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ES2601827T3 - Agentes antagonistas de visfatina para el tratamiento del acné y de otras afecciones - Google Patents

Agentes antagonistas de visfatina para el tratamiento del acné y de otras afecciones Download PDF

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ES2601827T3
ES2601827T3 ES10745884.6T ES10745884T ES2601827T3 ES 2601827 T3 ES2601827 T3 ES 2601827T3 ES 10745884 T ES10745884 T ES 10745884T ES 2601827 T3 ES2601827 T3 ES 2601827T3
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ES
Spain
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seq
sirna
visfatin
skin
treatment
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ES10745884.6T
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English (en)
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Tamar Tennenbaum
Liora Braiman-Wiksman
Revital Mandil-Levin
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ARAVA BIO-TECH Ltd
Original Assignee
ARAVA BIO-TECH Ltd
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Abstract

Un antagonista de la visfatina para uso en el tratamiento de una afección por hiperproducción de sebo seleccionada de acné, seborrea, dermatitis seborreica, un quiste sebáceo e hiperplasia sebácea, en donde dicho antagonista de la visfatina comprende: a) al menos un compuesto seleccionado de FK-866 y AP0866; o b) al menos un siRNA que comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada de SEQ ID n.º 19, SEQ ID n.º 20, SEQ ID n.º 21, SEQ ID n.º 22, SEQ ID n.º 23, SEQ ID n.º 24, SEQ ID n.º 25, SEQ ID n.º 26, SEQ ID n.º 9, SEQ ID n.º 10, SEQ ID n.º 13, SEQ ID n.º 14, SEQ ID n.º 17 y SEQ ID n.º 18.

Description

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secuencia de aminoácidos que tienen una identidad de secuencia entre el 90% y el 100% con la SEQ ID n.º 2. El porcentaje de identidad entre dos proteínas se puede determinar mediante el alineamiento de dos en dos con los ajustes por defecto del módulo AlignX de Vector NTI v9.0.0 (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA).
El término «cadena peptídica», tal y como se utiliza en la presente memoria, incluye, sin limitación, una molécula
5 que comprende al menos dos restos aminoacídicos unidos por un enlace peptídico para formar una cadena. Las cadenas peptídicas grandes de más de 50 aminoácidos se podrían denominar «polipéptidos» o «proteínas». Las cadenas peptídicas pequeñas de menos de 50 aminoácidos se podrían denominar «péptidos».
La terminología «vehículo farmacéuticamente aceptable», tal y como se utiliza en la presente memoria, incluye, sin limitación, uno o varios diluyentes de relleno sólidos o líquidos compatibles, o sustancias de encapsulación que son
10 idóneos para la administración a un humano u otro animal.
Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables idóneos incluyen agua, vaselina filante, parafina, aceite mineral, aceite vegetal, aceite animal, ceras orgánicas e inorgánicas, tales como cera microcristalina, de parafina y de ozocerita, polímeros naturales tales como xantanos, malta, talco, gelatina, azúcares, celulosa, colágeno, almidón
o goma arábiga, polímeros sintéticos, alcoholes, polioles, soluciones tamponadas con fosfato, manteca de cacao,
15 emulsionantes, detergentes tales como los TWEENTM y similares. El vehículo puede ser una composición de vehículo miscible con agua que es sustancialmente miscible en el agua, tales como, por ejemplo, los alcoholes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables por vía tópica miscibles con agua pueden incluir los hechos con uno o varios ingredientes descritos más arriba, y pueden también incluir vehículos de liberación prolongada o retardada, que incluyen agua que contiene composiciones dipersables en agua o hidrosolubles, tales como liposomas,
20 microesponjas, microesferas o microcápsulas, ungüentos de base acuosa, emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua, geles o similares. Los expertos en la técnica reconocerán otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
En el vehículo farmacéuticamente aceptable se podrían incluir otros activos y aditivos farmacéuticos compatibles para usos en las composiciones de la descripción. Por ejemplo, fármacos útiles para el tratamiento del acné, tales como antibióticos, isotretinoína, derivados de la vitamina A, peróxidos de benzoílo y antiandrógenos podrían estar 25 incluidos en las composiciones de la descripción. Los anestésicos locales tales como NOVOCAINETM, lidocaína u otros también podrían estar incluidos en el vehículo farmacéuticamente aceptable. Los adyuvantes también se podrían incluir en un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se pueden incluir aditivos tales como el alcohol bencílico y otros conservantes en el vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica reconocerán con facilidad otros activos y aditivos farmacéuticamente aceptables idóneos para la inclusión en las
30 composiciones de la descripción.
La expresión recombinante mediante transformación de una célula hospedadora con ADN recombinante se podría llevar a cabo mediante las técnicas convencionales que son bien conocidas por los expertos en la técnica. La célula hospedadora podría ser una célula procariota, arquea o eucariota. El aislamiento y la purificación de los polipéptidos que se expresan de forma recombinante se pueden realizar mediante técnicas que se conocen bien en la técnica, y
35 que incluyen, por ejemplo, la cromatografía preparativa y la purificación por afinidad mediante el uso de anticuerpos u otras moléculas que se fijan específicamente a un polipéptido dado.
Tales proteínas se pueden sintetizar mediante los métodos utilizados habitualmente, tales como la protección de los grupos α-amino con t-BOC o FMOC. Ambos métodos implican síntesis por etapas mediante las cuales se añade un único aminoácido por etapa empezando desde el extremo carboxilo del péptido (Coligan et al., Current Protocols in 40 Immunology, Wiley Interscience, 1991, unidad 9). Los péptidos de la descripción también se pueden sintetizar mediante los métodos de síntesis de péptidos sólidos bien conocidos que se describen en Merrifield (85 J. Am. Chem. Soc, 2149 (1962)) y Stewart y Young, Solid Phase Peptides Synthesis, (Freeman, San Francisco, 1969, págs. 27-62) mediante el uso de un copoli(estireno-divinilbenceno) que contiene a 0,1-1,0 mMol de aminas por gramo de polímero. Al finalizar la síntesis química, los péptidos se pueden desproteger y escindir del polímero mediante el 45 tratamiento con HF líquido al 10%-anisol durante aproximadamente 1/4-1 horas a 0 °C. Después de la evaporación de los reactantes, los péptidos se extraen del polímero con una solución de ácido acético al 1% que a continuación se liofiliza para producir el material bruto. Normalmente esto se puede purificar mediante técnicas tales como filtración en gel en Sephadex G-15 con el uso de ácido acético al 5% como solvente. La liofilización de las fracciones adecuadas de la columna producirá el péptido homogéneo o los derivados del péptido, que a continuación se
50 pueden caracterizar mediante técnicas estándares, tales como el análisis de aminoácidos, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de gran resolución, espectroscopia de absorción ultravioleta, rotación molar y métodos basados en la solubilidad.
Los péptidos también se pueden sintetizar mediante cualquier método biológico, tal como la expresión recombinante de la proteína en células de mamífero, células de insecto, levadura y bacterias, y sistemas acelulares, tales como los 55 sistemas de transcripción y traducción in vitro (~en vidrio). La expresión de la proteína se puede optimizar para cada sistema mediante los métodos bien conocidos. La proteína se puede purificar mediante los métodos estándares (Frederich M. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, 1989). Por ejemplo, la proteína se puede expresar en las bacterias como una proteína de fusión a GST y se puede purificar mediante perlas de agarosa con glutatión (Sigma) tal y como está descrito (Erangionic y Neel, Analytical Biochemistry, 210: 60 179, 1993). Como alternativa, la proteína se puede expresar como un producto de secreción en las células de
imagen6
secuencias. Esto ayuda a evitar los efectos sobre las dianas inespecíficas. Se debe construir una versión de ARN de control negativo de cada siRNA candidato en la cual la secuencia de ácido nucleico del siRNA candidato estárá desordenada. El ARN de control negativo debe tener la misma longitud y composición nucleotídica que el siRNA, pero debe tener al menos 4 o 5 bases de discordancia con el siRNA. Se podrían confirmar mediante una búsqueda
5 de homología basada en el algoritmo BLAST que el control negativo UNA no tiene homología con otros genes. El siRNA candidato, tal como un siRNA que es un antagonista de la visfatina, se puede confirmar a continuación que es un siRNA en los ensayos controlados si disminuye el nivel de transcripción del transcrito del gen deseado, bien in vivo (~en seres vivos) o in vitro (~en vidrio), o la cantidad de una proteína codificada por el gen deseado con respecto al ARN de control negativo.
10 Los siRNA también se pueden construir de acuerdo con el algoritmo de Dharmacon, el algoritmo de Ambion, u otros algoritmos similares, para el diseño de siRNA que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Tales algoritmos son fácilmente accesibles a través de internet o en paquetes de programas informáticos disponibles en el mercado. Como alternativa, los siRNA que se han identificado previamente podrían estar o incluirse en las composiciones de la descripción.
15 Otra realización de la descripción es una composición que comprende al menos un siRNA seleccionado del grupo que consiste en un primer siRNA, un segundo siRNA, un tercer siRNA y un cuarto siRNA; en donde el primer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 19 y la SEQ ID n.º 20, el segundo siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 21 y la SEQ ID n.º 22, el tercer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ
20 ID n.º 23 y la SEQ ID n.º 24, y el cuarto siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 25 y la SEQ ID n.º 26.
Otra realización de la descripción es una composición que comprende al menos un siRNA seleccionado del grupo que consiste en un primer siRNA, un segundo siRNA y un tercer siRNA; en donde el primer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 9 y la SEQ ID n.º 10, el segundo
25 siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 13 y la SEQ ID n.º 14, y el tercer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 17 y la SEQ ID n.º 18.
Otra realización de la descripción es una composición que comprende además un vehículo acuoso y DMSO.
Los ejemplos de tales vehículos acuosos incluyen agua destilada, soluciones tamponadas, tales como PBS, y geles 30 que comprenden agua.
Otro aspecto de la descripción es una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de la visfatina o una composición farmacéutica que contiene un antagonista de la visfatina, para ser usada para el tratamiento de una afección por hiperproducción de sebo en un sujeto con una afección por hiperproducción de sebo; en el que se está tratando la afección por hiperproducción de sebo.
35 La afección por hiperproducción de sebo se selecciona del grupo que consiste en acné, seborrea, dermatitis seborreica, un quiste sebáceo e hiperplasia sebácea.
Tal y como se describe en la presente memoria, el antagonista de la visfatina podría comprender al menos un siRNA que actúa selectivamente sobre un ácido nucleico que codifica una proteína que comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID n.º 2, SEQ ID n.º 4, SEQ ID n.º 6 y SEQ ID n.º 8.
40 Otras realizaciones de la descripción son aquellas en las que el siRNA es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un primer siRNA, un segundo siRNA, un tercer siRNA y un cuarto siRNA; en donde el primer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 19 y la SEQ ID n.º 20, el segundo siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 21 y la SEQ ID n.º 22, el tercer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ
45 ID n.º 23 y la SEQ ID n.º 24, y el cuarto siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 25 y la SEQ ID n.º 26.
Otras realizaciones de la descripción son aquellas en las que el siRNA es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un primer siRNA, un segundo siRNA y un tercer siRNA; en donde el primer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 9 y la SEQ ID n.º 10, el segundo siRNA es
50 un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 13 y la SEQ ID n.º 14, y el tercer siRNA es un ácido nucleico bicatenario que comprende las secuencias mostradas en la SEQ ID n.º 17 y la SEQ ID n.º 18.
Otras realizaciones de la descripción son aquéllas en las que el antagonista de la visfatina comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en FK-866 y AP0866.
55 El FK-866 es un antagonista de la visfatina, también conocido como K 22.175 o N-[4-(1-benzoíl-4-piperidinil)butil]-3(3-piridinil)-2E-propenamida, y es un inhibidor no competitivo muy específico de la visfatina que ocasiona el
imagen7
del grupo que consiste en SEQ ID n.º 19, SEQ ID n.º 20, SEQ ID n.º 21, SEQ ID n.º 22, SEQ ID n.º 23, SEQ ID n.º 24, SEQ ID n.º 25, SEQ ID n.º 26, SEQ ID n.º 9, SEQ ID n.º 10, SEQ ID n.º 13, SEQ ID n.º 14, SEQ ID n.º 17 y SEQ ID n.º 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección por hiperproducción de sebo, que es acné, seborrea, dermatitis seborreica, un quiste sebáceo o hiperplasia sebácea.
5 Otro aspecto de la descripción es el uso del FK-866 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección por hiperproducción de sebo, que es acné, seborrea, dermatitis seborreica, un quiste sebáceo o hiperplasia sebácea.
Otro aspecto de la descripción es el uso del AP0866 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección por hiperproducción de sebo, que es acné, seborrea, dermatitis seborreica, un quiste sebáceo o una
10 hiperplasia sebácea.
Otro aspecto de la descripción es el uso de un siRNA que comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID n.º 19, SEQ ID n.º 20, SEQ ID n.º 21, SEQ ID n.º 22, SEQ ID n.º 23, SEQ ID n.º 24, SEQ ID n.º 25, SEQ ID n.º 26, SEQ ID n.º 9, SEQ ID n.º 10, SEQ ID n.º 13, SEQ ID n.º 14, SEQ ID n.º 17 y SEQ ID n.º 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del acné vulgar.
15 Otro aspecto de la descripción es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de la visfatina para ser usada en el tratamiento de una afección por hiperproducción de sebo de un sujeto.
Otro aspecto de la descripción es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un antagonista de la visfatina para ser usada en el tratamiento del acné vulgar de un sujeto.
20 Otro aspecto de la descripción es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de la visfatina adaptada para hacer disminuir la producción de sebo de un sujeto gracias a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición del antagonista de la visfatina a la piel del sujeto.
La presente invención se describirá a continuación con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y 25 específicos.
Ejemplos
Métodos experimentales
Preparación de cortes de piel incluidos en parafina: Se realizaron biopsias de la piel en los ratones del estudio. Las
muestras de piel de biopsia se fijaron en paraformaldehído al 4%, y a continuación se deshidrataron con
30 concentraciones crecientes de etanol (del 50% al 100%). Las muestras de biopsia deshidratadas se sumergieron dos veces en xileno, a continuación, una vez en una solución 1:1 de parafina y xileno, y finalmente tres veces en parafina pura fundida a una temperatura de 60 °C. A continuación, los bloques de parafina se cortaron con un micrótomo y los cortes resultantes se montaron en portaobjetos.
Preparación de cortes de piel congelados: Las biopsias de piel se incluyeron en un compuesto de temperatura de 35 corte óptima e inmediatamente se cortaron con un micrótomo criostático y se montaron en portaobjetos.
Tinción con hematoxilina y eosina: Los portaobjetos con los cortes de la biopsia de piel incluidos en parafina se incubaron a 60 °C durante 60 minutos y se desparafinaron con dos lavados de los portaobjetos con tolueno (100%) durante 10 minutos y la posterior rehidratación de los portaobjetos con los cortes de la biopsia de piel en una concentración decreciente de etanol (del 100% al 50%) durante 5 minutos cada una. A continuación, los portaobjetos
40 se tiñeron con una solución lista para usar de hematoxilina durante 5 minutos, se enjuagaron con agua, se tiñeron con eosina (0,5% en agua bidestilada) durante 1,5 minutos y se lavaron dos veces por inmersión rápida en etanol al 70%. Después, los portaobjetos se deshidrataron al lavarlos una vez con etanol al 95% durante 5 minutos, dos veces con etanol al 100% durante 5 minutos y dos veces con xileno (100%) durante 10 minutos. A esto le siguió la aplicación de ENTELLANTM (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) y el montaje de los cubreobjetos.
45 Inmunohistoquímica de la visfatina: Los portaobjetos con los cortes de la biopsia de piel incluidos en parafina se prepararon como se acaba de describir más arriba. Los portaobjetos con los cortes de la biopsia se desparafinaron y se rehidrataron como se acaba de describir más arriba. Se realizó la retirada de antígenos mediante la colocación en el microondas de los portaobjetos con los cortes de la biopsia de piel en tampón de citrato a 10 mM (pH 6,0) durante 2 minutos a la potencia máxima y durante 10 minutos más al 20% de la potencia máxima. Los portaobjetos con los
50 cortes de la biopsia de piel se enfriaron entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, los portaobjetos con la biopsia de piel se incubaron con la solución de bloqueo (suero de caballo al 10% en DPBS-/-) durante 1 hora y a continuación se incubaron durante una noche a 4 °C con una preparación de anticuerpos policlonales de IgG1 de conejo específicos contra la visfatina de Mus musculus (~ratón doméstico) (Phoenix Pharmaceutical Inc., Burlingame, CA) a una dilución de 1:200 en una solución de DPBS -/-que contiene suero normal de caballo al 2% y el detergente
55 TRITONTM x-100 al 1% durante una noche a 4 °C. Al día siguiente, los portaobjetos con la biopsia de piel se lavaron
imagen8
imagen9
El primer panel de la figura 4B confirma estos resultados y muestra, basándose en la tinción con H+E, que el día 4 después del nacimiento la mayoría de las glándulas sebáceas de los ratones recién nacidos tratados por vía tópica con la solución de control carecían de las característica de las glándulas sebáceas maduras y no contenían células aplastadas en la periferia de la glándula ni sebocitos con forma de burbuja en el interior de la glándula.
5 El segundo panel de la figura 4B también muestra, basándose en la tinción con H+E, que el día 4 después del nacimiento, las glándulas sebáceas de los ratones recién nacidos tratados por vía tópica con la solución de control tenían las características de las glándulas sebáceas maduras y contenían células aplastadas en el periferia de la glándula, y sebocitos con forma de burbuja en el interior de la glándula madura.
Es importante señalar que estos resultados muestran que el tratamiento con visfatina induce la maduración de las
10 glándulas sebáceas e incrementa la producción de sebo. Más importante aún, estos resultados indican que incrementar la actividad de la visfatina consigue incrementar la producción de sebo en las condiciones relacionadas con la producción de sebo.
Ejemplo 5
El tratamiento con un antagonista de la visfatina inhibe la producción de sebo en las glándulas sebáceas. Véanse la 15 figura 5 y la figura 6.
Se prepararon dos ácidos nucleicos pequeños interferentes (siRNA) denominados siRNA1 y siRNA2 que actúan selectivamente sobre los ARN transcritos que corresponden a la secuencia de ADNc que codifica la visfatina de Mus musculus mostrada en la SEQ ID n.º 3. El siRNA1 era un ácido nucleico bicatenario que comprendía una doble imagen10
cadena hibridada de la secuencia
imagen11(SEQ ID n.º 11) y de la secuencia
20 (SEQ ID n.º 12). El siRNA2 era un ácido nucleico bicatenario que comprendía una imagen12
doble cadena hibridada de la secuencia 5'
imagen13-3' (SEQ ID n.º 15) y la secuencia
(SEQ ID n.º 16). Estos siRNA se compraron a Applied Biosystems Inc. (Ambion), Austin, TX, EE. UU.
Se prepararon las soluciones tópicas que contenían tanto el siRNA1 como el siRNA2. La concentración final de
25 todos los siRNA combinados en cada solución tópica era de 1 nM o de 3 nM. Es importante señalar que siRNA1 y siRNA2 estaban presentes los dos en cada solución tópica en cantidades equimolares para producir la concentración final de siRNA combinada de 1 nM o 3 nM.
Se prepararon dos tipos de soluciones tópicas para la administración de los siRNA. La primera solución comprendía el siRNA1 y el siRNA2 en PBS que contenía DMSO al 0,1% (v/v). Esta primera solución se utilizó para administrar el 30 «siRNA desnudo» de la figura 6A. La segunda solución comprendía el siRNA1 y el siRNA2 en PBS que contenía DMSO al 0,1% (v/v) y 1 µg/ml de un péptido imagen14N-miristoilado, lipófilo y catiónico que tiene la secuencia aminoacídica
(SEQ ID n.º 27). Este péptido N-miristoilado, lipófilo y catiónico se denominó «MPDY» y se preparó al unir covalentemente el ácido miristoílico al grupo α-amino del resto F aminoterminal de la SEQ ID n.º 27 mediante un enlace amida formado por una reacción catalizada por la N-miristoiltransferasa. Esta segunda solución se utilizó
35 para administrar el «siRNA administrado por un sistema de administración» en la figura 6B y para producir los resultados mostrados en la figura 5.
Los ratones BalbC recién nacidos se trataron con la segunda solución que contenía los siRNA a 1 nM (figura 6B) o 3 nM (figura 5 y figura 6B). Los ratones (Mus musculus) BalbC recién nacidos también se trataron con la primera solución que contenía los siRNA a 1 nM (figura 6A) o 3 nM (figura 6B). Los días 1 a 3 después del nacimiento, la 40 masa corporal media de los ratones BalbC recién nacidos era de 2 g, y se aplicaron una vez al día 100 µl de la primera solución o bien de la segunda solución haciendo uso de una gasa estéril en un área de tratamiento sobre la piel de los ratones. Los días 4 a 6 después del nacimiento, la masa corporal media de los ratones BalbC recién nacidos era de 3 g, y se les aplicaron 200 µl de la solución tópica de los siRNA una vez al día, bien de la primera solución o bien la segunda solución, mediante el uso de una gasa estéril en un área de tratamiento sobre la piel de 45 los ratones. Los ratones recién nacidos también se trataron por vía tópica con una primera solución de control libre de siRNA que contenía la primera solución (figura 6), o bien con una segunda solución de control libre de siRNA que contenía la segunda solución (figura 5 y figura 6) una vez al día en el área de tratamiento de la piel durante los primeros 6 días después del nacimiento. A continuación, se prepararon muestras de biopsia de la piel de las áreas tratadas de los ratones recién nacidos a los días 5 y 6, después de nacer, para el examen histológico con el uso del
50 material y los métodos descritos más arriba. La inmunohistoquímica de la visfatina se realizó tal y como está descrito más arriba. La tinción con hematoxilina y eosina (H+E) y Oil Red O también se realizó tal y como se describió más arriba. Las muestras de la piel se fijaron en paraformaldehído al 4% y se incluyeron en parafina.
Las muestras de biopsia de la piel de la figura 5 se prepararon el día 5. Las muestras de biopsia de la piel de la figura 5A están teñidas para resaltar la expresión de la visfatina. Las flechas en la figura 5A y en la figura 5D señalan 55 la tinción específica de la visfatina. Las muestras de biopsia de la piel de la figura 5B y de la figura 5E están teñidas con hematoxilina y Oil Red O. Las flechas de la figura 5B y de la figura 5E señalan las glándulas sebáceas. Las
imagen15
utilizar para controlar la producción de sebo y tratar el acné, así como otras afecciones, tales como la seborrea, asociadas al incremento de la producción de sebo.
Ejemplo 6
Las composiciones que comprenden visfatina tratan con eficacia la xerodermia de moderada a intensa. Véase la 5 tabla 1.
Se identificaron mujeres con edades comprendidas entre los 20 o más años y que tienen una piel con xerodermia de moderada a intensa y se convirtieron en pacientes voluntarias. Se preparó una formulación en crema denominada «producto problema A» y que contenía visfatina humana recombinante al 1% (p/p) (0,1 µg/ml), agua al 95%, cera de lignito al 0,2% (p/p), cera de abeja al 0,2% (p/p), sorbitol al 0,2% (p/p), manteca de karité al 0,2% (p/p), aceite de
10 borraja al 1% (p/p), aceite de caléndula al 1% (p/p), extracto de Hamamelis al 0,2% (p/p) y aceite de ricino al 1% (p/p).
Las pacientes voluntarias que participaron en el estudio se lavaron un área con xerodermia de moderada a intensa con un jabón suave, se enjuagaron el área limpiada y se aplicaron por vía tópica el producto problema A a esta área de piel. Se realizó esto dos veces al día (aproximadamente cada doce horas) durante todo el estudio. El estudio duró
15 tres meses. Al terminar los tres meses que duró el estudio, las pacientes voluntarias completaron un cuestionario que contiene las declaraciones de la tabla 1.
Tabla 1
Punto
Declaración % de pacientes voluntarias que confirman la declaración
1
Tengo una xerodermia de moderada a intensa 100%
2
La afección me resulta molesta y afecta negativamente a mi bienestar 100%
3
Anteriormente he utilizado otros productos que contenían urea y ácido láctico 100%
4
Mi problema de piel continuó a pesar del uso de productos hidratantes 100%
5
El producto problema A era fácil de aplicar 100%
6
La textura y olor del producto problema A eran agradables 80%
7
Después de aplicarme el producto problema A, la piel se me puso más suave 100%
8
Después de aplicarme el producto problema A, la piel se me puso menos escamosa y picaba menos 100%
9
Después de aplicarme el producto problema A, la piel se me puso más grasa 80%
10
Después de aplicarme el producto problema A, la piel se me puso más lustrosa y brillante 100%
11
Por lo general, el producto problema A me trató el problema de xerodermia con eficacia 100%
12
Mi bienestar mejoró después de usar el producto problema A 100%
13
Utilizaré el producto problema A si me continúa el problema de xerodermia 100%
En la tabla 1 se indica el porcentaje de pacientes que confirman cada declaración. Tal y como se muestra en la tabla
20 1, todas las pacientes voluntarias padecían una xerodermia de moderada a grave que era molesta y afectaba negativamente a su bienestar. La tabla 1 también muestra que todas las pacientes voluntarias confirmaban que su piel se puso más suave, menos escamosa y picaba menos, así como más lustrosa y brillante. Lo más importante es que todas las pacientes voluntarias afirmaban que la aplicación por vía tópica de la composición que comprende la visfatina les trató con eficacia el problema de xerodermia, y que mejoró su bienestar después de utilizar la
25 composición. Véase la tabla 1. Estas mejorías de las afecciones xerodérmicas de las pacientes voluntarias se observaron típicamente al cabo de 5 o 6 días de participar en el estudio, pero también se observó incluso antes en algunas pacientes voluntarias (tales como las mujeres más jóvenes, en torno a veinte años).
imagen16

Claims (1)

  1. imagen1
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3063856B2 (ja) 1990-11-29 2000-07-12 沖電気工業株式会社 音声認識におけるマッチング距離値の極小値探索方法
JP3063855B2 (ja) 1990-11-29 2000-07-12 沖電気工業株式会社 音声認識におけるマッチング距離値の極小値探索方法
JP3066920B2 (ja) 1991-06-11 2000-07-17 キヤノン株式会社 音声認識方法及び装置
ZA200601089B (en) 2003-08-07 2007-05-30 Hearlor Ltd Pharmaceutical compositions and methods for accelerating wound healing
CA2625674C (en) * 2005-08-29 2015-04-14 Healor Ltd. Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin
EP2653166A3 (en) * 2007-07-30 2014-08-27 Healor Ltd. Pharmaceutical composition and related methods
US20110129857A1 (en) * 2009-11-27 2011-06-02 Msdx, Inc. Methods Of Detecting Or Monitoring Activity Of An Inflammatory Condition Or Neurodegenerative Condition
WO2011083483A2 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Healor Ltd. Method for treatment of inflammatory disease and disorder
US8673309B2 (en) * 2011-02-11 2014-03-18 Msdx, Inc. Methods for measuring high molecular weight complexes of fibrinogen with fibronectin and fibulin-1
US9023399B2 (en) 2012-11-16 2015-05-05 NU Technology, LLC Water-soluble anti-inflammatory cream with natural ingredients base
US8613961B1 (en) 2013-01-09 2013-12-24 NU Technology, LLC Dermatological cream with natural ingredients base
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016191864A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Changiz Taghibiglou Polypeptides and antibodies to treat skin conditions associated with overproduction of sebum

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000000A (en) * 1910-04-25 1911-08-08 Francis H Holton Vehicle-tire.
US4673649A (en) * 1983-07-15 1987-06-16 University Patents, Inc. Process and defined medium for growth of human epidermal keratinocyte cells
CA1289077C (en) * 1984-08-13 1991-09-17 Harry H. Leveen Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
US5110801A (en) * 1984-08-13 1992-05-05 Leveen Harry H Treatment of acne
US4843096A (en) * 1985-06-26 1989-06-27 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of acne
US4940660A (en) * 1985-11-25 1990-07-10 Wako Pure Chemical Industries Color developing method in clinical examinations
US4801612A (en) * 1986-07-03 1989-01-31 Regents Of The University Of California Method of inhibiting inflammatory response
US4833257A (en) * 1986-07-28 1989-05-23 Arizona Board Of Regents Compositions of matter and methods of using same
DK138888A (da) * 1987-03-18 1988-09-19 Harry H Leveen Farmaceutisk praeparat
US5723119A (en) * 1989-07-28 1998-03-03 Schering Corporation Method for enhancing wound healing/repair with IL-4
US5145679A (en) * 1989-10-05 1992-09-08 Hinson Joan B Topical emollient for prevention and treatment of circulatory induced lesions
US5981606A (en) * 1991-03-01 1999-11-09 Warner-Lambert Company Therapeutic TGF-beta-wound healing compositions and methods for preparing and using same
DE69229779T2 (de) * 1991-04-19 1999-12-23 Lds Technologies, Inc. Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen
HUT67319A (en) * 1991-08-30 1995-03-28 Life Medical Sciences Inc Compositions for treating wounds
US5591709A (en) * 1991-08-30 1997-01-07 Life Medical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating wounds
WO1993008825A1 (en) * 1991-11-04 1993-05-13 Zymogenetics, Inc. Pdgf gel formulation
US5922686A (en) * 1992-03-16 1999-07-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of protein kinase C
US5948898A (en) * 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
IL107642A0 (en) * 1992-11-20 1994-02-27 Amgen Inc Progenitor b cell stimulating factor
EP0679402B1 (en) * 1994-04-25 2003-09-10 Japan Science and Technology Corporation Biologically active substance-secreting hybrid gel
US6028118A (en) * 1996-08-08 2000-02-22 Les Laboratoires Aeterna Inc. Methods of using extracts of shark cartilage
GB2304047A (en) * 1995-08-09 1997-03-12 Univ Manchester Pharmaceutical compositions containing cytokines
AU725716C (en) * 1996-01-23 2003-02-20 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for screening for transdominant effector peptides and RNA molecules
US5869037A (en) * 1996-06-26 1999-02-09 Cornell Research Foundation, Inc. Adenoviral-mediated gene transfer to adipocytes
JPH10158188A (ja) * 1996-11-29 1998-06-16 Senju Pharmaceut Co Ltd 角膜治療用組成物
GB9702943D0 (en) * 1997-02-13 1997-04-02 Univ Manchester Wound healing
FR2773075B1 (fr) * 1997-12-31 2000-05-05 Cird Galderma Utilisation d'activateurs de ppar-gamma en dermatologie
US6790207B2 (en) * 1998-06-04 2004-09-14 Curon Medical, Inc. Systems and methods for applying a selected treatment agent into contact with tissue to treat disorders of the gastrointestinal tract
US6489306B2 (en) * 1998-02-23 2002-12-03 University Of South Florida Method of intranasal gene transfer for protection against respiratory infection
US6376467B1 (en) * 1998-10-09 2002-04-23 The Regents Of The University Of California Use of inhibitors of protein kinase C epsilon to treat pain
US6096288A (en) * 1998-10-12 2000-08-01 Mobil Oil Corporation Synthesis of the cubic mesoporous molecular sieve MCM-48
AU1740900A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Genentech Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6541447B1 (en) * 1999-09-01 2003-04-01 B & M Healthcare Technologies, Inc. Wound healing composition and method for use thereof
AU4721901A (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Immunex Corp Integrin antagonists
US6582713B2 (en) * 2000-04-06 2003-06-24 Univ. Of Colorado - Colorado Springs Compositions and methods for promoting wound healing
US20060258562A1 (en) * 2000-07-31 2006-11-16 Healor Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
GB2369572A (en) * 2000-11-29 2002-06-05 Raft Trustees Ltd Wound treatment composition comprising insulin
JP2002198443A (ja) * 2000-12-26 2002-07-12 Nec Corp 半導体装置及びその製造方法
GB0103877D0 (en) * 2001-02-16 2001-04-04 King S College London Novel Drug Delivery system
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
US20030124503A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-03 Olivencia-Yurvati Albert H. Pyruvate cardioplegia solutions for administration to the heart during cardiopulmonary surgery and methods of use thereof
US20040175384A1 (en) * 2003-12-12 2004-09-09 Mohapatra Shyam S. Protein kinase C as a target for the treatment of respiratory syncytial virus
US20060154834A1 (en) * 2003-07-08 2006-07-13 Matthias Hauser Products comprising an applicator and lipid and aqueous phase
CA2553542A1 (en) * 2003-10-31 2005-04-30 Robarts Research Institute Methods and formulations for protecting cells, and for treating diseases and conditions by optimizing the intracellular concentration of nad
US7902330B2 (en) * 2004-02-13 2011-03-08 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Protein kinase inhibitors and methods for identifying same
EP1877424A4 (en) * 2005-04-11 2010-09-29 Pharmagap Inc INHIBITORS OF PROTEIN KINASES AND USES THEREOF
JP4730733B2 (ja) * 2005-05-02 2011-07-20 国立大学法人京都大学 ４型葉酸受容体の発現を指標とした制御性ｔ細胞の検出方法、及び免疫賦活剤
AU2006274133A1 (en) * 2005-07-25 2007-02-01 Basf Se Dermocosmetic preparations
EP1931327B1 (en) * 2005-08-19 2016-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
CA2625674C (en) * 2005-08-29 2015-04-14 Healor Ltd. Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin
FR2892020B1 (fr) * 2005-10-19 2007-12-21 Seppic Sa Composition comprenant la lauroyl proline et du laurate de sorbitan et ses utilisations dans les formulations cosmetiques et pharmaceutiques comme actif lipolytique pour une action amincissante ou anti-cellulite
WO2008026018A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Topotarget Switzerland Sa New method for the treatment of inflammatory diseases
US20090010876A1 (en) * 2007-05-21 2009-01-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Visfatin and uses thereof
US20080312154A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Barbara Lee Peterlin Administration of adipocytokine and adiponectin for treating headache and methods of diagnosing headache by measuring adiponectin
WO2010011331A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to sirt1 function
US8871747B2 (en) * 2008-08-29 2014-10-28 Topotarget A/S Urea and thiourea derivatives

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