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ES2676289T3 - Compuesto heterocíclico y su uso - Google Patents

Compuesto heterocíclico y su uso Download PDF

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ES2676289T3
ES2676289T3 ES09766748.9T ES09766748T ES2676289T3 ES 2676289 T3 ES2676289 T3 ES 2676289T3 ES 09766748 T ES09766748 T ES 09766748T ES 2676289 T3 ES2676289 T3 ES 2676289T3
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ES
Spain
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compound
optionally
reaction
acid
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Active
Application number
ES09766748.9T
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English (en)
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Takanobu Kuroita
Yasuhiro Imaeda
Kouichi Iwanaga
Naohiro Taya
Hidekazu Tokuhara
Yoshiyuki Fukase
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** en donde R1 es un grupo alquilo C1-6 R2 es (1) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxi, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo alcoxi C1-6, (d) un grupo alquil C1-6-carboniloxi, (e) un grupo heterocíclico aromático que tiene opcionalmente 1 a 3 átomos de halógeno, (f) un grupo cicloalquilo C3-10, y (g) un grupo amino cíclico que tiene opcionalmente un grupo oxo, (2) un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 y un grupo oxo, (3) un grupo carboxi, (4) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo heterocíclico no aromático que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 y un grupo oxo, (5) un grupo alquil C1-6-carbonilo, o (6) un grupo representado por la fórmula: -CO-NR'R" en donde R' y R" son cada uno un átomo de hidrógeno, o R' y R" forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, X es (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo hidroxi, (c) un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno, (d) un grupo alquil C1-6-tio, (e) un grupo arilo, (f) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno y (g) un grupo heteroarilo; o (3) un grupo cicloalquilo C3-10; y el anillo A es un anillo representado por la fórmula o una de sus sales.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
(6) Un compuesto representado por la fórmula
N B
R3 imagen7
NN R1 N
imagen8 O
X
R2
en donde R1 es un sustituyente, 5 R2 es un grupo cíclico que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, alquilo C1–10 que opcionalmente
tiene uno o más sustituyentes, alquenilo C2–10 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o alquinilo C2–10 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1–6 o alcoxi C1–6, X es un enlace o un espaciador que tiene 1 a 6 átomos en la cadena principal,
10 el anillo A es un cicloalcano C5–7 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes y el anillo B es una piperazina que opcionalmente también tiene uno o más sustituyentes además de R1; o una de sus sales (véase el documento WO2008/139941).
(7) Un compuesto representado por la fórmula
imagen9
15 en donde R1 y R2 son cada uno un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o
R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes,
R3 es un sustituyente,
20 el anillo A es un homociclo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un heterociclo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; o una de sus sales (véase el documento WO2009/051112).
(8) Un compuesto representado por la fórmula
imagen10
en donde G es un grupo seleccionado del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (a) a (d)
8
imagen11
imagen12
5
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15
20
25
30
35
40
R3a, R3b, R3c y R3d son iguales o diferentes y cada uno es, de modo independiente, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo: –A–B (en donde A es un enlace simple, –(CH2)SO–, –(CH2)SN(R4)–, – (CH2)SSO2–, –(CH2)SCO–, –(CH2)SCOO–, –(CH2)SN(R4)CO–, –(CH2)SN(R4)SO2–, –(CH2)SN(R4)COO–, – (CH2)SOCON(R4)–, –(CH2)SO–CO–, –(CH2)SON(R4)–, –(CH2)SN(R4)CON(R4)– o –(CH2)SSO2N(R4)–,
B es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1–6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2–6 opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo C2–6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3–10 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C5–6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6–10 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7–14 opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilalquilo C1–4 monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido (cuando A es –(CH2)SN(R4)–, –(CH2)SOCON(R4)–, –(CH2)SCON(R4)–, – (CH2)SN(R4)CON(R4)– o –(CH2)SSO2N(R4)–, R4 y B pueden estar unidos entre sí para formar un anillo)) o dos de R3a, R3b, R3c y R3d son átomos de hidrógeno y los otros dos están unidos entre sí para formar un anillo en puente junto con el heteroanillo;
R4 es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1–6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3–10 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6–10 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7–14 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
s es 0, 1 o 2 (cuando A es –(CH2)SN(R4)–, s es 0 o 2, y cuando A es –(CH2)SCON(R4)–, s es 1 o 2); y
n es 0, 1 o 2; o una de sus sales (véase el documento WO2008/093737).
(10) Un compuesto representado por la fórmula
imagen13
en donde R1 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido;
R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;
R3 es hidrógeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido;
R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;
o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros que puede ser no sustituido o sustituido; R6 es hidrógeno, halo, alquilo no sustituido o alcoxi no sustituido ;
R7 y R8 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o halo; y T es metileno o carbonilo; o una de sus sales (véase el documento WO2007/077005).
(11) Un compuesto representado por la fórmula
imagen14
en donde R1 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no
11
sustituido o sustituido;
R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;
5 R3 es hidrógeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido,
R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;
o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo hidrocarbonado saturado que contiene nitrógeno de 3 a 7 10 miembros que puede ser no sustituido o sustituido; y
T es metileno o carbonilo; o una de sus sales (véase el documento WO2007/006534).
(12) Un compuesto representado por la fórmula
imagen15
en donde 15 el anillo A es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
U, V y W son cada uno, de modo independiente, C o N, con la condición de que, cuando cualquiera de U, V y W es N, entonces los otros son C; Ra y Rb son cada uno, de modo independiente, un grupo cíclico que opcionalmente tiene uno o más
sustituyentes, un grupo alquilo C1–10 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo 20 C2–10 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alquinilo C2–10 que opcionalmente tiene
uno o más sustituyentes;
X es un enlace o un espaciador que tiene 1 a 6 átomos en la cadena principal;
Y es un espaciador que tiene 1 a 6 átomos en la cadena principal;
Rc es un grupo hidrocarbonado que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos como átomos 25 constitutivos, el cual tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
m y n son cada uno, de modo independiente, 1 o 2; y
el anillo B opcionalmente tiene otro sustituyente o sustituyentes,
o una de sus sales (véase el documento WO2007/094513).
Por otro lado, como compuestos heterocíclicos, se han descrito los siguientes compuestos. 30
12
imagen16
imagen17
(19)
En el documento WO2003/079973, por ejemplo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula se describe como un inhibidor de quinesina.
(20)
En el documento WO2003/037274, por ejemplo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula se describe como un inhibidor del canal de Na+.
(21)
En el documento WO97/09308, por ejemplo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula se describe como un antagonista del receptor de NPY.
imagen18
imagen19
imagen20
10 (22) En el documento WO2003/000677, por ejemplo, se describe un compuesto que tiene la siguiente fórmula como un ligando del receptor ORL–1.
imagen21
Sin embargo, estos informes no describen una actividad inhibidora de la renina.
15 5
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15
20
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30
35
Lista de referencias
Bibliografía de patentes Documento de patente 1: WO2009/14217 Documento de patente 2: WO2009/05002 Documento de patente 3: WO2009/001915 Documento de patente 4: WO2008/153182 Documento de patente 5: WO2008/153135 Documento de patente 6: WO2008/139941 Documento de patente 7: WO2008/136457 Documento de patente 8: WO2009/051112 Documento de patente 9: WO2008/093737 Documento de patente 10: WO2007/077005 Documento de patente 11: WO2007/006534 Documento de patente 12: WO2007/094513 Documento de patente 13: WO2007/111227 Documento de patente 14: WO2006/101780 Documento de patente 15: WO2005/047251 Documento de patente 16: WO2005/019206 Documento de patente 17: WO2005/018547 Documento de patente 18: WO2004/037171 Documento de patente 19: WO2003/079973 Documento de patente 20: WO2003/037274 Documento de patente 21: WO97/09308 Documento de patente 22: WO2003/000677
Bibliografía no de patentes Documento no patente 1: Chem. Biol., 2000, vol. 7, page 493–504 Documento no patente 2: Hypertension, 2003, vol. 42, page 1137–1143 Documento no patente 3: J. Hypertens., 2005, vol. 23, page 417–426 Documento no patente 4: Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, page 1406–1410
Sumario de la invención
Hay una demanda por el desarrollo de un compuesto con una superior actividad inhibidora de la renina, que sea de utilidad como un medicamento (por ejemplo, un agente para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión, de diversos daños orgánicos atribuibles a la hipertensión y similares) y un nuevo inhibidor de la renina.
Los presentes inventores han realizado diversos estudios y, como resultado, primero tuvieron éxito con la creación de nuevos compuestos representados por las siguientes fórmulas (I) y (II) y una de sus sales, y han encontrado que el compuesto y una de sus sales tienen inesperadamente una superior actividad inhibidora de la renina y son de utilidad como medicamentos como inhibidores de renina y similares, lo que dio como resultado la realización de la presente invención.
La presente invención se refiere a
16
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
imagen22
en donde R1 es un grupo alquilo C1–6
5 R2 es
(1) un grupo alquilo C1–6 que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo hidroxi,
(b)
un átomo de halógeno,
(c)
un grupo alcoxi C1–6, 10 (d) un grupo alquil C1–6–carboniloxi,
(e)
un grupo heterocíclico aromático que tiene opcionalmente 1 a 3 átomos de halógeno,
(f)
un grupo cicloalquilo C3–10, y
(g)
un grupo amino cíclico que tiene opcionalmente un grupo oxo,
(2)
un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados 15 de un grupo alquilo C1–6 y un grupo oxo,
(3)
un grupo carboxi,
(4)
un grupo alcoxi C1–6–carbonilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo heterocíclico no aromático que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1–6 y un grupo oxo,
20 (5) un grupo alquil C1–6–carbonilo, o
(6) un grupo representado por la fórmula: –CO–NR’R” en donde R’ y R” son cada uno un átomo de hidrógeno o
R’ y R” forman, junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos, un heterociclo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno,
25 X es
(1)
un átomo de hidrógeno;
(2)
un grupo alquilo C1–6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo hidroxi, 30 (c) un grupo alcoxi C1–6 que opcionalmente tiene un grupo alcoxi C1–6 o un átomo de halógeno,
(d)
un grupo alquil C1–6–tio,
(e)
un grupo arilo,
17
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imagen24
imagen25
imagen26
dihidrobenzofuran–5–ilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3–dihidro–1,4–benzodioxinilo), dihidrobenzodioxepinilo (por ejemplo, 3,4–dihidro–2H–1,5–benzodioxepinilo), tetrahidrobenzofuranilo (por ejemplo, 4,5,6,7–tetrahidrobenzofuran–3–ilo), cromenilo (por ejemplo, 4H–cromen–2–ilo, 2H–cromen–3–ilo), dihidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2–dihidroquinolin–4–ilo), tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4–tetrahidroquinolin–4–ilo), dihidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2–dihidroisoquinolin–4–ilo), tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4– tetrahidroisoquinolin–4–ilo), dihidroftalazinilo (por ejemplo, 1,4–dihidroftalazin–4–ilo) y similares; y otros similares.
El “grupo heterocíclico” mencionado antes opcionalmente tiene uno o más sustituyentes en posiciones sustituibles. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “heterociclo que contiene nitrógeno” del “heterociclo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes” formado por R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos incluyen un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático de 4 a 7 miembros que contiene, como átomos constitutivos del anillo además de átomos de carbono, un átomo de nitrógeno y que opcionalmente contiene también 1 o 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. El heterociclo no aromático que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo benceno.
Los ejemplos del heterociclo que contiene nitrógeno incluyen azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, homomorfolina, tiomorfolina, tio-homomorfolina, dihidrobenzoxazina (por ejemplo, 3,4–dihidro–2H–1,4–benzoxazina), 1,2,3,4–tetrahidroquinolina, 7–aza– biciclo[2,2,1]heptano, y similares.
El “heterociclo que contiene nitrógeno” opcionalmente tiene 1 a 3, (con mayor preferencia 1 o 2) sustituyentes en posiciones sustituibles. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del “grupo arilo” en la presente memoria descriptiva incluyen arilo C6–14 tal como fenilo, 1–naftilo, 2– naftilo, bifenililo, 2–antrilo y similares. Entre ellos, es preferible arilo C6–10 y el fenilo es más preferible. El arilo mencionado antes puede estar condensado con cicloalcano C3–10 (los ejemplos del cicloalcano C3–10 incluyen un anillo correspondiente al cicloalquilo C3–10 mencionado antes) y los ejemplos del grupo fusionado incluyen tetrahidronaftilo, indanilo y similares.
Los ejemplos del “grupo heteroarilo” en la presente memoria descriptiva incluyen un grupo heterocíclico aromático monocíclico y un grupo heterocíclico aromático fusionado del “grupo heterocíclico” del “heterociclo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes” mencionado antes.
Cada símbolo en las fórmulas (I) y (II) se define en detalle a continuación.
R1
En las fórmulas (I) y (II),
R1 es un grupo alquilo C1–6 (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo etc.) particularmente, isobutilo.
R2
En la fórmula (I), cuando el número de sustituyentes del “heterociclo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes” formado por R’ y R” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en el grupo representado por la fórmula -CO-NR’R’’ es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
R2 es
(1) un grupo alquilo C1–6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo) que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo hidroxi,
(b)
un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(c)
un grupo alcoxi C1–6 (por ejemplo, metoxi, etoxi) ,
(d)
un grupo alquil C1–6 carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi),
(e)
un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo) que tiene opcionalmente 1 a 3 átomos de halógeno,
(f)
un grupo cicloalquilo C3–10 (por ejemplo, ciclopropilo), y
22
imagen27
En la fórmula (I), el anillo A y en la fórmula (II), el anillo A1 es
imagen28
Anillo B En la fórmula (II) el anillo B es
imagen29
en donde R4 es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo ciano (nitrilo),
10 (3) un grupo alquilo C1–6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a)
un grupo hidroxi,
(b)
un grupo alcoxi C1–6 (por ejemplo, metoxi, etoxi),
(c)
un grupo alquil C1–6–carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi),
15 (d) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirazolilo, triazolilo) que tiene opcionalmente 1 a 3 átomos de halógeno,
(e)
un grupo cicloalquilo C3–10 (por ejemplo, ciclopropilo) y
(f)
un grupo amino cíclico (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo,
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imidazolidin–1–ilo, pirazolidin–1–ilo, etc.) que opcionalmente tiene un grupo oxo,
(4)
un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros (1,2,4–triazolilo, 1,3,4–oxadiazolilo, 1,2,4–oxadiazolilo, 4,5– dihidro–1,2,4–oxadiazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirimidinilo, oxazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, hexahidropirimidinilo) que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1–6 y un grupo oxo,
(5)
un grupo carboxi,
(6)
un grupo alcoxi C1–6–carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc– butoxicarbonilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, dioxolilo) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1–6 (por ejemplo, metilo) y un grupo oxo, o
(7)
un grupo representado por la fórmula: –CO–NR’R” en donde R’ y R” son cada uno un átomo de hidrógeno o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidina, morfolina, pirrolidina, piperidina, 7–aza–biciclo[2,2,1]heptano, homomorfolina, dihidrobenzoxazina (por ejemplo, 3,4–dihidro–2H–1,4–benzoxazina)) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes.
Los ejemplos de las sales del compuesto (I) y del compuesto (II) incluyen sales de metales, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos, y similares.
Ejemplos preferibles de las sales metálicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, y similares; sal de aluminio, y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6–lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N– dibenciletilendiamina o similares.
Ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o similares.
Ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p–toluenosulfónico, o similares.
Ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina, o similares.
Ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico, o similares.
De estos, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto tiene un grupo funcional ácido, sus ejemplos incluyen sales inorgánicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.) y similares, sales de amonio, y similares. Cuando el compuesto tiene un grupo funcional básico, sus ejemplos incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p– toluenosulfónico, y similares.
Los métodos de producción del compuesto (I) y del compuesto (II) se muestran a continuación.
El compuesto (I) y el compuesto (II) se obtienen, por ejemplo, por métodos que se muestran en los siguientes esquemas de reacción o un método análogo a los mismos o similares.
Cada uno de los compuestos (II)–(XXXXI) mostrados en los esquemas de reacción pueden formar una sal. Ejemplos de la sal incluyen sales similares a las sales del compuesto (I) y del compuesto (II).
El compuesto obtenido en cada etapa se puede usar también para la siguiente reacción directamente como la mezcla de reacción o como un producto crudo. Además, también se puede aislar a partir de la mezcla de reacción según un método convencional y se puede aislar y purificar por un método conocido tal como transferencia de fases, concentración, extracción con disolventes, destilación fraccionada, conversión de pH, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
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El compuesto (XII) también se puede producir realizando además la reacción antes mencionada en combinación con una o más de hidrólisis conocida, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de aminación, reacción de oxidación reducción, reacción de ciclación, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de intercambio de sustituyentes y similares, como se desee.
5 El compuesto (II) se puede producir separando el grupo N–protector PG del compuesto (XII). En cada una de las reacciones mencionadas antes, cuando el compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo como un sustituyente, estos grupos pueden ser protegidos con un grupo protector usado generalmente en la química de los péptidos y similares. En este caso, el compuesto objetivo se puede obtener separando el grupo protector cuando sea necesario después de la reacción. Estos grupos protectores pueden ser
10 introducidos o separados según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.”, Wiley–Interscience (1999), y similares.
Cuando el compuesto (II) se obtiene como un compuesto libre, se puede convertir en una sal objetivo mediante un método conocido per se o un método análogo y cuando se obtiene como una sal, se puede convertir en una forma
15 libre u otra sal objetivo mediante un método conocido per se, o un método análogo.
(Reacción 4)
V
(XIII)
Oimagen33O R3
imagen34
R3 Nimagen35N
imagen36 X1 H2N imagen37 HN X1
R1 imagen38
imagen39 NO R1 imagen40 NO
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n
B
imagen42 N
imagen43n
BPG
(VIII)
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imagen45NPG
imagen46 (XII)
El compuesto (XII) se puede producir también a partir del compuesto (VIII) y del compuesto (XIII).
20 El compuesto (XIII) puede ser un producto comercialmente disponible o se puede producir según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Heterocycles (Heterocycles), 1998, vol. 48, page 1347–1364 y similares, o un método análogo.
La reacción para producir el compuesto (XII) a partir del compuesto (VIII) y del compuesto (XIII) se puede realizar en las condiciones empleadas para la producción del compuesto (X).
25 El compuesto (XII) también se puede producir realizando además la reacción mencionada antes en combinación con una o más de hidrólisis conocida , reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de aminación, reacción de oxidación reducción, reacción de ciclación, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción del intercambio de sustituyentes y similares, como se desee.
(Reacción 5)
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El compuesto (XIV) se puede producir utilizando el compuesto (IX) y según un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, page 8289–8298 y similares, o un método análogo.
El compuesto (X) se puede producir a partir del compuesto (XIV) y del compuesto (IV) según un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2005, vol. 48, page 8289–8298 page y similares, o un método análogo.
El compuesto (X) también se puede producir realizando la reacción mencionada antes en combinación con una o más de hidrólisis conocida, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de aminación, reacción de oxidación reducción, reacción de ciclación, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de intercambio de sustituyentes y similares, como se desee.
(Reacción 6)
R1
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El compuesto (XV) puede ser un producto disponible comercialmente o se puede producir según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Heterocycles (Heterocycles), 2006, vol. 67, page 769–775 y similares, o un método análogo.
El compuesto (X) se puede producir a partir del compuesto (XV) y del compuesto (IV) según un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863–1868 y similares, o un método análogo.
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(Reacción 12)
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El compuesto (XXXI) se puede producir mediante una reacción de condensación de compuesto (XXIX) y compuesto (XXX).
El compuesto (XXIX) se puede producir según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry (Bioorg. Med. Chem.), 2001, vol. 9, page 1045–1057 y similares o Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1995, vol. 38, page 86–97 u Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, vol. 1, page 2103–2110 o Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chemistry of Heterocyclic Compounds), 1982, vol. 18, page 758–761 o los documentos WO2007094513 o EP1867331, o un método análogo.
El compuesto (XXX) puede ser un producto comercialmente disponible o se puede producir según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2005, vol. 15, page 833–838 o EP1757582 y similares, el método descrito para la síntesis del compuesto (XXVIII) o un método análogo.
Cuando E es un grupo carboxilo, la reacción de condensación se realiza mediante un método general de síntesis de péptidos, por ejemplo, el método del cloruro ácido, el método del anhídrido ácido, el método de anhídrido ácido mixto, un método que usa N,N’–diciclohexilcarbodiimida (DCC), un método de actividad éster, un método que usa N,N’–carbonildiimidazol (CDI), un método que usa cianofosfato de dietilo (DEPC), un método que usa hidrocloruro de N–etil–N’–(3–dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC･HCl) y 1–hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares. El compuesto (XXX) se utiliza en una proporción de aproximadamente 1 a 2 moles, preferiblemente aproximadamente de 1,0 a 1,1 moles, por 1 mol de compuesto (XXIX). El reactivo usado en el método antes mencionado se utiliza en una proporción desde aproximadamente 1 mol hasta un gran exceso, preferiblemente aproximadamente de 1,1 a 5 moles, por 1 mol de compuesto (XXIX). La temperatura de reacción es generalmente de –10 a 80 ºC, preferiblemente de 0 a 30 ºC.
Cuando E sal de metal alcalino de grupo carboxilo, la reacción de condensación se realiza

ventajosamente
es

med
una

iante un método que utiliza WSC
un ･HCl y HOBt. El compuesto (XXX) se utiliza en una proporción de aproximadamente 1 a 2 moles, preferiblemente aproximadamente 1,0 a 1,1 moles, por 1 mol de compuesto (XXIX). El WSC･HCl utiliza proporción de aproximadamente 1 a 4 moles, preferiblemente

aproximadamente 1,5 a 2,
se

5 moles, po
en

r 1 m
una ol de compuesto (XXIX). El HOBt se utiliza en una proporción de
aproximadamente 1 a 8 moles, preferiblemente aproximadamente 2,5 a 5,0 moles, por 1 mol de compuesto (XXIX). La temperatura de reacción es generalmente de –10 a 100 ºC, preferiblemente de 40 a 70 ºC.
En cualquier caso, la reacción de condensación se realiza preferiblemente en un disolvente y los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2– dicloroetano y similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares, amidas tales como N,N–dimetilformamida, N,N–dimetilacetamida y similares, dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo y un disolvente mezcla de los mismos.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de los reactivos y disolventes que se utilicen, es generalmente de 30 min a 3 días, preferiblemente de 30 min a 15 h.
El compuesto (XXXI) también se puede producir realizando además la reacción antes mencionada en combinación con una o más de hidrólisis conocida, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de aminación, reacción de oxidación reducción, reacción de ciclación, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de intercambio de sustituyentes y similares, como se desee.
El compuesto (I) se puede producir separando el grupo N–protector PG del compuesto (XXXI). En cada una de las reacciones antes mencionadas, cuando el compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un
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(Reacción 18)
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El compuesto (XV) puede ser un producto comercialmente disponible o se puede producir según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Heterocycles, 2006, vol. 67, page 769–775 y similares, o un 5 método análogo.
El compuesto (XXXIV) se puede producir a partir del compuesto (XV) y del compuesto (XXX) según un método conocido, por ejemplo, el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863–1868 y similares, o un método análogo.
El compuesto (XXXIV) se puede producir también realizando además la reacción antes mencionada en combinación
10 con una o más de hidrólisis conocida, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de aminación, reacción de oxidación reducción, reacción de ciclación, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de intercambio de sustituyentes y similares, como se desee.
(Reacción 19)
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15 El compuesto (XVI) puede ser un producto comercialmente disponible o se puede producir según un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 2004, vol. 69, page 2626–2629 y similares, o un método análogo.
El compuesto (XXXX) se puede producir a partir del compuesto (XVI) y del compuesto (XXXV) según un método conocido, por ejemplo, el método descrito en el documento EP1479676 o en Bioorganic and Medicinal Chemistry
20 Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2006, vol. 16, page 4638–4640 o Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 2819–2824 y similares, o un método análogo.
El compuesto (XXXXI) se puede producir mediante una hidrólisis conocida, por ejemplo, hidrólisis alcalina o hidrólisis ácida.
El compuesto (XXXVI) se puede producir a partir del compuesto (XXXXI) y del compuesto (XXX) según un método
25 conocido, por ejemplo, el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 1997, vol. 7, page 1863–1868 y similares, o un método análogo.
El compuesto (XXXVI) también se puede producir realizando además la reacción antes mencionada en combinación con una o más de hidrólisis conocida, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de aminación, reacción de oxidación reducción, reacción de ciclación, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de
30 intercambio de sustituyentes y similares, como se desee.
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bloqueante (carvedilol, etc.), y similares.
Además, el compuesto de la presente invención también se puede usar en combinación con un fármaco antitrombótico tal como heparina sódica, heparina de calcio, warfarina de calcio (Warfarina), un inhibidor del factor Xa de coagulación sanguínea, fármaco que tiene una función de corrección del equilibrio del sistema de coagulación–fibrinólisis, un inhibidor de trombina oral (argatroban, dabigatran, etc.), un fármaco trombolítico (tPA, uroquinasa, etc.), un fármaco antiplaquetario [aspirina, sulfinpirazona (Anturane), dipiridamol (Persantine), hidrocloruro de ticlopidina (Panaldine), clopidogrel, cilostazol (Pletal), antagonista de GPIIb/IIIa (abciximab, tirofiban, etc.)], y similares. Asimismo, el compuesto se puede usar en combinación con un fármaco hipolipemiante o un fármaco hipocolesterolemiante. Los ejemplos de estos incluyen un inhibidor de la escualeno sintasa (acetato de lapaquistat, etc.), fibratos (clofibrato, benzafibrato, genfibrozilo, etc.), ácido nicotínico, sus derivados y análogos (acipimox, probucol, etc.), una resina de unión a ácido biliar (colestiramina, colestipol, etc.), un ácido graso omega–3 poliinsaturado (EPA) (ácido eicosapentenoico), DHA (ácido docosahexaenoico), o una de sus mezclas etc.), un compuesto que inhibe la absorción de colesterol (sitosterol, neomicina, etc.), y un inhibidor de la escualeno epoxidasa (NB–598 y sus análogos, etc.). Por otra parte, otros componentes de combinación posibles son una oxidoescualeno–lanosterol ciclasa, por ejemplo, un derivado de decalina, un derivado de azadecalina, un derivado de indano y similares. También es posible la combinación con un inhibidor de HMG–CoA reductasa (3–hidroxi–3– metilglutaril coenzima A reductasa) (hidrato de atorvastatina de calcio, pravastatina de sodio, simvastatina, itavastatina, lovastatina, fluvastatina, etc.).
El compuesto de la presente invención se puede usar también en combinación con un fármaco terapéutico para la diabetes o un fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con una preparación de insulina, un fármaco potenciador de la sensibilidad a la insulina [hidrocloruro de pioglitazona, rosiglitazona, etc.], un inhibidor de –glucosidasa [voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.], biguanida [fenformina, metformina, buformina, etc.], secretagogo de insulina [tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, nateglinida, mitiglinida, glimepirida etc.], un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV [benzoato de alogliptina, Vidagliptina (LAF237), P32/98, Saxagliptina (BMS–477118), etc.], secretagogo de insulina por sensibilidad a glucosa (TAK–875 etc.), agonista de GPR40, activador de GK, inhibidor de SGLT (dapagliflozina, remogliflozina, etc.), Kinedak, Penfill, Humulin, Euglucon, Glimicron, Daonil, Novolin, Monotard, Glucobay, Dimelin, Rastinon, Bacilcon, Deamelin S, familia de Iszilin, o similares.
Además, el compuesto se puede usar también junto con otros componentes farmacéuticos, que incluyen un medicamento para enfermedad ósea, un fármaco protector miocárdico, un medicamento para una enfermedad de las arterias coronarias, un medicamento para insuficiencia cardíaca crónica, un medicamento para hipotiroidismo, un medicamento para síndrome nefrótico, un medicamento para insuficiencia renal crónica, un medicamento para una enfermedad ginecológica, un medicamento para infecciones, o similares.
El modo de administración se puede ejemplificar por (1) administración de una preparación única obtenida por la formulación simultánea del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, (2) administración simultánea a través de la misma vía de administración de dos preparaciones obtenidas por la formulación en forma separada del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, (3) administración con un intervalo de tiempo a través de la misma vía de administración de dos preparaciones obtenido por la formulación en forma separada del compuesto de la presente invención y del fármaco de combinación, (4) administración simultánea a través de diferentes vías de administración de dos preparaciones obtenidas por la formulación en forma separada del compuesto de la presente invención y del fármaco de combinación, (5) administración con un intervalo de tiempo a través de diferentes vías de administración de dos preparaciones obtenidas por la formulación en forma separada del compuesto de la presente invención y del fármaco de combinación (por ejemplo, administración en orden del compuesto de la presente invención y luego el fármaco de combinación, o administración en orden inverso), o similares. La cantidad del fármaco de combinación administrada se puede seleccionar de modo apropiado con referencia a la dosis usada clínicamente. La relación de mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se puede seleccionar de modo apropiado según el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad a tratar, los síntomas, la combinación y similares.
El compuesto de la presente invención se puede usar también en combinación, por ejemplo, con terapia génica que incluye VEGF, TNF o similares, o métodos terapéuticos que incluyen varios medicamentos de anticuerpos o similares.
El compuesto de la presente invención se puede administrar de modo seguro individualmente o según los métodos ordinarios (por ejemplo, métodos descritos en la farmacopea japonesa, etc.), como una composición farmacéutica mezclada con vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un comprimido (que incluye un comprimido recubierto con azúcar y un comprimido recubierto con película), una película, un polvo, un gránulo, una cápsula, un líquido, una emulsión, una suspensión, una preparación inyectable, un supositorio, una preparación de liberación sostenida, un parche y similares, sea en forma oral o parenteral (por ejemplo, administración tópica, rectal, intravenosa, etc.).
La forma farmacéutica de la preparación farmacéutica mencionada antes se puede ejemplificar con preparaciones orales tales como un comprimido (incluyendo un comprimido sublingual y un comprimido de disgregación bucal), una
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Ejemplo 47: Trihidrocloruro de N–[(3S,5R)–5–(1H–bencimidazol–2–il)piperidin–3–il]–1–(4–metoxibutil)–N–(2– metilpropil)–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 503 (M+1) De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 18, se obtuvo el siguiente compuesto (Ejemplo 48). Ejemplo 48: Dihidrocloruro de N–[(3S,5R)–5–carbamoilpiperidin–3–il]–N–(2–metilpropil)–1–(2–feniletil)–1H–
bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 448 (M+1) 10 De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 21, se obtuvo el siguiente compuesto (Ejemplo 49). Ejemplo 49: Dihidrocloruro de N–[(3S,5R)–5–(hidroximetil)piperidin–3–il]–N–(2–metilpropil)–1–(2–feniletil)–1H– bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 435 (M+1) 15 De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 18, se obtuvieron los siguientes compuestos (Ejemplos 50-51).
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Ejemplo de referencia 44: (3S,5R)–3–[{[1–(5–hidroxipentil)–1H–bencimidazol–2–il]carbonil}(2–metilpropil)amino]–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo
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A una solución mixta de (3S,5R)–3–[(1H–bencimidazol–2–ilcarbonil)(2–metilpropil)amino]–5–(morfolin–4–
5 ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo (308 mg), pentano–1,5–diol (1,25 g) y trifenilfosfina (472 mg) en tolueno (10 ml)–THF (10 ml), se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (910 l) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 h. Se diluyó la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de
10 sílice y una fracción eluida con acetato de etilo se concentró a presión reducida para dar el producto objetivo (250 mg). MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
Ejemplo 56: Dihidrocloruro de 1–(5–hidroxipentil)–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4–ilcarbonil)piperidin– 3–il]–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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15 Se disolvió (3S,5R)–3–[{[1–(5–hidroxipentil)–1H–bencimidazol–2–il]carbonil}(2–metilpropil)amino]–5–(morfolin–4– ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo (100 mg) en cloruro de hidrógeno al 10 – 20 %–metanol (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se concentró la mezcla de reacción y se sometió el residuo a HPLC preparativa en fase inversa y la fracción eluida se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada y
20 se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió cloruro de hidrógeno al 10 – 20 % en metanol (3 ml) y se agitó la mezcla durante 5 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el producto objetivo (34 mg). MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Ejemplo de referencia 45: (3S,5R)–3–[{[1–(5–metoxipentil)–1H–bencimidazol–2–il]carbonil}(2–metilpropil)amino]–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo
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A una solución de (3S,5R)–3–[{[1–(5–hidroxipentil)–1H–bencimidazol–2–il]carbonil}(2–metilpropil)amino]–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo (150 mg) y trietilamina (70 l) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (725 l) a 0 C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el 30 extracto con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (5 ml), se añadió solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (482 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 60 ºC durante 3 días. Se diluyó la mezcla de reacción con bicarbonato
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Ejemplo 68: Dihidrocloruro de N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–3–il]–1–(2,2,2– trifluoroetil)–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 496 (M+1) De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 21, se obtuvieron los siguientes compuestos (Ejemplos 69-70). Ejemplo 69: Dihidrocloruro de N–[(3S,5R)–5–(hidroximetil)piperidin–3–il]–N–(2–metilpropil)–1–propil–1H–
bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)
10 Ejemplo 70: Dihidrocloruro de N–[(3S,5R)–5–(hidroximetil)piperidin–3–il]–N–(2–metilpropil)–1–(2,2,2–trifluoroetil)– 1H–bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 413 (M+1) De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 18, se obtuvo el siguiente compuesto (Ejemplo 71). 15 Ejemplo 71: Dihidrocloruro de 1–ciclopropil–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–3–il]– 1H–bencimidazol–2–carboxamida
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Ejemplo 75: Trifluoroacetato de 1–(3–etoxipropil)–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4–ilcarbonil)piperidin– 3–il]–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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Se mezclaron una solución 0,16 M (500 L, 80 mol) de (3S,5R)–3–[(2–metilpropil)amino]–5–(morfolin–4–
5 ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de ter–butilo en tolueno, una solución 0,32 M (500 L, 160 mol) de trifenilfosfina en tolueno y una solución 0,32 M (500 L, 160 mol) de 3–etoxipropan–1–ol en tolueno, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (30 L, 160 mol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 16 h. Se añadió solución de ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (2,0 ml) a la mezcla de reacción y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (2,0 ml) y se neutralizó y se extrajo la
10 mezcla. La capa orgánica se separó por Phase Septube de capa superior (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en DMSO–metanol (1:1) (1 ml) y se purificó por HPLC preparativa. Se concentró la fracción objetivo y se diluyó el residuo con solución acuosa de carbonato de calcio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (38,4 mg).
15 MS(ESI+):500(M+H)
De la misma manera que en el Ejemplo 75, se obtuvieron los siguientes compuestos (Ejemplos 76–90).
Ejemplo 76: Trifluoroacetato de 1–(4–metoxibutil)–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4–ilcarbonil)piperidin– 3–il]–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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20 MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
Ejemplo 77: Trifluoroacetato de 1–(3–metoxipropil)–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4– ilcarbonil)piperidin–3–il]–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
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Ejemplo 90: Trifluoroacetato de N–(2–metilpropil)–1–[2–(4–metil–1,3–tiazol–5–il)etil]–N–[(3S,5R)–5–(morfolin–4– ilcarbonil)piperidin–3–il]–1H–bencimidazol–2–carboxamida
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MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)
5 Ejemplo de referencia 48: Hidrocloruro de 1–(2–fluorofenil)–5–(4–metoxibutil)–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–3–il]–1H–1,2,3–triazol–4–carboxamida
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Se disolvió (3S,5R)–3–[{[1–(2–fluorofenil)–5–(4–metoxibutil)–1H–1,2,3–triazol–4–il]carbonil}(2–metilpropil)amino]–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo (85 mg) en acetato de etilo (0,5 ml), se añadió solución
10 de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (0,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se secó el residuo a presión reducida para dar el producto objetivo (70 mg).
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
1H–RMN (DMSO–d6)  0,78–0,85 (3H, m), 0,90–0,95 (3H, m), 1,36 (4H, br s), 1,99–2,46 (3H, m), 2,71 (2H, br s),
15 2,95 (1H,t), 3,09–3,13 (5H, m), 3,23–3,33 (6H, m), 3,51–3,65 (8H, m), 4,20–4,63 (1H, m), 7,51 (1H, t), 7,63 (1H, t), 7,73–7,87 (2H, m), 9,62 (2H, br s).
Ejemplo de referencia 49: Hidrocloruro de 1–(2–clorofenil)–5–(4–metoxibutil)–N–(2–metilpropil)–N–[(3S,5R)–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–3–il]–1H–1,2,3–triazol–4–carboxamida
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20 Se disolvió (3S,5R)–3–[{[1–(2–clorofenil)–5–(4–metoxibutil)–1H–1,2,3–triazol–4–il]carbonil}(2–metilpropil)amino]–5– (morfolin–4–ilcarbonil)piperidin–1–carboxilato de terc–butilo (280 mg) en acetato de etilo (0,5 ml), se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (0,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se secó el residuo a presión reducida para dar el producto objetivo (245 mg).
25 MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
1H–RMN (DMSO–d6)  0,82–0,85 (3H, m), 0,90–0,97 (3H, m), 1,41 (4H, br s), 1,98–2,17 (3H, m), 2,68 (2H, br s), 2,95–3,07 (1H,m), 3,13 (3H, s), 3,16 (2H, t), 3,27–3,43 (6H, m), 3,55–3,64 (8H, m), 4,28–4,71 (1H, m), 7,69 (1H, t), 7,75–7,82 (2H, m), 7,87 (1H, d), 9,67 (2H, br s).
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Ejemplo experimental 1
Se obtuvo renina humana mediante la expresión de pre-prorrenina (1–406) en una célula animal, tratando la prorrenina (24–406) contenida en el sobrenadante del cultivo con tripsina, y tomando el tipo activo (67–406).
(1)
Construcción del vector que expresa la renina
Se preparó el ADN del plásmido para expresar renina humana en las células HEK293 de la siguiente manera. Se llevó a cabo una PCR utilizando ADNc renal humano (Clontech Laboratories, Inc., Marathon Ready cDNA) como el molde y utilizando los dos ADN sintéticos (5’–AAGCTTATGGATGGATGGAGA–3’; SEQ ID No.1, y 5’– GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC–3’; SEQ ID No.2), y los fragmentos obtenidos se clonaron utilizando un kit de clonación TOPO TA (Invitrogen Corp.). Los fragmentos obtenidos se subclonaron en ADNpc3.1(+) que ha sido escindido por HindIII y BamHI, de este modo se obtiene un ADN del plásmido para la expresión de pre-prorrenina humana (ADNpc3.1(+)/hREN).
(2)
Construcción del vector que expresa angiotensinógeno
Se preparó el ADN del plásmido para expresar angiotensinógeno humano en las células HEK293 de la siguiente manera. Se llevó a cabo una PCR utilizando ADNc hepático humano (Clontech Laboratories, Inc., Marathon Ready cDNA) como el molde y utilizando dos ADN sintéticos (5’–AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT–3’; SEQ ID No.3, y 5’–GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGC–3’; SEQ ID No.4), y los fragmentos obtenidos se clonaron utilizando un kit de clonación TOPO TA (Invitrogen Corp.). Los fragmentos obtenidos se subclonaron en ADNpc3.1(+) que ha sido escindido por HindIII y BamHI, para dar de este modo un ADN del plásmido para la expresión de angiotensinógeno humano que tiene un FLAGtag en el C–terminal (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen–FLAG). Después, se realizó la PCR utilizando el pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen– FLAG como molde y utilizando dos ADN sintéticos (5’– CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT–3’; SEQ ID No.5, y 5’– TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG–3’; SEQ ID No.6), y los fragmentos obtenidos se subclonaron utilizando un kit de clonación TOPO TA (Invitrogen Corp.). Los fragmentos obtenidos se subclonaron en pcADN3.1(+) que ha sido escindido por HindIII y BamHI, para obtener de este modo un ADN del plásmido para la expresión del angiotensinógeno humano (pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen).
(3)
Expresión de pre-prorrenina y purificación de prorrenina (24–406)
Se realizó la expresión de preprorrenina humana utilizando FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen Corp.). De acuerdo con el manual que acompaña a FreeStyle 293 Expression System, el ADN del plásmido para la expresión de preprorrenina humana (pcDNA3.1(+)/hREN) construido en el (1) antes mencionado se utilizó para realizar la expresión transitoria por las células Freestyle 293–F. Después de la transfección del ADN del plásmido, las células se sometieron a cultivo en agitación en las condiciones de 37 C, 8 % de CO2 y 125 rpm durante 3 días. Se centrifugó una alícuota de 600 ml del medio de cultivo a 2000 rpm durante 10 min para recuperar el sobrenadante del cultivo que contiene prorrenina (24–406). El sobrenadante del cultivo se concentró por ultrafiltración utilizando una membrana PM10 (Millipore, Inc.) hasta un volumen de aproximadamente 50 ml, y después se dializó frente a Tris–ácido clorhídrico 20 mM (pH 8,0). El dializado se incorporó a una columna de 6 ml RESOURCE Q (GE Healthcare) equilibrada con Tris ácido–clorhídrico 20 mM (pH 8,0) a un caudal de 3 ml/min para adsorber la prorrenina (24 – 406). Después de lavar la columna con la solución tampón utilizada para equilibrar, se llevó a cabo la elución por medio de un gradiente de concentración lineal de cloruro de sodio de 0 M a 0,4 M. Las fracciones que contienen prorrenina (24–406) se recogieron y se concentraron utilizando Vivaspin 20 (corte de peso molecular 10.000; Vivascience, Inc.) hasta un volumen de aproximadamente 2 ml.
El líquido concentrado se sometió a cromatografía por filtración en gel utilizando HiLoad 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) equilibrado con Tris ácido–clorhídrico 20 mM (pH 8,0) que contiene cloruro de sodio 0,15 M, a un caudal de 1,4 ml/min, para obtener de este modo 3,6 mg de prorrenina purificada (24–406).
(4) Purificación de renina tipo activo (67–406)
A 3,6 mg de prorrenina (24–406) disuelta en 5,2 ml de Tris–ácido clorhídrico 0,1 M (pH 8.0), se añadieron 12 µg de tripsina (Roche Diagnostics Corp.) y se dejó reaccionar la mezcla a 28 C durante 55 min para realizar la activación de renina. Después de la reacción se añadieron 0,4 ml de inhibidor de tripsina inmovilizado (Pierce Biotechnology, Inc.) para eliminar la tripsina usada en la activación por adsorción. El líquido de reacción que contiene la renina tipo activa se concentró utilizando Vivaspin 20 (corte de peso molecular 10.000, Vivascience, Inc.), y se diluyó con Tris– ácido clorhídrico 20 mM (pH 8.0). El líquido diluido se incorporó a una columna TSKgel DEAE–5PW (7,5 mm I.D.  75 mm, Tosoh Corp.) equilibrada con 20 mM Tris–ácido clorhídrico (pH 8,0) a un caudal de 1 ml/min para adsorber la renina tipo activo (67–406). La columna se lavó con la solución tampón usada para el equilibrio, y después se realizó la elución por medio de un gradiente de concentración lineal de cloruro de sodio de 0 M a 0,3 M, para obtener de este modo 1,5 mg de un producto purificado de renina tipo activo (67–406).
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(7) Resultados
Los resultados medidos según el método anteriormente mencionado (6) se muestran en la Tabla 1. Tabla 1
Actividad inhibidora de la renina humana
Ejemplo No.
Actividad inhibidora (%) a 0,1 µM
Ejemplo de referencia 11
96
Ejemplo de referencia 12
96
Ejemplo 2
97
Ejemplo de referencia 18
97
Ejemplo 5
98
Ejemplo 13
98
Ejemplo 14
97
Ejemplo 21
97
Ejemplo 22
97
Ejemplo 33-1
96
Ejemplo 33-2
96
Ejemplo 34-1
94
Ejemplo 34-2
96
Ejemplo 35-1
95
Ejemplo 35-2
90
Ejemplo 43
97
Ejemplo de referencia 46
98
Ejemplo de referencia 48
97
Ejemplo de referencia 49
97
5 A partir de los resultados de la Tabla 1, es claro que los compuestos (I) y (II) de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la renina superior.
Ejemplo experimental 2
(1) Prueba de actividad inhibidora de renina ex vivo utilizando el mono Macaca fascicularis
Se utilizó Macaca fascicularis macho. Se recogieron muestras de sangre de la vena femoral en los puntos de tiempo
10 de antes de la administración del fármaco y 4 horas después de la administración del fármaco (se utilizó EDTA– 2Na+ a una concentración final de 7,5 mmol/L como anticoagulante). La sangre recogida se centrifugó utilizando una centrífuga refrigerada (centrífuga 5415R: Eppendorf Co., Ltd.) a 4 C, 10000 rpm durante 10 min, y el plasma obtenido se conservó a –20 C hasta la medida del parámetro. Se disolvió el fármaco en metilcelulosa al 0,5 % y se administró por vía oral a 1 mg/kg. Se midió la actividad de la renina plasmática (PRA) utilizando un kit de RIA
15 (actividad de renina “PRA”: SRL Inc.). Se calculó la PRA con la siguiente fórmula.
(X37C–X4C)
PRA (ng/mL/h) =
Tiempo de incubación (h)
X37 C: concentración de angiotensina I para incubación a 37 C
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X4 C: concentración de angiotensina I para incubación a 4 C
Se calculó la PRA en cada punto de tiempo después de la administración del fármaco como porcentaje con respecto al valor antes de la administración y se tomó como % de PRA. Se calculó la actividad inhibidora de renina del grupo de administración del fármaco como tasa inhibidora corrigiendo el % de PRA en cada punto de tiempo después de la administración del fármaco con el % de PRA del grupo del vehículo.
(2) Resultados
Los resultados medidos según el método mencionado anteriormente (1) se muestran en la Tabla 2. Tabla 2
Actividad de renina plasmática de Macaca fascicularis
Ejemplo
Actividad inhibidora de PPA ( %, n=3–7)
Ejemplo 1
93
Ejemplo 2
72
Ejemplo de referencia 17
89
Ejemplo de referencia 19
89
Ejemplo 4
85
Ejemplo 5
79
Ejemplo 12
77
Ejemplo 14
75
Ejemplo 16
70
Ejemplo 21
78
Ejemplo de referencia 31
85
Ejemplo de referencia 32
75
Ejemplo 33–1
77
Ejemplo 33–2
90
Ejemplo 34–1
90
Ejemplo 34–2
54
Ejemplo 35–1
86
Ejemplo 35–2
71
Ejemplo 36
79
Ejemplo de referencia 48
67
Ejemplo de referencia 49
62
Ejemplo de referencia 50
77
Ejemplo 92
84
10 A partir de los resultados de la Tabla 2, es evidente que los compuestos (I) y (II) de la presente invención muestran una actividad inhibidora de renina sostenida y superior en el plasma de Macaca fascicularis que recibió la administración del fármaco.
104

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2202228B1 (en) 2007-10-15 2014-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
RU2010129690A (ru) 2007-12-19 2012-01-27 Дайниппон Сумитомо Фарма Ко., Лтд. (Jp) Бициклические гетероциклические производные
CN102123990B (zh) * 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CN102482256B (zh) 2009-06-24 2014-11-26 大日本住友制药株式会社 N-取代的环状氨基衍生物
US20110152243A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Abbott Laboratories Novel thienopyrrole compounds
UA108888C2 (xx) * 2010-06-16 2015-06-25 Кристал аміду
EP2638035B1 (en) * 2010-11-09 2014-12-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazole derivatives as ligands for Gaba receptors
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
CN104781226A (zh) * 2012-02-14 2015-07-15 陶氏环球技术有限责任公司 非离子型表面活性剂组合物
CA2864068A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof
WO2014001282A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
EP3130581A4 (en) * 2014-04-10 2017-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing heterocyclic compound
US9505709B2 (en) 2014-05-05 2016-11-29 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
EA201692548A1 (ru) 2014-06-18 2017-10-31 ТЕТИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи Минеральные аминокислотные комплексы активных веществ
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
DK3454907T3 (da) 2016-06-03 2020-10-19 Thetis Pharmaceuticals Llc Sammensætninger og fremgangsmåder relateret til salte af specialiserede pro-løsningsmediatorer af inflammation
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
WO2021011586A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 MyoKardia, Inc. Polymorphic forms of (r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
RU2168510C2 (ru) 1991-07-31 2001-06-10 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
AP624A (en) 1995-06-06 1997-12-19 Pfizer Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b- alanimamides and derivatives as antidiabetic agents.
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
BR9606619A (pt) 1995-09-01 1997-12-23 Lilly Co Eli Antagonistas do receptor de neuropeptídeo y indolil
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma RHO KINASE INHIBITORS
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
US20030171411A1 (en) 2001-12-21 2003-09-11 Kodra Janos Tibor Amide derivatives as therapeutic agents
JP4399269B2 (ja) 2002-03-08 2010-01-13 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂性キネシン阻害薬
CA2500848A1 (en) 2002-10-18 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
WO2004111033A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
EP1656146A4 (en) 2003-08-15 2009-04-15 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
DE602004019229D1 (de) 2003-08-15 2009-03-12 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TWI341835B (en) 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
TW200613274A (en) 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2006020598A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006042150A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
CN101048383A (zh) 2004-11-23 2007-10-03 惠氏公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2599390A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
GB0511063D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
FI20055498A0 (fi) 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
EP2420491B1 (en) 2005-12-30 2013-07-03 Novartis AG 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
CA2638787A1 (en) 2006-02-16 2007-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound and use thereof for the prophylaxis or treatment of hypertension
WO2007111227A1 (ja) 2006-03-24 2007-10-04 Astellas Pharma Inc. アシルアミノピペリジン化合物
GB0607954D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US20090318430A1 (en) 2006-07-21 2009-12-24 Astex Therapeutics Limited Medical use of cyclin dependent kinases inhibitors
WO2008016666A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
JPWO2008093737A1 (ja) 2007-01-31 2010-05-20 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
JP4837701B2 (ja) 2007-04-20 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
TW200904433A (en) 2007-04-27 2009-02-01 Takeda Pharmaceutical Substituted imidazole compound and use thereof
JP2010189275A (ja) 2007-06-14 2010-09-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ナフタレン誘導体
TWI452044B (zh) * 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
WO2009001915A1 (ja) 2007-06-28 2008-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 置換イミダゾール化合物およびその用途
JP2010208947A (ja) * 2007-06-29 2010-09-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノロン誘導体
JP2010229034A (ja) * 2007-07-26 2010-10-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピロール誘導体
EP2202228B1 (en) 2007-10-15 2014-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
JP2011037712A (ja) 2007-12-08 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ４−アリールフェニル誘導体
RU2010129690A (ru) * 2007-12-19 2012-01-27 Дайниппон Сумитомо Фарма Ко., Лтд. (Jp) Бициклические гетероциклические производные
AR070454A1 (es) 2008-02-27 2010-04-07 Nycomed Gmbh Pirrolopirimidincarboxamidas y composiciones farmaceuticas que las comprenden
WO2009112490A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
JP2009298713A (ja) * 2008-06-11 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾチアゾール誘導体
CN102123990B (zh) * 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬

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Publication number Publication date
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