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ES2693259T3 - Síntesis de ent-progesterona e intermedios de la misma - Google Patents

Síntesis de ent-progesterona e intermedios de la misma Download PDF

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ES2693259T3
ES2693259T3 ES14764927.1T ES14764927T ES2693259T3 ES 2693259 T3 ES2693259 T3 ES 2693259T3 ES 14764927 T ES14764927 T ES 14764927T ES 2693259 T3 ES2693259 T3 ES 2693259T3
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ES
Spain
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progesterone
formula
ent
reacting
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John W. Cran
Yinglin Han
Faliang Zhang
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Florida State University Research Foundation Inc
Prevacus Inc
Original Assignee
Florida State University Research Foundation Inc
Prevacus Inc
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Abstract

Un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula:**Fórmula** con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar ent-progesterona.

Description

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DESCRIPCION
Sfntesis de ent-progesterona e intermedios de la misma Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n.° 61/790,366, presentada el 15 de marzo de 2013 , cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la sfntesis de ent-progesterona e intermedios de la misma.
Antecedentes
La progesterona es una hormona esteroide C-21 involucrada en el ciclo menstrual femenino, el embarazo y la embriogenesis de los seres humanos y otras especies. La progesterona pertenece a una clase de hormonas llamadas progestagenos, y es el principal progestageno humano de origen natural.
imagen1
La progesterona es producida naturalmente por los ovarios de los mamiferos, pero tambien pueden producirla algunas plantas y levaduras. En 1940, Russell Marker desarrollo una semisintesis economica de la progesterona a partir del esteroide diosgenina de plantas aislado de names para la empresa farmaceutica Parke-Davis [Marker RE, Krueger J (1940). "Sterols. CXII. Sapogenins. XLI. The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone". J. Am. Chem. Soc. 62 (12): 3349-3350]. Esta sfntesis se conoce como la degradacion del marcador. Tambien se ha informado de semisintesis adicionales de progesterona a partir de una variedad de esteroides. Para el ejemplo, la cortisona puede desoxigenarse simultaneamente en la posicion C-17 y C-21 por tratamiento con yodotrimetilsilano en cloroformo para producir 11 -ceto-progesterona (cetogestina), que a su vez puede reducirse en la posicion 11 para proporcionar progesterona. [Numazawa M, Nagaoka M, Kunitama Y (September 1986). "Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane". Chem. Pharm. Bull. 34 (9): 3722-6].
Se informo de una sfntesis total de progesterona en 1971 por W.S. Johnson. [Johnson WS, Gravestock MB, McCarry BE (agosto de 1971). "Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations. II. Synthesis of dl- progesterone". J. Am. Chem. Soc. 93 (17): 4332-4].
El uso de la progesterona y sus analogos tiene muchas aplicaciones medicas, tanto para abordar situaciones agudas como para abordar el descenso a largo plazo de los niveles de progesterona natural. Otros usos de la progesterona incluyen la prevencion del parto prematuro, controlar el sangrado anovulatorio, para aumentar la elasticidad de la piel y la fortaleza osea, y tratar la esclerosis multiple.
La progesterona tambien es util para el tratamiento de traumatismos craneoencefalicos: reduce los malos resultados despues del traumatismo inhibiendo los factores inflamatorios (TNF-a e IL-1p) y, posteriormente, reduciendo el edema cerebral (Pan, D., et al. (2007), Biomed Environ Sci 20, 432-438; Jiang, C., et al. (2009), Inflamm Res 58, 619-624.) Las ratas tratadas con Prog han demostrado mejoras significativas en una puntuacion de gravedad neurologica (prueba de funcionamiento motor y cognitivo) despues de una lesion (Roof, R. L., et al. (1992), Restor Neurol Neurosci 4, 425-427). La Prog atenua eficazmente el edema en ambos 25 sexos de roedores despues de una lesion (Debilita, M., et al. (2005), J Neurotransmisor 22, 106-118). La administracion de Prog o su derivado impregnable (ALLO) tambien da lugar a una reduccion la presencia de los factores de muerte celular (caspas-3) y heliosis (GFAP) (Cutidero, S. M., et al. (2007), J Neurotransmisor 24, 1475-1486) despues de una lesion (VanLandingham, J. W., et al. (2007), Neurosci Lett 425, 94-98; Wright, D. W., et al. (2007), Ann Emerg Med 49, 391-402, 402 e391-392). Vease tambien, Progesterona para el tratamiento del traumatismo craneoencefalico (ProTECT III), Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00822900; Estudio de eficacia y seguridad de la progesterona
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intravenosa en pacientes con traumatismo craneoencefalico grave (SyNAPSe), Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01143064; Tratamiento con progesterona del traumatismo craneoencefalico contuso, Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00048646; y Pruebas de sangre para estudiar la gravedad de la lesion y el desenlace en pacientes con traumatismo craneoencefalico (BioProTECT), Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01730443. Vease ademas, ProTECT™ III, Progesterona para el tratamiento de traumatismos craneoencefalicos en
http://sitemaker.umich.edu/protect/home; Progesterona para el traumatismo craneoencefalico sometida a prueba en el ensayo clinico de fase III en
http://www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100219204407.htm; El tratamiento experimental de los traumatismos craneoencefalicos de BHR Pharma recibe la designacion de medicamento huerfano de la Agencia Europea de Medicamentos en
http://finance.yahoo.com/news/bhr-pharma-investigational- traumatic-brain-151600948.html; y Los analisis de los datos del CVDS del ensayo SyNAPSe® de BHR Pharma determinan la inexistencia de problemas de seguridad; el estudio debe continuar hasta su conclusion en
http://www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety- issues-study-should-continue-to- conclusion-187277871.html.
La progesterona existe en una forma enantiomerica no natural conocida como ent-progesterona.
imagen2
Se ha demostrado que la progesterona tiene la misma eficacia que la progesterona racemica para reducir la muerte celular, la inflamacion del cerebro y la inflamacion, mientras que el enantiomero tiene tres veces la actividad antioxidante del racemato. De manera similar, se ha observado que la ent-progesterona tiene menos efectos secundarios sexuales, como la inhibicion de la espermatogenesis; la inhibicion de la conversion de testosterona en dihidrotestosterona; la reduccion en el tamano de los testiculos, el epididimo y las celulas de Leydig; y no hay riesgo de hipercoagulacion como se puede ver con la progesterona racemica. Ademas, las utilidades para la ent- progesterona se han descrito en la Solicitud de Patente de EE. UU. n.° 13/645.881, que se presento el 5 de octubre de 2012 y se titula "Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries" (Mecanismo de administracion nasal para uso profilactico y posagudo de progesterona y/o su enantiomero para uso en el tratamiento de traumatismos craneoencefalicos leves), la solicitud de patente estadounidense numero 13/645.854, que se presento el 12 de octubre de 2012 y se titula "Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion" (Uso profilactico y posagudo de la progesterona y su enantiomero para obtener mejores resultados asociados con la conmocion cerebral) y la Solicitud de Patente de EE. UU. n.° 13/645.925, que se presento el 12 de octubre de 2012 y se titula "Prophylactic and Post- 15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries" (Uso profilactico y pos agudo 15 de progesterona en combinacion con su enantiomero para uso en el tratamiento de traumatismos craneoencefalicos), quedando incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad el contenido completo y las divulgaciones de cada una de ellas. Vease tambien VanLandingham et al., Neuropharmacology, The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury, 2006, 51, 1078-1085.
No obstante, ha sido dificil sintetizar ent-progesterona. Los intentos anteriores de sintetizar ent-progesterona han sufrido de dificultades tales como: rendimientos deficientes, condiciones peligrosas, etapas de reaccion peligrosas, numerosas etapas de reaccion y etapas de reaccion costosos. Estas dificultades en la sintesis de ent-progesterona han hecho inviable el uso comercial de ent-progesterona y la ampliacion de la produccion de ent-progesterona a escala industrial.
Como consecuencia, existe la necesidad de una sintesis eficiente de ent-progesterona.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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imagen3
con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona para ent-progesterona. En determinados modos de realizacion, esta reaccion se realiza en presencia de un disolvente, que incluye, pero sin limitacion, dicoroetano. En otros modos de realizacion, el catalizador de rutenio es cloruro de rutenio III. En todavfa otros modos de realizacion, el agente oxidante es un peryodato de metal, que incluye, pero sin limitacion, peryodato de sodio.
En otro aspecto, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula A:
imagen4
con bromuro metalico para producir 5-bromopent-2-ino, en la que LG representa un grupo saliente. En determinados modos de realizacion, el grupo saliente es un grupo tosilato.
En otro aspecto mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula D:
imagen5
con hidruro de diisobutilaluminio para formar un compuesto de formula E:
imagen6
En todavfa otro aspecto mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula K:
K
imagen7
con un compuesto de formula (III):
M
para formar un compuesto de formula N:
imagen8
En determinados modos de realizacion, la reaccion de K y M es en presencia de un compuesto de litio. En otros modos de realizacion, la reaccion de K y M se realiza en presencia de un disolvente. En determinados otros modos
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de realizacion, el disolvente es dimetil-2-imidazolidinona o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o hexametilfosforamida o mezclas de los mismos.
En un modo de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
imagen9
con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona a ent-progesterona, y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula A:
LG
imagen10
con bromuro metalico para producir 5-bromopent-2-ino, en la que LG representa un grupo saliente. En determinados modos de realizacion, el grupo saliente es un grupo tosilato.
En otro modo de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona a ent-progesterona, y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula D:
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con hidruro de diisobutilaluminio para formar un compuesto de formula E:
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En otro modo de realizacion mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona a ent-progesterona, y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula K:
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con un compuesto de formula (III):
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para formar un compuesto de formula N:
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En todavfa otro modo de realizacion mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona a ent-progesterona, y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula H:
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con un compuesto de formula S:
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para formar un compuesto de formula T:
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en la que cada caso de R es independientemente un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C8.
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En otro modo de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona para ent-progesterona, y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula E:
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E
con un compuesto de formula R:
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para formar un compuesto de formula T:
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en la que cada caso de R es independientemente un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C8.
En otro modo de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona a ent-progesterona, y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula E:
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con un compuesto de formula Q:
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para formar un compuesto de formula T: 5
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En todavfa otro modo de realizacion mas, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
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con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar el precursor de trienona a ent-progesterona, 15 y que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula I:
I
BrPh3P
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con un compuesto de formula S:
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para formar un compuesto de formula T:
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En determinados modos de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende dos o mas de las etapas descritas anteriormente. En otros modos de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende tres o mas de las etapas descritas anteriormente. En otros modos de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent- progesterona que comprende cuatro o mas de las etapas descritas anteriormente. En determinados modos de realizacion, la invencion proporciona un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende cinco de las etapas descritas anteriormente.
De acuerdo con los procedimientos de la invencion, la progesterona enantiomericamente enriquecida se puede obtener por separacion de enantiomeros, ya sea de una progesterona racemica intermedia o racemica. Por tanto, la presente invencion contempla ademas un procedimiento para preparar ent-progesterona aislando ent-progesterona a partir de progesterona racemica. La presente invencion tambien contempla preparar ent-progesterona haciendo reaccionar un intermedio enriquecido enantiomericamente, por ejemplo, el intermedio U divulgado en el presente documento, y transformar el intermedio enriquecido enantiomericamente a traves de una o mas etapas de reaccion para proporcionar ent-progesterona.
En otro aspecto, la invencion proporciona uno o mas intermedios del procedimiento sintetico de la invencion. En determinados aspectos, el intermedio es un compuesto que tiene una de las siguientes formulas:
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Debe entenderse ademas que el resumen anterior de la presente invencion no pretende describir cada modo de realizacion divulgado ni cada implementacion de la presente invencion. La descripcion ademas ejemplifica modos de realizacion ilustrativos. En varios lugares a lo largo de la memoria descriptiva, se proporciona orientacion a traves de ejemplos, los cuales se pueden usar en varias combinaciones. En cada caso, los ejemplos sirven solo como grupos representativos y no se deben interpretar como ejemplos exclusivos.
Descripcion detallada
Para ilustrar y proporcionar una apreciacion mas completa de la presente invencion y de muchas de las ventajas que conlleva, se proporcionan la siguiente descripcion detallada y ejemplos relacionados con la novedosa sfntesis sintetica para producir ent-progesterona, novedosas etapas individuales dentro de la sfntesis sintetica y novedosos intermedios formados durante la novedosa sfntesis sintetica de la presente invencion.
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Como se usan en la presente descripcion de la invencion y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un/a” y “el/la” se usan de manera intercambiable y se pretende que incluyan tambien las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Ademas, como se usa en el presente documento, "y/o" se refiere y engloba cualquiera y todas las combinaciones posibles de uno o mas de los elementos enumerados, asi como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").
Como se usa en el presente documento, "al menos uno" pretende significar "uno o mas" de los elementos enumerados.
El termino "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a ocho atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula por un enlace simple, tal como ilustrativamente, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1, 1 -dimetiletilo (ferc-butilo).
El termino "cicloalquilo" denota un sistema de anillo mono o multiciclico no aromatico de 3 a 12 atomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ejemplos de grupos cicloalquilo multiciclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos ciclicos puenteados o grupos espiriciclicos, por ejemplo, espiro(4,4)no-2-ilo.
El termino "grupo saliente" o "LG", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo que sale en el transcurso de una reaccion quimica que involucra al grupo e incluye, pero sin limitacion, grupos halogeno, brosilato, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
Las formas de palabras en singular pretenden incluir formas de palabras en plural y se usan en el presente documento de manera intercambiable cuando sea apropiado y estan dentro de cada significado, a menos que se indique expresamente de otro modo.
Excepto cuando se indique de otro modo, las formas con mayuscula y sin mayuscula de un termino estan dentro del significado del termino.
A menos que se indique lo contrario, se entendera que se contempla que todos los numeros que expresan cantidades, proporciones y propiedades numericas de ingredientes, condiciones de reaccion, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se pueden modificar en todos los casos por el termino “aproximadamente”.
Todas las partes, porcentajes, proporciones, etc. en el presente documento estan en peso a menos que se indique de otro modo.
Procedimientos de preparacion generales
El procedimiento particular que se va a utilizar en la preparacion de los compuestos usados en este modo de realizacion de la presente invencion depende del compuesto especifico deseado. Factores tales como la seleccion de los sustituyentes especificos desempenan un papel en la via que se va a seguir en la preparacion de los compuestos especificos de la presente invencion. Esos factores son reconocidos facilmente por un experto en la tecnica.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos quimicos conocidos. No obstante, se presentan los siguientes procedimientos generales de preparacion para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invencion, presentandose ejemplos particulares mas detallados a continuacion en la seccion experimental que describe ejemplos de trabajo ejemplares.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar de acuerdo con procedimientos quimicos convencionales, y/o como se divulga a continuacion, a partir de materiales de partida que estan disponibles comercialmente o que se pueden producir de acuerdo con procedimientos quimicos convencionales de rutina. Los procedimientos generales para la preparacion de los compuestos se dan a continuacion y la preparacion de compuestos representativos se ilustra especificamente en ejemplos.
Las transformaciones sinteticas que se pueden emplear en la sintesis de determinados compuestos de la presente invencion y en la sintesis de determinados intermedios implicados en la sintesis de compuestos de la presente invencion son conocidas o accesibles para un experto en la tecnica. Se pueden encontrar colecciones de transformaciones sinteticas en compilaciones, tales como:
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4.a ed.; John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2.a ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
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F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2.a ed.; Plenum Press: New York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a ed.; John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2.a ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990), cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Ademas, revisiones recurrentes de la metodologia sintetica y temas relacionados incluyen Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Ademas, las bases de datos de transformaciones sinteticas incluyen Chemical Abstracts, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad y en las que se pueden hacer busquedas utilizando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), y en las que se pueden hacer busquedas utilizando SpotFire, y REACCS.
Los procedimientos segun la invencion de la presente invencion para elaborar ent-progesterona se ilustran en los Esquemas de reaccion 1 a 8. Los procedimientos segun la invencion incluyen una serie de intermedios y procedimientos de reaccion que permiten una sintesis mas eficaz y menos costosa que la conocida hasta ahora.
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En el Esquema 1, se convierte 3-pentin-1-ol en pent-3-inil 4-metilbencenosulfonato (Intermedio A) por tosilacion del grupo hidroxilo. A continuacion se broma el grupo tosilo del Intermedio A para formar 5-bromopent-2-ino (Intermedio B). Se hace reaccionar el Intermedio B con metacoleina para producir 2-metiloct-1-en-6-in-3-ol (Intermedio C) a traves de una reaccion de Grignard. Se hace reaccionar el Intermedio C con trimetilortacetato para producir (E)-etil- 4-metildec-4-en-8-inoato (Intermedio D).
A continuacion, se reduce el Intermedio D para formar (E)-4-metildec-4-en-8-inal (Intermedio E) o (E)-4-metildec-4- en-8-in-1-ol (Intermedio F); cualquiera de los cuales se puede bromar para formar (E)-10-bromo-7-metildec-6-en-2- ino (Intermedio G).
Finalmente, se hace reaccionar el Intermedio G para formar un intermedio que tiene un grupo voluminoso de fosforo o silicio: Intermedio I o Intermedio H.
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Como alternativa al Esquema 1 anterior, el Intermedio H puede prepararse como se muestra en el Esquema 1b. En el Esquema 1b, se prepara Intermedio C haciendo reaccionar 1-bromobut-2-ino con dimetilmalonato en presencia de hidruro de sodio para producir un malonato sustituido que luego se hace reaccionar con cloruro de litio seguido de un reactivo de Grignard. De manera similar, se prepara Intermedio G por tosilacion seguida de bromacion del Intermedio F.
En la segunda fase de la sintesis, que se muestra en el Esquema 2 a continuacion, se convierte ciclopentenona de metilo en ferc-butildimetilo(3-(7-metil-1,4-dioxaspiro[4.4]non-6-en-6-il)propoxi)silano (intermedio N) a traves de la bromacion del doble enlace, seguido de la glucolizacion de la cetona.
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La conversion de 6-bromo-7-metil-1,4-dioxaspiro[4.4]non-6-eno (Intermedio K) en intermedio N utiliza ferc-butil(3- yodopropoxi)dimetilsilano (Intermedio M) producido como se muestra en el Esquema 3, a continuacion.
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En el Esquema 3, se hace reaccionar 1,3-propanodiol con cloruro de ferc-butildimetilsililo seguido de reaccion con yodo para producir ferc-butil(3-yodopropoxi)dimetilsilano (Intermedio M).
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Tambien se puede preparar Compuesto N utilizando una preparacion alternativa que se muestra en el Esquema 4, a continuacion.
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En el Esquema 4, se convierte 2-bromo metil ciclopentenona en ferc-butildimetil(3-(7-metil-1,4-dioxaspiro[4.4]non-6- en-6-il)propoxi)silano (Intermedio N) por conversion del grupo bromo en el grupo propilsilano utilizando un reactivo de boro (vease, Molander, G. A.; Ham, J.; Seapy, D. G. Tetrahedron, 2007, 63, 768-775); a lo que sigue la glucolizacion de la cetona.
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En el Esquema 5, que se muestra a continuacion, se convierte el intermedio N en el intermedio hidroxilo (intermedio O). A continuacion se convierte el intermedio O en uno de tres intermedios: 3-(7-metil-1,4-dioxaspiro[4.4]non-6-en-6- il)propanal (intermedio S), o un intermedio que tenga un grupo voluminoso de fosforo o silicio: Intermedio Q o Intermedio R; cada uno de los cuales se puede utilizar en la siguiente fase de la reaccion.
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En el esquema 6, que se muestra a continuacion, se puede producir 3-metil-2-((3E,7E)-7-metiltrideca-3,7-dien-11- inil)ciclopent-2-enona (intermedio T) por uno de dos metodos de reaccion.
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R Li, THF, -78 'C-t.a , 2h De forma alternativa
i) PhLi (2 eq.). MeOH
De forma alternativa
Esquema 6
METODO DE PETERSON
SiR
R2rvlgX, THF
nBu
3u, Bu
Ms. Ft
METODO DE WITTIG
BrPh-F
R=nBu, sBu, 'Bu
En el metodo de Peterson, W. Adam, C. M. Ortega-Schulte, Synlett, 2003, 414-416 and A. Barbero, Y. Blanco, C. Garcia, Synthesis, 2000, 1223-1228, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad, los Intermedios H y S o los Intermedios E y R se hacen reaccionar en presencia de s-butillitio para producir el Intermedio 10 T. Esto representa un nuevo procedimiento en la sintesis de progesteronas.
En el metodo de Wittig, Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad, los Intermedios E y Q o los Intermedios I y S se hacen reaccionar en presencia de fenillitio para producir el Intermedio T.
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En la fase final de la sintesis, que se muestra en el Esquema 7 que se muestra a continuacion, se cicla el Intermedio T para formar una mezcla racemica de 1-((1R,3aR,3bR,8aS,8bR,10aR)-6,8a,10a-trimetil 1,2,3,3a,3b,4,5,7,8,8a, 8b, 9,10,10a-tetradecahidrodicyclopenta[a, f]naftalen-1 -il)etanona y 1 -((1 S,3aS,3bS,8aR,8bS,10aS)-6,8a,10a-trimetil- 1,2,3,3a,3b,4,5,7,8,8a, 8b, 9,10,10a-tetradecahidrodiciclopenta[a,f] naftalen-1-il)etan-1-ona (Intermedio U, se 20 muestra un enantiomero).
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Esquema 7
i) MeLi (Exceso). Et2Q
ii) Acido trifluoroacetico
carbonato de etileno
DCE
j C, 3 h, 59 % (2 etapas)
)[Rul (cat ), Agente oxidante
1:1 DCE/H2O
De forma a ternativa
OSO4 (cat), NMO, disolvente
orgamco, a continuacion Nal04
OSO4, Phl(OAc)2, 2,6 utidina THF
ii) 5:2 HjO/5% KOH(ac),
t.a., 20 h, a continuacion
HPLC quiral
ent-progesterona
A continuacion se hace reaccionar el intermedio U en dicloroeteno en presencia de una cantidad catalitica de cloruro de rutenio(III) y peryodato sodico, seguido de un tratamiento con hidroxido de potasio en agua para formar el producto quiral final, ent-progesterona.
Como se describe anteriormente, se puede obtener una ent-progesterona enriquecida enantiomericamente por separacion de enantiomeros, ya sea de una progesterona racemica intermedia o racemica. Por tanto, la presente invencion contempla ademas un procedimiento para preparar ent-progesterona aislando ent-progesterona a partir de progesterona racemica. La presente invencion tambien contempla preparar ent-progesterona haciendo reaccionar un intermedio enriquecido enantiomericamente, por ejemplo, el intermedio U divulgado en el presente documento, y transformar el intermedio enriquecido enantiomericamente a traves de una o mas etapas de reaccion para proporcionar ent-progesterona.
La separacion de compuestos enriquecidos enantiomericamente, por ejemplo, intermedios o progesterona, de una mezcla racemica se puede realizar de acuerdo con una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la cromatografia de liquidos de alto rendimiento quiral (HPLC) se puede usar para separar los enantiomeros. Las columnas de HPLC que tienen fases estacionarias quirales adecuadas para HPLC quiral estan disponibles comercialmente. De forma alternativa, se pueden separar enantiomeros por procedimientos tales como (i) recristalizacion o complejacion con un material quiral, seguido de aislamiento del enantiomero; (ii) derivatizacion con un auxiliar quiral y separacion de diastereomeros, seguida de escision del auxiliar y recuperacion del enantiomero; (iii) resolucion por reaccion selectiva con un reactivo enriquecido enantiomericamente, por ejemplo, una enzima o una reduccion quiral del reactivo de oxidacion, que modifica un enantiomero mientras deja el otro enantiomero sustancialmente sin cambios, seguido de la separacion del enantiomero deseado.
Antes del procedimiento segun la invencion, la preparacion de ent-progesterona a partir del Intermedio U requeria el uso de una etapa de ozonolisis peligrosa y costosa. El procedimiento segun la invencion de la presente invencion utiliza materiales facilmente disponibles y da como resultado un compuesto que tiene aproximadamente >98 % de pureza.
Ejemplos
Abreviaturas y acronimos:
Una lista completa de las abreviaturas utilizadas por los quimicos organicos con experiencia ordinaria en la tecnica aparece en The ACS Style Guide (tercera edicion) o las Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry. Las abreviaturas contenidas en dichas listas, y todas las abreviaturas utilizadas por quimicos organicos expertos en la tecnica se incorporan en el presente documento como referencia. Para los propositos de la presente invencion, se
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identifican los elementos quimicos de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67.a Ed., 1986-87, cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
Mas especificamente, cuando se usan las siguientes abreviaturas a lo largo de esta divulgacion, tienen los siguientes significados:
atm atmosfera
br s singlete amplio
Buchi Evaporador rotatorio ©BUCHI Labortechnik AG
C Celsius
CDCl 3triclorometano deuterado
Celite Agente de filtro de tierra de diatomeas ©Celite Corp.
d doblete
dd doblete de dobletes
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DCM diclorometano
DMI dimetil-2-imidazolidinona
g gramo(s)
h hora, horas
1H RMN resonancia magnetica nuclear de protones HPLC cromatografia de liquidos de alto rendimiento J constante de acoplamiento (espectroscopia de RMN)
l litro
LAH hidruro de aluminio y litio
LG grupo saliente
M mol L-1 (molar)
m multiplete
MHz Megahertzio
min minuto, minutos
ml mililitro
pM micromolar
mol mol
MS espectro de masas, espectrometria de masas
m/z proporcion masa-carga
N equivalentes L-1 (normal)
NBS W-bromo succinimida
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NMO W-metilmorfolina-N-oxido
RMN resonancia magnetica nuclear
pH logaritmo negativo de la concentracion de iones de hidrogeno
q cuarteto
RBF matraz de fondo redondo
t.a. temperatura ambiente
TR tiempo de retencion (HPLC)
t.a. temperatura ambiente
s singlete
t triplete
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografia en capa fina
TsCl cloruro de tosilo
Los rendimientos porcentuales de los que se informa en los siguientes ejemplos se basan en los componentes iniciales que se usan en la cantidad molar mas baja. Los liquidos y soluciones sensibles al aire y la humedad se transfieren por medio de una jeringa o canula y se introducen en recipientes de reaccion a traves de tabiques de goma. Los reactivos y disolventes de calidad comercial se usan sin purificacion adicional. El termino "concentrado bajo presion reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a 15 mm de Hg. Se informa de todas las temperaturas sin corregir en grados Celsius (0C). La cromatografia en capa fina (TLC) se realiza en placas de 250 pm 60 A F-254 de gel de silice con respaldo de vidrio recubierta previamente.
Las estructuras de los compuestos de la presente invencion se confirman utilizando uno o mas de los siguientes procedimientos.
RMN
Se adquieren espectros de RMN para cada compuesto cuando se indica en los procedimientos a continuacion. Los espectros de RMN obtenidos estuvieron en consonancia con las estructuras mostradas.
Se realizo espectroscopia de RMN unidimensional de rutina en espectrometros Varian® Mercury-plus de 300 o 500 MHz. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados. Los cambios quimicos se registraron en la escala de ppm y se referenciaron a las senales de disolvente apropiadas, tal como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2 y 7,26 ppm para CDCl3 para espectros 1H.
Materiales
Se utiliza un agitador magnetico VWR Dyastir para todas las reacciones. Se usa material de cristal de la marca Pyrex® a menos que se indique de otro modo. Los productos quimicos y disolventes que se usan en las pruebas experimentales se compran a Sigma Aldrich, Fisher Scientific o EMD, a menos que se indique de otro modo y los disolventes utilizados sean de calidad ACS o HPLC, usandose las dos calidades de manera intercambiable. Para el analisis por TLC, las placas de TLC con respaldo de vidrio de gel de silice 60 se compran a EMD.
Sintesis del Intermedio A
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Se preparo el Compuesto A de acuerdo con el procedimiento de Battenberg, O. A.; Nodwell, M. B.; Sieber, S. A. J. Org. Chem., 2011, 76, 6075-6087. A un matraz de fondo redondo (RBF) seco de 1 l, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 250 ml de diclorometano (DCM) de calidad ACS (Fisher
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Chemicals), 18 5 ml, 200 mmol, de 3-pentin-1-ol (Sigma-Aldrich), 76 g, 400 mmol de cloruro de tolunesulfonilo (TsCI) y 45 ml de piridina (Fisher Chemicals) secuencialmente. A continuacion se agito la reaccion durante 18 h y se controlo mediante cromatografia en capa fina (TLC). Despues de que el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, se inactivo la mezcla de reaccion con 200 ml de una solucion acuosa saturada de sulfato de cobre. Se agito vigorosamente La mezcla bifasica y se separo usando un embudo de decantacion de 1 l. Se recogio la fase organica y se extrajo ademas la fase acuosa con dos partes de 75 ml de DCM. A continuacion, las fases organicas combinadas se lavan con un hidrogenocarbonato de de sodio (NaHCO3) y la capa acuosa se separo y se extrajo como antes, con dos partes de 75 ml de DCM. Las fases organicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se filtran a traves de un embudo de sinterizacion de 250 ml en 1 l ml de RBF. El residuo filtrado se lavo con otros 100 ml de DCM y la solucion recogida en el RBF se redujo a vacio en un evaporador rotatorio (Buchi) para dar el Compuesto A como un aceite transparente. El espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN) de protones en cloroformo deuterado (CDCh) coincidio con los datos de los que se informo anteriormente. (Vease Fang, F.; Vogel, M.; Hines, J. V.; Bergmeier, S. C.; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 3080-3091.)
Sintesis del Intermedio B
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El compuesto B se preparo de acuerdo con el procedimiento de Snider, B. B.; Kirk, T. C.; J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2364-2368. A un RBF de 500 ml de seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 200 ml de acetona de calidad ACS (Fisher Chemicals) y 48 g, 200 mmol, del compuesto A. Se agito la solucion vigorosamente y se enfrio a 0 0C con un bano de hielo, despues de lo cual se le anadio 35 g de bromuro de litio en partes durante 5 minutos. Se retiro el bano de hielo despues de otros 10 minutos y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante otras 24 horas. Despues de que el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, la mezcla de reaccion se diluyo con 200 ml de hexano (EMI) y se filtro la mezcla a traves de un embudo de sinterizacion de 250 ml con un tapon de celite de 1 pulgada (Sigma-Aldrich) en un RBF de 500 ml. A continuacion el filtrado recogido se redujo a vacio en un evaporador rotatorio (Buchi) para dar el Compuesto B como un aceite transparente. Si estaba presente un precipitado blanco, el producto bruto se redisolvia en hexano y se repetia el procedimiento de tratamiento. El espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN) de protones en CDCl3 coincidio con los datos de los que se informo anteriormente. (Vease Lubell, W. D.; Jamison, T. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1990, 55, 3511 -3522.)
Sintesis del Intermedio C
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El Compuesto C se preparo de acuerdo con el procedimiento de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 500 ml seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 120 ml de THF destilado, seguido de 0,62 g, 31 mmol, de virutas de magnesio (Sigma Aldrich) y se agito la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente. A continuacion, el Compuesto B (4,41 g, 30 mmol) se anadio al matraz por medio de una jeringa en una parte y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas o hasta que se consumio la mayor parte del magnesio, tras lo cual la mezcla de reaccion se enfrio con un bano de hielo a 0 0C. Mientras tanto, en un RBF separado y seco 25 ml, se enfrio a 0 0C con un bano de hielo 2,56 ml, 31 mmol de metacoleina en 10 ml de THF destilado. La solucion de metacroleina se anadio a continuacion a la solucion de Grignard por medio de una canula durante 10 minutos. La mezcla se dejo calentar a continuacion hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se inactivo posteriormente con 75 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se diluyo con 150 ml de acetato de etilo. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separo a continuacion con un embudo de decantacion y la fase acuosa se extrajo ademas con dos partes de 75 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de silice flash (gel de silice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 75 ml de acetato de etilo. La solucion recogida se redujo a continuacion a vacio en un evaporador rotatorio Buchi para dar el compuesto C como un aceite amarillo claro con un rendimiento de un 90 % y una pureza >95 %. El espectro de RMN de protones en CDCl3 concordo con los datos de los que se informo anteriormente. (Vease Apparu, M.; Barrelle, M. Bulletin de la Societe Chimique de France, 1983, 3-4, Pt. 2, 83-86).
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7 eq. (EtO)3Me,
Acido propionico -------------------------*-
al 0,1 %, 140 °C,
12 h, 77%.
El Compuesto D se preparo de acuerdo con el procedimiento de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 150 ml seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio una solucion de 4,14 g, 30 mmol, del compuesto C en 7 equivalentes molares de trimetilortacetato (Sigma-Aldrich) por medio de una jeringa seguido de un 1 % en mol del acido propionico (Sigma- Aldrich). El recipiente de reaccion se equipo con un condensador de reflujo y la mezcla se calento a continuacion a reflujo con un bano de aceite Instatherm® de 1200 ml durante 12 horas. La reaccion se retiro a continuacion del bano de aceite y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de producto en bruto se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml) y la capa acuosa se extrajo por medio de un embudo de decantacion de 1 l, antes de seguir extrayendola con 100 ml de acetato de etilo, que posteriormente se combino con la mezcla de producto y se redujo a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi. La purificacion por medio de destilacion de corto recorrido bajo presion reducida dio el Compuesto D como un aceite transparente con un rendimiento de un 71 % y una pureza >95. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 = 5,19 (tq, J = 6,8, 1,2, 1H), 4.10 (q, J = 7,2, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,32-2,27 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 4H), 1,76 (t, J = 2,4, 3H), 1,61 (bs, 3H), 1,23 (t, J = 7,10, 3H).
Sintesis del Intermedio E
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El Compuesto E se preparo de acuerdo con el procedimiento de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 150 ml seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 50 ml de THF destilado y 2,08 g, 10 mmol, del Compuesto D y la mezcla se enfrio a -78 °C en nieve carbonica/bano de acetona. Despues de 15 minutos, se le anadio 12 ml, 12 mmol de una solucion 1 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en THF durante 10 minutos y a continuacion se dejo en agitacion la mezcla de reaccion durante 2,5 horas. A continuacion, se inactivo la reaccion con 5 ml de metanol a -78 °C durante 10 minutos y luego se dejo calentar a temperatura ambiente antes de que se le anadiese 20 ml de agua. La mezcla de reaccion se extrajo con 100 ml de acetato de etilo por medio de un embudo de decantacion de 1 l y la fase acuosa se extrajo ademas con 2 partes mas de 50 ml de acetato de etilo y los extractos combinados se secaron con 100 g de sulfato de sodio y se redujeron a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi para dar el producto en bruto, Compuesto E, como un aceite amarillo claro. La purificacion por cromatograffa flash en columna (gel de sflice 60, EMD, hexano/acetato de etilo 10:1) dio el Compuesto E como un aceite transparente con un rendimiento de un 64 % y una pureza >95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 = 9,75 (t, J = 1,8, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,52 (tm, J = 7,5, 2H), 2,32 (t, J = 7,5, 2H), 2,22-2,07 (m, 4H), 1,76 (t, J = 2,4, 3H), 1,62 (bs, 3H).
Sintesis del Intermedio F
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El Compuesto F se preparo de acuerdo con el procedimiento de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 1 l seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 250 ml de eter, seguido de 3,42 g, 90 mmol de hidruro de litio y aluminio (LAH, Sigma-Aldrich). La mezcla se enfrio a 0 °C con un bano de hielo y, despues de 15 minutos, se le anadio Compuesto D (9,0 g, 45 mmol), disuelto en 50 ml de eter durante 10 minutos. Despues de 1 hora mas o cuando el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, la reaccion se inactivo con 100 ml de solucion acuosa al 10 % p/p de hidroxido de sodio durante 5 minutos y a continuacion 50 ml de agua antes de llevarla a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se extrajo con 100 ml de acetato de etilo y la fase acuosa ademas con acetato de etilo (2 x 100 ml) utilizando un embudo de decantacion de 1 l. Las fases organicas combinadas se secan con 50 g de sulfato de sodio, se filtran a traves de un embudo de sinterizacion de 100 ml y se reducen a vacfo en un evaporador rotatorio (Buchi) para dar el producto en bruto, Compuesto F, como un aceite transparente. La purificacion por cromatograffa flash en columna (gel de sflice 60, EMD, hexano/acetato de etilo 5:1) dio el Compuesto F como un aceite transparente con un rendimiento de un 92 % y una pureza >95 %. 1H NMR (500 MHz, CDCU): 5 = 5,22 (t, J = 6,8, 1H), 3,64 (t, J = 6,4, 2H), 2,21-2,11 (m, 4H), 2,08 (t, J = 7,5, 2H), 1,77 (bs, 3H), 1,68 (tt, J = 6,9, 6,9, 2H), 1.63 (s, 3H).
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El compuesto G se preparo de acuerdo con el procedimiento de Baughman, T. W.; Sworen, J. C.; Wagener, K. B. Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948. A un RBF seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 35 ml de DCM seguido de 3,88 g de tetrabromuro de carbono (Sigma-Aldrich) y 2,56 g de trifenilfosfina (Sigma-Aldrich). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C con un bano de hielo y, despues de 15 minutos, se le anadio 1,06 g de Compuesto F, disuelto en 10 ml de DCM durante 5 minutos. Despues de otras 2 horas o cuando el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, la reaccion se diluyo con 100 ml de hexano y se filtro a traves de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml en un RBF de 500 ml. La solucion se redujo a vacio en un evaporador rotatorio Buchi para dar el Compuesto G como un aceite transparente. Si estaba presente un precipitado blanco, el producto en bruto se redisolvio en hexano y se filtro a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por encima de 1 pulgada de silice flash (gel de silice 60, EMD) y se redujo a vacio para dar el Compuesto G como un aceite transparente en un rendimiento de un 97 % y una pureza >95 %. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 = 5,21 (t, J = 6,8, 1H), 3,38 (t, J = 6,8, 2H), 2,20-2,11 (m, 6H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,77 (bs, 3H), 1,61 (s, 3H).
Sintesis del Intermedio H
Mg, THF, 3 h, a continuacion
tBuPh2SiCI, 3 h: 76 %.
El Compuesto H se preparo de acuerdo con el procedimiento de Dixon, T. A.; Steele, K. P.; Weber, W. P. J. Organomet. Chem. 1982, 231, 299-305. A un RBF de 100 ml seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 20 ml de THF destilado, seguido de 50 mg de virutas de magnesio (Sigma - Aldrich) y se agito la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente. A continuacion, el Compuesto G (0,46 g, 2 mmol) en 5 ml de THF destilado se anadio al matraz por medio de una jeringa en una parte y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas o hasta que se consumio la mayor parte del magnesio, tras lo cual se le anadio 0,5 ml, 2 mmol, de cloruro de ferc-butildifenilsililo, disuelto en 5 ml de tHf destilado, en una parte por medio de una jeringa y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante otras 3 horas. La mezcla de reaccion se inactivo posteriormente con 50 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se diluyo con 100 ml de acetato de etilo y se transfirio a un embudo de decantacion. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separo a continuacion y la fase acuosa se extrajo ademas con dos partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de silice flash (gel de silice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 500 ml, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de acetato de etilo. A continuacion, la solucion recogida se redujo a vacio en un evaporador rotatorio Buchi para dar el Compuesto H, en bruto, como un aceite transparente. La purificacion por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, hexano) dio el Compuesto H como un aceite transparente con un rendimiento de un 76 % y una pureza >95 %. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 = 7,79-7,73 (m, 4H), 7,49-7,36 (m, 6H), 5,16 (t, J = 6,3, 1H), 2,242,09 (m, 4H), 1,96 (t, J = 7,5, 2H), 1,78 (t, J = 2,4, 3H), 1,60 (bs, 3H), 1,48-1,33 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7,2, 2H).
Sintesis del Intermedio I
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El Compuesto I se puede preparar adaptando el procedimiento de Byrne, P. A.; Gilheany, D. G. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9225-9239. A un RBF de 250 ml seco bajo una atmosfera de argon se le anade 100 ml de tolueno destilado, seguido de 2,28 g, 10 mmol, del Compuesto G, y 5,27 g, 20 mmol, de trifenilfosfina (Sigma-Aldrich) y se agita la reaccion a temperatura ambiente y se controla mediante analisis por TLC. Al finalizar, la mezcla de reaccion se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge en hexano/acetato de etilo 5:1 y se purifica por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, hexano) para dar el Compuesto I, que se espera que sea un solido blanco.
Sintesis del Intermedio J
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El compuesto J se preparo de acuerdo con el procedimiento de Bliese, M.; Cristiano, D.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem., 1997, 50, 1043-1045. A un RBF de 1 l seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 60 ml de metanol (Aldrich, calidad HPLC) seguido de 0,99 ml, 10 mmol, de 3-metil-ciclopentenona y 1,762 g, 9,9 mmol, de N-bromosuccinimida. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C con un bano de hielo durante 15 minutos, despues de lo cual se le anadio acido sulfurico conc. (0,2 eq.) y la reaccion se dejo en agitacion durante 3 horas, dejandose calentar a temperatura ambiente durante este tiempo. Posteriormente, se le anade 50 ml de hidrogenocarbonato de sodio saturado y 40 ml de DCM y la mezcla se transfiere a un embudo de decantacion. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separo y a continuacion la fase acuosa se extrajo ademas con dos partes de 50 ml de DCM. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de sflice flash (gel de sflice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacfo en un RBF de 500 ml, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de DCM. A continuacion, la solucion recogida se redujo a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi para dar el Compuesto J, en bruto, como un solido amarillo claro. La purificacion por cromatograffa flash en columna (gel de sflice 60, EMD, hexano) dio el Compuesto J como una crema cristalina con un rendimiento de un 85 % y una pureza >98 %. El espectro de 1HRMN en CDCh concordo con los datos de los que se informo anteriormente. (vease Bliese, M.; Cristiano, D.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem., 1997, 50, 1043-1045.)
Sintesis del Intermedio K
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Etilenglicol, TsOH,
(EtO)3CH0/J-a-’
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El compuesto K se preparo de acuerdo con el procedimiento de Richter, A.; Hedberg, C.; Waldmann, H. J. Org. Chem., 2011, 76, 6694-6702. A un RBF de 500 ml, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 200 ml de ortoacetato de trietilo (Aldrich), 7,8 g, 40 mmol, de compuesto J y 38 mg, 0,2 mmol de acido paratoluensulfonico. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas o hasta que el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado y el producto se destilo a vacfo para dar el Compuesto K como un aceite transpa1 rente que solidifico a un solido blanco al enfriarse con un rendimiento de un 88 %, pureza >96 %. El espectro de 1HRMN en CDCh concordo con los datos de los que se informo anteriormente. (Vease Richter, A.; Hedberg, C.; Waldmann, H. J. Org. Chem., 2011, 76, 6694-6702.)
Sintesis del Intermedio L
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El compuesto L se preparo de acuerdo con el procedimiento de McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.-I.; Condon, B. J. Org. Chem., 1986, 51, 3388-3390. A un RBF de 250 ml seco bajo atmosfera de argon a temperatura ambiente se le anadio 100 ml de THF destilado y 2,1 g de hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite mineral; Aldrich). La mezcla se agito vigorosamente y se le anadio 1,3-propanodiol (4,0 g, 50 mmol; Aldrich) durante 10 minutos por medio de una jeringa. La reaccion se dejo en agitacion durante 45 minutos antes de anadirle cloruro de terc- butildimetilsililo (7,9 g, 52,7 mmol; Aldrich) en partes durante 5 minutos. A continuacion, la reaccion se dejo en agitacion durante otros 45 minutos a temperatura ambiente antes de inactivarla lentamente con 20 ml de una solucion acuosa al 10 % de carbonato de sodio. A continuacion, se transfirio la mezcla de reaccion a un embudo de decantacion. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separo y la fase acuosa se extrajo ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de sflice flash (gel de sflice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacfo en un RBF de 500 ml, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. La solucion recogida se redujo a continuacion a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi para dar el compuesto L como un aceite amarillo claro con un rendimiento de un 99 % y una pureza >95 %. El espectro de 1HRMN en CDCl3 concordo con los datos de los que se informo anteriormente. (Vease, McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y.-I.; Condon, B. J. Org. Chem., 1986, 51,3388-3390.)
Sintesis del Intermedio M
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HO^/s^OTBS
b, imidazol, PPh3, DCM.t.a. 12 h, 80%*~
M
'^V0TBS
El compuesto M se preparo de acuerdo con el procedimiento de Jakobsche, C. E.; Peris, G.; Miller, S. J. Angew. Chemie., Int. Ed., 2008, 47, 6707. A un RBF de 100 ml seco bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente se
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le anadio 25 ml de DCM de calidad HPLC, 0,81 g (5 mmol) de Compuesto L, 0,37 g (5,5 mmol) de imidazol (Aldrich), 1,45 g (5,5 mmol) ) de trifenilfosfina (Aldrich) y 1,4 g (5,5 mmol) de yodo (Fisher Chemicals). La mezcla de reaccion se agito a continuacion a temperatura ambiente durante 12 horas, despues de lo cual se diluyo con hexano (100 ml) y se filtro a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 2 pulgadas de silice flash (gel de silice 60, EMD) por medido de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 500 ml. La solucion recogida se redujo a continuacion a vacio en un evaporador rotatorio Buchi para dar el compuesto M como un aceite amarillo claro con un rendimiento de un 80 % y una pureza >95 %. La trifenilfosfina residual se puede extraer volviendo a disolver el producto en hexano y filtrando a traves de otro tapon de Celite/silice como se describe anteriormente. El espectro de 1H RMN en CDCl3 concordo con los datos de los que se informo anteriormente. (Vease Jakobsche, C. E.; Peris, G.; Miller, S. J. Angew. Chemie., Int. Ed., 2008, 47, 6707.)
Sintesis del Intermedio N
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El compuesto N se preparo de acuerdo con el procedimiento de Smith III, A. B.; Branca, S. J.; Pilla, N. N.; Guaciaro, M. A. J. Org. Chem., 1982, 47, 1855-1869, adaptado con HMPA sustituido para DMI. (vease: Lo, C.-C.; Chao, P.-M. J. Chem. Ecology., 1990, 16, 3245-3253.) A un RBF de 100 ml seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anadio 25 ml de THF destilado que a continuacion se enfrio a -78 0C con un bano de nieve carbonica. A continuacion se le anadio 3,44 ml, 5,5 mmol, de una solucion 1,6 M de n-butillitio en hexanos (Aldrich) por medio de una jeringa y la solucion se dejo en agitacion durante otros 15 minutos. A continuacion se anadio el Compuesto K (1,1 g, 5 mmol) en 5 ml de THF destilado durante 5 minutos y la reaccion se dejo e agitacion a -78 0C durante 1 hora mas. Despues de este tiempo, se le anadio gota a gota 3 equivalentes de 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI) (1,71 ml, 15 mmol) a la mezcla de reaccion, seguido, 30 minutos mas tarde, de 1,36 g, 5 mmol, de Compuesto M disuelto en 5 ml de THF que se le anadio durante 10 minutos. A continuacion, la reaccion se dejo en agitacion hasta que el analisis por TLC indica el consumo completo del material de partida, tiempo durante el cual se dejo calentar a -55 0C y posteriormente se inactivo con 25 ml de una solucion acuosa saturada de dihidrogenofosfato de sodio. La mezcla de reaccion se calento a continuacion a temperatura ambiente y se diluyo con 75 ml de eter y la mezcla se transfirio a un embudo de decantacion. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separo y a continuacion la fase acuosa se extrajo ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de silice flash (gel de silice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un rBf de 500 ml, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de acetato de etilo. A continuacion, la solucion recogida se redujo a vacio en un evaporador rotatorio Buchi para dar el Compuesto N, en bruto, como un aceite amarillo claro. La purificacion por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, hexano/acetato de etilo 5:1) dio el Compuesto N como un aceite amarillo claro con un rendimiento de un 45 % y una pureza >98 % por GC-MS. GC-MS: 10,57 min, m[H]+ = 313,2.
Sintesis combinada del Intermedio N
Una sintesis alternativa del compuesto N, que puede denominarse "sintesis combinada", se muestra a continuacion en el Esquema 8.
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A continuacion se proporciona una descripcion detallada de cada una de las cinco etapas del Esquema 8.
(Etapa 1)
Bajo atmosfera de nitrogeno, cargar 3-metil-2-ciclopenten-1 -ona (1,0 eq) y MeOH (6,0 v) en el reactor con agitacion. Cargar por lotes NBS (0,99 eq) a 15 0C-25 0C, a continuacion cargar con.H2SO4 (0,02 eq) por debajo de 5 0C. Agitar
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el sistema a 15 ^C~25 °C hasta que se complete la reaccion mostrada en TLC. Cargar sat.NaHCO3 (6,0 v) y DCM (4,0 v) en el sistema y agitar durante 10 minutos. Separar y extraer la capa acuosa con DCM (2,0 v) dos veces. Combinar la capa organica y lavar con salmuera (6,0 v). Separar y recoger la capa organica. Cargar con.HCl (2,5 v) en la capa organica y agitar durante 20 horas a t.a., separar y extraer la capa acuosa con DCM (2,0 v) dos veces. Combinar la capa organica y lavar con salmuera (6,0 v). Secar la capa organica con Na2SO4. Filtrar y concentrar el filtrado a vacfo a 30 °C-35 ‘C. El residuo se recristaliza en PE/EA = 0,8 v/1,2 v para dar un producto solido de Intermedio J. El rendimiento fue de un 85 %.
(Etapa 2)
Cargar Intermedio J (1,0 eq), ortoformiato de trietilo (3,5 eq), glicol (7,0 eq) y TsOH (0,01 eq) en el reactor bajo N2. Agitar a 20 °C~25 °C durante 16 horas. Cargar sat.NaHCO3 (5,0 v) y ciclohexano (4,0 v) en el sistema. Agitar durante 10 min y separar. Extraer la capa acuosa con ciclohexano (3,0 v) dos veces y combinar la capa organica. Lavar la capa organica con salmuera (4,0 v). Secar la capa organica con Na2SO4. Filtrar y concentrar el filtrado a vacfo. Destilar el residuo bajo 5 mm Hg para obtener el producto de Intermedio K. El rendimiento fue de un 88 %.
(Etapa 3)
Cargar propanodiol (4,0 eq), THF (8,0 v) e imidazol (1,0 eq) en el reactor. Cargar TBSCI (1,0 eq) gota a gota a - 2 ^C~2 °C. Agitar a -2 °C~2 °C durante 2 horas y luego 20 °>25 °C durante 3 horas. Cargar agua (10,0 v) y EA (5,0 v) en el sistema. Agitar durante 10 min y separar. Extraer la capa acuosa con EA (2,0 v) dos veces y combinar la capa organica. Lavar la capa organica con salmuera (4,0 v) y secar con Na2SO4. Filtrar y concentrar el filtrado a vacfo para obtener el producto en bruto de Intermedio L utilizado directamente para la siguiente etapa.
(Etapa 4)
Cargar Intermedio L en bruto (1,0 eq), DCM (10,0 v), imidazol (1,5 eq) y PPh3 (1,5 eq) en el reactor. Cargar I2 (1,5 eq) a 0 °C~5 °C. Agitar a 0 °C~5 °C durante 0,5 h, a continuation a 20 °C~25 °C durante 0,5 h. Cargar agua (5,0 v) en el sistema y agitar durante 10 minutos. Separar y lavar la capa organica con salmuera (5,0 v) dos veces. Secar la capa organica con Na2SO4. Filtrar y concentrar el filtrado a vacfo. El residuo se purifico por columna para dar el producto oleoso de Intermedio M. El rendimiento para 2 etapas fue de un 80 %.
(Etapa 5)
Cargar Intermedia K (1,0 eq) y THF (10,0 v) en el reactor bajo atmosfera de N2. Enfriar el sistema por debajo de - 78 °C. Cargar n-BuLi (1,5 eq) gota a gota por debajo de -70 °C y agitar durante 1 h. Cargar HMPA (3,0 eq) gota a gota por debajo de -65 °C y agitar durante 0,5 h. Cargar PH-PRV-1301 -102 (1,0 eq) gota a gota por debajo de -65 °C y agitar durante 5 horas a -60 ^C~-50 ‘C. Cargar agua (20,0 v) y EA (5,0 v). Agitar durante 10 min y separar. Extraer la capa acuosa con EA (2,0 v) dos veces y combinar la capa organica. Lavar la capa organica con salmuera (5,0 v). Secar la capa organica con Na2SO4. Filtrar y concentrar el filtrado a vacfo para obtener el producto en bruto de Intermedio M (rendimiento en bruto ~= 96 % y pureza ~= 55 %).
Sintesis del Intermedio O
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A un RBF de 500 ml, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente, se le anade 150 ml de THF (calidad ACS), 15,6 g, 50 mmol de Compuesto N y 100 ml de una solution 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF (Sigma-Aldrich). La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 4 horas o hasta que el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, despues de lo cual se le anade secuencialmente 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. A continuacion, se transfiere la mezcla de reaccion a un embudo de decantacion. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacfo en un RBF de 500 ml, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de acetato de etilo. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi para dar el compuesto O.
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El Compuesto P se puede preparar adaptando los procedimientos de Lubell, W. D.; Jamison, T. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1990, 55, 3511-3522. A un RBF de 500 ml, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente, se le anade 200 ml de DCM destilado, 9,9 g, 50 mmol de Compuesto O y 42,2 g, 100 mmol de dibromotrifenilfosforano (Sigma-Aldrich) . La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente y se controla mediante analisis por TLC. Se puede anadir un bano de hielo al principio para prevenir una exotermia. Una vez que el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, la mezcla de reaccion se filtra a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de sflice flash (gel de sflice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacfo en un RBF de 500 ml. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi para dar el compuesto P. Si esta presente un precipitado, el producto en bruto se redisuelve en hexano y se filtra a traves de un tapon de Celite de 1 pulgada por encima de 1 pulgada de sflice flash (gel de sflice 60, EMD) y se reduce a vacfo para dar el Compuesto P.
Sintesis del Intermedio Q
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El Compuesto Q se puede preparar mediante una adaptacion de los procedimientos de Lubell, W. D.; Jamison, T. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem., 1990, 55, 3511-3522 y Byrne, P. A.; Gilheany, D. G. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9225-9239.
A un RBF de 500 ml, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente, se le anade 200 ml de DCM destilado, 9,9 g, 50 mmol de Compuesto O y 42,2 g, 100 mmol de dibromotrifenilfosforano (Sigma-Aldrich) . La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente y se controla mediante analisis por TLC. Se puede anadir un bano de hielo al principio para prevenir una exotermia. Una vez que el analisis por TLC indica que la reaccion se ha completado, la mezcla de reaccion se transfiere directamente a un evaporador rotatorio Buchi y se reduce a vacfo. El residuo se recoge en 200 ml de tolueno de calidad ACS y se le anade 26,2 g, 100 mmol de trifenilfosfina. La mezcla de reaccion se agita durante otras 24 horas o hasta que se completa, segun lo indicado por el analisis por TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se transfiere directamente a un evaporador rotatorio Buchi y se reduce a vacfo. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatograffa flash en columna (gel de sflice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto Q.
Sintesis del Intermedio R
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El compuesto R se puede preparar adaptando el procedimiento de Dixon, T. A.; Steele, K. P.; Weber, W. P. J. Organomet. Chem. 1982, 231, 299-305. A un RBF de 250 ml seco, equipado con una barra agitadora magnetica, bajo una atmosfera de argon, se le anade 100 ml de THF destilado, seguido de 0,48 g, 20 mmol, de virutas de magnesio (Sigma-Aldrich) y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente. A continuacion, el Compuesto P (4,96 g, 19 mmol) en 10 ml de THF destilado se anade al matraz por medio de una jeringa en una parte y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas o hasta que se ha consumido la mayor parte del magnesio, tras lo cual se le anade 4,47 ml, 21 mmol, de cloruro de terc-butildifenilsililo, disuelto en 10 ml de THF destilado, en una parte por medio de una jeringa y la reaccion se deja en agitacion a temperatura ambiente durante otras 3 horas. La mezcla de reaccion se inactiva posteriormente con 50 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se transfiere a un embudo de decantacion. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite y 1 pulgada de sflice flash (gel de sflice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacfo en un RBF de 500 ml, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de acetato de etilo. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato
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Sintesis del Intermedio S
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El Compuesto S se puede preparar adaptando los procedimientos de Miyata, O.; Muroya, K.; Kobayashi, T.; Yamanaka, R.; Kajisa, S.; Koide, J.; Naito, T. Tetrahedron, 2002, 58, 4459-4479. A un RBF de 250 ml, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon, se le anade 40 ml de DCM destilado y 0,77 ml, 9 mmol de cloruro de oxalilo (Sigma-Aldrich) y la mezcla de reaccion se enfrio a -78 °C con un bano de nieve carbonica. A continuation se le anade gota a gota 1,25 ml, 17,6 mmol de dimetilsulfoxido (Sigma-Aldrich) con una jeringa y la reaccion se agita durante otros 10 minutos. Despues de este tiempo, se le anade una solution de 0,87 g, 4,5 mmol de compuesto N, disuelto en 10 ml de DCM, por medio de una jeringa, y la reaccion se agita durante otros 15 minutos, despues de lo cual se le anade 2,5 ml de trietilamina (Sigma-Aldrich) durante 5 minutos por medio de una jeringa. La reaccion se agita durante otros 15 minutos antes de calentarse a 0 °C. Despues de que el analisis por TLC muestra que la reaccion se ha completado, la mezcla se transfiere directamente a una columna de gel de sflice (gel de sflice 60, EMD) y el Compuesto S se afsla por medio de cromatograffa flash (sistema de disolvente hexano/acetato de etilo).
Sintesis del Intermedio T (a partir de los Intermedios E y Q)
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El Compuesto T se puede preparar adaptando los procedimientos de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 250 ml seco bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente se le anade 100 ml de THF destilado y 10,44 g, 20 mmol, de Compuesto Q. Despues se trata la solucion resultante con 11,11 ml, 20 mmol, de fenillitio 1,8 M en eter dibutflico (Sigma-Aldrich) y despues de 15 minutos se enfrfa a -78 °C con un bano de nieve carbonica. Despues de otros 15 minutos, se le anade 2,68 g, 20 mmol de Compuesto E disuelto en 5 ml de THF seco por medio de una jeringa y la mezcla de reaccion se calienta a -30 °C a traves de la transferencia del aparato a un criostato. A continuacion se le anade un segundo equivalente de fenillitio 1,8 M seguido de un exceso de metanol manteniendo la temperatura a -30 °C. Despues de agitar durante 5 minutos, se lleva la reaccion a temperatura ambiente y se le anade 40 ml de agua y la mezcla de reaccion se transfiere a un embudo de decantation de 1 l, en el que se anade 200 ml de acetato de etilo. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacfo en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacfo en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatograffa flash en columna (gel de sflice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto T.
Sintesis del Intermedio T (a partir de los Intermedios I y S)
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El Compuesto T tambien se puede preparar adaptando los procedimientos de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334 usando diferentes materiales de partida. A un RBF de 250 ml seco bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente se le anade 100 ml de THF destilado y 7,76 g, 20 mmol, de Compuesto I. Despues se trata la solucion resultante con 11,11 ml, 20 mmol, de fenillitio 1,8 M en eter dibutilico (Sigma-Aldrich) y despues de 15 minutos se enfria a -78 0C con un bano de nieve carbonica. Despues de otros 15 minutos, se le anade 3,92 g, 20 mmol de Compuesto S disuelto en 5 ml de THF seco por medio de una jeringa y la mezcla de reaccion se calienta a -30 0C a traves de la transferencia del aparato a un criostato. A continuacion se le anade un segundo equivalente de fenillitio 1,8 M seguido de un exceso de metanol manteniendo la temperatura a -30 0C. Despues de agitar durante 5 minutos, se lleva la reaccion a temperatura ambiente y se le anade 40 ml de agua y la mezcla de reaccion se transfiere a un embudo de decantacion de 1 l, en el que se anade 200 ml de acetato de etilo. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto T.
Sintesis del Intermedio T (a partir de los Intermedios H y S)
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El Compuesto T se puede preparar adaptando los procedimientos de W. Adam, C. M. Ortega-Schulte, Synlett, 2003, 414-416 y A. Barbero, Y. Blanco, C. Garcia, Synthesis, 2000, 1223-1228. A un RBF de 250 ml seco bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente se le anade 100 ml de THF destilado y 9,82 g, 20 mmol de Compuesto H. La solucion resultante se enfria luego a -78 0C con un bano de nieve carbonica y se le anade 14,29 ml, 20 mmol de sec-butillitio 1,4 M en ciclohexano (Sigma-Aldrich) durante 5 minutos. Despues de otros 45 minutos, se le anade 3,92 g, 20 mmol de Compuesto S disuelto en 5 ml de THF seco por medio de una jeringa y la mezcla de reaccion se calienta a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 2 horas adicionales, la reaccion se diluye con 150 ml de eter y a continuacion se le anade 40 ml de agua y la mezcla de reaccion se transfiere a un embudo de decantacion de 1 l. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto T.
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Sintesis del Intermedio T (a partir de los Intermedios E y R)
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El Compuesto T se puede preparar adaptando los procedimientos de W. Adam, C. M. Ortega-Schulte, Synlett, 2003, 414-416 y A. Barbero, Y. Blanco, C. Garcia, Synthesis, 2000, 1223-1228, con diferentes materiales de partida. A un RBF de 250 ml seco bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente se le anade 100 ml de THF destilado y 8,4 g, 20 mmol de Compuesto R. La solucion resultante se enfria luego a - 780C con un bano de nieve carbonica y se le anade 14,29 ml, 20 mmol de sec-butillitio 1,4 M en ciclohexano (Sigma-Aldrich) durante 5 minutos. Despues de otros 45 minutos, se le anade 2,68 g, 20 mmol de Compuesto E disuelto en 5 ml de THF seco por medio de una jeringa y la mezcla de reaccion se calienta a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 2 horas adicionales, la reaccion se diluye con 150 ml de eter y a continuacion se le anade 40 ml de agua y la mezcla de reaccion se transfiere a un embudo de decantacion de 1 l. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto T.
Sintesis del intermedio U
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i) MeLi (exceso), Et2U
i) Acido trifluoroacetico,
carbonato de eti eno. DCE
3 h: 59 % (2 eta pas)
El Compuesto U se puede preparar adaptando los procedimientos de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 250 ml seco, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente, se le anade 100 ml de eter destilado y 5,68 g, 20 mmol de Compuesto T. Despues se trata la solucion resultante con 25 ml, 40 mmol, de metillitio 1,6 M en eter (Sigma-Aldrich) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se controla por TLC. Una vez que se consume todo el material de partida, la reaccion se inactiva con 25 ml de cloruro de amonio saturado acuoso y se transfiere a un embudo de decantacion de 1 l en el que se anade 200 ml adicionales de eter. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi y el alcohol en bruto se usa sin purificacion adicional debido a la inestabilidad. Por tanto, en un RBF de 500 ml, equipado con una barra agitadora, bajo atmosfera argon, el alcohol en bruto se recoge en 200 ml de dicloroetano destilado (DCE), al que se le anade 59,5 g de carbonato de etileno. Esta mezcla se enfria a continuacion a 0 0C con un bano de hielo y se le anade 37 ml de acido trifluoroacetico por medio de una jeringa. La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas antes de anadir carbonato potasico en exceso en metanol acuoso
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(50 ml) y la mezcla de reaccion se transfiere a un embudo de decantacion de 1 l. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el Compuesto U como una mezcla racemica.
Si'ntesis de ent-progesterona (a partir del Intermedio U)
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ViO
i) RuCk cat.)
Nalu4
1:1 DCE/H20
5:2 H2O/570 KOH(aC),
20 h
a continuacion
t.a
HPLC quiral
ent-progesterona
La etapa I se puede preparar adaptando los procedimientos deYang, D.; Zhang, C. J. Org. Chem., 2001, 66, 48144818; la etapa ii se puede preparar adaptando los procedimientos de Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4332-4334. A un RBF de 250 ml, equipado con una barra agitadora, bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente, se le anade 100 ml de una mezcla 1:1 de DCE/H2O, 5,68 g, 20 mmol, de Compuesto U, 0,145 g. 0,7 mmol de cloruro de rutenio(III) (Sigma-Aldrich) y 8,56 g, 40 mmol de peryodato de sodio (Sigma-Aldrich). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente y se controla por TLC. Al finalizar, la mezcla de reaccion se diluye con 100 ml de eter y se transfiere a un embudo de decantacion de 500 ml en el que se le anade un adicional. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de eter. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por encima de 1 pulgada de silice flash (gel de silice 60, EMD) por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un rBf de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de eter. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi y la tricetona en bruto se usa sin purificacion adicional. Por tanto, en un RBF de 100 ml, equipado con una barra agitadora, bajo atmosfera argon, se trata la tricetona en bruto con 50 ml de una solucion 5:2 de agua/hidroxido de potasio al 5 % durante 20 horas a temperatura ambiente. Despues de ese tiempo, se le anade 100 ml de acetato de etilo a la mezcla de reaccion, que a continuacion se transfiere a un embudo de decantacion de 1 l. Despues de agitarse vigorosamente, la mezcla bifasica se separa a continuacion y la fase acuosa se extrae ademas con dos partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan a continuacion con sulfato de sodio y se filtran a traves de un tapon de 1 pulgada de Celite por medio de un embudo de sinterizacion de 100 ml a vacio en un RBF de 1 l, lavandose el residuo de sulfato de sodio con otros 50 ml de acetato de etilo. A continuacion, la solucion recogida se reduce a vacio en un evaporador rotatorio Buchi. El residuo se recoge a continuacion en una mezcla 5:1 de hexano/acetato de etilo y se purifica por cromatografia flash en columna (gel de silice 60, EMD, sistema de disolvente de hexano/acetato de etilo) para dar el rac-progesterona. Los enantiomeros se separan posteriormente con HPLC quiral para dar enf-progesterona.
Lista de referencia
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2. Publicacion de EE. UU. n.°US 2007/0078117 a Hoffman et al., publicada el 5 abril de 2007- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury"
3. Publicacion de EE. UU. n.°: US 2008/0318914 a Hoffman et al., publicada el 25 de diciembre de 2008- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury"
4. Publicacion de EE. UU. n.°: US 2009/0221544 a Stein et al., publicada el 3 de septiembre de 2009- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury via a Tapered Administration Protocol"
5. Publicacion de EE. UU. n.°: US 2009/0325920 to Hoffman et al., publicada el 31 de diciembre de 2009- "Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury"
6. Publicacion de EE. UU. n.°: US 2011/0306579 to Stein et al., published December 15, 2011- "Methods of Neuroprotection using Neuroprotective Steroids and a Vitamin D"
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18. Solicitud de patente de EE. UU. n.° 13/645.925 a VanLandingham et al."Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries"
19. Solicitud de Patente PCT Internacional n.° PCT/US2012/59030 a VanLandingham et al. "Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associated with Concussion"
20. Solicitud de Patente PCT Internacional n.° PCT/US2012/59087 a VanLandingham et al. "Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries"
21. Solicitud de Patente PCT Internacional n.° PCT/US2012/59083 a VanLandingham et al. "Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries"
22. Anand Kumar, T.C., David, G.F.X., Sankaranarayanan, A., Puri, V. and Sundram, K. R., 1982. Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion or intranasal spraying. Proceedings of the National Academy of Science 79, 4185-4189.
23. Anand Kumar, T.C., David, G.F.X., Kumar, K., Umberkoman, B. and Krishnamoorthy, M.S., 1974b. A new approch to fertility regulation by interfering with neuroendochrine pathways. En: Neuroendocrine Regulation of Fertility. Karger, Basel, 314-322.
24. Anand Kumar, T.C., David, G.F., Umberkoman, B. and Saini, K.D., 1974a. Uptake of radioactivity by body fluids and tissues in rhesus monkeys after intravenous injection or intranasal spray of tritium-labelled oestradiol and progesterone. Curr. Sci. 43, 435439.
25. Cincinelli et al., "Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmeonpausal women," Fertil. Steril. 60(6): 1020-1024 (1993).
26. Cincinelli et al., "Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques," Maturitas J. of the Climacteric & Postmenopause 19(1): 43-52 (1994).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
27. Cincinelli et al., "Nasally-administered progesterone: comparison of ointment and spray formulations," Maturitas 13(4): 313-317 (1991).
28. Cincinelli et al., "Progesterone administration by nasal spray in menopausal women: comparison between two different spray formulations," Gynecol. Endocrinol. 6(4): 247-251 (1992).
29. Cincinelli et al., "Progesterone administration by nasal spray," Fertil. & Steril. 56(1): 139-141 (July 1991).
30. Provasi et al., " Nasal Delivery Progesterone Powder Formulations Comparison with Oral Administration," Boll. Chim. Farm. 132(10): 402-404 (1993).
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32. Buitelaar JK, et al., Progesterone selectively increases amygdala reactivity in women. Mol Psychiatry: 13,325-333 (2008); doi:10.1038/sj.mp.4002030; publicado en internet el 19 de junio de 2007.
33. Steege et al., "Bioavailability of nasally administered progesterone," Fertil. Steril. 46(4): 727-729 (1986).
34. Grace Rathnam, N. Narayanan, and R. Ilavarasan, Carbopol-Based Gels for Nasal Delivery of Progesterone. AAPS PharmSciTech. 2008 December; 9(4): 1078-1082.
35. S.K. Jain, A. Jain, Y. Gupta, U. Gupta: Progesterone bearing mucoadhesive carriers for nasal delivery. J. Drug Del. Sci. Tech., 17 (2) 137-143 2007.
36. Diane C. Corbo, Yih C. Huang, Yie W. Chien: Nasal delivery of progestational steroids in ovariectomized rabbits: I. progesterone - comparison of pharmacokinetics with intravenous and oral administration, International Journal of Pharmaceutics, Volume 46, Issues 1-2, September 1988, Pages 133-140.
37. Bioadhesive Drug Delivery Systems: Fundamentals, Novel Approaches. Edith Mathiowitz, Donald E. Chickering, Claus-Michael Lehr - 1999 - 670 paginas, (1996) en el que se estudio el efecto del tamano de particulo de polvos nasales de [3-ciclodextrina que contenian progesterona en el comportamiento de administracion (incluyendo biodisponibilidad). Vease la pagina 525.
38. Brittebo & Rafter, "Steroid Metabolism by Rat Nasal Mucosa: Studies on Progesterone and Testosterone," J. Steroid Biochem. 20(5): 1147-1151 (1984).
Incorporacion como referencia
El contenido completo de todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas y otras referencias citadas en el presente documento se incorporan expresamente en el presente documento en su totalidad como referencia.
Equivalentes
Los expertos en la tecnica reconoceran, o seran capaces de determinar usando no mas que experimentacion rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos especificos descritos en el presente documento. Se considera que estos equivalentes estan dentro del alcance de la presente invencion y estan contemplados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
    imagen1
    con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar ent-progesterona.
  2. 2. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula A:
    imagen2
    A
    con bromuro metalico para producir 5-bromopent-2-ino, en la que LG representa un grupo saliente.
  3. 3. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula D:
    imagen3
    con hidruro de diisobutilaluminio para formar un compuesto de formula E:
    imagen4
  4. 4. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula K:
    imagen5
    con un compuesto de formula (M):
    imagen6
    para formar un compuesto de formula N:
    imagen7
  5. 5. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula H:
    imagen8
    con un compuesto de formula S:
    10
    para formar un compuesto de formula T:
    imagen9
    imagen10
    15 en la que cada caso de R es independientemente un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C8.
  6. 6. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula E:
    20
    imagen11
    con un compuesto de formula R:
    imagen12
    para formar un compuesto de formula T:
    imagen13
    en la que cada caso de R es independientemente un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C8.
    5
  7. 7. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula E:
    10
    con un compuesto de formula Q:
    imagen14
    eft
    PPh3Br
    15 para formar un compuesto de formula T:
    imagen15
  8. 8. Un procedimiento para preparar ent-progesterona de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende ademas la 20 etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula I:
    imagen16
    con un compuesto de formula S: 25
    para formar un compuesto de formula T:
    5
    imagen17
    imagen18
  9. 9. Un procedimiento para preparar el precursor de trienona para ent-progesterona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula:
    10
    imagen19
    con un catalizador de rutenio y un agente oxidante para preparar ent-progesterona.
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