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ES2602604T3 - Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina - Google Patents

Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina Download PDF

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ES2602604T3
ES2602604T3 ES09751938.3T ES09751938T ES2602604T3 ES 2602604 T3 ES2602604 T3 ES 2602604T3 ES 09751938 T ES09751938 T ES 09751938T ES 2602604 T3 ES2602604 T3 ES 2602604T3
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ES
Spain
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weight
stage
respect
granules
total weight
Prior art date
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Active
Application number
ES09751938.3T
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English (en)
Inventor
Domenico Fanara
Frederic Eeckman
Monique Berwaer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un granulado que contiene un núcleo inerte que está recubierto con una primera capa que comprende un principio activo y al menos un excipiente, estando recubierta esta primera capa por una capa de liberación controlada, estando comprendido el porcentaje en peso de la capa de liberación controlada entre 1,0% y 60%, con relación al peso de la composición farmacéutica y seleccionándose el principio activo entre Brivaracetam y Seletracetam.

Description

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liberación controlada; y
-una fase externa que contiene sílice coloidal anhidra entre 0,25 y 1% con respecto al peso total de la composición.
En otra realización de la invención, la composición farmacéutica comprende
5 -un núcleo neutro que tiene un tamaño medio de partícula de entre 75 μm y 1.400 μm;
-una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutro, entre 0,25% y 150%, y que contiene Levetiracetam, como principio activo, y 1 a 35% de aglutinante, 0 a 40% de agente antiadherente con respecto al peso total de la primera capa;
-una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición 10 farmacéutica, entre 1,0 y 60%, y que contiene 30 a 100% de copolímero de liberación controlada, 1 a 15% de aglutinante, 0 a 50 % de agente antiadherente, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y
-una fase externa que contiene un agente auxiliar de la preparación entre 0,0 a 3,0% con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
15 - un núcleo neutro que tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre 400 μm y 1.100 m;
-una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutro, entre 0,5% y 120%, y que contiene Levetiracetam, como principio activo, y 2 a 25% de aglutinante, 5 a 35% de agente antiadherente con relación al peso total de la primera capa de revestimiento;
-una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición
20 farmacéutica entre 2,0 y 50%, y que contiene 40 a 90% de copolímero de liberación controlada, de 1 a 10% de aglutinante, 10 a 45% de agente antiadherente , con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y
-Una fase externa que contiene un agente auxiliar de la preparación entre 0,0 y 2,0% con respecto al peso total de la composición.
25 Más especialmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
-un núcleo neutro que tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre 500 μm y 1.000 μm;
-una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutro, entre 1,0% y 100%, y que contiene Levetiracetam, como principio activo, y de 5 a 15% de aglutinante, 10 a 30% de agente antiadherente, con respecto al peso total de la primera capa de revestimiento;
30 -una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica, entre 5,0 y 40%, y que contiene 60 a 75% de copolímero de liberación controlada, de 3 a 5% de aglutinante, de 25 a 35% de agente antiadherente, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y
-una fase externa que contiene un agente auxiliar de la preparación entre 0,25 a 1,0% con respecto al peso total 35 de la composición.
En una realización concreta, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
-un núcleo neutro microcristalino que tiene un tamaño medio de partícula entre 75 μm y 1.400 μm;
-una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutro, entre 0,25% y 150%, y que contiene Levetiracetam, como principio activo, y de 1 a 35% de hidroxilpropilmetilcelulosa, 0 a 40% de talco con 40 respecto al peso total de la primera capa de revestimiento;
-una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica, entre 1 y 60%, y que contiene 30 a 100% de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 15% de hidroxipropilmetilcelulosa, 0 a 50% de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y
45 -una fase externa que contiene sílice coloidal anhidra entre 0,0 a 3,0% con respecto al peso total de la composición.
En una realización concreta, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
- un núcleo neutro microcristalino que tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre 400 μm y 1.100 m;
-una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutro, entre 0,5% y 120%, y que contiene Levetiracetam como principio activo y 2 a 25% de hidroxilpropilmetilcelulosa, 5 a 35% de talco con respecto al peso total de la primera capa de revestimiento;
5 -una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 2,0 y 50%, y que contiene 40 a 90% de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 1 a 10% de hidroxipropilmetilcelulosa y 10 a 45% de talco con respecto al peso total de la capa de liberación controlada y
-una fase externa que contiene sílice coloidal anhidra entre 0,0 a 2,0% con respecto al peso total de la 10 composición.
Más especialmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
 Un núcleo neutro que tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre 500 μm y 1.000 μm;
 Una primera capa con un porcentaje en peso, con relación al núcleo neutro, entre 1,0% y 100%, y que contiene Levetiracetam como principio activo y 5 a 15% de hidroxilpropilmetilcelulosa , 10 a 30% de talco, con respecto 15 al peso total de la primera capa de revestimiento;
 Una capa de liberación controlada con un porcentaje en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica, entre 5,0 y 40%, y que contiene 60 a 75% de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, 3 a 5% de hidroxipropilmetilcelulosa, 25 a 35 % de talco, con respecto al peso total de la capa de liberación controlada; y
20  una fase externa que contiene sílice coloidal anhidra entre 0,25 y 1% con respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento según métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica, tales como compresión, extrusión, granulación en húmedo o en seco, mediante la unión de polvos, por medio de procedimientos de pulverización, granulación en rotor o
25 granulación en lecho fluidizado.
Opcionalmente, la capa de liberación controlada podría requerir curarse a una temperatura comprendida entre 20ºC y 75°C, durante un tiempo comprendido entre 1 h y 5 días. Preferiblemente, la capa de liberación controlada podría requerir curarse a una temperatura comprendida entre 30ºC y 70ºC, durante un tiempo comprendido entre 2 horas y 3 días. Más preferiblemente, la capa de liberación controlada podría requerir curarse a una temperatura
30 comprendida entre 40ºC y 65°C, durante un tiempo comprendido entre 8 h y 1 día.
En otra realización concreta, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0,20 a 70% en peso de Brivaracetam, con respecto al peso total de la composición.
Por lo general, en esta otra realización concreta, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0,40 a 60% en peso de Brivaracetam con respecto al peso total de la composición.
35 En particular, en esta otra realización concreta, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0,60 a 50% en peso de Brivaracetam con respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica según la presente invención se administra preferiblemente por vía oral.
La composición farmacéutica según la presente invención se administra preferiblemente en forma de cápsulas, bolsitas o comprimidos.
40 Opcionalmente, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener un diluyente externo o un auxiliar de la preparación, tales como (pero no limitados a) almidón, lactosa, celulosa microcristalina, talco.
Opcionalmente, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina, un agente colorante o un agente aromatizante.
Opcionalmente, la composición farmacéutica según la presente invención puede comprender un agente 45 enmascarador del sabor.
En otra realización más específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0,20 a 70% en peso de Seletracetam, con respecto al peso total de la composición.
Por lo general, en esta realización más específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 0,40 a 60% en peso de Seletracetam con respecto al peso total de la composición.
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Se prepararon gránulos con poca carga de fármaco según la composición dada en la Tabla 1. Tabla 1. Composiciones del núcleo de gránulos de Seletracetam con baja carga farmacéutica
Etapa
Material Cantidad
Cellets 700
98,5%
Etapa 1
Primera capa Seletracetam 1,0%
Edetato disódico
0,01%
Pharmacoat 603
0,1%
Talco
0,3%
Etapa 2
Capa intermedia Gránulos de la etapa 1 90,9%
Pharmacoat 603
6,4%
Talco
1,9%
Polietilenglicol 6000
0,7%
Etapa 3
Recubrimiento de liberación controlada Gránulos de la etapa 2 89,3%
Eudragit NE 30D
7,2%
Talco
3,1%
Pharmacoat 606
0,4%
Etapa 4
Agente auxiliar del proceso externo Sílice coloidal anhidra 0,50% respecto al peso de gránulos final
Etapa 5
Curado Los gránulos de la etapa 4 se colocan a 60ºC durante 24 h
Bajo la denominación comercial Cellet® se venden gránulos con núcleo microcristalino (esferas MCC). La calidad
5 "700" se refiere a un tamaño medio de partícula que varía entre 700 y 1.000 μm. Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) vendida bajo la marca Pharmacoat® se utiliza como un agente aglutinante. Se prefieren las calidades 603 y 606. El talco es un agente antiadherente. El edetato disódico se utiliza como agente conservante. El polietilenglicol (PEG 6000) es un plastificante de Hidroxipropilmetilcelulosa. Para la aplicación se prefiere la calidad "6000". Se refiere a un peso molecular medio de 6000 Da. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo se vende bajo la marca
10 Eudragit® NE 30D. Sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca Aerosil® 200. Se utiliza como agente antiadherente y fluidificante.
Los gránulos obtenidos presentan unas características de liberación mantenida para Seletracetam, que cumplen con los requisitos de disolución in vitro.
Tabla 2: Resultados en%
Tiempo en horas
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Gránulos con poca carga de fármaco
21 53 100
Las características de disolución in vitro en agua se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 500 ml de medio acuoso) en un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se llevó a cabo a 37°C en un tampón fosfato a pH 6,4.
Ejemplo 2. Formulación de Seletracetam
5 Se prepararon gránulos con carga media de fármaco según la composición dada en la Tabla 3. Tabla 3. Composiciones del núcleo de gránulos Seletracetam con carga media de fármaco
Etapa
Material Cantidad
Cellets 700
90,2%
Etapa 1
Primera capa Seletracetam 7,0%
Edetato disódico
0,1%
Pharmacoat 603
0,7%
Talco
2,1%
Etapa 2
Capa intermedia Gránulos de la etapa 1 90,9%
Pharmacoat 603
6,4%
Talco
1,9%
Polietilenglicol 6000
0,7%
Etapa 3
Recubrimiento de liberación controlada Gránulos de la etapa 2 88,9%
Eudragit NE 30D
7,5%
Talco
3,2%
Pharmacoat 606
0,4%
Etapa 4
Agente auxiliar del proceso externo Sílice coloidal anhidra 0,50% respecto al peso de gránulos final
Etapa 5
Curado Los gránulos de la etapa 4 se colocan a 60ºC durante 24 h
imagen9
Bajo la denominación comercial Cellet® se venden gránulos con núcleo microcristalino. La calidad 700 se refiere a un tamaño medio de partícula que oscila entre 700 y 1.000 μm. Hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca
10 Pharmacoat ® se utiliza como agente aglutinante. Se prefieren las calidades 603 y 606. El talco es un agente antiadherente. El edetato disódico se utiliza como agente conservante. Polietilenglicol (PEG 6000) es un plastificante de hidroxipropilmetilcelulosa. Para la aplicación se prefiere la calidad "6000". Se refiere a un peso molecular medio de 6000 Da. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo se vende bajo la marca Eudragit® NE 30D. La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca Aerosil® 200. Se utiliza como agente antiadherente y fluidificante.
15 Los gránulos obtenidos presentan unas características de liberación mantenida para Seletracetam, que cumplen con los requisitos de disolución in vitro.
Tabla 4: Resultados en%
Tiempo en horas
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Gránulos con media carga de fármaco
27 63 101
Las características de disolución in vitro en agua se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml
de medio acuoso) en un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se llevó a cabo a 37°C en un tampón de fosfato a 5 pH 6,4.
Ejemplo 3. Formulación de Seletracetam
Se prepararon gránulos de alta carga de fármaco según la composición dada en la tabla 5.
Tabla 5. Composiciones del núcleo de gránulos de Seletracetam con alta carga de fármaco
Etapa
Material Cantidad
Cellets 700
61,1%
Etapa 1
Primera capa Seletracetam 27,5%
Edetato disódico
0,4%
Pharmacoat 603
2,8%
Talco
8,3%
Etapa 2
Capa intermedia Gránulos de la etapa 1 90,9%
Pharmacoat 603
6,4%
Talco
1,9%
Polietilenglicol 6000
0,7%
Etapa 3
Recubrimiento de liberación controlada Gránulos de la etapa 2 81,3%
Eudragit NE 30D
12,5%
Talco
5,4%
Pharmacoat 606
0,8%
Etapa 4
Agente auxiliar del proceso externo Sílice coloidal anhidra 0,50% respecto al peso de gránulos final
Etapa 5
Curado Los gránulos de la etapa 4 se colocan a 60ºC durante 24 h
imagen10
10 Bajo la denominación comercial Cellet® se venden gránulos con núcleo microcristalino. La calidad 500 se refiere a un tamaño medio de partícula que oscila entre 500 y 710 μm. Hidroxipropilmetilcelulosa vendida bajo la marca Pharmcoat® se utiliza como agente aglutinante. Se prefieren las calidades 603 y 606. El talco es un agente antiadherente. El edetato disódico se utiliza como agente conservante. Polietilenglicol (PEG 6000) es un plastificante de hidroxipropilmetilcelulosa. Para la aplicación se prefiere la calidad "6000". Se refiere a un peso molecular medio
15 de 6000 Da. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo se vende bajo la marca Eudragit® NE 30D. La
sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca Aerosil® 200. Se utiliza como agente antiadherente y fluidificante.
Los gránulos obtenidos presentan unas características de liberación mantenida para Seletracetam, que cumplen con los requisitos de disolución in vitro. Tabla 6: Resultados en%
Tiempo en horas
1.00.00 4.00.00 16.00.00
Gránulos con alta carga de fármaco
16 65 100
5 Las características de disolución in vitro en agua se determinaron según la USP <711> (aparato n° 2, 50 rpm, 900 ml
de medio acuoso) en un intervalo de tiempo de 16 h. La disolución se llevó a cabo a 37°C en un tampón fosfato a pH 6,4. Ejemplo 4: Formulación de liberación mantenida de Brivaracetam
10 Se prepararon gránulos de Brivaracetam según la composición dada en la Tabla 7. Tabla 7. Composiciones del núcleo de gránulos de Brivaracetam
Etapa
Material Cantidad
Núcleo
Cellets 700 72%
Etapa 1
Primera capa Brivaracetam 20,0%
Pharmacoat 603
2,0%
Talco
6,0%
Etapa 2
Recubrimiento de liberación controlada Gránulos de la etapa 2 83,3%
Eudragit NE 30D
11,2%
Talco
4,8%
Pharmacoat 606
0,7%
Etapa 3
Agente auxiliar del proceso externo Sílice coloidal anhidra 0,50% respecto al peso de gránulos final
Etapa 4
Curado Los gránulos de la etapa 4 se colocan a 60ºC durante 24 h
Bajo la denominación comercial Cellet® se venden gránulos con núcleo microcristalino. La calidad 700 se refiere a un tamaño medio de partícula que varía entre 700 y 1.000 μm. Hidroxipropilmetilcelulosa vendido bajo la marca
15 Pharmacoat® se utiliza como agente aglutinante. Se prefieren las calidades 603 y 606. El talco es un agente antiadherente. El copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo se vende bajo la marca Eudragit® NE 30D. La sílice coloidal anhidra se vende bajo la marca Aerosil® 200. Se utiliza como agente antiadherente y fluidificante.
Los gránulos obtenidos presentan unas características de liberación mantenida para Brivaracetam que cumplen con los requisitos de disolución in vitro.
20
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