ES2671002T3 - Uso de péptidos inhibidores para el tratamiento de enfermedades inflamatorias - Google Patents
Uso de péptidos inhibidores para el tratamiento de enfermedades inflamatorias Download PDFInfo
- Publication number
- ES2671002T3 ES2671002T3 ES14788545.3T ES14788545T ES2671002T3 ES 2671002 T3 ES2671002 T3 ES 2671002T3 ES 14788545 T ES14788545 T ES 14788545T ES 2671002 T3 ES2671002 T3 ES 2671002T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diseases
- autoimmune
- amino acid
- peptide
- glycine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 61
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 37
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 48
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 25
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 16
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 16
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 16
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- -1 substituent amino acid Chemical class 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 12
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 12
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 7
- 230000008676 import Effects 0.000 description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 5
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 4
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 102100036340 Importin-5 Human genes 0.000 description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 101000998629 Homo sapiens Importin subunit beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- 102100033258 Importin subunit beta-1 Human genes 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 3
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000001538 myasthenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical class N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GAUBNQMYYJLWNF-UHFFFAOYSA-N 3-(Carboxymethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCC(O)=O GAUBNQMYYJLWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008037 Arthrogryposis Diseases 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101000852539 Homo sapiens Importin-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000648491 Homo sapiens Transportin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000648495 Homo sapiens Transportin-2 Proteins 0.000 description 2
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037963 Importin-7 Human genes 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- 102100028748 Transportin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028747 Transportin-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010054000 Type II hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000004339 autoimmune neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008026 type II hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPOGBIHKNKRFJ-MSZQBOFLSA-N (2S)-2-amino-2,3-dimethylpentanoic acid Chemical compound C[C@@](C(=O)O)(C(CC)C)N RSPOGBIHKNKRFJ-MSZQBOFLSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BSSCGFTXWLSRPE-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(methylamino)-2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C([C@](C)(C(O)=O)NC)=CC=CC2=C1 BSSCGFTXWLSRPE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YAXAFCHJCYILRU-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(methylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-(methylamino)pentanedioic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-SECBINFHSA-N (2r)-2-(methylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QHSCIWIRXWFIGH-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-methyl-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@]([NH3+])(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZYVMPHJZWXIFDQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-methyl-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CSCC[C@@](C)(N)C(O)=O ZYVMPHJZWXIFDQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CCCN1 LWHHAVWYGIBIEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-ZCFIWIBFSA-N (2r)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 CYZKJBZEIFWZSR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-methyl-2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[NH2+][C@H](C(C)C)C([O-])=O AKCRVYNORCOYQT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N (2r)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-3-methyl-2-(methylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-(cyclopentylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC1 LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NVXKJPGRZSDYPK-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(methylamino)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 NVXKJPGRZSDYPK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)hexanoate Chemical compound CCCC[C@H](NC)C(O)=O FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HCPKYUNZBPVCHC-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CCC[C@H](NC)C(O)=O HCPKYUNZBPVCHC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WTDHSXGBDZBWAW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[cyclohexyl(methyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C1CCCCC1 WTDHSXGBDZBWAW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IUYZJPXOXGRNNE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[cyclopentyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C1CCCC1 IUYZJPXOXGRNNE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ZTTWHZHBPDYSQB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](N)(C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZTTWHZHBPDYSQB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-2,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@](C)([NH3+])C([O-])=O GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XKZCXMNMUMGDJG-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-[(6-acetylnaphthalen-2-yl)amino]-2-aminopropanoic acid Chemical compound C1=C(NC[C@H](N)C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XKZCXMNMUMGDJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHMALYOXPBRJBG-WXHCCQJTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]- Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RHMALYOXPBRJBG-WXHCCQJTSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITDFMFPFGJWJY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenylethylamino)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CNC1(C(=O)O)CC1 QITDFMFPFGJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHGYLUFLENKZHH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)acetic acid Chemical compound NCCCNCC(O)=O DHGYLUFLENKZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGAULEBSQQMUKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutylamino)acetic acid Chemical compound NCCCCNCC(O)=O OGAULEBSQQMUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCQRTJVLJXKKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(butan-2-ylazaniumyl)acetate Chemical compound CCC(C)NCC(O)=O IVCQRTJVLJXKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCC1 KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICMQVOBSKLBBN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclodecylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCCCC1 DICMQVOBSKLBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDLWRTMITWVDLV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclododecylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCCCCCC1 RDLWRTMITWVDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloheptylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCC1 NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVIWLLGUFGSLY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NC1CCCCC1 CTVIWLLGUFGSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCC1 OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMXBAOAYVXFPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethylazaniumyl)acetate Chemical class OC(=O)CNCC1CCCCC1 XQMXBAOAYVXFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKNDNFLQNMQJL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclooctylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCC1 PNKNDNFLQNMQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFTZSHZOTLFTJU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NC1CCCC1 DFTZSHZOTLFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVOMNLNSHAUEI-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloundecylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCCCCC1 PRVOMNLNSHAUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBTIFBJEYFLFFW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylazaniumyl)acetate Chemical compound OCNCC(O)=O WBTIFBJEYFLFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEPOIJKOXBKKNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)NCC(O)=O HEPOIJKOXBKKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBPFLZECVWPSH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diaminomethylideneamino)propylamino]acetic acid Chemical compound NC(=N)NCCCNCC(O)=O YDBPFLZECVWPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSXYPXVDGQGTN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CCC(C)(NC)C(O)=O RLSXYPXVDGQGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 1
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butyric acid Chemical compound C[NH2+]CCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBRINKRALSWNY-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-methylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(C)CCN AEBRINKRALSWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058284 Allergy to arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101100156911 Dictyostelium discoideum xpo7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101100452745 Homo sapiens IPO8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000946053 Homo sapiens Lysosomal-associated transmembrane protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000815628 Homo sapiens Regulatory-associated protein of mTOR Proteins 0.000 description 1
- 101000868115 Homo sapiens Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101150088568 IPO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036341 Importin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710125768 Importin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101710125769 Importin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101710125784 Importin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100037966 Importin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100037961 Importin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710125765 Importin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101150064280 Ipo7 gene Proteins 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000007811 Latex Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100034728 Lysosomal-associated transmembrane protein 4A Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRUZLCLJULHLEY-UHFFFAOYSA-N N-(p-hydroxyphenyl)glycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(O)C=C1 WRUZLCLJULHLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N N-Isobutylglycine Chemical compound CC(C)CNCC(O)=O VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-methionine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101150054880 NASP gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150096038 PTH1R gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039251 Rubber sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047124 Vasculitis necrotising Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000009899 alpha Karyopherins Human genes 0.000 description 1
- 108010077099 alpha Karyopherins Proteins 0.000 description 1
- DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N alpha-(methylamino)isobutyric acid Chemical compound CNC(C)(C)C(O)=O DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZYVMPHJZWXIFDQ-LURJTMIESA-N alpha-methylmethionine Chemical compound CSCC[C@](C)(N)C(O)=O ZYVMPHJZWXIFDQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UGJQDKYTAYNNBH-UHFFFAOYSA-N amino cyclopropanecarboxylate Chemical compound NOC(=O)C1CC1 UGJQDKYTAYNNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000469 anti-sperm effect Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000166 fluorescence laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N isovaline Chemical compound CCC(C)(N)C(O)=O GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 201000005391 latex allergy Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 108700019599 monomethylolglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009959 type I hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028063 type III hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un péptido aislado que comprende una secuencia de aminoácidos que es homóloga en al menos 80% a la secuencia que se expone en SEQ ID NO: 1 (PERYQNLSPV), comprendiendo el péptido una actividad de direccionamiento nuclear, no teniendo el péptido más de 20 aminoácidos de longitud, siendo el péptido ser capaz de evitar la translocación nuclear de P38α.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preferiblemente, el péptido aislado está miristoilado.
Preferiblemente, el péptido aislado es para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio o un trastorno inmunitario.
Preferiblemente, dicho trastorno inmunitario es un trastorno autoinmunitario.
Preferiblemente, dicho trastorno inflamatorio es colitis.
Preferiblemente, dicho trastorno inflamatorio es cáncer.
La presente invención se refiere también a una composición de materia que comprende el péptido aislado y una sustancia heteróloga unida a dicha secuencia de aminoácidos a través de un conector.
La presente invención se refiere también a un polinucleótido aislado que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica el péptido.
La presente invención se refiere también a una construcción de ácido nucleico que comprende el polinucleótido aislado.
La presente invención se refiere también a un método ex vivo de direccionamiento de una sustancia a un núcleo de una célula anfitriona, comprendiendo el método la introducción de la sustancia en la célula anfitriona, estando la sustancia unida al péptido.
La presente invención se refiere también a un método ex vivo de direccionamiento de una sustancia a un núcleo de una célula anfitriona, comprendiendo el método la introducción del péptido en la célula anfitriona, estando dicho péptido unido a un radical de afinidad capaz de unirse a la sustancia.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende como agente activo el péptido y un portador farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Algunos aspectos de la descripción se describen en la presente memoria, a título de ejemplo solamente, con referencia a las imágenes adjuntas. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se destaca que los detalles mostrados son a título de ejemplo y para propósitos de discusión ilustrativa de los aspectos de la descripción. A este respecto, la descripción tomada con los dibujos hace evidente para los expertos en la técnica cómo se pueden poner en práctica los aspectos de la descripción.
En los dibujos:
Las FIG. 1A-B ilustran que JNK1/2 y p38α/β interactúan con Imp3, 7 y 9 en células HeLa. (A) Estudios de Co-IP. Las células HeLa se cultivaron hasta una confluencia de 70%, se privaron de suero (FBS al 0,1%, 16 horas) y a continuación se estimularon con Anisomicina (Anis; 0,5 μg/ml, 15 min) y TPA (250 nM, 15 min) o se dejaron sin tratar (NT). Los extractos celulares se sometieron después a Co-IP con Ab anti JNK1, JNK2, p38α, p38β o IgG de conejo como control negativo (Control). Las Imp que interaccionaban se detectaron mediante transferencia Western con los Ab anti-Imp indicados. La cantidad de MAPK InmunoPrecipitadas se detectó mediante los Ab anti-JNK1, JNK2, p38α y p38β o IgG de control según se indique (paneles inferiores). Las transferencias se desarrollaron con NBT/BCIP o ECL. Las flechas indican las Imp que interactúan. (B) Estudios utilizando PLA. Las células HeLa se cultivaron en portaobjetos hasta una confluencia de 70%, se privaron de suero, y a continuación se estimularon con Anisomicina (Anis) o se dejaron sin tratar (NT). Las células se fijaron, y se sometieron a un ensayo PLA de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando los Ab anti-Imp junto con anti-JNK (panel superior) o anti-p38 (panel inferior) según se indique. Los núcleos se detectaron utilizando DAPI, y los portaobjetos se visualizaron utilizando un microscopio de fluorescencia. La cuantificación de la intensidad de la señal se realizó utilizando la herramienta de análisis ImageJ (los datos mostrados representan la media ± E.T. p <0,0001 (tratado frente a control)).
Las FIG. 2A-C ilustran que Imp3, 7 y 9 son necesarias para la translocación de JNK y p38 y la transcripción inducida.
(A) Los ARNip de Imp3, 7, 9, pero no de Imp5, inhiben la translocación nuclear de JNK y p38 estimulada. Las células HeLa se cultivaron sobre cubreobjetos hasta una confluencia del 30%. Los ARNip de las Imp indicadas y el ip de Control suministrados por la empresa (Scr ip, control negativo) se transfectaron a las células utilizando Dharmafect de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, las células se privaron de suero, a continuación se estimularon con anisomicina (0,5 μg/ml, 15 minutos) o se dejaron sin tratar (NT) según se indique. Las células se fijaron a continuación, se tiñeron utilizando los Ab anti -MAPK indicados (izquierda) y se visualizaron utilizando un microscopio de fluorescencia. (B) Cuantificación de la localización nuclear de JNK/p38 antes y después de la estimulación. Los datos mostrados representan la media ± E.T. La significacion de Imp3 frente a Imp7/Imp9 (*) fue p <0,0003. La significación de Imp3/7/9 estimuladas vs Scr fue p <0,00001 (C) El ARNip de Imp3, 7, 9 inhibe la activación de las dianas del factor de transcripción aguas abajo de JNKs/p38s. Las células HeLa se transfectaron con ARNip de las Imp indicadas e ip de control suministrado por el fabricante (Scr ip, control negativo) utilizando Dharmafect de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cuarenta y ocho horas después de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Un porcentaje de homología o identidad de un polipéptido de muestra con un polipéptido de referencia, tal como el del péptido de direccionamiento nuclear de la presente descripción con un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en SEQ ID NO: 1, 2 3, 4, 5, 6, 7 u 8 se puede determinar de varias maneras. Preferiblemente, el porcentaje de homología o identidad entre polipéptidos se determina utilizando el soporte lógico de proteína-proteína convencional BLAST [blastp] del NCBI.
Los autores de la presente invención contemplan que la secuencia de aminoácidos de los péptidos descritos en la presente memoria pueda ser sustituida de forma conservativa o no conservativa.
El término "sustitución conservativa" según se utiliza en la presente memoria, se refiere al reemplazo de un aminoácido presente en la secuencia nativa en el péptido por un aminoácido natural o no natural o un peptidomimético que tiene propiedades estéricas similares. Cuando la cadena lateral del aminoácido nativo que se vaya a reemplazar sea polar o hidrófoba, la sustitución conservativa debería ser con un aminoácido natural, un aminoácido no natural o con un radical peptidomimético que también sea polar o hidrófobo (además de tener las mismas propiedades estéricas que la cadena lateral del aminoácido reemplazado).
Dado que los aminoácidos naturales se agrupan típicamente de acuerdo con sus propiedades, las sustituciones conservativas por aminoácidos naturales pueden determinarse fácilmente teniendo en cuenta el hecho de que, de acuerdo con la descripción, se considera el reemplazo de aminoácidos cargados por aminoácidos no cargados estéricamente similares como sustituciones conservativas.
Para producir sustituciones conservativas por aminoácidos no naturales, también es posible utilizar análogos de aminoácidos (aminoácidos sintéticos) bien conocidos en la técnica. Un peptidomimético del aminoácido de origen natural está bien documentado en la bibliografía conocida por el experto en la técnica.
Al afectar a las sustituciones conservativas, el aminoácido sustituyente debería tener el mismo grupo funcional o uno similar en la cadena lateral que el aminoácido original.
La expresión "sustituciones no conservativas" según se utiliza en la presente memoria se refiere al remplazo del aminoácido presente en la secuencia parental por otro aminoácido natural o no natural que tiene diferentes propiedades electroquímicas y/o estéricas. Por lo tanto, la cadena lateral del aminoácido sustituyente puede ser significativamente más grande (o más pequeña) que la cadena lateral del aminoácido nativo que está siendo sustituido y/o puede tener grupos funcionales con propiedades electrónicas significativamente diferentes que las del aminoácido que se sustituye. Los ejemplos de sustituciones no conservativas de este tipo incluyen la sustitución de fenilalanina o cicohexilmetilglicina por alanina, isoleucina por glicina o -NH-CH[(-CH2)5-COOH]-CO-por ácido aspártico. Esas sustituciones no conservativas que caen dentro del alcance de la presente descripción son las que todavía constituyen un péptido que tiene propiedades antibacterianas.
Según se utiliza en la presente memoria, la expresión "actividad de direccionamiento nuclear" se refiere a la capacidad del péptido para aumentar su razón de localización nuclear:citoplasmática, o un agente unido a éste, en al menos 10%, más preferiblemente en al menos 20% e incluso más preferiblemente por al menos 30%, 50%, 80% o más.
La actividad de direccionamiento nuclear puede detectarse por medios directos o indirectos: la observación directa mediante fluorescencia o microscopía de barrido con láser confocal es posible cuando el péptido de direccionamiento nuclear está marcado con un colorante fluorescente (los kits de marcaje están disponibles comercialmente, p.ej., de Pierce o Molecular Probes). La actividad de direccionamiento nuclear también puede evaluarse mediante microscopía electrónica si el péptido de direccionamiento nuclear está marcado con un material denso a los electrones, tal como el oro coloidal (Oliver, Methods Mol. Biol. 115 (1999), 341-345).
Se apreciará que si el péptido de direccionamiento nuclear está unido a un agente heterólogo (p.ej., un polinucleótido), en ese caso la actividad puede detectarse observando la ubicación del agente heterólogo.
La actividad de direccionamiento nuclear puede evaluarse de maneras indirectas si la molécula unida (p.ej., ácido nucleico) ejerce una función en el núcleo. Esta función puede ser, por ejemplo, la expresión de un gen codificado por el ácido nucleico unido incluyendo las consecuencias de tal expresión génica que pueden ejercerse sobre otras moléculas o procesos celulares.
El término "péptido" o "polipéptido" según se utiliza en la presente memoria se refiere a un polímero de aminoácidos naturales o sintéticos, que abarca péptidos nativos (productos de degradación, polipéptidos sintetizados sintéticamente o polipéptidos recombinantes) y peptidomiméticos (típicamente, péptidos sintetizados sintéticamente), así como peptoides y semipeptoides que son análogos polipeptídicos, que pueden tener, por ejemplo, modificaciones que hacen que los péptidos sean incluso más estables en un cuerpo o más capaces de penetrar en las células. Por lo tanto, por ejemplo, la presente descripción contempla la miristoilación del péptido. Preferiblemente, la miristoilación ocurre en el residuo N-terminal. La miristoilación es una modificación irreversible de la lipidación de proteínas en la que un grupo miristoilo, derivado del ácido mirístico, se une covalentemente mediante un enlace amida al grupo alfa-amino de un residuo N-terminal. Los ejemplos de péptidos miristoilados contemplados por la presente descripción incluyen SEQ ID NO: 9-16.
Tales modificaciones incluyen, pero no están limitadas a la modificación del extremo N, la modificación del extremo C, la modificación del enlace polipeptídico, incluyen, sin limitarse a, CH2-NH, CH2-S, CH2-S=O, O=C-NH, CH2-O, CH2-CH2, S=C-NH, CH=CH o CF=CH, modificaciones de la cadena principal y modificación de residuos. Los métodos para preparar compuestos peptidomiméticos son bien conocidos en la técnica y se especifican, por
5 ejemplo, en Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Capítulo 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992)). A continuación se proporcionan más detalles a este respecto.
Los enlaces polipeptídicos (-CO-NH-) dentro del polipéptido pueden estar sustituidos, por ejemplo, por enlaces Nmetilados (-N(CH3)-CO-), enlaces éster (-C(R)HCOOC(R)-N-), enlaces cetometileno (-CO-CH2-), enlaces α-aza (-NH-N(R)-CO-), en donde R es cualquier alquilo, p.ej., metilo, enlaces carba (-CH2-NH-), enlaces hidroxietileno (
10 CH(OH)-CH2-), enlaces de tioamida (-CS-NH-), dobles enlaces olefínicos (-CH=CH-), enlaces retroamida (-NH-CO-), derivados polipeptídicos (-N(R)-CH2-CO-), en donde R es la cadena lateral "normal", naturalmente presente en el átomo de carbono.
Estas modificaciones pueden aparecer en cualquiera de los enlaces a lo largo de la cadena polipeptídica e incluso en varios (2-3) al mismo tiempo.
15 Los aminoácidos aromáticos naturales, Trp, Tyr y Phe, pueden sustituirse por ácido sintético no natural tal como fenilglicina, TIC, naftilenina (Nol), derivados metilados en el anillo de Phe, derivados halogenados de Phe u o-metil-Tyr.
Además de lo anterior, los polipéptidos de la presente descripción también pueden incluir uno o más aminoácidos modificados o uno o más monómeros no aminoacídicos (p.ej., ácidos grasos, carbohidratos complejos, etc.).
20 Según se utiliza en la presente memoria en la memoria descriptiva y en la sección de reivindicaciones a continuación, se entiende que el término "aminoácido" o "aminoácidos" incluye los 20 aminoácidos naturales; aquellos aminoácidos a menudo modificados postraduccionalmente in vivo, incluyendo, por ejemplo, hidroxiprolina, fosfoserina y fosfotreonina; y otros aminoácidos inusuales que incluyen, pero no se limitan a, ácido 2-aminoadípico, hidroxilisina, isodesmosina, nor-valina, nor-leucina y ornitina. Además, el término "aminoácido" incluye aminoácidos
25 tanto D-como L-(estereoisómeros).
Las Tablas 1 y 2 a continuación enumeran los aminoácidos naturales (Tabla 1) y los aminoácidos no convencionales
o modificados (Tabla 2) que se pueden utilizar con la presente descripción.
Tabla 1
- Símbolo de una letra
- Abreviatura de tres letras Aminoácido
- A
- Ala Alanina
- R
- Arg Arginina
- N
- Asn Asparragina
- D
- Asp Ácido aspártico
- C
- Cys Cisteína
- Q
- Gln Glutamina
- E
- Glu Ácido glutámico
- G
- Gly Glicina
- H
- His Histidina
- I
- Ile Isoleucina
- L
- Leu Leucina
- K
- Lys Lisina
- Símbolo de una letra
- Abreviatura de tres letras Aminoácido
- M
- Met Metionina
- F
- Phe Fenilalanina
- P
- Pro Prolina
- S
- Ser Serina
- T
- Thr Treonina
- W
- Trp Triptófano
- Y
- Tyr Tirosina
- V
- Val Valina
- X
- Xaa Cualquier aminoácido anterior
Tabla 2
- Código
- Aminoácido no convencional Código Aminoácido no convencional
- Hyp
- Hidroxiprolina Orn ornitina
- Norb
- aminonorbonil-carboxilato Abu ácido α-aminobutírico
- Cpro
- aminociclopropano-carboxilato Dala D-alanina
- Narg
- N-(3-guanidinopropil)glicina Darg D-arginina
- Nasn
- N-(carbamilmetil)glicina Dasn D-asparragina
- Nasp
- N-(carboximetil)glicina Dasp Ácido D-aspártico
- Ncys
- N-(tiometil)glicina Dcys D-cisteína
- Ngln
- N-(2-carbamiletil)glicina Dgln D-glutamina
- Nglu
- N-(2-carboxietil)glicina Dglu Ácido D-glutámico
- Nhis
- N-(imidazoliletil)glicina Dhis D-histidina
- Nile
- N-(1-metilpropil)glicina Dile D-isoleucina
- Nleu
- N-(2-metilpropil)glicina Dleu D-leucina
- Nlys
- N-(4-aminobutil)glicina Dlys D-lisina
- Nmet
- N-(2-metiltioetil)glicina Dmet D-metionina
- Norn
- N-(3-aminopropil)glicina Dorn D-ornitina
- Código
- Aminoácido no convencional Código Aminoácido no convencional
- Nphe
- N-bencilglicina Dphe D-fenilalanina
- Nser
- N-(hidroximetil)glicina Dpro D-prolina
- Nthr
- N-(1-hidroxietil)glicina Dser D-serina
- Nhtrp
- N-(3-indoliletil)glicina Dthr D-treonina
- Ntyr
- N-(p-hidroxifenil)glicina Dtrp D-triptófano
- Nval
- N-(1-metiletil)glicina Dtyr D-tirosina
- Nmgly
- N-metilglicina Dval D-valina
- Nmala
- L-N-metilalanina Dnmala D-N-metilalanina
- Nmarg
- L-N-metilarginina Dnmarg D-N-metilarginina
- Nmasn
- L-N-metilasparragina Dnmasn D-N-metilasparragina
- Nmasp
- ácido L-N-metilaspartic Dnmasp D-N-metilasparatato
- Nmcys
- L-N-metilcisteína Dnmcys D-N-metilcisteína
- Nmgln
- L-N-metilglutamina Dnmgln D-N-metilglutamina
- Nmglu
- Ácido L-N-metilglutámico Dnmglu D-N-metilglutamato
- Nmhis
- L-N-metilhistidina Dnmhis D-N-metilhistidina
- Nmile
- L-N-metilisoleucina Dnmile D-N-metilisoleucina
- Nmleu
- L-N-metileucina Dnmleu D-N-metileucina
- Nmlys
- L-N-metillisina Dnmlys D-N-metilisina
- Nmmet
- L-N-metilmetionina Dnmmet D-N-metilmetionina
- Nmorn
- L-N-metilornitina Dnmorn D-N-metilornitina
- Nmphe
- L-N-metilfenilalanina Dnmphe D-N-metilfenilalanina
- Nmpro
- L-N-metilprolina Dnmpro D-N-metilprolina
- Nmser
- L-N-metilserina Dnmser D-N-metilserina
- Nmthr
- L-N-metiltreonina Dnmthr D-N-metiltreonina
- Nmtrp
- L-N-metiltriptófano Dnmtrp D-N-metiltriptofano
- Nmtyr
- L-N-metiltirosina Dnmtyr D-N-metiltirosina
- Código
- Aminoácido no convencional Código Aminoácido no convencional
- Nmval
- L-N-metilvalina Dnmval D-N-metilvalina
- Nmnle
- L-N-metilnorleucina Nle L-norleucina
- Nmnva
- L-N-metilnorvalina Nva L-norvalina
- Nmetg
- L-N-metil-etilglicina Etg L-etilglicina
- Nmtbug
- L-N-metil-t-butilglicina Tbug L-t-butilglicina
- Nmhphe
- L-N-metil-homofenilalanina Hphe L-homofenilalanina
- Nmanap
- N-metil-α-naftilalanina Anap α-naftilalanina,
- Nmpen
- N-metilpenicilamina Pen penicilamina
- Nmgabu
- N-metil-γ-aminobutirato Gabu ácido γ-aminobutírico
- Nmchexa
- N-metil-ciclohexilalanina Chexa ciclohexilalanina
- Nmcpen
- N-metil-ciclopentilalanina Cpen ciclopentilalanina
- Nmaabu
- N-metil-α-amino-α-metilbutirato Aabu α-amino-α-metilbutirato
- Nmaib
- N-metil-α-aminoisobutirato Aib ácido α-aminoisobutírico
- Marg
- L-α-metilarginina Dmarg D-α-metilarginina
- Masn
- L-α-metilasparragina Dmasn D-α-metilasparragina
- Masp
- L-α-metilaspartato Dmasp D-α-metilaspartato
- Mcys
- L-α-metilcisteína Dmcys D-α-metilcisteína
- Mgln
- L-α-metilglutamina Dmgln D-α-metilglutamina
- Mglu
- L-α-metilglutamato Dmglu Ácido D-α-metil glutámico
- Mhis
- L-α-metilhistidina Dmhis D-α-metilhistidina
- Mile
- L-α-metilisoleucina Dmile D-α-metilisoleucina
- Mleu
- L-α-metileucina Dmleu D-α-metil-leucina
- Mlys
- L-α-metil-lisina Dmlys D-α-metil-lisina
- Mmet
- L-α-metilmetionina Dmmet D-α-metilmetionina
- Morn
- L-α-metilornitina Dmorn D-α-metilornitina
- Mphe
- L-α-metilfenilalanina Dmphe D-α-metilfenilalanina
- Código
- Aminoácido no convencional Código Aminoácido no convencional
- Mpro
- L-α-metilprolina Dmpro D-α-metilprolina
- Mser
- L-α-metilserina Dmser D-α-metilserina
- Mthr
- L-α-metiltreonina Dmthr D-α-metiltreonina
- Mtrp
- L-α-metiltriptófano Dmtrp D-α-metiltriptófano
- Mtyr
- L-α-metiltirosina Dmtyr D-α-metiltirosina
- Mval
- L-α-metilvalina Dmval D-α metilvalina
- Mnva
- L-α-metilnorvalina Ncbut N-ciclobutilglicina
- Metg
- L-α-metiletilglicina Nchep N-cicloheptilglicina
- Mtbug
- L-α-metil-t-butilglicina Nchex N-ciclohexilglicina
- Mhphe
- L-α-metil-homofenilalanina Ncdec N-ciclodecilglicina
- Manap
- α-metil-α-naftilalanina Ncdod N-ciclododecilglicina
- Mpen
- α-metilpenicilamina, Ncoct N-ciclooctilglicina
- Mgabu
- α-metil-γ-aminobutirato Ncpro N-ciclopropilglicina
- Mchexa
- α-metil-ciclohexilalanina Ncund N-cicloundecilglicina
- Mcpen
- α-metil-ciclopentilalanina Naeg N-(2-aminoetil)glicina
- Nnbhm
- N-(N-(2,2-difeniletil)carbamilmetil-glicina Nbhm N-(2,2-difeniletil)glicina
- Nnbhe
- N-(N-(3,3-difenilpropil)carbamilmetil-glicina Nbhe N-(3,3-difenilpropil)glicina
- Tic
- Ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico Nmbc 1-carboxi-1-(2,2-difeniletilamino)ciclopropano
- pThr
- Fosfotreonina pSer fosfoserina
- imagen7
- O-metil-tirosina pTyr fosfotirosina
- imagen8
-
Hidroxilisina
imagen9 ácido 2-aminoadípico
Los péptidos de la presente descripción pueden comprender secuencias líder para modular la secreción de los mismos en la célula. Una secuencia líder ilustrativa puede comprender la secuencia líder TAT.
Los extremos N y C de los péptidos de la presente descripción pueden estar protegidos por grupos funcionales. Los
5 grupos funcionales adecuados son descritos por Green and Wuts, en "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, capítulos 5 y 7, 1991. Los grupos protectores preferidos son aquellos que facilitan el transporte del compuesto unido al mismo en una célula, por ejemplo, reduciendo el carácter hidrófilo y aumentando el carácter lipófilo de los compuestos.
Estos radicales se pueden escindir in vivo, ya sea por hidrólisis o enzimáticamente, dentro de la célula. Los grupos
10 protectores de hidroxilo incluyen ésteres, carbonatos y grupos protectores de carbamato. Los grupos protectores de amina incluyen grupos alcoxi y ariloxicarbonilo, como se describió anteriormente para los grupos protectores N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los péptidos sintéticos se pueden purificar mediante cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento [Creighton
T. (1983) Proteins, structures and molecular principles. WH Freeman and Co. N.Y.] y cuya composición puede confirmarse mediante secuenciación de aminoácidos.
Las técnicas recombinantes también se pueden utilizar para generar los péptidos y/o polipéptidos de la presente descripción. Estas técnicas pueden preferirse cuando el péptido está unido a una proteína heteróloga (es decir, una proteína de fusión) ya que las técnicas recombinantes son más adecuadas para la generación de polipéptidos relativamente largos (p.ej., más de 20 aminoácidos) y grandes cantidades de los mismos. Tales técnicas recombinantes son descritas por Bitter et al., (1987) Methods in Enzymol. 153: 516-544, Studier et al. (1990) Methods in Enzymol. 185: 60-89, Brisson et al. (1984) Nature 310: 511-514, Takamatsu et al. (1987) EMBO J. 6: 307-311, Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3: 1671-1680 y Brogli et al., (1984) Science 224: 838-843, Gurley et al. (1986) Mol. Cell. Biol. 6: 559-565 y Weissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Sección VIII, pág. 421-463. Los ejemplos de proteínas heterólogas se proporcionan a continuación.
Para producir un péptido y/o polipéptido de la presente descripción utilizando tecnología recombinante, se liga un polinucleótido que codifica el péptido de direccionamiento nuclear de la presente descripción a un vector de expresión de ácido nucleico, que comprende la secuencia de polinucleótidos bajo el control transcripcional de una secuencia reguladora en cis (p.ej., secuencia promotora) adecuada para dirigir la transcripción constitutiva, específica de tejido o inducible de los polipéptidos de la presente descripción en células anfitrionas.
La expresión "un polinucleótido aislado" se refiere a una secuencia de ácido nucleico monocatenario o bicatenario que se aísla y proporciona en forma de una secuencia de ARN, una secuencia de polinucleótidos complementaria (ADNc), una secuencia de polinucleótidos genómica y/o secuencias de polinucleótidos compuestas (p.ej., una combinación de las anteriores).
Según se utiliza en la presente memoria, la expresión "secuencia de polinucleótidos complementaria" se refiere a una secuencia, que resulta de la transcripción inversa de ARN mensajero utilizando una transcriptasa inversa o cualquier otra ADN polimerasa dependiente de ARN. Tal secuencia puede ser posteriormente amplificada in vivo o in vitro utilizando una ADN polimerasa dependiente de ADN.
Según se utiliza en la presente memoria, la expresión "secuencia genómica de polinucleótidos " se refiere a una secuencia derivada (aislada) de un cromosoma y, por lo tanto, representa una porción contigua de un cromosoma.
Según se utiliza en la presente memoria, la expresión "secuencia de polinucleótidos compuesta" se refiere a una secuencia, que es al menos parcialmente complementaria y al menos parcialmente genómica. Una secuencia compuesta puede incluir algunas secuencias exónicas requeridas para codificar el polipéptido de la presente descripción, así como algunas secuencias intrónicas que se intercalan entre ellas. Las secuencias intrónicas pueden ser de cualquier fuente, incluyendo otros genes, e incluirán típicamente secuencias de señales de empalme conservadas. Tales secuencias intrónicas pueden incluir adicionalmente elementos reguladores de la expresión que actúan en cis.
Como se mencionó anteriormente, las secuencias de polinucleótidos de la presente descripción se insertan en vectores de expresión (es decir, una construcción de ácido nucleico) para permitir la expresión del péptido recombinante. El vector de expresión de la presente descripción puede incluir secuencias adicionales que hacen que este vector sea adecuado para la replicación e integración en procariotas, eucariotas o preferiblemente ambos (p.ej., vectores lanzadera). Los vectores de clonación típicos contienen secuencias de inicio de la transcripción y la traducción (p.ej., promotores, potenciadores) y terminadores de la transcripción y la traducción (p.ej., señales de poliadenilación). Se apreciará que el vector de expresión también puede comprender secuencias de polinucleótidos que codifican otros polipéptidos que están unidos transcripcionalmente a los péptidos de direccionamiento nuclear de la presente descripción. Dichos polipéptidos se describen adicionalmente a continuación en la presente memoria.
Se puede utilizar una variedad de células procariotas o eucariotas como sistemas de expresión del anfitrión para expresar los péptidos de la presente descripción. Estos incluyen, pero no se limitan a, microorganismos, tales como bacterias transformadas con un vector de expresión de ADN de bacteriófago recombinante, ADN plasmídico o ADN cosmídico que contiene la secuencia codificante de polipéptido; levadura transformada con vectores de expresión de levadura recombinantes que contienen la secuencia codificante del polipéptido; sistemas de células vegetales infectados con vectores de expresión de virus recombinantes (p.ej., virus del mosaico de la coliflor, CaMV, virus del mosaico del tabaco, TMV) o transformados con vectores de expresión de plásmidos recombinantes, tales como el plásmido Ti, que contiene la secuencia codificante del polipéptido.
Se apreciará que los polinucleótidos de la presente descripción también pueden expresarse directamente en el sujeto (es decir, terapia génica in vivo) o pueden expresarse ex vivo en un sistema celular (autólogo o no autólogo) y a continuación administrarse al sujeto. Las técnicas de terapia génica se describen más detalladamente a continuación.
Aparte de contener los elementos necesarios para la transcripción y traducción de la secuencia codificante insertada (que codifica el polipéptido), la construcción de expresión de la presente descripción también puede incluir secuencias diseñadas para optimizar la estabilidad, producción, purificación, rendimiento o actividad del péptido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Enfermedades inflamatorias Incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias crónicas y enfermedades inflamatorias agudas.
Enfermedades inflamatorias asociadas con hipersensibilidad
Los ejemplos de hipersensibilidad incluyen, pero no se limitan a, hipersensibilidad de Tipo I, hipersensibilidad de Tipo II, hipersensibilidad de Tipo III, hipersensibilidad de Tipo IV, hipersensibilidad inmediata, hipersensibilidad mediada por anticuerpos, hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, hipersensibilidad mediada por linfocitos T y DTH.
Hipersensibilidad de Tipo I o inmediata, tal como asma.
La hipersensibilidad de tipo II incluye, pero no se limita a, enfermedades reumatoides, enfermedades autoinmunitarias reumatoides, artritis reumatoide (Krenn V. et al., Histol Histopathol jul 2000; 15 (3):791), espondilitis, espondilitis anquilosante (Jan Voswinkel et al., Arthritis Res 2001; 3 (3): 189), enfermedades sistémicas, enfermedades autoinmunitarias sistémicas, lupus eritematoso sistémico (Erikson J. et al., Immunol Res 1998; 17 (12):49), esclerosis, esclerosis sistémica (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. mar 1999; 6 (2):156); Chan OT. et al., Immunol Rev jun 1999; 169:107), enfermedades glandulares, enfermedades autoinmunitarias glandulares, enfermedades autoinmunitarias pancreáticas, diabetes, diabetes Tipo I (Zimmet P. Diabetes Res Clin Pract oct 1996; 34 Supl: S125), enfermedades tiroideas, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedad de Graves (Orgiazzi
J. Endocrinol Metab Clin North Am jun 2000; 29 (2):339), tiroiditis, tiroiditis autoinmunitaria espontánea (Braley-Mullen H. y Yu S, J Immunol 15 de diciembre de 2000; 165 (12):7262), tiroiditis de Hashimoto (Toyoda N. et al., Nippon Rinsho agosto 1999; 57 (8):1810), mixedema, mixedema idiopático (Mitsuma T. Nippon Rinsho. agosto 1999; 57 (8):1759); enfermedades autoinmunitarias reproductivas, enfermedades ováricas, autoinmunidad ovárica (Garza KM. et al., J Reprod Immunol feb 1998; 37 (2):87), infertilidad autoinmunitaria anti-esperma (Diekman AB. et al., Am J Reprod Immunol. mar 2000; 43 (3):134), pérdida fetal repetida (Tincani A. et al., Lupus 1998; 7 Supl 2: S107-9), enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neurológicas, enfermedades neurológicas autoinmunitarias, esclerosis múltiple (Cruz AH. et al., J Neuroimmunol 1 de enero de 2001; 112 (1-2):1), enfermedad de Alzheimer (Oron L. et al., J Neural Transm Supl. 1997; 49:77), miastenia gravis (Infante AJ. Y Kraig E, Int Rev Immunol 1999; 18 (1-2):83), neuropatías motoras (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. mayo 2000; 7 (3):191), síndrome de Guillain-Barre, neuropatías y neuropatías autoinmunitarias (Kusunoki S. Am J Med Sci. abr 2000; 319 (4):234), enfermedades miasténicas, síndrome miasténico de Lambert-Eaton (Takamori M. Am J Med Sci. abr 2000; 319 (4):204), enfermedades neurológicas paraneoplásicas, atrofia cerebelosa, atrofia cerebelosa paraneoplásica, síndrome del hombre rígido no paraneoplásico, atrofias cerebelosas, atrofias cerebelosas progresivas, encefalitis, encefalitis de Rasmussen, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Sydeham, síndrome de Gilles de la Tourette, poliendocrinopatías, poliendocrinopatías autoinmunitarias (Antoine JC. y Honnorat J. Rev Neurol (París) enero 2000; 156 (1):23); neuropatías, neuropatías disinmunitarias (Nobile-Orazio E. et al., Electroencephalogr Clin Neurophysiol Supl 1999; 50:419); neuromiotonía, neuromiotonía adquirida, artrogriposis múltiple congénita (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sci. 13 de mayo de 1998; 841:482), enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias cardiovasculares, aterosclerosis (Matsuura E. et al., Lupus. 1998; 7 Supl 2: S135), infarto de miocardio (Vaarala O. Lupus. 1998; 7 Supl 2: S132), trombosis (Tincani A. et al., Lupus 1998; 7 Supl 2: S107-9), granulomatosis, granulomatosis de Wegener, arteritis, arteritis de Takayasu y síndrome de Kawasaki (Praprotnik S. et al., Wien Klin Wochenschr 25 de agosto de 2000; 112 (15-16):660); enfermedad autoinmunitaria anti-factor VIII (Lacroix-Desmazes
S. et al., Semin Thromb Hemost.2000; 26 (2):157); vasculitis, vasculitis necrosante de pequeños vasos, poliangiítis microscópica, síndrome de Churg y Strauss, glomerulonefritis, glomerulonefritis focal necrosante pauci-inmunitaria, glomerulonefritis en semilunas (Noel LH. Ann Med Interne (París). mayo de 2000; 151 (3):178); síndrome antifosfolípido (Flamholz R. et al., J Clin Apheresis 1999; 14 (4):171); insuficiencia cardíaca, anticuerpos betaadrenoceptores de tipo agonista en la insuficiencia cardíaca (Wallukat G. et al., Am J Cardiol. 17 de junio de 1999; 83 (12A): 75H), púrpura trombocitopénica (Moccia F. Ann Ital Med Int. abril-junio de 1999; 14 (2):114); anemia hemolítica, anemia hemolítica autoinmunitaria (Efremov DG. et al., Leuk Lymphoma enero de 1998; 28 (3-4):285), enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunitarias del tracto gastrointestinal, enfermedades intestinales, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. enero de 2000; 23 (1):16), enfermedad celíaca (Landau YE. y Shoenfeld Y. Harefuah 16 de enero de 2000; 138 (2):122), enfermedades autoinmunitarias de la musculatura, miositis, miositis autoinmunitaria, síndrome de Sjogren (Feist E. et al., Int Arch Allergy Immunol sep 2000; 123 (1):92); enfermedad autoinmunitaria del músculo liso (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother jun 1999; 53 (5-6):234), enfermedades hepáticas, enfermedades autoinmunitarias hepáticas, hepatitis autoinmunitaria (Manns MP. J Hepatol agosto de 2000; 33 (2):326) y cirrosis biliar primaria (Strassburg CP. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. jun 1999; 11 (6):595).
La hipersensibilidad de tipo IV mediada por células T incluye, entre otras, enfermedades reumáticas, artritis reumatoide (Tisch R, McDevitt HO. Proc Natl Acad Sci USA 18 de enero de 1994; 91 (2):437), enfermedades sistémicas, enfermedades autoinmunitarias sistémicas, lupus eritematoso sistémico (Datta SK., Lupus 1998; 7 (9):591), enfermedades glandulares, enfermedades autoinmunitarias glandulares, enfermedades pancreáticas, enfermedades autoinmunitarias pancreáticas, diabetes tipo 1 (Castano L. y Eisenbarth GS. Ana. Rev. Immunol. 8:647); enfermedades tiroideas, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedad de Graves (Sakata S. et al., Mol Cell Endocrinol mar 1993; 92 (1):77); enfermedades ováricas (Garza KM. et al., J Reprod Immunol feb 1998; 37 (2):87), prostatitis, prostatitis autoinmunitaria (Alexander RB. et al., Urology dic 1997; 50 (6):893), síndrome
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los ejemplos de enfermedades gastrointestinales autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (Garcia Herola A. et al., Gastroenterol Hepatol. enero de 2000; 23 (1):16), enfermedad celíaca (Landau YE. y Shoenfeld Y. Harefuah 16 de enero de 2000; 138 (2):122), colitis, ileítis y enfermedad de Crohn.
De acuerdo con un aspecto concreto de la presente descripción, la enfermedad es colitis.
Los ejemplos de enfermedades cutáneas autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, enfermedades ampollosas autoinmunitarias de la piel, tales como, entre otras, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso y pénfigo foliáceo.
Los ejemplos de enfermedades hepáticas autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, hepatitis, hepatitis activa crónica autoinmunitaria (Franco A. et al., Clin Immunol Immunopathol mar 1990; 54 (3):382), cirrosis biliar primaria (Jones DE. Clin Sci (Colch) nov 1996; 91 (5):551; Strassburg CP. et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. jun 1999; 11 (6):595) y hepatitis autoinmunitaria (Manns MP. J Hepatol ago 2000; 33 (2):326).
Los ejemplos de enfermedades neurológicas autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple (Cruz AH. et al., J Neuroimmunol 1 de enero de 2001; 112 (1-2): 1), enfermedad de Alzheimer (Oron L. et al., J Neural Transm Supl. 1997; 49:77), miastenia gravis (Infante AJ. Y Kraig E, Int Rev Immunol 1999; 18 (1-2):83; Oshima M. et al., Eur J Immunol, dic 1990; 20 (12):2563), neuropatías, neuropatías motoras (Kornberg AJ. J Clin Neurosci. mayo 2000; 7 (3):191); síndrome de Guillain-Barre y neuropatías autoinmunitarias (Kusunoki S. Am J Med Sci. abr 2000; 319 (4):234), miastenia, síndrome miasténico de Lambert-Eaton (Takamori M. Am J Med Sci. abr 2000; 319 (4):204); enfermedades neurológicas paraneoplásicas, atrofia cerebelosa, atrofia cerebelosa paraneoplásica y síndrome del hombre rígido (Hiemstra HS. et al., Proc Natl Acad Sci units S A 27 de marzo de 2001; 98 (7):3988); síndrome del hombre rígido no paraneoplásico, atrofias cerebelosas progresivas, encefalitis, encefalitis de Rasmussen, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Sydeham, síndrome de Gilles de la Tourette y poliendocrinopatías autoinmunitarias (Antoine JC. y Honnorat J. Rev Neurol (París) enero 2000; 156 (1):23); neuropatías disinmunitarias (Nobile-Orazio E. et al., Electroencefalograma Clin Neurophysiol Supl 1999; 50:419); neuromiotonía adquirida, artrogriposis múltiple congénita (Vincent A. et al., Ann N Y Acad Sci. 13 de mayo de 1998; 841:482), neuritis, neuritis óptica (Soderstrom M. et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, mayo 1994; 57 (5):544) y enfermedades neurodegenerativas.
Los ejemplos de enfermedades musculares autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, miositis, miositis autoinmunitaria y síndrome de Sjogren primario (Feist E. et al., Int Arch Allergy Immunol sep 2000; 123 (1):92) y enfermedad autoinmunitaria del músculo liso (Zauli D. et al., Biomed Pharmacother jun 1999; 53 (5-6):234).
Los ejemplos de enfermedades nefríticas autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, nefritis y nefritis intersticial autoinmunitaria (Kelly CJ. J Am Soc Nephrol agosto 1990; 1 (2):140).
Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias relacionadas con la reproducción incluyen, pero no se limitan a, pérdida fetal repetida (Tincani A. et al., Lupus 1998; 7 Supl 2: S107-9).
Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias del tejido conjuntivo incluyen, entre otras, enfermedades del oído, enfermedades autoinmunitarias del oído (Yoo TJ. et al., Cell Immunol agosto 1994; 157 (1):249) y enfermedades autoinmunitarias del oído interno (Gloddek B. et al., Ann N Y Acad Sci, 1997, 29 de diciembre; 830:266).
Los ejemplos de enfermedades sistémicas autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, lupus eritematoso sistémico (Erikson J. et al., Immunol Res 1998; 17 (1-2):49) y esclerosis sistémica (Renaudineau Y. et al., Clin Diagn Lab Immunol. mar 1999; 6 (2):156); Chan OT. et al., Immunol Rev jun 1999; 169:107).
Enfermedades infecciosas
Los ejemplos de enfermedades infecciosas incluyen, pero no se limitan a, enfermedades infecciosas crónicas, enfermedades infecciosas subagudas, enfermedades infecciosas agudas, enfermedades virales, enfermedades bacterianas, enfermedades protozoarias, enfermedades parasitarias, enfermedades fúngicas, enfermedades por micoplasmas y enfermedades por priones.
Enfermedades de rechazo de injerto
Los ejemplos de enfermedades asociadas con el trasplante de un injerto incluyen, entre otros, rechazo de injerto, rechazo de injerto crónico, rechazo de injerto subagudo, rechazo de injerto hiperagudo, rechazo de injerto agudo y enfermedad de injerto contra anfitrión.
Enfermedades alérgicas
Los ejemplos de enfermedades alérgicas incluyen, entre otros, asma, urticaria, alergia al polen, alergia a ácaros del polvo, alergia a venenos, alergia a cosméticos, alergia al látex, alergia química, alergia a los medicamentos, alergia a las picaduras de insectos, alergia a la caspa animal, alergia a plantas urticantes, alergia a la hiedra venenosa y alergia a los alimentos.
5
10
15
20
25
30
35
el análisis funcional y la prueba t de Student (dos colas) para evaluar las diferencias entre el control y los resultados experimentales. Valores de p <0,05 fueron considerados estadísticamente significativos.
Ejemplo 1
JNK y p38 se traslocan al núcleo utilizando un mecanismo independiente de NTS
En la búsqueda de proteínas lanzadera independientes de NLS, los autores de la presente invención han investigado la localización subcelular de JNK1/2 y p38α/β. Utilizando inmunotinción con anticuerpos específicos (Ab) se encontró que, similar a ERK1/2, JNK1/2 y p38α/β se localizan principalmente en el citoplasma de las células en reposo (Figura 7A y Figuras 8A-B). Tratando las células con estrés o estimulantes mitogénicos (anisomicina y TPA, respectivamente), se observó una translocación nuclear rápida y robusta de las cuatro isoformas de MAPK, con solo pequeñas diferencias en su cinética de translocación. Curiosamente, esta translocación no se correlacionaba con la fosforilación activadora de JNK1/2 y p38 α/β (Figura 7B), lo que indica que el mecanismo de translocación de estas cuatro MAPK es diferente del de ERK1/2. Además, ninguna de las proteínas JNK o p38 contenía una NTS, y solo dos, JNK2 y p38β, contenían una secuencia fosforilable (T-P-S) en la misma región de quinasa. Sin embargo, la secuencia pronunciada y las similitudes de conformación entre JNK1/2 y p38α/β con ERK1/2, pueden sugerir que las primeras todavía utilizan una secuencia de tipo NTS dentro de su dominio de inserción de quinasa para su translocación. Para excluir esta posibilidad, los autores de la presente invención mutaron los residuos alineados con las NTS fosforiladas en JNK1 o p38α a residuos Ala o Glu en las cuatro MAPK. A diferencia de ERK1/2, la expresión anormalmente alta de estos mutantes dio como resultado una distribución similar a la de las proteínas WT (Figura 9), lo que indica que JNK1/2 y p38α/β difieren de ERK1/2 no solo en la liberación de la proteína de anclaje, sino también en su mecanismo de translocación.
Ejemplo 2
JNK1/2 y p38α/β interactúan con Imp3, 7 y 9 después de la estimulación
La falta de NTS similar a ERK1/2, así como una NLS canónica o atípica, y la incapacidad de JNK1/2 y p38α/β para interactuar con Impα o Impβ directa o indirectamente, provocó la búsqueda de su mecanismo real de translocación. Dado que las Imp de tipo β (Tabla 3 a continuación) han sido implicadas en la translocación estimulada de las proteínas de señalización, se formuló la hipótesis de que una o más de estas Imp están implicadas en el proceso. Para examinar esto, se utilizó un escrutinio de coinmunoprecipitación (CoIP) para detectar si alguna de ellas podría interactuar con JNK1/2 y p38α/β. A pesar de la expresión de estas Imp en las células examinadas, no se detectaron interacciones Imp/MAPK significativas en las células HeLa en reposo (Figura 1A). Sin embargo, la IP de JNK1/2 y p38α/β, en extractos de células HeLa estimuladas, reveló un grado variable de interacción de las cuatro MAPK con las Imp 3, 7 y 9. Es importante destacar que el escrutinio y otros experimentos de IP demostraron solo pequeñas diferencias en asociación o sincronización de las interacciones entre los componentes, sugiriendo un modo similar de regulación entre ellos.
Tabla 3
Lista de proteínas similares a Impβ
- Ejemplos de proteínas de señalización como "cargas"
- Acrónimos Importina
- Actuando con o sin Importina-α para inducir la translocación de varias proteínas de señalización1
- Kapβ1, IMB1, IPOB, KPNB1 Importina-β
- c-jun2, NPM-ALK3YBP13, EWS4
- TNPO1, IMB2, MIP1, Kapβ2 Importina 2
- Sin moléculas de señalización conocidas
- TNPO2, KPNB2B, Tm-SR Importina 3
- VitD Rec.5, HIF1-α6
- IMB4, RanBP4 Importina 4
- c-jun2, p60TRP7
- IMB3, RANBP5, Kapβ3, KPNB3 Importina 5
- ERKI/28,9, MEK18, SMAD3/48,10 Egr111, HIF1α6, c-jun2, Glucocorticoide Rec.12
- RANBP7 Importina 7
- SMAD1/3/410, NPM-ALK3
- RANBP8 Importina 8
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361815805P | 2013-04-25 | 2013-04-25 | |
| US201361815805P | 2013-04-25 | ||
| PCT/IL2014/050376 WO2014174520A1 (en) | 2013-04-25 | 2014-04-24 | Use of inhibitory peptides for the treatment of inflammatory diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2671002T3 true ES2671002T3 (es) | 2018-06-04 |
Family
ID=51791154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14788545.3T Active ES2671002T3 (es) | 2013-04-25 | 2014-04-24 | Uso de péptidos inhibidores para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9714268B2 (es) |
| EP (1) | EP2989119B1 (es) |
| CN (1) | CN105555796B (es) |
| ES (1) | ES2671002T3 (es) |
| IL (1) | IL241934A (es) |
| WO (1) | WO2014174520A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014174520A1 (en) | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Use of inhibitory peptides for the treatment of inflammatory diseases |
| CN107556368B (zh) * | 2017-07-17 | 2019-06-25 | 北京博肽未名生物技术有限公司 | 一种蛋白激酶多肽抑制剂 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL154600B (nl) | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
| NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
| NL154599B (nl) | 1970-12-28 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen, alsmede testverpakking. |
| US3901654A (en) | 1971-06-21 | 1975-08-26 | Biological Developments | Receptor assays of biologically active compounds employing biologically specific receptors |
| US3853987A (en) | 1971-09-01 | 1974-12-10 | W Dreyer | Immunological reagent and radioimmuno assay |
| US3867517A (en) | 1971-12-21 | 1975-02-18 | Abbott Lab | Direct radioimmunoassay for antigens and their antibodies |
| NL171930C (nl) | 1972-05-11 | 1983-06-01 | Akzo Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van haptenen, alsmede testverpakkingen. |
| US3850578A (en) | 1973-03-12 | 1974-11-26 | H Mcconnell | Process for assaying for biologically active molecules |
| US3935074A (en) | 1973-12-17 | 1976-01-27 | Syva Company | Antibody steric hindrance immunoassay with two antibodies |
| US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
| US4034074A (en) | 1974-09-19 | 1977-07-05 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Universal reagent 2-site immunoradiometric assay using labelled anti (IgG) |
| US3984533A (en) | 1975-11-13 | 1976-10-05 | General Electric Company | Electrophoretic method of detecting antigen-antibody reaction |
| US4098876A (en) | 1976-10-26 | 1978-07-04 | Corning Glass Works | Reverse sandwich immunoassay |
| US4879219A (en) | 1980-09-19 | 1989-11-07 | General Hospital Corporation | Immunoassay utilizing monoclonal high affinity IgM antibodies |
| US5011771A (en) | 1984-04-12 | 1991-04-30 | The General Hospital Corporation | Multiepitopic immunometric assay |
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5464764A (en) | 1989-08-22 | 1995-11-07 | University Of Utah Research Foundation | Positive-negative selection methods and vectors |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| US5281521A (en) | 1992-07-20 | 1994-01-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified avidin-biotin technique |
| US5783664A (en) * | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
| WO2006033664A1 (en) * | 2004-03-08 | 2006-03-30 | Avalon Pharmaceuticals | Determining cancer-linked genes and therapeutic targets using molecular cytogenetic methods |
| ES2662036T3 (es) | 2007-02-28 | 2018-04-05 | Yeda Research And Development Company Limited | Secuencias que se dirigen al núcleo |
| WO2014174520A1 (en) | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Use of inhibitory peptides for the treatment of inflammatory diseases |
-
2014
- 2014-04-24 WO PCT/IL2014/050376 patent/WO2014174520A1/en not_active Ceased
- 2014-04-24 US US14/778,624 patent/US9714268B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-24 CN CN201480036061.1A patent/CN105555796B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-24 EP EP14788545.3A patent/EP2989119B1/en active Active
- 2014-04-24 ES ES14788545.3T patent/ES2671002T3/es active Active
-
2015
- 2015-10-06 IL IL241934A patent/IL241934A/en not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-15 US US15/623,433 patent/US10246488B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014174520A8 (en) | 2014-12-18 |
| CN105555796A (zh) | 2016-05-04 |
| US20160052967A1 (en) | 2016-02-25 |
| WO2014174520A1 (en) | 2014-10-30 |
| IL241934A (en) | 2017-11-30 |
| CN105555796B (zh) | 2019-09-17 |
| US9714268B2 (en) | 2017-07-25 |
| EP2989119B1 (en) | 2018-03-21 |
| EP2989119A4 (en) | 2016-09-07 |
| US20170283457A1 (en) | 2017-10-05 |
| EP2989119A1 (en) | 2016-03-02 |
| US10246488B2 (en) | 2019-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11246907B2 (en) | Immunosuppressive agents and their use in therapy | |
| US20220073580A1 (en) | Il-37 variants | |
| US20230212261A1 (en) | Isolated polypeptides of cd44 and uses thereof | |
| US8299027B2 (en) | Method of modulating cell survival and reagents useful for same | |
| ES2671002T3 (es) | Uso de péptidos inhibidores para el tratamiento de enfermedades inflamatorias | |
| ES2627816T3 (es) | Variantes del pro-dominio de tace como inhibidor de TNF-a y su uso médico | |
| US12115207B2 (en) | Treatment of inflammation | |
| HIRANO et al. | Cloning and functional expression of a degradation-resistant novel isoform of p27Kip1 | |
| EP3464322B1 (en) | Novel molecules for the treatment of inflammation | |
| US20200362018A1 (en) | Inhibitors of the 20s proteasome | |
| US20090054322A1 (en) | Polypeptides and compositions comprising same and methods of using same for treating cxcr4 associated medical conditions | |
| CA3213068A1 (en) | Compositions and articles comprising an adnf polypeptide | |
| AU1019400A (en) | A method of modulating cell survival and reagents useful for same | |
| AU2004201162A1 (en) | A method of modulating cell survival and reagents useful for same |