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ES2603607T3 - Éteres de bencilo yodado de poli(alcohol vinílico) radiopacos, no biodegradables e insolubles en agua, método para la preparación de los mismos, composiciones embolizantes inyectables que los contienen y uso de los mismos - Google Patents

Éteres de bencilo yodado de poli(alcohol vinílico) radiopacos, no biodegradables e insolubles en agua, método para la preparación de los mismos, composiciones embolizantes inyectables que los contienen y uso de los mismos Download PDF

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ES2603607T3
ES2603607T3 ES11707664.6T ES11707664T ES2603607T3 ES 2603607 T3 ES2603607 T3 ES 2603607T3 ES 11707664 T ES11707664 T ES 11707664T ES 2603607 T3 ES2603607 T3 ES 2603607T3
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Spain
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pva
iodine
present
benzyl
kda
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ES11707664.6T
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Yves Chevalier
Géraldine Agusti
Coralie Nyffenegger
Eric Doelker
Olivier Jordan
Gert Andersen
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Antia Therapeutics S A
ANTIA THERAPEUTICS SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Antia Therapeutics S A
ANTIA THERAPEUTICS SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Abstract

Un éter de bencilo yodado de poli(alcohol vinílico) radiopaco, no biodegradable e insoluble en agua (yodobenciléter- PVA) que consiste en un poli(alcohol vinílico) que tiene injertado covalentemente en el mismo grupos bencilo yodados que comprenden 1-4 átomos de yodo por grupo bencilo.

Description

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Sin embargo, el yodo-benciléter-PVA de la presente invención puede tener injertado en el mismo otros tipos y combinaciones de grupos bencilo yodados, con la condición de que dichos grupos bencilo yodados comprendan 1-4 átomos de yodo por grupo bencilo.
El peso molecular (M) promedio del yodo-benciléter-PVA de la presente invención no está limitado en particular, y se ha de determinar dependiendo de la aplicación seleccionada.
El peso molecular (M) promedio del yodo-benciléter-PVA de la presente invención se puede controlar fácilmente seleccionado apropiadamente el peso molecular (M) del polímero PVA de partida que va ser injertado en el proceso para la preparación del yodo-benciléter-PVA de la presente invención.
Cabe señalar que un yodo-benciléter-PVA que tuviera un peso molecular demasiado elevado no sería apropiado para su uso como agente embolizante en una composición de embolización ya que llevaría a una composición de embolización demasiado viscosa para ser inyectada a través de un catéter, y un yodo-benciléter-PVA que tuviera un peso molecular demasiado bajo no sería apropiado para su uso como agente embolizante en una composición embolizante líquida ya que el yodo-benciléter-PVA no precipitaría en forma de masa cohesiva formando un implante embólico sólido o semisólido.
Asimismo, cabe señalar que un yodo-benciléter-PVA que tenga un peso molecular elevado y que proporcione, por tanto, una alta viscosidad en solución, no es preferente cuando se usa como agente embolizante en una composición de embolización ya que la composición de embolización debería tener una baja concentración de agentes embolizantes en un elevado volumen de disolvente, lo cual no es ventajoso.
El peso molecular (M) promedio del yodo-benciléter-PVA de la presente invención depende del peso molecular del polímero PVA de partida usado para preparar el yodo-benciléter-PVA de la presente invención y del grado de sustitución del yodo-benciléter-PVA de la presente invención.
El yodo-benciléter-PVA de la presente invención se puede preparar mediante una reacción de eterificación del PVA con un derivado de bencilo yodado.
Más en particular, el yodo-benciléter-PVA de la presente invención se puede preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un poli(alcohol vinílico) hidrolizado al 75-100 % (PVA de partida) con un derivado de bencilo yodado que comprende 1-4 átomos de yodo por grupo bencilo en un disolvente polar aprótico en presencia de una base en condiciones anhidras.
El poli(alcohol vinílico) es una cadena polimérica constituida por átomos de carbono con grupos laterales hidroxilo, que puede contener también algunos grupos laterales acetilo.
Un poli(alcohol vinílico) hidrolizado al 0 % significa un PVA que contiene un 0 % de grupos laterales hidroxilo y un 100 % de grupos laterales acetilo en la cadena polimérica.
En el proceso de la presente invención, un poli(alcohol vinílico) hidrolizado al 100 % significa un PVA que contiene solo grupos laterales hidroxilo.
Cabe señalar que durante la reacción de injerto, los grupos laterales acetilo que pueden estar presente en el PVA de partida se eliminan de modo que el yodo-benciléter-PVA de la presente invención contiene solo grupos laterales hidroxilo y grupos laterales éter de bencilo yodado injertados.
En la presente invención, el proceso para la preparación del yodo-benciléter-PVA de la presente invención comprende hacer reaccionar un poli(alcohol vinílico) hidrolizado al 75-100 % como PVA de partida con el derivado de bencilo yodado.
El peso molecular (M) promedio del PVA de partida usado en el proceso de la presente invención no está limitado en particular, y se ha de determinar dependiendo del peso molecular (M) promedio esperado para el yodo-benciléter-PVA final, que depende de la aplicación seleccionada.
Sin embargo, la realización del proceso de la presente invención con un PVA que tiene un peso molecular demasiado elevado o un peso molecular demasiado bajo no llevan a un yodo-benciléter-PVA apropiado para su uso como agente embolizante en una composición embolizante líquida.
Por tanto, el peso molecular (M) promedio del PVA de partida para preparar un yodo-benciléter-PVA para su uso como agente embolizante en una composición embolizante líquida es preferentemente no inferior a 5000 Daltons y no superior a 200 000 Daltons, más preferentemente en el intervalo de 10 000 a 130 000 Daltons y, aún más preferentemente, en el intervalo de 10 000 a 50 000 Daltons.
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Por ejemplo, un PVA comercial que se puede usar como PVA de partida en el proceso de la presente invención puede ser un PVA de calidad farmacéutica obtenido de Sigma-Aldrich® con un peso molecular promedio en peso (Mw) de 13 000 a 23 000 Daltons y un grado de hidrólisis del 87-89 %.
Sin embargo, cualquier PVA comercial que tenga cualquier grado de hidrólisis se puede usar para preparar el yodobenciléter-PVA de la presente invención de acuerdo con el proceso de la presente invención.
En el proceso de la presente invención, el derivado de bencilo yodado se selecciona como reactivo que se va a injertar dependiendo del yodo-benciléter-PVA que se va a obtener y puede ser, por ejemplo, un cloruro de bencilo yodado, un bromuro de bencilo yodado o un mesilato de bencilo yodado.
En una realización preferente, un yodo-benciléter-PVA que comprende un átomo de yodo en la posición C4 de todos los grupos bencilo se pueden preparar usando un bromuro de 4-yodobencilo comercial (por ejemplo obtenido de Sigma-Aldrich® Co.) como derivado de bencilo yodado.
En otra realización preferente, un yodo-benciléter-PVA que comprende tres átomos de yodo en las posiciones C2, C3 y C5 en todos los grupos bencilo se puede preparar usando bromuro de 2,3,5-triyodobencilo como derivado de bencilo yodado.
Derivados de 2,3,5-triyodobencilo se pueden preparar fácilmente tal como se notifica en la parte experimental en los Ejemplos de preparación 1-4.
En otra realización de la presente invención, un yodo-benciléter-PVA que comprende tanto grupos bencilo que incluyen un átomo de yodo en la posición C4 como grupos bencilo que incluyen tres átomos de yodo en las posiciones C2, C3 y C5, se pueden preparar usando una mezcla de bromuro de 4-yodobencilo y bromuro de 2,3,5triyodobencilo como derivados de bencilo yodados.
Sin embargo, un yodo-benciléter-PVA de la presente invención que tiene injertado en el mismo diferentes grupos bencilo se puede preparar usando cualquier mezcla de dos o más diferentes derivados de bencilo yodados que comprendan 1-4 átomos de yodo por grupo bencilo.
Los derivados de bencilo yodados que se pueden usar en el proceso de la presente invención están disponibles en el mercado o bien pueden ser preparados fácilmente por el experto en la materia, por ejemplo a partir del correspondiente ácido benzoico yodado o el correspondiente alcohol bencílico yodado de acuerdo con métodos convencionales o de acuerdo con métodos basados en los notificados en la parte experimental en los Ejemplos de preparación 1-4.
Ejemplos de disolvente polar aprótico para su uso en el proceso de síntesis de la presente invención pueden incluir DMSO (dimetilsulfóxido), NMP (N-metilpirrolidona) y THF (tetrahidrofurano).
Ejemplos de la base para su uso en el proceso de síntesis de la presente invención pueden incluir NaOH, KOH y NaH.
En una realización preferente del proceso de la presente invención, el disolvente polar aprótico es NMP y la base es NaOH.
Estudios cinéticos han mostrado que el grado de sustitución (DS) depende del tiempo de la reacción de injerto y normalmente alcanza un valor máximo al cabo de aproximadamente 1/2-15 horas de modo que el grado de sustitución (DS) se puede fijar fácilmente controlando el tiempo de la reacción de injerto.
Si es necesario, el yodo-benciléter-PVA de la presente invención obtenido mediante este proceso se puede purificar después mediante técnicas convencionales que incluyen, si bien no se limitan a las mismas, ciclos de precipitación/solubilización/precipitación hasta alcanzar el grado de pureza deseado.
El yodo-benciléter-PVA de la presente invención es útil como agente embolizante en una composición embolizante inyectable.
La composición embolizante inyectable de la presente invención comprende el yodo-benciléter-PVA de la presente invención y un disolvente biocompatible, miscible con agua que solubiliza el yodo-benciléter-PVA de la presente invención.
Debido a que la viscosidad de una solución de polímero es conocida por ser muy sensible al peso molecular del polímero, particularmente a altas concentraciones, es importante seleccionar apropiadamente el peso molecular del yodo-benciléter-PVA contenido en la composición embolizante a fin de que no sea demasiado elevado ni demasiado bajo para esta aplicación.
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Por ejemplo, con respecto a su peso molecular, un yodo-benciléter-PVA preferente para su uso como agente embolizante en una composición embolizante se puede obtener usando, como PVA de partida, un PVA que tiene un peso molecular no inferior a 5000 Daltons y no superior a 200 000 Daltons, más preferentemente en el intervalo de 10 000 a 130 000 Daltons y, aún más preferentemente, en el intervalo de 10 000 a 50 000 Daltons.
La concentración de un polímero en solución también influye no solo en la viscosidad de la solución de polímero, sino también en el comportamiento de precipitación del polímero.
La concentración del yodo-benciléter-PVA de la presente invención en la composición embolizante se selecciona en el intervalo del 5-65 % p/p, dependiendo dicha selección de la viscosidad deseada de la composición embolizante, la cual depende a su vez del peso molecular promedio del yodo-benciléter-PVA de la presente invención usado en la composición embolizante.
De acuerdo con la presente invención, dicha selección de la concentración del yodo-benciléter-PVA de la presente invención debe llevar a una composición embolizante que sea inyectable, es decir, que no sea demasiado viscosa para ser inyectada, y que adicionalmente sea capaz de formar una masa sólida o semisólida cohesiva al contacto con un medio acuoso tal como un fluido corporal mediante precipitación del yodo-benciléter-PVA.
Preferentemente, la concentración del yodo-benciléter-PVA disolvente de la presente invención se selecciona para que sea lo más elevada posible a fin de proporcionar una composición embolizante que tenga una cantidad reducida de disolvente.
En una realización particularmente preferente de la presente invención, la concentración del yodo-benciléter-PVA de la presente invención en la composición embolizante se selecciona en el intervalo del 20-50 % p/p.
Asimismo, es preferente que el yodo-benciléter-PVA de la presente invención usado en la composición embolizante inyectable de la presente invención tenga un contenido de yodo (% I) de al menos un 20 % (p/p) y, más preferentemente, de al menos un 40 % (p/p) a fin de proporcionar una radiopacidad mejorada a la composición embolizante y también a la masa embólica formada mediante precipitación del yodo-benciléter-PVA al contacto de la composición embolizante con un fluido corporal.
El disolvente biocompatible miscible con agua usado en la composición embolizante inyectable de la presente invención no está limitado en particular, con la condición de que solubilice el yodo-benciléter-PVA para formar una solución homogénea.
En una realización preferente, el disolvente biocompatible, miscible con agua se selecciona entre dimetilsulfóxido, Nmetilpirrolidona, glicofurol, pirrolidona, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, Solketal®, glicerol formal, alcohol tetrahidrofufurílico, dimetil isosorbida, lactato de etilo, hidroxietil-lactamida y N,N-dimetilacetamida y, más preferentemente, entre dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) y glicofurol.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la composición embolizante inyectable de la presente invención comprende un yodo-benciléter-PVA de la presente invención.
En una realización preferente, el yodo-benciléter-PVA de la presente invención contenido en la composición embolizante inyectable de la presente invención es un yodo-benciléter-PVA, en el que cada grupo bencilo comprende un átomo de yodo en la posición C4 (denominado "4-mono-yodobenciléter-PVA" o "MIB-PVA" más adelante).
En otra realización preferente, el yodo-benciléter-PVA de la presente invención contenido en la composición embolizante inyectable de la presente invención es un yodo-benciléter-PVA, en el que cada grupo bencilo comprende 3 átomos de yodo en las posiciones C2, C3 y C5 (denominado "2,3,5-tri-yodobenciléter-PVA" o "TIB-PVA" más adelante).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la composición inyectable de la presente invención puede comprender dos o más diferentes yodo-benciléter-PVA de la presente invención que tienen un número diferente o una posición diferente de los átomos de yodo, con la condición de que la concentración total de los yodo-benciléter-PVA de la presente invención contenida en la composición embolizante inyectable se selecciona en el intervalo del 5-65 % p/p.
En una realización preferente, la composición embolizante inyectable de la presente invención contiene 4-monoyodobenciléter-PVA (MIB-PVA) y 2,3,5-tri-yodobenciléter-PVA (TIB-PVA) en proporciones variables.
La viscosidad y las propiedades mecánicas del yodo-benciléter-PVA basadas, por ejemplo, en el 4-monoyodobenciléter-PVA (MIB-PVA) o el 2,3,5-tri-yodobenciléter-PVA (TIB-PVA) son bastante diferentes.
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En otra realización de la presente invención, la composición embolizante inyectable comprende nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas (SPION).
La composición embolizante inyectable que incluye SPION es particularmente útil para formar in situ un implante sólido o semisólido cargado con tales SPION en un tumor a fin de tratar el tumor mediante hipertermia.
Las SPION que se usan en la composición embolizante inyectable de la presente invención se pueden recubrir o encapsular adecuadamente, o se pueden inmovilizar sobre perlas de sílice.
Las SPION que se pueden incluir en la composición embolizante inyectable de la presente invención pueden ser SPION disponibles en el mercado, por ejemplo SPION inmovilizadas en perlas de sílice tales como MagSilica 50-85 (Evonik, Alemania), o pueden ser, por ejemplo, las SPION divulgadas en el documento WO-A-2006/125452 o por Matthieu Chastellain et al. "Superparamagnetic Silica-Iron Oxide Nanocomposites for Application in Nyperthermia" en Advanced Engineering Materials, 6:235-241, 2004.
El Ejemplo 16 ilustra la formación in situ de un implante hipertérmico usando la composición embolizante inyectable de la presente invención cargada con SPION inmovilizadas en perlas de sílice para una hipertermia local controlada.
La Figura 12 representa un gráfico que muestra que, cuando el implante hipertérmico obtenido en el Ejemplo 16 se expone a un campo magnético alterno, la temperatura aumenta, demostrando así que la composición embolizante inyectable de la presente invención cargada con SPION es aplicable para el tratamiento, por ejemplo, de un tumor, mediante hipertermia.
En otra realización de la presente invención, la composición embolizante inyectable de la presente invención se puede usar para formar in situ un implante semisólido a fin de tratar la incontinencia urinaria mediante un aumento del tejido local.
Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de la incontinencia urinaria, una afección muy extendida entre las mujeres, el aumento del volumen uretral es reconocido como un tratamiento convencional.
Consiste en inyectar, bajo la mucosa de la vejiga, un biomaterial que crea un bulto en el tejido, aumentando así el cierre de la uretra. Hasta ahora se usa colágeno pero su efecto dura solamente unos pocos meses.
Por consiguiente, existe la necesidad de implantes no degradables de larga duración que deban ofrecer una capacidad de formación de imágenes para un seguimiento a largo plazo.
Por tanto, la composición embolizante inyectable de la presente invención proporciona una alternativa eficaz.
La presente invención se refiere también a una composición de recubrimiento para formar un recubrimiento sobre un dispositivo médico que comprende el yodo-benciléter-PVA de la presente invención y un disolvente que solubiliza el yodo-benciléter-PVA, en la que la concentración del yodo-benciléter-PVA en la composición se selecciona en el intervalo del 5-65 % de modo que la composición sea capaz de formar un recubrimiento radiopaco tras su aplicación sobre un dispositivo médico y la evaporación del disolvente.
La composición de recubrimiento de la presente invención se puede usar para depositar un recubrimiento radiopaco sobre dispositivos médicos para hacerlos visibles en la formación de imágenes de rayos x.
La fabricación del recubrimiento se puede obtener mediante deposición de la composición de recubrimiento de la presente invención seguida de secado.
El espesor del recubrimiento dependerá de una serie de factores, entre ellos la viscosidad de la composición de recubrimiento.
En la composición de recubrimiento de la presente invención, los disolventes que se pueden usar para solubilizar el yodo-benciléter-PVA comprenden tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido.
En el caso de un disolvente muy poco biocompatible tal como el diclorometano, se debe obtener la eliminación completa del disolvente antes del uso, lo cual se puede conseguir mediante secado de disolventes orgánicos con un bajo punto de ebullición.
Por ejemplo, dicha composición de recubrimiento puede ser útil para el recubrimiento de la punta de un catéter, tal como se notifica en el Ejemplo 17 y se ilustra en la Figura 14.
La presente invención se refiere adicionalmente a partículas, tal como nanopartículas y micropartículas preparadas con el yodo-benciléter-PVA de la presente invención.
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Las nanopartículas o micropartículas se pueden producir para facilitar o mejorar el uso de las técnicas de formación de imágenes de rayos x en el campo médico.
Por ejemplo, se pueden usar partículas radiopacas de la presente invención como agente de contraste para marcar un tejido específico o para seguir, mediante inyección, el flujo de un fluido fisiológico.
En una realización preferente, las partículas radiopacas de la presente invención contienen adicionalmente fármacos
o productos farmacéuticos.
Las partículas radiopacas cargadas con los fármacos o biofármacos se pueden rastrear en el cuerpo tras su administración, por ejemplo mediante inyección intratumoral.
Las partículas radiopacas de la presente invención se pueden producir a partir del yodo-benciléter-PVA de la presente invención usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica de fabricación de partículas.
Por ejemplo, el Ejemplo 19 proporciona medios para la fabricación de nanopartículas de diferentes tamaños a partir de MIB-PVA de 47 kDa (DS = 49 %) y TIB-PVA de 13 kDa (DS = 53 %) usando la técnica de nanoprecipitación.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención. Sin embargo, no se puede considerar en ningún caso que limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Las reacciones se pueden controlar mediante cromatografía de capa fina (TLC) sobre sílice con 1/3 de una mezcla acetato de etilo/hexano como fase móvil y observación bajo luz UV a una longitud de onda de 254 nm.
Los espectros de RNM 1H y RNM 13C se registraron en un espectrómetro Brucker 300MHz y Brucker 400 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (referencia δ = 7,27 (CDCl3), 2,50 (DMSO-d6) para RNM 1H y δ = 77,1 (CDCl3), 39,5 (DMSO-d6) para RNM 13C.
Los grados de sustitución (DS) se calcularon a partir de la integración de las líneas de RMN del espectro RNM 1H del yodo-benciléter-PVA.
Los contenidos de yodo se calcularon basándose en el grado de sustitución, tal como se explica en la descripción, y se confirmaron mediante análisis elemental.
Las radiopacidades del yodo-benciléter-PVA se evaluaron mediante visualización de rayos X de muestras en polvo y soluciones.
Los espectros de transmisión IR se registraron en un espectrómetro Nicolet 460, ESP. Se prepararon microgránulos comprimiendo 1 mg de compuesto y 100 mg de KBr en polvo.
Los puntos de fusión se determinaron mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) en un dispositivo Q200, de TA Instruments.
El PVA de 13 kDa es un poli(alcohol vinílico) que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 13 000-23 000 Daltons y un grado de hidrólisis del 87-89 % y fue adquirido en Sigma-Aldrich® Co.
El PVA de 47 kDa es Mowiol® 6-98, un poli(alcohol vinílico) que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 47 000 Daltons, un grado de hidrólisis del 98,0-98,8 %, una viscosidad de 6 mPa.s al 4 % en H2O, 20 °C, y fue adquirido en Sigma-Aldrich® Co.
El PVA de 61 kDa es Mowiol® 10-98, un poli(alcohol vinílico) que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 61 000 Daltons, un grado de hidrólisis del 98,0-98,8 %, una viscosidad de 10 mPa.s al 4 % en H2O, 20 °C, y fue adquirido en Sigma-Aldrich® Co.
El PVA de 125 kDa es Mowiol® 20-98, un poli(alcohol vinílico) que tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 12 500 Daltons, un grado de hidrólisis del 98,0-98,8 %, una viscosidad de 20 mPa.s al 4 % en H2O, 20 °C, y fue adquirido en Sigma-Aldrich® Co.
El ácido 2,3,5-triyodobenzoico fue adquirido en Changzhou Dahua Imp. And Exp. Corp. Ltd. (China).
El bromuro de 4-yodobencilo fue adquirido en Sigma-Aldrich® Co.
Otros reactivos fueron adquiridos a diferentes proveedores comerciales y se usaron tal como se recibieron, a no ser que se indique lo contrario.
imagen8
Ejemplo de preparación 3 -Síntesis del bromuro de 2,3,5-triyodobencilo 3
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5 Se añadió una solución de tribromuro de fósforo (3,8 ml, 40 mmol) gota a gota a una solución del alcohol 2,3,5triyodobencílico 1 (9,72 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a 0 °C en un flujo de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 5 minutos a 0 °C, después 20 minutos a temperatura ambiente (18 °C), y seguidamente se añadió H2O/DCM frío (60/60 ml). La fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac. (20 ml) y H2O (20 ml), después se secaron (Na2SO4), se filtraron
10 y se concentraron. El sólido blanco se lavó también con metanol frío (45 ml). Se obtuvieron 9,35 g de bromuro de 2,3,5-triyodobencilo en forma de un sólido blanco puro con un rendimiento del 85 %.
Pf: 120-121 °C IR: 710, 866, 980, 1157, 1212, 1398, 1515, 3026 cm-1 15 RMN 1H (DMSO-d6): 4,81 (s, 2H, CH2), 7,95 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,1Hz) RMN 13C (DMSO-d6): 42,33 (CH2), 95,77 (Cq), 113,95 (Cq), 114,97 (Cq), 137,69 (CH), 144,87 (Cq), 145,92 (CH)
Ejemplo de preparación 4 -Síntesis del cloruro de 2,3,5-triyodobencilo 4
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Se añadió cloruro de mesilo (4,24 ml, 56 mmol) gota a gota a una suspensión del alcohol 2,3,5-triyodobencílico 1 (9,72 g, 20 mmol) en diclorometano seco (140 ml) que contenía diisopropiletilamina (11 ml, 64 mmol) y cloruro de litio (4,24 g, 100 mmol) a 0 °C en un flujo de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó 5 h a temperatura
25 ambiente, y después se añadió H2O fría (100 ml). La fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac. (20 ml) y H2O (20 ml), después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El sólido amarillo pálido se lavó también con etanol absoluto frío (25 ml). Se obtuvieron 9,05 g de cloruro de 2,3,5-triyodobencilo en forma de un sólido blanco puro con un rendimiento del 90 %.
30 Pf: 97-98 °C IR: 680, 731, 859, 867, 1007, 1133, 1267, 1371, 1439, 1520 cm-1 RMN 1H (DMSO-d6): 4,87 (s, 2H, CH2), 7,92 (d, 1 H, J = 1,9 Hz), 8,21 (d, 1 H, J = 1,9 Hz) RMN 13C (DMSO-d6): 53,58 (CH2), 95,78 (Cq), 113,89 (Cq), 114,65 (Cq), 137,74 (CH), 144,48 (Cq), 146,08 (CH)
35 Ejemplo de preparación 5:
Síntesis de 2,3,5-tri-yodobenzoato-PVA de 13 kDa (TIB/Éster-PVA de 13 kDa)
imagen11
La reacción de injerto se adaptó a partir del trabajo comunicado en "Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for in situ control of local drug delivery" D. Mawad, H. Mouaziz, A. Penciu, H. Méhier, B. Fenet, H. Fessi, Y. Chevalier, Biomaterials 2009, 30, 5667-5674.
5 El PVA de 13 kDa se disolvió en NMP seco en un flujo de gas nitrógeno y se añadió una solución de cloruro de triyodobenzoílo en NMP. Después se añadieron piridina seca y DMAP. Al cabo de 12 horas, se añadió agua fría y precipitó un material pastoso que se filtró y se lavó con metanol. Para la etapa de purificación, el material pastoso bruto se disolvió en NMP (concentración: 22 % en peso) y se añadió etanol frío. Precipitó un material pastoso que se filtró y se analizó mediante el espectro de RMN. El espectro RMN 1H mostraba el PVA injertado sin reactivo residual,
10 y trazas de disolventes. A fin de eliminar las trazas de disolventes, el PVA injertado se disolvió en THF (concentración: 30 % en peso) y se añadió agua fría. Precipitó un material pastoso que se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío. El PVA injertado se obtuvo como un sólido marrón. RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,95 ppm (m, 5,81 au, CH2 cadena PVA, 2(x+y)), 3,81 ppm (s, 2,09 au, CHb cadena PVA, y), 4,21-4,67 ppm (m, 2,69 au, OH), 5,37 (s, 0,78 au, CHa cadena PVA, x), 7,71 ppm (s, 1,0 au, H aromático, x), 8,34
15 ppm (s, 1,0 au, H aromático, x)Basándose en el espectro de RMN, se obtuvo el TIB/Éster-PVA de 13 kDa con un DS del 34 %.
Ejemplo de preparación 6
20 Síntesis de 4-mono-yodobenzoato-PVA de 47 kDa (MIB/Éster-PVA 47 kDa)
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Las condiciones de reacción fueron las mimas que las usadas para el 2,3,5-tri-yodobenzoato-PVA de 13 kDa en el
25 Ejemplo de preparación 5. El PVA se disolvió en NMP y se añadió una solución de cloruro de 4-mono-yodobenzoilo. Después se añadieron piridina seca y DMAP. Al cabo de 6 horas, se añadió agua fría y precipitó un material pastoso que se filtró y se lavó con metanol. Para la etapa de purificación, el material pastoso bruto se disolvió en NMP (concentración: 14 % en peso) (la mezcla es amarilla, pero opaca y todas las partículas están disueltas) y se añadieron 100 ml de una solución de NaHCO3. Precipitó un sólido que se filtró y se lavó con metanol. Esta etapa se
30 repitió hasta que se eliminó el cloruro de mono-yodobenzoilo. Después el sólido se disolvió en NMP (concentración: 19 % en peso) y se añadió agua fría. Precipitó un sólido que se filtró y se lavó con metanol. El sólido se analizó mediante RNM 1H. RMN 1H (DMSO-d6): 1,05-2,4 ppm (m, 5,49 au, CH2 cadena PVA, 2(x+y)), 3,81 ppm (s, 1,28 au, CHb cadena PVA, y), 4,21-4,67 ppm (m, 0,77 au, OH), 5,37 ppm (s, 1,0 au, CHa cadena PVA, x), 7,10-7,90 ppm (m, 4,35 au, H
35 aromático, 4x)Basándose en el espectro de RMN, se obtuvo el MIB/Éster-PVA 47 kDa con un DS del 40 %.
Ejemplo 1
40 Injerto del bromuro de 2,3,5-triyodobencilo en el PVA parar preparar el 2,3,4-triyodobenciléter de poli(alcohol vinílico) de la presente invención (TIB-PVA de 13 kDa)
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45 Se disolvieron 294 mg de PVA de 13 kDa (6 mmol) en 20 ml de NMP seco (concentración de PVA: 0,3 M) en un flujo de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 130 °C; y después la temperatura se redujo a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
50 °C. Se añadieron 4,94 g del bromuro de 2,3,5-triyodobencilo 3 (9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se añadieron 480 mg de NaOH molido y seco (12 mmol) en 10 minutos. Al cabo de 5 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 20 ml de agua fría con agitación. Apareció un precipitado sólido que se filtró y se lavó con metanol y diclorometano. Se obtuvieron 3,15 g de sólido bruto y se analizaron mediante RNM 1H para determinar que el producto bruto contenía un 56 % de bromuro de 2,3,5triyodobencilo no injertado y un 30 % de PVA injertado. A fin de aislar el PVA injertado, el producto bruto se disolvió en NMP (concentración: 7 % en peso) y se añadió el mismo volumen de metanol frío. Precipitó un material pastoso que se filtró, se lavó con metanol y se analizó mediante RMN 1H. La pureza del PVA injertado fue del 86 %. El material pastoso se disolvió en NMP (concentración: 17 % en peso) y se añadió el mismo volumen de metanol frío. Precipitó un material pastoso que se filtró, se lavó con metanol y se analizó mediante RMN 1H. La pureza del PVA injertado fue del 97 %. A fin de obtener una pureza del 100 %, el material pastoso se disolvió en NMP (concentración: 17 % en peso) y se añadió el mismo volumen de agua fría. El precipitado sólido se filtró, se lavó con metanol para obtener el PVA injertado en forma de un sólido beige con una pureza del 100 %, según se analizó mediante RMN con un rendimiento total del 19 %. A fin de eliminar trazas residuales del NMP contenidas en el PVA injertado, se disolvió el PVA injertado en THF (concentración: 13 % en peso) y se añadió agua fría. El PVA injertado (TIB-PVA de 13 kDa) precipitó y se analizó mediante RMN 1H. El espectro de RMN 1H se representa en la Fig. 1 y muestra trazas de THF en el PVA injertado.
RMN 1H (DMSO-d6): 1,51-1,85 (m, 3,8 au, CH2 cadena PVA (2(x+y)), 3,4-4,05 (m, 1,5 au, CH cadena PVA (x+y)), 4,16-4,52 (m, 2,4 au, CH2 bencílico y OH residual (2x+y)), 7,50 (s, 1,0 au, H aromático (x)), 8,04 (s, 1,0 au, H aromático (x))
El grado de sustitución (DS) se midió a partir de las áreas bajo los picos del espectro de RMN calculadas mediante la integración de las líneas de RMN. La relación del área de las líneas aromáticas con respecto al área del CH2 de la cadena de PVA es x/2(x+y)= DS/2. De acuerdo con esto, DS era 0,54 (es decir, DS = 54 %).
El contenido de yodo esperado calculado a partir del DS fue del 69 % y el contenido de yodo confirmado mediante análisis elemental fue del 64 %.
Ejemplo 2
Injerto de bromuro de 4-monoyodobencilo en el PVA para preparar el 4-monoyodobencil éter de poli(alcohol vinílico) de la presente invención (MIB-PVA de 13 kDa)
imagen14
Se disolvieron 589 mg de PVA de 13 kDa (12 mmol) en 40 ml de NMP seco en un flujo de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 130 °C; y después la temperatura se redujo a 50 °C. Se añadieron 5,3 g del bromuro de 4-yodobencilo (18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después se añadieron 960 mg de NaOH molido y seco (24 mmol) en 10 minutos. Al cabo de 4 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 40 ml de agua fría con agitación. Apareció un material pastoso que se filtró y se lavó con metanol y diclorometano. Se obtuvieron 3,9 g de un material pastosos bruto y se analizó mediante RMN 1H para determinar que el material pastoso contenía un 44 % de bromuro de 4-yodobencilo no injertado y un 56 % de PVA injertado. A fin de aislar el PVA injertado, el material pastoso se disolvió en DMF (concentración: 50 % en peso) y se añadieron dos volúmenes de metanol frío. Precipitó un material pastoso que se filtró, se lavó con metanol y se analizó mediante RMN 1H. La pureza del PVA injertado fue del 80 %. El material pastoso se disolvió en THF (concentración: 50 % en peso) y se añadieron tres volúmenes de metanol frío. Precipitó un material pastoso que se filtró, se lavó con metanol y se analizó mediante RMN 1H. La pureza del PVA injertado fue del 95 %. El material pastoso se disolvió en THF (concentración: 28 % en peso) y se añadieron dos volúmenes de metanol frío. Apareció un material pastoso que se filtró y se lavó con metanol. La pureza fue del 98 %. A fin de obtener una pureza del 100 %, el PVA injertado se disolvió en THF (concentración: 29 % en peso) y se añadieron tres volúmenes de agua fría. Apareció un material pastoso que se filtró y se lavó con metanol. Después del secado, se obtuvo el PVA injertado (MIB-PVA de 13 kDa) en forma de un sólido naranja con un rendimiento total del 24 %. El espectro de RMN1H del MIB-PVA de 13 kDa se representa en la Fig. 2.
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55
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RMN 1H (DMSO-d6): 1,34-1,90 (m, 3,8 au, CH2 cadena PVA (2(x+y)), 3,58-3,78 (m, 1,5 au, CH cadena PVA (x+y)), 4,23-4,48 (m, 2,4 au, CH2 bencílico y OH residual (2x+y)), 7,00 (s, 2,0 au, H aromático (2x)), 7,54 (s, 2,0 au, H aromático (2x)).
El grado de sustitución (DS) se midió a partir de las áreas bajo los picos del espectro de RMN calculadas mediante la integración de las líneas de RMN. La relación del área de las líneas aromáticas con respecto al área del CH2 de la cadena de PVA es x/2(x+y)= DS. De acuerdo con esto, DS era 0,56 (es decir, DS = 56 %).
El contenido de yodo esperado calculado a partir del DS fue del 43 % y el contenido de yodo confirmado mediante análisis elemental fue del 43 %.
Ejemplo 3
Ensayos de precipitación
El TIB-PVA de 13 kDa obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en NMP a concentraciones del 10 % p/p y del 33 % p/p, y estas dos composiciones inyectables se precipitaron en agua usando una jeringa con una aguja de 0,8 mm de diámetro. Los resultados obtenidos se muestran en la Fig. 3a y en la Fig. 3b.
Tal como se muestra en la Fig. 3a, la composición inyectable que contenía un 10 % p/p de TIB-PVA de 13 kDa disuelto en NMP no precipitó como una masa cohesiva y, por tanto, no es apropiada como composición embolizante inyectable de la presente invención.
Sin embargo, tal como se muestra en la Fig. 3b, la composición inyectable que contenía un 33 % p/p de TIB-PVA de 13 kDa disuelto en NMP precipita como una masa cohesiva y, por tanto, es apropiada como composición embolizante inyectable de la presente invención.
Adicionalmente, el MIB-PVA de 13 kDa obtenido en el Ejemplo 2 se disolvió en DMSO a una concentración del 33 % p/p y esta composición inyectable se precipitó en agua usando una jeringa de 1 ml con una aguja de 0,9 mm.
Tal como se muestra en la Fig. 4, la composición inyectable que contenía un 33 % p/p de MIB-PVA disuelto en DMSO precipita como una masa cohesiva y, por tanto, es apropiada como composición embolizante inyectable de la presente invención.
Experimentos adicionales mostraron que todas las composiciones que contenían TIB-PVA de 13 kDa disuelto en NMP o MIB-PVA de 13 kDa disuelto en DMSO precipitan en forma de una masa cohesiva para concentraciones superiores al 20 % (p/p).
Ejemplo 4
Composición embolizante y viscosidades
Puesto que la viscosidad es un parámetro importante para la selección de la concentración del yodo-benciléter-PVA en composiciones inyectables para embolización, se realizaron los siguientes experimentos.
El MIB-PVA de 13 kDa obtenido en el Ejemplo 2 se disolvió en DMSO a concentraciones que variaban del 20 al 50 % p/p, y se midieron las viscosidades de las soluciones.
El TIB-PVA de 13 kDa obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en NMP a concentraciones que variaban del 20 al 50 % p/p, y se midieron las viscosidades de las soluciones.
Las viscosidades se midieron a una temperatura de 25 °C usando un reómetro de cono y plato (Bohlin CV0120 de Malvern Instruments).
La Fig. 5 muestra el aumento de la viscosidad cuando aumenta la concentración del yodo-benciléter-PVA obtenido a partir de PVA de 13 kDa en el disolvente especificado.
Por tanto, la Fig. 5 muestra que la viscosidad de las composiciones embolizantes se puede adaptar mediante la concentración del yodo-benciléter-PVA, el tipo de yodo-benciléter-PVA, y la naturaleza del disolvente para obtener la alta viscosidad (aprox. 500 mPa.s) requerida para la embolización de aneurismas, así como la baja viscosidad (aprox. 50 mPa.s) adecuada para la embolización de capilares pequeños.
Como comparación, la composición embolizante comercial ONYX® 34 tiene una viscosidad de 55 mPa.s.
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en el que
5 n1: número de átomos de yodo en un anillo aromático de la unidad de yodobencilo #1 n2: número de átomos de yodo en un anillo aromático de la unidad de yodobencilo #2 Minjertado-1: peso molecular de la unidad de yodobencilo #1 Minjertado-2: peso molecular de la unidad de yodobencilo #2
p: fracción molar de la unidad de yodobencilo #1; p = DS1/(DS1 + DS2)
10 El DS calculado a partir de las líneas de RMN del MTIB-PVA de 47 kDa fue del 60 %. El % I calculado a partir del DS del MTIB-PVA de 47 kDa fue del 62 %.
Ejemplo 14
15 Capacidad de embolización de varios polímeros radiopacos o mezclas de formulaciones de polímeros de acuerdo con la presente invención usando un modelo de hidrogel.
Se sintetizaron formulaciones de embolización de la presente invención basadas en soluciones de 4-mono20 yodobencil-PVA (MIB) y 2,3,5-tri-yodobencil-PVA (TIB) a partir de PVA de diversos pesos moleculares (13 000-23 000, 47 000, 61 000 y 125 000 g/mol abreviado PVA de 13 kDa, PVA de 47 kDa, PVA de 61 kDa y PVA de 125 kDa).
Las soluciones se prepararon disolviendo cada uno de los polímeros en NMP a una concentración final del 33 % p/p de (a no ser que se indique lo contrario).
25 Adicionalmente, se evaluaron también mezclas de MIB-PVA de 47 kDa y TIB-PVA de 47 kDa en diversas proporciones (MIB-PVA:TIB-PVA de 25:75, 40:60, 50:50, 60:40, 75:25 en % en peso).
Los grados de sustitución (DS) del yodo-benciléter-PVA de la presente invención usados en este Ejemplo fueron del 30 53 % para el MIB-PVA de 47 kDa, del 58 % para el TIB-PVA de 47 kDa, del 67 % para el MIB-PVA de 61 kDa, del 58 % para el TIB-PVA de 61 kDa y del 61 % para el TIB-PVA de 125 kDa.
El calentamiento a 90 °C se usó para acelerar la disolución. Las formulaciones embolizantes líquidas se ensayaron en un modelo de hidrogel hecho de poli(alcohol vinílico) (véanse las Figuras 9a y 9b). Un agujero en el hidrogel de 3 35 mm de diámetro se alimentó con un flujo de solución salina (10 ml/min) usando una bomba para simular el flujo sanguíneo capilar. Se insertó un catéter y un desviador de flujo limitó el aumento de la presión tras la embolización.
Tras la inyección de aprox. 0,1 ml de cada se pudieron formar tapones embólicos de polímero de forma cilíndrica, dando como resultado la obstrucción del capilar.
40 Las Figuras 9a y 9b muestran los tapones característicos obtenidos con la formulación de la presente invención que contenía TIB-PVA de 47 kDa a concentraciones del 30 % y del 35 % en NMP.
La concentración mayor de polímero mostró una ligera capacidad de embolización en esta configuración específica, 45 así como una radiopacidad creciente.
En el caso del flujo inverso, el cese de la inyección durante un periodo de 1 a 3 minutos permitía por lo general continuar la embolización distalmente.
50 Los catéteres se podían retirar por lo general fácilmente, demostrando el MIB-PVA y el TIB-PVA de la presente invención una baja adhesión a los catéteres.
El TIB-PVA de 47 kDa, el TIB-PVA de 61 kDa y el TIB-PVA de 125 kDa podían embolizar el modelo capilar de hidrogel de forma similar, aunque el polímero de bajo peso molecular, que muestra la menor viscosidad de solución,
55 puede ser preferente para la embolización de estructuras vasculares pequeñas. El MIB-PVA de 47 kDa y el MIB-PVA de 61 kDa podían embolizar el capilar de hidrogel de forma similar, aunque mostrando una precipitación más lenta que el TIB-PVA.
Mezclas de MIB-PVA y TIB-PVA a diversas proporciones fueron capaces también de obstruir totalmente el capilar 60 tras la precipitación de las mismas.
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