ES2681240T3

ES2681240T3 - Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos

Info

Publication number: ES2681240T3
Application number: ES16161688.3T
Authority: ES
Inventors: Christian Lavedan; Simona Volpi; Louis Licamele
Original assignee: Vanda Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-05-18
Filing date: 2008-05-17
Publication date: 2018-09-12
Anticipated expiration: 2028-05-17
Also published as: US9080214B2; EP3075865A3; WO2008144599A3; EP3075865A2; EP2152917A2; WO2008144599A2; US20110021566A1; EP3075865B1; ES2569480T3; EP2152917B1

Abstract

Un procedimiento de predicción de la eficacia del uso de iloperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el procedimiento: determinar el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de polimorfismo de un único nucleótido (SNP); y en el caso de que el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de SNP sea AA, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

Description

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DESCRIPCION

Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos Antecedentes de la invención

1. Campo técnico

La invención se refiere en líneas generales al tratamiento de síntomas psicóticos, y más particularmente a la predicción de si la iloperidona, un metabolito de iloperidona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, serán eficaces en el tratamiento de los síntomas psicóticos de un individuo, en base al genotipo de un individuo en uno o más locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP).

2. Técnica anterior

La esquizofrenia es un trastorno psicótico que afecta a aproximadamente el 1% de la población estadounidense. Se caracteriza por la presencia de síntomas positivos (por ejemplo, alucinaciones y delirios) y síntomas negativos (por ejemplo, afecto limitado y aislamiento social), así como alteración de funciones cognitivas. Existen muchas evidencias de que la esquizofrenia puede no estar causada por un único gen principal, sino en su lugar por varios locus de susceptibilidad que interaccionan.

La naturaleza y gravedad de la esquizofrenia de un individuo puede medirse usando varias escalas, siendo la más ampliamente usada la escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). También pueden usarse subescalas de PANSS, tal como la subescala de psicopatología general PANSS (PANSS-GP), la subescala de síntomas positivos PANSS (PANSS-P), y la subescala de síntomas negativos PANSS (PANSS-N). El valor total PANSS (PANSS-T) está compuesto por todas las subescalas PANSS.

Quizá debido a la heterogeneidad de los procesos patológicos subyacentes, la etiología de la esquizofrenia no se ha identificado. Se espera que factores genéticos desempeñen un papel en la respuesta al tratamiento con fármacos. Varios estudios han demostrado que un polimorfismo en el receptor de serotonina 5-HT2A puede estar asociado con la eficacia de clozapina y risperidona.

El documento WO-A-03/054226 desvela que un polimorfismo en el gen CNTF es predictivo de la respuesta a la iloperidona.

La iloperidona se clasifica como un antipsicótico atípico, más comúnmente caracterizado por su afinidad relativamente baja por receptores de dopamina D2 y alta afinidad por receptores de serotonina 5-HT2A. Los datos derivados del programa clínico con iloperidona indican que la respuesta a iloperidona es variable, como es el caso con todos los antipsicóticos comercializados.

Sumario de la invención

La invención proporciona un procedimiento para predecir si la iloperidona probablemente será eficaz en el tratamiento de síntomas psicóticos, tales como alucinaciones y delirios, en trastornos psiquiátricos, incluyendo esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y depresión mayor con características psiquiátricas, en un individuo, en base al genotipo del individuo en uno o más locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP), así como un procedimiento relacionado para el tratamiento de un individuo en base a dicha predicción, como se define en las reivindicaciones. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación proporciona un procedimiento para predecir la eficacia del uso de iloperidona, un metabolito de iloperidona, o una sal de iloperidona o un metabolito de iloperidona farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el procedimiento: determinar el genotipo del individuo en al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) seleccionado de un grupo que consiste en: SNP_A-2048427, SNP_A-2283283, SNP_A-1973093, SNP_A-2284243, SNP_A-2076797, SNP_A-4212785, SNP_A-4230979,

SNP_A-2007721, SNP_A-2170121, SNP_A-2103099, SNP_A-1975928, SNP_A- 4258279, SNP_A-1934663, SNP_A-2120958, SNP_A-4204396, SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-2044214,

SNP_A-1987915 y SNP_A-1819750; y en el caso de que el genotipo del individuo en el al menos un locus de SNP esté asociado con mayor eficacia de iloperidona, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento de un síntoma psicótico en un individuo, que comprende: determinar el genotipo del individuo en al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) seleccionado de un grupo que consiste en: SNP_A-2048427, SNP_A- 2283283, SNP_A-1973093, SNP_A-2284243, SNP_A-2076797, SNP_A-4212785, SNP_A-4230979, SNP_A-

2007721, SNP_A-2170121, SNP_A-2103099, SNP_A- 1975928, SNP_A-4258279, SNP_A-1934663, SNP_A- 2120958, SNP_A-4204396, SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-2044214, SNP_A-

1987915 y SNP_A-1819750; y en el caso de que el genotipo del individuo en el al menos un locus de SNP esté asociado con mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación proporciona un método para predecir la eficacia del uso de iloperidona, un metabolito de iloperidona, o una sal de iloperidona o un metabolito de iloperidona farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el procedimiento: caracterizar un

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producto de expresión de un gen asociado con al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) seleccionado de un grupo que consiste en: SNP_A-2048427, SNP_A-2283283, SNP_A-1973093, SNP_A-2284243, SNP_A-2076797, SNP_A-4212785, SNP_A-4230979, SNP_A-2007721, SNP_A-2170121, SNP_A-2103099,

SNP_A-1975928, SNP_A-4258279, SNP_A-1934663 , SNP_A-2120958, SNP_A-4204396, SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-2044214, SNP_A-1987915 y SNP_A-1819750; y, en el caso de que el producto de expresión esté asociado con mayor eficacia de iloperidona, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación proporciona un método de tratamiento de un síntoma psicótico en un individuo, que comprende: caracterizar un producto de expresión de un gen asociado con al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) seleccionado de un grupo que consiste en: SNP_A- 2048427, SNP_A-2283283, SNP_A-1973093, SNP_A-2284243, SNP_A-2076797, SNP_A-4212785, SNP_A-

4230979, SNP_A-2007721, SNP_A-2170121, SNP_A-2103099, SNP_A-1975928, SNP_A-4258279, SNP_A-

1934663, SNP_A-2120958, SNP_A-4204396, SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-

2044214, SNP_A-1987915 y SNP_A-1819750; y, en el caso de que el producto de expresión esté asociado con

mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona.

Descripción detallada

Estudios previos investigaron una asociación entre un polimorfismo en el gen CNTF y la eficacia de iloperidona así como asociaciones entre los genotipos CYP2D6 y KCNQ1 y cambios en el intervalo QT después de la administración de iloperidona. El presente estudio implicó el genotipado de muestras de ADN recogidas de 426 individuos diagnosticados con esquizofrenia en un intento por identificar SNP adicionales asociados con la eficacia de iloperidona.

Cada muestra se genotipó en más de 500.000 locus de SNP usando el conjunto de serie de 500K de mapeo humano GeneChip® (Affymetrix, Santa Clara, CA) y usando ensayos de desarrollo propio.

A aproximadamente la mitad de los participantes en el estudio se les administró 24 mg/día de iloperidona, b.i.d., durante 28 días. A aproximadamente el 25 % de los pacientes se les administró ziprasidona. A los participantes restantes se les administró un placebo.

Se realizaron tres análisis del PANSS-T. 1) Se usó un enfoque de dos etapas donde las muestras se dividieron aleatoriamente en 2 grupos de pacientes tratados con iloperidona para descubrir los SNP asociados con cambios en PANSS-T (fase de descubrimiento) y un segundo grupo para confirmar los 100 SNP más significativos (fase de confirmación). 2) Un enfoque de una etapa usando los datos de PANSS-T de la última observación realizada (LOCF) de todos los pacientes tratados con iloperidona. Para cada SNP, se estableció el modelo genético más parsimonioso (por ejemplo, homocigoto para un alelo frente a todos los demás genotipos [es decir, AA frente a AB y BB], heterocigoto frente a homocigoto [es decir, AB frente a AA y BB]) con respecto a la eficacia de iloperidona usando un análisis de la varianza de un factor (ANOVA). 3) Posteriormente se realizó un análisis de medidas repetidas de modelo de efectos mixtos (MMRM) usando el mejor modelo genético de cada SNP en el modelo MMRM. También se realizaron análisis MMRM con las subescalas de PANSS, PANSS-P, PANSS-N, y PANSS-GP.

Los SNP con una asociación estadísticamente significativa en los 3 análisis de PANSS-T, así como el mejor de cada uno de los análisis, se consideraron hallazgos significativos y se enumeran a continuación en la Tabla 1. Los resultados para cada uno de estos SNP con las escalas PANSS-T y con las tres subescalas PANSS-P, PANSS-N, y PANSS-GP se muestran en las Tablas 2, 3, 4, y 5, respectivamente.

TABLA 1 - SNP asociados con eficacia en pacientes tratados con iloperidona

SNP1: dbSNP1 Gen2 Crom. Cito Posición3 Alelo A4 Alelo B4 Genotipo5

SNP_A-1819750: rs2902346 CREG1 1 q24.2 165793447 A G no AB

SNP_A-1860353: rs17105331 RAP1B 12 q15 67030804 A G AA

SNP_A-1934663: rs6565249 16 p11.2 31476343 A G no BB

SNP_A-1973093: rs875326 KIAA0040 1 q25.1 173556022 A G no AB

SNP_A-1975928: rs16892475 SLC2A9 4 p16.1 9649371 A C no BB

SNP_A-1987915: rs1931990 GPR126 6 q24.1 142638813 A G BB

SNP_A-2007721: rs1473470 LOC58486 11 p15.3 11003055 C G AB

SNP_A-2044214: rs7939190 HNT 11 q25 131362795 A G no AB

SNP_A-2048427: rs11851892 NPAS3 14 q13.1 32921165 A G no BB

SNP_A-2070454: rs11744669 NKX2-5 5 q35.2 172657942 A G BB

SNP_A-2076797: rs4528226 NUDT9P1 10 q23.31 92822226 G T AB

SNP_A-2103099: rs10039523 HTR1A 5 q12.1 62457846 A G no AB

SNP_A-2120958: rs6669798 1 p33 48160175 C T no BB

SNP1: dbSNP1 Gen2 Crom. Cito Posición3 Alelo A4 Alelo B4 Genotipo5

SNP_A-2170121: rs17260228 C6 5 p13.1 41204861 C T AB

SNP_A-2274533: rs7837682 LZTS1 8 p21.3 21329990 A G AA

SNP_A-2283283: rs9643483 XKR4 8 q12.1 55960228 G T no AA

SNP_A-22 84243: rs2513265 GRIA4 11 q22.3 104929005 A T no BB

SNP_A-4204396: rs7206381 CDH13 16 q23.3 81620805 C T no BB

SNP_A-4212785: rs17155176 PPP1R3B 8 p23.1 8973511 C T no AA

SNP_A-4230979: rs13019052 ASB3 2 p16.2 52901041 C G BB

SNP_A-4256833: rs4401068 MLCK 16 q11.2 45354669 A G no AB

SNP_A-4258279: rs7946885 RRM1 11 p15.4 4120756 A G no AB

SNP1: dbSNP1 Gen2 Crom. Cito Posición3 Alelo A4 Alelo B4 Genotipo5

1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-) y su numeración dbSNP exclusiva (
http://www.nc- bi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) dbSNP versión 126, mayo de 2006.

2 El nombre del gen corresponde al símbolo oficial del NCBI del gen asociado con el SNP indicado por Affimetrix. Obsérvese que cuando un SNP está asociado con más de un gen, se enumera el nombre de solamente el primer gen en la anotación. El SNP podría estar dentro o cerca del gen enumerado, u otro gen en la misma región cromosómica.

3 La dirección de cada SNP en el genoma se indica por su cromosoma (Crom.), citobanda (Cito), la localización y la posición física enumeradas en el NCBI Build 36.1 marzo de 2006 (
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=snp)

4 Los nucleótidos correspondiente a los alelos A y B se enumeran como se define por Affimetrix. Su relación de las hebras + y - está disponible en el sitio web NCBI dbSNP enumerado anteriormente.

5 La clase de genotipo asociado con la mejor respuesta de iloperidona se muestra usando la nomenclatura de alelos Affimetrix.

TABLA 2 - SNP asociados con el valor PANSS-T en pacientes tratados con iloperidona

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP_A-1934663: 5,42404E-05 0,072815255 A_A 15 -18,67 3,20


: 5,42404E-05 0,072815255 A_B 58 -18,34 4,25


: 5,42404E-05 0,072815255 B_B* 115 -8,39 4,71


: 5,42404E-05 0,072815255 no BB** 73 -18,40 4,04

SNP_A-1973093: KIAA0040 2,11212E-05 0,000607322 A_A 25 -14,99 4,27


: 2,11212E-05 0,000607322 A_B* 76 -6,21 4,51


: 2,11212E-05 0,000607322 B_B 105 -16,73 4,33


: 2,11212E-05 0,000607322 no AB** 130 -16,39 4,35

SNP_A-2070454: NKX2-5 0,000646006 0,000122264 A_A 44 -9,88 5,04


: 0,000646006 0,000122264 A_B 94 -10,39 4,07


: 0,000646006 0,000122264 B_B** 61 -18,31 4,43


: 0,000646006 0,000122264 no BB* 138 -10,23 4,39

SNP_A-2076797: NUDT9P1 7,78445E-07 0,015918222 A_A 57 -7,14 4,10


: 7,78445E-07 0,015918222 A_B** 99 -18,73 3,99


: 7,78445E-07 0,015918222 B_B 52 -6,04 4,45


: 7,78445E-07 0,015918222 no AB* 109 -6,61 4,29

SNP_A-2103099: HTR1A 3,13417E-05 5,86485E-07 A_A 38 -17,43 4,64


: 3,13417E-05 5,86485E-07 A_B* 105 -8,31 4,34


: 3,13417E-05 5,86485E-07 B_B 65 -16,12 4,21


: 3,13417E-05 5,86485E-07 no AB** 103 -16,60 4,40

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 2120958: 7,60281E-05 0,00188507 A_A 116 -13,95 4,28


: 7,60281 E-05 0,00188507 A_B 77 -13,71 4,67


: 7,60281 E-05 0,00188507 B_B* 17 2,48 5,38


: 7,60281 E-05 0,00188507 no BB** 193 -13,85 4,43

SNP A- 2170121: C6 1,69136E-05 0,000229991 A_A 137 -8,94 4,27


: 1,69136E-05 0,000229991 A_B** 53 -21,93 3,86


: 1,69136E-05 0,000229991 B_B 14 -11,50 3,58


: 1,69136E-05 0,000229991 no AB* 151 -9,17 4,27

SNP A- 2283283: XKR4 0,000172366 0,000425434 A_A* 47 -3,30 3,93


: 0,000172366 0,000425434 A_B 96 -14,57 4,35


: 0,000172366 0,000425434 B_B 67 -15,66 4,28


: 0,000172366 0,000425434 no AA** 163 -15,02 4,34

SNP A- 4256833: MLCK 0,000353368 0,002609391 A_A 9 -15,19 3,02


: 0,000353368 0,002609391 A_B* 64 -6,20 5,21


: 0,000353368 0,002609391 B_B 137 -15,15 4,23


: 0,000353368 0,002609391 no AB** 146 -15,15 4,15

SNP A- 4258279: RRM1 4,67654E-05 0,005619516 A_A 2 -13,42 3,08


: 4,67654E-05 0,005619516 A_B* 45 -2,55 4,42


: 4,67654E-05 0,005619516 B_B 160 -14,72 4,15


: 4,67654E-05 0,005619516 no AB** 162 -14,70 4,13

SNP A- 1819750: CREG1 0,017284377 0,100418357 A_A 22 -18,13 4,58


: 0,017284377 0,100418357 A_B* 119 -10,74 4,70


: 0,017284377 0,100418357 B_B 46 -16,05 4,74


: 0,017284377 0,100418357 no AB** 68 -16,72 4,76

SNP A- 1860353: RAP1B 0,000625325 0,005405007 A_A** 5 -37,40 4,03


: 0,000625325 0,005405007 A_B 35 -11,79 4,23


: 0,000625325 0,005405007 B_B 169 -11,84 4,03


: 0,000625325 0,005405007 no AA* 204 -11,83 4,06

SNP A- 1975928: SLC2A9 4,61282E-05 0,003653312 A_A 150 -13,09 4,57


: 4,61282E-05 0,003653312 A_B 48 -13,17 4,05


: 4,61282E-05 0,003653312 B_B* 6 16,38 6,49


: 4,61282E-05 0,003653312 no BB** 198 -13,11 4,44

SNP A- 1987915: GPR126 0,001249144 0,029776522 A_A 27 -9,87 5,11


: 0,001249144 0,029776522 A_B 97 -9,61 4,60


: 0,001249144 0,029776522 B_B** 85 -17,29 4,25


: 0,001249144 0,029776522 no BB* 124 -9,67 4,69

SNP A- 2007721: LOC58486 1,0792E-05 0,000560557 A_A 1 -4,55


: 1,0792E-05 0,000560557 A_B** 48 -22,64 4,50


: 1,0792E-05 0,000560557 B_B 147 -9,55 3,93

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6


: 1,0792E-05 0,000560557 no AB* 148 -9,52 3,94

SNP A- 2044214: HNT 0,000944901 0,002995624 A_A 86 -15,71 4,97


: 0,000944901 0,002995624 A_B* 78 -7,43 3,87


: 0,000944901 0,002995624 B_B 46 -14,43 4,27


: 0,000944901 0,002995624 no AB** 132 -15,26 4,76

SNP A- 2048427: NPAS3 9,30226E-05 0,008990872 A_A 9 -19,94 2,44


: 9,30226E-05 0,008990872 A_B 56 -20,15 3,87


: 9,30226E-05 0,008990872 B_B* 145 -9,20 4,25


: 9,30226E-05 0,008990872 no BB** 65 -20,12 3,69

SNP A- 2274533: LZTS1 0,000180835 0,00115156 A_A** 116 -15,95 4,23


: 0,000180835 0,00115156 A_B 64 -6,04 4,55


: 0,000180835 0,00115156 B_B 18 -6,21 3,21


: 0,000180835 0,00115156 no AA* 82 -6,08 4,28

SNP A- 2284243: GRIA4 5,54999E-05 0,001000122 A_A 63 -15,30 4,46


: 5,54999E-05 0,001000122 A_B 99 -15,17 4,16


: 5,54999E-05 0,001000122 B_B* 48 -3,30 4,11


: 5,54999E-05 0,001000122 no BB** 162 -15,22 4,26

SNP A- 4204396: CDH13 8,05822E-05 0,005999381 A_A 111 -13,72 4,52


: 8,05822E-05 0,005999381 A_B 67 -14,04 4,02


: 8,05822E-05 0,005999381 B_B* 15 4,89 5,46


: 8,05822E-05 0,005999381 no BB** 178 -13,84 4,33

SNP A- 4212785: PPP1R3B 2,46186E-06 0,002306863 A_A* 4 25,90 3,38


: 2,46186E-06 0,002306863 A_B 67 -13,66 4,31


: 2,46186E-06 0,002306863 B_B 124 -13,56 4,19


: 2,46186E-06 0,002306863 no AA** 191 -13,60 4,22

SNP A- 4230979: ASB3 6,05937E-06 9,86017E-05 A_A 26 -6,70 3,39


: 6,05937E-06 9,86017E-05 A_B 98 -8,77 4,59


: 6,05937E-06 9,86017E-05 B_B** 85 -18,82 4,25


: 6,05937E-06 9,86017E-05 no BB* 124 -8,34 4,43

1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-)

3 Valor p del análisis MMRM entre las dos clases de genotipo asociado con la respuesta menor * o mayor ** para tratamiento con iloperidona.

4 Valor p del análisis MMRM entre los grupos de iloperidona (Ilo) y placebo (Pbo) para la clase de genotipo asociada con la mejor respuesta (**).

5 Las 2 clases de genotipos usadas en los análisis MMRM se indican como asociadas con respuesta menor * o mayor ** a tratamiento con iloperidona.

6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-T (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.

Como se usa en el presente documento, "mayor eficacia de iloperidona" significa una mejora en el valor PANSS-T de al menos aproximadamente el 20 %. En el presente estudio, esto significa una mejora de al menos 13 puntos.

El potencial predictivo de un SNP puede apreciarse mejor cuando se expresa en términos de una proporción de probabilidad (probabilidad de que un individuo que tiene un genotipo asociado con una mayor eficacia de iloperidona experimente mayor eficacia de iloperidona que la de un individuo que no tiene un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona), sensibilidad (probabilidad de que un individuo que tiene un genotipo asociado con mayor 5 eficacia de iloperidona, dado que ha experimentado mayor eficacia de iloperidona), especificidad (probabilidad de que un individuo no tenga un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona, dado que no ha experimentado mayor eficacia de iloperidona), valor predictivo negativo (probabilidad de que un individuo no experimento mayor eficacia de iloperidona, dado que no tiene un genotipo asociado con mayor eficacia de iloperidona), y valor predictivo positivo (probabilidad de que un individuo experimente mayor eficacia de iloperidona, dado que tiene un genotipo 10 asociado con mayor eficacia de iloperidona). Estos valores se muestran en la siguiente Tabla 6.

Entre los 6 SNP identificados en los 3 análisis de PANSS-T y enumerados en la Tabla 6, SNP_A-2048427 fue el SNP con la mayor especificidad (79 %) y el mejor valor predictivo positivo (62 %). Los SNP con la mayor sensibilidad (87 %) fueron SNP_A-2274533 y SNp_A-2283283. Estos sNp también proporcionaron los mejores valores predictivos negativos (75 % y 74 %, respectivamente).

15 De forma interesante, el efecto de estos SNP sobre cada una de las subescalas PANSS varió. Por ejemplo, SNP_A- 2076797 mostró la asociación más fuerte en la subescala PANSS-P, SNP_A-2274533 mostró la asociación más fuerte en la subescala PANSS-N, y SNP_A-1973093 mostró la asociación más fuerte en la subescala PANSS-GP. Estos resultados se muestran a continuación en las Tablas 3-5 y subrayan el valor de evaluar varios marcadores genéticos cuando se analiza un fenotipo clínico tan complejo como la respuesta a fármacos. En el presente caso de 20 eficacia de iloperidona, es probable que diferentes marcadores estén más específicamente asociados con uno o unos pocos síntomas clínicos específicos, lo que se refleja en la mejora medida en subescalas separadas.

TABLA 3 - SNP asociados con el valor PANSS-P en pacientes tratados con iloperidona

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 1934663: 0,003905021 0,017701441 A_A 15 -5,65 1,43


: 0,003905021 0,017701441 A_B 58 -5,78 1,49


: 0,003905021 0,017701441 B_B* 115 -3,40 1,71


: 0,003905021 0,017701441 no BB** 73 -5,75 1,47

SNP A- 1973093: KIAA0040 0,00037196 0,000125358 A_A 25 -5,12 1,46


: 0,00037196 0,000125358 A_B* 76 -2,58 1,54


: 0,00037196 0,000125358 B_B 105 -5,64 1,47


: 0,00037196 0,000125358 no AB** 130 -5,54 1,47

SNP A- 2070454: NKX2-5 0,024690788 0,000399844 A_A 44 -4,04 1,83


: 0,024690788 0,000399844 A_B 94 -3,89 1,38


: 0,024690788 0,000399844 B_B** 61 -5,75 1,46


: 0,024690788 0,000399844 no BB* 138 -3,94 1,54

SNP A- 2076797: NUDT9P1 1,67719E-07 5,22823E-05 A_A 57 -2,57 1,37


: 1,67719E-07 5,22823E-05 A_B** 99 -6,55 1,39


: 1,67719E-07 5,22823E-05 B_B 52 -2,27 1,53


: 1,67719E-07 5,22823E-05 no AB* 109 -2,42 1,45

SNP A- 2103099: HTR1A 4,37186E-06 2,53636E-08 A_A 38 -6,05 1,72


: 4,37186E-06 2,53636E-08 A_B* 105 -2,88 1,41


: 4,37186E-06 2,53636E-08 B_B 65 -5,88 1,47


: 4,37186E-06 2,53636E-08 no AB** 103 -5,95 1,56

SNP A- 2120958: 4,54898E-06 1,76898E-05 A_A 116 -4,97 1,48


: 4,54898E-06 1,76898E-05 A_B 77 -4,92 1,48


: 4,54898E-06 1,76898E-05 B_B* 17 1,49 1,47


: 4,54898E-06 1,76898E-05 no BB** 193 -4,95 1,48

SNP A- 2170121: C6 0,00039812 2,77139E-05 A_A 137 -3,49 1,47

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6


: 0,00039812 2,77139E-05 A_B** 53 -6,98 1,35


: 0,00039812 2,77139E-05 B_B 14 -4,26 1,00


: 0,00039812 2,77139E-05 no AB* 151 -3,56 1,45

SNP A- 2283283: XKR4 0,001976376 8,73988E-06 A_A* 47 -1,85 1,41


: 0,001976376 8,73988E-06 A_B 96 -4,92 1,34


: 0,001976376 8,73988E-06 B_B 67 -5,41 1,48


: 0,001976376 8,73988E-06 no AA** 163 -5,12 1,42

SNP A- 4256833: MLCK 0,002452989 0,000199725 A_A 9 -4,59 1,17


: 0,002452989 0,000199725 A_B* 64 -2,78 1,82


: 0,002452989 0,000199725 B_B 137 -5,14 1,37


: 0,002452989 0,000199725 no AB** 146 -5,10 1,36

SNP A- 4258279: RRM1 5,11554E-06 5,0386E-05 A_A 2 -5,01 0,99


: 5,11554E-06 5,0386E-05 A_B* 45 -0,85 1,64


: 5,11554E-06 5,0386E-05 B_B 160 -5,25 1,43


: 5,11554E-06 5,0386E-05 no AB** 162 -5,24 1,43

SNP A- 1819750: CREG1 0,274067436 0,042539637 A_A 22 -5,31 1,37


: 0,274067436 0,042539637 A_B* 119 -4,28 1,48


: 0,274067436 0,042539637 B_B 46 -5,02 1,51


: 0,274067436 0,042539637 no AB** 68 -5,11 1,46

SNP A- 1860353: RAP1B 0,041832082 0,04007533 A_A** 5 -9,20 1,41


: 0,041832082 0,04007533 A_B 35 -4,42 1,59


: 0,041832082 0,04007533 B_B 169 -4,28 1,37


: 0,041832082 0,04007533 no AA* 204 -4,30 1,40

SNP A- 1975928: SLC2A9 1,50144E-06 9,32666E-05 A_A 150 -4,60 1,62


: 1,50144E-06 9,32666E-05 A_B 48 -4,79 1,49


: 1,50144E-06 9,32666E-05 B_B* 6 6,19 2,08


: 1,50144E-06 9,32666E-05 no BB** 198 -4,65 1,59

SNP A- 1987915: GPR126 0,001751883 0,002962652 A_A 27 -3,53 1,49


: 0,001751883 0,002962652 A_B 97 -3,43 1,53


: 0,001751883 0,002962652 B_B** 85 -5,95 1,35


: 0,001751883 0,002962652 no BB* 124 -3,45 1,52

SNP A- 2007721: LOC58486 5,7801 E-05 0,000580283 A_A 1 -1,70


: 5,7801 E-05 0,000580283 A_B** 48 -7,48 1,51


: 5,7801 E-05 0,000580283 B_B 147 -3,42 1,35


: 5,7801 E-05 0,000580283 no AB* 148 -3,41 1,35

SNP A- 2044214: HNT 2,5043E-06 8,84357E-06 A_A 86 -5,77 1,53


: 2,5043E-06 8,84357E-06 A_B* 78 -2,08 1,36


: 2,5043E-06 8,84357E-06 B_B 46 -5,64 1,37


: 2,5043E-06 8,84357E-06 no AB** 132 -5,73 1,47

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 2048427: NPAS3 0,004724236 0,002047518 A_A 9 -6,16 0,74


: 0,004724236 0,002047518 A_B 56 -6,26 1,35


: 0,004724236 0,002047518 B_B* 145 -3,61 1,46


: 0,004724236 0,002047518 no BB** 65 -6,24 1,28

SNP A- 2274533: LZTS1 0,002564762 0,000131854 A_A** 116 -5,34 1,47


: 0,002564762 0,000131854 A_B 64 -2,64 1,57


: 0,002564762 0,000131854 B_B 18 -2,63 0,95


: 0,002564762 0,000131854 no AA* 82 -2,63 1,45

SNP A-

2284243: GRIA4 0,002257083 0,000446623 A_A 63 -5,09 1,49


: 0,002257083 0,000446623 A_B 99 -5,09 1,51


: 0,002257083 0,000446623 B_B* 48 -2,11 1,28


: 0,002257083 0,000446623 no BB** 162 -5,09 1,49

SNP A- 4204396: CDH13 8,30622E-06 0,000224593 A_A 111 -4,76 1,60


: 8,30622E-06 0,000224593 A_B 67 -4,99 1,31


: 8,30622E-06 0,000224593 B_B* 15 1,63 1,90


: 8,30622E-06 0,000224593 no BB** 178 -4,85 1,50

SNP A- 4212785: PPP1R3B 0,000861132 1,17771 E-05 A_A* 4 4,95 1,17


: 0,000861132 1,17771 E-05 A_B 67 -4,78 1,34


: 0,000861132 1,17771 E-05 B_B 124 -4,70 1,46


: 0,000861132 1,17771 E-05 no AA** 191 -4,73 1,42

SNP A- 4230979: ASB3 0,001139814 0,000253507 A_A 26 -2,80 1,12


: 0,001139814 0,000253507 A_B 98 -3,63 1,52


: 0,001139814 0,000253507 B_B** 85 -5,84 1,51


: 0,001139814 0,000253507 no BB* 124 -3,45 1,48

1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-)

6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-P (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.

TABLA 4 - SNP asociados con el valor PANSS-N en pacientes tratados con iloperidona

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 1934663: 0,002008934 0,418799746 A_A 15 -3,38 1,84


: 0,002008934 0,418799746 A_B 58 -3,94 2,10


: 0,002008934 0,418799746 B_B* 115 -2,06 1,97


: 0,002008934 0,418799746 no BB** 73 -3,82 2,05

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 1973093: KIAA0040 0,007114056 0,068955252 A_A 25 -3,32 1,91


: 0,007114056 0,068955252 A_B* 76 -1,85 1,96


: 0,007114056 0,068955252 B_B 105 -3,46 1,96


: 0,007114056 0,068955252 no AB** 130 -3,43 1,94

SNP A- 2070454: NKX2-5 4,97557E-05 8,03515E-05 A_A 44 -1,86 2,21


: 4,97557E-05 8,03515E-05 A_B 94 -2,40 1,98


: 4,97557E-05 8,03515E-05 B_B** 61 -4,58 2,02


: 4,97557E-05 8,03515E-05 no BB* 138 -2,23 2,06

SNP A- 2076797: NUDT9P1 0,000463402 0,080014935 A_A 57 -1,75 2,10


: 0,000463402 0,080014935 A_B** 99 -4,06 1,89


: 0,000463402 0,080014935 B_B 52 -1,62 1,78


: 0,000463402 0,080014935 no AB* 109 -1,69 1,94

SNP A-

2103099: HTR1A 0,000979899 0,000198436 A_A 38 -4,08 1,97


: 0,000979899 0,000198436 A_B* 105 -2,09 1,99


: 0,000979899 0,000198436 B_B 65 -3,40 1,85


: 0,000979899 0,000198436 no AB** 103 -3,65 1,91

SNP A- 2120958: 0,017774444 0,071168568 A_A 116 -3,15 1,88


: 0,017774444 0,071168568 A_B 77 -2,84 2,06


: 0,017774444 0,071168568 B_B* 17 -1,11 2,13


: 0,017774444 0,071168568 no BB** 193 -3,03 1,96

SNP A- 2170121: C6 0,001634307 0,016887418 A_A 137 -2,14 1,85


: 0,001634307 0,016887418 A_B** 53 -4,78 2,22


: 0,001634307 0,016887418 B_B 14 -2,52 1,78


: 0,001634307 0,016887418 no AB* 151 -2,17 1,84

SNP A- 2283283: XKR4 0,002331952 0,018382642 A_A* 47 -0,95 1,47


: 0,002331952 0,018382642 A_B 96 -3,20 2,06


: 0,002331952 0,018382642 B_B 67 -3,62 1,99


: 0,002331952 0,018382642 no AA** 163 -3,37 2,03

SNP A- 4256833: MLCK 4,46659E-05 0,02283654 A_A 9 -3,58 1,63


: 4,46659E-05 0,02283654 A_B* 64 -0,86 2,04


: 4,46659E-05 0,02283654 B_B 137 -3,69 1,90


: 4,46659E-05 0,02283654 no AB** 146 -3,68 1,88

SNP A- 4258279: RRM1 0,012725795 0,202301911 A_A 2 -2,57 0,37


: 0,012725795 0,202301911 A_B* 45 -1,09 1,96


: 0,012725795 0,202301911 B_B 160 -3,34 1,85


: 0,012725795 0,202301911 no AB** 162 -3,33 1,84

SNP A- 1819750: CREG1 6,64422E-05 0,03950581 A_A 22 -5,35 1,71


: 6,64422E-05 0,03950581 A_B* 119 -2,01 2,12


: 6,64422E-05 0,03950581 B_B 46 -4,01 1,93

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6


: 6,64422E-05 0,03950581 no AB** 68 -4,45 1,95

SNP A- 1860353: RAP1B 1,56517E-05 0,001522569 A_A** 5 -11,00 2,13


: 1,56517E-05 0,001522569 A_B 35 -2,29 2,04


: 1,56517E-05 0,001522569 B_B 169 -2,73 1,82


: 1,56517E-05 0,001522569 no AA* 204 -2,65 1,86

SNP A- 1975928: SLC2A9 0,017253052 0,094589657 A_A 150 -2,87 1,94


: 0,017253052 0,094589657 A_B 48 -2,95 1,57


: 0,017253052 0,094589657 B_B* 6 0,62 2,79


: 0,017253052 0,094589657 no BB** 198 -2,89 1,86

SNP A- 1987915: GPR126 3,12808E-05 0,022414357 A_A 27 -1,91 2,49


: 3,12808E-05 0,022414357 A_B 97 -2,03 2,00


: 3,12808E-05 0,022414357 B_B** 85 -4,28 1,93


: 3,12808E-05 0,022414357 no BB* 124 -2,00 2,11

SNP A- 2007721: LOC58486 0,000980061 0,00971944 A_A 1 0,51


: 0,000980061 0,00971944 A_B** 48 -4,73 1,93


: 0,000980061 0,00971944 B_B 147 -2,33 1,95


: 0,000980061 0,00971944 no AB* 148 -2,31 1,95

SNP A- 2044214: HNT 0,040382222 0,031333432 A_A 86 -3,32 2,11


: 0,040382222 0,031333432 A_B* 78 -2,16 1,94


: 0,040382222 0,031333432 B_B 46 -3,05 1,76


: 0,040382222 0,031333432 no AB** 132 -3,22 1,99

SNP A- 2048427: NPAS3 0,002823078 0,039237616 A_A 9 -4,12 1,41


: 0,002823078 0,039237616 A_B 56 -4,30 1,97


: 0,002823078 0,039237616 B_B* 145 -2,27 1,96


: 0,002823078 0,039237616 no BB** 65 -4,28 1,89

SNP A- 2274533: LZTS1 0,000653736 0,01900311 A_A** 116 -3,67 2,03


: 0,000653736 0,01900311 A_B 64 -1,52 1,84


: 0,000653736 0,01900311 B_B 18 -1,16 2,05


: 0,000653736 0,01900311 no AA* 82 -1,44 1,88

SNP A- 2284243: GRIA4 7,94158E-05 0,010014455 A_A 63 -3,70 1,86


: 7,94158E-05 0,010014455 A_B 99 -3,46 1,95


: 7,94158E-05 0,010014455 B_B* 48 -0,52 1,95


: 7,94158E-05 0,010014455 no BB** 162 -3,55 1,91

SNP A- 4204396: CDH13 0,001334144 0,051404328 A_A 111 -3,22 1,90


: 0,001334144 0,051404328 A_B 67 -3,12 1,93


: 0,001334144 0,051404328 B_B* 15 1,62 2,13


: 0,001334144 0,051404328 no BB** 178 -3,18 1,91

SNP A- 4212785: PPP1R3B 5,46916E-05 0,047157777 A_A* 4 4,72 1,29


: 5,46916E-05 0,047157777 A_B 67 -3,06 2,09


: 5,46916E-05 0,047157777 B_B 124 -3,11 1,82


: 5,46916E-05 0,047157777 no AA** 191 -3,09 1,92

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 4230979: ASB3 4,20913E-05 0,004329523 A_A 26 -1,72 1,61


: 4,20913E-05 0,004329523 A_B 98 -2,02 1,96


: 4,20913E-05 0,004329523 B_B** 85 -4,23 2,01


: 4,20913E-05 0,004329523 no BB* 124 -1,96 1,89

1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-)

6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-N (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.

TABLA 5 - SNP asociados con el valor PANSS-GP en pacientes tratados con iloperidona

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A- 1934663: 6,70172E-06 0,133256964 A_A 15 -9,38 2,88


: 6,70172E-06 0,133256964 A_B 58 -8,80 2,62


: 6,70172E-06 0,133256964 B_B* 115 -3,07 3,33


: 6,70172E-06 0,133256964 no BB** 73 -8,92 2,67

SNP A- 1973093: KIAA0040 5,76184E-06 0,001577176 A_A 25 -6,40 2,49


: 5,76184E-06 0,001577176 A_B* 76 -1,92 2,97


: 5,76184E-06 0,001577176 B_B 105 -7,77 3,19


: 5,76184E-06 0,001577176 no AB** 130 -7,51 3,11

SNP A- 2070454: NKX2-5 0,001508458 0,00202546 A_A 44 -3,91 3,30


: 0,001508458 0,00202546 A_B 94 -4,34 3,01


: 0,001508458 0,00202546 B_B** 61 -8,12 2,94


: 0,001508458 0,00202546 no BB* 138 -4,20 3,10

SNP A- 2076797: NUDT9P1 3,36249E-05 0,17099973 A_A 57 -2,80 2,91


: 3,36249E-05 0,17099973 A_B** 99 -8,23 2,98


: 3,36249E-05 0,17099973 B_B 52 -2,42 2,96


: 3,36249E-05 0,17099973 no AB* 109 -2,62 2,93

SNP A- 2103099: HTR1A 0,000311502 4,11695E-05 A_A 38 -7,79 3,22


: 0,000311502 4,11695E-05 A_B* 105 -3,42 3,15


: 0,000311502 4,11695E-05 B_B 65 -6,80 2,76


: 0,000311502 4,11695E-05 no AB** 103 -7,16 2,96

SNP A- 2120958: 0,000314352 0,020369025 A_A 116 -5,90 3,01


: 0,000314352 0,020369025 A_B 77 -6,13 3,24


: 0,000314352 0,020369025 B_B* 17 1,80 3,79


: 0,000314352 0,020369025 no BB** 193 -5,99 3,10

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6

SNP A-

2170121: C6 3,69457E-05 0,002035176 A_A 137 -3,40 2,88


: 3,69457E-05 0,002035176 A_B** 53 -10,21 2,69


: 3,69457E-05 0,002035176 B_B 14 -5,25 3,23


: 3,69457E-05 0,002035176 no AB* 151 -3,57 2,95

SNP A- 2283283: XKR4 0,000210491 0,006474865 A_A* 47 -0,58 2,59


: 0,000210491 0,006474865 A_B 96 -6,49 3,13


: 0,000210491 0,006474865 B_B 67 -6,90 3,17


: 0,000210491 0,006474865 no AA** 163 -6,66 3,14

SNP A- 4256833: MLCK 0,001705341 0,016306876 A_A 9 -7,14 1,80


: 0,001705341 0,016306876 A_B* 64 -2,62 3,36


: 0,001705341 0,016306876 B_B 137 -6,45 3,14


: 0,001705341 0,016306876 no AB** 146 -6,49 3,08

SNP A- 4258279: RRM1 0,000310388 0,044200906 A_A 2 -4,64 6,48


: 0,000310388 0,044200906 A_B* 45 -0,66 3,01


: 0,000310388 0,044200906 B_B 160 -6,29 2,93


: 0,000310388 0,044200906 no AB** 162 -6,27 2,96

SNP A- 1819750: CREG1 0,074338855 0,398903123 A_A 22 -8,04 3,58


: 0,074338855 0,398903123 A_B* 119 -4,58 3,12


: 0,074338855 0,398903123 B_B 46 -6,81 3,21


: 0,074338855 0,398903123 no AB** 68 -7,21 3,35

SNP A- 1860353: RAP1B 0,002845774 0,012178225 A_A** 5 -17,20 2,97


: 0,002845774 0,012178225 A_B 35 -5,17 2,99


: 0,002845774 0,012178225 B_B 169 -4,96 2,88


: 0,002845774 0,012178225 no AA* 204 -5,00 2,90

SNP A- 1975928: SLC2A9 0,000154655 0,026316868 A_A 150 -5,82 3,09


: 0,000154655 0,026316868 A_B 48 -5,39 2,99


: 0,000154655 0,026316868 B_B* 6 9,62 4,95


: 0,000154655 0,026316868 no BB** 198 -5,72 3,06

SNP A- 1987915: GPR126 0,031457263 0,238695172 A_A 27 -4,63 3,20


: 0,031457263 0,238695172 A_B 97 -4,28 3,18


: 0,031457263 0,238695172 B_B** 85 -7,14 3,13


: 0,031457263 0,238695172 no BB* 124 -4,36 3,17

SNP A- 2007721: LOC58486 8,90971 E-05 0,001841909 A_A 1 -2,52


: 8,90971 E-05 0,001841909 A_B** 48 -10,51 3,30


: 8,90971E-05 0,001841909 B_B 147 -3,91 2,61


: 8,90971 E-05 0,001841909 no AB* 148 -3,90 2,60

SNP A- 2044214: HNT 0,015325757 0,040928723 A_A 86 -6,83 3,61


: 0,015325757 0,040928723 A_B* 78 -3,34 2,53


: 0,015325757 0,040928723 B_B 46 -5,68 3,04

SNP1: Gen2 Iloperidona3 Ilo frente a Pbo4 Genotipo5 N6 Media6 DT6


: 0,015325757 0,040928723 no AB** 132 -6,43 3,46

SNP A- 2048427: NPAS3 6,59322E-05 0,03604452 A_A 9 -9,50 2,19


: 6,59322E-05 0,03604452 A_B 56 -9,79 3,00


: 6,59322E-05 0,03604452 B_B* 145 -3,44 2,83


: 6,59322E-05 0,03604452 no BB** 65 -9,75 2,89

SNP A- 2274533: LZTS1 0,000591957 0,012256756 A_A** 116 -7,04 2,98


: 0,000591957 0,012256756 A_B 64 -2,16 3,09


: 0,000591957 0,012256756 B_B 18 -2,33 2,36


: 0,000591957 0,012256756 no AA* 82 -2,20 2,94

SNP A- 2284243: GRIA4 0,000147192 0,00611101 A_A 63 -6,57 3,10


: 0,000147192 0,00611101 A_B 99 -6,77 2,91


: 0,000147192 0,00611101 B_B* 48 -0,77 3,12


: 0,000147192 0,00611101 no BB** 162 -6,69 2,98

SNP A- 4204396: CDH13 0,001744351 0,042910873 A_A 111 -5,87 3,06


: 0,001744351 0,042910873 A_B 67 -5,99 2,98


: 0,001744351 0,042910873 B_B* 15 1,39 3,87


: 0,001744351 0,042910873 no BB** 178 -5,91 3,03

SNP A- 4212785: PPP1R3B 4,17363E-06 0,040340673 A_A* 4 15,61 2,26


: 4,17363E-06 0,040340673 A_B 67 -5,99 3,04


: 4,17363E-06 0,040340673 B_B 124 -5,84 3,10


: 4,17363E-06 0,040340673 no AA** 191 -5,89 3,07

SNP A- 4230979: ASB3 6,83689E-06 0,000197511 A_A 26 -1,74 2,44


: 6,83689E-06 0,000197511 A_B 98 -3,42 3,20


: 6,83689E-06 0,000197511 B_B** 85 -8,85 3,05


: 6,83689E-06 0,000197511 no BB* 124 -3,07 3,12

1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-)

6 La cantidad de pacientes (N), la media de cambio en PANSS-GP (Media), y la desviación típica de la media (DT) mostradas aquí se obtienen del análisis MMRM hecho dentro del grupo de pacientes tratados con iloperidona.

5

10

15

20

25

TABLA 6 - Proporción de probabilidad, sensibilidad, especificidad, y valores predictivos de SNP asociados con cambio en PANSS-T en el grupo tratado con iloperidona

SNP1: Gen2 Genotipo3 co Al H ró 13 Q CO V H ró 13 Q Proporción de probabilidad P Intervalo de confianza del 95 % Sensibilidad Especificidad > Q_ + > Q_



: ensayo ensayo + ensayo ensayo +

SNP A- 2048427: NPAS3 no- GG 94 25 51 40 2,93 0,0005 1,596 5,388 0,44 0,79 0,65 0,62

SNP A- 2283283: XKR4 no- GG 35 84 12 79 2,82 0,0053 1,359 5,835 0,87 0,29 0,74 0,48

SNP A- 1973093: KIAA0040 no- AG 55 61 21 69 3,10 0,0003 1,671 5,744 0,77 0,47 0,72 0,53

SNP A- 2274533: GRIA4 no- TT 36 83 12 79 2,97 0,0035 1,431 6,148 0,87 0,30 0,75 0,49

SNP A- 2284243: LZTS1 AA 60 54 22 62 3,16 0,0002 1,715 5,832 0,74 0,53 0,73 0,53

SNP A- 2076797: NUDT9P1 GT 77 41 32 58 3,48 <0,0001 1,946 6,211 0,64 0,65 0,71 0,59

1 Los SNP están identificados por su nomenclatura de SNP Affimetrix (SNP_A-)

3 La clase del genotipo mostrada aquí es la clase de genotipo asociada con mejor eficacia a tratamiento con iloperidona.

4 La cantidad de pacientes con cambio en PANSS-T (Delta-T) por encima y por debajo de -13 se muestra por clase de genotipo. Este umbral se eligió para calcular valores de un ensayo que predice ~ el 20 % de mejora de la media: el valor Delta-T medio (-11) se calculó a partir de los datos LOCF dentro del grupo de iloperidona y se eligió como el umbral para todos los cálculos. El ensayo genético se definió como positivo (+) para la clase de genotipo especificada 3 asociada con mejor respuesta, y negativo (-) para todos los demás genotipos.

5 Valor predictivo negativo (PV-)

6 Valor predictivo positivo (PV+).

Muchos SNP no se sabe si contribuyen directamente a un fenotipo particular, pero muchos pueden estar físicamente unidos en la misma región cromosómica a otros polimorfismos funcionales que contribuyen directamente a un fenotipo particular. Por consiguiente, además de, o en lugar de, determinar el genotipo de un SNP en sí mismo, los procedimientos de acuerdo con la presente invención pueden incluir secuenciación directa y/o la caracterización de un producto de expresión de un gen con el que está asociado el SNP. Dichos productos de expresión incluyen ARNm, péptidos y proteínas.

La presente invención también incluye la predicción de la respuesta de un individuo a tratamiento con iloperidona en base a uno o más de los locus de SNP anteriores en combinación con el genotipo o secuencia génica del individuo en uno o más genes o locus adicionales. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO-A- 2006/039663, describe un procedimiento para tratar a un individuo con un compuesto capaz de inducir prolongación QT en base al genotipo CYP2D6 del individuo. Otros genes asociados con prolongación QT incluyen KCNQ1 y CERKL. Otro gen asociado con eficacia de iloperidona es CNTF. Estos genes son simplemente ilustrativos de los SNP y/o genotipos adicionales que pueden usarse. Otros genotipos y/o secuencias génicas pueden usarse de forma similar en combinación con los locus de SNP anteriores.

Además, aunque el estudio anterior implicaba la administración de iloperidona (1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol- 3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona), en algunos casos puede ser ventajoso usar iloperidona o un metabolito de iloperidona preferentemente en pacientes con ciertos genotipos como se desvela, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO-A-2003/054226. En la presente invención también pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables de iloperidona.

También son útiles en la presente invención metabolitos de iloperidona, por ejemplo, P88 (también mencionado como P-88-8891 o 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol). Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO-A- 03/020707. Otros metabolitos de iloperidona incluyen: 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanona; 1-[4-[3-[4-(6-fluoro- 1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2-hidroxietanona; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-

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piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-_-metilbencenometanol; 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2- hidroxi-5-metoxi-_-metilbencenometanol; H4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5- metoxifenil]etanona; y 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2,5-dihidroxifenil]etanona. Véase la patente de Estados Unidos n.° 5.364.866, y las publicaciones de solicitud de patente internacional n.° WO9309276 y WO-A-95/11680. La iloperidona, un metabolito de iloperidona, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse de varias formas incluyendo, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones orales, soluciones intravenosas, inyectables intramusculares, inyectables intradérmicos, supositorios, parches, inhalantes, y pulverizaciones nasales. Asimismo, dichos compuestos pueden proporcionarse en formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación prolongada o formulaciones inyectables de larga acción (por ejemplo, formulaciones de depósito de 28 días). Además, los procedimientos de acuerdo con la invención pueden incluir administraciones de una vez, dos veces, o tres veces al día.

Por ejemplo, en el caso de que el genotipo o genotipos de SNP de un individuo, secuencia de ADN, y/o productos de expresión no estén asociados con mayor eficacia de iloperidona, puede administrarse al individuo una dosis aumentada de iloperidona y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, al individuo se le puede administrar dosis más frecuentes que las de un individuo que tiene un genotipo de SNP, secuencia de ADN o producto de expresión asociado con mayor eficacia de iloperidona. Como alternativa, al individuo se le puede administrar un compuesto diferente a iloperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación comprende un kit para determinar un genotipo de SNP o una secuencia de ADN o para caracterizar un producto de expresión de acuerdo con un procedimiento descrito anteriormente. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación comprende un procedimiento para seleccionar individuos para un ensayo de fármacos, en el que los individuos se seleccionan para su inclusión en base a una respuesta predicha a tratamiento con iloperidona, un metabolito de iloperidona y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos usando uno o más de los SNP anteriores. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación comprende un procedimiento para analizar los resultados de un ensayo de fármacos basado en los genotipos de los pacientes para uno o más de los SNP descritos en el presente documento. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación comprende la selección y/o desarrollo de una composición que tiene una eficacia aumentada o disminuida en individuos de un genotipo particular. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación incluye un procedimiento para determinar un genotipo de un individuo, incluyendo el procedimiento determinar si el individuo posee uno o más SNP anteriores asociados con mayor eficacia de iloperidona. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación incluye un procedimiento para comercializar iloperidona, un metabolito de iloperidona y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo el procedimiento informar a los pacientes o a los prescriptores farmacéuticos, o a ambos, de que los individuos que tienen uno o más de los SNP anteriores asociados con mayor eficacia de iloperidona tienen mayor probabilidad de responder favorablemente a tratamiento con iloperidona, un metabolito de iloperidona y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención se refiere a un método (A), como se define en la reivindicación 1, de predicción de la eficacia del uso de iloperidona, un metabolito de iloperidona o una sal de iloperidona o un metabolito de iloperidona farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el procedimiento:

determinar el genotipo del individuo en al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) en SNP_A- 2274533, y en el caso de que el genotipo del individuo sea AA, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

La invención se refiere además a un método como se describe en (A), en el que los genotipos asociados con mayor eficacia de iloperidona también incluyen: no-GG en SNP_A-2048427, no-GG en SNP_A-2283283, no AG en SNP_A- 1973093, AA en SNP_A-2284243, GT en SNP_A-2076797, no CC en SNP_A-4212785, GG en SNP_A-4230979, CG en SNP_A-2007721, CT en SNP_A-2170121, no AG en SNP_A-2103099, no CC en SNP_A-1975928, no AG en SNP_A-4258279, no GG en SNP_A-1934663, no TT en SNP_A-2120958, no TT en SNP_A-4204396, no AG en SNP_A-4256833, AA en SNP_A-1860353, GG en SNP_A-2070454, no AG en SNP_A-2044214, GG en SNP_A- 1987915 y no AG en SNP_A-1819750.

La invención se refiere además a un método como se describe en (A), en el que una mayor eficacia de iloperidona incluye una mejora en al menos uno de los siguientes: valor total de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-T), valor de la subescala positiva de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-P), valor de la subescala negativa de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-N) y valor de la subescala de psicopatología general de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-GP).

La invención se refiere además a un método como se describe en (A), en el que la determinación incluye la

secuenciación de un gen con el que se asocia el locus de SNP.

La invención se refiere además a un método como se describe en (A), que comprende además: determinar el

genotipo del individuo en al menos un locus o gen de SNP asociado con la prolongación de QT, preferentemente en el que al menos un locus de SNP está asociado con un gen seleccionado de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL, preferentemente en el que el gen se selecciona de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL. Fuera del ámbito de la invención, la descripción también se refiere a un método (B) para tratar un síntoma

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psicótico en un individuo, que comprende: determinar el genotipo del individuo en al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) seleccionado de un grupo que consiste en: SNP_A-2048427, SNP_A-2283283, SNP_A-1973093, SNP_A-2284243, SNP_A-2076797, SNP_A-4212785, SNP_A-4230979, SNP_A-2007721,

SNP_A-2170121, SNP_A-2103099, SNP_A-1975928, SNP_A-4258279, SNP_A-1934663, SNP_A-2120958,

SNP_A-4204396, SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-2044214, SNP_A- 1987915, y SNP_A-1819750; y en el caso de que el genotipo del individuo en al menos un locus de SNP esté asociado con mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación se refiere además a un método como se describe en (B) que comprende además: en el caso de que el genotipo del individuo en al menos un locus de SNP no esté asociado con mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona mayor que la que tendría que administrarse a un individuo que tuviese un genotipo asociado a mayor eficacia de iloperidona. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación se refiere además a un método como se describe en (B) en el que los genotipos asociados con una eficacia de iloperidona incluyen: no GG en SNP_A-2048427, no GG en SNP_A-2283283, no AG en SNP_A-1973093, AA en SNP_A- 2284243, no TT en SNP_A-2274533, GT en SNP_A-2076797, no CC en SNP_A-4212785, GG en SNP_A-4230979, CG en SNP_A-2007721, CT en SNP_A-2170121, no AG en SNP_A-2103099, no CC en SNP_A-1975928, no AG en SNP_A-4258279, no-GG en SNP_A-1934663, no- TT en SNP_A-2120958, no TT en SNP_A-4204396, no AG en SNP_A-4256833, AA en SNP_A-1860353, GG en SNP_A-2070454, no AG en SNP_A-2044214, GG en SNP_A- 1987915, y no -AG en SNP_A- 1819750.

La descripción se refiere además a un procedimiento como se describe en (B) en el que una mayor eficacia de iloperidona incluye una mejora en al menos uno de los siguientes: valor total de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-T), valor de la subescala positiva de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-P), valor de la subescala negativa de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-N) y valor de la subescala de psicopatología general de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-GP).

La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (B) en el que la determinación incluye la secuenciación de un gen con el que está asociado el locus de SNP.

La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (B) que comprende además: determinar el genotipo del individuo en al menos un locus o gen de SNP asociado con la prolongación de QT, preferentemente en el que al menos un locus de SNP está asociado con un gen seleccionado de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL, preferentemente en el que el gen se selecciona de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación también se refiere a un método (C) para predecir la eficacia del uso de iloperidona, un metabolito de iloperidona, o una sal de iloperidona o un metabolito de iloperidona farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el método:

caracterizar un producto de expresión de un gen asociado con al menos un locus de polimorfismo de un único nucleótido (SNP) seleccionado de un grupo que consiste en: SNP_A-2048427, SNP_A-2283283, SNP_A-1973093, SNP_A-2284243, SNP_A-2076797, SNP_A-4212785, SNP_A-4230979, SNP_A-2007721, SNP_A-2170121,

SNP_A-2103099, SNP_A-1975928, SNP_A-4258279, SNP_A-1934663, SNP_A-2120958, SNP_A-4204396,

SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-2044214, SNP_A-1987915 y SNP_A-1819750; y en el caso de que el producto de expresión esté asociado con una mayor eficacia de iloperidona, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.

La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (C) en el que los productos de expresión asociados con una mayor eficacia de iloperidona se expresan mediante genes asociados con los siguientes genotipos de SNP: no GG en SNP_A-2048427, no GG en SNP_A-2283283, no AG en SNP_A-1973093, AA en SNP_A-2284243, GT en SNP_A-2076797, no CC en SNP_A-4212785, GG en SNP_A-4230979, CG en SNP_A- 2007721, CT en SNP_A-2170121, no AG en SNP_A-2103099, no CC en SNP_A-1975928, no AG en SNP_A- 4258279, no GG en SNP_A-1934663, no TT en SNP_A-2120958, no TT en SNP_A-4204396, no AG en SNP_A- 4256833, AA en SNP_A-1860353, GG en SNP_A-2070454, no AG en SNP_A-2044214, GG en SNP_A-1987915 y no AG en SNP_A-1819750. La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (C) en el que una mayor eficacia de iloperidona incluye una mejora en al menos uno de los siguientes: valor total de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-T), valor de la subescala positiva de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-P), valor de la subescala negativa de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-N) y valor de la subescala de psicopatología general de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-GP). La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (C) que comprende además: determinar el genotipo del individuo en al menos un locus o gen de SNP asociado con la prolongación de QT, preferentemente en el que al menos un locus de SNP está asociado con un gen seleccionado de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL, preferentemente en el que el gen se selecciona de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL. Fuera del ámbito de la invención, la divulgación también se refiere a un procedimiento (D) para tratar un síntoma psicótico en un individuo, que comprende:

SNP_A-4256833, SNP_A-1860353, SNP_A-2070454, SNP_A-2044214, SNP_A-1987915 y SNP_A-1819750; y en el

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caso de que el producto de expresión esté asociado con una mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona. La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (D) que comprende además: en el caso de que el producto de expresión no esté asociado con una mayor eficacia de iloperidona, administrar al individuo una cantidad de iloperidona mayor que la que tendría que administrarse a un individuo que tuviese un genotipo asociado con una mayor eficacia de iloperidona. La divulgación se refiere además a un método como se describe en (D) en el que los productos de expresión asociados con una mayor eficacia de iloperidona se expresan por genes asociados con los siguientes genotipos de SNP: no-GG en SNP_A-2048427, no- GG en SNP_A-2283283, no AG en SNP_A-1973093, AA en SNP_A-2284243, GT en SNP_A-2076797, no CC en SNP_A-4212785, GG en SNP_A-4230979, CG en SNP_A-2007721, CT en SNP_A-2170121, no AG en SNP_A- 2103099, no CC en SNP_A-1975928, no AG en SNP_A-4258279, no GG en SNP_A-1934663, no TT en SNP_A- 2120958, no TT en SNP_A-4204396, no AG en SNP_A-4256833, AA en SNP_A-1860353, GG en SNP_A-2070454, no AG en SNP_A-2044214, GG en SNP_A-1987915, y no AG en SNP_A-1819750. La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (D) en el que una mayor eficacia de iloperidona incluye una mejora en al menos uno de los siguientes: valor total de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-T), valor de la subescala positiva de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-P), valor de la subescala negativa de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-N), y valor de la subescala de psicopatología general de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS-GP).

La divulgación se refiere además a un procedimiento como se describe en (D) que comprende además: determinar el genotipo de un individuo en al menos un locus o gen de SNP asociado con la prolongación de QT, preferentemente en el que al menos un locus de SNP está asociado con un gen seleccionado de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL, preferentemente en el que el gen se selecciona de un grupo que consiste en: CYP2D6, KCNQ1 y CERKL.

La descripción anterior de los diversos aspectos de la invención se ha presentado con fines ilustrativos y descriptivos.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de predicción de la eficacia del uso de iloperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, comprendiendo el procedimiento:

determinar el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de polimorfismo de un único nucleótido (SNP); y en el caso de que el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de SNP sea AA, predecir que el tratamiento del individuo con iloperidona será eficaz.
2. El procedimiento de la reivindicación 1,

en el que una mayor eficacia de iloperidona incluye una mejora en al menos uno de los siguientes: puntuación total de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-T), puntuación de la subescala positiva de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-P), puntuación de la subescala negativa de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-N) y puntuación de la subescala de psicopatología general de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-GP).
3. Iloperidona o sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona, para su uso en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, en el que el tratamiento comprende:

determinar si el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de polimorfismo de un único nucleótido (SNP), es o no AA.
4. Iloperidona o sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona, para su uso en el tratamiento de al menos un síntoma psicótico en un individuo, en el que el tratamiento comprende:

determinar si el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de polimorfismo de un único nucleótido (SNP), es o no AA, en caso de que el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de SNP sea AA, administrar al individuo una cantidad de iloperidona menor que la que tendría que administrarse a un individuo que no tuviese un genotipo AA.
5. Iloperidona o sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que en el caso de que el genotipo del individuo en el locus rs7837682 de SNP no sea AA, administrar al individuo una cantidad de iloperidona mayor que la que tendría que administrarse a un individuo que tuviese un genotipo asociado con una mayor eficacia de iloperidona.
6. Iloperidona o sal farmacéuticamente aceptable de iloperidona, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 5, en el que una mayor eficacia de iloperidona incluye una mejora en al menos uno de los siguientes: puntuación total de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-T), puntuación de la subescala positiva de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-P), puntuación de la subescala negativa de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-N), y puntuación de la subescala de psicopatología general de la escala para el síndrome positivo y negativo (PANSS-GP).