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ES2693156T3 - Comprimido de liberación sostenida que contiene levodropropizina y método para prepararlo - Google Patents

Comprimido de liberación sostenida que contiene levodropropizina y método para prepararlo Download PDF

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ES2693156T3
ES2693156T3 ES13778634.9T ES13778634T ES2693156T3 ES 2693156 T3 ES2693156 T3 ES 2693156T3 ES 13778634 T ES13778634 T ES 13778634T ES 2693156 T3 ES2693156 T3 ES 2693156T3
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ES
Spain
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levodropropizine
magnesium stearate
mcc
sustained release
flowlac
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ES13778634.9T
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English (en)
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Youn-Woong Choi
Sang-Min Cho
Byung-Gu Min
Bo-Kyung Kim
Jae-Sang Jang
Hyun-Ju Kang
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Korea United Pharm Inc
Original Assignee
Korea United Pharm Inc
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Abstract

Un comprimido de liberación sostenida de Ievodropropizina, que comprende: una capa de liberación inmediata que contiene Ievodropropizina; y una capa de liberación sostenida que contiene Ievodropropizina y un polímero que controla la liberación, en donde la capa de liberación sostenida contiene 45,0 mg de Ievodropropizina, 6,8 mg de celulosa microcristalina (MCC), 50,0 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), 2,7 mg de polivinilpirrolidona (PVP) y 1,7 mg de estearato de magnesio, y en la que la capa de liberación inmediata contiene 45,0 mg de Ievodropropizina, 67,0 mg de lactosa, 67,0 mg de celulosa microcristalina (MCC), 7,5 mg glicolato de almidón sódico, y 1,9 mg de estearato de magnesio.

Description

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DESCRIPCION
Comprimido de liberacion sostenida que contiene levodropropizina y metodo para prepararlo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un comprimido espedfico de liberacion sostenida que contiene levodropropizina como se define en la reivindicacion 1.
Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un comprimido de liberacion sostenida que contiene levodropropizina para retardar la absorcion del farmaco mediante el control de la liberacion del farmaco a traves de un diseno de farmaco en el que la levodropropizina esta en mezcla con un compuesto polimerico.
Tecnica anterior
La levodropropizina inhibe la transmision de impulsos a traves de las fibras nerviosas del grupo C, una clase de nervios perifericos involucrados en el reflejo de la tos, por lo que exhibe efectividad en la supresion de los smtomas causados por neuropeptidos en las terminaciones nerviosas de las fibras nerviosas del grupo C, como reacciones inflamatorias, broncoespasmo, hipersensibilidad de las vfas respiratorias , hipersecrecion de moco, permeabilidad vascular y desencadenamiento del reflejo de la tos.
Cuando se administra por via oral, se sabe que la levodropropizina se absorbe a una tasa de al menos el 75%, alcanzandose un nivel maximo en suero de aproximadamente 0,25 a 1 hora despues de la administracion oral. Luego, aproximadamente el 35% de la levodropropizina administrada se excreta, con una vida media de aproximadamente 1 hora en el organismo.
Actualmente, la levodropropizina esta disponible comercialmente en forma de comprimido, con el regimen de un comprimido de 60 mg por administracion oral, tres veces al dfa.
Las formulaciones de levodropropizina en uso actual ejercen efectos farmaceuticos rapidos porque se disuelven y absorben tan pronto como se han administrado. Sin embargo, existe un aumento de la necesidad de una formulacion de liberacion sostenida de levodropropizina que este disenada para mantener un nivel serico efectivo del farmaco durante un penodo prolongado de tiempo, por lo que se espera que proporcione la ventaja de aliviar la fluctuacion de los niveles sericos causada por administraciones frecuentes, con la reduccion concomitante de los efectos secundarios que acompanan a los niveles sericos fluctuantes y la disminucion de la frecuencia de administracion, es decir, tres veces al dfa, para mejorar el cumplimiento del farmaco.
Como tecnica relacionada, la publicacion de la solicitud de patente coreana no examinada No. 10-2011-0113413 describe una composicion farmaceutica de liberacion sostenida que contiene levodropropizina y uno de sus metodos de preparacion.
El documento WO 2011/126327 A2 se refiere a una composicion farmaceutica con propiedades de liberacion controlada que comprende mosaprida o levodropropizina. El documento BCR 2012 0033557 A describe una composicion farmaceutica que comprende una parte espedfica de liberacion inmediata, asf como una parte espedfica de liberacion sostenida.
Para lograr la liberacion sostenida de levodropropizina, es importante proporcionar no solo una alta tasa de disolucion en las primeras etapas de la administracion, sino tambien mantener un nivel serico efectivo constante durante hasta 12 horas despues de la administracion para las formas de dosificacion disenadas para cumplir un requisito para el ejercicio y el mantenimiento rapidos de los efectos farmaceuticos, como comprimidos bicapa, comprimidos de doble capa y comprimidos multicapa (que comprenden una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion sostenida).
Descripcion
Problema tecnico
Como parte de la presente invencion, una investigacion exhaustiva e intensiva en una tableta de liberacion sostenida que contiene levodropropizina dio como resultado el descubrimiento de que cuando una porcion de liberacion sostenida de tipo matriz que contiene levodropropizina rodeada de hidroxipropilmetilcelulosa altamente viscosa se formula con una porcion de liberacion inmediata, responsable de una rapida terapia en fase temprana, que contiene una dosis unica de levodropropizina en comprimidos, la formulacion resultante puede ejercer y mantener rapidamente el efecto farmaceutico de la levodropropizina.
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un comprimido de liberacion sostenida que contenga levodropropizina que tenga una estructura multicapa compuesta de una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion sostenida, cada una de las cuales contiene levodropropizina como ingrediente activo, y que, por lo tanto, se puede administrar dos veces al dfa en base a una dosis de 60 mg; contrariamente a los comprimidos convencionales administrados tres veces al dfa, y que tienen las ventajas de alcanzar un nivel serico
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terapeuticamente eficaz en una etapa temprana y mantener el nivel serico efectivo durante una duracion prolongada, lo que conduce a un efecto sinergico de la terapia, mejorando as^ la conveniencia de los pacientes y el cumplimiento farmacologico debido al regimen simplificado.
Solucion tecnica
De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invencion proporciona un comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina como se define en la reivindicacion 1, que comprende una capa de liberacion inmediata que contiene levodropropizina y una capa de liberacion sostenida que contiene levodropropizina y un polfmero que controla la liberacion.
Efectos ventajosos
Ademas de exhibir la expectoracion antitusiva inmediatamente despues de la administracion oral, el comprimido de liberacion sostenida de dos capas de levodropropizina que comprende una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion sostenida puede mantener un cierto nivel serico de levodropropizina durante un penodo sostenido de tiempo y, por lo tanto, puede administrarse a una frecuencia reducida, lo que a su vez conduce a una mejora en la adaptabilidad del farmaco y la conformidad del farmaco en los pacientes.
Por lo tanto, el comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina de acuerdo con la presente invencion supera el problema de tres dosis por dfa y es ventajosa en la administracion y eficacia terapeutica.
Descripcion de los dibujos
FIG. 1: muestra perfiles de disolucion de levodropropizina de formulaciones de liberacion inmediata.
FIG. 2: muestra perfiles de disolucion de levodropropizina de formulaciones de liberacion sostenida.
FIG. 3: muestra perfiles de disolucion de levodropropizina del comprimido de liberacion sostenida de la presente invencion.
FIGS. 4 y 5: muestran perfiles de disolucion de levodropropizina del comprimido de liberacion sostenida de la presente invencion en comparacion con aquellos de un comprimido de control.
FIG. 6: muestra niveles sericos de levodropropizina despues de la administracion oral del comprimido de 'dropizina' y 'UI04LDP090CT' con la composicion del Ejemplo 3 a perros Beagle.
Mejor modo
A continuacion, se dara una descripcion detallada de la presente invencion.
La presente invencion se dirige a un comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina como se define en la reivindicacion 1, que comprende una capa de liberacion inmediata que contiene levodropropizina y una capa de liberacion sostenida que contiene levodropropizina y un polfmero que controla la liberacion.
En la presente memoria se describe un comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina, en el que el contenido de levodropropizina es del orden de 10 a 70 mg en la capa de liberacion inmediata y del orden de 20 a 80 mg en la capa sostenida. Mas particularmente, la levodropropizina esta contenida en una cantidad de 30 a 60 mg en cada una de la capa de liberacion inmediata y la capa de liberacion sostenida.
La capa de liberacion sostenida dentro del comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina contiene un polfmero que controla la liberacion. Si es farmaceuticamente aceptable, se puede emplear cualquier polfmero que controle la liberacion. El polfmero puede seleccionarse del grupo que consiste en un derivado de celulosa, tal como: hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica; oxido de propileno y sus derivados; polivinilpirrolidona (PM 90, nombre de marca Povidone K-90); polietilenglicol, poli(alcoholes vimlicos); acetato de polivinilo, ftalato-acetato de polivinilo; polimetacrilato, polfmeros de polimetacrilato (disponible en comercios como Eudragit), acido poliacnlico, derivados de polimetacrilato (carbomero, etc.); monoestearato de glicerol; Poloxamero; y una combinacion de ellos.
Es preferible al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: hidroxipropilmetilcelulosa, carbomero, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivimlico.
En este documento se describe un comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina, en el que el comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina contiene el polfmero que controla la liberacion en una cantidad del 10 al 80% en peso en base al peso total de ella. Mas preferiblemente, el contenido del polfmero de control de liberacion es del orden del 10 al 60% en peso.
Preferiblemente, el polfmero de control de liberacion tiene una viscosidad de 60,000 a 140,000 cps.
Para la hidroxipropilmetilcelulosa, se conocen productos disponibles en comercios con diversas viscosidades. La
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velocidad de disolucion del comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina se puede regular ajustando la viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa.
La hidroxipropilmetilcelulosa puede ser de alta viscosidad. Preferiblemente, tiene una viscosidad de 60,000 cps a 140,000 cps. Por ejemplo, una viscosidad inferior a 60,000 cps requiere una gran cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa, lo que lleva a un aumento del tamano del comprimido. Por otro lado, la hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad superior a 140,000 cps es diffcil de mezclar homogeneamente con el medicamento.
Cada una de la capa de liberacion inmediata y la capa de liberacion sostenida en el comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina como se define en la reivindicacion 1 puede comprender ademas un excipiente farmaceuticamente aceptable ademas de levodropropizina o una combinacion de levodropropizina y el polfmero que controla la liberacion. Por ejemplo, cada capa puede comprender ademas al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en un disgregante, un lubricante, un aditivo soluble en agua, un excipiente de accion rapida, un filtro y un aglutinante.
Un disgregante actua absorbiendo agua para hacer que la formulacion se descomponga rapidamente en fragmentos mas pequenos, facilitando la disolucion. Los ejemplos del disgregante util en el comprimido de la presente invencion incluyen: croscamelosa sodica; glicolato de almidon sodico; almidon pregelatinizado [almidon 1500 o Prejel]; celulosa microcristalina; crospovidona (povidona reticulada); polivinilpirrolidona (PVP, povidona);
hidroxipropilcelulosa, poco sustituida; acido algmico; carboximetilcelulosa, sales de calcio y sales de sodio; sflice, sflice pirogena, sflice coloidal; goma guar; silicato de aluminio y magnesio; metilcelulosa, celulosa en polvo; almidon; alginato de sodio; y una combinacion de los mismos.
Preferiblemente, el disgregante puede ser croscamelosa sodica, almidon glicolato sodico, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, crospovidona y/o polivinilpirrolidona. Mas preferiblemente, se puede usar crospovidona, glicolato de almidon sodico o celulosa microcristalina como disgregante. Una combinacion de dos o mas de los disgregantes es mas preferible. El disgregante se puede agregar a una formulacion solida oral de una manera farmaceuticamente aceptable. Se puede emplear un disgregante secundario para facilitar aun mas la rapida liberacion.
El disgregante puede estar contenido en una cantidad de 10 - 60% en peso, en base al peso total de la capa de liberacion inmediata o la capa de liberacion sostenida.
Ademas, la presente invencion puede emplear un lubricante para mejorar la formabilidad del comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina como se define en la reivindicacion 1. Los ejemplos del lubricante incluyen, pero sin limitacion, estearato de magnesio, sflice (SiO2, sflice coloidal (Cabo-SIL) y talco. El lubricante puede estar contenido en una cantidad del 0,25 al 2% en peso, en base al peso total de la capa de liberacion inmediata o la capa de liberacion sostenida.
El comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina como se define en la reivindicacion 1 puede comprender, ademas, un aditivo soluble en agua farmaceuticamente aceptable, como se ejemplifica por medio de lactosa, azucar, manitol, lactosa, sorbitol, etc.
El aditivo soluble en agua puede estar contenido en una cantidad del 10 - 60% en peso en base al peso total de la capa de liberacion inmediata o la capa de liberacion sostenida.
Segun sea necesario, el comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina como se define en la reivindicacion 1 puede comprender ademas un conservante y/o un estabilizante.
El comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina de acuerdo con la presente invencion se prepara combinando una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion sostenida en un comprimido de pellets o un comprimido de multiples capas.
En el presente documento se describe ademas un metodo para preparar un comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina, que comprende:
a) mezclar levodropropizina, un polfmero que controla la liberacion y un aditivo en los granulos de liberacion sostenida en forma de granulacion humeda o seca; y
b) posmezclar los granulos de liberacion sostenida y una mezcla de levodropropizina con un lubricante, y comprimirlos.
En la etapa de granulacion humeda a), se agrega un solvente a una mezcla en polvo de levodropropizina, un polfmero que controla la liberacion y un aditivo. El disolvente puede seleccionarse del grupo que consiste en: agua, etanol, alcohol isopropflico, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y una combinacion de ellos, prefiriendose el agua.
En la etapa b) de preparacion de comprimidos, se puede usar una maquina de prensa de comprimidos compleja, una maquina de prensa de comprimidos multicapa o una maquina de prensa de comprimidos de doble capa.
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Como ejemplo representativo de la presente invencion, se puede preparar una tableta de dos capas de levodropropizina que consiste en una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion sostenida comprimiendo los granulos en una capa de liberacion sostenida, seguido de la aplicacion de una capa de liberacion inmediata para la capa de liberacion sostenida y presionando la capa de liberacion inmediata y la capa de liberacion sostenida en un comprimido. Debe entenderse que no es necesario comprimir la capa de liberacion inmediata despues de comprimir la capa de liberacion sostenida. Es posible comprimir la capa de liberacion inmediata antes de la formacion de la capa de liberacion sostenida. Ademas, los granulos de la capa de liberacion inmediata y la capa de liberacion sostenida se pueden rellenar en el orden indicado en este documento o en orden inverso, seguido de una sola ronda de prensado.
En una realizacion, el comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina de acuerdo con la presente invencion puede estar en forma de un comprimido de dos capas que consiste en una capa de liberacion inmediata y una capa de liberacion sostenida o un comprimido de multiples capas que comprende un nucleo de liberacion sostenida rodeado por una capa de liberacion inmediata.
Se puede obtener una mejor comprension de la presente invencion a traves de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero que no deben interpretarse como limitantes de la presente invencion.
Modo de la invencion
Ejemplos
1. Ensayo para determinar las cantidades de los productos farmaceuticos en bruto
1) Examinacion de la interaccion y la compatibilidad de la levodropropizina con el excipiente <Metodo de ensayo>
Despues de mezclarse con 90 mg de levodropropizina, los excipientes mostrados en la Tabla 1 se analizaron cuantitativamente para determinar su contenido temprano, y luego se examinaron para determinar la interaccion y compatibilidad con levodropropizina mediante un ensayo de aceleracion (temperatura 45 °C, humedad 75%, duracion 1 mes).
<Criterio>
95-105%
Tabla 1
Aditivo
Contenido temprano (%) Contenido despues del ensayo de
aceleracion (%)
Criterio Resultado Decision Criterio Resultado Decision
Celulosa microcristalina
95-105 100,5 Paso 95-105 100,3 Paso
Lactosa monohidrato
95-105 100,1 Paso 95-105 99,8 Paso
Hidroxipropilcelulosa
95-105 99,3 Paso 95-105 99,2 Paso
Ftalato de hidromelosa
95-105 99,9 Paso 95-105 99,2 Paso
Carboximetilcelulosa sodica
95-105 99,9 Paso 95-105 100 Paso
Carboximetilcelulosa calcica
95-105 100,2 Paso 95-105 99,8 Paso
Copovidona
95-105 99,3 Paso 95-105 99,3 Paso
Aerosil
95-105 99,5 Paso 95-105 99,4 Paso
Poloxamero
95-105 99,4 Paso 95-105 99,4 Paso
*PVP K-30
95-105 99,3 Paso 95-105 100 Paso
*PVP K-90
95-105 99,8 Paso 95-105 99,8 Paso
*HPMC2208 (100.000 cp)
95-105 100,3 Paso 95-105 99,4 Paso
*HPMC2910 (4000 cp)
95-105 99,7 Paso 95-105 99,3 Paso
Crospovidona
95-105 99,7 Paso 95-105 99,2 Paso
Estearato de magnesio
95-105 99,9 Paso 95-105 99,3 Paso
Croscamelosa sodica
95-105 99,8 Paso 95-105 99,7 Paso
Almidon sodico (pregelatinizado)
95-105 99,4 Paso 95-105 100 Paso
Hidroxipropilcelulosa, baja sustitucion
95-105 99,6 Paso 95-105 99,5 Paso
Manitol
95-105 99,5 Paso 95-105 99,6 Paso
Glicolato de almidon sodico
95-105 100,4 Paso 95-105 99,8 Paso
Sacarosa
95-105 99,5 Paso 95-105 99,5 Paso
Alcohol polivimlico
95-105 99,5 Paso 95-105 100 Paso
Hidroxietilcelulosa
95-105 99,6 Paso 95-105 100,3 Paso
Alginato sodico
95-105 99,5 Paso 95-105 99,8 Paso
*PVP: polivinilpirrolidona *HPMC: hidroxipropilmetilcelulosa
2) Establecimiento de formulacion de liberacion inmediata <Metodo de ensayo >
5 Los comprimidos fabricados prensando granulos en los que se mezclo levodropropizina con excipientes como se muestra en la Tabla 2 se analizaron para determinar la fluidez, dureza, friabilidad, desintegracion y disolucion. Sobre la base de los resultados de la prueba, se establecieron composiciones adecuadas para la capa de liberacion inmediata.
<Criterios>
10 Friabilidad: 40 comprimidos, 100 rotaciones, 1 % o menos Fluidez: angulo de reposo, 40 °C o menos Dureza: 4~5 kg/cm2
Desintegracion: examinado a simple vista (desintegracion dentro de los 5 min), seis espedmenes de ensayo para cada uno
15 Disolucion: 30 min-80% o mas Tabla 2
Formulacion inmediata Friabilidad Dureza Fluidez Desintegracion Disolucion
la
levodropropizina (45 mg) Flowlac (50 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) No paso Paso
2a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (60 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) No paso Paso
3a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (80 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) No paso Paso
4a
levodropropizina (45 mg) D-mannitol (50 mg) No paso Paso
estearato de magnesio (1,9 mg)
5a
levodropropizina (45 mg) D-mannitol (60 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) No paso Paso
6a
levodropropizina (45 mg) D-mannitol (80 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) No paso Paso
7a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) almidon de mafz (20 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso No paso
8a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) almidon de mafz (40 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso No paso
9a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) almidon de mafz (60 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso No paso
10a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) *MCC pH102 (20 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso No paso
11a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) *MCC pH102 (40 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso No paso
12a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (60 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso No paso
13a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (5 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso Paso
14a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso Paso
15a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (20 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
16a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) CL-PVP (5 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
17a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) CL-PVP (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
18a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) CL-PVP (20 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
19a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) croscamelosa sodica (5 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso Paso
20a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) croscamelosa sodica (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
21a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) croscarmelosa sodica (20 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
22a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) almidon 1500 (5 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso No paso No paso
23a
levodropropizina (45 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) almidon 1500 (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg)
24a
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) almidon 1500 (20 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) Paso Paso Paso Paso No paso
*MCC: celulosa microcristalina
Los perfiles de disolucion de las formulaciones 13a (F-13 (inmediata)), 14a (F=14 (inmediata)) y 19a (F-19 (inmediata)) estan representados en la FIG. 1.
Para mejorar la eficacia farmaceutica, es importante controlar el comportamiento de disolucion del resto de liberacion 5 inmediata. Una alta velocidad de disolucion del resto de liberacion inmediata dificulta que el farmaco ejerza suficientemente la actividad farmaceutica porque el ingrediente activo tiene una vida media de tan solo 1 hora. Por lo tanto, la Formulacion 14a con una velocidad de disolucion relativamente baja entre 5 min y 15 min despues de la administracion se determino como la formulacion de liberacion inmediata mas adecuada, segun los datos del ensayo.
10 Al preparar la capa de liberacion inmediata del comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina de acuerdo con la presente invencion, se determino emplear, por lo tanto, en combinacion: Flowlac, un producto de Meggle, para mejorar la fluidez; celulosa microcristalina PH102 como relleno; estearato de magnesio para evitar que se pegue; y glicolato de almidon sodico para aumentar una velocidad de disolucion temprana, en combinacion.
3) Establecimiento de la formulacion de liberacion sostenida
15 <Metodo de ensayo>
Junto con la capa de liberacion inmediata de la Formulacion 14a, las capas de liberacion sostenida preparadas a partir de granulos humedos de las formulaciones dadas en la Tabla 3 se comprimieron en comprimidos de dos capas. Estos comprimidos se analizaron para determinar la fluidez, dureza y disolucion para establecer formulaciones adecuadas para el resto de liberacion sostenida.
20 <Criterios>
Fluidez: angulo de reposo, 40 °C o menos Dureza: 4-5 kg/cm2
Disolucion: 30 min-40~60%, 180 min-60~80%, 720 min-85% o mas Tabla 3
Formulacion
Dureza Fluidez Disolucion
Capa de liberacion inmediata Capa de liberacion sostenida
1b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) *MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) Kolidon SR (10 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso No paso
2b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) levodropropizina (45 mg) Kolidon SR (30 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso No paso
estearato de magnesio (1,9 mg)
3b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) Kolidon SR (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso No paso
4b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (10 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso No paso
5b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (30 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso No paso
6b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso No paso
7b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) lactosa (5 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
8b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) lactosa (10 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso Fox1sd
9b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) lactosa (15 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (5 0 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
10b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (5 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
11b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (10 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
12b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (15 mg) HPMC2208 (100.000 cps; (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
13b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-30 (3 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
14b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-30 (6 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
15b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-30 (9 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
16b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-30 (9 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (60 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
17b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-30 (9 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (80 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso Paso
18b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-30 (9 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (100 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso Paso
19b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-90 (3 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso Paso
20b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-90 (6 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso Paso
21b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-90 (9 mg) HPMC2208 (100.000 cps) (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
22b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-90 (9 mg) HPMC 2910 (50 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
23b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-90 (9 mg) HPMC 2910 (80 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
24b
levodropropizina (45 mg) Flowlac (67 mg) MCC pH102 (67 mg) glicolato de almidon sodico (10 mg) estearato de magnesio (1,9 mg) levodropropizina (45 mg) MCC pH 101 (7 mg) PVP K-90 (9 mg) HPMC 2910 (100 mg) estearato de magnesio (1,7 mg) Paso Paso No paso
*MCC: celulosa microcristalina
Los perfiles de disolucion de las formulaciones 17b (F-14 (inmediata)/F-17 (sostenida)), 18b (F-14 (inmediata)/F-18 (sostenida), 19b (F-14 (inmediata)/F-19 (sostenida)), 20b (F-14 (inmediata)/F-20 (sostenida)) estan representados en la FIG. 2
5 Teniendo en cuenta el hecho de que es importante disolver el ingrediente farmacologico eficaz a una velocidad elevada en las primeras etapas de la administracion y mantener un nivel serico efectivo constante del medicamento hasta 12 horas despues de la administracion, se determino que la Formulacion 19b era la formulacion mas ideal porque exhibfa la mayor velocidad de disolucion temprana y mantuvo un nivel serico estable del farmaco.
4) Establecimiento de la formulacion final
10 <Metodo de ensayo>
A partir de los datos de las pruebas anteriores, se determino que las Formulaciones 14a y 19b son adecuadas para la capa de liberacion inmediata y la capa de liberacion sostenida, respectivamente. Sin embargo, dado que las tasas de disolucion de la Formulacion 19b se aproximaron a los lfmites superior e inferior del criterio, las formulaciones finales se modificaron para tener los contenidos de excipiente que se muestran en la Tabla 4, a continuacion.
5
10
15
20
25
30
Tabla 4 *)
Formulacion final Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3
Capa de liberacion sostenida
levodropropizina 45,0 45,0 45,0
*MCC 101
7,0 6,8 6,8
*HPMC 2208
50,0 50,0 50,0
*PVP K-90
3,0 2,7 2,7
*s-Mg
1,7 1,7 1,7
Total (mg)
106,7 106,2 106,2
Capa de liberacion inmediata
levodropropizina 45,0 45,0 45,0
Flowlac
67,0 67,0 67,0
MCC pH102
67,0 67,0 67,0
glicolato de almidon sodico
10,0 10,0 7,5
s-Mg
1,9 1,9 1,9
Total (mg)
190,9 190,9 188,4
Peso general (mg)
297,6 297,1 294,6
*MCC: celulosa microcristalina
*HPMC: hidroxipropilmetilcelulosa *) Los Ej. 1 y Ej. 2 son ejemplos de referencia *PVP K-90: polivinilpirrolidona K-90 *s-Mg: estearato de magnesio
Como se puede ver en la FIG, 3, se entendio que la formulacion del Ejemplo 3 dada en la Tabla 4 es la mas adecuada para el criterio de disolucion
2. Prueba no clmica: ensayo farmacocinetico en un perro Beagle despues de una dosis oral unica
'UI04LDP090CT' de Korea United Pharm. Inc, que tiene la misma composicion que la formulacion del Ejemplo 3, se uso como una formulacion de prueba, mientras que un comprimido de 'Dropizina', disponible comercialmente de Kolon Pharmaceuticals, Inc., se uso como control. Durante 24 horas, se administraron por via oral tres comprimidos de control y dos comprimidos de prueba a intervalos regulares de 8 horas y 12 horas, respectivamente, a perros Beagle. Durante la prueba, se monitorizaron los niveles sericos de levodropropizina, y se muestran en la FIG. 6.
Se observo que el comprimido de dropizina de control y la formulacion de prueba UI04LDP090CT teman una AUCt de 5318,39 y 5722,13 hr*ng/mL, una Cmax de 1205,72 y 1295,53 ng/mL, una Tmax de 1,08 y 0,83 hrs, un tl/2 de 2,43 y 1,89 hrs, respectivamente, en promedio.
A partir de los valores, los porcentajes del grupo administrado con el material de prueba al grupo administrado con control se calcularon en 92,9% para AUCt y 93,1% para Cmax. Es decir, el comprimido de prueba no fue significativamente diferente en AUCt y Cmax del comprimido de control, aunque la frecuencia de administracion se redujo debido a una diferencia en el contenido entre ellas. Se detecto un nivel serico temprano mas alto del farmaco en base a la formulacion del mismo en el grupo de control que en el grupo de prueba hasta 1,5 horas despues de la administracion. Despues de ese punto, sin embargo, el grupo de prueba mantuvo un nivel serico mas alto que el grupo de control. Por lo tanto, se encontro que la formulacion de prueba exhibfa un efecto de liberacion sostenida in vivo.
3. Comparacion con el farmaco actualmente comercializado
El comprimido que tiene la composicion del Ejemplo 3 en la Tabla 4 y el comprimido de 60 mg de levodropropizina comercializada actualmente se examinaron para determinar el comportamiento de disolucion de la levodropropizina. Como puede verse en las Figs. 4 y 5, se encontro que la levodropropizina 60 mg comercializada actualmente libera 60 mg de levodropropizina en los 30 minutos posteriores a la administracion, mientras que la formulacion del Ejemplo 3 disuelve 60 mg de levodropropizina en 1 hora, y aumento gradualmente la disolucion hasta un total de 90 mg hasta la marca de 12 horas, con el mantenimiento de una velocidad de liberacion constante de levodropropizina.
Teniendo la ventaja de alcanzar un nivel en suero terapeuticamente eficaz en una etapa temprana y mantener el nivel en suero efectivo durante un penodo prolongado, la formulacion del Ejemplo 3 se puede administrar dos veces al d^a en base a una dosis de 60 mg en contraste con el comprimido convencional administrado tres veces al dfa, lo que lleva a mejorar la conveniencia de los pacientes y el cumplimiento de los medicamentos.
5 A partir de los datos sobre la cantidad de disolucion temprana en la prueba in vitro, se anticipo una diferencia en el efecto entre el comprimido y la levodropropizina 60 mg comercializada actualmente, pero segun lo medido por la prueba in vivo con perros Beagle, el comprimido de prueba mostro una diferencia en Tmax de 15 min o menos de la levodropropizina 60 mg, y una Cmax correspondiente al 90% de aquella de la levodropropizina 60 mg.
Esto se debe a que la vida media de la levodropropizina en sf es corta, lo que hace que los valores de Tmax sean 10 similares. Por lo tanto, aunque su tiempo de reaccion inicial se retrasa 60 min en comparacion con los 60 mg de levodropropizina comercializados actualmente in vitro, el comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina segun la presente invencion exhibe Cmax y Tmax similares a los de la levodropropizina 60 mg comercializada actualmente in vivo. Cuando se administra a seres humanos, se espera que la tableta de la presente invencion tenga el mismo efecto y eficacia que la levodropropizina 60 mg comercializada actualmente.
15
REIVINDICACION
1. Un comprimido de liberacion sostenida de levodropropizina, que comprende: una capa de liberacion inmediata que contiene Ievodropropizina; y
una capa de liberacion sostenida que contiene levodropropizina y un polfmero que controla la liberacion, en donde 5 la capa de liberacion sostenida contiene 45,0 mg de levodropropizina, 6,8 mg de celulosa microcristalina (MCC), 50,0 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), 2,7 mg de polivinilpirrolidona (PVP) y 1,7 mg de estearato de magnesio, y
en la que la capa de liberacion inmediata contiene 45,0 mg de levodropropizina, 67,0 mg de lactosa, 67,0 mg de celulosa microcristalina (MCC), 7,5 mg glicolato de almidon sodico, y 1,9 mg de estearato de magnesio.
10

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