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ES2600894T3 - Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral - Google Patents

Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral Download PDF

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ES2600894T3
ES2600894T3 ES11744792.0T ES11744792T ES2600894T3 ES 2600894 T3 ES2600894 T3 ES 2600894T3 ES 11744792 T ES11744792 T ES 11744792T ES 2600894 T3 ES2600894 T3 ES 2600894T3
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ES
Spain
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rpm
tablets
acid
tablet
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English (en)
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Taro Kanamaru
Shinichiro Tajiri
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Una preparación sólida de liberación sostenida que contiene: (A) un fármaco farmacológicamente activo; (B) un polímero de carboxivinilo; (C) povidona; y (D) carmelosa sódica o goma de xantano; y (E) un polialcohol, en la que el contenido del componente (C) en la preparación es del 10 al 70 % en peso.

Description

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La base libre (forma libre) del compuesto (1) significa la sal (sal de adición de ácido) y/o el hidrato formado con el compuesto (1), excepto para el "ácido" en la sal de adición de ácido o el "agua" en el hidrato. Por ejemplo, las bases libres (formas libres) del compuesto (1a) y el compuesto (1b) significan N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)ciclohexil]etanodiamida (1a-1) y N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (1b-1), representadas por la siguiente fórmula (1a-1) y fórmula (1b-1), respectivamente:
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Además del fármaco farmacológicamente activo (A), el polímero de carboxivinilo (B) y la povidona (C), y el polialcohol y el agente de hinchamiento, la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención puede contener un desintegrante, un aglutinante, un agente fluidizante, un lubricante, un agente colorante, un agente de pulido, etc., siempre que los efectos de la presente invención no se vean afectados.
Los ejemplos del desintegrante incluyen ácido adípico, ácido algínico, almidón gelatinizado, carboximetil-almidón sódico, dióxido de silicio hidratado, citrato de calcio, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, almidón de trigo, almidón de arroz, estearato de calcio, almidón de maíz, polvo de tragacanto, almidón de patata, almidón de hidroxipropilo, almidón pregelatinizado, fumarato monosódico, ácido cítrico anhidro, dihidrogenofosfato de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, carmelosa y carmelosa de calcio.
Los ejemplos del aglutinante incluyen polvo de jarabe de maltosa, goma arábiga, polvo de goma arábiga, alginato sódico, éster de alginato de propilenglicol, polvo de gelatina hidrolizada, ácido silícico anhidro ligero de almidón hidrolizado, fructosa, carboximetiletilcelulosa, dióxido de silicio hidratado, polvo de agar, ácido silícico anhidro ligero, hidroxipropilcelulosa que contiene ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético, copolidona, harina de trigo, almidón de trigo, harina de arroz, almidón de arroz, resina de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, sulfosuccinato de dioctilo sódico, aminoacetato de dihidroxialuminio, tartrato de sodio y potasio, agua, éster de ácido graso de sacarosa, gelatina purificada, sacarosa purificada, gelatina, D-sorbitol, dextrina, almidón, almidón de maíz, goma de tragacanto, polvo de tragacanto, lactosa, glicerina concentrada, sacarosa, almidón de patata, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón de hidroxipropilo, metilcelulosa de hidroxipropilo 2208, hidroxipropilmetilcelulosa 2906, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, butóxido de piperonilo, glucosa, almidón pregelatinizado, ácido fumárico, mezcla de ácido fumárico, ácido esteárico, polivinil-acetal-dietilaminoacetato e hidroxipropilmetilcelulosa 2910, pululano, alcohol polivinílico (producto completamente saponificado), alcohol polivinílico (producto parcialmente saponificado), polifosfato de sodio, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 20000, D-manitol y metilcelulosa.
Los ejemplos del agente de fluidización pueden incluir dióxido de silicio hidratado, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético, óxido de titanio, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, fosfato de calcio terciario, talco, almidón de maíz y aluminometasilicato de magnesio.
Los ejemplos del lubricante incluyen grasa de cacao, cera de carnauba, dióxido de silicio hidratado, gel seco de hidróxido de aluminio, éster de ácido graso de glicerina, silicato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, aceite endurecido, silicato de aluminio sintético, cera de abeja blanca, óxido de magnesio, tartrato de sodio y potasio, éster de ácido graso de sacarosa, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, alcohol estearílico, estearato de polioxilo 40, cetanol, aceite de soja endurecido, gelatina, talco, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, almidón de maíz, almidón de patata, ácido fumárico, estearil-fumarato de sodio, polietilenglicol 600, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, cera de abeja, aluminato de metasilicato de magnesio, laurato de sodio y sulfato de magnesio.
Los ejemplos del agente colorante pueden incluir sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro, óxido de titanio, esencia de naranja, óxido de hierro marrón, β-caroteno, óxido de hierro negro, azul alimentario n.º 1, azul alimentario n.º 2, rojo alimentario n.º 2, rojo alimentario n.º 3, rojo alimentario n.º 102, amarillo alimentario n.º 4 y amarillo alimentario n.º 5.
Los ejemplos del agente de pulido incluyen cera de carnauba, aceite endurecido, una resina de acetato de polivinilo, cera de abeja blanca, óxido de titanio, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de polioxilo 40, estearato de magnesio, goma laca purificada, mezcla de parafina/cera de carnauba purificada, cetanol, talco, papel de plata coloreado, goma laca blanca, parafina, povidona (polivinilpirrolidona), polietilenglicol 1500, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, cera de abeja, monoestearato de glicerina y colofonia.
No se impone ninguna limitación particular a la forma de dosificación de la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención, siempre que la preparación sólida de la misma se pueda administrar por vía oral a un sujeto. Sin embargo, se prefieren los comprimidos y los gránulos. El comprimido es preferentemente un comprimido de matriz.
Por otra parte, la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención se puede producir a través de un procedimiento de producción ampliamente conocido. En un procedimiento ilustrativo, la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención se prepara mezclando el fármaco farmacológicamente activo (A), el polímero de carboxivinilo (B) y la povidona (C), y el polialcohol y agente de hinchamiento, así como los aditivos opcionales tales como un desintegrante, un aglutinante, un agente fluidizante, un lubricante, un agente colorante y un agente de pulido, y la mezcla se procesa a través de, por ejemplo, el procedimiento de producción de preparaciones sólidas descrito en las reglas generales para las preparaciones de la Farmacopea japonesa.
Cuando la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención está en la forma de dosificación de gránulos, los componentes (A) a (C), y el polialcohol y el agente de hinchamiento, así como los aditivos opcionales se pueden mezclar en un aparato de granulación tal como un granulador de lecho fluidizado, y luego granularse
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mediante granulación en húmedo o similares para obtener gránulos. Se añade un aditivo tal como un lubricante, y se mezcla en los gránulos así granulados, produciendo gránulos que se comprimen en comprimidos. Los gránulos se pueden comprimir, produciendo comprimidos. Los comprimidos obtenidos se pueden revestir con un agente de revestimiento, si es necesario, produciendo comprimidos revestidos con película.
Como alternativa, cuando la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención está en la forma de dosificación de un comprimido, los comprimidos se pueden producir directamente a través del moldeo por compresión de una mezcla en polvo que contenga el fármaco farmacológicamente activo (A), polímero de carboxivinilo (B), la povidona (C), y el poliol y el agente de hinchamiento en combinación, así como aditivos aceptables para los productos farmacéuticos, preferentemente una mezcla en polvo que contenga el fármaco farmacológicamente activo (A), el polímero de carboxivinilo (B), la povidona (C), el poliol y el agente de hinchamiento en combinación, así como aditivos aceptables para los productos farmacéuticos. Por otra parte, la forma del comprimido no se limita a una en particular, estando preferentemente en forma de lente, de disco, redonda, ovalada
o poligonal (por ejemplo, triángulo o rombo). Además, el comprimido producido se puede revestir además con un agente de revestimiento por medio de un dispositivo de revestimiento por lavado a través de la pulverización de una suspensión/solución de los agentes de revestimiento sobre los comprimidos.
La proporción del fármaco farmacológicamente activo (A) contenido en la composición farmacéutica de la presente invención está preferentemente en el intervalo del 0,1 % en peso al 60 % en peso, más preferentemente del 1 al 50 % en peso, incluso más preferentemente del 5 al 35 % en peso, en términos de la forma libre del fármaco farmacológicamente activo. En particular, cuando la composición farmacéutica de la presente invención está en la forma de dosificación de un comprimido, el contenido del fármaco farmacológicamente activo por comprimido está en el intervalo de 0,5 a 500 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, más preferentemente de 5 a 75 mg, aún más preferentemente de 15 a 60 mg, en términos de la forma libre del fármaco farmacológicamente activo.
Por otra parte, en un procedimiento de evaluación de la velocidad de hidratación de la preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención, se dejó reposar cada comprimido a 37 ± 0,5 ºC durante 2 horas en ácido clorhídrico 0,01 N. A continuación, se determinó el volumen de la parte no hidratada, y se calculó la velocidad de hidratación de acuerdo con una ecuación representada por la siguiente ecuación 1:
[Expresión 1]
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La velocidad de hidratación es preferentemente del 60 % o superior, y más preferentemente del 90 % o superior.
En un procedimiento de evaluación de la velocidad de hinchamiento de la composición farmacéutica de la presente invención, la velocidad de hinchamiento se puede calcular de acuerdo con una ecuación representada por la siguiente ecuación 2:
[Expresión 2]
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La velocidad de hinchamiento es preferentemente del 150 % o superior, más preferentemente del 180 % o superior, prefiriéndose en particular que sea del 200 % o superior.
De aquí en adelante, se describirá otra realización de la presente invención.
La preparación sólida de liberación sostenida de la presente invención contiene (A) un fármaco farmacológicamente activo, (B) un polímero de carboxivinilo, (C) povidona, (D) carmelosa sódica o goma de xantano y (E) un polialcohol.
No se impone ninguna limitación en particular en el "fármaco farmacológicamente activo" que se usa como componente (A) en la preparación de la presente invención, y el fármaco puede ser un profármaco que se puede convertir en el fármaco farmacológicamente activo in vivo. Los ejemplos preferidos del componente (A) de la presente invención pueden incluir los descritos anteriormente, pero en ningún caso se limitan a los mismos. El contenido del componente (A) de la preparación de la presente invención es preferentemente del 0,1 al 60 % en peso, más preferentemente del 1 al 50 % en peso, incluso más preferentemente del 5 al 35 % en peso, pero sin limitarse en ningún caso a dicho intervalo.
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dependiente del tiempo de un fármaco en el medio de disolución. Se calcularon el porcentaje medio de disolución a cada velocidad de rotación, la diferencia en el porcentaje medio de disolución del fármaco (valor a la velocidad de rotación de 200 rpm en el procedimiento de la paleta -valor a la velocidad de rotación de 50 rpm en el procedimiento de la paleta: D2 h, 200 rpm -D2 h, 50 rpm) y la relación entre los porcentajes medios de disolución (valor a la velocidad de
5 rotación de 200 rpm en el procedimiento de la paleta/valor a la velocidad de rotación de 50 rpm en el procedimiento de la paleta: D2 h, 200 rpm -D2 h, 50 rpm) derivados del ensayo de disolución durante 2 horas.
(Ensayo de disolución en solución neutra)
El ensayo de disolución se realizó mediante el procedimiento de la paleta a una velocidad de rotación de 50 rpm a 37 ± 0,5 ºC en tampón de fosfato (pH 6,8, 900 ml), y se calculó el porcentaje medio de disolución dependiente del
10 tiempo de un fármaco en el medio de disolución.
Se midieron la velocidad de hidratación y la velocidad de hinchamiento de cada comprimido de la siguiente manera:
(Evaluación de la velocidad de hidratación del comprimido)
En el procedimiento de evaluación de la velocidad de hidratación, se dejó en reposo cada comprimido a 37 ± 0,5 ºC durante 2 horas en ácido clorhídrico 0,01 N. Entonces, se calculó la velocidad de hidratación de acuerdo con la
15 ecuación 1 anterior.
(Evaluación de la velocidad de hinchamiento)
Se dejó reposar cada comprimido durante 2 horas en ácido clorhídrico 0,01 N (1.000 ml) y luego se sacó del mismo. La velocidad de hinchamiento se calculó de acuerdo con la ecuación 2 anterior a partir del volumen del comprimido dejado reposar de ese modo.
20 Ejemplo 1
(Producción de comprimido)
Se mezclaron los ingredientes descritos en la Tabla 1 usando un mortero de ágata, y se comprimieron 200 mg de esta mezcla en polvo en comprimidos [diámetro del comprimido: 8,0 mm (comprimido plano)] usando una máquina de formación de comprimidos de un solo troquel (N-30E, Okada Seiko Co, Ltd.) y se usaron como muestras.
25 [Tabla 1]
Contenido (mg)
Ejemplo comparativo 1
Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3 Formulación 1**
Compuesto (1a)
36,4 36,4 36,4 36,4
Polímero de carboxivinilo
50,0 50,0 50,0 50,0
Xilitol
113,6 - - -
Polietilenglicol 6000
- 113,6 - -
Polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol
- - 113,6 -
Povidona
- - - 113,6
Total
200,0 200,0 200,0 200,0
Diámetro (mm)
8,0 8,0 8,0 8,0
[Tabla 2]
Ejemplo comparativo 1
Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3 Formulación 1**
Velocidad de hidratación (%)
>90 >90 >90 >90
**ejemplo comparativo
imagen13
[Tabla 5]
Formulación 2a**
Formulación 2b**
D2 h
200 rpm/50 rpm (relación) 3,8 1,3
200 rpm-50 rpm (%)
66,9 7,0
**ejemplo comparativo
<Resultados del ensayo>
Como se muestra en las Figuras 6 y 7, y en la Tabla 5, la influencia de la velocidad de rotación de la paleta en la
5 disolución en la solución ácida fue baja en los comprimidos de la formulación 2b, pero relativamente alta en los comprimidos de la formulación 2a. Este resultado demostró que la adición del 10 % en peso o más de povidona produjo una resistencia del comprimido favorable.
Ejemplo 3
Se mezclaron los ingredientes de cada formulación mostrada en la Tabla 6 usando un mortero de ágata, y se
10 comprimieron 200 mg de esta mezcla en polvo en comprimidos [diámetro del comprimido: 8,0 mm (6.5R)] usando una máquina de formación de comprimidos de un solo troquel (N-30E, Okada Seiko Co., Ltd.) y se usaron como muestras.
Se sometieron los comprimidos de las formulaciones 1 y 3 que contenían un 25 % y un 15 %, respectivamente, de un polímero de carboxivinilo al ensayo de disolución en una solución ácida, y los resultados se muestran en las
15 Figuras 4 y 8, y en la Tabla 7.
[Tabla 6]
Contenido (mg)
Formulación 1** (Polímero de carboxivinilo: 25 %)
Formulación 3** (Polímero de carboxivinilo: 15 %)
Compuesto (1a)
36,4 36,4
Polímero de carboxivinilo
50,0 30,0
Povidona
113,6 133,6
Total
200,0 200,0
Diámetro (mm)
8,0 8,0
[Tabla 7]
Formulación 1** (Polímero de carboxivinilo: 25 %)
Formulación 3** (Polímero de carboxivinilo: 15 %)
D2 h
200 rpm/50 rpm (relación) 1,0 1,3
200 rpm-50 rpm (%)
0,2 3,0
**ejemplo comparativo
20 <Resultados de la evaluación>
Como se muestra en los comportamientos de disolución de las Figuras 4 y 8, y en la Tabla 7, ambos comprimidos de las formulaciones 1 y 3 suplementados con un 25 % y un 15 %, respectivamente, del polímero de carboxivinilo resultaron tener poco efecto de la velocidad de rotación de la paleta en la solución ácida.
Ejemplo 4
25 Se mezclaron los ingredientes de cada formulación mostrada en la Tabla 8 usando un mortero de ágata, y se comprimieron usando una máquina de formación de comprimidos de un solo troquel (N-30E), produciéndose comprimidos [diámetro del comprimido: 10,0 mm (8R)].
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muestra en la Figura 13.
<Resultados de la evaluación>
Como se muestra en la Figura 13, el fármaco de la formulación de 5' que contiene carmelosa sódica como agente de hinchamiento presentó mayores propiedades de absorción en el intestino grueso que las de la formulación 4' exenta
5 de carmelosa sódica, lo que demuestra que el efecto de hinchamiento del agua contribuyó a la mejora de las propiedades de absorción. Este resultado demuestra que la presencia de un agente de hinchamiento resultó ser importante para la mejora de las propiedades de absorción prolongada en el tracto gastrointestinal inferior.
Ejemplo 6
Se dispusieron el compuesto (1b), un polímero de carboxivinilo, carmelosa sódica, povidona, polietilenglicol 6000,
10 xilitol y estearil-fumarato de sodio en las proporciones en peso mostradas en la Tabla 10 en un mortero, y se mezclaron durante 3 minutos para producir una mezcla en polvo. Se pesó la cantidad predeterminada por comprimido mostrada en la Tabla 10 para esta mezcla de polvo, y se comprimió en comprimidos (troquel: 10 mm de diámetro, plana), usando una máquina de formación de comprimidos de un solo troquel (N-30E, Okada Seiko Co., Ltd.).
15 Los comprimidos de la formulación 8 y los Ejemplos comparativos 4 y 5 se ensayaron para determinar sus propiedades de disolución en una solución acuosa ácida, y los resultados se muestran en la Tabla 11.
Se determinaron las velocidades de hidratación y las velocidades de hinchamiento de los comprimidos de las formulaciones 8, 9 y 10, y los resultados se muestran en la Tabla 12.
[Tabla 10]
Contenido (mg)
Ejemplo comparativo 4
Ejemplo comparativo 5 Formulación 8 Formulación 9** Formulación 10**
Compuesto (1b)
80,8 80,8 80,8 80,8 80,8
Polímero de carboxivinilo
60,0 - 60,0 60,0 60,0
Carmelosa sódica
35,0 35,0 35,0 - 35,0
Povidona
- 105,0 105,0 105,0 105,0
Polietilenglicol 6000
105,0 - - - -
Xilitol
64,8 64,8 64,8 64,8 -
Estearil-fumarato de sodio
14,4 14,4 14,4 14,4 14,4
Total
360,0 300,0 360,0 325,0 295,2
**ejemplo comparativo
[Tabla 11]
Ejemplo comparativo 4
Ejemplo comparativo 5 Formulación 8
D2 h en ácido clorhídrico 0,01 N
200 rpm/50 rpm (ratio) 1,9 3,5 1,2
200 rpm-50 rpm (%)
11,9 70,6 2,7
[Tabla 12]
Formulación 8
Formulación 9** Formulación 10**
Velocidad de hinchamiento
196 116 163
Velocidad de hidratación
100 94,5 75,9
**ejemplo comparativo
<Resultados de la evaluación>
En los Ejemplos comparativos 4 y 5, la relación (velocidad de disolución a una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm/velocidad de disolución a una velocidad de rotación de la paleta de 200 rpm) resultó ser de 1,9 y 3,5, respectivamente. Por el contrario, en la formulación 8, esta relación fue de 1,2, mostrando la baja influencia de la 5 velocidad de rotación. Además, los comprimidos de las formulaciones 9 y 10 resultaron tener un índice de hinchamiento del 116 % y 163 %, respectivamente, y una velocidad de hidratación del 94,5 % y 75,9 %, respectivamente. Por el contrario, los comprimidos de la formulación 8 tuvieron una velocidad de hinchamiento del 196 % y una velocidad de hidratación del 100 %, lo que demuestra que la adición de la carmelosa sódica como agente de hinchamiento fue eficaz. Por otra parte, los comprimidos de la formulación 10 exenta del polialcohol xilitol
10 resultaron tener una velocidad de hidratación inferior a la de los comprimidos de las formulaciones 8 y 9 que contenían xilitol.
Ejemplo 7
Dado que los comprimidos de la formulación 5 apenas se vieron influidos por la velocidad de rotación de la paleta en la solución ácida y presentaron propiedades de disolución prolongada en la solución neutra, así como una velocidad 15 de hidratación y una velocidad de hinchamiento favorables, se produjo una preparación que tenía una formulación mostrada en la Tabla 13. En concreto, se añadieron el fármaco (1a), un polímero de carboxivinilo, xilitol, povidona (una porción), carmelosa sódica y un aditivo adicional en las proporciones que se muestran en la Tabla 13 a un granulador de lecho fluidizado, y se mezclaron. Entonces, se pulverizó una solución de povidona (parte restante) encima como solución aglutinante para la granulación en húmedo. Los gránulos obtenidos se secaron y, después, se 20 añadió estearil-fumarato de sodio a los gránulos así granulados, y se mezcló usando un mezclador en forma de V, produciendo gránulos que se comprimieron en comprimidos. Los gránulos se comprimieron (troquel: 10 mm de diámetro) usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria, produciendo comprimidos planos. Se pulverizó una dispersión acuosa de una base de revestimiento compuesta de hipromelosa 2910, talco, óxido de titanio y polietilenglicol sobre los comprimidos planos usando un dispositivo de revestimiento por lavado para
25 producir comprimidos revestidos con película.
La preparación obtenida se ensayó para determinar sus propiedades de disolución en una solución ácida, y se determinó su velocidad de hidratación y velocidad de hinchamiento, y los resultados se muestran en las Tablas 14 y
15.
[Tabla 13]
Contenido (mg)
Formulación 11a
Formulación 11b Formulación 11c
Compuesto (1a)
36,4 36,4 36,4
Polímero de carboxivinilo
39,0 100,0 60,0
Xilitol
135,2 54,2 109,2
Povidona
105,0 105,0 105,0
Carmelosa sódica
30,0 50,0 35,0
Estearil-fumarato de sodio
14,4 14,4 14,4
Total
360,0 360,0 360,0
Diámetro (mm)
10,0 10,0 10,0
[Tabla 14]
Formulación 11a
Formulación 11b Formulación 11c
D2 h en ácido clorhídrico 0,01 N
200 rpm/50 rpm (relación) 1,5 1,5 1,5
200 rpm-50 rpm (%)
12,9 2,8 10,8
[Tabla 15]
Formulación 11a
Formulación 11b Formulación 11c
Velocidad de hinchamiento (%)
273 242 263
Velocidad de hidratación (%)
100 100 100
imagen15

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