ES2685025T3

ES2685025T3 - Derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina

Info

Publication number: ES2685025T3
Application number: ES14756740.8T
Authority: ES
Inventors: Mamoru Takaishi; Nobuhiro Sato; Tomoyuki Shibuguchi; Takafumi Motoki; Yoshinori Takahashi; Takeo Sasaki; Alan Braunton
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2018-10-05
Anticipated expiration: 2034-02-26
Also published as: PL2963043T3; CA2901168C; AR094887A1; US20140243316A1; HK1217697A1; DK2963043T3; CN105008375A; EP2963043B1; MX362920B; HRP20181349T1; KR20150120381A; CN105008375B; CA2901168A1; KR102190597B1; AU2014221775B2; EP2963043A1; PT2963043T; TWI622592B; JP5654715B1; TW201443062A

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en el que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, en el que cuando R es un átomo de hidrógeno, R1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo metoxi sustituido con un grupo fenilo, un grupo metoxi sustituido con un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo etoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o grupo cicloalquiloxi C3-8, R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo opcionalmente sustituido con 2 a 3 átomos de flúor, un grupo metoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o un grupo etoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R4 es un átomo de flúor o un grupo metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o cuando R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquiloxi C3-8, o un grupo heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y R4 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6.

Description

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DESCRIPCION

Derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina que tiene una acción antagonista contra el receptor de glutamato metabotrópico del grupo II o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto como un principio activo.

Técnica anterior relacionada

El ácido glutámico se conoce como uno de los principales neurotransmisores excitadores que funcionan para ajustar funcionas avanzadas de memoria, aprendizaje y similares en un sistema nervioso central de un mamífero. Los receptores de glutamato se clasifican aproximadamente en dos tipos, es decir, receptores de glutamato ionotrópicos (receptores Glui) y receptores de glutamato metabotrópicos (receptores Glum) acoplados con proteína G (véase el Documento no de patente 1).

Los receptores Glui se clasifican, basándose en los tipos de sus agonistas, en tres tipos, es decir, receptores de N- metil-D-aspartato (NMDA), receptores de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y receptores de kainato. Por otra parte, los receptores Glum tienen 8 subtipos (GlumRI a 8) y se clasifican, basándose en un sistema de señalización con el que se van a conjugan y características farmacológicas, en el grupo I (GlumRI, GlumR5), grupo II (GlumR2, GlumR3) y grupo III (GlumR4, GlumR6, GlumR7 y GlumR8). Los GlumR de grupo II y grupo III se expresan como un autorreceptor o un heterorreceptor principalmente en la terminación nerviosa, de manera que suprimen la proteína Gi de la vía adenilato ciclasa y regulan una actividad específica de canales de K+ o Ca2+ (véase el Documento no de patente 2).

Los antagonistas contra los GlumR del grupo II, entre éstos los receptores de glutamato, muestran una acción para mejorar la función cognitiva en modelos animales y también muestran una acción antidepresiva y una acción ansiolítica, y por tanto, se sugiere que los antagonista de GlumR del grupo II son eficaces como un novedoso potenciador o antidepresivo de la función cognitiva (véanse los Documentos no de patente 3, 4 y 5).

Lista de referencias

Bibliografía de patentes

El documento WO2010/068520 desvela derivados imidazoheterocíclicos sustituidos, pero no dice nada con respecto a la actividad de dichos compuestos en receptores de Glum.

Los documentos WO02/083665, WO2007/039439, WO2010/060589 y WO2006/099972 desvelan diferentes agonistas de receptores de Glum que son estructuralmente distantes de los compuestos de la presente invención.

Bibliografía no de patentes

[Bibliografía no de patente 1] Science, 258, 597-603, 1992 [Bibliografía no de patente 2] Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)

[Bibliografía no de patente 3] Neuropharmacol., 46 (7), 907-917 (2004)

[Bibliografía no de patente 4] Pharmacol. Therapeutics, 104(3), 233-244 (2004)

[Bibliografía no de patente 5] Neuropharmacol., 66, 40-52 (2013)

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga una acción antagonista contra receptores de glutamato metabotrópico del grupo II, y una composición farmacéutica que comprende los mismos.

La presente invención se refiere a [1] a [18] a continuación:

[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:

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imagen1

en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, en la que

cuando R es un átomo de hidrógeno,

R1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo metoxi sustituido con un grupo fenilo, un grupo metoxi sustituido con un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo etoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o grupo cicloalquiloxi C3-8,

R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo opcionalmente sustituido con 2 a 3 átomos de flúor, un grupo metoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o un grupo etoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

R4 es un átomo de flúor o un grupo metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o cuando R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquiloxi C3-8, o un grupo heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros,

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y

R4 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6.

[2] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [1], en el que R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a

3 átomos de flúor, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquiloxi C3-8, o un grupo heterocicloalquiloxi de

4 a 6 miembros,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y

[3] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [2], en el que R es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluorometilo o un grupo difluorometilo.

[4] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [3], en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo 1,1 -difluoroetilo, un grupo metoxi, un

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grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo etoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclopropiloxi o un grupo (oxetan-3-il)oxi.

[5] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [4], en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo etoxi, un grupo 2- fluoroetoxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclobutilmetoxi o un grupo (tetrahidro- 2H-piran-4-il)metoxi.

[6] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [5], en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

[7] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [6], en el que R4 es un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo o un grupo metoxi.

[8] El compuesto según [1], que se selecciona de los siguientes compuestos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:

(R)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-cloro-4-ciclopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(4-ciclopropoxi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(4-ciclopropoxi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-cloro-4-etoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

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(R) -3-(3-doro-4-isopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(3-doro-4-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S)-3-(3-doro-4-etoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(S)-3-(3-doro-4-isopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(3-(fluorometil)-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9- tetrahidroimidazo[l,5-d][1,4]oxazepina, y

(S)-3-(3-doro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina.

(R)-3-(4-doro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3,4-didorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(4-doro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina, y

(S) -3-(3,4-didorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina.

[9] El compuesto según [1], que es (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil- 5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen2

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[10] El compuesto según [1], que es (R)-3-(3-doro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil- 5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen3

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[11] El compuesto según [1], que es (R)-3-(3-doro-4-ddopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9- tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen4

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[12] El compuesto según [1], que es (S)-3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6- (fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen5

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 [13] El compuesto según [1], que es (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-

tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen6

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[14] El compuesto según [1], que es (R)-3-(3,4-diclorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9 10 tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen7

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[15] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [8], que es (R)- 3-(4-cloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina 15 representada por la siguiente fórmula:

imagen8

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[16] El compuesto según [1], que es (S)-3-(3,4-diclorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9- tetrahidroimidazon[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen9

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[17] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable según uno cualquiera de [1] a [16], y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

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[18] La composición farmacéutica según [17], para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN

El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) (en lo sucesivo también denominado el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo muestra una acción antagonista contra receptores de glutamato metabotrópico del grupo II. Por tanto, el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un posible uso como agente terapéutico para enfermedades o síntomas para los que funciona eficazmente la acción antagonista contra receptores de glutamato metabotrópico del grupo II, tales como enfermedad de Alzheimer.

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS

En lo sucesivo, se explicarán los significados de signos, términos y similares usados en el presente documento, y la presente invención se describirá con detalles.

La presente invención incluye un compuesto isotópicamente marcado del compuesto de fórmula (I). El compuesto

isotópicamente marcado es equivalente al compuesto de fórmula (I), excepto que uno o más de átomos se sustituyen por átomo(s) que tiene(n) una masa atómica o un número másico diferente de los normalmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de un isótopo que se puede incorporar en el compuesto de la presente

invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, como 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 35S, 123I y 125I.

nitrógeno, oxígeno, flúor, cloro, fósforo, azufre y yodo, tales

El compuesto de la presente invención que contiene cualquiera de los isótopos anteriormente mencionados y/u otro isótopo, y un derivado farmacéuticamente aceptable (tal como una sal) del mismo, se encuentran en el alcance de las reivindicaciones en el presente documento. El compuesto isotópicamente marcado de la presente invención, por ejemplo en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y/o 14C, puede ser útil en ensayos de tisular de fármacos y/o sustratos. Se consideran los isótopos 3H y 14C por ser útiles debido a que estos isótopos pueden ser fácilmente preparados y detectados. Se consideran los isótopos 11C y 18F por ser útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), se considera que el isótopo 125I es útil en SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único), y estos isótopos son todos útiles en obtención de imágenes del cerebro. La sustitución por un isótopo más pesado tal como 2H causa, debido a su mayor estabilidad metabólica, algunos tipos de ventajas, en un tratamiento, de, por ejemplo, extensión de la semivida in vivo o reducción de una dosis necesaria, y por tanto, se considera útil en circunstancias dadas. Se puede preparar similarmente un compuesto isotópicamente marcado del compuesto de fórmula (I) de la presente invención usando un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible en lugar de un reactivo no isotópicamente marcado y realizando los procedimientos desvelados en los esquemas y/o ejemplos descritos más adelante.

En el presente documento, un "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares, y es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.

Un "grupo alquilo C1-6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1 -metilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo 1 -metil-2-etilpropilo, un grupo 1- etil-2-metilpropilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1- dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metilpentilo y un grupo 3-metilpentilo, y más preferible ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo n-propilo.

Un "grupo alcoxi C1-6" significa un grupo oxi que se une al "agrupo alquilo C1-6", y ejemplos específicos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo 1-propiloxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo 2-metil-1 -propiloxi, un grupo 2- metil-2-propiloxi, un grupo 1-butiloxi, un grupo 2-butiloxi, un grupo 1-pentiloxi, un grupo 2-pentiloxi, un grupo 3- pentiloxi, un grupo 2-metil-1-butiloxi, un grupo 3-metil-1-butiloxi, un grupo 2-metil-2-butiloxi, un grupo 3-metil-2- butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1-propiloxi, un grupo 1-hexiloxi, un grupo 2-hexiloxi, un grupo 3-hexiloxi, un grupo 2- metil-1-pentiloxi, un grupo 3-metil-1-pentiloxi, un grupo 4-metil-1-pentiloxi, un grupo 2-metil-2-pentiloxi, un grupo 3- metil-2-pentiloxi, un grupo 4-metil-2-pentiloxi, un grupo 2-metil-3-pentiloxi, un grupo 3-metil-3-pentiloxi, un grupo 2,3- dimetil-1-butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-1-butiloxi, un grupo 2,2-dimetil-1 -butiloxi, un grupo 2-etil-1-butiloxi, un grupo 3,3-dimetil-2-butiloxi grupo y un grupo 2,3-dimetil-2-butiloxi, y ejemplos preferibles incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo 1-propiloxi.

Un "grupo cicloalquilo C3-8" significa un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono, y ejemplos específicos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.

Un "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor" significa el "grupo alquilo C1-6" sin sustituir o el "grupo alquilo C1-6" en el que 1 a 3 átomos de hidrógeno se sustituyen con un átomo de flúor. Ejemplos específicos del agrupo alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 átomos de flúor incluyen un grupo fluorometilo, un grupo 17

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Un "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8" significa el" grupo alcoxi C1-6" sin sustituir o el "grupo alcoxi C1-6" en el que 1 a 3 átomos de hidrógeno se sustituyen con un átomo de flúor o un grupo cicloalquilo C3-8. Ejemplos específicos del grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor incluyen un grupo fluorometoxi, un grupo 1-fluoroetoxi, un grupo 2- fluoroetoxi, un grupo 3-fluoropropiloxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 1,1 -difluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi, un grupo trifluorometoxi y un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi. Ejemplos específicos del grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-8 incluyen un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclobutilmetoxi, un grupo ciclopentilmetoxi, un grupo ciclohexilmetoxi, un grupo ciclopropiletoxi, un grupo ciclobutiletoxi, un grupo ciclopentiletoxi y un grupo ciclohexiletoxi.

Un "grupo cicloalquiloxi C3-8" significa un grupo oxi que se une al "grupo cicloalquilo C3-8", y ejemplos específicos incluyen un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi y un grupo ciclooctiloxi.

Un "grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un grupo de anillo de 4 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y similares, y ejemplos específicos incluyen un grupo 3-azetidinilo, un grupo 1 -metil-3-azetidinilo, un grupo 3-pirrolidinilo, un grupo 1 -metil-3-pirrolidinilo, un grupo 1 -metil-3-piperidinilo, un grupo 1 -metil-4-piperidinilo, un grupo 3-oxetanilo, un grupo 3-tetrahidrofurilo, un grupo 3-tetrahidropiranilo, un grupo 4-tetrahidropiranilo, un grupo 3-tetrahidrotienilo y un grupo 4-tetrahidrotiopiranilo.

Un "grupo heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros" significa un grupo oxi que se une al "grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros", y ejemplos específicos incluyen un grupo 3-azetidiniloxi, un grupo 1 -metil-3-azetidiniloxi, un grupo 3- pirrolidiniloxi, un grupo 1 -metil-3-pirrolidiniloxi, un grupo 1 -metil-3-piperidiniloxi, un grupo 1 -metil-4-piperidiniloxi, un grupo 3-oxetaniloxi, un grupo 3-tetrahidrofuriloxi, un grupo 3-tetrahidropiraniloxi, un grupo 4-tetrahidropiraniloxi, un grupo 3-tetrahidrotieniloxi y un grupo 4-tetrahidrotiopiraniloxi.

El derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de fórmula (I) de la presente invención puede estar en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos específicos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen sales de ácido inorgánico (tales como un sulfato, un nitrato, un perclorato, un fosfato, un carbonato, un bicarbonato, un fluorhidrato, un clorhidrato, un bromhidrato y un yodhidrato), carboxilatos orgánicos (tales como un acetato, un oxalato, un maleato, un tartrato, un fumarato y un citrato), sulfonatos orgánicos (tales como un metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato, un etanosulfonato, un bencenosulfonato, un toluenosulfonato y un canforsulfonato) y sales de aminoácido (tales como un aspartato y un glutamato).

[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente

aceptable del mismo:

imagen10

cuando R es un átomo de hidrógeno,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

R4 es un átomo de flúor o un grupo metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o

cuando R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

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Ri es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquiloxi C3-8 o un grupo heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y

4 a 6 miembros,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y

[4] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [3], en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo 1,1 -difluoroetilo, un grupo metoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo etoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclopropiloxi o un grupo (oxetan-3-il)oxi.

[8] El compuesto según [1], que se selecciona de los siguientes compuestos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos:

(R)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[13] El compuesto según [1], que es (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9- tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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[14] El compuesto según [1], que es (R)-3-(3,4-didorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9 tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

[15] El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según [8], que es (R)- 3-(4-cloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

A continuación, se describirá un método de producción del compuesto representado por la fórmula (I) (denominado en lo sucesivo el compuesto (I), cuya expresión se usa similarmente para otros compuestos representados por otras fórmulas) de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

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Se puede preparar el compuesto (I) (en el que R, R1, R2, R3 y R4 representan lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 1 por, por ejemplo, la reacción de Suzuki-Miyaura de un compuesto (II) con un compuesto (III). La reacción de Suzuki-Miyaura se puede realizar calentando el compuesto (II) y el compuesto (III) en un disolvente en presencia de, por ejemplo, un catalizador de paladio y una base, con un ligando de fósforo añadido si fuera necesario. Como catalizador de paladio se puede usar, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), Pd2DBA3 o (A-taPhos)2PdCl2. Como base, se puede usar, por ejemplo, fosfato de potasio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico o carbonato de cesio. Además, como ligando de fósforo, se puede usar, por ejemplo, trifenilfosfina, butil-di(1-adamantil)fosfina o 2-diciclohexilfosfino- 2',4',6-triisopropil-bifenilo. No se limita especialmente el disolvente usado en la reacción, en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, THF, DME, DMF, 1,4-dioxano, agua o un disolvente mixto de éstos. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución, y cuando la ocasión lo requiera, se puede emplear calentamiento.

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Cuando R4 es, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, el compuesto también se puede producir a partir de un compuesto en el que R4 es metilo por oxidación con mCPBA, reacción de transposición con anhídrido acético e hidrólisis alcalina.

Cuando R2 es, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, el compuesto también se puede producir desprotegiendo un compuesto correspondiente en el que un grupo hidroximetilo se protege por MOM o similares.

Cuando R1 o R2 es, por ejemplo, un grupo alcoxi, el compuesto también se puede producir alquilando un compuesto, que se obtiene desprotegiendo un compuesto de alcohol correspondiente protegido por MOM, bencilo, metilo, con bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, triflato de alquilo, en un disolvente tal como dMf o THF en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

Cuando R4 o R2 es, por ejemplo, un grupo fluorometilo, el compuesto se puede producir por fluoración de un grupo hidroximetilo con dAsT, BAsT.

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Se puede preparar el compuesto (II) (en el que R, R1 y R2 representan lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 2 por, por ejemplo, hidrólisis de éster de un compuesto (IV) y bromación descarboxilativa de un compuesto resultante (V). No se limita especialmente un disolvente usado en la hidrólisis del éster del compuesto (IV), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, metanol, etanol, THF o un disolvente hidratado de los mismos. Además, como base, se puede usar, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Esta reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la bromación descarboxilativa del compuesto (V), y se puede usar, por ejemplo, DMF, etanol o un disolvente mixto de DMF y etanol. Además, una fuente de bromo puede ser, por ejemplo, nBs. Si se usa carbonato de potasio como base, la reacción se acelera, y la reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

Cuando R1 o R2 es, por ejemplo, un grupo alcoxi, el compuesto también se puede producir alquilando un compuesto, que se obtiene desprotegiendo un compuesto de alcohol correspondiente protegido por MOM, bencilo, metilo, con bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, triflato de alquilo en un disolvente tal como DMF o THF en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

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Se puede preparar el compuesto (IV) (en el que R, R1 y R2 representan lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 3, por ejemplo, condensado un compuesto (VI) con un compuesto (VII) y tratando un compuesto resultante (Viii) con una base. No se limita especialmente un disolvente usado en la condensación de los compuestos (VI) y (VII), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, tolueno, THF, DME o un disolvente mixto de estos. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución, y cuando la ocasión lo requiera, se puede emplear calentamiento con microondas. No se limita especialmente un disolvente usado en el tratamiento del compuesto (VIII) con una base, en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, metanol. La base puede ser, por ejemplo, metóxido de sodio. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución, y cuando la ocasión lo requiera, se puede emplear calentamiento con microondas.

Cuando Ri o R2 es, por ejemplo, un grupo alcoxi, el compuesto también se puede producir alquilando un compuesto, que se obtiene desprotegiendo un compuesto de alcohol correspondiente protegido por MOM, bencilo, metilo, con

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bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, triflato de alquilo en un disolvente tal como DMF o THF en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

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Se puede preparar el compuesto (VI) (en el que R1 y R2 representan lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 4, por ejemplo, por cloración con ácido de un compuesto (IX), amidación de un compuesto resultante (X) y un compuesto (XI) en condiciones básicas, y ciclación de un compuesto resultante (XII). No se limita especialmente un disolvente usado en la cloración con ácido del compuesto (IX), en tanto que sea un disolvente inerte, y por ejemplo, se puede usar tolueno o DCM. Además, se puede usar, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo para la reacción, y la reacción se acelera mediante la adición de DMF. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde una temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la amidación de los compuestos (X) y (XI), en tanto que sea un disolvente inerte, y, por ejemplo, se puede usar tolueno, THF, DCM, agua o un disolvente mixto de estos. Además, como base, se puede usar, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde una temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la ciclación del compuesto (XII), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, tolueno o THF. Además, se puede usar cloroformiato de metilo, cloroformiato de isopropilo, DCC para la ciclación. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde -78 °C hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

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También se puede preparar el compuesto (IV) (en el que R, R1 y R2 representan lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 5 por, por ejemplo, la reacción de Suzuki-Miyaura de un compuesto (XIII) (en el que X es halógeno) y un compuesto (XIV). La reacción de Suzuki-Miyaura se puede realizar calentando el compuesto (XIII) y el compuesto (XIV) en un disolvente en presencia de, por ejemplo, un catalizador de paladio y una base, con un ligando de fósforo añadido si fuera necesario. Como catalizador de paladio se puede usar, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), Pd2DBA3 o (A-taPhos)2PdCl2. Como base, se puede usar, por ejemplo, fosfato de potasio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico o carbonato de cesio. Además, como ligando de fósforo, se puede usar, por ejemplo, trifenilfosfina, butil-di(1- adamantil)fosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenil. No se limita especialmente el disolvente usado en la reacción, en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, THF, DME, DMF, 1,4-dioxano o benceno. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución, y cuando la ocasión lo requiera, se puede emplear calentamiento.

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Se puede preparar el compuesto (XIII) (en el que R es lo mismo que se ha definido anteriormente y X es halógeno) según el Esquema 6 por, por ejemplo, condensación del compuesto (VII) con un compuesto (XV), una reacción de

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transposición de Hofmann de un compuesto resultante (XVI) y halogenación de un compuesto resultante (XVII). No se limita especialmente un disolvente usado en la condensación de los compuestos (VII) y (XV), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, tolueno, THF, DMF, dMe o un disolvente mixto de estos. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución, y cuando la ocasión lo requiera, se puede emplear calentamiento con microondas. No se limita especialmente un disolvente usado en la reacción de transposición del compuesto (XVI), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, tolueno, THF, DME o un disolvente mixto de estos. Además, se puede usar en la reacción diacetato de yodobenceno o similares. La reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la halogenación del compuesto (XVII), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, tolueno. Además, se puede usar en la reacción oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

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Se puede preparar el compuesto (VII) (en el que R es lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 7 por, por ejemplo, cuatro etapas de una reacción de 1,4-adición de un compuesto (XVIII) y un compuesto (XIX), alcohólisis de un compuesto resultante (XX) en condiciones ácidas, ciclación de un compuesto resultante (xXi) en condiciones básicas y O-alquilación de un compuesto resultante (XXII). En la reacción de 1,4-adición del compuesto (XVIII), el compuesto (XIX) se puede usar como un disolvente. Como base, se puede usar DBU, TEA, DIPeA. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde una temperatura de enfriamiento en hielo hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la alcohólisis del compuesto (XX), en tanto que sea un disolvente inerte, y por ejemplo, se puede usar 1,4-dioxano. Como ácido, se puede usar cloruro de hidrógeno. Esta reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la ciclación del compuesto (XXI), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, metanol. Como base, se puede usar DBU, TEA, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Esta reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la O-alquilación del compuesto (XXII), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, DCM o tolueno. Como agente alquilante, se puede usar tetrafluoroborato de trimetiloxonio, sulfato de dimetilo. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde una temperatura de enfriamiento en hielo hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

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También se puede preparar el compuesto (XXII) (en el que R es lo mismo que se ha definido anteriormente) según el Esquema 8 por, por ejemplo, cuatro etapas de condensación deshidratante de un compuesto (XXIII) con un compuesto (XXIV), ciclación de un compuesto resultante (XXV) realizada en condiciones ácidas, hidrogenación de un compuesto resultante (XXVI) y desprotección de un compuesto resultante (XXVII). No se limita especialmente un disolvente usado en la condensación deshidratante del compuesto (XXIII) con el compuesto (XXIV), en tanto que

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sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, THF, DMF o DCM. Además, un agente de condensación puede ser DCC, EDC, HOBt, HATU, HBTU o una combinación de cualquiera de estos. Además, se puede usar DIPEA, TEA o similares como aditivo en la reacción. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura que varía desde una temperatura de enfriamiento en hielo hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la ciclación del compuesto (XXV), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, THF, acetonitrilo, tolueno o xileno. Además, un ácido puede ser, por ejemplo, PTS o PPTS. La reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución. No se limita especialmente un disolvente usado en la hidrogenación del compuesto (XXVI), en tanto que sea un disolvente inerte, y se puede usar, por ejemplo, metanol, etanol o THF. Como catalizador, se puede usar paladio/carbón, hidróxido de paladio/carbón, óxido de platino. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución. La desprotección del compuesto (XXVII) se puede realizar, por ejemplo, en un disolvente tal como TFA. Como aditivo, se puede usar, por ejemplo, un depurador tal como un trietilsilano. Esta reacción se acelera calentando, pero generalmente se realiza a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la disolución.

El compuesto (I) de la presente invención así obtenido se puede preparar en una sal farmacéuticamente aceptable por un método convencional cuando la ocasión lo requiera. El método de preparación puede ser una combinación apropiada de, por ejemplo, métodos convencionalmente empleados en el campo de la química orgánica sintética. Un ejemplo específico del método incluye valoración por neutralización de una disolución de la forma libre del presente compuesto con una disolución de ácido. Además, el compuesto (I) de la presente invención se puede transformar en un solvato por una reacción conocida de formación de solvatos cuando la ocasión lo requiera.

Se han descrito hasta la fecha ejemplos representativos del método de producción del compuesto (I), y compuestos de material y diversos reactivos usados en el método de producción para el compuesto (I) pueden estar en forma de una sal o un hidrato, y son diferentes dependiendo de los materiales de partida, disolventes que se van a usar y, por tanto, no se limitan especialmente en tanto que no se retrasen las reacciones. Los disolventes que se van a usar también se diferencian dependiendo de los materiales de partida, reactivos, y obviamente, no se limitan especialmente, en tanto que no retrasen las reacciones y disuelvan los materiales de partida de algún modo. Cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de una forma libre, se puede transformar, por un método convencional, en la forma de una sal que se puede formar por el compuesto (I). Similarmente, cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de una sal del compuesto (I), se puede transformar, por un método convencional, en una forma libre del compuesto (I). Además, se pueden purificar diversos isómeros (tales como un isómero geométrico, un isómero óptico basado en carbono asimétrico, un estereoisómero y un tautómero) obtenidos como el compuesto (I) y aislarse por medios generales de separación tales como recristalización, una método de formación de sales diaestereoméricas, resolución enzimática y diversos tipos de cromatografía (incluyendo cromatografía en capa fina, cromatografía en columna y cromatografía de gases).

El término "composición", usado en el presente documento, incluye un producto que contiene un componente específico en una cantidad particular, y cualquier producto directa o indirectamente preparado por una combinación de componentes particulares en cantidades particulares. Dicho término usado con respecto a una composición farmacéutica se usa destinado para incluir: un producto que contiene un principio activo y un principio inactivo que forma un vehículo; y todos los productos directa o indirectamente preparados por combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más componentes, o disociación, otro tipo de reacción, o interacción de uno o más componentes. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención incluye todas las composiciones preparadas mezclando el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención con cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" significa que un vehículo, un diluyente o un excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulación y no debe ser perjudicial para los que toman la composición.

Los compuestos de la presente invención tienen casi todos, como capacidad de unión a los receptores de glutamato metabotrópico del grupo II, un valor de CI50 de 100 nM o menos, y tienen un valor de CI50 de preferentemente 30 nM o menos y más preferentemente 10 nM o menos.

El derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una acción antagonista contra los receptores de glutamato metabotrópico del grupo II. Por consiguiente, es aplicable como un agente terapéutico para enfermedad de Alzheimer.

El derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular por un método general, y la forma farmacéutica puede ser, por ejemplo, una formulación oral (tal como un comprimido, un gránulo, un polvo, una cápsula o un jarabe), una formulación para inyección (para administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intraperitoneal), o una formulación externa (tal como un fármaco transdérmico absorbible (incluyendo una pomada, un parche), un colirio, gotas nasales o un supositorio).

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Para producir una formulación sólida oral, se pueden añadir un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, si fuera necesario, al derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y la mezcla resultante se puede preparar por un método convencional en comprimidos, gránulos, polvos o cápsulas. Además, los comprimidos, gránulos, polvos o cápsulas se pueden recubrir con una película si fuera necesario.

Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, almidón de maíz y celulosa cristalina, ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, ejemplos del disgregante incluyen carboximetilcelulosa cálcica y croscarmelosa sódica, ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio, un ejemplo del colorante incluye óxido de titanio, y ejemplos de un agente de recubrimiento de película incluye hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.

La formulación sólida tal como un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo puede contener el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo en un contenido de generalmente del 0,001 al 99,5 % en peso, preferentemente del 0,001 al 90% en peso.

Para producir una formulación para inyección (para administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intraperitoneal), se añaden un agente de ajuste del pH, un tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un antioxidante, un conservante (un agente antiséptico), un agente de ajuste de la tonicidad, si fuera necesario, al derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y la mezcla resultante se puede preparar en una formulación para inyección por un método convencional. Además, lo resultante se puede liofilizar para usarse como un producto liofilizado que se disuelve antes de uso.

Ejemplos del agente de ajuste del pH y el tampón incluyen ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos y/o sales de los mismos, ejemplos del agente de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80 y carboximetilcelulosa sódica, ejemplos del agente solubilizante incluyen polisorbato 80 y monolaurato de polioxietilensorbitano, un ejemplo del antioxidante incluye a-tocoferol, ejemplos del conservante incluyen paraoxibenzoato de metilo y paraoxibenzoato de etilo, y ejemplos del agente de ajuste de la tonicidad incluyen glucosa, cloruro sódico y manitol.

Dicha formulación para inyección puede contener el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo en un contenido de generalmente del 0,000001 a 99,5 % en peso, preferentemente del 0,000001 al 90 % en peso.

Para producir una formulación externa, se añade un material de base al derivado de tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, y si fuera necesario, se añaden adicionalmente a la misma, por ejemplo, un conservante, un estabilizador, un agente de ajuste del pH, un antioxidante, un colorante descrito anteriormente, y la mezcla resultante se prepara por un método convencional en, por ejemplo, un fármaco transdérmico absorbible (tal como una pomada o un parche), un colirio, gotas nasales o un supositorio.

Como material de base que se va a usar, se pueden usar diversos materiales normalmente usados para, por ejemplo, medicinas, cuasi-fármacos y cosméticos. Ejemplos específicos del material incluyen aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de éster, ceras, emulsionantes, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, polialcoholes, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla y agua purificada.

Dicha formulación externa puede contener el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en un contenido de generalmente del 0,000001 al 99,5 % en peso, preferentemente del 0.000001 al 90 % en peso.

Una dosificación del derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo depende del nivel de la gravedad de los síntomas, la edad, sexo y peso del paciente, la forma de administración y el tipo de sal, un tipo específico de enfermedad, y en un paciente adulto, se administra, una vez o se divide varias veces por día, a una dosis para administración por vía oral de generalmente aproximadamente 30 |jg a 10 g, preferentemente 100 |jg a 5 g y más preferentemente 100 |jg a 1 g, o una dosis para administración por inyección de generalmente aproximadamente 30 jg a 1 g, preferentemente 100 jg a 500 mg, y más preferentemente 100 jg a 300 mg.

El compuesto de la presente invención se puede usar como sonda química para capturar una proteína diana de un compuesto biológicamente activo de bajo peso molecular. Específicamente, el compuesto de la presente invención se puede transformar en una sonda para cromatografía de afinidad, una sonda para fotoafinidad introduciendo un grupo de marcado, un conector en una porción distinta de una porción estructural indispensable para la expresión de actividad del compuesto por un método descrito en J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, N° 5, 2003, p. 492-498, documento WO2007/139149 o similares.

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Ejemplos del grupo de marcado, el conector usado en dicha sonda química incluyen grupos que pertenecen a los siguientes grupos (1) a (5):

(1) grupos de marcado de proteína tales como grupos de marcado de fotoafinidad (tales como un grupo benzoílo, un grupo benzofenona, un grupo azido, un grupo carbonilazida, un grupo diaziridina, un grupo enona, un grupo diazo y un grupo nitro), y grupos de afinidad química (tales como un grupo cetona en el que un átomo de carbono alfa está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo carbamoílo, un grupo éster, un grupo alquiltio, un receptor de Michael de cetona a,p-insaturada, éster o similares, y un grupo oxirano);

(2) conectores escindibles tales como -S-S-, -O-Si-O-, un monosacárido (tal como un grupo glucosa o un grupo galactosa) y un disacárido (tal como lactosa), y conectores oligopeptídicos que se pueden escindir por una reacción enzimática;

(3) grupos de marca de pesca tales como biotina y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora- s-indacen-3-il)propionilo;

(4) grupos de marcado radiactivos tales como I, P, H y C; grupos de marcado de fluorescencia tales como fluoresceína, rodamina, dansilo, umbeliferona, 7-nitrofurazanilo, y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H- 3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionilo; grupos quimioluminiscentes tales como lumiferina y luminol; y marcadores detectables tales como iones metálicos pesados tales como iones metálicos lantanoides y radioiones; y

(5) grupos que se unen a un vehículo en fase sólida tal como perlas de vidrio, un lecho de vidrio, una placa de microtitulación, perlas de agarosa, un lecho de agarosa, perlas de poliestireno, un lecho de poliestireno, perlas de nailon y un lecho de nailon.

Se puede usar una sonda preparada introduciendo, en el compuesto de la presente invención, un grupo de marcado o similar seleccionado de los grupos anteriormente descritos (1) a (5) por el método descrito en cualquiera de las bibliografías anteriormente mencionadas como sonda química para identificar una proteína marcadora útil para la investigación de un posible fármaco diana novedoso.

En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle con referencia a Ejemplos, Ejemplos de producción, y Ejemplos de prueba. Además, las abreviaturas usadas en los ejemplos son abreviaturas comúnmente usadas muy conocidas para el experto en la materia, y algunas de las abreviaturas se describirán a continuación.

(A-taPhos)2PdCl2: bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II)

BAST: trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre

Bn: bencilo

Boc: terc-butoxicarbonilo

CSA: ácido canforsulfónico

DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre

DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno

DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida

DCE: 1,2-dicloroetano

DCM: diclorometano

DIPEA: diisopropiletilamina

DME: dimetoxietano

DMF: N,N-dimetilformamida

DMPI: peryodinano de Dess-Martin

DMSO: sulfóxido de dimetilo

EDC: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

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HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HFIP: 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol

HOBT: 1-hidroxibenzotriazol

mCPBA: ácido 3-cloroperbenzoico

MOM: metoximetilo

n-: normal

NBS: N-bromosuccinimida NMM: N-metilmorfolina

Pd(dppf)Cl2CH2Cl2: complejo (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio-diclorometano

Pd2DBA3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio

PPTS: paratoluenosulfonato de piridinio

PTS: ácido para-toluenosulfónico

terc-: terciaria

TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio

TBS: terc-butildimetilsililo

TBSCl: cloruro de terc-butildimetilsililo

TBME: terc-butil metil éter

TEA: trietilamina

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

Ts: paratoluenosulfonilo

RMN 1H: espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones

Los desplazamientos químicos de los espectros de resonancia magnética nuclear de protones se registran en la unidad de 8 (ppm) con respecto a tetrametilsilano y las constantes de acoplamiento se registran en la unidad de hercio (Hz). Los patrones incluyen: s; singlete, d; doblete, t; triplete, q; cuadruplete, a; ancho, y sep; septuplete.

El término "temperatura ambiente" en los Ejemplos y Ejemplos de producción descritos más adelante normalmente representa una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 °C a 35 °C. El símbolo "%" indica % en peso, a menos que se describa de otro modo.

Los nombres químicos de los compuestos en los ejemplos y Ejemplos de producción se determinaron basándose en su estructuras químicas con referencia a "E-Notebook", versión 12 (PerkinElmer Inc.).

Ejemplo de producción 1

Síntesis de (R)-5-metoxi-2-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepina

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(1) Síntesis de (R)-1-((2.4-dimetox¡benc¡l)am¡no)propan-2-ol

5 Se añadió 2.4-dimetoxibenzaldehído (CAS N° 613-45-65; 55.8 g. 336 mmoles) a una disolución de (R)-(-)-1-amino-2- propanol (CAS N° 2799-16-8; 24.0 g. 320 mmoles) y ácido acético (40.2 ml. 703 mmoles) en THF (440 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (102 g. 479 mmoles) al líquido de reacción a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se concentró a presión reducida después de la reacción. Se añadieron disolución acuosa 5 N de 10 hidróxido sódico (100 ml) y acetato de etilo (500 ml) al residuo resultante para separar la fase orgánica. Se añadió cloroformo (300 ml) a la fase acuosa resultante para separar la fase orgánica. Se combinaron las fases orgánicas resultantes. y la resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separó por filtración el agente secante. y entonces el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se filtró a través de NH-gel de sílice (acetato de etilo) para la purificación 15 obteniéndose un compuesto del título en bruto (72 g). 1 * * * * * 7

1H-RMN(400MHz.CDCla)

5(ppm):1.13(d.J=6.3Hz.3H).2.34(dd.J=9.4.12.1Hz.1H).2.68(dd.J=3.1.12.1Hz.1H).3.72(d.J=2.0Hz.2H).3.75-

3.79(m.1H).3.80(s.3H).3.82(s.3H).6.39-6.48(m.2H).7.10(d.J=8.2Hz.1H).

(2) Síntesis de (R)-N-(2.4-dimetoxibencil)-N-(2-hidroxipropil)-3.3-dimetoxipropanamida

20 Se añadió DIPEA (173 ml. 995 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(1) (74.7 g. 332 mmoles). ácido 3.3-dimetoxipropiónico (CAS N° 6191-98-6; 38.5 g. 287 mmoles). EDC (95 g. 497 mmoles) y HOBT (67.2 g. 497 mmoles) en DMF (500 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se añadieron agua (1 l) y acetato de etilo (1 l) a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. La resultante fase orgánica se lavó con agua (1 l) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. luego se secó 25 sobre sulfato de magnesio anhidro. se separó por filtración el agente secante. y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por NH-cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (61 g. 179 mmoles).

ESI-MS m/z 342 [M+H]+

(3) Síntesis de ÍR)-4-Í2.4-d¡metox¡benc¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1.4-oxazep¡n-5Í2H)-ona

30 Se añadió PPTS (19.7 g. 78.4 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(2) (53.5 g. 157 mmoles) en tolueno (900 ml) a temperatura ambiente. y entonces la mezcla se calentó a reflujo durante

7 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se añadieron una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo para separar la fase orgánica. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. se 35 separó por filtración el agente secante. y entonces el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (30.5 g. 110 mmoles).

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1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1.19(d.J=6.6Hz.3H).3.39-3.44(m.2H).3.80(s.3H).3.82(s.3H).4.03-

4,11(m,1H),4,44(d,J=14,5Hz,1H),4,73(d,J=14,5Hz,1H),5,08(d,J=8,2Hz,1H),6,43-6,48(m,3H),7,24(d,J=9,0Hz,1H).

(4) Síntesis de (R)-4-(2.4-dimetox¡benc¡l)-2-met¡l-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió 20 % de hidróxido de paladio/carbón (3 g. que incluye 50 % de contenido de agua) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(3) (30.5 g. 110 mmoles) en metanol (500 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se filtró a través de Celite (marca registrada). y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (29.1 g. 104 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.05(d.J=6.6Hz.3H).2.60(dd.J=5.1.15.6Hz.1H).2.92(ddd.J=2.2.11.0.15.4Hz.1H).3.20(d.J=15.2Hz.1H).3.29-

3.38(m.1H).3.40-3.50(m.1H).3.56-

3.66(m.1H).3.81(s.3H).3.82(s.3H).3.96(ddd.J=2.3.5.5.12.5Hz.1H).4.37(d.J=14.5Hz.1H).4.70(d.J=14.5Hz.1H).6.43-

6.48(m.2H).7.21(d.J=8.6Hz.1H).

(5) Síntesis de (R)-2-metil-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió trietilsilano (26.2 ml. 164 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(4) (30.5 g. 110 mmoles) en TFA (150 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (12.3 g. 95 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.19(d.J=6.3Hz.3H).2.48-

2.58(m.1H).2.89(ddd.J=2.5.10.9.15.4Hz.1H).3.03(ddd.J=0.9.7.6.15.3Hz.1H).3.35(ddd.J=3.9.8.4.15.4Hz.1H).3.57-

3.76(m.2H).4.01(ddd.J=2.5.5.3.12.7Hz.1H).5.85-6.07(m.1H).

(6) Síntesis de (R)-5-metox¡-2-met¡l-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (16.8 g. 114 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(5) (13.4 g. 103 mmoles) en DCM (500 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción. y se separó la fase orgánica. Se añadió DCM a la fase acuosa resultante. y se separó la fase orgánica. Se combinaron las fases orgánicas resultantes. la resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. entonces la resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y entonces se separó por filtración el agente secante y el disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose un compuesto del título (13.7 g. 96 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.19(d.J=6.4Hz.3H).2.42(ddd.J=1.2.4.5.15.6Hz.1H).2.81-2.92(m.1H).3.33-

3.42(m.1H).3.47-3.59(m.3H).3.61(s.3H).3.85-3.93(m.1H).

Ejemplo de producción 2

Síntesis de (R)-2-metil-1.4-oxazepan-5-ona

BocHN^XOH ------ BocHN^L0 f2>» h2n-v^-n0

HCI k_xC02Me

(1) Síntesis de (RVterc-butil^-^-cianoetoxOpropiDcarbamato

Se añadió DBU (27.3 ml. 182 mmoles) a una disolución de (R^terc-butilp-hidroxipropi^carbamato (CAS N° 11976844-4; 71.0 g. 405 mmoles) en acrilonitrilo (400 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. Se añadió ácido acético (10.4 ml. 182 mmoles) a la mezcla de reacción. y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n- heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (63.1 g. 276 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.10-1.20(m.3H).1.45(s.9H).2.59(dd.J=6.3.6.3Hz.2H).2.96-3.11(m.1H).3.23-

3.41(m.1H).3.52-3.66(m.1H).3.61(td.J=6.3.9.2Hz.1H).3.75(td.J=6.3.9.2Hz.1H).4.88(s a.1H).

(2) Síntesis de clorhidrato de 3-ÍÍ1-am¡nopropan-2-¡l)ox¡)propanoato de (R)-metilo

Se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 2-(1) (63.1 g. 276 mmoles) en una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/1.4-dioxano (691 ml) y una disolución al 5 al 10 % de cloruro de hidrógeno/metanol (140 ml). y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. Se añadió además a la mezcla de reacción una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno/1.4-dioxano (311 ml). la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. y entonces lo resultante se concentró

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a presión reducida. Se añadió dietil éter al residuo y lo resultante se concentró a presión reducida obteniéndose un compuesto del título en bruto (76,9 g).

ESI-MS m/z 162 [M+H]+

(3) Síntesis de (R)-2-metil-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió DBU (132 ml. 884 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 2-(2) (76.9 g) en metanol (693 ml) a temperatura ambiente. y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) dos veces obteniéndose un compuesto del título (21.5 g. 166 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1.19(d.J=6.3Hz.3H).2.48-

3.76(m.2H).4.01(ddd.J=2.5.5.3.12.7Hz.1H).5.85-6.07(m.1H).

ESI-MS m/z 130 [M+H]+

Ejemplo de producción 3

Síntesis de (S)-2-(fluorometil)-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na 1

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(1) Síntesis de (S)-1-(benciloxi)-3-((2.4-dimetoxibencil)amino)propan-2-ol

Se añadió bis(trifluorometanosulfonil)imida de litio (87 g. 304.5 mmoles) a una disolución de 2.4-dimetoxibencilamina (CAS N° 20781-20-8; 46.7 ml. 310.6 mmoles) y (S)-(+)-bencil glicidil éter (CAS N° 16495-13-9; 50.0 g. 304.5 mmoles) en DCM (1.0 l) bajo enfriamiento con agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose un compuesto del título en bruto (119.4 g).

ESI-MS m/z 332 [M+H]+

(2) Síntesis de (S)-N-(3-(benciloxi)-2-hidroxipropil)-N-(2.4-dimetoxibencil)-3.3-dimetoxipropanamida

Se añadieron EDC (88 g. 456.7 mmoles) y HOBT (456.7 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(1) (119.4 g). ácido 3.3-dimetoxipropiónico (47.0 g. 350.1 mmoles) y DIPEA (159 ml) en DMF (800 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. y entonces se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (NH-gel de sílice + gel de sílice. acetato de etilo). El filtrado resultante se concentró a presión reducida obteniéndose un compuesto del título en bruto (125.5 g).

ESI-MS m/z 470 [M+Na]+

(3) Síntesis de ÍS)-2-ÍÍbenc¡lox¡)met¡l)-4-Í2.4-d¡metox¡benc¡l)-3.4-d¡h¡dro-1.4-oxazep¡n-5Í2H)-ona

Se calentó a reflujo durante 6 horas una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(2) (125.5 g) y PPTS (35.2 g. 140.2 mmoles) en xileno (1 l). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción para

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separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (57,7 g, 150 mmoles).

ESI-MS m/z 384 [M+H]+, 406 [M+Na]+

(4) Síntesis de (S)-4-(2.4-d¡metoxibenc¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1.4-oxazepan-5-ona

Se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 4 a 5 MPa y 70 °C durante 50 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(3) (57.7 g. 150.5 mmoles). 20 % de hidróxido de paladio/carbón (6 g. que incluye 50 % de contenido de agua). ácido acético (20 ml) y etanol (600 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Los insolubles se separaron por filtración a través de Celite (marca registrada) y lo resultante se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (33.7 g).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.83(dd.J=5.1.7.0Hz.1H).2.63(dd.J=5.1.15.2Hz.1H).2.95(ddd.J=2.7.11.3.15.6Hz.1H).3.22-3.30(m.2H).3.40-

3.45(m.2H).3.51(dd.J=8.2.16.0Hz.1H).3.62-

3.67(m.1H).3.80(s.3H).3.81(s.3H).4.04(ddd.J=2.3.5.1.12.5Hz.1H).4.36(d.J=14.5Hz.1H).4.73(d.J=14.5Hz.1H).6.43-

6.47(m.2H).7.22(d.J=8.6Hz.1H).

ESI-MS m/z 296 [M+H]+. 318 [M+Na]+

(5) Síntesis de (S)-4-(2.4-d¡metoxibenc¡l)-2-(fluoromet¡l)-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (45.1 ml. 251.0 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(4) (33.7 g. 114.1 mmoles). DIPEA (49.2 ml. 285.3 mmoles) y difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio (73.9 g. 136.9 mmoles) en THF (600 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron un disolvente mixto de tolueno/acetato de etilo (5/1) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico al residuo resultante para separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó adicionalmente dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó repetidamente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) y cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título en bruto (41 g).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):2.62(dd.J=5.5.15.2Hz.1H).2.96(ddd.J=2.3.11.3.15.2Hz.1H).3.35-

3.68(m.4H).3.80(s.3H).3.81(s.3H).4.00(ddd.J=2.3.5.1.12.5Hz.1H).4.09-

4.36(m.2H).4.40(d.J=14.5Hz.1H).4.74(d.J=14.5Hz.1H).6.44-6.47(m.2H).7.24(d.J=8.2Hz.1H).

ESI-MS m/z 298 [M+H]+

(6) Síntesis de (S)-2-(fluorometil)-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió trietilsilano (27.4 ml. 171.7 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción

3-(5) (41 g) en TFA (300 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (15 g. 101.94 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.54(ddd.J=2.0.5.1.15.6Hz.1H).2.93(ddd.J=2.7.11.3.15.6Hz.1H).3.23-

3.31(m.1H).3.46(ddd.J=3.5.8.6.15.2Hz.1H).3.66-3.78(m.2H).4.07(ddd.J=2.7.5.1.12.5Hz.1H).4.24-4.53(m.2H).6.50(s

a.1H).

(7) Síntesis de (S)-2-(fluorometil)-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (17.34 g. 117.2 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(6) (15 g. 101.94 mmoles) en DCM (400 ml) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida obteniéndose un compuesto del título (14.9 g. 93 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.47(ddd.J=1.2.4.3.15.6Hz.1H).2.87-2.96(m.1H).3.45-

3.70(m.4H).3.63(s.3H).3.98(ddd.J=3.1.4.3.12.1Hz.1H).4.30-4.50(m.2H).

Ejemplo de producción 4

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Síntesis de (S)-2-(fluorometil)-1.4-oxazepan-5-ona

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(1) Síntesis de sulfonato de ÍS)-3-fluoro-2-hidrox¡prop¡l-4-met¡lbenceno

Se añadieron dietil éter (1.00 l). tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (CAS N° 113826-06-5; 50.0 g. 219 mmoles) y fluoruro de benzoílo (33.4 ml. 307 mmoles) a una mezcla de (R.RH^-N.N'-bis^^-di-terc-butilsaliciliden)-^- ciclohexanodiaminocobalto (II) (9.26 g. 15.3 mmoles). HFIP (64.4 ml. 613 mmoles) y DBN (1.51 ml. 12.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y entonces se añadió una disolución 7 M de amoniaco/metanol (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (300 ml) al residuo resultante. y lo resultante se lavó repetidamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (45.5 g. 183 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.28-2.42(m.1H).2.46(s.3H).4.03-4.18(m.3H).4.34-

4.54(m.2H).7.37(d.J=8.2Hz.2H).7.81(d.J=8.2Hz.2H).

ESI-MS m/z 271 [M+Na]+

(2) Síntesis de 3-((1-fluoro-3-(tos¡lox¡)propan-2-¡l)ox¡)acr¡lato de (S.E)-metilo

Se agitó con enfriamiento con hielo durante 3 horas una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(1) (45.5 g. 183 mmoles). NMM (12.1 ml. 110 mmoles) y propionato de metilo (CAS N° 922-67-8; 19.8 ml. 238 mmoles) en THF (315 ml). Se añadió ácido acético (6.29 ml. 110 mmoles) a la mezcla de reacción. y entonces se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se lavó repetidamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (49.2 g. 148 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.46(s.3H).3.70 (s.3H).4.11-4.37(m.3H).4.42-

4.66(m.2H).5.26(d.J=12.5Hz.1H).7.33-7.42(m. 3H).7.76-7.83(m.2H).

ESI-MS m/z 355 [M+Na]+

(3) Síntesis de 3-((1-fluoro-3-(tos¡lox¡)propan-2-¡l)ox¡)propanoato de (S)-metilo

Se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas una suspensión del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 4-(2) (48.8 g. 147 mmoles) y 5 % de paladio/carbón (6.25 g. que incluye 50 % de contenido de agua) en etanol (279 ml). Se eliminaron los insolubles. y entonces el filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose un compuesto del título en bruto (45.8 g). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.46(s.3H).2.53(t.J=6.3Hz.2H).3.68 (s.3H).3.27-

3.87(m.3H).4.08(dt.J=1.6.5.5Hz.2H).4.29-4.53(m.2H).7.36(d.J=8.2Hz.2H).7.80(d.J=8.2Hz.2H).

ESI-MS m/z 357 [M+Na]+

(4) Síntesis de (S)-2-(fluorometil)-1.4-oxazepan-5-ona

Se agitó en un autoclave a 130 °C durante 2 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción

4-(3) (45.8 g. 137 mmoles) y una disolución 7 M de amoniaco/metanol (391 ml. 2.74 moles). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. y entonces la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron metanol (300 ml) y DBU (41.0 ml. 274 mmoles) al residuo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (10.4 g. 70.7 mmoles).

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1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):2.54(ddd.J=2.0.5.1.15.6Hz.1H).2.93(ddd.J=2.7.11.3.15.6Hz.1H).3.23-

3,31(m,1H),3,46(ddd,J=3,5,8,6,15,2Hz,1H),3,66-3,78(m,2H),4,07(ddd,J=2,7,5,1,12,5Hz,1H),4,24-4,53(m,2H),6,50(s

a,1H).

ESI-MS m/z 295 [M+M+H]+

Ejemplo de producción 5

Síntesis de (S)-2-(d¡fluorometil)-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

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(1) Síntesis de (S)-2-(d¡fluorometil)-4-(2.4-d¡metox¡benc¡l)-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió cloruro de oxalilo (1.18 ml. 14.0 mmoles) a una disolución de DMSO (1.03 ml. 14.5mmoles) en THF (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos y se añadió gota a gota a la misma temperatura una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(4) (3.30 g. 11.2 mmoles) en THF (40 ml). Después de que se agitara la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. se añadió gota a gota DIPEA (7.79 ml. 44.7 mmoles). Después de 10 minutos. la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se añadieron una disolución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (66 ml) y lo resultante se enfrió hasta -78 °C. Se añadió BAST (6.18 ml. 33.5 mmoles) a la mezcla a la misma temperatura. entonces lo resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y acetato de etilo a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n- heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (1.13 g. 3.58 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):2.63(dd.J=5.1.15.6Hz.1H).2.97(ddd.J=2.4.11.4.15.6Hz.1H).3.26-

3.36(m.1H).3.60(d.J=4.7Hz.2H).3.77-3.84(m.1H).3.80(s.3H).3.81(s.3H).4.04-

4.10(m.1H).4.36(d.J=14.1Hz.1H).4.75(d.J=14.1Hz.1H).5.47-5.76(m.1H).6.44-6.47(m.2H).7.24-7.27(m.1H).

ESI-MS m/z 316 [M+H]+

(2) Síntesis de (S)-2-(difluoromet¡l)-1.4-oxazepan-5-ona

Se añadió trietilsilano (0.881 ml. 5.52 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción

5-(1) (1.16 g. 3.68 mmoles) en TFA (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (472 mg. 2.86 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):2.57(ddd.J=1.9.4.8.15.7Hz.1H).2.95(ddd.J=2.7.11.3.15.6Hz.1H).3.35(dd.J=7.8.15.4Hz.1H).3.54(ddd.J=3.7.8. 8.15.5Hz.1H).3.63-3.78(m.2H).4.14(ddd.J=2.7.5.0.12.8Hz.1H).5.63-5.92(m.1H).6.00(s a.1H).

(3) Síntesis de (S)-2-(d¡fluorometil)-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (597 mg. 4.04 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 5-(2) (580 mg. 3.51 mmoles) en DCM (100 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento con hielo durante 20 minutos. entonces se calentó hasta temperatura ambiente. y se agitó adicionalmente durante 14 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida obteniéndose un compuesto del título (450 mg. 2.51 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.47(ddd.J=1.2.4.2.15.6Hz.1H).2.89-2.97(m.1H).3.46-

3.61(m.3H).3.64(s.3H).3.77(d.J=14.5Hz.1H).3.98-4.05(m.1H).5.57-5.86(m.1H).

Ejemplo de producción 6

Síntesis de (R)-2-etil-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

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imagen32

(1) Síntesis de (R)-1-((2.4-dimetox¡benc¡l)am¡no)butan-2-ol

Según el método del Ejemplo de producción 3-(1), se obtuvo un compuesto del título en bruto (15.7 g) a partir de (R)-(+)-1.2-epoxibutano (CAS N° 3760-95-0; 5.0 g. 69 mmoles) y 2,4-dimetoxibencilamina (15.7 g. 65.8 mmoles).

ESI-MS m/z 240 [M+H]+

(2) Síntesis de (RVN-^A-dimetoxibencin-N-^-hidroxibutin^^-dimetoxipropanamida

Según el método del Ejemplo de producción 1-(2). se obtuvo un compuesto del título (16.3 g. 45.9 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 6-(1) (15.7 g) y ácido 3.3-dimetoxipropiónico (8.80 g. 65.6 mmoles).

ESI-MS m/z 378 [M+Na]+

(3) Síntesis de (R)-4-(2.4-d¡metox¡benc¡l)-2-et¡l-3.4-d¡h¡dro-1.4-oxazep¡n-5(2H)-ona

Según el método del Ejemplo de producción 1-(3). se obtuvo un compuesto del título (5.88 g. 20.2 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 6-(2) (16.3 g. 45.9 mmoles).

ESI-MS m/z 292 [M+H]+

(4) Síntesis de (R)-4-(2.4-d¡metox¡benc¡l)-2-et¡l-1.4-oxazepan-5-ona

Según el método del Ejemplo de producción 1-(4). se obtuvo un compuesto del título (5.92 g. 20.2 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 6-(3) (5.88 g. 20.2 mmoles).

ESI-MS m/z 316 [M+Na]+

(5) Síntesis de (R)-2-etil-1.4-oxazepan-5-ona

Según el método del Ejemplo de producción 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (2.78 g. 19.4 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 6-(4) (5.92 g. 20.2 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.96(t.J=7.6Hz.3H).1.38-1.50(m.1H).1.52-

1.62(m.1H).2.54(dd.J=4.5.15.4Hz.1H).2.82-2.94(m.1H).3.08(dd.J=7.4.14.1Hz.1H).3.27-3.41(m.2H).3.63-

3.74(m.1H).4.04(ddd.J=2.3.5.3.12.7Hz.1H).6.02-6.22(m.1H).

(6) Síntesis de (R)-2-et¡l-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

Según el método del Ejemplo de producción 1-(6). se obtuvo un compuesto del título (2.51 g. 16.0 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 6-(5) (2.78 g. 19.4 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.95(t.J=8.0Hz.3H).1.44-

1.57(m.2H).2.43(ddd.J=1.2.4.5.15.4Hz.1H).2.87(ddd.J=3.1.11.5.15.0Hz.1H).3.24-3.32(m.1H).3.33-3.41(m.1H).3.47-

3.57(m.2H).3.62(s.3H).3.87-3.95(m.1H).

Ejemplo de producción 7

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Síntesis de (S)-2-((benc¡loxi)met¡l)-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

imagen33

(1) Síntes¡s de sulfonato de (R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l 4-met¡lbenceno

Se añad¡ó un complejo de tr¡fluoruro de boro-et¡l éter (0.694 ml, 5.48 mmoles) a una mezcla de tos¡lato de (2R)-(-)- gl¡c¡d¡lo (25.0 g. 109 mmoles). alcohol bencíl¡co (22.7 ml. 219 mmoles) y tolueno (200 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se lavó dos veces con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (50.0 ml) y dos veces ad¡c¡onales con agua (50.0 ml). Se añad¡ó etanol a la fase orgán¡ca hasta que se volv¡ó clara la suspens¡ón. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (28.0 g. 83.0 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.40(d.J=5.5Hz.1H).2.44(s.3H).3.46-3.57(m.2H).3.96-4.15(m.3H).4.50(s.2H).7.26- 7.39(m.7H).7.75-7.82(m.2H).

(2) Síntes¡s de 3-((1-(benc¡lox¡)-3-(tos¡lox¡)propan-2-¡l)ox¡)acr¡lato de (R.E)-met¡lo

Se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 7-(1) (28.0 g. 83.2 mmoles). prop¡olato de met¡lo (15.3 ml. 183 mmoles). NMM (9.15 ml. 83.2 mmoles) y THF (280 ml). El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (34.7 g. 82.5 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.44(s.3H).3.57(dd.J=1.8.4.9Hz.2H).3.69(s.3H).4.14-4.30(m.3H).4.44-

4.55(m.2H).5.20(d.J=12.5Hz.1H).7.24-7.40(m.8H).7.75-7.78(m.2H).

(3) Síntes¡s de 3-((1-(benc¡lox¡)-3-(tos¡lox¡)propan-2-¡l)ox¡)propanoato de(R)-met¡lo

Se añad¡ó 10 % de palad¡o/carbón (4.39 g. que ¡ncluye 50 % de conten¡do de agua) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 7-(2) (34.7 g. 82.5 mmoles) en etanol (347 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno durante 7 horas. Los ¡nsolubles se separaron por f¡ltrac¡ón a través de Cel¡te (marca reg¡strada). El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose un compuesto del título (34.5 g. 82.0 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.44(s.3H).2.51(t.J=6.3Hz.2H).3.43-3.52(m.2H).3.66(s.3H).3.68-3.72(m.1H).3.74- 3.85(m.2H).4.02-4.08(m.1H).4.11-4.18(m.1H).4.46(s.2H).7.21-7.26(m.2H).7.28-7.40(m.5H).7.74-7.82(m.2H).

(4) Síntes¡s de (S)-2-((benc¡lox¡)met¡l)-1.4-oxazepan-5-ona

Se d¡solv¡ó el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 7-(3) (22.0 g. 52.1 mmoles) en una d¡soluc¡ón 7 M de amon¡aco/metanol (100 ml. 700 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en un tubo cerrado a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a un matraz con forma de berenjena y se añad¡ó DBU (24.9 ml. 167 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 6 horas. Lo resultante se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (5.56 g. 23.6 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.48-2.56(m.1H).2.91(ddd.J=2.7.11.0.15.5Hz.1H).3.24-3.33(m.1H).3.35-

3.44(m.2H).3.53(dd.J=4.7.9.8Hz.1H).3.61-3.76(m.2H).4.04(ddd.J=2.7.5.2.12.8Hz.1H).4.49-4.60(m.2H).5.92(s

a.1H).7.27-7.41(m.5H).

(5) Síntes¡s de (S)-2-((benc¡lox¡)met¡l)-5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na

Se añad¡ó tetrafluoroborato de tr¡met¡loxon¡o (1.51 g. 10.2 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 7-(4) (2.00 g. 8.50 mmoles) en DCM (40.0 ml) a temperatura amb¡ente. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co a la mezcla de reacc¡ón. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. Se separó la fase orgán¡ca y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose un compuesto del título (2.12 g. 8.50 mmoles).

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Ejemplo de producción 8

Síntesis de 3-cloro-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡midazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)-metilo

imagen34

(1) Síntesis de 3-amino-2-(2-metil-1.4-oxazepan-5-¡l¡den)-3-oxopropanoato de (R)-metilo

Se agitó a 90 °C durante 15 horas una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(6) (16.0 g. 156 mmoles) y carbamoilacetato de metilo (CAS N° 51513-29-2; 18.3 g. 156 mmoles) en THF (40 ml)/DMF (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (14.2 g. 62.2 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.20(d.J=6.3Hz.3H).2.73-2.81(m.1H).3.33-3.66(m.5H).3.77(s.3H).4.04-4.10(m.1H).

(2) Síntesis de 6-met¡l-3-oxo-2.3.5.6.8.9-hexah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carboxilato de (R)-metilo

Se añadió diacetato de yodobenceno (24.1 g. 74.7 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 8-(1) (14.2 g. 62.2 mmoles) en THF (100 ml)/tolueno (100 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadieron una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml) y una disolución acuosa saturada de sulfito de sodio (60 ml) a la mezcla de reacción. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (9.97 g. 44.1 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.27(d.J=6.3Hz.3H).2.86(ddd.J=2.4.11.0.16.3Hz.1H).3.45(dd.J=9.0.14.7Hz.1H).3.53- 3.70(m.3H).3.83(s.3H).4.13-4.19(m.1H).4.29(d.J=14.7Hz.1H).8.03(s a.1H).

ESI-MS m/z 227 [M+H]+

(3) Síntesis de 3-cloro-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡droim¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)-metilo

Se agitó a 110 °C durante 4 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 8-(2) (9.97 g. 44.1 mmoles) y oxicloruro de fósforo (60 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n- heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (5.94 g. 24.3 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.30(d.J=6.5Hz.3H).3.02(ddd.J=2.7.10.8.16.4Hz.1H).3.55-3.62(m.1H).3.66-

3.74(m.1H).3.87(s.3H).3.88-3.98(m.2H).4.13-4.19(m.1H).4.26-4.31(m.1H).

ESI-MS m/z 245 [M+H]+

Ejemplo de producción 9

Síntesis de 3-cloro-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡droim¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (S)-metilo

imagen35

Según los Ejemplos de producción 8-(1). 8-(2). y 8-(3). se obtuvo un compuesto del título (1.77 g. 6.74 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 3-(7) (9.39 g. 58.3 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):3.02(ddd.J=2.7.11.4.16.4Hz.1H).3.58-3.65(m.1H).3.71-

3.80(m.1H).3.88(s.3H).3.98-4.09(m.2H).4.23-4.28(m.1H).4.33-4.65(m.3H).

28

ESI-MS m/z 263 [M+H]+

Ejemplo de producción 10

Síntesis de 3-cloro-5.6.8.9-tetrah¡droim¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de metilo

imagen36

5 (1) Síntesis de 3-oxo-2.3.5.6.8.9-hexah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de metilo

Según los métodos de los Ejemplos de producción 8-(1) y 8-(2). se obtuvo un compuesto del título (13.0 g. 6.74 mmoles) a partir de 5-metoxi-2.3.6.7-tetrahidro-1.4-oxazepina (CAS N° 384330-36-3; 25.0 g. 194 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.26-3.30(m.2H).3.76-3.85(m.4H).3.83(s.3H).4.00-4.03(m.2H).8.20(s a.1H).

ESI-MS m/z 213 [M+H]+

10 (2) Síntesis de 3-cloro-5.6.8.9-hexah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de metilo

Según el método del Ejemplo de producción 8-(3). se obtuvo un compuesto del título (7.58 g. 32.9 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 10-(1) (11 g. 51.8 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.51-3.55(m.2H).3.85-3.89(m.4H).3.89(s.3H).4.25-4.28(m.2H).

Ejemplo de producción 11

15 Síntesis de 3-bromo-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de metilo

imagen37

Se añadió oxibromuro de fósforo (25.0 g. 87.2 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 10-(1) (7.64 g. 36.0 mmoles) en tolueno (140 ml). y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. se añadieron hielo y una disolución acuosa 20 saturada de bicarbonato sódico. y la mezcla se agitó durante 3 horas. El sólido se separó por filtración y el filtrado se extrajo tres veces con cloroformo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces la resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó tres veces con acetato de etilo obteniéndose un compuesto del título (3.18 g. 11.6 mmoles). Se concentró el filtrado y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto 25 del título (0.84 g. 3.1 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.42-3.61(m.2H).3.80-3.89(m.4H).3.86(s.3H).4.25(t.J=3.5Hz.2H).

Ejemplo de producción 12

Síntesis de ácido (3-cloro-4-c¡clopropox¡fen¡l)borón¡co

OH

i

imagen38

Cl Cl

30 Se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio/n-hexano (2.69 mol/l. 1.70 ml) a una disolución de 4-bromo-2- cloro-1-ciclopropoxibenceno (CAS 869569-68-6; 1.10 g. 4.44 mmoles) en THF (8.5 ml) a -78 °C. y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió lentamente borato de trietilo (0.980 ml. 5.79 mmoles) a la mezcla de reacción. entonces se retiró la nieve carbónica del baño de refrigeración. y entonces la mezcla se agitó hasta que la temperatura interna subió a 0 °C. Se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y 35 acetato de etilo a la mezcla para separar la fase orgánica. La resultante se lavó con una disolución acuosa saturada

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de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió éter al residuo resultante, y el sólido resultante se recogió por filtración obteniéndose un compuesto del título (520 mg, 2,45 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):0,85-0,98(m,4H),3,87-

3,98(m,1H),7,43(d,J=8,2Hz,1H),8,09(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),8,14(d,J=1,6Hz,1H).

Ejemplo de producción 13

Síntesis de 2-(3-cloro-4-(metox¡metoxi)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

imagen39

Se agitó en DMSO (76 ml) a 80 °C durante 5 horas una mezcla de 4-bromo-2-cloro-1-(metoximetoxi)benceno (CAS 1301146-84-8; 4,85 g, 19,3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (6,87 g, 27,1 mmoles), acetato de potasio (5,73 g, 58,4 mmoles), y Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,788 g, 0,964 mmoles). Se añadieron agua y dietil éter a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (4,50 g, 15,1 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):1,33(s,12H),3,51(s,3H),5,28(s,2H),7,15(d,J=8,2Hz,1H),7,64(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),7,82(d,J=1,6Hz,1H).

Ejemplo de producción 14

Síntesis de 2-(4-c¡clopropox¡-3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

imagen40

Según el método del Ejemplo de producción 13, se obtuvo un compuesto del título (1,05 g, 3,05 mmoles) a partir de 4-bromo-1-ciclopropoxi-2-(trifluorometoxi)benceno (CAS 1337606-89-9; 1,30 g, 4,38 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):0,76-0,84(m,4H),1,33(s,12H),3,76-

3,90(m,1H),7,31(d,J=8,2Hz,1H),7,63(qd,J=1,3,1,5Hz,1H),7,70(dd,J=1,5,8,2Hz,1H).

Ejemplo de producción 15

Síntesis de 2-(3-cloro-4-c¡clopropox¡fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

imagen41

Según el método del Ejemplo de producción 13, se obtuvo un compuesto del título (1,10 g, 3,73 mmoles) a partir de 4-bromo-2-cloro-1-ciclopropoxibenceno (CAS 869569-68-6; 1,10 g, 4,44 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):0,74-0,96(m,4H),1,33(s,12H),3,71-

3,94(m,1H),7,28(d,J=8,2Hz,1H),7,67(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),7,78(d,J=1,6Hz,1H).

Ejemplo de producción 16

Síntesis de 2-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

5

10

15

20

25

30

35

imagen42

Según el método del Ejemplo de producción 13, se obtuvo un compuesto del título (1,20 g, 4,38 mimóles) a partir de 4-bromo-1-ciclopropoxi-2-metilbenceno (CAS 1243345-41-6; 2,00 g, 8,81 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):0,62-0,85(m,4H),1,33(s,12H),2,16(s,3H),3,71-

3,81(m,1H),7,19(d,J=8,2Hz,1H),7,58(s a,1H),7,65(d a,J=8,2Hz,1H).

Ejemplo de producción 17

Síntesis de 2-(4-(d¡fluorometox¡)-3-((metox¡metox¡)met¡l)fenil)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

imagen43

(1) Síntesis de 4-bromo-1-(d¡fluorometoxi)-2-((metox¡metox¡)met¡l)benceno

Se añadió borohidruro de sodio (113 mg, 2,99 mmoles) a una disolución de 5-bromo-2-(difluorometoxi)benzaldehído (CAS N° 329269-64-9; 750 mg, 2,99 mmoles) en metanol (15 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido acético a la mezcla de reacción, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y entonces el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló tres veces con metanol para la evaporación azeotrópica y se mezcló adicionalmente con cloroformo para la evaporación azeotrópica. El residuo resultante se disolvió en DCM. Se añadió dimetoximetano (5,29 ml, 59,8 mmoles) a la disolución resultante. Se añadió pentaóxido de difósforo (4,24 g, 29,9 mmoles) a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se añadió carbonato de potasio (20 g, 145 mmoles) a la disolución de reacción, y entonces la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se filtró la disolución de reacción y entonces el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (622 mg, 2,09 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

8(ppm):3,42(s,3H),4,62(s,2H),4,74(s,2H),6,50(t,J=73,8Hz,1H)7,03(d,J=8,6Hz,1H)7,43(dd,J=2,3,8,6Hz,1H)7,65(d,J=2,

3Hz,1H).

(2) Síntesis de 2-(4-(d¡fluorometox¡)-3-((metox¡metox¡)met¡l)fen¡l)-4.4.5,5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

Se añadió Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (171 mg, 209 pmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 17-(1) (622 mg, 2,09 mmoles), acetato de potasio (616 mg, 6,28 mmoles), y bis(pinacolato)diboro (1,06 g, 4,19 mmoles) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. La disolución de reacción se diluyó con acetato de etilo, entonces la resultante se lavó cinco veces con agua y entonces con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título en bruto (726 mg). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):1,34(s,12H),3,42(s,3H),4,64(s,2H),4,73,(s,2H),6,55(dt,J=1,2,74,2Hz,1H),7,11(d,J=8,2Hz,1H),7,77(dd,J=1,6,8,

2Hz,1H),7,90(d,J=1,2Hz,1H).

Ejemplo de producción 18

Síntesis de 5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(tr¡fluorometoxi)benzon¡tr¡lo

5

10

15

20

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30

imagen44

N

Según el método del Ejemplo de producción 17-(2), se obtuvo un compuesto del título en bruto (744 mg) a partir de 5-bromo-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo (CAS N° 1210906-15-2; 500 mg, 1,88 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

Ejemplo de producción 19

Síntesis de 2-(3-((metox¡metox¡)met¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

imagen45

(1) Síntesis de 4-bromo-2-((metox¡metoxi)met¡l)-1-(tr¡fluorometox¡)benceno

Se añadió clorometil metil éter (2.80 ml. 36.9 mmoles) a una disolución de (5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)metanol (CAS N° 685126-86-7; 5.00 g. 18.4 mmoles) y DIPEA (9.64 ml. 55.3 mmoles) en DCM (50 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. entonces se calentó hasta temperatura ambiente. y se agitó durante 13 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (5.60 g. 17.8 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.42(s.3H).4.63(s.2H).4.74(s.2H).7.12(dd.J=1.6.9.0Hz.1H)7.44(dd.J=2.5.

8.8Hz.1H)7.70(d.J=2.0Hz.1H).

(2) Síntesis de 2-(3-((metox¡metox¡)met¡l)-4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

Según el método del Ejemplo de producción 17-(2). se obtuvo un compuesto del título en bruto (1.66 g) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 19-(1) (1.12 g. 3.56 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):1.34(s.12H).3.43(s.3H).4.66(s.2H).4.74.(s.2H).7.24(qd.J=2.0.8.2Hz.1H).7.78(dd.J=1.6.8.2Hz.1H).7.95(d.1.6H

z.1H).

Ejemplo de producción 20

Síntesis de 2-(4-cloro-3-((metox¡metoxi)met¡l)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

Según el método del Ejemplo de producción 17-(2). se obtuvo un compuesto del título (3.36 g. 10.8 mmoles) a partir de 4-bromo-1-cloro-2-((metoximetoxi)metil)benceno (CAS N° 790228-98-7; 3.95 g. 14.9 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):1.34(s.12H).3.48(s.3H).4.69(s.2H).4.76(s.2H).7.37(d.J=7.8Hz.1H).7.67(dd.J=1.6.7.8Hz.1H).7.89(d.J=1.5Hz.1

H).

imagen46

imagen47

Ejemplo de producción 21

Síntesis de 2-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

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Según el método del Ejemplo de producc¡ón 17-(2). se obtuvo un compuesto del título (4.58 g. 14.4 mmoles) a part¡r 5 de 4-bromo-2-metox¡-1-(tr¡fluorometox¡)benceno (CAS N° 672948-65-1; 5.23 g. 19.7 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.35(s.12H).3.92.(s.3H).7.23(qd.J=1.2.8.2Hz.1H).7.40(m.2H).

Ejemplo de producc¡ón 22

Síntes¡s de 2-(4-cloro-3-(metox¡metox¡)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

imagen49

10 (1) Síntes¡s de 4-bromo-1-cloro-2-(metox¡metox¡)benceno

Se añad¡ó cloromet¡l met¡l éter (0.44 ml. 5.78 mmoles) a una mezcla de 5-bromo-2-clorofenol (CAS N° 183802-98-4; 1.00 g. 4.82 mmoles). carbonato de potas¡o (2.00 g. 14.5 mmoles) y acetona (15.0 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron agua y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de 15 cloruro sód¡co y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (1.20 g. 4.77 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.52(s.3H).5.23(s.2H).7.08(dd.J=2.2.8.4Hz.1H).7.25(d.J=9.8Hz.1H).7.34-

7.38(m.2H).7.53(s.1H).

20 (2) Síntes¡s de 2-(4-cloro-3-(metox¡metox¡)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano

Según el método del Ejemplo de producc¡ón 17-(2). se obtuvo un compuesto del título (688 mg. 2.30 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 22-(1) (1.20 g. 4.77 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.34(s.12H).3.54(s.3H).5.29(s.2H).7.34-7.38(m.2H).7.53(s.1H)

Ejemplo de producc¡ón 23

25 Síntes¡s de clorh¡drato de ác¡do (2-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)borón¡co

imagen50

Se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 80 °C durante 30 m¡nutos una d¡soluc¡ón que comprende (6-met¡lp¡r¡d¡n-2- ¡l)acetato de met¡lo (CAS N° 13287-64-4; 839 mg. 5.08 mmoles). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.29 g. 5.08 mmoles). b¡s(1.5-c¡clooctad¡eno)d¡-|j-metox¡d¡¡r¡d¡o (I) (337 mg. 0.508 mmoles) y 4.4'-d¡-terc-but¡l-2.2'-d¡p¡r¡d¡lo (136 mg.

30 0.508 mmoles) en TBME (9.08 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y entonces se

concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (15.1 ml). y se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 5 N (5.08 ml) a la mezcla. La d¡soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 48 horas. y el THF se evaporó a pres¡ón reduc¡da. La d¡soluc¡ón resultante se lavó cuatro veces con d¡et¡l éter y entonces se concentró a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do resultante se lavó con DCM obten¡éndose un compuesto del título (514 mg. 2.53 mmoles).

35 1H-RMN(400MHz.MeOH-d4) 8(ppm):2.78(s a.3H).4.93(s a.2H).7.95(s a.1H).8.03(s a.1H).

Ejemplo de producción 24

Síntesis de 2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na

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(1) Síntes¡s de 2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡na

5 Se añad¡ó repet¡damente ¡m¡dazol (2.16 g. 31.7 mmoles) y TBSCl (4.04 g. 26.8 mmoles) a una d¡soluc¡ón de 6-met¡l- 2-p¡r¡d¡nametanol (CAS N° 1122-71-0; 3.00 g. 24.4 mmoles) en DMF (50 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡eron agua y n-heptano a la mezcla de reacc¡ón para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por 10 cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (4.70 g. 19.8 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):0.12(s.6H).0.96(s.9H).2.52(s.3H).4.81(s.2H).7.00(d.J=7.7Hz.1H).7.32(d.J=7.7Hz.1H).7.59(t.J=7.7Hz.1H).

(2) Síntes¡s de 2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na

15 Se ag¡tó a 85 °C durante 1.5 horas una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 24-(1) (2.00 g. 8.42 mmoles). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (2.14 g. 8.42 mmoles). b¡s(1.5-c¡clooctad¡eno)d¡-|j-metox¡d¡¡r¡d¡o (l) (168 mg. 0.253 mmoles) y 4.4-d¡-terc-but¡l-2.2-d¡p¡r¡d¡lo (68 mg. 0.253 mmoles) en TBME (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y entonces se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có dos veces por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo ^ acetato de et¡lo/metanol) 20 obten¡éndose un compuesto del título (450 mg. 1.24 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.12(s.6H).0.96(s.9H).1.35(s.12H).2.52(s.3H).4.82(s.2H).7.37(s.1H).7.63(s.1H).

Ejemplo 1

Síntes¡s______de______(R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazor1.5-

din.41oxazep¡na 1

25

(1) Síntes¡s de ác¡do 2-(4-cloro-3-metox¡benzam¡do)acét¡co

Se ag¡tó en tolueno (428 ml) a 110 °C durante 2 horas una mezcla de ác¡do 4-cloro-3-metox¡benzo¡co (CAS N° 85740-98-3; 25.0 g. 134 mmoles). cloruro de t¡on¡lo (19.6 ml. 268 mmoles) y DMF (1.04 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. y entonces el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose el cloruro de ác¡do en bruto. El cloruro de ác¡do en bruto resultante se d¡solv¡ó en una cant¡dad adecuada de THF. y se añad¡ó gl¡c¡na (CAS N° 56-40-6; 17.93 g. 161 mmoles) a la mezcla. Se añad¡ó lentamente una d¡soluc¡ón acuosa 3 N de h¡dróx¡do sód¡co (134 ml) a la mezcla a temperatura amb¡ente. y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co. y se añad¡ó acetato de et¡lo. Se separó la fase orgán¡ca y las fases orgán¡cas resultantes se lavaron repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. Las fases orgán¡cas se concentraron a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose un compuesto del título (31.1 g. 128 mmoles).

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1H-RMN(400MHz,MeOH-d4) 8(ppm):3,94-3,97(m,3H),4,07-4,12(m,2H),7,40-7,49(m,2H),7,54-7,56(m,1H),8,81(s a,1H).

(2) Síntesis de 2-(4-cloro-3-metoxifen¡l)oxazol-5(4H)-ona

Se enfrió hasta -10 °C una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(1) (30,5 g, 125 mmoles) y NMM (14,5 ml, 131 mmoles) en THF (300 ml). Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (10,2 ml, 131 mmoles) a la disolución de reacción a la misma temperatura. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente. Los insolubles generados se separaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con n-heptano obteniéndose un compuesto del título (24,3 g, 108 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 8(ppm):3,97(s,3H),4,43(s,2H),7,45-7,55(m,3H).

(3) Síntesis de 3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5,6,8,9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5-d1[1,41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)- metilo

Se calentó una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(6) (1,90 g, 13,3 mmoles) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(2) (3,0 g, 13,3 mmoles) en THF (24 ml) y se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en metanol (30 ml). Se añadió metóxido de sodio (718 mg, 13,3 mmoles) a la mezcla y lo resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se lavó repetidamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (3,47 g, 9,89 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1,22(d,J=6,3Hz,3H), 3,06-3,14(m,1H), 3,60-3,75(m,2H), 3,90(s,3H), 3,94(s,3H), 3,93-3,99(m,1H), 4,06(dd,J=4,7,16,4Hz,1H), 4,17-4,24(m,2H), 6,87(dd,J=2,0,8,2Hz,1H), 7,16(d,J=2,0Hz,1H),

7,43(d,J=8,2Hz,1H).

(4) (RH-bromo^-^-cloro^-metoxifenin^-metil^^^^-tetrahidroimidazoH^-dlH^loxazepina

Se agitó a 100 °C durante 2 horas una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(3) (3,47 g, 9,89 mmoles) y una disolución acuosa 5 N de hidróxido sódico (9,9 ml, 49,5 mmoles) en metanol (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 5 N. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron DMF (20 ml), carbonato de potasio (2,32 g, 16,8 mmoles) y NBS (1,99 g, 11,2 mmoles) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadieron una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se separó la fase orgánica y se lavó repetidamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (2,42 g, 6,51 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 8(ppm):1,23(d,J=6,6Hz,3H),2,93-3,11(m,2H),3,57-3,74(m,2H),3,89-

3,97(m,1H),3,94(s,3H),4,14-4,26(m,2H),6,85(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,15(d,J=2,0Hz,1H),7,43(d,J=8,2Hz,1H).

(5) Síntesis de (R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5,6,8,9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5- d][1,41oxazepina

Se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 1 hora una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(4) (570 mg, 1,53 mmoles), ácido 2,6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (CAS N° 846548-44-5; 463 mg, 3,07 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (89 mg, 0,077 mg), una disolución acuosa de carbonato sódico (2 M, 2,3 ml) y DME (8 ml). Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (388 mg, 0,975 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

8(ppm):1,27(d,J=6,6Hz,3H),2,56(s,6H),3,19(ddd,J=2,4,10,6,16,0Hz,1H),3,37(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,63-

3,70(m,1H),3,75-3,82(m,1H),3,94-4,01(m,1H),3,97(s,3H),4,19-

4,28(m,2H),6,93(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,18(d,J=2,0Hz,1H),7,21(s,2H),7,46(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 398 [M+H]+

Ejemplo 2

Síntesis_____de______1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(3-fluoro-4-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-

d1[1,41oxazepina

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35

imagen53

(1) Síntesis de 2-(4-bencilox¡-3-fluorofen¡l)oxazol-5(4H)-ona

Según los métodos de los Ejemplos 1-(1) y 1-(2), se obtuvo un compuesto del título (1,58 g, 5,54 mmoles) a partir de 4-benciloxi-3-fluorobenzoato (CAS N° 152552-64-2; 2,00 g, 8,12 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):4,39(s,2H),5,22(s,2H),7,03-7,09(m,1H),7,33-7,48(m,5H),7,67-7,78(m,2H).

(2) Síntesis de 3-(4-(benc¡lox¡)-3-fluorofen¡l)-1-(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5,6,8,9-tetral'l¡dro¡m¡dazo[1,5-d][1,4]oxazep¡na

Según los métodos de los Ejemplos 1-(3), 1-(4) y 1-(5), se obtuvo un compuesto del título (0,112 g, 0,253 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(1) (1,10 g, 3,87 mmoles) y 5-metoxi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepina (0,500 g, 3,87 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):2,55(s,6H),3,27(dd,J=3,7,5,7Hz,2H),3,89(td,J=4,3,9,0Hz,4H),4,22-

4,29(m,2H),5,20(s,2H),7,04-7,10(m,1H),7,15-7,22(m,3H),7,27-7,46(m,6H).

(3) Síntesis de 4-(1-2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo^1.5-d1^1.41oxazep¡n-3-¡l)-2-fluorofenol

Se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas una suspensión del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(2) (105 mg, 0,237 mmoles), 5% de paladio/carbón (25,2 mg, que incluye 50% de contenido de agua) y ácido acético (0,014 ml, 0,237 mmoles) en etanol (2,00 ml). Se eliminaron los insolubles, entonces el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (71,0 mg, 0,201 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):2,55(s,6H),3,26(dd,J=3,9,5,5Hz,2H),3,86-3,91(m,4H),4,22-4,29(m,2H),6,90-

6,97(m,1H),7,05(d,J=8,6Hz,1H),7,14-7,23(m,1H),7,21(s,2H).

ESI-MS m/z 354 [M+H]+

(4) Síntesis de 1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(3-fluoro-4-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d][1.41oxazepina

Se añadió 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (16,6 mg, 0,079 mmoles) a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-(3) (14,0 mg, 0,040 mmoles), carbonato de potasio (16,4 mg, 0,119 mmoles) y DMF (500 pl). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó repetidamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (4,88 mg, 0,011 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):2,56(s,6H),3,28(dd,J=3,7,5,7Hz,2H),3,84-3,95(m,4H),4,23-4,31(m,2H),4,45-

4,52(m,2H),7,09-7,16(m,1H),7,19(s,2H),7,26-7,29(m,1H),7,35(dd,J=2,2,11,5Hz,1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]+

Ejemplo 3

Síntesis______de______3-(4-cloro-3-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-

d][1,4]oxazepina

5

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imagen54

(1) Síntesis de 1-bromo-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según los métodos de los Ejemplos 1-(3) y 1-(4). se obtuvo un compuesto del título (73.0 mg. 0.204 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 1-(2) (873 mg. 3.87 mmoles) y 5-metox¡-2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na (0.500 g. 3.87 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.00-3.08(m.2H).3.79-3.90(m.4H).3.94(s.3H).4.22-

4.28(m.2H).6.87(dd.J=1.8.8.0Hz.1H).7.17(d.J=1.6Hz.1H).7.41(d.J=8.2Hz.1H).

(2) Síntes¡s de 5-(1-bromo-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l)-2-clorofenol

Se enfr¡ó hasta -78 °C una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 3-(1) (68.0 mg. 0.190 mmoles) en DCM (3.00 ml) y se añad¡ó gota a gota una d¡soluc¡ón 1 M de tr¡bromuro de boro (0.951 ml. 0.951 mmoles) en DCM. La mezcla de reacc¡ón se calentó lentamente hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de amon¡aco. Se añad¡ó cloroformo a la mezcla para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y luego se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (41.2 mg. 0.120 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.00-3.07(m.2H).3.78-3.90(m.4H).4.20-

4.27(m.2H).6.88(dd.J=2.0.8.2Hz.1H).7.24(d.J=2.0Hz.1H).7.36(d.J=8.2Hz.1H).

(3) Síntes¡s de 1-bromo-3-(4-cloro-3-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó 2-yodo-1.1.1-tr¡fluoroetano (69.8 mg. 0.333 mmoles) a una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo 3-(2) (38.1 mg. 0.111 mmoles). carbonato de potas¡o (61.3 mg. 0.444 mmoles) y DMF (1.00 ml). y la mezcla se ag¡tó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡eron agua y acetato de et¡lo. Se separó la fase orgán¡ca. se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (31.1 mg. 0.073 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.01-3.10(m.2H).3.80-3.92(m.4H).4.22-4.30(m.2H).4.44-

4.50(m.2H).7.02(dd.J=2.0.8.2Hz.1H).7.21(d.J=1.8Hz.1H).7.47(d.J=8.2Hz.1H).

(4) Síntes¡s de 3-(4-cloro-3-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (7.20 mg. 0.016 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 3-(3) (31.0 mg. 0.073 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (22.0 mg. 0.146 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.56(s.6H).3.28(dd.J=3.9.5.5Hz.2H).3.84-3.95(m.4H).4.24-4.31(m.2H).4.45-

4.52(m.2H).7.09(dd.J=1.8.8.4Hz.1H).7.19(s.2H).7.25(d.J=1.6Hz.1H).7.50(d.J=8.2Hz.1H).

ESI-MS m/z 452 [M+H1+

Ejemplo 4

Síntes¡s de 3-(4-bromo-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

5

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(1) Síntesis de 3-(3-metox¡-4-n¡trofen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de metilo

Según los métodos de los Ejemplos 1-(1) y 1-(2). se obtuvo un compuesto de oxazolona a part¡r de ác¡do 3-metox¡-4- n¡trobenzo¡co (CAS N° 5081-36-7; 3.88 g. 19.7 mmoles). Según el método del Ejemplo 1-(3). se obtuvo un compuesto del título (1.20 g. 3.46 mmoles) a part¡r del compuesto de oxazolona (3.36 g. 14.2 mmoles) y 5-metox¡- 2.3.6.7-tetrah¡dro-1.4-oxazep¡na (1.82 g. 14.2 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.60-3.66(m.2H).3.82-3.86(m.2H).3.87-3.93(m.2H).3.92(s.3H).4.02(s.3H).4.26-

4.31(m.2H).7.02(dd.1.4.8.0Hz.1H).7.39(d.J=1.6Hz.1H).7.93(d.J=8.2Hz.1H).

(2) Síntes¡s de 1-bromo-3-(3-metox¡-4-n¡trofen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(4). se obtuvo un compuesto del título (83.4 mg. 0.227 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 4-(1) (111 mg. 0.320 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.08(dd.J=4.3.5.9Hz.2H).3.86(td.J=4.2.8.0Hz.4H).4.02(s.3H).4.27-

4.32(m.2H).7.00(dd.J=1.6.8.6Hz.1H).7.38(d.J=1.6Hz.1H).7.92(d.J=8.6Hz.1H).

ESI-MS m/z 368. 370 [M+H]+ 390. 392 [M+Na]+

(3) Síntes¡s de 1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(3-metox¡-4-n¡trofen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título en bruto (101 mg) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 4-(2) (83 mg. 0.23 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (68 mg. 0.45 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.57(s.6H).3.30(dd.J=3.9.5.5Hz.2H).3.88-3.95(m.4H).4.04(s.3H).4.30-

4.36(m.2H).7.07(dd.1.6.8.2Hz.1H).7.20(s.2H).7.42(d.J=1.6Hz.1H).7.96(d.J=8.6Hz.1H).

ESI-MS m/z 395 [M+H]+

(4) Síntes¡s de 4-(1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l)-2-metox¡an¡l¡na

Se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno durante 6 horas una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 4-

(3) (101 mg) y 10% de palad¡o/carbón (20 mg. que ¡ncluye 50% de conten¡do de agua) en etanol (1.0 ml). La d¡soluc¡ón de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te (marca reg¡strada). y entonces el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (39.8 mg. 0.109 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.53(s.6H).3.22-3.32(m.2H).3.80-3.94(m.4H).3.89(s.3H).3.99(s a.2H).4.23-

4.34(m.2H).6.73(d.J=7.8Hz.1H).6.82(dd.J=1.8.8.0Hz.1H).7.02(d.J=2.1Hz.1H).7.21(s.2H).

ESI-MS m/z 365 [M+H1+

(5) Síntes¡s de 3-(4-bromo-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de n¡tr¡to de sod¡o (1.0 M. 0.11 ml) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 4-(4) (20 mg. 0.055 mmoles). agua (0.10 ml) y ác¡do sulfúr¡co concentrado (0.10 ml) en aceton¡tr¡lo (0.40 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. La mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 10 m¡nutos. entonces se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de bromuro de cobre (I) (2.0 M. 0.22 ml). y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se ag¡tó durante 5 horas. y entonces se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡ó acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón. se lavó dos veces con amon¡aco acuoso y se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. La fase orgán¡ca resultante se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en capa f¡na de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (16 mg. 0.037 mmoles).

5

10

15

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30

35

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 8(ppm):2.55(s.6H).3.27(dd.J=3.9.5.5Hz.2H).3.84-3.93(m.4H).3.95(s.3H).4.25-

4,30(m,2H),6,87(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,16(d,J=2,0Hz,1H),7,20(s,2H),7,62(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 428,430 [M+H]+

Ejemplo 5

Síntesis de (R)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoxi)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen56

(1) Síntes¡s de ác¡do 4-fluoro-3-(metox¡metox¡)benzo¡co

Se añad¡ó cloromet¡l met¡l éter (14.5 ml. 192 mmoles) a una d¡soluc¡ón de ác¡do 4-fluoro-3-h¡drox¡benzo¡co (CAS N° 51446-31-2; 10.0 g. 64.1 mmoles) y TEA (35.7 ml. 256 mmoles) en THF (150 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron ác¡do clorhídr¡co 1 N y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón. se separó la fase orgán¡ca. y la fase orgán¡ca separada se f¡ltró a través de una almohad¡lla de gel de síl¡ce (gel de síl¡ce. acetato de et¡lo/n-heptano). El f¡ltrado resultante se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en metanol (100 ml). se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa 5 N de h¡dróx¡do sód¡co (38.4 ml). y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. y se añad¡eron ác¡do clorhídr¡co 5 N y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose un compuesto del título en bruto (10.1 g).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.54(s.3H).5.28(s.2H).7.13-

7.22(m.1H).7.78(ddd.J=2.0.4.5.8.4Hz.1H).7.93(dd.J=2.0.7.8Hz.1H).

(2) Síntes¡s de 2-(4-fluoro-3-(metox¡metox¡))benzam¡do)acetato de benc¡lo

Se añad¡ó EDC (11.1 g. 57.8 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 5-(1) (8.90 g). p- toluenosulfonato de éster bencíl¡co de gl¡c¡na (CAS N° 28607-46-7; 19.5 g; 57.8 mmoles). HOBT (7.81 g. 57.8 mmoles) y TEA (16.1 ml. 116 mmoles) en DCM (100 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. y entonces se añad¡eron ác¡do clorhídr¡co 1 N y cloroformo. Se separó la fase orgán¡ca. se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (14.2 g. 40.9 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.52(s.3H).4.27(d.J=5.1Hz.2H).5.23(s.2H).5.26(s.2H).6.61(s

a.1H).7.14(dd.J=8.4.10.4Hz.1H).7.30-7.51(m.6H).7.68(dd.J=2.2.8.0 Hz.1H).

(3) Síntes¡s de ác¡do 2-(4-fluoro-3-(metox¡metox¡)benzam¡da)acét¡co

Se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos una suspens¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 5-(2) (14.2 g. 40.9 mmoles) y 5 % de palad¡o/carbón (0.44 g. que ¡ncluye 50 % de conten¡do de agua) en etanol (100 ml). Se ret¡ró el catal¡zador de palad¡o y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose un compuesto del título en bruto (10.3 g). 1

1H-RMN(400MHz.MeOH-d4) 8(ppm):3.51(s.3H).4.02-4.12(m.2H).5.27(s.2H).7.21(dd.J=8.4.10.7Hz.1H).7.51-

7.54(m.1H).7.75(dd.J=2.2.8.0Hz.1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(4) Síntesis de 2-(4-fluoro-3-(metoximetox¡)fen¡l)oxazol-5(4H)-ona

Según el método del Ejemplo 1-(2), se obtuvo un compuesto del título (9,11 g, 26,7 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(3) (10,3 g).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):3,54(s,3H),4,42(s,2H),5,28(s,2H),7,20(dd,J=8,5,10,5Hz,1H),7,63(ddd,J=2,1,4,4,8,5Hz,1H),7,84(dd,J=2,1,7,9

Hz,1H).

(5) Síntesis de (RH-bromo^-^-fluoro^metoximetoxOfenin^-metil^^^^-tetrahidroimidazoH^-dlH^loxazepina

Según los métodos de los Ejemplos 1-(3) y 1-(4), se obtuvo un compuesto del título (388,0 mg, 1,01 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(4) (1,50 g, 6,27 mmoles) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(6) (0,898 g, 6,27 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):1,23(d,J=6,6Hz,3H),2,93-3,10(m,2H),3,52(s,3H),3,58-3,65(m,1H),3,68-

3,76(m,1H),3,90(dd,J=8,4,14,7Hz,1H),4,14-4,24(m,2H),5,22-5,28(m,2H),7,03-

7,07(m,1H),7,16(dd,J=8,4,10,6Hz,1H),7,32(dd,J=2,1,7,8Hz,1H).

(6) Síntesis de (RH-^^-dimetilpmdin^-in^-^-fluoro^metoximetoxOfenin^-metil^^^^-tetrahidroimidazoH^- d][1,41oxazepina

Según el método del Ejemplo 1-(5), se obtuvo un compuesto del título (78 mg, 0,190 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-(5) (330 mg, 0,857 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):1,27(d,J=6,4Hz,3H),2,55(s,6H),3,12-3,22(m,1H),3,32-3,38(m,1H),3,53(s,3H),3,63-

3,68(m,1H),3,76-3,83(m,1H),3,92-3,98(m,1H),4,18-4,27(m,2H),5,24-5,30(m,2H),7,09-7,13(m,1H),7,17-

7,22(m,3H),7,36(dd,J=2,0,7,8Hz,1H).

(7) Síntesis de clorhidrato de (R^-d-^^-dimetilpindin^-iD^-metil^^^^-tetrahidroimidazoH^-dlH^loxazepin^- il)-2-fluorofenol

Se añadió ácido clorhídrico 4 N (0,474 ml, 1,90 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-

(6) (78 mg, 190 pmoles) en metanol, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose un compuesto del título en bruto (68 mg).

1H-RMN(400MHz,MeOH-d4) 6(ppm):1,26(d,J=6,3Hz,3H),2,84(s,6H),3,35-3,39(m,1H),3,46-3,51(m,1H),3,74-

3,86(m,1H),4,00(t=6,8Hz,1H),4,22-4,25(m,1H),4,35-4,45(m,2H),7,21(ddd,J=2,3,4,1,8,4Hz,1H),7,29-

7,48(m,2H),7,95(s,2H).

(8) Síntesis de (RH-^^-dimetilpindin^-in^-d-fluoro^-^-fluoroetoxOfenin-S-metil^^^^-tetrahidroimidazoH^- d][1,41oxazepina

Se añadió tosilato de 2-fluoroetilo (24,3 mg, 0,111 mmoles) a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 5-

(7) (30,0 mg, 0,074 mmoles), carbonato de potasio (30,8 mg, 0,223 mmoles) y DMF (300 pl). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó repetidamente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (24,3 mg, 0,059 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1,24-1,27(m,3H),2,55(s,6H),3,11-3,23(m,1H),3,36(dd,J=4,3,16,0Hz,1H),3,60-

3,82(m,2H),3,96(dd,J=8,4,15,0Hz,1H),4,17-4,27(m,2H),4,29-4,44(m,2H),4,69-4,89(m,2H),7,00-7,02(m,1H),7,14-

7,25(m,4H).

ESI-MS m/z 414[M+H]+

Ejemplo 6

Síntesis de (R)-3-(3-c¡cloprop¡lmetox¡-4-fluorofen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1,41oxazepina

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(1) Síntesis de clorhidrato de (R)-5-(1-bromo-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l-2-fluorofenol

Se ag¡tó a 80 °C durante 2 horas una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 5-(5) (170 mg. 0.441 mmoles) en cloruro de h¡drógeno 4 M/metanol (1.10 ml. 4.4l mmoles). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da obten¡éndose un compuesto del título en bruto (166 mg).

1H-RMN(400MHz.MeOH-d4) 8(ppm):1.21(d.J=6.6Hz.3H).3.07-3.16(m.2H).3.62-3.69(m.1H).3.83-3.89(m.1H).4.13- 4.20(m.2H).4.25-4.36(m.1H).7.05-7.10(m.1H).7.19(d.J=8.2Hz.1H).7.31-7.39(m.1H).

(2) Síntes¡s de (R)-1-bromo-3-(3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-fluorofen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmet¡lo (64.2 pl. 0.662 mmoles) a una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo 6-(1) (50.0 mg. 0.132 mmoles). carbonato de potas¡o (110 mg. 0.794 mmoles) y DMF (400 pl). y la mezcla se ag¡tó a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. y se añad¡eron agua y acetato de et¡lo. Se separó la fase orgán¡ca. se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (20.8 mg. 0.053 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.28-0.42(m.2H). 0.59-0.75(m.2H). 1.13-1.25(m.3H). 1.26-1.40(m.1H). 2.87- 3.13(m.2H). 3.51-3.74(m.2H). 3.84-3.96(m.3H). 4.10-4.27(m.2H). 6.85(ddd.J=2.0.4.2.8.3Hz.1H). 7.07-7.20(m.2H).

(3) Síntes¡s de (R)-3-(3-c¡cloprop¡lmetox¡-4-fluorofen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (6.80 mg. 0.016 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 6-(2) (19.5 mg. 0.049 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (8.94 mg. 0.059 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.29-0.42(m.2H).0.62-0.73(m.2H).1.25(d.J=6.3Hz.3H).1.28-

1.38(m.1H).2.55(s.6H).3.19(dd.J=2.3.10.5Hz.1H).3.35(dd.J=3.9.16.0Hz.1H).3.60-3.82(m.2H).3.88-4.01(m.3H).4.17-

4.28(m.2H).6.93(ddd.J=2.3.4.1.8.4Hz.1H).7.11-7.23(m.4H).

ESI-MS m/z 422 [M+H]+

Ejemplo 7

Síntes¡s de (R)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

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(1) Síntesis de ácido 2-(3-metox¡-4-(trifluoromet¡l)benzam¡do)acét¡co

Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (9,59 ml, 112 mmoles) a una suspensión de ácido 3-metox¡-4- (trifluorometil)benzoico (CAS N° 276861-63-3; 20,5 g, 93,1 mmoles) y DMF (0,205 ml, 2,65 mmoles) en THF (41 ml)/DCM (164 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose el cloruro de ácido en bruto correspondiente. Se añadió gota a gota una disolución del cloruro de ácido en bruto en THF (40 ml) a una mezcla de glicina (8,39 g, 112 mmoles), una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (93 ml) y THF (200 ml) durante un periodo de 15 minutos con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 5 N con enfriamiento con hielo. Se añadió acetato de etilo a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose un compuesto del título (25,6 g,

92.0 mmoles).

1H-RMN(400MHz,DMSO-d6)

8(ppm):3,94(s,2H),3,96(s,3H),7,57(d,J=8,2Hz,1H),7,67(s,1H),7,75(d,J=8,2Hz,1H),9,05(s a,1H).

(2) Síntesis de 2-(3-metoxi-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)oxazol-5(4H)-ona

Se añadió cloroformiato de metilo (2,34 ml, 30,3 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-

(1) (8,00 g, 28,9 mmoles) y NMM (3,33 ml, 30,3 mmoles) en THF (150 ml) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 1 hora y entonces se agitó durante 2 horas mientras que se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. El sólido resultante se separó por filtración a través de Celite (marca registrada). El filtrado se concentró a presión reducida obteniéndose un compuesto del título (7,48 g, 28,9 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 8(ppm):3,95(s,3H),4,44(s,2H),7,32-7,39(m,1H),7,58-7,63(m,3H).

(3) Síntesis de 3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-met¡l-5,6,8,9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5-d1[1,41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)-metilo

Se calentó a reflujo durante 6 horas una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(2) (4,16 g,

16.1 mmoles) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 1-(6) (2,00 g, 14,0 mmoles) en tolueno (25 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (30 ml). Se añadió metóxido de sodio (755 mg, 14,0 mmoles) a la mezcla, entonces lo resultante se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los insolubles se separaron a través de filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (3,18 g, 8,27 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1,24(d,J=6,6Hz,3H),3,11(ddd,J=2,4,10,9,16,4Hz,1H),3,61-

3,74(m,2H),3,91(s,3H),3,96(s,3H),3,96-4,03(m,1H),4,07(dd,J=4,7,16,4Hz,1H),4,17-

4,25(m,2H),6,97(d,J=8,2Hz,1H),7,25(s,1H),7,64(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 385 [M+H]+

(4) Síntesis de íR)-1-bromo-3-í3-metox¡-4-ítr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añadió una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (3,31 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(3) (3,18 g, 8,23 mmoles) en etanol (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 5 N. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (50 ml) al residuo resultante y los insolubles se separaron a través de filtración. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y se disolvió en etanol (5 ml) y DMF (50 ml). Se

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añadieron carbonato de potasio (2,86 g, 20,7 mimóles) y NBS (2,21 g, 12,4 mimóles) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los insolubles se separaron a través de filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (2,73 g, 6,74 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):1,24(d,J=6,3Hz,3H),2,95-3,12(m,2H),3,57-3,65(m,1H),3,67-3,75(m,1H),3,92- 4,00(m,1H),3,95(s,3H),4,16-4,28(m,2H),6,95(d,J=8,2Hz,1H),7,24(s,1H),7,63(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]+

(5) Síntesis de (R)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-met¡l-5,6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1,41oxazepina

Se agitó a 130 °C durante 2,5 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(4) (900 mg, 2,22 mmoles), ácido 2,6-dimetil-piridin-4-borónico (402 mg, 2,67 mmoles), (A-taPhos)2PdCl2 (79 mg, 0,111 mmoles), una disolución acuosa de carbonato sódico (1 M, 5,55 ml) y DMF (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y entonces se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó repetidamente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) y cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (750 mg, 1,74 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,56(s,6H),3,20(ddd,J=2,4,10,5,16,0Hz,1H),3,38(dd,J=4,3,16,0Hz,1H),3,64-

3,71(m,1H),3,76-3,84(m,1H),3,96-4,05(m,1H),3,97(s,3H),4,20-

4,31(m,2H),7,03(d,J=8,2Hz,1H),7,21(s,2H),7,28(s,1H),7,67(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]+

Ejemplo 8

Síntesis de (R)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1,41oxazepina

imagen59

Según el método del Ejemplo 7-(5), se obtuvo un compuesto del título (8,0 mg, 0,019 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7-(4) (18 mg, 0,044 mmoles) y ácido 2-picolin-4-borónico (CAS N° 579476-63-4; 18 mg, 0,13 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

8(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,60(s,3H),3,21(ddd,J=2,3,10,5,16,4Hz,1H),3,38(dd,J=3,9,15,6Hz,1H)3,64-

3,72(m,1H),3,76-

3,85(m,1H),3,98(s,3H),4,02(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,23(ddd,J=2,3,4,7,12,1Hz,1H),4,28(d,J=14,8Hz,1H),7,04(d,J=7,8H

z,1H)7,28(s,1H),7,30(dd,J=1,6,5,1Hz,1H),7,46(s,1H),7,67(d,J=7,8Hz,1H),8,50(d,J=5,1Hz,1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]+

Ejemplo 9

Síntesis de (R)-6-met¡l-3-(3-met¡l-4-(tr¡fluoromethoxv)fen¡l)-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1,41oxazepina

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(1) Síntesis de (R)-1-bromo-6-met¡l-3-(3-met¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según los métodos de los Ejemplos 7-(1) y 7-(2). se obtuvo un compuesto de oxazolona a part¡r de ác¡do 3-met¡l-4- (tr¡fluorometox¡)benzo¡co. Según los métodos de los Ejemplos 7-(3) y 7-(4). se obtuvo un compuesto del título (44.0 mg. 0.151 mmoles) a part¡r del compuesto de oxazolona (300 mg. 1.16 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 1-(6) (166 mg. 1.16 mmoles).

ESI-MS m/z 407 [M+H]+

(2) Síntes¡s de (R)-6-met¡l-3-(3-met¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 7-(5). se obtuvo un compuesto del título (7.20 mg. 0.017 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 9-(1) (14.0 mg. 0.0350 mmoles) y ác¡do 2-p¡col¡n-4-borón¡co (9.46 mg. 0.069 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 6(ppm):1.28(d.J=6.3Hz.3H).2.38(s.3H).2.59(s.3H).3.13-3.25(m.1H).3.31-3.42(m.1H).3.62- 3.72(m.1H).3.75-3.84(m.1H).3.95-4.04(m.1H).4.18-4.28(m.2H).7.28-7.34(m.3H).7.44-7.52(m.2H).8.47-8.52(m.1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]+

Ejemplo 10

Síntes¡s de (R)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(4-et¡l-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

imagen61

(1) Síntes¡s de 3-(4-bromo-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)- met¡lo

Según los métodos de los Ejemplos 7-(1). 7-(2). y 7-(3). se s¡ntet¡zó un compuesto del título (224 mg. 0.567 mmoles) a part¡r de ác¡do 4-bromo-3-metox¡benzo¡co (CAS N° 56256-14-5).

ESI-MS m/z 395 [M+H1+

(2) Síntes¡s de 3-(3-metox¡-4-v¡n¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)- met¡lo

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Se agitó a 130 °C durante 3 horas una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 10-(1) (214 mg, 0,541 mimóles), tributilvinilestaño (0,190 ml, 0,65 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25,0 mg,

0,022 mmoles) y DMF (3,00 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, entonces el disolvente se concentró por soplado de nitrógeno y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 1/1 a 0/1) obteniéndose un compuesto del título en bruto (190 mg).

ESI-MS m/z 343 [M+H]+

(3) Síntesis de 3-(4-etil-3-metoxifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-cn[1,41oxazepina-1-carboxilato de (R)- metilo

Se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno una mezcla de un producto en bruto del compuesto obtenido en el Ejemplo 10-(2) (182 mg), 10% de paladio/carbón (30 mg, que incluye 50% de contenido de agua) y metanol (3,00 ml). Se añadió adicionalmente 10 % de paladio/carbón (100 mg, que incluye 50 % de contenido de agua), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 días. Después del fin de la reacción, los insolubles se separaron por filtración a través de Celite (marca registrada). El disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose un compuesto del título (157 mg, 0,456 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):1,18-1,24(m,6H),2,67(q,J=7,4Hz,2H),3,05-3,15(m,1H),3,61-3,68(m,1H),3,69-

3,74(m,1H),3,86(s,3H),3,90(s,3H),3,94(dd,J=8,4,15,0Hz,1H),4,06(dd,J=4,7,16,4Hz,1H),4,16-

4,24(m,1H),4,29(d,J=15,2Hz,1H),6,87(dd,J=1,6,7,4,1H),7,04(d,J=1,6Hz,1H),7,19(d,J=7,4Hz,1H).

ESI-MS m/z 345 [M+H]+

(4) Síntesis de (R)-1-bromo-3-(4-etil-3-metoxifenil)-6-metil-5,6,8,9,-tetrahidroimidazo[1,5-cn[1,41oxazepina

Según el método del Ejemplo 7-(4), se obtuvo un compuesto del título (90,0 mg, 0,246 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 10-(3) (157 mg, 0,456 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):1,18-1,24(m,6H),2,67(q,J=7,3Hz,2H),2,99(dd,J=2,6,10,6Hz,1H),3,03-

3,11(m,1H),3,62(ddd,J=1,5,10,6,12,1Hz,1H),3,66-3,76(m,1H),3,82-3,97(m,4H),4,13-

4,23(m,1H),4,31(d,J=14,6Hz,1H),6,85(dd,J=1,7,7,5Hz,1H),7,03(d,J=1,5Hz,1H),7,19(d,J=7,7Hz,1H).

ESI-MS m/z 367 [M+H]+

(5) Síntesis de (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-etil-3-metoxifenil)-6-metil-5,6,8,9,-tetrahidroimidazo[1,5- d1[1,41oxazepina

Según el método del Ejemplo 7-(5) (DME se usó como disolvente), se obtuvo un compuesto del título (22,8 mg, 0,058 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 10-(4) (30 mg, 0,082 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):1,22(t,J=7,6Hz,3H),1,27(d,J=6,6Hz,3H),2,55(s,6H),2,69(q,J=7,6Hz,2H),3,14-

3,23(m,1H),3,33-3,40(m,1H),3,64-3,71(m,1H),3,76-3,82(m,1H),3,88(s,3H),3,92-4,00(m,1H),4,19-

4,25(m,1H),4,33(d,J=14,7Hz,1H),6,92(dd,J=1,6,7,6Hz,1H),7,06(d,J=1,6Hz,1H),7,22(d,J=7,6Hz,1H),7,24(s,2H).

ESI-MS m/z 392 [M+H]+

Ejemplo 11

Síntesis de (S)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-fluoromet¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1,41oxazepina

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(1) Síntesis de 3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-fluoromet¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de

(S)-metilo

Según el método del Ejemplo 1-(3). se obtuvo un compuesto del título (1.10 g. 2.98 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 1-(2) (1.39 g. 6.18 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 3-(7) (830 mg. 5.15 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):3.04-3.14(m.1H).3.68(t.J=11.9Hz.1H).3.76-

3.86(m.1H).3.91(s.3H).3.94(s.3H).4.03(dd.J=8.6.14.8Hz.1H).4.17(dd.J=4.3.16.4Hz.1H).4.23-

4.57(m.4H).6.94(dd.J=1.8.8.0Hz.1H).7.14(d.J=2.0Hz.1H).7.44(d.J=8.2Hz.1H).

(2) Síntes¡s de (S)-1-bromo-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-fluoromet¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(4). se obtuvo un compuesto del título (858 mg. 2.20 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 11-(1) (1.10 g. 2.98 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.94-3.06(m.1H).3.08-3.16(m.1H).3.65(ddd.J=1.4.10.9.12.3Hz.1H).3.74-

3.87(m.1H).3.94(s.3H).3.99(dd.J=8.4.14.6Hz.1H).4.23-4.40(m.2H).4.43-

4.60(m.2H).6.91(dd.J=2.0.8.2Hz.1H).7.13(d.J=2.0Hz.1H).7.43(d.J=8.2Hz.1H).

(3) Síntes¡s de (S)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-fluoromet¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (364 mg. 1.28 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 11-(2) (500 mg. 1.28 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (232 mg. 1.54 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.56(s.6H).3.15-

3.26(m.1H).3.38(d.J=3.9Hz.1H).3.69(t.J=11.7Hz.1H).3.89(d.J=7.0Hz.1H).3.95(s.3H).4.03(d.J =15.2Hz.1H).4.27-

4.42(m.2H).4.47-4.65(m.2H).6.99(dd.J=1.8.8.0Hz.1H).7.16(d.J=2.0Hz.1H).7.21(s.2H).7.46(d.J=7.8Hz.1H).

ESI-MS m/z 416 [M+H]+

Ejemplo 12

Síntes¡s_____de_____(R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2-(fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-

d1[1.41oxazep¡na

imagen63

(1) Síntes¡s de (R)-(4-(3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2- ¡l)metanol

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (53.0 mg. 0.133 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 1-(4) (100 mg. 0.269 mmoles) y 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2- ¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (CAS N° 1314135-84-6; 76.0 mg. 0.323 mmoles).

ESI-MS m/z 400 [M+H1+

(2) Síntes¡s de (R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2-(fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó BAST (32.0 pl. 175 emoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 12-(1) (50.0 mg. 125 pmoles) en DCM (2 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó ad¡c¡onalmente durante 13 horas. Se añad¡eron una d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y DCM a la mezcla de reacc¡ón para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (9.5 mg. 24 pmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.27(d.J=6.2Hz.3H).3.17-3.26(m.1H).3.34-3.41(m.1H).3.63-3.71(m.1H).3.75- 3.83(m.1H).3.95-4.03(m.1H).3.97(s.3H).4.20-

4.30(m.2H).5.52(d.J=46.9Hz.2H).6.94(dd.J=2.0.8.0Hz.1H).7.19(d.J=2.0Hz.1H).7.45-

7.52(m.2H).7.70(s.1H).8.58(d.J=5.2Hz.1H).

ESI-MS m/z 402 [M+H1+

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Ejemplo 13

Síntesis de (R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2-(fluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen64

(1) Síntes¡s de (R)-1-(2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9- tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (283 mg. 0.536 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 1-(4) (300 mg. 0.807 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 24 (440 mg. 1.21 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.10-0.16(m.6H).0.92-1.02(m.9H).1.26(d.J=6.6Hz.3H).2.54(s.3H).3.10-

3.24(m.1H).3.42(dd.J=4.7.16.4Hz.1H).3.61-3.72(m.1H).3.74-3.84(m.1H).3.92-4.04(m.1H).3.96(s.3H).4.15-

4.30(m.2H).4.83(s.2H).6.91-6.97(m.1H).7.20(d.J=1.6Hz.1H).7.41-7.50(m.3H).

(2) Síntes¡s de (R)-(4-(3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-1-¡l)-6- met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)metanol

Se añad¡ó lentamente TBAF (una d¡soluc¡ón 1 M de THF. 0.818 ml. 0.818 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 13-(1) (360 mg. 0.682 mmoles) en THF (5.00 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o. Se añad¡ó acetato de et¡lo a la mezcla para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se lavó repet¡damente con agua y una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. y entonces se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n- heptano/acetato de et¡lo ^ acetato de et¡lo/metanol) obten¡éndose un compuesto del título (228 mg. 0.551 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.26(d.J=6.3Hz.3H).2.58(s.3H).3.19(ddd.J=2.3.10.6.16.3Hz.1H).3.30-

3.40(m.1H).3.60-3.71(m.1H).3.73-3.82(m.1H).3.88(s.3H).3.88-4.03(m.1H).4.15-

4.30(m.2H).4.74(s.2H).6.92(dd.J=1.8.8.0Hz.1H).7.17(d.J=1.6Hz.1H).7.26(s.1H).7.33(s.1H).7.46(d.J=8.2Hz.1H). ESI-MS m/z 414 [M+H]+

(3) Síntes¡s de (R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2-(fluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó BAST (97.0 pl. 0.524 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 13-(2) (31 mg. 75 pmoles) en DCM (2 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 13 horas y se añad¡eron una d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y DCM a la mezcla de reacc¡ón. Se separó la fase orgán¡ca y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. La fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo ^ acetato de et¡lo/metanol) y cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (3.5 mg. 8.4 pmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.27(d.J=6.2Hz.3H).2.58(s.3H).3.16-3.25(m.1H).3.34-3.41(m.1H).3.63-

3.71(m.1H).3.75-3.83(m.1H).3.95-4.02(m.1H).3.97(s.3H).4.20-

4.29(m.2H).5.50(d.J=47.1Hz.2H).6.94(dd.J=1.8.7.9Hz.1H).7.19(d.J=1.8Hz.1H).7.42-7.48(m.3H).

ESI-MS m/z 416 [M+H1+

Ejemplo 13-A (un método alternat¡vo del Ejemplo 13)

Síntes¡s de (R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2-(fluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na (Ejemplo 13)

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imagen65

(1) Síntesis de 1-óxido de (R)-4-(3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-1-il)- 2.6-dimetilpiridina

Se añadió mCPBA (75 % en peso. 24.0 mg. 0.138 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1-(5) (50.0 mg. 0.126 mmoles) en DCM (2 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (45.0 mg. 0.109 mmoles).

ESI-MS m/z 414 [M+H]+

(2) Síntesis de (R)-(4-(3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-1-il)-6- metilp¡r¡d¡n-2-il)metanol

Se agitó a 100 °C durante 3 horas una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 13-A-(1) (45.0 mg. 109 pmoles) en anhídrido acético (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadieron cloroformo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico al residuo resultante para separar la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió carbonato de potasio (45.1 mg. 326 pmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas y entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó repetidamente por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) y cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (3.5 mg. 8.4 pmoles).

ESI-MS m/z 414 [M+H]+

(3) Síntesis de (R)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-1-(2-(fluoromet¡l)-6-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se añadió BAST (97.0 pl. 0.524 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 13-A-(2) (31 mg. 75 pmoles) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 13 horas y entonces se añadieron una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y DCM a la mezcla de reacción. Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó repetidamente por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (3.5 mg. 8.4 pmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.27(d.J=6.2Hz.3H).2.58(s.3H).3.16-3.25(m.1H).3.34-3.41(m.1H).3.63-

3.71(m.1H).3.75-3.83(m.1H).3.95-4.02(m.1H).3.97(s.3H).4.20-

ESI-MS m/z 416 [M+H1+

Ejemplo 14

Síntesis de (R)-3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

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(1) Síntesis de 3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1oxazep¡na-1- carboxilato de (R)-metilo

Se agitó bajo irradiación de microondas a 130 °C durante 30 minutos una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 8-(3) (300 mg. 1.23 mmoles). ácido 4-difluorometoxi-3-met¡l-bencenoborón¡co (CAS N° 958451-72-4; 297 mg. 1.47 mmoles). tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (142 mg. 0.123 mmoles). una disolución acuosa de carbonato sódico (1 M. 2.45 ml. 2.45 mmoles) y DME (6 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica. se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los insolubles se separaron a través de filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (290 mg. 0.792 mmoles).

ESI-MS m/z 367 [M+H]+

(2) Síntesis de (R)-1-bromo-3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-metil-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añadió una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0.317 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(1) (290 mg. 0.792 mmoles) en etanol (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 5 N. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió DMF (4 ml) al residuo. Se añadieron carbonato de potasio (273 mg. 1.98 mmoles) y NBS (211 mg. 1.19 mmoles) a la mezcla de reacción. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla para separar la fase orgánica. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los insolubles se separaron a través de filtración y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (135 mg. 0.349 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.22(d.J=6.5Hz.3H).2.32(s.3H).2.97-3.10(m.2H).3.57-

3.74(m.2H).3.92(dd.J=8.4.14.7Hz.1H).4.14-

4.23(m.2H).6.55(t.J=73.4Hz.1H).7.14(d.J=8.4Hz.1H).7.23(dd.J=2.3.8.4Hz.1H).7.40(d.J=2.0Hz.1H).

ESI-MS m/z 387 [M+H]+

(3) Síntesis de (R)-3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 1 hora una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(2) (135 mg. 0.349 mmoles). ácido 2.6-dimet¡l-p¡r¡d¡n-4-borónico (73.7 mg. 0.488 mmoles).

tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (20.1 mg. 0.017 mmoles). una disolución acuosa de carbonato sódico (1 M. 0.697 ml) y DME (3.00 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se purifico repetidamente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol) y cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (104 mg. 0.252 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.26(d.J=6.7Hz.3H).2.35(s.3H).2.55(s.6H).3.14-3.22(m.1H).3.32-3.39(m.1H).3.63- 3.70(m.1H).3.74-3.82(m.1H).3.94-4.01(m.1H).4.19-

4.26(m.2H).6.55(t.J=73.5Hz.1H).7.18(d.J=8.4Hz.1H).7.21(s.2H).7.28(dd.J=2.3.8.4Hz.1H).7.4 6(d.J=1.9Hz.1H). ESI-MS m/z 414 [M+H1+

Ejemplo 15

Síntesis de (R)-3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

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Según el método del Ejemplo 8, se obtuvo un compuesto del título (8,1 mg, 0,020 mimóles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 14-(2) (24 mg, 0,062 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):1,26(d,J=6,2Hz,3H),2,35(s,3H),2,58(s,3H),3,19(ddd,J=2,3,10,5,16,0Hz,1H),3,36(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,62-

3,71(m,1H),3,74-

3,84(m,1H),3,98(dd,J=8,4,14,6Hz,1H),4,22(ddd,J=2,3,5,1,12,1Hz,1H),4,24(d,J=14,4Hz,1H)6,56(t,J=73,8Hz,1H),7,15-

7,22(m,1H),7,26-7,32(m,2H),7,44-7,48(m,2H),8,47-8,50(m,1H).

ESI-MS m/z 400 [M+H]+

Ejemplo 16

Síntesis________de________(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,8,9-

tetrahidro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazepina

imagen68

(1) Síntesis de 6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1- carboxilato de (S)-metilo

Según el método del Ejemplo 14-(1), se obtuvo un compuesto del título en bruto (319 mg) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 9 (200 mg, 0,761 mmoles) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 21 (484 mg, 1,52 mmoles).

ESI-MS m/z 419 [M+H]+.

(2) Síntesis de (S)-1-bromo-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d1[1,41oxazepina

Según el método del Ejemplo 1-(4), se obtuvo un compuesto del título (138 mg, 0,314 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 16-(1) (319 mg).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 6(ppm):2,98-3,17(m,2H),3,62-3,70(m,1H),3,78-3,88(m,1H),3,92(s,3H),3,98-

4,06(m,1H),4,24-4,63(m,4H),6,96(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,20(d,J=2,0Hz,1H),7,28-7,33(m,1H).

(3) Síntesis____de____(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,8,9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5), se obtuvo un compuesto del título (42 mg, 0,09 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 16-(2) (69,0 mg, 0,157 mmoles) y ácido 2,6-dimetil-piridin-4-borónico (35,6 mg, 0,236 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):2,56(s,6H),3,24(dd,J=2,3,10,9Hz,1H),3,42(dd,J=3,9,16,4Hz,1H),3,71(t,J=11,5Hz,1H),3,84-

3,97(m,1H),3,93(s,3H),4,06(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,28-

4,66(m,4H),7,04(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,22(s,2H),7,24(d,J=2,0Hz,1H),7,34(m,1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

ESI-MS m/z 466 [M+H]+

Ejemplo 17

Síntesis de (S)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-1-(2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen69

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (36 mg. 0.08 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 16-(2) (69 mg. 0.157 mmoles) y ác¡do 2-p¡col¡n-4-borón¡co (32 mg. 0.24 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):2.59(s.3H).3.23(ddd.J=2.5.11.1.16.4Hz.1H).3.37-

3.46(m.1H).3.72(t.J=11.3Hz.1H).3.85-3.95(m.1H).3.94(s.3H).4.07(dd.J=9.0.14.8Hz.1H).4.29- 4.66(m.4H).7.04(dd.J=2.0.8.2Hz.1H).7.24(d.J=2.0Hz.1H).7.29(dd.J=1.2.5.1 Hz.1H).7.34(dq.J=1.3.8.4Hz.1H).7.45- 7.48(m.1H).8.51(d.J=4.7Hz.1H).

Ejemplo 18

Síntes¡s______de______(R)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-

d1[1.41oxazep¡na

imagen70

(1) Síntes¡s de 3-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)- met¡lo

Según el método del Ejemplo 14-(1). se obtuvo un compuesto del título (143 mg. 0.433 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (150 mg. 0.613 mmoles) y ác¡do 4-metox¡-3- met¡lfen¡lborón¡co (CAS N° 175883-62-2; 122 mg. 0.736 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.16-1.24(m.3H).2.24(s.3H).3.01-3.17(m.1H).3.56-

3.76(m.2H).3.87(s.3H).3.89(s.3H).3.90-3.98(m.1H).4.00-4.09(m.1H).4.16- 4.28(m.2H).6.87(d.J=8.4Hz.1H).7.24(dd.J=2.2.8.4Hz.1H).7.31(d.J=2.2 Hz.1H).

(2) Síntes¡s de (R)-1-bromo-3-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa 5 N de h¡dróx¡do sód¡co (433 pl. 2.16 ml) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 18-(1) (143 mg. 0.433 mmoles) en metanol (2.0 ml)/THF (2.0 ml). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 5 N a la mezcla de reacc¡ón para la neutral¡zac¡ón y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron DMF (2.0 ml) y etanol (2.0 ml) al res¡duo. y se añad¡eron carbonato de potas¡o (59.8 mg. 0.433 ml) y NBS (108 mg. 0.606 mmoles) a la mezcla. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1.5 horas a temperatura amb¡ente. entonces se añad¡eron sulf¡to de sod¡o (510 mg. 4.04 ml) y agua a la mezcla de reacc¡ón. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó dos veces con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (81.0 mg. 0.231 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.15-1.24(m.3H).2.24(s.3H).2.91-3.11(m.2H).3.55-3.75(m.2H).3.87(s.3H).3.83- 3.96(m.1H).4.12-4.30(m.2H).6.87(d.J=8.4Hz.1H).7.22(dd.J=22.8.4Hz.1H).7.28(d.J=2.2Hz.1H).

(3) Síntes¡s de (R)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 14-(3). se obtuvo un compuesto del título (9.1 mg. 0.024 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 18-(2) (30.0 mg. 0.085 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (20.6 mg. 0.137 mmoles).

5

10

15

20

25

30

35

40

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1.18-1.32(m.3H).2.26(s.3H).2.55(s.6H).3.09-3.24(m.1H).3.30-3.41(m.1H).3.60- 3.71(m.1H).3.73-3.83(m.1H).3.89(s.3H).3.90-4.00(m.1H).4.15-

4,32(m,2H),6,90(d,J=8,4Hz,1H),7,22(s,2H),7,27(dd,J=2,1,8,4Hz,1H),7,33(d,J=2,1Hz,1H).

ESI-MS m/z 378 [M+H]+

Ejemplo 19

Síntesis de (R)-3-(3-cloro-4-c¡clopropox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d][1.41oxazep¡na

imagen71

(1) Síntes¡s de 3-(3-cloro-4-c¡clopropox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d][1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)-met¡lo

Según el método del Ejemplo 14-(1). se obtuvo un compuesto del título (89.0 mg. 0.236 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (115 mg. 0.470 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 12 (115 mg. 0.541 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):0.84-0.93(m.4H).1.21-1.26(m.3H).3.00-3.21(m.1H).3.56-3.76(m.2H).3.81-

3.88(m.1H).3.90(s.3H).3.93-4.10(m.2H).4.16-

4.24(m.2H).7.34(dd.J=1.8.8.6Hz.1H).7.36(dd.J=0.6.8.6Hz.1H).7.51(dd.J=0.6.1.8Hz.1H).

(2) Síntes¡s de (R)-1-bromo-3-(3-cloro-4-c¡clopropox¡fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d][1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 18-(2). se obtuvo un compuesto del título (48.0 mg. 0.121 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 19-(1) (89.0 mg. 0.236 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):0.84-0.91(m.4H).1.21-1.26(m.3H).2.88-3.15(m.2H).3.55-3.76(m.2H).3.80-

3.88(m.1H).3.89-3.98(m.1H).4.13-4.25(m.2H).7.32(dd.J=2.0.8.5Hz.1H).7.36(d.J=8.5Hz.1H).7.48(d.J=2.0Hz.1H).

(3) Síntes¡s de (R)-3-(3-cloro-4-c¡clopropox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d][1.4]oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (15 mg. 0.035 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 19-(2) (25.0 mg. 0.063 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (15.2 mg. 0.101 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):0.85-0.93(m.4H).1.24-1.32(m.3H).2.55(s.6H).3.11-3.24(m.1H).3.28-

3.42(m.1H).3.59-3.71(m.1H).3.72-3.90(m.2H).3.92-4.05(m.1H).4.16-4.30(m.2H).7.21(s.2H).7.37-7.40(m.2H).7.52-

7.55(m.1H).

ESI-MS m/z 424 [M+H]+

Ejemplo 20

Síntes¡s de (R)-3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d][1.4]oxazep¡na

imagen72

(1) Síntes¡s de 3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)-met¡lo

Según el método del Ejemplo 14-(1). se obtuvo un compuesto del título (248 mg. 0.696 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (200 mg. 0.817 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 16 (269 mg. 0.981 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):0.69-0.92(m.4H).1.12-1.33(m.3H).2.19(s.3H).3.00-3.18(m.1H).3.58-

3.80(m.3H).3.89(s.3H).3.90-3.98(m.1H).4.00-4.09(m.1H).4.15-4.31(m.2H).7.22-7.25(m.2H).7.28-7.30(m.1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

(2) Síntesis de (R)-1-bromo-3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 18-(2). se obtuvo un compuesto del título (115 mg. 0.305 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 20-(1) (248 mg. 0.696 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):0.73-0.90(m.4H).1.17-1.27(m.3H).2.19(s.3H).2.90-3.01(m.1H).3.02-

3.11(m.1H).3.57-3.65(m.1H).3.66-3.81(m.2H).3.84-3.96(m.1H).4.12-4.21(m.1H).4.22-4.32(m.1H).7.17-7.31(m.3H).

(3) Síntes¡s de (R)-3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (2.7 mg. 6.7 pmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 20-(2) (30.0 mg. 0.080 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (19.2 mg. 0.127 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):0.73-0.90(m.4H).1.21-1.32(m.3H).2.21(s.3H).2.55(s.6H).3.11-3.24(m.1H).3.28-

3.43(m.1H).3.60-3.72(m.1H).3.73-3.86(m.2H).3.88-4.03(m.1H).4.16-4.35(m.2H).7.22(s.2H).7.25-7.28(m.2H).7.29-

7.32(m.1H).

ESI-MS m/z 404 [M+H]+

Ejemplo 21

Síntes¡s de (R)-3-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen73

(1) Síntes¡s de 3-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1-carbox¡lato de (R)-met¡lo

Según el método del Ejemplo 14-(1). se obtuvo un compuesto del título (177 mg. 0.458 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (150 mg. 0.613 mmoles) y 2-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)- 4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano (CAS N° 1310949-92-8; 224 mg. 0.736 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.16-1.30(m.3H).3.01-3.22(m.1H).3.59-3.77(m.2H).3.90(s.3H).3.95-

4.11(m.2H).4.14-4.28(m.2H).6.60(t.J=72.8Hz.1H).7.33(d.J=8.4Hz.1H).7.37(dd.J=2.0.8.4Hz.1H).7.66(d.J=2.0Hz.1H).

(2) Síntes¡s de (R)-1-bromo-3-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 18-(2). se obtuvo un compuesto del título (98.0 mg. 0.240 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 21-(1) (177 mg. 0.458 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.13-1.34(m.3H).2.91-3.03(m.1H).3.04-3.16(m.1H).3.56-3.79(m.2H).3.89-

4.03(m.1H).4.14-4.25(m.2H).6.59(t.J=72.8Hz.1H).7.32(d.J=8.4Hz.1H).7.35(dd.J=1.9.8.4Hz.1H).7.62(d.J=1.9Hz.1H).

(3) Síntes¡s de (R)-3-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 17. se obtuvo un compuesto del título (13.8 mg. 0.033 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 21-(2) (30.0 mg. 0.074 mmoles) y ác¡do 2-p¡col¡n-4-borón¡co (15.1 mg. 0.110 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.22-1.38(m.3H).2.59(s.3H).3.12-3.29(m.1H).3.31-3.43(m.1H).3.61-

3.72(m.1H).3.74-3.87(m.1H).3.96-4.08(m.1H).4.16-4.28(m.2H).6.60(t.J=72.9Hz.1H).7.28(d a.J=5.2Hz.1H).7.36(d

a.J=8.4Hz.1H).7.41(dd.J=2.0.8.4Hz.1H).7.44(s a.1H).7.68(d.J=2.0Hz.1H).8.50(d.J=5.2Hz.1H).

ESI-MS m/z 420 [M+H1+

Ejemplo 22

Síntes¡s de (S)-3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

5

10

15

20

25

30

imagen74

(1) Síntesis de 3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na- 1oxazep¡na-1-carbox¡lato de (S)-metilo

Según el método del Ejemplo 14-(1). se obtuvo un compuesto del título (107 mg. 0.286 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 9 (200 mg. 0.761 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 16 (251 mg. 0.914 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.73-0.87(m.4H).2.18(s.3H).2.97-3.19(m.1H).3.63-3.72(m.1H).3.73-

3.85(m.2H).3.90(s.3H).3.96-4.06(m.1H).4.12-4.20(m.1H).4.24-4.64(m.4H).7.22-7.27(m.2H).7.29-7.32(m.1H).

(2) Síntes¡s de (S)-1-bromo-3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 18-(2). se obtuvo un compuesto del título (75.0 mg. 0.190 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 22-(1) (107 mg. 0.286 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.72-0.87(m.4H).2.18(d.J=0.8Hz.3H).2.94-3.18(m.2H).3.57-3.70(m.1H).3.71- 3.88(m.2H).3.91-4.05(m.1H).4.20-4.63(m.4H).7.24(d.J=1.4Hz.2H).7.28(qd.J=0.8.1.4Hz.1H).

(3) Síntes¡s______de______(S)-3-(4-c¡clopropox¡-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 14-(3). se obtuvo un compuesto del título (12.0 mg. 0.028 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 22-(2) (26 mg. 0.066 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-borón¡co (15.9 mg. 0.105 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):0.70-0.93(m.4H).2.20(s.3H).2.55(s.6H).3.12-3.29(m.1H).3.33-3.45(m.1H).3.64-

3.74(m.1H).3.75-3.94(m.2H).3.97-4.09(m.1H).4.23-4.66(m.4H).7.22(s.2H).7.25-7.35(m.3H).

ESI-MS m/z 422 [M+H1+

Ejemplo 23

Síntes¡s de (R)-3-(4-(1.1-d¡fluoroet¡l)-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen75

(1) Síntes¡s de (R)-1-(4-(1-bromo-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l)-2-metox¡fen¡l)etanona

Según los métodos de los Ejemplos 14-(1) y 18-(2). se obtuvo un compuesto del título (79.4 mg. 0.209 mmoles) a part¡r de 1-(2-metox¡-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)etanona (CAS N° 638214-65-0; 293 mg. 1.06 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (173 mg. 0.707 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.23(d.J=6.2Hz.3H). 2.64(s.3H). 2.99(ddd.J=2.7.10.9.16.4Hz.1 H).

3.09(ddd.J=1.6.4.3.16.4Hz.1H). 3.62(ddd.J=1.4.10.6.12.2Hz.1H). 3.67-3.76(m.1H). 3.95(dd.J=8.2.14.8Hz.1H).

5

10

15

20

25

30

35

ESI-MS m/z 379, 381 [M+H]+ 401,403 [M+Na]+

(2) Síntesis de (R)-1-(4-(1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-metil-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l)-2- metoxifenil)etanona

Según el ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (35 mg. 0.086 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 23-(1) (39 mg. 0.10 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):1.27(d.J=6.6Hz.3H).2.56(s.6H).2.65(d.J=0.8Hz.3H).3.19(ddd.J=2.3.10.9.16.0Hz.1H).3.37(dd.J=4.5.16.2Hz.1 H).3.67(t.J=11.5Hz.1H).3.75-3.85(m.1H).3.96-

4.05(m.1H).3.99(s.3H).4.23(ddd.J=2.3.4.3.12.5Hz.1H).4.30(d.J=14.8Hz.1H).6.96-

7.04(m.1H).7.22(s.2H).7.28(d.J=0.8Hz.1H).7.82(d.J=7.8Hz.1H).

ESI-MS m/z 406 [M+H]+. 428 [M+Na]+

(3) Síntesis de (R)-3-(4-(1.1-d¡fluoroet¡l)-3-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se añadió DAST (23 pl. 0.17 mmoles) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 23-(2) (35 mg. 0.073 mmoles) en DCM (1.0 ml). a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. y entonces se añadieron DCE (1 ml) y BAST (0.080 ml. 0.43 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. y entonces se añadió BAST (0.20 ml. 1.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. y entonces se añadió BAST (0.50 ml. 2.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. luego se enfrió hasta temperatura ambiente. y entonces se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo). El compuesto resultante se purificó repetidamente por cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo) y cromatografía en capa fina de NH- gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (3.4 mg. 0.0080 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):1.28(d.J=6.2Hz.3H).2.03(t.J=18.7Hz.3H).2.63(s.6H).3.21(ddd.J=2.3.10.7.16.2Hz.1H).3.38(dd.J=3.9.16.0Hz.1 H).3.68(t.J=11.1 Hz.1H).3.76-

3.84(m.1H).3.95(s.3H).4.00(dd.J=8.2.14.8Hz.1H).4.24(ddd.J=2.3.4.7.12.1Hz.1H).4.30(d.J=14.8Hz.1H).7.00(dd.J=1.6

.7.8Hz.1H).7.21(s.1H).7.30(s.2H).7.62(d.J=7.8Hz.1H).

ESI-MS m/z 428[M+H]+

Ejemplo 24

Síntesis de (R)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen76

(1) Síntesis de (R)-metil 3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenil)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na- 1oxazep¡na-1-carboxilato

Se agitó bajo irradiación de microondas a 130 °C durante 30 minutos una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 8-(3) (600 mg. 2.45 mmoles). el compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 21 (1.56 g. 4.90 mmoles). tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (283 mg. 0.245 mmoles). una disolución acuosa de carbonato

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sódico (2 M, 4,9 ml) y DME (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y entonces se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Los insolubles se separaron por filtración a través de Celite (marca registrada) y se separó la fase orgánica del filtrado resultante. La resultante fases orgánicas se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó por filtración el agente secante, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (982 mg, 2,45 mmoles).

ESI-MS m/z 401 [M+H]+

(2) Síntesis_____de_____(R)-1-bromo-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d1[1,41oxazepina

Se añadió una disolución acuosa 5 N de hidróxido sódico (0,981 ml) a una disolución del compuesto obtenido en el Ejemplo 24-(1) (982 mg, 2,45 mmoles) en etanol (10,0 ml). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 45 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, entonces se añadió ácido clorhídrico 5 N (0,98 ml) para la neutralización. Los insolubles se separaron por filtración, entonces el filtrado se concentró a presión reducida, y entonces se añadió DMF (5 ml) al residuo resultante. Se añadieron carbonato de potasio (678 mg, 4,91 mmoles) y NBS (480 mg, 2,70 mmoles) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla para separar la fase orgánica. Las fases orgánicas resultantes se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó por filtración el agente secante, y entonces el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n- heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (640 mg, 1,52 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1,24(d,J=6,3Hz,3H),2,94-3,12(m,2H),3,58-3,66(m,1H),3,67-

3,76(m,1H),3,93(s,3H),3,94-3,99(m,1H),4,15-4,22(m,1H),4,23-4,30(m,1H),6,83-6,93(m,1H),7,20-7,24(m,1H),7,27-

7,33(m,1H).

(3) Síntesis de (R)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1,41oxazepina

Se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 30 minutos una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 24-(2) (640 mg, 1,52 mmoles), ácido 2-picolin-4-borónico (312 mg, 2,28 mmoles),

tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (176 mg, 0,152 mmoles), una disolución acuosa de carbonato sódico (2 M, 3,04 ml, 6,08 mmoles) y DME (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para la separación. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó por filtración el agente secante, y entonces el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó repetidamente por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (heptano-acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (152 mg, 0,351 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1,28(d,J=6,3Hz,3H),2,59(s,3H),3,16-3,26(m,1H),3,33-3,42(m,1H),3,64-

3,73(m,1H),3,76-3,85(m,1H),3,95(s,3H),3,96-4,05(m,1H),4,19-4,32(m,2H),6,95-7,00(m,1H),7,25-7,36(m,3H),7,45-

7,48(m,1H),8,47-8,52(m,1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]+.

Ejemplo 25

Síntesis de (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d1[1,41oxazepina

imagen77

Según el método del Ejemplo 7-(5), se obtuvo un compuesto del título (6,7 mg, 0,015 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 24-(2) (19 mg, 0,045 mmoles) y ácido 2,6-dimetil-piridin-4-borónico (14 mg, 0,093 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):1,28(d,J=6,2Hz,3H),2,56(s,6H),3,19(ddd,J=2,3,10,5,16,0Hz,1H),3,37(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,67(t,J=11,3Hz,1

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5

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H).3.75-

3,84(m,1H),3,94(s,3H),4,00(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,23(ddd,J=2,3,4,7,12,5Hz,1H),4,27(d,J=14,8Hz,1H),6,97(dd,J=2,0

,8,6Hz,1H),7,22(s,2H),7,26(d,J=2,0Hz,1H),7,33(d,J=1,2,8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 448 [M+H]+.

Ejemplo 26

Síntesis______de______(S)-3-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-fluoromet¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-

d1[1.41oxazep¡na

imagen78

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (13.3 mg. 0.033 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 11 -(2) (30.0 mg. 0.077 mmoles) y ác¡do 2-p¡col¡n-4-borón¡co (21.1 mg. 0.154 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):2.59(s.3H).3.15-3.28(m.1H).3.41(dd.J=4.1.16.2Hz.1H).3.70(t.J=11.5Hz.1H).3.84-

3.93(m.1H).3.95(s.3H).4.04(dd.J=9.0.14.8Hz.1H).4.26-4.44(m.2H).4.47-4.64(m.2H).6.96-

7.03(m.1H).7.16(d.J=2.0Hz.1H).7.30(d.J=5.1Hz.1H).7.44-7.51(m.2H).8.50(d.J=5.5Hz.1H).

ESI-MS m/z 402 [M+H]+

Ejemplo 27

Síntes¡s________de________(S)-3-(4-(-d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

imagen79

(1) Síntes¡s de 3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1- carbox¡lato de (S)-met¡lo

Se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 30 m¡nutos una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 9 (203 mg. 0.773 mmoles). ác¡do 4-d¡fluorometox¡-3-met¡l-bencenoborón¡co (234 mg. 1.16 mmoles). tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (89 mg. 0.077 mmoles) y una d¡soluc¡ón acuosa de carbonato sód¡co (1 M. 1.47 ml) en DME (3.09 ml). Se añad¡eron acetato de et¡lo y una d¡soluc¡ón acuosa de cloruro sód¡co a la mezcla. Se separó la fase orgán¡ca. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. entonces la fase orgán¡ca resultante se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y entonces se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (281 mg. 0.731 mmoles).

ESI-MS m/z 385 [M+H1+

(2) Síntes¡s de (S)-1-bromo-3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 27-(1) (281 mg. 0.731 mmoles) y una d¡soluc¡ón acuosa 5 N de h¡dróx¡do sód¡co (0.731 ml. 3.66 mmoles) en THF (1.8 ml)- metanol (1.8 ml). La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con ác¡do clorhídr¡co. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno. Se añad¡eron DMF (3.6 ml). etanol (3.6 ml). carbonato de potas¡o (101 mg. 0.731 mmoles) y NBS (260 mg. 1.46 mmoles) al res¡duo. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se añad¡ó sulf¡to de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y se evaporó el etanol a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo a la d¡soluc¡ón resultante. y entonces la mezcla se lavó c¡nco veces con

5

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15

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25

30

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40

agua y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (140 mg, 0,346 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):2,33(s,3H),3,02(ddd,J=2,7,10,9,16,4Hz,1H),3,12(ddd,J=1,2,3,5,16,4Hz,1H),3,65(dt,J=1,2,11,7Hz,1H),3,74-

3,86(m,1H),4,00(dd,J=8,8,14,6Hz,1H),4,23-

4,30(m,1H),4,40(ddd,J=6,6,9,4,46,9Hz,1H)4,51(ddd,J=4,7,9,8,46,1Hz,1H),4,53(d,J=14,8Hz,1H),6,55(t,J=73,4Hz,1H),

7,15(d,J=8,6Hz,1H),7,27(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,41(d,J=2,0Hz,1H).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]+ 427, 429 [M+Na]+

(3) Síntesis______de_____(S)-3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-

tetrahidro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazepina

Se agitó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 30 minutos una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 27-(2) (28 mg, 0,069 mmoles), ácido 2,6-dimetil-piridin-4-borónico (20,9 mg, 0,138 mmoles),

tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,0 mg, 0,0069 mmoles), una disolución acuosa de carbonato sódico (1 M, 0,35 ml) y DME (0,70 ml). Se añadió acetato de etilo a la mezcla, entonces la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (NH-gel de sílice), y entonces el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (21,0 mg, 0,049 mmoles).

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):2,35(s,3H),2,56(s,6H),3,21(ddd,J=2,7,11,3,16,4Hz,1H),3,41(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,70(t,J=11,3Hz,1H),3,83-

3,94(m,1H),4,05(d,J=9,0,14,8Hz,1H),4,28-

4,46(m,2H),4,55(ddd,J=5,1,9,8,46,5Hz,1H),4,55(d,J=14,8Hz,1H),6,56(t,J=73,4Hz,1H),7,17-

7,21(m,1H),7,21(s,2H),7,33(d,J=2,1,8,4Hz,1H),7,47(d,J=2,0Hz,1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]+

Ejemplo 28

Síntesis_________de_________(S)-3-(4-(difluorometil)-3-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5-d1[1.41oxazep¡na

imagen80

(1) Síntesis de (S)-1-bromo-3-(4-(difluorometil)-3-metoxifenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d1[1,41oxazepina

Según los métodos de los Ejemplos 27-(1) y 27-(2), se obtuvo un compuesto del título (107 mg, 0,264 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de producción 9 (140 mg, 0,533 mmoles) y 2-(4-(difluorometil)-3- metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAS N° 1310949-77-9; 267 mg, 0,940 mmoles).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H1+ 427, 429 [M+Na1+

(2) Síntesis_____de_____(S)-3-(4-(difluorometil)-3-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 27-(3), se obtuvo un compuesto del título (16 mg, 0,037 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 28-(1) (21 mg, 0,052 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz,CDCl3)

5(ppm):2,57(s,6H),3,22(ddd,J=2,3,10,9,16,4Hz,1H),3,42(dd,J=3,7,16,2Hz,1H),3,71(t,J=11,3Hz,1H),3,84-

3,96(m,1H),3,93(s,3H),4,06(dd,J=8,6,14,8,1H),4,28-4,66(m,4H),6,98(t,J=55,5Hz,1H),7,10-

7,25(m,4H),7,67(d,J=7,8Hz,1H).

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40

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Síntesis_________de_________(S)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

imagen81

(1) Síntes¡s de 6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9-tetrahvdro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1- carbox¡lato de (S)-met¡lo

Se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 30 m¡nutos una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 9 (202 mg. 0.769 mmoles). 2-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2- d¡oxaborolano (CAS N° 1004775-33-0; 465 mg. 1.54 mmoles). tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (89 mg. 0.077 mmoles) y una d¡soluc¡ón acuosa de carbonato sód¡co (1 M. 1.46 ml) en DME (3.08 ml). Se añad¡eron acetato de et¡lo y cloruro sód¡co a la mezcla. Se separó la fase orgán¡ca. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de et¡lo. y entonces la fase orgán¡ca resultante se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título en bruto (391 mg).

ESI-MS m/z 403 [M+H]+

(2) Síntes¡s de (S)-1-bromo-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 29-(1) (391 mg) y una d¡soluc¡ón acuosa 5 N de h¡dróx¡do sód¡co (0.972 ml) en THF (2.4 ml)/metanol (2.4 ml). La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con ác¡do clorhídr¡co. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno. Se añad¡eron DMF (2.4 ml). etanol (2.4 ml). carbonato de potas¡o (134 mg. 0.972 mmoles) y NBS (346 mg. 1.94 mmoles) al res¡duo a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas. Se añad¡ó NBS (346 mg. 1.94 mmoles) a la mezcla de reacc¡ón y entonces la mezcla se ag¡tó durante 5 horas. Se añad¡ó sulf¡to de sod¡o a la mezcla de reacc¡ón y el etanol se evaporó a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo a la d¡soluc¡ón resultante y la mezcla se lavó c¡nco veces con agua y entonces con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce obten¡éndose un compuesto del título (179 mg. 0.423 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):3.06(ddd.J=2.7.10.9.16.0Hz.1H).3.14(ddd.J=1.6.3.9.16.4Hz.1H).3.66(ddd.J=1.4.10.9.12.3Hz.1H).3.79-

3.89(m.1H).3.95(s.3H).4.02(dd.J=8.6.14.8Hz.1H).4.25-

4.42(m.2H).4.53(ddd.J=4.7.9.4.46.1Hz.1H).4.59(d.J=15.6Hz.1H).7.03(d.J=7.8Hz.1H).7.22(s.1H).7.64(d.J=7.8Hz.1H). ESI-MS m/z 423. 425 [M+H]+ 445. 447 [M+Na]+

(3) Síntes¡s_____de_____(S)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 30 m¡nutos una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo 29-(2) (26 mg. 0.061 mmoles). ác¡do 2.6-d¡met¡l-p¡r¡d¡n-4-borón¡co (18.6 mg. 0.123 mmoles).

tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (7.1 mg. 0.0061 mmoles). una d¡soluc¡ón acuosa de carbonato sód¡co (1 M. 0.40 ml) y DME (0.80 ml). Se añad¡ó acetato de et¡lo a la mezcla. y entonces la mezcla se f¡ltró a través de una almohad¡lla de gel de síl¡ce (NH-gel de síl¡ce) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en capa f¡na de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (17.3 mg. 0.038 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):2.57(s.6H).3.21(ddd.J=2.7.11.3.16.4Hz.1H)3.42(dd.J=4.1.16.2Hz.1H).3.71(t.J=11.7Hz.1H).3.87-

3.99(m.1H).3.97(s.3H).4.07(dd.J=9.0.14.8Hz.1H).4.28-

4.47(m.2H).4.57(ddd.J=4.5.9.6.46.1Hz.1H).4.62(d.J=14.4Hz.1H).7.10(d.J=7.8Hz.1H).7.21(s.2H).7.26(s.1H).7.67(d.J=

7.8Hz.1H).

5

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30

Síntesis______de______(R)-1-(2-(fluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

imagen82

(1) Síntes¡s de (R)-(4-(3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-1-¡l)- 6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)metanol

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (7.1 mg. 0.015 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 24-(2) (39 mg. 0.093 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 23 (37.7 mg. 0.185 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.28(d.J=6.6Hz.3H).2.59(s.3H).3.20(ddd.J=2.3.10.5.16.0Hz.1H).3.37(dd.J=4.1.16.2Hz.1H).

3.67(t.J=11.3Hz.1H).3.76-

3.84(m.1H).3.95(s.3H).4.00(dd.J=8.6.14.8Hz.1H).4.23(ddd.J=2.3.5.1.12.5Hz.1H).4.28(d.J=14.8Hz.1H).4.75(s.2H).6.9

7(dd.2.0.8.2Hz.1H).7.25(d.J=1.6Hz.1H).7.26-7.29(m.1H).7.31-7.40(m.2H).

ESI-MS m/z 464 [M+H]+

(2) Síntes¡s de (R)-1-(2-(fluoromet¡l)-6-met¡lpr¡d¡n-4-¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9- tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó DAST (12 pl. 0.091 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 30-(1) (7.1 mg. 0.015 mmoles) en DCM (1.0 ml) a -78 °C. La d¡soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente. se ag¡tó durante 16 horas. y entonces se f¡ltró a través de una almohad¡lla de gel de síl¡ce (NH-gel de síl¡ce). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. y entonces el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en capa f¡na de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (3.5 mg. 0.0075 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDC13)

5(ppm):1.28(d.J=6.6Hz.3H).2.58(s.3H).3.22(ddd.J=2.3.10.7.16.2Hz.1H).3.38(dd.J=4.7.16.4Hz.1H).3.68(dd.J=10.5.11

.7Hz.1H).3.75-

3.84(m.1H).3.95(s.3H).4.01(dd.J=8.2.14.8Hz.1H).4.24(ddd.J=2.3.4.7.12.1Hz.1H).4.28(d.J=14.4Hz.1H).5.49(d.J=46.9

Hz.2H).6.98(dd.2.0.8.6Hz.1H).7.24-7.27(m.1H).7.31-7.36(m.1H).7.43(s.1H).7.46(s.1H).

ESI-MS m/z 466 [M+H]+ 488 [M+Na]+

Ejemplo 31

Síntes¡s de (S)-1-(2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9- tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

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imagen83

(1) Síntesis de (S)-1-(2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título en bruto (148 mg. 0.255 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 29-(2) (140 mg. 0.331 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 24-(2) (162 mg. 0.446 mmoles).

ESI-MS m/z 580 [M+H]+

(2) Síntes¡s de (S)-(4-(6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n- 1-¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)metanol

Se añad¡ó TBAF (una d¡soluc¡ón 1 M de THF. 0.373 ml. 0.373 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 31-(1) (144 mg. 0.248 mmoles) en THF (3 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. entonces se añad¡eron acetato de et¡lo y agua para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca resultante se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y luego se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. Se separó por f¡ltrac¡ón el agente secante y entonces el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (88.0 mg. 0.189 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.60(s.3H).3.17-3.29(m.1H).3.42(dd.J=4.0.16.0Hz.1H).3.71(t.J=12.0Hz.1H).3.84- 3.95(m.2H).3.97(s.3H).4.08(dd.J=8.0.16.0Hz.1H).4.28-

4.66(m.4H).4.76(s.2H).7.10(d.J=7.8Hz.1H).7.24(s.1H).7.27(s.1H).7.33(s.1H).7.68(d.J=7.8Hz.1H).

(3) Síntes¡s de (S)-1-(2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5.6.8.9- tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó DMPI (82.0 mg. 0.193 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 31-(2) (60.0 mg. 0.129 mmoles) en DCM (2.5 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y entonces se añad¡eron una d¡soluc¡ón acuosa saturada de t¡osulfato de sod¡o. una d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y acetato de et¡lo para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca resultante se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. se separó por f¡ltrac¡ón el agente secante. y entonces el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en DCM (2.5 ml). y se añad¡ó gota a gota DAST (0.043 ml. 0.32 mmoles) a la m¡sma a -20 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura amb¡ente. se ag¡tó durante 3 horas. y entonces se añad¡eron agua con h¡elo. una d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca resultante se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y luego se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. se separó por f¡ltrac¡ón el agente secante. y entonces el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n- heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (55.3 mg. 0.114 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.63(s.3H).3.22-3.32(m.1H).3.42(dd.J=4.0.16.0Hz.1H).3.72(t.J=11.1 Hz.1H).3.87-

3.96(m.1H).3.97(s.3H).4.09(dd.J=8.6.14.8Hz.1H).4.29-4.66(m.4H).6.64(t.J=56.0Hz.1H).7.09-

7.13(m.1H).7.25(s.1H).7.58(s.1H).7.63(s.1H).7.68(d.J=8.2Hz.1H).

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imagen84

(1) Síntes¡s de 3-(3-cloro-4-(metox¡metox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1oxazep¡na-1- carbox¡lato de (R)-met¡lo

Se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 130 °C durante 2 horas una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (470 mg. 1.92mmoles). el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 13 (688 mg. 2.31 mmoles). tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (166 mg. 0.144 mmoles). una d¡soluc¡ón acuosa de carbonato sód¡co (2 M. 1.92 ml) y DME (7.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡eron acetato de et¡lo y agua para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (460 mg. 1.21 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.20-1.26(m.3H).3.02-3.17(m.1H).3.54(s.3H).3.59-3.77(m.2H).3.90(s.3H).3.92-

4.09(m.2H).4.16-4.24(m.2H).5.31(s.2H).7.25(d.J=8.6Hz.1H).7.30(dd.J=2.1.8.6Hz.1H).7.57(d.J=2.1Hz.1H).

(2) Síntes¡s de (R)-1-bromo-3-(3-cloro-4-(metox¡metox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se d¡solv¡ó en THF (5 ml) y metanol (5 ml) el compuesto obten¡do en el Ejemplo 32-(1) (460 mg. 1.21 mmoles). y se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa 5 N de h¡dróx¡do sód¡co (1.21 ml. 6.04 mmoles). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. se neutral¡zó con ác¡do clorhídr¡co 5 N y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en etanol (5 ml) y DMF (5 ml). se añad¡eron carbonato de potas¡o (167 mg. 1.21 mmoles) y NBS (301 mg. 1.69 mmoles). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡eron sulf¡to de sod¡o (1.22 g. 9.66 mmoles). agua y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca resultante se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (240 mg. 0.597 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.20-1.26(m.3H).2.91-3.01(m.1H).3.02-3.14(m.1H).3.54(s.3H).3.56-

3.77(m.2H).3.84-4.01(m.1H).4.10-

4.28(m.2H).5.30(s.2H).7.24(d.J=8.6Hz.1H).7.28(dd.J=2.0.8.6Hz.1H).7.53(d.J=2.0Hz.1H).

(3) Síntes¡s de (R)-3-(3-cloro-4-(metox¡metox¡)fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.4]oxazep¡na

Se ag¡tó bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 120 °C durante 1 hora una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo 32-(2) (200 mg. 0.498 mmoles). ác¡do 2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-borón¡co (120 mg. 0.797 mmoles).

tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (43.2 mg. 0.0370 mmoles). una d¡soluc¡ón acuosa de carbonato sód¡co (2 M. 0.80 ml) y DME (1.7 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡eron agua y acetato de et¡lo para separar la fase orgán¡ca. La fase orgán¡ca resultante se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co. se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo). Lo resultante se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía en gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/metanol) obten¡éndose un compuesto del título (175 mg. 0.409 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.23-1.32(m.3H).2.55(s.6H).3.10-3.25(m.1H).3.29-3.40(m.1H).3.55(s.3H).3.60- 3.71(m.1H).3.73-3.85(m.1H).3.91-4.04(m.1H).4.17-

4.28(m.2H).5.31(s.2H).7.20(s.2H).7.27(d.J=8.6Hz.1H).7.33(dd.J=2.0.8.6Hz.1H).7.59(d.J=2.0Hz.1H).

(4) Síntes¡s de (R)-2-cloro-4-[1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l1fenol

Se d¡solv¡ó el compuesto obten¡do en el Ejemplo 32-(3) (175 mg. 0.409 mmoles) en metanol (8 ml). se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 5 N (0.818 ml. 4.09 mmoles) a temperatura amb¡ente. y la mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. y entonces se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de

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bicarbonato sódico, y entonces el metanol se evaporó a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido resultante se secó a presión reducida obteniéndose un compuesto del título en bruto (360 mg).

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 5(ppm):1.23-1.29(m.3H).2.55(s.6H).3.10-3.24(m.1H).3.29-3.40(m.1H).3.59-

3.85(m.2H).3.90-4.04(m.1H).4.16-

4,27(m,2H),7,10(d,J=8,2Hz,1H),7,20(s,2H),7,27(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,56(d,J=2,0Hz,1H).

(5) Síntesis de (R)-3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5.6.8.9-tetrahidroimidazo[1.5- d1[1.41oxazepina

Se agitó a 80 °C durante 4 horas una mezcla de un producto en bruto del compuesto obtenido en el Ejemplo 32-(4) (69 mg). clorodifluoroacetato de sodio (29.8 mg. 0.195 mmoles). carbonato de cesio (33.1 mg. 0.102 mmoles) y agua (35.2 pl. 1.95 mmoles) en DMF (0.30 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y entonces se añadieron agua y acetato de etilo para separar la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó repetidamente por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) y cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) obteniéndose un compuesto del título (6.7 mg. 0.015 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.22-1.35(m.3H).2.56(s.6H).3.11-3.28(m.1H).3.29-3.43(m.1H).3.60-

3.72(m.1H).3.73-3.88(m.1H).3.93-4.08(m.1H).4.14-

4.29(m.2H).6.60(t.J=73.0Hz.1H).7.19(s.2H).7.35(d.J=8.4Hz.1H).7.40(dd.J=2.0.8.4Hz.1H).7.68(d.J=2.0Hz.1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]+

Ejemplo 33

Síntesis______de______(R)-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-(2.6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5.6.8.9-tetrahidroimidazo[1.5-

d1[1.41oxazep¡na

imagen85

Se añadió carbonato de cesio (34.0 mg. 0.104 mmoles) a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 32-(4) (46 mg). sulfato de dimetilo (9.86 pl. 0.104 mmoles) y DMF (0.3 ml). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y el sólido resultante se separó a través de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo) obteniéndose un compuesto del título (8.1 mg. 0.020 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.23-1.35(m.3H).2.55(s.6H).3.10-3.24(m.1H).3.28-3.42(m.1H).3.59-

3.71(m.1H).3.72-3.85(m.1H).3.89-4.05(m.1H).3.97(s.3H).4.16-

4.29(m.2H).7.02(d.J=8.4Hz.1H).7.20(s.2H).7.38(dd.J=2.1.8.4Hz.1H).7.56(d.J=2.1Hz.1H).

ESI-MS m/z 398 [M+H]+

Ejemplo 34

Síntesis de (R)-3-(3-cloro-4-etox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-il)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

imagen86

Según el método del Ejemplo 33. se obtuvo un compuesto del título (10.6 mg. 0.026 mmoles) a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 32-(4) (46 mg) y yodoetano (8.33 pl. 0.104 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.22-1.33(m.3H).1.51(t.J=7.0Hz.3H).2.55(s.6H).3.10-3.25(m.1H).3.29-

3.42(m.1H).3.59-3.72(m.1H).3.72-3.84(m.1H).3.91-4.04(m.1H).4.17(q.J=7.0Hz.2H).4.17-

4.28(m.2H).7.00(d.J=8.5Hz.1H).7.20(s.2H).7.35(dd.J=2.1.8.5Hz.1H).7.55(d.J=2.1Hz.1H).

ESI-MS m/z 412[M+H1+

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo 35

imagen87

Se añad¡ó carbonato de ces¡o (50.9 mg. 0.156 mmoles) a una mezcla del compuesto obten¡do en el Ejemplo 32-(4) (46 mg). 2-bromopropano (9.78 pl. 0.104 mmoles) y DMF (0.3 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y entonces se d¡luyó con DCM. Los ¡nsolubles generados se separaron a través de f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de NH-gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (12.0 mg. 0.028 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 5(ppm):1.24-1.30(m.3H).1.42(d.J=6.1Hz.6H).2.55(s.6H).3.09-3.25(m.1H).3.29-

3.42(m.1H).3.59-3.71(m.1H).3.72-3.86(m.1H).3.88-4.04(m.1H).4.15-

4.29(m.2H).4.63(sep.J=6.1Hz.1H).7.03(d.J=8.5Hz.1H).7.21(s.2H).7.35(dd.J=2.1.8.5Hz.1H).7.53(d.J=2.1Hz.1H). ESI-MS m/z 426 [M+H]+

Ejemplo 36

Síntes¡s de (S)-3-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen88

(1) Síntes¡s de 3-(3-cloro-4-(metox¡metox¡)fen¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na-1- carbox¡lato de (S)-met¡lo

Según el método del Ejemplo 32-(1). se obtuvo un compuesto del título (760 mg. 1.91 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 9 (600 mg. 2.28 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 13 (818 mg. 2.74 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 6(ppm):3.00-3.17(m.1H).3.54(s.3H).3.62-3.72(m.1H).3.73-3.86(m.1H).3.91(s.3H).3.99-

4.10(m.1H).4.12-4.21(m.1H).4.23-

4.66(m.4H).5.30(s.2H).7.25(d.J=8.6Hz.1H).7.31(dd.J=2.1.8.6Hz.1H).7.60(d.J=2.1Hz.1H).

(2) Síntes¡s de (S)-1-bromo-3-(3-cloro-4-(metox¡metox¡)fen¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 32-(2). se obtuvo un compuesto del título (530 mg. 1.26 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 36-(1) (760 mg. 1.91 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 6(ppm):2.85-3.18(m.2H).3.54(s.3H).3.59-3.70(m.1H).3.73-3.87(m.1H).3.95-

4.09(m.1H).4.19-4.63(m.4H).5.30(s.2H).7.25(d.J=8.6Hz.1H).7.29(dd.J=2.1.8.6Hz.1H).7.56(d.J=2.1Hz.1H).

(3) Síntes¡s_____de_____(S)-3-(3-cloro-4-(metox¡metox¡)fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 32-(3). se obtuvo un compuesto del título (154 mg. 0.345 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 36-(2) (200 mg. 0.477 mmoles) y ác¡do 2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-borón¡co (115 mg. 0.762 mmoles).

5

10

15

20

25

30

35

1H-RMN(400MHz,CDCl3) 8(ppm):2.56(s.6H).3.11-3.30(m.1H).3.33-3.48(m.1H).3.55(s.3H).3.62-3.77(m.1H).3.79- 3.95(m.1H).3.99-4.11(m.1H).4.24-

4,69(m,4H),5,31(s,2H),7,20(s,2H),7,28(d,J=8,6Hz,1H),7,35(dd,J=2,2,8,6Hz,1H),7,61(d,J=2,2Hz,1H).

(4) Síntesis de (S)-2-cloro-4-(1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3- il)fenol

Según el método del Ejemplo 32-(4). se obtuvo un compuesto del título en bruto (330 mg) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 36-(3) (154 mg. 0.345 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.56(s.6H).3.14-3.28(m.1H).3.34-3.47(m.1H).3.62-3.76(m.1H).3.78-

3.94(m.1H).3.98-4.09(m.1H).4.24-

4.67(m.4H).7.10(d.J=8.4Hz.1H).7.20(s.2H).7.30(dd.J=2.1.8.4Hz.1H).7.58(d.J=2.1Hz.1H).

(5) Síntes¡s de (S)-3-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 33. se obtuvo un compuesto del título (5.1 mg. 0.012 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 36-(4) (48 mg) y sulfato de d¡met¡lo (9.42 pl. 0.100 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.56(s.6H).3.14-3.29(m.1H).3.33-3.44(m.1H).3.62-3.76(m.1H).3.79-

3.92(m.1H).3.97(s.3H).4.00-4.10(m.1H).4.25-

4.67(m.4H).7.03(d.J=8.6Hz.1H).7.20(s.2H).7.39(dd.J=2.1.8.6Hz.1H).7.60(d.J=2.1Hz.1H). ESI-MS m/z 416 [M+H]+ Ejemplo 37

Síntes¡s de (S)-3-(3-cloro-4-etox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen89

Según el método del Ejemplo 33. se obtuvo un compuesto del título (8.8 mg. 0.020 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 36-(4) (48 mg) y yodoetano (7.96 pl. 0.100 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.51(t.J=7.0Hz.3H).2.56(s.6H).3.11-3.29(m.1H).3.33-3.46(m.1H).3.60-

3.77(m.1H).3.79-3.94(m.1H).3.98-4.10(m.1H).4.17(q.J=7.0Hz.2H).4.24-

4.66(m.4H).7.01(d.J=8.6Hz.1H).7.20(s.2H).7.36(dd.J=2.1.8.6Hz.1H).7.59(d.J=2.1Hz.1H).

ESI-MS m/z 430 [M+H]+

Ejemplo 38

Síntes¡s de (S)-3-(3-cloro-4-¡sopropox¡fen¡l)-1-(2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(fluoromet¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen90

Según el método del Ejemplo 35. se obtuvo un compuesto del título (14.0 mg. 0.032 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 36-(4) (48 mg) y 2-bromopropano (9.35 pl. 0.100 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):1.42(d.J=6.1Hz.6H).2.56(s.6H).3.11-3.29(m.1H).3.33-3.48(m.1H).3.63-

3.75(m.1H).3.78-3.95(m.1H).3.98-4.11(m.1H).4.24-

4.63(m.4H).4.64(sep.J=6.1Hz.1H).7.03(d.J=8.6Hz.1H).7.20(s.2H).7.36(dd.J=2.2.8.6Hz.1H).7.57(d.J=2.2Hz.1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen91

(1) Síntes¡s de (R)-1-bromo-3-(3-((metox¡metox¡)met¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

Según los métodos de los Ejemplos 27-(1) y 18-(2). se obtuvo un compuesto del título (101 mg. 0.217 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 19 (370 mg. 1.02 mmoles) y el compuesto obten¡do en el Ejemplo de producc¡ón 8-(3) (125 mg. 0.511 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.23(d.J=6.6Hz.3H).2.97(ddd.J=2.7.10.5.16.0Hz.1H).3.07(ddd.J=1.2.3.9.16.0Hz.1H).3.40(s.3H).3.61(ddd.J=1

.6.10.5.12.5Hz.1H).3.67-3.79(m.1H).3.94(dd.J=8.4.14.6Hz.1H).4.14-4.27(m.2H).4.63-4.73(m.2H).4.74(s.2H).7.28-

7.37(m.1H).7.43(dd.J=2.3.8.6Hz.1H).7.67(d.J=2.0Hz.1H).

ESI-MS m/z 465. 467 [M+H]+ 487. 489 [M+Na]+

(2) Síntes¡s de (R)-3-(3-((metox¡metox¡)met¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9- tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Según el método del Ejemplo 1-(5). se obtuvo un compuesto del título (46.8 mg. 0.098 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 39-(1) (50.0 mg. 0.107 mmoles) y ác¡do 2-p¡col¡n-4-borón¡co (29.4 mg. 0.215 mmoles).

ESI-MS m/z 478 [M+H]+

(3) Síntes¡s de (R)-(5-(6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡n-3-¡l)-2-

(tr¡fluorometox¡)fen¡l)metanol

Se ag¡tó y se calentó a reflujo durante 4 horas una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 39-(2) (46.8 mg. 0.098 mmoles) y CSA (68.3 mg. 0.294 mmoles) en metanol (1.0 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. se añad¡ó TEA (0.1 ml). y entonces la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se f¡ltró a través de una almohad¡lla de gel de síl¡ce (NH-gel de síl¡ce) y entonces el eluato se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por NH-cromatografía en capa f¡na de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (25.2 mg. 0.058 mmoles).

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.26(d.J=6.6Hz.3H).2.59(s.3H).3.20(ddd.J=2.3.10.5.16.4Hz.1H).3.36(dd.J=3.9.15.6.1H).3.59-

3.73(m.1H).3.74-3.87(m.1H).4.00(dd.J=8.6.14.8Hz.1H).4.18-4.32(m.2H).4.80(s.2H).7.29-7.38(m.2H).7.43-

7.52(m.2H).7.77(d.J=2.3Hz.1H).8.49(d.J=4.7Hz.1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H1+

(4) Síntes¡s______de______(R)-3-(3-(fluoromet¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-met¡l-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-

tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-d1[1.41oxazep¡na

Se añad¡ó DAST (0.033 ml. 0.25 mmoles) a una d¡soluc¡ón del compuesto obten¡do en el Ejemplo 39-(3) (21.3 mg. 0.049 mmoles) y TEA (69 pl. 0.50 mmoles) en DCM (1.0 ml) con enfr¡am¡ento con h¡elo. La d¡soluc¡ón de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente. se ag¡tó durante 20 horas. y entonces se f¡ltró a través de una almohad¡lla de gel de síl¡ce (NH-gel de síl¡ce). La d¡soluc¡ón resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có repet¡damente por cromatografía en capa f¡na de gel de síl¡ce (acetato de et¡lo) y NH-cromatografía en capa f¡na de gel de síl¡ce (n-heptano/acetato de et¡lo) obten¡éndose un compuesto del título (3.0 mg. 0.0069 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3)

5(ppm):1.28(d.J=6.6Hz.3H).2.59(s.3H).3.21(ddd.J=2.3.10.5.16.0Hz.1H).3.37(dd.J=4.3.16.0Hz.1H).3.68(t.J=11.1Hz.1

H),3,76-3,87(m,1H),4,03(dd,J=8,6, 14.8Hz.1H).4.19-4.28(m.2H).5.55(d.J=46.9Hz.2H).7.29(dd.J=1.4.5.3Hz.1H).7.37- 7,43(m,1H),7,45(s,1H),7,58(dd,J=1,8,8,4Hz,1H),7,71(d,J=2,0Hz,1H),8,50(d,J=5,1 Hz,1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]+

Ejemplo 40

5 Síntesis de (S)-3-(4-(d¡fluorometox¡)-3-met¡lfen¡l)-6-(fluoromet¡l)-1-(2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen92

Según el método del Ejemplo 39-(2). se obtuvo un compuesto del título (18 mg. 0.043 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 27-(2) (28 mg. 0.069 mmoles).

10 1H-RMN(400MHz.CDCl3)

8(ppm):2.35(s.3H).2.59(s.3H).3.22(ddd.J=2.3.10.9.16.0Hz.1H).3.41(dd.J=3.7.16.2Hz.1H).3.66-3.75(m.1H).3.83-

3.95(m.1H).4.06(dd.J=8.6.14.8Hz.1H).4.28-

4.46(m.2H).4.55(ddd.J=4.7.9.8.46.1Hz.1H).4.56(d.J=14.8Hz.1H).6.57(t.J=73.4Hz.1H).7.19(d.J=8.2Hz.1H).7.29(dd.J= 1.4.4.9Hz.1H).7.33(dd.J=2.3.8.6Hz.1H).7.45-7.48(m.2H).8.50(d.J=5.1 Hz.1H).

15 ESI-MS m/z 418 [M+H]+

Ejemplo 41

Síntes¡s de (S)-6-(fluoromet¡l)-3-(3-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-5.6.8.9-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5- d1[1.41oxazep¡na

imagen93

20 Según el método del Ejemplo 39-(2). se obtuvo un compuesto del título (13 mg. 0.030 mmoles) a part¡r del compuesto obten¡do en el Ejemplo 29-(2) (26 mg. 0.061 mmoles). 1

1H-RMN(400MHz.CDCl3) 8(ppm):2.60(s.3H)3.19-3.29(m.1H)3.42(dd.J=4.3.16.4Hz.1H).3.72(t.J=11.9Hz.1H).3.86- 4.00(m.4H)4.08(dd.J=9.0.14.8Hz.1H).4.28-4.47(m.2H).4.48-

4.66(m.2H).7.11(d.J=8.2Hz.1H).7.26(d.J=4.7Hz.1H).7.30(d.J=5.1Hz.1H).7.46(s.1H).7.68(d.J=8.2Hz.1H).8.52(d.J=5.1 25 Hz.1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]+

Cada compuesto ¡lustrado en las Tablas 1 a 7 se s¡ntet¡zó según el (los) método(s) de cualesqu¡era de los ejemplos descr¡tos anter¡ormente.

ry°~\ L / ,R4 r,"Y r> r2

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

42: H OCF3 H CH3 CH3 404

43: H OCF3 H H CH3 390

44: H Cl OCH3 CH3 CH3 384

45: H F OCF3 CH3 CH3 422

46: H CH3 OCH3 CH3 CH3 364

47: CH3 Cl OCH3 H CH2OH 400

48: H Cl OCF3 CH3 CH3 438

49: H OBn F CH3 CH3 444

50: CH3 OCF3 H H CH3 404

51: CH3 OCF3 H CH3 CH3 418

52: CH3 Cl CH3 CH3 CH3 382

53: CH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 378

54: CH3 Cl CH3 H CH3 368

55: CH3 CH3 OCH3 H CH3 364

56: CH3 Cl F CH3 CH3 386

57: CH3 Cl OCH3 CH3 OCH3 414

58: CH3 Cl F H CH3 372

59: CH3 OCH3 F CH3 CH3 382

60: CH3 OCH3 F H CH3 368

61: CH3 Cl H CH3 CH3 368

62: CH3 H Cl CH3 CH3 368

63: CH3 H Cl H CH3 354

64: CH3 H OCF3 CH3 CH3 418

65: CH3 Cl Cl CH3 CH3 402

66: CH3 Cl Cl H CH3 388

67: CH3 OCF3 CH3 CH3 CH3 432

68: CH3 Cl OCF3 CH3 CH3 452

69: CH2F OCF3 H CH3 CH3 436

70: CH2F OCF3 H H CH3 422

[Tabla 2]

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

71: CH2F CH3 OCH3 CH3 CH3 396

72: CH2F CH3 OCH3 H CH3 382

73: CH2F Cl CH3 CH3 CH3 400

74: CH2F Cl CH3 H CH3 386

75: CH2F Cl Cl H CH3 406

76: CH2F Cl Cl CH3 CH3 420

77: CH2CH3 Cl OCH3 CH3 CH3 412

78: CH2CH3 Cl OCH3 H CH3 398

79: CHF2 Cl OCH3 CH3 CH3 434

80: CH3 CH3 OCH3 CH3 CHF2 414

81: CH2F CH3 OCH3 CH3 CHF2 432

82: CH3 CF3 OCH2CH3 CH3 CH3 446

83: CH3 CF3 OCH2CH3 H CH3 432

84: H Cl OCH3 CH3 CH2F 402

85: CH3 OCF3 H H CH2F 422

86: CH3 OCF3 H CH3 CH2F 436

87: CH3 Cl F CH3 CH2F 404

88: CH3 Cl CH3 CH3 CH2F 400

89: CH3 Cl Cl CH3 CH2F 420

90: CH3 CH3 OCH3 CH3 CH2F 396

91: CH2F Cl OCH3 CH3 CH2F 434

92: H F OCH2CHF2 CH3 CH3 418

93: H F OCH2CF3 CH3 CH3 436

94: H F Q,\ CH3 CH3 408

95: H F OCH2CH(CH3)2 CH3 CH3 410

96: H F OCH2CH2CH3 CH3 CH3 396

97: H F CH3 CH3 422

98: CH3 F CH3 CH3 436

99: CH3 F °^a CH3 CH3 452

100: CH3 F "■~t3 H CH3 422

Ejemplo N°: R Ri R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

101: CH3 CH2CH3 OCH3 H CH3 378

102: H Cl OCH2CH3 CH3 CH3 398

[Tabla 3]

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

103: H Cl Cl CH3 CH3 388

104: H OCF3 CH3 CH3 CH3 418

105: H Cl F CH3 CH3 372

106: H OCF3 F CH3 CH3 422

107: H CF3 F CH3 CH3 406

108: H Cl CF3 CH3 CH3 422

109: H CF3 Cl CH3 CH3 422

110: H Cl CH3 CH3 CH3 368

111: H Cl CN CH3 CH3 379

112: H OCF3 Cl CH3 CH3 438

113: H CF3 CH3 CH3 CH3 402

114: CH3 Cl OCH3 H CH3 384

115: H OCF3 CH3 H F 408

116: H OCF3 CN CH3 CH3 429

117: H OCF3 OCH3 CH3 CH3 434

118: H OCF3 CH3 H CH3 404

119: H OCHF2 F CH3 CH3 404

120: H OCHF2 F H CH3 390

121: H CHF2 OCH3 CH3 CH3 400

122: H CF3 OCH3 CH3 CH3 418

123: H CF3 OCH3 H CH3 404

124: CH3 CF3 CH3 CH3 CH3 416

125: H Cl CHF2 CH3 CH3 404

126: H Cl CHF2 H CH3 390

127: H OCHF2 OCH3 CH3 CH3 416

128: CH3 CHF2 OCH3 CH3 CH3 414

129: CH3 CF3 Cl CH3 CH3 436

130: CH3 Cl CN CH3 CH3 393

131: CH3 Cl CHF2 CH3 CH3 418

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

132: CH3 CF3 Cl H CH3 422

133: CH3 OCF3 Cl 106 CH3 CH3 452

134: CH3 CF3 F CH3 CH3 420

135: H Cl CH3 CH3 410

136: CH3 F OCH3 CH3 CH3 382

137: H CHF2 Cl CH3 CH3 404

138: CH3 F Cl CH3 CH3 386

139: CH3 CF3 F H CH3 406

[Tabla 4]

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

140: CH3 Cl CF3 CH3 CH3 436

141: CH3 F OCH3 H CH3 368

142: CH3 CF3 H CH3 CH3 402

143: CH3 F CF3 CH3 CH3 420

144: H ^0 OCF3 CH3 CH3 460

145: CH3 F Cl H CH3 372

146: CH3 CHF2 Cl CH3 CH3 418

147: CH3 OCF3 F CH3 CH3 436

148: CH3 OCHF2 OCH3 CH3 CH3 430

149: CH3 OCHF2 OCH3 H CH3 416

150: CH3 OCF3 F H CH3 422

151: CH3 F CF3 H CH3 406

152: CH3 Cl CF3 H CH3 422

153: CH3 OCF3 Cl H CH3 438

154: CH3 OCH3 OCF3 CH3 CH3 448

155: CH3 OCH3 OCF3 H CH3 434

156: CH2F CF3 OCH3 CH3 CH2OH 466

157: CH3 F OCF3 CH3 CH3 436

158: CH3 F OCF3 H CH3 422

159: CH3 Cl H CH3 410

160: CH2F CHF2 OCH3 H CH3 418

161: CH2F OCF3 CH3 CH3 CH3 450

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

162: CH2F OCF3 CH3 H CH3 436

163: CH2F OCHF2 OCH3 CH3 CH3 448

164: CH2F OCHF2 OCH3 H CH3 434

165: CH2F OCF3 F CH3 CH3 454

166: CH2F OCF3 F H CH3 440

167: CH2F Cl CH3 CH3 442

168: CH3 OCF3 CN CH3 CH3 443

169: CH3 OCF3 CN 108 H CH3 429

170: CH2F OCF3 F CH3 CH2OH 470

171: CH2F F Cl CH3 CH3 404

172: CH2F F Cl H CH3 390

173: CH2F F CF3 CH3 CH3 438

[Tabla 5]

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

174: CH2F F CF3 H CH3 424

175: CH2F OCH3 OCF3 CH3 CH3 466

176: CH2F Cl OCH3 CH3 CHF2 452

177: CH3 OCHF2 CH3 CH3 CH2OH 430

178: CH3 OCH3 CH3 CH3 CHF2 414

179: CH3 OCF3 CH3 CH3 CH2OH 448

180: CH3 OCF3 F CH3 CH2OH 452

181: CH3 OCHF2 F CH3 CH3 418

182: CH3 OCHF2 F H CH3 404

183: CH3 CH3 CF3 CH3 CH3 416

184: CH3 F OCHF2 CH3 CH3 418

185: CH3 F OCHF2 H CH3 404

186: CH2F CF3 CH3 CH3 CH3 434

187: CH2F CF3 CH3 H CH3 420

188: CH2F OCHF2 CH3 CH3 CHF2 468

189: CH3 CHF2 OCH3 CH3 CHF2 450

190: CH3 OCH3 Cl CH3 CHF2 434

191: CH2F OCHF2 CH3 CH3 CH2OH 448

192: CH3 OCHF2 OCH3 CH3 CHF2 466

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

193: CH2F OCHF2 OCH3 CH3 CHF2 484

194: CH2F OCHF2 OCH3 CH3 CH2OH 464

195: CH2F OCF3 CN CH3 CH3 461

196: CH2F OCF3 CN H CH3 447

197: CH2F CHF2 Cl CH3 CH3 436

198: H OCF3 CH3 CH3 CH2F 436

199: CH3 OCHF2 CH3 CH3 CH2F 432

200: CH3 CF3 OCH3 CH3 CH2F 450

201: CH2F CF3 OCH3 CH3 CH2F 468

202: CH2F OCF3 F CH3 CH2F 472

203: CH3 OCF3 CN CH3 CH2F 461

204: CH3 OCF3 CH3 CH3 CH2F 450

205: CH3 ^0 Cl CH3 CH2F 442

206: CH3 OCF3 F CH3 CH2F 454

207: CH2F OCHF2 CH3 CH3 CH2F 450

[Tabla 6]

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

208: CH3 CH3 CH3 CH2F 422

209: CH2F OCHF2 0CH3 CH3 CH2F 466

210: CH3 OCH3 0CF3 CH3 CH2F 466

211: H OCF3 CH2F CH3 CH3 436

212: H Cl 0CHF2 CH3 CH3 420

213: H CH2CH3 OCH2CH3 CH3 CH3 392

214: H CH2CH3 OCH2CH3 H CH3 378

215: H OCHF2 Cl CH3 CH3 420

216: H OCH2CH3 Cl CH3 CH3 398

217: H °"vV Cl CH3 CH3 424

218: H OCH2CHF2 Cl CH3 CH3 434

219: CH3 CH2CH3 OCH2CH3 H CH3 392

220: CH3 CH2CH3 OCH2CH3 CH3 CH3 406

221: CH3 CH2CH3 °'^V H CH3 418

222: CH3 CH2CH3 0""v CH3 CH3 432

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

223: CH3 CH3 OCH2CH3 H CH3 378

224: CH3 CH3 H CH3 404

225: CH3 CH3 0CH2CH3 CH3 CH3 392

226: CH3 CH3 °^V CH3 CH3 418

227: CH3 CH3 OCH2CH(CH3)2 CH3 CH3 420

228: CH3 CH3 •Tí CH3 CH3 462

229: CH3 OCF3 CH2OH CH3 CH3 448

230: CH3 OCF3 CH2OH H CH3 434

231: CH3 OCF3 CH2F CH3 CH3 450

232: CH3 ti Cl CH3 CH3 440

233: CH2F OCHF2 Cl CH3 CH3 452

234: CH3 OCHF2 CH2F CH3 CH3 432

235: CH3 OCHF2 CH2OH CH3 CH3 430

[Tabla 7]

Ejemplo N°: R R1 R2 R3 R4 ESI-MS [M+H]+

236: CH3 OCHF2 CH2F H CH3 418

237: CH3 OCHF2 CH2OH H CH3 416

238: CH3 Cl CH2F CH3 CH3 400

239: CH3 OCH2CH2F Cl CH3 CH3 430

240: CH3 CF2CH3 OCH3 H CH3 414

241: CH3 OCH2CH3 CH3 CH3 CH3 392

242: CH3 OCH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 406

243: CH2F OCH2CH3 CH3 CH3 CH3 410

244: CH2F OCH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 424

245: CH2F OCH3 CH3 CH3 CH3 396

Ejemplo de prueba 1: Afinidad por GlumR2

5 (Preparación de fracción de membrana celular de células HEK293 que expresan establemente el receptor 2 de glutamato metabotrópico humano (GlumR2))

Se cultivaron células HEK293 que expresan establemente GlumR2 humano y el transportador de glutamato humano SLC1A3 en un medio Eagle modificado por Dulbecco con 10 % de suero bovino fetal (50 unidades/ml de penicilina, 50 |jg/ml de estreptomicina, 60 jg/ml de geneticina, 400 jg/ml de higromicina B y 2 mM de glutamina) a 37 °C bajo 10 5 % de CO2. Se lavaron cultivos celulares confluentes dos veces con PBS(-), y luego se rasparon con un raspador

de células, y se sometieron a una separación centrífuga a 4 °C y 1500 rpm durante 5 minutos para recoger las células. El sedimento centrifugado (sedimento de células) se homogeneizó en un tampón HEPES 20 mM que contenía EDTA 10 mM (pH 7,4) usando sonicador y se centrifugó a 4°C y 1500 x g durante 30 minutos. El

74

5

10

15

20

25

sobrenadante (fracción soluble) se sometió a separación centrífuga a 4 °C y 40.000 x g durante 30 minutos, y así se obtuvo la fracción insoluble. Después del lavado centrífugo adicional de la fracción obtenida con tampón HEPES 20 mM que contenía EDTA 10 mM (pH 7,4), el sedimento se suspendió por centrifugación con un tampón HEPES 20 mM que contenía EDTA 0,1 mM, y la fracción de membrana celular se obtuvo por la separación centrífuga a 4 °C y 40.000 x g durante 30 minutos. La fracción de membrana celular así obtenida se suspendió en un tampón HEPES 20 mM que contenía EDTA 0,1 mM en una concentración de proteína de 3 mg/ml, que se almacenó a -80 °C.

(Ensayo de unión de [35S]GTPyS)

Se descongeló antes de uso la fracción de membrana celular congelada preparada como se ha descrito anteriormente, y lo resultante se diluyó con un tampón para un ensayo de unión (concentraciones finales: HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCh 1 mM, GDP 3 |jM, 300 jg/ml de saponina, 0,1 % de BSA). El compuesto de cada ejemplo se añadió a una fracción de membrana celular que contenía 1,8 a 3 jg/ensayo de proteína de membrana sobre una placa, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A partir de aquí, con ácido glutámico (en una concentración final de 10 jM) añadido a la misma, se realizó la incubación a temperatura ambiente durante 15 minutos, y a partir de aquí, se añadieron [35S]GTPyS (en una concentración final de 0,8 kBq) y 588 jg de WGA-perlas de SPA a la misma, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubación, la placa se sometió a separación centrífuga a 2.500 rpm y temperatura ambiente, y entonces se midió la radiactividad de unión a células de la membrana con un Top Count.

Se definió una cantidad de unión a [35S]GTPyS obtenida realizando la reacción anteriormente descrita en ausencia de ácido glutámico como unión no específica, y se definió como unión específica una diferencia de una cantidad de unión a [35S]GTPyS obtenida en presencia de ácido glutámico. Basándose en las relaciones para inhibir la unión específica a diversas concentraciones de los compuestos de los ejemplos respectivos, se obtuvieron curvas de inhibición. Se calcularon las concentraciones de los compuestos de los ejemplos respectivos a los que se suprimió el 50 % (valores de CI50) la cantidad de unión específica [35S]GTPyS basándose en las curvas de inhibición y se mostraron en las Tablas 8 y 9.

[Tabla 8]

Ejemplo N°: CI50 del ensayo de unión de GTPyS (nM) Ejemplo N° CI50 del ensayo de unión de GTPyS (nM) Ejemplo N° CI50 del ensayo de unión de GTPyS (nM) Ejemplo N° CI50 del ensayo de unión de GTPyS (nM)

1: 10,0 36 10,0 71 18,9 106 20,9

2: 97,4 37 6,0 72 29,4 107 54,0

3: 13,9 38 5,4 73 24,8 108 19,2

4: 31,9 39 2,5 74 35,3 109 9,1

5: 26,5 40 4,7 75 31,0 110 64,2

6: 13,0 41 4,1 76 20,9 111 25,2

7: 4,2 42 45,3 77 11,5 112 17,9

8: 13,2 43 90,0 78 3,8 113 27,0

9: 1,9 44 22,3 79 30,4 114 19,2

10: 4,2 45 73,9 80 6,3 115 61,7

11: 11,4 46 65,6 81 7,1 116 33,8

12: 28,3 47 242,5 82 1,1 117 22,0

13: 5,7 48 40,0 83 1,7 118 10,9

14: 5,6 49 11,4 84 25,3 119 31,8

15: 7,4 50 14,2 85 29,7 120 47,2

16: 2,7 51 7,8 86 4,4 121 40,9

17: 3,8 52 20,5 87 22,0 122 22,1

18: 12,3 53 21,3 88 16,7 123 36,0

19: 3,0 54 19,4 89 13,2 124 4,5

20: 3,4 55 21,9 90 12,7 125 16,5

21: 7,5 56 21,9 91 16,1 126 8,4

22: 4,1 57 28,5 92 95,8 127 12,1

23: 19,4 58 41,8 93 28,7 128 9,1

24: 4,8 59 96,3 94 34,9 129 15,7

25: 3,2 60 119,3 95 49,5 130 26,0

26: 13,5 61 21,7 96 59,8 131 25,5

27: 3,5 62 37,7 97 25,4 132 33,3

28: 16,2 63 78,6 98 3,1 133 4,4

29: 3,8 64 31,2 99 103,4 134 27,8

30: 5,2 65 14,0 100 25,3 135 36,9

31: 7,9 66 12,6 101 7,6 136 33,9

32: 2,8 67 4,7 102 22,7 137 18,7

33: 5,0 68 13,2 103 26,0 138 21,2

34: 2,8 69 20,9 104 19,4 139 47,5

35: 2,7 70 25,5 105 92,1 140 5,7

[Tabla 9]

141: 51,9 168 4,2 195 3,7 222 17,2

142: 20,2 169 4,6 196 3,8 223 16,7

143: 13,6 170 43,1 197 15,1 224 50,4

144: 27,7 171 26,7 198 13,2 225 3,9

145: 45,5 172 38,3 199 5,2 226 10,5

146: 22,2 173 19,2 200 4,4 227 22,0

147: 10,5 174 24,3 201 2,4 228 82,0

148: 9,6 175 18,5 202 14,0 229 18,0

149: 18,9 176 38,8 203 4,9 230 19,8

150: 18,1 177 29,4 204 4,0 231 2,4

151: 26,4 178 17,8 205 5,3 232 9,7

5

10

15

20

25

152: 14,5 179 17,9 206 18,7 233 2,0

153: 3,0 180 100,5 207 6,0 234 1,9

154: 6,7 181 16,1 208 4,7 235 21,7

155: 19,2 182 19,3 209 5,1 236 2,9

156: 7,3 183 7,4 210 4,7 237 30,3

157: 12,7 184 13,7 211 27,1 238 36,8

158: 44,6 185 19,5 212 72,5 239 11,9

159: 5,0 186 19,3 213 10,7 240 46,9

160: 24,1 187 19,3 214 21,0 241 2,9

161: 4,0 188 20,8 215 58,1 242 2,4

162: 5,0 189 15,1 216 48,0 243 1,7

163: 15,8 190 42,2 217 60,6 244 1,8

164: 36,8 191 30,3 218 78,8 245 5,2

165: 9,4 192 5,0 219 7,9

166: 15,2 193 9,0 220 5,9

167: 1,8 194 108,5 221 26,7

Ejemplo de prueba 2: Prueba de reconocimiento de objetos novedosos (NOR) en ratas

Se usaron ratas Long-Evans macho de seis semanas de edad para esta prueba. Durante 2 días antes del comienzo de la prueba, las ratas se aclimataron a operaciones experimentales tales como la administración y un dispositivo de prueba (es decir, una jaula de plástico negra o gris con una anchura de 40 cm, una profundidad de 30 cm y una altura de 45 cm). Cada compuesto de prueba se disolvió en ácido clorhídrico 0,1 N que se iba a administrar por vía oral. Treinta minutos después de la administración, se administró por vía intraperitoneal bromhidrato de escopolamina a una dosis de 0,3 mg/kg, para inducir el deterioro cognitivo. Después de otros 30 minutos, cada rata se aclimató en el dispositivo de prueba durante 3 minutos, y a partir de aquí, se pusieron dos bloques en la misma forma en el dispositivo de prueba como ensayo de adquisición, y se midió durante 5 minutos el tiempo de exploración para cada bloque. Dos horas después del ensayo de adquisición, la rata se aclimató en el dispositivo de prueba durante 3 minutos, y a partir de aquí, se pusieron en la jaula para el ensayo de retención el mismo bloque que el usado en el ensayo de adquisición y un nuevo bloque en una forma diferente. El tiempo de exploración para cada bloque se midió durante 3 minutos, y se calculó como índice de discriminación una relación entre el tiempo de exploración para el bloque recién usado y la suma de los tiempos de exploración para los bloques respectivos. Los índices de discriminación así obtenidos se compararon entre un grupo de ratas al que se administró medio solo (grupo de medio), un grupo de ratas al que se administró escopolamina sola (grupo de escopolamina sola) y un grupo de ratas al que se administraron tanto el compuesto de prueba como la escopolamina, para evaluar la acción del compuesto de prueba sobre la función de reconocimiento de objetos novedosos (función cognitiva) de las ratas.

Cada índice de discriminación se mostró como un promedio y un error estándar. La significación estadística entre el grupo de medio y el grupo de escopolamina sola se analizó por la prueba de la t independiente. La significación estadística entre el grupo de escopolamina sola y cada grupo de muestra se analizó por análisis unilateral de la varianza y entonces por prueba de Dunnett de comparaciones múltiples. El nivel de significancia se estableció al 5 % en ambos lados. Si el índice de discriminación fue significativamente más bajo en el grupo de escopolamina sola que en el grupo de medio, se determinó que el deterioro cognitivo era suficientemente inducido, y por tanto, el compuesto de prueba se evaluó en el grupo correspondiente. El análisis se llevó a cabo usando Prism 5 for Windows for Japanese, ver. 5.03.

Se muestra en la Tabla 10 una dosis eficaz mínima a la que se muestra una diferencia estadísticamente significativa entre un grupo que padece el deterioro cognitivo inducido por escopolamina y un grupo tratado con cada compuesto.

[Tabla 10]

Ejemplo N°: Dosis de prueba (mg/kg, p.o.) Dosis mínima eficaz (mg/kg, p.o.)

1: 0,3, 1, 3 3

7: 0,3, 1 0,3

11: 0,3, 1 >1*

14: 1,3 1

24: 0,3, 1 1

44: 0,3, 1, 3, 10 1

87: 1, 3 3

* No se encontró diferencia estadísticamente significativa a la dosis de prueba.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

Como se ha descrito anteriormente, el derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina de la presente invención o 5 una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo es un antagonista contra el receptor de glutamato metabotrópico del grupo II y mostró una acción para suprimir aguas abajo la señalización de GlumR2. Además, el compuesto de la presente invención mostró una acción para mejorar la novedosa función de reconocimiento de objetos en ratas que padecen deterioro cognitivo inducido por escopolamina. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es aplicable como un agente terapéutico para trastornos neurológicos 10 relacionados con disfunción de glutamato y enfermedades que implican a GlumR2, es decir, un subtipo de los receptores metabotrópicos, tales como enfermedad de Alzheimer.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:

imagen1

en el que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, en el que

cuando R es un átomo de hidrógeno,

R1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo metoxi sustituido con un grupo fenilo, un grupo metoxi sustituido con un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo etoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o grupo cicloalquiloxi

C3-8,

R2 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo opcionalmente sustituido con 2 a 3 átomos de flúor, un grupo metoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o un grupo etoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

R4 es un átomo de flúor o un grupo metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o cuando R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a

3 átomos de flúor, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquiloxi C3-8, o un grupo heterocicloalquiloxi de

4 a 6 miembros,

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y

R4 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6.
2. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que

R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquiloxi C3-8, o un grupo heterocicloalquiloxi de 4 a 6 miembros,

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un grupo cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y

R4 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi C1-6.

5

10

15

20

25

30

35

40

45
3. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fluorometilo o un grupo difluorometilo.
4. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3,

en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo 1,1 -difluoroetilo, un grupo metoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo etoxi, un grupo 2- fluoroetoxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclopropiloxi o un grupo (oxetan-3-il)oxi.
5. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4,

en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo etoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2-propiloxi, un grupo ciclopropilmetoxi, un grupo ciclobutilmetoxi o un grupo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi.
6. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
7. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que R4 es un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo o un grupo metoxi.
8. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes compuestos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos:

(R)-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(2-metilpirid in-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-cloro-4-ciclopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(4-ciclopropoxi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(4-ciclopropoxi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

10

15

20

25

30

(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-doro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-doro-4-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3-doro-4-etoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(3-doro-4-isopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(3-doro-4-metoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S)-3-(3-doro-4-etoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(S)-3-(3-doro-4-isopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(3-(fluorometil)-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,

(S) -3-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina,(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9- tetrahidroimidazo[l,5-d][1,4]oxazepina, y

(S)-3-(3-doro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-

d][1,4]oxazepina.

(R)-3-(4-doro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R)-3-(3,4-didorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina,

(R) -3-(4-doro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina, y

(S) -3-(3,4-didorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina.
9. El compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-6- metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen2

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6- metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen3

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-(3-cloro-4-ciclopropoxifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6- metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen4

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto según la reivindicación 1, que es (S)-3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6- (fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen5

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil- 5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen6

10 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-(3,4-diclorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9 tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen7

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 15. El compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8,

que es (R)-3-(4-cloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5- d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

5

imagen8

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

20 16. El compuesto según la reivindicación 1, que es (S)-3-(3,4-diclorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-

5,6,8,9-tetrahidroimidazon[1,5-d][1,4]oxazepina representada por la siguiente fórmula:

imagen9

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y uno o más excipientes farmacéuticamente 5 aceptables.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.