ES2600133T3

ES2600133T3 - Derivados de ariletinilo

Info

Publication number: ES2600133T3
Application number: ES13735315.7T
Authority: ES
Inventors: Georg Jaeschke; Lothar Lindemann; Heinz Stadler; Eric Vieira
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2017-02-07
Anticipated expiration: 2033-07-12
Also published as: NZ701849A; IL236362A; CA2871389C; UA114911C2; CY1118205T1; KR20150023766A; EA026593B1; DK2875000T3; EP2875000B1; IL236362A0; AU2013292142A1; BR112014029015A2; PH12014502695B1; US9328090B2; HK1202544A1; TWI473799B; LT2875000T; JP2015527993A; CO7111256A2; KR101631041B1

Abstract

Compuestos de fórmula I en forma enantioméricamente pura**Fórmula** en la que: R1 es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de halógeno, seleccionados entre flúor o cloro; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Derivados de ariletinilo

La presente invencion se refiere a derivados de etinilo de la formula I:

imagen1

H

I

en la que:

R1 es fenilo, que esta opcionalmente sustituido con 1-2 atomos de halogeno, seleccionados entre fluor y cloro; o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, en forma enantiomericamente pura, que tiene la configuracion absoluta representada en la formula I.

Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la formula general I son moduladores alostericos del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mGluR5), que poseen propiedades bioqmmicas, ffsico-qmmicas y farmacodinamicas ventajosas, si se comparan con las de los compuestos de la tecnica anterior.

En el sistema nervioso central (SNC), la transmision de estfmulos tiene lugar por la interaccion de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempena un papel unico en un gran numero de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estfmulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, en concreto, los receptores ionotropicos forman canales ionicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotropico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y ademas pertenecen al grupo de receptores asociados con la protema G.

Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen ademas subtipos. En funcion de su homologfa de secuencia, mecanismos de transduccion de senales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:

el mGluRI y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de receptores de glutamato metabotropico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los deficits de memoria, asf como el dolor agudo y cronico.

Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la funcion cerebral restringida causada por operaciones de "bypass" o trasplantes, el riego sangumeo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del craneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardfaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), la esclerosis tuberosa (TSC), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatfa, el parkinsonismo idiopatico o el parkinsonismo causado por medicamentos asf como los estados patologicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo los espasmos musculares, las convulsiones, la migrana, la incontinencia urinaria, la adiccion a la nicotina, la adiccion a los opiaceos, la ansiedad, los vomitos, la disquinesia y las depresiones.

Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica y la esclerosis multiple, las enfermedades psiquiatricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresion, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Their. Patents (2002), 12, (12)).

Una nueva via para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actuen por un mecanismo alosterico, modulando el receptor fijandolo sobre un sitio diferente del sitio de fijacion ortosterico muy

5

10

15

20

25

30

35

40

conservado. Los moduladores alostericos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmaceuticas que ofrecen esta atractiva alternativa. Los moduladores alostericos se han descrito por ejemplo en los documentos WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199, WO 2005/044797, en particular WO 2011/128279 y en Molecular Pharmacology 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313, n.° 1, 199-206, 2005; Nature 480 (7375), 63-68, 2012.

En la tecnica anterior se han descrito los moduladores alostericos positivos. Son compuestos que por sf mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia maxima. La fijacion de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijacion N-terminal extracelular. La modulacion alosterica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activacion del receptor fisiologico adecuado. Hay escasez de moduladores alostericos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de seguridad farmacologica y esto se traduce en que el farmaco presenta mas efectos secundarios.

Sigue habiendo, pues, una necesidad de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostericos selectivos del receptor mGluR5. La presente invencion resuelve este problema, como puede verse a continuacion.

Comparacion de los compuestos de la invencion con compuestos similares de la tecnica anterior.

Se han divulgado compuestos estructuralmente similares de la tecnica anterior en el documento WO 2011/128279 (= Ref. 1, Hoffmann-La Roche) y los compuestos estructuralmente mas similares de esta patente (ejemplos 13, 40 y 59) se muestran para comparacion.

Comparacion de los compuestos de la invencion con los compuestos de referencia Ej. 13, 40 y 59

Los compuestos de la invencion tienen todos ellos potencias similares a las de los compuestos de la referencia. Ademas presentan eficacias bastante por debajo del 60 % en comparacion con los valores mucho mayores de los compuestos de la referencia (por encima del 80 %), que es un criterio relativo a los temas de tolerabilidad de los moduladores alostericos positivos del mGluR5. Los compuestos que tienen valores de eficacia elevados superiores al 60 % presentan efectos secundarios severos respecto al SNC despues de la administracion oral (ataques) a dosis proximas a las que producen los efectos terapeuticos deseados (margen terapeutico estrecho). Los compuestos que tienen eficacias inferiores al 60 % son bien tolerados a dosis que pueden ser de 30 a 1000 veces mayores que la dosis terapeutica, manteniendo los efectos terapeuticos deseados. En terminos generales, los compuestos de la presente invencion tienen, pues, una ventaja clara en lo que respecta a la seguridad de farmaco, debido a que sus valores de eficacia son inferiores al 60 %, lo que esta correlacionado con la ausencia del inconveniente de los efectos secundarios severos para el SNC, si se comparan con compuestos estructuralmente similares de la tecnica anterior.

Listad^ejempjos

Ejemplo: Estructura EC50 (nM) mGlu5 PAM Eficacia [%1

Ej. 13 de la Ref. 1: O 37 129

Ej. 40 de la Ref. 1: O 15 100

Ejemplo: Estructura EC50 (nM) mGlu5 PAM Eficacia [%1

Ej. 59 de la Ref. 1: 0 16 81

1: " hP$h r^VNV O 10 45

2: .. Pf YrNP O 10 48

3: .. P>H O 10 44

4: Ah PynV o 8 19

Los compuestos de formula I se distinguen por tener propiedades terapeuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevencion de trastornos relacionados con los moduladores alostericos del receptor mGluR5.

5 Las indicaciones mas preferidas de los compuestos que son moduladores alostericos son la esquizofrenia y la cognicion.

La presente invencion se refiere a compuestos de formula I y a sus sales farmaceuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmaceuticamente activas, a los procesos para su obtencion asf como a su utilizacion 10 en el tratamiento o la prevencion de trastornos relacionados con los moduladores alostericos del receptor mGluR5, como la esquizofrenia, la cognicion, y a las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I.

Las siguientes definiciones de los terminos generales empleados en la presente descripcion se aplican con 15 independencia de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion.

Como se usa en el presente documento, el termino "halogeno" indica cloro o fluor.

La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" o "sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" abarca las 20 sales con acidos inorganicos y organicos, por ejemplo acido clorhndrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido cftrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succmico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares.

5

10

15

20

25

30

35

40

Una realizacion de la invencion son los compuestos de formula I-A

imagen2

H

I-A

en la que:

R1 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con 1-2 atomos de fluor;

o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, en forma enantiomericamente pura, que tiene la configuracion absoluta representada en la formula I.

Son compuestos de formula I-A los siguientes:

(3aR,6aR)-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta-[b]-pirrol-2(1H)-ona (3aR,6aR)-1-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (3aR,6aR)-1-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(lH)-ona o (3aR,6aR)-1-(5-((2,5-difluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona.

La preparacion de los compuestos de formula I de la presente invencion puede efectuarse por metodos de smtesis convergentes o secuenciales. Las smtesis de los compuestos de la invencion se muestran en los siguientes esquemas 1 y 2. Los expertos en la materia ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reaccion y la purificacion de los productos resultantes. Los sustituyentes y los indices empleados en la siguiente descripcion de los procesos tienen los significados definidos anteriormente en el presente documento.

Los compuestos de formula I pueden fabricarse por los metodos dados a continuacion, por metodos dados en los ejemplos o por metodos similares. Los expertos en la materia ya conocen las condiciones apropiadas para las etapas de reaccion individuales. La secuencia de reaccion no se limita a la mostrada en los esquemas, sino que en funcion de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, la secuencia de las etapas de reaccion podra alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por metodos similares a los descritos a continuacion, por metodos descritos en las referencias que se citan en la descripcion o en los ejemplos, o por metodos ya conocidos en la tecnica.

Los presentes compuestos de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse por metodos ya conocidos en la tecnica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuacion, dicho proceso comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de formula II

imagen3

en la que X es un atomo de halogeno seleccionado entre bromo o yodo, y donde el compuesto de formula II es una mezcla racemica o una forma enantiomericamente pura, con un aril-acetileno adecuado de la formula III

R1

^CH

para formar un compuesto de formula I

5

imagen4

H

I

en la que los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de formula

R1

imagen5

6

con un compuesto de formula

10

MH

hnV

o

4

para formar un compuesto de la formula

15

imagen6

H

I

en la que los sustituyentes son como se describe en la reivindicacion 1 o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.

20 La preparacion de los compuestos de formula I se describe adicionalmente en los esquemas 1 y 2 y en los ejemplos 1-4.

5

10

15

20

25

30

35

Esquema 1

imagen7

imagen8

O

2

BF3*Et2O

EtjSiH, DCM

HO

imagen9

1. TsCI, Py

2. DBU, Tol

3. HCl, MeOH

imagen10

H

imagen11

Sonogashira

imagen12

IV _F

H

Base

H*’!

HN

H

O

4

Puede obtenerse un compuesto de halo-piridina de formula II por reaccion catalizada con una base de una piridina di-halogenada apropiada, por ejemplo la 2-fIuoro-5-yodo-piridina, y una urea bidclica apropiada de formula 4 (esquema 1). Puede obtenerse el compuesto de la formula 4 a partir de un ceto-acido racemico de formula 1 por reaccion con un (R)-fenilalaninol enantiomericamente puro, formandose el compuesto intermedio tridclico opticamente puro 2, en el que todos los estereocentros se forman bajo un estereo-control completo aplicando el procedimiento de M. Jida et al., Green Chem. 12, 961, (2010). Se transforma el compuesto intermedio tridclico 2 en el compuesto 4 usando un procedimiento similar al descrito por Dubuffet & Lecouve en el documento EP-1354875 para un anillo carbodclico similar de 6 miembros. El compuesto 2 se trata con eterato de trifluoruro de boro en condiciones reductoras para formar el compuesto 3 (un derivado del compuesto 4 protegido con N-bencilo), que se desprotege con una secuencia de cloracion-eliminacion y posterior hidrolisis de la enamina resultante, generandose la amida bidclica 4 enantiomericamente pura. Se han publicado tambien otros procedimientos de smtesis que conducen al compuesto 4 racemico o enantiomericamente puro (J. Boivin et al., Tetrahedron 51.(23), 6517, (1995); S. Knapp; A. Levorse, J. Org. Chem. 53(17), 4006, (1988); Ishibashi et al., Tet. Asym. 7(9), 2531, 1996). Despues se condensa la lactama 4 con una dihalopiridina, por ejemplo la 2-fluoro-5-yodopiridina, en una reaccion catalizada con una base (NaH/DMF; o Cs2CO3/tolueno), para formar un compuesto de formula II, en la que X es yodo. Por reaccion de la lactama 4 con una dihalopiridina, por ejemplo la 2-yodo-5-bromopiridina realizando una reaccion catalizada con paladio (Buchwald) puede formarse tambien un compuesto de formula II, en la que X es bromo. Despues se hace reaccionar el compuesto II con un derivado arilacetileno apropiadamente sustituido 5 (en el que Q es hidrogeno o un grupo protector eliminable "in situ", por ejemplo un grupo trialquilsililo o arildialquilsililo, con preferencia hidrogeno o trimetilsililo) en una condensacion catalizada con paladio (reaccion de Sonogashira) para obtener los compuestos de formula I. En el caso en el que se emplee un compuesto 4 racemico, los enantiomeros pueden separarse en cualquier estadio de la smtesis de los compuestos de formula I aplicando procedimientos conocidos por los expertos en la materia.

Tambien es posible invertir la secuencia de las reacciones que conducen a los compuestos de formula I (esquema 2). En este caso, la reaccion de Sonogashira entre el derivado aril-acetileno 5 y la dihalopiridina se realiza para generar en primer lugar un compuesto arilacetileno-piridina de la formula 6, que despues se condensa con una lactama bidclica 4 para obtener los compuestos de formula I.

imagen13

Esquema 2

IV .F

Sonogashira p1

imagen14

imagen15

H

R

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

El compuesto de formula I como se describe en el presente documento as^ como su sal farmaceuticamente aceptable se emplea para el tratamiento o prevencion de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los deficits de memoria, el dolor agudo y cronico, la funcion cerebral restringida causada por operaciones de "bypass" o trasplantes, el riego sangumeo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del craneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardfaco y la hipoglucemia, la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatfa, el parkinsonismo idiopatico o el parkinsonismo causado por medicamentos, los espasmos musculares, las convulsiones, la migrana, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, la lesion o el fallo hepaticos, inducidos por farmacos o por enfermedad, el smdrome de la X fragil, la esclerosis tuberosa, el smdrome de Down, el autismo, la adiccion a la nicotina, la adiccion a los opiaceos, la ansiedad, los vomitos, la disquinesia, los trastornos de ingestion de comida, en particular la bulimia o la anorexia nerviosa, y las depresiones, en particular para el tratamiento o prevencion de los trastornos neurologicos agudos y/o cronicos, la ansiedad, el tratamiento del dolor agudo y cronico, la incontinencia urinaria y la obesidad.

Las indicaciones preferidas son la esquizofrenia y los trastornos cognitivos.

La presente invencion se refiere ademas al uso de un compuesto de formula I como se describe en el presente documento, asf como su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento, prefeentemente para el tratamiento y prevencion de los trastornos mencionados previamente.

Ensayo biologico y datos

Ensayo de movilizacion intracelular del Ca2+

Se genero una lmea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un ADNc que codifica al receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostericos positivos (PAM) de mGlu5 se elige una lmea celular de niveles de expresion de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciacion de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las celulas con arreglo a metodos estandar (Freshney, 2000) en un medio del tipo Medio de Eagle modificado por Dulbecco de alto contenido de glucosa, suplementado con glutamina 1 mM, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado termicamente, penicilina/estreptomicina, 50 pg/ml de higromicina y 15 pg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibioticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).

Aproximadamente 24 h antes del experimento, en placas de 96 pocillos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5x104 celulas/pocillo. Se cargan las celulas junto con 2,5 pM Fluo-4AM en un tampon de carga (IxHBSS, 20 mM HEPES) a 37 °C durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampon de carga.

Se transfieren las celulas a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia) y se anaden 11 diluciones en serie semilogantmicas del compuesto a ensayar a 37 °C y se incuban las celulas durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en lmea. Despues de esta etapa de preincubacion se anade a las celulas el agonista L-glutamato en una concentracion correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 pM) efectuando el registro de la fluorescencia en lmea; con el fin de tomar en consideracion las variaciones del dfa a dfa en la capacidad de respuesta de las celulas, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.

Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adicion del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las graficas con el % de estimulacion maxima empleando el programa informatico XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuacion del analisis de competicion de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador maximo en %, A es la y minima, B es la y maxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentracion del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentracion en la que se logra una estimulacion semimaxima) se calculan el coeficiente de Hill asf como la respuesta maxima en % del efecto estimulador maximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato. Las senales positivas obtenidas durante la preincubacion con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicacion de la concentracion EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales senales demuestra la falta de actividad agonista. La depresion de la senal observada despues de la adicion de la concentracion EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.

En la anterior lista de ejemplos se recogen los resultados correspondientes a los compuestos, todos ellos tienen una EC50 menor o igual a 10 nM.

Ejemplo: EC50 (nM) mGlu5 PAM

1: 10

2: 10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ejemplo: EC50 (nM) mGlu5 PAM

3: 10

4: 8

Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse por v^a oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administracion puede efectuarse tambien por v^a rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehfculos inorganicos u organicos, farmaceuticamente inertes, para la produccion de las preparaciones farmaceuticas. Como vehnculos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la lactosa, el almidon de mafz o sus derivados, el talco, el acido estearico o sus sales y similares. Los vehnculos adecuados para las capsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisolidos y lfquidos y similares; sin embargo, en funcion de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las capsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehnculo. Los vehnculos adecuados para la fabricacion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azucar invertido, la glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de formula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vehnculos adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilfquidos o lfquidos y similares.

Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener ademas otras sustancias terapeuticamente valiosas.

Tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables y un excipiente terapeuticamente inerte son tambien objeto de la presente invencion, al igual que un proceso para la fabricacion de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o mas compuestos de formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapeuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificacion galenica junto con uno o mas vehnculos terapeuticamente inertes.

Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de formula (I) para la fabricacion de medicamentos utiles para la prevencion y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es tambien objeto de la presente invencion.

La dosificacion puede variar dentro de amplios lfmites y, por supuesto, debera ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosificacion eficaz para administracion oral o parenteral es entre 0,1-10 mg/kg/dfa para todas las indicaciones descritas. La dosificacion diaria para un adulto humano que pese 70 kg se sera, pues, entre 7 y 700 mg por dfa.

Preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion:

De manera convencional se producen comprimidos de la siguiente composicion:

mg/comprimido

ingrediente activo: 100

lactosa pulverizada: 95

almidon de mafz blanco: 35

polivinilpirrolidona: 8

carboximetil-almidon sodico: 10

estearato magnesico: 2

peso del comprimido: 250

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ejemplo 1

imagen16

H

Etapa 1: (1S.5aR)-(R)-3-fenil-hexahidro-1-oxa-3a-aza-ciclopenta[c1pentalen-4-ona:

imagen17

O

En un tubo cerrado de 20 ml se calienta a 130 °C durante 3 h una mezcla del acido (rac)-2-(2-oxociclopentil)acetico (1030 mg. 7.25 mmoles) y el (R)-2-amino-2-feniletanol (994 mg. 7.25 mmoles) y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se recoge el residuo en 50 ml de diclorometano. Se lava la fase organica una vez con 10 ml de una solucion 1 N de HCl y una vez con 10 ml de una solucion saturada de NaHCO3. Despues de secar con sulfato magnesico y concentrar al vado. se obtienen 1.6 g (91 %) del compuesto del tftulo casi puro en forma de un aceite ligeramente marron. que se emplea directamente en la siguiente etapa; EM: m/e = 244.0 (M+H+).

Etapa 2: (R)-1-((R)-hidroxi-1-(R)-fenetil)-hexahidrociclopenta[b1pirrol-2-ona:

imagen18

A una solucion de (1S.5aR)-(R)-3-fenil-hexahidro-1-oxa-3a-aza-ciclopenta[c]pentalen-4-ona (1.6 g. 6.58 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le anaden eterato de trifluoruro de boro (5.6 g. 5.00 ml. 39.5 mmoles. 6.0 equiv.) y trietilsilano (1.53 g. 2.1 ml. 13.2 mmoles. 2.0 equiv.). despues de agitar a 5 °C durante 20 h. se deja calentar la reaccion a temperatura ambiente y se ajusta el pH a 7 por adicion de una solucion de NaHCO3 al 5 %. Despues de la extraccion con diclorometano. agua. secado y concentracion al vado. se obtiene el compuesto del tftulo casi puro (1.6 g. 99 %). en forma de un aceite ligeramente marron. que se emplea directamente en la siguiente etapa EM: m/e = 246.2 (M+H+).

Etapa 3: (R)-1-((R)-cloro-1-(R)-fenetil)-hexahidrociclopenta[b1pirrol-2-ona:

imagen19

A una solucion de (3aR.6aR)-1-((R)-2-hidroxi-1-feniletil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (1.6 g. 6.52 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le anade piridina (929 mg. 950 pl. 11.7 mmoles). Se enfna la solucion a 0 °C y se le anade en porciones cloruro de p-toluenosulfonilo (1.49 g. 7.83 mmoles. 1.2 equiv.) durante un periodo de 5 min. Despues de agitar a 5 °C durante 30 min. se deja calentar la reaccion a temperatura ambiente y se agita durante 20 min mas. Despues de la extraccion con diclorometano/agua. tratamiento convencional y concentracion al vado. se obtienen 1.59 g de material en bruto. que se disuelve en 50 ml de diclorometano al que se han anadido aprox. 15 g de gel de sflice. Despues de agitar durante 5 min se evapora el disolvente. Se suspende el residuo en diclorometano. Se filtran los solidos y se lavan tres veces con 20 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y acetato de etilo. Se concentra el ftquido filtrado al vado. obteniendose 1.45 g (84 %) del compuesto del tftulo casi puro en forma de un aceite ligeramente marron. que se emplea directamente en la siguiente etapa EM: m/e = 264.1. 266.2 (M+H+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen20

Se trata una solucion de (R)-1-((R)-cloro-1-(R)-fenetil)-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-ona (1.4 g. 5.31 mmoles) en 20 ml de tolueno con DBU (1.01 g. 1.00 ml. 6.63 mmoles. 1.25 equiv.) La reaccion se calienta a reflujo durante 2 h. se concentra al vado. se extrae con acetato de etilo/agua. se seca y se concentra al vado. obteniendose 1.19 g (99 %) del compuesto del tftulo en forma de un aceite ligeramente marron. EM: m/e = 228.3 (M+H+). que se emplea directamente en la siguiente etapa.

Etapa 5: (-)-(R)-hexahidrociclopenta[b1pirrol-2-ona:

H

M^n °

H H

A una solucion de (3aR.6aR)-1-(1-fenilvinil)hexa-hidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (1.2 g. 5.28 mmoles) en 5 ml de metanol se le anade una solucion 4 M de HCl (7.92 ml. 31.7 mmoles. 6.0 equiv.) y se agita la reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se ajusta el pH de la reaccion a 7 por adicion de una solucion 4 M de NaOH (aprox. 8 ml). se le anade eter (20 ml). se satura la fase acuosa con cloruro sodico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Despues de secar con sulfato magnesico y concentrar al vado. se obtienen 1.0 g de un aceite ligeramente amarillo que contiene producto y acetofenona. Despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida a traves de gel de sflice (20 g) empleando un gradiente de acetato de etilo del 20 % al 100 % en heptano y posterior elucion con MeOH al 2 % en acetato de etilo se obtienen 0.66 g (53 %) del compuesto del tftulo en forma de un solido ligeramente amarillo. cuyos datos RMN coinciden exactamente con los publicados en la bibliograffa tecnica. Se emplea este material directamente en la siguiente etapa.

Etapa 6: (3aR.6aR)-1-(5-yodopiridin-2-il)hexahidrociclo-penta[b1pirrol-2(1H)-ona:

imagen21

H

A una solucion de (3aR.6aR)-hexahidrociclopenta-[b]pirrol-2(1H)-ona (210 mg. 1.68 mmoles) y la 2-fluoro-5- yodopiridina (412 mg. 1.85 mmoles. 1.1 equiv.) en tolueno (1.1 ml) se le anade Cs2C°3 (656 mg. 2.01 mmoles. 1.2 equiv.) Se agita la reaccion a 105 °C durante 16 h. Se recoge el residuo en acetato de etilo. se filtran los solidos y se lavan con acetato de etilo. Se concentra el ftquido filtrado al vado y se purifica el residuo por cromatograffa ultrarrapida (20 g de Si°2) empleando un gradiente de acetato de etilo del 0 % al 60 % en heptano. Se obtiene el compuesto del tftulo (300 mg 55 %) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 329.4 (M+H+).

Etapa 7: (-)-(3aR.6aR)-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-hexahidrociclopenta[b1pirrol-2(1H)-ona

En un tubo pirex de 10 ml se disuelve (3aR.6aR)-1-(5-yodopiridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (107 mg. 326 pmoles) en 2 ml de THF. Se hace burbujear argon a traves de la solucion. Se anaden el tinilbenceno (59.9 mg. 64.5 pl. 587 pmoles. 1.8 equiv.). trietilamina (99.0 mg. 136 pl. 978 pmoles. 3.0 equiv.). cloruro de bis(trifenil- fosfina)paladio (II) (13.7 mg. 19.6 pmoles. 0.06 equiv.). trifenilfosfina (1.71 mg. 6.52 pmoles. 0.02 equiv.) y yoduro de cobre (I) (1.86 mg. 9.78 pmoles. 0.03 equiv.). Se agita la solucion de color marron oscuro a 50 °C durante 2 h. Se recoge el residuo en acetato de etilo. se filtran los solidos y se lavan con acetato de etilo. Se concentra el ftquido filtrado al vado y se purifica el residuo por cromatograffa ultrarrapida (20 g de SO2) empleando un gradiente de acetato de etilo del 0 % al 60 % de acetato de etilo en heptano. Se obtienen 95 mg (96 %) del compuesto del tftulo en forma de un aceite viscoso amarillo. EM: m/e = 303.2 (M+H+).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 2

imagen22

H

Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, etapa 7, empleando (3aR,6aR)- 1-(5-yodopiridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (107 mg, 0,326 mmoles) (Ejemplo 1, etapa 6) y 1 -etinil-3- fluorbenceno, obteniendose 100 mg (96 %) del compuesto del titulo en forma de un aceite viscoso amarillo; EM: m/e = 321,2 (M+H+).

Ejemplo 3

(3aR,6aR)-1-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona

imagen23

Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, etapa 7, empleando (3aR,6aR)- 1-(5-yodopiridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (100 mg, 0,305 mmoles) (Ejemplo 1, etapa 6) y 1 -etinil-4- fluorbenceno, obteniendose 75 mg (77 %) del compuesto del titulo en forma de un aceite viscoso amarillo; EM: m/e = 321,2 (M+H+).

Ejemplo 4

(3aR,6aR)-1-(5-((2,5-difluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona

imagen24

Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el metodo general del Ejemplo 1, etapa 7, empleando (3aR,6aR)- 1-(5-yodopiridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (140 mg, 0,427 mmoles) (Ejemplo 1, etapa 6) y 1-etinil- 2,5-difluorbenceno, obteniendose 142 mg (98 %) del compuesto del titulo en forma de un aceite viscoso de color ligeramente marron; EM: m/e = 339,5 (M+H+).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de formula I en forma enantiomericamente pura

imagen1

H

I

en la que:

R1 es fenilo, que esta opcionalmente sustituido con 1-2 atomos de halogeno, seleccionados entre fluor o cloro; o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.
2. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1

en los que R1 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con 1-2 atomos de fluor; o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.
3. Compuestos de las formula I segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que dichos compuestos son

(3aR,6aR)-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta-[b]pirrol-2(1H)-ona (3aR,6aR)-1-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona (3aR,6aR)-1-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexahidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona o (3aR,6aR)-1-(5-((2,5-difluorfenil)etinil)piridin-2-il)hexa-hidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-ona.
4. Un proceso de preparacion de un compuesto de formula I descrito en la reivindicacion 1, que comprende las variantes:

a) hacer reaccionar un compuesto de formula II

imagen2

en la que X es un atomo de halogeno seleccionado entre bromo o yodo, con un aril-acetileno adecuado de formula III

R

CH

III

para formar un compuesto de formula I

imagen3

H

5

10

15

20

25

en la que los sustituyentes son como se ha descrito en la reivindicacion 1 o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables; o b) hacer reaccionar un compuesto de formula

R1

imagen4

6

con un compuesto de formula

MH

hnV

o

4

para formar un compuesto de formula

imagen5

H

I

en la que los sustituyentes son como se ha descrito en la reivindicacion 1 o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para su uso como medicamento.
6. Una composicion farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 asf como sus sales farmaceuticamente aceptables.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 en forma enantiomericamente pura asf como su sal farmaceuticamente aceptable, para su uso como medicamento.
8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para su uso en el tratamiento o prevencion de esquizofrenia, enfermedades cognitivas, smdrome de la X fragil o autismo.