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ES2692668T3 - Dispositivos y procedimientos médicos antitrombogénicos - Google Patents

Dispositivos y procedimientos médicos antitrombogénicos Download PDF

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ES2692668T3
ES2692668T3 ES14193763.1T ES14193763T ES2692668T3 ES 2692668 T3 ES2692668 T3 ES 2692668T3 ES 14193763 T ES14193763 T ES 14193763T ES 2692668 T3 ES2692668 T3 ES 2692668T3
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ES
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meth
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trimethylammonium
phosphate
medical device
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ES14193763.1T
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English (en)
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Min-Shyan Sheu
Xiaodong Ma
John Wainwright
Lincoln Eramo
Junwei Li
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Original Assignee
Covidien LP
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Abstract

Un dispositivo médico, que comprende: un cuerpo tubular expansible que comprende una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sanguíneo, donde los filamentos tienen una superficie exterior que comprende una fosforilcolina, comprendiendo la pluralidad de filamentos trenzados: filamentos de platino o aleación de platino, donde los filamentos de platino o aleación de platino poseen la fosforilcolina unida químicamente de forma directa a los filamentos de platino o aleación de platino, y filamentos de aleación de cobalto-cromo, donde los filamentos de aleación de cobalto-cromo poseen una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleación de cobalto-cromo y la fosforilcolina; y donde la fosforilcolina tiene un grosor de menos de 100 nanómetros.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivos y procedimientos medicos antitrombogenicos Antecedentes
Las paredes de la vasculatura, en particular las paredes arteriales, pueden desarrollar areas de debilidad y/o dilatacion llamadas aneurismas. La ruptura de ciertos aneurismas, por ejemplo, aneurismas de la aorta abdominal y aneurismas encefalicos o cerebrales en la neurovasculatura puede causar hemorragia y muerte. Los aneurismas se tratan en general excluyendo la parte debilitada del vaso de la circulacion arterial. Para tratar un aneurisma cerebral, dicha exclusion puede conseguirse por: (i) pinzamiento quirurgico, donde se fija una pinza metalica en torno a la base del aneurisma; (ii) empaquetado del aneurisma con pequenas espirales de alambre flexible (micro-espirales); (iii) uso de materiales embolicos para “rellenar” un aneurisma; (iv) uso de balones o espirales desprendibles para ocluir el vaso principal que irriga el aneurisma; y/o (v) uso de endoprotesis intravasculares, incluyendo una terapia de desviacion del flujo.
Las endoprotesis incluyen protesis generalmente tubulares que se expanden radialmente o de otro modo dentro de un vaso o una luz para proporcionar terapia o soporte frente al bloqueo del vaso. Pueden usarse endoprotesis de diversa construccion, que incluyen endoprotesis metalicas expansibles con balon, endoprotesis metalicas trenzadas de autoexpansion, endoprotesis metalicas anudadas, endoprotesis en espiral, endoprotesis enrolladas y similares. Tambien se usan endoprotesis-injertos, que incluyen un material de injerto tubular soportado por una endoprotesis metalica.
Se han aplicado recubrimientos a los dispositivos medicos para impartir propiedades de lubricacion y/o antiadhesivas y actuar como depositos para la liberacion de agentes bioactivos. Dado que los dispositivos medicos, especialmente los que poseen superficies irregulares y/o rugosas, pueden conducir a la formacion de un trombo, pueden aplicarse recubrimientos a estos dispositivos medicos para reducir la formacion de trombos. La adherencia de estos recubrimientos al sustrato usado para formar el dispositivo puede ser diffcil, y en algunos casos se produce deslaminacion.
El documento US-2011/027757 A1 describe un dispositivo medico, por ejemplo una endoprotesis que tiene excelentes caractensticas antitromboticas que comprende un sustrato capaz de formar grupos hidroxilo y una capa de material biocompatible laminada sobre el sustrato formada a partir de un polfmero que contiene grupos fosforilcolina donde el sustrato y la capa de material biocompatible estan unidos por medio de una capa de aglutinante formada con sflice que esta unida de forma covalente con el grupo hidroxilo y el material biocompatible. Para formar grupos hidroxilo, la superficie se trata con un acido tal como acido nftrico. La capa de material biocompatible tiene de 10 a 500 nm. El sustrato puede ser una aleacion de cobalto-cromo.
Resumen
El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripcion a procedimientos de tratamiento se refiere a dispositivos medicos, compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos de la presente invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnostico).
De acuerdo con ciertas realizaciones en la presente descripcion, se proporciona un dispositivo medico (por ejemplo, una endoprotesis) que tiene capa o capas exteriores en el mismo que proporcionan al dispositivo una trombogenesis reducida tal como se define en la reivindicacion 1.
Tambien se describen los sistemas que usan los dispositivos medicos de la presente descripcion. En los ejemplos, un sistema de la presente descripcion incluye un sistema para tratar un aneurisma. Dicho sistema incluye un conjunto de nucleo configurado para su insercion en un vaso sangumeo, teniendo el conjunto de nucleo un segmento distal; un cuerpo tubular expansible realizado por el segmento distal del conjunto de nucleo, teniendo el cuerpo tubular una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sangumeo, incluyendo los filamentos trenzados un metal tal como platino, cobalto, cromo, mquel, aleaciones de los mismos y combinaciones de los mismos; donde los filamentos tienen una superficie exterior que incluye una fosforilcolina; y donde la fosforilcolina tiene un grosor de menos de 100 nanometros.
Se proporcionan tambien procedimientos para tratar problemas medicos con los dispositivos de la presente descripcion. En los ejemplos, un procedimiento de la presente descripcion incluye un procedimiento de tratamiento de un aneurisma formado en una pared de un vaso sangumeo principal. Dicho procedimiento incluye el despliegue del cuerpo tubular de un dispositivo medico de la presente descripcion en el vaso sangumeo principal de manera que una pared lateral del dispositivo medico se extiende a traves de un cuello del aneurisma, provocando asf una trombosis en el aneurisma.
En otros ejemplos, un procedimiento de tratamiento de un aneurisma formado en una pared de un vaso sangumeo principal de un paciente incluye el despliegue de una endoprotesis metalica de desviacion del flujo que tiene una superficie exterior de fosforilcolina de menos de 100 nanometros de grosor en el vaso sangumeo principal a traves
del cuello del aneurisma, de manera que se trata el aneurisma; y (a) la prescripcion al paciente de un protocolo reducido de medicacion antiplaquetaria, en comparacion con un protocolo que se prescribina al paciente si se desplegara en el paciente una endoprotesis por lo demas similar que careciera de la superficie exterior de fosforilcolina, o bien (b) la decision de no prescribir al paciente ninguna medicacion antiplaquetaria.
5 En otros ejemplos mas, un procedimiento de tratamiento de un aneurisma formado en una pared de un vaso sangumeo principal de un paciente incluye el despliegue de una endoprotesis de desviacion del flujo en el vaso sangumeo principal a traves del cuello del aneurisma, de manera que se trata el aneurisma, teniendo al menos una parte de la endoprotesis una superficie exterior de fosforilcolina de menos de 100 nanometros de grosor, de manera que la endoprotesis muestra una concentracion de trombina maxima que es inferior a 0,8 veces la concentracion de 10 trombina maxima de una endoprotesis por lo demas similar que carece de la superficie exterior de fosforilcolina; y (a) la prescripcion al paciente de un protocolo reducido de medicacion antiplaquetaria, en comparacion con un protocolo que se prescribina al paciente si la endoprotesis por lo demas similar que carece de la superficie exterior de fosforilcolina se desplegara en el paciente, o (b) la decision de no prescribir al paciente ninguna medicacion antiplaquetaria.
15 La tecnologfa objeto se ilustra, por ejemplo, de acuerdo con varios aspectos descritos a continuacion. Por comodidad se describen varios ejemplos de aspectos de la tecnologfa objeto como clausulas numeradas (1, 2, 3, etc.). Estas clausulas se proporcionan a modo de ejemplos y no limitan la tecnologfa objeto. Debe observarse que cualquiera de las clausulas dependientes puede combinarse en cualquier combinacion, y colocarse en una clausula independiente respectiva, por ejemplo, la clausula 1 o la clausula 5. Las demas clausulas pueden presentarse de 20 una manera similar.
Clausula 1. Un dispositivo medico, que comprende:
un cuerpo tubular expansible que comprende una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sangumeo, donde los filamentos trenzados tienen una superficie exterior que comprende una fosforilcolina, comprendiendo la pluralidad de filamentos trenzados:
25 filamentos de platino o aleacion de platino, donde los filamentos de platino o aleacion de platino poseen la
fosforilcolina unida qmmicamente de forma directa a los filamentos de platino o aleacion de platino, y
filamentos de aleacion de cobalto-cromo, donde los filamentos de aleacion de cobalto-cromo poseen una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleacion de cobalto-cromo y la fosforilcolina; y
donde la fosforilcolina tiene un grosor de menos de 100 nanometros.
30 Clausula 2. El dispositivo medico de la clausula 1, donde la fosforilcolina se selecciona del grupo que consiste en 2- metacriloiloxietilfosforilcolina, 2-acriloiloxietilfosforilcolina y fosforilcolinas basadas en monomeros tales como fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 4- (met)acriloiloxibutil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 6- (met)acriloiloxihexil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(trietilamonio)etilo, fosfato de 235 (met)acriloiloxietil-2-(tripropilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(tributilamonio)etilo, fosfato de 2- (met)acriloiloxipropil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxibutil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2- (met)acriloiloxipentil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxihexil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2- (met)acriloiloxietil-3-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 4- (met)acriloiloxibutil-3-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-3-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 640 (met)acriloiloxihexil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 3- (met)acriloiloxipropil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 5- (met)acriloiloxipentil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-4'-(trimetilamonio)butilo y combinaciones de los mismos.
Clausula 3. El dispositivo medico de la clausula 1, donde la fosforilcolina comprende un copolfmero que tiene un 45 grupo qrnmico reactivo.
Clausula 4. El dispositivo medico de la clausula 3, donde el grupo qrnmico reactivo se selecciona del grupo que consiste en amina, hidroxilo, epoxi, silano, aldefndo, carboxilato y tiol.
Clausula 5. El dispositivo medico de la clausula 4, donde el silano se selecciona del grupo que consiste en 3- glicidoxipropiltrimetoxisilano, 2-(3,4-epoxiciclohexil)etil-trietoxisilano, 2-(3,4-epoxiciclohexil)etil-trimetoxisilano, (350 glicidoxipropil)trimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)trietoxisilano, 5,6-epoxihexiltrietoxisilano, (3-
glicidoxipropil)metildietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)dimetiletoxisilano, 3- isocianatopropiltrietoxisilano, (isocianatometil)metildimetoxisilano, 3-isocianatopropiltrimetoxisilano, isocianurato de tris(3-trimetoxisililpropilo), carbamato de (3-trietoxisililpropil)-t-butilo, carbamato de trietoxisililpropiletilo, 3- tiocianatopropiltrietoxisilano y combinaciones de los mismos.
55 Clausula 6. El dispositivo medico de la clausula 1, donde la fosforilcolina, o un polfmero o copolfmero de la misma, esta qmmicamente unida a un silano sobre los filamentos de aleacion de cobalto-cromo.
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
Clausula 7. El dispositivo medico de la clausula 1, donde la fosforilcolina, o el polfmero o copoKmero de la misma, esta unida de forma covalente a un silano sobre los filamentos de aleacion de cobalto-cromo.
Clausula 8. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el cuerpo tubular tiene una pared lateral formada por los filamentos trenzados, teniendo la pared lateral una pluralidad de poros en la misma, estando la pluralidad de poros dimensionada para inhibir el flujo de sangre a traves de la pared lateral en un aneurisma en un grado suficiente para conducir a trombosis y curacion del aneurisma cuando el cuerpo tubular esta colocado en un vaso sangumeo y adyacente al aneurisma.
Clausula 9. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el cuerpo tubular tiene una pared lateral formada por los filamentos trenzados, teniendo la pared lateral una pluralidad de poros en la misma, teniendo la pluralidad de poros un tamano de poro medio que es inferior o igual a 500 micrometros.
Clausula 10. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el cuerpo tubular esta termofijado de manera que los filamentos se encuentran en su configuracion de minima tension en el cuerpo tubular.
Clausula 11. El dispositivo medico de la clausula 1, donde la superficie exterior es la superficie mas externa de los filamentos.
Clausula 12. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el dispositivo medico comprende una endoprotesis.
Clausula 13. El dispositivo medico de la clausula 1, donde la fosforilcolina tiene un grosor de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nanometros.
Clausula 14. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el cuerpo tubular es de autoexpansion.
Clausula 15. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el dispositivo es menos trombogenico que un dispositivo identico cuyos filamentos trenzados son completamente solo de metal.
Clausula 16. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el dispositivo muestra un tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima que es al menos 1,5 veces el tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima para un dispositivo identico cuyos filamentos trenzados son completamente solo de metal.
Clausula 17. El dispositivo medico de la clausula 1, donde el dispositivo muestra una concentracion de trombina maxima que es inferior a 0,8 veces la concentracion de trombina maxima para un dispositivo identico cuyos filamentos trenzados son completamente solo de metal.
A continuacion, se expondran en la descripcion las caractensticas y ventajas adicionales de la tecnologfa objeto, y en parte seran evidentes a partir de la descripcion, o pueden aprenderse por la practica de la tecnologfa objeto. Las ventajas de la tecnologfa objeto seran realizadas y obtenidas mediante la estructura senalada en particular en la descripcion por escrito y las realizaciones de la misma, asf como en los dibujos adjuntos.
Se entendera que tanto la descripcion general precedente como la siguiente descripcion detallada son ilustrativas y explicativas y pretenden proporcionar una explicacion adicional de la tecnologfa objeto.
Breve descripcion de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incluyen para proporcionar una comprension adicional de la tecnologfa objeto y se incorporan en y constituyen una parte del presente documento, ilustran aspectos ilustrativos de la descripcion y junto con la descripcion sirven para explicar los principios de la tecnologfa objeto.
La Figura 1 es una vista lateral de una endoprotesis que incluye una capa exterior en la misma, de acuerdo con algunas realizaciones.
La Figura 2A es una vista ampliada de la endoprotesis mostrada en la Figura 1, de acuerdo con algunas realizaciones.
Las Figuras 2B-2C son vistas en detalle de un poro de la endoprotesis de la Figura 1, en varias condiciones. Descripcion detallada
En la siguiente descripcion detallada se exponen numerosos detalles espedficos para proporcionar una comprension completa de la tecnologfa objeto. Debe entenderse que la tecnologfa objeto puede ponerse en practica sin algunos de estos detalles espedficos. En otros casos, no se han mostrado en detalle estructuras y tecnicas bien conocidas para no oscurecer la tecnologfa objeto. Ademas, aunque la presente descripcion puede referirse a realizaciones en las que el aparato es una endoprotesis, los aspectos de las realizaciones descritas en el presente documento pueden usarse con cualquier dispositivo implantable, tales como espirales, filtros, soportes, dispositivos de asistencia ventricular, endoprotesis de autoexpansion y expansibles con balon, y otros dispositivos.
La presente descripcion proporciona dispositivos que tienen recubrimientos, tratamientos de superficie y/o capas en
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los mismos, as^ como realizaciones para aplicar recubrimientos/tratamientos de superficie/capas a los dispositivos medicos. Los sustratos usados para formar dispositivos medicos de acuerdo con la presente descripcion pueden estar hechos de cualquier sustancia adecuada, que incluye materiales inertes tales como metales, vidrio, ceramica, combinaciones de los mismos, y similares.
En las realizaciones, los sustratos de la presente descripcion pueden estar hechos de materiales inertes tales como vidrio, ceramica y/o metales. Los metales adecuados incluyen oro, plata, cobre, acero, aluminio, titanio, cobalto, cromo, platino, mquel, aleaciones de los mismos, combinaciones de los mismos y similares. Las aleaciones adecuadas incluyen mquel-titanio (por ejemplo, nitinol), cobalto-mquel, cobalto-cromo y platino-tungsteno. Una aleacion basada en cobalto adecuada es 35N LT™ disponible en Fort Wayne Metals de Fort Wayne, Indiana, EE. UU.
De acuerdo con algunas realizaciones descritas en el presente documento, se proporciona un dispositivo medico (por ejemplo, endoprotesis) que tiene una trombogenesis reducida. Dicho dispositivo esta trenzado y puede tener una seccion de desviacion del flujo.
Los dispositivos medicos de la presente descripcion pueden incluir una o mas capas de polfmero en los mismos. La presente descripcion proporciona el uso de silanos para formar una capa intermedia opcional que se une al sustrato. En las realizaciones, las capas de polfmero, capas de agentes bioactivos, combinaciones de las mismas, y similares, pueden aplicarse a continuacion y unirse directamente al sustrato y/o a cualquier capa intermedia de silano.
Los silanos que pueden usarse en la formacion de la capa de silano opcional pueden tener al menos un grupo funcional que incluye, pero no se limita a, acrilato, metacrilato, aldehndo, amino, epoxi, ester, combinaciones de los mismos, y similares. En las realizaciones, los silanos adicionales que pueden usarse para formar la capa de silano incluyen, pero no se limitan a, 3-glicidiloxipropil-trimetoxisilano (GPTS), 2-(3,4-epoxiciclohexil)etil-trietoxisilano, 2- (3,4-epoxiciclohexil)etil-trimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)trimetoxisilano, (3-glicidoxipropil)trietoxisilano, 5,6- epoxihexiltrietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildietoxisilano, (3-glicidoxipropil)metildimetoxisilano, (3- glicidoxipropil)dimetiletoxisilano, 3-isocianatopropiltrietoxisilano, (isocianatometil)metildimetoxisilano, 3- isocianatopropiltrimetoxisilano, isocianurato de tris(3-trimetoxisililpropilo), carbamato de (3-trietoxisililpropil)-t-butilo, carbamato de trietoxisililpropiletilo, 3-tiocianatopropiltrietoxisilano, combinaciones de los mismos, y similares.
En las realizaciones, los silanos usados para formar la capa de silano pueden estar en solucion, que a continuacion se aplica al sustrato. Los disolventes adecuados para formar la solucion incluyen, por ejemplo, etanol, tolueno, agua, agua desionizada, metanol, alcohol isopropflico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetato de eter monometflico de propilenglicol (acetato PM), tolueno, cloroformo, diclorometano, combinaciones de los mismos, y similares. Los disolventes pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9% en peso de la solucion, en realizaciones de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99,8% en peso de la solucion. En algunas realizaciones, la solucion puede incluir etanol y agua en una proporcion de aproximadamente el 95%/5%. El silano puede estar en solucion a una concentracion de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9%, en realizaciones de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 50%.
En las realizaciones, una solucion adecuada para aplicar una capa de silano puede incluir GPTS en el 95%/5% de etanol/agua.
Para aplicar la capa de polfmero y/o la capa de silano opcional al sustrato, puede ser deseable primero limpiar la superficie del sustrato. Por ejemplo, la superficie del sustrato puede someterse primero a sonicacion y limpiarse con un disolvente adecuado tal como acetona, alcohol isopropflico, etanol, metanol, combinaciones de los mismos, y similares. La sonicacion puede producirse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, en realizaciones de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos. Sin embargo, en realizaciones, la sonicacion puede producirse durante periodos mas prolongados, hasta 1 hora, hasta 2 horas o mas de 2 horas. Los disolventes usados en la sonicacion/limpieza pueden aplicarse en forma de mezclas, o pueden aplicarse disolventes individuales en secuencia, una o mas veces. La sonicacion puede producirse a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 21°C, o a temperaturas de aproximadamente 18°C a aproximadamente 55°C, en realizaciones de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C, en realizaciones de aproximadamente 45°C.
Despues de la limpieza, los sustratos pueden someterse a un tratamiento para potenciar la formacion de grupos hidroxilo (a veces denominado en el presente documento hidroxilacion). La superficie del sustrato puede ser hidroxilada sometiendo la superficie a un tratamiento con hidroxido de sodio, acido mtrico, acido sulfurico, acido clorhndrico, hidroxido de amonio, peroxido de hidrogeno, hidroperoxido de terc-butilo, dicromato de potasio, acido perclorico, plasma en oxfgeno, plasma en agua, descarga de corona, ozono, UV, combinaciones de los mismos, y similares. El material usado para hidroxilacion puede estar a una concentracion de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 100%, en realizaciones de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25%, en realizaciones aproximadamente el 20%. La hidroxilacion puede ocurrir durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2,5 horas, o mas de 2,5 horas, en realizaciones de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, en realizaciones de aproximadamente 1,5 horas, a
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temperature ambiente. La hidroxilacion tambien puede ocurrir con agitacion de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 revoluciones por minuto (rpm), en realizaciones de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 rpm, en realizaciones de aproximadamente 130 rpm.
Despues de la hidroxilacion, el sustrato puede aclararse con un material adecuado, tal como agua desionizada, etanol, metanol, combinaciones de los mismos, y similares.
A continuacion, el sustrato hidroxilado puede tratarse con el polfmero y/o silanos descritos anteriormente. Por ejemplo, en realizaciones, el sustrato puede sumergirse en una solucion que incluye el silano durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3,5 horas, en realizaciones de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, en realizaciones durante aproximadamente 2 horas, a temperatura ambiente.
La solucion de silano que posee el sustrato tambien puede someterse a agitacion a una velocidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 revoluciones por minuto (rpm), en realizaciones de aproximadamente 120 a aproximadamente 140 rpm, en realizaciones de aproximadamente 130 rpm.
Despues de la inmersion en los materiales de silano, a continuacion, el sustrato puede sumergirse en, o pulverizarse con, un material adecuado, tal como etanol, tolueno, agua desionizada, metanol, alcohol isopropflico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetato PM, tolueno, cloroformo, diclorometano, combinaciones de los mismos, y similares, de una vez a aproximadamente 5 veces, en realizaciones aproximadamente 3 veces. El sustrato con los silanos en el mismo puede calentarse a continuacion a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 150°C, en realizaciones de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, en realizaciones de aproximadamente 80°C. El calentamiento puede producirse durante un tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 25 minutos, o mas de 25 minutos, en realizaciones de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, en realizaciones aproximadamente 15 minutos.
En el lugar en que se aplica a un sustrato, la capa de silano puede tener un grosor de menos de 50 nanometros, o menos de 20 nanometros, o menos de 10 nanometros, en realizaciones de aproximadamente 1 nanometro a aproximadamente 10 nanometres.
Una vez formada la capa de silano opcional, el dispositivo medico puede tratarse con componentes adicionales para formar una capa exterior sobre la capa de silano. Por ejemplo, los agentes bioactivos pueden unirse a grupos funcionales libres de la capa de silano. De forma similar, los materiales polimericos y/o monomericos pueden unirse a grupos funcionales libres en el sustrato y/o la capa de silano opcional, con o sin agentes bioactivos.
Los materiales polimericos y/o monomericos adecuados que pueden usarse para formar una capa exterior en el dispositivo medico de la presente descripcion, uniendose al sustrato, la capa de silano opcional descrita anteriormente, o ambos, incluyen cualquier material adecuado para su uso en el dispositivo medico. Dichos materiales pueden proporcionar propiedades deseables al dispositivo medico, que incluyen trombogenesis reducida, lubricidad, administracion de farmacos, suministro de proternas o ADN, prevencion de reestenosis, adhesion de celulas y proternas, lubricidad, suministro de ARN y/o genes, antimicrobianos, ausencia de incrustaciones, promocion de la endotelizacion, combinaciones de los mismos, y similares.
En las realizaciones, los materiales polimericos y/o monomericos que pueden unirse al sustrato y/o capa de silano opcional, y usarse para formar una capa exterior en el dispositivo medico de la presente descripcion, incluyen fosforilcolinas. Las fosforilcolinas adecuadas incluyen 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC), 2-
acriloiloxietilfosforilcolina, y similares, y combinaciones de las mismas. Pueden usarse otras fosforilcolinas, que incluyen fosforilcolinas basadas en monomeros que incluyen, pero no se limitan a, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(trietilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'- (tripropilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-(tributilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipropil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxibutil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipentil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxihexil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-3'- (trimetilamonio)propilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil- 3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 6-
(met)acriloiloxihexil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 3- (met)acriloiloxipropil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 5- (met)acriloiloxipentil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-4'-(trimetilamonio)butilo y combinaciones de los mismos. Tal como se usa en el presente documento, “(met)acrilo” incluye grupos metacrilo y/o acrilo. Dichas fosforilcolinas incluyen las disponibles comercialmente como LIPIDURE® MPC (que incluyen por ejemplo LIPIDURE®-NH01, una MPC reactiva) de NOF Corporation de Tokio, Japon. Las fosforilcolinas pueden incluir fosforilcolinas reactivas, por ejemplo, en forma de un copolfmero de fosforilcolina y un grupo qmmico reactivo. El grupo reactivo puede ser, por ejemplo, amina, hidroxilo, epoxi, silano, aldehfdo, carboxilato o tiol.
En las realizaciones, las fosforilcolinas usadas para formar la capa de polfmero pueden estar en solucion, que a continuacion se aplica al sustrato y/o la capa de silano opcional. Los disolventes adecuados para formar la solucion
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que posee el poKmero, tales como las fosforilcolinas anteriores, incluyen, por ejemplo, etanol, agua, agua desionizada, metanol, alcohol isopropflico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetato PM, tolueno, cloroformo, diclorometano, combinaciones de los mismos, y similares. El polfmero puede estar presente en cantidades de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 95% en peso de la solucion, en realizaciones de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50% en peso de la solucion. En algunas realizaciones, la solucion puede incluir MPC a una concentracion de aproximadamente el 5%.
El polfmero puede aplicarse al sustrato y/o capa de silano opcional usando diversos procedimientos, que incluyen inmersion, pulverizacion, aplicacion con pincel, combinaciones de los mismos, y similares. Por ejemplo, en las realizaciones, un sustrato, que posee opcionalmente una capa de silano, puede sumergirse en una solucion que incluye el polfmero durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 90 segundos, en realizaciones de aproximadamente 45 segundos a aproximadamente 75 segundos, en realizaciones durante aproximadamente 45 segundos, a temperatura ambiente. Puede encontrarse informacion adicional sobre los procedimientos de aplicacion de polfmeros en la solicitud de patente de EE. UU. n° serie 13/844.577, presentada el 15 de marzo de 2013, titulada DISPOSITIVOS MEDICOS RECUBIERTOS Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION Y USO DE LOS MISMOS.
Despues de la inmersion en la solucion de polfmero, el sustrato, que ahora posee una capa de polfmero unida directamente al sustrato, la capa de silano opcional, o ambos, puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, en realizaciones de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, en realizaciones de aproximadamente 80°C. El calentamiento puede producirse durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos, o mas de 45 minutos, en realizaciones de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 35 minutos, en realizaciones de aproximadamente 30 minutos.
Despues del calentamiento, el dispositivo puede lavarse de nuevo. Por ejemplo, el dispositivo puede someterse a sonicacion y limpiarse con agua, etanol, metanol, alcohol isopropflico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetato PM, tolueno, cloroformo, diclorometano, tolueno, combinaciones de los mismos, y similares. La sonicacion puede tener lugar durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos, o mas de 10 minutos, en realizaciones de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 8 minutos, en realizaciones durante aproximadamente 5 minutos. La sonicacion puede producirse a temperatura ambiente.
Despues de esta limpieza, el dispositivo puede aclararse con un material adecuado, tal como agua, metanol, alcohol isopropflico, n-butanol, dimetilformamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetato PM, tolueno, cloroformo, diclorometano, combinaciones de los mismos, y similares. A continuacion, el dispositivo puede calentarse a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, en realizaciones de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, en realizaciones de aproximadamente 80°C. El calentamiento puede producirse durante un tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 25 minutos, o mas de 25 minutos, en realizaciones de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, en realizaciones durante aproximadamente 15 minutos.
Tras terminar esta etapa de calentamiento, el dispositivo esta ahora preparado para su empaquetado en cualquier material adecuado para su uso en el empaquetado de dispositivos medicos.
La capa de polfmero en el dispositivo medico resultante puede tener un grosor menos de aproximadamente 2.000 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 1.000 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 500 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 250 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 100 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 50 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 25 nanometros, en realizaciones menos de aproximadamente 10 nanometros, en realizaciones de aproximadamente 1 nanometro a aproximadamente 100 nanometros, en realizaciones de aproximadamente 1 nanometro a aproximadamente 50 nanometros, en realizaciones de aproximadamente 1 nanometro a aproximadamente 25 nanometros, en realizaciones de aproximadamente 1 nanometro a aproximadamente 10 nanometros. En las realizaciones, la capa de polfmero es la capa mas externa, y/o forma la superficie exterior del dispositivo medico y/o cualquier componente que forma el dispositivo, por ejemplo, filamentos que forman una endoprotesis.
Tal como se observa, pueden anadirse agentes bioactivos a un dispositivo medico de la presente descripcion, bien como parte del dispositivo y/o bien como parte de la capa o capas aplicadas de acuerdo con la presente descripcion. Un “agente bioactivo,” tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier sustancia o mezcla de sustancias que proporciona un efecto terapeutico o profilactico; un compuesto que influye o participa en el crecimiento tisular, el crecimiento celular y/o la diferenciacion celular; un compuesto que puede ser capaz de invocar o prevenir una accion biologica tal como una respuesta inmunitaria; o un compuesto que podna desempenar cualquier otro papel en uno o mas procesos biologicos. Pueden incorporarse diversos agentes bioactivos en el dispositivo medico. Por otra parte, puede anadirse cualquier agente que pueda potenciar la reparacion tisular, limitar el riesgo de reestenosis y modular las propiedades mecanicas o ffsicas del dispositivo medico, tal como una endoprotesis, durante la preparacion del dispositivo medico. En las realizaciones, el agente bioactivo puede anadirse al polfmero usado para formar la capa exterior del dispositivo medico.
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Los ejemplos de clases de agentes bioactivos que pueden usarse de acuerdo con la presente descripcion incluyen antimicrobianos, analgesicos, anestesicos, antihistammicos, antiinflamatorios, farmacos cardiovasculares, agentes diagnosticos, simpaticomimeticos, colinomimeticos, antimuscarmicos, antiespasmodicos, hormonas, factores de crecimiento, relajantes musculares, bloqueantes neuronales adrenergicos, antineoplasicos, agentes inmunogenos, inmunosupresores, esteroides, lfpidos, lipopolisacaridos, polisacaridos y enzimas. Tambien se contempla el uso de combinaciones de agentes bioactivos.
Otros agentes bioactivos que pueden estar en la presente descripcion incluyen agentes antiestenoticos, que incluyen paclitaxel, derivados de paclitaxel, rapamicina, everolimus, sirolimus, taxano QP-2, actinomicina D, vincristina, metotrexato, angiopeptina, mitomicina, BCP 678, C-myc antisentido, derivados de sirolimus, tacrolimus, everolimus, ABT-578, biolimus A9, tranilast, dexametasona, metilprednisolona, interferon, leflunomida, ciclosporina, halofuginona, inhibidores de la C-proteinasa, inhibidores de la metaloproteinasa, batimastat, inhibidores de la propilhidroxilasa, VEGF, 17-p-estradiol, BCP 671, inhibidores de la HMG CoA reductasa, combinaciones de los mismos, y similares.
Otros agentes bioactivos mas incluyen agentes simpaticomimeticos; vitaminas; agentes anticolinergicos (por ejemplo, oxibutinina); agentes cardiovasculares tales como vasodilatadores coronarios y nitroglicerina; alcaloides; analgesicos; no narcoticos tales como salicilatos, aspirina, paracetamol, d-propoxifeno y similares; agentes anticancerosos; agentes antiinflamatorios tales como agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, indometacina, fenilbutazona y similares; prostaglandinas y farmacos citotoxicos; antibacterianos; antibioticos; antifungicos; antivirales; anticoagulantes; y agentes inmunologicos.
Otros ejemplos de agentes bioactivos adecuados que pueden incluirse en la presente descripcion incluyen: virus y celulas; peptidos, polipeptidos y protemas, asf como analogos, mutemas y fragmentos activos de los mismos; inmunoglobulinas; anticuerpos; citocinas (por ejemplo, linfocinas, monocinas, quimiocinas); factores de coagulacion sangumea; interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6); interferones (IFN-p, (IFN-a e IFN-y)); eritropoyetina; nucleasas; factor de necrosis tumoral; factores estimulantes de colonias (por ejemplo, GCSF, GM-CSF, MCSF); insulina; agentes antitumorales y supresores tumorales; protemas de la sangre; gonadotropinas (por ejemplo, FSH, LH, CG, etc.); hormonas y analogos de hormonas (por ejemplo, hormona del crecimiento); vacunas (por ejemplo, antfgenos tumorales, bacterianos y vmcos); somatostatina; antfgenos; factores de coagulacion sangumea; factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento semejante a la insulina); inhibidores de protemas; antagonistas de protemas; agonistas de protemas; acidos nucleicos tales como moleculas antisentido, ADN y ARN; oligonucleotidos; y ribozimas.
Los dispositivos medicos adecuados que pueden prepararse de acuerdo con la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, endoprotesis, filtros, recubrimientos de endoprotesis, injertos, cateteres, endoprotesis/injertos, pinzas u otros elementos de sujecion, grapas, suturas, pasadores, tornillos, dispositivos protesicos, dispositivos de administracion de farmacos, anillos de anastomosis, bistunes quirurgicos, lentes de contacto, lentes intraoculares, mallas quirurgicas, cierres de heridas sin sutura, selladores, adhesivos, lentes intraoculares, dispositivos antiadhesion, anclajes, tuneles, rellenos oseos, tendones sinteticos, ligamentos sinteticos, soportes de tejidos, dispositivos de grapado, soportes, bandas laparoscopicas, aparataje ortopedico, reguladores del ritmo, marcapasos y otros implantes y dispositivos implantables.
En las realizaciones, la mayona de las superficies accesibles del sustrato pueden estar cubiertas con la capa de polfmero y la capa de silano opcional. En otras realizaciones mas, todo el sustrato esta cubierto. Las capas pueden cubrir de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 100% del area del sustrato, en realizaciones una endoprotesis, en realizaciones de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90% del area del sustrato.
Tal como se observa anteriormente, en las realizaciones, el dispositivo medico de acuerdo con la presente descripcion es una endoprotesis. Cualquier endoprotesis puede tratarse de acuerdo con los procedimientos en el presente documento. La endoprotesis puede ser una endoprotesis trenzada u otra forma de endoprotesis tal como una endoprotesis cortada por laser, endoprotesis de rodamiento, endoprotesis expansible con balon, endoprotesis de autoexpansion, endoprotesis anudada y similares.
Un dispositivo vascular trenzado tal como una endoprotesis esta trenzado mediante filamentos que estan hechos de aleaciones metalicas y/u otros materiales de alta temperatura. El trenzado resultante se somete a continuacion a tratamiento por calor o “termofijado” a alta temperatura con el fin de reducir las tensiones internas en los filamentos y/o aumentar o impartir una capacidad de autoexpansion de la endoprotesis. Los filamentos que configuran el cuerpo tubular de una endoprotesis se someten a termofijado en su estado de minima tension o de tension reducida cuando la endoprotesis esta en la configuracion en que estaba durante el termofijado. Dicho estado de minima tension o de tension reducida puede incluir un estado expandido o totalmente expandido.
La endoprotesis puede configurarse opcionalmente para que actue como un dispositivo de “desviacion del flujo” para el tratamiento de aneurismas, tales como los que se encuentran en los vasos sangumeos que incluyen arterias en el cerebro o en el craneo, o en otras posiciones en el cuerpo tales como las arterias perifericas. En las realizaciones la endoprotesis puede incluir las comercializadas como PIPELINE™ Embolization Devices por Covidien, Mansfield, Massachusetts. Dichos dispositivos incluyen tambien los descritos en la patente de EE. UU. n° 8.267.986, concedida
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el 18 de septiembre de 2012, con el tftulo de ENDOPROTESIS VASCULARES PARA ANEURISMAS.
Por ejemplo, de acuerdo con la presente descripcion, un dispositivo que tiene una seccion de desviacion del flujo puede tener poros con un “tamano de poro de desviacion del flujo”. Un “tamano de poro de desviacion del flujo” puede referirse a poros que tienen un tamano de poro medio (en al menos una seccion de un dispositivo) que es suficientemente pequeno para interferir con o inhibir el intercambio de fluido a traves de los poros de esa seccion. Por ejemplo, un dispositivo (por ejemplo, endoprotesis) puede tener una seccion activa o una seccion de desviacion del flujo con un tamano de poro de desviacion del flujo cuando los poros de la seccion estan dimensionados para inhibir el flujo de sangre a traves de la pared lateral en un aneurisma en un grado suficiente para provocar trombosis y curacion del aneurisma cuando el dispositivo/endoprotesis esta colocado en un vaso sangumeo y adyacente a o a traves del cuello del aneurisma.
Por ejemplo, puede conseguirse un tamano de poro de desviacion del flujo cuando los poros en la seccion activa o de desviacion del flujo (o en la endoprotesis en su conjunto) tienen un tamano de poro medio de menos de aproximadamente 500 micrometros cuando el dispositivo (por ejemplo, la endoprotesis) se encuentra en el estado expandido. (Cuando se usa “estado expandido” en el presente documento para especificar parametros de endoprotesis trenzada tales como tamanos de poro, el estado expandido es aquel en el que la endoprotesis se autoexpandira sin que se aplique ninguna fuerza externa de expansion, y sin que se aplique ninguna fuerza externa longitudinal compresiva o de estiramiento. Para simplificar la medida, este estado expandido puede ser tal que la endoprotesis se autoexpandira en el interior de un tubo cilmdrico de vidrio recto con un diametro interior que es menor que el diametro maximo al cual se autoexpandira la endoprotesis en ausencia de fuerzas externas o de contencion). En algunas realizaciones, el tamano de poro medio puede ser inferior a aproximadamente 320 micrometros. Algunas realizaciones descritas en el presente documento permiten y proporcionan un dispositivo y procedimientos de fabricacion en los que el dispositivo tiene una seccion de desviacion del flujo o una pared lateral de desviacion de flujo que tiene trombogenesis reducida, o en el que el dispositivo en su conjunto posee propiedades de desviacion del flujo y trombogenesis reducida.
En consecuencia, algunas realizaciones proporcionan un dispositivo, tal como una endoprotesis trenzada, que puede tener una seccion de desviacion del flujo u otra parte del dispositivo que proporciona propiedades embolicas de manera que interfiere con el flujo sangumeo en (o dentro de) el espacio corporal (por ejemplo, un aneurisma) en (o a traves de) el cual se despliega el dispositivo. La porosidad y/o el tamano de poro de una o mas secciones del dispositivo puede seleccionarse de manera que interfiera con el flujo sangumeo en un grado suficiente para trombosar el aneurisma u otro espacio corporal.
Por ejemplo, algunas realizaciones proporcionan un dispositivo (por ejemplo, una endoprotesis) que puede estar configurado de manera que interfiera con el flujo sangumeo para reducir generalmente el intercambio de sangre entre el vaso principal y un aneurisma, lo que puede inducir trombosis del aneurisma. Un dispositivo (o un componente de dispositivo, tal como una pared lateral de una endoprotesis o una seccion de dicha pared lateral) que interfiera asf con el flujo sangumeo puede decirse que tiene una propiedad de “desviacion del flujo”.
Ademas, en algunas realizaciones, puede proporcionarse un dispositivo (por ejemplo, una endoprotesis) con una porosidad en el intervalo del 5%-95% que puede emplearse en el trenzado expandido. En algunas realizaciones, puede emplearse una porosidad en el intervalo del 30%-90%. Ademas, puede emplearse una porosidad en el intervalo del 50%-85%. La porosidad puede calcularse como el porcentaje del area superficial exterior total de la endoprotesis que esta abierta, donde el area superficial exterior total es la suma del area superficial abierta (ocupada por poros) y el area superficial solida (ocupada por filamentos).
Ademas, en algunas realizaciones, puede proporcionarse un dispositivo (por ejemplo, una endoprotesis) con un tamano de poro de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 micrometros (diametro inscrito). En algunas realizaciones, puede emplearse un tamano de poro de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 micrometros (diametro inscrito). En algunas realizaciones, puede emplearse un tamano de poro de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 micrometros (diametro inscrito).
Se describen tambien realizaciones de procedimientos de tratamiento y procedimientos de fabricacion de los dispositivos (por ejemplo, las endoprotesis) descritos en el presente documento.
Algunas realizaciones de procesos descritos en el presente documento incluyen el montaje o mantenimiento de un dispositivo trenzado (por ejemplo, una endoprotesis) en una configuracion estirada longitudinalmente durante el proceso de aplicacion de la capa de polfmero y cualquier capa de silano opcional. Dicho dispositivo puede tener una configuracion expandida en la que los poros de la misma estan en general alargados circunferencialmente, lo que produce un tamano de poro reducido o una configuracion relativamente “cerrada”. Por el contrario, el tamano de poro aumenta o esta en una configuracion relativamente “abierta” cuando el dispositivo esta en la configuracion estirada longitudinalmente. En la configuracion estirada longitudinalmente, muchos, si no la totalidad, de los poros del dispositivo pueden estar abiertos en un tamano de poro agrandado, o hasta un tamano de poro generalmente maximo.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la configuracion longitudinalmente estirada puede abrir los poros orientando
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los filamentos individuales del dispositivo para crear un patron de cuadrilateros de poros abiertos, tales como cuadrados, rectangulos, paralelogramos, rombos, trapezoides, etc., que pueden permitir ampliar al maximo en general el tamano de poro. Ademas, los cuadrilateros pueden estar formados por filamentos que se cruzan en angulos de aproximadamente 0° a aproximadamente 15° con respecto a un angulo recto. En algunas realizaciones, los angulos pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 10° con respecto a un angulo recto. En algunas realizaciones, los angulos pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 5° con respecto a un angulo recto. Ademas, en algunas realizaciones, los filamentos pueden formar cuadrilateros en angulos rectos, tales como cuadrados y rectangulos, lo que permite ampliar al maximo el tamano de poro. Sin embargo, no todas las formas de poros circunscritas por los filamentos pueden ser cuadrilateros con angulos rectos, y son posibles algunas variaciones entre los poros en las mismas o diferentes secciones de un dispositivo.
En los ejemplos, el dispositivo (por ejemplo, endoprotesis) puede adoptar la forma de un dispositivo de oclusion vascular, un dispositivo de revascularizacion y/o un dispositivo de embolizacion. En algunos ejemplos, el dispositivo puede ser una endoprotesis expansible formada por dos o mas filamentos. Los filamentos pueden estar formados a partir de materiales flexibles conocidos, que incluyen platino, cobalto, cromo, mquel, aleaciones de los mismos, y combinaciones de los mismos. En algunos ejemplos, los filamentos pueden ser un alambre que tiene una seccion transversal generalmente circular, redonda u ovoide. Ademas, los filamentos pueden estar configurados de manera que el dispositivo es de autoexpansion. En algunos ejemplos, el dispositivo puede estar fabricado a partir de un primer grupo de filamentos hechos de platino en aleacion con tungsteno (por ejemplo, aproximadamente el 8% de tungsteno) y un segundo grupo de filamentos hechos de aleacion de cobalto-cromo o aleacion de cobalto-mquel (por ejemplo, 35n LT™). En otras realizaciones, uno o mas de los filamentos pueden estar hechos de un material metalico biocompatible o un potimero biocompatible.
Los alambres o filamentos pueden estar trenzados en una estructura resultante tubular en forma de reticula. En al menos una realizacion, durante el trenzado o arrollamiento del dispositivo (por ejemplo, una endoprotesis), los filamentos pueden trenzarse usando un patron de 1-2 encima-2 debajo. En otras realizaciones, sin embargo, pueden seguirse otros procedimientos de trenzado, sin apartarse del alcance de la descripcion. El dispositivo puede mostrar una porosidad configurada para reducir el flujo hemodinamico y/o inducir trombosis, por ejemplo, en un aneurisma, aunque al mismo tiempo permitir la perfusion en un vaso de una rama adyacente cuyo ostium es atravesado por una parte del dispositivo. Como se observara, la porosidad del dispositivo puede ajustarse “empaquetando” el dispositivo durante el despliegue, como se conoce en la tecnica. Los extremos del dispositivo pueden cortarse hasta obtener la longitud deseada y por tanto mantenerse libres de expansion y contraccion radial. El dispositivo puede mostrar un alto grado de flexibilidad debido a los materiales usados, la densidad de los filamentos y el hecho de que los extremos de los alambres o filamentos no estan fijados entre sf
Ademas de los procedimientos descritos anteriormente, en las realizaciones, las combinaciones de filamentos de la presente descripcion pueden tener diferentes capas de potimeros aplicadas sobre ellos. Por ejemplo, en las realizaciones, un dispositivo medico de la presente descripcion puede incluir filamentos de platino o aleacion de platino trenzados o combinados con filamentos de aleacion de cobalto-mquel o de cobalto-cromo. Los filamentos de platino o aleacion de platino pueden poseer una capa de fosforilcolina (por ejemplo, sin capas interpuestas entre el filamento y la fosforilcolina), mientras que los filamentos de aleacion de cobalto-mquel o de cobalto-cromo pueden poseer una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleacion y una capa exterior de fosforilcolina. En dichos casos, la fosforilcolina puede unirse directamente a los filamentos de platino o aleacion de platino mediante union qmmica covalente.
Se contemplan tambien otras combinaciones. Por ejemplo, un filamento de platino o aleacion de platino puede poseer tambien una capa de silano intermedia ademas de una capa exterior de fosforilcolina, mientras que un filamento de aleacion de cobalto-mquel o cobalto-cromo puede poseer una capa externa de fosforilcolina, pero no una capa intermedia de silano.
La Figura 1 ilustra un dispositivo tubular de autoexpansion, mostrado como una endoprotesis (100), que incluye una capa de potimero (110) dispuesta a lo largo de al menos una parte de la misma. Puede haber una capa de silano opcional (no mostrada) entre los filamentos usados para formar la endoprotesis (100) y la capa de potimero (110). La endoprotesis tubular (100) incluye un cuerpo hueco alargado que puede estar formado por una pluralidad de filamentos trenzados tal como se expone en el presente documento. Algunas realizaciones descritas en el presente documento pueden incluir una capa de potimero a lo largo de toda la longitud de la endoprotesis o simplemente a lo largo solo de una parte de la misma. La endoprotesis (100) puede incluir una parte de desviacion del flujo (112). La parte de desviacion del flujo (112) puede incluir una pluralidad de poros que tienen un tamano de poro de desviacion del flujo; en lugar o ademas de esta propiedad, la parte de desviacion del flujo (112) puede tener una porosidad de desviacion del flujo. La parte de desviacion del flujo (112) puede incluir una parte de la endoprotesis (100), o toda la endoprotesis. El tamano de poro de desviacion del flujo puede ser un tamano de poro medio dentro de una parte relevante de la endoprotesis, por ejemplo dentro de la parte de desviacion del flujo (112) o una parte de la misma, o un tamano de poro “calculado”, que se calcula a partir de los parametros medidos o nominales basicos de la endoprotesis tales como angulo de trenzado, numero de filamentos, tamano del filamento, diametro del filamento, diametro de la endoprotesis, hilos de trama por pulgada longitudinales, hilos de trama por pulgada radiales, etc. Dicho tamano de poro calculado puede considerarse un tipo de tamano de poro medio. El tamano de poro de desviacion del flujo puede tener un tamano que interfiere con o inhibe el flujo sangumeo a traves de la pared lateral
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de la endoprotesis (100), por ejemplo, entre el vaso principal y un aneurisma suficiente para producir o conducir a la trombosis del aneurisma. La capa puede estar dispuesta parcial o completamente a lo largo de la parte de desviacion del flujo (112), o a lo largo de otra parte de la endoprotesis (100).
En algunas realizaciones, los poros de la parte de desviacion del flujo (112) pueden tener un tamano de poro medio de menos de 500 micrometros (diametro inscrito), o de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 micrometros (diametro inscrito). Ademas, el tamano de poro medio puede ser de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 micrometros (diametro inscrito). Ademas, el tamano de poro medio puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 micrometros (diametro inscrito).
El tamano de poro medio de los poros en la parte de desviacion del flujo (112) puede ser el tamano medio de los poros medido con o sin materiales de capa dispuestos sobre la misma. Asf, el tamano de poro medio de la parte de desviacion del flujo de una endoprotesis no recubierta puede estar dentro de los intervalos de desviacion del flujo. Ademas, el tamano de poro medio de la parte de desviacion del flujo de una endoprotesis puede estar dentro de los intervalos de desviacion del flujo. Ademas, la parte de desviacion del flujo (112) puede poseer poros que tienen tamanos por encima o por debajo del intervalo del tamano de poro medio.
La Figura 2A ilustra una vista ampliada de una seccion de la parte de desviacion del flujo (112) de la endoprotesis (100). En esta realizacion, la parte de desviacion del flujo (112) incluye una pluralidad de filamentos (120) que estan trenzados entre sf para formar el cuerpo tubular de la endoprotesis (100). La Figura 2A ilustra la endoprotesis de expansion (100) en un estado expandido o relajado. En este estado expandido o relajado, los filamentos (120) se cruzan entre sf para formar los poros de la endoprotesis (100).
La Figura 2B ilustra un poro (140) individual de la seccion de desviacion del flujo (112) cuando se encuentra en el estado relajado. El poro (140) esta formado por una pluralidad de filamentos (142, 144, 146 y 148). Tal como se muestra, los filamentos (142, 144) se cruzan entre sf para formar un angulo obtuso (150). En algunas realizaciones, el angulo obtuso (150) puede ser de aproximadamente 110° a aproximadamente 170°. Ademas, el angulo obtuso (150) puede ser de aproximadamente 120° a aproximadamente 165°. Ademas, el angulo obtuso (150) puede ser de aproximadamente 130° a aproximadamente 160°, y en algunas realizaciones, el angulo obtuso (150) puede ser de aproximadamente 150°.
En consecuencia, el tamano o configuracion del poro (140) esta “cerrado” o es relativamente pequeno en el estado expandido o relajado mostrado en la Figura 2B cuando se compara con el tamano relativamente “abierto” del poro (140) cuando la endoprotesis (100) esta en una configuracion longitudinalmente estirada, tal como se muestra en la Figura 2C. La Figura 2C ilustra que los filamentos (142, 144, 146 y 148) se cruzan entre sf en angulos (160) que se aproximan a un angulo recto, por ejemplo, dentro de aproximadamente 0° a aproximadamente 15° con respecto a un angulo recto. En algunas realizaciones, los angulos (160) pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 10° con respecto a un angulo recto. En algunas realizaciones, los angulos (160) pueden ser de aproximadamente 0° a aproximadamente 5° con respecto a un angulo recto.
Tal como se observa anteriormente, los filamentos (142, 144, 146 y 148) pueden estar hechos de diferentes materiales que tienen diferentes capas en los mismos. Por ejemplo, al menos uno de los filamentos (142, 144, 146 y 148) puede estar formado por una aleacion de cobalto-mquel o de cobalto-cromo que tiene tanto una capa de silano como una capa de polfmero exterior aplicada a la misma (no mostrada), mientras que al menos uno de los otros filamentos puede estar hecho de un filamento de platino o aleacion de platino que tiene una capa de polfmero, pero no una capa de silano intermedia (no mostrada).
Ademas, para ampliar al maximo el tamano del poro, en algunas realizaciones, los filamentos pueden formar cuadrilateros en angulos rectos, tales como cuadrados y/o rectangulos. Sin embargo, no todas las formas de poros circunscritas por los filamentos pueden ser un cuadrilatero en angulos rectos, y son posibles algunas variaciones entre poros en las mismas o diferentes secciones de una endoprotesis.
Un dispositivo puede prepararse de acuerdo con algunas realizaciones por trenzado de una pluralidad de filamentos para formar una endoprotesis trenzada, un filtro u otro dispositivo trenzado. A continuacion, el dispositivo puede limpiarse y tratarse por calor, si fuera necesario, para impartir las caractensticas deseadas al dispositivo. Posteriormente, el dispositivo puede tener capas aplicadas al mismo usando aspectos de los procedimientos descritos en el presente documento.
Algunas realizaciones de los dispositivos y procedimientos descritos en el presente documento pueden proporcionar por tanto un dispositivo, tal como una endoprotesis o una endoprotesis trenzada, que tiene una capa exterior que tiene trombogenesis baja o nula, que tiene tambien un tamano de poro de desviacion del flujo y/o una porosidad de desviacion del flujo que se muestra durante toda la endoprotesis, o en una parte de desviacion del flujo o seccion de la endoprotesis.
La capa de polfmero antitrombogenica de la presente descripcion reduce la trombogenesis de la endoprotesis, dispositivo, seccion, etc., que tiene la capa de polfmero en comparacion con una endoprotesis, dispositivo, seccion, etc., similar que carece de la capa de polfmero. La reduccion en la trombogenesis puede ser importante. Las endoprotesis que poseen capas de acuerdo con la presente descripcion han sido probadas en cuanto a un aumento
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de antitrombogenesis mediante trombograma, en la que se mide la formacion de trombina detectando la fluorescencia de un aditivo fluorescente en una solucion de ensayo que contiene una muestra de la endoprotesis. Se observo el tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima. Se descubrio que las endoprotesis que teman capas de polfmero de acuerdo con la presente descripcion produdan un retraso importante en la formacion de trombina maxima, en comparacion con una endoprotesis similar que no posefa la capa de polfmero. En particular, se encontro que el tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima era aproximadamente 4 veces el de la endoprotesis similar que careda de la capa de polfmero. En consecuencia, el tiempo antes de la formacion de trombina maxima con el dispositivo, endoprotesis, seccion, etc. que tiene la capa de polfmero puede ser mas de 1,5 veces, o mas de 2 veces, o mas de 3 veces, o aproximadamente 4 veces el de un dispositivo, endoprotesis, seccion, etc., similar que carece de la capa de polfmero.
Se encontro que las endoprotesis que tienen capas de polfmero de acuerdo con la presente descripcion producen una fase de retardo significativamente mas prolongada (el tiempo transcurrido antes del inicio de la formacion de trombina), en comparacion con una endoprotesis similar que no posefa la capa de polfmero. En particular, la fase de retardo se determino como de aproximadamente 4 veces la de la endoprotesis similar que careda de la capa de polfmero. En consecuencia, la fase de retardo con el dispositivo, endoprotesis, seccion, etc. que tiene la capa de polfmero puede ser mas de 1,5 veces, o mas de 2 veces, o mas de 3 veces, o aproximadamente 4 veces la de un dispositivo, endoprotesis, seccion, etc., similar que carece de la capa de polfmero.
Se determino que las endoprotesis que tienen capas de polfmero de acuerdo con la presente descripcion producen una concentracion de trombina maxima significativamente inferior, en comparacion con una endoprotesis similar que no posefa la capa de polfmero. En particular, se determino que la concentracion de trombina maxima era aproximadamente 0,3 veces la de la endoprotesis similar que careda de la capa de polfmero. En consecuencia, la concentracion de trombina maxima con el dispositivo, endoprotesis, seccion, etc. que tiene la capa de polfmero puede ser inferior a 0,8 veces, o menos de 0,6 veces, o menos de 0,5 veces, o aproximadamente 0,3 veces la de un dispositivo, endoprotesis, seccion, etc., similar que carece de la capa de polfmero.
El grosor de las capas puede ser de menos de 100 nanometros, menos de 50 nanometros, menos de 25 nanometros o menos de 10 nanometros, o de 1 nanometro a 10, 25, 50 o 100 nanometros. En las realizaciones, el grosor de las capas de polfmero es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 nanometros. En varias realizaciones de la endoprotesis, dispositivo, etc., las propiedades anteriores pueden estar presentes en solitario o en cualquier combinacion, o no estar presentes de ningun modo.
Los procesos y dispositivos de la presente descripcion tienen varias ventajas. Los procedimientos de la presente descripcion, que en algunos casos forman un silano en un dispositivo medico seguido por la formacion de una capa de polfmero en el mismo, pueden potenciar la adherencia de la capa de polfmero a la superficie del sustrato, aumentando asf la cobertura en el sustrato. Los dispositivos medicos que tienen capas de polfmero de acuerdo con la presente descripcion tienen asf un area de cobertura mayor, asf como una capacidad de conservar las capas exteriores y evitar la deslaminacion de las mismas. Por otra parte, el uso de materiales como las fosforilcolinas como capa de polfmero proporciona dispositivos medicos con muy baja trombogenesis.
Los siguientes Ejemplos se suministran para ilustrar realizaciones de la presente descripcion. Estos Ejemplos pretenden ser solo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente descripcion. Ademas, las partes y porcentajes estan en peso salvo que se indique lo contrario. Tal como se usa en el presente documento, “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
Ejemplo 1
Las endoprotesis tubulares trenzadas se trataron del modo siguiente. Cada una de las endoprotesis se configuro del modo siguiente: 48 filamentos trenzados, de los cuales 12 eran de platino en aleacion con tungsteno al 8%, con diametro de filamento de 0,0030 centimetres (0,0012 pulgadas), 12 eran de cobalto-cromo (35N LT™), con diametro de filamento de 0,0030 centimetres (0,0012 pulgadas) y 24 eran de 35NLT, con diametro de filamento de 0,0035 centimetres (0,0014 pulgadas); diametro exterior total 5,2 mm e hilos de trama por pulgada longitudinales de 275, con ambas dimensiones prevalentes en una condicion expandida, no restringida y no estirada.
Las endoprotesis se proporcionaron en su condicion limpia “solo de metal”, y se prepararon del modo siguiente. Se hidroxilo cada endoprotesis (-OH) mediante acido (por ejemplo, HNO3, o una mezcla de H2SO4/H2O2), hidroxido (por ejemplo, NaOH, o una mezcla de NH3OH/H2O2) o tratamiento con plasma (por ejemplo, H2O, O3). El metal hidroxilado se deslavo con etanol y agua desionizada (DI), y se coloco en un recipiente con una solucion de 3- glicidoxipropiltrimetoxisilano (GPTS) para silanizacion. El GpTS estaba en una solucion que usaba 95%/5% en volumen de mezcla de etanol/agua como disolvente a una concentracion de GPTS del 2% en peso. La endoprotesis en solucion se agito a 130 revoluciones por minuto (rpm) durante un periodo de tiempo de aproximadamente 90 minutos. El proceso de inmersion y agitacion se realizo a temperatura ambiente. Despues de ello, se deslavo el metal con etanol y agua, y se curo a 80°C durante 15 minutos. (La temperatura puede modificarse a 110°C o 120°C y el tiempo de curado puede variarse de 15 minutos a 90 minutos).
A continuacion, se sumergio la endoprotesis silanizada en una solucion de MPC reactiva que conterna grupos amino
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(LIPIDURE®-NH01, que tema una concentracion del 5%) durante 1 minuto y se curo a 80°C durante al menos 30 minutos. Despues del curado, se lavo la superficie metalica con agua en sonicacion durante 5 minutos para eliminar el poUmero unido de forma no covalente. La superficie metalica lavada se seco a una temperatura de aproximadamente 80°C durante 15 minutos. Despues de terminar el proceso y recortar hasta su longitud, las endoprotesis podnan describirse como endoprotesis trenzadas tubulares, abiertas en cada extremo con una luz que se extiende desde un extremo al otro, y con una capa exterior de MPC sobre la totalidad de los filamentos de la endoprotesis. La MPC se adhirio directamente a los filamentos de aleacion de platino, y se adhirio a una capa de silano sobre los filamentos de aleacion de cobalto-cromo.
Las endoprotesis que tienen capas aplicadas sobre ellas de acuerdo con este Ejemplo 1 se sometieron a ensayo para comprobar la trombogenesis por medio de trombograma, empleando el ensayo siguiente. Se preparo una solucion de ensayo como una mezcla de (a) plaquetas liofilizadas (n° catalogo 101258, Biodata Corporation, Horsham, PA; reconstituidas con solucion salina con tampon TRIS para una concentracion de plaquetas de premezcla de 200.000 por microlitro), (b) plasma de control normal liofilizado (PlasmaCon N, n.° de catalogo 30-201, R2 Diagnostics, South Bend, IN; reconstituido con agua), (c) sustrato fluorogenico (Z-Gly-Gly-Arg-AMC-HCl, n.° de catalogo I-1140, Bachem Americas Inc., Torrance, CA; concentracion de premezcla de 40 mM en sulfoxido de dimetilo), y (d) cloruro de calcio (n.° de catalogo 223506-2.5 KG, Sigma Aldrich, St. Louis, MO; concentracion de premezcla de 1 M en agua). Estos se combinaron en la solucion de ensayo en proporciones (por volumen) de 1 parte de sustrato fluorogenico por 2 partes de cloruro de calcio a 6 partes de plaquetas a 100 partes de plasma. La concentracion final de sustrato fluorogenico fue de aproximadamente 400 |jM y la concentracion final de cloruro de calcio fue de aproximadamente 20 mM.
Se preparo una mezcla de calibrado anadiendo solucion calibradora de trombina de referencia (n° catalogo TS20.00, Stago Diagnostics Inc., Parsippany, NJ) y el sustrato fluorogenico al plasma de control, en proporciones (por volumen) de 1 parte sustrato a 11 partes de solucion calibradora a 98 partes plasma de control, para llegar a una concentracion final del sustrato fluorogenico de aproximadamente 400 jM.
Se prepararon muestras de las endoprotesis preparadas de acuerdo con este Ejemplo 1 (“endoprotesis de ensayo”) y de endoprotesis identicas, pero de solo metal (“endoprotesis no recubiertas”) cortando secciones de cada endoprotesis a una longitud de 9 mm. Las secciones de 9 mm de endoprotesis de ensayo y endoprotesis no recubiertas se colocaron individualmente en pocillos separados de una microplaca de poliestireno de 96 pocillos negra opaca (Fisher Scientific, Waltham, MA). Se anadio solucion de ensayo (330 microlitros) a cada pocillo que contema una muestra de endoprotesis de ensayo o endoprotesis no recubierta, asf como a varios pocillos que conteman cada uno una esfera de vidrio de 4 mm (Fisher Scientific, n.° de catalogo 11-312B) para actuar como control positivo, y a varios pocillos vados para actuar como “muestra en blanco” o control negativo. Se anadio la mezcla de calibrado (330 microlitros) a varios pocillos vados (separados de los pocillos de control negativo) para proporcionar una referencia de calibrado. La fluorescencia se midio en un lector de microplacas Fluoroskan ASCENT™ (Fisher Scientific, n.° de catalogo 5210470) con una longitud de onda de excitacion de 360 nm, una longitud de onda de emision de 460 nm, un intervalo de lectura de 20 a 30 segundos y un tiempo total de experimento de 150 minutos.
Se determino que las endoprotesis de ensayo produdan un retraso importante en la formacion de trombina maxima, en comparacion con las endoprotesis no recubiertas. En particular, se determino que el tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima era de aproximadamente 4 veces el tiempo observado con las endoprotesis no recubiertas (109,3 minutos para las endoprotesis de ensayo en comparacion con 29,4 minutos para las endoprotesis no recubiertas). Se determino tambien que las endoprotesis de ensayo produdan una fase de retardo mas larga, es decir, el tiempo transcurrido antes del inicio de la formacion de trombina; la fase de retardo observada para las endoprotesis de ensayo fue aproximadamente 4 veces mas larga que la de las endoprotesis no recubiertas (99,3 minutos para las endoprotesis de ensayo frente a 26,2 minutos para las endoprotesis no recubiertas). Se determino tambien que las endoprotesis de ensayo produdan menor concentracion de trombina maxima que las endoprotesis no recubiertas; la concentracion de trombina maxima observada para las endoprotesis de ensayo fue aproximadamente 0,3 veces la de las endoprotesis no recubiertas (150,3 nM para las endoprotesis de ensayo frente a 473,6 nM para las endoprotesis no recubiertas).
Tambien se determino que las endoprotesis de ensayo eran solo ligeramente mas trombogenicas que los pocillos de poliestireno vados (muestra en blanco). En particular, se determino que el tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima de las endoprotesis de ensayo era de aproximadamente el 97% del medido para los pocillos vados (109,3 minutos para las endoprotesis de ensayo frente a 112,3 minutos para los pocillos vados). La fase de retardo observada para las endoprotesis de ensayo fue de aproximadamente el 97% del de los pocillos vados (99,3 minutos para las endoprotesis de ensayo frente a 102,9 minutos para los pocillos vados). Se determino tambien que las endoprotesis de ensayo produdan una concentracion de trombina maxima que era solo aproximadamente el 6% mayor que la de los pocillos vados (150,3 nM para las endoprotesis de ensayo frente a 141,9 nM para los pocillos vados).
El grosor de la capa de silano aplicado a los filamentos de cobalto-cromo se midio como de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 nanometros, y el grosor de la capa de MPC aplicada a los filamentos de platino-tungsteno filamentos, y a los filamentos de cobalto-cromo filamentos sobre la capa de silano, se midio como de
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aproximadamente 2 a aproximadamente 3 nanometros.
Procedimientos de tratamiento
Tal como se menciona en otra parte en el presente documento, la presente descripcion tambien incluye procedimientos de tratamiento de una enfermedad vascular, tal como un aneurisma o un aneurisma intracraneal, con cualquiera de las realizaciones de las endoprotesis descritas en el presente documento. Las endoprotesis de baja trombogenesis de la presente descripcion pueden desplegarse, en algunas realizaciones, a traves del cuello de un aneurisma y las propiedades de desviacion del flujo empleadas para reducir el flujo sangumeo entre el aneurisma y el vaso principal, provocan que la sangre situada en el interior del aneurisma se trombose y lleve a la curacion del aneurisma.
De forma significativa, las endoprotesis de baja trombogenesis descritas en el presente documento pueden facilitar el tratamiento de una gran poblacion de pacientes para los cuales la terapia de desviacion del flujo no ha sido previamente posible. Dichos pacientes son aquellos que han sufrido previamente un aneurisma hemorragico o a los que se ha diagnosticado un riesgo de hemorragia por un aneurisma en el sistema arterial intracraneal. Estos pacientes en la actualidad no pueden recibir tratamiento con las endoprotesis de desviacion del flujo disponibles comercialmente ya que estas endoprotesis son solo de metal, endoprotesis trenzadas cuya implantacion requiere que el paciente tome medicacion antiplaquetaria (normalmente aspirina y PLAVIX™ (clopidogrel)) durante un periodo de tiempo prolongado despues de la implantacion. El objetivo de la medicacion antiplaquetaria es contrarrestar la tendencia de las endoprotesis solo de metal a provocar trombos (coagulos sangumeos) en la vasculatura del paciente. Sin embargo, para un paciente que ha sufrido o esta en riesgo de hemorragia intracraneal, tomar la medicacion antiplaquetaria puede causar, o poner al paciente en mayor riesgo de padecer, dicha hemorragia. Las endoprotesis de desviacion del flujo de baja trombogenesis, tales como algunas realizaciones de las endoprotesis descritas en el presente documento, pueden hacer posible la terapia de desviacion del flujo en pacientes que no toleran la medicacion antiplaquetaria dado que la menor trombogenesis puede reducir o eliminar la necesidad de hemodiluyentes.
Con el fin de implantar cualquiera de las endoprotesis descritas en el presente documento, la endoprotesis puede montarse en un sistema de administracion. Los sistemas de administracion adecuados se describen en la solicitud de patente de EE. UU. n.° de serie 14/040.477, presentada el 27 de septiembre de 2013, titulada SUMINISTRO DE DISPOSITIVOS MEDICOS; en la publicacion de solicitud de patente de EE. UU. n.° de 2013/0.226.276, publicada el 29 de agosto de 2013, titulada PROCEDIMIENTOS Y APARATOS PARA COLOCACION DE ENDOPROTESIS LUMINAL; y en la patente de EE. UU. n.° de 8.273.101, concedida el 25 de septiembre de 2012, titulada SISTEMA Y PROCEDIMIENTO PARA SUMINISTRAR Y DESPLEGAR UN DISPOSITIVO DE OCLUSION DENTRO DE UN VASO. En particular, las ensenanzas de estos documentos en relacion con sistemas y procedimientos de suministro de endoprotesis pueden emplearse para suministrar cualquiera de las endoprotesis descritas en el presente documento de la misma manera, en el mismo lugar o lugares del cuerpo y usando los mismos componentes que se describen en estos documentos incorporados.
En general, el sistema de suministro puede incluir un conjunto de nucleo alargado que tiene un segmento distal que soporta o contiene la endoprotesis, y los dos componentes pueden recibirse de forma deslizante en una luz de un microcateter u otra envoltura alargada en cualquier region a la que pueda hacerse avanzar la apertura distal del microcateter. El conjunto de nucleo se emplea para hacer avanzar la endoprotesis a traves del microcateter y fuera del extremo distal del microcateter de manera que se permite que la endoprotesis se autoexpanda en su lugar en el vaso sangumeo, a traves de un aneurisma u otro lugar de tratamiento.
Un procedimiento de tratamiento puede empezar con la obtencion de un acceso percutaneo al sistema arterial del paciente, normalmente por medio de un gran vaso sangumeo en una pierna o un brazo. Puede colocarse un alambre de grna a traves del acceso percutaneo y hacerse avanzar al lugar de tratamiento, que puede estar en una arteria intracraneal. El microcateter se hace avanzar a continuacion sobre el alambre de grna al lugar de tratamiento y se situa de manera que un extremo distal abierto del cateter este adyacente al lugar de tratamiento. El alambre de grna puede retirarse a continuacion del microcateter y el conjunto de nucleo, junto con la endoprotesis montada en el mismo y asf soportada, puede hacerse avanzar a traves del microcateter y fuera del extremo distal del mismo. A continuacion, la endoprotesis puede autoexpandirse en aposicion con la pared interna del vaso sangumeo. Cuando se trata un aneurisma, la endoprotesis se coloca a traves del cuello del aneurisma de manera que una pared lateral de la endoprotesis (por ejemplo, una seccion del tubo trenzado) separe el interior del aneurisma de la luz de la arteria principal. Una vez colocada la endoprotesis, el conjunto de nucleo y el microcateter se retiran del paciente. La pared lateral de la endoprotesis puede entonces realizar una funcion de desviacion del flujo en el aneurisma, trombosando la sangre en el aneurisma y conduciendo a la curacion del aneurisma.
Debido a las propiedades de baja trombogenesis de las endoprotesis descritas en el presente documento, son posibles algunos aspectos adicionales de los procedimientos de tratamiento. Por ejemplo, el paciente puede ser tal que haya sufrido previamente, o a quien se haya diagnosticado el riesgo de padecer, una hemorragia de un aneurisma en la anatoirna arterial tal como el sistema arterial intracraneal. Puede haberse diagnosticado que el paciente esta en riesgo de sufrir una hemorragia intracraneal, una hemorragia cerebral de un aneurisma, etc. Puede prescribirse al paciente un regimen reducido de medicacion antiplaquetaria en comparacion con el regimen o
protocolo que sena necesario para un paciente que recibiera una endoprotesis por lo demas similar a la que carece de la superficie o capa exterior de fosforilcolina. El regimen puede ser “reducido” en el sentido de que el paciente toma una dosis menor, menos medicaciones, medicaciones menos potentes, sigue una frecuencia de dosificacion inferior y/o toma medicacion durante un periodo de tiempo mas corto despues de la implantacion de la endoprotesis, 5 u otra modalidad. Alternativamente, puede no prescribirse al paciente ninguna medicacion hemodiluyente.
Los dispositivos y procedimientos descritos en el presente documento no se limitan a la aplicacion de capas en las endoprotesis, sino que pueden incluir cualquier numero de otros dispositivos implantables. Los sitios de tratamiento pueden incluir vasos sangumeos y areas o regiones del cuerpo tales como cuerpos organicos.
Aunque la descripcion detallada contiene muchas particularidades, estas no deben entenderse como limitantes del 10 alcance de la tecnologfa objeto sino meramente como diferentes ejemplos y aspectos de la tecnologfa objeto ilustrativos. Debe observarse que el alcance de la tecnologfa objeto incluye otras realizaciones no descritas en detalle anteriormente. Pueden realizarse otras modificaciones, cambios y variaciones diversos en la disposicion, el funcionamiento y los detalles del procedimiento y el aparato de la tecnologfa objeto descritos en el presente documento sin apartarse del alcance de la presente descripcion. Salvo que se exprese lo contrario, la referencia a 15 un elemento en singular no pretende significar “uno y solo uno” salvo que se indique explfcitamente, sino que se entiende como “uno o mas”. Ademas, no es necesario que un dispositivo o procedimiento aborde todos los problemas que pueden resolverse mediante diferentes realizaciones de la descripcion con el fin de que esten comprendidos dentro del alcance de la descripcion.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo medico, que comprende:
    un cuerpo tubular expansible que comprende una pluralidad de filamentos trenzados configurados para ser implantados en un vaso sangumeo, donde los filamentos tienen una superficie exterior que comprende una fosforilcolina, comprendiendo la pluralidad de filamentos trenzados:
    filamentos de platino o aleacion de platino, donde los filamentos de platino o aleacion de platino poseen la fosforilcolina unida qmmicamente de forma directa a los filamentos de platino o aleacion de platino, y
    filamentos de aleacion de cobalto-cromo, donde los filamentos de aleacion de cobalto-cromo poseen una capa intermedia de silano entre los filamentos de aleacion de cobalto-cromo y la fosforilcolina; y
    donde la fosforilcolina tiene un grosor de menos de 100 nanometros.
  2. 2. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la fosforilcolina se selecciona del grupo que
    consiste en 2-metacriloiloxietilfosforilcolina, 2-acriloiloxietilfosforilcolina y fosforilcolinas basadas en monomeros incluyendo fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-2'- (trimetilamonio)etilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-2'-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'- (trietilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2-(tripropilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-2'-
    (tributilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipropil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxibutil-2'-
    (trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxipentil-2-(trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxihexil-2'-
    (trimetilamonio)etilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-3-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-3-
    (trimetilamonio)propilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-3'-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-3'- (trimetilamonio)propilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-3-(trimetilamonio)propilo, fosfato de 2-(met)acriloiloxietil-4'- (trimetilamonio)butilo, fosfato de 3-(met)acriloiloxipropil-4'-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 4-(met)acriloiloxibutil-4- (trimetilamonio)butilo, fosfato de 5-(met)acriloiloxipentil-4-(trimetilamonio)butilo, fosfato de 6-(met)acriloiloxihexil-4'- (trimetilamonio)butilo y combinaciones de los mismos.
  3. 3. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la fosforilcolina comprende un copolfmero que tiene un grupo qmmico reactivo.
  4. 4. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde para los filamentos de aleacion de cobalto- cromo, la fosforilcolina, o un polfmero o copolfmero de la misma, esta unida qmmicamente a la capa intermedia de silano.
  5. 5. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 4, donde para los filamentos de aleacion de cobalto- cromo, la fosforilcolina, o el polfmero o copolfmero de la misma, esta unida de forma covalente a la capa intermedia de silano.
  6. 6. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el cuerpo tubular tiene una pared lateral formada por los filamentos trenzados, teniendo la pared lateral una pluralidad de poros en la misma, estando la pluralidad de poros dimensionada para inhibir el flujo de sangre a traves de la pared lateral en un aneurisma en un grado suficiente para conducir a trombosis y curacion del aneurisma cuando el cuerpo tubular esta colocado en un vaso sangumeo y adyacente al aneurisma.
  7. 7. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el cuerpo tubular tiene una pared lateral formada por los filamentos trenzados, teniendo la pared lateral una pluralidad de poros en la misma, teniendo la pluralidad de poros un tamano de poro medio que es inferior o igual a 500 micrometres.
  8. 8. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el cuerpo tubular esta termofijado de manera
    que los filamentos se encuentran en su configuracion de minima tension en el cuerpo tubular.
  9. 9. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la fosforilcolina tiene un grosor de 1 a 100
    nanometres.
  10. 10. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el dispositivo es menos trombogenico que un dispositivo identico cuyos filamentos trenzados son completamente solo de metal.
  11. 11. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el dispositivo muestra un tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima que es al menos 1,5 veces el tiempo transcurrido antes de la formacion de trombina maxima para un dispositivo identico cuyos filamentos trenzados son completamente solo de metal.
  12. 12. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el dispositivo muestra una concentracion de
    trombina maxima que es inferior a 0,8 veces la concentracion de trombina maxima para un dispositivo identico cuyos
    filamentos trenzados son completamente solo de metal.
  13. 13. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la fosforilcolina tiene un grosor de 1 nanometro a 25 nanometros.
  14. 14. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la fosforilcolina tiene un grosor de 1 nanometro a 10 nanometros.
    5 15. El dispositivo medico de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la capa de silano comprende 3-
    glicidoxipropiltrimetoxisilano.
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