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ES2604137T3 - Derivados de éster de fosfonato y métodos de síntesis de los mismos - Google Patents

Derivados de éster de fosfonato y métodos de síntesis de los mismos Download PDF

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ES2604137T3
ES2604137T3 ES11822622.4T ES11822622T ES2604137T3 ES 2604137 T3 ES2604137 T3 ES 2604137T3 ES 11822622 T ES11822622 T ES 11822622T ES 2604137 T3 ES2604137 T3 ES 2604137T3
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Roy W. Ware
Merrick R. Almond
Bernhard M. Lampert
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Chimerix Inc
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Abstract

Forma mórfica de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1- (hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (forma A) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que incluye picos a 5,5, 19,3, 20,8 y 21,3 grados 2θ y una pureza superior al 91%.

Description

Derivados de éster de fosfonato y métodos de síntesis de los mismos
Campo técnico
Esta divulgación se refiere de manera general a métodos adecuados para sintetizar compuestos de tosiloximetilfosfonato sustituidos. La invención encuentra utilidad, por ejemplo, en los campos de la química orgánica de síntesis y la ciencia farmacéutica.
Antecedentes
El enfoque de profármacos se ha usado ampliamente desde finales de la década de 1950 para aumentar la biodisponibilidad de fármacos así como el direccionamiento de fármacos tras la administración oral. Un profármaco es un compuesto que experimenta transformación dentro del organismo antes de provocar una acción terapéutica. Esta estrategia se basa en modificar químicamente un principio activo uniendo restos de profármaco a una forma farmacológicamente activa, que de manera ideal debe superar las barreras bioquímica y física que impiden el transporte farmacológico de la sustancia original. La biodisponibilidad oral limitada se atribuye habitualmente a una escasa permeabilidad de la membrana, baja solubilidad acuosa (en los líquidos gastrointestinales) o extenso metabolismo de primer paso.
Desde hace mucho tiempo se pensaba que la absorción intestinal de la mayoría de los fármacos se producía mediante difusión pasiva, en la que la solubilidad lipídica de la molécula de fármaco era el factor determinante. Sin embargo, se ha mostrado que muchos compuestos solubles en agua se mueven bien a través de membranas celulares usando mecanismos de transporte mediados por portadores especializados. Estos transportadores de membrana desempeñan un papel fundamental en la determinación de la exposición de células u organismos a una variedad de solutos, incluyendo nutrientes y subproductos celulares, así como moléculas de fármaco. Se han realizado esfuerzos por mejorar la biodisponibilidad de fármacos usando diferentes prorrestos que seleccionan como diana diversos sistemas de transporte activo presentes en el intestino delgado. Los ejemplos de sistemas de transporte incluyen transportadores peptídicos, transportadores de cationes orgánicos, transportadores de aniones orgánicos, transportadores de glucosa, transportadores de vitaminas, transportadores de ácido biliar, transportadores de ácidos grasos, transportadores de fosfato, transportadores de ácidos monocarboxílicos, transportadores de bicarbonato, transportadores de ABC, transportadores nucleosídicos y transportadores de aminoácidos, tal como se describe por H. C, Shi et al, en: R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folders, Eds., Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; págs. 245-287. Todos estos transportadores están ubicados principalmente en la membrana de borde ciliado con distribución variable a lo largo del tracto gastrointestinal y muestran diversas especificidades de sustrato. En el documento WO2006/110656 se describen compuestos de profármacos que contienen lípidos antivirales, tales como cidofovir unido a un lípido.
Cidofovir [(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina, HPMPC] se ha aprobado en la clínica como tratamiento para retinitis por citomegalovirus relacionada con el SIDA. Cidofovir se conoce por su actividad de amplio espectro contra prácticamente todos los virus de ADN. Se ha mostrado que tiene potencial terapéutico no sólo contra citomegalovirus, sino también contra otros herpesvirus tales como virus del herpes simple (VHS), virus varicelazóster (VVZ), virus de Epstein-Barr (VEB) y virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8. También tiene actividad antiviral contra adenovirus, papovavirus tales como papilomavirus y poliomavirus, poxvirus tales como virus de la viruela (el agente etiológico para la viruela) y otros orthopoxvirus tales como poxvirus del mono e iridiovirus.
La presente invención proporciona, en parte, métodos para sintetizar profármacos lipídicos de cidofovir. Un método ideal de sintetizar derivados de cidofovir proporcionará, por ejemplo, compuestos producto con alta pureza y alto rendimiento. Preferiblemente, tales métodos evitarán o minimizarán el uso de purificación mediante métodos cromatográficos. La presente invención se refiere a proporcionar una o más de estas características deseables.
Sumario de la divulgación
La presente divulgación describe una forma mórfica (forma A) de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (en el presente documento “CMX001”). La forma A de CMX001 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que incluye picos a aproximadamente 5,5, 19,3, 20,8 y 21,3 grados 2.
En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que incluye además picos a aproximadamente 17,8 y 23,3 grados 2.
En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que incluye picos a aproximadamente 5,5, 17,8, 19,3, 20,8, 21,3 y 23,3 grados 2.
En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que incluye picos a
aproximadamente 5,5, 13,5, 17,8, 19,0, 19,3, 20,5, 20,8, 21,3, 23,3, 23,9, 24,9 y 25,9 grados 2.
En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que incluye picos a aproximadamente 5,5, 11,0, 13,5, 14,3, 17,8, 18,3, 19,0, 19,3,20,2,20,5,20,8,21,3,22,1, 22,7, 23,3, 23,9, 24,3, 24,9, 5 25,6 y 25,9 grados 2.
En otra realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al expuesto en la figura 4.
10 En otra realización, la forma A se produce mediante un procedimiento de purificación que comprende recristalizar una preparación en bruto del éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico en un disolvente orgánico, tal como alcohol (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol). Preferiblemente, el disolvente orgánico es metanol.
15 En una realización, la forma A tiene una pureza superior al 91%, por ejemplo, superior al 92,5%, superior al 95%, superior al 96%, superior al 97% o superior al 97,5%.
En una realización, la forma A tiene una pureza superior al 98%, por ejemplo, superior al 98,5%, superior al 99%, superior al 99,2%, superior al 99,5% o superior al 99,8%.
20 En otra realización, la forma A tiene menos del 1,5% de material N4-alquilado, por ejemplo, menos del 1,0% de material N4-alquilado o menos del 0,5% de material N4-alquilado.
En otra realización, la forma A está libre de material N4-alquilado.
25 La presente divulgación también describe métodos para preparar ésteres de ácido fosfónico sustituidos. En una realización, por ejemplo, la divulgación describe métodos para preparar CMX001, por ejemplo, la forma A de CMX001. Se prefiere que tales métodos permitan la preparación de CMX001 (por ejemplo, la forma A) con alta pureza y a gran escala sin necesidad de purificación mediante cromatografía.
30 Entonces, en una realización la divulgación describe un método mejorado para preparar éster mono[3(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (CMX001). Una mejora comprende tratar (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (en el presente documento “CMX212”) con di-terc-butóxido de magnesio, después tratar con sal de sodio del éster mono[3
35 (hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-fosfónico (en el presente documento “CMX203”) para formar éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)2-(trifenilmetoxi)etil]metil]-fosfónico (en el presente documento “CMX225”). El éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)-2-(trifenilmetoxi)etil]metil]-fosfónico (CMX225) se hace reaccionar con un agente de eliminación de grupo protector para proporcionar éster mono[3
40 (hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (CMX001).
En otra realización, la divulgación proporciona un método para sintetizar éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico purificado (CMX001), 45 comprendiendo el método:
(a) poner en contacto citosina con (S)-tritil glicidil éter en presencia de un carbonato de metal y un primer disolvente orgánico adecuado para formar (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (CMX212);
50 (b) poner en contacto (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (CMX212) con sal de sodio del éster mono[3(hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-fosfónico (CMX203) en presencia de di-tercbutóxido de magnesio y un segundo disolvente orgánico adecuado para formar éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)-2-(trifenilmetoxi)etil]metil]-fosfónico (CMX225);
55 (c) poner en contacto éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)-2-(trifenilmetoxi)etil]metil]-fosfónico (CMX225) con un agente de eliminación de grupo protector en presencia de metanol para formar éster[[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metillmono[3(hexadeciloxi)propílico] del ácido fosfónico en bruto (CMX001); y
60 (d) recristalizar el éster mono[3-(hexadeciloxi)propil] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico en bruto (CMX001) en un tercer disolvente orgánico adecuado.
Breve descripción de los dibujos
65 La figura 1 es un difractograma de polvo de rayos X (XRD) de CMX001, forma A (lote n.º 1).
La figura 2 es un XRD de CMX001, forma A (lote n.º 2).
La figura 3 es un XRD de CMX001, forma A (lote n.º 3).
La figura 4 es un XRD de CMX001, forma A (lote n.º 4).
La figura 5 es un XRD de CMX001, forma A (lote n.º 5).
La figura 6 es un XRD de CMX001, forma B (lote n.º 6).
La figura 7 son difractogramas de rayos X superpuestos de la forma A (lote n.º 4) y la forma B (lote n.º 6).
Las figuras 8(a)-(d) son espectros de 1H-RMN de la forma A (lote n.º 5).
Las figuras 8(e)-(f) son espectros de 31P-RMN de la forma A (lote n.º 5).
La figura 9 es un cromatograma de HPLC de la forma A (lote n.º 5).
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un reactante” incluye no sólo un único reactante sino también una combinación o mezcla de dos o más reactantes diferentes, la referencia a un “un sustituyente” incluye un único sustituyente así como dos o más sustituyentes y similares.
Tal como se usan en el presente documento, se pretende que las frases “por ejemplo”, “como ejemplo”, “tal como” o “incluyendo” introduzcan ejemplos que aclaran adicionalmente un objeto más general. Estos ejemplos se proporcionan únicamente como ayuda para entender la divulgación y no se pretende que sean limitativos de ninguna manera. Además tal como se usan en el presente documento, los términos “puede”, “opcional”, “opcionalmente” o “puede opcionalmente” significan que la circunstancia descrita a continuación puede producirse o no, de modo que la descripción incluye casos en los que se produce la circunstancia y casos en los que no se produce. Por ejemplo, la frase “opcionalmente presente” significa que un objeto puede estar presente o no, y, por tanto, la descripción incluye casos en los que el objeto está presente y casos en los que el objeto no está presente.
Al describir y reivindicar la presente invención, se usará la siguiente terminología según las definiciones expuestas a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, no se pretende que la frase “que tiene la fórmula” o “que tiene la estructura” sea limitativa y se usa de la misma manera en la que se usa comúnmente el término “que comprende”. El término “independientemente seleccionado de” se usa en el presente documento para indicar que los elementos mencionados, por ejemplo, grupos R o similares, pueden ser idénticos o diferentes.
El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, ramificado o no ramificado, que contiene normalmente, aunque no necesariamente, de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo y similares, así como grupos cicloalquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Generalmente, aunque no necesariamente, los grupos alquilo en el presente documento pueden contener de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono y tales grupos pueden contener de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. “Alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes y los términos “alquilo que contiene heteroátomos” y “heteroalquilo” se refieren a un sustituyente alquilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo, tal como se describe con más detalle a continuación.
El término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, tal como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, octenilo, decenilo, tetradecenilo, hexadecenilo, eicosenilo, tetracosenilo y similares. Generalmente, aunque de nuevo no necesariamente, los grupos alquenilo en el presente documento pueden contener de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y por ejemplo pueden contener de 2 a 12 átomos de carbono. El término “alquenilo inferior” se refiere a un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. El término “alquenilo sustituido” se refiere a alquenilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes y los términos “alquenilo que contiene heteroátomos” y “heteroalquenilo” se refieren a alquenilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo.
El término “alquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado de 2 a 24 átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, n-propinilo y
similares. Generalmente, aunque de nuevo no necesariamente, los grupos alquinilo en el presente documento pueden contener de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y tales grupos pueden contener además de 2 a 12 átomos de carbono. El término “alquinilo inferior” se refiere a un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. El término “alquinilo sustituido” se refiere un alquinilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes y los términos “alquinilo que contiene heteroátomos” y “heteroalquinilo” se refieren a alquinilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo.
El término “alcoxilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo unido a través de una única unión éter terminal; es decir, un grupo “alcoxilo” puede representarse como -O-alquilo en el que alquilo es tal como se definió anteriormente. Un grupo “alcoxilo inferior” grupo se refiere a un grupo alcoxilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, t-butiloxilo, etc. Los sustituyentes identificados como “alcoxilo C1-C6” o “alcoxilo inferior” en el presente documento pueden contener, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono y como ejemplo adicional, tales sustituyentes pueden contener 1 ó 2 átomos de carbono (es decir, metoxilo y etoxilo).
El término “arilo” tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituyente aromático que contiene generalmente, aunque no necesariamente, de 5 a 30 átomos de carbono y que contiene un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están condensados entre sí, unidos directamente o unidos indirectamente (de tal manera que los diferentes anillos aromáticos están unidos a un grupo común tal como un resto metileno o etileno). Los grupos arilo pueden contener, por ejemplo, de 5 a 20 átomos de carbono y como ejemplo adicional, los grupos arilo pueden contener de 5 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, los grupos arilo pueden contener un anillo aromático o dos anillos aromáticos condensados o unidos, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difenil éter, difenilamina, benzofenona y similares. “Arilo sustituido” se refiere a un resto arilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes y los términos “arilo que contiene heteroátomos” y “heteroarilo” se refieren a sustituyente arilo, en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo, tal como se describirá con más detalle a continuación. Si no se indica lo contrario, el término “arilo” incluye sustituyentes aromáticos no sustituidos, sustituidos y/o que contienen heteroátomos.
El término “aralquilo” se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo y el término “alcarilo” se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, en los que “alquilo” y “arilo” son tal como se definieron anteriormente. En general, los grupos aralquilo y alcarilo en el presente documento contienen de 6 a 30 átomos de carbono. Los grupos aralquilo y alcarilo pueden contener, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono y como ejemplo adicional, tales grupos pueden contener de 6 a 12 átomos de carbono.
El término “amino” se usa en el presente documento para hacer referencia al grupo -NZ1Z2 en el que Z1 y Z2 son hidrógeno o sustituyentes distintos de hidrógeno, incluyendo los sustituyentes distintos de hidrógeno, por ejemplo, alquilo, arilo, alquenilo, aralquilo y variantes sustituidas y/o que contienen heteroátomos de los mismos.
Los términos “halo” y “halógeno” se usan en el sentido convencional para hacer referencia a sustituyente cloro, bromo, fluoro o yodo.
El término “que contiene heteroátomos” tal como en un “grupo alquilo que contiene heteroátomos” (también denominado grupo “heteroalquilo”) o un “grupo arilo que contiene heteroátomos” (también denominado grupo “heteroarilo”) se refiere a una molécula, unión o sustituyente en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un átomo distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio, normalmente nitrógeno, oxígeno o azufre. De manera similar, el término “heteroalquilo” se refiere a un sustituyente alquilo que contiene heteroátomos, el término “heterocíclico” se refiere a un sustituyente cíclico que contiene heteroátomos, los términos “heteroarilo” y “heteroaromático” respectivamente se refieren a sustituyentes “arilo” y “aromático” que contienen heteroátomos, y similares. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen alcoxiarilo, alquilo sustituido con alquilsulfanil, aminoalquilo N-alquilado y similares. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, quinolinilo, indolilo, furilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, etc., y ejemplos de grupos alicíclicos que contienen heteroátomos son pirrolidino, morfolino, piperazino, piperidino, tetrahidrofuranilo, etc.
“Hidrocarbilo” se refiere a radicales hidrocarbilo univalentes que contienen de 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, incluyendo de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, incluyendo además de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono e incluyendo además de aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo especies lineales, ramificadas, cíclicas, saturadas y no saturadas, tales como grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos arilo y similares. “Hidrocarbilo sustituido” se refiere a hidrocarbilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes y el término “hidrocarbilo que contiene heteroátomos” se refiere a hidrocarbilo en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo.
Por “sustituido”, tal como en “hidrocarbilo sustituido”, “alquilo sustituido”, “arilo sustituido”, y similares, tal como se menciona en algunas de las definiciones mencionadas anteriormente, quiere decirse que el resto hidrocarbilo, alquilo, arilo u otro, al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono (u otro) se sustituye por uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen, sin limitación, grupos
funcionales y los restos hidrocarbilo alquilo C1-C24 (incluyendo alquilo C1-C18, incluyendo además alquilo C1-C12 e incluyendo además alquilo C1-C6), alquenilo C2-C24 (incluyendo alquenilo C2-C18, incluyendo además alquenilo C2-C12 e incluyendo además alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C24 (incluyendo alquinilo C2-C18, incluyendo además alquinilo C2-C12 e incluyendo además alquinilo C2-C6), arilo C5-C30 (incluyendo arilo C5-C20 e incluyendo además arilo C5-C12) y aralquilo C6-C30 (incluyendo aralquilo C6-C20 e incluyendo además aralquilo C6-C12).
Por “grupo funcional”, tal como se menciona en algunas de las definiciones mencionadas anteriormente, quiere decirse un grupo distinto de hidrógeno que comprende una o más funcionalidades distintas de hidrocarburo. Los ejemplos de grupos funcionales incluyen, sin limitación: halo, hidroxilo, sulfhidrilo, alcoxilo C1-C24, alqueniloxilo C2-C24, alquiniloxilo C2-C24, ariloxilo C5-C20, acilo (incluyendo alquilcarbonilo C2-C24 (-CO-alquilo) y arilcarbonilo C6-C20 (-CO-arilo)), aciloxilo (-O-acilo), alcoxicarbonilo C2-C24 (-(CO)-O-alquilo), ariloxicarbonilo C6-C20 (-(CO)-O-arilo), halocarbonilo (-CO)-X en el que X es halo), alquilcarbonato C2-C24 (-O-(CO)-O-alquilo), arilcarbonato C6-C20 (-O(CO)-O-arilo), carboxilo (-COOH), carboxilato (-COO-), carbamoílo (-(CO)-NH2), alquilcarbamoílo C1-C24 monosustituido (-(CO)-NH(alquil C1-C24)), alquilcarbamoílo disustituido (-(CO)-N(alquil C1-C24)2), arilcarbamoílo monosustituido (-(CO)-NH-arilo), tiocarbamoílo (-(CS)-NH2), carbamido (-NH-(CO)-NH2), ciano (-C≡N), isociano (-N+≡C-), cianato (-O-C≡N), isocianato (-O-N+≡C-), isotiocianato (-S-C≡N), azido (-N=N+=N-), formilo (-(CO)-H), tioformilo (-(CS)-H), amino (-NH2), amino mono y di-(alquil C1-C24)-sustituido, amino mono y di-(aril C5-C20)sustituido, alquilamido C2-C24 (-NH-(CO)-alquilo), arilamido C5-C20 (-NH-(CO)-arilo), imino (-CR=NH en el que R = hidrógeno, alquilo C1-C24, arilo C5C20, alcarilo C6-C20, aralquilo C6-C20, etc.), alquilimino (-CR=N(alquilo), en el que R = hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, etc.), arilimino (-CR=N(arilo), en el que R = hidrógeno, alquilo, arilo, alcarilo, etc.), nitro (-NO2), nitroso (-NO), sulfo (-SO2-OH), sulfonato (-SO2-O-), alquilsulfanilo C1-C24 (-S-alquilo; también denominado “alquiltio”), arilsulfanilo (-S-arilo; también denominado “ariltio”), alquilsulfinilo C1-C24 (-(SO)-alquilo), arilsulfinilo C5-C20 (-(SO)-arilo), alquilsulfonilo C1-C24 (-SO2-alquilo), arilsulfonilo C5-C20 (-SO2-arilo), fosfono (-P(O)(OH)2), fosfonato (-P(O)(O-)2), fosfinato (-P(O)(O-)), fosfo (-PO2) y fosfino (-PH2), fosfino mono y di-(alquil C1C24)-sustituido, fosfino mono y di-(aril C5-C20)-sustituido; y los restos hidrocarbilo alquilo C1-C24 (incluyendo alquilo C1-C18, incluyendo además alquilo C1-C12 e incluyendo además alquilo C1-C6), alquenilo C2-C24 (incluyendo alquenilo C2-C18, incluyendo además alquenilo C2-C12 e incluyendo además alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C24 (incluyendo alquinilo C2-C18, incluyendo además alquinilo C2-C12 e incluyendo además alquinilo C2-C6), arilo C5-C30 (incluyendo arilo C5-C20 e incluyendo además arilo C5-C12) y aralquilo C6-C30 (incluyendo aralquilo C6-C20 e incluyendo además aralquilo C6-C12). Además, los grupos funcionales mencionados anteriormente pueden estar, si lo permite un grupo particular, sustituidos adicionalmente con uno o más grupos funcionales adicionales o con uno o más restos hidrocarbilo tales como los indicados anteriormente de manera específica. De manera similar, los restos hidrocarbilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más grupos funcionales o restos hidrocarbilo adicionales tales como los indicados específicamente.
Se apreciará que algunas de las definiciones mencionadas anteriormente pueden solaparse, de tal manera que algunos restos químicos pueden entrar dentro de más de una definición.
Cuando el término “sustituido” aparece después de una lista de posibles grupos sustituidos, se pretende que el término se aplique a todos los miembros de ese grupo. Por ejemplo, la frase “alquilo y arilo sustituidos” debe interpretarse como “alquilo sustituido y arilo sustituido.”
Al estar dos restos “conectados” se pretende que incluyan casos en los que los dos restos están directamente unidos entre sí, así como casos en los que está presente un resto de unión entre los dos restos. Los restos de unión pueden incluir grupos tales como heteroátomos, alquileno C1-C24 (incluyendo alquileno C1-C18, incluyendo además alquileno C1-C12 e incluyendo además alquileno C1-C6), alquenileno C2-C24 (incluyendo alquenileno C2-C18, incluyendo además alquenileno C2-C12 e incluyendo además alquenileno C2-C6), alquinileno C2-C24 (incluyendo alquinileno C2-C18, incluyendo además alquinileno C2-C12 e incluyendo además alquinileno C2-C6), arileno C5-C30 (incluyendo arileno C5-C20 e incluyendo además arileno C5-C12) y aralquileno C6-C30 (incluyendo aralquileno C6-C20 e incluyendo además aralquileno C6-C12).
La divulgación proporciona métodos de síntesis para ésteres de ácido fosfónico sustituidos. En determinados aspectos, entonces la divulgación proporciona métodos para la preparación de compuestos que tienen la estructura de fórmula (I):
en la que:
5 R1 es alcoxi C1-C6-no sustituido o sustituido o alcoxi C1-C30-alcoxi C1-C6-no sustituido o sustituido; o un enantiómero, diastereómero, racemato o una mezcla de los mismos.
En otra realización, R1 es alcoxi C10-C30-alcoxi C2-C4-.
10 En otra realización, R1 es hexadeciloxipropiloxi-.
La divulgación también proporciona métodos de síntesis para fosfonatos sustituidos, particularmente tosiloximetilfosfonatos sustituidos. Entonces, en determinados aspectos la divulgación proporciona métodos para la preparación de compuestos que tienen la estructura de fórmula II:
en la que:
20 R2 es alcoxi C1-C6-no sustituido o sustituido o alcoxi C1-C30-alcoxi C1-C6-no sustituido o sustituido;
R3 es OR4 u O-A+;
R4 es H o alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido; y 25 A+ es Li+, Na+ o K+.
En otra realización, R3 es O-A+ y R2 es alcoxi C10-C30-alcoxi C2-C4-. Por ejemplo, A+ es Na+ y R2 es alcoxi C10-C30propiloxi-. 30 En otra realización, R3 es O-A+ y R2 es hexadeciloxipropiloxi-.
Compuestos que tienen la estructura de fórmula I se preparan preferiblemente mediante una reacción de alquilación entre CMX212 y un compuesto que tiene la estructura de fórmula II.
35 Compuestos que tienen la estructura de fórmula II se aíslan preferiblemente a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, tras añadir un agente de extinción y ajustar el pH a 2,0.
La presente divulgación proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de fórmulas I y II. La presente 40 invención también proporciona métodos detallados para la síntesis de diversos compuestos dados a conocer de la presente invención según los siguientes esquemas y tal como se muestra en los ejemplos.
A lo largo de la descripción, cuando se describen composiciones como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, 45 los componentes mencionados. De manera similar, cuando se describen métodos o procedimientos como que tienen, incluyen o comprenden etapas de procedimiento específicas, los procedimientos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procedimiento mencionadas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones es irrelevante siempre que la invención pueda
seguir realizándose. Además, dos o más etapas o acciones pueden realizarse simultáneamente.
Los procedimientos de síntesis de la invención pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por tanto pueden usarse diversos materiales de partida sustituidos. Los procedimientos proporcionan generalmente el
5 compuesto final deseado al final o cerca del final del procedimiento global, aunque puede ser deseable en determinados casos convertir adicionalmente el compuesto en una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procedimiento A: Síntesis de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)10 1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (CMX001)
Esquema 1
Etapa 1: Síntesis de (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (CMX212)
20 Este compuesto se prepara poniendo en contacto citosina con (S)-tritil glicidil éter en presencia de una pequeña cantidad de una base adecuada tal como un carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de potasio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, alcohol terc-amílico)) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de 60 a 120ºC) hasta completarse la reacción, normalmente de aproximadamente 4 a 14 horas, por ejemplo de aproximadamente 8 a 10 horas.
Etapas 2A y 2B: Síntesis de éster mono[3-(hexadeciloxi)propil] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (CMX001)
Este compuesto se prepara poniendo en contacto CMX212 con CMX203 en presencia de una base adecuada tal como un alcóxido de metal (por ejemplo, di-terc-butóxido de magnesio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de litio, terc-amilalcóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio), hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio) o amida de metal (por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de 50 a 110ºC) hasta completarse la reacción, normalmente de aproximadamente 0,25 a cinco horas, por ejemplo de aproximadamente dos a cuatro horas. Se somete la mezcla de reacción en bruto a un tratamiento final acuoso. Se extrae el producto en bruto con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, diclorometano, etc.) y se concentra el disolvente orgánico para dar CMX225 en bruto. Se pone el CMX225 en bruto en contacto con un agente de desprotección adecuado (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, cloruro de acetilo) en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol) hasta completarse la reacción, normalmente de una a seis horas, por ejemplo de dos a tres horas. Se recristaliza el CMX001 en bruto usando un sistema de disolvente adecuado (por ejemplo, metanol/acetona/agua, etanol, metanol). Di-terc-butóxido de magnesio está disponible comercialmente de Chemetall (Kings Mountain, NC).
Se apreciará que, aunque una amplia variedad de condiciones de reacción son adecuadas para proporcionar la alquilación de CMX212, determinadas condiciones de reacción son las más preferidas ya que producen la mayor cantidad de producto y/o proporcionan un producto que tiene la pureza más alta. En particular, di-terc-butóxido de magnesio es un alcóxido de metal preferido.
Se apreciará que se requiere una reacción de desprotección con el fin de completar la transformación de CMX225 a CMX001. En particular, debe eliminarse el grupo de protección de O (es decir, tritilo) con el fin de obtener el hidroxilo libre presente en CMX001. Por tanto, en una realización, se obtiene CMX001 desprotegiendo CMX225 con gas cloruro de hidrógeno.
Se apreciará que, aunque varios métodos en la técnica que describen la síntesis de CMX001 dan como resultado la formación de una sal de CMX001, por ejemplo, la sal de sodio de CMX001, la presente invención proporciona métodos directos para sintetizar CMX001 como el ácido libre sin la formación de sal intermedia.
En el procedimiento A se representa una realización preferida de la invención. El procedimiento describe un método mejorado para preparar éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (CMX001). En el presente documento se describen las etapas 1, 2A y 2B.
Con referencia a la etapa 1 del procedimiento A, se prepara (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (CMX212) poniendo en contacto citosina con (S)-tritil glicidil éter en presencia de una pequeña cantidad de una base adecuada tal como un carbonato de metal (por ejemplo, carbonato de potasio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, alcohol terc-amílico) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de 60 a 120ºC) hasta completarse la reacción. En métodos preferidos, no se necesita purificación de CMX212 mediante cromatografía en columna.
En otra realización, la síntesis de CMX212 da como resultado un rendimiento mejorado con respecto a otros métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la síntesis de CMX212 da como resultado un rendimiento superior al 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%.
Posteriormente, y con referencia a la etapa 2A del procedimiento A, se prepara el éster mono[3(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)-2-(trifenilmetoxi)etil]metil]
fosfónico (CMX225) intermedio poniendo en contacto CMX212 con CMX203 en presencia de una base adecuada tal como un alcóxido de metal (por ejemplo, di-terc-butóxido de magnesio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de litio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de 50 a 110ºC) hasta completarse la reacción. Se somete la mezcla resultante a una extracción acuosa (por ejemplo, en condición ácida). Después se extrae CMX225 con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, diclorometano). En métodos preferidos, no se necesita purificación mediante cromatografía en columna. Por ejemplo, la etapa de extracción acuosa puede usarse para evitar la purificación mediante cromatografía en columna.
En otra realización, la alquilación de CMX212 no da como resultado una alquilación significativa del grupo 4-amino.
En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 5% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 4% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 3% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 2% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 1,5% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 1,0% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 0,75% de CMX212 bis-alquilado. En otra realización, la etapa 2A del procedimiento A da como resultado menos del 0,5% de CMX212 bis-alquilado.
En otra realización, se proporciona CMX212 con una pureza superior al 90% puro, por ejemplo, superior al 92,5% puro, superior al 95% puro, superior al 97,5% puro o superior al 99% puro.
En otra realización, se proporciona CMX212 con no más del 10% de contaminación por citosina, por ejemplo, no más del 7,5% de contaminación por citosina, no más del 5% de contaminación por citosina, no más del 2,5% de contaminación por citosina, no más del 1% de contaminación por citosina.
En otra realización, se proporciona CMX203 con una pureza superior al 80% puro, por ejemplo, superior al 82,5% puro, superior al 85% puro, superior al 87,5% puro, superior al 90,0% puro, superior al 92,5% puro, superior al 95% puro, superior al 97,5% puro o superior al 99% puro.
En otra realización, se proporciona el alcóxido de metal con una pureza superior al 85%, por ejemplo, superior al 87,5% puro, superior al 90,0% puro, superior al 92,5% puro, superior al 95% puro, superior al 97,5% puro o superior al 99% puro.
En otra realización, el alcóxido de metal es di-terc-butóxido de magnesio.
En otra realización, se proporciona di-terc-butóxido de magnesio con una pureza superior al 85%. Por ejemplo, superior al 87,5% puro, superior al 90,0% puro, superior al 92,5% puro, superior al 95% puro, superior al 97,5% puro
o superior al 99% puro.
En otra realización, el alcóxido de metal es di-terc-butóxido de magnesio y la tasa de conversión de CMX212 y CMX203 en CMX225 es superior al 80%, 85%, 90% o 95%.
En otra realización, la temperatura adecuada para la etapa 2A del procedimiento A es de aproximadamente 80ºC y la reacción se completa aproximadamente 4 horas.
En otra realización, la disolución acuosa usada para la extracción acuosa es HCl acuoso.
En otra realización, el disolvente orgánico adecuado para extraer CMX225 es acetato de isopropilo.
En otra realización, se emplea destilación a vacío tras la etapa de extracción acuosa.
En otra realización, el disolvente (por ejemplo, acetato de isopropilo o DMF) se cambia por metanol.
Posteriormente y con referencia a la etapa 2B del procedimiento A, se prepara éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (CMX001) poniendo en contacto CMX225 con un agente de desprotección adecuado (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, cloruro de acetilo) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol) hasta completarse la reacción. Se recristaliza CMX001 usando un sistema de disolvente adecuado (por ejemplo, metanol:acetona:agua, etanol, metanol).
En otra realización, la desprotección de CMX225 se completa con gas cloruro de hidrógeno.
En otra realización, la temperatura de la reacción de desprotección se mantiene a entre 0 y 20ºC, por ejemplo, entre 5 y 15ºC.
En otra realización, la etapa 2B del procedimiento A se extingue con agua y el pH se ajusta a aproximadamente 2,32,7, por ejemplo, a aproximadamente 2,5.
En otra realización, la recristalización de CMX001 con un sistema de disolvente adecuado produce material con una 5 pureza superior al 91% (por ejemplo, > 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99% o >99,5%)
En otra realización, la recristalización de CMX001 con un sistema de disolvente adecuado produce la forma A. Preferiblemente, la forma A tiene una pureza superior al 91% (por ejemplo, > 92%, >93%, > 94%, >95%, > 97,5%, > 98%, > 99% o >99,5%).
10 En una realización, la forma A no es un hidrato.
En otra realización, la forma A es un solvato, por ejemplo, un solvato de metanol, un solvato de etanol o un solvato de isopropanol.
15 En otra realización, la forma A es un solvato no estequiométrico, por ejemplo, un solvato de metanol, un solvato de etanol o un solvato de isopropanol.
En otra realización, la forma A es un solvato desolvatado, por ejemplo, un solvato de metanol desolvatado, un 20 solvato de etanol desolvatado o un solvato de isopropanol desolvatado.
En otra realización, la recristalización de CMX001 con un sistema de disolvente adecuado produce material con una pureza >99%, de pureza mediante AUC (área bajo la curva) por HPLC.
25 En otra realización, no se usa cromatografía en columna en la síntesis de CMX001.
En otra realización, se aísla CMX001 como ácido libre.
En otra realización, se recristaliza CMX001 en metanol. 30 En otra realización, se recristaliza CMX001 y se aísla en metanol a una temperatura no inferior a 20ºC.
En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 5% de CMX001 N4alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 4% de 35 CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 3% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 2% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 1,5% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 1,0% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan
40 como resultado menos del 0,75% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 0,5% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 0,4% de CMX001 N4-alquilado. En otra realización, las etapas 2A y 2B del procedimiento A dan como resultado menos del 0,3% de CMX001 N4-alquilado.
45 En otra realización, se usa otro alcóxido de metal (por ejemplo, t-butóxido de potasio) en la etapa 2A en lugar de tbutóxido de magnesio y el nivel de CMX001 N4-alquilado es significativamente mayor (por ejemplo, al menos cinco times mayor) que cuando se usa t-butóxido de magnesio.
Procedimiento B: Síntesis de sal de sodio del éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(450 metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-fosfónico (CMX203)
Esquema 2
Etapa 1: Síntesis de 3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5)
Se prepara metanosulfonato de hexadecilo (4) poniendo en contacto 1-hexadecanol (3) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada tal como una amina (por ejemplo, diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, 10 temperaturas de menos de la temperatura ambiente a 30ºC) hasta completarse la reacción, normalmente de 0,5 a cuatro horas, por ejemplo de una a dos horas. Se prepara 3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5) poniendo en contacto 1,3propandiol (1) con (4) en presencia de una base adecuada tal como un hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, N-metilpirrolidinona (NMP)) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de temperatura ambiental a temperaturas elevadas) hasta completarse la reacción,
15 normalmente de 12 a 28 horas.
Etapas 2A y 2B: Síntesis de sal de sodio del éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(4metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-fosfónico (CMX203)
Se prepara CMX203 poniendo en contacto (tosiloxi)metilfosfonato de dietilo (6) con bromotrimetilsilano en un
disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de
temperatura ambiental a temperaturas elevadas) hasta completarse la reacción, normalmente de una a cuatro horas, 25 por ejemplo de una a dos horas. Se pone la mezcla resultante en contacto con un agente de halogenación (por
ejemplo, cloruro de oxalilo) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) en presencia de un catalizador
adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) a una temperatura adecuada (por ejemplo, temperatura ambiental)
hasta completarse la reacción, normalmente de 8 a 20 horas, por ejemplo de 12 a 16 horas. Se pone el 4
metilbencenosulfonato de (diclorofosforil)metilo (7) resultante en contacto con (hexadeciloxi)propan-1-ol (5) en un 30 disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) hasta completarse la reacción. (Tosiloxi)metilfosfonato de dietilo
está disponible comercialmente de Lacamas Laboratories (Portland, OR).
El procedimiento B describe un método mejorado para preparar sal de sodio del éster mono[3(hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-fosfónico (CMX203). En el presente documento se describen las etapas 1, 2A y 2B.
Con referencia a la etapa 1 del procedimiento B, se prepara 3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5) poniendo en contacto 1,3-propanodiol (1) con metanosulfonato de hexadecilo (4) en presencia de una base adecuada tal como un hidruro de metal (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, NMP) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de temperatura ambiental a temperatura elevada) hasta completarse la reacción.
En otra realización, se recristaliza 3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5) en acetonitrilo.
En otra realización, se proporciona hexadecanol (3) con alta pureza. Por ejemplo, hexadecanol (3) es puro en más del 95%, puro en más del 96%, puro en más del 97%, puro en más del 98%, puro en más del 99% o puro en más del 99,5%.
En otra realización, se proporciona NMP con alta pureza. Específicamente, NMP no incluye una impureza química de butirolactona. Por ejemplo, NMP es pura en más del 95%, pura en más del 96%, pura en más del 97%, pura en más del 98%, pura en más del 99% o pura en más del 99,5%.
Posteriormente y con referencia a la etapa 2A del procedimiento B, se prepara el 4-metilbencenosulfonato de (diclorofosforil)metilo (7) intermedio poniendo en contacto (tosiloxi)metilfosfonato de dietilo (6) con bromotrimetilsilano en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) a una temperatura de reacción adecuada (por ejemplo, de temperatura ambiental a temperatura elevada) hasta completarse la reacción. Se pone la mezcla resultante en contacto con un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de oxalilo) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) a una temperatura adecuada (por ejemplo, temperatura ambiental) hasta completarse la reacción.
Posteriormente y con referencia a la etapa 2B del procedimiento B, se prepara CMX203 poniendo en contacto 7 con 5 en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) con la adición de piridina a una temperatura adecuada (por ejemplo, de -5 a 5ºC) hasta completarse la reacción. Se extingue la mezcla resultante con un disolvente apropiado (por ejemplo, agua). Antes de la separación, se añade disolución saturada de bicarbonato de sodio y se ajusta el pH a 2,0 con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) y se forma CMX203 como ácido libre. Después se separa la fase orgánica, se concentra y después se disuelve en un disolvente apropiado (por ejemplo, 2-propanol) y se añade hidróxido de sodio para convertir el ácido libre en CMX203. Se recoge CMX203 como precipitado. En métodos preferidos, no se necesita purificación mediante cromatografía en columna. Por ejemplo, la fase orgánica separada tras ajustar el pH no requiere purificación mediante cromatografía en columna.
En otra realización, la etapa 2B del procedimiento B comprende: extinguir la reacción con un agente de extinción (por ejemplo, bicarbonato de sodio); y ajustar el pH a 2 con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) antes de la separación de la fase que contiene CMX203 como ácido libre.
En otra realización, la etapa 2B del procedimiento B comprende el uso de diclorometano como disolvente en vez de otro disolvente (por ejemplo, dietil éter).
Durante la síntesis de CMX203, se forma ácido tosiloximetilfosfónico (“CMX247”), un subproducto, y se elimina mediante recristalización en 2-propanol o uno de los sistemas de disolventes como se describe en el ejemplo 5.
En otra realización, se recristaliza CMX203 en 2-propanol. En otra realización, se recristaliza CMX203 en un sistema de disolvente descrito en el ejemplo 5.
En otra realización, la recristalización de CMX203 con un sistema de disolvente adecuado produce material con una pureza ≥99%.
En otra realización, la recristalización de CMX203 con un sistema de disolvente adecuado produce material con ≤ 1% de CMX247, por ejemplo, ≤ 0,5%, ≤ 0,25%, ≤ 0,1% o ≤ 0,01%.
En el presente documento se describen composiciones (por ejemplo, formas de dosificación orales) con
características farmacocinéticas deseables. Las composiciones proporcionan además el metabolismo del compuesto de fórmula (I) que tiene una pureza superior al 91% o que está en la forma A de tal manera que los niveles en sangre del metabolito (es decir, cidofovir) permanecen por debajo del nivel al cual se produce nefrotoxicidad.
La presente divulgación proporciona compuestos con alta pureza o en una forma mórfica específica (por ejemplo, la forma A), composiciones descritas en el presente documento y métodos para el tratamiento o la prevención de una o más infecciones virales en un sujeto, por ejemplo, un sujeto inmunodeficiente. Los sujetos inmunodeficientes incluyen receptores de trasplantes de órganos, pacientes que se someten a hemodiálisis, pacientes con cáncer, pacientes que reciben fármacos inmunosupresores y pacientes con infección por VIH. La presente divulgación contempla el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de sujetos inmunodeficientes así como de sujetos que corren el riesgo de volverse inmunodeficientes pero aún no muestran síntomas de ser inmunodeficientes. Los ejemplos de sujetos con riesgo de volverse inmunodeficientes incluyen, sin limitación, sujetos que toman fármacos inmunosupresores o fármacos quimioterápicos, sujetos que tienen cáncer y sujetos con infección por VIH.
Composiciones farmacéuticas
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmulas I o II en combinación con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
Una “composición farmacéutica” es una formulación que contiene un compuesto en una forma adecuada para su administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa i.v., un comprimido, una bomba individual en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de principio activo (por ejemplo, una formulación del compuesto dado a conocer o sal, hidrato, solvato o isómero del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía según el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que algunas veces es necesario realizar variaciones rutinarias en la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, incluyendo vía oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalación, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalatorios. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera.
Tal como se usa en el presente documento, la frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, portadores y/o formas de dosificación que, dentro de alcance del criterio médico razonable, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una razón de riesgo/beneficio razonable.
“Excipiente o portador farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente o portador que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable ni biológicamente ni de otro modo e incluye excipiente que es aceptable para su uso veterinario así como para su uso farmacéutico en seres humanos. Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de un excipiente de este tipo.
Una composición farmacéutica se formula para ser compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, por inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o estado identificado o para mostrar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, tamaño y salud del sujeto; la naturaleza y el grado del estado; y el producto terapéutico o combinación de productos terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación de rutina que está dentro de la habilidad y el criterio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o el estado que va a tratarse es infección viral.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente o bien en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o bien en modelos animales, habitualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Entonces puede usarse tal información para determinar dosis útiles y vías para la administración en seres humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales para experimentación, por ejemplo, DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) y DL50 (la dosis letal para el 50% de la población). La razón de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón, DL50/DE50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del/de los principio(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la intensidad del estado patológico, salud general del sujeto, edad, peso y sexo del sujeto, dieta, momento y frecuencia de administración, combinación/combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción y tolerancia/respuesta a la terapia. Composiciones farmacéuticas de larga duración pueden administrarse cada de 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y tasa de aclaramiento de la formulación particular.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de una manera que se conoce generalmente, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, pulverización, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Pueden formularse composiciones farmacéuticas de una manera convencional usando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o componentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Evidentemente, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen dispersiones o disoluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersión o disoluciones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista una fácil inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Pueden prepararse disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de componentes indicados anteriormente, según se requiera, seguido por filtración mediante esterilización. Generalmente, se preparan dispersiones incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los indicados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, métodos de preparación son secado a vacío y liofilización que proporciona un polvo del principio activo más cualquier componente adicional deseado a partir de una disolución previamente esterilizada mediante filtración de los mismos.
Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador farmacéuticamente aceptable comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse para dar comprimidos. Con el fin de la administración terapéutica oral, pueden incorporarse excipientes en el compuesto activo y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. También pueden prepararse composiciones orales usando un portador fluido para su uso como enjuague bucal, en el que el compuesto en el portador fluido se aplica por vía oral y se agita y expulsa o se traga. Pueden incluirse agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de la composición. Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes componentes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja.
Para la administración mediante inhalación, los compuestos se administran en forma de una pulverización de aerosol a partir de un dispensador o recipiente a presión, que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan agentes de penetración apropiados para la barrera que va a atravesarse. Tales agentes de penetración se conocen generalmente en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa puede lograrse mediante el uso de pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan para dar pomadas, ungüentos, geles o cremas tal como se conoce generalmente en la técnica.
Los compuestos activos pueden prepararse con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto frente a una rápida eliminación del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhidruros, poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido láctico). Métodos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También pueden usarse suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales frente a antígenos virales) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la patente estadounidense n.º 4.522.811.
Resulta especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma unitaria de dosificación por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que va a tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación de la formas unitarias de dosificación viene dictada por, y depende directamente de, las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que debe lograrse.
En aplicaciones terapéuticas, las dosificaciones de las composiciones farmacéuticas varían dependiendo del agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor y la experiencia y el criterio del médico o profesional sanitario que administra la terapia, entre otros factores que afectan a la dosificación seleccionada. Las dosificaciones pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg. En aspectos preferidos, las dosificaciones pueden oscilar entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg; de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg; de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 400 mg; o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, en dosis individuales, divididas o continuas (dosis que puede ajustarse para el peso del paciente en kg, el área de superficie corporal en m2 y la edad en años). En determinadas realizaciones, la cantidad por forma de dosificación puede ser de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ó 100 mg o más. En una realización, la cantidad puede ser de aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad puede ser de aproximadamente 50 mg.
En otra realización, la divulgación proporciona composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) con características farmacocinéticas deseables. Por ejemplo, las composiciones pueden proporcionar un nivel en sangre del compuesto de fórmula (I) que, tras el metabolismo para dar la forma terapéuticamente activa (es decir, cidofovir), da como resultado niveles en sangre del metabolito que no inducen toxicidad (por ejemplo, nefrotoxicidad).
Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora identificable de manera objetiva tal como se observa por el médico u otro observador cualificado. Tal como se usa en el presente documento, el término “manera eficaz con respecto a la dosificación” se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o una célula.
En otra realización, CMX001 puede administrarse a un sujeto como una única dosis. En otra realización, CMX001 puede administrarse a un sujeto en múltiples dosis. Pueden administrarse múltiples dosis de manera regular, por ejemplo, una vez cada 12 horas, una vez al día, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, cada 6 días, cada 7 días, cada 8 días, cada 9 días, cada 10 días, cada 11 días, cada 12 días, cada 13 días, cada 14 días o cada 15 días. Por ejemplo, pueden administrarse dosis dos veces por semana. Además, cada dosis individual puede administrarse con la misma dosificación o con una diferente.
Por ejemplo, a un sujeto se le puede administrar una primera dosis de 2 mg/kg seguida por una o más dosis adicionales a 2 mg/kg. Por ejemplo, a un sujeto se le puede administrar una primera dosis de 2 mg/kg seguida por una o más dosis adicionales a 1 mg/kg. Por ejemplo, a un sujeto se le puede administrar una primera dosis de
2 mg/kg seguida por una o más dosis adicionales a 3 mg/kg. Por ejemplo, a un sujeto se le puede administrar una primera dosis de 4 mg/kg seguida por una o más dosis adicionales a 4 mg/kg.
También pueden administrarse múltiples doses a intervalos de tiempo variables. Por ejemplo, las primeras 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 o más dosis pueden administrarse a un intervalo de 6 días seguidas por dosis adicionales administradas a un intervalo de 7 días. Por ejemplo, las primeras 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 o más dosis pueden administrarse a un intervalo de 7 días seguidas por dosis adicionales administradas a un intervalo de 3 días.
En otra realización, la divulgación proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I) que tiene una pureza superior al 91% o que está en la forma A para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de infección viral en un sujeto, en la que dicha forma de dosificación oral, tras la administración a un ser humano a una dosificación de 2 mg/kg de dicho compuesto, proporciona un AUC0-inf de dicho compuesto de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000 h*ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3000 h*ng/ml. En algunas realizaciones, el AUC0-inf de dicho compuesto es de aproximadamente 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900 ó 4000 h*ng/ml o cualquier intervalo entre los mismos. El AUC0-inf puede determinarse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica y tal como se describe en los ejemplos en el presente documento.
En otra realización, la divulgación proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I) que tiene una pureza superior al 91% o que está en la forma A para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de infección viral en un sujeto, en la que dicha forma de dosificación oral, tras la administración a un ser humano a una dosificación de 2 mg/kg de dicho compuesto, proporciona una Cmáx de dicho compuesto de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 ng/ml. En algunas realizaciones, la Cmáx del compuesto es de aproximadamente 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 ó 500 ng/ml o cualquier intervalo entre los mismos. La Cmáx puede determinarse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica y tal como se describe en los ejemplos en el presente documento.
En otra realización, la divulgación proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I) que tiene una pureza superior al 91% o que está en la forma A para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de infección viral en un sujeto, en la que dicha forma de dosificación oral, tras la administración a un ser humano a una dosificación de 2 mg/kg de dicho compuesto de fórmula (I) y el metabolismo de dicho compuesto de fórmula (I) para dar cidofovir, proporciona una Cmáx de dicho cidofovir que es inferior a aproximadamente el 30% de la Cmáx de dicho compuesto de fórmula (I), por ejemplo, inferior a aproximadamente el 20% de la Cmáx de dicho compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la Cmáx del metabolito (es decir, cidofovir) es inferior a aproximadamente el 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% o 10% de la Cmáx del compuesto de fórmula (I).
En otra realización, la divulgación proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I) que tiene una pureza superior al 91% o que está en la forma A, en la que tras la administración a un ser humano a una dosificación de 2 mg/kg de dicho compuesto de fórmula (I), proporciona un AUC0-inf de cidofovir de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 h*ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 1500 a aproximadamente 4000 h*ng/ml. En algunas realizaciones, el AUC0-inf de cidofovir es de aproximadamente 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900 ó 5000 h*ng/ml o cualquier intervalo entre los mismos.
En otra realización, la divulgación proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I) que tiene una pureza superior al 91% o que está en la forma A, en la que tras la administración a un ser humano a una dosificación de 2 mg/kg de dicho compuesto de fórmula (I), proporciona una Cmáx de cidofovir de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 ng/ml. En algunas realizaciones, la Cmáx del compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 ng/ml o cualquier intervalo entre los mismos.
En determinadas realizaciones, la forma de dosificación oral proporciona más de una de las características farmacocinéticas descritas anteriormente, por ejemplo, el AUC0-inf o la Cmáx del compuesto de fórmula (I) o el metabolito (es decir, cidofovir) o la razón de Cmáx del metabolito (es decir, cidofovir) con respecto al compuesto de fórmula (I), por ejemplo, 2, 3, 4 o más de las características farmacocinéticas en cualquier combinación.
El comportamiento farmacocinético de una composición variará en cierta medida de un sujeto a otro sujeto dentro de una población. Los números descritos anteriormente se basan en el comportamiento promedio en una población.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, envase o dispensador junto con instrucciones de administración.
Los compuestos pueden formar adicionalmente sales.
Tal como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de compuestos en los que el compuesto original se modifica preparando sales de ácido o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico y los aminoácidos que se producen de manera habitual, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido mucónico y similares.
Pueden formarse sales cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien se sustituye por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, dietilamina, dietilaminoetanol, etilendiamina, imidazol, lisina, arginina, morfolina, 2-hidroxietilmorfolina, dibenciletilendiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, bencilamina, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se define en el presente documento, de la misma sal.
Los compuestos también pueden prepararse como ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo funcional ácido carboxílico en un compuesto puede convertirse en su éster correspondiente, por ejemplo, un éster metílico, etílico u otro. Además, un grupo alcohol en un compuesto puede convertirse en su éster correspondiente, por ejemplo, un acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos también pueden prepararse como profármacos, por ejemplo, profármacos farmacéuticamente aceptables. Los términos “pro-fármaco” y “profármaco” se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco original activo in vivo.
Se sabe que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.).
Se pretende que los “profármacos” incluyan cualquier portador unido de manera covalente que libere el fármaco original activo de la presente invención in vivo cuando se administra tal profármaco a un sujeto. Los profármacos se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, o bien mediante manipulación de rutina o bien in vivo, para dar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo está unido a cualquier grupo que puede escindirse in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxilo libre o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo, ésteres (por ejemplo, ésteres etílicos, ésteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), N-bases de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y enol-ésteres de grupos funcionales cetona y aldehído en los compuestos.
Véase Bundegaard, H., Design of Prodrugs, págs. 1-92, Elesevier, Nueva York-Oxford (1985).
Los compuestos, o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, por inhalación, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de determinadas vías de administración.
La pauta posológica usando los compuestos se selecciona según una variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la intensidad del estado que va a tratarse; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario con experiencia habitual puede determinar fácilmente y recomendar la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener la progresión del estado.
Pueden encontrarse técnicas para formulación y administración de los compuestos dados a conocer en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes y disoluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Se apreciará que los métodos dados a conocer en el presente documento son adecuados para preparaciones tanto a gran escala como a pequeña escala de los compuestos deseados. En realizaciones preferidas de los métodos descritos en el presente documento, los ésteres de fosfonato pueden prepararse a gran escala, por ejemplo a una escala de producción industrial en lugar de una escala experimental/de laboratorio. Por ejemplo, un procedimiento de tipo discontinuo según los métodos de la divulgación permite la preparación de lotes de al menos 1 g o al menos 5 g o al menos 10 g o al menos 100 g o al menos 1 kg o al menos 100 kg de producto de éster de fosfonato. Además, los métodos permiten la preparación de un producto de éster de fosfonato que tiene una pureza de al menos el 98% o al menos el 98,5% según se mide mediante HPLC. En realizaciones preferidas según la divulgación, estos productos se obtienen en una secuencia de reacción que no implica purificación mediante ninguna forma de cromatografía (por ejemplo, cromatografía de gases, HPLC, CL preparativa, cromatografía de exclusión molecular y similares).
Todos los porcentajes y razones usados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Otras características y ventajas de la presente invención resultan evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente invención.
Ejemplos
A menos que se especifique lo contrario, los instrumentos y parámetros analíticos usados para los compuestos descritos en los ejemplos son los siguientes:
Se adquirieron los datos de RMN con un instrumento Jeol 300, modelo JNM-ECP300. La muestra eran muestras para RMN de CMX212 que se prepararon en D6-DMSO (10 mg/ml). Las muestras para RMN de CMX001 eran disoluciones en D3-MeOD saturadas con CMX001.
Se recopilaron los datos de XRD con un instrumento Rigaku Ultima IV con radiación K de Cu (40 kV, 44 mA) de desde 2 hasta 50 grados 2-theta a una velocidad de barrido de 2 grados/min y ancho de toma de muestras de 0,020 grados. Se extendieron las muestras en polvo sobre portamuestras convencionales (portaobjetos de vidrio). Se usó un dispositivo de rotación de muestras durante el análisis (60 rpm).
El instrumento para HPLC usado fue un instrumento de la serie 1100 de Agilent. Los detalles analíticos son los siguientes:
Reactivos y materiales
Agua (H2O), de calidad cromatográfica
Metanol (MeOH), de calidad cromatográfica
Acetato de amonio, de grado ACS
Etilendiaminotetraacetato de disodio (EDTA), de grado ACS
Patrón de referencia de citosina
ACC-338.1 (CMX212) patrón de referencia
Patrón de impurezas de bis-tritilo
Jeringa dotada de un filtro de jeringa de 0,45 m
Columna: Phenomenex Synergi Polar-RP, 150 mm x 3 mm, 4 m de tamaño de partícula. Preparación de fases móviles 5 Disolución tampón 50 mM: Combinar 3,85 g de acetato de amonio y 18,6 mg de EDTA de disodio con 1000 ml de agua y mezclar para disolver los sólidos. Filtrar a través de un filtro de 0,45 m. 10 Fase móvil A: disolución tampón 50 mM/metanol (35/65) Combinar 350 ml de disolución tampón 50 mM y 650 ml de metanol. Mezclar bien y sonicar durante 5 minutos para desgasificar.
15 Fase móvil B: metanol al 100% Parámetros operativos Detección: UV a 274 nm o 225 nm
20 Volumen de inyección: 5 l Temperatura de columna: 30ºC 25 Velocidad de flujo: 0,8 ml/min Gradiente:
Tiempo (min)
Fase móvil B (%)
0
0
12
40
18
85
22
100
100
30
30,01
0
35
0
Tiempo de ejecución: 35 minutos
30 Tiempos de retención aproximados:
Compuesto
RT (min) RRT*
Citosina
1,0 0,2
CMX212
6,5 1,0
impureza de bis-tritilo
20,3 3,3
*RRT = (Tiempo de retención de la impureza de bis-tritilo) / (tiempo de retención de CMX-212)
Ejemplo 1
35 Preparación de (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (CMX212)
Bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, a la temperatura ambiental se cargó un reactor con (S)-tritil glicidil
éter (40,0 kg, 126,4 mol), citosina (12,8 kg, 115,2 mol), carbonato de potasio (1,7 kg, 12,3 mol) y N,N
dimetilformamida anhidra (51,2 kg) y se calentaron a 85-95ºC durante 9 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40 60-70ºC y se extinguió con tolueno (150,4 kg). Se enfrió la suspensión resultante hasta de -5 a 0ºC, se filtró, se lavó
con tolueno (25,6 kg) y luego se lavó con acetona (3 x 25,7 kg). Se suspendió la torta de filtración en acetona
(128,0 kg) y se calentó a aproximadamente 56ºC durante 30 minutos, luego se enfrió hasta por debajo de 0ºC y se
filtró. Se lavó la torta con acetona (25,6 kg) y se secó a vacío a 45ºC hasta peso constante produciendo 32,4 kg
(65,8%) de CMX212 como un sólido de color blanco a blanquecino. La pureza mediante HPLC (AUC) típica fue 45 >99% a la longitud de onda de 274 nm y fue >98% a la longitud de onda de 225 nm. 1H-RMN concordó con la
estructura. Punto de fusión = 215ºC (descomposición).
Tabla 1. Resumen de parámetros de reacción para CMX212
(S)-tritil glicidil éter
1,0 -1,3 equiv. mol. 1,1 equiv. mol.
Carbonato de potasio
0,1-1,0 equiv. mol. 0,1 equiv. mol.
DMF
4,56-7,56 de razón molar 6,08 de razón molar
Tolueno
Del 8 al 18% p/p 12% p/p
Tiempo de reacción
De 4 a 24 horas 9 horas
Temperatura de reacción
20-120ºC 90ºC
Temperatura de aislamiento
De -5 a 20ºC -5ºC
Ejemplo 2
Preparación de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-15 (hidroximetil)etoxi]metil]fosfónico (CMX001)
Bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, a la temperatura ambiental se cargó un reactor con CMX212
(14,5 kg, 33,9 mol), CMX203 (21,2 kg, 37,2 mol), di-terc-butóxido de magnesio (6,1 kg, 35,7 mol) y N,N
dimetilformamida (44,9 kg). Se calentó la mezcla de reacción a de 77 a 83ºC durante de tres a cuatro horas. Se 10 concentró la mezcla de reacción mediante destilación hasta que se eliminó aproximadamente la mitad de la N,N
dimetilformamida. Se diluyó el concentrado con acetato de isopropilo (120,1 kg) y se lavaron las fases orgánicas
combinadas secuencialmente con Cl 0,5 M (aproximadamente 40 galones (151 litros)) y salmuera (151 litros,
40 gal.). Se destiló la fase orgánica para eliminar el acetato de isopropilo. Se diluyó el concentrado con metanol
(87,0 kg) y se volvió a concentrar para eliminar el acetato de isopropilo residual. La pureza mediante HPLC (AUC) 15 típica de CMX225 en bruto fue >92% a la longitud de onda de 225 nm y fue >94% a la longitud de onda de 274 nm.
Se diluyó el concentrado que contenía CMX225 en bruto con metanol (76,8 kg) y gas de cloruro de hidrógeno
(3,8 kg) y se cargó en el reactor por debajo del nivel de disolvente. (Era importante controlar la velocidad de adición
de gas de HCl para mantener la temperatura de reacción entre 5 y 15ºC). Una vez que se completó la adición de
HCl, se mantuvo la reacción por debajo de 18ºC durante 2 horas, luego se filtró para retirar el material insoluble. Se 20 diluyó el filtrado con agua (115 litros, 30,5 gal.) y se ajustó el pH de la mezcla a 2,3-2,7 con hidróxido de sodio 1,0 N.
Se filtraron los sólidos y se lavaron secuencialmente con agua (42 litros, 11,1 gal.) y acetona (2 x 29,0 kg). Se
preparó una suspensión de la torta de filtración en acetona (101,5 kg) a aproximadamente 40ºC durante 1 hora,
luego se filtró y se lavó con acetona (2 x 29,0 kg). La pureza mediante HPLC (AUC) típica de CMX001 en bruto fue
>97% a la longitud de onda de 274 nm y fue >76% a la longitud de onda de 225 nm. Se calentó el producto en bruto 25 a 70ºC en metanol (101,5 kg) para proporcionar una disolución homogénea, se enfrió hasta 15-25ºC durante
2 horas, se filtró y se lavó con metanol (29,2 kg). La pureza mediante HPLC (AUC) típica fue >98% después de la
primera recristalización. Se recristalizó el producto una segunda vez en metanol (75,9 kg), se filtró, se lavó con
metanol (29,0 kg) y se secó a vacío a 50ºC hasta peso constante para producir 14,8 kg (77,7%) de CMX001 como
un sólido de color blanco a blanquecino. La pureza mediante HPLC (AUC) típica fue >99% (véase la figura 9). 1H30 RMN concordó con la estructura (véanse las figuras 8(a)-(d)).
Tabla 2. Resumen de parámetros de reacción para CMX225
Reactivo
Intervalo Óptimo
CMX212
1,0-3,0 equiv. mol. 1,0 equiv. mol.
Di-terc-butóxido de magnesio
0,75-3,0 equiv. mol. 1,05 equiv. mol.
CMX203
0,33-1,3 equiv. mol. 1,1 equiv. mol.
DMF
2,0-6,25% p/p 3,1% p/p
Tiempo de reacción
De 0,25 a 24 horas 3 horas
Temperatura de reacción
50-120ºC 80ºC
Acetato de isopropilo
6-10,5% p/p 10,0% p/p
HCl 0,5 M
9,5-10,5% p/p 10,0% p/p
35 Las bases adicionales usadas que produjeron CMX225 incluyen: terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de litio, tercbutóxido de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio y terc-amil-alcóxido de sodio. Los disolventes adicionales usados que produjeron CMX225 incluyen: DMSO, HMPA, DMA y NMP. 40 Tabla 3. Resumen de parámetros de reacción para CMX001
Reactivo
Intervalo Óptimo
CMX225
1,0 equiv. mol. 1,0 equiv. mol.
Cloruro de hidrógeno
1,0 -10,0 equiv. mol. 3,0 equiv. mol.
Metanol (recristalización)
6,0-10,0% p/p 7,0% p/p
Tiempo de reacción
De 1 a 72 horas 2 horas
Temperatura de reacción
10-40ºC 15ºC
Extinción con agua
7,75-15% p/p 8,0% p/p
Los ácidos adicionales usados para destritilación incluyen: cloruro de acetilo.
Los disolventes adicionales usados que produjeron CMX001 incluyen: diclorometano.
5 Los disolventes adicionales usados para recristalización incluyen: metanol:acetona:agua, etanol, metanol:acetona, metanol:agua.
Se observó que cuando se usó t-butóxido de potasio en el acoplamiento de CMX212 y CMX203, el nivel de 10 subproducto N4-alquilado (o bis-alquilado) generado fue significativamente mayor (por ejemplo, al menos cinco veces mayor) que usando t-butóxido de magnesio.
Ejemplo 3
15 Preparación de metanosulfonato de hexadecilo (4)
Bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se cargó un reactor con 1-hexadecanol 3 (3,78 kg), diclorometano anhidro (40 l) y diisopropiletilamina (2,21 kg). Se enfrió la mezcla de reacción hasta de -5 a 5ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,87 kg) a una velocidad controlada a lo largo de 2 horas para garantizar que la temperatura de 20 reacción se mantuviese por debajo de 5ºC. Después de completarse la adición, se calentó la mezcla hasta de 20 a 30ºC y se agitó durante de una a dos horas. Se monitorizó la reacción mediante CG-EM y se consideró completa cuando la tasa de conversión fue  95%. Se mantuvo la reacción a de 20 a 30ºC mientras se diluía con agua (15 l). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (0,50 kg) y se concentró hasta sequedad para producir 4 como un sólido de color amarillo claro (4,87 kg, 96%). La pureza mediante HPLC (AUC) típica fue >95%. 1H-RMN concordó
25 con la estructura.
Tabla 4. Resumen de parámetros de reacción para 4
Reactivo
Intervalo Óptimo
1-hexadecanol
1,0 equiv. mol. 1,0 equiv. mol.
Cloruro de hidrógeno
1,0 -1,3 equiv. mol. 1,1 equiv. mol.
Diisopropiletilamina1
1,0 -1,5 equiv. mol. 1,05 -1,1 equiv. mol.
Diclorometano
5,0-11,0 equiv. vol. 5,0 equiv. vol.
Tiempo de reacción
De 0,5 a 6 horas De 1,5 a 2 horas
Temperatura de reacción
De -5 a 30ºC De -5 a 30ºC
Extinción con agua
7,75-15% p/p 8,0% p/p
Temperatura de aislamiento
0-25ºC 20ºC
1La base adicional que produjo 4 incluye: trietilamina (1,3 equiv. mol.).2Los disolventes adicionales usados que produjeron 4 incluyen: tolueno y dicloroetano.
30 Ejemplo 4
Preparación de 3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5)
Bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se cargó un reactor con 1,3-propanodiol (4,07 kg) y NMP (30 l).
35 Se enfrió la reacción hasta de -5 a 5ºC y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cuidadosamente en porciones hidruro de sodio (1,07 kg, al 60% en aceite mineral). Después de completarse la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se añadió lentamente una disolución de metanosulfonato de hexadecilo 4 (4,39 kg) disuelto en NMP (10 l) a la mezcla de reacción a de 20 a 55ºC. Se agitó la disolución resultante durante de 12 a 28 horas a de 20 a 35ºC. Se monitorizó la reacción mediante CG-EM y se consideró
40 completa cuando la tasa de conversión fue  95%. Se enfrió la mezcla de reacción hasta de -5 a 5ºC y se diluyó lentamente con agua (15 l). Se extrajo la reacción con acetato de etilo (2 x 25 l). Se lavó la fase orgánica con agua (20 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite de color marrón. Se disolvió el producto en bruto en metanol (20 l) y se envejeció a de 20 a 30ºC durante 12 horas. Se filtraron las impurezas sólidas resultantes y se desecharon y se concentró el filtrado. Se añadió acetonitrilo (40 l) al concentrado y se envejeció la mezcla de 5 a
45 15ºC durante 16 horas. Se filtró el sólido y se secó a de 25 a 30ºC para proporcionar 5 como un sólido blanco (3,1 kg, 77%). La pureza mediante HPLC (AUC) típica fue >95%. 1H-RMN concordó con la estructura.
Tabla 5. Resumen de parámetros de reacción para 5
Reactivo
Intervalo Óptimo
1,3-propanodiol
3,9-4,0 equiv. mol. 3,9 equiv. mol.
Hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral)
1,95 -2,0 equiv. mol. 1,95 equiv. mol.
NMP3
3,0-14,0 equiv. mol. 7,4 equiv. mol.
Metanosulfonato de hexadecilo (4)
1,0 equiv. mol. 1,0 equiv. mol.
Tiempo de reacción
De 12 a 48 horas De 12 a 28 horas
Temperatura de reacción
De -10 a 55ºC De -10 a 55ºC
Los disolventes adicionales usados que produjeron 5 incluyen: 2-metil-tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y tolueno. Los disolventes adicionales usados para recristalizar 5 incluyen: acetato de etilo:acetonitrilo (1:2 v/v).
Ejemplo comparativo 5
Preparación de sal de sodio del éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(45 metilfenil)sulfonil]oxi]metil]fosfónico (CMX203)
Bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, se cargó un reactor con (tosiloxi)metiloxifosfonato de dietilo (6,
4,00 kg) y acetonitrilo anhidro (36 l). Se añadió cuidadosamente bromotrimetilsilano (6,65 kg) a la reacción. Una vez
que se completó la adición, se agitó la reacción a de 20 a 30ºC durante 1 hora y luego se calentó hasta 55ºC y se 10 agitó durante dos horas más. Se enfrió la mezcla hasta de 20 a 30ºC y se concentró a vacío. Se disolvió el
concentrado en diclorometano anhidro (36 l) y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (5,52 kg) a lo largo de dos
horas. Se observó un desprendimiento de gas excesivo a partir de la reacción. Se agitó la reacción durante dos
horas y se añadió N,N-dimetilformamida (DMF) (2,0 ml). Después de la adición de DMF, se agitó la reacción durante
de 12 a 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción para dar 4-metilbencenosulfonato de (diclorofosforil)metilo (7) 15 como un aceite de color marrón. Se disolvió 7 en diclorometano anhidro (36 l) y se añadió 3-(hexadeciloxi)propan-1
ol (5) (3,25 kg). Se enfrió la reacción hasta de -5 a 5ºC y se añadió gota a gota piridina (2,56 kg). Después de
completarse la reacción, se agitó la mezcla a de 20 a 30ºC durante dos horas y luego se extinguió mediante la
adición lenta de agua (5,0 l). Se añadieron los primeros 500 ml de agua a lo largo de 30 minutos debido a una
intensa exoterma. Se añadió el resto del agua a lo largo de 15 minutos. Se añadió una disolución saturada de 20 bicarbonato de sodio a lo largo de 30 minutos y se continuó con la agitación durante una hora. Se ajustó el pH de la
mezcla a 2,0 con ácido clorhídrico 6 N. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano
(10 l). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2 x10 l), se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron para proporcionar un aceite de color marrón. Se disolvió el producto en bruto en 2-propanol (50 l) y se
añadió hidróxido de sodio 6 N (4,0 ml). Se mantuvo la disolución a de 20 a 30ºC durante tres días. Se recogió el 25 precipitado mediante filtración y se lavó con 2-propanol (12 l). Se secó la torta de filtración a vacío para dar CMX203
como un sólido blanco (4,50 kg, el 73% basado en 3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5)).
Tabla 6. Resumen de parámetros de reacción para el producto intermedio 7
Reactivo
Intervalo Óptimo
Tosiloximetiloxi-fosfonato de dietilo (6)
1,0-1,5 equiv. mol. 1,15 equiv. mol.
Bromo(trimetilsilano)
2,1-4,0 equiv. mol. 4,0 equiv. mol.
Acetonitrilo4
9,0 equiv. vol. 9,0 equiv. vol.
Diclorometano
2,5-11,0 equiv. vol. 4,5-9,0 equiv. vol.
Cloruro de oxalilo
2,1-5,0 equiv. mol. 4,02 equiv. mol.
N,N-Dimetilformamida
1-2 ml 1-2 ml
Tiempo de reacción
De 1 a 24 horas De 1 a 24 horas
Temperatura de reacción
De 20 a 55ºC De 20 a 55ºC
El disolvente adicional usado que produjo 7 incluye: diclorometano.
Tabla 7. Resumen de parámetros de reacción para CMX203
Reactivo
Intervalo Óptimo
4-metilbencenosulfonato de (diclorofosforil)metilo (7)
4,0 equiv. mol. 4,0 equiv. mol.
3-(hexadeciloxi)propan-1-ol (5)
1,0 equiv. mol. 1,0 equiv. mol.
Piridinas5
3,0 equiv. mol. 3,0 equiv. mol.
Diclorometano
8,0-11,0 equiv. vol. 8,0-11,0 equiv. vol.
2-propanol6
15,4 equiv. vol. 15,4 equiv. vol.
Temperatura de reacción
De -5 a 40ºC De -5 a 40ºC
Temperatura de aislamiento
De 0 a 25ºC De 20 a 25ºC
La base adicional usada que produjo CMX203 incluye: trietilamina (1,5-3,0 equiv. mol.) 6Las condiciones de recristalización adicionales que proporcionaron CMX203 incluyen:
Disolvente(s)
Razón Equiv. en volumen
Isopropanol:etanol
1:1 5
Etanol
- 10
Isopropanol:metanol
5:1 10
Isopropanol:etanol
5:1 10
Isopropanol:tetrahidrofurano
5:1 10
Diclorometano:isopropanol
3:10 10
Isopropanol:tolueno
4:1 10
Tolueno
- 10
Dimetilformamida
- 10
Diclorometano:etanol
1:1 8
Diclorometano:acetonitrilo
1:5 10
Isopropanol:agua
1:1 10
Acetona:metanol
1:1 10
Acetona:isopropanol
1:1 10
Metil terc-butil éter:metanol
1:1 10
Acetato de etilo:metanol
1:1 10
Isopropanol:metanol
1:1 10
Diclorometano:metanol
1:1 10
Tolueno:metanol
1:1 10
Durante la recristalización, las temperaturas oscilaron entre 20-55ºC y el tiempo de recristalización osciló entre 120 horas.
5 Ejemplo 6
Preparación de (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina (CMX212)
Bajo una atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiental, se cargó un reactor con citosina, (S)-tritil glicidil éter,
10 carbonato de potasio y N,N-dimetilformamida anhidra. Se calentó la mezcla de reacción y se mantuvo a de 85 a 95ºC hasta que se completó, luego se enfrió hasta de 60 a 70ºC. Se extinguió la mezcla de reacción con agua, se agitó a la temperatura ambiental y se filtró. Se secaron los sólidos húmedos mediante destilación azeotrópica con tolueno, se enfriaron hasta 25  5ºC y se filtraron. Se preparó una suspensión de los sólidos en acetona a 35  5ºC, se filtró y se secó a vacío a 50  5ºC hasta que el producto contenía menos del o igual al 0,5% de disolventes
15 residuales. Rendimiento: aproximadamente de 36,1 kg a 40,9 kg (de 84,4 a 95,6 moles) de CMX212; del 75 al 85% basado en citosina. Monitorización del procedimiento: que se complete la reacción mediante HPLC, el material de partida (citosina) es  5% de AUC.
Tabla 8. Materiales usados para la preparación del ejemplo 6 de CMX212 20
Reactivo
Cantidad Moles
Citosina
12,5 kg 112,5 moles
(S)-tritil glicidil éter
39,1 kg 123,6 moles
Carbonato de potasio
1,6 kg 11,8 moles
N,N-dimetilformamida
60,0 kg -
Agua
38,9 gal. -
Tolueno
125,0 l -
Acetona
150,0 l -
Ejemplo 7
Preparación de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-125 (hidroximetil)etoxi]metil]fosfónico (CMX001)
Bajo una atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiental se cargó un reactor con CMX212, CMX203, di-terc
butóxido de magnesio y N,N-dimetilformamida anhidra. Se calentó la mezcla de reacción y se mantuvo a de 77 a
83ºC hasta que se completó. Se concentró la mezcla de reacción hasta aproximadamente la mitad de su volumen 30 original, luego se enfrió hasta entre 25 y 30ºC. Se añadió acetato de isopropilo al reactor y se extrajo con HCl 0,5 M,
luego una disolución de salmuera. Se destiló a vacío la fase orgánica para eliminar el acetato de isopropilo. Se
añadió metanol y se concentró la reacción para eliminar cualquier cantidad de acetato de isopropilo residual. Se
disolvió el producto intermedio resultante (CMX225) en metanol, se enfrió y se cargó gas de cloruro de hidrógeno en
el reactor por debajo de la superficie del metanol. Se agitó la reacción hasta que se completó, luego se filtró para 35 eliminar cualquier material insoluble. Se extinguió la mezcla con agua y se ajustó el pH a aproximadamente 2,5 con
hidróxido de sodio. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua, luego acetona. Se preparó una suspensión de los
sólidos en acetona a aproximadamente 40ºC y se filtró. Se recristalizó el producto en bruto en metanol y se secó. Se
recristalizó el producto en metanol una segunda vez y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC hasta que quedaba
menos del o igual al 0,5% de disolventes residuales. Rendimiento: de aproximadamente 12,4 kg a 14,3 kg (de 22,0 a 40 25,4 moles) de CMX001; del 65 al 75% basado en CMX212. Monitorización del procedimiento: HPLC-etapa 2A:
CMX212 es  5% de AUC; etapa 2B: subproducto N4-alquilado (impureza del procedimiento) es  1% de AUC. Tabla 9. Materiales usados para la preparación del ejemplo 7 de CMX001
Reactivo
Cantidad Moles
CMX212
14,5 kg 33,9 moles
CMX203
21,3 kg 37,3 moles
Di-terc-butóxido de magnesio
6,1 kg 35,6 moles
N,N-dimetilformamida
45,0 kg -
Acetato de isopropilo
7,3 kg -
Disolución de cloruro de hidrógeno 0,5 M
145,0 kg -
Agua
35,8 gal. -
Metanol
324,0 kg -
Gas de cloruro de hidrógeno
3,8 kg -
Agua
33,9 kg -
Acetona
160,0 kg -
5 También se observó que cuando se usó (S)-N1-[(2,3-dihidroxi)propil]citosina para acoplamiento con CMX203, en vez de CMX212, no se formó CMX001 en las mismas condiciones de reacción.
Ejemplo 8
10 Procedimiento de preparación de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]fosfónico (CMX001) descrito en el documento WO 2005/08788
15 Síntesis de N4-monometoxitritil-03’-tritil-dihidroxipropilcitosina (11): Se agitaron N4-monometoxitritilcitosina (10) (3,44 g, 8,9 mmol) e hidruro de sodio (0,043 g, 1,78 mmol) en dimetilformamida (DMF) (50 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se trató la mezcla de reacción con (S)-tritil glicidil éter (2,5 g, 8,0 mmol) y se calentó a 105ºC durante siete horas. Se disolvió el producto en bruto en cloroformo y se lavó con agua, se concentró y se
20 purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado con el 89% de rendimiento.
Síntesis de éster hexadeciloxipropílico de N4-monometoxitritil-03’-tritil-cidofovir (12): Se añadió hidruro de sodio (0,14 g, 6,0 mmol) a una disolución de N4-monometoxitritil-03’-tritil-dihidroxipropilcitosina (0,70 g, 1,0 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió éster hexadecilopropílico de toluenosulfoniloximetilfosfonato (HDP-TsOMPA) (0,82 g, 1,05 mmol) a la disolución y se agitó la mezcla a 70ºC durante 24 horas, luego se enfrió hasta temperatura
5 ambiente. Se extrajo la mezcla con cloroformo y se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado con el 47% de rendimiento.
Síntesis de hexadeciloxipropil-cidofovir (CMX001): Se trató éster hexadeciloxipropílico de N4-monometoxitritil-03’tritil-cidofovir (0,38 g, 0,35 mmol) con ácido acético al 80% (10 ml) y se agitó a 55ºC durante la noche. Se evaporó el
10 disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 20% en diclorometano) para proporcionar el producto deseado con el 70% de rendimiento. El rendimiento global de CMX001 fue del 18%.
Ejemplo comparativo 9
15 Procedimiento de preparación de éster hexadecilopropílico de toluenosulfoniloximetilfosfonato (HDP-TsOMPA) descrito en el documento WO 2005/08788
20 Síntesis de toluenosulfoniloximetilfosfonato de piridinio (13): Se disolvió toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (6) (1,0 g, 3,1 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (25 ml) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se sometió a agitación magnética. Se añadió bromotrimetilsilano (1,42 g, 9,3 mmol) todo de una vez. Se agitó la mezcla durante 4 horas. Se evaporó el disolvente para dejar un aceite espeso. Se añadió metanol/piridina (30 ml) y se agitó
25 la mezcla durante 30 min. Se evaporó el disolvente y se combinó el residuo con p-dioxano y se agitó. Se recogieron cristales blancos y se recristalizó en etanol (EtOH) para producir 750 mg de producto (73%).
Síntesis de éster hexadecilopropílico de toluenosulfoniloximetilfosfonato (HDP-TsOMPA): A una disolución de toluenosulfoniloximetilfosfonato de piridinio (1,0 g, 3,0 mmol) en tolueno seco (20 ml) se le añadieron cloruro de 30 oxalilo (0,39 ml, 4,5 mmol) y DMF (0,02 ml, 0,3 mmol) en una porción. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron a vacío el tolueno y el cloruro de oxalilo en exceso. Se redisolvió el residuo en tolueno (10 ml). Se añadió 3-hexadeciloxi-1-propanol (5) (0,81 ml, 2,7 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió tampón de hidrogenocarbonato de trietilamonio (10 ml) a la mezcla que se agitó durante 30 min. Se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en cloroformo (50 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y
35 se evaporó el disolvente para dar 1 gramo de producto en bruto. Se retiraron las impurezas mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOH el 15%/diclorometano). Rendimiento = 0,60 g (40%).
No queda claro a partir de la descripción del documento WO 2005/08788 si el HDP-TsOMPA era una sal de trietilamonio, una sal de sodio, un ácido libre o una mezcla de los mismos. 40 Ejemplo 10
Preparación de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)etoxi]metil]fosfónico (CMX001) usando cidofovir cíclico tal como se describe en el documento US
45 6.716.825
Tal como se describe en el documento US 6.716.825, en la etapa 1 del esquema anterior, se suspendió cidofovir en N,N-DMF y se añadió N,N’-diciclohexil-4-morfolin-carboxamida. Se agitó la mezcla durante la noche para disolver el cidofovir. Luego se cargó la disolución transparente en un embudo de adición y se añadió lentamente (30 min) a una disolución de piridina caliente (60ºC) con agitación que contenía 1,3-diciclohexilcarbodiimida. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 100ºC durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se adsorbió la mezcla de reacción sobre gel de sílice y se purificó el producto mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando elución en gradiente (CH2Cl2 y MeOH) seguido por CH2Cl2/MeOH/H2O 5:5:1. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron a vacío. Se aisló el producto, la sal de DCMC de cidofovir cíclico con un rendimiento del 44%. En la etapa 2, se cargó una disolución de sal de DCMC de cidofovir cíclico en N,N-DMF seca con 1-promo-3-hexadeciloxipropano y se agitó la mezcla y se calentó a 80ºC durante 6 h. Se concentró a vacío la disolución, se adsorbió el residuo sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando elución en gradiente (CH2Cl2 y etanol). Se eluyó el producto con CH2Cl2/EtOH 90:10. Se concentraron a vacío las fracciones que contenían producto puro. Se obtuvo hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico con un rendimiento del 55%. En la etapa 3, se disolvió hexadeciloxipropilcidofovir cíclico en NaOH 0,5 M y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Luego se añadió gota a gota ácido acético acuoso al 50% para ajustar el pH a 9. Se aisló el hexadeciloxipropil-cidofovir precipitado mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó. Se cristalizó el producto en p-dioxano/agua 3:1 para dar hexadeciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV, es decir, CMX001).
Ejemplo 10A
Se repitió el procedimiento tal como se describe en el documento US 6.716.825 según el ejemplo 10 de la siguiente manera con modificaciones menores.
Síntesis de hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico: A una disolución heterogénea de cidofovir cíclico (39 g, 0,131 mol, 1 equiv., adquirido de Gilead Sciences) en N,N-DMF (2,0 l) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió N,N’diciclohexil-4-morfolincarboxamidina (DCMC) (0,131 mol, 38,51 g, 1 equiv.). Esto se agitó durante la noche. Esto disolvió la mayor parte del sólido en la mezcla de reacción. A esta disolución se le añadió 1-bromo-3hexadeciloxipropano (238,45 g, 0,656 mol, 5 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC y se agitó durante 6 horas. Se concentró a vacío la mezcla de reacción en bruto a 80ºC. Se absorbió la mezcla de reacción en bruto sobre gel de sílice (300 g) y se purificó mediante cromatografía en columna (800 g de SiO2). Se eluyó la columna con diclorometano (6 l) para eliminar el 1-bromo-3-hexadeciloxipropano en exceso. Luego se cambió la fase de disolvente a CH2Cl2:EtOH 9:1 (32 l). El producto apareció con este sistema de disolventes. Se combinaron las fracciones 30 -39 para dar hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (17,8 g) con un rendimiento del 25%.
Síntesis de hexadeciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV) con pH ajustado a 5,5 tras la hidrólisis: A
hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (4,00 g, 1,0 equivalente) se le añadió hidróxido de sodio 0,5 N (118 ml, 8,0 equivalentes). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1,5 h. La disolución permaneció turbia durante toda la hidrólisis. Se ajustó el pH a 2,78 (el pH deseado era de 2,5) mediante la adición lenta de ácido acético concentrado (200 ml). A este pH, la reacción era una disolución. Luego se ajustó el pH a 5,5 usando NaOH 3 N y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró el sólido resultante y se secó al aire (3,76 g de producto en bruto). Se cristalizó este material mediante disolución en 100 ml de una mezcla de p-dioxano/agua 3:1 a 65ºC. Se filtró la reacción heterogénea y se dejó en reposo a t.a. durante 2 h, luego se puso en una nevera durante la noche.
Se filtró el producto y se secó al aire durante 1,5 h. Se transfirió el embudo de filtración a un horno de vacío y se secó el material a 46ºC durante 48 h. La reacción produjo 0,93 g de un sólido amorfo blanquecino.
Síntesis de hexadeciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV) con pH ajustado a 4,51 tras la hidrólisis: A hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (4,00 g, 1,0 equivalente) se le añadió hidróxido de sodio 0,5 N (118 ml, 8,0 equivalentes). Se agitó la disolución durante 1,5 h. La disolución permaneció turbia durante toda la hidrólisis. Se ajustó el pH a 4,51 (el objetivo era 4,5) usando ácido acético concentrado (9 ml). Se filtró el sólido resultante (se filtró el sólido en menos de 3 minutos) y se secó a vacío durante la noche. Se obtuvieron 3,5 g de un sólido blanco (polvo fino). Se cristalizó este material en p-dioxano:agua (3:1). El intento inicial de usar una razón de 10 ml/g a 65ºC no fue satisfactorio. Se disolvía muy poca cantidad de material a esta razón. Se usaron 85 ml más de dioxano:agua (3:1). Se filtró la disolución heterogénea a través de un embudo de vidrio con placa filtrante mientras estaba caliente. La filtración tardó aproximadamente 20 segundos. Se dejó enfriar la disolución hasta temperatura ambiente y luego se puso en la nevera durante la noche. Se filtró el sólido resultante (se filtró el sólido en menos de 1 minuto). Se secó el sólido (polvo blanco) en el horno de vacío a 46ºC durante 48 horas (643 mg).
Síntesis de hexadeciloxipropil-cidofovir (HDP-CDV) con pH ajustado a 3,51 tras la hidrólisis: A hexadeciloxipropil-cidofovir cíclico (4,00 g, 1,0 equivalente) se le añadió hidróxido de sodio 0,5 N (118 ml, 8,0 equivalentes). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1,5 h. La disolución permaneció turbia durante toda la hidrólisis. Se ajustó el pH a 3,51 mediante la adición gota a gota de ácido acético concentrado (55 ml) y se dejó reposar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el producto y se secó al aire durante la noche. El sólido blanco resultante todavía estaba húmedo por la mañana. Suponiendo que el sólido blanco pesaría 3,6 g cuando se secase por completo basándose en los otros dos productos en bruto secados descritos anteriormente, se inició la cristalización añadiendo 40 ml de una mezcla 3:1 de p-dioxano/agua y calentando hasta 65ºC. Se continuó añadiendo p-dioxano/agua 3:1 en porciones de 10 ml cada vez llevando la temperatura de vuelta hasta 65ºC. El material estaba casi completamente disuelto después de la adición de un total de 110 ml de dioxano/agua 3:1 a 65ºC. Se filtró la mezcla y se almacenó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se puso en una nevera durante la noche.
Se filtró el producto y se secó al aire durante 1,5 h, obteniéndose 1,61 g de un sólido blanco. Se puso una muestra de 200 mg de vuelta en un embudo de vidrio con placa filtrante y se secó al aire durante 48 h. Se secaron los 1,41 g restantes en un horno de vacío a 46ºC durante 48 h. La muestra secada al aire en el embudo de vidrio con placa filtrante pesaba 0,27 g (116-018B). La muestra de 1,41 g, secada en el horno de vacío, pesaba 1,29 g (116-018A). Ambas muestras son sólidos cristalinos blancos.
También se observó que cuando se ajustó el pH tras la hidrólisis a 9 usando ácido acético concentrado, no se observó precipitación de HDP-CDV, en contra de lo que se describió en el documento US 6.716.825. Además, se observó que cuando el pH fue superior a 3,5 tras la hidrólisis, se generó una mezcla de HDP-CDV, como ácido libre, y HDP-CDV, como sal de sodio. También se observó que cuando se ajustó el pH a 2,78, se generó una disolución (a partir de una disolución heterogénea). Sin desear limitarse por la teoría, esto se debe lo más probablemente al hecho de que la protonación del grupo amino de citosina generó HDP-CDV como sal de acetato que es soluble en el disolvente de reacción. Todas las muestras de HDP-CDV producidas en este ejemplo fueron de menor pureza (7991% p/p) en comparación con la alta pureza (>99% p/p) producida en el ejemplo 2 ó 7.
Ejemplo 11
Estudio de cristalinidad de CMX001
Se realizó un estudio de difracción de rayos X de polvo con cuatro lotes de forma mórfica A de CMX001 generada mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 anterior, es decir, los lotes n.º 1-5, y un lote de forma mórfica B de CMX001, es decir, el lote n.º 6, generado recristalizando CMX001 en bruto siguiendo el procedimiento descrito en el documento US 6.716.825 (es decir, usando p-dioxano/agua 3:1) según el ejemplo 10A. Se caracterizó la forma mórfica B como un hidrato no estequiométrico de CMX001.
Los datos para cada lote se proporcionan en las tablas 10-15 a continuación y los difractogramas de cada lote se proporcionan como las figuras 1-6.
Tabla 10. Datos de XRD para el lote n.º 1 de la forma A
CMX001, lote n.º1
Ángulo
valor de d Intensidad % de intensidad
2-Theta
Ángstrom Cuentas %
2,812
31,39324 3040 100
3,48
25,36881 1,42 0
5,546
15,92261 1390 45,7
6,898
12,80361 8,18 0,3
7,96
11,0981 11,3 0,4
8,242
10,71866 10,9 0,4
8,501
10,39264 7,81 0,3
8,86
9,07267 18,9 0,6
9,36
9,44104 28,1 0,9
9,82
8,9998 8,99 0,3
10,22
8,64843 14,1 0,5
11,051
7,99976 344 11,3
11,477
7,70419 28,7 0,9
12,032
7,34989 93,3 3,1
12,675
6,97818 161 5,3
13,507
6,55026 655 21,5
13,823
6,40129 227 7,5
14,309
6,18484 474 15,6
15,063
5,87679 26,5 0,9
15,638
5,66229 368 12,1
16,58
5,3425 102 3,4
16,871
5,25115 194 6,4
17,875
4,96837 1228 40,4
18,345
4,83238 609 20
18,98
4,67201 727 23,9
19,292
4,59714 1384 45,5
20,22
4,38821 490 16,1
20,52
4,32473 841 27,6
20,83
4,26111 1531 50,3
21,31
4,16624 1467 48,2
22,141
4,01157 380 12,5
22,723
3,91013 475 15,6
23,311
3,8129 1348 44,3
23,885
3,72255 601 19,8
24,293
3,66085 539 17,7
24,97
3,56311 670 22
25,72
3,46094 469 15,4
25,938
3,43235 553 18,2
26,635
3,34413 77,8 2,6
27,168
3,27969 115 3,8
27,785
3,20821 77,7 2,6
28,12
3,17077 16,6 0,5
28,651
3,11316 80,2 2,6
29,52
3,0235 197 6,5
30,107
2,96585 129 4,2
31,156
2,86832 69,9 2,3
31,457
2,84165 86,1 2,8
31,918
2,80163 76,2 2,5
32,643
2,741 70,3 2,3
33,268
2,6909 105 3,5
33,76
2,65284 22,6 0,7
34,203
2,61947 89,9 3
34,44
2,602 61,2 2
34,715
2,58204 79,1 2,6
35,597
2,52006 34,9 1,1
36,172
2,48131 187 6,1
37,015
2,42667 118 3,9
37,2
2,41504 101 3,3
37,701
2,38408 90,7 3
39,06
2,30422 106 3,5
39,788
226371 101 3,3
39,984
2,25309 86,1 2,8
42,16
2,14167 98,3 3,2
42,361
2,13198 131 4,3
42,794
2,11139 86,7 2,9
43,424
2,08221 95,2 3,1
44,32
2,04218 37,4 1,2
44,46
2,03608 45,9 1,5

Tabla 11. Datos de XRD para el lote n.º 2 de la forma A
CMX001, lote n.º 2
Ángulo
valor de d Intensidad % de intensidad
2-Theta
Ángstrom Cuentas %
2,813
31,37655 2940 100
3,392
26,02397 3,42 0,1
3,709
23,33029 3,32 0,1
4,174
21,15431 6,52 0,2
4,678
18,87577 7,88 0,3
5,556
15,69282 1312 44,6
7,817
11,30133 10,9 0,4
8,12
10,87978 733 0,2
8,18
10,80011 12,2 0,4
8,261
10,69376 5,64 0,2
8,34
10,59327 16,3 0,6
8,549
10,33533 16,4 0,6
8,872
9,95917 10,0 0,4
9,362
9,43948 28,3 1
10,184
8,67884 9,08 0,3
10,46
8,45063 8,64 0,3
10,56
8,37073 15,6 0,5
11,039
8,00878 375 12,7
11,56
7,64877 2,23 0,1
12,011
7,36279 131,2 3
12,44
7,10961 27,4 0,9
12,754
6,9353 31 1,1
13,515
6,54625 751 25,6
13,82
6,40262 234 8
14,314
6,18292 468 15,9
14,94
5,92506 4,73 0,2
15,631
5,66460 354 12,1
16,126
5,49202 15,9 0,5
16,6
5,33611 97,7 3,3
16,863
5,25339 210 7,1
17,864
4,96127 1128 38,4
18,34
4,83354 524 17,8
18,96
4,67689 736 25,1
19,278
4,60043 1401 47,7
20,2
4,39251 385 13,1
20,5
4,3289 828 28,2
20,803
4,2666 1297 44,1
21,289
4,17028 1412 48
22,14
4,0110 303 10,3
22,74
3,9073 398 13,5
23,292
3,816 1381 47
23,872
3,72457 647 22
24,27
3,66435 460 15,7
24,959
3,56471 649 22,1
25,68
3,45629 442 15
25,908
3,43625 585 19,9
26,68
3,33852 104 3,5
27,16
3,28064 160 5,4
27,747
3,21258 64,9 29
28,567
3,12212 93,6 3,2
29,467
3,02076 186 6,3
30,084
2,9681 162 5,6
30,32
2,89887 9,3 0,3
31,069
2,87711 52,4 1,0
31,272
2,85798 64,3 2,2
31,966
2,79752 104 16
32,628
2,74227 74,4 2,5
33,253
2,69213 165 3,6
34,284
2,61351 68,5 23
34,665
2,56565 77,1 2,6
35,479
2,52812 43,8 1,5
36,111
2,48537 1e3 5,6
37,103
2,42114 67,6 2,3
37,738
2,38181 30,4 1
37,997
2,36618 34 1,2
38,3
2,34817 403 1,4
38,36
2,34464 35,2 1,2
38,837
2,31694 42,2 1,4
39,122
23007 40,1 1,4
39,823
2,26183 55,7 1,9
40,12
2,24575 78,3 2,7
40,52
2,2246 9,1 03
40,858
2,213686 12,4 0,4
41,137
2,19256 59,7 2
41,58
2,1702 39,8 1,4
42,312
2,13434 93,7 32
42,844
2,10905 45,7 1,6
43,44
2,08149 31,5 1,1
43,58
2,07514 49,4 1,7
43,987
2,05668 13,9 0,5
44,26
2,04481 24,3 0,8
44,56
2,03172 18,3 0,6
44,66
2,02742 17,7 0,6

Tabla 12. Datos de XRD para el lote n.º 3 de la forma A
CMX001, lote n.º 3
Ángulo
valor de d Intensidad % de intensidad
2-Theta
Ángstrom Cuentas %
2,763
31,953 10790 100
3,32
26,59103 1,95 0
3,593
24,57207 9,35 0,1
3,040
22,94288 8,6 0,1
4,283
20,61405 6,92 0,1
5,518
16,00202 2857 26,5
6,56
13,46313 11,7 0,1
7,20
12,13314 4,63 0
7,553
11,6953 3,98 0
7,76
11,38360 6,26 0,1
9,393
9,40761 25,7 0,2
9,896
8,93096 5,94 0,1
10,071
8,7758 9,32 0,1
10,338
8,55003 134 0,1
11,006
8,03277 692 5,5
11,99
7,37541 64,5 0,6
12,402
7,13137 14,9 0,1
12,712
6,95809 36,7 0,3
13,444
6,58089 601 5,6
13,702
6,42027 303 2,8
14,233
6,21785 399 3,7
14,86
5,95678 0,04 0
15,02
5,89368 32,7 0,3
15,1
5,06264 0,75 0,1
15,589
5,67976 424 3,9
16,039
5,52162 17,6 0,2
16,56
5,34891 90,6 0,8
16,833
5,26275 279 2,6
17,827
4,97156 935 8,7
18,296
4,84516 471 4,4
18,96
4,67689 692 6,4
19,236
4,61035 1401 13
20,17
4,3989 346 3,2
20,502
4,3285 656 6,1
20,756
4,27611 1191 11
21,243
4,17912 1375 12,7
22,115
4,01625 365 3,4
22,624
3,92713 363 3,4
23,258
3,82146 1531 14,2
23,832
3,73061 567 5,3
24,227
3,67074 424 3,9
24,916
3,57081 642 6
25,64
3,47166 440 4,1
25,889
3,43874 658 6,1
26,579
3,351 02,4 0,8
27,136
3,28351 177 1,6
27,714
3,21632 97 0,9
28,551
3,12303 132 1,2
28,96
3,08668 46 0,4
29,463
3,02925 172 1,6
30,003
2,97597 111 1
31,145
2,86937 73,2 0,7
31,941
2,79966 66,8 0,6
32,586
2,74569 60,3 0,8
33,141
2,70096 119 1,1
33,66
2,66049 14,1 0,1
34,242
2,6166 90,3 0,8
34,590
2,59045 75,0 0,7
35,990
2,53371 18,8 0,2
36,041
2,48997 175 1,6
36,4
2,46626 98,3 0,9
37,068
2,42332 60,9 0,6
37,80
2,37324 26,7 0,2
38,418
2,34122 58,0 0,5
38,878
2,31456 52,1 0,5
39,078
2,30319 50,6 0,5
39,398
2,28521 27,4 0,3
39,766
2,26494 49,4 0,5
39,80
2,25871 41,2 0,4
40,03
2,25057 50,4 0,5
40,468
2,22723 14,5 0,1
41,176
2,19057 82 0,8
41,74
2,16225 29,9 0,3
42,029
2,14803 445 0,4
42,233
2,13813 89,4 0,8
42,711
2,11531 41,7 0,4
42,932
2,10494 41,1 0,4
43,517
2,07799 51,4 0,5
43,8
2,06522 23,5 0,2
44,136
2,05026 30,8 0,3
44,516
2,03362 38,3 0,4
44,78
2,02227 19 0,2

Tabla 13. Datos de XRD para el lote n.º 4 de la forma A
CMX001, lote n.º 4
Ángulo
valor de d Intensidad % de intensidad
2-Theta
Ángstrom Cuentas %
2,157
32,01601 4072 100
3,292
26,81566 0,76 0,2
3,351
26,34243 0,9 0
5,496
16,06721 1576 38,7
6,078
14,52958 7,9 0,2
6,008
12,97230 11,4 0,3
7,08
12,47543 6,75 0,2
8,191
10,70574 0,71 0,2
8,883
9,94741 15,6 0,4
9,304
9,49806 25,0 0,6
9,38
9,42095 15,5 0,4
9,82
8,9990 3,23 0,1
10,052
8,79244 9,86 0,2
10,38
8,51640 5,01 0,1
11,001
8,03612 479 11,8
11,965
7,39067 101 2,6
12,4
7,13232 35,3 0,9
12,719
6,95408 63,6 1,6
13,45
6,57702 656 21
13,767
6,42726 240 5,9
14,27
620162 514 12,6
15,012
5,09664 26,2 0,6
15,576
5,60471 450 11
16,08
5,50748 10,2 0,3
16,555
5,35042 86,1 2,1
16,809
5,27025 252 6,2
17,826
4,97171 1254 30,8
18,297
4,84485 627 15,4
18,94
4,68179 794 19,5
19,232
4,6113 1575 38,7
20,16
4,40113 370 9,1
20,44
4,34147 758 18,6
20,757
4,27586 1506 37
21,261
4,17569 1695 41,6
22,095
4,01968 344 8,4
22,68
3,91755 419 10,3
23,263
3,82059 1661 40,8
23,825
3,7318 786 19,3
24,232
3,66997 623 15,3
24,915
3,57092 663 21,2
25,62
3,47422 453 11,1
25,894
3,43804 019 20,1
26,609
3,34724 133 3,3
27,107
3,26697 210 5,2
27,675
3,22071 89,9 2,2
28,564
3,12245 139 3,4
29,493
3,02622 224 5,5
30,056
2,9708 170 4,2
30,62
2,91735 32 0,0
31,132
2,67053 136,8 2,1
31,48
2,83958 35,1 0,9
31,977
2,79656 100 2,6
32,509
2,74546 110 2,9
33,224
2,69437 97,4 2,4
34,174
2,62163 81,4 2
34,55
2,59393 100 2,7
35,44
2,59084 30 0,9
36,096
2,40637 190 4,7
36,38
2,46757 100 2,7
36,982
2,42876 104 2,5
37,18
241629 62,8 1,5
37,712
2,3834 27A 0,7
38,094
2,36039 32,9 0,0
38,46
2,33877 53,1 1,3
38,953
2,31032 403 1,2
39,804
2,26203 63,7 1,6
39,958
2,25448 57,9 1,4
40,06
2,24897 63,5 1,6
40,56
2,22239 2,88 0,1
41
2,19955 52,1 1,3
41,262
2,1862 07,6 2,2
42,191
2,14019 123 3
43,543
2,07679 51,9 1,3
43,06
2,06253 30,2 0,7
44,16
2,134922 23,6 0,6
44,28
2,04394 39,2 1
44,48
2,03521 0,25 0
44,58
2,03087 15,9 0,4
44,791
2,02178 28 0,7

Tabla 14. Datos de XRD para el lote n.º 5 de la forma A
CMX001, lote n.º 5
Ángulo
valor de d Intensidad % de intensidad
2-Theta
Ángstrom Cuentas %
2,768
31,88798 3,838 100
3,183
27,73473 0,41 0
4,24
20,8225 6,03 0,2
4,58
19,27003 6,44 0,2
5,503
16,04659 1496 39
6,04
14,62099 1,21 0
6,28
14,06312 8,81 0,2
7,386
11,95927 13 0,3
7,763
11,37926 10,9 0,3
8,261
10,69402 15,1 0,4
8,526
10,36309 2,49 0,1
8,9
9,92794 16,4 0,4
8,96
9,86159 16,9 0,4
9,351
9,45038 29,2 0,8
9,838
8..98344 9,55 0,2
10,204
8,66227 20,4 0,5
10,58
8,35495 14,1 0,4
10,64
830,797 26,8 0,7
11,012
8,02841 411 10,7
11,416
7,74462 13,7 0,4
11,981
7,38084 79,7 2,1
12,42
7,12101 29,2 0,8
12,71
6,95906 51,1 1,3
13,465
6,57066 772 20,1
13,776
6,42279 245 6,4
14,271
6,20149 493 12,8
15,044
5,88442 27 0,7
15,589
5,67994 441 11,5
16,14
5,48714 8,48 0,2
16,56
5,34891 91,1 2,4
16,841
5,2602 260 6,8
17,842
4,96733 1316 34,3
18,315
4,84002 653 17
18,94
4,68179 746 19,4
19,24
4,60945 1502 39,1
20,14
4,40546 389 10,1
20,48
4,33308 795 20,7
20,769
4,27346 1452 37,8
21,277
4,17251 1633 42,5
22,126
4,01425 361 9,4
22,662
3,92065 435 11,3
23,272
3,81921 1579 41,1
23,85
83,727 657 17,1
24,264
3,66529 537 14
24,947
3,56638 779 20,3
25,642
3,47125 411 10,7
25,909
53,4361 724 18,9
26,574
3,36158 112 2,9
27,155
3,26117 166 4,3
27,691
3,21894 82,4 2,1
28,061
3,17735 21,3 0,6
28,567
3,12215 124 3,2
29,501
3,02541 231 6
30,078
2,96869 163 4,2
30,584
2,92067 28,8 0,8
31,144
2,8694 92,4 2,4
31,38
2,84843 59,8 1,6
31,974
2,79683 91,1 2,4
32,626
2,74245 96,6 2,5
33,179
2,69799 104 2,7
33,76
2,65284 10,3 0,3
34,226
2,61779 99 2,6
34,6
2,59037 104 2,7
35,447
2,53038 48,6 1,3
36,033
2,49055 195 5,1
36,48
2,46104 99,8 2,6
37,096
2,42155 82,7 2,2
37,625
2,38871 16,2 0,4
37,907
2,3716 24,1 0,6
38,039
2,36366 24,4 0,6
38,353
2,34507 28,7 0,7
38,45
2,33938 66,7 1,7
38,54
2,3341 50,8 1,3
38,934
2,3114 69,5 1,8
39,5
2,27956 11,2 0,3
39,919
2,25658 68,1 1,8
40,5
2,22555 43,7 1,1
40,96
2,20161 48,4 1,3
41,212
2,18873 68,8 1,8
42,193
2,14006 112 2,9
42,763
2,11284 57 1,5
43,361
2,0851 90,8 2,4
43,96
2,05807 23,7 0,6
44,131
2,0505 13,1 0,3
44,38
2,03956 11,5 0,3
44,599
2,03006 18,6 0,5
44,809
2,02103 25,1 0,7

Tabla 15. Datos de XRD para el lote n.º 6
CMX001, lote n.º 6
Ángulo
valor de d Intensidad % de intensidad
2-Theta
Ángstrom Cuentas %
2,32
38,04996 126 3,4
2,882
30,62985 3726 100
3,642
24,24355 4,49 0,1
3,739
23,60985 14,4 0,4
4,398
20,07461 11,3 0,3
5,76
15,33156 481 12,9
7,74
11,41305 5,49 0,1
8,678
10,18152 15,9 0,4
9,42
9,38104 11,1 0,3
11,576
7,638 96,9 2,6
12,544
7,05116 202 5,4
12,84
6,88901 47,7 1,3
13,191
6,70641 27,7 0,7
15,572
5,686 36,3 1
16,583
5,34163 4,26 0,1
17,432
5,08328 80,5 2,2
18,197
4,87131 45,8 1,2
19,281
4,59985 13,8 0,4
20,12
4,40979 31,7 0,9
20,315
4,36785 65,8 1,8
20,795
4,26807 165 4,4
21,64
4,10327 123 3,3
22,548
3,9401 53,1 1,4
23,302
3,81436 27 0,7
23,973
3,70911 120 3,2
24,89
3,57451 35,7 1
25,264
3,52235 4,38 0,1
25,68
3,46624 8,59 0,2
25,76
3,45566 13,5 0,4
26,706
3,33536 4,72 0,1
27,173
3,27907 8,99 0,2
27,977
3,1867 20,2 0,5
28,343
3,14638 9,39 0,3
28,874
3,08969 10,2 0,3
29,601
3,01544 8,21 0,2
31,495
2,83823 18,4 0,5
34,011
2,83382 5,23 0,1
40,788
2,2105 5,9 0,2
41,78
2,16029 4,64 0,1
42,28
2,13588 1,76 0
42,533
2,12377 3,61 0,1
44,651
2,0278 3,94 0,1

Tabla 16. Diferencias de XRD de polvo entre la forma A y la forma B 10
Tal como resulta evidente mediante los difractogramas de rayos X de polvo, los lotes n.os 1-5 de la forma A presentaban sustancialmente los mismos patrones de polvo. En efecto, todos los lotes producidos mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 examinados fueron sistemáticamente la forma A. Tal como resulta evidente
5 también mediante los difractogramas de rayos X de polvo superpuestos en la figura 7, la forma A y la forma B presentaban patrones de polvo diferentes y diferenciados. En la tabla 16 a continuación se muestra un resumen de los difractogramas contrastados.
Ángulo (2 )
Forma A, lote n.º 4 Forma B, lote n.º 6
5,496
• -
5,76
- •
11,001
• -
11,576
- •
12,544
- •
13,676
• -
14,27
• -
17,432
- •
17,826
• -
19,232
• -
23,263
• -
23,973
- •
Ejemplo 12 15 Formulaciones de comprimidos
Se han desarrollado varias concentraciones de comprimidos para CMX001. Se comprimieron los comprimidos a partir de una combinación común, mientras se variaba la carga de fármaco para diferentes concentraciones. Las formas de dosificación de 20 mg, 50 mg y 100 mg, respectivamente, son comprimidos redondos, biconvexos, con dimensiones de 7,3 mm x 3,5 mm, 7,9 mm x 3,8 mm y 10,5 mm x 4,4 mm. Se formuló CMX001, como ácido libre, como comprimidos de liberación instantánea, mediante compresión directa, que contenían 20, 50 ó 100 mg de CMX001 (véanse las tablas 17 y 18).

Tabla 17. Composición de comprimidos de 20 mg de CMX001
Componente
Función Cantidad por comprimido % (p/p) mg/comprimido
CMX001
Principio activo 12,50 25,00y
Celulosa microcristalina silificada
Diluyente, aglutinante, adyuvante de flujo 26,88 41,50
Manitol
Diluyente 41,75x 66,01x
Celulosa microcristalina y manitol
Diluyente, aglutinante 13,38 19,41
Crospovidona
Disgregante 4,50 6,48
Estearato de magnesio
Lubricante 1,00 1,60
Total:
100,00 160,00
yLa cantidad de CMX001 se ajustó basándose en el factor de pureza del principio activo. xEl peso objetivo de manitol se ajustó para mantenerlo constante en base a cada comprimido.
Tabla 18. Composición de comprimidos de 50 y 100 mg de CMX001
Componente
Función Cantidad por comprimido % (p/p) mg/g
CMX001
Principio activo 27,78 277,8y
Celulosa microcristalina silificada
Diluyente, aglutinante, adyuvante de flujo 22,18 221,8
Manitol
Diluyente 34,46x 344,6X
Celulosa microcristalina y manitol
Diluyente, aglutinante 11,04 110,4
Crospovidona
Disgregante 3,714 37,14
Estearato de magnesio
Lubricante 0,8253 8,253
Total:
100,00 1000,00
yLa cantidad de CMX001 se ajustó basándose en el factor de pureza del principio activo. xEl peso objetivo de manitol se ajustó para mantenerlo constante en base a cada comprimido.
Ejemplo 13 15 Estudios de estabilidad
Se completaron estudios de estabilidad para comprimidos de 50 mg y 100 mg. Las tablas 19 y 20 muestran los resultados para los comprimidos de 50 mg y 100 mg, respectivamente. 20 Tabla 19. Datos de estabilidad para comprimidos de CMX001, 50 mg
Prueba
Especificaciones Inicial 1 Mes
25ºC/60% de HR
40ºC/75% de HR
Aspecto
Comprimidos biconvexos convencionales de blancos a blanquecinos Comprimidos biconvexos convencionales blancos Comprimidos biconvexos convencionales blancos Comprimidos biconvexos convencionales blancos
Identificación
Tiempo de retención compatible con el patrón Tiempo de retención compatible con el patrón Tiempo de retención compatible con el patrón Tiempo de retención compatible con el patrón
Contenido en agua
Notificar resultados 2,03% 1,51% 1,49%
Ensayo
Del 90,0% al 110,0% de lo declarado en la etiqueta 99,6% de lo declarado en la etiqueta 100,6% de lo declarado en la etiqueta 102,3% de lo declarado en la etiqueta
Sustancias
Notificar sustancias RRT 0,64: 0,14% RRT 0,63: 0,12% RRT 0,63: 0,12%
relacionadas
relacionadas
RRT 0,83: 0,16%
individuales: ≥ 0,05%; sustancias
RRT 1,17: <0,05% RRT 1,33: 0,06% RRT 0,86: 0,15% RRT 0,86: 0,15%
relacionadas totales:
RRT 2,04: 0,05% RRT 1,33: 0,06% RRT 1,33: 0,05%
NMT 2,5%
RRT 2,09: <0,05% RRT 2,41: <0,05% Total: 0,41% RRT 2,08: 0,05% Total: 0,38% RRT 2,08: 0,05% Total: 0,37%
Disolución
Notificar resultados a los 45 minutos Prom.: 98% % de DER: 3,6% Prom.:99% % de DER: 1,9% Prom.:99% % de DER: 1,2%

Tabla 20. Datos de estabilidad para comprimidos de CMX001, 100 mg
Prueba
Especificaciones Inicial 1 Mes
25ºC/60% de HR
40ºC/75% de HR
Aspecto
Comprimidos biconvexos convencionales de blancos a blanquecinos Comprimidos biconvexos convencionales blancos Comprimidos biconvexos convencionales blancos Comprimidos biconvexos convencionales blancos
Identificación
Tiempo de retención compatible con el patrón Tiempo de retención compatible con el patrón Tiempo de retención compatible con el patrón Tiempo de retención compatible con el patrón
Contenido en agua
Notificar resultados 2,00% 1,36% 1,43%
Ensayo
Del 90,0% al 110,0% de lo declarado en la etiqueta 102,1% de lo declarado en la etiqueta 102,0% de lo declarado en la etiqueta 99,4% de lo declarado en la etiqueta
Sustancias
Notificar sustancias RRT 0,64: 0,14% RRT 0,62: 0,12% RRT 0,61: 0,12%
relacionadas
relacionadas
RRT 0,83: 0,17%
individuales: ≥ 0,05%; sustancias
RRT 1,17: <0,05% RRT 1,33: 0,06% RRT 0,85: 0,15% RRT 0,85: 0,15%
relacionadas totales: NMT 2,5%
RRT 2,05: 0,05% RRT 2,09: <0,05% RRT 1,34: 0,06% RRT 1,33: 0,05%
RRT 2,41: <0,05% Total: 0,42%
RRT 2,10: < LOQ RRT 2,10: < LOQ
Total: 0,33%
Total: 0,32%
Disolución
Notificar resultados a los 45 minutos Prom.: 96% % de DER: 2,7% Prom.:95% % de DER: 0,9% Prom.:95% % de DER: 2,3%
5 Ejemplo 14
Sal de monoamonio de CMX001
Se convirtió CMX001, como ácido libre, en la sal de monoamonio usando el siguiente método. Se equipó un matraz
10 de fondo redondo de 5 litros con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un adaptador de entrada de gas. Se cargó el matraz con CMX001, como ácido libre (87,3 g, 0,155 mol), 2-propanol (180 ml) e hidróxido de amonio al 28-30% (13 ml). Se agitó la reacción y se llevó a reflujo (62-80ºC) para lograr la disolución (10 min). Nota: no se dejó agitar la disolución durante más de 15 min a reflujo. Se dejó enfriar la disolución hasta menos de 25ºC durante 16 ± 8 h. Se enfrió la mezcla hasta 5 ± 5ºC durante un mínimo de 1 h. Se filtró el producto y se lavó con 2
15 propanol enfriado (5 ± 5ºC, 430 ml). Se secó el producto, un sólido blanco, a 30-35ºC durante 25 h y 10 min ± 2 h. Rendimiento: aproximadamente 86,8 g (0,15 moles) de CMX001, como sal de amonio; 96,7% de la teoría basándose en el CMX001, como ácido libre. Monitorización del procedimiento: pH de la disolución de CMX001 como sal de amonio.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma mórfica de éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1
    (hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico (forma A) caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que 5 incluye picos a 5,5, 19,3, 20,8 y 21,3 grados 2 y una pureza superior al 91%.
  2. 2. Forma mórfica según la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X expuesto en la figura 4.
    10 3. Forma mórfica según la reivindicación 1, producida mediante un procedimiento de purificación que comprende recristalizar una preparación en bruto del éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico en metanol.
  3. 4. Método para sintetizar la forma mórfica según la reivindicación 1 con una pureza superior al 91%, que 15 comprende:
    (a) poner en contacto citosina con (S)-tritil glicidil éter en presencia de un carbonato de metal y N,Ndimetilformamida o alcohol terc-amílico para formar (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina;
    20 (b) poner en contacto (S)-N1-[(2-hidroxi-3-trifenilmetoxi)propil]citosina con sal de sodio del éster mono[3(hexadeciloxi)propílico] del ácido P-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-fosfónico en presencia de di-tercbutóxido de magnesio y N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o 1-metil-2-pirrolidina para formar éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)-2-(trifenilmetoxi)etil]metil]-fosfónico;
    (c) poner en contacto éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)pirimidinil)-1-(hidroximetil)-2-(trifenilmetoxi)etil]metil]-fosfónico con un agente de eliminación de grupo protector en presencia de metanol para formar éster mono[3-(hexadeciloxi)propil] del ácido [[(S)-2-(4-amino2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico en bruto; y
    (d) recristalizar el éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4-amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico en bruto en metanol, etanol, isopropanol, metanol:acetona:agua, metanol:acetona o metanol:agua.
    35 5. Método según la reivindicación 4, en el que el éster mono[3-(hexadeciloxi)propílico] del ácido [[(S)-2-(4amino-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)-1-(hidroximetil)etoxi]metil]-fosfónico producido tiene una pureza de >99%.
  4. 6. Método según la reivindicación 4, en el que el producto obtenido comprende menos del 1,5% de material
    N4-alquilado. 40
  5. 7. Método según la reivindicación 4, en el que el di-terc-butóxido de magnesio tiene una pureza superior al 98%.
  6. 8. Composición farmacéutica que comprende una forma mórfica según la reivindicación 1 y un portador 45 farmacéuticamente aceptable.
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