ES2693579T3 - Método de tratamiento del disco intervertebral - Google Patents

Abstract

Un agente de implante que comprende una pluralidad de micropartículas suspendidas en una solución no gelificante que contiene ácido hialurónico, para su uso en el tratamiento de la enfermedad/lesión del disco intervertebral, en el que las micropartículas comprenden micropartículas de polimetilmetacrilato reticulado (PMMA) que tienen una temperatura de transición vítrea de menos 120 grados C.

Description

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DESCRIPCION

Metodo de tratamiento del disco intervertebral Antecedentes de la invencion Campo de la Invencion

La presente invencion se refiere en general a implantes quirurgicos y, de manera mas particular, se refiere a implantes y procedimientos de discos intervertebrales aloplasticos.

Descripcion de la tecnica relacionada

Los discos intervertebrales comprenden una region central llamada nucleo pulposo que se rodea mediante una segunda region que se conoce como el anillo fibroso. La porcion del anillo fibroso comprende fibras de colageno que se pueden debilitar, romper o desgarrar, lo que lleva a un aislamiento anular comprometido del nucleo y produce abultamientos discales, hernias y otras patologfas discales. Las principales causas de dolor de espalda persistente, a menudo incapacitante, son la rotura del anillo fibroso del disco intervertebral, la inflamacion cronica del disco intervertebral (por ejemplo, la hernia) o la relativa inestabilidad de los cuerpos vertebrales que rodean un disco intervertebral determinado, como la inestabilidad que se produce a menudo debido a una enfermedad degenerativa. En algunos casos, el tejido del disco intervertebral se dana irreparablemente, por lo que se requiere la extirpacion quirurgica de una parte del disco intervertebral o todo el disco intervertebral para eliminar la fuente de inflamacion y presion. Despues de la extraccion, los discos intervertebrales pueden contener defectos anulares o aberturas que pueden aumentar la posibilidad de complicaciones recurrentes como, por ejemplo, futuras hernias nucleares.

Algunos metodos para tratar dichos defectos se enfocan en inyectar en un disco intervertebral afectado composiciones que contienen agentes de suspension a base de colageno. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No 8,398,638 divulga una composicion que incluye micropartfculas que se suspenden en un agente de suspension de colageno, y ensena que dicha composicion se puede usar para tratar un disco intervertebral danado. De manera similar, la Patente de los Estados Unidos No. 8,586,089 describe una composicion de micropartfculas y un medio portador biocompatible en forma de colageno reticulado y gelatina biocompatible para tratar el tejido o los fluidos de un paciente. Se dirige a ajustar la proporcion de colageno reticulado en el medio portador biocompatible para mejorar la viscosidad de la composicion. De manera mas espedfica, la patente de los Estados Unidos No. 8,586,089 se dirige al uso de colageno reticulado en un medio portador biocompatible para mejorar la "resistencia a la deformacion", el "modulo de cizalla" y la "viscosidad dinamica", asf como para permitir la inyeccion sin fuerza excesiva.

El documento WO 2009/155656 A1 describe la reparacion y reconstitucion de los discos intervertebrales.

El documento US 2007/168038 A1 describe un metodo para tratar una condicion vertebral que incluye colocar material de reemplazo de disco en un disco intervertebral.

Resumen de la invencion

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un agente de implante que comprende una pluralidad de micropartfculas que se suspenden en una solucion no gelificante que contiene acido hialuronico, para su uso en el tratamiento de enfermedad / lesion de disco intervertebral, en donde las micropartfculas comprenden enlaces entrecruzados de micropartfculas de polimetilmetacrilato (PMMA) que tienen una temperatura de transicion vttrea de al menos 120 grados C.

La solucion que contiene acido hialuronico puede comprender acido hialuronico reticulado.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un kit medico como se define en la reivindicacion 11.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 representa un artfculo de prueba dentro de un nucleo pulposo de las secciones L1-L2 del disco intervertebral de un animal 13Y de prueba.

La Figura 2 representa una hendidura en un nucleo pulposo de las secciones L4-L5 del disco intervertebral de un animal 13R de prueba.

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Descripcion detallada de la invencion

Con referencia a la divulgacion en el presente documento, solo por razones de conveniencia y claridad, se pueden usar los terminos direccionales, como arriba, abajo, izquierda, derecha, superior, inferior, encima (de), por encima (de), debajo (de), por debajo (de), posterior y frontal. No se deben interpretar dichos terminos direccionales como limitantes del alcance de la invencion, de ninguna manera.

La presente divulgacion proporciona agentes de implantes para su uso en el tratamiento de defectos dentro o en un disco intervertebral. Estos procedimientos incluyen procedimientos de laminectoirna / discectomfa para el tratamiento de discos intervertebrales herniados, laminectomy descompresora para estenosis en la columna lumbosacra y cervical, facetectomffa medial, fusiones de columna cervical y lumbosacra posterior, tratamiento de la escoliosis asociada con enfermedad vertebral, foraminotomfas para extirpar el techo de los foramenes intervertebrales para aliviar la compresion de la rafz nerviosa y las discectomfas cervicales y lumbares anteriores. Estos procedimientos se pueden realizar a traves de procedimientos abiertos (por ejemplo, laminotomfa, laminectomy, hemilaminotom^a y hemilaminectomy), o usando tecnicas mmimamente invasivas, como toracoscopia, artroscopia, laparoscopia, discograffa (por ejemplo, que se realizan por via percutanea a traves de un abordaje posterior, posterolateral, lateral, anterior o anterolateral al disco intervertebral) o similares.

De acuerdo con un aspecto de la presente divulgacion, se proporciona un implante aloplastico biocompatible para sellar desgarros u otros defectos o condiciones de un disco intervertebral, tal como una ruptura en el anillo fibroso de un disco intervertebral. El implante aloplastico biocompatible se puede insertar en un disco intervertebral roto, llenando una porcion del nucleo pulposo y/o anillo fibroso y proporcionando un sello. En una implementacion, el implante aloplastico biocompatible se inserta en una region central del disco intervertebral roto. De acuerdo con ciertos aspectos, el implante aloplastico biocompatible se inserta en el nucleo pulposo despues de una microdiscectom^a que cierra la rasgadura iatrogenica o la anulotomfa que crea el cirujano, minimizando asf el riesgo de hernia recurrente, o se administra como un sellador inyectable en el centro del disco intervertebral, por ejemplo, despues de un procedimiento de discograffa para sellar uno o mas desgarros anulares.

En la medida en que tales desgarros o defectos se traten usando la presente divulgacion, se pueden atenuar o eliminar los riesgos de hernia recurrentes del disco intervertebral y posibles cirugfas de revision. Estas revisiones conllevan incisiones ligeramente mas grandes, mayor reseccion osea, extirpacion del tejido cicatricial, retraccion mas diffcil, mayor sangrado, mayor tiempo de anestesia y mayor riesgo de rafces nerviosas maltratadas o posible lesion de la duramadre o manguitos radiculares, lo que da lugar a una posible fuga del Lfquido Cefalorraqmdeo (LCR), fistula, infeccion, etc. Como resultado de la necesidad minimizada de cirugfa de revision, se puede mejorar el resultado quirurgico y se puede disminuir la necesidad de repetir la cirugfa al mismo nivel.

Ademas, con el uso quizas mayor de la discograffa provocativa para determinar, por ejemplo, si es necesario incorporar segmentos adyacentes encima o debajo de una fusion planificada, un usuario puede instilar el implante aloplastico biocompatible para minimizar la extension de la fusion al segmento adyacente. Al usar procedimientos convencionales, por ejemplo, si se planea fusionar un segmento de movimiento inestable y la discograffa provocativa preoperatoria revela que el segmento adyacente (por ejemplo, el disco intervertebral adyacente) tambien es sintomatico, ese nivel se incluina en la masa de fusion. Sin embargo, de acuerdo con un aspecto de la presente divulgacion, se puede instilar el implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion en el segmento adyacente antes de la cirugfa para ayudar a sellar el desgarro o desgarres anulares. En una implementacion, el implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion se puede instilar en el segmento adyacente durante la discograffa provocativa preoperatoria. Como resultado, el uso del presente implante aloplastico biocompatible no se limita a los procedimientos de microdiscectom^a o discectomy abierta, sino que tambien se puede usar para procedimientos cerrados en los que, por ejemplo, los estudios de imagen han demostrado que existen desgarros anulares o rasgaduras que reproducen dolor concordante. La instalacion del implante aloplastico biocompatible, de acuerdo con una implementacion de la presente divulgacion, puede ser especialmente adecuada para desgarros anulares que no son asintomaticos y que no producen dolor discordante.

La implantacion del implante aloplastico biocompatible, si se realiza en el contexto de un procedimiento cerrado, se puede realizar desde un abordaje de lmea media posterior o posterolateral o un abordaje lateral directo. Si se realiza en el contexto de un procedimiento abierto, la implantacion del implante aloplastico biocompatible se puede lograr desde un abordaje de lmea media posterior, abordaje posterolateral, anterior, anterolateral o lateral directo. Por lo tanto, es posible que si se esta usando un abordaje anterior solo para una discectomy anterior, el implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion se pueda instilar a traves de una jeringa y una aguja en ese espacio del nucleo pulposo despues de, por ejemplo, un fragmento de disco intervertebral ofensivo o fragmentos que se han eliminado. En ciertas implementaciones, el material se puede introducir a traves de cateteres flexibles de longitud y diametro variables, como, por ejemplo, agujas percutaneas estandar y puntas de cateter estandar que se conocen en la industria. En un procedimiento abierto de ejemplo en el que, por ejemplo, se realiza una laminectomy o microdiscectomy, puede ser mas facil inyectar el implante aloplastico biocompatible como se usa de acuerdo con la presente divulgacion con la ayuda de una jeringa para inyeccion, como una jeringa con una aguja de calibre 18 de 3 o 4''. En realizaciones representativas, el tamano de la aguja puede variar desde calibre 14 a calibre 26, desde calibre 18 a calibre 25, o desde calibre 20 a calibre 24, o calibre 22 a 26. En ciertas implementaciones, el tamano de

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la aguja puede ser de calibre 20 o mas pequeno, calibre 21 o mas pequeno, o calibre 22 o mas pequeno. Estas clasificaciones de calibre corresponden a los diametros interno y externo estandar de la industria, con una aguja de calibre 18 que tiene un diametro externo de menos de 1300 micrones (nominalmente 1270 micrones) y un diametro interno de menos de 900 micrones (nominalmente 838 micrones). Las agujas en el rango de calibre 22 a 26 corresponden a diametros externos de entre 750 y 450 micrones, y diametros internos de 450 a 240 micrones. En algunas realizaciones, la jeringa para inyeccion puede incluir una aguja que tenga una longitud de al menos 8 centimetres (3 pulgadas), al menos 13 centimetres (5 pulgadas), al menos 15 centimetres (6 pulgadas) o al menos 20 centimetres (8 pulgadas). En algunas realizaciones, la aguja comprende una aguja de punta de lapiz. Una aguja de punta de lapiz puede crear una perforacion mas pequena en el anillo fibroso, lo que puede limitar la extrusion del implante aloplastico biocompatible a traves de la perforacion. Las perforaciones mas pequenas pueden mejorar tambien la comodidad del paciente. Las perforaciones mas grandes en la duramadre, como las que se crean con una aguja de calibre 18, pueden provocar dolor de cabeza y cuello en un paciente, como un dolor de cabeza. Una aguja que cause una perforacion mas pequena, como una aguja de calibre 25, puede disminuir el riesgo de tal dolor.

La maduracion del implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion, de acuerdo con un aspecto de la presente divulgacion, puede, con el tiempo, proporcionar una estabilizacion adicional, o al menos parcial, al anillo fibroso, que puede proporcionar soporte adicional al segmento de movimiento involucrado. Este cambio en la biomecanica se puede traducir en un aumento parcial en la estabilidad de este segmento de movimiento. Tener un desgarro anular puede causar en general un debilitamiento en la estructura de soporte del segmento de movimiento. El tratamiento del nucleo pulposo de un disco intervertebral con el implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion puede permitir en ciertas implementaciones que una cantidad maxima del material nuclear permanezca en el centro y/o pueda aumentar la integridad de las fibras anulares circundantes.

El implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion comprende una pluralidad de microparticulas y un agente de suspension. El agente de suspension comprende acido hialuronico. El acido hialuronico es un polfmero biodegradable natural. Se puede encontrar en la matriz extracelular de todo el tejido animal y se involucra en varias funciones biologicas. El acido hialuronico proporciona caracteristicas mecanicas al tejido corporal. Tambien tiene un papel en la regulacion de la adhesion celular y la motilidad celular. Ademas, el acido hialuronico se involucra en la manipulacion de la diferenciacion celular y la proliferacion. En algunas realizaciones, el acido hialuronico esta en forma de polvo antes de la solubilizacion. En otras realizaciones, el acido hialuronico puede estar en forma de fibra o en forma de torta antes de la solubilizacion. El agente de suspension puede comprender ademas al menos uno de agua y solucion salina. Ademas, el agente de suspension se puede mezclar con un tensioactivo, tal como Tween, ya que un tensido de este tipo cambia la tension superficial del agua para que las microparticulas tengan una distribucion mas uniforme. El agente de suspension puede incluir tambien una solucion esteril tamponada con fosfato (PBS). En ciertas implementaciones, la concentracion de acido hialuronico en PBS es a lo sumo 1,8%. La concentracion de acido hialuronico en PBS puede estar entre 1,0% y 3,0% o 1,6% y 2,4%. En ciertas implementaciones, la concentracion de acido hialuronico en PBS puede ser 1,2%.

Mientras que los intentos anteriores para tratar los discos intervertebrales danados se han centrado en los agentes de suspension a base de colageno, un implante aloplastico biocompatible que incluya un agente de suspension con acido hialuronico tiene muchas ventajas sobre un agente de suspension que usa colageno. El acido hialuronico es altamente hidrofilo, lo que le permite ocupar un gran volumen en relacion con la masa. La naturaleza hidrofila del acido hialuronico permite ademas la union de moleculas de agua a un agente de suspension con acido hialuronico para aumentar la viscosidad del implante aloplastico biocompatible. El agente de suspension que comprende acido hialuronico se puede unir a moleculas de agua, aumentando asf la viscosidad, despues de la insercion en el interior de un disco intervertebral. En general, una composicion de mayor viscosidad requerira una aguja mas grande y una mayor fuerza, por lo que el aumento de la viscosidad despues de la inyeccion permite usar un rango mas amplio de agujas para la inyeccion. Ademas, el aumento de la viscosidad despues de la inyeccion puede evitar la extrusion a traves de la perforacion que se crea mediante la aguja en el disco intervertebral. El acido hialuronico es capaz tambien de formar geles a bajas concentraciones y puede soportar fuerzas de compresion cuando el agua se introduce en la matriz de acido hialuronico. El acido hialuronico tampoco demuestra especificidad de tejido o especie, lo que permite una respuesta inmune minima o un rechazo, como el que puede ocurrir cuando se usan agentes de suspension tradicionales que comprenden colageno.

Los intentos anteriores para mejorar el tratamiento con implantes a base de colageno se han centrado en mejorar la viscosidad de un agente de suspension al alterar la proporcion de colageno reticulado en el agente de suspension. En comparacion con un agente de suspension a base de colageno, la viscosidad de un agente de suspension que comprende acido hialuronico es mas favorable para la inyeccion y el tratamiento de un disco intervertebral danado. La viscosidad de un agente de suspension que comprende acido hialuronico se puede ajustar tambien mas facilmente que uno que contenga colageno. Dicho ajuste se puede lograr cambiando el peso molecular, la concentracion o la cantidad de reticulacion del acido hialuronico en el agente de suspension. Estas propiedades se pueden ajustar por separado, lo que permite un mejor control de la viscosidad del agente de suspension de acuerdo con las necesidades del paciente. En altas concentraciones, el acido hialuronico puede tener una calidad ngida y viscosa, como la de la gelatina. Al mismo tiempo, el modulo de cizalla del acido hialuronico permite tambien la inyeccion con una aguja fina. Estas propiedades permiten la inyeccion de un implante que proporciona una integridad estructural mejorada sin requerir una perforacion mas grande o una mayor fuerza. En realizaciones

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representativas, la viscosidad del agente de suspension con acido hialuronico puede variar de 20 a 350 pascales.segundo (20.000 a 350.000 centipoise), ventajosamente entre 50 y 200 pascales.segundo (50.000 y 200.000 centipoise) El acido hialuronico se puede reticular tambien para aumentar la viscosidad de un implante aloplastico biocompatible. Cuanto mas altamente entrecruzado sea el acido hialuronico, mayor sera la viscosidad. Mientras que el acido hialuronico puede tener una alta tasa de eliminacion y recambio, estas propiedades se pueden superar a traves de la modificacion y la reticulacion. Mayores cantidades de reticulacion pueden impedir la degradacion, aumentando la vida util de un implante aloplastico biocompatible que comprende acido hialuronico. La concentracion de acido hialuronico en un agente de suspension afectara tambien la vida util de un implante aloplastico biocompatible, con concentraciones mas altas de acido hialuronico que llevan a una vida mas larga. Por lo tanto, el tiempo de eliminacion y de recambio se puede controlar para que se corresponda con las necesidades del paciente. En algunas realizaciones, el implante aloplastico biocompatible puede tener una vida util de almacenamiento de al menos 12 meses cuando se almacena entre 2 °C y 8 °C o a temperatura ambiente. En ciertas implementaciones, el implante aloplastico biocompatible puede tener una vida util de almacenamiento de al menos 18 meses cuando se almacena entre 2 °C y 8 °C o a temperatura ambiente.

Las propiedades viscosas del acido hialuronico pueden actuar tambien para prevenir la extrusion de la perforacion que se crea durante la inyeccion de un implante aloplastico biocompatible. La naturaleza hidrofflica del acido hialuronico hace que se una a las moleculas de agua hasta que se sature completamente. La inyeccion de un implante aloplastico biocompatible que contiene acido hialuronico que no se satura completamente permite que el agente de suspension se una a mas moleculas de agua despues de la colocacion en el interior de un disco intervertebral. Cuando el acido hialuronico se une a las moleculas de agua en el interior de un disco, la viscosidad y el volumen del material dentro del disco pueden aumentar y, en consecuencia, evitar que se produzca la extrusion a traves de la perforacion de la aguja que se crea despues de la inyeccion.

El anillo fibroso mide radialmente entre 6 mm y 8 mm. El anillo fibroso incluye una pluralidad de capas de colageno (laminas), que oscilan entre 15 y 40 capas. Una aguja que se introduce en el nucleo pulposo atraviesa las capas de colageno. La aguja puede incluir un estilete tal que la introduccion de la aguja en el anillo fibroso provoque que la mayona de las fibras anulares se compriman en lugar de cortar, lo que a su vez evita la extraccion incidental de tejido como resultado del proceso de inyeccion. Cuando se retira la aguja despues de la inyeccion, el tejido perforado se puede contraer al menos parcialmente. Por ejemplo, una aguja de calibre 22 tiene un diametro exterior de aproximadamente 700 micrones. Al retirar la aguja de calibre 22, la perforacion en las capas del anillo fibroso tendra un diametro de aproximadamente 350 micrones o menos. Cuando se retira la aguja, las capas de colageno se pueden reajustar de tal manera que se puedan compensar las perforaciones a traves de al menos algunas de las capas. Ademas, las capas de colageno son rayadas y tienen propiedades adhesivas. Para que ocurra la extrusion, un implante tendna que atravesar cada capa de colageno. En respuesta a una carga axial, un material que tiene una baja viscosidad se puede extruir a traves de cada capa de colageno, pero un material de alta viscosidad, como un implante aloplastico biocompatible que incluye acido hialuronico, puede resistir la extrusion. En algunas realizaciones, tal material puede incluir microesferas que tienen un diametro promedio de aproximadamente 70 micrometros.

La concentracion de acido hialuronico en un agente de suspension puede afectar el nivel de saturacion. Una mayor concentracion de acido hialuronico requerira mas moleculas de agua para saturarse completamente. Por lo tanto, la concentracion de acido hialuronico en un agente de suspension se puede ajustar para cambiar la cantidad de saturacion que se desee. En realizaciones representativas, la concentracion de acido hialuronico en un agente de suspension puede variar de 12-50 mg/ml. Las concentraciones por encima de 20 mg/ml se pueden unir a grandes cantidades de agua y, en consecuencia, pueden ser favorables para evitar que se produzca la extrusion.

En realizaciones representativas, el peso molecular promedio del acido hialuronico puede ser al menos 1,6 M Da, al menos 2,8 M Da. O al menos 3 M Da. En algunas realizaciones, el implante aloplastico biocompatible se puede extruir usando una fuerza de extrusion entre 10 N y 30 N. El acido hialuronico es un polfmero que adelgaza la cizalla. Un mayor peso molecular del acido hialuronico tiene tambien un mayor efecto de adelgazamiento por cizalla. Los pesos moleculares mas altos del acido hialuronico pueden durar tambien mas tiempo en el cuerpo despues de la implantacion. La degradacion in vivo puede ser enzimatica o debida a fuerzas aplicadas. Esta degradacion puede ocurrir al escindir fragmentos de bajo peso molecular de una cadena de polfmero. El uso de acido hialuronico de mayor peso molecular hara que permanezcan secciones mas grandes de polfmero despues de la escision, mejorando la cantidad de tiempo que el implante puede durar in vivo. Ademas, la degradacion de un implante aloplastico biocompatible que tiene un acido hialuronico de peso molecular 3 M Da da como resultado un material que todavfa tiene una viscosidad apreciable. En algunas realizaciones, el acido hialuronico puede tener una pureza superior al 95%. El porcentaje de humedad del acido hialuronico puede estar entre el 8% y el 15%. En algunas realizaciones, el porcentaje de humedad del acido hialuronico puede ser inferior al 20%.

El implante aloplastico biocompatible de la presente divulgacion comprende una pluralidad de micropartfculas, que pueden comprender micropartfculas solidas en realizaciones representativas. La pluralidad de micropartfculas comprende micropartfculas de polimetilmetacrilato (PMMA) que tienen una temperatura de transicion vttrea de al menos 120 grados C. El PMMA reticulado puede ser menos fragil que el PMMA no reticulado, y por lo tanto es mas resistente y menos propenso a fracturarse bajo cargas o peso. En implementaciones modificadas, las

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micropartfculas pueden no ser completamente solidas, tales como implementaciones que implican micropartfculas huecas o porosas. El implante aloplastico biocompatible puede comprender en una implementacion un solido histocompatible en forma de polvo. Las micropartfculas que forman el solido se pueden incorporar en un agente de suspension que comprende acido hialuronico. Como se usa en el presente documento, el termino "micropartfculas" se refiere a micropartfculas (por ejemplo, en forma de polvillo o polvo) que poseen un diametro promedio de 500 micrones o menos. Tfpicamente, el diametro promedio sera mayor que aproximadamente 20 micrones, lo que hace que las micropartfculas sean demasiado grandes para que los monocitos las "coman". Las micropartfculas pueden tener diametros suficientes para evitar que sean arrastradas a traves de los tractos linfaticos u otros tractos tisulares del sitio de implantacion. Si las micropartfculas no tienen una forma esferica, entonces el diametro como se usa en este documento se refiere al mayor diametro de la seccion transversal mas pequena. Sin embargo, tambien es posible usar micropartfculas mas pequenas que vanan de 4 a 5 micrones o de 5 a 10 micrones de diametro. En realizaciones representativas, las micropartfculas pueden tener un diametro promedio de aproximadamente 15 a aproximadamente 300 micrometros, aproximadamente 15 a 250 micrometros, aproximadamente 40 a 300 micrometros, aproximadamente 20 a 250 micrometros, aproximadamente 80 a 180 micrometros, aproximadamente 40 micrometres a 110 micrometres o alrededor de 50 a alrededor de 100 micrometres. El uso de acido hialuronico en un agente de suspension permite, en algunas implementaciones, los diametros promedio mas grandes de las micropartreulas, que van desde aproximadamente 80 a 300 micrones, que lo hana un agente de suspension que comprende colageno. En configuraciones representativas, las micropartreulas son lo suficientemente pequenas para inyectarse a traves de una canula de calibre fino (por ejemplo, calibre 18) o una jeringa de inyeccion en la region deseada del disco intervertebral. Las partreulas que tienen los diametros que se especifican en el presente documento pueden tener un efecto relativamente mrnimo en los tejidos circundantes, es decir, la duramadre, el saco tecal o los manguitos de las rarees nerviosas.

Las microesferas de PMMA lineal o no entrecruzadas pueden tener una temperatura de transicion vftrea (Tg) de 105 °C. Esta temperatura de transicion vftrea puede hacer que las microesferas de PMMA pierdan su esfericidad y propiedades mecanicas cuando entran en contacto con las temperaturas que se usan para el autoclave (aproximadamente 120 ° C). Las microesferas de PMMA reticuladas tienen una temperatura de transicion vftrea mas alta, lo que puede hacer que un implante aloplastico biocompatible sea mas estable a la exposicion termica y mecanica. El PMMA se reticula a una cantidad suficiente para tener una temperatura de transicion vftrea de 120 °C o mas. En algunas implementaciones, el PMMA se puede reticular a una cantidad suficiente para tener una temperatura de transicion vftrea de 135 °C o mayor. En algunas implementaciones, el PMMA se puede reticular a una cantidad suficiente para tener una temperatura de transicion vftrea de 130 °C o mayor. Las microesferas de PMMA reticuladas pueden incluir un agente de reticulacion. El agente de reticulacion puede incluir dimetacrilato de etilenglicol que puede ser inferior al 1% (p/p) de la concentracion del implante aloplastico biocompatible.

Debido a la superficie que se forma y al tamano de las micropartreulas que se usan, los macrofagos endogenos no las detectan como cuerpos extranos, por lo que no se produce una reaccion defensiva. De acuerdo con una realizacion representativa, las micropartreulas tienen formas esfericas o de tipo esferico capaces de formar disposiciones estrechamente empaquetadas en el sitio donde se han implantado y ademas se pueden encapsular individualmente mediante el tejido cicatricial.

Las micropartreulas pueden ser histocompatibles con superficies lisas libres de esquinas y bordes, se pueden equilibrar dinamicamente y pueden tener al menos una de formas eftpticas y esfericas. Por ejemplo, la pluralidad de micropartreulas puede comprender tfpicamente una pluralidad de microesferas, que se pueden insertar en el disco intervertebral como micropartreulas sueltas y permanecer alft como micropartreulas sueltas.

En realizaciones representativas de la presente divulgacion, el implante aloplastico biocompatible puede comprender de 20-60% de microesferas. En algunas realizaciones, el implante aloplastico biocompatible que comprende de 2060% de microesferas puede comprender tambien un agente de suspension que contiene acido hialuronico con una concentracion que oscila entre 20 y 50 mg/ml. La combinacion de una concentracion de acido hialuronico dentro del rango de 20-50 mg/ml con un porcentaje de microesferas en el rango de 20-60% puede resultar en un implante aloplastico biocompatible que se puede inyectar a traves de una aguja de calibre 22-23, pero no se extruira a traves de la perforacion que se crea mediante la aguja debido al aumento del volumen y la viscosidad despues de unirse a las moleculas de agua en el interior del disco intervertebral. En algunas realizaciones, el implante aloplastico biocompatible puede comprender de 25-75% de microesferas.

En algunas realizaciones, el implante aloplastico biocompatible puede comprender entre 25% y 50% (p/p) de PMMA, 30% a 50% (p/p) de PMMA, 38% a 50% (p/p) de PMMA, 38% a 48% de PMMA, 38% a 44% (p/p) de PMMA, 38% a 42% (p/p) de PMMA, 43% a 44% (p/p) de PMMA, o 40% a 50% (p/p) de PMMA. En algunas realizaciones, el PMMA puede tener una pureza de al menos el 95%.

En realizaciones representativas de la presente divulgacion, la pluralidad de micropartreulas comprende microesferas de PMMA reticuladas que tienen una temperatura de transicion vftrea de al menos 120 grados C. El uso de PMMA puede crear una fuerza adhesiva y un coeficiente de friccion mas bajos que otros poftmeros que se usan tradicionalmente en implantes biocompatibles como la silicona. Como se explico anteriormente, es deseable que los agentes de suspension del acido hialuronico mas altamente reticulados y de mayor concentracion se unan

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con agua en el interior del disco despues de la inyeccion. Sin embargo, el aumento de la viscosidad de tales agentes de suspension puede requerir el uso de agujas para inyeccion mas grandes. El uso de microesferas de PMMA puede reducir la fuerza adhesiva y el coeficiente de friccion presentes en el implante aloplastico biocompatible, que permite la inyeccion usando una aguja mas pequena, creando asf una perforacion mas pequena para una posible extrusion.

Un aspecto del material y los metodos que se describen en este documento es que el medico puede inyectar el material en el disco con una aguja relativamente pequena, pero el material no se extruye de la perforacion que la aguja dejo en el paciente despues de la inyeccion. Esto se logra con realizaciones de la presente divulgacion sin el uso de agentes gelificantes o fijadores en el material del implante que hacen que el material se polimerice, gelifique o endurezca de otro modo despues de la inyeccion a traves del anillo. Por lo tanto, se puede usar un implante de composicion simple, lo que reduce el riesgo de reacciones adversas o complicaciones despues de la inyeccion.

Durante una discograffa provocativa de TC convencional, se miden a menudo las presiones de apertura del disco intervertebral. En el contexto de la discograffa, o cualquiera de los procedimientos que se mencionan anteriormente, es posible, de acuerdo con ciertos aspectos de la presente divulgacion, que la presion de apertura del disco intervertebral se vea significativamente alterada por la introduccion del implante aloplastico biocompatible en el nucleo pulposo de ese disco intervertebral y, preferiblemente, en una region central del nucleo pulposo, de modo que, por ejemplo, se pueda efectuar un sellado al menos parcial del disco intervertebral, desde adentro hacia afuera.

Como resultado de la implantacion del implante aloplastico biocompatible en un disco intervertebral, se puede formar un sello u oclusion en el defecto del anillo fibroso a traves, por ejemplo, en una implementacion, del desplazamiento del nucleo pulposo a partir del sitio de implantacion (por ejemplo, un producto intermedio) o, mas preferiblemente en algunas realizaciones, la region central del nucleo pulposo en una direccion hacia, por ejemplo, un defecto del anillo fibroso, de modo que el nucleo pulposo se desplace hacia una proximidad del defecto del anillo fibroso, sirviendo asf para fortalecer o afectar de otro modo a al menos una propiedad del disco intervertebral o defecto. En otra implementacion de la presente divulgacion, se puede formar un sello u oclusion en el defecto del anillo fibroso a traves, por ejemplo, de la introduccion del implante aloplastico biocompatible en el nucleo pulposo en una proximidad directa o proxima al defecto del anillo fibroso que sirve para mejorar o afectar de otra manera a al menos una propiedad del disco intervertebral o defecto. Por ejemplo, si el implante aloplastico biocompatible se inyecta o se inserta de forma cerrada o abierta, y si se coloca en el centro una porcion suficiente del implante aloplastico biocompatible (y/o se hace que solidifique o madure), mayor soporte nuclear puede dar lugar a un aumento no solo de una mayor integridad anular sino tambien, por ejemplo, de una mayor estabilidad nuclear.

Una vez que se coloca en el nucleo pulposo, el implante aloplastico biocompatible puede imitar o proporcionar un sustituto de al menos una caracteffstica de la estructura fisiologica del disco intervertebral. Por ejemplo, el implante aloplastico biocompatible puede imitar el disco intervertebral y operar como un disco artificial parcial u operar como un nucleo pulposo artificial parcial. Por consiguiente, se puede mejorar una morfologfa de un gramo de disco despues de la implantacion del implante aloplastico biocompatible. Por ejemplo, la acumulacion de las microparffculas del implante aloplastico biocompatible y/o la acumulacion de tejido cicatricial alrededor de las microparffculas dentro del nucleo pulposo puede impartir una cierta estabilidad ffsica al interior del disco intervertebral y/o a la porcion exterior del anillo fibroso. La prueba posterior despues de que el sellador (es decir, el implante aloplastico biocompatible) haya madurado (por ejemplo, se haya incorporado al tejido huesped mediante, por ejemplo, la formacion de tejido cicatricial permanente alrededor de las microparffculas del implante) puede producir un aumento en el gradiente de presion del nucleo pulposo. Ademas, se puede lograr un ligero aumento en la altura del espacio del disco intervertebral en proporcion a la cantidad de implante aloplastico biocompatible que se instila que puede variar de disco intervertebral a disco intervertebral, pero que en una realizacion representativa no excede de aproximadamente 3 a 4 cenffmetros cubicos (ccs) y, ffpicamente, esta dentro de un rango de aproximadamente 0,5 a 1,5 ccs. Durante la inyeccion, es ventajoso liberar la presion sobre el embolo de la jeringa cuando la punta de la aguja esta a unos 3-5 mm de la superficie exterior del disco durante la extraccion de la aguja desde el disco.

Con respecto a la maduracion de las microparffculas, que en una realizacion representativa pueden comprender perlas esfericas de PMMA, no se pueden fagocitar o lisar como resultado del tamano y la estabilidad ffsica de las perlas de PMMA. Con el fin de aislar el cuerpo extrano, el cuerpo del animal solo puede aislar fibroticamente los cuerpos extranos en forma de tejido cicatricial. Dicho proceso tiene lugar con casi cualquier cuerpo extrano que no se puede destruir mediante el cuerpo animal. Antes o sustancialmente proporcional al tiempo con la instalacion del implante aloplastico biocompatible y cualquier extraccion de una parte del disco intervertebral (si corresponde), las fibras anulares que se unen a las placas de los extremos de las vertebras se pueden resecar mmimamente para permitir el sangrado capilar que se produce desde, por ejemplo, los bordes de la placa terminal.

Puede ser ventajoso que las microparffculas que se usan de acuerdo con una realizacion de la presente divulgacion tengan una superficie lisa y esten libres de esquinas y bordes, de manera que las microparffculas no tengan transiciones bruscas en sus superficies. Ademas, pueden no tener picos de ningun tipo o proyecciones conicas. Segun una implementacion, la superficie no tiene poros. En otra implementacion, las superficies pueden comprender poros. Aunque las parffculas lisas, y especialmente las esfericas, pueden ser ventajosas, en algunas realizaciones,

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las micropartfculas no lisas con esquinas o picos o similares se pueden usar todav^a en la presente aplicacion de tratamiento del disco intervertebral.

La PMMA totalmente polimerizada es histocompatible y se puede incorporar en el cuerpo humano sin reacciones toxicas o carcinogenicas daninas, por lo que se puede considerar qmmica y ffsicamente inerte y biocompatible. Por estas razones, los polfmeros de PMMA ya se han usado para fabricar implantes como el cemento oseo para el recubrimiento plastico de defectos oseos en la cara y en el craneo, o como en una artroplastia total de rodilla o cadera. El polfmero se usa tambien para fabricar dientes artificiales, como valvulas ca^acas artificiales y para la fabricacion de lentes intraoculares y membranas de dialisis. En algunas realizaciones, un implante aloplastico biocompatible puede incluir PMMA que tiene menos del 3% de monomero de MMA, siendo la molecula de MmA no soluble en agua. El PMMA que tiene menos del 3% de monomero de MMA es no toxico y biocompatible. En algunas realizaciones, los niveles de endotoxinas del implante aloplastico biocompatible pueden ser inferiores a 0,06 EU/ml. En algunas realizaciones, el implante aloplastico biocompatible puede tener un valor de pH de entre 6.5 y 7.5. En ciertas implementaciones, el implante aloplastico biocompatible puede tener un valor de pH de entre 7.0 y 7.5.

La proporcion de mezcla de los componentes del agente de suspension se puede elegir de acuerdo con las necesidades, y en particular de acuerdo con el tamano de la jeringa que se usa para la inyeccion. Por ejemplo, la viscosidad de un agente de suspension que comprende acido hialuronico se puede controlar alterando el peso molecular, la concentracion o la cantidad de reticulacion del acido hialuronico en la solucion. Para la aplicacion o inyeccion de las micropartfculas que se usan de acuerdo con una realizacion de la presente divulgacion, las micropartfculas se pueden suspender o mezclar en un medio inerte fluido. En una implementacion particular, se elige una relacion de dos partes en volumen del agente de suspension y una parte en volumen de las micropartfculas o micropartfculas de polfmero.

Las realizaciones representativas de un implante aloplastico biocompatible se pueden procesar mediante los siguientes pasos: (i) hidratar el acido hialuronico en PBS, (ii) agregar micropartfculas de PMMA reticuladas que tienen una temperatura de transicion vttrea de al menos 120 grados C, (iii) agitar la composicion, (iv) cargar el implante en una jeringa, y (v) esterilizar a traves del autoclave. El autoclave se puede realizar a temperaturas de aproximadamente 120 °C. La esterilizacion con autoclave al vapor no dana las microesferas de PMMA reticuladas que tienen una temperatura de transicion vttrea por encima de la temperatura del autoclave. El implante aloplastico biocompatible se puede estabilizar finalmente, lo que significa que la esterilizacion en autoclave se puede realizar en jeringas enteras que ya se llenan con el implante en el cilindro, eliminando la necesidad de procesamiento y carga de material aseptico.

Ademas, se pueden producir kits medicos que contienen elementos necesarios para tratar y/o reparar tendones y ligamentos con el implante que promueve el tejido. Dicho kit puede incluir una cantidad del implante y un dispositivo de suministro, como una jeringa u otro aplicador. Se pueden proporcionar tambien ventajosamente en dichos kits una o mas herramientas quirurgicas que se usan en la cirugfa convencional de acceso y reparacion del disco intervertebral.

En una realizacion preferida, un implante aloplastico biocompatible puede incluir un agente de suspension que tenga PBS esteril y acido hialuronico no esteril, sin endotoxinas, de grado de implante, lineal que tenga un peso molecular superior a 1,6 M Da, una pureza superior al 95%, un porcentaje de humedad de entre 8% y 15% y una concentracion en PBS de entre 1,0% y 3,0%. El implante aloplastico biocompatible tambien puede incluir microesferas de PMMA entrecruzadas, no esteriles y sin endotoxinas, que tengan una temperatura de transicion vttrea superior a 130 °C, un diametro promedio de entre 40 y 110 micrometros, una pureza superior al 95%, una concentracion de PMMA dentro del implante aloplastico biocompatible de entre el 25% y el 50%, y una conformidad dentro de los lfmites de especificacion por encima superiores e inferiores de mas del 80%. El implante aloplastico biocompatible se puede usar con una jeringa precargada de vidrio de 1 ml de largo con una aguja hipodermica de grado medico estandar, en la que la aguja mide al menos 3 pulgadas (8 centfmetros) de longitud y de calibre 20 o mas pequena. La jeringa puede tener un conector hembra luer estandar para la conexion de la aguja. El implante aloplastico biocompatible puede tener niveles de endotoxinas de menos de 0,06 EU/ml, un pH de entre 6.5 y 7.5, y una vida util de mas de 12 meses cuando se almacena entre 2 y 8 °C. La jeringa llena se puede esterilizar con vapor y tener un nivel de aseguramiento de esterilidad de 10-6.

En otra realizacion preferida, un implante aloplastico biocompatible puede incluir un agente de suspension que tenga PBS esteril y acido hialuronico no esteril, sin endotoxinas, de grado de implante, lineal que tenga un peso molecular superior a 2,8 M Da, una pureza superior al 95%, un porcentaje de humedad de entre 8% y 15% y una concentracion en PBS de entre 1,6% y 2,4%. El implante aloplastico biocompatible puede incluir tambien microesferas de PMMA reticuladas, no esteriles, sin endotoxinas, que tengan una temperatura de transicion vttrea superior a 130 °C, un diametro promedio de entre 50 y 100 micrometros, una pureza superior al 95%, una concentracion de PMMA dentro del implante aloplastico biocompatible de entre 38% y 48%, y una conformidad dentro de los lfmites de especificacion por encima superiores e inferiores de mas del 90%. El implante aloplastico biocompatible se puede usar con una jeringa precargada de vidrio de 1 ml de largo con una aguja hipodermica de grado medico estandar, en la cual la aguja mide al menos 6 pulgadas (15 centimetros) de longitud y calibre 21 o mas pequeno. La jeringa puede tener un conector hembra luer estandar para la conexion de la aguja. El implante

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aloplastico biocompatible puede tener niveles de endotoxinas de menos de 0,06 EU/ml, un pH de entre 6.70 y 7.5 y una vida util de mas de 18 meses cuando se almacena entre 2 ° y 8 °C o temperature ambiente. La jeringa llena se puede esterilizar con vapor y tener un nivel de aseguramiento de esterilidad de 10-6

Datos experimentales

Los experimentos se realizaron usando un implante aloplastico biocompatible que incluye hialuronato de sodio de HTL Biosciences (la sal sodica del acido hialuronico) y las microesferas entrecruzadas de PMMA de poli (metilmetacrilato) Ganzpearl GM-5003 de Syringa Lab Supplies. El hialuronato de sodio terna una viscosidad intrrnseca de 2,92 m3/kg a 25 °C y un peso molecular promedio de 3,1 M da. Las microesferas de PMMA ternan un rango de diametros de 53 a 106 micrometros, con un diametro medio de 66,15 micrometros, un diametro medio de 63,51 micrometros y una desviacion estandar de 10,02 micrometros. Menos del 1% de las microesferas ternan diametros fuera del rango de 50-100 micrometros. La gravedad espedfica de las microesferas de PMMA fue de 1,19.

Pruebas de fuerza de extrusion

El 11 de noviembre de 2015 se realizaron pruebas de fuerza de extrusion para varias composiciones de un implante aloplastico biocompatible que tiene microesferas de acido hialuronico y PMMA con las especificaciones que se describen anteriormente. Al formar el implante, el hialuronato de sodio se hidrato y reconstituyo con PBS esteril. Las perlas de PMMA se lavaron en NaOH 1N, se enjuagaron con agua esteril para inyeccion (SWFI) y se secaron, pero no se esterilizaron. En el experimento, se usaron jeringas BDHypak de 1cc para extruir el implante a traves de agujas espinales RELI de calibre 22,6 pulgadas (15 centimetres). Antes de la prueba, las jeringas se esterilizaron en autoclave. Las jeringas se sometieron a una esterilizacion terminal a 120 °C durante 15 minutos de exposicion a 1581 psi, con un aumento lento y un escape de aire por sobrepresion. Se probaron tres formulaciones: Formula A que tiene una concentracion de acido hialuronico en pBs del 2,0% e incluye 40,5% (p/p) de PMMA; Formula B que tiene una concentracion de acido hialuronico en PBS del 2,0% e incluye un 42,5% (p/p) de PMMA; y Formula C que tiene una concentracion de acido hialuronico en PBS del 2,2% e incluye un 42,5% (p/p) de PMMA. Cada formulacion se probo a velocidades de desplazamiento de la jeringa de 1,5 pulgadas (4 centimetres) por minuto y 2,5 pulgadas (6 centimetres) por minuto, usando tres jeringas diferentes para cada velocidad de desplazamiento. La prueba de fuerza de extrusion se realizo a temperatura ambiente en un soporte Mark-10 Force con una celda de carga calibrada de 50 lb. Las formulaciones que se probaron y las fuerzas de extrusion medias que se midieron, se resumen en la Tabla 1 a continuacion.

Tabla 1

CONCENTRACION DEL PRODUCTO

FUERZA DE EXTRUSION MEDIA A 1,5''/min FUERZA DE EXTRUSION MEDIA A 2,5''/min

Formula A: 2,0% de base de HA, 40,5% de PMMA

27,6 N 29,0 N

Formula B: 2,0% de base de HA, 42,5% de PMMA

28,8 N 30,8 N

Formula C: 2,2% de base de HA, 42,5% de PMMA

32,0 N** 1 Jeringa Fallo Todas las (3) jeringas fallaron

Estudio en Ovejas

La North American Science Association (NAMSA) realizo un estudio usando un articulo de prueba que incluye una composicion de acido hialuronico al 1,2% (p/p), microesferas de PMMA reticuladas al 40,5% (p/p) y 58,3% (p/p) de PBS tamponado. El acido hialuronico terna un peso molecular promedio de 3,0 M Da. El PBS terna un pH de 7.1 y una osmolaridad de 300mOs/L. Las microesferas de PMMA ternan un diametro promedio de 53 a 106 micrometres. La temperatura de transicion vftrea de las perlas de PMMA fue de 135 °C, y el peso espedfico fue de 1,19. Las microesferas de PMMA conternan tambien un agente de enlace. La viscosidad rotacional de esta formulacion se midio a 89.000 centipoises (89 pascales-segundo) con una velocidad de corte de 4 seg-1 y una fuerza de extrusion de 29,0 N usando una tecnica, y a 190.000 centipoises (190 pascales-segundo) con una Tasa de cizalla de 1 seg-1 usando otra tecnica.

El proposito del estudio fue evaluar la respuesta del tejido local al implante aloplastico biocompatible que se implanto en los discos intervertebrales de las ovejas. Se midieron los siguientes parametros: formacion de hendidura con perdida de nucleo pulposo, desintegracion de la matriz del nucleo pulposo, clones de celulas similares a condrocitos,

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Las columnas vertebrales de los animales que se evaluaron se proporcionaron a la NAMSA con designacion de marcador de ubicacion. El animal 13R tema un marcador de alambre que se ubicaba en el proceso transverso de la tercera vertebra lumbar, de conformidad con el formulario de Eutanasia y Recoleccion de Tejido. El animal 88Y tema un marcador de alambre que se ubicaba en el proceso transverso de la tercera vertebra lumbar, de conformidad con el formulario de Eutanasia y Recoleccion de Tejido. El animal 35Y tema un marcador de alambre que se ubicaba en el proceso transverso de la tercera vertebra lumbar, de conformidad con el formulario de Eutanasia y Recoleccion de Tejido. El animal 13Y tema un marcador de alambre que se ubicaba en el proceso transverso de la segunda vertebra lumbar, de conformidad con el formulario de Eutanasia y Recoleccion de Tejido. La orientacion y la ubicacion del disco se determinaron a partir de los marcadores de alambre para cada animal.

Las columnas vertebrales de cada animal se sumergieron en formalina tamponada neutra al 10% y se enviaron a la NAMSA. Despues de llegar a la NAMSA, las vertebras lumbares se cortaron a lo largo de un plano transversal para crear unidades vertebrales funcionales (es decir, la mitad caudal de la vertebra craneal, el disco intervertebral y la mitad craneal de la vertebra caudal). Las unidades vertebrales funcionales lumbares (UEF) se fijaron en formalina tamponada neutra al 10% para asegurar una fijacion adecuada. Las secciones coronales de los discos intervertebrales se recolectaron usando una sierra para huesos, se descalcificaron, se procesaron y se incluyeron en bloques de parafina. Se preparo un mmimo de tres secciones de tejido (4-5 pm de espesor) de cada disco intervertebral para capturar el area del nucleo pulposo y una seccion de tejido de la medula espinal suprayacente y el conducto vertebral. Estas secciones se tineron con hematoxilina y eosina.

Durante un intervalo de tres meses, los discos intervertebrales de cuatro animales del Grupo 1 se evaluaron en busca de hallazgos asociados con el artfculo de prueba y la apariencia microscopica de la citoarquitectura del disco intervertebral no lesionado y lesionado que inclrna el nucleo pulposo y el anillo fibroso. Se evaluaron la presencia, distribucion y alteraciones, como la encapsulacion, en el artfculo de prueba. Se evaluaron los siguientes hallazgos en la matriz del nucleo pulposo de discos intervertebrales no lesionados y lesionados: formacion de hendidura con una perdida del nucleo pulposo, desintegracion de la matriz del nucleo pulposo, clones de celulas similares a condrocitos, lobulacion, extrusion del nucleo pulposo en cuerpos vertebrales, inflamacion, neovascularizacion y crecimiento nervioso.

El artfculo de prueba fue microesferas no tenidas que se encontraron en las secciones del disco intervertebral que se rotularon L1-L2 y L3-L4 para los cuatro animales (Figura 1). La Figura 1 muestra un artfculo de prueba dentro del nucleo pulposo de las secciones del disco intervertebral L1-L2 del animal 13Y de prueba. No hubo reaccion tisular (incluida la encapsulacion) a la presencia de las microesferas en ninguno de los ocho discos intervertebrales que se trataron. Las microesferas estaban generalmente en grupos y principalmente en el nucleo pulposo, aunque algunas estaban entre las bandas de la FA (por ejemplo, L1-L2 del 13Y). Las microesferas se organizaron ocasionalmente en grupos y se rodearon mediante una capa delgada de material de matriz basofilo.

La evidencia de lesion (es decir, hendidura en el nucleo pulposo, generalmente grande) fue evidente al microscopio en las secciones del disco intervertebral que se rotularon L2-L3 y L4-L5 para los cuatro animales (Figura 2), excepto en varios discos intervertebrales lesionados (L2-L3 del 35Y; L2-L3 del 13R; L1-L2 del 13Y; L3-L4 del 13Y y L3-L4 del 88Y). La Figura 2 muestra una hendidura en un nucleo pulposo de las secciones de disco intervertebral L4-L5 del animal 13R de prueba resultante de una lesion. El nucleo pulposo tiene cambios degenerativos que incluyen clones de celulas similares a condrocitos y desintegracion de la matriz. La falta de evidencia microscopica de lesion puede haber sido el resultado de la seccion del plano de tejido.

Los hallazgos microscopicos en los discos intervertebrales lesionados (con o sin tratamiento) estaban presentes en los discos intervertebrales no lesionados (L5-L6 y L6-L7) y se consideraron hallazgos degenerativos no espedficos en los discos intervertebrales. Los hallazgos microscopicos incluyeron desintegracion de la matriz del nucleo pulposo, hendiduras, lobulacion de la matriz del nucleo pulposo y la presencia de celulas similares a condrocitos que forman clones.

No hubo un aparente estrechamiento del espacio del disco intervertebral en las secciones histologicas. La extrusion craneal focal del nucleo pulposo en el cuerpo vertebral adyacente estuvo presente en L3-L4 del 88Y y la extrusion caudal del nucleo pulposo en el cuerpo vertebral adyacente del disco intervertebral L6-L7 del 88Y. Se considero este hallazgo una condicion degenerativa no espedfica. La inflamacion, neovascularizacion y crecimiento nervioso no fueron evidentes en las secciones del disco intervertebral.

Despues del intervalo de tres meses, no hubo reaccion tisular al artfculo de prueba en los discos intervertebrales de ovejas que se lesionaron por un desgarro anular. La informacion sobre los animales de prueba se proporciona en la Tabla 2 a continuacion:

Tabla 2

Animal de Prueba

Datos de la Seccion del Disco Intervertebral

Animal: 35Y

L1 - L2 (Lesionada, Tratada): (1) Gran hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Presencia del artfculo de prueba en el NP sin reaccion. L2 -L3 (Lesionada, No tratada): (1) Citoarquitectura normal del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP, (2) No hay artfculo de prueba. L3 - L4 (Lesionada, Tratada): (1) Hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con multiples clones de celulas similares a condrocitos, (3) Presencia de artfculo de prueba en el NP periferico. L4 - L5 (Lesionada, No tratada): (1) Gran hendidura central en el NP, (2) Lobulacion leve de la matriz del NP con multiples clones de celulas similares a condrocitos, (3) Ningun artfculo de prueba. L5 - L6 (No lesionada, No tratada): (1) Citoarquitectura normal del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP y una hendidura, (2) Ningun artfculo de prueba. L6 - L7 (No lesionada, No tratada): (1) Gran hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Desintegracion de la matriz del NP, (4) Ningun artfculo de prueba.

Animal: 13R

L1 - L2 (Lesionada, Tratada): (1) Gran hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Presencia del artfculo de prueba en el NP sin reaccion. L2 -L3 (Lesionada, No tratada): (1) Citoarquitectura normal del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP, (2) No hay artfculo de prueba. L3 - L4 (Lesionada, Tratada): (1) Hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con multiples clones de celulas similares a condrocitos, (3) Presencia del artfculo de prueba en el NP central sin reaccion. L4 - L5 (Lesionada, No tratada): (1) Hendidura central focal en el NP, (2) Lobulacion focal de la matriz del NP con algunos clones de celulas similares a condrocitos, (3) Ligera desintegracion focal de la matriz del NP, (3) Ningun artfculo de prueba. L5 - L6 (No lesionada, No tratada): (1) Distorsion de la citoarquitectura del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP y una hendidura, (2) Ningun artfculo de prueba. L6 - L7 (No lesionada, No tratada): (1) Desintegracion central de la matriz del NP, (2) Lobulacion focal de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Ningun artfculo de prueba.

Animal: 13Y

L1 - L2 (Lesionada, Tratada): (1) Citoarquitectura normal del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP, (2) Presencia del artfculo de prueba en el NP con leve desintegracion de la matriz del NP, (3) Presencia del artfculo de prueba en el AF. L2 -L3 (Lesionada, No tratada): (1) Hendidura central en el NP, (2) Agregados del NP en el AF, (3) Ningun artfculo de prueba. L3 - L4 (Lesionada, Tratada): Citoarquitectura normal del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP, (2) Ligera disrupcion focal de la matriz del NP, (3) Se presento el artfculo de prueba en el AF y se presento una cantidad ligera en el NP. L4 - L5 (Lesionada, No tratada): (1) Hendidura periferica focal en el NP, (2) Ligera desintegracion focal de la matriz del NP, (3) Ningun artfculo de prueba. L5 - L6 (No lesionada, No tratada): (1) Desintegracion multifocal de la matriz del NP con hendiduras, (2) Agregados del NP en el AF, (3) Disrupcion multifocal de la matriz del AF, (4) Ningun artfculo de prueba. L6 - L7 (No lesionada, No tratada): (1) Citoarquitectura normal del NP con ligera desintegracion de la matriz del NP, (2) Ningun artfculo de prueba.

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Datos de la Seccion del Disco Intervertebral

Animal: 88Y

L1 - L2 (Lesionada, Tratada): (1) Gran hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Ligera desintegracion de la matriz del NP, (4) Presencia del arffculo de prueba en el NP sin reaccion. L2 -L3 (Lesionada, No tratada): (1) Hendidura ligera, (2) Lobulacion ligera, (3) Ligera desintegracion de la matriz del NP (4) Ningun arffculo de prueba. L3 - L4 (Lesionada, Tratada): (1) Lobulacion ligera de la matriz del NP, (2) Ligera desintegracion de la matriz del NP, (3) Extrusion craneal focal del NP hacia el cuerpo vertebral adyacente, (4) Se presento una cantidad ligera del arffculo de prueba en el NP. L4 - L5 (Lesionada, No tratada): (1) Formacion de hendidura ligera, (2) Lobulacion ligera de la matriz del NP con agregacion de celulas similares a condrocitos, (3) Ligera desintegracion de la matriz del NP, (4) Ningun arffculo de prueba. L5 - L6 (No lesionada, No tratada): (1) Hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Ningun arffculo de prueba. L6 - L7 (No lesionada, No tratada): (1) Hendidura central en el NP, (2) Lobulacion de la matriz del NP con clones multifocales de celulas similares a condrocitos, (3) Ligera disrupcion de la matriz del NP, (4) Ligera desintegracion multifocal del AF, (5) Extrusion caudal focal del NP hacia el cuerpo vertebral adyacente, (6) Ningun arffculo de prueba.

Usos y metodos representativos

Se apreciara que la divulgacion tiene una variedad de aspectos. De acuerdo con algunos de estos aspectos, se puede utilizar un implante aloplastico biocompatible para la soldadura anular o el sellado de un defecto del disco intervertebral, como una ruptura del disco intervertebral. El implante aloplastico biocompatible se puede insertar en un disco intervertebral roto, llenando una porcion del nucleo pulposo o anillo fibroso y proporcionando un sello. En una implementacion, el implante aloplastico biocompatible se inserta en una region central del disco intervertebral roto. La insercion del implante aloplastico biocompatible en la ruptura del disco intervertebral puede atenuar el riesgo de hernia recurrente del disco intervertebral y restaurar al menos una parte de la integridad estructural o la capacidad de absorcion de golpes del disco intervertebral.

En algunos aspectos de la divulgacion, un implante aloplastico biocompatible que contiene acido hialuronico se inserta en un disco. En ciertas realizaciones, el acido hialuronico actua como un vetuculo o agente de suspension para una pluralidad de micropartfculas que se describen anteriormente en el presente documento. El implante aloplastico biocompatible que contiene acido hialuronico se puede insertar con una jeringa y una aguja, a traves de cateteres flexibles de longitud y diametro variables, como, por ejemplo, agujas percutaneas estandar y puntas de cateter estandar que se conocen en la industria, o con la ayuda de una jeringa de inyeccion, tal como una jeringa que tiene una aguja de calibre 18 de 3 o 4". En realizaciones representativas, el tamano del rango de aguja vana de calibre 14 a calibre 26. En algunas realizaciones, el tamano de la aguja puede variar de calibre 20 a calibre 24. En algunas realizaciones, la aguja comprende una aguja de punta de lapiz.

El acido hialuronico, que actua como portador de las micropartfculas, puede ser ventajoso en el tratamiento de desgarres o fisuras en el anillo fibroso u otros defectos que se forman en el disco intervertebral. El acido hialuronico puede trabajar para corregir defectos antes de la hernia para prevenir complicaciones futuras y despues de la hernia para reparar y reforzar el disco intervertebral. Ademas, el acido hialuronico puede fortalecer la integridad estructural de un disco intervertebral. Debido a la naturaleza hidrofflica del acido hialuronico, un implante aloplastico biocompatible que incluye micropartfculas, tales como perlas de PMMA, y un agente de suspension que incluye acido hialuronico puede extraer agua hacia un disco intervertebral desde las placas terminales de las vertebras adyacentes. Este atributo del acido hialuronico puede ayudar a mantener la altura del disco en un disco intervertebral tratado. Ademas, la naturaleza hidrofflica del acido hialuronico puede prevenir tambien la extrusion a traves de la perforacion temporal de la aguja en el anillo fibroso que se crea durante la inyeccion. Un implante aloplastico biocompatible que incluye microparffculas y un agente de suspension del acido hialuronico se puede unir con moleculas de agua despues de la insercion para aumentar la viscosidad y el volumen del implante dentro del disco. El aumento de la viscosidad y el volumen pueden evitar la extrusion a traves de la perforacion de la aguja. Por lo tanto, la union de las moleculas de agua con el agente de suspension del acido hialuronico puede actuar como un proceso de curado interno para evitar la extrusion del disco, asf como la reparacion y el refuerzo del disco. La reparacion y el fortalecimiento mediante el tratamiento con un implante aloplastico biocompatible que incluye un agente de suspension del acido hialuronico puede evitar que los pacientes tengan que someterse a cirugfas repetidas para corregir problemas de la espalda. El tratamiento puede mejorar la estabilidad y flexibilidad de la columna vertebral, asf como las propiedades de absorcion de choque del disco intervertebral tratado.

El acido hialuronico puede ser ventajoso tambien en el tratamiento de discos intervertebrales que se colapsan o debilitan. Puede fortificar esos discos y corregir defectos. Por lo tanto, un implante aloplastico biocompatible que incluya un agente de suspension del acido hialuronico puede aliviar el dolor de espalda y evitar que otras complicaciones colapsen o debiliten los discos.

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Realizaciones de implantes que incluyen un agente de suspension de acido hialuronico pueden ser beneficiosas tambien en el tratamiento de discos adyacentes a una fusion planificada. Estos discos pueden estar bajo un mayor riesgo de desarrollar hernia, desgarros o defectos. Una fusion puede actuar tambien para empeorar cualquier defecto preexistente en discos intervertebrales adyacentes. Se puede usar un agente de suspension de acido hialuronico que contiene microparticulas para tratar los desgarros preexistentes y para fortalecer la integridad estructural de un disco adyacente antes o despues de una fusion planificada para prevenir complicaciones adicionales.

Un metodo para tratar un disco intervertebral de acuerdo con la presente divulgacion puede comprender identificar un defecto en un disco intervertebral e insertar un agente de carga aloplastico en el disco intervertebral para tratar asf el defecto, en donde el agente de carga aloplastico comprende una pluralidad de microparticulas y un agente de suspension que comprende acido hialuronico. La identificacion de un defecto puede comprender, por ejemplo, identificar un defecto a traves de un alcance. En implementaciones tipicas, la identificacion de un defecto puede comprender identificar un contacto focal que comprende un desplazamiento del nucleo pulposo dentro de un anillo fibroso parcialmente desgarrado o adelgazado del disco intervertebral, puede comprender identificar una extrusion que comprende el nucleo pulposo desplazado que permanece en continuidad con un interior del disco intervertebral a traves de una rasgadura en un anillo fibroso del disco intervertebral, o puede comprender identificar un secuestro que comprende un nucleo pulposo desplazado que no permanece en continuidad con un interior del disco intervertebral.

La insercion puede comprender la insercion de un agente de carga aloplastico en el disco intervertebral mientras se ve al menos una parte del disco intervertebral a traves de un alcance. El alcance puede comprender un video fluoroscopio y la insercion se puede guiar mediante fluoroscopia. En una implementacion, el agente de carga aloplastico se puede impregnar con un tinte radiopaco soluble en agua para facilitar la visualizacion durante la insercion del agente de carga aloplastico en el disco intervertebral. El tinte radiopaco puede comprender bario. En una implementacion tipica, la insercion puede comprender insertar aproximadamente 3 o 4 centimetres cubicos (ccs) o menos del agente de carga aloplastico en un nucleo pulposo del disco intervertebral, y en ciertas implementaciones, la insercion comprende insertar aproximadamente de 0,5 a 1,5 centimetres cubicos (ccs) del agente de carga aloplastico en el nucleo pulposo del disco intervertebral.

La insercion puede ir seguida de un aumento de la altura del disco intervertebral, en el que el aumento de la altura es proporcional a una cantidad del agente de carga aloplastico que se inserta en el disco intervertebral. De acuerdo con un aspecto de la presente divulgacion, la insercion puede ir seguida de una integridad estructural del disco intervertebral que se mejora, en comparacion con una integridad estructural del disco intervertebral antes de la insercion. Por ejemplo, la estabilidad del anillo fibroso del disco intervertebral se puede mejorar con respecto a la estabilidad del anillo fibroso antes de la insercion, por lo que una propiedad biomecanica de un segmento de movimiento del disco intervertebral se mejora en comparacion con la propiedad biomecanica del segmento de movimiento antes de la insercion.

Cuando el disco intervertebral se yuxtapone en la proximidad de al menos una vertebra superior y una vertebra inferior, se puede formar al menos una abertura en una placa terminal de una o ambas vertebras superiores y la vertebra inferior. Tfpicamente, el disco intervertebral se yuxtapone entre una vertebra superior y una vertebra inferior, y se forma una pluralidad de aberturas en una placa terminal o placas terminales de al menos una de la vertebra superior y la vertebra inferior. La abertura o las aberturas se pueden formar usando una aguja, que ya puede estar presente en el disco intervertebral durante un procedimiento en curso como, por ejemplo, un procedimiento de discogratia.

En implementaciones representativas de los metodos que se describen en el presente documento, el defecto comprende un defecto anular intervertebral. Por ejemplo, el defecto puede comprender un trastorno interno del disco. La insercion del agente de carga aloplastico en el disco intervertebral puede hacer que se forme un sello dentro y alrededor del defecto anular intervertebral. Este sello puede crear un segmento de movimiento mas estable del disco intervertebral en comparacion con un segmento de movimiento del disco intervertebral antes de la insercion, al impartir, por ejemplo, una mayor estabilidad al disco intervertebral en relacion con la estabilidad del disco intervertebral antes de la insercion.

La insercion se puede realizar durante un procedimiento de discogratia, y el defecto puede comprender al menos una rasgadura anular. Durante el procedimiento de discogratia, la identificacion puede comprender una visualizacion inicial de al menos una rasgadura seguida por la insercion que se realiza durante el mismo procedimiento de discogratia. De acuerdo con una implementacion de los metodos inventivos que se describen en el presente documento, el procedimiento de discogratia comprende un procedimiento de discogratia provocativa en el que la identificacion comprende una visualizacion inicial de al menos una rasgadura y en el que la insercion se realiza durante el mismo procedimiento de discogratia provocativa.

De acuerdo con otra implementacion, el procedimiento de discogratia se puede realizar por via percutanea a traves de un abordaje posterior, posterolateral, lateral, anterior o anterolateral al disco intervertebral.

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En otras implementaciones, la insercion se puede realizar durante un procedimiento abierto, y puede comprender insertar el agente de carga aloplastico usando una jeringa y una aguja en el disco intervertebral en uno de los procedimientos abiertos de laminotoirna, laminectom^a, hemilaminotom^a y hemilaminectom^a.

Otro metodo de la presente divulgacion que se puede realizar en un disco intervertebral incluye suministrar en un disco intervertebral un material de carga que comprende una pluralidad de micropartfculas y un agente de suspension que comprende acido hialuronico. El suministro puede ir precedido de la insercion de un dispositivo de inyeccion en el disco intervertebral, y el material de carga se puede suministrar a traves del dispositivo de inyeccion y en el disco intervertebral. Cuando el disco intervertebral se coloca en la proximidad de al menos una de las placas terminales de la vertebra superior y la placa terminal de la vertebra inferior, el metodo puede comprender formar una o mas aberturas o perforaciones en al menos una de las placas terminales de la vertebra superior y la placa terminal de la vertebra inferior.

El suministro de un material de carga puede comprender suministrar un material de carga a un nucleo pulposo del disco intervertebral, tal como una region central o no perimetral del disco intervertebral. El suministro puede ir precedido por la deteccion de una condicion en el disco intervertebral, y el material de carga se puede suministrar en el disco intervertebral para tratar la condicion. Ademas, las micropartfculas se pueden conformar como, por ejemplo, microesferas, y se pueden distribuir uniformemente en un agente de suspension que comprende acido hialuronico. Ademas, la deteccion de una condicion puede comprender detectar un desplazamiento del material del disco interno dentro de un anillo parcialmente desgarrado o adelgazado del disco intervertebral, y el suministro puede comprender suministrar una cantidad del orden de aproximadamente 3 a 4 centimetros cubicos (ccs) o menos del material de carga en el disco intervertebral.

La eficacia de las tecnicas que se describen anteriormente se puede mejorar aun mas manteniendo al paciente a un nivel de actividad reducido durante varias semanas despues de la implantacion del implante aloplastico biocompatible. Con un nivel de actividad reducido, el implante aloplastico biocompatible puede permanecer en un disco hasta que el anillo pueda cicatrizar en aproximadamente 3-4 semanas. La perforacion que se causa mediante la aguja de inyeccion disminuye de tamano con el tiempo debido a la cicatrizacion en el anillo medio al exterior. En consecuencia, el mayor riesgo de extrusion ocurre durante las primeras 2-3 semanas. Por lo tanto, las tecnicas que se describen anteriormente pueden incluir un paso adicional para reducir la actividad del paciente durante 2-3 o 3-4 semanas despues de la implantacion del implante aloplastico biocompatible.

Se puede observar tambien que las tecnicas que se describen en el presente documento se pueden usar para lograr un efecto ventajoso en el tratamiento de mascotas domesticas, como perros y gatos. En estos casos, las fusiones vertebrales y procedimientos similares tienen a menudo un coste prohibitivo, por lo que cualquier tecnica de menor coste para la reparacion del disco sena beneficiosa.

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   REIVINDICACIONES

   1. Un agente de implante que comprende una pluralidad de micropartreulas suspendidas en una solucion no gelificante que contiene acido hialuronico, para su uso en el tratamiento de la enfermedad/lesion del disco intervertebral, en el que las micropartreulas comprenden micropartreulas de polimetilmetacrilato reticulado (PMMA) que tienen una temperatura de transicion vttrea de menos 120 grados C.
2. 2. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que la solucion que contiene acido hialuronico comprende acido hialuronico reticulado.
3. 3. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que las micropartreulas de PMMA tienen un diametro promedio de entre 15 micrometros y 250 micrometros.
4. 4. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que la concentracion de acido hialuronico en la solucion esta entre el 1,0% y el 3,0%.
5. 5. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que la concentracion de acido hialuronico en la solucion esta entre el 1,6% y el 2,4%.
6. 6. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que el peso molecular del acido hialuronico en el agente es mayor que 1,6 M Da.
7. 7. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que el peso molecular del acido hialuronico en el agente es mayor que 2,8 M Da.
8. 8. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que la concentracion de micropartfculas de PMMA en el agente esta entre el 25% y el 50%.
9. 9. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que la concentracion de micropartfculas de PMMA en el agente esta entre el 38% y el 48%.
10. 10. El agente de implante de la reivindicacion 1, en el que la solucion tiene una viscosidad entre 50 y 200 pascales.segundo (entre 50.000 y 200.000 centipoise).
11. 11. Un kit medico que comprende:

    el agente de implante de la reivindicacion 10; y

    una jeringa esterilizada finalmente que contiene el agente.
12. 12. El kit medico de la reivindicacion 11, en el que la jeringa incluye una aguja que vana en tamano desde el calibre 18 al calibre 25.
13. 13. El kit medico de la reivindicacion 11, en el que la jeringa tiene una aguja de diametro interior no mayor de 900 micrometres, un diametro exterior no mayor de 1300 micrometres y una longitud no menor de 8 centimetres (3 pulgadas).
14. 14. El kit medico de la reivindicacion 11, en el que la aguja tiene un diametro interno de entre 450 y 240 micrometros, un diametro externo de entre 750 y 450 micrometros, y una longitud no menor de 13 centimetres (5 pulgadas).