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ES2693746T3 - Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmacéutico - Google Patents

Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmacéutico Download PDF

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ES2693746T3
ES2693746T3 ES14154762.0T ES14154762T ES2693746T3 ES 2693746 T3 ES2693746 T3 ES 2693746T3 ES 14154762 T ES14154762 T ES 14154762T ES 2693746 T3 ES2693746 T3 ES 2693746T3
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ES
Spain
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formula
product
methyl
fluorobenzyl
pyridin
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ES14154762.0T
Other languages
English (en)
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Franz-Josef Mais
Joachim Rehse
Winfried Jöntgen
Konrad Siegel
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Adverio Pharma GmbH
Original Assignee
Adverio Pharma GmbH
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Publication date
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Abstract

Procedimiento para la preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinilcarbamato de metilo de fórmula (VI), caracterizado porque se hace reaccionar 2-[1-(2-fluorobencil)-1Hpirazolo[ 3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de fórmula (VIII) con éster metílico del ácido clorofórmico de fórmula (V) en el contexto de una conducción de reacción exenta de piridina y en presencia de una trialquilamina con restos alquilo C1-C20 de cadena lineal, cíclicos o ramificados.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmaceutico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la formula (I)
imagen1
CH3
(I).
El objeto de divulgacion es tambien un procedimiento para la purificacion del producto bruto del compuesto de la formula (I) para su uso como sustancia farmaceuticamente activa, aislandose para la purificacion como intermedio o produciendose en este procedimiento de purificacion como intermedio, dado el caso presente en una mezcla, {4,6- diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de formula (II)
H3C
O
,CH,
imagen2
O
II
H3C CH3
El compuesto de la formula (I) actua como estimulante de la guanilato ciclasa soluble y puede usarse como agente para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, para el tratamiento de la tension arterial elevada y la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejfa, ataques transitorios e isquemicos, trastornos de la perfusion perifericos, para impedir reestenosis tal como despues de terapias trombolfticas, angioplastias percutaneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias percutaneas transluminales (PTCA), operaciones de derivacion, asf como para el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmaticas y enfermedades del sistema urogenital tales como por ejemplo hipertrofia prostatica, disfuncion erectil, disfuncion sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertoma pulmonar, gastroparesia e incontinencia.
La preparacion del compuesto de formula (I) y su purificacion son basicamente conocidas. En el documento WO 03/095451 se describe la preparacion del compuesto de la formula (I) por la ruta siguiente.
imagen3
(III)
(IV)
imagen4
(IV)
(VI)
imagen5
(VI)
(I)
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A este respecto, primero se disocia la 2-[1 -(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin- 4,6-diamina de formula (III) mediante hidrogenacion catalflica y el compuesto de trisamino resultante se aisla como triclorhidrato de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de formula (IV). Este 10 triclorhidrato se hace reaccionar despues con el ester metflico del acido cloroformico de formula (V) dando 4,6- diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de formula (VI) en piridina como disolvente. Como alternativa, se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 que el compuesto de trisamino se aisla como triclorhidrato y a continuation se produce la base libre de HCl agitando con solution acuosa de NaHCO3 y la base libre se hace reaccionar con el ester metflico del acido cloroformico de formula (V), dando el 15 compuesto de formula (VI) en piridina como disolvente. Despues se hace reaccionar el compuesto de formula (VI) con yoduro de metilo de formula (VII) en presencia de una base, dando el producto bruto del compuesto de formula (I). La purification del producto bruto del compuesto de formula (I) se realiza segun la indication experimental del ejemplo 8 del documento WO 03/095451 y la description semejante en ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con agitation del producto bruto con diclorometano/THF, aislamiento intermedio del producto agitado con 20 diclorometano/THF por filtration, ebullicion del solido aislado en metanol, aislamiento intermedio por filtration del solido sometido a ebullicion en metanol, disolucion del solido en una mezcla de dioxano, diclorometano y metanol en presencia de carbon activo, filtracion del carbon activo a traves de tierra de diatomeas o celite, concentration de la solucion filtrada hasta sequedad, agitacion del solido concentrado hasta sequedad con metanol, aislamiento por
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filtracion del solido agitado con metanol y (no descrito en el documento WO 03/0945451 en el ejemplo 8 ni en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 pero necesario objetivamente) secado. Como alternativa, es posible una purificacion de un producto bruto concentrado hasta sequedad del compuesto de formula (I) mediante cromatograffa preparativa (RP-HPLC) con malos rendimientos.
Esta smtesis y las purificaciones tienen una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realizacion tecnica a gran escala. Esto tiene validez, sobre todo, para el aislamiento del compuesto de trisamino como triclorhidrato de formula (IV). La adicion del acido clorhndrico exige una instalacion tecnica resistente a acidos y el rendimiento de la etapa asciende solo de manera poco satisfactoria al 59,3 % d.t. (vease, por ejemplo, el ejemplo 8A del documento WO 03/095451). Tambien es desventajosa la realizacion de la reaccion del compuesto de trisamino de formula (IV) o de la correspondiente base libre de Hcl en piridina como disolvente. El compuesto de formula (VI) solo puede aislarse concentrando totalmente por evaporacion de forma tecnicamente desventajosa la mezcla de reaccion (vease, por ejemplo, el ejemplo 5 del documento WO 03/095451). Dichas etapas conducen a mayor escala por norma general a considerables problemas, tales como aglomeraciones o descomposicion termica debido a la carga termica esencialmente mas elevada a mayor escala. La purificacion del producto de formula (VI) segun la indicacion experimental del ejemplo 5 del documento WO 03/095451 es tambien una desventaja considerable por la ebullicion en dietileter. Esta etapa solo puede llevarse a cabo, debido a la facil inflamabilidad del dietileter, con una elevada complejidad tecnica.
Particularmente desventajosos son, no obstante, los procedimientos de purificacion del producto bruto de formula (I). Una purificacion eficaz es de necesidad obligada para el uso como principio activo farmaceutico. La purificacion descrita usando RP HPLC, es decir, la purificacion cromatografica, representa un procedimiento de laboratorio que puede realizarse a escala tecnica solamente de un modo muy costoso. Ademas, el rendimiento mencionado de solo un 29 % para la etapa de smtesis hasta dar el producto bruto de la formula (I) y su purificacion es muy reducido. El procedimiento de preparacion y purificacion alternativo es muy complicado. Contiene, en total, 5 aislamientos de solido (2 concentraciones hasta sequedad y 3 filtraciones), siendo, como ya se ha mencionado anteriormente, las concentraciones hasta sequedad a escala tecnica muy desfavorables. En total, en la realizacion de una etapa qmmica, es muy desventajosa una cifra de 5 aislamientos de solido para la preparacion y purificacion de un principio activo farmaceutico a escala tecnica.
Por lo tanto, existfa el objetivo de encontrar un procedimiento simplificado que pudiese realizarse de un modo seguro y ventajoso tambien a gran escala tecnica y que proporcionase un principio activo con un alto rendimiento y una alta pureza con calidad farmaceuticamente aceptable.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de formula (I)
imagen6
(I)
y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico. Este procedimiento nuevo de acuerdo con la invencion y la purificacion igualmente divulgada del producto bruto del compuesto de formula (I) se diferencian de los procedimientos conocidos hasta la fecha en los puntos siguientes:
- de acuerdo con la divulgacion, tras la hidrogenacion catalttica del compuesto de formula (III) se afsla el compuesto de trisamino como base libre de formula (VIII) sin formacion intermedia de sales
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imagen7
2
(VIII).
La preparacion de acuerdo con la invencion del compuesto de formula (VI) se realiza mediante el uso del ester metilico del acido cloroformico como reactivo en un procedimiento exento de piridina. Igualmente se divulga el uso de dicarbonato de dimetilo como reactivo.
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imagen8
(VI).
El compuesto de formula (VI) se hace reaccionar de un modo conocido por sf mismo con un agente de metilacion dando un producto bruto de formula (I), la purificacion del producto bruto de formula (I) para su uso como principio activo farmaceutico se realiza a traves del compuesto {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de la formula (II) como intermedio aislado o que se produce en una mezcla
imagen9
CH,
O
II
.Sv
O
H3C CH3
15 Estas diferencias posibilitan la superacion de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta la fecha y un principio activo con un alto rendimiento y de alta pureza con una calidad farmaceuticamente aceptable.
A continuacion se describe detalladamente el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del compuesto de formula (I), asf como la purificacion igualmente divulgada a traves del producto intermedio de formula
(II).
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Objeto de la divulgacion es la hidrogenacion catalitica del compuesto de formula (III)
La primera etapa del procedimiento divulgado comienza con una hidrogenacion cataltiica del compuesto de formula
(III).
imagen10
(III) (VIII)
(base libre de formula (IV))
Esta puede realizarse en presencia de mquel Raney o catalizadores de Pt- o Pd-carbon tecnicamente habituales. Es preferente el Pt- y el Pd-carbon. Como disolventes sirve N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidona (NMP), preferentemente DMF.
Las condiciones de hidrogenacion son temperatura 40-80 °C, preferentemente 50-70 °C, presion: 200-9.000 kPa, preferentemente 500-7.000 kPa de hidrogeno, tiempo de hidrogenacion: 1-72 h, preferentemente 3-36 h.
Despues de la filtracion del catalizador se precipita en un alcohol C1-C4, preferentemente metanol o etanol y/o agua. Es preferente una mezcla de metanol, isopropanol o etanol y agua.
Alcohol C1-C4 representa en el contexto de la divulgacion un alcohol de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferentemente: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y terc- butanol. Esta definicion sirve tambien para los alcoholes C1-C4 que se usan a continuacion.
Tambien es posible retirar por destilacion una parte del disolvente antes de la precipitacion, estando divulgada una destilacion parcial del 0-80 %, preferentemente del 40-70 % del disolvente.
El producto humedo asf obtenido se seca a vacfo: se obtiene el producto de la formula (VIII) (correspondiente a la base libre de formula (IV)).
Objeto de la presente invencion es la reaccion del compuesto de formula (VIII) con el ester metilico del acido cloroformico (V)
El producto de formula (VIII) se hace reaccionar ahora, por ejemplo, con el ester metilico del acido cloroformico de formula (V) en un procedimiento nuevo exento de piridina, dando el producto de formula (VI).
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(V)
O
H
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(VI)
Como disolvente para la reaccion se usa un alcohol C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de modo particularmente preferente isopropanol.
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La cantidad de ester metilico del acido cloroformico es de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes con relacion a la sustancia utilizada de formula (VIII).
Como temperatura de reaccion es posible 0-75 °C, preferentemente 15-50 °C.
Durante la reaccion se genera cloruro de hidrogeno, que forma en la mezcla de reaccion un compuesto de formula (IX), es decir, el clorhidrato del producto de formula (Vl). Este producto de formula (IX) o bien puede aislarse como producto que contiene HCl y disociarse mediante la adicion de base dando el producto de formula (VI) o bien puede disociarse mediante la adicion de base incluso antes del aislamiento, de tal modo que se afsla directamente el producto de formula (VI).
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(IX)
Base
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Me
Es preferente, de acuerdo con la divulgacion, disociar el producto de formula (IX) anadiendo la base antes del aislamiento y aislar directamente la base libre de formula (VI).
Como bases se consideran de acuerdo con la divulgacion todas las bases que tienen un valor de pKB superior al del compuesto de formula (I). Como ejemplos se mencionan: hidroxidos, carbonatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinoterreos, bases organicas que contienen nitrogeno tales como trialquilaminas, guanidinas o amidinas. Como ejemplos se mencionan: hidroxido o carbonato de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio, calcio, estroncio y bario, fosfato de sodio y de potasio, trialquilaminas con restos alquilo C1-C20 de cadena lineal, dclicos o ramificados y guanidinas o amidinas dclicas o de cadena abierta. Son preferentes de acuerdo con la invencion trialquilaminas con restos alquilo C1-C20 de cadena lineal, dclicos o ramificados. Son preferentes de acuerdo con la invencion trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexiletilamina, ciclohexildimetilamina, ciclohexildietilamina, triisooctilamina, tridecilamina, tridodecilamina y trihexadecilamina. Igualmente se divulgan N- metilmorfolina, DBU, DBN, tetrametilguanidina, etc. Se prefiere particularmente de acuerdo con la invencion trietilamina, tributilamina y diisopropiletilamina. Igualmente se divulgan N-metilmorfolina, DBU y DBN.
La cantidad de base asciende a de 1,0 a 2,0 equivalentes, preferentemente a de 1,0 a 1,5 equivalentes con relacion a la sustancia utilizada, ester metflico del acido cloroformico de formula (V).
Como temperatura de reaccion para la reaccion con la base es posible de 0-100 °C, preferentemente de 15-70 °C.
El producto de formula (VI) esta presente en suspension y se afsla mediante filtracion. Como habitualmente, se lava con el alcohol C1-C4 y se seca a vacfo.
Objeto de la divulgacion es la reaccion del compuesto de formula (VIII) con dicarbonato de dimetilo (X)
En otro procedimiento divulgado se hace reaccionar el producto de formula (VIII) con dicarbonato de dimetilo de formula (X), dando el producto de formula (VI). Esta reaccion no necesita ninguna base, tal como por ejemplo piridina.
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O
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„Me
F
(VIII)
(VI)
Como disolvente para esta reaccion se usan alcoholes C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de modo particularmente preferente isopropanol.
La cantidad de dicarbonato de dimetilo es de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes, con relacion a la sustancia utilizada de formula (VIII).
Como temperature de reaccion es posible de 0-65 °C, preferentemente de 15-40 °C.
El producto de formula (VI) precipita y se afsla por filtracion. Como habitualmente, se lava con el alcohol C1-C4 y se seca a vado.
En la reaccion con dicarbonato de dimetilo se genera directamente el producto de formula (VI). No es necesaria, por lo tanto, otra adicion de base.
Ambos procedimientos, es decir, la reaccion del compuesto de formula (VIII) con el ester metflico del acido cloroformico y posterior disociacion del clorhidrato con la formula (IX) con base o la reaccion del compuesto de formula (VIII) con dicarbonato de dimetilo proporcionan una calidad semejante del producto de formula (VI), de tal modo que el producto de formula (VI) procedente de ambos procedimientos puede usarse de igual modo para la reaccion posterior para dar el producto de formula (I).
El compuesto de formula (VI) puede formar solvatos o formas solidas que contienen disolvente, por ejemplo, formas solidas que contienen metanol, etanol o isopropanol. Por lo tanto, es posible que en la disociacion del clorhidrato con la formula (IX) para dar el producto de formula (VI) o en la smtesis directa del producto de formula (VI) con dicarbonato de dimetilo, se genere un solvato del alcohol C1-C4 que se usa como disolvente. El solvato puede ser tan estable que, en el secado del producto de formula (VI) no se descomponga totalmente y, por lo tanto, permanezcan restos de disolvente claramente reconocibles, es decir, por ejemplo, del respectivo alcohol C1-C4, en el producto de formula (VI). Por otra parte, no debe secarse el producto de formula (VI) a cualquier temperatura, ya que a temperatura demasiado alta puede descomponerse formando subproductos.
Igualmente se divulga por lo tanto no secar el producto de formula (VI) de la disociacion del clorhidrato con la formula (IX) con base o de la smtesis directa con dicarbonato de dimetilo a temperatura de producto superior a 110 °C, de forma particularmente preferente no a temperatura de producto superior a 100 °C. A este respecto, es particularmente preferente que permanezcan restos eventualmente contenidos como solvato de alcohol C1-C4 en el producto de formula (VI) y que se use en esta forma para la preparacion del intermedio de formula (II) o del producto de formula (I). Igualmente se divulga que este contenido todavfa en forma de disolvente remanente isopropanol en un intervalo del 0 al 13 % en el producto de formula (VI).
Metilacion del compuesto de formula (VI)
El producto de formula (VI) obtenido de este modo se hace reaccionar de un modo en sf conocido, por ejemplo segun una de las descripciones en el documento WO 03/0945451 o ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con un agente de metilacion Me-X para dar un producto bruto que contiene el compuesto de formula (I) en proporciones altas.
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Me
Me-X
Base
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(VI)
(I) (producto bruto)
Como agente de metilacion Me-X se usan de acuerdo con la invencion yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, ester metilico del acido toluensulfonico, etc., es preferente yoduro de metilo o sulfato de dimetilo.
Objeto de la divulgacion es la purificacion del producto bruto del compuesto de formula (I)
El producto bruto de formula (I) se purifica de acuerdo con la divulgacion para su uso como principio activo farmaceutico. Para ello, primeramente, se genera una mezcla que contiene el compuesto de formula (II) como producto intermedio en proporciones elevadas.
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H3C CH3
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CH3
H3C
O
II
S
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(I) (producto bruto) (II)
Para ello se disuelve el producto bruto de formula (I) en DMSO, dado el caso en presencia de un disolvente simple farmaceuticamente aceptable de la clase de las cetonas, eteres, esteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetileter, diisopropileter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, particularmente preferente es el acetato de etilo. Tambien pueden usarse mezclas de estos disolventes.
El DMSO se anade en una cantidad del 100 al 750 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de formula (I), preferentemente del 150 al 500 % en peso.
Dado el caso puede anadirse a esta mezcla carbon activo en una cantidad del 0,25 al 35 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de formula (I), preferentemente del 0,5 al 20 % en peso.
Para obtener una solucion, la mezcla se calienta a de 40-120 °C, preferentemente a de 50-100 °C.
Para obtener un producto de formula (I) farmaceuticamente aceptable debe filtrarse la solucion. La filtracion debe realizarse independientemente de si se ha anadido carbon activo o no.
La cantidad del disolvente farmaceuticamente aceptable que se anade junto al DMSO para disolver el producto bruto de formula (I), es decir, antes de la filtracion, asciende a del 25 al 200 % en peso con relacion al DMSO, preferentemente a del 40 al 100 % en peso.
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La filtracion se realiza con calentamiento, siendo las temperaturas de 40-120 °C, preferentemente de 50-100 °C.
Despues de la filtracion se anade con calentamiento un disolvente farmaceuticamente aceptable, preferentemente el mismo disolvente de antes. De esta manera se consigue la cristalizacion del producto de formula (II).
La cantidad total del disolvente anadido antes y despues de la filtracion es del 200 al 1500 % en peso con relacion al DMSO, preferentemente del 400-1200 % en peso.
La temperatura de la adicion se encuentra a de 30-110 °C, preferentemente a de 35-90 °C.
Antes del aislamiento del solido que contiene en proporciones altas el compuesto de formula (II) se enfna, para completar la precipitacion, en un intervalo de temperaturas de 0-35 °C, preferentemente a temperatura normal de por ejemplo 20-30 °C.
El aislamiento se realiza mediante unidades de aislamiento habituales, tales como filtros de vado o centrifugadoras. Para retirar las aguas madre, el material aislado durante el aislamiento se lava con un disolvente farmaceuticamente aceptable, es preferente el mismo disolvente que antes.
El material aislado tras la recristalizacion con DMSO contiene en proporciones altas el producto de formula (II). Ademas, habitualmente, el producto de formula (I) puede precipitar tambien directamente en proporciones mas bajas sin formar un solvato con DMSO. Ademas, tambien es posible la formacion de solvatos de otra estequiometna o la formacion de aductos de disolvente sin una estequiometna fijada exactamente. Ademas, el DMSO tambien puede estar contenido en forma no enlazada como resto de disolvente adherido. El contenido de DMSO en el material aislado es habitualmente del 10 al 25 % en peso, preferentemente del 12-17 %. Igualmente se divulga obtener el producto de formula (II) en forma de esta mezcla y usarla para la preparacion del producto purificado de formula (I).
El producto de formula (II) asf obtenido puede secarse ahora o tambien puede usarse en forma humeda con contenido de disolventes remanentes, es decir, DMSO adherido y el o los disolventes de precipitacion, en la transformacion en producto purificado de formula (I).
El compuesto de formula (II) es nuevo. Tal como se describe a continuacion en los ejemplos de realizacion siguientes, este puede prepararse en forma pura y caracterizarse analfticamente.
Para un uso farmaceutico debe retirarse el DMSO del producto de formula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de formula (II) en proporciones elevadas.
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(II) (I) (producto puro)
Para ello se somete a ebullicion el producto de formula (II) o la mezcla aislada que contiene el producto de formula (II) en proporciones elevadas en un disolvente farmaceuticamente aceptable de la clase de las cetonas, eteres, esteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2- butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetileter, diisopropileter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona. Tambien pueden usarse mezclas de estos disolventes. Es particularmente preferente el acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo con etanol.
La ebullicion se realiza a reflujo del disolvente correspondiente o, dado el caso, a presion ligeramente elevada. La temperatura es de 50-150 °C, preferentemente de 80-120 °C.
El procedimiento segun la invencion presenta ventajas claras frente al estado de la tecnica. Ha sido sorprendente, sobre todo, que el aislamiento directo del compuesto de formula (VIII) (base libre) posibilite, sin formacion intermedia del compuesto de formula (IV) (triclorhidrato), un claro aumento del rendimiento con al mismo tiempo realizacion claramente mas sencilla en la tecnica (sin partes de la instalacion resistentes a acidos).
El compuesto de formula (VIII) puede hacerse reaccionar ahora, en un procedimiento nuevo, de acuerdo con la invencion, exento de piridina, con ester metffico del acido cloroformico para dar el compuesto de formula (VI). Igualmente se divulga la reaccion con carbonato de dimetilo. Estos procedimientos nuevos son muy sencillos y se pueden realizar con gastos mrnimos en la tecnica. El producto de formula (VI) esta presente tras la reaccion en 5 forma de solido suspendido y puede aislarse por filtracion sin etapas de concentracion por evaporacion. A este respecto, el rendimiento obtenido es muy alto.
Ademas, es sorprendente que la purificacion del producto bruto de formula (I) se realice para un uso farmaceutico particularmente a partir de una recristalizacion con una mezcla de disolventes que contiene DMSO y que, a este respecto, el compuesto de formula (II) nuevo se obtenga como intermedio, dado el caso, en una mezcla en 10 proporciones elevadas. Mediante esta etapa se separa el conjunto de las impurezas hasta una cantidad residual reducida, de modo que tras la retirada del contenido de DMSO por medio de una extraccion por ebullicion sencilla permanece un solido de formula (I) de alta pureza. Este solido es habitualmente de incoloro a amarillo muy claro y la pureza anafftica (HPLC) es claramente superior a un 98 % en peso, lo que para un uso farmaceutico es muy ventajoso.
15 El procedimiento es tecnicamente seguro de realizar y permite una produccion a gran escala tecnica. Puede adaptarse de un modo flexible a condiciones tecnicas de produccion. Una forma de realizacion particularmente preferente es que en la purificacion del producto bruto de formula (I), el aislamiento intermedio del producto de formula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de formula (II) en proporciones elevadas se realiza en un secador por succion. La retirada posterior del DMSO del producto de formula (II) aislado de forma intermedia en el 20 secador por succion se realiza anadiendo directamente disolvente en el secador por succion con o sin secado intermedio del producto de formula (II). De este modo, se evita una manipulacion en abierto del solido del producto de formula (II) con el riesgo de contaminacion.
Parte experimental
Abreviaturas y acronimos:
abs.
absoluto
cat.
catafftico
IQ
ionizacion qrnmica (en EM)
d
dfa(s)
CCF
cromatograffa en capa fina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
d.t.
del valor teorico (en rendimiento)
ee
exceso enantiomerico
IE
ionizacion por impacto electronico (en EM)
ent
enantiomero / enantiomericamente puro
eq
equivalente(s)
IEN
ionizacion por electronebulizacion (en EM)
CG-EM
espectrometna de masas acoplada a cromatograffa de gases
% en peso
porcentaje en peso
h
hora(s)
HPLC
cromatograffa ffquida de alta presion, alto rendimiento
conc.
concentrado
EM-CL
espectrometna de masas acoplada a cromatograffa ffquida
min
minuto(s)
EM
espectrometna de masas
RMN
espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear
Ph
fenilo
Fr
factor de retencion (en CCF)
Tr
tiempo de retencion (en HPLC)
TA
temperatura ambiente
v/v
proporcion volumen/volumen (de una solucion)
ac.
acuoso, solucion acuosa
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Los ejemplos siguientes explican la invencion o son objeto de la divulgacion.
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 1
Preparacion de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
En un autoclave de presion se suspendieron 1.100 g del compuesto de formula (III) en 5,4 l de DMF. Se anadieron 30 44 g de un catalizador de Pd-carbon al 5 % comercial humedecido con agua (aproximadamente al 50 %) y el
autoclave cerrado se hidrogeno, despues de la inertizacion con nitrogeno y compresion de hidrogeno, aproximadamente durante 18 h a 6.500 kPa de hidrogeno y aproximadamente 60 °C de temperatura interna. Despues de enfriar hasta aproximadamente 25 °C, descomprimir e inertizar, se retiro el contenido del autoclave, enjuagando con 650 ml de DMF.
5 Se purificaron tres preparaciones realizadas del mismo modo, se retiro por filtracion el catalizador usado, se enjuago con 1,1 l de DMF y el filtrado se concentro a vado hasta aproximadamente un tercio de su masa. Al residuo de aproximadamente 6,5 kg se dosificaron sucesivamente 8,25 l de metanol y 8,25 l de agua, la suspension se enfrio a aproximadamente 5 °C para completar la cristalizacion, el solido se retiro por filtracion y se lavo con metanol/agua (1:1 en volumen). El producto se seco al vado a 50 °C. El peso final ascendfa a 2.415 g, correspondientes al 91,8 % 10 d.t. El contenido del producto objetivo de formula (VIII) (base libre) ascendfa a > 98 % en superficie o > 97 % en peso. Las mayores impurezas fueron DMF (aproximadamente el 0,8 % en peso) y agua (aproximadamente 0,5 % en peso).
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 2
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de 15 metilo (VI)
En un recipiente de reaccion se dispusieron 3.063 g del compuesto de formula (VIII) y 30,7 l de isopropanol tecnico. A esto se dosificaron con agitacion 1.641 g de dicarbonato de dimetilo a 20-25 °C y se agito durante 22 h a esta temperatura. El producto precipitado se retiro con succion, se lavo con isopropanol tecnico y se seco a vado a 50 °C. Se obtuvo un peso final de 3.748 g o un 105,9 % d.t. El producto de formula (I) contema entre otras cosas 20 aproximadamente un 4,7 % de isopropanol practicamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analftico se encontraba en el 89,5 % en peso (HPLC). Con relacion a este contenido se encontraba el rendimiento en el 94,8 % d.t.
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 3
Preparacion de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
25 En un autoclave de presion se dispusieron 300 g del compuesto de formula (III), 1.600 ml de DMF y 60 g de mquel Raney humedecido con agua y despues de inertizar se hidrogeno a 60 °C de temperatura interna, 6.500 kPa de hidrogeno durante aproximadamente 18 h. Tras enfriar y descomprimir se retiro por filtracion el catalizador usado y se enjuago con 100 ml de DMF. El filtrado se concentro a vado hasta 534,5 g y al residuo se dosificaron 750 ml de metanol a 35-40 °C y despues, tras enfriar a 0-5 °C, 750 ml de agua. El solido se filtro y se seco a vado a 50 °C. El 30 peso final ascendfa a 219,7 g o el 91,8 % d.t.
Ejemplo 4
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (VI)
En un recipiente de reaccion se dispusieron 1,50 kg del compuesto de formula (VIII) en 14,25 l de isopropanol y se 35 calentaron hasta 35 °C con agitacion. A esto se dosificaron 531 g de ester metflico del acido cloroformico en 30 min con velocidad uniforme, se aclaro con 750 ml de isopropanol y se agito durante 16 h a 35 °C. Despues se calento a 50 °C, se dosificaron 3,85 l de metanol y 606 g de trietilamina a 50 °C con agitacion y se aclaro con 450 ml de metanol. Despues se agito durante 1 h a 50 °C, se enfrio a TA y se agito posteriormente a TA durante 1 h. El solido suspendido se retiro con succion, se lavo con, en cada caso, 3,0 l de isopropanol/metanol (4:1) dos veces y una vez 40 con 3,0 l de isopropanol y se seco por succion. El producto humedo se seco a 50 °C durante 1 h y, a continuacion, a 100 °C durante 22 h en un armario de secado a vado. Se obtuvo un peso final de 1,793 kg o el 103,3 % d.t. El producto de formula (VI) contema un 6,45 % de isopropanol practicamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analftico se encontraba en el 87,9 % en peso (HPLC). Con relacion a este contenido se encontraba el rendimiento en el 90,8 % d.t.
45 Ejemplo comparativo 5
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I)
(Metilacion en un modo en sf conocido segun el documento WO 03/095451, ejemplo 8, segunda directriz)
Se suspendieron 1.630 g del compuesto de formula (VI) a de 20-25 °C en 16,3 l de THF. Se enfrio hasta de -6 a -4 50 °C y se dosificaron 3.480 g de una solucion 1 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio.
Se agito posteriormente y se dosificaron 596 g de yoduro de metilo, se agito posteriormente de manera breve y se dejo calentar lentamente hasta aproximadamente 5 °C. Se agito a esta temperatura hasta que finalizo la reaccion (aproximadamente 4 h). La mezcla de reaccion se lavo con 4 veces 4,1 l de solucion de cloruro de amonio al 15 %. La fase organica se concentro por evaporacion hasta obtener un residuo de aproximadamente 6,4 kg y se atempero
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hasta aproximadamente 25 °C. El solido precipitado se retiro por filtracion, se lavo con un total de 3 l de THF y se seco a vado a 50 °C. Se obtuvieron 1.112 g del producto bruto de formula (I). Esto era un rendimiento del 75,2 % del valor teorico.
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 6
Preparacion de una mezcla compuesta por 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) y {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) con proporciones altas del producto de formula (II)
Se disolvieron 9,0 g de un producto bruto de formula (I), que se preparo de modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 16 ml de DMSO a 100 °C. (La filtracion de clarificacion, que sena necesaria en este lugar para obtener una calidad del producto farmaceuticamente aceptable, se omitio en este ensayo de laboratorio). Despues se dejo enfriar hasta 75 °C, se anadieron 110 ml de acetato de etilo y se enfrio lentamente hasta aproximadamente 25 °C. El solido precipitado se separo por filtracion, se lavo con un total de 28 ml de acetato de etilo y se seco a vado a 50 °C. El peso final ascendfa a 9,6 g o el 90,0 % d.t.
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 7
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) purificado
La cantidad total del producto de formula (II) preparado en el ejemplo 6 anterior se agito en 135 ml de acetato de etilo durante 1 h a reflujo (aproximadamente 78 °C) y se enfrio hasta aproximadamente 25 °C. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo con en total 36 ml de acetato de etilo y se seco a vado. El peso final ascendfa a 7,6 g o el 93,8 % d.t. El contenido del producto se encontraba claramente por encima del 98 % en peso (HPLC). Como disolvente estaba contenido acetato de etilo en una cantidad de aproximadamente el 0,2 %. El contenido de DMSO se encontraba por debajo del 0,1 %.
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 8
Preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) purificado con aislamiento intermedio de una mezcla con proporciones altas de {4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) en forma de producto humedo
Se disolvieron 193,5 g de un producto bruto de formula (I), que se preparo de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 344 ml de DMSO y 172 ml de acetato de etilo a aproximadamente 96 °C. Se anadieron despues 19,4 g de carbon activo y 172 ml de acetato de etilo y se agitaron con calentamiento. Despues se filtro el carbon activo con calentamiento y se aclaro con 172 ml de acetato de etilo. El filtrado se atempero a 78 °C y se mezclaron lentamente con 1.850 ml de acetato de etilo. La mezcla se enfrio en aproximadamente 2-3 h hasta aproximadamente 25 °C, el solido se retiro por filtracion y se lavo con en total 772 ml de acetato de etilo. El producto humedo, que contema proporciones altas del compuesto de formula (II) en la mezcla, se suspendio en 2.900 ml de acetato de etilo, se calento a reflujo durante 1 h y se enfrio hasta aproximadamente 25 °C. El solido se retiro con succion, se lavo con en total 774 ml de acetato de etilo y se seco a vado a 50 °C. Se obtuvieron 155,1 g de peso final o el 80,2 % del material de partida. El contenido del producto se encontraba claramente por encima del 98 % en peso (HPLC). Como disolventes estaban contenidos practicamente solo acetato de etilo y DMSO en cantidad reducida.
Objeto de la divulgacion es el ejemplo 9
Preparacion y caracterizacion analitica de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II)
Se disolvieron 14,8 g de un producto bruto de formula (I), que se preparo de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 28,9 g de DMSO y 11,85 g de acetato de etilo a aproximadamente 94 °C. Despues se anadieron 1,5 g de carbon activo Norit A Supra y otros 11,85 g de acetato de etilo, se agito durante 1 h a reflujo (88-90 °C) y se retiro por filtracion el carbon activo en caliente. El solido ya parcialmente precipitado se disolvio mediante calentamiento hasta aproximadamente 78 °C de nuevo y la solucion se dejo enfriar lentamente a continuacion. El solido precipitado se retiro por filtracion con succion a TA, se lavo tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez y se seco durante 18 h a 30 °C en el armario de secado. Se obtuvieron 9,2 g o el 52,5 % d.t. de un polvo cristalino amarillento claro del compuesto de formula (II).
HPLC: 99,90 % en superficie (sin considerar el DMSO)
DMSO (CG): 14,7 % en peso
RMN de 1H (400 MHz en DMF-dy):
d = 2,59 (s, aproximadamente 6H, 2 CH3 en DMSO), 3,13 (s, 3H, N-CH3), 3,58 + 3,67 (dos s, 3H, rotacion impedida
en O-CH3), 5,91 (s, 2H, -CH2-), 6,53 (s, 4H, 2 -NH2), 7,05-7,40 (m, 5H, 4 H aromaticos en el sustituyente o- fluorobencilo y 1H en posicion meta del anillo pirido con respecto al nitrogeno de pirido), 8,60 (dd, 1H, en posicion orto del anillo pirido con respecto al nitrogeno de pirido), 9,12 (dd, 1H, en posicion para del anillo pirido con respecto al nitrogeno de pirido).
encontrado
Analisis elemental:
C:
52,2 % calculado C: 52,79%
H:
4,9 % H: 5,03%
N:
22,7 % N: 22,39%

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinilcarbamato de metilo de formula (VI), caracterizado porque se hace reaccionar 2-[1-(2-fluorobencil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de formula (VIII) con ester metilico del acido cloroformico de formula
    5 (V) en el contexto de una conduccion de reaccion exenta de piridina y en presencia de una trialquilamina con restos
    alquilo C1-C20 de cadena lineal, dclicos o ramificados.
  2. 2. Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato de metilo de formula (I), caracterizado porque se hace reaccionar 4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de formula (VI), preparado de acuerdo
    10 con el procedimiento segun la reivindicacion 1, con un agente de metilacion.
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