ES2600141T3

ES2600141T3 - Composiciones farmacéuticas

Info

Publication number: ES2600141T3
Application number: ES13154883.6T
Authority: ES
Inventors: Frank Matthews; Garth Boehm; Lijuan Tang; Alfred Liang
Original assignee: Alpharma Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Alpharma Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2017-02-07
Anticipated expiration: 2027-06-19
Also published as: ES2385612T3; ATE552829T1; US20080233197A1; CN101677963B; SI2719378T1; IL235150A; US8158156B2; WO2007149438A3; PT2719378T; SI2526932T1; KR20150029762A; NZ573757A; CY1118077T1; PL2034975T3; BRPI0714039A2; IL195834A; PT2526932T; PL2484346T3; EP2034975B1; EP2526932B1

Abstract

Una composición farmacéutica para administración oral que comprende: a) una subunidad secuestrante que comprende: un núcleo hidrosoluble; una primera capa que comprende naltrexona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o una combinación de la misma; una segunda capa que comprende un polímero secuestrante, un laurilsulfato de sodio y talco, en la que el talco está presente en una cantidad superior al aproximadamente 66 % e inferior al aproximadamente 150 % de la cantidad de polímero secuestrante en base peso/peso; y una tercera capa opcional que comprende un agente regulador de la presión osmótica seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa y cloruro, bromuro o yoduro de sodio, o una combinación de los mismos; y b) un agonista de opioides seleccionado entre morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina o buprenorfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas o una combinación de las mismas; en la que la subunidad secuestrante secuestra al menos el 80 % de la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según lo determinado a las 72 horas mediante los procedimientos de ensayo de disolución de USP26 <711>, por ejemplo, colocando primero la composición farmacéutica en 500 ml de una solución de HCl 0,1 N durante 1 hora a 37 ºC, usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y colocando luego la composición de múltiples capas en 500 ml de un tampón de fosfato 0,05 M, pH 7,5, durante 72 horas a 37 ºC, usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y determinando después la cantidad de la naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable secuestrada.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Composiciones farmaceuticas Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad con respecto al documento de EE.UU. con n.° de serie 60/814.949, presentado el 19 de junio de 2006.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una subunidad secuestrante que comprende un antagonista y un agente de bloqueo, y composiciones relacionadas y procedimientos de uso, tales como en la prevencion del consumo excesivo de un agente terapeutico.

Antecedentes de la invencion

Los opioides, tambien denominados agonistas de los opioides, son una clase de farmacos que muestran propiedades similares a las del opio o la morfina. Los opioides se emplean principalmente como analgesicos moderados a potentes, pero tambien presentan muchos otros efectos farmacologicos que incluyen somnolencia, depresion respiratoria, cambios de humor y confusion mental, sin una perdida resultante del conocimiento. Debido a estos otros efectos farmacologicos, los opioides se han vuelto objeto de dependencias y consumo excesivo. Por lo tanto, una cuestion importante asociada al uso de los opioides es apartar estos farmacos del uso ilfcito, por ejemplo, de un adicto.

La dependencia ffsica se puede desarrollar tras las administraciones repetidas o el uso prolongado de los opioides. La dependencia ffsica se manifiesta gradualmente tras detener el uso de los opioides o se manifiesta repentinamente (por ejemplo, en unos cuantos minutos) tras la administracion de un antagonista de narcotico (lo que se denomina "abstinencia precipitada"). Dependiendo del farmaco respecto al que se ha establecido una dependencia y de la duracion del uso y la dosis, los smtomas de abstinencia vaffan en numero y tipo, duracion y gravedad. Los smtomas mas comunes del smdrome de abstinencia se incluyen anorexia, perdida de peso, dilatacion de las pupilas, escalofffos alternados con sudoracion excesiva, calambres abdominales, nausea, vomitos, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea, piel de gallina y aumento de la frecuencia cardiaca. Los smdromes de abstinencia naturales normalmente se inician de 24 a 48 horas despues de la ultima dosis, alcanzan la maxima intensidad aproximadamente al tercer dfa y pueden no empezar a reducirse hasta la tercera semana. Los smdromes de abstinencia precipitada producidos por la administracion de un antagonista de opioides vaffan en su intensidad y duracion dependiendo de la dosis y del antagonista espedfico, pero, en general, su duracion vaffa de unos cuantos minutos a varias horas.

La dependencia psicologica o la adiccion a los opioides se caracteriza por un comportamiento de busqueda de drogas dirigido a conseguir euforia y escapar de, por ejemplo, presiones psicosocioeconomicas. Un adicto seguira administrandose opioides con fines no medicos y a pesar de su autodestruccion.

Aunque los opioides tales como la morfina, la hidromorfona, la hidrocodona y la oxicodona son eficaces en el tratamiento del dolor, se ha producido un aumento de su consumo excesivo por individuos psicologicamente dependientes de los opioides o que los usan de manera no adecuada con fines no terapeuticos. La experiencia previa con otros opioides ha demostrado una reduccion del potencial de consumo excesivo cuando los opioides se administran en combinacion con un antagonista de narcotico, especialmente en pacientes que son ex-adictos (Weinhold y col., "Drug and Alcohol Dependence" 30:263-274 (1992); y Mendelson y col., Clin. Pharm. Ther. 60:105114, (1996)). Sin embargo, estas combinaciones no contienen el antagonista de opioides que se encuentra en una forma secuestrada. En cambio, el antagonista de opioides se libera en el sistema gastrointestinal al administrarse oralmente, resultando disponible para su absorcion, basandose en la fisiologfa del huesped para metabolizar diferencialmente el agonista y el antagonista, y anular los efectos agonistas.

Los intentos anteriores para controlar el potencial de consumo excesivo asociado con los analgesicos opioides incluyen, por ejemplo, la combinacion de pentazocina y naloxona en comprimidos, comercializada en Estados Unidos como Talwin®Nx de Sanofi-Winthrop, Canterbury, Australia. Talwin®Nx contiene una cantidad de clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base y de clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx esta indicado en el alivio del dolor moderado a grave. La cantidad de naloxona presente en esta combinacion tiene una actividad baja cuando se ingiere por via oral, e interfiere mmimamente con la accion farmacologica de la pentazocina. Sin embargo, dicha cantidad de naloxona administrada por via parenteral tiene una profunda accion antagonista hacia los analgesicos narcoticos. De esta manera, la inclusion de naloxona pretende reducir una forma de uso indebido de la pentazocina oral, que se produce cuando la forma de dosificacion se disuelve y se inyecta. Por lo tanto, esta dosis tiene un menor potencial de uso indebido por via parenteral que las formulaciones orales de pentazocina anteriores. No obstante, todavfa es objeto de uso indebido y consumo excesivo por parte de pacientes por via oral, por ejemplo, cuando el paciente toma multiples dosis a la vez. En Alemania, se dispone de una terapia de combinacion fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) para el tratamiento del dolor grave desde 1978 (Valoron®N, Goedecke). La justificacion de la combinacion de estos farmacos es el alivio eficaz del dolor y la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

prevencion de la adiccion de la tilidina mediante antagonismos inducidos por la naloxona en los receptores de la tilidina. En Nueva Zelanda, en 1991, se introdujo una combinacion fija de buprenorfina y naloxona (Terngesic®Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento del dolor.

La solicitud de patente internacional n.° PCT/US01/04346 (WO 01/58451) concedida a Euroceltique, S.A., describe el uso de una composicion farmaceutica que contiene un antagonista de opioides esencialmente no liberador y un agonista de los opioides liberador en forma de subunidades separadas que se combinan en una forma de dosificacion farmaceutica, por ejemplo, un comprimido o una capsula. Sin embargo, debido a que el agonista y el antagonista se encuentran en subunidades separadas, se pueden separar facilmente. Ademas, al proporcionar el agonista y el antagonista en subunidades separadas, los comprimidos son mas diffciles de formar debido a la sensibilidad mecanica de algunas subunidades que comprenden un agente secuestrante.

Los beneficios de la forma de dosificacion resistente al consumo excesivo son especialmente importantes en relacion con las formas de dosificacion oral de los agonistas de los opioides potentes (por ejemplo, la morfina, la hidromorfona, la oxicodona y la hidrocodona), que proporcionan analgesicos valiosos, pero propensos a ser objeto de un consumo excesivo. Esto es particularmente cierto para los productos agonistas de los opioides de liberacion sostenida, que tienen una alta dosis de un agonista de los opioides deseable destinado a ser liberado durante un penodo de tiempo en cada unidad de dosificacion. Los toxicomanos toman dicho producto de liberacion sostenida y trituran, muelen, extraen o danan de otro modo el producto de manera que todo el contenido de la forma de dosificacion se encuentre disponible para la absorcion inmediata.

Dichas formas de dosificacion de liberacion sostenida, resistentes al consumo excesivo, se han descrito en la tecnica (vease, por ejemplo, las solicitudes de EE.UU. n.° 2003/0124185 y 2003/0044458). Sin embargo, se cree que se liberan a lo largo del tiempo (habitualmente un penodo inferior a 24 horas) cantidades sustanciales del antagonista de opioides u otro antagonista presente en las formas secuestradas, debido a la presion osmotica que se acumula en el nucleo de la forma secuestrada, a medida que penetra agua a traves de la forma secuestrada hasta el nucleo. La elevada presion osmotica en el interior del nucleo de la forma secuestrada hace que el antagonista de opioides o antagonista se expulse de la forma secuestrada, provocando de esta manera que el antagonista de opioides o antagonista se libere de la forma secuestrada.

A la luz de las desventajas anteriores de las formas secuestradas de la tecnica anterior, existe una necesidad en la tecnica de una forma secuestrada de un antagonista de opioides u otro antagonista que no se libere esencialmente de la forma secuestrada debido a la presion osmotica. La invencion proporciona dicha forma secuestrante de un antagonista de opioides o antagonista. Este y otros objetos y ventajas de la invencion, asf como caractensticas adicionales de la invencion, resultaran evidentes a partir de la descripcion de la invencion proporcionada en el presente documento.

Breve sumario de la invencion

En el presente documento, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un antagonista, un agonista, un revestimiento de sellado y un polfmero secuestrante, en la que el antagonista, el agonista, el revestimiento de sellado y al menos un polfmero secuestrante son todos componentes de una sola unidad, y, en la que el revestimiento de sellado forma una capa que separa ffsicamente el antagonista del agonista. En una realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica de multiples capas que comprende un agonista y un antagonista del mismo, en la que el agonista y el antagonista no estan en contacto entre sf en la forma intacta de la composicion, en la que el agonista se libera esencialmente y el antagonista queda esencialmente secuestrado tras la administracion a un ser humano. Tambien se proporcionan procedimientos de fabricacion de dicha composicion farmaceutica. En otra realizacion, se proporciona un procedimiento de medicion de la cantidad de antagonista o derivado del mismo en una muestra biologica, siendo liberado el antagonista o derivado de una composicion farmaceutica in vivo, comprendiendo el procedimiento el procedimiento de palas USP a 37 °C, 100 rpm, pero comprendiendo ademas la incubacion en un tampon que contiene un tensioactivo.

Breve descripcion de las figuras

Figura 1. Liberacion de naltrexona (NT) a partir de microgranulos revestidos con Eudragit® RS sin SLS.

Figura 2. Efecto de los niveles de SLS en el revestimiento de Eudragit® RS sobre la liberacion de naltrexona (NT).

Figura 3. Efecto de los niveles de SLS en el revestimiento de Eudragit® RS sobre la liberacion de naltrexona (NT).

Figura 4. Efecto de los niveles de talco en el revestimiento de Eudragit® RS sobre la liberacion de naltrexona (NT).

Figura 5. Perfil de disolucion de la naltrexona frente a la neutralizacion de Eudragit® RS al 26 % (v/v) de talco. Figura 6. Perfil de disolucion de la naltrexona frente al nivel de talco con una neutralizacion de Eudragit® al 41 %.

Figura 7. Niveles de naltrexona en plasma para la solucion de naltrexona (NTX). Figura 8. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para la solucion de naltrexona (NTX). Figura 9. Niveles de naltrexona en plasma para PI-1460 y PI-1461.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Figura 10. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para PI-1460 y PI-1461.

Figura 11. Niveles de naltrexona en plasma para PI-1462 y PI-1463.

Figura 12. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para PI-1462 y PI-1463.

Figura 13. Niveles de naltrexona (NT) en plasma para PI-1465 y PI-1466.

Figura 14. Niveles de naltrexona en plasma para PI-1465 y PI-1466.

Figura 15. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para PI-1465 y PI-1466.

Figura 16. Niveles de naltrexona en plasma para PI-1465 y PI-1466 (en ayunas y tras comer).

Figura 17. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para PI-1465 y PI-1466 (en ayunas y tras comer).

Figura 18. Niveles de naltrexona en plasma para PI-1495 y PI-1496 (en ayunas y tras comer).

Figura 19. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para PI-1495 y PI-1496 (en ayunas y tras comer).

Figura 20. Niveles de naltrexona en plasma para PI-1510 (en ayunas y tras comer).

Figura 21. Niveles de 6-beta-naltrexol en plasma para PI-1510 (en ayunas y tras comer).

Figuras 22A y B. Procedimiento ilustrativo de preparacion de una composicion farmaceutica de multiples capas

de naltrexona-morfina.

Descripcion detallada de la invencion

En el presente documento, se proporcionan composiciones y procedimientos de administracion de multiples agentes activos a un marnffero de una forma y un modo que minimice los efectos de cualquier agente activo con el otro in vivo. En ciertas realizaciones, se formulan al menos dos agentes activos como parte de una composicion farmaceutica. Un primer agente activo puede proporcionar un efecto terapeutico in vivo. El segundo agente activo puede ser un antagonista del primer agente activo y puede ser util en la prevencion del uso indebido de la composicion. Por ejemplo, cuando el primer agente activo es un narcotico, el segundo agente activo puede ser un antagonista del narcotico. La composicion sigue intacta durante el uso normal por parte de los pacientes, y el antagonista no se libera. Sin embargo, tras la manipulacion de la composicion, el antagonista puede liberarse, evitando de esta manera que el narcotico tenga su efecto pretendido. En ciertas realizaciones, ambos agentes activos se encuentran contenidos en una sola unidad, tal como una perla, en forma de capas. Los agentes activos pueden formularse con una barrera esencialmente impermeable en forma de, por ejemplo, una composicion de liberacion controlada, de manera que se minimice la liberacion del antagonista de la composicion. En ciertas realizaciones, el antagonista se libera en ensayos in vitro, pero no se libera esencialmente in vivo. La liberacion in vitro e in vivo del agente activo de la composicion se puede medir mediante cualquiera de varias tecnicas bien conocidas. Por ejemplo, se puede determinar la liberacion in vivo mediante la medicion de los niveles en plasma del agente activo o de metabolitos del mismo (es decir, AUC, Cmax).

En una realizacion, la invencion proporciona una subunidad secuestrante que comprende un antagonista de opioides y un agente de bloqueo, en la que el agente de bloqueo evita esencialmente la liberacion del antagonista de opioides de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas. Esta subunidad secuestrante se incorpora en una sola unidad farmaceutica que tambien incluye un agonista de opioides. Asf pues, la unidad farmaceutica incluye una parte de nucleo sobre la que se aplica el antagonista de opioides. A continuacion, se aplica opcionalmente un revestimiento de sellado sobre el antagonista. Luego, sobre el revestimiento de sellado, se aplica una composicion que comprende el agente farmaceuticamente activo. Seguidamente, se puede aplicar una capa adicional que contenga el mismo agente de bloqueo o uno diferente, de modo que se libere el agonista de los opioides en el tracto digestivo a lo largo del tiempo (es decir, una liberacion controlada). Por lo tanto, el antagonista de opioides y el agonista de opioides se encuentran contenidos ambos dentro de una sola unidad farmaceutica, que normalmente se encuentra en forma de una perla.

La expresion "subunidad secuestrante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier medio para contener un antagonista y evitar, o evitar esencialmente, la liberacion del mismo en el tracto gastrointestinal cuando esta intacto, es decir, cuando no se manipule. La expresion "agente de bloqueo", como se usa en el presente documento, se refiere a los medios por los que la subunidad secuestrante puede evitar esencialmente la liberacion del antagonista. El agente de bloqueo puede ser un polfmero secuestrante, por ejemplo, como el descrito con mayor detalle mas adelante.

Las expresiones "evita esencialmente", "evita" o cualquier termino o expresion derivado de las mismas, como se usan en el presente documento, se refieren a que el antagonista no se libera esencialmente de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal. La expresion "no se libera esencialmente" se refiere a que el antagonista se puede liberar en una pequena cantidad, pero la cantidad liberada no afecta, o no afecta significativamente, a la eficacia analgesica cuando la forma de dosificacion se administra por via oral a un huesped, por ejemplo, un mairnfero (por ejemplo, un ser humano), segun lo previsto. Las expresiones "evita esencialmente", "evita" o cualquier termino o expresion derivada de las mismas, como se usan en el presente documento, no implican necesariamente una prevencion completa o del 100 %. En cambio, existen grados variables de prevencion que el experto habitual en la materia reconocera como potencialmente beneficiosos. En este sentido, el agente de bloqueo evita esencialmente o evita la liberacion del antagonista en la medida en que evita la liberacion de al menos aproximadamente el 80 % del antagonista de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo superior a 24 horas. Preferentemente, el agente de bloqueo evita la liberacion de al menos aproximadamente el 90 % del antagonista de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo superior a 24 horas. Mas preferentemente, el agente de bloqueo evita la liberacion de al menos aproximadamente el 95 % del

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

antagonista a partir de la subunidad secuestrante. Lo mas preferentemente, el agente de bloqueo evita la liberacion de al menos aproximadamente el 99 % del antagonista de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo superior a 24 horas.

Para los fines de la presente invencion, la cantidad del antagonista liberada tras la administracion oral se puede medir in vitro mediante el ensayo de disolucion descrito en la Farmacopea estadounidense (USP26), en el capftulo <711 > "Disolucion". Por ejemplo, mediante el uso de 900 ml de HCl 0,1 N, el aparato 2 (palas), 75 rpm, a 37 °C, para medir la liberacion en diversos momentos desde la unidad de dosificacion. Hay otros procedimientos para medir la liberacion de un antagonista desde una subunidad secuestrante durante un penodo de tiempo dado que se conocen en la tecnica (vease, por ejemplo, USP26).

Sin quedar vinculados a teona alguna, se cree que la subunidad secuestrante de la invencion supera las limitaciones de las formas secuestradas de un antagonista conocido de la tecnica en tanto en cuanto la subunidad secuestrante de la invencion reduce la liberacion controlada osmoticamente del antagonista desde la subunidad secuestrante. Ademas, se cree que la subunidad secuestrante de la presente invencion reduce la liberacion del antagonista durante un penodo de tiempo mas prolongado (por ejemplo, superior a 24 horas) en comparacion con las formas secuestradas de antagonistas conocidas en la tecnica. El hecho de que la subunidad secuestrada de la invencion proporcione un bloqueo mas prolongado de la liberacion del antagonista resulta particularmente relevante, pues podna precipitarse la abstinencia tras el tiempo durante el que se libere y actue el agente terapeutico. Es bien conocido que el tiempo de transito por el tracto gastrointestinal vana mucho de un individuo a otro de la poblacion. Por lo tanto, el residuo de la forma de dosificacion puede quedar retenido en el tracto durante mas de 24 horas, y en algunos casos, durante mas de 48 horas. Tambien es bien conocido que los analgesicos opioides provocan una reduccion de la motilidad intestinal, prolongando ademas el tiempo de transito por el tracto gastrointestinal. Actualmente, se han aprobado algunas formas de liberacion sostenidas que presentan un efecto durante un penodo de tiempo de 24 horas por parte de la Food and Drug Administration. En este sentido, la subunidad secuestrante de la presente invencion proporciona un bloqueo de la liberacion del antagonista durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas en el caso de que no se haya manipulado la subunidad secuestrante.

La subunidad secuestrante de la invencion esta disenada para impedir esencialmente la liberacion del antagonista en caso de encontrarse intacta. El termino "intacta" pretende significar que la forma de dosificacion no ha sido manipulada. El termino "manipulacion" pretende incluir cualquier manipulacion por medios mecanicos, termicos y/o qmmicos que modifique las propiedades ffsicas de la forma de dosificacion. La manipulacion se puede realizar, por ejemplo, mediante aplastamiento, cizalla, trituracion, masticacion, disolucion en un disolvente, calentamiento (por ejemplo, a mas de aproximadamente 45 °C) o cualquier combinacion de los mismos. En el caso de que se haya manipulado la subunidad secuestrante de la invencion, el antagonista resulta inmediatamente liberado de la subunidad secuestrante.

El termino "subunidad" pretende incluir una composicion, mezcla, partfcula, etc., que pueda proporcionar una forma de dosificacion (por ejemplo, una forma de dosificacion oral) en combinacion con otra subunidad. La subunidad puede presentar la forma de una perla, microgranulo, granulo, esferoide o similar, y puede combinarse con subunidades adicionales iguales o diferentes, en forma de capsula, comprimido o similar, proporcionando una forma de dosificacion, por ejemplo, una forma de dosificacion oral. La subunidad tambien puede formar parte de una sola unidad de mayor tamano, formandose parte de dicha unidad, tal como una capa. Por ejemplo, la subunidad puede ser un nucleo revestido con un antagonista y un revestimiento de sellado; seguidamente, dicha subunidad se puede revestir con composiciones adicionales, incluyendo un agente farmaceuticamente activo, tal como un agonista de opioides.

La expresion "antagonista de un agente terapeutico" pretende significar cualquier farmaco o molecula, natural o sintetico, que se una a la misma molecula diana (por ejemplo, a un receptor) del agente terapeutico, pero que no produzca una respuesta terapeutica, intracelular o in vivo. En este sentido, el antagonista de un agente terapeutico se une al receptor del agente terapeutico, evitando de este modo que el agente terapeutico actue sobre el receptor. En el caso de los opioides, un antagonista podna evitar que el huesped experimentara "el subidon".

El antagonista puede ser cualquier agente que anule el efecto del agente terapeutico, o produzca un estimulo o efecto desagradable o doloroso que disuada o provoque la evitacion de la manipulacion de la subunidad secuestrante o de las composiciones que las comprenden. Es deseable que el antagonista no perjudique al huesped al ser administrado o consumido, pero que presente propiedades que disuadan de su administracion o consumo, por ejemplo, al masticarlo y tragarlo, o al triturarlo y aspirarlo, por ejemplo. El antagonista puede presentar un sabor u olor fuerte o desagradable, proporcionar una sensacion de quemazon u hormigueo, provocar una respuesta de lagrimeo, nauseas, vomitos o cualquier otra sensacion desagradable o repugnante, o la coloracion de los tejidos, por ejemplo. Preferentemente, el antagonista se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de un agente terapeutico, un agente amargante, un colorante, un agente gelificante y un irritante. Los antagonistas ilustrativos incluyen capsaicina, colorante, agentes amargantes y emeticos. El antagonista puede comprender un solo tipo de antagonista (por ejemplo, una capsaicina), multiples formas de un solo tipo de antagonista (por ejemplo, una capasina y un analogo de la misma) o una combinacion de diferentes tipos de antagonista (por ejemplo, uno o mas agentes amargantes y uno o mas agentes gelificantes). Se desea que la cantidad de antagonista de la subunidad secuestrante de la invencion no sea toxica para el huesped.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En caso de que el agente terapeutico sea un agonista de opioides, preferentemente, el antagonista es un antagonista de opioides tal como naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, derivados o complejos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el antagonista de opioides es naloxona o naltrexona. La expresion "antagonista de opioides" pretende incluir uno o mas antagonistas de los opioides, solos o en combinacion, y ademas pretende incluir antagonistas parciales, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, estereoisomeros de los mismos, eteres de los mismos, esteres de los mismos y combinaciones de los mismos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales metalicas tales como sal sodica, sal potasica, sal de cesio y similares; sales de metal alcalinoterreo tales como sal calcica, sal de magnesio y similares; sales de amina organica tales como sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclohexilamina, sal W,W-dibenciletilendiamina, y similares; sales de acido inorganico tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, y similares; sales de acido organico, tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, y similares; sulfonatos, tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y similares; sales de aminoacido, tales como arginato, asparaginato, glutamato, y similares. En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista de opioides puede ser de entre aproximadamente 10 ng y aproximadamente 275 mg. En una realizacion preferida, en el caso de que el antagonista sea naltrexona, preferentemente, la forma de dosificacion intacta libera menos de 0,125 mg en menos de 24 horas, liberando 0,25 mg o mas de naltrexona tras 1 hora en el caso de que la forma de dosificacion se triture o se mastique.

En una realizacion preferida, el antagonista de opioides comprende naloxona. La naloxona es un antagonista de opioides que casi no presenta efectos agonistas. Las dosis subcutaneas de hasta 12 mg de naloxona no producen efectos subjetivamente discernibles, y 24 mg de naloxona solo provocan una leve somnolencia. Las dosis bajas (0,4 a 0,8 mg) de naloxona administradas por via intramuscular o intravenosa en el ser humano previenen o invierten de inmediato los efectos de los agonistas de opioides de tipo morfina. Se ha informado de que un mg de naloxona por via intravenosa bloquea completamente el efecto de 25 mg de heroma. Los efectos de la naloxona se observan casi de inmediato tras la administracion intravenosa. El farmaco se absorbe tras la administracion oral, pero se ha informado de que se metaboliza en una forma inactiva con rapidez en su primer paso a traves del tngado, de manera que se ha informado de que presenta una potencia significativamente inferior que en caso de administrarse por via parenteral. Se ha informado de que las dosis orales superiores a 1 g se metabolizan casi por completo en menos de

24 horas. Se ha informado de que se absorbe el 25 % de la naloxona administrada por via sublingual (Weinberg y col., Clin. Pharmacol. Ther. 44:335-340, (1988)).

En otra realizacion preferida, el antagonista de opioides comprende naltrexona. En el tratamiento de pacientes previamente adictos a los opioides, se ha usando la naltrexona a dosis orales elevadas (superiores a 100 mg) para evitar los efectos de euforia de los agonistas de opioides. Se ha informado de que la naltrexona ejerce una fuerte accion de bloqueo preferida de los sitios mu frente a los sitios delta. La naltrexona se conoce como un congenere sintetico de la oximorfona, sin propiedades agonistas de los opioides, y difiere en la estructura de la oximorfona en el reemplazo del grupo metilo situado en el atomo de nitrogeno de la oximorfona por un grupo ciclopropilmetilo. La sal clorhidrato de la naltrexona es hidrosoluble hasta una concentracion de aproximadamente 100mg/cm3. Las propiedades farmacologicas y farmacocineticas de la naltrexona se han evaluado en multiples estudios animales y clmicos. Vease, por ejemplo, Gonzalez y col., Drugs 35:192-213, (1988). Tras la administracion oral, la naltrexona se absorbe rapidamente (en 1 hora), y tiene una biodisponibilidad oral que vana del 5 % al 40 %. El grado de union a protemas de la naltrexona es de aproximadamente el 21 %, y el volumen de distribucion tras la administracion de una sola dosis es de 16,1 l/kg.

La naltrexona se encuentra disponible en el mercado en forma de comprimido (Revia®, DuPont (Wilmington, Del.)) para el tratamiento de la dependencia del alcohol y para el bloqueo de los opioides administrados exogenamente. Vease, por ejemplo, Revia (comprimidos de clorhidrato de naltrexona), "Physician's Desk Reference", 51a edicion, Montvale, N. J., y "Medical Economics" 51:957-959, (1997). Una dosis de 50 mg de Revia® bloquea los efectos farmacologicos de 25 mg de heroma administrados I.V. durante un maximo de 24 horas. Se sabe que, administrada junto con la morfina, la heroma u otros opioides de manera cronica, la naltrexona bloquea el desarrollo de dependencia ffsica a los opioides. Se cree que el procedimiento mediante el que la naltrexona bloquea los efectos de la heroma es a traves de la union competitiva a los receptores de opioides. La naltrexona se ha usado para tratar la adiccion a narcoticos mediante el bloqueo completo de los efectos de los opioides. Se ha descubierto que el uso con mas exito de la naltrexona para una adiccion a narcoticos es con los adictos a narcoticos que tienen un buen pronostico, como parte de un programa integral ocupacional o de rehabilitacion que incluya el control del comportamiento u otros procedimientos de mejora de la observancia del tratamiento. Para el tratamiento de la dependencia de los narcoticos con naltrexona, se desea que el paciente se encuentre libre de opioides durante al menos 7 a 10 dfas. La dosis inicial de naltrexona para dichos fines, normalmente, ha sido de aproximadamente

25 mg, y si no se producen signos de abstinencia, la dosis puede aumentarse hasta 50 mg al dfa. Se considera que una dosis diaria de 50 mg produce un bloqueo clmico adecuado de las acciones de los opioides administrados por via parenteral. La naltrexona se ha usado para el tratamiento del alcoholismo como complemento a procedimientos sociales y psicoterapeuticos. Otros antagonistas de los opioides preferidos incluyen, por ejemplo, la ciclazocina y la naltrexona, que presentan sustituciones de ciclopropilmetilo en el nitrogeno, y conservan gran parte de su eficacia por via oral y presentan un efecto mas prolongado, con duraciones proximas a las 24 horas tras la administracion oral.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

El antagonista tambien puede ser un agente amargante. La expresion "agente amargante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente que proporcione un sabor desagradable al huesped tras la inhalacion y/o deglucion de una forma de dosificacion manipulada que comprenda la subunidad secuestrante. Con la inclusion de un agente amargante, la ingesta de la forma de dosificacion manipulada produce un sabor amargo tras la inhalacion o la administracion oral que, en ciertas realizaciones, estropea o reduce el placer del subidon obtenido de la forma de dosificacion manipulada y, preferentemente, evita el consumo excesivo de la forma de dosificacion.

Se pueden emplear diversos agentes amargantes, entre ellos, por ejemplo, y sin limitacion, aceites saborizantes naturales, artificiales y sinteticos, y los compuestos aromaticos y/o aceites saborizantes, oleorresinas y extractos derivados de plantas, hojas, flores, frutos y similares, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos no limitantes de aceites saborizantes incluyen aceite de menta verde, aceite de hierbabuena, aceite de eucalipto, el aceite de nuez moscada, pimienta, macis, aceite de almendras amargas, mentol y similares. Tambien son agentes amargantes utiles los sabores de frutas artificiales, naturales y sinteticos, tales como los aceites de cftricos, incluyendo el limon, la naranja, la lima y el pomelo, las esencias frutales, y similares. Otros agentes amargantes adicionales incluyen los derivados de sacarosa (por ejemplo, octaacetato de sacarosa), derivados de clorosacarosa, sulfato de quinina, y similares. Un agente amargante preferido para su uso en la invencion es el benzoato de denatonio NF-anhidro, que se comercializa con el nombre Bitrex™ (MacFarlan Smith Limited, Edinburgh, RU). Se puede anadir un agente amargante a la formulacion en una cantidad inferior al aproximadamente 50 % en peso, preferentemente inferior al aproximadamente 10 % en peso, mas preferentemente inferior al aproximadamente 5 % en peso de la forma de dosificacion, y lo mas preferentemente, en una cantidad que vana del 0,1 al 1,0 por ciento en peso de la forma de dosificacion, dependiendo del agente o de los agentes amargantes que se usen en particular.

Como alternativa, el antagonista puede ser un colorante. El termino "colorante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente que provoque la decoloracion del tejido con el que entre en contacto. En este sentido, en el caso de la manipulacion de la subunidad secuestrante y la aspiracion de su contenido, el colorante decolorara los tejidos nasales y sus tejidos circundantes. Los colorantes preferidos son aquellos que se pueden unir estrechamente a las protemas del tejido subcutaneo y que son bien conocidos en la tecnica. Los colorantes utiles en aplicaciones que comprenden desde, por ejemplo, los colorantes alimentarios a los tatuajes, son colorantes ilustrativos que resultan adecuados para la invencion. Los colorantes alimentarios incluyen, pero sin limitacion, Verde FD&C n.° 3 y Azul FD&C n.° 1, asf como cualquier otro color FD&C o D&C. Dichos colorantes alimentarios son comercializados por comparuas tales como Voigt Global Distribution (Kansas City, Mo.).

Como alternativa, el antagonista puede ser un irritante. El termino "irritante", como se usa en el presente documento, incluye un compuesto usado para proporcionar una sensacion irritante, por ejemplo, de quemazon o molestia, al consumidor de manera excesiva de una forma de dosificacion manipulada de la invencion. El uso de un irritante disuadira al consumidor de manipular la forma de dosificacion y posteriormente de inhalar, inyectar o deglutir la forma de dosificacion manipulada. Preferentemente, el irritante se libera al manipular la forma de dosificacion, y produce un efecto de quemazon o irritante en el consumidor tras la inhalacion, inyeccion y/o deglucion de la forma de dosificacion manipulada. Se pueden emplear diversos irritantes, incluyendo, por ejemplo, y sin limitacion, la capsaicina, un analogo de la capsaicina con propiedades de tipo similar a las de la capsaicina, y similares. Algunos analogos o derivados de la capsaicina incluyen, por ejemplo, y sin limitacion, resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, heptanoil-guaiacilamida, otras isobutilamidas o guaiacilamidas, dihidrocapsaicina, octilester de homovanillilo, nonanoll-vanillilamida u otros compuestos de la clase conocida como vanilloides. La resiniferatoxina se describe, por ejemplo, EN la patente de EE.UU. n.° 5.290.816. La patente de EE.UU. n.° 4.812.446 describe analogos de capsaicina y procedimientos para su preparacion. Ademas, la patente de EE.UU. n.° 4.424.205 cita a Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances", publicado en 1954, cuando cita la acritud de los analogos de tipo capsaicina. Ton y col., British Journal of Pharmacology 10:175-182, (1955), expone las acciones farmacologicas de la capsaicina y de sus analogos. Con la inclusion de un irritante (por ejemplo, de capsaicina) en la forma de dosificacion, el irritante produce una sensacion de quemazon o molestia en el consumidor que le disuade de la inhalacion, inyeccion o administracion oral de la forma de dosificacion manipulada, y preferentemente evita el consumo excesivo de la forma de dosificacion. Entre las composiciones de capsaicina adecuadas, se incluyen la capsaicina (trans-8-metil-W-vanilil-6-noneamida) o los analogos de la misma a una concentracion de entre aproximadamente el 0,00125 % y 50% en peso, preferentemente, de entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 7,5 % en peso, y mas preferentemente, de entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 5 % en peso.

El antagonista tambien puede ser un agente gelificante. La expresion "agente gelificante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente que proporcione una cualidad similar a un gel a la forma de dosificacion manipulada, que ralentice la absorcion del agente terapeutico que se ha formulado con la subunidad secuestrante, de modo que sea menos probable que el huesped obtenga un rapido "subidon". En ciertas realizaciones preferidas, cuando se manipula la forma de dosificacion y se expone a una pequena cantidad (por ejemplo, inferior a aproximadamente 10 ml) de un lfquido acuoso (por ejemplo, agua), la forma de dosificacion resultara inadecuada para la inyeccion y/o inhalacion. Tras la adicion del lfquido acuoso, la forma de dosificacion manipulada, preferentemente, se vuelve espesa y viscosa, haciendo que resulte inadecuada para la inyeccion. La expresion "inadecuada para la inyeccion" se define para los fines de la invencion como que sena esencialmente diffcil inyectar la forma de dosificacion (por ejemplo, por el dolor tras la administracion o la dificultad para presionar la forma de dosificacion por una jeringa) debido a la viscosidad conferida a la forma de dosificacion, reduciendo de esta

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

manera el potencial de consumo excesivo del agente terapeutico en la forma de dosificacion. En ciertas realizaciones, el agente gelificante se encuentra presente en la forma de dosificacion en una cantidad suficiente para que los intentos de evaporacion (mediante la aplicacion de calor) de una mezcla acuosa de la forma de dosificacion para producir una concentracion mas alta del agente terapeutico produzcan una sustancia altamente viscosa que resulte inadecuada para la inyeccion. Al inhalar nasalmente la forma de dosificacion manipulada, el agente gelificante puede adquirir una textura de gel tras administrarlo por los conductos nasales, debido a la humedad de las membranas mucosas. Esto tambien hace que dichas formulaciones resulten diffciles de administrar por via nasal, ya que el gel se pegara al conducto nasal y reducira al mmimo la absorcion de la sustancia que se va a consumir de manera excesiva. Se pueden emplear diversos agentes gelificantes, incluyendo, por ejemplo, pero sin limitacion, azucares o alcoholes derivados de azucares tales como manitol, sorbitol y similares, almidon y derivados del almidon, derivados de la celulosa tales como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, atapulgitas, bentonitas, dextrinas, alginatos, carragenano, goma tragacanto, goma arabiga, goma guar, goma xantano, pectina, gelatina, caolm, lecitina, aluminosilicato de magnesio, carbomeros y carbopoles, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, dioxido de silicio, tensioactivos, sistemas mixtos de tensioactivo/agente humectante, emulsionantes, otros materiales polimericos, y las mezclas de los mismos, etc. En ciertas realizaciones preferidas, el agente gelificante es goma xantano. En otras realizaciones preferidas, el agente gelificante de la invencion es pectina. La pectina o las sustancias pecticas utiles para la presente invencion incluyen no solo lo pectatos purificados o aislados, sino tambien fuentes de pectina natural en bruto, tales como restos de manzanas, cftricos o remolacha azucarera, que han sido sometidos, en caso necesario, a esterificacion o desesterificacion, por ejemplo, mediante alcalis o enzimas. Preferentemente, las pectinas usadas en la presente invencion se obtienen de frutos cftricos tales como lima, limon, pomelo y naranja. Con la inclusion de un agente gelificante en la forma de dosificacion, el agente gelificante preferentemente proporciona una cualidad de tipo gel a la forma de dosificacion tras la manipulacion, que estropea o dificulta el placer de obtencion se una sensacion de subidon rapida debido a la consistencia de tipo gel de la forma de dosificacion manipulada en contacto con la membrana mucosa, y en ciertas realizaciones, evita el consumo excesivo de la forma de dosificacion al reducir al mmimo la absorcion, por ejemplo, en los conductos nasales. Se puede anadir un agente gelificante a la formulacion en una proporcion del agente gelificante con respecto al agonista de opioides de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 40:1 en peso, preferentemente, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1 en peso, y mas preferentemente, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1 en peso del agonista de opioides. En otras ciertas realizaciones, la forma de dosificacion forma un gel viscoso que tiente un viscosidad de al menos aproximadamente 0,01 Pas tras la manipulacion de la forma de dosificacion por disolucion en un ftquido acuoso (de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 ml, y preferentemente, de 1 a aproximadamente 5 ml). Mas preferentemente, la mezcla resultante tendra una viscosidad de al menos aproximadamente 0,06 Pas.

El "agente de bloqueo" evita, o evita esencialmente, la liberacion del antagonista en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas, por ejemplo, de entre 24 y 25 horas, 30 horas, 35 horas, 40 horas, 45 horas, 48 horas, 50 horas, 55 horas, 60 horas, 65 horas, 70 horas, 72 horas, 75 horas, 80 horas, 85 horas, 90 horas, 95 horas o 100 horas, etc. Preferentemente, el penodo de tiempo durante el que se evita, o se evita esencialmente, la liberacion del antagonista en el tracto gastrointestinal es de al menos aproximadamente 48 horas. Mas preferentemente, el agente de bloqueo evita, o evita esencialmente, la liberacion durante un penodo de tiempo de al menos aproximadamente 72 horas.

El agente de bloqueo de la subunidad secuestrante de la presente invencion puede ser un sistema que comprenda un primer material impermeable al antagonista y un nucleo. La expresion "material impermeable al antagonista" pretende significar cualquier material que sea esencialmente impermeable al antagonista, de modo que el antagonista no se libere esencialmente de la subunidad secuestrante. La expresion "esencialmente impermeable", como se usa en el presente documento, no implica necesariamente una impermeabilidad completa o del 100 %. En cambio, existen grados variables de impermeabilidad que el experto habitual en la materia reconocera como potencialmente beneficiosos. En este sentido, el material impermeable a los antagonistas evita esencialmente o evita la liberacion del antagonista en la medida que se impida la liberacion de al menos aproximadamente el 80 % del antagonista desde la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo superior a 24 horas. Preferentemente, el material impermeable al antagonista evita la liberacion de al menos aproximadamente el 90 % del antagonista desde la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas. Mas preferentemente, el material impermeable al antagonista evita la liberacion de al menos aproximadamente el 95 % del antagonista desde la subunidad secuestrante. Mas preferentemente, el material impermeable al antagonista evita la liberacion de al menos aproximadamente el 99 % del antagonista a partir de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas. El material impermeable al antagonista evita, o evita esencialmente, la liberacion del antagonista en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas, y deseablemente, durante al menos aproximadamente 48 horas. Mas deseablemente, el material impermeable al antagonista evita, o evita esencialmente, la liberacion del agente aversivo desde la subunidad secuestrante durante un penodo de tiempo de al menos aproximadamente 72 horas.

Preferentemente, el primer material impermeable al antagonista comprende un material hidrofobo, de manera que el antagonista no se libera o no se libera esencialmente durante su transito por el tracto gastrointestinal al administrarlo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

por via oral tal como se pretende, no habiendose manipulado. Los materiales hidrofobos adecuados para el uso en la invencion se describen en el presente documento y se indican mas adelante. Preferentemente, el material hidrofobo es un material hidrofobo farmaceuticamente aceptable.

Tambien se prefiere que el primer material impermeable al antagonista comprenda un polfmero insoluble en el tracto gastrointestinal. El experto habitual en la materia apreciara que un polfmero que sea insoluble en el tracto gastrointestinal evitara la liberacion del antagonista tras la ingestion de la subunidad secuestrante. El polfmero puede ser una celulosa o un polfmero acnlico. Deseablemente, la celulosa se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de los mismos. La etilcelulosa incluye, por ejemplo, aquella que tiene un contenido de etoxi del aproximadamente el 44 % al aproximadamente 55 %. La etilcelulosa se puede usar en forma de una dispersion acuosa, una solucion alcoholica o una solucion en otros disolventes adecuados. La celulosa puede tener un grado de sustitucion (G.S.) en la unidad anhidroglucosa de mas de cero hasta 3, ambos inclusive. La expresion "grado de sustitucion" pretende significar numero medio de grupos hidroxilo de la unidad anhidroglucosa del polfmero de celulosa que se reemplazan por un grupo sustituyente. Los materiales representativos incluyen un polfmero seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilato de monocelulosa, alcanilato de dicelulosa, alcanilato de tricelulosa, alquenilatos de monocelulosa, alquenilatos de dicelulosa, alquenilatos de tricelulosa, aroilatos de monocelulosa, aroilatos de dicelulosa y aroilatos de tricelulosa.

Las celulosas mas espedficas incluyen propionato de celulosa, que tiene un G.S. de 1,8 y un contenido de propilos de 39,2 a 45, y un contenido de hidroxi del 2,8 al 5,4 %; acetato-butirato de celulosa, que tiene un G.S. de 1,8, un contenido de acetilos del 13 % al 15 %, y un contenido de butirilos del 34 % al 39 %; acetato-butirato de celulosa, que tiene un contenido de acetilos del 2 % al 29 %, un contenido de butirilos del 17 % al 53 %, y un contenido de hidroxi del 0,5 % al 4,7 %; triacilato de celulosa, que tiene un G.S. de 2,9 a 3, tal como triacetato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa, que tienen un G.S. de 2,2 a 2,6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa y coesteres de celulosa, tales como acetato-butirato de celulosa, acetato-octanoato-butirato de celulosa y acetato-propionato de celulosa. Otros polfmeros de celulosa adicionales que se pueden usar para preparar la subunidad secuestrante incluyen acetato de dimetilcelulosa de acetaldehfdo, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa y acetato de celulosa- acetato de dimetilaminocelulosa.

Preferentemente, el polfmero acnlico se selecciona del grupo que consiste en polfmeros metacnlicos, copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida de acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anl"ndrido de acido metacnlico), copolfmeros de metacrilato de glicidilo y combinaciones de los mismos. Un polfmero acnlico util para la preparacion de una subunidad secuestrante de la invencion incluye resinas acnlicas que comprenden copolfmeros sintetizados a partir de esteres de acido acnlico y metacnlico (por ejemplo, el copolfmero de ester de alquilo inferior de acido acnlico y ester de alquilo inferior de acido metacnlico) que contiene de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,03 moles de un grupo tri(alquil inferior)amonio por mol del monomero acnlico y metacnlico usado. Un ejemplo de una resina acnlica adecuada es el copolfmero de metacrilato de amonio NF21, un polfmero fabricado por Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Alemania, y comercializado con la marca comercial Eudragit®. Eudragit® es un copolfmero de acrilato de etilo (EA) no hidrosoluble, metacrilato de metilo (MM) y cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo (TAM), en el que la proporcion molar de TAM con respecto al resto de los componentes (EA y MM) es de 1:40. Las resinas acnlicas, tales como Eudragit®, se pueden usar en forma de una dispersion acuosa o de una solucion en disolventes adecuados. Los polfmeros acnlicos preferidos incluyen los copolfmeros de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario, tales como Eudragit® RL PO (tipo A) y Eudragit® RS PO (tipo B; como se usa en el presente documento, "Eudragit® RS") (segun lo descrito en las monograffas: "Ammonio Methacrylate Copolymer Type A", Ph. Eur., "Ammonio Methacrylate Copolymer Type B" Ph. Eur., "Ammonio Methacrylate Copolymer, Type A and B USP/NF, and Aminoalkylmethacrylate Copolymer RS JPE").

En otra realizacion preferida, el material impermeable al antagonista se selecciona del grupo que consiste en acido polilactico, acido poliglicolico, un copolfmero de acido polilactico y acido poliglicolico, y combinaciones de los mismos. En otras ciertas realizaciones, el material hidrofobo incluye un polfmero biodegradable que comprende un poli(acido lactico/glicolico) ("PLGA"), un polilactido, un poliglicolido, un polianhfdrido, un poliortoester, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacaridos, polfmeros proteicos, poliesteres, polidioxanona, poligluconato, copolfmeros de acido polilactico-oxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoester o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el polfmero biodegradable comprende un poli(acido lactico/glicolico), un copolfmero de acidos lactico y glicolico, que tiene un peso molecular de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 500.000 daltons. La proporcion del acido lactico con respecto al acido glicolico es preferentemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 25:75, prefiriendose mas una proporcion de acido lactico con respecto a acido glicolico de aproximadamente 65:35.

Se puede preparar poli(acido lactico/glicolico) mediante los procedimientos expuestos en la patente de EE.UU. n.°

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4.293.539 (Ludwig y col.), que se incorpora en el presente documento por referencia. En resumen, Ludwig prepara el copoKmero mediante la condensacion de acido lactico y acido glicolico en presencia de un catalizador de polimerizacion facilmente eliminable (por ejemplo, una resina de intercambio ionico fuerte, tal como Dowex HCR-W2- H). La cantidad de catalizador no resulta fundamental para la polimerizacion, pero normalmente es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 partes en peso con respecto al peso total del acido lactico y del acido glicolico combinados. La reaccion de polimerizacion se puede realizar sin disolventes a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 °C durante aproximadamente 48 a 96 horas, preferentemente a presion reducida para facilitar la eliminacion del agua y los subproductos. A continuacion, se recupera el poli(acido lactico/glicolico) mediante la filtracion de la mezcla de reaccion fundida en un disolvente organico, tal como diclorometano o acetona, y despues se filtra para retirar el catalizador.

Los plastificantes adecuados para su uso en la subunidad secuestrante incluyen, por ejemplo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo (DBP), citrato de acetiltri-N-butilo (ATBC) o sebacato de dibutilo, que se pueden mezclar con el polfmero. Tambien se pueden usar otros aditivos tales como agentes colorantes, en la preparacion de la subunidad secuestrante de la presente invencion.

En ciertas realizaciones, se pueden incluir aditivos en las composiciones para mejorar las caractensticas secuestrantes de la subunidad secuestrante. Como se describe mas adelante, la proporcion de aditivos o componentes con respecto a otros aditivos o componentes se puede modificar para potenciar o retrasar el secuestro mejorado del agente contenido dentro de la subunidad. Se pueden incluir diversas cantidades de un aditivo funcional (es decir, un aditivo neutralizante de la carga) para modificar la liberacion de un antagonista, particularmente, cuando se utiliza un nucleo hidrosoluble (es decir, una esfera de azucar). Por ejemplo, se ha determinado que la inclusion de una cantidad baja de aditivo neutralizante de la carga con respecto al polfmero secuestrante en base peso/peso puede provocar una liberacion reducida del antagonista.

En ciertas realizaciones, un tensioactivo puede servir de aditivo neutralizante de la carga. Dicha neutralizacion puede, en ciertas realizaciones, reducir el hinchado del polfmero secuestrante mediante la hidratacion de los grupos con carga positiva contenidos. Tambien se pueden usar tensioactivos (ionicos o no ionicos) en la preparacion de la subunidad secuestrante. Se prefiere que el tensioactivo sea ionico. Los agentes ilustrativos adecuados incluyen, por ejemplo, sulfonatos de alquilarilo, sulfatos de alcohol, sulfosuccinatos, sulfosuccinamatos, sarcosinatos o tauratos y otros. Los ejemplos adicionales incluyen, aunque sin limitacion, aceite de ricino etoxilado, cloruro de benzalconio, gliceridos poliglicolizados, monogliceridos acetilados, esteres de sorbitan de acido graso, poloxameros, esteres de acidos grasos de polioxietileno, derivados de polioxietileno, monogliceridos o derivados etoxilados de los mismos, digliceridos o derivados de polioxietileno de los mismos, docusato sodico, laurilsulfato sodico, sulfosuccinato dioctilsodico, laurilsarcosinato sodico y metilcocoiltaurato sodico, laurilsulfato de magnesio, trietanolamina, cetrimida, laurato de sacarosa y otros esteres de sacarosa, esteres de glucosa (dextrosa), simeticona, ocoxinol, sulfosuccinato dioctilsodico, gliceridos poliglicolizados, sulfonato de dodecilbenceno sodico, sulfosuccinato dialquilsodico, alcoholes grasos tales como gliceril-esteres de laurilo, cetilo y esterilo, acido colico o derivados del mismo, lecitinas y fosfolfpidos. Estos agentes normalmente se caracterizan por ser ionicos (es decir, anionicos o cationicos) o no ionicos. En ciertas realizaciones descritas en el presente documento, preferentemente se usa un tensioactivo anionico, tal como el laurilsulfato sodico (SLS) (patente de EE.UU. n.° 5.725.883; patente de EE.UU. n.° 7.201.920, documento EP 502642A1; Shokri y col., Pharm. Sci., 2003. "The effect of sodium lauryl sulphate on the release of diazepam from solid dispersions prepared by cogrinding technique". Wells y col., "Effect of Anionic Surfactants on the Release of Chlorpheniramine Maleate From an Inert, Heterogeneous Matrix". Drug Development and Industrial Pharmacy 18(2) (1992):175-186, Rao y col., "Effect of Sodium Lauryl Sulfate on the Release of Rifampicin from Guar Gum Matrix", Indian Journal of Pharmaceutical Science, (2000): 404-406; Knop y col., "Influence of surfactants of different charge and concentration on drug release from microgranulos coated with an aqueous dispersion of quaternary acrylic polymers". STP Pharma Sciences Vol. 7, n.° 6 (1997):507-512. Otros agentes adecuados son conocidos en la tecnica.

Como se muestra en el presente documento, el SLS resulta particularmente util en la combinacion con Eudragit RS cuando la subunidad secuestrante se construye sobre un sustrato de esfera de azucar. La inclusion de SLS a menos del aproximadamente 6,3 % en base peso/peso con respecto al polfmero secuestrante (es decir, Eudragit RS) puede proporcionar una funcion neutralizante de la carga (teoricamente una neutralizacion del 20% y 41%, respectivamente), y de esta manera, ralentizar significativamente la liberacion del agente activo encapsulado de este modo (es decir, el antagonista naltrexona). La inclusion de mas del aproximadamente 6,3 % de SLS con respecto al polfmero secuestrante parece aumentar la liberacion del antagonista a partir de la subunidad secuestrante. Con respecto al SLS usado junto con Eudragit® RS, se prefiere que el sLs este presente en una proporcion del aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 %, y normalmente inferior al 6 %, en peso con respecto al polfmero secuestrante (es decir, Eudragit® RS). En realizaciones preferidas, el SLS puede estar presente en una proporcion del aproximadamente 1,6% o del aproximadamente 3,3% con respecto al polfmero secuestrante. Como se ha descrito anteriormente, muchos agentes (es decir, tensioactivos) pueden sustituir el SLS en las composiciones desveladas en el presente documento.

Ademas, los agentes utiles incluyen aquellos que pueden bloquear ffsicamente la migracion del antagonista de la subunidad y/o aumentar la hidrofobicidad de la barrera. Un agente ilustrativo es el talco, que se usa comunmente en composiciones farmaceuticas (Pawar y col. "Agglomeration of Ibuprofen With Talc by Novel Crystallo-Co-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Agglomeration Technique". AAPS PharmSciTech. 2004; 5(4): artfculo 55). Como se muestra en los Ejemplos, el talco resulta especialmente util cuando la subunidad secuestrante se construye sobre un nucleo de esfera de azucar. Se puede usar cualquier forma de talco, siempre que no afecte negativamente a la funcion de la composicion. La mayor parte del talco procede de la alteracion de la dolomita (CaMg(CO3)2) o de la magnesita (MgO) en presencia de sflice disuelta en exceso (SiO2) o mediante la alteracion de la serpentina o la cuarcita. El talco puede incluir minerales tales como la tremolita (CaMg3(SiO3)4), la serpentina (3MgO-2SiO2-2H2O), la antofilita (Mg7-(OH)2'(Si4Oii)2), la magnesita, la mica, la clorita, la dolomita, la forma calcita del carbonato de calcio (CaCO3), el oxido de hierro, el carbon, el cuarzo y/o el oxido de magnesio. La presencia de dichas impurezas puede resultar aceptable en las composiciones descritas en el presente documento con la condicion de que se mantenga la funcion del talco. Se prefiere que el talco sea de grado USP. Como se ha mencionado anteriormente, la funcion del talco, como se describe en el presente documento, es aumentar la hidrofobicidad y, por lo tanto, la funcionalidad del polfmero secuestrante. Se pueden utilizar muchos sustitutos del talco en las composiciones descritas en el presente documento, como lo determinara el experto en la materia.

Se ha determinado que la proporcion del talco con respecto al polfmero secuestrante puede marcar una gran diferencia en la funcionalidad de las composiciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, los ejemplos descritos mas adelante demuestran que la proporcion del talco con respecto al polfmero secuestrante (p/p) resulta importante con respecto a las composiciones disenadas para prevenir la liberacion de la naltrexona de las mismas. En ellos, se muestra que la inclusion de una cantidad aproximadamente equivalente (en base peso/peso) de talco y Eudragit® RS da lugar a un perfil de liberacion de la naltrexona muy bajo. Por el contrario, las proporciones de talco:Eudragit® RS significativamente mas bajas o mas altas, tanto mas bajas (69 % p/p) como mas altas (151 % p/p) dan lugar a un aumento de la liberacion de la naltrexona. Asf pues, cuando se utilizan talco y Eudragit® RS, se prefiere que el talco este presente en una proporcion aproximada del 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 105 %, 110%, 115 %, 120 % o 125 % p/p con respecto al Eudragit® RS. Como se ha descrito anteriormente, la proporcion mas beneficiosa para otros aditivos o componentes variara y se puede determinar usando procedimientos experimentales convencionales.

En ciertas realizaciones, tal como en las que se utiliza un nucleo hidrosoluble, resulta util incluir agentes que puedan afectar a la presion osmotica de la composicion (es decir, un agente regulador de la presion osmotica) (vease, en general, los documentos WO 2005/046561 y 2005/046649 A2 relativos a Eudramode®). Este agente se aplica preferentemente a la capa de Eudragit® RS/talco descrita anteriormente. En una unidad farmaceutica que comprende una unidad secuestrante con una capa superpuesta de un agente activo (es decir, un preparado de agonista de liberacion controlada), el agente regulador de la presion osmotica preferentemente se situa inmediatamente debajo de la capa de agente activo. Los agentes reguladores de la presion osmotica adecuados pueden incluir, por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o los iones cloruro (es decir, procedentes de NaCl) o una combinacion de HPMC e iones cloruro (es decir, procedentes de NaCl). Otros iones que pueden ser utiles incluyen el bromuro o el yoduro. La combinacion de cloruro sodico y HPMC se puede preparar en agua o en una mezcla de etanol y agua, por ejemplo. Comunmente, se utiliza HPMC en las composiciones farmaceuticas (veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.° 7.226.620 y 7.229.982). En ciertas realizaciones, la HPMC puede tener un peso molecular que vana de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 1.500.000, y normalmente de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000 (HPMC de bajo peso molecular). La densidad relativa de la HPMC normalmente es de aproximadamente 1,19 a aproximadamente 1,31, con una densidad relativa media de aproximadamente 1,26 y una viscosidad de aproximadamente 3.600 a 5.600. La HPMC puede ser un polfmero sintetico hidrosoluble. Los ejemplos de polfmeros de hidroxipropilmetilcelulosa disponibles en el mercado que son adecuados incluyen Methocel K100 LV y Methocel K4M (Dow). Otros aditivos de HPMC son conocidos en la tecnica y pueden resultar adecuados en la preparacion de las composiciones indicadas en el presente documento. Como se muestra en los ejemplos, la inclusion de NaCl (con HPMC) ha resultado afectar positivamente al secuestro de la naltrexona por el Eudragit® RS. En ciertas realizaciones, se prefiere que el aditivo neutralizante de carga (es decir, el NaCl) se incluya a menos del aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 % en base peso/peso con respecto al polfmero secuestrante. En otras realizaciones preferidas, el aditivo neutralizante de la carga esta presente al aproximadamente 4 % en base peso/peso con respecto al polfmero secuestrante.

Asf pues, en una realizacion, se proporciona una subunidad secuestrante construida sobre un sustrato de esfera de azucar que comprende un polfmero secuestrante (es decir, Eudragit® RS) en combinacion con varios agentes optimizantes, incluyendo el laurilsulfato sodico (SLS), como agente neutralizante de la carga para reducir el hinchado de la pelfcula por la hidratacion de los grupos con carga positiva del polfmero; talco para crear un obstaculo impermeable solido frente al transporte de la naltrexona a traves de la pelfcula y como agente potenciador de la hidrofobicidad, y un ion cloruro (es decir, en forma de NaCl) como agente reductor de la presion osmotica. La proporcion de cada uno de los ingredientes adicionales con respecto al polfmero secuestrante resulto ser inesperadamente importante para la funcion de la subunidad secuestrante. Por ejemplo, los Ejemplos proporcionan una unidad secuestrante que incluye un polfmero secuestrante y los agentes optimizantes sLs en una proporcion inferior al 6 %, preferentemente del 1 % al 4 %, e incluso mas preferentemente del 1,6 % o del 3,3 % en peso con respecto a Eudragit RS; el talco esta en una cantidad aproximadamente igual a la del Eudragit® RS (en peso) y el NaCl esta presente en una proporcion del aproximadamente 4 % en peso con respecto al Eudragit RS.

Los procedimientos de preparacion de cualquiera de las subunidades secuestrantes de la invencion son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Alfonso R. Genaro (editor),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

20a edicion, y el Ejemplo 2, que se expone mas adelante. Las subunidades secuestrantes se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado para proporcionar, por ejemplo, perlas, microgranulos, granulos, esferoides y similares. Los esferoides o las perlas, revestidos con un principio activo se pueden preparar, por ejemplo, mediante disolucion del principio activo en agua y despues pulverizando la solucion sobre un sustrato, por ejemplo, perlas de Nu Pariel 18/20, usando una insercion Wurster. Opcionalmente, tambien se anaden ingredientes adicionales antes del revestimiento de las perlas para ayudar a la union del principio activo a los sustratos y/o para colorear la solucion, etc. El material de sustrato activo resultante opcionalmente puede revestirse con un material de barrera para separar el agente terapeuticamente activo de la siguiente capa de material, por ejemplo material retardante de la liberacion o secuestrante. Preferentemente, el material de barrera es un material que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, se puede usar cualquier material filmogeno conocido en la tecnica. Preferentemente, el material de barrera no afecta a la velocidad de disolucion del producto final.

Se pueden preparar microgranulos que comprendan un principio activo, por ejemplo, mediante una tecnica de peletizacion de fusion. Lo normal es que, en dichas tecnicas, el principio activo en forma finamente dividido se combine con un aglutinante (tambien en forma particulada) y otros ingredientes inertes opcionales, y despues se peletice la mezcla, por ejemplo, mezclando mecanicamente la mezcla en un mezclador de alta cizalla para formar los microgranulos (por ejemplo, microgranulos, granulos, esferas, perlas, etc., denominados en conjunto en el presente documento "microgranulos"). Tras ello, los microgranulos pueden tamizarse, obteniendose microgranulos del tamano requerido. El material aglutinante preferentemente esta en forma particulada y tiene un punto de fusion superior a aproximadamente 40 °C. Las sustancias aglutinantes adecuadas incluyen, por ejemplo, el aceite de ricino hidrogenado, el aceite vegetal hidrogenado, otras grasas hidrogenadas, alcoholes grasos, esteres de acido graso, gliceridos de acido graso y similares.

El diametro del puerto de apertura o de salida de la extrusora tambien puede ajustarse para modificar el espesor de los filamentos extruidos. Ademas, no es necesario que la parte de salida de la extrusora sea redonda, pudiendo ser oblonga, rectangular, etc. Los filamentos de salida pueden reducirse a partfculas usando un alambre de corte caliente, una guillotina, etc.

El sistema multiparticulado extruido de fusion puede estar, por ejemplo, en forma de granulos, esferoides, microgranulos o similares, dependiendo del orificio de salida de la extrusora. Las expresiones "multiparticulado o multiparticulados extruidos en subidon" y "sistema o sistemas multiparticulados extruidos de fusion" y "partfculas extruidas de fusion" se usan indistintamente en el presente documento, e incluyen una pluralidad de subunidades, preferentemente en un intervalo de tamanos y/o formas similares. Los multiparticulados extruidos de fusion preferentemente tienen una longitud de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 12 mm y tienen un diametro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm. Ademas, los multiparticulados extruidos de fusion pueden tener cualquier forma geometrica dentro de dicho intervalo de tamanos. Como alternativa, el extruido simplemente puede cortarse en las longitudes deseadas y dividirse en dosis unitarias del agente terapeuticamente activo sin necesidad de una etapa de esferonizacion.

El sustrato tambien se puede preparar mediante una tecnica de granulado. En general, las tecnicas de granulado de fusion implican fundir un material hidrofobo normalmente solido, por ejemplo una cera, e incorporar un principio activo al mismo. Para obtener una forma de dosificacion de liberacion sostenida puede ser necesario incorporar un material hidrofobo adicional.

Puede aplicarse una composicion de revestimiento a un sustrato mediante pulverizacion de la misma sobre el

sustrato usando cualquier equipo de pulverizacion adecuado. Por ejemplo, se puede usar un sistema de lecho

fluidizado Wurster, en el que un flujo de aire desde la parte inferior fluidice el material revestido y realice el secado, mientras se aplica por pulverizacion el revestimiento de polfmero insoluble. El espesor del revestimiento dependera de las caractensticas de la composicion de revestimiento particular, y se puede determinar mediante el uso de experimentacion habitual.

La subunidad se puede preparar de cualquiera manera. A modo de ejemplo, se puede preparar una subunidad en forma de un microgranulo o similar mediante coextrusion de un material que comprende el agonista de opioides y un material que comprende el antagonista de opioides y/o antagonista en forma secuestrada. Opcionalmente, la composicion de agonista de los opioides puede cubrir, por ejemplo revestir, el material que comprende el

antagonista y/o antagonista en forma secuestrada. Por ejemplo, se puede preparar una perla mediante el

revestimiento de un sustrato que comprenda un antagonista de opioides y/o un antagonista en forma secuestrada con una solucion que comprenda un agonista de opioides.

Las subunidades secuestrantes de la invencion son particularmente adecuadas para su uso en composiciones que comprenden la subunidad secuestrante y un agente terapeutico en forma liberable. En este sentido, la invencion tambien proporciona una composicion que comprende cualquiera de las subunidades secuestrantes de la invencion y un agente terapeutico en forma liberable. La expresion "forma liberable" pretende significar las formas de liberacion inmediata, de liberacion intermedia y de liberacion sostenida. El agente terapeutico se puede formular para proporcionar la liberacion inmediata del agente terapeutico. En realizaciones preferidas, la composicion proporciona la liberacion sostenida del agente terapeutico.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

El agente terapeutico aplicado sobre la subunidad secuestrante puede ser cualquier medicamento. El agente terapeutico de las composiciones de la presente invencion puede ser cualquier agente medicinal usado para el tratamiento de una afeccion o enfermedad, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un analogo de cualquiera de los anteriores. El agente terapeutico puede ser, por ejemplo, un analgesico (por ejemplo un agonista de opioides, aspirina, acetaminofeno, farmacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), N-metil-D-aspartato ("NMDA"), antagonistas del receptor, inhibidores de ciclooxigenasa II ("inhibidores de COX-II") y antagonistas de receptor de glicina), un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antimicrobiano, un agente antiinfeccioso, un agente quimioterapeutico, un agente inmunosupresor, un antitusivo, un expectorante, un descongestionante, un farmaco antihistammico, un descongestionante, farmaco antihistammico y similares. Preferentemente, el agente terapeutico es adictivo (ffsica y/o psicologicamente) tras su uso repetido, y normalmente conduce al consumo excesivo del agente terapeutico. En este sentido, el agente terapeutico puede ser cualquier agonista de opioides tratado en el presente documento.

El agente terapeutico puede ser un agonista de opioides. El termino "opioide" pretende incluir un farmaco, una hormona u otras sustancia qrnmica o biologica, natural o sintetica, que tenga uno o mas efectos sedantes, narcoticos o similares a los que contienen opio o derivados naturales o sinteticos del mismo. La expresion "agonista de opioides", que a veces se usa indistintamente en el presente documento con las expresiones "opioide" y "analgesico opioide", pretende incluir uno o mas agonistas de opioides, bien solos o en combinacion, y pretende incluir ademas la base del opioide, antagonistas y agonistas mixtos o combinados, agonistas parciales, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, estereoisomeros de los mismos, eteres de los mismos, esteres de los mismos y combinaciones de los mismos.

Los agonistas de opioides incluyen, por ejemplo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, benzitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodema, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil-butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, derivados o complejos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el agonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, dihidrocodema, codema, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, derivados o complejos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Mas preferentemente, el agonista de opioides es morfina, hidromorfona, oxicodona o hidrocodona. En una realizacion preferida, el agonista de los opioides comprende oxicodona o hidrocodona y esta presente en la forma de dosificacion en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 mg, y el antagonista de opioides comprende naltrexona y esta presente en la forma de dosificacion en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg.

Las dosis equianalgesicas de estos opioides, en comparacion con una dosis de 15 mg de hidrocodona, se indican en la siguiente Tabla 1:

Tabla I

Dosis equianalgesicas de opioides

Opioide

Oxicodona

Codema

Hidrocodona

Hidromorfona

Levorfanol

Meperidina

Metadona

Morfina

Dosis calculada (mg) 13,5

90.0

15.0 3,375 1,8

135.0 -9,0

27.0

La hidrocodona es un analgesico narcotico y antitusivo semisintetico con multiples acciones en el sistema nervioso y gastrointestinales. Qmmicamente, la hidrocodona es 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, y tambien se conoce como dihidrocodeinona. Al igual que otros opioides, la hidrocodona puede crear habito y puede producir dependencia del farmaco del tipo morfina. Al igual que otros derivados del opio, una dosis excesiva de hidrocodona deprime la respiracion.

La hidrocodona oral tambien se encuentra disponible en Europa (por ejemplo en Belgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como agente antitusivo. Tambien se encuentra disponible una formulacion parenteral en Alemania como agente antitusivo. Para el uso como analgesico, el bitartrato de hidrocodona se encuentra disponible comunmente en Estados Unidos unicamente en forma de combinacion fija con farmacos no opioide (por ejemplo, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etc.) para el alivio del dolor moderado a moderadamente grave.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Una forma de dosificacion comun de la hidrocodona es en combinacion con acetaminofeno, y se encuentra disponible en el mercado, por ejemplo, como Lortab® en Estados Unidos de UCB Pharma, Inc. (Bruselas, Belgica), en forma de comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno a dosis de 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg y 10/500 mg. Los comprimidos tambien se encuentran disponibles en proporciones de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno y de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona, en combinacion con la aspirina, se da en una forma de dosificacion oral a adultos, en general, en 1 a 2 comprimidos cada 4 a 6 horas segun sea necesario para aliviar el dolor. La forma en comprimido es 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafema, o 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de aspirina. Otra formulacion comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. El Vicoprofen®, disponible en el mercado en Estados Unidos de Knoll Laboratories (Mount Olive, N. J.) es un comprimido que contiene 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. Se contempla que la invencion comprenda la totalidad de dichas formulaciones, con la inclusion del antagonista de opioides y/o antagonista en forma secuestrada como parte de una subunidad que comprende un agonista de opioides.

La oxicodona, qmmicamente conocida como 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, es un agonista de los opioides cuya principal accion terapeutica es la analgesia. Otros efectos terapeuticos de la oxicodona incluyen el ansiolftico, la euforia y la sensacion de relajacion. Se desconoce el mecanismo exacto de su accion analgesica, pero se han identificado receptores de opioides en el SNC espedficos de los compuestos endogenos con actividad de tipo opioide en todo el cerebro y la medula espinal, y desempenan un papel en los efectos analgesicos de este farmaco. La oxicodona se encuentra disponible en el mercado en Estados Unidos, pro ejemplo, como Oxycotin® de Purdue Pharma L.P. (Stamford, Conn.), en forma de comprimidos de liberacion controlada para la administracion oral que contienen 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de clorhidrato de oxicodona, y como OxyIRTM, tambien de Purdue Pharma L.P., en forma de capsulas de liberacion inmediata que contienen 5 mg de clorhidrato de oxicodona. La invencion se contempla que comprenda la totalidad de dichas formulaciones, con la inclusion de un antagonista de opioides y/o antagonista en forma secuestrada como parte de una subunidad que comprende un agonista de opioides.

La hidromorfona oral se encuentra disponible en el mercado en Estados Unidos, por ejemplo, como Dilaudid® de Abbott Laboratories (Chicago, Ill.). La morfina oral se encuentra disponible en el mercado en Estados Unidos, por ejemplo, como Kadian® de Faulding Laboratories (Piscataway, N. J.).

Los AINE ilustrativos incluyen ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosis utiles de dichos farmacos son bien conocidas.

Los medicamentos de receptor de NMDA ilustrativos incluyen morfinanos tales como dexotrometorfano o dextrofano, quetamina, d-metadona y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y comprenden farmacos que bloquean una consecuencia intracelular mayor de la activacion del receptor de NMDA, por ejemplo, un gangliosido tal como (6-aminotexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida. Se indica que estos farmacos inhiben el desarrollo de tolerancia y/o la dependencia de farmacos adictivos, por ejemplo, analgesicos narcoticos, tales como la morfina, la codema, etc., en las patentes de EE.UU. n.° 5.321.012 y 5.556.838 (ambas de Mayer y col.), las cuales se incorporan en el presente documento por referencia, y para tratar el dolor cronico en la patente de EE.UU. n.° 5.502.058 (Mayer y col.), incorporada en el presente documento por referencia. El agonista de NMDA puede incluirse solo o en combinacion con un anestesico local tal como la lidocama, como se describe en estas patentes de Mayer y col.

Se ha informado en la tecnica que se sabe que los inhibidores de COX-2 y muchos compuestos qmmicos producen la inhibicion de la ciclooxigenasa-2. Los inhibidores de COX-2 se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. n.° 5.616.601, 5.604.260, 5.593.994, 5.550.142, 5.536.752, 5.521.213, 5.475.995, 5.639.780, 5.604.253, 5.552.422, 5.510.368, 5.436.265, 5.409.944 y 5.130.311, todas ellas incorporadas en el presente documento por referencia. Ciertos inhibidores de COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulido (CGP-28238), meloxicam, acido 6-metoxi-2-naftilacetico (6-NMa), MK-966 (tambien conocido como Vioxx), nabumetona (profarmaco de 6-MNA), nimesulido, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 o combinaciones de los mismos. Se ha demostrado que los niveles de dosis del inhibidor de COX-2 del orden de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal al dfa resultan terapeuticamente eficaces en combinacion con un analgesico opioide. Como alternativa, se pueden administrarse de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 7 g por paciente y dfa de un inhibidor de COX-2 en combinacion con un analgesico opioide.

El tratamiento del dolor cronico mediante el uso de antagonistas de receptor de glicina y la identificacion de dichos farmacos se describe en la patente de EE.UU. n.° 5.514.680 (Weber y col.), que se incorpora en el presente documento por referencia.

En realizaciones en las que el agonista de los opioides comprende hidrocodona, las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida pueden incluir dosis analgesicas de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 50 mg de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

hidrocodona por cada unidad de dosificacion. En las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida en las que el opioide terapeuticamente activo es la hidromorfona, se incluye en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otra realizacion, el agonista de opioides comprende morfina, y las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida de la invencion incluyen de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 800 mg de morfina, en peso. En otra realizacion mas, el agonista de opioides comprende oxicodona y las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida incluyen de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 800 mg de oxicodona. En ciertas realizaciones preferidas, las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida incluyen de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de oxicodona. Las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada son conocidas en la tecnica. Los siguientes documentos describen diversas formulaciones de oxicodona de liberacion sostenida que resultan adecuadas para el uso en la invencion descrita en el presente documento, y procedimientos para su preparacion: patentes de EE.UU. n.° 5.266.331, 5.549.912, 5.508.042 y 5.656.295, que se incorporan en el presente documento por referencia. El agonista de opioides puede comprender tramadol y las formas de dosificacion oral de liberacion sostenida pueden incluir de aproximadamente 25 mg a 800 mg de tramadol por cada unidad de dosificacion.

El agente terapeutico en forma de liberacion sostenida preferentemente es una partfcula de agente terapeutico que se combina con un material retardante de la liberacion o secuestrante. El material retardante de la liberacion o secuestrante preferentemente es un material que permite la liberacion del agente terapeutico a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El material retardante de la liberacion o secuestrante se puede seleccionar selectivamente de manera que se alcance, en combinacion con las otras propiedades indicadas, una velocidad de liberacion in vitro deseada.

En una realizacion preferida, la forma de dosificacion oral de la invencion se puede formular para proporcionar una mayor duracion de la accion terapeutica, permitiendo la dosificacion de una vez al dfa. En general, el material retardante de la liberacion o secuestrante se usa para proporcionar una mayor duracion de la accion terapeutica. Preferentemente, la dosificacion de una vez al dfa es proporcionada por las formas de dosificacion y procedimientos descritos en la solicitud de patente de EE.UU. n.° (desconocido) de Boehm, titulada "Sustained-Release Opioid Formulations and Method of Use", presentada el 22 de septiembre de 2003, e incorporada en el presente documento por referencia.

Los materiales retardantes de la liberacion o secuestrantes preferidos incluyen polfmeros acnlicos, alquilcelulosas, shellac, zema, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado y las combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas, el material retardante de la liberacion o secuestrante es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, incluyendo copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de alquilamida de acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), poli(anhndrido de acido metacnlico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolfmero poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas realizaciones preferidas, el polfmero acnlico comprende uno o mas copolfmeros de metacrilato de amonio. Los copolfmeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la tecnica, y se describen en NF21, la 21a edicion del formulario nacional publicado por United States Pharmacopeial Convention Inc. (Rockville, Md.) como copolfmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. En otras realizaciones preferidas, el material retardante de la liberacion o secuestrante es un material alquilcelulosico, tal como etilcelulosa. El experto en la materia apreciara que otros polfmeros celulosicos, incluyendo otros polfmeros alquilcelulosicos, pueden sustituirse con parte o la totalidad de la etilcelulosa.

Tambien se pueden usar agentes modificadores de la liberacion, que afectan a las propiedades de liberacion del material retardante de liberacion o secuestrante. En una realizacion preferida, el agente modificador de la liberacion funciona como un formador de poro. El formador de poro puede ser organico o inorganico, e incluye materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del revestimiento hacia el ambiente de uso. El formador de poro puede comprender uno o mas polfmeros hidrofilos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberacion se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metalicos y combinaciones de los mismos.

El material retardante de la liberacion o secuestrante tambien puede incluir un agente estimulante de la erosion, tal como almidon y gomas; un agente modificador de la liberacion que resulta util para preparar una lamina microporosa en el ambiente de uso, tal como policarbonatos compuestos de poliesteres lineales de acido carbonico en los que los grupos carbonato se repiten en la cadena del polfmero, y/o un polfmero semipermeable.

El material retardante de la liberacion o secuestrante tambien puede incluir un medio de salida que comprenda al menos un paso, orificio o similar. El paso puede formarse mediante procedimientos tales como los desvelados en las patentes de EE.UU. n.° 3.845.770, 3.916.889, 4.063.064 y 4.088.864, que se incorporan en el presente documento por referencia. El paso puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elfptica, irregular, etc.

En ciertas realizaciones, el agente terapeutico en forma de liberacion sostenida puede incluir una pluralidad de sustratos que comprenda el principio activo, sustratos que estan revestidos con un revestimiento de liberacion sostenida que comprende un material retardante de la liberacion o secuestrante.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Los preparados de liberacion sostenida de la invencion se pueden preparar conjuntamente con cualquier sistema multiparticulado, tal como perlas, perlas de resina de intercambio ionico, esferoides, microesferas, simientes, microgranulos, granulos y otros sistemas multiparticulados, para obtener una liberacion sostenida deseada del agente terapeutico. El sistema multiparticulado se puede presentar en una capsula o en cualquier otra forma de dosificacion unitaria adecuada.

En ciertas realizaciones preferidas, se puede usar mas de un sistema multiparticulado, mostrando cada uno diferentes caracteffsticas, tales como la dependencia del pH de la liberacion, tiempo de liberacion en diversos medios (por ejemplo acidos, bases, ffquido intestinal simulado), liberacion in vivo, tamano y composicion.

Para obtenerse una liberacion sostenida del agente terapeutico de una manera suficiente para proporcionar un efecto terapeutico durante el peffodo de liberacion sostenida, el agente terapeutico puede revestirse con una cantidad de material retardante de la liberacion o secuestrante suficiente para obtener un nivel de ganancia de peso del aproximadamente 2 % al aproximadamente 30 %, aunque el revestimiento puede ser mayor o menor dependiendo de las propiedades ffsicas del agente terapeutico utilizado en particular y de la velocidad de liberacion deseada, entre otros factores. Ademas, se puede usar mas de un material retardante de la liberacion o secuestrante en el revestimiento, asf como otros diversos excipientes farmaceuticos.

Los disolventes usados normalmente para el material retardante de la liberacion o secuestrante incluyen disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, metanol, etanol, cloruro de metileno y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones de la invencion, el material retardante de la liberacion o secuestrante se encuentra en forma de un revestimiento que comprende una dispersion acuosa de un poffmero hidrofobo. La inclusion de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersion acuosa del poffmero hidrofobo mejorara mas las propiedades ffsicas de la peffcula. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transicion vffrea relativamente elevada y no forma peffculas flexibles en condiciones de revestimiento normales, resulta necesario plastificar la etilcelulosa antes de su uso como material de revestimiento. En general, la cantidad de plastificante incluida en una solucion de revestimiento se basa en la concentracion del agente filmogeno, por ejemplo, con frecuencia es del aproximadamente 1 al aproximadamente 50 por ciento en peso del agente filmogeno. Sin embargo, las concentraciones del plastificante se pueden determinar mediante experimentacion habitual.

Los ejemplos de plastificantes para la etilcelulosa y otras celulosas incluyen sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible usar otros plastificantes (tales como los monogliceridos acetilados, los esteres de ftalato, el aceite de ricino, etc.). Se prefiere un plastificante que no se lixivie hacia la fase acuosa, tal como DBS.

Los ejemplos de plastificantes para los poffmeros acfflicos incluyen los esteres del acido cffrico, tales como citrato de trietilo NF21, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo (DBP), citrato de acetiltri-A/-butilo (ATBC) y posiblemente 1,2- propilenglicol, polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina, aunque es posible usar otros plastificantes (tales como monogliceridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.).

El perfil de liberacion sostenida del farmaco en las formulaciones de la invencion (in vivo o in vitro) puede alterarse, por ejemplo mediante el uso de mas de un material retardante de la liberacion o secuestrante, modificando el espesor del material retardante de liberacion o secuestrante, modificando el material retardante de libracion o secuestrante usado en particular, alterando las cantidades relativas de material retardante de liberacion o secuestrante, alternado la manera, en la que se anada el plastificante (por ejemplo, en el caso de que el revestimiento de liberacion sostenida se derive de una dispersion acuosa de poffmero hidrofobo), variando la cantidad de plastificante respecto de la del material retardante, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, mediante la alteracion del procedimiento de preparacion, etc.

En otras ciertas realizaciones, la forma de dosificacion oral puede utilizar una matriz de liberacion sostenida multiparticulada. En ciertas realizaciones, la matriz de liberacion sostenida comprende un poffmero hidrofilo y/o hidrofobo, tal como gomas, eteres de celulosa, resinas acfflicas y materiales derivados de protemas. De estos poffmeros, los eteres de celulosa, se prefieren concretamente las hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificacion oral puede contener del aproximadamente 1 % al aproximadamente 80 % (en peso) de al menos un poffmero hidrofilo o hidrofobo.

El material hidrofobo se selecciona preferentemente del grupo que consiste en alquilcelulosa, poffmeros y copoffmeros de acido acfflico y metacfflico, shellac, zema, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos. Preferentemente, el material hidrofobo es un poffmero acfflico farmaceuticamente aceptable, incluyendo los copoffmeros de los acidos acfflico y metacfflico, metacrilato de metilo, copoffmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copoffmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acfflico), poli(acido metacfflico), copoffmero de alquilamina de acido metacfflico, poli(metacrilato de metilo), poli(antffdrido de acido metacfflico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(antffdrido de acido metacfflico) y copoffmeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrofobo tambien puede incluir hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosas y mezclas de los anteriores.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Los materiales hidrofobos preferidos son no hidrosolubles con tendencias hidrofobas mas o menos pronunciadas. Preferentemente, el material hidrofobo tiene un punto de fusion de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 200 °C, mas preferentemente de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 90 °C. El material hidrofobo puede incluir ceras neutras o sinteticas, alcoholes grasos (tales como alcohol launlico, miristilico, esteanlico, cetilico o preferentemente cetoesteanlico), acidos grasos, incluyendo esteres de acido graso, gliceridos de acido graso (monogliceridos, digliceridos y trigliceridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, acido estearico, alcohol esteanlico y materiales hidrofobos e hidrofilos que tienen cadenas principales hidrocarburo. Las ceras adecuadas incluyen la cera de abeja, la cera Glycowax, la cera de ricino, la cera carnauba y las sustancias cerosas, por ejemplo material normalmente solido a temperatura ambiente y que tiene un punto de fusion de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 100 °C.

Preferentemente, se incluye una combinacion de dos o mas materiales hidrofobos en las formulaciones de matriz. En el caso de que se incluya un material hidrofobo adicional, preferentemente es una cera natural o sintetica, un acido graso, un alcohol graso, o mezclas de los mismos. Los ejemplos incluyen cera de abeja, cera carnauba, acido estearico y alcohol esteanlico.

En otras realizaciones, la matriz de liberacion sostenida comprende hidrocarburos digeribles de cadena larga (por ejemplo, C8-C50, preferentemente C12-C40), sustituidos o no sustituidos, tales como acidos grasos, alcoholes grasos, gliceril-esteres de acidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de fusion de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 90 °C. De estos materiales de hidrocarburo de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifaticos). La forma de dosificacion oral puede contener hasta aproximadamente el 60 % (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga digerible. Ademas, la matriz de liberacion sostenida puede contener hasta el 60 % (en peso) de al menos un polialquilenglicol.

En una realizacion preferida, la matriz comprende al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble, al menos un alcohol alifatico C12-C36, preferentemente C14-C22 y, opcionalmente, al menos un polialquilenglicol. La al menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxialquil C1-C6-celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, preferentemente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la al menos una hidroxialquilcelulosa en la forma de dosificacion oral se determina, entre otras cosas, a partir de la tasa exacta de liberacion de opioide necesaria. La cantidad del al menos un alcohol alifatico en la presente forma de dosificacion oral estara determinada por la tasa exacta de liberacion de opioide necesaria. Sin embargo, tambien dependera de si el al menos un polialquilenglicol esta ausente en la forma de dosificacion oral.

En ciertas realizaciones, un agente esferonizante, junto con el principio activo, puede esferonizarse para formar esferoides. La celulosa microcristalina y la lactosa hidratada impalpable son ejemplos de dichos agentes. Ademas (o como alternativa), los esferoides pueden contener un polfmero no hidrosoluble, preferentemente, un polfmero acnlico, un copolfmero acnlico, tal como un copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el revestimiento de liberacion sostenida incluye, en general, un material no hidrosoluble, tal como (a) una cera, bien sola o mezclada con un alcohol graso, o (b) shellac o zema.

La unidad de liberacion sostenida se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado. Por ejemplo, se puede aplicar una dispersion acuosa plastificada del material retardante de la liberacion o secuestrante sobre la subunidad que comprende el agonista de opioides. Preferentemente se aplica una cantidad suficiente de la dispersion acuosa de material retardante de la liberacion o secuestrante para obtener una liberacion sostenida predeterminada del agonista de opioides al exponer el sustrato revestido a soluciones acuosas, por ejemplo, lfquido gastrico, considerando las caractensticas ffsicas del agonista de opioides, el modo de incorporacion del plastificante, etc. Opcionalmente, se puede aplicar un revestimiento adicional de un filmogeno, tal como Opadry (Colorcon, West Point, Va.) tras el revestimiento con el material retardante de liberacion o secuestrante.

La subunidad se puede curar para obtener una velocidad de liberacion estabilizada del agente terapeutico. En realizaciones que emplean un revestimiento acnlico, se puede obtener preferentemente un producto estabilizado sometiendo la subunidad a curado en un horno a una temperatura superior a la temperatura de transicion vttrea del polfmero acnlico plastificado durante el penodo de tiempo necesario. La temperatura y el tiempo optimos para la formulacion concreta pueden determinarse mediante la experimentacion habitual.

Una vez preparacion, la subunidad puede combinarse con al menos una subunidad adicional y, opcionalmente, con otros excipientes o farmacos para proporcionar una forma de dosificacion oral. Ademas de los ingredientes anteriormente indicados, una matriz de liberacion sostenida tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, saborizantes y sustancias de deslizamiento convencionales en la tecnica farmaceutica.

Opcional y preferentemente, la fragilidad mecanica de cualquiera de las subunidades secuestrantes descritas en el presente documento es la misma que la fragilidad mecanica del agente terapeutico en forma liberable. En este sentido, la manipulacion de la composicion de la invencion de manera que se obtenga el agente terapeutico resultara en la destruccion de la subunidad secuestrante, de manera que se libere el antagonista y se mezcle con el agente terapeutico. Por consiguiente, el antagonista no puede separarse del agente terapeutico, y el agente terapeutico no puede administrarse en ausencia del antagonista. Los procedimientos de ensayo de la fragilidad

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

mecanica de la subunidad secuestrante y de un agente terapeutico son conocidos en la tecnica.

La composicion de la invencion puede estar en cualquier forma de dosificacion o formulacion adecuada (vease, por ejemplo, "Pharmaceutics and Pharmacy Practice", J. B. Lippincott Company, Filadelfia, Pa., Banker and Chalmers, eds., paginas 238-250 (1982)). Las sales farmaceuticamente aceptables de los agentes antagonistas o agonistas tratados en el presente documento incluyen sales metalicas tales como sal sodica, sal potasica, sal de cesio y similares; metales alcalinoterreos tales como sal calcica, sal magnesica y similares; sales de amina organica tales como sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclohexilamina, sal W,W- dibenciletilendiamina y similares; sales de acido inorganico tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de acido organico tales como formiato, acetato, trifluoraocetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; sales de aminoacidos tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares. Las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden consistir en: (a) soluciones lfquidas tales como una cantidad eficaz del inhibidor disuelta en diluyentes tales como agua, solucion salina o zumo de naranja; (b) capsulas, sobres, comprimidos, pastillas para chupar y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, en forma de solidos o granulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un lfquido apropiado, y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones lfquidas pueden incluir diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico y los alcoholes de polietileno, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. Las formas en capsula pueden ser del tipo habitual de capsula de gelatina dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidon de mafz. Las formas en comprimido pueden incluir uno o mas de entre lactosa, sacarosa, manitol, almidon de mafz, almidon de pata, acido algmico, celulosa microcristalina, goma arabiga, gelatina, goma guar, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sodica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, acido estearico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tampon, agentes desintegrantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes y excipientes farmacologicamente compatibles. Las formas en pastillas para chupar pueden comprender el principio activo en un saborizante, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto, asf como pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga, emulsiones, geles, y similares que contiene, ademas del principio activo, excipientes tales como los conocidos en la tecnica.

El experto habitual en la materia podra apreciar con facilidad que las composiciones de la invencion pueden modificarse en cualquier de una serie de maneras, de modo que se aumente la eficacia terapeutica de la composicion mediante la modificacion. Por ejemplo, el agente terapeutico o la subunidad secuestrante podnan conjugarse directa o indirectamente mediante un engarce a una fraccion de direccion. La practica de conjugar agentes terapeuticos o subunidades secuestrantes a fracciones de direccion es conocida de la tecnica. Vease, por ejemplo, Wadwa y col, J. Drug Targeting 3: 111 (1995), y la patente de EE.UU. n.° 5.087.616. La expresion "fraccion de direccion", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier molecula o agente que reconoce y se une espedficamente a un receptor de superficie celular, de manera que la fraccion de direccion dirige el transporte del agente terapeutico o de la subunidad secuestrante a una poblacion de celulas sobre la que se expresa el receptor. Las fracciones de direccion incluyen, aunque sin limitacion, anticuerpos o fragmentos de los mismos, peptidos, hormonas, factores de crecimiento, citocinas y cualquier otro ligando natural o no natural que se una a receptores de superficie celular. El termino "engarce", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente o molecula que una el agente terapeutico o la subunidad secuestrante y la fraccion de direccion. El experto habitual en la materia reconocera que los sitios del agente terapeutico o de la subunidad secuestrante que no son necesarios para la funcion del agente o de la unidad secuestrante son sitios ideales para unir un engarce y/o una fraccion de direccion, siempre que el engarce y/o la fraccion de direccion, tras su union al agente o a la subunidad secuestrante, no interfieran con la funcion del agente terapeutico o de la subunidad secuestrante.

Con respecto a las composiciones de la presente invencion, la composicion preferentemente es una forma de dosificacion oral. La expresion "forma de dosificacion oral" pretende incluir una forma de dosificacion unitaria prescrita o destinada para la administracion oral que comprende subunidades. Deseablemente, la composicion comprende la subunidad secuestrante revestida con el agente terapeutico en forma liberable, formandose de esta manera una subunidad compuesta que comprende la subunidad secuestrante y el agente terapeutico. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas una capsula adecuada para la administracion oral que comprende una pluralidad de dichas subunidades de compuesto.

Como alternativa, la forma de dosificacion oral puede comprender cualquiera de las subunidades secuestrantes de la invencion en combinacion con una subunidad de agente terapeutico, en la que la subunidad de agente terapeutico comprende el agente terapeutico en forma liberable. En este sentido, la invencion proporciona una capsula adecuada para la administracion oral que comprende una pluralidad de subunidades secuestrantes de la invencion y una pluralidad de subunidades terapeuticas, comprendiendo cada una un agente terapeutico en forma liberable.

La invencion proporciona ademas comprimidos que comprenden una subunidad secuestrante de la invencion y un agente terapeutico en forma liberable. Por ejemplo, la invencion proporciona un comprimido adecuado para la administracion oral que comprende una primera capa que comprende cualquiera de las subunidades secuestrantes de la invencion y una segunda capa que comprende agente terapeutico en forma liberable, en el que la primera capa esta revestida con la segunda capa. La primera capa puede comprender una pluralidad de subunidades secuestrantes. Como alternativa, la primera capa puede ser o puede consistir en una sola subunidad secuestrante.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

El agente terapeutico en forma liberable puede estar en forma de una subunidad de agente terapeutico y la segunda capa puede comprender una pluralidad de subunidades terapeuticas. Como alternativa, la segunda capa puede comprender una sola capa esencialmente homogenea que comprenda el agente terapeutico en forma liberable.

En el caso de que el agente de bloqueo sea un sistema que comprenda un primer material impermeable al antagonista y un nucleo, la subunidad secuestrante puede estar en una de entre varias formas diferentes. Por ejemplo, el sistema puede comprender ademas un segundo material impermeable al antagonista, en cuyo caso la unidad secuestrante comprende un antagonista, un primer material impermeable al antagonista, un segundo material impermeable al antagonista y un nucleo. En este caso, el nucleo esta revestido con el primer material impermeable al antagonista, el cual, a su vez, se reveste con el antagonista, el cual, a su vez, se reveste con el segundo material impermeable al antagonista. El primer material impermeable al antagonista y el segundo material impermeable al antagonista impiden esencialmente la liberacion del antagonista de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que sea superior a 24 horas. En algunos casos, se prefiere que el primer material impermeable al antagonista sea el mismo que el segundo material impermeable al antagonista. En otros casos, el primer material impermeable al antagonista es diferente del segundo material impermeable al antagonista. Forma parte de los conocimientos del experto habitual en la materia determinar si el primer y el segundo material impermeable al antagonista debenan ser iguales o diferentes. Los factores que influyen sobre la decision de si los primer y el segundo material impermeable al antagonista debenan ser iguales o diferentes pueden incluir si una capa que debe situarse sobre el material impermeable al antagonista requiere determinadas propiedades para impedir la disolucion de parte o de la totalidad de la capa impermeable al antagonista durante la aplicacion de la siguiente capa, o propiedades para estimular la adhesion de una capa que ha de aplicarse sobre la capa impermeable al antagonista.

Como alternativa, el antagonista se puede incorporar al nucleo, y el nucleo se reveste con el primer material impermeable al antagonista. En este caso, la invencion proporciona una subunidad secuestrante que comprende un antagonista, un nucleo y un primer material impermeable al antagonista, en la que el antagonista se incorpora al nucleo y el nucleo se reveste con el primer material impermeable al antagonista, y, en la que el primer material impermeable al antagonista evita esencialmente la liberacion del antagonista de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo superior a 24 horas. El termino "incorpora" y las palabras derivadas del mismo, como se usan en el presente documento, pretenden incluir cualquier medio de incorporacion, por ejemplo, la dispersion homogenea del antagonista en todo el nucleo, una sola capa del antagonista que revesta un nucleo, o un sistema de multiples capas del antagonista, el cual comprende el nucleo.

En otra realizacion alternativa, el nucleo comprende un material no hidrosoluble, y el nucleo se reveste con el antagonista que, a su vez, se reveste con el primer material impermeable al antagonista. En este caso, la invencion proporciona ademas una subunidad secuestrante que comprende un antagonista, un primer material impermeable al antagonista y un nucleo, que comprende un material no hidrosoluble, en el que el nucleo se reveste con el antagonista que, a su vez, se reveste con el primer material impermeable al antagonista, y en el que el primer material impermeable al antagonista evita esencialmente la liberacion del antagonista a partir de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo que es superior a 24 horas. La expresion "material no hidrosoluble", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier material que es esencialmente no hidrosoluble. La expresion "esencialmente no hidrosoluble" no se refiere necesariamente a una insolubilidad en agua completa o del 100%. En cambio, existen grados variables de insolubilidad en agua que el experto habitual en la materia reconocera como potencialmente beneficiosos. Los materiales no hidrosolubles preferidos incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, una sal de calcio y una cera. Las sales de calcio incluyen, pero sin limitacion, un fosfato calcico (por ejemplo hidroxiapatito, apatito, etc.), carbonato calcico, sulfato calcico, estearato calcico y similares. Las ceras incluyen, por ejemplo, cera carnauba, cera de abeja, cera de petroleo, cera de Candelilla y similares.

En una realizacion, la subunidad secuestrante incluye un antagonista y un revestimiento de sellado, en la que el revestimiento de sellado forma una capa que separa ffsicamente el antagonista en la subunidad secuestrante del agonista que se aplica en una capa sobre la subunidad secuestrante. En una realizacion, la capa de sellado comprende uno o mas agentes reguladores de la presion osmotica, un aditivo neutralizante de la carga, un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante y un primer polfmero secuestrante (habiendose descrito todos ellos anteriormente). En dichas realizaciones, se prefiere que el agente regulador de la presion osmotica, el aditivo neutralizante de la carga y/o el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante, respectivamente en caso de estar presentes, esten presentes en proporcion con respecto al primer polfmero secuestrante de manera que no se libere mas del 10 % del antagonista de la forma de dosificacion intacta. Cuando se use un antagonista de opioides en la subunidad secuestrante y la forma de dosificacion intacta incluya un agonista de opioides, se prefiere que la proporcion del agente regulador de la presion osmotica, aditivo neutralizante de la carga y/o del aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante, respectivamente en caso de estar presentes, en relacion con el primer polfmero secuestrante, sea suficiente para que el efecto fisiologico del agonista de los opioides no se reduzca en el caso de que la composicion se encuentre en su forma de dosificacion intacta o durante la digestion en su curso normal en el paciente. La liberacion se puede determinar como se ha indicado anteriormente usando el procedimiento USP de palas (opcionalmente, usando un tampon que contiene un tensioactivo tal como Triton X-100) o medirse del plasma tras la administracion a un paciente tras una comida o en ayunas. En una realizacion, se determinan los niveles de naltrexona en plasma; en otras, se determinan los niveles

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

de 6-beta-naltrexol en plasma. Se pueden usar ensayos convencionales para determinar el efecto del antagonista sobre la funcion del agonista (es decir, la reduccion del dolor).

La subunidad secuestrante de la invencion puede tener un agente de bloqueo que sea un anclaje al que se una el antagonista. El termino "anclaje", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier medio mediante el que el antagonista se ancla o se une al interior de la subunidad secuestrante, de manera que el antagonista no se libere, a menos que se manipule la subunidad secuestrante. En este caso, se forma un complejo de anclaje- antagonista. El complejo esta revestido con un material impermeable al anclaje, impidiendo esencialmente de esta manera la liberacion del antagonista de la subunidad. La expresion "material impermeable al anclaje", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier material que impida esencialmente o que impida que el anclaje atraviese el material. El anclaje preferentemente es una perla de resina de intercambio ionico.

La invencion proporciona ademas un comprimido adecuado para la administracion oral que comprende una sola capa que comprende un agente terapeutico en forma liberable y una pluralidad de cualquiera de las subunidades secuestrantes de la invencion dispersadas por la capa del agente terapeutico en forma liberable. La invencion tambien proporciona un comprimido en el que el agente terapeutico en forma liberable esta en forma de una subunidad de agente terapeutico y el comprimido comprende al menos una mezcla esencialmente homogenea de una pluralidad de subunidades secuestrantes y una pluralidad de subunidades que comprenden el agente terapeutico.

En realizaciones preferidas, las formas de dosificacion oral se preparan para que incluyan una cantidad eficaz de subunidades extruidas de fusion en forma de multipartfculas dentro de una capsula. Por ejemplo, puede introducirse una pluralidad de los multiparticulados extruidos de fusion en una capsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberacion eficaz tras la ingestion y el contacto con el lfquido gastrico.

En otra realizacion preferida, las subunidades, por ejemplo, en forma de multiparticulados, pueden comprimirse formando un comprimido oral usando un equipo de formacion de comprimidos convencional aplicando tecnicas convencionales. Las tecnicas y las composiciones de preparacion de comprimidos (comprimidos y moldeados), capsulas (gelatina dura y blanda) y pfldoras tambien se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Aurther Osol, editor), paginas 1553-1593, (1980), que se incorporan en el presente documento por referencia. Los excipientes de la formulacion en comprimidos pueden incluir, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa, agentes de granulacion y desintegrantes tales como almidon de mafz, agentes aglutinantes tales como almidon, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En otra realizacion preferida mas, las subunidades se anaden durante el procedimiento de extrusion, y el extruido puede conformarse en comprimidos, como se expone en la patente de EE.UU. n.° 4.957.681 (Klimesch y col.), que se incorpora en el presente documento por referencia.

Opcionalmente, los sistemas multiparticulados o los comprimidos de extrusion de fusion de liberacion sostenida pueden revestirse, o la capsula de gelatina puede revestirse ademas, con un revestimiento de liberacion sostenida, como los revestimientos de liberacion sostenida descritos en el presente documento. Dichos revestimientos son particularmente utiles en el caso de que la subunidad comprenda un agonista de opioides en forma liberable, pero no en forma de liberacion sostenida. Los revestimientos preferida incluyen una cantidad suficiente de un material hidrofobo para obtener un nivel de ganancia de peso del aproximadamente 2 al aproximadamente 30 por ciento, aunque el sobrerrevestimiento puede ser mayor, dependiendo de las propiedades ffsicas del analgesico opioide utilizado particular y de la velocidad de liberacion deseada, entre otros aspectos.

Las formas de dosificacion de extrusion de fusion pueden incluir ademas combinaciones de multiparticulados de extrusion de fusion que contienen uno o mas de los agentes terapeuticamente activos anteriormente de ser encapsulados. Ademas, las formas de dosificacion tambien pueden incluir una cantidad de un agente terapeutico de liberacion inmediata para un efecto terapeutico rapido. El agente terapeutico de liberacion inmediata puede incorporarse o revestirse sobre la superficie de las subunidades tras la preparacion de las formas de dosificacion (por ejemplo, revestimiento de liberacion controlada o basado en una matriz). Las formas de dosificacion tambien pueden contener una combinacion de perlas de liberacion controlada y multiparticulados de matriz para alcanzar un efecto deseado.

Las formulaciones de liberacion sostenida preferentemente liberan lentamente el agente terapeutico, por ejemplo, tras la ingestion y exposicion a los lfquidos gastricos, y despues a los lfquidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones extruidas de fusion puede alterarse, por ejemplo, mediante la modificacion de la cantidad de retardante, por ejemplo, material hidrofobo; mediante la modificacion de la cantidad de plastificante con respecto a la de material hidrofobo; mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales; mediante la alteracion del procedimiento de preparacion, etc.

En otras realizaciones, el material extruido de fusion se prepara sin la inclusion de las subunidades que se anaden posteriormente al material extruido. Dichas formulaciones pueden tener subunidades y otros farmacos mezclados con el material de matriz extruido, y despues la mezcla se convierte en comprimidos para proporcionar una liberacion lenta del agente terapeutico o de otros farmacos. Dichas formulaciones pueden resultar particularmente ventajosas, por ejemplo, en el caso de que el agente terapeuticamente activo incluido en la formulacion sea sensible a las temperaturas necesarias para ablandar el material hidrofobo y/o el material retardante.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En ciertas realizaciones, la liberacion del antagonista de la subunidad secuestrante o de la composicion se expresa en terminos de una proporcion de la liberacion alcanzada tras la manipulacion, por ejemplo, mediante trituracion o masticacion, con respecto a la cantidad liberada a partir de la formulacion intacta. Por lo tanto, la proporcion se expresa como triturado:entero, y se desea que esta proporcion tenga un intervalo numerico de al menos aproximadamente 4:1 o superior (por ejemplo, la liberacion del triturado en 1 hora/liberacion del intacto en 24 horas). En ciertas realizaciones, la proporcion entre agente terapeutico y antagonista, presentes en la subunidad secuestrante, es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 50:1 en peso, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1 en peso o de 15:1 a aproximadamente 30:1 en peso. La proporcion en peso del agente terapeutico con respecto al antagonista se refiere al peso de los principios activos. Asf pues, por ejemplo, el peso del agente terapeutico excluye el peso del revestimiento, de la matriz o de otro componente que secuestre el antagonista, o el peso de otros posibles excipientes asociados a las partfculas de antagonista. En ciertas realizaciones preferidas, la proporcion es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1 en peso. Debido a que, en ciertas realizaciones, el antagonista esta en una forma secuestrada, la cantidad de dicho antagonista dentro de la forma de dosificacion puede variarse mas ampliamente que en las formas de dosificacion de la combinacion de agente terapeutico/antagonista, en las que ambos se encuentran disponibles para la liberacion tras la administracion, debido a que la formulacion no depende del metabolismo diferencial ni de la eliminacion hepatica para el funcionamiento correcto. Por motivos de seguridad, la cantidad del antagonista presente en una forma esencialmente no liberable se selecciona para que no resulte perjudicial para el ser humano, incluso en el caso de que se libere la totalidad en condiciones de manipulacion.

Por lo tanto, en ciertas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un antagonista en contacto directo con un revestimiento de sellado, un agonista en contacto directo con el revestimiento de sellado y un polfmero secuestrante, pero no el antagonista, en la que el antagonista y el agonista estan presentes dentro de una sola unidad farmaceutica de multiples capas. En otras, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una unidad de dosificacion farmaceutica que consiste esencialmente en una perla con multiples capas que comprende un antagonista y un agonista que no estan en contacto directo entre sf En otras mas, la composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de unidades farmaceuticamente activas, en la que cada unidad comprende un antagonista, un agonista, un revestimiento de sellado y un polfmero secuestrante, en la que el antagonista y el agonista no estan en contacto directo entre sf. En otras mas, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un material de soporte farmaceuticamente inerte, tal como una esfera de azucar, un antagonista en contacto directo con el material de soporte, un revestimiento de sellado en contacto directo con el antagonista y un agonista, y un polfmero secuestrante en contacto directo con el agonista. En realizaciones preferidas, se proporcionan composiciones farmaceuticas de multiples capas que comprenden un agonista y un antagonista dentro de diferentes capas de la composicion, en las que al menos del 90 % al 95 % del antagonista se encuentra secuestrado durante como mmimo las 24 horas posteriores a la administracion a un ser humano. En una realizacion particularmente preferida, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende naltrexona dentro de una subunidad secuestrante y morfina, en contacto con la subunidad, pero no con la naltrexona, en la que la administracion de la composicion a un ser humano produce la liberacion de esencialmente la totalidad de la morfina de la composicion pero menos del 5 % al 10 % de la naltrexona a partir de la composicion en las primeras 24 horas de la administracion. Tambien se proporcionan procedimientos para preparar composiciones farmaceuticas mediante, por ejemplo, la adherencia de un antagonista a un material de soporte farmaceuticamente inerte, el revestimiento del antagonista con un revestimiento de sellado que incluya un polfmero secuestrante, el revestimiento del revestimiento de sellado con un agonista y el revestimiento del agonista con un material retardante de la liberacion o secuestrante. En otra realizacion, se proporciona un procedimiento para medir la cantidad de antagonista o derivado del mismo en una muestra biologica, habiendose liberado el antagonista o derivado de una composicion farmaceutica in vivo, comprendiendo el procedimiento el procedimiento USP de palas a 37 °C, 100 rpm, pero que comprende ademas la incubacion en un tampon que contiene un tensioactivo tal como, por ejemplo, Triton X-100.

Una realizacion particularmente preferida que comprende un producto farmaceutico de multiples capas y que se describe en los ejemplos es una unidad de dosificacion de multiples capas de naltrexona/morfina en una forma de dosificacion resistente al consumo excesivo. La naltrexona esta contenida en una subunidad secuestrante que comprende un revestimiento de sellado que comprende Eudragit® RS y los agentes de optimizacion SLS, talco e iones cloro que conjuntamente impiden la liberacion de la naltrexona tras la hidratacion. Sobre la subunidad secuestrante se encuentra una capa que comprende morfina que se libera con la hidratacion en tampon de pH 7,5; sin embargo, la naltrexona sigue dentro de la subunidad secuestrante en estas condiciones. En caso de que se modifique la unidad mediante, por ejemplo, la trituracion de la unidad, tambien se tritura la subunidad secuestrante, provocando la liberacion de tanto la morfina como la naltrexona de la misma.

Por lo tanto, las composiciones son particularmente adecuadas para su uso en la prevencion del consumo excesivo de un agente terapeutico. En este sentido, la invencion tambien proporciona un procedimiento para impedir el consumo excesivo de un agente terapeutico por parte de un ser humano. El procedimiento comprende incorporar el agente terapeutico en cualquiera de las composiciones de la invencion. Tras la administracion de la composicion de la invencion a la persona, se evita esencialmente la liberacion del antagonista en el tracto gastrointestinal durante un penodo de tiempo superior a 24 horas. Sin embargo, en caso de que una persona manipule las composiciones, la subunidad secuestrante, que es mecanicamente fragil, se rompera y, de esta manera, permitira que el antagonista

5

10

15

20

25

se libere. Debido a que la fragilidad mecanica de la subunidad secuestrante es igual a la forma liberable, el antagonista se mezclara con el agente terapeutico de manera que componentes sea practicamente imposible.

Se podra comprender mejor la presente invencion y las muchas ventajas de la misma ejemplos, que se proporcionan a modo ilustrativo.

Ejemplos

Las preparaciones y los experimentos descritos a continuacion se realizaron en realidad. Sin embargo, en determinados casos, se expresan en tiempo presente.

Ejemplo 1

Evaluacion de las formulaciones

A. Exclusion del aditivo neutralizante de la carga (SLS)

del agente terapeutico en la separacion de los dos

a partir de los siguientes

: RB 380-56

: Gramos por lote Porcentaje

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Esferas de azucar: 577,9 51,8

Etilcelulosa N50: 46,2 4,1

Talco: 123,3 11,1

Sebacato de dibutilo: 4,6 0,4

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar con revestimiento de sellado: (752,0) (67,4)

HCl de naltrexona: 27,2 2,4

Klucel LF: 5,2 0,5

Talco: 12,8 1,1

Acido ascorbico: 2,8 0,3

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (800,0) (71,7)

Eudragit RS: 150,0 13,5

Laurilsulfato sodico: 0,0 0,0

Talco: 150,0 13,5

Sebacato de dibutilo: 15,0 1,3

Total: 1.115,0 100,0

Procedimiento de preparacion:

1. Se disolvieron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en etanol, y se disperso talco en la solucion.

2. Se pulverizo la dispersion de 1 sobre esferas de azucar en un sistema Wurster para formar esferas de azucar con un revestimiento de sellado.

3. Se disolvieron Klucel LF y acido ascorbico en una mezcla 20:80 de agua y etanol. Se disperso HCl de naltrexona y talco en la solucion.

4. Se pulverizo la dispersion de naltrexona de 3 sobre las esferas con revestimiento de sellado de 2 en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

5. Se disolvieron Eudragit RS y sebacato de dibutilo en etanol, y se disperso talco en la solucion.

6. Se pulverizo la dispersion de 5 sobre los nucleos de naltrexona de 4 en un sistema Wurster, formandose microgranulos de naltrexona.

7. Se secaron los microgranulos a 50 °C durante 48 horas.

8. Los microgranulos resultantes teman un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 47 |im.

Resultados de la liberacion de farmaco

Condiciones de disolucion: procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm, 1 hora en 500 ml de HCl 0,1 N seguido de 72 horas en 500 ml de tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.

Conclusiones: los resultados se muestran en la Figura 1. La exclusion de SLS del revestimiento del microgranulo de naltrexona (Eudragit RS) resulto en una liberacion rapida de la naltrexona, con una liberacion superior al 90 % en 24 horas.

5

10

15

B. Cantidades variables de SLS (espesor del revestimiento de Eudragit RS de 53 urn)

Numero de lote: RB 358-88 RB 358-73 RB 358-83

: Gramos por lote Porcentaje Gramos por lote Porcentaje Gramos por lote Porcentaje

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Esferas de azucar: 646,1 50,1 646,1 50,0 646,1 49,8

Etilcelulosa N50: 48,5 3,8 48,5 3,7 48,5 3,7

Talco: 126,0 9,8 126,0 9,7 126,0 9,7

Sebacato de dibutilo: 4,9 0,4 4,9 0,4 4,9 0,4

Estearato de magnesio: 19,4 1,5 19,4 1,5 19,4 1,5

Laurilsulfato sodico: 1,9 0,2 1,9 0,1 1,9 0,1

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar con revestimiento de sellado: (846,7) (65,6) (846,7) (65,5) (846,7) (65,2)

HCl de naltrexona: 29,5 2,3 29,5 2,3 29,5 2,3

Klucel NF: 5,9 0,5 5,9 0,5 5,9 0,5

Talco: 17,8 1,4 17,8 1,4 17,8 1,4

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (900,0) (69,7) (900,0) (69,6) (900,0) (69,3)

Eudragit RS: 184,6 14,3 184,3 14,3 183,7 14,2

Laurilsulfato sodico: 3,0 0,23 6,1 0,47 12,3 0,95

Talco: 184,6 14,3 184,3 14,3 183,7 14,2

Sebacato de dibutilo: 18,5 1,4 18,4 1,4 18,4 1,4

Total: 1.290,7 100,0 1.293,2 100,0 1.298,1 100,0

Procedimiento de preparacion:

1. Se disolvieron etilcelulosa, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol, y despues se dispersaron talco y estearato de magnesio en la solucion.

2. Se pulverizo la dispersion de 1 sobre esferas de azucar en un sistema Wurster, formandose esferas de azucar con revestimiento de sellado.

3. Se disolvio Klucel LF en una mezcla 20:80 de agua y etanol. A continuacion, se dispersaron HCl de naltrexona y talco en la solucion.

4. A continuacion, se pulverizo la dispersion de naltrexona de 3 sobre las esferas de azucar con capa de sellado de 2 en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

5. Se disolvieron Eudragit RS, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol, y se disperso talco en la solucion.

7. Se secaron los microgranulos a 50 °C durante de 13 a 16,5 horas.

8. Los microgranulos resultantes teman un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 51 a 53 um.

Resultados de la liberacion de farmaco

Condiciones de la disolucion: procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm, 72 horas en 500 ml de tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.

Conclusiones: los resultados se muestran en la Figura 2. La adicion de una pequena cantidad de SLS (1,6 % p/p en Eudragit RS) produce una neutralizacion de la carga del Eudragit RS (en teona, neutralizacion del 20 %) y ralentiza significativamente la liberacion de la naltrexona. Una adicion adicional de SLS (3,2 % p/p de Eudragit RS) conduce a una neutralizacion adicional de la carga de Eudragit RS (en teona, neutralizacion del 41 %) y ralentiza drasticamente

5

10

15

la liberacion de la naltrexona. Sin embargo, una cantidad todavfa mayor de SLS (6,3 % p/p de Eudragit RS) produce una liberacion superior de naltrexona, posiblemente debido al efecto plastificante del SLS.

3. Diferentes niveles de SLS (espesor del revestimiento de Eudragit RS: 65 urn)

Numero de lote: RB 358-88A RB 358-73A RB 358-83A

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Esferas de azucar: 646,1 45,5 646,1 45,4 646,1 45,1

Etilcelulosa N50: 48,5 3,4 48,5 3,4 48,5 3,4

Talco: 126,0 8,9 126,0 8,8 126,0 8,8

Sebacato de dibutilo: 4,9 0,3 4,9 0,3 4,9 0,3

Estearato de magnesio: 19,4 1,4 19,4 1,4 19,4 1,4

Laurilsulfato sodico: 1,9 0,1 1,9 0,1 1,9 0,1

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar con revestimiento de sellado: (846,7) (59,6) (846,7) (59,4) (846,7) (59,1)

HCl de naltrexona: 29,5 2,1 29,5 2,1 29,5 2,1

Klucel NF: 5,9 0,4 5,9 0,4 5,9 0,4

Talco: 17,8 1,3 17,8 1,2 17,8 1,2

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (900,0) (63,4) (900,0) (63,2) (900,0) (62,8)

Eudragit RS: 245,8 17,3 245,8 17,3 245,8 17,2

Laurilsulfato sodico: 4,0 0,3 8,2 0,6 16,4 1,1

Talco: 245,8 17,3 245,8 17,3 245,8 17,2

Sebacato de dibutilo: 24,6 1,7 24,6 1,7 24,6 1,7

Total: 1.420,2 100,0 1.424,4 100,0 1.432,6 100,0

Procedimiento de preparacion:

1. Se disolvieron etilcelulosa, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol; despues se dispersaron talco y estearato de magnesio en la solucion.

3. Se disolvio Klucel LF en una mezcla 20:80 de agua y etanol; a continuacion, se dispersaron HCl de naltrexona y talco en la solucion.

5. Se disolvieron Eudragit RS, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol; seguidamente, se disperso talco en la solucion.

7. Se secaron los microgranulos a 50 °C durante de 13 a 16,5 horas.

8. Los microgranulos resultantes teman un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 63 a 67 pm.

Resultados de liberacion de farmaco

Conclusiones: los resultados se muestran en la Figura 3. Como se ha indicado anteriormente, existe una proporcion optima de SLS a Eudragit RS.

5

10

15

B. Contenido de talco con respecto al polimero Eudragit RS

Numero de lote: RB 358-93 RB 358-73A RB 358-78

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Esferas de azucar: 646,1 46,5 646,1 45,4 646,1 43,9

Etilcelulosa N50: 48,5 3,5 48,5 3,4 48,5 3,3

Talco: 126,0 9,1 126,0 8,8 126,0 8,6

Sebacato de dibutilo: 4,9 0,4 4,9 0,3 4,9 0,3

Estearato de magnesio: 19,4 1,4 19,4 1,4 19,4 1,3

Laurilsulfato sodico: 1,9 0,1 1,9 0,1 1,9 0,1

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar con revestimiento de sellado: (846,7) (61,0) (846,7) (59,4) (846,7) (57,5)

HCl de naltrexona: 29,5 2,1 29,5 2,1 29,5 2,0

Klucel NF: 5,9 0,4 5,9 0,4 5,9 0,4

Talco: 17,8 1,3 17,8 1,2 17,8 1,2

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (900,0) (64,8) (900,0) (63,2) (900,0) (61,1)

Eudragit RS: 266,5 19,2 245,8 17,3 216,7 14,7

Laurilsulfato sodico: 8,8 0,6 8,2 0,6 7,2 0,5

Talco: 186,2 13,4 245,8 17,3 326,3 22,2

Sebacato de dibutilo: 26,6 1,9 24,6 1,7 21,7 1,5

Total: 1.388,1 100,0 1.424,4 100,0 1.471,9 100,0

Procedimiento de preparacion:

1. Se disuelven etilcelulosa, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol; despues se dispersaron talco y estearato de magnesio en la solucion.

2. Se pulveriza la dispersion de 1 sobre esferas de azucar en un sistema Wurster, formandose esferas de azucar con revestimiento de sellado.

3. Se disuelve Klucel LF en una mezcla 20:80 de agua y etanol. Se dispersa el HCl de naltrexona y el talco en la solucion.

4. Se pulveriza la dispersion de naltrexona de 3 sobre las esferas de azucar con revestimiento de sellado de 2 en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

5. Se disuelven Eudragit RS, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol. Se dispersa talco en la solucion.

6. Se pulveriza la dispersion de 5 sobre los nucleos de naltrexona de 4 en un sistema Wurster, formandose microgranulos de naltrexona.

7. Se secan los microgranulos a 50 °C durante de 13 a 16,5 horas.

8. Los microgranulos resultantes resultan tener un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 63 y 67 |im.

Resultados de liberacion de farmaco

Conclusiones: los resultados de este ensayo se muestran en la Figura 4, y demuestran que existe una proporcion optima entre el talco y el Eudragit RS (de aproximadamente 1:1). El talco aumenta la hidrofobicidad del revestimiento de Eudragit RS, pero tambien reduce en gran medida la integridad de la pelfcula. La Figura 5 muestra el punto de transicion en el comportamiento de la pelfcula. La Figura 6 muestra que hay un claro optimo en la relacion entre la

5

10

15

permeabilidad de la peftcula y el contenido de talco al usar un nucleo de esfera de azucar.

C. Efectos de los agentes reductores de la presion osmotica sobre el revestimiento de Eudragit RS

Numero de lote: Porcentaje

RB 362-28: RB 362-48 RB 362-67 RB 362-65

Nucleos de

naltrexona

HCl de naltrexona: 1,10 0,93 0,89 1,00

Azucar (malla n.° 2025): 24,48 20,59 19,80 22,15

HPC (Klucel LF): 0,22 0,19

HPMC, 3 mPas: 0,18 0,20

Acido cftrico: 0,004 0,004

Acido ascorbico: 0,004 0,004

BHA: 0,004 0,004

Talco: 0,66 0,56 0,54 0,60

Microgranulos de

naltrexona

Nucleos de naltrexona: (26,47) (22,26) (21,41) (23,95)

Eudragit RS PO: 10,64 8,95 8,62 9,64

SLS: 0,36 0,30 0,29 0,33

DBS: 1,06 0,89 0,85 0,95

Talco: 10,89 9,16 8,62 9,64

Nucleos de

naltrexona-morfina

Microgranulos de naltrexona: (49,41) (41,55) (39,78) (44,50)

Sulfato de morfina: 26,05 21,70 21,70 24,76

Azucar de repostena: 13,66 9,32

Cloruro sodico: 6,43 7,01

HPMC, 3 mPas: 2,32 3,46 3,13 4,10

Microgranulos de naltrexona-morfina

Nucleos de naltrexona-morfina: (77,78) (80,37) (80,37) (80,37)

Etilcelulosa N50: 7,48 7,07 7,07 7,07

PEG 6000: 3,59 2,88 2,81 2,62

Eudragit L100-55: 2,10 1,70 1,77 1,96

DEP: 1,65 1,44 1,44 1,44

Talco: 7,41 6,54 6,54 6,54

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00

Procedimiento de preparation:

1. Se disolvio Klucel LF o HPMC (con o sin acido cftrico, acido ascorbico e hidroxianisol butilado) en una mezcla 20:80 de agua y etanol; se dispersaron HCl de naltrexona y talco en la solucion.

2. Se pulverizo la dispersion de naltrexona de 1 sobre las esferas de azucar en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

3. Se disolvieron Eudragit RS, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol; seguidamente, se disperso talco en la solucion.

4. Se pulverizo la dispersion de 3 sobre los nucleos de naltrexona de 2 en un sistema Wurster, formandose microgranulos de naltrexona.

5. Se secaron los microgranulos de naltrexona a 50 °C durante 12 horas (RB 362-28 y RB 362-48) o 65 horas (RB 362-67 y RB 362-65).

6. Los microgranulos resultantes teman un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 85 a 90 |im.

7. A continuacion, se disolvieron cloruro sodico e hipromelosa en agua.

8. Se disolvio HPMC en agua o en una mezcla de etanol y agua.

9. Se disolvio cloruro sodico en la solucion de HPMC de 8.

10. Se disperso azucar de repostena en la solucion de HPMC de 8.

11. Se disperso sulfato de morfina en la solucion de HPMC de 8.

12.

5

10

15

20

25

a. Para RB 362-28, se pulverizo sobre los microgranulos de naltrexona de 5 en un rotor la solucion de 8, seguida de la dispersion de 11, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

b. Para RB 362-48, se pulverizo sobre los microgranulos de naltrexona de 5 en un rotor la solucion de 8, seguida de la dispersion de 10, seguido de la solucion de 8 y seguido de la dispersion de 11, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

c. Para RB 362-67, se pulverizo sobre los microgranulos de naltrexona de 5 en un rotor la solucion de 9, seguida de la dispersion de 10, seguida de la solucion de 8 y seguida de la dispersion de 11, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

d. Para RB 362-65, se pulverizo sobre los microgranulos de naltrexona de 5 en un rotor la solucion de 9, seguida de la solucion de 8 y seguida de la dispersion de 11, formandose nucleos de naltrexona- morfina.

13. Se disolvieron etilcelulosa, PEG 6000, Eudragit L100-55 y ftalato de dietilo en etanol y se disperso talco en la solucion.

14. Se pulverizo la dispersion de 13 sobre nucleos de naltrexona-morfina en 12, formandose microgranulos de naltrexona-morfina.

Resultados de liberacion de farmaco:

Condiciones de la disolucion: procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm, 72 horas en 500 ml de tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5; o procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm, 1 hora en HCl 0,1 N, seguido de 72 horas en tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.

Resultados:

Numero de lote: % de liberacion de NT al final de la disolucion

RB 362-28: Microgranulo de naltrexona 2

Microgranulo de naltrexona-morfina: 7,9

RB 362-48: Microgranulo de naltrexona 2

Microgranulo de naltrexona-morfina: 68,5

RB 362-67: Microgranulo de naltrexona 0

Microgranulo de naltrexona-morfina: 25

RB 362-65: Microgranulo de naltrexona 0,2

Microgranulo de naltrexona-morfina: 1,4

Conclusiones: el azucar tiene un efecto perjudicial sobre la liberacion de la NT. El uso de NaCl/HPMC proporciona el perfil de liberacion de NT deseado.

II. Estudio de prueba de concepto, 16 mg de HCl de naltrexona (20-727-1N)

: PI-1460 PI-1461

mg/unidad: Porcentaje mg/unidad Porcentaje

HCl de naltrexona: 8 2,23 8 2,07

Esfera de azucar (malla 20-25): 177,9 49,6

Microgranulos (malla 20-25): 228,3 59,1

HPC (Klucel LF): 1,6 0,4 1,6 0,4

Talco: 4,8 1,3 4,8 1,2

Eudragit RS PO: 77,3 21,5 66,2 17,2

SLS: 2,6 0,7 2,3 0,6

DBS: 7,7 2,1 6,6 1,7

Talco: 79,1 22,0 68,2 17,7

Total: 359 100,0 386 100,0

A. Procedimiento de preparacion:

1. Se disuelve Klucel LF en una mezcla 20:80 de agua y etanol. Se dispersan HCl de naltrexona y talco en la solucion.

2. Se pulveriza la dispersion de naltrexona de 1 sobre esferas de azucar (para PI-1460) o Cellets (para PI-1461) en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

3. Se disuelven Eudragit RS, laurilsulfato sodico y sebacato de dibutilo en etanol. Se dispersa talco en la solucion.

4. Se pulveriza la dispersion de 3 sobre nucleos de naltrexona de 2 en un sistema Wurster, formandose microgranulos de naltrexona.

5. Se secan los microgranulos de naltrexona en un horno a 50 °C durante 12 horas.

5

10

15

20

25

6. Los microgranulos resultantes tienen un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 90 |im (para PI-1460) y de 60 |im (para PI-1461).

7. Se rellenan capsulas con los microgranulos.

B. Liberacion in vitro del farmaco:

Procedimiento- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm, 1 hora en HCl 0,1 N, despues 72 horas en tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5

Resultados - porcentaje de NT liberado a las 73 horas para PI-1460 = 2 %; porcentaje de NT liberado a las 73 horas para PI-1461 = 0 %.

C. Estudio biologico in vivo

Estudio piloto en dos penodos sin ocultacion y una sola dosis de 26 sujetos sanos en ayunas:

Penodo 1: lfquido por via oral que contiene 16 mg de naltrexona (N = 26).

Penodo 2: 2 capsulas de PI-1460 (N = 13) o de PI-1461 (N = 13).

Se extrajeron muestras de sangre antes de la administracion y entre las 0,5 y 72 horas posteriores a la administracion, y se analizaron para determinar los niveles de naltrexona y 6-beta-naltrexol en plasma. El lfmite de cuantificacion era de 20,0 pg/ml para la naltrexona y de 0,250 pg/ml para el 6-beta-naltrexol. Los datos se muestran en las Figuras 7-10.

Resumen de los resultados farmacocineticos:

: 6-beta-naltrexol Naltrexona

: Solucion de NTX 2 capsulas de PI-1460 2 capsulas de PI-1461 Solucion de NTX 2 capsulas de PI-1460 2 capsulas de PI-1461

Tmax (h): 0,75 43,02 32,01 0,75 24,38 (N = 4) 23,21 (N = 10)

Cmax (pg/ml): 24.600 298 834 2.950 22,4 (N = 11) 60,7

AUCultimo (pg*h/ml): 205.800 10.460 32.530 8.925 200,2 (N = 11) 1.258

AUC<» (pg*h/ml): 212.700 9.569 (N = 23)

Biodisponibilidad relativa respecto a una solucion oral:

Proporcion de Cmax (capsula/solucion): 1,21 % 3,39 % 0,76 % 2,06 %

Proporcion AUCultimo (capsula/solucion): 5,08 % 15,80 % 2,24 % 14,08 %

N = 26 para la solucion, a menos que se indique lo contrario. N = 12 para PI-1460 o PI-1461, a menos que se indique lo contrario.

D. Conclusion:

1. Los niveles de 6-beta-naltrexol en plasma proporcionan un indicador mas exacto de la biodisponibilidad que los niveles de NT en plasma, debido a sus niveles en plasma mas altos y a la mayor sensibilidad analttica.

2. Usando la proporcion de AUCultimo del 6-beta-naltrexol de las capsula con respecto a la solucion como indicador de la liberacion acumulada in vivo de la NT, se observo un secuestro significativo de la naltrexona hasta las 72 horas en condiciones de ayunas. Usando los Cellets como nucleos de simiente se observo una liberacion tres veces superior in vivo de NT en comparacion con el azucar. Sin embargo, los microgranulos de NT usando Cellets resultaron tener un espesor del revestimiento de RS mas fino que al usar azucar (60 |im frente a 90 |im) debido a que a 60 |im, los microgranulos Cellet de NT tienen un comportamiento de disolucion in vitro ligeramente mejor que los microgranulos de NT de azucar de 90|im.

III. Estudio de optimizacion n.° 1, sulfato de morfina y naltrexona 60 mg/2,4 mg (ALPH-KNT-002)

: PI-1462 PI-1463

mg/unidad: Porcentaje mg/unidad Porcentaje

Nucleos de naltrexona

HCl de naltrexona: 2,4 0,96 2,4 0,94

Cellets (malla 20-25): 67,1 26,8 59,8 23,4

5

10

15

: PI-1462 PI-1463

mg/unidad: Porcentaje mg/unidad Porcentaje

Nucleos de naltrexona

HPC (Klucel LF): 0,5 0,2 0,5 0,2

Acido cftrico: 0,01 0,0040 0,01 0,004

Acido ascorbico: 0,01 0,0040 0,01 0,004

BHA: 0,01 0,0040 0,01 0,004

Talco: 1,38 0,6 1,57 0,6

Subtotal: 71,4 28,5 64,3 25,1

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (71,4) (28,5) (64,3) (25,1)

Eudragit RS PO: 19,5 7,8 26 10,2

SLS: 0,7 0,3 0,9 0,4

DBS: 2 0,8 2,6 1,0

Talco: 20 8,0 26,6 10,4

Subtotal: 113,6 45,4 120,4 47,1

Nucleos de naltrexona-morfina

Microgranulos de naltrexona: (113,6) (45,4) (120,4) (47,1)

Sulfato de morfina: 58,7 23,5 56,3 22,0

Cloruro sodico: 16,6 6,6 16,6 6,5

HPMC, 3 mPas: 13,6 5,4 13,5 5,3

Subtotal: 202,5 80,9 206,8 80,8

Microgranulos de naltrexona-morfina

Nucleos de naltrexona-morfina: (202,5) (80,9) (206,8) (80,8)

Etilcelulosa N50: 16 6,4 16,4 6,4

PEG 6000: 7,4 3,0 7,6 3,0

Eudragit L100-55: 3,5 1,4 3,6 1,4

DEP: 3,3 1,3 3,4 1,3

Talco: 17,5 7,0 18 7,0

Total: 250,2 100,0 255,8 100,0

A. Procedimiento de preparacion

1. Se disuelven Klucel LF, acido cftrico, acido ascorbico e hidroxianisol butilado en una mezcla 20:80 de agua y etanol. Se dispersan HCl de naltrexona y talco en la solucion.

2. Se pulveriza la dispersion de naltrexona de 1 sobre Cellets en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

5. Se secan los microgranulos de naltrexona a 50 °C durante 48 horas.

6. Los microgranulos resultantes tienen un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 60 ^m para PI-1462 y de 90 ^m para PI-1463.

7. Se disuelven cloruro sodico e hipromelosa en agua.

8. Se disuelve hipromelosa en una mezcla 10:90 de agua y etanol. Se dispersa sulfato de morfina en la solucion.

9. Se pulveriza la solucion de 7, seguida de la dispersion de 8 sobre microgranulos de naltrexona de 5 en un rotor, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

10. Se disuelve etilcelulosa, PEG 6000, Eudragit L100-5 y ftalato de dietilo en etanol. Se dispersa talco en la solucion.

11. Se pulveriza la dispersion de 10 sobre nucleos de naltrexona-morfina de 9, formandose microgranulos de naltrexona- morfina.

12. Se rellenan las capsulas con los microgranulos.

B. Liberacion in vitro de farmaco Procedimiento

- Procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm.

-1 hora en HCl 0,1 N, seguido de 72 horas en tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.

5 Resultados

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas para PI-1462 = 0 %.

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas para PI-1463 = 0 %.

C. Estudio in vivo

Se trata de un estudio piloto en un solo penodo, sin ocultacion, y de una sola dosis en el que dos grupos de ocho 10 sujetos recibieron una dosis de PI-1462 o de PI-1463 en ayunas. Se extrajeron muestras de sangre antes de la administracion de la dosis y a las 0,5 a 168 horas despues de la administracion. Los lfmites de cuantificacion son de 4,00 pg/ml para la naltrexona y de 0,250 pg/ml para el 6-beta-naltrexol. Los datos se muestran en las Figuras 11-12.

2. Resumen de los parametros farmacocineticos

: 6-beta-naltrexol Naltrexona

: PI-1462 PI-1463 PI-1462 PI-1463

Tmax (h): 49,52 40,53 42,03 37,75 (N = 3)

Cmax (pg/ml): 349 285 25,3 35,5

AUCultimo (pg*h/ml): 16.850 11.130 705,1 835,0

AUC<x> (pg*h/ml): 17.040 11.170 1.057 (N = 4) 1.711 (N = 3)

T1/2 (h): 18,18 14,49 14,15 (N = 4) 8,89 (N = 3)

Biodisponibilidad relativa, respecto a una solucion oral (ajustada para la dosis)

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 9,46 % 7,72 % 5,71 % 8,02 %

Proporcion de AUCultimo (ensayo/solucion): 54,58 % 36,05 % 52,67 % 62,37 %

Proporcion de AUC<» (ensayo/solucion): 53,41 % 35,01 % 78,95 % 119,2 %

N = 8, a menos que se indique lo contrario.

3. Conclusiones

15 a. Los niveles en plasma de 6-beta-naltrexol proporcionan una indicacion mas uniforme de la biodisponibilidad

que la naltrexona.

b. Se produce una liberacion in vivo significativa con ambas formulaciones, como indica la biodisponibilidad relativa basada en las proporciones de AUC<». El espesor de capa de 90 |im produce una liberacion inferior a la del espesor de 60 |im. Al comparar PI-1463 (opcion n.° 1) con PI-1461 (POC), el revestimiento de la capa de

20 liberacion sostenida de morfina/NaCl/Kadian sobre el microgranulo de naltrexona provoca un aumento superior al

triple de la liberacion de NT.

c. La duracion del estudio, de 7 dfas, permite que el 6-beta-naltrexol vuelva al valor inicial.

d. Existe una clara correlacion in vitro/in vivo con respecto a la liberacion de NT, usando un sistema tampon convencional. La disolucion in vitro muestra una liberacion de NT del 0 % al final de las 72 horas, pero los datos

25 in vivo revelan una liberacion significativa de NT.

IV. Estudios de optimizacion n.° 2 y n.° 3. Sulfato de morfina y HCl de naltrexona 60 mg/2,4 mg (20-778-1N y

20-779-1N)

: PI-1465 PI-1466

: mg/unidad Porcentaje mg/unidad Porcentaje

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Esferas de azucar (malla 20-25): 52,1 16,0 53,1 14,6

Etilcelulosa N50: 3,9 1,2 3,98 1,1

Estearato de Mg: 1,6 0,5 1,6 0,4

Sebecato de dibutilo: 0,4 0,1 0,4 0,1

5

10

: PI-1465 PI-1466

: mg/unidad Porcentaje mg/unidad Porcentaje

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Talco: 10 3,1 10,27 2,8

Subtotal: 68,0 20,9 69,4 19,0

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar selladas: (68,0) (20,9) (69,4) (19,0)

HCl de naltrexona: 2,4 0,74 2,4 0,66

HPC (Klucel LF): 0,5 0,2 0,5 0,1

Acido cftrico: 0,01 0,0031 0,01 0,0027

Acido ascorbico: 0,01 0,0031 0,01 0,0027

Hidroxianisol butilado: 0,01 0,0031 0,01 0,0027

Talco: 1,4 0,4 1,43 0,4

Subtotal: 72,3 22,3 73,7 20,2

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (144,7) (44,5) (147,4) (40,4)

Eudragit RS PO: 25,4 7,8 38,7 10,6

Laurilsulfato sodico: 0,9 0,3 1,31 0,4

Sebecato de dibutilo: 2,53 0,8 3,87 1,1

Talco: 26 8,0 38,7 10,6

Subtotal: 199,5 61,4 230,0 63,1

Nucleos de naltrexona-morfina

Microgranulos de naltrexona: (199,5) (61,4) (230,0) (63,1)

Sulfato de morfina: 59,3 18,2 59,5 16,3

Cloruro sodico: 17,5 5,4 20,1 5,5

Hipromelosa 2910, 3 mPas: 14,2 4,4 15,1 4,1

Subtotal: 290,5 89,4 324,7 89,0

Microgranulos de naltrexona-morfina

Nucleos de naltrexona-morfina: (290,5) (89,4) (324,7) (89,0)

Etilcelulosa N50: 11,51 3,5 13,1 3,6

Polietilenglicol 6000: 5,3 1,6 6,1 1,7

Eudragit L100-55: 2,1 0,6 2,85 0,8

Ftalato de dietilo: 2,4 0,7 2,8 0,8

Talco: 13,23 4,1 15,2 4,2

Total: 325,0 100,0 364,8 100,0

A. Procedimiento de preparacion

1. Se disuelven etilcelulosa y sebacato de dibutilo en etanol, seguido de la dispersion de talco y estearato de magnesio en la solucion.

2. Se pulveriza la dispersion de 1 sobre esferas de azucar en un sistema Wurster, formandose esferas de azucar con revestimiento de sellado de sellado (espesor del revestimiento de sellado: 25 |im).

3. Se disuelven Klucel LF, acido cftrico, acido ascorbico e hidroxianisol butilado en una mezcla 20:80 de agua y etanol. Se dispersan HCl de naltrexona y talco en la solucion.

4. Se pulveriza la dispersion de naltrexona de 3 sobre esferas de azucar con revestimiento de sellado de 2 en un sistema Wurster, formandose nucleos de naltrexona.

6. Se pulveriza la dispersion de 5 sobre nucleos de naltrexona de 4 en un sistema Wurster, formandose microgranulos de naltrexona.

7. Se secan los microgranulos de naltrexona a 50 °C durante 48 horas.

5

10

15

20

25

30

35

8. Los microgranulos resultantes teman un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 90 |im para PI-1465 y de 120 |im para PI-1466.

9. Se disuelven cloruro sodico e hipromelosa en agua.

10. Se disuelven hipromelosa en una mezcla 10:90 de agua y etanol. Se dispersa sulfato de morfina en la solucion.

11. Se pulveriza la solucion de 9, seguido de la dispersion de 10 sobre los microgranulos de naltrexona de 7 en un rotor, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

12. Se disuelven etilcelulosa, PEG 6000, Eudragit L100-5 y ftalato de dietilo en etanol. Se dispersa talco en la solucion.

13. Se pulveriza la dispersion de 12 sobre nucleos de naltrexona-morfina de 11, formandose microgranulos de naltrexona-morfina.

14. Se rellenan las capsulas con los microgranulos.

B. Liberacion in vitro de farmaco

1.

Procedimiento

- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm;

-1 hora en HCl 0,1 N, seguido de 72 horas en tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.

Resultados

- porcentaje de NT liberado a las 73 horas para PI-1465 = 1 %;

- porcentaje de NT liberado a las 73 horas para PI-1466 = 0 %.

2.

Procedimiento

- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm;

- 72 horas en Triton X-100 al 0,2 %/acetato sodico al 0,2 %/HCl 0,002 N, pH 5,5;

- los datos se muestran en la Figura 13.

C. Estudio in vivo n.° 1

Estudio piloto en un penodo, sin ocultacion y una sola dosis en el que dos grupos de ocho sujetos recibieron una dosis de PI-1465 o PI-1466 en ayunas. Se extrajeron muestras de sangre antes de la administracion de la dosis y de las 0,5 a las 168 horas despues de la administracion. Los lfmites de cuantificacion eran 4,00 pg/ml para la naltrexona y 0,250 pg/ml para el 6-beta-naltrexol. Los datos se muestran en las Figuras 14-15.

2. Resumen de los parametros farmacocineticos

: 6-beta-naltrexol Naltrexona

: PI-1465 PI-1466 PI-1465 PI-1466

Tmax (h): 58,51 79,50 50,30 (N = 7) 45,17 (N = 3)

Cmax (pg/ml): 1.060 72,6 139,3 46,2

AUCultimo (pg*h/ml): 54.693 23.473 3.713 744

AUC<x> (pg*h/ml): 56.260 23.940 7.213 (N = 4) 5.943 (N = 2)

T1/2 (h): 20,90 15,09 16,47 (N = 4) 34,10 (N = 2)

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 4,31 % 1,97 % 4,72 % 1,57 %

Proporcion de AUCultimo (ensayo/solucion): 26,58 % 11,41 % 41,60 % 8,34 %

Proporcion de AUC<» (ensayo/solucion): 26,45 % 11,26 % 75,38 % 62,11 %

N = 8, a menos que se indique lo contrario.

3. Conclusiones

a. La presencia de tensioactivo en el medio de disolucion (segundo procedimiento de liberacion in vitro de farmaco) proporciona una mejor correlacion in vitro-in vivo que el tampon solo (primer procedimiento de liberacion in vitro de farmaco).

b. Los microgranulos de NT Kadian (revestimiento adicional con una capa de liberacion sostenida de NaCl/morfina/Kadian sobre microgranulos de naltrexona) resultaron tener una liberacion mas elevada de

naltrexona in vivo que los microgranulos de naltrexona solos. PI-1465 que contema el revestimiento de sellado y el mismo espesor del revestimiento de microgranulo de de naltrexona que PI-1460 de POC sin revestimiento de sellado (90 |im) resulto tener 5 veces mas liberacion de naltrexona. Incluso un aumento del espesor del revestimiento de los microgranulos de naltrexona a 120 |im (PI-1466) siguio dando el doble de liberacion de 5 naltrexona.

D. Estudio in vivo n.° 2

Se trata de un estudio en un solo penodo, sin ocultacion, de una sola dosis en el que cuatro grupos de cuatro sujetos sanos recibieron una sola dosis de PI-1465 o de PI-1466 en condiciones de ayunas o de alimentacion. Se extrajeron muestras de sangre antes de la administracion de la dosis y de las 0,5 a las 168 horas despues de la 10 administracion. Los lfmites de cuantificaron eran de 4,00 pg/ml para la naltrexona y de 0,250 pg/ml para el 6-beta- naltrexol. Los datos se muestran en las Figuras 16-17.

1. Resumen de los parametros farmacocineticos

a. Naltrexona

: PI-1465 PI-1466

: En ayunas Alimentado En ayunas Alimentado

Tmax (h): 72,00 26,67 (N = 3) 60,00 (N = 2) 32,00 (N = 3)

Cmax (pg/ml): 107,3 279,3 35,73 262

AUCultimo (pg*h/ml): 2.825 4.135 1.319 4.611

AUC<x> (pg*h/ml): 3.593 (N = 1) 6.787 (N = 2) 3.651 (N = 2) --

T1/2 (h): 15,26 (N = 1) 20,98 (N = 2) 24,75 (N = 2) --

Biodisponibilidad relativa, respecto a una solucion oral (ajustada: para la dosis)

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 3,64 % 9,47 % 1,21 % 8,89 %

Proporcion de AUCultimo (ensayo/solucion): 31,65 % 46,33 % 14,78 % 51,66 %

Proporcion de AUC<» (ensayo/solucion): 37,55 % 70,93 % 38,15 % --

N = 4, a menos que se indique lo contrario.

b. Niveles de 6-beta-naltrexol

: PI-1465 PI-1466

: En ayunas Alimentado En ayunas Alimentado

Tmax (h): 69,00 29,00 69,00 36,00

Cmax (pg/ml): 1.280 3.787 873 2.680

AUCultimo (pg*h/ml): 53.307 120.400 47.140 78.533

AUC<» (pg*h/ml): 53.547 122.533 47.920 78.867

T1/2 (h): 19,21 18,17 20,69 20,19

Biodisponibilidad relativa, respecto a una solucion oral

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 5,20 % 15,39 % 3,55 % 10,89 %

Proporcion de AUCultimo (ensayo/solucion): 25,90 % 58,50 % 22,91 % 38,16 %

Proporcion de AUC<» (ensayo/solucion): 25,17 % 57,61 % 22,53 % 37,08 %

N = 4, a menos que se indique lo contrario

15 2. Conclusiones:

a. Se produjo un efecto significativo de la alimentacion, en el que se redujo el tiempo de retardo y se aumento la liberacion de NT en condiciones de alimentacion. Se produjo un aumento del doble de la liberacion de NT para PI-1465 y de 1,5 veces para PI-1466 en condiciones de alimentacion.

b. Se observa cierta variabilidad entre los grupos de sujetos. Al comparar PI-1466 en ambos estudios in vivo, n.°

20 1 y n.° 2, aunque se habfa usado el mismo producto, en condiciones de ayunas, se observo una diferencia del

doble en la AUC. Para PI-1465, la AUC fue similar en los dos estudios.

5

V. Estudio de optimizacion n.° 4, sulfato de morfina y HCl de naltrexona 60 mg/4,8 mg (20-780-1N)

: PI-1495 PI-1496

mg/unidad | Porcentaje
mg/unidad | Porcentaje

Esferas de azucar con revestimiento de sellado

Esferas de azucar (malla 20-25): 37,2 11,7 37,1 11,9

Etilcelulosa N50: 6,2 1,9 6,2 2,0

Estearato de mg: 2,5 0,8 2,5 0,8

DBS: 0,6 0,2 0,6 0,2

Talco: 15,5 4,9 15,5 5,0

Subtotal: 62,0 19,4 61,9 19,9

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar selladas: (62,0) (19,4) (61,9) (19,9)

HCl de naltrexona: 4,8 1,50 4,8 1,54

HPC (Klucel LF): 0,9 0,3 0,9 0,3

Acido ascorbico: 0,5 0,2 0,5 0,2

Talco: 2,27 0,7 2,24 0,7

Subtotal: 70,5 22,1 70,3 22,6

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (70,5) (22,1) (70,3) (22,6)

Eudragit RS PO: 53,3 16,7 53,3 17,1

SLS: 1,8 0,6 1,8 0,6

DBS: 5,36 1,7 5,36 1,7

Talco: 52,1 16,3 52,1 16,8

Subtotal: 183,0 57,4 182,9 58,8

Nucleos de naltrexona-morfina

Microgranulos de naltrexona: (183,0) (57,4) (182,9) (58,8)

Sulfato de morfina: 59,9 18,8 59,7 19,2

Cloruro sodico: 11,2 3,5

HPC (Klucel LF): 7,3 2,3 4,76 1,5

HPMC, 3 mPas: 7,6 2,4

Subtotal: 261,4 82,0 255,0 82,0

Microgranulos de naltrexona-morfina

Nucleos de naltrexona-morfina: (261,4) (82,0) (255,0) (82,0)

Etilcelulosa N50: 19,81 6,2 19,31 6,2

PEG 6000: 9,16 2,9 8,9 2,9

Eudragit L100-55: 4,3 1,3 4,2 1,4

DEP: 4,12 1,3 4 1,3

Talco: 20,13 6,3 19,62 6,3

Total: 319,0 100,0 311,0 100,0

A. Procedimiento de preparacion

1. Se disuelven etilcelulosa y sebacato de dibutilo en etanol, seguidos de la dispersion de talco y estearato de magnesio en la solucion.

2. Se pulveriza la dispersion de 1 sobre esferas de azucar en un sistema Wurster, formandose esferas de azucar con revestimiento de sellado (espesor del revestimiento de sellado: 50 |im).

3. Se disuelven Klucel LF y acido ascorbico en una mezcla 20:80 de agua y etanol. Se dispersan HCl de naltrexona y talco en la solucion.

6. Se pulveriza la dispersion de 5 sobre nucleos de naltrexona de 4 en un sistema Wurster, formandose

5

10

15

20

25

30

35

40

microgranulos de naltrexona.

7. Se secan los microgranulos de naltrexona a 50 °C durante 48 horas.

8. Los microgranulos resultantes tienen un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 150 |im para PI-1495 y para PI-1496.

9. (Solo para PI-1495) se disuelven cloruro sodico e hipromelosa en agua.

10. Se disuelve hipromelosa en una mezcla 10:90 de agua y etanol. Se dispersa sulfato de morfina en la solucion.

11. (Solo para PI-1495) se pulveriza la solucion de 9, seguida de la dispersion de 10 sobre los microgranulos de naltrexona de 7 en un rotor, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

12. (Solo para PI-1496) se pulveriza la dispersion de 10 sobre los microgranulos de naltrexona de 7 en un rotor, formandose nucleos de naltrexona-morfina.

13. Se disuelven etilcelulosa, PEG 6000, Eudragit L100-55 y ftalato de dietilo en etanol. Se dispersa talco en la solucion.

14. Se pulveriza la dispersion de 12 sobre nucleos de naltrexona-morfina de 11 o 12, formandose microgranulos de naltrexona-morfina.

15. Se rellenaron capsulas con los microgranulos.

B. Liberacion in vitro de farmaco

1.

Procedimiento

- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm;

-1 hora en HCl 0,1 N, seguido de 72 horas en tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5.

Resultados

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas para PI-1495 = 0 %

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas para PI-1496 = 0 %

2.

Procedimiento

- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm;

- 72 horas en Triton X-100 al 0,2 %/acetato sodico al 0,2 %/HCl 0,002 N, pH 5,5.

Resultados

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas para PI-1495 = 0 %;

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas para PI-1496 = 0 %.

C. Estudio in vivo

Se trata de un estudio piloto en dos penodos, sin ocultacion y de una sola dosis en dos grupos de ocho sujetos que recibieron una dosis de PI-1495 o PI-1496. Cada sujeto recibio una secuencia de tratamiento asignada basada en un programa aleatorizado en condiciones de ayunas y de alimentacion. Se extrajeron muestras de sangre antes de la administracion de las dosis y de las 0,5 a las168 horas de la administracion. Los lfmites de cuantificacion son de 4,00 pg/ml para la naltrexona y de 0,250 pg/ml para el 6-beta-naltrexol. Los datos se muestran en las Figuras 18-19.

2. Resumen de los parametros farmacocineticos

a. Naltrexona

: PI-1495 PI-1496

: En ayunas Alimentado En ayunas Alimentado

Tmax (h): 54,00 (N = 2) 14,34 (N = 3) 55,20 (N = 5) 41,60 (N = 5)

Cmax (pg/ml): 8,53 6,32 (N = 7) 24,23 (N = 7) 45,67 (N = 7)

AUCultimo (pg*h/ml): 100,8 75,9 (N = 7) 500,6 (N = 7) 1.265 (N = 7)

AUC<x> (pg*h/ml): -- -- 2.105,3 (N = 2) 3.737 (N = 2)

T1/2 (h): -- -- 44,56 (N = 2) 33,17 (N = 2)

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 0,29 % 0,21 % 0,82 % 1,55 %

Proporcion de AUCultimo (ensayo/solucion): 1,13 % 0,85 % 5,61 % 14,17 %

: PI-1495 PI-1496

: En ayunas Alimentado En ayunas Alimentado

Proporcion de AUC<» (ensayo/solucion): -- -- 22,0 % 39,1 %

N = 8, a menos que se indique lo contrario.

b. Niveles de 6-beta-naltrexol

: PI-1495 PI-1496

: En ayunas Alimentado En ayunas Alimentado

Tmax (h): 69,00 41,44 (N = 7) 70,51 67,63

Cmax (pg/ml): 116,3 151,7 (N = 7) 303,3 656,7

AUCultimo (pg*h/ml): 5.043 7.332 (N = 7) 14.653 27.503

AUC<x> (pg*h/ml): 5.607 8.449 (N = 6) 14.930 27.827

T1/2 (h): 20,97 16,69 (N = 7) 16,29 22,59

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 0,47 % 0,62 % 1,23 % 2,67 %

Proporcion de AUCultimo (ensayo/solucion): 2,45 % 3,45 % 7,12 % 13,36 %

Proporcion de AUC<» (ensayo/solucion): 2,64 % 3,97 % 7,02 % 13,08 %

N = 8, a menos que se indique lo contrario

5 3. Conclusiones

a. Los microgranulos de NT Kadian con un espesor de revestimiento del microgranulo de naltrexona de 150 |im resultaron tener una liberacion de la naltrexona comparable a la de los microgranulos de NT con un espesor de capa de 90 |im. Esta liberacion de NT comparable tambien se podna atribuir a la presencia de un revestimiento de sellado de 50 |im sobre las esferas de azucar usadas en los microgranulos de NT Kadian.

10 b. Se observo un nivel significativo de secuestro de NT, tanto en ayunas (>97%) como tras la alimentacion

(>96 %).

c. Los microgranulos de NT Kadian que conteman cloruro sodico justo encima del revestimiento del microgranulo de naltrexona (PI-1495) resultaron tener la mitad de liberacion de naltrexona que el microgranulo de NT Kadian sin cloruro sodico (PI-1496), coincidiendo con los resultados in vitro.

15 d. Nuevamente se observo un efecto de la comida. Se redujo significativamente el tiempo de retardo.

VI. Estudio de optimizacion n.° 5, sulfato de morfina y HCl de naltrexona 60 mg/2,4 mg (20-903-AU)

: PI-1510

: mg/unidad Porcentaje

Esferas de azucar selladas

Esferas de azucar (malla n.° 25-30): 39,9 12,2

Etilcelulosa N50: 6,5 2,0

Estearato de Mg: 2,6 0,8

DBS: 0,7 0,2

Talco: 16,7 5,1

Subtotal: 66,4 20,3

Nucleos de naltrexona

Esferas de azucar selladas: (66,4) (20,3)

HCl de naltrexona: 2,4 0,73

HPC (Klucel LF): 0,5 0,1

Acido ascorbico: 0,2 0,1

Talco: 1,1 0,4

Subtotal: 70,6 21,6

Microgranulos de naltrexona

Nucleos de naltrexona: (70,6) (21,6)

Eudragit RS PO: 53,0 16,2

5

10

15

20

25

30

: PI-1510

: mg/unidad Porcentaje

Microaranulos de naltrexona

SLS: 1,8 0,6

DBS: 5,3 1,6

Talco: 53,0 16,2

Subtotal: 183,7 56,2

Nucleos de naltrexona-morfina

Microgranulos de naltrexona: (183,7) (56,2)

Sulfato de morfina: 60,1 18,4

Cloruro sodico: 12,5 3,8

HPC (Klucel LF): 6,2 1,9

Subtotal: 262,4 80,2

Microaranulos de naltrexona-morfina

Nucleos de naltrexona-morfina: (262,4) (80,2)

Etilcelulosa N50: 22,9 7,0

PEG 6000: 10,6 3,2

Eudragit L100-55: 5,0 1,5

DEP: 4,7 1,5

Talco: 21,5 6,6

Total: 327,1 100,0

B. Procedimiento de preparacion

7. Se secan los microgranulos de naltrexona a 50 °C durante 48 horas.

8. Los microgranulos resultantes tienen un espesor del revestimiento de Eudragit RS de 150 |im.

9. Se disuelven cloruro sodico e hipromelosa en agua.

12. Se disuelven etilcelulosa, PEG 6000, Eudragit L100-55 y ftalato de dietilo en etanol. Se dispersa talco en la solucion.

13. Se pulveriza la dispersion de 12 sobre nucleos de naltrexona-morfina de 11 o 12, formandose microgranulos de naltrexona-morfina.

14. Se rellenan capsulas con los microgranulos.

B. Liberacion in vitro de farmaco

1.

Procedimiento

- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm;

-1 hora en HCl 0,1 N, seguido de 72 horas en tampon fosfato 0,05 M, pH 7,5. Resultados

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas = 0 %.

5

10

15

20

25

30

Procedimiento

- procedimiento USP de palas a 37 °C y 100 rpm;

Resultados

- porcentaje de NT liberado tras 73 horas = 0 %.

C. Estudio in vivo

Se trata de un estudio en dos penodos, sin ocultacion, de una sola dosis en el que se asignaron aleatoriamente ocho sujetos para recibir una dosis de PI-1510 en condiciones de ayunas o de alimentacion durante el Penodo de estudio 1 y, como alternativa, en ayunas o alimentacion durante el Penodo de estudio 2. Se extrajeron muestras de sangre antes de la administracion de la dosis y de 0,5 a 168 horas despues de la administracion. Los lfmites de cuantificacion eran 4,00 pg/ml para la naltrexona y 0,250 pg/ml para el 6-beta-naltrexol. Los datos se muestran en las Figuras 20 y 21.

2. Resumen de los parametros farmacocineticos

a. Niveles de 6-beta-naltrexol

: PI-1510

: En ayunas Con alimentacion

Tmax (h): 45,00 (N = 6) 57,29 (N = 7)

Cmax (pg/ml): 16,1 25,0

AUCultimo (pg*h/ml): 609,2 1.057

AUC<» (pg*h/ml): 1.233 1.431 (N = 6)

T1/2 (h): 17,36 17,48 (N = 6)

Proporcion de Cmax (ensayo/solucion): 0,44 % 0,68 %

Proporcion AUCultimo (ensayo/solucion): 1,97 % 3,42 %

Proporcion AUC<» (ensayo/solucion): 3,86 % 4,49 %

N = 8, a menos que se indique lo contrario

3. Conclusiones

a. PI-1510 y PI-1495 son comparables. La reduccion de la carga de naltrexona en los microgranulos (del 1,5 % en PI-1495 al 0,7 % en PI-1510) no parece afectar a la liberacion de NT.

b. Se observo un nivel significativo de secuestro de NT, tanto en ayunas (>96 %) como tras la alimentacion (>95 %).

c. El efecto de la comida observado fue modesto en terminos de liberacion total de NT. Sin embargo, el tiempo de retardo se redujo significativamente en presencia de comida. En algunos sujetos se observaron multiples picos de liberacion.

VII. Resumen de la liberacion de NT de todos los estudios in vivo

BA (Cmax) = biodisponibilidad relativa basada en la Cmax = proporcion, ajustada para la dosis, de la Cmax (microgranulo de NT/KNT) con respecto a la Cmax (solucion de NT);

BA (AUCultimo) = biodisponibilidad relativa basada en la AUCultimo = proporcion, ajustada para la dosis, de AUCultimo (microgranulo de NT/KNT) con respecto a AU;

BA (AUC<») = biodisponibilidad relativa basada en la AUO» = proporcion, ajustada para la dosis, de AUC<» (microgranulo de NT/KNT).

La liberacion acumulada in vivo total de NT se puede extrapolar a partir de los calculos de BA (AUC<») de los niveles en plasma de 6-beta-naltrexol.

: BA (Cmax) (%) BA (AUCultimo) (%) BA (AUCra) (%)

POC

PI-1460 en ayunas

Media ± DT: 1,2 ± 0,9 5,1 ± 3,1

Intervalo: 0,32 -2,99 1,92 -10,65

PI-1461 en ayunas

Media ± DT: 3,1 ± 2,4 15,8 ± 11,9

Intervalo: 0,7 -10,3 2,8 -49,2

OPTIM. n.° 1

PI-1462 en ayunas

Media ± DT: 9,5 ± 2,8 54,6 ± 21,0 53,4 ± 20,6

Intervalo: 5,7 -13,0 26,3 -86,3 25,6 -84,4

PI-1463 en ayunas

Media ± DT: 7,7 ± 3,7 36,1 ± 18,2 35,0 ± 17,7

Intervalo: 0,8 -12,4 3,9 -59,2 3,8 -57,3

OPTIM. n.° 2 y n.° 3

PI-1465

Ayunas 1

Media ± DT: 4,3 ± 6,2 26,6 ± 35,4 26,4 ± 35,0

Intervalo: 0,1 -18,6 0,1 -111,6 0,1 -110,5

Ayunas 2

Media ± DT: 5,2 ± 3,9 25,9 ± 15,7 25,2 ± 15,2

Intervalo: 1,8 -10,5 9,6 -41,5 9,4 -40,2

Alimentacion

Media ± DT: 15,4 ± 12,5 58,5 ± 34,6 57,6 ± 34,4

Intervalo: 1,4 -31,2 11,9 -90,6 11,5 -90,6

: BA (Cmax) (%) BA (AUCultimo) (%) BA (AUCra) (%)

OPTIM. n.° 2 y n.° 3

PI-1466

Ayunas 1

Media ± DT: 2,0 ± 2,3 11,4 ± 11,8 11,3 ± 11,4

Intervalo: 0,2 -5,9 1,1 -30,0 11,1 -29,1

Ayunas 2

Media ± DT: 3,6 ± 3,9 22,9 ± 25,6 22,5 ± 24,9

Intervalo: 0,5 -8,6 1,8 -57,4 1,8 -56,1

Alimentacion

Media ± DT: 10,9 ± 12,7 38,2 ± 40,0 37,1 ± 38,9

Intervalo: 0,3 -28,5 1,7 -90,3 1,6 -87,7

OPTIM. n.° 4

PI-1495

Ayunas

Media ± DT: 0,5 ± 0,5 2,5 ± 2,3 2,6 ± 2,4

Intervalo: 0,1 - 1,4 5,9 -0,3 0,3 -5,7

5

10

15

20

25

OPTIM. n.° 4

PI-1495

Alimentacion

Media ± DT: 3,0 ± 6,7 10,2 ± 19,4 11,3 ± 20,0

Intervalo: 0,1 -19,4 0,2 -57,0 0,2 -55,4

Alimentacion (-sujeto 1)

Media ± DT: 0,6 ± 0,9 3,6 ± 4,9 4,0 ± 5,0

Intervalo: 0,1 -2,5 0,2 -13,8 0,2 -13,4

PI-1496

Ayunas

Media ± DT: 1,2 ± 0,9 7,1 ± 4,6 7,0 ± 4,6

Intervalo: 0,1 -2,7 0,6 -14,2 0,6 -14,5

Alimentacion

Media ± DT: 2,7 ± 2,9 13,4 ± 12,6 13,1 ± 12,3

Intervalo: 0,1 -7,6 0,1 -31,6 0,4 -30,7

OPTIM. n.° 5

PI-1510

Ayunas

Media: 0,4 2,0 3,9

Alimentacion: 0,7 3,4 4,5

Media

Aunque la presente invencion se ha descrito en cuanto a las realizaciones preferidas, se ha de entender que el experto en la materia realizara variaciones y modificaciones. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas comprendan la totalidad de dichas variaciones equivalentes, que se encuentran dentro del alcance de la invencion segun lo reivindicado.

Parrafos de la invencion

1. Una composicion farmaceutica de multiples capas que comprende un agonista y un antagonista del mismo, en la que el agonista y el antagonista no estan en contacto entre sf en la forma intacta de la composicion, en la que el agonista se libera esencialmente y el antagonista queda esencialmente secuestrado tras la administracion a un ser humano.

2. Una composicion farmaceutica del parrafo 1, en la que el agonista y el antagonista estan separados entre sf por un revestimiento de sellado que comprende un polfmero secuestrante.

3. Una composicion farmaceutica del parrafo 2, en la que el revestimiento de sellado comprende un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante.

4. Una composicion farmaceutica del parrafo 2, en la que el revestimiento de sellado comprende ademas un aditivo neutralizante de la carga.

5. Una composicion farmaceutica del parrafo 1, en la que el agonista y el antagonista estan separados entre sf por un revestimiento de sellado que comprende un polfmero secuestrante, un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante y un aditivo neutralizante de la carga.

6. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 2-5, en la que el polfmero secuestrante es Eudragit® RS.

7. Una composicion farmaceutica del parrafos 3, 5 o 6, en la que el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante es talco.

8. Una composicion farmaceutica del parrafos 4, 5 o 6, en la que el aditivo neutralizante de la carga es laurilsulfato de sodio.

9. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-8, en la que la composicion comprende al

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

menos una primera capa que comprende un agonista y una segunda capa que comprende un antagonista del mismo, y, en la que la primera y la segunda capa estan separadas ffsicamente entre sf por una tercera capa.

10. Una composicion farmaceutica del parrafo 9, en la que la primera capa es externa a la segunda capa.

11. Una composicion farmaceutica del parrafo 9 o 10, en la que la tercera capa incluye al menos un polfmero secuestrante y, opcionalmente, incluye un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante, un aditivo neutralizante de la carga, o ambos, y, en la que la proporcion en peso del aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante o del aditivo neutralizante de la carga con respecto al polfmero secuestrante en la tercera capa es tal que no se libera mas del 10 % del antagonista de la composicion, segun lo determinado usando el procedimiento de palas USP a 37 °C, 100 rpm, con incubacion en un tampon que contiene un tensioactivo.

12. Una composicion farmaceutica del parrafo 9 o 10, en la que la tercera capa incluye al menos un polfmero

secuestrante y, opcionalmente, incluye un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante, un aditivo neutralizante de la carga, o ambos, en la que la proporcion en peso del aditivo potenciador de la

hidrofobicidad del polfmero secuestrante o del aditivo neutralizante de la carga con respecto al polfmero

secuestrante en la tercera capa es tal que no se libera mas del aproximadamente 10 % del antagonista de la composicion in vivo tras la administracion a un paciente.

13. Una composicion farmaceutica del parrafo 9 o 10, en la que la tercera capa incluye al menos un polfmero

secuestrante en la tercera capa es tal que no se libera mas del aproximadamente 10 % del antagonista de la composicion in vivo tras la administracion a un paciente segun lo determinado mediante la medicion de los niveles de 6-beta-naltrexol en plasma.

14. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9 o 10, en la que la tercera capa incluye al menos un polfmero secuestrante y, opcionalmente, incluye un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante, un aditivo neutralizante de la carga, o ambos, en la que la proporcion en peso del aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante o del aditivo neutralizante de la carga con respecto al polfmero secuestrante en la tercera capa es tal que no se libera mas del aproximadamente 10 % del antagonista de la composicion in vivo tras la administracion a un paciente en ayunas.

15. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9-14, en la que la tercera capa comprende un polfmero secuestrante y un aditivo neutralizante de la carga presentes a menos del aproximadamente 4 % en base peso/peso con respecto al polfmero secuestrante.

16. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9-15, en la que la tercera capa comprende un polfmero secuestrante y un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante presentes a una proporcion de aproximadamente 1:1 en base peso/peso con respecto a el polfmero secuestrante.

17. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9-16, en la que la tercera capa comprende un polfmero secuestrante, un aditivo neutralizante de la carga y un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante, en la que el aditivo neutralizante de la carga esta presente a menos del aproximadamente 4 % en base peso/peso con respecto a el polfmero secuestrante, y el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante esta presente a una proporcion de aproximadamente 1:1 en base peso/peso con respecto al polfmero secuestrante.

18. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9-17, en la que la tercera capa comprende el aditivo neutralizante de la carga laurilsulfato de sodio a menos del aproximadamente 4 % en base peso/peso con respecto al primer polfmero secuestrante.

19. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9-18, en la que la tercera capa comprende el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante talco a una proporcion de aproximadamente 1:1 en base peso/peso con respecto al polfmero secuestrante.

20. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 9-19 que comprende ademas un agente regulador de la presion osmotica en la primera capa.

21. Una composicion farmaceutica del parrafo 20, en la que el agente regulador de la presion osmotica es cloruro sodico.

22. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-21 que comprende ademas un vehfculo de liberacion sostenida que confiere propiedades de liberacion sostenida al agonista.

23. Una composicion farmaceutica del parrafo 22, en la que el vehfculo de liberacion sostenida es Eudragit L100-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

24. Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista en contacto directo con un revestimiento de sellado, un agonista en contacto directo con el revestimiento de sellado y un polfmero secuestrante, pero no el antagonista, en la que el antagonista y el agonista estan presentes dentro de una sola unidad farmaceutica de multiples capas.

25. Una composicion farmaceutica que comprende una unidad de dosificacion farmaceutica que consiste esencialmente en una perla de multiples capas que comprende un antagonista y un agonista que no estan en contacto directo entre sr

26. Una composicion farmaceutica que comprende una pluralidad de unidades farmaceuticamente activas, en la que cada unidad comprende un antagonista, un agonista, un revestimiento de sellado y un polfmero secuestrante, en la que el antagonista y el agonista no estan en contacto directo entre sr

27. Una composicion farmaceutica que comprende un material de soporte farmaceuticamente inerte, un antagonista en contacto directo con el material de soporte, un revestimiento de sellado en contacto directo con el antagonista y un agonista, y un polfmero secuestrante en contacto directo con el agonista.

28. Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista unido indirectamente y de manera fija a un agonista, de modo que la ruptura ffsica de la forma de dosificacion intacta hace que el antagonista y el agonista se mezclen entre sr

29. Una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 2-24 y 26, en la que un aditivo neutralizante de la carga esta mezclado con el polfmero secuestrante en una cantidad suficiente para reducir la cantidad de antagonista liberado de la composicion in vivo.

30. Una composicion farmaceutica del parrafo 29, en la que el aditivo neutralizante de la carga es laurilsulfato de sodio.

31. La composicion farmaceutica del parrafo 31, en la que la cantidad de aditivo neutralizante de la carga con

respecto a la cantidad de polfmero secuestrante en base peso/peso es del aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 3%,

aproximadamente 3,5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 5%,

aproximadamente 5,5%, aproximadamente 1-2%, aproximadamente 2-3%, aproximadamente 3-4% o aproximadamente 4-5 %.

32. La composicion farmaceutica del parrafo 31, en la que la cantidad de aditivo neutralizante de la carga con respecto a la cantidad de polfmero secuestrante es aproximadamente del 1 al aproximadamente 3 %.

33. La composicion farmaceutica del parrafo 31, en la que la cantidad de aditivo neutralizante de la carga con respecto a la cantidad de polfmero secuestrante es del aproximadamente 3,2 %.

34. La composicion farmaceutica del parrafo 31, en la que la cantidad de aditivo neutralizante de la carga con respecto a la cantidad de polfmero secuestrante es del aproximadamente 3,4 %.

35. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-34 que comprende ademas un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante en una cantidad suficiente para reducir la cantidad de antagonista liberado de la composicion in vivo.

36. La composicion farmaceutica del parrafo 35, en la que el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante esta presente a mas del aproximadamente 66% y menos del aproximadamente 150% de la cantidad de polfmero secuestrante en base peso/peso.

37. La composicion farmaceutica del parrafo 35, en la que el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante esta presente aproximadamente a la misma cantidad que el polfmero secuestrante en base peso/peso.

38. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 35-37, en la que el aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante es talco.

39. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 2-24 y 26, en la que tanto el aditivo neutralizante de la carga como un aditivo potenciador de la hidrofobicidad del polfmero secuestrante estan presentes en una cantidad suficiente para reducir la cantidad de antagonista liberada de la composicion in vivo.

40. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-39, en la que el polfmero secuestrante comprende Eudragit RS.

41. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-40, en la que el agonista esta en forma de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

liberacion controlada.

42. La composicion farmaceutica del parrafo 41, en la que el agonista esta en contacto con un poUmero secuestrante.

43. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-42, en la que el antagonista no se libera esencialmente in vivo tras la administracion a un paciente.

44. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-42, en la que el antagonista no se libera esencialmente in vivo tras la administracion a un paciente en ayunas.

45. La composicion farmaceutica del parrafo 43 o 44, en la que se libera menos del aproximadamente 10 % del antagonista.

46. La composicion farmaceutica del parrafo 43 o 44, en la que se libera menos del aproximadamente 5 % del antagonista.

47. La composicion farmaceutica del parrafo 43 o 44, en la que se libera menos del aproximadamente 3 % del antagonista.

48. La composicion farmaceutica del parrafo 43 o 44, en la que la liberacion del antagonista se determina midiendo los niveles de naltrexona en plasma.

49. La composicion farmaceutica del parrafo 43 o 44, en la que la liberacion del antagonista se determina midiendo los niveles de 6-beta-naltrexol en plasma.

50. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-49, en la que el antagonista es un antagonista de opioides.

51. La composicion farmaceutica del parrafo 50, en la que el antagonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina y levalorfano.

52. La composicion farmaceutica del parrafo 51, en la que el antagonista de opioides es naltrexona.

53. La composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-52, en la que el agonista es un agonista de opioides.

54. La composicion farmaceutica del parrafo 53, en la que el agonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en morfina, hidromorfona, hidrocodona y oxicodona.

55. La composicion farmaceutica del parrafo 54, en la que el agonista de opioides es morfina.

56. Un procedimiento de correlacion de la cantidad de naltrexona liberada desde una composicion farmaceutica que comprende naltrexona mediante la medicion de los niveles de de 6-beta-naltrexol en plasma.

57. Un procedimiento de medicion de la cantidad de antagonista o derivado del mismo en una muestra biologica, habiendo sido liberado el antagonista o el derivado desde una composicion farmaceutica in vivo, procedimiento que comprende el procedimiento de palas USP a 37 °C, 100 rpm, pero que comprende ademas la incubacion en un tampon que contiene un tensioactivo.

58. El procedimiento del parrafo 57, en el que el tensioactivo es Triton X-100.

59. El procedimiento del parrafo 58, en el que el tensioactivo es Triton X-100 al 0,2 %, acetato de sodio al 0,2 %, HCl 0,002 N, pH 5,5.

60. El procedimiento de uno cualquiera de los parrafos 56-59, en el que el antagonista o derivado es naltrexona o 6-beta-naltrexol.

61. El procedimiento del parrafo 60, en el que el derivado es 6-beta-naltrexol.

62. Un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica que comprende adherir un antagonista a un material de soporte farmaceuticamente inerte, revestir el antagonista con un revestimiento de sellado, revestir el revestimiento de sellado con un agonista y revestir el agonista con un polfmero secuestrante.

63. El procedimiento del parrafo 62, en el que el polfmero secuestrante proporciona una funcion de liberacion controlada con respecto al agonista.

64. Un procedimiento de fabricacion de una composicion farmaceutica de uno cualquiera de los parrafos 1-56, en el que: se aplica un antagonista a un material de nucleo inerte para formar una capa interna; a continuacion, se aplica un revestimiento de sellado sobre la capa interna; y luego se aplica una composicion que comprende un

5

10

15

20

25

30

35

40

agonista sobre el revestimiento de sellado.

65. El procedimiento del parrafo 64, en el que se aplica una capa adicional que contiene un agente de bloqueo sobre la capa de agente activo.

66. El procedimiento del parrafo 64, en el que el nucleo es hidrosoluble.

67. Una composicion farmaceutica de multiples capas que comprende un agonista y un antagonista en distintas capas de la composicion, en la que al menos el 90 % del antagonista queda secuestrado durante al menos las 24 horas siguientes a la administracion a un ser humano.

68. Una composicion farmaceutica de multiples capas que comprende un agonista y un antagonista en distintas capas de la composicion, en la que al menos el 95 % del antagonista queda secuestrado durante al menos las 24 horas siguientes a la administracion a un ser humano.

69. La composicion de cualquiera de los parrafos 67 o 68, en la que el antagonista es un antagonista de opioides.

70. La composicion del parrafo 69, en la que el antagonista se selecciona del grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, derivados o complejos de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

71. La composicion del parrafo 70, en la que el antagonista es naltrexona.

72. La composicion de cualquiera de los parrafos 67 o 68, en la que el agonista es un opioide.

73. La composicion del parrafo 72, en la que el opioide se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, benzitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodema, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil-butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, derivados de los mismos, complejos de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

74. La composicion del parrafo 73, en la que el agonista es morfina.

75. La composicion de cualquiera de los parrafos 67 o 68, en la que el antagonista es antagonista de opioides y el agonista es un opioide.

76. La composicion del parrafo 75, en la que el antagonista es naltrexona y el agonista es morfina.

77. Una composicion farmaceutica que comprende naltrexona en una subunidad secuestrante y morfina en contacto con la subunidad, pero no con la naltrexona, en la que la administracion de la composicion a un ser humano produce la liberacion de esencialmente toda la morfina de la composicion, pero menos del 10 % de la naltrexona de la composicion en las 24 horas siguientes a la administracion.

78. Una composicion farmaceutica que comprende naltrexona en una subunidad secuestrante y morfina en contacto con la subunidad, pero no con la naltrexona, en la que la administracion de la composicion a un ser humano produce la liberacion de esencialmente toda la morfina de la composicion, pero menos del 5 % de la naltrexona de la composicion en las 24 horas siguientes a la administracion.

79. La composicion farmaceutica de cualquiera de los parrafos 77 o 78, en la que la liberacion de naltrexona se determina mediante la medicion de la cantidad de 6-beta-naltrexona en el plasma del ser humano.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende:

a) una subunidad secuestrante que comprende: un nucleo hidrosoluble; una primera capa que comprende naltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma o una combinacion de la misma; una segunda capa que comprende un polfmero secuestrante, un laurilsulfato de sodio y talco, en la que el talco esta presente en una cantidad superior al aproximadamente 66% e inferior al aproximadamente 150% de la cantidad de polfmero secuestrante en base peso/peso; y una tercera capa opcional que comprende un agente regulador de la presion osmotica seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa y cloruro, bromuro o yoduro de sodio, o una combinacion de los mismos; y

b) un agonista de opioides seleccionado entre morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, dihidrocodema, codema, dihidromorfina o buprenorfina, o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas o una combinacion de las mismas;

en la que la subunidad secuestrante secuestra al menos el 80 % de la naltrexona o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma, segun lo determinado a las 72 horas mediante los procedimientos de ensayo de disolucion de USP26 <711>, por eiemplo. colocando primero la composicion farmaceutica en 500 ml de una solucion de HCl 0,1 N durante 1 hora a 37 °C, usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y colocando luego la composicion de multiples capas en 500 ml de un tampon de fosfato 0,05 M, pH 7,5, durante 72 horas a 37 °C, usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y determinando despues la cantidad de la naltrexona o de la sal farmaceuticamente aceptable secuestrada.
2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el polfmero secuestrante es Eudragit-RS.
3. La composicion farmaceutica segun lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el agente regulador de la presion osmotica es cloruro sodico.
4. Una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende:

a) una subunidad secuestrante que comprende: un nucleo hidrosoluble; una primera capa que comprende naltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma o una combinacion de la misma; una segunda capa que comprende Eudragit® RS, laurilsulfato de sodio y talco, en la que el laurilsulfato de sodio esta presente en una cantidad del 1,6% al 6,3% del Eudragit-RS en base peso/peso; y una tercera capa opcional que comprende un agente regulador de la presion osmotica seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, y cloruro, bromuro o yoduro de sodio, o una combinacion de los mismos; y

b) morfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;

en la que la subunidad secuestrante secuestra al menos el 80 % de la naltrexona o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma, segun lo determinado a las 72 horas mediante los procedimientos de ensayo de disolucion de USP26 <711>, por eiemplo, colocando primero la composicion farmaceutica en 500 ml de una solucion de HCl 0,1 N durante 1 hora a 37 °C, usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y colocando luego la composicion de multiples capas en 500 ml de un tampon de fosfato 0,05 M, pH 7,5, durante 72 horas a 37 °C usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y determinando despues la cantidad de la naltrexona o de la sal farmaceuticamente aceptable secuestrada.
5. Una subunidad secuestrante para su uso en una composicion farmaceutica oral que comprende: un nucleo hidrosoluble; una primera capa que comprende naltrexona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma o una combinacion de la misma; una segunda capa que comprende Eudragit-RS, laurilsulfato de sodio y talco, en la que el talco esta presente en una cantidad superior al aproximadamente 66 % e inferior al aproximadamente 150 % de la cantidad de polfmero secuestrante en base peso/peso; en la que la unidad secuestrante secuestra al menos el 80 % de la naltrexona o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma, segun lo determinado a las 72 horas mediante los procedimientos de ensayo de disolucion de USP26 <711>, por ejemplo, colocando primero la composicion farmaceutica en 500 ml de una solucion de HCl 0,1 N durante 1 hora a 37 °C, usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y colocando luego la composicion de multiples capas en 500 ml de un tampon de fosfato 0,05 M, pH 7,5, durante 72 horas a 37 °C usando el procedimiento de palas USP, 100 rotaciones por minuto, y determinando despues la cantidad de la naltrexona o de la sal farmaceuticamente aceptable secuestrada.