ES2692648T3

ES2692648T3 - Procedimientos de evaluación de un eritema

Info

Publication number: ES2692648T3
Application number: ES14710934.2T
Authority: ES
Inventors: Andreas Neubauer; Harald SCHNIDAR
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-03-19
Filing date: 2014-03-19
Publication date: 2018-12-04
Anticipated expiration: 2034-03-19
Also published as: JP2016518885A; US20170000406A1; CA2907733A1; EP2976013A1; AU2014234334A1; WO2014147149A1; EP2976013B1; PT2976013T; US10130297B2; EP2781191A1; CA2907733C; CN105377132A; AU2014234334B2; SI2976013T1; JP6557210B2; DK2976013T3

Abstract

Un procedimiento basado en computadora de evaluación de un eritema de un sujeto que comprende las etapas de - medición de la reflectancia de la luz de un área cutánea o mucosa o de la conjuntiva del sujeto; y - obtención del valor L* y el valor a* de dicha medición de acuerdo con el espacio de color L*a*b*; y - cálculo del valor del eritema de acuerdo con la fórmula (L*máx. - L*) x a*.

Description

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DESCRIPCION

Procedimientos de evaluacion de un eritema Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a procedimientos para la documentacion y analisis objetivos y cuantitativos del eritema. En particular, la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el eritema de un sujeto que comprende las etapas de medicion de la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa del sujeto, obtener el valor L* y el valor a* de dicha medicion acorde con el espacio de color, y calcular el valor de eritema de acuerdo con la formula (L*max. - L*) x a*. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el riesgo de un sujeto de desarrollar un eritema causado por radiacion calculando el valor de eritema de acuerdo con la invencion; un procedimiento en consecuencia para la prediccion de la intensidad de un eritema que desarrolla un sujeto debido a la radiacion; un procedimiento en consecuencia para la prediccion del tiempo hasta que el sujeto desarrolla el eritema causado por la radiacion; un procedimiento en consecuencia para ensayar una preparacion cosmetica en cuanto a su capacidad para causar o tratar un eritema en un sujeto, y a un procedimiento en consecuencia para ensayar una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para mejorar la aparicion de eritema en un sujeto. La invencion se refiere adicionalmente a procedimientos para analizar el color de la piel de un sujeto, procedimientos para la documentacion o analisis de heridas o cicatrizacion en un sujeto basandose en la formula (L*max. - L*) x a*. En otro aspecto, la invencion se refiere a procedimientos de analisis de carne basandose en la formula (L*max. - L*) x a*.

Antecedentes de la invencion

La inflamacion cutanea o mucosa a menudo se manifiesta con eritema. El eritema se asocia frecuentemente con sarpullido del panal, acne, dermatitis, eczema, y otras afecciones cutaneas o mucosas. Otro ejemplo de eritema es la dermatitis por radiacion, que es una reaccion inflamatoria de la piel asociada con la exposicion prolongada a radiacion ionizante.

La dermatitis por radiacion se produce hasta cierto grado en la mayona de los pacientes que reciben radioterapia, con o sin quimioterapia. En casos graves da lugar a la interrupcion de la radioterapia. La dermatitis aguda inducida por radiacion es uno de los efectos secundarios mas frecuentes de la radioterapia. La causa patoetiologica de la reaccion esta ligada a la produccion masiva de ROS que se induce durante el tratamiento con radiacion (Beckmann y Flohe 1981) y en el curso de quimioterapia (Kasapovic y col. 2010). Esta radiacion ionizante puede dar lugar a dermatitis aguda en el 95 % de los pacientes, de los cuales en el 87 % de los pacientes se produce una radiodermatitis moderada a grave durante o al final del tratamiento (Mc Question M 2006). La gravedad de la reaccion cutanea vana de un eritema moderado a edema o ulceras profundas. La existencia de esta reaccion depende de aspectos asociados con la terapia (calidad de la radiacion, dosis por fraccion, dosis acumulada, esquema fraccionado, tamano del area de tratamiento, terapia concomitante, pre-radiacion, localizacion del area radiada) y de aspectos asociados con el paciente (tipo de piel, sensibilidad a la radiacion, enfermedades concomitantes). El prurito, eritema, distension cutanea, epiteliolisis y dolor no afectan solo a la calidad de vida, sino que existe el riesgo de infeccion de las heridas abiertas. En consecuencia, esto puede dar lugar a interrupciones del tratamiento e intermitencia del RTX, y un retraso mayor del sistema de terapia planeado posterior. Por lo tanto, una deteccion precoz, una documentacion precisa y un tratamiento de estas toxicidades dermicas tienen mucha importancia.

Ademas, hasta ahora no esta disponible un parametro de pronostico fiable para prever el riesgo de desarrollo de radiodermatitis en la radioterapia. De acuerdo con los datos historicos, el tamano del torax, historia de fumador, mdica de masa corporal (IMC) y comorbilidades tales como la diabetes, artritis reumatoide e hipertension son sospechosas de correlacionarse con un aumento del riesgo de desarrollo de radiodermatitis en el curso de una radioterapia del cancer (Fernando IN y col., Clin Oncol 1996; 8:226-233). Sin embargo, los datos publicados son conflictivo. De acuerdo con un reciente ensayo en fase III aleatorizado de ocultacion unica en pacientes con cancer de pulmon, no se observaron asociaciones entre la dermatitis y el IMC o el tamano del torax (Pinnix C y col., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Jul 15; 83(4): 1089-94), lo que tambien se confirmo por los datos de los inventores. Ademas, el tamano del campo (cm2) de radiacion y el color basico de la piel segun la Escala de Fitzpatrick (1-2 frente a 3-4) no se correlacionaban con el riesgo de desarrollar una dermatitis de grado 2 (basandose en el CTCAE, descrito adicionalmente posteriormente) de acuerdo con los datos de los inventores. Sin embargo, un marcador de pronostico permitina evitar o reducir la dermatitis de radiacion determinando o adaptando la dosis y duracion de la radiacion, y tambien la prevision del tiempo hasta el que es necesario dar la profilaxis y/o tratamiento.

Hasta ahora, el eritema se evalua clmicamente por observacion principalmente subjetiva del medico. Por ejemplo, el sistema de clasificacion de los criterios comunes de terminologfa para los efectos adversos (CTCAE v. 4.03), desarrollados por el grupo de radioterapia oncologica (RTOG), y el instituto Nacional del Cancer (NCI), divide las reacciones cutaneas y otros eventos adversos en 5 grados, segun el grado de gravedad. Este sistema de clasificacion ya se habfa utilizado en numerosos ensayos clmicos. Sin embargo, los defectos de dichos sistemas de clasificacion clmica actuales se basan principalmente en la evaluacion subjetiva de la afeccion cutanea, que puede variar mucho entre evaluadores y pueden diferenciarse incluso en el mismo evaluador en el trascurso de un dfa o

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entre varios d^as. Un inconveniente adicional de este procedimiento es la clasificacion en solo cinco grados. Por lo tanto, las diferencias menores de la afeccion cutanea, como las que necesitan una comparacion clmica de la eficacia de, por ejemplo, una medicacion topica, no se pueden indicar suficientemente.

Para una evaluacion mas objetiva del eritema se han utilizado varios dispositivos. Por ejemplo, se han utilizado cromometros para analizar la hemoglobina, ya que el eritema cutaneo o de las mucosas se debe primariamente a la vasodilatacion y los aumentos locales de concentracion de hemoglobina. Los cromometros dan valores de parametros convencionales de la evaluacion del color: L*, a*, b* siendo a* un indicador del contenido en rojo y por lo tanto relacionado con el eritema.

Tambien se han utilizado espectrofotometros para analizar la hemoglobina basandose en la espectroscopia de reflectancia difusa, de acuerdo con la cual la luz reflejada por la piel se recolecta y analiza en sus componentes espectrales. Se han utilizado algoritmos de analisis espectrales para calcular las concentraciones de cromoforos incluyendo oxi y desoxi-hemoglobina (relacionados con el eritema). Se conocen distintos dispositivos de reflectancia de la luz tal como un Mexametro para dar un mdice de eritema.

El analisis de colores de imagenes digitales de la piel tambien se ha utilizado para analizar el eritema.

Dichos procedimientos se describen, por ejemplo, en el documento US 8,150,501 y en Jung y col 2005, Lasers in Surgery and Medicine 37:186-191 o uS 8.l50.501 y Jung y col., 2004, Lasers in Surgery and Medicine 34:174-181.

Otra herramienta de analisis de imagenes para la evaluacion de eritema es el sistema DermaVision de la comparMa OptoBioMed (
http://www.optobiomed.co.kr/; vease tambien la solicitud de patente KR2003083623).

La herramienta de analisis de cicatrizacion de heridas (W.H.A.T) es un procedimiento basado en computadoras para evaluar la cicatrizacion de heridas (vease, por ejemplo, T. Wild, M. Prinz, N. Fortner, W. Krois, K. Sahora, S. Stremitzer y T. Hoelzenbein (2008). "Digital measurement and analysis of wounds based on colour segmentation". European Surgery 40(1):5-10; y S. Stremitzer und T. Wild (2007). "Digitale Wundanalyse mit W.H.A.T. (Wound Healing Analyzing Tool): Manual der Wundheilung. 15-22; y
http://what-tool.com). El sistema W.H.A.T. se basa en ciertos niveles del umbral para los parametros tales como el color, que permite la categorizacion y dimensiones de los segmentos de la herida (por ejemplo, centro de la herida, borde de la herida) y, por lo tanto, permite documentar la cicatrizacion de la herida basandose en la evaluacion de la disminucion del tamano del area central de la herida, que se define por ciertos parametros del umbral.

Nischek y col. (IEEE Transactions on Medical Imaging, vol 16, no 6, 1997) analizan el eritema cutaneo utilizando imagenes de color-verdadero. Hirotsugu (The Journal of Medical Investigation, vol 44, 1998, paginas 121-126) desvela procedimientos para su uso en la medicion del color de la piel. El documento US 2005/030372 A1 (Jung y col.) desvela un procedimiento para evaluar el eritema de un sujeto.

Todos los procedimientos descritos anteriormente son capaces de identificar el eritema o enrojecimiento de la piel y de definir areas de eritema. Sin embargo, estas tecnicas muestran deficiencias sustanciales en la evaluacion de la intensidad del eritema. En particular, los procedimientos de la tecnica anteriores no permiten una medicion cuantitativa fiable de distintos grados de inflamacion o la diferenciacion entre varias intensidades de eritema, especialmente con relacion a las intensidades bajas o altas de eritema. Por lo tanto, los procedimientos de la tecnica anterior ni proporcionan una medida solida para el eritema y las alteraciones cutaneas asociadas en un intervalo completo de intensidades ni ofrecen tecnicas computacionales novedosas que liguen la evaluacion de eritema y la documentacion de eritema con la posibilidad del control remoto de sujetos individuales o areas del sujeto en periodos de observacion variables.

Ademas, H. Takiwaki (1998). "Measurement of skin color: practical application and theoretical considerations": The journal of medical investigation: JMI, 121-126, desvela un procedimiento similar para el analisis de eritema que no logra desvelar una formula de calculo de eritema similar.

Adicionalmente, A. Chardon y col. (1991). "Skin colour typology and suntanning pathways": INTERNATIONAL JOURNAL OF COSMETIC SCIENCE, vol. 13, n° 4, 191-208, desvela un procedimiento de evaluacion del eritema similar que tambien no logra desvelar una formula de calculo similar. En consecuencia, los procedimientos de nuevos objetivos y evaluacion computacional novedosa y las herramientas de control se necesitan urgente mente para la reduccion de esta variabilidad inter e intra observadores, asf como la evaluacion cuantitativa y sensible del grado de eritema en un intervalo de intensidad completo y tiempos de observacion variables.

Breve descripcion de la invencion

En un primer aspecto la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el eritema de un sujeto que comprende las etapas de

- medicion de la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa del sujeto,

- obtencion del valor L* y el valor a* de dicha medicion acorde con el espacio de color L*a*b*, y

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

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(L*max. - L*) x a*

En un segundo aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el riesgo de un sujeto de desarrollar un eritema causado por radiacion que comprende las etapas de

- medicion de la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa del sujeto antes de la radiacion,

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

y

- correlacion del valor basal del eritema con el riesgo del sujeto de desarrollar un eritema causado por radiacion.

En un tercer aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para rever la intensidad de un eritema que desarrolle un sujeto debido a la radiacion que comprende las etapas descritas anteriormente, y correlacionar el valor basal del eritema con la intensidad de eritema que desarrolla el sujeto debido a la radiacion.

En un cuarto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para prever la intensidad del eritema que desarrolla un sujeto debido a la radiacion que comprende las etapas descritas anteriormente, y correlacionar inversamente el valor basal del eritema con el tiempo hasta que el sujeto desarrolla el eritema causado por la radiacion.

En un quinto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento no terapeutico para ensayar una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para producir o tratar un eritema en un sujeto, que comprende las etapas de

- medicion de la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa del sujeto antes y despues de la administracion de la preparacion farmaceutica o cosmetica,

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

En un sexto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento no terapeutico para el ensayo de una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para mejorar la aparicion del eritema en un sujeto, que comprende las etapas descritas anteriormente.

En un ejemplo, un procedimiento se refiere al analisis del color de la piel de un sujeto que comprende las etapas de

- calculo del valor de enrojecimiento cutaneo de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1: Representaciones graficas del espacio de color L*a*b*

Figura 2: Foto original e imagenes en escala de pseudogrises basandose en el valor de a* y en el valor de eritema calculado por el nuevo algoritmo para una visualizacion del eritema mejorada.

Figura 3: Parametros L*a*b* y su cambio durante el tiempo de tratamiento.

Figura 4: Valores de eritema durante el tiempo de tratamiento (A) y la correlacion con el grado de radiodermatitis (B) evaluado subjetivamente.

Figura 5: Valores de eritema durante el tiempo de tratamiento, separados por la poblacion de pacientes de una radiodermatitis de grado 2 (A) y grado 0-1 (B). Los valores de umbral de eritema para el grado 2 y 3 se determinan basandose en la clasificacion subjetiva del eritema.

Figura 6: Gradiente de color rojo (A9 y variantes de la imagen calculadas basandose en una imagen con 8 bit por canal acorde con el espacio de color L*a*b* (B).

Figura 7. Tabla que comprende el gradiente de color, asf como todos los valores de espacio de color RGB y L*a*b* subyacente de dicho gradiente de color rojo.

Figura 8: Gradiente de color amarillo (A) y variantes de imagen calculadas basandose en una imagen de 8 bit por canal acorde con el espacio de color L*a*b*.

Figura 9: Tabla que comprende el gradiente de color, asf como todos los valores de espacio de color RGB y L*a*b* subyacente a dicho gradiente de color amarillo.

Figura 10: Utilizando una aplicacion de software integrada en los procedimientos inventados para analizar los valores analizados de areas de Nevus lenticular en un ensayo en fase I (A) y los cambios dependientes del

tiempo de los valores de eritema (B) analizados.

Descripcion detallada de la invencion

La invencion proporciona procedimientos para analizar el color de la piel y procedimientos para evaluar el eritema basandose en la medicion de la reflectancia del area cutanea o mucosa y analizando dicha medicion utilizando una 5 nueva formula para calcular el valor del eritema. La rojez de la piel o el valor del eritema proporciona una medida objetiva, continua de la rojez o eritema de la piel a lo largo del intervalo de intensidades completo. En consecuencia, cuanto mayor es el valor de la rojez del eritema cutaneo mayor es la intensidad del eritema.

El termino “eritema” como se utiliza en el presente documento puede comprender cualquier rojez cutanea o mucosa, o irritacion cutanea o mucosa, o lesiones cutaneas. Por ejemplo, el eritema puede incluir dermatitis (por ejemplo, 10 radiodermatitis), eczema, epiteliolisis, descamacion, rojez, rubor y/o irritacion. El eritema puede comprender tambien cualquier tipo de eritema tal como el eritema ab igne, eritema migrans cronico, eritema induratum, eritema infeccioso, eritema marginatum, eritema migrans, eritema multiforme, eritema nodosum, eritema toxico, eritema queratolftico de invierno, eritema palmar, smdrome de Stevens-Johnson, y necrolisis epidermica toxica (TEN, tambien conocido como “smdrome de Lyell”) y Nevus flammeus nuchae. El termino “eritema” se refiere 15 adicionalmente a lesiones o heridas cutaneas. El termino “eritema” tambien puede incluir heridas en cualquier estadio, es decir, heridas recientes, asf como heridas en diferentes estadios de cicatrizacion.

El eritema puede afectar una o mas capas de la piel o mucosa, por ejemplo, una o mas capas de la epidermis y/o una o mas capas de la dermis; o una o mas capas de las membranas mucosas, por ejemplo, el epitelio mucoso (Lamina epitelial mucosa) y/o la lamina basal del tejido conjuntivo (por ejemplo, la esclerotica; conjuntiva del ojo).

20 La expresion “utilizando una aplicacion de software” como se utiliza en los procedimientos inventados de los inventores pueden reconocerse y entenderse en cualquier contexto intercambiable para utilizar una aplicacion de software, o utilizando un aplicacion de programa o utilizando una aplicacion o usando una aplicacion o una herramienta de softwares o un software de internet o en palabras mas generales, el uso de cualquier software que permita llevar a cabo tareas utiles que vayan mas alla de la ejecucion de la propia computadora permitiendo la 25 integracion de los procedimientos computacionales inventados por los inventores.

En un primer aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el eritema de un sujeto que comprende las etapas de

30 - calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

En un segundo aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el riesgo de un sujeto para desarrollar un eritema causado por radiacion que comprende las etapas de

35 - obtencion del valor L* y el valor a* de dicha medicion acorde con el espacio de color L*a*b*, y

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

y

40 En un tercer aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para prever la intensidad del eritema que un individuo desarrolla debido a la radiacion que comprende las etapas de

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

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(L*max. - L*) x a*

y

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- correlacion del valor basal del eritema con la intensidad del eritema que el sujeto desarrolla debido a la radiacion.

En un cuarto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para prever el tiempo hasta que un sujeto desarrolla eritema causada por la radiacion que comprende las etapas de

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

y

- correlacion inversa de dicho valor basal con el tiempo hasta que el sujeto desarrolla un eritema causado por radiacion.

En una realizacion del segundo, tercer y cuarto aspecto, la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa del sujeto se mide entes de la radiacion. Con respecto a dichas realizaciones, la expresion “antes de la irradiacion” se refiere a un momento antes del inicio de la exposicion de la radiacion o al principio de la radiacion, es decir, antes de la primera radiacion, que puede ser una primera radiacion de un curso de varias radiaciones posteriores. El valor de eritema acorde se calcula basandose en dicha medicion del valor basal y es el valor basal del eritema. La reflectancia del area cutanea o mucosa del sujeto puede medirse en dos o mas momentos antes de la radiacion, y se puede calcular un valor basal medio del eritema acorde. En una realizacion del segundo, tercer y cuarto aspecto, la reflectancia de un area cutanea o mucosa del sujeto se mide en uno o mas momentos despues de la radiacion. La expresion despues de la radiacion con respecto a dichos aspectos se refiere a uno o mas momentos del periodo inicial de radiacion, en particular, durante la fase de las primeras pocas exposiciones a la radiacion, o durante los primeros pocos dfas de radioterapia. Por ejemplo, la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa del sujeto se mide en uno o mas dfas durante la primera se mana de radioterapia. El uno o mas valores de eritema se calculan basandose en dichas mediciones iniciales y se pueden definir como los valores de eritema iniciales.

El termino “correlacion” como se utiliza en el presente documento se refiere a una relacion directa del valor del eritema con el otro parametro respectivo. Por ejemplo, cuanto mayor es el valor basal del eritema, mayor es el riesgo de que el sujeto desarrolle eritema causado por radiacion, y/o la intensidad del eritema que el sujeto desarrolla debido a la radiacion. La expresion “correlacion inversa” como se utiliza en el presente documento se refiere a una relacion inversa el valor del eritema con el parametro respectivo. Por ejemplo, cuanto mayor es el valor basal de eritema de un sujeto, menor es el tiempo hasta que el sujeto desarrolla un eritema causado por radiacion, o cuanto menor es el valor basal de eritema de un sujeto, mayor es el tiempo hasta que el sujeto desarrolla un eritema causado por radiacion.

El gradiente entre dicho valor basal y/o los valores de eritema iniciales pueden calcularse, por ejemplo, entre el valor basal de eritema y uno o mas de dichos valores iniciales de eritema, o entre dos o mas valores iniciales de eritema. El valor basal de eritema, asf como dicho gradiente se puede correlacionar con el riesgo de desarrollar eritema causado por radiacion, con la intensidad del eritema causado por radiacion, o se puede correlacionar inversamente con el tiempo hasta que el sujeto desarrolla eritema causada por radiacion. En consecuencia, tanto el valor basal de eritema, como el gradiente entre dos valores de eritema, o una combinacion de ambos se puede utilizar para prever estos parametros. En una realizacion, la reflectancia de la luz se mide antes de la radiacion y en uno o mas momentos despues de la radiacion, se calcula el gradiente entre dos o mas valores de eritema, y dicho gradiente se correlaciona con el riesgo de un sujeto para desarrollar eritema causado por radiacion, o con la intensidad de eritema que el individuo desarrolla debido a la radiacion, o se correlaciona inversamente con el tiempo hasta que el sujeto desarrolla eritema causado por la radiacion. En otra realizacion, el riesgo de un sujeto para desarrollar eritema causado por radiacion, la intensidad del eritema desarrollado debido a la radiacion, o el tiempo hasta que el sujeto desarrolla un eritema causado por radiacion se valora o preve basandose en el valor basal de eritema y en el gradiente entre dos o mas valores de eritema.

En un ejemplo, se da un pronostico para el sujeto para los tres parametros basados en uno o mas valores iniciales y/o basales de eritema. En consecuencia, el riesgo del sujeto para desarrollar eritema causado por radiacion se evalua basandose en el calculo del valor basal y/o inicial de acuerdo con la invencion y se correlaciona con dicho riesgo, la intensidad del eritema que el sujeto desarrolla debido a la radiacion se preve basandose en el calculo del valor basal y/o inicial de eritema de acuerdo con la invencion y se correlaciona con dicha intensidad, y el tiempo hasta que el sujeto desarrolla eritema causado por radiacion se preve basandose en el calculo del valor basal y/o inicial de eritema de acuerdo con la invencion y se correlaciona inversamente con dicho tiempo.

En un quinto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento no terapeutico para ensayar una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para causar o tratar el eritema en un sujeto que comprende las etapas de

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

En un sexto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento no terapeutico para ensayar una preparacion 5 farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para mejorar la apariencia del eritema en un sujeto que comprende las etapas de

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

10 (L*max. -L*) x a*

En un ejemplo del quinto o el sexto aspecto, la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa de dicho sujeto se mide al menos una vez antes de la administracion o la preparacion farmaceutica o cosmetica, y en uno o mas momentos despues de la administracion farmaceutica o cosmetica, y se calculan los valores del eritema para cada medicion. La expresion “despues de la administracion de dicha preparacion farmaceutica o cosmetica” con respecto 15 a dichos aspectos se refiere a uno o mas momentos en y/o despues del periodo de administracion de la preparacion farmaceutica o cosmetica. Por ejemplo, la reflectancia de un area cutanea o mucosa del sujeto se mide en uno o mas momentos despues de una administracion unica o repetida de la preparacion farmaceutica o cosmetica. La reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa del sujeto tambien se puede medir en uno o mas momentos despues del periodo de administracion farmaceutica o cosmetica, es decir, cuando la preparacion farmaceutica o 20 cosmetica no se administra mas. El gradiente entre dos o mas de dichos valores de eritema se puede determinar, por ejemplo, entre dos o mas medidas posteriores de los valores de eritema, o entre dos o mas mediciones o valores de eritema durante el tratamiento o tiempo de observacion. Un aumento del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema durante el tiempo de administracion indica una progresion del eritema, es decir, que la preparacion farmaceutica o cosmetica causa eritema, o no es eficaz en la prevencion del eritema. Ningun cambio significativo del 25 valor de eritema entre dos o mas valores de eritema durante el tiempo de administracion indica un estado cutaneo o de la mucosa estable, es decir, que la preparacion farmaceutica o cosmetica no produce eritema, es eficaz en la prevencion de eritema, no es eficaz en el tratamiento del eritema, o no es eficaz en mejorar la apariencia del eritema. Una disminucion del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema durante el tiempo de administracion indica una regresion del eritema, es decir, que la preparacion farmaceutica o cosmetica es eficaz en 30 el tratamiento del eritema, o en mejorar la apariencia del eritema.

En un ejemplo del sexto aspecto, se ensaya la opacidad de un producto cosmetico. El producto cosmetico puede ser maquillaje, una base de maquillaje, un polvo facial, un camuflaje, una barra correctora, o un corrector. Una disminucion del valor de eritema despues de la aplicacion del producto indica que el producto cosmetico es eficaz para cubrir el eritema.

35 En un ejemplo, un procedimiento se refiere al analisis del color de la piel de un sujeto que comprende las etapas de

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*

40 En un aspecto principal de la invencion expuesta anteriormente, la expresion “color de la piel” se refiere al color de la piel o de la mucosa o conjuntiva que comprende cualquier sombreado en rojo, especialmente la rojez de la piel o rojez de la mucosa. Dicha rojez cutanea incluye la piel o mucosa o conjuntiva sana y las irritaciones de la piel o la mucosa o conjuntiva, tal como, por ejemplo, el eritema. En consecuencia, la expresion “valor de rojez de la piel” se refiere al valor calculado que se basa en la medicion del color de la piel o la mucosa. Por ejemplo, el valor de rojez 45 de la piel se puede definir como valor de eritema y se refiere a dicho aspecto local o diferencias dependientes del tiempo del valor de eritema que se puede utilizar para analizar e interpretar objetivamente los cambios en el contexto del lentigo solar o el lentigo simple o lentigo maligno o lentigo estival de un sujeto.

En otro aspecto, la definicion “color de la piel” se refiere al color de la piel o la mucosa o conjuntiva que comprende sombreado de eritema y ademas comprende sombras de pigmentacion amarilla, especial mente en la piel o la 50 esclerotica (el blanco de los ojos). Dichos pigmentos amarillentos de la piel estan incluidos en los procesos normales de curacion de un hematoma cutaneo o se puede observar en el contexto de enfermedades peligrosas para la vida, por ejemplo, ictericia (icterica). Los niveles ligeramente aumentados de bilirrubina, el producto de amarillo de rotura del catabolismo del grupo hemo, se nota visualmente en la esclerotica a niveles de bilirrubina de aproximadamente 2 a 3 mg/dl (34 a 51 mmol/l) pero son necesarios niveles de bilirrubina mucho mayores para la evaluacion fiable de 55 ictericia de la piel debido a los efectos de enmascaramiento de la pigmentacion normal de la piel. Sin embargo, la pigmentacion normal de la piel se considera en el procedimiento de los inventores obteniendo el valor de L* y b* y calculando el valor de amarillamiento de la piel o la mucosa de acuerdo con la formula (L*max. - L*) x b* que

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proporciona un nuevo procedimiento sensible y no invasivo para la documentacion y evaluacion objetiva del grado y desarrollo de la ictericia en un sujeto a lo largo del tiempo.

En otro aspecto, el procedimiento se puede utilizar para evaluar la capacidad de una preparacion cosmetica para tenir la piel de un sujeto, es decir, para ensayar una preparacion de tincion de la piel. En consecuencia, el valor de rojez de la piel (incluyendo la informacion de brillo, es decir, considerando tambien la tincion de la piel) se calcula basandose en una o mas mediciones de un area de tratamiento antes de y despues de la administracion o uso de una preparacion de tincion de la piel. En dicha realizacion. el area de referencia puede ser un area que no es un area de tratamiento, es decir, no cubierta por la preparacion cosmetica.

En un aspecto mas distante el procedimiento se puede utilizar para analizar carne.

En una realizacion de la presente invencion, el sujeto es un ser humano. En una realizacion, el ser humano es de raza blanca. En otra realizacion, el sujeto es un animal no humano. El animal no humano puede ser un mairnfero no humano seleccionado de entre el grupo que consiste en primates no humanos, cerdos, roedores o conejos. En una realizacion, el sujeto es un cerdo tal como un mini cerdo. En otra realizacion, el sujeto es un raton lampino. En una realizacion el sujeto es un paciente femenino con cancer de mama que recibe radioterapia. El paciente de cancer de mama puede haber sido sometido a cirugfa, por ejemplo, cirugfa de conservacion de pecho. en una realizacion, el sujeto es un paciente humano de cancer de cabeza y cuello (HNC) que recibe radioterapia. El paciente de HNC puede haber sido sometido a cirugfa. En una realizacion, el sujeto se trata con quimioterapia.

En un ejemplo, el sujeto se trata o se tratara con un tratamiento que puede causar eritema, o esta predispuesto a eritema. En otro ejemplo, el sujeto se trata o se tratara con un tratamiento que puede causar eritema, o esta predispuesto a eritema, y se trata o se tratara con un tratamiento que evita el eritema. En otra realizacion mas, el sujeto padece eritema y se trata o se tratara con un tratamiento que puede tratar el eritema y/o mejorar la apariencia del eritema.

En un ejemplo, el sujeto esta o estara expuesto a una radiacion, o padece o esta predispuesto a una dermatitis inducida por radiacion o quemaduras solares.

En un ejemplo, el sujeto se trata o se tratara con farmacos citotoxicos, tal como, por ejemplo, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, sorafenib, o doxorrubicina liposomica pegilada (Doxil), o inhibidores de la tirosina cinasa (por ejemplo, sorafenib y sunitinib). Por ejemplo, el sujeto puede padecer o estar dispuesto a eritrodisestesia palmar- plantar o smdrome de mano pie.

En un ejemplo, el sujeto se trata o se tratara con un farmaco que puede causar eritema, tal como, por ejemplo, antibioticos (sulfonamidas, penicilinas, cefixima), barbituratos, lamotrigina, fenitoma (por ejemplo, Dilantina), farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE); o inhibidores del EGFR. Por ejemplo, el sujeto se trata o se tratara con una terapia de anticuerpo anti-EGFR, especialmente con cetuximab (Erbitux®).

En un ejemplo, el sujeto esta o estara expuesto a uno o mas alergenos, tales como, por ejemplo, distintos alergenos para el ensayo de alergia, urushiol (una resina producida por la hiedra venenosa y roble venenoso), penicilina, latex, o picaduras de avispas, hormigas de fuego y abejas.

En un ejemplo, el sujeto padece una infeccion fungica, tal como, por ejemplo, tina (hongos), o Candida.

En un ejemplo, el sujeto padece una infeccion bacteriana, por ejemplo, con Staphylococcus, Streptococcus, o por enfermedad por treponemas, tal como, por ejemplo, sffilis, bejel, pinta y pian.

En un ejemplo, el sujeto padece una infeccion vmca, que se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en herpes zoster, rubeola, herpes, enfermedad de mano-pie-boca, infeccion por enterovirus, infeccion por viruela aviar, o infeccion por eritrovirus (eritema infeccioso o quinta enfermedad).

En un ejemplo, el sujeto padece una enfermedad cutanea, que se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en psoriasis, eczema atopico o dermatitis atopica (neurodermatitis), eczema o acne.

En un ejemplo, el sujeto padece una enfermedad que afecta la mucosa interna o externa, por ejemplo, la mucosa oral, nasal o intestinal. Por ejemplo, el sujeto padece enfermedad inflamatoria intestinal, Morbus Crohn (o enfermedad de Crohn), estomatitis aftosa, conjuntivitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, ulceras pepticas, abuso de alcohol, o gastritis.

En un ejemplo, el sujeto padece un trastorno somatoforme, tal como sonrojo.

En un ejemplo, el sujeto tendra o tiene una o mas heridas. Dichas heridas pueden ser de cualquier origen (ro ejemplo, cirugfa o lesiones), asf como en cualquier estado, es decir, heridas recientes o heridas en cualquier estadio de cicatrizacion. Una herida es un tipo de lesion en el que la piel esta desgarrada, cortada o pinchada (una herida abierta), en el que la fuerza de un traumatismo romo produce una contusion (herida cerrada). En particular, una herida es una lesion que dana la epidermis y/o dermis de la piel. sin embargo, la herida tambien puede ser una lesion o dano en la mucosa. En general, la herida puede afectar a una o mas capas de la piel o mucosa, por

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ejemplo, una o mas capas de la epidermis y/o una o mas capas de la dermis; o una o mas capas de las membranas mucosas, por ejemplo, el epitelio de la mucosa (lamina epitelial de la mucosa) y/o la lamina basal.

Por lo tanto, en un ejemplo, el procedimiento se puede aplicar para documentar o analizar las heridas o la cicatrizacion de heridas de un sujeto o para la documentacion de la intensidad de un hematoma o el desarrollo de un hematoma de la piel o mucosa o conjuntiva de un sujeto durante el tiempo. Esto se puede hacer con el procedimiento inventivo que comprende las etapas de

- calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*.

En una realizacion, el area cutanea o mucosa es un area cutanea. En otra realizacion, el area cutanea o mucosa es un area mucosa. El area mucosa puede ser una mucosa externa o interna, por ejemplo, nasal, oral, mucosa intestinal. En un ejemplo, el area cutanea o mucosa es un area grade que comprende uno o mas segmentos del area. En dicho ejemplo, cada una de las etapas de los procedimientos de la invencion se hace por separado para cada uno de los segmentos del area. En consecuencia, el valor de eritema se calcula para cada segmento del area de acuerdo con la invencion.

En un ejemplo, el valor de eritema o cualquier otro valor del color de la piel se puede calcular por separado para cada subarea. Una subarea puede ser una subarea como se describe posteriormente o -si la reflectancia de la luz del area cutanea o mucosa se mide por obtencion de una imagen, una subarea puede ser tambien un unico pixel de dicha imagen, es decir, el valor de eritema se calcula para uno o mas pixeles sencillo de la imagen, el area grande y/o el segmento de area.

El segmento de area puede ser un area de eritema (o una parte representativa de un area de eritema). En una realizacion, el area de eritema es un area que esta predispuesta al eritema, que puede estar causada, por ejemplo, por una enfermedad y/o tratamiento como se describe adicionalmente posteriormente. En otra realizacion, el area de eritema es un area caracterizado por el eritema. Dicho eritema puede haber sido causado por una enfermedad y/o tratamiento como se describe adicionalmente posteriormente. El termino “tratamiento” debe considerarse en este contexto como un tratamiento terapeutico necesario de un sujeto que puede ser un tratamiento local (por ejemplo, del area cutanea o mucosa del sujeto), o un tratamiento sistemico del sujeto (por ejemplo, un tratamiento con anticuerpo anti-EGFR). En consecuencia, en una realizacion, el segmento del area que esta predispuesto al eritema o caracterizado por eritema puede ser el area de tratamiento analizada de un tratamiento local, o el area analizada en el que se produce el eritema al tratar sistemicamente.

El segmento de area analizado tambien puede ser un area de tratamiento (o una parte representativa de un area de tratamiento), es decir, un area analizado que esta o estara tratado ffsica y/o qmmicamente, por ejemplo, con radiacion (incluyendo, pero sin limitarse a rayos x, radiacion ultravioleta o solar), y/o con una preparacion farmaceutica o cosmetica. En un ejemplo, el area de eritema analizado tambien es un area de tratamiento. En una realizacion la radiacion es radioterapia, especialmente radioterapia fraccionada.

Un segmento del area analizado tambien puede ser un area de referencia (o una parte representativa de un area de tratamiento). Dicho area de referencia puede ser un area del mismo sujeto. En un ejemplo, el area de referencia puede ser un area de uno o mas sujetos distintos del sujeto que se va a evaluar. Dichos sujetos diferentes pueden ser de la misa raza (por ejemplo, de raza blanca), o del mismo color de piel o similar, y/o el mismo tipo de piel (por ejemplo, de acuerdo con la Escala de Piel de Fitzpatrick). En un ejemplo, dichos sujetos diferentes tienen el mismo tipo de afeccion cutanea, por ejemplo, eritema. En otra realizacion mas, dichos sujetos diferentes padecen la misma enfermedad o una similar y/o se someten al mismo tratamiento o uno similar. En consecuencia, se puede generar una curva de referencia de dos o mas valores de eritema de referencia para la comparacion de las mediciones del sujeto. En general, para cualquier comparacion de valores de eritema (por ejemplo, con valores de referencia), se puede determinar el area bajo la curva entre do o mas valores de eritema y compararlo por ejemplo con el area bajo la curva de dos o mas valores de referencia de eritema.

Ademas, el area de referencia puede ser un area similar al area de eritema y/o de tratamiento, es decir, un area de la misma o un a region similar del cuerpo, y/o de la misma o similar naturaleza (por ejemplo, de color y/o forma similar). En un ejemplo, el area de referencia es adyacente al segmento del area que se va a comparar, por ejemplo, con el area de eritema y/o tratamiento. El valor de eritema calculado para un area de referencia tambien se puede llamar valor de referencia del eritema. En una realizacion, el area de referencia no es un area de eritema, por ejemplo, si el procedimiento de la presente invencion se utiliza para evaluar un tratamiento que puede causar eritema. En dicho ejemplo, el area de referencia no se caracteriza por eritema, es decir, esta libre de eritema. Por ejemplo, el area de referencia puede ser el area de tratamiento antes del tratamiento con una preparacion o tratamiento que puede causar eritema, por lo tanto, antes del desarrollo del eritema. En un ejemplo, el area de referencia no es el area de tratamiento. En un ejemplo, el area de referencia se deja completamente sin tratar. En un ejemplo adicional, el area de referencia se trata con un placebo o con un tratamiento de referencia, tal como, por

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ejemplo, el tratamiento de oro convencional o un producto competitivo o comparativo. En otro ejemplo, el area de referencia se caracteriza por eritema, por ejemplo, si se utiliza el procedimiento de la presente invencion para evaluar un tratamiento que puede mejorar el eritema. En otro ejemplo, el area de referencia es un eritema y/o el area de tratamiento antes del desarrollo del eritema y/o antes del tratamiento. El valor de referencia el eritema para un area de referencia es un eritema y/o un area de tratamiento, pero basado en una medicion antes del desarrollo del eritema y/o antes del tratamiento, tambien se puede llamar valor basal de eritema o valor inicial de eritema.

En una realizacion, el valor de eritema se compara con un valor de eritema de referencia. Por ejemplo, el valor de eritema de un segmento del area (por ejemplo, un area de tratamiento y/o de eritema) se compara con uno o mas valores de eritema de referencia. En un ejemplo, el valor de eritema de referencia se basa en una o mas areas de referencia. En otro ejemplo, el valor de eritema de referencia es el valor de eritema del mismo segmento del area del que se calculo el valor de eritema de seguimiento, por ejemplo, un area de eritema y/o tratamiento, evaluado antes del tratamiento y/o el desarrollo del eritema.

En otro ejemplo, el valor de eritema se puede comparar con uno o mas valores de eritema de referencia y/o uno o mas gradientes de referencia entre dos o mas valores de eritema de areas de referencia. Dichos valores de eritema de referencia y/o gradientes de referencia pueden incluir valores de eritema de referencia del mismo sujeto o de uno o mas sujetos diferentes. Por ejemplo, se puede determinar un gradiente de eritema de referencia, o una clasificacion o curva de referencia de sujetos con el mismo o similar tipo y/o grado de eritema, por ejemplo, con la misma enfermedad o tratamiento. En consecuencia, el eritema de un sujeto se puede evaluar calculando uno o mas valores de eritema de acuerdo con la invencion y comparando dicho uno o mas valores de eritema con uno o mas valores de eritema de referencia, un gradiente de eritema de referencia entre dos o mas valores de eritema de referencia y/o una clasificacion o curva de referencia.

La reflectancia de la luz del area cutanea o mucosa se puede medir utilizando un procedimiento de imagenes, tal como una fotograffa digital. En consecuencia, en una realizacion, la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa se mida obteniendo una imagen de dicho area cutanea o mucosa. La imagen puede ser una imagen de graficos rasterizados (o mapa de bits). En consecuencia, en un ejemplo, las etapas de obtencion del valor L* y el valor a* de dicha medicion de acuerdo con el espacio de color L*a*b*, y calculando el valor de eritema de acuerdo con la formula de la invencion se hace por pixel, es decir, de manera separada para uno o mas pixel del area cutanea o mucosa. Por ejemplo, la imagen puede comprender un area grande que comprende uno mas segmentos del area, y se calculan los valores de eritema para uno o mas pixeles de dicho area. El valor de eritema se puede calcular para todos los pixeles que son representativos de dicho area cutanea o mucosa. o de cada pixel de dicho area cutanea o mucosa. El valor de eritema se puede calcular para cada pixel de la imagen. Opcionalmente, pueden excluirse uno o mas pixeles, por ejemplo, se pueden excluir cualquiera de los pixeles de subareas no representativas, como se describe adicionalmente posteriormente. Basandose en los valores de eritema de un unico pixel, se puede calcular un valor medio de eritema para el area cutanea o mucosa. En un ejemplo, el valor medio de eritema es la media aritmetica de valores de eritema de pixel unico del area cutanea o mucosa.

En una realizacion, la reflectancia de la luz se mide en el espacio de color L*a*b*, y el valor L* y el valor a* se obtienen directamente de dicha medicion.

En otra realizacion, la reflectancia de la luz se mide en un espacio de color distinto del espacio de color L*a*b*, y el valor L* y el valor a* de acuerdo con el espacio de color L*a*b* se obtienen convirtiendo los valores de reflectancia de la luz de dicha medicion en los valores correspondientes del espacio de color L*a*b*.

En un ejemplo, los valores de la reflectancia de la luz de uno o mas pixeles de la imagen de acuerdo con el espacio de color de la medicion se obtienen directamente del archivo de imagen. En un ejemplo, se obtienen los valores de la reflectancia de la luz de cada pixel unico de la imagen. En otra realizacion, dicho uno o mas valores de pixel unico se obtienen utilizando un software de graficos, tales como Adobe Photoshop, Corel Paint Shop, Corel Photo Paint, Irfan View, GIMP, Paint.NET, o similares.

En un ejemplo, se calcula un valor medio de eritema basandose en los valores de eritema de pixeles unicos para cada segmento de area. En una realizacion, se calcula un valor medio de eritema basandose en los valores de eritema de pixeles unicos para cada area de referencia. En otra realizacion, se calcula un valor medio de eritema basandose en los valores de eritema de pixeles sencillos para cada area grande. Ademas, se puede calcular un valor medio de eritema para mas de un segmento de areas, areas de referencia y/o areas grandes. El valor medio de eritema puede comprender todos los valores de eritema de pixeles unicos del area cutanea o mucosa, por ejemplo, el segmento del area. Sin embargo, en un ejemplo, se pueden excluir uno o mas valores de eritema de pixeles unicos del calculo del valor medio de eritema.

En general, cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la medicion de la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa se pueden combinar con la exploracion con laser, tal como, por ejemplo, exploracion con laser 3D, para obtener informacion adicional del area cutanea o mucosa, tal como la estructura en 3D.

En un ejemplo, el area de eritema es un area de tratamiento que se trata o se tratara (localmente) con un tratamiento ffsico y/o qrnmico que puede causar eritema. Por ejemplo, el tratamiento ffsico y/o qrnmico se puede seleccionar de

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entre el grupo que consiste en radiacion, tratamiento sistemico (por ejemplo, inyecciones subcutaneas, mucosas, intramuscular), o tratamiento topico (incluyendo la administracion mocosa) con una preparacion farmaceutica y/o cosmetica, pruebas de alergia, tales como el ensayo de Prick, y/o ensayo de parce. En dicho ejemplo, el area del eritema es un area predispuesta al eritema. Ademas, en dicho ejemplo, el area de eritema tambien es un area de tratamiento. En dicho ejemplo, el area de referencia respectiva no se caracteriza por eritema. En consecuencia, el area de referencia puede ser el mismo area que el area del eritema, pero antes del tratamiento. Si el area de referencia es un area distinta del area de eritema, el area de referencia no es un area de tratamiento.

En un ejemplo, el area de tratamiento es un area de eritema caracterizada por que el eritema se trata o se tratara con un farmaco o cosmetico que puede mejorar el eritema, por ejemplo, una preparacion que comprenden uno o mas antibioticos, antiinflamatorios, cicatrizantes de heridas, y/o agentes antioxidantes. En dicho ejemplo, el area de referencia es un area de eritema caracterizada por eritema que no es un area de tratamiento, es decir que o se ha tratado con el farmaco o cosmetico. En una realizacion, el agente antioxidante es superoxido dismutasa (SOD), especialmente Cu/Zn SOD recombinante humana, opcionalmente en una formulacion liposomica.

En otro ejemplo, el area de tratamiento es un area de eritema caracterizada por eritema que se trata o se tratara topicamente con una preparacion cosmetica para cubrir el eritema, por ejemplo, una preparacion que comprende uno o mas pigmentos, tales como maquillaje, una base de maquillaje, un polvo facial, un camuflaje, una barra correctora, o un corrector. En dicho ejemplo, el procedimiento se puede utilizar para evaluar la opacidad de la preparacion cosmetica. En dicho ejemplo, el area de referencia es un area de eritema caracterizado por eritema que no es un area de tratamiento, es decir, no se cubre por la preparacion cosmetica.

En otro ejemplo, el area de tratamiento es un area predispuesta a eritema (por ejemplo, un area que esta o estara expuesto al sol) que se trata o se tratara topicamente con una preparacion cosmetica para prevenir el eritema, por ejemplo, una preparacion de proteccion solar. En dicho ejemplo, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion se puede utilizar para evaluar la capacidad de la preparacion cosmetica para evitar las quemaduras solares. En dicho ejemplo, el area de referencia puede ser un area que esta o se expondra al sol que no es un area de tratamiento, es decir no cubierto por la preparacion cosmetica. Se puede determinar un segmento del area y/o analizarse basandose en un software, tal como una herramienta de seleccion manual o des-seleccion basada en computadora (por ejemplo, una herramienta de seleccion o des-seleccion de graficos, por ejemplo, una herramienta de seleccion o des-seleccion lineal, circular, elfptica, rectangular, o poligonal) y/o un software de analisis y/o reconocimiento de un patron, automatico o semi-automatico (o software de analisis y/o reconocimiento de imagenes). Por ejemplo, ciertas areas representativas se pueden seleccionar y/o ciertas areas no representativas se pueden des-seleccionar. Un ejemplo de un analisis de imagenes semi-automatico es el software Herramienta de Analisis de Cicatrizacion de Heridas (W.H.A.T) referenciado anteriormente.

En general, se pueden excluir ciertas subareas de un segmento del area y/o el area grande. En consecuencia, dichas subareas se pueden excluir del calculo del EV respectivo.

En un ejemplo, una o mas subareas se excluyen manual o automaticamente del segmento y/o el area grande. Dichas subareas pueden ser cualquier area no representativa (por ejemplo, un area del borde), o un area con una pigmentacion, sombra, y/o forma diferente del resto del area que se va a analizar. El subarea se puede caracterizar, por ejemplo, por una cicatriz, un nevus, un lunar, una mancha de edad, un pliegue cutaneo (por ejemplo, el pliegue inframamario (IMF), tambien llamado cresta inframamaria o lmea inframamaira), un acromastium, una sombra, un esparadrapo, un tatuaje una marca de tinta, por ejemplo, una marcad de radiacion), o partes de la misma. Dichas subareas pueden excluirse con una herramienta de seleccion y des-seleccion basada en computadora (por ejemplo, una herramienta de seleccion o des-seleccion de graficos, por ejemplo, una herramienta de seleccion o des- seleccion lineal, circular, elfptica, rectangular o poligonal), y/o utilizando tecnicas de reconocimiento de imagenes automaticas o semiautomaticas, tal como un software de reconocimiento de patron (o un software de reconocimiento de imagenes).

Una parte representativa de un segmento de area puede ser una subarea de dicho segmento del area que muestra las caractensticas principales del segmento del area. Una parte representativa de un segmento de area puede ser una subarea central de dicho segmento de area. Dicha parte representativa de un segmento de area puede no incluir cualquier area del borde, por ejemplo, areas del borde hasta areas circundantes, por ejemplo, otros segmentos de area. Una parte representativa de un segmento de area tambien puede ser un segmento de area, del que se han excluido una o mas subareas no representativas. En general, dos o mas segmentos de area pueden solaparse con dos o mas segmentos de area, y, por lo tanto, pueden excluirse del area grande que comprende dichos dos o mas segmentos de area.

Si se mide la reflectancia de la luz obteniendo una imagen del area cutanea o mucosa, la seleccion o des-seleccion de subareas descritas anteriormente se pueden aplicar a los pixeles de la imagen, es decir, se puede des- seleccionar uno o mas o todos los pixeles de una subarea no representativa, o se pueden seleccionar uno o mas o todos los pixeles de una subarea representativa. En consecuencia, dicho uno o mas pixeles de la subarea no representativa se pueden excluir del calculo del valor de eritema, por ejemplo, del calculo del valor de eritema de un unico pixel y/o el valor medio de eritema del segmento de area. Ademas, dicho uno o mas pixeles de la subarea representativa pueden incluirse en el calculo del valor de eritema o cualquier otro valor de color, por ejemplo, el valor

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de eritema de pixel unico y/o el valor medio de eritema del segmento del area.

En un ejemplo, el area grande comprende al menos un area de eritema y/o tratamiento. En una realizacion, el area grande comprende al menos un area de referencia. En un ejemplo, el area grande comprende al menos un area de eritema y/o tratamiento, y al menos un area de referencia.

El area grande y/o el segmento de area puede ser un area predeterminada. El area grande y/o el segmento de area pueden estar marcados, por ejemplo, mediante uno o mas esparadrapos, tatuajes y/o marcas de tinta.

La reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa se puede medir o representar en cualquier espacio de color, es decir, el procedimiento de medicion o procedimiento de creacion de imagenes (y por lo tanto, la representacion de la medicion o imagen) se puede basar en cualquier espacio de color (o modelo de color), tal como por ejemplo, el espacio de color CIE-Lab (o L*a*b*), el espacio de color XYZ, el espacio de color Yxv, el espacio de color Luv (por ejemplo, el espacio de color CIE-Luv, tambien denominado L*u*v*), el espacio de color RGB, el espacio de color RYB, el espacio de color CMYK, HSL, HSV y/o CIECAM02. Los espacios de color XYZ, y Luv son independientes del dispositivo, con el que se mide la reflectancia de la luz. En una realizacion, la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa se mide en el espacio de color L*a*b*. La medicion o imagen se representa en el espacio de color L*a*b* y los parametros o valores son L* (brillo), a* (rojo/verde) y b* (azul/amarillo). En dicha realizacion, el valor de eritema se puede calcular directamente basandose en los valores medidos actualmente de brillo (valores L*) y rojez (valores a*). Si la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa se mide en un espacio de color distinto del espacio de color L*a*b*, y la medicion o imagen se representa en un espacio de color distinto del espacio de color L*a*b*, los valores (o parametros) medidos actualmente se convierten en los valores respectivos del espacio de color L*a*b* Por ejemplo, una medicion o imagen del espacio de color RGB o CMYK se pueden convertir en el espacio de color L*a*b* Los valores con RGB o CMYK necesitan convertirse primero a un espacio de color absoluto, tal como sRGB o Adobe RGB. Este ajuste puede ser dependiente del dispositivo, pero los datos resultantes de la transformacion pueden ser independientes del dispositivo, permitiendo que los datos se conviertan en el espacio de color CIE 1931 y luego convertirse en L*a*b* Los procedimientos y herramientas para la conversion de valores entre diferentes espacios de color se proporcionan por ejemplo por el programa de servicio ColorSync de Apple, el “dialogo de conversion de perfil” en Adobe Photoshop (
http://www.photoshop.com/).. y la calculadora de color RGB facil (
http://www.easyrgb.com/).

El espacio de color puede ser el espacio de color L*a*b*, segun se aprueba por la French Commission Internationale de l'Eclairage (CIE) (tambien denominada CIE 1976 L*a*b* o CIELAB; vease, por ejemplo, ONORM EN ISO 116644:2008, edicion 2012-05-15). Describe todos los colores visibles por el ojo humano y se creo para servir como un modelo independiente del dispositivo para utilizarse como una referencia. Las tres coordenadas del espacio de color representan la luminosidad del color (L* = 0 da lugar al negro y L* = 100 indica un blanco difuso), su valor entre el rojo y el verde (a*, los valores negativos indican verde mientras que los valores positivos indican el rojo), y su valor entre el amarillo y el azul (b*, los valores negativos indican el azul y los valores positivos indican el amarillo). La saturacion de color aumenta segun aumenta la distancia al centro. En consecuencia, cada color se puede representar en dicho sistema de color tridimensional por un unico punto, es decir, cada color se puede representar por los tres parametros (o coordenadas). La Figura 1 muestra las representaciones graficas del espacio de color L*a*b*.

Con referencia al espacio de color CIELAB la escala a* vana desde la saturacion verde maxima (amin) a la saturacion roja maxima (amax)m mientras que la escala b* vana desde la saturacion azul maxima (bmin) hasta la saturacion amarilla maxima (bmax). En el presente procedimiento los valores maximos (es decir, Lmax, amax, y bmax) y los valores mmimos (amin y bmin) se determina por una parte por el procedimiento de medicion o procedimiento de creacion de imagenes y por otra parte por el espacio de color respectivo y su profundidad de color. La profundad de color (o profundidad de bit) es el numero de bits utilizados para indicar el color de un unico pixel de un mapa de bits, bufer de fotograma de video, o imagen. Este concepto se cualifica habitualmente como bits por pixel (bpp), que especifica el numero de bits utilizados. La profundidad del color solamente es un aspecto de la representacion del color, que expresa como se pueden expresar los niveles de color finamente (tambien conocido como precision de color); el otro aspecto es como de amplio es un intervalo de colores que se puede expresar (la gama). La definicion de la precision de color y la gama se consigue con una especificacion de codificacion de color que asigna un valor de codigo digital a una localizacion en el espacio de color.

En un ejemplo, la reflectancia de luz se mide en una medicion puntual unica. De dicha medicion puntual unica, se obtienen un unico valor L* y un unico valor a*, y se calcula el valor de eritema basandose en dichos valores puntuales unicos. En otro ejemplo, la reflectancia de la luz se mide obteniendo una imagen del area cutanea o mucosa. Dicha imagen comprende multiples pixeles y cada pixel se define por los parametros de color del espacio de color en el que se toma la medicion. Por lo tanto, cada medicion puntual unica de cada pixel de una medicion o de una imagen se puede definir por los parametros o valores del espacio de color respectivo, por ejemplo, el espacio de color L*a*b*. Si la medicion puntual unica o unico pixel se define por los parametros o valores de un espacio de color distinto del espacio de color L*a*b*, los parametros o valores se convierten al espacio de color L*a*b*, como se ha descrito anteriormente.

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Por ejemplo, el procedimiento de medicion es espectrometna. La espectrometna es una medicion puntual unica, es decir, el area cutanea o mucosa se mide en un punto. El area que se mide en dicho punto esta predefinida por la mascara diana del espectrofotometro. En una realizacion, el espectrofotometro tiene 32 diodos que miden el espectro de aproximadamente 400 a 700 nm en etapas de 10 nm. La espectrometna se puede basar en el espacio de color L*a*b*. En consecuencia, esta medicion espectrofotometrica puntual unica da como resultado un unico valor de L*, a* y b* de acorde con el espacio de color L*a*b*. En un ejemplo, los datos obtenidos del espectrofotometro se proporcionan directamente en el espacio de color L*a*b*. En un ejemplo, el espectrofotometro tiene un valor maximo de brillo, es decir, Lmax de 100. En dicho ejemplo, el valor maximo de rojez, es decir, amax, es 127 (vease la Figura 1B).

En otro ejemplo, el procedimiento de medicion o procedimiento de imagen es la fotograffa digital. La profundidad de color puede ser, por ejemplo 8, 12, 15, o 16 bit por canal (o por parametro de color). En una realizacion, la profundidad de color es de 8 bit por canal, es decir, 24 bit en total. Si la profundidad del color es 8 bit por canal, hay 256 valores posibles para cada parametro (L*, a* y b*). En consecuencia, en dicho ejemplo el valor de L* maximo es

255 (mientras que el menor valor es 0). El valor a* que representa los dos colores rojo y verde comprende tambien

256 valores posibles (es decir, de 0-255). Por lo tanto, el valor mmimo para el rojo es 128 y el valor maximo para el rojo es 255. El valor maximo de brillo y rojez puede calcularse de acuerdo con una profundidad de color determinada Y/o espacio de color. Basandose en dichos valores maximos de L* y a*, los valores de eritema calculados se pueden normalizar.

La medicion o imagen puede obtenerse por cualquier procedimiento de medicion adecuado o procedimiento de creacion de imagenes, tal como espectrometna, video, bufer de fotograma de video, y/o fotograffa. Por ejemplo, la medicion o imagen se puede obtener por un procedimiento que no necesita ningun contacto directo con el area grande y/o los segmentos de area, por ejemplo, una fotograffa. En una realizacion, la medicion o imagen se obtiene por espectrometna y/o fotograffa. En un ejemplo, la medicion o imagen se obtiene por fotograffa digital.

En un ejemplo, la imagen se obtiene utilizando el espectrofotometro CM-700d de Konica Minolta. En una realizacion, la imagen se obtiene utilizando la camara digital Canon poweshot G12 de Canon. En un ejemplo, la imagen se obtiene utilizando una camara digital y el flash anular SOLIGOR de Canon.

Por ejemplo, a espectrometna puede ser espectrometna puntual unica. La medicion espectrometrica puede hacerse en condiciones convencionalizadas. Por ejemplo, el personal que lleva a cabo la medicion se coloca y entrena en consecuencia, el area grande que se va a medir se puede convencionalizar (por ejemplo, predefinida), el area de iluminacion (es decir, la medicion del area) se predefine (por ejemplo, por una mascara diana de 8 mm), y el espectrofotometro se calibra antes de cada medicion (por ejemplo, se hace un balance de blanco automatico antes de cada medicion).

En otro ejemplo, la fotograffa es una fotograffa digital. La medicion o imagen se puede obtener utilizando uno o mas dispositivos seleccionados de entre el grupo que consiste en una camara digital, un flash (por ejemplo, un flash anular), y un espectrofotometro.

La medicion o imagen puede obtenerse tambien utilizando dispositivos endoscopicos. En otra realizacion, el area cutanea o mucosa es un area mucosa interna y la reflectancia de luz se mide por procedimientos endoscopicos. Por ejemplo, los procedimientos de acuerdo con la presente invencion se pueden utilizar para diagnosticar y controlar enfermedades que afectan la mucosa interna y su tratamiento, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn.

La imagen se puede obtener en condiciones convencionalizadas, tales como el procedimiento y equipo de creacion de imagenes, los ajustes de los dispositivos de creacion de imagen, el posicionamiento del objeto y el dispositivo de creacion de imagenes (es decir, la perspectiva de la imagen), y la exposicion a la luz. Por ejemplo, se puede utilizar un flash para la convencionalizacion para mejorar el contraste de color y reducir los efectos de sombra. En un ejemplo en el que se comparan varias imagenes (por ejemplo, varias imagenes del mismo area en diferentes momentos, y/o varias imagenes de diferentes areas, en el mismo o diferentes momento), las imagenes se pueden obtener en la misma sala, en la que las lamparas estan encendidas (sea todas las lamparas o ciertas lamparas predefinidas), y en el que las cortinas de las ventanas y/o las persianas estan cerradas (sean todas las cortinas y/o persianas disponibles o ciertas cortinas y/o persianas de ventanas predefinidas). En un ejemplo, el flash interno de la camara se desactiva y el flash externo convencionalizado se activa. Esto es especialmente importante si se utilizan diferentes camaras para varias imagenes. Los ajustes del dispositivo de creacion de imagenes se pueden convencionaliza, tal como, por ejemplo, el tamano de imagen, formato de imagen, esquema de color de la imagen, flash, modos auto y/o de escena, balance de blancos, zoom, imagen del foco, sensibilidad ISO, velocidad del obturador, parametros de color de la imagen, etc. Ademas, la seccion de imagen, asf como la distancia y orientacion entre la camara y el objeto o el area se puede convencionalizar. Por ejemplo, el tamano de imagen puede ser 4:2 o 3648 x 2736 pixeles; el formato de imagen puede ser raw, el esquema de color de imagen puede ser neutro, el flash interno se puede desactivar, el flash externo se puede activar, el modo se puede fijar en auto, el balance de blancos se puede fijar en auto, el zoom se puede desactivar, el foco de imagenes se puede fijar en autofoco TTL, la sensibilidad ISO se puede fijar en un valor definido (por ejemplo, un valor entre 200 y 400), la elucidad del obturador se puede fijar en auto, y/o el parametro de color de imagen se fija en neutro. En un ejemplo, la sensibilidad ISO es 200. En general, la sensibilidad ISO puede ser lo mas baja posible. En un ejemplo, la distancia entre la camara y el

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objeto o area es al menos 2 m. En general, la distancia entre la camara y el objeto o area debena seleccionarse basandose en la potencia del flash, es decir, para asegurar que el flash (por ejemplo, el flash interno de la camara o el flash externo) es capaz de iluminar adecuadamente el objeto o el area.

Tambien, la preparacion del dispositivo de medicion o dispositivo de creacion de imagenes se puede convencionalizar, por ejemplo, el procedimiento de desinfeccion del diafragma de medicion de un espectrofotometro. Tambien, el pretratamiento del area grande y/o uno o mas segmentos de area antes de obtener la imagen puede convencionalizarse, por ejemplo, cubriendo, descubriendo, limpiando, secando y/o desinfectando el area grande y/o uno o mas segmentos de area. Las condiciones de medicion o de creacion de imagenes se puede convencionalizar adicionalmente seleccionando el mismo personal para la obtencion de las mediciones o imagenes, y entrenando apropiadamente dicho personal en todas las condiciones de convencionalizacion.

En un ejemplo, la imagen representa el area grande.

La imagen puede comprender tambien un objeto de identificacion, tal como una tarjeta de identificacion del paciente, un codigo de barras del hospital, un codigo QR o similares.

En un ejemplo, la imagen se grava en un formato que esta descomprimido, o comprimido sin perdidas o casi sin perdidas, es decir, comprende datos procesados mmimamente el sensor de imagenes del dispositivo creador de imagenes (por ejemplo, la camara, un escaner, etc.). En un ejemplo, la imagen se guarda en un formato Raw. En otra realizacion, la imagen se guarda en formato Tif. La imagen se puede exportar, por ejemplo, para el analisis o visualizacion posterior, en un formato distinto del formato Raw. Por ejemplo, la imagen se puede convertir en un formato seleccionado de entre el grupo que consiste en Tif, Png, u otros formatos de imagen comprimidos sin perdidas. En un ejemplo, la imagen se guarda en un formato Raw, convertido primero en un formato Tif, y el formato Tif se convierte entonces en un formato Png. En un ejemplo, la conversion del formato Raw en un formato para la exploracion es una comprension sin perdida o casi sin perdidas. Esto se puede conseguir, por ejemplo, utilizando un convertidor de Raw o software de graficos adecuado, tal como Adobe Photoshop, Corel Paint Shop, Corel Photo Paint, Irfan View, GIMP, Paint.NET, o similares. Para la visualizacion, la imagen tambien se convierte en cualquier otro formato, tal como, por ejemplo, Jpeg.

Con el fin de ajustar cualquier diferencia potencial en los dispositivos creadores de imagenes, exposicion a la luz, u otras condiciones de creacion de imagenes variable, la imagen puede comprender un objeto de referencia convencional, tal como una herramienta de calibracion del color (por ejemplo, una carta de grises y/o una carta de color). En una realizacion, la herramienta de calibracion del color es una carta de calibracion QP, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 1240549, WO2004/028144, y/o PCT/SE2011/050367.

En consecuencia, los datos subyacentes del valor de eritema, por ejemplo, los valores L* y a*, se pueden normalizar con respecto a una referencia, tal como una herramienta de calibracion del color.

En una realizacion, el valor del eritema se normaliza basandose en los valores maximos para a* y L*.

Por ejemplo, el valor de eritema se puede convertir en un valor relativo en comparacion con el valor maximo respectivo, que se fija como el 100%, con el fin de comparar varios valores de eritema basandose en diferentes procedimientos de medicion o procedimientos de creacion de imagenes, y/o basandose en diferentes profundidades de color.

Opcionalmente, la imagen se puede convertir en una imagen con color falso con el fin de visualizar y/o analizar la rojez cutanea o eritema o los valores de color evaluados secundariamente. Por ejemplo, la imagen se puede convertir en una imagen con un pseudo-color (similar al color de la imagen proporcionada por una camara de infrarrojos), por ejemplo, una imagen en una escala pseudo-gris o una escala pseudo-roja, en la que el valor de eritema se representa en una escala de grises o una escala de rojos (vease la Figura 2). En dicha imagen de color falso, cualquier valor a* “no rojo” (o valor a* negativo; por ejemplo, que representa un color verde en el espacio de color L*a*b*) se puede fijar a un valor predefinido. En una realizacion, cualquier valor a* negativo se fija al valor de rojo mmimo. Por ejemplo, si el espacio es el espacio de color L*a*b* y la profundidad del color es de 8 bit por canal, entonces cualquier valor a* de 127 o menor se puede fijar en 128. Dicha imagen de color falso tambien se puede utilizar para detectar una sobre-exposicion. Dichas imagenes sobre-impuestas se pueden excluir entonces del analisis.

En un ejemplo, el valor L* disminuye con el aumento de la intensidad del eritema. En una realizacion adicional, el valor a* aumenta con el aumento de la intensidad del eritema. En otro ejemplo, el valor de L* disminuye y el valor a* aumenta con el aumento de la intensidad del eritema.

En un ejemplo, solamente se consideran los valores L* y a*. En dicha realizacion, el eritema o color de la piel se evaluan solamente utilizando el valor L* y a*, y, en consecuencia, el valor de eritema o valor de rojez de la piel se calcula solamente basandose en el valor de L* y a*. Sin embargo, aunque el valor a* del espacio de color L*a*b* puede incluir valores de a* negativos que representan el color verde, el color verde se puede considerar tambien en los procedimientos de la presente invencion. Aunque en la piel o la mucosa habitualmente los valores positivos de a* (o valores de rojo) prevalecen sobre los valores de a* negativos (o valores de verde), no es necesario excluir

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cualquier valor negativo de a* debido a su influencia insignificante en el valor medio de eritema del area cutanea o mucosa. En una realizacion, se consideran todos los valores de a*, es decir los valores negativos, asf como los positivos de a*. Por lo tanto, en un ejemplo, cualquier pixel de una imagen que tenga un valor de a* negativo se incluyen en el calculo del valor medio de eritema. No se considera ningun otro parametro, tal como, por ejemplo, los valores de amarillo, azul o cualquier otro color. De acuerdo con dicha realizacion el valor de eritema se calcula basandose exclusivamente en los valores de brillo (de negro a blanco) y rojez (que puede incluir los valores para el verde), por ejemplo, el valor L* y el valor a*.

En un ejemplo, el valor de eritema proporciona una medicion de la intensidad de eritema continua sin ninguna clasificacion o etapas, es decir, no dependiente de cualquier grado predefinido.

En un ejemplo, los procedimientos se repiten en varios momentos, por ejemplo, en uno o mas momentos antes, durante, y/o despues del tratamiento, desarrollo y/o mejora del eritema.

En particular, la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa de un sujeto se mide en uno o mas momentos antes, durante, y/o despues del desarrollo o progresion del eritema, o antes, durante y/o despues de la mejora o regresion del eritema, o antes, durante y/o despues del periodo de administracion de una preparacion farmaceutica o cosmetica, o antes, durante y/o despues del periodo de tratamiento (por ejemplo, un tratamiento local del area cutanea o mucosa, o un tratamiento sistemico del sujeto). Se puede determinar el gradiente entre dos o mas de dichos valores de eritema, por ejemplo, entre dos o mas mediciones posteriores o valores de eritema, o entre dos o mas mediciones o valores de eritema durante el tiempo de tratamiento u observacion. En consecuencia, el valor de eritema que se calcula basandose en una medicion tomada antes de cualquier tratamiento (por ejemplo, radiacion) y/o la manifestacion del eritema puede ser el valor basal de eritema. Cualquier valor de eritema que se calcula basandose en una medicion tomada durante o despues de cualquier tratamiento (por ejemplo, radiacion) y/o manifestacion de eritema puede ser un valor de seguimiento del eritema.

Se puede determinar el gradiente entre dos o mas valores de eritema, por ejemplo, entre dos o mas mediciones o valores de eritema posteriores, o entre dos o mas mediciones o valores de eritema a lo largo del tiempo de tratamiento u observacion. Un aumento del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema indica una progresion del eritema. Ningun cambio significativo del valor de eritema (o sin gradiente entre dos o mas valores de eritema) indica un estado estable de la piel o mucosa. Una disminucion del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema indica la regresion del eritema.

En un ejemplo, el eritema esta producido por radiacion y se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en dermatitis inducida por radiacion (tambien llamada dermatitis por radiacion, o radiodermatitis) y quemaduras.

En un ejemplo, el eritema esta causado por quimioterapia con farmacos citotoxicos, tal como, por ejemplo, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, sorafenib, o doxorrubicina liposomica pegilada (Doxil), o inhibidores de la tirosina cinasa (por ejemplo, sorafenib y sunitinib). Dicho eritema se puede llamar tambien eritrodisestesia palmar- plantar o smdrome mano pie.

En un ejemplo, el eritema esta causado por captacion de farmacos, tales como, por ejemplo, antibioticos (sulfonamidas, penicilinas, cefixima), barbitatos, lamotrigina, fenitoma (por ejemplo, Dilantin), farmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE); o inhibidores del EFGR, por ejemplo, una terapia con anticuerpos anti-EGFR, especialmente con la administracion de cetuximab (Erbitux®).

En un ejemplo, el eritema esta causado por exposicion a alergenos, tal como, por ejemplo, distintos alergenos de la prueba de alergia, urushiol (una resina producida por la hiedra venenosa y el roble venenoso), penicilina, latex, o picaduras de avispa, antena de fuego y abeja.

En un ejemplo, el eritema esta causado por una infeccion fungica, tal como, por ejemplo, tina (hongos), o Candida.

En un ejemplo, el eritema esta causado por una infeccion bacteriana, por ejemplo, con Staphylococcus, Streptococcus, o por enfermedad por treponemas, tal como, por ejemplo, sffilis, bejel, pinta y pian.

En un ejemplo, el eritema esta causado por una infeccion vmca, que se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en herpes zoster, rubeola, herpes, enfermedad de mano-pie-boca, infeccion por enterovirus, infeccion por viruela aviar, o infeccion por eritrovirus (eritema infeccioso o quinta enfermedad).

En un ejemplo, el eritema esta causado por una enfermedad cutanea, que se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en psoriasis, eczema atopico o dermatitis atopica (neurodermatitis), eczema o acne.

En un ejemplo, el eritema esta causado por una enfermedad que afecta la mucosa interna o externa, por ejemplo, la mucosa oral, nasal o intestinal. Por ejemplo, el eritema esta causado por enfermedad inflamatoria intestinal, Morbus Crohn (o enfermedad de Crohn), estomatitis aftosa, conjuntivitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, ulceras pepticas, abuso de alcohol, o gastritis.

En un ejemplo, el eritema esta causado por un trastorno somatoforme, tal como sonrojo.

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Como se ha descrito anteriormente, para una evaluacion subjetiva del eritema, por ejemplo, de radiodermatitis, estan disponibles herramientas de evaluacion validadas, tales como el sistema de clasificacion de “Criterios Comunes de Terminolog^a para los Efectos Adversos” (CTCAE, por ejemplo, CTCAE version 4.03), que se han desarrollado por el grupo de radioterapia oncologica (RTOG), y el instituto Nacional del Cancer (NCI).

De acuerdo con dicha clasificacion del CTCAE, la radiodermatitis de grado 1 incluye un eritema leve o descamacion seca, que puede acompanarse por prurito, distension cutanea, perdida de pelo, y alteracion pigmentaria. Estas irritaciones cutaneas se producen normalmente un par de dfas o hasta un par de semanas despues del inicio del tratamiento con radiacion. Las irritaciones cutaneas de la radiodermatitis de grado 2 incluyen eritema moderado a activo o una descamacion humeda dispersa, sobre todo confinada a los pliegues cutaneos y arrugas, y un edema moderado. Las irritaciones cutaneas a menudo son dolorosas y conllevan un aumento del riesgo de infeccion (Hymes, Strom, & Fife, 2006). En la radiodermatitis de grado 3 de acuerdo con dicha clasificacion del CTCAE el area de descamacion humeda se disemina a areas fuera de los pliegues cutaneos. A menudo esta presente una hemorragia por traumatismos menores y abrasion. La radiodermatitis de grado 4 es una afeccion peligrosa para la vida caracterizada por necrosis y ulceracion cutanea del grosos completo de la dermis. Hay un riesgo particularmente alto de sangrado espontaneo. Estos cambios son muy dolorosos y se caracterizan por mala cicatrizacion. Son necesarios injertos de piel. La radiodermatitis de grado 5 de acuerdo con dicho CTCAE da lugar a la muerte del paciente.

En un ejemplo, el eritema es una dermatitis por radiacion de grado 0, 1,2, 3, o 4. En una realizacion, el eritema es una dermatitis por radiacion de grado 0 o superior, 1 o superior, 2 o superior, 3 o superior o 4 o superior. En una realizacion, el eritema es una dermatitis por radiacion de acuerdo con un grado 0 a 1. En una realizacion, el eritema es una dermatitis por radiacion de acuerdo con el grado 0 a 2. En una realizacion, el eritema es una dermatitis por radiacion de acuerdo con un grado 0 a 3. En una realizacion, el eritema es una dermatitis por radiacion de acuerdo con un grado 0 a 4.

En una realizacion, el sujeto es un ser humano. En una realizacion, el sujeto es un animal no humano. El animal no humano puede ser un mairnfero seleccionado de entre el grupo que consiste en primates (primates no humanos), cerdos, roedores, o conejos. En un ejemplo, el sujeto es un paciente de cancer que se trata o se tratara con radiacion. En un ejemplo, el sujeto es un paciente de cancer de mama, que se trata o se tratara con radiacion. El paciente de cancer de mama puede haber sido sometido a cirugfa, por ejemplo, cirugfa de conservacion del pecho. En una realizacion, el sujeto es un paciente de cancer de cabeza y cuello (HNC) que se trata o se tratara con radiacion. El paciente de HNC puede haber sido sometido a cirugfa. Los sujetos tambien pueden haber sido tratados con quimioterapia.

En un ejemplo, el valor de eritema se calcula basandose en una medicion o imagen obtenida antes y/o en el inicio de la radiacion. En dicho ejemplo, el valor de eritema es un valor basal de eritema (es decir, el valor de eritema inicial o de referencia). La radiacion se puede tratar con o la exposicion a rayos x, radiacion IV, y/o radiacion solar. En un ejemplo, el eritema causado por radiacion es una dermatitis por radiacion de grado 2 o mayor de acuerdo con el CTCAE descritos anteriormente. En un ejemplo, el eritema causado por radiacion se caracteriza por epiteliolisis, descamacion, y/o irritacion. En un ejemplo, el eritema causado por radiacion se caracteriza por epiteliolisis inicial o menor, descamacion y/o irritacion.

El calculo del valor de eritema antes o al inicio de la radiacion (valor basal de eritema, o valor inicial de eritema), asf como el gradiente entre los valores de eritema medidos durante la fase inicial de la radiacion de acuerdo con la presente invencion permite prever el riesgo de desarrollo de eritema, la intensidad de eritema y/o el tiempo de existencia del eritema. Por lo tanto, el valor de eritema proporciona un factor pronostico en la terapia de radiacion y se puede utilizar para evaluar y/o adaptar la dosis y/o duracion de la radiacion. Ademas, el valor basal de eritema y/o cualquiera de los valores de seguimiento del eritema se pueden utilizar para evaluar y/o adaptar la dosis y/o duracion de la radiacion. Ademas, el valor basal de eritema y/o los valores de seguimiento dele eritema se pueden utilizar para evaluar y/o adaptar la dosis y/o duracion de un tratamiento y/o profilaxis, tal como el tratamiento y/o profilaxis de uno o mas eventos adversos de la radiacion o reacciones adversas farmacologicas de un tratamiento. con dichos procedimientos, es posible proporcionar un pronostico de la gravedad esperada de la dermatitis por radiacion, asf como el tiempo hasta que se va a dar la profilaxis y/o el tratamiento.

Como se puede ver en los ejemplos de la presente invencion, el valor basal de eritema se correlaciona con el grado, asf como con la duracion hasta que se desarrolla una dermatitis por radiacion de un cierto grado (por ejemplo, de grado 2).

En consecuencia, los procedimientos se pueden utilizar para prever objetivamente el grado de eritema, el tiempo de existencia de un cierto grado de eritema, asf como el riesgo individual de un sujeto de desarrollar un cierto grado de eritema.

Al contrario del valor de eritema, la escala de Fitzpatrick (Tabla 2) no se correlaciona con el grado de desarrollo de la dermatitis por radiacion en los estudios en que se basa la presente invencion. La escala de Fitzpatrick (tambien llamada ensayo de tipos de piel de Fitzpatrick o escala de fototipos de Fitzpatrick) es un esquema de clasificacion numerica del color de la piel. Se desarrollo en 1975 por Thomas B. Fitzpatrick, un dermatologo de Harvard, como

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una manera de clasificacion de la respuesta de diferentes tipos de piel a la luz UV. Sigue siendo una herramienta reconocida para la investigacion dermatologica del color de la piel. Mide varios componentes: disposicion genetica, reaccion a la exposicion de la luz y habitos de bronceado.

Tabla 2: Escala de color de la piel de Fitzpatrick

Escala Fitzpatrick:

Tipo I (valores 0-7) Ligera, blanca palida. Siempre se quema, nunca se broncea.

Tipo II (valores 8-16) Blanca; leve. Habitualmente se quema, se broncea con dificultad.

Tipo III (valores 17-24) Media, blanca a oliva. A veces quemaduras leves, se broncea gradualmente a oliva.

Tipo IV (valores 25-30) Oliva, marron moderado. Raramente se quema, se broncea con facilidad a marron moderado._____________________________________________________________________________

Tipo V (valores mayores 30) Marron, marron oscuro. Muy raramente se quema, se broncea muy facilmente.

Tipo VI Negra, marron muy oscuro a negro. Nunca se quema, se broncea muy facilmente, pigmentada profundamente._________________________________________________________________________

En el ejemplo, los procedimientos se pueden utilizar independientemente del tipo de piel, e incluso independientemente del color basico de la piel. Por ejemplo, el eritema o el color de la piel se puede evaluar en sujetos con colores basicos de piel similares y/o diferentes. Para la comparacion de sujetos con diferentes colores de piel (por ejemplo, de diferentes razas), se pueden generar valores de eritema de referencia o gradientes de referencia entre dos o mas valores de eritema de areas de referencia o sujetos de referencia y los valores de eritema medidos se pueden comparar con dichas referencias.

Ademas, con estos procedimientos, es posible evaluar el eritema o irritaciones de la piel que se caracterizan por colores distintas del rojo o ademas del rojo, especialmente blanco o negro. Por ejemplo, la psoriasis se caracteriza a menudo por una escala de blancos o plata con eritema subyacente. En otro ejemplo, el eritema se puede caracterizar tambien por irritaciones de piel muy oscuras, especialmente si se produce la necrosis de queratinocitos, tal como, por ejemplo, en el smdrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidermica toxica (TEN, tambien conocido como “smdrome de Lyell”). Ademas, los procedimientos de la presente invencion se pueden utilizar para documentar y/o evaluar las heridas y la cicatrizacion de heridas. En general, los procedimientos de la presente invencion permiten la evaluacion de los cambios de color de la piel o mucosa (o eritema) entre dos o mas mediciones.

Una descripcion de radioterapia en el cancer de mama, las reacciones cutaneas causadas por la radioterapia, la evaluacion visual de eritema por la clasificacion CTCAE a la que se hace referencia anteriormente, los procedimientos y analisis espectrofotometricos se pueden encontrar, por ejemplo, en Haigis 2005 (Kristine Haigis, Inaugural-Dissertation zur Erlangung des medizinschen Doktorgrades der Medizinischen Fakultat der Albert- Ludwigs-Universitat Freiburg im Breisgau).

En otro aspecto, se proporciona una herramienta de software para el control y analisis del eritema utilizando los procedimientos. Se utiliza una herramienta de software basada en computadora. Por lo tanto, el procedimiento esta implementado en general por computadora. En consecuencia, los procedimientos descritos anteriormente se pueden integrar en una plataforma de software que se ejecuta en una computadora o un dispositivo tipo computadora. Dicha plataforma de software puede estar basada en la red de internet (o basarse en una nube), y puede incluir herramientas para la generacion de imagenes y entrada de datos (por ejemplo, creacion de imagenes moviles y/o creacion de imagenes en computadora, identificacion del paciente y/o informacion del paciente), el manejo de datos y la salida de datos (por ejemplo, de bases de datos o estadfsticas), asf como la seguridad de datos (por ejemplo, por encriptacion). Por ejemplo, se pueden utilizar dispositivos moviles tales como telefonos inteligentes o tabletas, IPhone, IPad, etc. para los procedimientos de la presente invencion.

La herramienta de software de acuerdo con la invencion puede ser una aplicacion de telefono movil o en otra realizacion puede integrarse en una plataforma de softwares de un dispositivo fijo (por ejemplo, una maquina de radiacion). En cualquier punto durante el procedimiento de la invencion, se pueden transmitir los datos relevantes del procedimiento sobre las redes basadas en computadora tal como el internet o redes de area local o redes inalambricas, y el procedimiento se puede continuar en otra localizacion ffsica o localizaciones tal como un servido o computadora basada en la red o en la nube.

Ejemplos de herramientas de software medicas para la documentacion y analisis de datos clmicos son, por ejemplo, los sistemas de Plataforma Segura para la Integracion de Servicios Clmicos (SPICS) proporcionados por la comparMa RISE (Research Industrial Systems Engineering GmbH), y desarrollado por RISE y la Universidad Tecnica de Viena, por ejemplo el SPICS SOUL (
http://soul-doc.com/) and SPICS VASC (
http://vasc-world.com/), asf como el sistema W.H.A.T. basado en SPICS (al que se hace referencia anteriormente). Las herramientas de software de la tecnica anterior pueden mejorarse por los procedimientos que se utilizan en la presente invencion, en particular, el calculo del valor de eritema o el valor de amarillamiento derivado metodicamente.

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Ademas de los procedimientos de la presente invencion, se puede hacer una evaluacion subjetiva del eritema. En consecuencia, el grado de eritema puede evaluarse clmicamente por un procedimiento, por ejemplo, de acuerdo con el CTCAE. El valor de eritema calculado con los procedimientos de la invencion se puede comparar con la evaluacion subjetiva del grado de eritema.

Los procedimientos de acuerdo con la invencion, especialmente el calculo del valor de eritema, se pueden utilizar para evaluar el eritema causado por un tratamiento o enfermedad, para evaluar la eficacia de un tratamiento que puede mejorar el eritema, y/o para evaluar la opacidad de una preparacion cosmetica. Por ejemplo, los procedimientos no terapeuticos de la invencion se pueden utilizar para la demostracion de la eficacia de un producto farmaceutico y/o cosmetico. Dicho producto farmaceutico puede tener la intencion de prevencion y/o mejora del eritema. Dicho producto cosmetico puede ser un producto no terapeutico, por ejemplo, para la prevencion o mejora de la apariencia del eritema, y/o para cubrir el eritema. Ademas, los procedimientos de la presente invencion se pueden utilizar para identificar un sujeto predispuesto a eritema causado por radiacion. Los procedimientos permiten una mejora en el cuidado diario del eritema. Ademas, el calculo del valor de eritema, especialmente el valor basal de eritema (es decir, el valor inicial de eritema antes de cualquier tratamiento, o valor de referencia de eritema), se puede utilizar para seleccionar y/o des-seleccionar sujetos, por ejemplo, para un tratamiento o profilaxis, o para la participacion en un ensayo clmico. Por ejemplo, el valor basal de eritema, asf como cualquier valor de seguimiento del eritema, o el gradiente entre dos o mas de dichos valores de eritema, se pueden utilizar en la planificacion y ejecucion de ensayos clmicos, por ejemplo, un parametro de exploracion prospectivo para impedir la dilucion de los datos del estudio por pacientes con bajo riesgo de desarrollar radiodermatitis. Ademas, el valor de eritema se puede utilizar para generar curvas de eritema de referencia, dosis de eritema de referencia y/o un espectro de accion de referencia para el eritema, por ejemplo, de acuerdo con el ISO 17166 CIE S 007/E.

Ademas, los procedimientos se pueden utilizar para evaluar el eritema, por ejemplo, toxicidades cutaneas, en modelos animales, por ejemplo, en investigacion y desarrollo preclmica o de una preparacion farmaceutica, o en el desarrollo de una preparacion cosmetica. Por ejemplo, los procedimientos de acuerdo con la invencion se pueden utilizar en un estudio de toxicidad de dosis aguda y/o en un estudio de toxicidad de dosis repetidas. Los procedimientos de la invencion se pueden utilizar tambien para medir la irritacion de la piel potencial de una preparacion farmaceutica o cosmetica.

Ademas, el valor basal de eritema o uno o mas valores de eritema calculados basandose en las mediciones durante la fase inicial del tratamiento con radiacion (por ejemplo, durante la primera semana de radioterapia con una fraccion de radiacion por dfa), o el gradiente entre dichos dos o mas valores de eritema se pueden utilizar para evaluar prospectivamente el riesgo de desarrollar dermatitis por radiacion, el tiempo hasta el desarrollo de la dermatitis por radiacion, y/o la gravedad esperada de la dermatitis por radiacion, asf como el tiempo hasta que se tenga que tomar una intervencion profilactica.

Con estos procedimientos, es posible reanalizar cualquier dato obtenido de las mediciones, ya que las mediciones o imagenes se pueden analizar varias veces, con varios procedimientos, y/o en cualquier momento. Otra aplicacion mas de los procedimientos es el analisis de carne. Como la carne se caracteriza por diferentes sombreas de color rojo, asf como color blanco y colores oscuros, los procedimientos de la invencion, especialmente el calculo del valor de rojez de acuerdo con la formula de la invencion se puede utilizar para identificar la especie animal de la que se origina la carne, la parte del animal del que se origina la carne, el grado de frescura de la carne, asf como su contenido en grasa.

El presente procedimiento tambien se refiere a un procedimiento para evaluar el eritema de un sujeto que comprende las etapas de utilizacion de una aplicacion de software integrada en una plataforma de software o un dispositivo movil que hace posible la asignacion automatica de una medicion de un area del sujeto y el valor de eritema obtenido a dicho sujeto. El procedimiento tambien proporciona una nueva tecnologfa con ahorro de tiempo y barata capaz de unirse con cualquier sistema de control y servicio clmico electronico.

En particular, la invencion tambien se refiere a un procedimiento para evaluar el eritema de un individuo que comprende las etapas de utilizacion de una aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un dispositivo movil para la medicion de la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa del sujeto, la obtencion del valor L* y el valor a* de dicha medicion de acuerdo con el espacio de color L*a*b*, y el calculo del valor de eritema de acuerdo con la formula (L*max. - L*) x a*. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para evaluar el riesgo de un sujeto de desarrollar eritema causado por radiacion calculando el valor de eritema de acuerdo con la invencion; un procedimiento acorde para la prediccion de la intensidad de eritema que desarrolla un sujeto debido a la radiacion; un procedimiento acorde para la prediccion del tiempo hasta que el sujeto desarrolla un eritema causado por radiacion; un procedimiento acorde para analizar una preparacion farmaceutica o cosmetica o un alergeno en cuanto a su capacidad para causar eritema en un sujeto; y un procedimiento acorde para analizar una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para mejorar la apariencia del eritema en un sujeto. La invencion se refiere a adicionalmente a procedimientos para analizar el color de piel de un sujeto, en un ejemplo para la documentacion o analisis de las heridas y cicatrizacion de heridas de un sujeto, para la documentacion de grado de hematoma y desarrollo de un hematoma en un sujeto y para la documentacion de evaluacion objetiva de lunares, lentigos o pecas de un sujeto, basandose en la formula (L*max. - L*) x a*. En otro aspecto, el procedimiento se refiere al analisis de carne basandose en la formula (L*max. - L*) x a*. En otra realizacion, el procedimiento se

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refiere a un procedimiento derivado de manera equivalente para calcular el amarillamiento de un sujeto que comprende las etapas de utilizacion de una aplicacion de software integrada en una plataforma software de un dispositivo movil, para la medicion de la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa o de conjuntiva de un sujeto, obteniendo el valor L* y el valor b* de dicha medicion de acuerdo con el espacio de color L*a*b*, y calculando el valor de amarillamiento de acuerdo con la formula (L*max. - L*) x b*; un procedimiento acorde combinado con el valor de eritema que se puede utilizar para documentar y analizar la ictericia o cianosis en un sujeto.

La presente invencion tambien proporciona procedimientos de computacion para el analisis y control del eritema y cualquier otro color de piel que comprende el uso de una aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un dispositivo movil, medicion de la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa, analisis de dicha medicion y aplicacion de una nueva formula para calcular el valor de eritema. La rojez cutanea o eritema proporciona una medida objetiva, continua para la rojez de la piel o eritema durante un intervalo completo de intensidades. En consecuencia, cuanto mayor es el valor de eritema de rojez de la piel mayor es la intensidad del eritema. La deteccion adicional de un codigo de respuesta rapida o un codigo de barras del procedimiento desarrollado permite automatizar el proceso de asignacion entre un sujeto y los valores de color obtenidos de dicho sujeto. El procedimiento de computacion inventado suministra en consecuencia una nueva tecnologfa de ahorro de tiempo y barata capaz de unirse con cualquier sistema de control y servicios clmicos electronicos.

En otro aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento en el que la aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un dispositivo movil se utiliza para analizar una preparacion farmaceutica o cosmetica o un alergeno para su capacidad para causar eritema. En otro aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento en el que la aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un dispositivo movil se utiliza para analizar una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para mejorar la apariencia del eritema.

En otro ejemplo, la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa de dicho sujeto se mide al menos una vez antes del uso terapeutico de un uso topico o farmaceutico de una preparacion cosmetica, y uno o mas momentos durante el uso terapeutico de un uso farmaceutico o topico de un cosmetico, y los valores de eritema se calculan para cada medicion. La expresion “uso terapeutico de dicho uso farmaceutico o topico de una preparacion cosmetica” con respecto a dichos aspectos se refiere a uno o mas momentos en y/o despues del periodo de uso terapeutico del uso farmaceutico o topico de una preparacion cosmetica. Por ejemplo, la reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa del sujeto se mide en uno o mas momentos despues del uso terapeutico unico o repetido del uso farmaceutico o topico de una preparacion cosmetica. La reflectancia de luz de un area cutanea o mucosa el sujeto tambien se puede medir en uno o mas momentos despues del periodo de uso terapeutico del uso farmaceutico o topico de la preparacion cosmetica, es decir, cuando la preparacion farmaceutica o cosmetica no se aplica mas. El gradiente entre dos o mas dichos valores de eritema se pueden determinar, por ejemplo, entre dos o mas mediciones o valores de eritema, o entre dos o mas mediciones o valores de eritema durante el tratamiento o el tiempo de observacion. Un aumento del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema durante el tiempo de aplicacion incida la progresion del eritema, es decir, que la preparacion farmaceutica o cosmetica causa eritema, o no es eficaz para prevenir el eritema. Ningun cambio significativo del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema durante el tiempo de aplicacion indica un estado de la cutaneo o mucoso estable, es decir, que la preparacion farmaceutica o cosmetica no causa eritema, es eficaz en la prevencion del eritema, no es eficaz en el tratamiento del eritema, o no es eficaz en la mejora de la apariencia del eritema. Una disminucion del valor de eritema entre dos o mas valores de eritema durante el tiempo de aplicacion indica regresion del eritema, es decir, la preparacion farmaceutica o cosmetica es eficaz en el tratamiento del eritema, o en la mejora de la apariencia del eritema.

En otro ejemplo del sexto aspecto, se analiza la opacidad de un producto cosmetico. El producto cosmetico puede ser maquillaje, un polvo facial, un camuflaje, una barra correctora, o un corrector. Una disminucion del valor de eritema despues de la aplicacion del producto indica que el producto cosmetico es eficaz para cubrir el eritema.

La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de computacion que comprende el uso de una aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un dispositivo movil, que implica que la medicion o imagen se puede obtener por cualquier procedimiento de medicion movil o procedimiento de creacion de imagenes adecuado, tal como, por ejemplo, espectrometna, video, bufer de fotograma de video, y/o fotograffa digital.

En una realizacion preferida de la presente invencion la medicion se obtiene utilizando una aplicacion de software que se integra en la plataforma de software de un telefono inteligente (por ejemplo, iPhone 4, iPhone 4S, iPhone 5 o superior) o en una computadora tableta (por ejemplo, iPad, iPad Air, iPad Retina o superior).

En un ejemplo ventajoso, la medicion se puede obtener utilizando una aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un telefono inteligente con sensores de imagen 3D tipo Kinect o una computadora que puede integrar una pantalla optica montada en la cabeza (por ejemplo, unas gafas google).

La medicion o imagen tambien se puede obtener integrando la aplicacion de software utilizada en la plataforma de software de dispositivos de creacion de imagenes endoscopicos. Por lo tanto, en un ejemplo, el area cutanea o mucosa es un area mucosa interna y la reflectancia de la luz se mide por procedimientos endoscopicos. Por ejemplo, los procedimientos pueden utilizarse para diagnosticar y controlar enfermedades que afectan la mucosa

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interna y su tratamiento, tal como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn.

En una realizacion preferida el procedimiento incluye adicionalmente una etapa de computacion en el que la aplicacion de software integrada en una plataforma de software movil detecta automaticamente un codigo de barras o un codigo de respuesta rapida o una etiqueta de campo cercano que permita la asignacion automatica de una ID del sujeto y los valores de color obtenidos de un area analizada de este sujeto.

En otro ejemplo, el valor de eritema se puede convertir en un valor relativo comparandolo con el valor maximo respectivo, que se fija en el 100%, con el fin de comparar varios valores de eritema basados en diferentes procedimientos de medicion o procedimientos de creacion de imagenes, y/o basandose en diferentes profundidades de color. En una realizacion preferida de la invencion, se normaliza un valor de rojez calculado (a* positivo) basandose en los valores maximos de L* y a* de acuerdo con la formula (L*max - L*) X a* / (a*max X L*max).

En otra realizacion se normaliza un valor de amarillamiento calculado adicionalmente (b* positivo) basandose en los valores maximos para L* y b* de acuerdo con la formula (L*max - L*) x b* / (b*max x L*max) y en una realizacion mas ventajosa un valor de azul calculado adicionalmente (b* negativo) se normaliza basandose en el valor maximo para L* y el mmimo valor para b* de acuerdo con la formula (L*max - L*) x b* / (b*min x L*max).

En el caso de unos valores medidos a* negativo (verde) se puede derivar una tecnica similar de acuerdo con la formula (L*max - L*) x b* / (b*min x L*max). El conjunto proporcionado de procedimientos de normalizacion se puede utilizar para el analisis dependiente del tiempo del eritema en el contexto de cualquier otro color de piel observado que se fea durante el desarrollo y terapia de ictericia o hematomas o cianosis de un sujeto.

Como se ha descrito anteriormente, la invencion tambien se refiere en particular a un procedimiento de computacion que utiliza una aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un dispositivo movil para la evaluacion y control del eritema que aplica los procedimientos derivados de acuerdo con la invencion. En consecuencia, en este contexto debe considerarse adicionalmente que cualquiera de los procedimientos descritos de acuerdo con la presente invencion se puede integrar en una plataforma de software basada en internet o la nube, por ejemplo, en un paquete de software. Dicha aplicacion de software, en una realizacion preferida de la invencion se integra en una plataforma de software de un dispositivo movil que se une directamente a una plataforma de control y analisis de imagenes basada en internet (o basado en una nube) que permite adicionalmente la evaluacion y control remotos de un area medida de un sujeto, y en una realizacion dicha aplicacion de software tiene mayor acceso o puede incluir herramientas para la generacion de imagenes y entrada de datos (por ejemplo, creacion de imagenes movil y/o creacion de imagenes por computadora, identificacion automatica del paciente y/o asignacion de la informacion del paciente), manejo de datos y salida de datos (por ejemplo, bases de datos y/o estadfsticas), asf como seguridad de los datos (por ejemplo, encriptacion). Por ejemplo, los dispositivos moviles tales como los telefonos inteligentes, computadoras en tabletas, iPhones (por ejemplo, iPhone 4, iPhone 4S, iPhone 5 o superior), iPad (por ejemplo, iPad, iPad Air, iPad Retina y superiores), etc. se pueden utilizar para los procedimientos de la presente invencion.

En un ejemplo ventajoso, la medicion se puede obtener utilizando una aplicacion de software integrada en una plataforma de software de un telefono inteligente con sensores de imagen 3D tipo Kinect o una computadora provista con una pantalla optica montada en la cabeza (por ejemplo, unas gafas google). Las realizaciones anteriores se han desvelado como el mejor modo que se contempla en el presente por el inventor. Se tiene que senalar, que cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente conectados con el analisis del valor de eritema se puede combinar con un procedimiento de computacion derivada directamente aplicable para analizar el valor de amarillamiento de la piel o la mucosa o conjuntiva de un sujeto, por ejemplo, para el analisis objetivo y cuantitativo resuelto en el momento del grado de ictericia y el desarrollo del color de una piel. La invencion se define en las reivindicaciones.

Ejemplos

Ejemplo 1: Estudio clinico en fase 1b utilizando los procedimientos de la invencion

Un ensayo clinico en fase 1b con superoxido dismutasa humana recombinante (APN201) suministraba resultados positivos en todos los puntos finales analizados. El estudio piloto se llevo a cabo de una manera controlada por placebo con ocultacion doble e inclma 20 pacientes femeninos de cancer de mama que recibieron radioterapia (2528 fracciones de Rx; dosis total 50,0 Gy -50,4 Gy) despues de la cirugfa conservadora de pecho. En este estudio, se puede probar que la aplicacion topica diaria de APN201 (rhSOD; 1,6 mg/ml) que era segura y bien tolerada sin informarse de eventos adversos graves relacionados con el farmaco. Ademas, el APN201 presentaba los primeros signos de eficacia con respecto al dolor, intensidad del eritema y tiempo de existencia de una dermatitis grado 2 (epiteliolisis).

POBLACION DE PACIENTES

Se incluyeron 20 pacientes con cancer de mama en estadio temprano confirmado histologicamente, que se sometieron antes a cirugfa conservadora del pecho. Los requisitos adicionales de elegibilidad eran: edad de 18 anos

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o mas, estado de actuacion de Karnofsky > 80 % y tamano de copa del sujetador < D. Los pacientes se excluyeron si teman cancer de mama inflamatorio o bilateral, linfangiosis carcinomatosa, afecciones dermatologicas medicamente significativas que afecten el area radiada, si se hada planeado el uso de otros agentes con el fin de prevenir y/o tratar la dermatitis por radiacion, si tomaban medicaciones concomitantes que pudieran exacerbar la dermatitis por radiacion, y si teman una historia de radioterapia de mama previa. Todos los pacientes recibieron la radiacion de mama completa utilizando campos tangentes lateral y medial opuestos convencionales hasta una dosis total de 50,0- 50,4 Gy en 25-28 fracciones (Rx). 19 pacientes completaron el estudio y se analizaron los signos de eficacia.

PLAN DE TRATAMIENTO Y EVALUACIONES mNICAS

Para la aplicacion topica diaria farmacologica del APN201/placebo se diseno una division corporal dividiendo la region radiada verticalmente en dos areas simetricas. Esto se llevo a cabo de una manera con doble ocultacion, comenzando con la fraccion uno hasta el final de la radicacion de mama completa (fraccion Rx 25-28). Se aplico el gel en una pelmula fina sobre la mama > 10 minutos antes de la terapia de radiacion (1 ml/ 100 cm2 del tamano del campo de radiacion). Ademas, cada dfa despues de la radioterapia, se cubrieron ambas partes del area de radiacion consecutivamente con un pulverizador en espuma hidratante Bepanthen®. Se evaluo la dermatitis por radiacion diariamente, basandose en el sistema de clasificacion CTCAE v4.03 comenzando en la lmea base antes del inicio de la radioterapia. Con el fin de explorar si la medicion objetiva reflejaba las evaluaciones clmicas de radiodermatitis, se tomaron mediciones espectrofotometricas e imagenes digitales de los campos de tratamiento inicialmente en la exploracion y diariamente de la fraccion 6 a la fraccion 25 o 28. las mediciones espectrofotometricas y las imagenes digitales se tomaron en dichos dfas antes de la aplicacion de la medicacion de estudio. Se tomaron fotograffas digitales con la Camara Canon Digital Canon Poweshot G12 en condiciones de luz estables y ajustes de dispositivo convencionalizados. Se uso una carta de calibracion de color que comprendfa el negro, blanco, tres sombras de gris diferentes, rojo, verde, azul y amarillo para la calibracion de la imagen para mejorar la comparacion de diferentes imagenes. Sin embargo, la carta de calibracion de color no estaba presente en todas las imagenes. El software que se hada utilizado seleccionaba el valor de rojo mas intenso de la imagen como el valor maximo de rojo y cualquier otro valor se normalizaba con dicho valor maximo de rojo. En consecuencia, si la carta estaba presente en la imagen, el color rojo de la carta se seleccionana, si no, el rojo mas intenso de la imagen se utilizana como el valor maximo de rojo (por ejemplo, la piel del paciente, ropa, etc.) para las mediciones espectrofotometricas se utilizo el espectrometro CM 700d (Konica Minolta) aplicando un diafragma de medicion (0 8 mm (MAV)), con autocalibracion activada. Se llevo a cabo la medicion puntual unica en tres regiones convencionalizadas en el area medial y lateral de acuerdo con el diseno de division corporal. El conjunto de datos obtenidos comprendfa 2862 mediciones puntuales unicas. Cada medicion comprende el espacio de color L*a*b*, segun esta aprobado por la French Commission Internationale de I'Eclairage (CIE). Para el analisis objetivo de la eficacia los inventores separaron los parametros L*, a* y b* para cada paciente individual (01-20) y se calcularon los valores medios de cada una de las fracciones (01-28) y las regiones de medicion (placebo/verum).

FORMULACION Y COMPOSICION

El APN201 se produjo y se registro de acuerdo con el cGMP. La sustancia del farmaco (rhSOD) se encapsulo en una formulacion liposomica de propiedad y se mezclo en un gel hidrofilo (1,6 mg de rhSOD por ml) que consistfa en un 1 % de una matriz de Carbopol 981NF (pH 7,4). Se anadio Na-metil-parabeno como conservante en lmea con el uso de envases multidosis. El placebo consistfa en la misma concentracion de la matriz formadora de gel (Carbopol 981NF) como APN201, pero contema liposomas vados.

BIOESTADfSTICAS Y RESULTADOS

Para todas las variables evaluadas, se llevaron los ensayos estadfsticos como se describe. Los datos presentados se resumieron con respecto a las caractensticas basales, las mediciones/observaciones de seguridad y eficacia. La espectrometna puntual unica suministraba valores de L*a*b* consecutivos para cada paciente (n = 19) de acuerdo con las fracciones (01-25). Los parametros L*, a* y b* se analizaron por separado y se compararon entre las areas de piel tratadas con placebo y verum (Figura 3). Mientras que las medias de L* y a* se correlacionaban bien con la evaluacion subjetiva de radiodermatitis durante el tiempo del estudio, no se encontro una correlacion con respecto al valor b* (Figura 3). Los inventores combinaron L* y a* por el algoritmo (100-L*) x a* que adquiere un nuevo parametro objetivo, el “valor de eritema” (EV) (Figura 4). El analisis final del tiempo hasta el desarrollo del grado > 2 en las areas de piel tratadas con APN201/placebo suministraban los primeros signos para la eficacia de APN201 (Figura 5).

RESULTADOS

Se inscribieron 20 pacientes y se asignaron aleatoriamente para recibir APN201 y placebo en el curso de radioterapia fraccionada. 50,0-50,4 Gy en 25-28 fracciones (5 x 1,8 -2 Gy/semana).

Todos los pacientes eran mujeres de raza blanca con una edad media de 58 anos (intervalo, 40-72). En 10 pacientes el carcinoma se localizaba en la mama derecha, en 10 pacientes en la izquierda. El tipo de piel mas comun de acuerdo con la escala de Fitzpatrick era el tipo de piel tipo 3 en el 65 %, seguido por tipo de piel 2 en el 20 % de la poblacion. Una paciente tema diabetes mellitus tipo 2 y otra tema una dermatitis de contacto a las tiritas.

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Una paciente interrumpio el tratamiento debido a su peticion, por lo tanto, la intencion para tratamiento (ITT) de la poblacion inclma 19 pacientes.

Se evaluaron todas las variables de eficacia en el grupo de datos ITT. Este conjunto de datos inclma todos los pacientes que habfan recibido al menos una aplicacion de la medicacion de estudio y proporcionaba los datos de eficacia. Solo un paciente se excluyo del analisis de eficacia debido a un incumplimiento despues de la visita para la fraccion 5. Por lo tanto, la ITT inclma 19 pacientes.

Los analisis iniciales de espectrometna de la ITT (n = 19) suministraba valores medios comparables para ambas areas de division corporal con respecto a los parametros investigados, L*, a*, y b*. Los inventores observaron una tendencia de disminucion del valor medio de L* y aumento del valor medio de a* durante el tiempo de tratamiento, revelando una correlacion negativa entre ambos parametros objetivos. Esto significa que cuanto mayor es el valor de a*, mas intensa es la rojez de la piel y cuanto menor es el valor de L* mas oscura se vuelve la piel con el tratamiento de radiacion. Ambos factores se correlacionan con la evaluacion subjetiva de la clasificacion CTC de grado de dermatitis 0-2. Por el contrario, para el valor de b*, no se pudo identificar ni un cambio significativo con el tiempo, ni una correlacion con las reacciones cutaneas observadas (Figura 3).

Basandose en este resultado los inventores decidieron combinar los parametros relevantes L* y a* desarrollando el algoritmo (100-L*) x a* que dio como resultado una coincidencia incluso mas distinta. El analisis Box-Blot correspondiente de este nuevo parametro en correlacion con el grado de dermatitis por radiacion evaluado clmicamente (grado 0-2) muestra un aumento significativo del valor medio de eritema (EV) con un grado mayor. Para la poblacion ITT se calculo un EV medio de 435,9 en el momento del diagnostico inicial de dermatitis de grado 2 que no se pudo alcanzar hasta el final de la terapia para las investigaciones de la poblacion completa debido a la baja incidencia de la tasa de grado 2 observada (5 de 19 pacientes, un 26,3%). No se pudo observar diferencia en la tendencia entre las areas tratadas con placebo o verum durante el tiempo de tratamiento en este contexto. Por lo tanto, el procedimiento aplicado de los inventores proporciona un nuevo parametro objetivo, el valor de eritema, que permite la evaluacion objetiva del eritema y por lo tanto las toxicidades cutaneas conectadas (Figura 4).

Ademas, el analisis del tiempo hasta el desarrollo de un grado > 2 en las areas de piel tratadas con APN210/placebo suministraba los primeros signos de la eficacia de APN210. El tiempo medio (numero de fracciones de radiacion) hasta la irritacion de grado 2 era de 20,5 fracciones (intervalo de 18-24) con el placebo y de 23 fracciones (intervalo 22-24) con APN201.

Sorprendentemente, la estratificacion entre los pacientes de grado 0-1 y grado 2 revelaba una clara diferencia en el EV medio y la curva observada tiene entre estos subgrupos (Figura 5). Se podfa observar un valor de inicio mas alto de casi 2 veces en el EV en pacientes que desarrollaban el grado 2 (EV 290) cuando se comparaban con los que desarrollaban el grado 0-1 (EV 150). En la Figura 5, los valores de eritema se han normalizado al valor maximo teorico posible. Dicho valor maximo se determino basandose en la asuncion de que, en este ejemplo, el valor L* maximo es 100 y el valor a* maximo es 127, por tanto, el producto de ambos se fija como el valor maximo teorico posible. Todos los valores de eritema medidos se normalizaron a dicho valor.

El valor umbral de eritema para el eritema de grado 3 es un valor ejemplar que se habfa determinado subjetivamente de otro paciente no incluido en el estudio. El valor se midio el dfa que el paciente se diagnostico por primera vez con el grado 3 subjetivamente por un medico, que era el dfa de la fraccion 26. El paciente tema la misma enfermedad y tratamiento que los pacientes del estudio.

En el estudio de los inventores no se observo correlacion entre el tamano del campo de radiacion (en cm2), o la escala de Fitzpatrick (1-2 vs 3-4) y se observo un grado 2 de CTX. El valor de EV en la lmea base revelo ser el unico parametro estadfsticamente significativo (p = 0,015) asociandose al desarrollo del grado 2 de CTC. Ademas, se pudo observar una correlacion directo del valor de EV antes de la radiacion y el riesgo estimado (> 75 % a un EV > 300) para el desarrollo del grado 2 de CTC.

CONCLUSION

Basandose en sus observaciones los inventores suponen que la introduccion del nuevo parametro Valor de Eritema (EV) que potencialmente permite identificar pacientes con un mayor riesgo para el desarrollo toxicidad cutanea inducida por la radiacion de grado > 2 del CTC. La medicion del EV individual del paciente al inicio de la radiacion puede ser de alta relevancia clmica con el fin de considerar un tratamiento profilactico potencial con un antioxidante, tal como la aplicacion topica de APN201 llevada a cabo en el estudio de los inventores. En segundo lugar, el EV debena considerarse un para metro de exploracion posible para impedir la dilucion de los datos de estudios por pacientes con un riesgo menor de desarrollar radiodermatitis.

Ejemplo 2: Solapamiento de gradientes de color desde el negro al blanco y rojo

Para probar la aplicabilidad del valor de eritema propuesta por los inventores para el analisis remoto de imagenes obtenidas de un sujeto, los inventores generaron un gradiente de rojez comenzando desde el color rojo mas oscuro al color rojo brillante por un procedimiento in silico utilizando una profundidad de color de 8 bit por canal de color (R/G/B). Esto se puede conseguir aumentando el valor del R primario en el espacio de color RGB de 0 a 255 (8 bit) y

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entonces se mantiene constante. Al aumentar el lado de R, los G y B primarios tienen siempre el valor 0, en el lado constante de R, G y B tienen valores crecientes que comienzan desde 0 a 255 de 1 en 1, vease la Figura 6B. Los valores resultantes se convirtieron al espacio de color L*a*b* y se representaron en la Figura 6A. La cuarta serie de la Figura 6 muestra los correspondientes valores de eritema calculados por la formula ((255-L*) x a*), dividido por 255 para obtener valores comparables en el intervalo de 0-255. La Figura 7 muestra el gradiente de rojez descrito anteriormente incluyendo todos los valores del espacio de color RGB y L*a*b*.

Ademas, se utilizo una tecnica derivada equivalentemente del procedimiento para ensayar la aplicabilidad de la invencion de los inventores para evaluar un valor de amarillamiento de un area cutanea, mucosa o de la conjuntiva de un sujeto, por ejemplo, para una avaluacion resuelta en el tiempo de enfermedad icterica. Los inventores generaron un gradiente de amarillamiento comenzando desde el amarillo oscuro (que refleja el procedimiento utilizando una profundidad de color de 8 bit por canal de color (R/G/B). Esto se consiguio aumentando el valor del R primario en el espacio de color de 0 a 255 (8 bit) y entonces se mantuvo constante. Al aumentar el lado de R, el B primario tiene siempre el valor 0. En el lado constante de R, B tiene valores crecientes que comienzan desde 0 a 255 de 1 en 1. El G primario aumenta uniformemente desde 0-255 comenzando de 0 en el lado creciente de R; vease la Figura 8B. Los valores resultantes se convirtieron al espacio de color L*a*b* y se representa en la Figura 8A. La cuarta serie de la Figura 8 muestra los valores de eritema correspondientes calculados por la formula ((255-L*) x b*), dividida por 255 para obtener valores comparables en el intervalo de 0 a 255. La Figura 9 muestra el gradiente del valor de amarillamiento incluyendo todos los valores del espacio de color RGB y L*a*b*.

CONCLUSION

De acuerdo con la percepcion v visual del enrojecimiento cutaneo a simple vista el procedimiento de los inventores suministra un intervalo amplio casi lineal del valor de eritema calculado, proporcionando la viabilidad tecnica del procedimiento desarrollado por los inventores. En consecuencia, las etapas del procedimiento correspondientes comprenden la obtencion del valor L* y el valor a* de una medicion de acuerdo con el espacio de color L*a*b*, y calculando el valor de rojez de la piel de acuerdo con la formula (L*max- L*) x a* se convirtieron por generacion de una herramienta de software integrada en una plataforma de documentacion y evaluacion del eritema basada en la nube. La herramienta de software es capaz adicionalmente de unir cualquier aplicacion de software movil para medir la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa o de la conjuntiva del sujeto.

Ademas, como resultado se reivindica un procedimiento de computacion derivado del mismo para obtener el valor de L* y el valor de b* y calculando el valor de amarillamiento de un sujeto de acuerdo con la formula (L*max-L*) x a* que permite extender adicionalmente la invencion a cualquier otro valor de color observado de un sujeto, por ejemplo, la pigmentacion amarillenta en caso de ictericia o la pigmentacion azulada en caso de cianosis o hematoma del area cutanea, mucosa o de la conjuntiva de un sujeto.

Ejemplo 3: Utilizacion una aplicacion de software que integra los procedimientos inventados para analizar los valores de eritema de areas de Nevus lenticular en un ensayo clmico en fase I (A) y los cambios dependientes del tiempo de los valores de eritema analizados (B)

Para ensayar la capacidad de la aplicacion de software de los inventores que integra los procedimientos proporcionados de su invencion, los inventores obtuvieron imagenes de areas cutaneas de 14 sujetos diferentes (m/f) que se generaron por los procedimientos de creacion de imagenes convencionalizados descritos anteriormente que acompanan a un ensayo clmico en fase I. El ensayo tiene el objetivo de evaluar objetivamente la eficacia de una sustancia farmaceutica en cuanto a su capacidad asumida para atenuar la intensidad del lentigo solar debido al blanqueamiento de areas de nevus lenticular. Por lo tanto, se evaluo un conjunto de 20 nevus unicos nen 12 sujetos individuales durante un periodo de tratamiento total de 4 semanas. El analisis de eritema comenzo a partir de la toma de imagenes antes de la aparicion de tratamiento topico de la piel (visita 1) y terminaron el ultimo dfa (visita 4) 4 semanas despues del inicio del tratamiento topico. La aplicacion de software utilizada comprende varias herramientas que permiten convencionalizar la generacion de imagenes y la asignacion automatica de los datos de imagen generados a un sujeto reconociendo un codigo QR espedfico que se puede asignar a un sujeto o para un area analizada (Nevus) de un sujeto. Utilizando la aplicacion de los inventores en una plataforma de software de un dispositivo movil (iPhone) las imagenes adquiridas se encriptaron y cargaron en una plataforma en lmea basada en una nube. Dicha aplicacion de software puede unirse directamente a la plataforma de control y analisis de imagenes (basada en la red (basada en la nube) permitiendo adicionalmente la evaluacion y control remotos del eritema de un area medida de un sujeto. Las areas de interes (Nevus o piel de referencia) se marcaron utilizando una herramienta de seleccion integrada en la plataforma de los inventores de evaluacion y documentacion de imagenes. finalmente, se calcularon los valores de eritema sencillos de diferentes areas de interes mediante el procedimiento de computacion inventado de acuerdo con la formula L*max- L*) x a* y los valores calculados se normalizaron automaticamente de acuerdo con la formula (L*max -L*) x a* / (a*max x L*max) que obtiene valores de eritema relativos. Dichos valores de eritema relativos pueden variar desde 0 para el mmimo a 1 para el maximo.

CONCLUSION

Como se determina por el resultado ejemplar de la Fig. 10A la aplicacion del procedimiento desarrollado por los inventores integrado en una aplicacion de software movil hace posible la evaluacion objetiva y remota de los valores

de eritema en areas cutaneas de apariencia normal (referencia) frente a areas cutaneas marcadas por lentigo solar. De acuerdo con la percepcion visual subjetiva de expertos dermatologos consultados para interpretar las imagenes tomadas sorprendentemente el procedimiento inventado por los inventores podfa confirmar adicionalmente que el tratamiento farmaceutico topico de lentigo solar con nevus no daba lugar a una disminucion en la intensidad media 5 del lentigo solar en los sujetos, lo que se podna probar aqu mediante analisis dependiente del tiempo del valor de enrojecimiento de la piel (eritema); vease la Figura 10B.

Aunque las realizaciones anteriores y los resultados de analisis ejemplares se han desvelado como el mejor modo completado actualmente por el inventor se tiene que senalar, que estos ejemplos proporcionados y los resultados de analisis ejemplares que se aportan no se debenan interpretar como limitantes, debido a la razon de que expertos 10 profesionales en el campo, una vez que se les proporciona el presente procedimiento, se puede extender sustancialmente el ambito de las aplicaciones potenciales que se han aportado ejemplarmente en las realizaciones espedficas anteriores.

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento basado en computadora de evaluacion de un eritema de un sujeto que comprende las etapas de

- medicion de la reflectancia de la luz de un area cutanea o mucosa o de la conjuntiva del sujeto; y

- obtencion del valor L* y el valor a* de dicha medicion de acuerdo con el espacio de color L*a*b*; y

- calculo del valor del eritema de acuerdo con la formula

(L*max. - L*) x a*.
2. El procedimiento de la reivindicacion 1, para su uso en el analisis de una preparacion farmaceutica o cosmetica o un alergeno en cuanto a su capacidad para causar eritema o para su uso en el analisis de una preparacion farmaceutica o cosmetica en cuanto a su capacidad para mejorar la apariencia del eritema, con la condicion de que el procedimiento no comprenda un tratamiento por terapia.
3. Un procedimiento basado en computadora de la reivindicacion 1, para el analisis del color de la piel de un sujeto que comprende adicionalmente.

- la obtencion del valor L* y el valor b* de dicha medicion de acuerdo con el espacio de color L*a*b*; y

- el calculo del valor de amarillamiento de acuerdo con la formula

(L*max-L*) x b*.
4. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 3, para su uso en la documentacion o analisis de heridas o cicatrizacion de heridas de un sujeto.
5. El procedimiento de la reivindicacion 1,

- para la evaluacion del riesgo de un sujeto de desarrollar eritema causado por radiacion, en el que dicha reflectancia de luz se mide antes de la radiacion y en el que dicho valor del eritema calculado es un valor basal de eritema, que comprende adicionalmente la etapa de correlacionar el valor basal de eritema con el riesgo del sujeto de desarrollar eritema causado por radiacion;

- para la prevision de la intensidad del eritema que desarrolla un sujeto debido a la radiacion, en el que dicha reflectancia de luz se mide antes de la radiacion y en el que dicho valor de eritema calculado es un valor basal de eritema, que comprende adicionalmente la etapa de correlacionar el valor basal de eritema con la intensidad del eritema que el sujeto desarrolla debido a la radiacion;

- para la prevision del tiempo hasta que el sujeto desarrolle el eritema causado por radiacion, en el que dicha reflectancia de luz se mide antes de la radiacion y en el que dicho valor de eritema calculado es un valor basal de eritema, que comprende adicionalmente la etapa de correlacionar inversamente el valor basal de eritema con el tiempo hasta que el sujeto desarrolla eritema causado por radiacion.
6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el valor del eritema se correlaciona con la intensidad del eritema y/o el gradiente entre dos o mas valores del eritema se correlaciona con el desarrollo de eritema.
7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reflectancia de la luz se mide en un espacio de color distinto del espacio de color L*a*b*, y el valor L* y el valor a* y el valor b* de acuerdo con el espacio de color L*a*b* se obtienen convirtiendo los valores de la reflectancia de la luz de dicha medicion en los valores correspondientes del espacio de color L*a*b*.
8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el valor de eritema se compara con un valor de eritema de referencia.
9. El procedimiento de la reivindicacion 1, para su uso en el analisis de lentigo solar o lentigo simple o lentigo maligno o lentigo estival de un sujeto.
10. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 3, para su uso en la documentacion y analisis de la clasificacion del hematoma y desarrollo de un hematoma de la piel o la mucosa o la conjuntiva de un sujeto a lo largo del tiempo; o para su uso en la documentacion y analisis de la clasificacion de la ictericia y el desarrollo de la ictericia de la piel o la mucosa o la conjuntiva de un sujeto a lo largo del tiempo; o para el uso en la documentacion y analisis del grado de cianosis y desarrollo de la cianosis de la piel o la mucosa de un sujeto a lo largo del tiempo.
11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la(s) etapa(s) de medicion y/o la(s) etapa(s) de obtencion y/o la(s) etapa(s) de calculo o cualquier combinacion de las mismas, especialmente todas las etapas, se llevan a cabo utilizando un dispositivo movil; preferentemente en el que el dispositivo movil es una computadora que se lleva encima con una pantalla optica montada en la cabeza, o una tableta o un telefono inteligente; y/o preferentemente en el que el dispositivo movil esta unido a un sistema de servicio clmico y/o maquina de radiacion del cancer.

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12. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 3, que comprende adicionalmente la medicion simultanea de un marcador de normalizacion que contiene elementos del codigo cromatico para el reconocimiento marcador automatico y correccion de luminosidad de valores de color calculados, preferentemente

en el que el marcador de normalizacion se disena como una pegatina o esparadrapo o un cartel.
13. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 3 o 12, en el que la normalizacion de un valor de eritema medido se lleva a cabo de acuerdo con la formula

(L*max- L*) X a* / (a*max X L*max);

o

en el que la normalizacion de un valor de amarillamiento medido se lleva a cabo de acuerdo con la formula

(L*max — L*) X b* / (b*maxX L*max).
14. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 3, que comprende adicionalmente la etapa de deteccion de un codigo de barras o un codigo de respuesta rapida o una etiqueta del campo cercano del sujeto para automatizar la asignacion del procedimiento entre un sujeto y los valores de color obtenidos del sujeto.
15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente la obtencion de la reflectancia de la luz medida, preferentemente por transmision a traves de una red;

preferentemente en el que la reflectancia de la luz no se mide, pero se obtiene de otra manera; y/o preferentemente en el que la(s) etapa(s) de obtencion y/o la(s) etapa(s) de calculo, especialmente todas dichas etapas, se llevan a cabo utilizando procedimientos basados en la red o basados en la nube.