ES2687406T3

ES2687406T3 - Composiciones para el tratamiento de la piel

Info

Publication number: ES2687406T3
Application number: ES08849656.7T
Authority: ES
Inventors: Judy Hattendorf; Steve Carlson
Original assignee: Obagi Cosmeceuticals LLC
Current assignee: Obagi Cosmeceuticals LLC
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2018-10-25
Anticipated expiration: 2028-11-14
Also published as: BRPI0820252B1; US20160067165A1; EP2209458A1; MX2010005285A; JP2011503205A; JP6071166B2; US9883998B2; JP6479505B2; CN101938974A; CA2705573A1; BRPI0820252A2; KR20100074308A; EP2209458A4; CA2705573C; PL2209458T3; JP2015129174A; US20100303747A1; KR101295789B1; WO2009065008A1; US9168398B2

Abstract

Un conjunto de partes que comprende (A) una composición que contiene arbutina que comprende: (i) una fase acuosa que comprende: agua; un conservante en una cantidad de 0,01% a 5% en peso de la composición total; un agente quelante en una cantidad de 0,01% a 5% en peso de la composición total; un humectante en una cantidad de 1% a 20% en peso de la composición total; un emulgente en una cantidad de 1% a 20% en peso de la composición total; un agente de ajuste de pH en una cantidad de 0,01% a 5% en peso de la composición total; y un agente reductor en una cantidad de 0,1% a 10% en peso de la composición total; y (ii) una fase oleosa que comprende: un emoliente en una cantidad de 2% a 25% en peso de la composición total; un conservante en una cantidad de 0,01 a 5% en peso en base a la composición total; y un antioxidante en una cantidad de 0,1% a 2% en peso de la composición total; y en donde la arbutina está presente en la composición en una cantidad de 5% a 10% en peso de la composición total; y (B) una composición que contiene tretinoína.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones para el tratamiento de la piel

Las composiciones que contienen arbutina de acuerdo con la presente descripcion son utiles para la aplicacion topica para proporcionar luminosidad, iluminacion o aclaramiento mejorados a la piel de un usuario. Las actuales composiciones que contienen arbutina son al menos 85% tan eficaces (con respecto al aclaramiento de la piel, cuando se usan solas o en un sistema como se mide mediante los valores de parametro b* del Chromameter®) como las composiciones correspondientes esencialmente que contienen hidroquinona en una cantidad de aproximadamente la misma cantidad molar a aproximadamente 1,5 veces la cantidad molar de arbutina. Por “correspondientes esencialmente” se entiende que las composiciones contienen los mismos ingredientes en cantidades que pueden ajustarse para igualar la viscosidad, cuando sea necesario.

Las composiciones de la presente invencion contienen arbutina y una mezcla unica de ingredientes que incluyen una fase acuosa y una fase oleosa como se define en las reivindicaciones. Como se usa en esta memoria el termino arbutina significa hidroxifenil-b-D-glucopiranosido, un compuesto bien conocido que tiene la formula general:

imagen1

La arbutina es esencialmente hidroquinona con una molecula de D-glucosa unida. La arbutina inhibe competitivamente la tirosinasa pero no inhibe la funcion celular.

La arbutina esta presente en cantidades que proporcionan un beneficio a la piel de un usuario. En las realizaciones, la arbutina esta presente en una cantidad suficiente para efectuar la despigmentacion. Generalmente, la arbutina en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de la composicion total es adecuada. En las realizaciones, la arbutina esta presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composicion, en las realizaciones de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso de la composicion total.

La fase acuosa incluye agua, uno o mas humectantes, uno o mas emulgentes, uno o mas conservantes, uno o mas agentes quelantes, uno o mas agentes reductores y uno o mas ajustadores de pH. Puede usarse ventajosamente agua purificada, tal como, por ejemplo, agua des-ionizada o agua con calidad USP.

Los conservantes adecuados para la fase acuosa incluyen, aunque no estan limitados a metilparabeno, butilparabeno sodico, acido benzoico y sus sales y esteres, alcohol bendlico, derivados de urea tales como diazolidinilurea, imidazolidinilurea y 2,3-imidazolidinadiona (DMDM hidantoma), acido sorbico y sus sales, y similares. Tfpicamente, el uno o mas conservantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en peso de la composicion total, estando presentes los conservantes individuales en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5% en peso de la composicion. En las realizaciones, los conservantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1% en peso de la composicion total.

Los agentes quelantes adecuados para el uso en la fase acuosa incluyen, aunque no estan limitados a edetato disodico, EDTA (acido etilendiaminatetraacetico) y sus sales, por ejemplo, NTA (acido nitrilotriacetico) trisodico, acido etidronico y sus sales, dihidroxietilglicinato sodico, acido citrico y sus sales, y combinaciones de los mismos. Tfpicamente, la cantidad de agente(s) quelante(s) es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en peso de la composicion total. En las realizaciones, el uno o mas agentes quelantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1% en peso de la composicion total. En las realizaciones, una combinacion de agentes quelantes esta presente, estando presente cada agente quelante individual en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,5% en peso de la composicion.

Los humectantes adecuados para usar en la fase acuosa incluyen, aunque no estan limitados a alcoholes polilddricos que incluyen glicerina, diglicerina, triglicerina, poliglicerina, polipropilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenoglicol, 1,4-butilenoglicol, etilenglicol monoalquileter, dietilenglicol monoalquileter, glucosa, maltosa, sacarosa, lactosa, xilitosa, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, pantenol, pentaeritritol y acido hialuronico y sus sales. Debena entenderse por supuesto, que las combinaciones de dos o mas humectantes pueden incluirse en las actuales composiciones. Tfpicamente, el uno o mas humectantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de la composicion total. En las realizaciones, los humectantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 2 a

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aproximadamente 5% en peso de la composicion total. En las realizaciones, una combinacion de humectantes esta presente, estando presente cada humectante individual en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en peso de la composicion.

Los emulgentes adecuados para usar en la fase acuosa son tensioactivos. Los tensioactivos utiles pueden ser ionicos o no ionicos, y pueden usarse solos o en mezcla. Los ejemplos ilustrativos de tensioactivos adecuados incluyen alcohol de cetearilo y cetearilsulfato sodico, PEG-1000 monocetileter, o sales de amonio cuaternario tales como bromuro de alquiltrimetilamonio; monoestearato de glicerol de poliol ester y estearato de potasio, laurilsulfato sodico (SLS) y alcoholes grasos etoxilados constituyen buenos co-emulgentes. Los acidos grasos como acido estearico pueden incluirse para regular la consistencia de la emulsion. Opcionalmente, los polfmeros tales como carbomeros tambien pueden incluirse. Emulgentes particularmente utiles para usar en la fase acuosa son laurilsulfato sodico, saponinas o combinaciones de los mismos. Tfpicamente, el uno o mas emulgentes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de la composicion total. En las realizaciones, los emulgentes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso de la composicion total. En realizaciones, una combinacion de emulgentes esta presente, estando presente cada emulgente individual en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 4% en peso de la composicion.

El pH de la fase acuosa puede ajustarse para ser aproximadamente 2 a 4, de manera que el producto final tiene un pH tal como entre aproximadamente 2 a 4. Los agentes adecuados para ajustar el pH de la fase acuosa incluyen, aunque no estan limitados a acido cftrico, acido fosforico, acido lactico o acido glicolico. Tfpicamente, el uno o mas agentes de ajuste de pH estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en peso de la composicion total. En las realizaciones, los agentes de ajuste de pH estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0% en peso de la composicion total. En las realizaciones, esta presente una combinacion de agentes de ajuste de pH, estando presente cada agente de ajuste de pH individual en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 1% en peso de la composicion.

Los agentes reductores adecuados para usar en las actuales composiciones incluyen, aunque no estan limitados a acido ascorbico, galato de propilo y sulfitos, que incluyen aunque no estan limitados a sulfitos, bisulfitos, metabisulfitos, sus sales y sus derivados. El metabisulfito sodico es un sulfito util. Como la arbutina tiene una tendencia a decolorarse a traves de oxidacion, estos agentes reductores pueden usarse ventajosamente porque tienen mayores tendencias a oxidarse que la arbutina. El metabisulfito sodico tiene la ventaja anadida de que no decolora por oxidacion. En composiciones de arbutina y metabisulfito sodico, se cree que el metabisulfito sodico oxida primero y retrasa el comienzo de cualquier oxidacion de la arbutina, de manera que la decoloracion excesiva se retrasa o se evita totalmente. Tfpicamente, el uno o mas agentes reductores estan presentes en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso de la composicion total. En las realizaciones, los agentes reductores estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5% en peso de la composicion total. En las realizaciones, esta presente una combinacion de agentes reductores, estando presente cada agente reductor individual en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 1% en peso de la composicion.

La fase acuosa puede prepararse combinando los diversos ingredientes mientras se mezcla con calentamiento (por ejemplo, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C).

La fase acuosa puede mezclarse con una fase oleosa. La fase oleosa incluye uno o mas emolientes, uno o mas conservantes y uno o mas antioxidantes.

Los emolientes adecuados para usar en la fase oleosa incluyen aceites lfquidos cosmeticamente aceptables. El aceite lfquido cosmeticamente aceptable es lfquido a temperatura ambiente. El aceite lfquido cosmeticamente aceptable puede ser aceite hidrocarbonado lfquido, aceite natural lfquido, alcohol graso lfquido, acido graso lfquido, ester de acido graso lfquido, aceite de silicona lfquido y cera en pasta y mezclas de los mismos.

Ejemplos no limitantes de los hidrocarburos lfquidos adecuados para usar en la fase oleosa incluyen, escualeno, aceite mineral lfquido y polibuteno lfquido. Ejemplos no limitantes del aceite natural lfquido derivado de plantas utiles en las actuales composiciones incluyen aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de cartamo, aceite de avocado, aceite de semillas de algodon, aceite de jojoba, aceite de ricino, aceite de soja, aceite del fruto de la palma, aceite de coco y aceite vegetal hidrogenado. Ejemplos no limitantes del aceite natural lfquido derivado de fuentes animales utiles en las actuales composiciones incluyen aceite de vison y aceite de yema de huevo. Ejemplos no limitantes del alcohol graso lfquido utiles en las actuales composiciones son alcohol de isoestearilo, alcohol de lanolina, alcohol de oleilo, alcohol de hexadecilo, alcohol de octildodecanol, alcohol de linoleilo, alcohol de linolenilo, alcohol de laurilo y alcohol de araquidilo. El acido graso puede ser natural o sintetico, saturado, insaturado, lineal o ramificado. Ejemplos no limitantes de acido graso utiles en las actuales composiciones son acido capnlico, isoestearico, linoleico, ricinoleico y oleico. Ejemplos no limitantes del ester de acido graso lfquido utiles en las actuales composiciones son octanoato de cetilo, trioctanoato de glicerilo, linoleato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de isopropilo, laurato de etilo, linoleato de etilo, miristato de octildodecilo, palmitato de octilo, isopelargonato de octilo, lactato de octildodecilo, isononanoato de isotridecilo, oleato de oleilo, miristato de isoestearilo, dioctanoato de neopentilglicol y di(caprilo/acido caprico) propilenglicol y mezclas de los mismos. Otros esteres adecuados incluyen trigliceridos tales como trigliceridos capnlicos, triglicerido caprico, triglicerido isoestearico y triglicerido adfpico. Aceites de silicona no volatiles, lineales y ramificados tales como dimeticona y fenildimeticona tambien son utiles. Otros ingredientes

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cosmeticamente aceptables como protectores solares incluyen octilmetoxi-cinamato, cinoxato, y p- dimetilaminobenzoato de 2-etilfexilo y similares.

Tanto una clase o dos como mas clases del aceite lfquido cosmeticamente aceptable puede usarse en las actuales composiciones. Se contempla ademas que los materiales de la fase oleosa puedan no ser lfquidos al estar solos, pero puedan, tras el calentamiento y/o la mezcla con otros ingredientes, proporcionar un componente adecuado para usar como parte de la fase oleosa. Los emolientes particularmente utiles incluyen alcohol cetilico, alcohol de estearilo y combinaciones de los mismos. El emoliente esta presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 25% en peso de la composicion total. En las realizaciones, los emolientes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 15% en peso de la composicion total. En las realizaciones, esta presente una combinacion de emolientes, estando presente cada emoliente individual en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso de la composicion.

Los antioxidantes adecuados para usar en la fase oleosa incluyen, aunque no estan limitados a 2,6-dibutil terciario-4- metilfenol (normalmente conocido como hidroxitolueno butilado (BHT)), hidroxianisol butilado (BHA), tocoferol, acetato de tocoferilo, palmitato de ascorbilo, galato de propilo y similares. El uno o mas antioxidantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2% en peso de la composicion total. En las realizaciones, esta presente una combinacion de antioxidantes, estando presente cada antioxidante individual en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 1% en peso de la composicion.

Los conservantes adecuados para usar en la fase oleosa incluyen propilparabeno, isopropilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno, y similares. Los conservantes en la fase oleosa estan presentes tfpicamente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en peso en base a la composicion total. En las realizaciones, los conservantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2% en peso en base a la composicion total. En las realizaciones, esta presente una combinacion de conservantes, estando presente cada conservante individual en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% en peso de la composicion.

La fase oleosa puede prepararse anadiendo sencillamente los ingredientes para la fase oleosa en un tanque y calentando (por ejemplo, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C) con agitacion moderada.

La fase oleosa puede anadirse entonces a la fase acuosa (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C) con agitacion moderada. Las actuales composiciones de arbutina pueden prepararse en una atmosfera inerte, libre de oxfgeno, como se describe en la patente de EE.UU. num. 4.229.427.

La viscosidad de la composicion final de arbutina puede ser de aproximadamente 1 Pa.s (1.000 cps) a aproximadamente 50 Pa.s (50.000 centipoise (cps)). En las realizaciones, la viscosidad de la composicion final de arbutina es de aproximadamente 2,5 Pa.s (2.500 cps) a aproximadamente 35 Pa.s (35.000 cps). La gravedad espedfica de la composicion final puede ser de aproximadamente 0,5 a 1,5. En las realizaciones, la gravedad espedfica de la composicion final de arbutina es de aproximadamente 0,90 a aproximadamente 1,05.

En realizaciones particularmente utiles, la composicion final de arbutina puede tener un color esencialmente blanco y puede ser una locion semi-viscosa. En realizaciones particularmente utiles, las actuales composiciones tienen la capacidad de mantener esencialmente su color con el tiempo. En dichas realizaciones, las actuales composiciones pueden parecer frescas, elegantes y profesionales durante toda su vida util, asegurando al paciente o consumidor confianza en el producto.

Las composiciones topicas que contienen arbutina pueden incluir:

Tabla 1

Compuesto: % de la composicion total % en peso de la composicion total en el Ejemplo 1

Agua purificada: Aproximadamente 65 a aproximadamente 85 76,3

Metilparabeno: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 0,1

Edetato disodico: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 0,1

Glicerina: Aproximadamente 1 a aproximadamente 15 4

Laurilsulfato sodico: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 3

Saponinas: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 0,05

Acido lactico al 88%: Aproximadamente 0,0 a aproximadamente 5 0,5

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Alcohol cetflico: Aproximadamente 1 a aproximadamente 25 6

Alcohol de estearilo: Aproximadamente 0,0 a aproximadamente 25 1,35

Propilparabeno: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 0,05

Butilparabeno: Aproximadamente 0,00 a aproximadamente 0,5 0,03

Acetato de tocoferilo: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 0,50

BHT: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 0,05

Acido ascorbico: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 0,45

Metabisulfito sodico: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 0,45

Arbutina: Aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 7,07

Ejemplo 1

Se anadio agua purificada a un tanque de premezcla en gas nitrogeno. Se anadieron los siguientes ingredientes de la fase acuosa en las cantidades indicadas en la Tabla 1 con ligero calentamiento y se dispersaron de forma homogenea mezclando a aproximadamente 70-75°C: metilparabeno, edetato disodico, glicerina, laurilsulfato sodico, saponinas, acido lactico al 88%, acido ascorbico, metabisulfito sodico, arbutina. Se mezclaron los siguientes ingredientes de la fase oleosa en las cantidades indicadas en la Tabla 1 en un tanque a aproximadamente 70-75°C: alcohol cetilico, alcohol de estearilo, propilparabeno, butilparabeno, acetato de tocoferilo y BHT. Todos los contenidos se transfirieron despues en gas nitrogeno a un tanque con camisa donde la fase oleosa y la fase acuosa se mezclaron y se enfriaron para formar una emulsion. Todos los disolventes se desgasificaron con nitrogeno antes del uso y todas las formulaciones y formulaciones intermedias se desgasificaron. La formulacion que contema arbutina se transfirio a recipientes de almacenaje que se purgaron con nitrogeno tanto antes como despues de llenar los recipientes.

La composicion identificada en esta memoria como Ejemplo 1A es identica a la composicion del Ejemplo 1 excepto en que contiene 4% de arbutina.

Realizaciones de mezclador

En las realizaciones, las actuales composiciones son composiciones de mezcla disenadas para mezclarse con una composicion que contiene un ingrediente activo (por ejemplo, tretinoma) a aplicar a la piel. Las composiciones pueden incluir arbutina en una composicion base que contiene agua, uno o mas humectantes; uno o mas emolientes, uno o mas conservantes, uno o mas agentes quelantes, uno o mas ajustadores de pH, uno o mas antioxidantes y uno o mas agentes reductores.

Los conservantes adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: acido benzoico, alcohol bendlico, butilparabeno, diazolidinilurea, 2,3-imidazolidinadiona, isopropilparabeno, isobutilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno sodico, acido sorbico, o combinaciones de estos conservantes.

Los agentes quelantes adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: acido cftrico, edetato disodico, acido etilendiaminatetraacetico, dihidroxietilglicinato sodico de acido etidronico, acido nitrilotriacetico y combinaciones de estos agentes.

Los emulgentes adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: alcohol de cetearilo, alcoholes grasos etoxilados, PEG-1000 monocetileter, bromuro de alquiltrimetilamonio, monoestearato de glicerol de poliol ester, estearato de potasio, laurilsulfato sodico, cetearilsulfato sodico, saponinas y combinaciones de estos agentes.

Los humectantes adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: glicerina, diglicerina, triglicerina, poliglicerina, polipropilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol, 1,4-butilenglicol, etilenglicol monoalquileter, dietilenglicol monoalquileter, glucosa, maltosa, sacarosa, lactosa, xilitosa, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, pantenol, pentaeritritol, acido hialuronico, y combinaciones de estos humectantes.

Los ajustadores de pH adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: acido cftrico, acido fosforico, acido lactico, acido glicolico y combinaciones de estos ajustadores de pH.

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Los antioxidantes adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: palmitato de ascorbilo, 2,6- dibutil terciario-4-metilfenol, hidroxianisol butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, galato de propilo y combinaciones de estos antioxidantes.

Los emolientes adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: alcohol cetilico, alcohol de estearilo, aceite hidrocarbonado lfquido, aceite natural lfquido, alcohol graso lfquido, acido graso Kquido, ester de acido graso Kquido, aceite de silicona lfquido, cera en pasta y combinaciones de estos emolientes.

Los agentes reductores adecuados para usar en la composicion de mezcla incluyen ademas: acido ascorbico, galato de propilo, metabisulfito sodico y combinaciones de estos agentes reductores.

Una composicion de mezcla particularmente util contiene arbutina en una composicion base de agua, glicerina, alcohol cetilico, propionato de PPG-2 miristileter, laurilsulfato sodico, TEA-salicilato, acido lactico, feniltrimeticona, acetato de tocoferilo, metabisulfito sodico, acido ascorbico, metilparabeno, saponinas, EDTA disodico, BHT y propilparabeno.

Las composiciones de mezcla adecuadas pueden hacerse tambien de acuerdo con los ingredientes identificados en la Tabla 2.

Tabla 2

Compuesto: % de composicion total % en peso de la composicion total en el Ejemplo 2

Agua purificada: Aproximadamente 70 a aproximadamente 85 Agua purificada 64,35

Conservantes: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,5 Metilparabeno 0,15 Propilparabeno 0,05

Agente quelante: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 EDTA disodico 0,1

Humectantes: Aproximadamente 1 a aproximadamente 10 Glicerina 12,0

Tensioactivos anionicos: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 Saponinas 0,05

Emulgentes: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 Laurilsulfato sodico 2,0 Salicilato de trietanolamina 1,0

Alcoholes de alquilo C12-C18: Aproximadamente 2 a aproximadamente 50 Alcohol cetflico 8,00

Antioxidantes: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 Acetato de tocoferilo 0,5 Hidroxitolueno butilado 0,03

Agentes reductores: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 Metabisulfito sodico 0,45 Acido ascorbico 0,25

Emoliente: Aproximadamente 1 a aproximadamente 10 Propionato de polioxipropileno (2) miristileter 3,0 Fenil trimeticona/dimetil polisiloxano 0,5

Ajustadores de pH: Aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 Acido lactico 0,5

Arbutina: Aproximadamente 5 a aproximadamente 10% 7,07

La composicion identificada en esta memoria como Ejemplo 2A es identica al Ejemplo 2 excepto que contiene 4% de arbutina (no reivindicado).

Las actuales composiciones pueden envasarse en cualquier tipo de recipiente, tal como, por ejemplo, botellas, tubos, viales y similares. Las composiciones pueden dispensarse por cualquier medio adecuado tal como, por ejemplo, bombeando o sencillamente sacando de un tubo.

Las actuales composiciones que contienen arbutina pueden aplicarse a un area de la piel de un usuario diariamente en una cantidad suficiente para provocar aclaramiento de la piel. En las realizaciones, las actuales composiciones que contienen arbutina se aplican en una cantidad de aproximadamente 1 miligramo por centfmetro cuadrado de piel a aproximadamente 15 mg/cm2

Ejemplo 3 - Uso de las composiciones y sistemas descritos actualmente

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Diez voluntarios de edades entre 18 y 60 anos de edad se inscribieron en el estudio. Los voluntarios incluidos en el estudio eran de ascendencia asiatica o caucasica con un fototipo de Fitzpatrick III o superior. Los sujetos inscritos estaban libres de cualquier trastorno sistemico o dermatologico, incluyendo un historial conocido de alergias u otras condiciones medicas que, en la opinion del investigador medico, pudieran interferir con la conducta del estudio, interpretacion de los resultados, o aumento del riesgo de reacciones adversas. Ademas, los voluntarios no tuvieron hallazgos anormales clmicamente significativos, en base a su historial medico, que podnan haber afectado a la participacion en el estudio como se determino por el investigador. Las voluntarias mujeres elegidas no estaban embarazadas (como se evaluo con una prueba de embarazo por orina al comienzo del estudio y cada 4 semanas a partir de aim) y estuvieron de acuerdo con usar metodos anticonceptivos adecuados a lo largo de la duracion del estudio. Todos los voluntarios estuvieron dispuestos a abstenerse de usar cualquier medicacion, humectantes, protectores solares, fragancias o nuevos productos del cuidado personal/detergentes de lavado en la espalda durante la duracion del estudio y estuvieron dispuestos tambien a evitar la exposicion al sol, en la espalda (es decir, banos de sol), lo mejor que fuera posible y abstenerse de usar cabinas de bronceado durante la duracion del estudio. Ademas, los sujetos estuvieron de acuerdo en evitar la natacion durante el estudio entero.

Los voluntarios que fueron excluidos del estudio fueron mujeres que estaban embarazadas, dando el pecho, o habfan intentado quedarse embarazadas durante los tres meses anteriores al estudio o prevefan quedarse embarazadas durante el periodo experimental. Tambien se excluyeron individuos con cualquier alergia conocida o sensibilidad a cualquier ingrediente de los productos de ensayo u otros suministros clmicos que se usaron en el estudio. Tambien se excluyeron los voluntarios si habfan recibido procedimientos cosmeticos previos en la espalda (eliminacion de lunares, rejuvenecimiento por laser, exfoliado qrnmico, dermoabrasion, etc.) en los seis meses antes del comienzo del estudio. Los individuos con quemaduras solares en sus espaldas o aquellos cuyas actividades implican la excesiva o prolongada exposicion a la luz del sol se excluyeron tambien. Tambien se excluyeron los sujetos que tomaban medicacion que podna interferir con los resultados del ensayo, incluyendo el uso de farmacos anti-inflamatorios esteroideos/no esteroideos, antibioticos o antihistaminas. Los candidatos con enfermedad sistemica no controlada, infeccion conocida con virus de inmunodeficiencia humana, dermatitis atopica/eczema activa, soriasis o historial de cualquier forma de cancer se excluyeron tambien. Los voluntarios que estaban en tratamiento por asma o diabetes o teman una sensibilidad a productos de aclaramiento de la piel o teman un historial de sensibilidad a productos cosmeticos o del cuidado personal tambien se excluyeron.

Todos los voluntarios se presentaron en el sitio clmico cada dfa, excepto los fines de semana, para la aplicacion de productos de estudio de una forma no ciega, de etiqueta abierta. Los productos de estudio y dosis fueron como sigue:

Producto: Ingrediente Dosis

Ejemplo 1: 7% de arbutina 10 mg/cm2

Ejemplo 2: 7% de arbutina 10 mg/cm2 o 5 mg/cm2**

Ejemplo 1A****: 4% de arbutina 10 mg/cm2

Ejemplo 2A****: 4% de arbutina 10 mg/cm2

Crema blanqueante y correctora*: 4% de hidroquinona 10 mg/cm2

Mezclador*: 4% de hidroquinona 10 mg/cm2 o 5 mg/cm2**

Tonificante*: 10 |jL/cm2

Tonificante cationico***: 10 jL/cm2

Tretinoma al 0,025%: 5 mg/cm2

*disponible comercialmente de OMP, Inc., Long Beach, CA.

**cuando se usa con tretinoma al 0,025%

***vease el Ejemplo 1 de la Solicitud de patente de EE.UU. publicada 2007/0269534A1.

****no reivindicado

Todos los sujetos teman cuadrados de 2 cm2 demarcados en sus espaldas, con una plantilla de plastico adherida a la piel, para la identificacion de los sitios de tratamiento. Los sujetos se trataron con la formulacion del Ejemplo 1, la formulacion del Ejemplo 2, crema blanqueante y correctora y mezclador solos o como parte de un sistema. Cada regimen se describe a continuacion:

Formulacion del Ejemplo 1A: se aplicaron 20 mg de producto una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

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Formulacion del Ejemplo 2A: se aplicaron 20 mg de producto una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

Formulacion del Ejemplo 1: se aplicaron 20 mg de producto una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

Formulacion del Ejemplo 2: se aplicaron 20 mg de producto una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

Crema blanqueante y correctora: se aplicaron 20 mg de producto una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

Mezclador: se aplicaron 20 mg de producto una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

El sistema descrito actualmente: se aplicaron primero 20 pl de tonificante cationico, despues se dejaron absorber durante 5 minutos. Se aplicaron 20 mg de la formulacion del Ejemplo 1 despues y se dejaron absorber durante 5 minutos. Finalmente, se mezclaron 10 mg de la formulacion del Ejemplo 2 con 10 mg de tretinoma al 0,025% y despues se aplico a la piel. El sistema descrito actualmente se aplico una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

Sistema comparativo: se aplicaron primero 20 pl de tonificante, despues se dejaron absorber durante 5 minutos. Se aplicaron 20 mg de crema blanqueante y correctora despues y se dejaron absorber durante 5 minutos. Finalmente, se mezclaron 10 mg de mezclador con 10 mg de tretinoma al 0,025% y despues se aplico a la piel. El sistema comparativo se aplico una vez al dfa, de lunes a viernes en el sitio clmico, durante 8 semanas.

La seguridad de las formulaciones del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 se evaluo por medio de la prueba de contacto repetida para detectar alergias o irritaciones en 49 voluntarios, en un estudio separado. Todos los productos usados en el estudio presentado en esta memoria se evaluaron para la seguridad a traves de la evaluacion del investigador de los sitios de aplicacion al inicio, y las 4 y 8 semanas. Ademas, todos los sitios de tratamiento se inspeccionaron visualmente de forma diaria, durante la aplicacion rutinaria de los productos de ensayo, para ver cualquier reaccion. El aclaramiento de la piel se evaluo por medio del uso del Chromameter® CR-300 Minolta en el inicio, a las 4 y 8 semanas. Muy brevemente, el medidor de croma mide los cambios de color en la piel a traves de tres parametros de color diferentes. El parametro L* mide los cambios de color de negro a blanco, el parametro a* mide de rojo a verde y el parametro b* mide de amarillo a azul. Un aumento en el parametro L* y una disminucion en el parametro b* es indicativo de aclaramiento de la piel. El parametro L*, sin embargo, puede estar afectado por eritema o irritacion de la piel, dando por consiguiente de forma potencial lecturas de falso positivo o falso negativo. El parametro b* mide el aclaramiento de la piel solo y no esta afectado por eritema o irritacion. Los datos se presentaron como cambio medio en las lecturas del Chromameter® (valor b*) desde el inicio. El aclaramiento de la piel pueden medirse tambien por medio del valor L* del Chromameter® y/o el Angulo Tipologico Individual (ATI°), que se calcula usando los valores b* y L* del Chromameter®. El Angulo Tipologico Individual se describe en Chardon A, Cretois I, Hourseau C., Skin color typology and suntanning pathways. Int J Cosmet Sci 1991; 13:191-208.

Tanto las formulaciones del Ejemplo 1 como del Ejemplo 2 se sometieron a RIPT y prueba de seguridad en el uso. La prueba RIPT mostro que 1 de 49 voluntarios tema una reaccion moderada a la formulacion del Ejemplo 1. Esto no es sorprendente ya que la formulacion del Ejemplo 1 se aplico en un parche semi-oclusivo. Ademas, es probable que el SLS en la formula provocara la irritacion mas que la arbutina. Por otro lado, la prueba de seguridad en el uso se realizo en condiciones abiertas (sin parche) y no dio por resultado reacciones en la piel.

Cuando se compara la aplicacion del 4% de arbutina (las formulaciones de los Ejemplos 1A y 2A; no reivindicadas) frente al 7% de arbutina (las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2), se ve que el 7% de arbutina da un aclaramiento de la piel superior frente al 4% de arbutina, a las 8 semanas, como se confirma por los valores del parametro b* del Chromameter® (veanse las Figuras 1A y 1B). Por tanto, la eficacia de aclaramiento de la piel de la arbutina, en las formulas base de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2, es dependiente de la dosis. Los valores b* del medidor de croma tambien sugieren que ambas formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 pueden ser mejores aclaradores de la piel que las formulas de la crema blanqueante y correctora con base de hidroquinona y el mezclador (veanse las Figuras 2A y 2B). El uso simultaneo de un tonificante cationico y tretinoma al 0,025% con las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2, como un sistema, mostro una mayor eficacia de aclaramiento de la piel en comparacion con las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 solos (vease la Figura 3). Ademas, se mostro que el sistema descrito actualmente era un sistema de aclaramiento de la piel virtualmente igualmente efectivo que el sistema comparativo que comprende un tonificante, crema blanqueante y correctora (4% de hidroquinona), mezclador (4% de hidroquinona) y tretinoma al 0,025% (vease la Figura 4).

Como se ve a partir de los datos presentados en esta memoria, el 7% de arbutina puede ser igualmente tan eficaz que la 4% de hidroquinona, en el aclaramiento de la piel relativamente no fotoexpuesta, cuando se incorpora en formulas similares a las formulas base de la crema blanqueante y correctora y el mezclador disponibles comercialmente. Este es un descubrimiento impredecible dado que la potencia inhibidora de tirosinasa de la arbutina, en los cultivos de melanocitos humanos, se encontro anteriormente que era una centesima parte de la hidroquinona.

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(Vease, Maeda K, Fukuda M. Arbutin: mechanism of its depigmenting action in human melanocyte culture. J Pharmacol Exp Ther. Feb 1996; 276(2):765-769). Por tanto las formulaciones de arbutina actualmente descritas facilitan la eficacia mejorada del aclaramiento de la piel de la arbutina. Sin desear estar unidos a ninguna teona, se cree que las formulaciones actualmente descritas mejoran la penetracion transdermica de la arbutina (cuyo peso molecular es mas de dos veces el de la hidroquinona) que puede contribuir a la eficacia mejorada de aclaramiento de la piel del 7% de arbutina en las condiciones del estudio descritas en esta memoria.

Breve descripcion de los dibujos

Las Figuras 1A y 1B muestran que el aclaramiento de la piel mediado por arbutina es dependiente de la dosis. El aclaramiento de la piel por las formulaciones del 4 y 7% de arbutina de los Ejemplos 1 y 2 se determino usando el parametro b* del Chromameter® Minolta. Los graficos se hicieron restando el valor b* del medidor de croma inicial de los valores b* de las semanas 4 y 8 para cada voluntario y despues promediando el delta b* para la poblacion de estudio en cada punto temporal. Por tanto, los graficos representan el delta b* medio en el tiempo. Una disminucion en el parametro b* del medidor de croma significa aclaramiento de la piel (N = 10).

Las Figuras 2A y 2B muestran la eficacia del aclaramiento de la piel de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 frente a la eficacia de aclaramiento de la piel de la crema blanqueante y correctora (4% de HQ) y mezclador (4% de HQ). El aclaramiento de la piel se determino usando el parametro b* del Chromameter® Minolta. Los graficos se hicieron restando el valor b* del medidor de croma inicial de los valores b* de las semanas 4 y 8 de cada voluntario y despues promediando el delta b* para la poblacion de estudio en cada punto temporal. Por tanto, los graficos representan el delta b* medio en el tiempo. Una disminucion en el parametro b* del medidor de croma significa aclaramiento de la piel. (N = 10).

La Figura 3 muestra que el uso simultaneo de un tonificante cationico y tretinoma al 0,025% con las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2, en un sistema, proporciona un aclaramiento de la piel mejorado en comparacion con las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 solos. El aclaramiento de la piel se determino usando el parametro b* del Chromameter® Minolta. Los graficos se hicieron restando el valor b* del medidor de croma inicial de los valores b* a las 4 y 8 semanas para cada voluntario y despues promediando el delta b* para la poblacion de estudio en cada punto temporal. Por tanto, los graficos representan el delta b* medio en el tiempo. Una disminucion en el parametro b* del medidor de croma significa aclaramiento de la piel. (N = 10).

La Figura 4 muestra la eficacia de aclaramiento de la piel del Sistema descrito actualmente (que incluye el uso de formulaciones que contienen 7% de arbutina) frente a la eficacia de aclaramiento de la piel del sistema comparativo (4% de hidroquinona). El aclaramiento de la piel se determino usando el parametro b* del Chromameter® Minolta. Los graficos se hicieron restando el valor b* del medidor de croma inicial de los valores b* del medidor de croma a las 4 y 8 semanas para cada voluntario y despues promediando el delta b* para la poblacion de estudio en cada punto temporal. Por tanto, los graficos representan el delta b* medio en el tiempo. Una disminucion en el parametro b* del medidor de croma significa aclaramiento de la piel. (N = 10).

Como muestran los datos anteriores, las actuales composiciones que contienen arbutina proporcionaron efectos de aclaramiento de la piel a las 8 semanas que fueron al menos el 85% de eficaces (con respecto al aclaramiento de la piel, cuando se usan solos o en un sistema como se mide por los valores del parametro b* del Chromameter®) como las composiciones que contienen hidroquinona con las que se compararon. En algunos casos las actuales composiciones que contienen arbutina proporcionaron mejores efectos de aclaramiento de la piel a las 8 semanas (como se mide por los valores del parametro b* del Chromameter®) que las composiciones que contienen hidroquinona con las que se compararon.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un conjunto de partes que comprende

(A) una composicion que contiene arbutina que comprende:

(i) una fase acuosa que comprende:

agua;

un conservante en una cantidad de 0,01% a 5% en peso de la composicion total; un agente quelante en una cantidad de 0,01% a 5% en peso de la composicion total; un humectante en una cantidad de 1% a 20% en peso de la composicion total; un emulgente en una cantidad de 1% a 20% en peso de la composicion total; un agente de ajuste de pH en una cantidad de 0,01% a 5% en peso de la composicion total;

y

un agente reductor en una cantidad de 0,1% a 10% en peso de la composicion total; y

(ii) una fase oleosa que comprende:

un emoliente en una cantidad de 2% a 25% en peso de la composicion total;

un conservante en una cantidad de 0,01 a 5% en peso en base a la composicion total; y

un antioxidante en una cantidad de 0,1% a 2% en peso de la composicion total; y en donde

la arbutina esta presente en la composicion en una cantidad de 5% a 10% en peso de la composicion total; y

(B) una composicion que contiene tretinoma.
2. El conjunto de partes segun la reivindicacion 1, en donde el conservante en la composicion que contiene arbutina se selecciona del grupo que consiste en propilparabeno, isopropilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno.
3. El conjunto de partes segun la reivindicacion 1, en donde la composicion que contiene arbutina tiene una viscosidad de 2,5 a 35 Pa.s (2.500 a 35.000 cps).
4. El conjunto de partes segun la reivindicacion 1, en donde la composicion que contiene arbutina tiene una gravedad espedfica de 0,90 a 1,05.
5. El conjunto de partes segun la reivindicacion 1, en donde la composicion que contiene arbutina comprende:

65% a 85% de agua purificada;

0,01% a 0,5% de metilparabeno;

0,01% a 0,5% de edetato disodico;

1% a 15% de glicerina;

0,01% a 5% de laurilsulfato sodico;

0,01% a 5% de saponinas; hasta el 5% de acido lactico;

1% a 25% de alcohol cetflico; hasta el 25% de alcohol de estearilo;

0,01% a 0,5% de propilparabeno; hasta el 0,5% de butilparabeno;

0,01% a 5% de acetato de tocoferilo;

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0,01% a 0,5% de BHT;

0,01% a 5% de acido ascorbico;

0,01% a 5% de metabisulfito sodico; y 5% a 10% de arbutina.
6. El conjunto de partes segun la reivindicacion 1, en donde la composicion que contiene arbutina comprende

70% a 85% de agua purificada;

0,01% a 1,5% de conservantes;

0,01% a 0,5% de agente quelante;

1% a 10% de humectantes;

0,01% a 5% de tensioactivos anionicos;

0,01% a 5% de emulgentes;

2% a 50% de alcoholes de alquilo C12-C18;

0,01% a 10% de antioxidantes;

0,01% a 5% de agentes reductores;

1% a 10% de emoliente;

0,01% a 5% de ajustador de pH; y 5% a 10% de arbutina.
7. El conjunto de partes segun la reivindicacion 1, en donde la composicion que contiene arbutina comprende 7% de arbutina.
8. El uso cosmetico del conjunto de partes segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para el blanqueamiento de la piel, en donde los componentes A y B se mezclan antes del uso.