[go: up one dir, main page]

ES2666404T3 - Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos - Google Patents

Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2666404T3
ES2666404T3 ES15186900.5T ES15186900T ES2666404T3 ES 2666404 T3 ES2666404 T3 ES 2666404T3 ES 15186900 T ES15186900 T ES 15186900T ES 2666404 T3 ES2666404 T3 ES 2666404T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
allyl
methyl
transition metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15186900.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua R. Giguere
Keith E. Mccarthy
Helge A. Reisch
Sergio Sandoval
Jake L. Stymiest
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodes Technologies Inc
Original Assignee
Rhodes Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodes Technologies Inc filed Critical Rhodes Technologies Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2666404T3 publication Critical patent/ES2666404T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/42—Platinum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/185—Phosphites ((RO)3P), their isomeric phosphonates (R(RO)2P=O) and RO-substitution derivatives thereof
    • B01J31/1855—Triamide derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/20—Carbonyls
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B01J31/2414—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom comprising aliphatic or saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/60—Complexes comprising metals of Group VI (VIA or VIB) as the central metal
    • B01J2531/64—Molybdenum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/828—Platinum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un método para preparar un compuesto de fórmula (57) **Fórmula** que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (41) **Fórmula** con un agente secuestrante de alilo y un catalizador de metal de transición, para proporcionar el compuesto de Fórmula (57); en donde: el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4; el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico; R14 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de OH, -H y OR17; R15 se selecciona de OH, -H, -OR17, >=O, y >=CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos
1. Campo de la invención
La presente descripción proporciona procesos para preparar compuestos normales a partir de N-alil aminas o alil- carbamatos de opioides.
2. Antecedentes de la técnica
La N-desalquilación de aminas terciarias es una transformación química clave en muchos procesos para la preparación de compuestos clínicamente y comercialmente importantes. Los métodos para la N-desalquilación de aminas terciarias son conocidos en la técnica e incluyen la reacción de la amina terciaria con bromuro de cianógeno (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 3.254.088 y 3.433.791, y Cooley et al., "Amine Dealkylations with Acyl Chlorides" (1989) Synthesis 1-7), azodicarboxilatos de dialquilo incluyendo dietilazodicarboxilato y di-isopropilazodicarboxilato, (véase, p. ej., el documento GB 1.124.441), y reactivos de haloformiato, incluyendo vinilo, metilo, etilo, alilo, propilo, heptilo, fenilo, bencilo, a-cloro-etilo y cloroformiatos de 2,2,2-tricloro-etilo (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 3.905.981 y 4.472.253; Olofson et al. (1984) J. Org. Chem. 49 (11): 2081-2083; y Rice et al. (1975) J. Org. Chem. 40(12):1850-1851).
Los métodos adicionales para la N-desalquilación, particularmente la N-desmetilación de aminas terciarias, implican la escisión fotoquímica, así como la formación e hidrólisis de ditiocarbamato, metioximetiléter y compuestos intermedios de N-óxido de amina para proporcionar los correspondientes derivados de amina secundaria (véase, por ejemplo, Santamaría et al. (1989) Tetrahedron Lett. 30: 2927; Santamaria et al. (1990) Tetrahedron Lett. 31:4735; Acosta et al. (1994) J. Chem. Soc, Chem. Commun. 17(7): 1985 - 1986; Murahashi et al. (1988) J. Am. Chem. Soc. 110: 8256; Murahashi (1995) Angew. Chem., Int. Ed., Engl. 34: 2443; Polniaszek et al. (1992) J. Org. Chem. 57: 4103; Murahashi et al. (1992) Tetrahedron Lett. 33:6991; Murahashi et al. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125:15312; McCamley et al. (2003) J. Org. Chem. Soc. 68: 9847; Gesson et al, "Preparation of N-Demethyl and N-Alkyl Analogs of L-Rhodosamine" (Nov. 1990) Synlett. 669-670; Rosenau et al. (2004) Org. Lett. 6: 541; Menchaca et al. (2003) J. Org. Chem. 68: 8859; Periasamy et al. (2000) J. Org. Chem. 65: 3548; Saaby et al. (2000) Angew. Chem., Int. Ed., Engl. 39(22): 4114 -4116; Denis et al. (2002) Tetrahedron Lett. 43: 4171; y Zhang et al. (2005) Org. Lett. 7:3239).
En particular, los métodos para la preparación de noroximorfona y noroxicodona implican la eliminación del grupo N- metilo opioide de origen natural para proporcionar la amina secundaria correspondiente. Los métodos para la preparación de otros derivados de opiáceos semisintéticos, por ejemplo, naloxona, naltrexona, nalorfina, nalmefeno y nalbufina, implican la eliminación de ese grupo opioide natural N-metilo y su reemplazo con otro resto alquilo o alquenilo. Los mejores materiales de partida para la preparación de estos compuestos semisintéticos incluyen los productos naturales morfina, codeína, tebaína y oripavina. Entre estos, la tebaína y la oripavina son particularmente útiles debido a que se oxidan fácilmente para introducir el grupo 14-hidroxilo transportado por cada uno de los opiáceos semisintéticos anteriores. De manera similar, los procesos semisintéticos para la síntesis de buprenorfina, levalorfano, pentazocina, ciclazocina y ketazocina también implican la sustitución de un grupo N-metilo de una amina terciaria por un resto alquilo o alquenilo. La síntesis de cabergolina a partir de lisergol o elimoclavina también implica la sustitución de un grupo N-metilo terciario por un resto alilo.
Como se describe en las referencias anteriores, la amina terciaria se convierte en un intermediario que posteriormente se escinde para proporcionar la correspondiente amina secundaria desalquilada (desmetilada). La amina secundaria puede ser luego alquilada de nuevo, por ejemplo, mediante la condensación con un haluro de alquilo o alquenilo seleccionado entre yoduro de propilo, bromuro de ciclopropilmetilo, bromuro de ciclobutilmetilo y bromuro de alilo (véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 3.905.981; 4.141.897; 3.254.088; 3.332.950; y 3.433.791).
Sin embargo, estas reacciones pueden implicar el uso de materiales y reactivos que son relativamente costosos, tóxicos y ambientalmente gravosos. Además, los esquemas de síntesis descritos generalmente implican tres etapas para la conversión de una amina terciaria en el correspondiente derivado de N-alilo, como se indicó anteriormente. Dichos procesos también pueden requerir la purificación de compuestos intermedios, tiempos de proceso prolongados y condiciones de reacción duras, y pueden proporcionar rendimientos globales que no son comercialmente viables.
El documento US 2009/156818 describe la preparación de (+)-opiáceos no naturales por medio de un intermedio de alquilcarbamoílo.
El documento EP 1 555 266 A1 describe una N-desalilación en su Ejemplo 14.
En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de métodos más eficientes para la preparación de derivados de opiáceos semisintéticos que incluyan noroximorfona y noroxicodona.
5
10
15
20
25
3. Compendio
La presente invención proporciona métodos para la preparación de compuestos normales a partir de derivados de N-alilo o derivados de carbamato de N-alilo de opioides.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona métodos que incluyen reacciones de descarboxilación catalizadas por metales de transición que son útiles para la conversión de oximorfona en noroximorfona.
En una realización específica, la presente invención proporciona procesos que incluyen reacciones de descarboxilación catalizadas por metales de transición, para la preparación de noroximorfona a partir de oripavina.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para la conversión de naloxona en noroximorfona.
El método de acuerdo con la invención requiere la presencia de un catalizador de metal de transición. El catalizador de metal de transición está presente en una cantidad que permite que la reacción continúe. En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad subestequiométrica. En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad catalítica. En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad de 0,001 a 30% en moles o cualquier valor numérico dentro de este intervalo. En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad de 0,1 a 10% en moles o cualquier valor numérico dentro de este intervalo (como 5% en moles).
En una realización, por lo tanto, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (57)
imagen1
imagen2
que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (41)
con un agente secuestrante de alilo y una catalizador de metal de transición, para proporcionar el compuesto de Fórmula (57);
en donde:
el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4;
el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico;
R y R se seleccionan cada uno independientemente de -OH, -H y -OR ;
R15 se selecciona de -OH, -H, -OR17, =O, y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.
5
10
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (57)
imagen3
que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (42)
imagen4
con un agente secuestrante de alilo y un catalizador de metal de transición, para proporcionar el compuesto de fórmula (57);
en donde:
el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4;
el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico;
R y R se seleccionan cada uno independientemente de -OH, -H, y -OR ;
R15 se selecciona de -OH, -H, -OR17, =O, y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (57)
imagen5
5
10
que comprende (a) poner en contacto un compuesto de Fórmula (42)
imagen6
con un catalizador de metal de transición para proporcionar un compuesto de Fórmula (41)
y
(b) poner en contacto un producto de la etapa (a) que comprende el compuesto de Fórmula (41) con un agente secuestrante de alilo para proporcionar el compuesto de Fórmula (57);
en donde:
el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4;
el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico;
R y R se seleccionan cada uno independientemente de -OH, -H, y -OR ;
R15 se selecciona de -OH, -H, OR17, =O y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.
El agente secuestrante de alilo es el compuesto (146)
imagen7
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
imagen9
comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (42)
con un catalizador de metal de transición en un disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula (41), donde R14 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de -OH, - H y -OR17; R15 se selecciona de -OH, -H, -OR17, =O y =CH2, y R17 es un grupo protector de oxígeno.
Los métodos descritos en la presente memoria se adaptan fácilmente para la síntesis de compuestos clínicamente y comercialmente importantes que incluyen naloxona, naltrexona, noroximorfona, noroxicodona y buprenorfina. En realizaciones particulares, los métodos descritos en este documento son útiles para la incorporación en procesos generales. Los métodos descritos en la presente memoria también se adaptan fácilmente a la síntesis de compuestos clínicamente y comercialmente importantes a partir de morfina, codeína y tebaína.
4. Descripción detallada
La presente invención, en una realización, proporciona métodos para la conversión de oximorfona en noroximorfona, y procesos para la conversión de oripavina en noroximorfona que comprenden las reacciones catalizadas por metales de transición descritas en este documento. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona procesos de reacción directa para la conversión de oximorfofeno en noroximorfona, y procesos de reacción directa para la conversión de la oripavina en noroximorfona que comprenden las reacciones catalizadas por metales de transición descritas en este documento.
En una realización adicional, la presente invención proporciona métodos para la conversión de naloxona en noroximorfona.
4.1. Definiciones
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos pretenden tener los siguientes significados:
"-alquilo (C1-C6)", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono que puede contener o consistir en un grupo carbocíclico. Los alquilos (C1-C6) de cadena lineal representativos incluyen metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo. Los alquilos (C1-C6) de cadena ramificada representativos incluyen -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, - neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, metilciclopropilo, metilciclobutilo.
"-Alquenilo (C2-C6)", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que puede contener un grupo carbocíclico, que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono e incluye, al menos, un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos representativos de cadena lineal y ramificada (C2-C6) incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil- 2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo.
"-Alquinilo (C2-C6)", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que incluye, al menos, un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos representativos de cadena lineal y ramificada (C2-C6) incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo.
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
"Carbocíclico", como se usa en el presente documento, significa una estructura de anillo en la que todos los átomos del anillo son carbono. Un grupo carbocíclico puede ser saturado o insaturado. Un grupo carbocíclico insaturado puede contener 1, 2, 3 ó 4 dobles enlaces o 1, 2, 3 ó 4 enlaces triples. Los grupos carbocíclicos representativos incluyen ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo.
"Halógeno", como se usa en la presente memoria, significa -F, -CI, -Br o -I. En ciertas realizaciones, solo se emplea un subconjunto de halógenos, p.ej., el halógeno se puede seleccionar de -CI, -Br e -I.
"Grupo saliente", como se usa en este documento, significa un átomo, un grupo de átomos o un fragmento molecular que se separa, retira o elimina del resto de una molécula durante una reacción, por ejemplo, un grupo que se desplaza en una reacción de sustitución o reacción de eliminación. Ejemplos representativos de tales grupos salientes incluyen -CI, -Br, -I, -OS(O)2C4Fg, -OS(O)2CF3, -OS(O)2F, -para-tolueno sulfonato, y -OS(O)2CH3. En ciertas realizaciones, el grupo saliente es un halógeno seleccionado de -CI, -Br e -I. En otras realizaciones, el grupo saliente es -Br.
"Grupo protector de oxígeno", como se usa en el presente documento, significa un átomo, un grupo de átomos o un grupo de fragmento molecular introducido en una molécula por modificación química que es capaz de modificar la reactividad de un átomo de oxígeno, particularmente el de un grupo hidroxilo, con el fin de obtener quimioselectividad en una reacción química posterior y que, después de la reacción para la que se emplea la protección, se puede eliminar sin perturbar el resto de la molécula. Ejemplos representativos de tales grupos protectores de oxígeno incluyen alilo, acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxietoximetilo, dimetoxitritilo, metoximetilo, para-metoxibencilo, metiltiometilo, pivaloilo, tetrahidropiranilo, tritilo, sililo (trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc- butildimetilsililoximetilo y tri-iso-propilsililo), metilo y etoxietilo. En ciertas realizaciones, un átomo de oxígeno puede protegerse durante una reacción química; por ejemplo, el 3-hidroxilo de un opioide puede reaccionar con un reactivo de haloformiato para proporcionar un derivado de 3-carbonato "protegido". Como se usa en este documento, los grupos hidroxilo alquilados se consideran protegidos por el resto alquilo unido; por ejemplo, el grupo 3-metoxi de tebaína se considera, en este contexto, que lleva un resto 3-hidroxilo protegido por el grupo metilo unido. De manera similar, los grupos hidroxilo que reaccionan con un reactivo de haloformiato que produce un derivado de carbonato se consideran grupos hidroxilo protegidos. Por ejemplo, la reacción de un grupo hidroxilo con cloroformiato de alilo proporciona un resto carbonato como producto, (-OC(O)O-CH2-CH=CH2), que se puede representar aquí como - OR17, donde el grupo protector ("R17") es el resto alil oxicarbonilo (-C(O)O-CH2-CH=CH2).
"Catalizador de metal de transición", como se usa en este documento, significa un catalizador que comprende cualquiera de los elementos de transición capaces de participar en un ciclo catalítico, es decir, cualquiera de los elementos metálicos dentro de los Grupos 3 a 12 en la Tabla Periódica. Como se usa en este documento, la frase "catalizador de metal de transición" abarca aquellos catalizadores que comprenden un metal de transición de diversos estados oxidativos y que son capaces de descarboxilación alílica. Los catalizadores de metales de transición útiles en los métodos descritos en este documento incluyen complejos que comprenden un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en Pd [0], Pd [II], Ni [0], Ni [II], Mo [0], Ru [II], Rh [I], y combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertos casos, los catalizadores de metales de transición útiles en los métodos descritos en este documento incluyen aquellos que comprenden 1, 2, 3 ó 4 restos de fosfina. Los ejemplos de tales complejos de metales de transición incluyen Pd(PPh3)4, Pd(Ph2P(CH2)4PPh2)2, Ni(PPh3)4, Ni(Ph2P(CH2)4PPh2)2, ((pentametilciclopentadienil)RuCl)4, [Pd(DBA)2]/PPh3, [Pd(OAc)2]/PPh3, [Ni(COD)2]/PPh3, NiC^/PPhb, Ni[P(OEt)3]4, [Mo(CO)6-DPPE], RhH(PPh3)4-P(n-Bu)3, y combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertos casos, el catalizador de metal de transición comprende Pd(PPh3)4. En ciertos casos, el catalizador de metal de transición consiste esencialmente en Pd(PPh3)4. En ciertos casos, tal como en el caso de la invención reivindicada, el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4. En ciertos casos, el catalizador de metal de transición se puede preparar in situ. Por ejemplo, se puede añadir trifenilfosfina (PPhb) a una mezcla que contiene PdCl2 para preparar los catalizadores PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4 in situ.
Un "agente secuestrante de alilo", como se usa en la presente memoria, se puede seleccionar entre los conocidos en la técnica, por ejemplo, entre los siguientes ejemplos ilustrativos:
imagen11
5
10
15
20
25
HO._
O
_S_0_ Na+
O
,S,
OH
imagen12
O-
Na+
Hidroximetil sulfinato
'v. X*1 1
de sodio, Rongalit
Ácido Toluenosulfinato de sodio
bencenosulfónico '
O
ii
,S„
Na+
H,C
imagen13
O
L0_ (C4H9)4N+
h3c-’Y
"CH,
Y—S
Toluenosulfinato de O
2-Tiofenosulfinato de sodio 5
tetrabutilamonio ' Ácido N,N-dimetil barbitúrico
imagen14
4-Cloro-3-nitrobenceno sulfinato de sodio Acid°
' fórmico
Dietilamina metanoli. etanol ,
y combinaciones de dos o más de los mismos. En otro ejemplo ilustrativo, el agente secuestrante de alilo se selecciona del grupo que consiste en 2-etilhexonato de sodio, morfolina, dimedona, ácido 4-metilbencenosulfínico, hidroximetil sulfinato de sodio, ácido bencenosulfínico, tolueno sulfinato de sodio, 2-tiofeno sulfinato de sodio, tolueno sulfinato de tetrabutilamonio, ácido N,N-dimetil barbitúrico, 4-cloro-3-nitrobenceno sulfinato de sodio, ácido fórmico, dietil amina, metanol, etanol, y combinaciones de dos o más de los mismos. En un ejemplo ilustrativo adicional, el agente secuestrante de alilo es el compuesto (146).
imagen15
Una "hidrogenación" es la adición de dos átomos de hidrógeno a un doble enlace, convirtiéndolo así en un enlace simple, o la adición de dos o cuatro átomos de hidrógeno a un enlace triple, convirtiéndolo así en un enlace doble o simple. Se puede llevar a cabo usando métodos rutinarios conocidos en la técnica, por ejemplo, con una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal precioso tal como un paladio soportado en carbono (Pd/C) o Pt/C. En otros casos, puede someterse un doble enlace a hidrogenación de transferencia. En ciertos casos, la reducción (hidrogenación) de un alquino a un alqueno se lleva a cabo en metanol con hidrógeno y quinolina en presencia de catalizador de Lindlar al 5%. En otros casos, la reducción de un alquino a un alqueno se lleva a cabo en presencia de NaBH4, hidrógeno, dietil amina y acetato de Ni [II] en metanol acuoso.
Una "oxidación" es la adición de uno o más (generalmente dos) átomos de oxígeno a un elemento estructural insaturado. Se puede llevar a cabo usando métodos de rutina conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, se lleva a cabo usando un peroxiácido, en el que el peroxiácido puede ser el ácido peroxibenzoico, ácido perfórmico o ácido peracético, que se puede preparar in situ mezclando peróxido de hidrógeno y ácido fórmico en exceso o ácido acético en exceso. En una realización particular, es ácido perfórmico, preparado combinando ácido fórmico y peróxido de hidrógeno en una mezcla de reacción. En ciertas realizaciones, la oxidación se lleva a cabo añadiendo tetróxido de osmio y N-óxido de N-metilmorfolina.
La numeración de los átomos en las estructuras descritas en este documento se basa en el siguiente esquema, que usa la estructura química de morfina como referencia:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen16
grupo -OH, el producto de reacción de un compuesto de: fórmula (48) con ese grupo -OH forma un grupo que comprende un carbonato. Por lo tanto, los grupos R14, R15 y R16 incluyen, además de los respectivos grupos R14, R15 y R16, tales productos de reacción que contienen carbonato. Incluso adicionalmente, ciertas rutas de reacción descritas en este documento convierten la porción de carbonato del producto de reacción que contiene carbonato en un grupo éter. Por lo tanto, R , R y R incluyen adicionalmente dichos productos de reacción que contienen éter.
También debe entenderse que cuando se selecciona R14 para que sea un resto particular que no sea un grupo -OH, entonces R14 es también ese resto R14 particular. Asimismo, debe entenderse que cuando se selecciona R15 para que sea un resto particular que no sea un grupo -OH, entonces R15 es también ese resto R15 particular. Asimismo, debe entenderse que cuando se selecciona R16 para que sea un resto particular que no sea un grupo -OH, entonces R16 es también ese resto R16 particular.
Cuando un grupo(s) R , R y/o R es o contiene un grupo que contiene carbonato formado a partir de un grupo - OH, ese grupo que contiene carbonato puede convertirse de nuevo en el grupo -OH. La conversión del grupo que contiene carbonato en el grupo -OH se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada. Alternativamente, cuando un grupo R14, R1Sy/o R16 es un carbonato de alilo, ese carbonato de alilo se puede convertir primero en un grupo -O-alilo a través de una reacción de carboxilación catalizada por metal de transición, de acuerdo con la presente descripción. Después de eso, el grupo -O-alilo se puede convertir en un grupo -OH en presencia de un agente secuestrante de alilo adecuado, como se describe en este documento.
"Cantidad subestequiométrica" significa una cantidad que es más pequeña que las cantidades estequiométricas de un reactivo(s) de las reacciones descritas en este documento. Una cantidad subestequiométrica puede ser cualquier valor numérico dentro del intervalo de 0,001 a 99% en moles del reactivo de partida o los compuestos que tienen lugar en los esquemas de reacción descritos en este documento. En ciertos casos, la cantidad subestequiométrica está en el intervalo de 20 a 70% en moles, 25 a 65% en moles o 30 a 60% en moles del reactivo de partida, p. ej. 30% en moles o 60% en moles.
"Cantidad catalítica" es una cantidad subestequiométrica que es suficiente para ejercer un efecto catalítico sobre las reacciones descritas en este documento. Típicamente, una cantidad catalítica puede ser cualquier valor numérico dentro del intervalo de 0,01 a 99% en moles del reactivo de partida o los compuestos que tienen su lugar en los esquemas de reacción descritos en este documento. En ciertos casos, la cantidad catalítica está en el intervalo de 20 a 70% en moles, 25 a 65% en moles o 30 a 60% en moles del reactivo de partida o tiene cualquier valor numérico dentro de estos intervalos, p. ej. 30% en moles o 60% en moles. Un ejemplo ilustrativo para un compuesto catalítico al que se aplican estos intervalos es la sal de yoduro usada en el contexto de la presente descripción. En ciertos otros casos, la cantidad catalítica está en el intervalo de 0,001 a 30% en moles, 0,01 a 20% en moles, 0,1 a 10% en moles, 2 a 8% en moles, o 3 a 7% en moles del reactivo de partida o cualquier valor numérico dentro de estos intervalos, por ejemplo, aproximadamente 5% en moles. Un ejemplo ilustrativo para un compuesto al que se aplican estos intervalos es el catalizador de metal de transición usado en el contexto de la presente descripción.
"Consiste esencialmente en" en el contexto de la presente descripción significa que el(los) componente(s) nombrado(s) posteriormente se incluye(n) necesariamente pero que también pueden estar presentes otros ingredientes no enumerados que no afecten materialmente a las propiedades básicas. En ciertos casos, el componente nombrado posteriormente es el componente principal del compuesto nombrado antes del término. Por ejemplo, un disolvente que consiste esencialmente en un alcohol terciario contiene dicho alcohol terciario como componente principal, típicamente en una cantidad de más del 50% en volumen, y otros disolventes (p.ej. 1,2- dicloroetano, cloroformo, diclorometano, o acetonitrilo) en una cantidad total de menos del 50% en volumen. En estos casos, "que consiste esencialmente en" significa "que comprende entre 50% en volumen y 100% en volumen o cualquier valor numérico dentro de este intervalo del compuesto nombrado posteriormente". En ciertos casos, "que consiste esencialmente en" significa "que comprende de 80 hasta 100% en volumen (excepto 100% en volumen, ya que esto se representa por "que consiste en" en el contexto de la presente descripción) o cualquier valor numérico
dentro de este intervalo del compuesto nombrado posteriormente, por ejemplo como en "un disolvente que comprende de 80 hasta 100% en volumen de alcohol terciario".
Los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. En referencia a todos los 5 compuestos descritos en este documento que contienen uno o más dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique lo contrario, se pretende incluir a ambos isómeros geométricos tanto E como Z . Los métodos descritos en este documento se pueden usar con cada uno de los enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas de los reactivos descritos en este documento para proporcionar cada uno de los enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas de los productos descritos en este 10 documento.
En caso de duda sobre el acuerdo de una estructura química representada y un nombre químico, rige la estructura química representada.
Se apreciará que varias características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única realización a menos que se 15 excluya específicamente de otra forma en este documento. Por el contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado y/o en cualquier subcombinación adecuada a menos que se especifique lo contrario en este documento.
Las siguientes secciones no solo describen la invención reivindicada, es decir, los procesos para preparar el compuesto (57) (secciones 4.4 y 4.8), sino también los procesos para preparar sus materiales de partida (41) y (42) 20 (secciones 4.2, 4.3, 4.5, 4.6, 4.7 y 4.9).
4.2 Procesos para la conversión de oximorfona en N-alil noroximorfona y oxicodona en N-alil noroxicodona 4.2.1 Desalquilación de aminas terciarias y formación de intermedios de carbamato
El proceso para la preparación de N-alil noroxicodona se puede representar como que comprende dos etapas. En la primera etapa, que se representa en el Esquema 2, una amina terciaria se desmetila poniendo en contacto la amina 25 terciaria con un haloformiato de alilo (en este caso, cloroformiato de alilo, compuesto (102)) en un disolvente en presencia de una base para proporcionar el intermedio N-alil carbamato.
Esquema 2
imagen17
Las definiciones de R44 y R45 dependerán de los grupos funcionales presentes en R42 y R43
respectivamente. Se
imagen18
30 apreciará que cuando R42 es H, entonces -OR44 puede incluir carbonato de alilo
Del mismo modo, cuando R43 es H, entonces -OR45 puede ser un carbonato de alilo. El grado de formación de carbonato de alilo en las posiciones que comprenden R42 y R43 depende de la velocidad relativa de reacción en estos sitios en comparación con la velocidad de reacción de la amina terciaria. Los carbonatos de alilo pueden convertirse de nuevo en grupos -OH utilizando los métodos que se describen a continuación. Se apreciará además 35 que cuando -OR42 se selecciona para que sea un resto particular que no sea un grupo -OH, entonces -OR44 es también ese resto -OR42 particular. Asimismo, se apreciará que cuando se selecciona -OR43 para que sea un resto particular que no sea un grupo -OH, entonces -OR45 es también ese resto -OR43 particular.
La Tabla 1 resume los datos de cinco reacciones de acuerdo con el Esquema 2. Estas incluyen la N-desmetilación de: 3,14-bis-acetoxi-oximorfona (Reacción 1 en la Tabla 1), oxicodona (Reacción 2), oximorfona (Reacción 3) y 3-alil 40 oximorfona (Reacción 4). Cada una de las Reacciones 1-4 se llevó a cabo con exceso (al menos 6 equivalentes en exceso) de cloroformiato de alilo (compuesto (102)) en presencia de carbonato de potasio (1,5 equivalentes) en 1,2-
dicloroetano a temperatura de reflujo durante 48 horas. En las primeras cuatro reacciones, que se llevaron a cabo a la temperatura de reflujo de 1,2-dicloroetano (aproximadamente 84°C), se consumió el 50-78% del opioide inicial.
En la Reacción 5, la oximorfona se desmetila con un exceso de cloroformiato de alilo (compuesto (102)) en presencia de K2CO3 utilizando alcohol terc-amílico como disolvente. La reacción 5 se llevó a cabo de acuerdo con el 5 método descrito en el Ejemplo 3 (descrito a continuación), en el que se añaden cantidades adicionales de cloroformiato de alilo a lo largo de la duración de la reacción. En este caso, se consumió más del 97% de oximorfona.
Tabla 1
Reacción
R42 R43 Disolvente % de opioide de partida consumido
1
Acetilo Acetilo ClCH2CH2Cl 60
2
CH3 H ClCH2CH2Cl 78
3
H H ClCH2CH2Cl 62
4
Alilo H ClCH2CH2Cl 50
5
H H h,c^<ch’ I^OH ch3 >97
10 4.2.2 Descarboxilación catalizada por metal de transición para proporcionar productos de N-alilo
En la segunda etapa, el intermedio carbamato de N-alilo se descarboxila en una reacción catalizada por metal de transición para proporcionar el correspondiente derivado de N-alilo. Como se ilustra en el Esquema 3, los productos de carbamato de la Tabla 1 se pusieron en contacto con un catalizador de metal de transición que comprende paladio [0] en la reacción representada en el Esquema 3.
15 Esquema 3
imagen19
Las definiciones de R46 y R47 dependerán de los grupos funcionales presentes en R44 y R45, respectivamente. En el Esquema 3, R46 y R47 pueden ser -H, -CH3, acetilo o alilo. En ciertos casos, R47 es -H.
La Tabla 2 proporciona los resultados obtenidos tras la descarboxilación de los compuestos de partida de carbamato 20 funcionalizados con oximorfona y oxicodona identificados en la Tabla 2. Como se indica en la Tabla 2, la reacción con los compuestos de 3,14-bis-acetoxi proporcionó una mezcla compleja de productos (Reacción 1 de la Tabla 2 a continuación). Por el contrario, la descarboxilación de sustratos en los que los grupos 3- y 14-hidroxilo no estaban protegidos por acetilación y, por lo tanto, estaban presentes como grupos hidroxilo libres o como derivados de carbonato de los mismos, proporcionó rendimientos mejorados (Reacciones 2 y 3 de la Tabla 2). En estas 25 realizaciones, las reacciones de descarboxilación se llevaron a cabo en diclorometano a una temperatura de aproximadamente 25°C en presencia de una cantidad catalítica (0,05 equivalentes) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0].
Reacción R44 Tabla 2 R45 Conversión
30
1 acetilo acetilo Aproximadamente 5%, muchos productos
2 CH3 H/Carbonato de alilo(a) > 99%
3 Carbonato de alilo(b) H/Carbonato de alilo(a) > 99%
(a)Indica una mezcla de especies de carbonato de 14-hidroxilo y 14-alilo.
(b)Indica que la posición 3 del compuesto portaba un resto de carbonato de alilo. Como se indica a continuación, en la Reacción 3 de la Tabla 2, el resto 3-carbonato se convierte en el éter 3-alílico en las reacciones de descarboxilación catalizadas por metal de transición representadas en el esquema 3 (es decir, R46 es alilo).
También se ha encontrado que los alilcarbonatos 14-funcionalizados se someten selectivamente a descarboxilación 5 alílica, produciendo los productos de 14-hidroxilo deseados. Por lo tanto, en las Reacciones 2 y 3 de la Tabla 2, el producto de la reacción catalizada por metal de transición representada en el Esquema 3 es uno en el que R47 es -H.
También se ha encontrado que la descarboxilación alílica tuvo éxito con sustratos funcionalizados con 3-alilo, por ejemplo, donde R44 del Esquema 3 es un resto de carbonato de alilo (Reacción 3 de la Tabla 2). En este caso, el grupo 3-alilcarbonato se convirtió en un derivado de 3-alil-éter en lugar de en un hidroxilo libre (es decir, R46 es alilo). 10 El 3-alil-éter se puede convertir en el correspondiente 3-OH en una reacción catalizada por metal de transición en presencia de una base y un agente secuestrante de alilo (por ejemplo, metanol), como se representa en el Esquema 4.
Esquema 4
imagen20
15 En otras realizaciones, por ejemplo, como se representa en el Esquema 10, se puede evitar la formación del éter de 3-alilo incorporando una etapa de tratamiento de base después de la síntesis del derivado de carbamato de N-alilo que comprende un resto de 3-carbonato pero antes de la reacción de descarboxilación catalizada por el metal de transición representada en el Esquema 3 anterior y el Esquema 5 de más abajo.
4.3 Procesos para la conversión de oximorfona en naloxona y para la conversión de oripavina en naloxona
20 4.3.1 Proceso para la conversión de oximorfona en naloxona
Como se indica en la Sección 4.2.1, la oximorfona puede ponerse en contacto con el cloroformiato de alilo para proporcionar el 17-carbamato de oximorfona, 17-aliloxicarbonil-noroxomorfona (compuesto (105)) (por ejemplo, véase el Ejemplo 3 a continuación). El compuesto (105), a su vez, puede descarboxilarse para proporcionar el compuesto (104) (naloxona) en una reacción catalizada por un metal de transición, como se representa en el 25 Esquema 5.
Esquema 5
imagen21
La reacción de descarboxilación representada en el Esquema 5 puede incorporarse en un proceso global, representado en el Esquema 6, para la conversión de oripavina en naloxona. De hecho, el enfoque sintético del 30 Esquema 6 puede llevarse a cabo como un proceso de reacción directa sin aislamiento cromatográfico de los productos intermedios.
4.3.2 Proceso para la síntesis de naloxona de oripavina
La descarboxilación de 17-aliloxicarbonil noroximorfona catalizada por el metal de transición puede explotarse para proporcionar el proceso global para la conversión del producto natural oripavina (compuesto (106)) en el derivado 35 semisintético del mismo, naloxona (compuesto (104)) según el esquema de reacción representado a continuación. En estas reacciones, el 3-hidroxilo de la oripavina y los 3- y 14-hidroxilos del compuesto (107) y el compuesto (108) (oximorfona) no necesitan protegerse en una o más etapas separadas. Como se describe a continuación, se espera que el 3-OH fenólico reaccione con el reactivo de haloformiato de alilo empleado en la reacción de desmetilación para producir el carbonato de 3-alilo. Aunque el 14-OH es típicamente menos reactivo que el grupo 3-OH, también 40 se puede formar un grupo carbonato de 14-alilo por reacción con el reactivo de haloformiato.
5
10
15
20
25
30
imagen22
La Etapa 1 del Esquema 6 representa la oxidación de oripavina (compuesto (106)) en 14-hidroximorfinona (compuesto (107)) que puede llevarse a cabo poniendo en contacto la oripavina con un peroxiácido, tal como el ácido peracético, ácido perfórmico o ácido m-cloroperbenzoico. El peroxiácido se puede formar in situ, por ejemplo, mediante la adición de peróxido de hidrógeno a ácido acético o a ácido fórmico.
En la Etapa 2 del Esquema 6, el compuesto oxidado (compuesto (107)) se hidrogena a oximorfona (compuesto (108)). La hidrogenación se puede llevar a cabo, por ejemplo, con una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal precioso tal como un paladio soportado en carbono (Pd/C) o Pt/C (véase, por ejemplo, Krassnig et al. (1996) Arch. Pharm. Med. Chem. 329: 325 - 326; Patente de los Estados Unidos No. 5.112.975 de Wallace; Patente de los Estados Unidos No. 4.472.253 de Schwartz; y las patentes estadounidenses números 1.485.673 y 1.468.805 de Freund et al.). O el doble enlace 7,8 del compuesto (107) puede someterse a hidrogenación por transferencia para proporcionar el compuesto (108) (véase, por ejemplo, el documento WO 2005/097801 A1; el documento de patente de los Estados Unidos N° 6.177.567 B1; el documento WO 2006/094672 A1; y Fahrenholtz (1972) J. Org. Chem. 37 (13): 2204-2207).
En la etapa 3 del Esquema 6, la oximorfona se puede poner en contacto con un haloformiato de alilo, por ejemplo, el
cloroformiato de alilo
imagen23
(compuesto (102)), en un disolvente en presencia de una base
imagen24
49
El material de partida de la Etapa 3, la oximorfona (compuesto (106)), se recoge en un disolvente en presencia de una base. El disolvente puede ser cualquier disolvente adecuado en el que pueda proceder la reacción. En ciertas realizaciones, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en disolventes de éter, acetonitrilo, benceno, DMF, DMSO, N,N-dimetilpropionamida, DMPU, DMI, DME, DMAC, NMP, acetato de etilo, formiato de etilo, etil-metil- cetona, iso-butilmetilcetona, formamida, hexametilfosforamida, acetato de metilo, N-metilacetamida, N- metilformamida, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, sulfolano, tetrametilurea, THF, tolueno, CHCI3, CH2Cl2, 1,2- dicloroetano, acetona, alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 3-etil pentanol, 2-metil-2-hexanol, tetracloruro de carbono, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, trifluorotolueno, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, xileno, y combinaciones de dos o más de los mismos.
En realizaciones particulares de la Etapa 3, el disolvente comprende, consiste esencialmente, o es (es decir, consiste en) un alcohol terciario seleccionado del grupo que consiste en alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
metil-3-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 3-etilpentanol, 2-metil-2-hexanol y combinaciones de dos o más de los mismos. En una realización específica, el disolvente comprende alcohol terc-amílico. En otra realización específica, el disolvente consiste esencialmente en alcohol terc-amílico. En otra realización específica, el disolvente es alcohol de terc-amílico.
En ciertas realizaciones de la Etapa 3, la base se selecciona del grupo que consiste en sales de borato (tales como, por ejemplo, NaBO3), sales de fosfato di- y tri-básicas (tales como, por ejemplo, Na2HPO4, Na3PO4, combinaciones de los mismos), sales de bicarbonato (tales como, por ejemplo, NaHCO3, KHCO3, combinaciones de los mismos), sales de hidróxido (tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, combinaciones de los mismos), sales de carbonato (tales como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, combinaciones de dos o más de los mismos), y aceptores de protones orgánicos (tales como, por ejemplo, piridina, trietilamina, di-iso-propiletilamina, N-metilmorfolina, N,N- dimetilaminopiridina, combinaciones de dos o más de los mismos), tampones orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetan sulfónico (ACES), ácido N-(2-acetamido)-iminodiacético (ADA), ácido N,N-bis(2- hidroxietil)glicina (BICINE), ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico (CAPS), ácido 2-(ciclohexilamino) etanosulfónico (CHES), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinpropanosulfónico (EPPS), ácido 4-(2-hidroxietil) piperazin- 1-etanosulfónico (HEPES), ácido 2-(4-morfolinil)-etanosulfónico (MES), ácido 4-morfolinapropanosulfónico (MOPS), ácido 1,4-piperazindietanosulfónico (PIPES), ácido [(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]-1-propanosulfónico (TAPS), ácido 2-[(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]etanosulfónico (TES), cualquier sal de los mismos y/o combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertas realizaciones, la base se selecciona del grupo que consiste en NaHCO3, KHCO3, UHCO3, KHCO3, UHCO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, Na2HPO4, Na3PO4, K2HPO4, K3PO4, y combinaciones de dos o más de los mismos. En realizaciones específicas, la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, di-iso-propiletilamina, Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, y combinaciones de dos o más de los mismos. En una reacción específica, la base es NaHCO3.
La Etapa 3 del Esquema 6 puede llevarse a cabo en presencia de una sal de yoduro, que puede seleccionarse del grupo que consiste en Nal, KI, Lil, Csl, Rui, Mgl2, Cal2, NH4I, yoduro de tetrabutilamonio, y combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertas reacciones, la sal de yoduro es NaI. En ciertas reacciones, la sal de yoduro está presente en una cantidad subestequiométrica. En ciertas reacciones, la sal de yoduro está presente en una cantidad catalítica.
En una reacción, el haloformiato de alilo, en este documento el cloroformiato de alilo (compuesto (102)), se agrega a la mezcla y la reacción transcurre a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 15°C a aproximadamente 85°C, o de aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°C, o de aproximadamente 25°C a aproximadamente 75°C, o de aproximadamente 35°C a aproximadamente 70°C, o de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C, o de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C durante un período de tiempo inicial en el intervalo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2 horas, o de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1,5 horas, o de aproximadamente 0,75 horas a aproximadamente 1,25 horas. En ciertas reacciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 55°C. En ciertas reacciones, la reacción se lleva a cabo durante un período inicial de aproximadamente una hora. Se analiza una alícuota de la mezcla para determinar el grado de la reacción. Si la reacción no se ha llevado a cabo en la medida deseada, la mezcla se calienta, eliminando así el agua (por ejemplo, como un azeótropo con alcohol terc-amílico) y cloroformiato de alilo, así como cualquier etanol, cloruro de alilo o alcohol alílico que pueda estar presente en la reacción. Después de enfriar, el disolvente se reabastece según sea necesario, se añade reactivo de haloformiato de alilo adicional y la reacción se continúa. Este ciclo de prueba, destilación, reabastecimiento de disolvente y adición de haloformiato de alilo puede repetirse una o más veces. En ciertos casos, particularmente cuando se omite la etapa de tratamiento de base (Etapa 4A del Esquema 10 a continuación), el resto R48 del producto de carbamato de alilo puede ser un resto aliloxicarbonilo y, en ciertos casos, R49 será un resto hidroxilo mientras que, en otras realizaciones, R48 y R49 serán ambos restos aliloxicarbonilo. Cuando R48 y R49 son cada uno restos hidroxilo, el compuesto es 17-aliloxicarbonil noroximorfona, compuesto (105).
En ciertas reacciones, por ejemplo, aquellas en las que R48 y/o R49 son grupos aliloxicarbonilo, la Etapa 4 puede implicar múltiples subetapas que dan como resultado la conversión del intermedio 17-aliloxicarbonilo, que lleva un resto 3-aliloxicarbonilo y/o un resto 14-aliloxicarbonilo, al producto final, naloxona, como se representa en el Esquema 6. La etapa 4 del Esquema 6, por lo tanto, refleja la conversión del grupo carbamato de alilo (grupo 17- aliloxicarbonilo) a un resto N-alilo a través de la reacción catalizada por metal de transición representada en los Esquemas 1 y 3, y donde tanto R48 como R49 o bien son grupos hidroxilo o se convierten en grupos hidroxilo, el producto de la Etapa 4 del Esquema 6 es el compuesto (104), es decir, naloxona.
Más específicamente, el producto de la Etapa 3 del Esquema 6 (es decir, los compuestos de fórmula (70)) puede incluir ambos de los siguientes compuestos.
5
10
15
imagen25
Es decir, se espera que el producto de la Etapa 3 del Esquema 6 lleve un grupo aliloxicarbonilo tanto en la posición 3 como en la posición 17, y también puede transportar un resto aliloxicarbonilo en la posición 14 además. En ciertos casos, el producto de la Etapa 3 del Esquema 6 lleva un hidroxilo libre en la posición 14 y, en casos particulares, el producto de la Etapa 3 del Esquema 6 es casi completamente compuesto (109).
En ciertas reacciones, particularmente en puntos de tiempo tempranos (véase, por ejemplo, el Ejemplo 3), un producto inicial de la Etapa 3 del Esquema 6, puede ser el compuesto (145):
imagen26
y, por lo tanto, los productos de la Etapa 3 del Esquema 6 pueden incluir el compuesto (145), el compuesto (109) y el compuesto (110).
En una reacción, el producto o los productos de la Etapa 3 del Esquema 6 se ponen en contacto con un catalizador de metal de transición, por lo que el grupo 14-aliloxicarbonilo se convierte en un hidroxilo, el grupo N-alilcarbamato se convierte en un resto N-alilo, y el 3-aliloxicarbonilo se convierte en un resto de 3-alil-éter, como se representa en el Esquema 7.
Esquema 7
imagen27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En ciertas reacciones, la mezcla de 3,17-dialiloxicarbonil-noroximorfona (compuesto (109)) y 3,14,17- trialiloxicarbonil-noroximorfona (compuesto (110)) se disuelve en un disolvente (por ejemplo, cloroformo o cloruro de metileno) y se agrega un catalizador de metal de transición adecuado, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0]. La reacción de descarboxilación se lleva a cabo durante un tiempo adecuado y a una temperatura apropiada para que la reacción se complete. En una realización, la reacción se lleva a cabo durante cuatro horas a una temperatura de aproximadamente 20°C.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El aceite resultante se recoge en un disolvente, por ejemplo, acetato de etilo, se extrae con ácido, por ejemplo, HCl 0,5 N, y la capa acuosa se lava con un disolvente orgánico, que en un caso es acetato de etilo. La capa acuosa se basifica, por ejemplo, a pH 9,1 usando NaOH acuoso al 50%, y se extrae con un disolvente orgánico que, en un caso, es cloroformo. Las capas orgánicas recuperadas se combinan, se secan, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite que comprende el producto, 3-alil-naloxona (compuesto (103)), como se representa en el Esquema 7 anterior.
En una reacción, el producto de 3-alil-éter-naloxona (compuesto (103)) se desalila con oxígeno a naloxona, por contacto con un catalizador de metal de transición adecuado, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0], en presencia de una base y un agente secuestrante de alilo. En ciertas reacciones, la base es K2CO3.
En una reacción, el agente secuestrante de alilo puede seleccionarse del grupo que consiste en 2-etilhexonato de sodio, morfolina, dimedona, ácido 4-metilbencenosulfínico, hidroximetilsulfinato de sodio, ácido bencenosulfínico, tolueno sulfinato de sodio, 2-tiofeno sulfinato de sodio, tolueno sulfinato de tetrabutilamonio, ácido N,N-dimetil barbitúrico, 4-cloro-3-nitrobenceno sulfinato sódico, ácido fórmico, dietil amina, metanol, etanol, y combinaciones de dos o más de los mismos. En otra reacción, el agente secuestrante de alilo es metanol.
En una reacción particular, la base es K2CO3 y el agente secuestrante de alilo es metanol, es decir, la reacción es la representada en el Esquema 8.
Esquema 8
imagen28
(103) (104)
Por lo tanto, en una reacción, la 3-alil-éter-naloxona se recoge en un disolvente adecuado y se pone en contacto con una base y un catalizador de metal de transición en presencia de un agente secuestrante de alilo. La base puede seleccionarse entre las descritas anteriormente como útiles en la Etapa 3 del Esquema 6, y el catalizador de metal de transición es un catalizador que comprende un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en Pd [0], Pd [II], Ni [0], Ni [II], Mo [0], Ru [II], Rh [I], y combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertas reacciones, el catalizador de metal de transición es un complejo seleccionado del grupo que consiste en Pd(PPh3)4, Pd(Ph2P(CH2)4PPh2)2, Ni(PPh3)4, Ni(Ph2P(CH2)4PPh2)2, ((pentametilciclopentadienil)RuCl)4, [Pd(DBA)2]/PPh3, [Pd(OAc)2]/PPh3, [Ni(COD)2]/PPh3, NiCl2/PPh3, Ni[P(OEt)3]4, [Mo(CO)a-DPPE], RhH(PPh3)4-P(n-Bu)3 y
combinaciones de dos o más de los mismos. En otra reacción, el catalizador de metal de transición comprende 1, 2, 3 ó 4 restos de fosfina. En otra reacción, el catalizador de metal de transición es tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0]. En una reacción, la base es carbonato de potasio y el agente secuestrante de alilo es metanol. La reacción de desalilación se lleva a cabo durante un tiempo adecuado y a una temperatura apropiada para que la reacción se complete; en una reacción, la reacción se lleva a cabo durante cuatro horas a una temperatura de aproximadamente 20°C, es decir, una temperatura típicamente dentro del intervalo de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, o de aproximadamente 17°C a aproximadamente 23°C, o desde aproximadamente 19°C a aproximadamente 21°C.
La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El aceite resultante se recoge en un disolvente, por ejemplo, acetato de etilo, se extrae con ácido, por ejemplo, HCl 0,5 N, y la capa acuosa se lava con un disolvente orgánico, que en una reacción es acetato de etilo. La capa acuosa se basifica, por ejemplo, a pH 9 usando NaOH acuoso al 50%, y se extrae con un disolvente orgánico que, en una reacción, es cloroformo. Las capas orgánicas recuperadas se combinan, se secan, se filtran y se concentran para proporcionar un aceite que comprende el producto, naloxona.
Las reacciones de los Esquemas 7 y 8 pueden combinarse incluyendo una base y un agente secuestrante de alilo en la mezcla de reacción usada para la desalilación descarboxilada, proporcionando así el esquema de reacción representado en el Esquema 9.
imagen29
En ciertas reacciones, el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4, la base es K2CO3, el disolvente es cloroformo, y el agente secuestrante de alilo es metanol. La reacción representada en el Esquema 9 permite, por lo 5 tanto, la formación de naloxona a partir de los intermedios 3,17-dialiloxicarbonilo y 3,14,17-trialiloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos, en una sola etapa.
4.3.3 Proceso adicional para preparar naloxona a partir de oripavina
En otro enfoque, los grupos 3-alilcarbonato y 14-alilcarbonato pueden escindirse antes de la descarboxilación catalizada por el metal de transición del resto 17-carbamato. En esta reacción, una vez que la Etapa 3 del Esquema 10 6 se considera completa, se añaden base y agua y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura y durante un
tiempo suficiente para hidrolizar los restos 3-aliloxicarbonilo y 14-aliloxicarbonilo. Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidifica primero a un pH de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 2, y las capas se dejan separar. La capa orgánica se retiene, se lava con hidrogenosulfato sódico al 10% y se concentra para proporcionar 17-aliloxicarbonil-noroximorfona. Esta etapa de hidrólisis puede incorporarse en un proceso global, por ejemplo, para 15 la producción de naloxona a partir de oripavina, como se representa en el Esquema 10.
5
10
15
20
25
30
imagen30
(106) (107) (108)
l±
imagen31
La etapa de hidrólisis mediada por bases descrita anteriormente se representa como la Etapa 4A en el Esquema 10 y la etapa de descarboxilación catalizada por metal de transición (Etapa 4B del Esquema 10) corresponde a la reacción representada en los Esquemas 3 y 5 anteriores.
En ciertas reacciones, los compuestos de fórmula (109) y fórmula (110) se convierten en el compuesto (104) en la Etapa 4C mediada por un catalizador de metal de transición en presencia de un agente secuestrante de alilo (por ejemplo, como se representa en el Esquema 9).
En un proceso del Esquema 10, la oripavina (compuesto (106)) se oxida (Etapa 1) con un peroxiácido a 14-hidroxi morfinona (compuesto (107)). El peroxiácido puede ser el ácido peroxibenzoico, ácido perfórmico o ácido peracético, que se puede preparar in situ mezclando peróxido de hidrógeno y ácido fórmico en exceso o ácido acético en exceso. En una realización particular, la oripavina se oxida en ácido perfórmico, preparada combinando oripavina, ácido fórmico y peróxido de hidrógeno en una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C, o de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C, o de aproximadamente 35°C a aproximadamente 65°C, o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C, o de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3,5 horas, o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, o de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas, hasta que se consuma el material de partida. En realizaciones particulares, la oxidación se lleva a cabo a aproximadamente 48°C durante aproximadamente 2 horas.
El producto bruto, la 14-hidroxi-morfinona (compuesto (107)) de la reacción de oxidación (Etapa 1) se lleva luego directamente a la segunda etapa sin purificación. Por lo tanto, una vez que se completa la oxidación, la 14-hidroxi- morfinona en bruto (compuesto (107)) se hidrogena (Etapa 2) en presencia de un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno a 40-45°C (Etapa 2) para proporcionar la oximorfona (compuesto (108)). El hidrógeno puede proporcionarse a una presión de aproximadamente 15-70 psig (103-482 KPa), o de aproximadamente 20-65 psig (138-448 KPa), o de aproximadamente 25-60 psig (710-414 KPa), o de aproximadamente 30-55 psig (207-379 KPa), o de aproximadamente 35-50 psig (241-345 KPa). En una reacción, se proporciona hidrógeno a una presión de 4045 psig (276-310 KPa). La hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C, o de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C, o de aproximadamente 35°C a aproximadamente 65°C, o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C. En ciertas reacciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 45°C. La mezcla de reacción se enfría entonces a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 2°C a
5
10
15
20
25
30
35
aproximadamente 10°C y se filtra para eliminar el catalizador. El pH del filtrado se ajusta y la mezcla de reacción se agita para permitir que la base libre de oximorfona cruda resultante forme un precipitado que se filtra, lava y seca.
La oximorfona bruta, que contiene agua residual y, en algunos casos, también puede contener etanol residual, se disuelve en alcohol terc-amílico y la solución se seca para eliminar el agua. Esta solución de oximorfona se trata entonces con exceso de cloroformiato de alilo (compuesto (102)) y bicarbonato de sodio a 70-85°C (Etapa 3). Una vez que se completa la reacción (es decir, la conversión de oximorfona a 3-alilcarbonato-N-alilcarbamato de noroximorfona (compuesto (109)), en el que ninguno, algunos o todos los 14-OH también pueden convertirse en un grupo 14-alilcarbonato (es decir, el compuesto (110)), se añaden agua y carbonato de sodio y, en la Etapa 4A, la mezcla se calienta a 80-85°C durante al menos 15 horas para destruir el exceso de cloroformiato de alilo e hidrolizar el resto 3-carbonato, así como cualquier grupo de 14-carbonato que pudiera estar presente, proporcionando el derivado de 17-alilcarbamato de noroximorfona (compuesto (105)). El producto, noroximorfona-17-alilcarbamato, se puede extraer en un disolvente orgánico adecuado que se puede filtrar, lavar y secar usando procesos de tratamiento normales. Si se desea, el producto puede recuperarse por evaporación de ese disolvente.
La reacción de oximorfona con cloroformiato de alilo puede llevarse a cabo en presencia de una sal de yoduro, que puede seleccionarse del grupo que consiste en Nal, KI, Lil, Csl, Rui, Mgh, Cal2, NH4I, yoduro de tetrabutilamonio, y combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertas reacciones, la sal de yoduro es Nal. En ciertas reacciones, la sal de yoduro está presente en una cantidad subestequiométrica. En ciertas reacciones, la sal de yoduro está presente en una cantidad catalítica.
En la reacción de descarboxilación, la Etapa 4B, la N-alil carbamato noroximorfona (compuesto (105)) se recoge en un disolvente apropiado, p. ej. cloroformo, y se pone en contacto con un catalizador de metal de transición, p. ej. tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0]. La mezcla resultante se deja agitar a una temperatura de aproximadamente 20°C antes de filtrarse, por ejemplo, a través de una almohadilla de CELITE. El producto deseado, naloxona (compuesto (104)), se separa a continuación de la reacción mediante procesos normales de tratamiento.
4.3.4 Otros procesos para la conversión de oximorfona a noroximorfona-17-alilcarbamato y a naloxona
En otra reacción, la oximorfona se convierte en noroximorfona-17-alilcarbamato en dos etapas, como se representa en el Esquema 11.
Esquema 11
imagen32
Como se proporciona anteriormente, el material de partida de oximorfona (compuesto (108)) se puede preparar a partir de oripavina (compuesto (106)) según los métodos representados en los Esquemas 6 y 10 anteriores, y el producto noroximorfona-17-alilcarbamato (compuesto (105)) puede convertirse en naloxona (compuesto (104)) mediante las reacciones de descarboxilación catalizadas por metal de transición representadas en los Esquemas 3, 5, 6, 7, 9 y 10 anteriores.
En una reacción adicional, la oximorfona puede convertirse en naloxona como se representa en el Esquema 12.
5
10
15
20
25
imagen33
imagen34
Aunque el catalizador de metal de transición se representa en el Esquema 12 como "Pd [0]", como se indicó anteriormente, otros catalizadores de metal de transición, que incluyen a aquellos catalizadores de metal de transición que comprenden Pd [II], Ni [0], Ni [II] , Mo [0], Ru [II] y Rh [I], se pueden usar en esas reacciones. En otra reacción, el catalizador de metal de transición comprende 1, 2, 3 ó 4 restos de fosfina. En otra reacción, el catalizador de metal de transición es tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0].
4.4 Síntesis de noroximorfona a partir de oximorfona y de naloxona
La presente invención, como se reivindica, pertenece a un método para la conversión de oximorfona y naloxona en noroximorfona, como se representa en el Esquema 14.
Esquema 14
imagen35
Se pone en contacto la naloxona (compuesto (104)) con un agente secuestrante de alilo, por ejemplo, el ácido N,N- dimetil barbitúrico (compuesto (146)), y un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0], en diclorometano a una temperatura de aproximadamente 20°C. Se agrega naloxona como una suspensión en diclorometano, y la mezcla resultante se agita durante la noche a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 70°C, o de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C, o de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C. La mezcla se enfría y los sólidos se recogen por filtración, se lavan con diclorometano y luego se lavan con agua. Los sólidos lavados se disuelven en ácido acuoso (por ejemplo, agua:ácido sulfúrico concentrado 10:1) a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 70°C, o de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C, o de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C, y la solución se lava con diclorometano antes de basificarse a un pH dentro del intervalo de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10, por ejemplo, usando hidróxido de amonio al 28%. Los sólidos se recogen por filtración y se secan para proporcionar el producto deseado, noroximorfona (véase, por ejemplo, el Ejemplo 7).
En otros aspectos de esta realización, por ejemplo, la oximorfona primero se convierte en naloxona mediante los métodos representados en los Esquemas 10 y 12 anteriores, y luego en noroximorfona mediante el método
5
10
15
20
25
30
35
representado en el Esquema 14, proporcionando así un proceso global para la conversión de oximorfona a noroximorfona.
4.5 Método para preparar los compuestos de fórmula (41)
La presente descripción proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula (41)
imagen36
1416 15
En una realización particular, R y R son cada uno -OH, y R es =O, y, por lo tanto, el compuesto de fórmula (41) es naloxona.
En una reacción, R14 se selecciona de -OC(O)OCH2CH=CH2, y -OH y R16 es -OH. En otra reacción, R14, R14, R16 y R16 son cada uno -OH y R15 y R15 son cada uno =O.
El catalizador de metal de transición puede seleccionarse del grupo que consiste en Pd(PPh3)4, Pd(Ph2P(CH2)4PPh2)2, Ni(PPh3)4, Ni(Ph2P(CH2)4PPh2)2, ((pentametilciclopentadienil)RuCl)4, [Pd(DBA)2]/PPh3, [Pd(OAc)2]/PPh3, [Ni(COD)2]/PPh3, NiCh/PPha, Ni[P(OEt)3]4, [Mo(CO)6-DPPE], RhH(PPha)4-P(n-Bu)3, y combinaciones de dos o más de los mismos. En otra reacción, el catalizador de metal de transición comprende 1, 2, 3 ó 4 restos de fosfina. En otra reacción, el catalizador de metal de transición es tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0].
En ciertas reacciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad subestequiométrica. En ciertas reacciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad catalítica. En ciertas reacciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad de 0,001 a 30% en moles o cualquier valor numérico dentro de este intervalo. En ciertas reacciones, el catalizador de metal de transición está presente en una cantidad de 0,1 a 10% en moles o cualquier valor numérico dentro de este intervalo (como aproximadamente 5% en moles).
En otra reacción, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en CHCh, CH2Cl2, 1,2-dicloroetano, tolueno, THF, acetato de etilo, acetona, alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 3-etil pentanol, 2-metil-2-hexanol, acetonitrilo, benceno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, dMf, trifluorotolueno, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, xileno, y combinaciones de dos o más de los mismos.
En ciertas reacciones, el grupo protector de oxígeno, R17, se selecciona del grupo que consiste en terc-butil- difenilsililo, terc-butil-dimetilsililo, trimetilsililo, tri-iso-propilsililo, terc-butildimetilsililoximetilo, p-metoxietoximetilo, [bis- (4-metoxifenil)fenilmetilo)], metoximetilo, para-metoxibencilo, metiltiometilo, pivaloilo, metilo, etoxietilo, trifenilmetilo, - C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR18, y -alquilo (C1-C6), estando cada alquilo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R21 seleccionados independientemente; R18 es -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), o -alquinilo (C2-C6), estando cada alquilo, alquenilo y alquinilo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R21 seleccionados independientemente; y cada R21 se selecciona independientemente de -OH, -CI, -Br, -I, -NH2, -CN y fenilo.
4.5.1 Método para preparar compuestos de fórmula (41): Hidrólisis de 3-éter
5
10
15
20
25
30
35
En un método para preparar un compuesto de fórmula (41), en el que el resto R es -OH, proporcionando de este
modo un compuesto de fórmula (44)
imagen37
el compuesto de fórmula (44) se puede
preparar poniendo en contacto un compuesto de fórmula (43)
imagen38
con base
para proporcionar el compuesto de fórmula (44), donde R16 se selecciona de -OH, -H, y -OR17; R15 se selecciona de -OH, -H, -OR17, =O y =cH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno. En ciertos casos, R15 es =O y R16 es -OH y, por lo tanto, el compuesto de fórmula (44) es naloxona.
En reacciones particulares, la base se selecciona del grupo que consiste en Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, LiOH, y combinaciones de dos o más de los mismos.
En otras reacciones, el éter alílico se puede escindir (1) en presencia de Pd/C, ácido para-toluenosulfónico en agua o metanol a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 6 horas (véase, por ejemplo, Boss et al. (1976) Angw. 24Chem., Int. Ed., Engl. 15: 558); (2) en presencia de dióxido de selenio/ácido acético en dioxano a temperatura de reflujo durante aproximadamente una hora (véase, por ejemplo, Kariyone et al. (1970) Tetrahedron Lett. 11(33): 2885 - 2888); (3) en presencia de NaAlH2(OCH2CH2OCH3) en tolueno a temperatura de reflujo durante aproximadamente diez horas (véase, por ejemplo, Kametani et al. 1976) J. Org. Chem. 41: 2545); (4) en presencia de Ph3P/Pd(OAc)2 en ácido fórmico a aproximadamente 90°C durante una hora (véase, por ejemplo, Hey et al. (1973) Angew. Chem., Int. Ed., Engl. 12: 928); (5) en presencia de un catalizador de Pd [0], Bu3¿nH, en ácido acético y para-nitrofenol (véase, por ejemplo, Four et al. (1982) Tetrahedron Lett. 23: 1825); (6) en presencia de Pd(Ph3P)4 y LiBH4 en THF (véase, por ejemplo, Bois-Choussey et al. (1996) J. Org. Chem. 61: 9309); en este método, NaBH4 también se puede usar como un agente secuestrante de alilo (véase, por ejemplo, Beugelmans et al. (1994) Tetrahedron Lett. 35: 4349); (7) en presencia de Pd(Ph3P)4 y PhSiH3 durante aproximadamente 0,5 horas (véase, por ejemplo, Dessolin et al. (1995) Tetrahedron Lett. 36: 5741); (8) en presencia de cloruro de bis(benzonitrilo)paladio (II), en benceno a temperatura de reflujo durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 20 horas (véase, por ejemplo, Bruce et al., "Cleavage of Allyl Phenyl Ethers by Bis(benzonitrile)palladium (II) Chloride" (julio de 1981) J. Chem. Res. Synop. No. 7, p. 193); (9) en presencia de etanol de RhCh en etanol a la temperatura de reflujo (véase, por ejemplo, Martin et al. (1982) J. Org. Chem. 47: 1513); (10) en presencia de LiPPh2 en THF a temperatura de reflujo durante aproximadamente cuatro horas (véase, por ejemplo, Mann et al., "761. The Dealkylation of Alkyl Aryl Ethers and Sulphides by Diaryl-phosphide and -arsenide lons" (1965) J. Chem. Soc. pp. 4120-4127); (11) en presencia de SiCl4 y NaI, en CH2O2 y acetonitrilo durante aproximadamente ocho horas (véase, por ejemplo, Bhatt et al. (Dic. 1982) Synthesis 12: 1048 - 1050); y (12) en presencia de NaBH4 e I2 en THF a 0°C (véase, por ejemplo, Thomas et al. (1997) Tetrahedron Lett. 38:4721).
4.5.2 Método para preparar compuestos de fórmula (41): Haloformiato de alilo
La presente descripción también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (41)
imagen39
en el cual un compuesto de fórmula (45) o
imagen40
se pone en
contacto con un compuesto de fórmula (48)
imagen41
en un disolvente que comprende una base para
5
10
15
20
25
30
35
imagen42
que puede descarboxilarse en para proporcionar un compuesto de
proporcionar un compuesto de fórmula (95)
la reacción catalizada por metal de transición descrita en la Sección 4.3.1
14 14' 15 15' 16 16'
fórmula (41), donde R , R , R , R , R , R y X se definen como anteriormente. Como se discutió anteriormente, para un grupo que contiene carbonato presente en R , R y/o R , formado a partir de un grupo R , R , y/o R - OH, respectivamente, ese grupo que contiene carbonato se puede convertir nuevamente en el grupo -OH.
En ciertas reacciones, la base se selecciona del grupo que consiste en Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, LiOH, y combinaciones de dos o más de los mismos.
En ciertas reacciones, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en CHCh, CH2Cl2, 1,2-dicloroetano, tolueno, THF, acetato de etilo, acetona, alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2,3-dimetil-3- pentanol, 3-etil pentanol, 2-metil-2-hexanol, acetonitrilo, benceno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, 1,2- diclorobenceno, DMF, trifluorotolueno, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, xileno, y combinaciones de dos o más de los mismos.
En reacciones particulares, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en alcohol terc-amílico, alcohol terc- butílico, 3-metil-3-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-pentanol, 2-metil-2-hexanol, y combinaciones de dos o más de los mismos. En una realización específica, el disolvente es alcohol terc-amílico.
En otro caso, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de una sal de yoduro que se puede seleccionar de, por ejemplo, NaI, KI, LiI, CsI, RuI, Mgh, Cah, NH4I, yoduro de tetrabutilamonio y combinaciones de dos o más de los mismos. En ciertas realizaciones, la sal de yoduro es NaI.
4.5.3 Método para preparar compuestos de fórmula (41): Eliminación de p-carbono de un grupo saliente La presente descripción proporciona también un método para preparar un compuesto de fórmula (41), en el que un
imagen43
selecciona de -CI, -Br, -I, -OS(O)2C4Fg, -OS(O)2CF3, -OS(O)2F, -para-tolueno sulfonato y -OS(O)2CH3. En una reacción específica, Y es -CI.
En ciertas reacciones, el compuesto de fórmula (47) se convierte en un compuesto de fórmula (42) en condiciones y/o en presencia de un reactivo que promueve la eliminación del grupo saliente, Y. En una reacción, la eliminación del grupo saliente Y es promovida por calor. En otra reacción, la eliminación del grupo saliente Y se promueve por la exposición a la luz de una longitud de onda apropiada. En otra reacción, la eliminación del grupo saliente Y se promueve incluyendo un reactivo que es una base. Cuando el reactivo es una base, puede, por ejemplo, seleccionarse del grupo que consiste en NaOH, KOH, terc-BuONa, terc-BuOK, di-iso-propilamida de litio, hidruro de sodio, terc-butil-litio, LiAlH4, AlCh, trietilamina, etóxido de sodio, LiN(Et)2, KOAc, y combinaciones de dos o más de los mismos.
El compuesto de fórmula (42) puede descarboxilarse en la reacción catalizada por metal de transición descrita en la Sección 4.3.1 para proporcionar un compuesto de fórmula (41). En ciertas reacciones, la base se selecciona del
10
grupo que consiste en NaOH, KOH, terc-BuONa, terc-BuOK, di-iso-propilamida de litio, hidruro de sodio, terc-butil- litio, LiAlH4, AlCl3, trietilamina, etóxido de sodio, LiN(Et)2, KOAc, y combinaciones de dos o más de los mismos.
4.5.4 Método para preparar compuestos de fórmula (41): Hidrólisis de 3-carbamato
La presente descripción también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula (41) que
imagen44
4.5.5 Método para preparar compuestos de fórmula (41): Intercambio de carbamato
La presente descripción también proporciona un método para preparar compuestos de fórmula (41), que comprende
poner en contacto un compuesto de fórmula (45)
imagen45
imagen46
con un compuesto de fórmula (10)
para proporcionar un compuesto de fórmula (60) R en donde R ,
R14, R15, R15; R16, R16 y X se definen como se indicó anteriormente.
El compuesto de fórmula (60) se pone en contacto con un compuesto derivado de alcóxido de fórmula
(61)
imagen47
para proporcionar el compuesto de fórmula (95)
imagen48
En
esta reacción, R9 se selecciona de fenilo y 4-nitro-fenilo; R14', R15 y R16' se definen como anteriormente y M se selecciona del grupo que consiste en Na, K y Li. El compuesto de fórmula (95) se puede convertir en el compuesto
5
10
15
20
25
30
35
imagen49
descarboxilarse en una reacción catalizada por metal de transición como para proporcionar un compuesto de fórmula (41).
El compuesto de fórmula (42) puede se describe en la Sección 4.3.1 anterior,
La formación del compuesto derivado de alcóxido de fórmula (61) y las condiciones para la reacción del compuesto derivado de alcóxido de fórmula (61) con el compuesto de fórmula (60) para proporcionar el compuesto de fórmula (42) se pueden llevar a cabo de acuerdo con los métodos descritos por Villani et al. (1986) Arzneim-Forsch./Drug Res. 36(II), n. ° 9: 1311-1314. Por consiguiente, en una reacción, el derivado de alcóxido es NaO-CH2CH=CH2 y se prepara haciendo reaccionar sodio con un exceso molar de 15-30 veces de HO-CH2CH=CH2 para proporcionar una solución de alcóxido que se pone en contacto con una solución de un compuesto de fórmula (60), y la mezcla se calienta a 100°C durante cuatro horas y luego se deja reposar a una temperatura de aproximadamente 20°C durante aproximadamente 16 horas, para proporcionar como producto deseado un compuesto de fórmula (42).
4.6 Método para preparar compuestos de fórmula (41): eliminación de p-carbono de un grupo saliente
La presente descripción proporciona un método para preparar compuestos de fórmula (41), en los que un
compuesto de fórmula (47)
imagen50
se pone en contacto con un catalizador de metal
14 14' 15 15' 16 16'
de transición en un disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula (41), donde R, R, R, R,R, R e Y se definen como anteriormente. El grupo saliente Y se puede seleccionar de -CI, -Br, -I, -OS(O)2C4Fg, -OS(O)2CF3, -OS(O)2F, para-tolueno sulfonato, y -OS(O)2CH3. En una reacción específica, Y es -CI. Como se discutió anteriormente, para un grupo que contiene carbonato presente en R14, R15, y/o R16, formado a partir de un grupo R14, R15 y/o R16 -OH, respectivamente, ese grupo que contiene carbonato puede convertirse de nuevo en el grupo - OH antes de la adición del catalizador de metal de transición.
El grupo protector del oxígeno, R17, puede seleccionarse del grupo que consiste en terc-butil-difenilsililo, terc-butil- dimetilsililo, trimetilsililo, tri-iso-propilsililo, terc-butildimetilsililoximetilo, beta-metoxietoximetilo, [bis-(4-metoxifenil) fenilmetilo], metoximetilo, para-metoxibencilo, metiltiometilo, pivaloílo, metilo, etoxietilo, trifenilmetilo, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR24, y -alquilo (C1-C6), estando cada alquilo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R25 seleccionados independientemente; R24 es -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), o -alquinilo (C2-C6), estando cada alquilo, alquenilo y alquinilo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R25 seleccionados independientemente; y cada R25 se selecciona independientemente de -OH, -CI, -Br, -I, -NH2, -CN y fenilo.
En ciertos métodos, el catalizador de metal de transición se selecciona del grupo que consiste en Pd(PPh3)4, Pd(Ph2P(CH2)4PPh2)2, Ni(PPh3)4, Ni(Ph2P(CH2)4PPh2)2, ((pentametilciclopentadienilo)RuCl)4, [Pd(DBA)2]/PPh3, [Pd(OAc)2]/PPh3, [Ni(COD)2]/PPh3, NiCh/PPha, Ni[P(OEt)3]4, [Mo(CO)6-DPPE], RhH(PPha)4-P(n-Bu)3, y
combinaciones de dos o más de los mismos. En otro método, el catalizador de metal de transición comprende 1, 2, 3 ó 4 restos de fosfina. En otro método, el catalizador de metal de transición es tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0].
En métodos particulares, R 'y R 'se seleccionan cada uno independientemente de -OH y -OC(O)O(CH2)3Y, y R es =O.
Otros métodos comprenden:
5
10
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (45)
imagen51
con un compuesto de fórmula (46)
imagen52
imagen53
para proporcionar un compuesto de fórmula (47)
(b) opcionalmente, convertir el compuesto de fórmula (47) en el compuesto de fórmula (94)
imagen54
(47) o el compuesto de fórmula (94) en un compuesto de fórmula (42)
imagen55
y
(d) convertir el compuesto de fórmula (42) en el compuesto de fórmula (41), donde R14, R14, R15, R15, R16, R16, X e Y se definen como anteriormente.
Para un grupo que contiene carbonato presente en R ', R , y/o R ', formado a partir de un grupo R , R , y/o R - OH, respectivamente, ese grupo que contiene carbonato puede convertirse de nuevo en el grupo -OH después de la etapa de descarboxilación.
4.7 Método para preparar compuestos de fórmula (45)
5
10
15
20
25
En ciertos métodos descritos anteriormente, el compuesto de fórmula (45)
imagen56
es un
compuesto de fórmula (51)
imagen57
es decir, un compuesto de fórmula (45) en el que R es =O
y R es -OH.
El compuesto de fórmula (51) puede prepararse mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (52)
imagen58
para proporcionar un compuesto de fórmula (53) la hidrogenación del compuesto de fórmula (53) para proporcionar el compuesto de fórmula (51)
imagen59
En una reacción, R14 es -OH. En otra reacción, R14 es -OCH3.
y
En una reacción, el compuesto de fórmula (52) se oxida al producto de fórmula (53) con ácido perfórmico, que se puede preparar in situ mezclando peróxido de hidrógeno y ácido fórmico en exceso. La reacción se calienta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, o dentro del intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C, o dentro del intervalo de aproximadamente 40°C a
aproximadamente 60°C, y mantenido a esa temperatura durante un tiempo suficiente para permitir que se consuma el material de partida. En ciertos casos, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C durante aproximadamente dos horas.
El producto oxidado, un compuesto de fórmula (53), puede tomarse como el producto bruto de la reacción de oxidación directamente en la siguiente etapa (hidrogenación del doble enlace 7,8) sin purificación. En esta reacción, el compuesto bruto de fórmula (53) se hidrogena en presencia de un catalizador en una atmósfera de hidrógeno a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 75°C, o dentro del intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 65°C, o dentro del intervalo de aproximadamente 30°C a
aproximadamente 55°C. En ciertos casos, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 45°C. El catalizador puede ser, por ejemplo, un catalizador de paladio o de platino y puede dispersarse en un soporte sólido como, por ejemplo, Pd/C o Pt/C. Una vez que la reacción se considera completa, la mezcla se enfría luego a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 2°C a aproximadamente 10°C y se filtra para eliminar el catalizador. El pH del filtrado se ajusta y la mezcla de reacción se agita para permitir que el compuesto en bruto resultante de fórmula (51) como la base libre forme un precipitado que se filtra, lava y seca.
4.8 Método para preparar compuestos de fórmula (57)
La presente invención, según se reivindica, pertenece en una realización a un método para preparar compuestos de
imagen60
que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (42)
con un catalizador de metal de transición en presencia de un agente secuestrante de alilo para proporcionar el compuesto de fórmula (57). En esta realización, R14 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de -OH, -H y -Or17; R15 se selecciona de -OH, -H, -OR17, =O y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno. El agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico. El catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (57) es preparado poniendo en contacto un
compuesto de fórmula (41)
imagen61
con un catalizador de metal de transición en
presencia de un agente secuestrante de alilo para proporcionar el compuesto de fórmula (57), donde R14 y R16 se 10 seleccionan cada uno independientemente de -OH y -H; R15 se selecciona de -OH, -H, -OR17, =O y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno. El agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico. El catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4.
5
En una realización, el compuesto de fórmula (41) se recoge en diclorometano y ácido N,N-dimetilbarbitúrico (de 0,5 a 1,0 equivalentes) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0] (0,05 equivalentes), y la mezcla de reacción se agita a 15 aproximadamente 20°C y luego a aproximadamente 40°C durante 16 horas. Una vez que la reacción se considera completa, la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente 20°C y los sólidos se filtran a presión reducida. Los sólidos pueden lavarse con diclorometano y luego con agua antes de ser absorbidos en una mezcla 10:1 de agua:ácido sulfúrico concentrado a 40°C. La solución acuosa calentada se lava con diclorometano y luego se basifica a un pH de 9,05 con hidróxido de amonio al 28%. Los sólidos resultantes se filtran y se secan a presión 20 reducida a 100°C durante 20 horas para producir el producto, un compuesto de fórmula (57).
4.9 Método para preparar compuestos de fórmula (42)
5
10
15
20
25
30
La presente descripción también proporciona un método para preparar compuestos de fórmula (42), que comprende
poner en contacto un compuesto de fórmula (45)
imagen62
para proporcionar un compuesto de fórmula (60)
imagen63
con un compuesto de fórmula (10)
El compuesto de fórmula (60) se pone en contacto con un compuesto derivado de alcóxido de fórmula (61) © G
imagen64
‘"^í, para proporcionar un compuesto de fórmula (95). R9 se selecciona de fenilo y 4-nitro-fenilo;
14 14 15 15 16 16
R , R ', R , R ', R , R ', X y M se definen como anteriormente. El compuesto de fórmula (60) puede convertirse después en el compuesto de fórmula (42) convirtiendo cualquier grupo carbonato presente en un grupo -OH.
En una reacción, el derivado de alcóxido es NaO-CH2CH=CH2 que se prepara haciendo reaccionar sodio con un exceso molar de 15-30 veces de HO-CH2CH=CH2 para proporcionar una solución de alcóxido que se pone en contacto con una solución de un compuesto de fórmula (60), y la mezcla se calienta a 100°C durante cuatro horas y luego se deja reposar a una temperatura de aproximadamente 20°C durante aproximadamente 16 horas para proporcionar el compuesto de fórmula (42). El compuesto de fórmula (42) puede luego descarboxilarse en una reacción catalizada por metal de transición como se describe en la Sección 4.3.1 anterior para proporcionar un compuesto de fórmula (41).
Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar a comprender la invención y no deben interpretarse como que limitan específicamente la invención descrita y reivindicada en este documento.
5. Ejemplos
Las reacciones y procesos de la presente descripción se describen con más detalle a continuación.
Ejemplo 1 (no es parte de la invención reivindicada): N-desmetilación de oxicodona
imagen65
NCH,
OH Oxicodona
H3CO
aX0^^c»2 ü
k2co3
ch2ci2 gich2ch2ci
imagen66
17-Aliloxicarbonil-
noroxicodona
imagen67
0 'W—CH’
14,17-Di-aliloxicarbonil-
noroxicodona
En un matraz de fondo redondo equipado con una varilla de agitación se cargó oxicodona (3,15 g, 9,99 mmol), carbonato de potasio (2,07 g, 15,0 mmol), diclorometano (31,5 mL) y 1, 2-dicloroetano (15 mL). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añadió una primera porción de cloroformiato de alilo (6,35 ml, 59,95 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo a 52,5°C y se dejó agitar a esa temperatura durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; aproximadamente el 32% de la oxicodona de partida se determinó que permanecía.
A la mezcla se añadió una segunda y última porción (3,2 ml, 30,21 mmol) de cloroformiato de alilo y 16,5 ml adicionales de 1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo a 57,5°C y se dejó en agitación durante 24 horas adicionales. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; aproximadamente el 22% de oxicodona se determinó que permanecía.
5
10
15
20
25
La mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se filtró a través de una almohadilla de CELITE para eliminar los sólidos residuales. El filtrado se concentró a presión reducida. El material resultante se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (120 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla 2:1 de 17-aliloxicarbonil-noroxicodona:14,17-di-aliloxicarbonil-noroxicodona como un aceite amarillo (1,98 g, 4,79 mmol).
Ejemplo 2 (no es parte de la invención reivindicada): N-desmetilación de oximorfona
imagen68
Oximorfona 3-Aliloxicarbonil- 3,14,17-Tri-aliloxicarbonil- 3-,17-Di-aliloxi-
noroximorfona noroximorfona carboniloximorfona
En un matraz de fondo redondo equipado con una varilla de agitación se cargó oximorfona (6,02 g, 19,96 mmol), carbonato de potasio (4,15 g, 30,03 mmol) y 1,2-dicloroetano (60 ml). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añadió una primera porción de cloroformiato de alilo (12,7 ml, 119,91 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo a 81,5°C y se dejó agitar a esa temperatura durante 18 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; se determinó que estaba presente aproximadamente el 24% de 3-aliloxicarbonil oximorfona. Como se indicó anteriormente, en puntos temporales iniciales, el principal producto observado fue 3-aliloxicarbonil-oximorfona.
A la mezcla se añadió una segunda y última parte (4,2 ml, 39,65 mmol) de cloroformiato de alilo y 2,07 g adicionales (14,98 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 24 horas adicionales a reflujo. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; aproximadamente 18% de 3-aliloxicarbonil oximorfona se determinó que estaba presente.
La mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se filtró a través de una almohadilla de CELITE para eliminar los sólidos residuales. El filtrado se concentró a presión reducida. El material resultante se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (150 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla 3:1 de 3,17-di- aliloxicarbonil-noroximorfona:3,14,17-tri-aliloxicarbonil-noroximorfona como un aceite amarillo (5,64 g, 12,38 mmol).
Ejemplo 3 (no es parte de la invención reivindicada): N-desmetilación de oximorfona
imagen69
17-ANloxicarbonM-
noroximorfona
CI
O
A,
NaHC03
imagen70
3-ANloxicarbonM-
noroximorfona
imagen71
Na2CO-,
H20
O cAü^CHí
r r^cH,
i Ach,
T TI
T 11
0 /VS o WA °'r'- - ' 4
1 i OH
i JO
°
3,17-Di-aliloxicarbonil-
3,14,17-Tri-
noroximorfona
aliloxicarbonil-
noroximorfona
o
A,
,CHj
-,CH,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En un matraz de fondo redondo equipado con una varilla de agitación se cargó oximorfona (10,06 g, 33,38 mmol), bicarbonato de sodio (8,46 g, 100,70 mmol) y alcohol terc-amílico (70 ml). El matraz estaba equipado con una trampa Dean-Stark y condensador. La mezcla se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C durante 5 minutos. A la mezcla se añadió una primera porción de cloroformiato de alilo (3,90 ml, 36,69 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C y se dejó agitar a esa temperatura durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; la conversión a 3- aliloxicarbonil-oximorfona se determinó que era mayor que 99%. La mezcla de reacción se calentó a 105°C y se eliminaron 25 ml de disolvente de reacción del matraz de fondo redondo por destilación en la trampa Dean-Stark.
La mezcla se enfrió a 85°C. A la mezcla se añadió una segunda porción de cloroformiato de alilo (8,90 ml, 83,73 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 85°C durante 6 horas y luego se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se agitó a esa temperatura durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; aproximadamente el 42% de 3-aliloxicarbonil-oximorfona se determinó que permanecía. Se vaciaron los 25 ml de líquido en la trampa Dean-Stark y se añadieron 30 ml adicionales de alcohol terc-amílico a la mezcla. La mezcla de reacción resultante se calentó a 105°C y se eliminaron 25 ml de disolvente de reacción del matraz de fondo redondo por destilación en la trampa Dean-Stark.
La mezcla se enfrió a 85°C y se añadió una tercera porción de cloroformiato de alilo (3,90 ml, 36,69 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 85°C durante 6 horas y luego se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se agitó a esa temperatura durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; se determinó que permanecía aproximadamente el 28% de 3-aliloxicarbonil- oximorfona. Se vaciaron los 25 ml de líquido en la trampa Dean-Stark y se añadieron 20 ml adicionales de alcohol terc-amílico a la mezcla. La mezcla de reacción resultante se calentó a 105°C y se eliminaron 25 ml de disolvente de reacción del matraz de fondo redondo por destilación en la trampa Dean-Stark.
La mezcla se enfrió a 85°C y se añadió una cuarta porción de cloroformiato de alilo (3,90 ml, 36,69 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 85°C durante 6 horas y luego se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se agitó a esa temperatura durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; aproximadamente el 7% de 3-aliloxicarbonil-oximorfona se determinó que permanecía. Los 25 ml de líquido en la trampa Dean-Stark se vaciaron y se añadieron 25 ml adicionales de alcohol terc-amílico a la mezcla. La mezcla de reacción resultante se calentó a 105°C y se eliminaron 25 ml de disolvente de reacción del matraz de fondo redondo por destilación en la trampa Dean-Stark.
La mezcla se enfrió a 85°C y se añadió una quinta y última porción de cloroformiato de alilo (3,90 ml, 36,69 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 85°C durante 6 horas y luego se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se agitó a esa temperatura durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; se determinó que permanecía aproximadamente un 0,6% de 3-aliloxicarbonil- oximorfona. El análisis por HPLC también demostró que se preparó una mezcla 6,3:1 de 3,17-di-aliloxicarbonil- noroximorfona:3,14,17-tri-aliloxicarbonil-noroximorfona.
A la mezcla de reacción se añadió carbonato de sodio (4,74 g, 44,72 mmol) y agua (35 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C y se dejó agitar a esa temperatura durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y se tomaron muestras para análisis de HPLC; los resultados demostraron que se logró una conversión superior al 99% a 17-aliloxicarbonil-noroximorfona. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 1,5 con ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos. La mezcla se detuvo y las capas se dejaron separar. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con hidrogenosulfato sódico acuoso al 10% (50 ml para cada lavado). La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar 17-aliloxicarbonil-noroximorfona en bruto como una espuma amarilla (8,85 g, 23,83 mmol).
Ejemplo 4 (no es parte de la invención reivindicada): Alilación descarboxilada de 17-Aliloxicarbonil-noroxicodona y 14,17-Di-aliloxicarbonil-noroxicodona
imagen72
imagen73
14,17-Di-aMloxicarboml-
noroxicodona
imagen74
En un matraz de fondo redondo equipado con una varilla de agitación se disolvió una mezcla 2:1 de 17- aliloxicarbonil-noroxicodona:14,17-di-aliloxicarbonil-noroxicodona (264 mg, 0,67 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C durante 10 minutos. A la mezcla se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0] (40 mg, 0,035 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C durante 3 horas antes de filtrarse a través de una almohadilla de CELITE. El filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de
10
15
20
25
30
etilo (20 ml) y el producto se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (100 ml). La capa acuosa se basificó a un pH de 10,2 con hidróxido sódico al 50% y se extrajo tres veces con diclorometano (150 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-alil-oxicodona como un aceite amarillo (183 mg, 0,54 mmol).
Ejemplo 5 (no es parte de la invención reivindicada): Alilación descarboxilada de 3,17-Di-aliloxicarbonil- noroximorfona:3,14,17-Tri-aliloxicarbonil-noroximorfona
imagen75
3,17-Di-aNloxicarbonM- noroximorfona
3,14,17-Tri- aliloxicarbonil-
noroximorfona
imagen76
En un matraz de fondo redondo equipado con una varilla de agitación se disolvió una mezcla 3:1 de 3,17-di- aliloxicarbonil-noroximorfona:3,14,17-tri-aliloxicarbonil-noroximorfona (1,41 g, 2,98 mmol) en cloroformo (10 mL). La mezcla se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C durante 10 minutos. A la mezcla se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0] (180 mg, 0,155 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C durante 4 horas antes de filtrarse a través de una almohadilla de CELITE. El filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y el producto se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (100 ml). La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (100 ml para cada lavado). La capa acuosa se basificó a un pH de 9,5 con hidróxido sódico al 50% y se extrajo tres veces con cloroformo (100 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-alil-naloxona como un aceite amarillo, contaminado con aproximadamente 25% de trifenilfosfina (1,41 g de aceite que contiene aproximadamente 1,05 g de 3-alil-naloxona (aproximadamente 2,88 mmol)).
Ejemplo 6 (no es parte de la invención reivindicada): O-des-alilación de 3-alil-naloxona
imagen77
En un matraz de fondo redondo equipado con una varilla de agitación se disolvió 3-alil-naloxona (0,28 g, 0,76 mmol) en metanol (10 ml). A la mezcla se añadió carbonato de potasio (0,40 g, 2,89 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0] (0,0215 g, 0,019 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C durante 4 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se muestreó y analizó por HPLC; los resultados demostraron que se logró una conversión superior al 99% a naloxona. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (75 ml). La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (50 ml para cada lavado). La capa acuosa se basificó a un pH de 9,0 con hidróxido sódico al 50% y se extrajo tres veces con cloroformo (50 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar naloxona como un aceite amarillo (0,23 g, 0,70 mmol).
Ejemplo 7: N-des-alilación de naloxona
imagen78
En un reactor de 5 l equipado con un agitador suspendido y condensador de reflujo se disolvió ácido N,N- dimetilbarbitúrico (32,56 g, 208,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio [0] (20,36 g, 17,6 mmol) en diclorometano (1,5 l). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 20°C. En la mezcla se cargó naloxona (110,90 g, 338,8 mmol) como una suspensión en diclorometano (1 l). La mezcla de reacción resultante se agitó a 38°C durante 5 16 horas. La mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C y los sólidos se filtraron a presión
reducida. Los sólidos se lavaron con diclorometano (5 l) seguido de lavado con agua (2,5 l). Los sólidos se disolvieron en una mezcla 10:1 de agua:ácido sulfúrico concentrado a 40°C. La solución acuosa calentada se lavó con diclorometano (0,5 l) y luego se basificó a un pH de 9,05 con hidróxido de amonio al 28%. Los sólidos resultantes se filtraron y secaron a presión reducida a 100°C durante 20 horas para proporcionar noroximorfona 10 como un sólido blanco (87,12 g, 303,2 mmol).

Claims (7)

  1. 5
    10
    REIVINDICACIONES
    1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (57)
    imagen1
    que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (41)
    imagen2
    con un agente secuestrante de alilo y un catalizador de metal de transición, para proporcionar el compuesto de Fórmula (57);
    en donde:
    el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4;
    el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico;
    R y R se seleccionan cada uno independientemente de OH, -H y OR ;
    R15 se selecciona de OH, -H, -OR17, =O, y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.
  2. 2. Un método para fabricar un compuesto de Fórmula (57)
    imagen3
    que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (42)
    imagen4
    con un agente secuestrante de alilo y un catalizador de metal de transición para proporcionar el compuesto de Fórmula (57);
    en donde:
    5 el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4;
    el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico;
    R y R se seleccionan cada uno independientemente de OH, -H y OR ;
    R15 se selecciona de -OH, -H, OR17, =O y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.
    10 3. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (57)
    imagen5
    que comprende (a) poner en contacto un compuesto de Fórmula (42)
    imagen6
    con un catalizador de metal de transición para proporcionar un compuesto de Fórmula (41)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen7
    (b) poner en contacto un producto de la etapa (a) que comprende el compuesto de Fórmula (41) con un agente secuestrante de alilo para proporcionar el compuesto de Fórmula (57);
    en donde:
    el catalizador de metal de transición es Pd(PPh3)4;
    el agente secuestrante de alilo es el ácido N,N-dimetil barbitúrico;
    R y R se seleccionan cada uno independientemente de -OH, -H y OR ;
    R15 se selecciona de -OH, -H, OR17, =O y =CH2; y R17 es un grupo protector de oxígeno.
  3. 4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la puesta en contacto tiene lugar en un disolvente, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3- pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-pentanol, 2-metil-2-hexanol, acetonitrilo, benceno, tetracloruro de carbono, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, N,N-dimetilformamida, trilluorotolueno, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, xileno, y combinaciones de dos o más de los mismos.
  4. 5. El método de la reivindicación 4, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y combinaciones de dos o más de los mismos.
  5. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:
    el grupo protector de oxígeno se selecciona del grupo que consiste en alilo, benzoilo, bencilo, p- metoxietoximetilo, dimetoxitritilo, metoximetilo, para-metoxibencilo, metiltiometilo, pivaloilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildimetilsililoximetilo, tri-isopropilsililo, metilo, etoxietilo, -C(O)O-CH2-CH=CH2, terc-butil-difenilsililo, bis-(4-metoxifenil)fenilmetilo)], trifenilmetilo, C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)OR18 y -alquilo (C1-C6), estando cada alquilo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R21 independientemente seleccionados; cada R18 se selecciona independientemente de - alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6), estando cada alquilo, alquenilo y alquinilo no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R21 seleccionados independientemente; y
    cada R21 se selecciona independientemente de -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN y fenilo.
  6. 7. El método de la reivindicación 6, en el que el grupo protector de oxígeno es alilo, benzoilo, bencilo, p- metoxietoximetilo, dimetoxitritilo, metoximetilo, para-metoxibencilo, metiltiometilo, pivaloilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-bimetilsililoximetilo, tri-iso-propilsililo, metilo, etoxietilo o -C(O)O-CH2-CH=CH2.
  7. 8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
    R14 y R16 son cada uno -OH; y
    R15 es =O.
ES15186900.5T 2010-06-11 2011-06-10 Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos Active ES2666404T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35403610P 2010-06-11 2010-06-11
US354036P 2010-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2666404T3 true ES2666404T3 (es) 2018-05-04

Family

ID=44532955

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15186900.5T Active ES2666404T3 (es) 2010-06-11 2011-06-10 Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos
ES11736154.3T Active ES2645725T3 (es) 2010-06-11 2011-06-10 Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11736154.3T Active ES2645725T3 (es) 2010-06-11 2011-06-10 Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos

Country Status (9)

Country Link
US (5) US9127014B2 (es)
EP (2) EP2580201B1 (es)
JP (3) JP5736040B2 (es)
AU (1) AU2011263417B2 (es)
CA (2) CA2802295C (es)
ES (2) ES2666404T3 (es)
IL (1) IL223566B (es)
TW (1) TWI478928B (es)
WO (1) WO2011154827A2 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2580218B1 (en) 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
ES2666404T3 (es) 2010-06-11 2018-05-04 Rhodes Technologies Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos
MX2014009353A (es) * 2012-02-03 2015-11-06 Univ Brock Procedimiento para la preparacion de analogos de morfina mediante la reaccion de reactivos organometalicos con una oxazolidina derivada a partir de morfinanos.
US9969746B2 (en) 2013-12-05 2018-05-15 The University Of Bath Opioid compounds and their uses
WO2017179976A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Rijksuniversiteit Groningen Means and methods for the n-dealkylation of amines
US10829792B2 (en) 2017-03-21 2020-11-10 California Institute Of Technology Biocatalytic synthesis of strained carbocycles
CN119350937B (zh) * 2024-10-30 2025-08-12 广东豪之盛新材料有限公司 一种双组份气雾喷漆及其制备方法

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US495A (en) 1837-12-01 Machine for sizing paper
US1485673A (en) 1924-03-04 Ministrator
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US5952A (en) 1848-12-05 Abraham bassford
US2191786A (en) 1938-03-18 1940-02-27 C A Miketta Continuous process for making adipic acid
BE466549A (es) 1945-07-17
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US3474101A (en) 1960-09-05 1969-10-21 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
GB939287A (en) 1961-03-14 1963-10-09 Sankyo Co New morphinone and codeinone derivatives and process for preparing the same
US3254088A (en) 1961-03-14 1966-05-31 Lewenstein Morphine derivative
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3342824A (en) 1964-12-07 1967-09-19 Lilly Co Eli Normorphines
US3355486A (en) 1965-01-08 1967-11-28 Fmc Corp Continuous process of synthesizing amino-iminomethane-sulfinic acid
DE1938219A1 (de) 1968-07-26 1970-02-12 Sankyo Co Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten
GB1312447A (en) 1969-05-14 1973-04-04 Nat Res Dev Method of continuous addition of a component to a chemical or biological system and apparatus therefor
GB1317210A (en) 1970-12-11 1973-05-16 Macarlan Smith Ltd Reduction of thebaine
US4217287A (en) 1971-10-06 1980-08-12 Gulf Research & Development Company Epoxidation of alpha-olefins
US3855185A (en) 1972-02-09 1974-12-17 Uniroyal Inc Hydrogenation catalyst
DE2229770A1 (de) 1972-06-19 1974-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
US3923987A (en) 1972-08-07 1975-12-02 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical compositions containing an n-furyl-or thienyl-methyl)- -oxy-7,8 -dihydro-normorphinone or norcodeinone and method of use
DE2238839A1 (de) 1972-08-07 1974-02-14 Boehringer Sohn Ingelheim Neue morphinon-derivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US3905981A (en) 1973-10-12 1975-09-16 Research Corp N-dealkylation of tertiary amines
US4003903A (en) 1975-02-12 1977-01-18 Florida Board Of Regents N-acyl-N-norsalutaridines and process for making them
GB1520139A (en) 1976-06-08 1978-08-02 Ferranti Ltd Gyroscopic apparatus
US4045440A (en) 1976-09-16 1977-08-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Method of producing thebaine from codeine and oripavine from morphine
US4161597A (en) * 1976-12-20 1979-07-17 Research Corporation N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives
US4141897A (en) 1976-12-20 1979-02-27 Research Corporation N-dealkylation of N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives thereof
DE2727805A1 (de) 1977-06-21 1979-01-04 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von oxynormorphon
DE2963614D1 (en) * 1978-09-19 1982-10-28 Du Pont Fluorination process and fluoro analogs of hydrocodone and oxycodone
US4795813A (en) 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US4472253A (en) 1981-08-17 1984-09-18 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative
US4535157A (en) 1983-11-01 1985-08-13 Key Pharmaceuticals, Inc. Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone
US4639520A (en) 1984-03-27 1987-01-27 Mallinckrodt, Inc. Preparation of 14-hydroxy-N-ethoxy-carbonyl-norcodeinone
FR2562072B1 (fr) 1984-03-27 1989-07-07 Mallinckrodt Inc Procede de preparation de la noroxymorphone a partir de la morphine, et composes intermediaires utilises dans ce procede
US5112975A (en) 1984-03-27 1992-05-12 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Preparation of noroxymorphone from morphine
FR2564838B1 (fr) 1984-05-25 1986-11-07 Sanofi Sa Procede de dealkylation d'alcaloides et intermediaires
US4667037A (en) 1985-06-06 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dealkylation of opioid ethers
US5668285A (en) 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
DK0508234T3 (da) * 1991-04-11 1996-10-28 Hoffmann La Roche Beta-lactamer
DE69321525T2 (de) 1992-01-23 1999-03-04 Toray Industries, Inc., Tokio/Tokyo Morphinan-derivate und medizinische verwendung
US5587474A (en) 1992-06-18 1996-12-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for removing the protecting group for carboxyl group
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
US5518988A (en) 1994-06-03 1996-05-21 North Carolina State University Method of counteracting an ethylene response in plants
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
WO1998022467A1 (en) * 1996-11-19 1998-05-28 Astra Aktiebolag New process for the preparation of morphinans
US5994327A (en) 1995-11-17 1999-11-30 Astra Ab Process for the preparation of morphinans
AU3075197A (en) 1996-05-21 1997-12-09 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Novel methods of o-demethylation and n-deprotection
US6067749A (en) 1996-07-11 2000-05-30 Tasmanian Alkaloids Pty. Ltd. Papaver somniferum strain with high concentration of thebaine and oripavine
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
GB9616253D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Johnson Matthey Plc Preparation of narcotic analgesics
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
US6017849A (en) 1998-08-20 2000-01-25 Biotechnologies For Horticulture, Inc. Synthesis methods, complexes and delivery methods for the safe and convenient storage, transport and application of compounds for inhibiting the ethylene response in plants
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
US6405301B1 (en) 1999-06-15 2002-06-11 U.S. Philips Corporation Parallel data processing
CA2379119A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Xoma Technology Ltd. Method to identify inhibitors f1/f0 atpase
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
TW452907B (en) 1999-11-22 2001-09-01 Winbond Electronics Corp Testing device and method of positive mobile ion contamination
US6994827B2 (en) 2000-06-03 2006-02-07 Symyx Technologies, Inc. Parallel semicontinuous or continuous reactors
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
AUPQ968300A0 (en) 2000-08-25 2000-09-21 Glaxo Wellcome Australia Ltd Chemical methods
EP1345935A2 (en) 2000-12-21 2003-09-24 Warner-Lambert Company LLC Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
HUP0401600A3 (en) 2001-08-23 2008-05-28 Organon Nv Process for the preparation of 14-hydroxymorphine derivatives
US6569170B1 (en) 2001-09-20 2003-05-27 David L. Kellogg Method of cleaning skin
US6927294B1 (en) * 2002-03-08 2005-08-09 University Of Southern California Nitrogen-containing heterocycles
US7501433B2 (en) 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
AU2003229746A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
NZ539199A (en) * 2002-10-09 2008-09-26 Toray Industries Remedies or preventives for urinary frequency or urinary incontinence and morphinan derivatives having nitrogen-containing heterocyclic group
EP1562953B1 (en) 2002-11-08 2009-09-30 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts
US6864370B1 (en) 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
US6790959B1 (en) 2003-06-05 2004-09-14 Halsey Drug Company, Inc. Process for manufacturing thebaine
US20050065033A1 (en) 2003-08-21 2005-03-24 Jacobson Richard Martin Method to inhibit ethylene responses in plants
US7875718B2 (en) 2003-09-22 2011-01-25 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis of morphinane compounds and intermediates thereof
EP1697308B1 (en) 2003-12-19 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
HUP0400517A3 (en) * 2004-03-04 2006-05-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing cabergoline
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
AU2004202517A1 (en) 2004-05-06 2005-11-24 Glaxosmithkline Australia Pty Ltd Method of Altering the Alkaloid Composition in Poppy Plants
US6972332B1 (en) 2004-05-20 2005-12-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of opiates
US6949645B1 (en) 2004-05-20 2005-09-27 Acura Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of opiates
US20060005112A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 David Lilly System and method of report layout
WO2006005112A1 (en) 2004-07-09 2006-01-19 Tasmanian Alkaloids Pty Ltd Process for the synthesis of hydromorphone
WO2006084389A1 (de) 2005-02-11 2006-08-17 Cilag Ltd. Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen
AU2006216715A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Ceres Inc. Modulating plant alkaloids
HRP20090387T1 (hr) 2005-03-04 2009-08-31 Euro-Celtique S.A. Postupak reduciranja alfa, beta nezasićenih ketona u opioidnim sastavima
EP1861373A2 (en) 2005-03-10 2007-12-05 Mallinckrodt, Inc. Processes for preparing morphinans and intermediates thereof
WO2006097345A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Synthon Argentina S.A. Improved process for making cabergoline
WO2006113481A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Ceres Inc. Secondary metabolite production via manipulation of genome methylation
JP2008546688A (ja) 2005-06-16 2008-12-25 マリンクロッド・インコーポレイテッド １−ハロ−テバインまたは類似体を介する１４−ヒドロキシルオピエート類への合成経路
US20070117720A1 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Jacobson Richard M Compositions with cyclopropenes
AU2006335138B2 (en) 2006-01-05 2012-08-16 Mallinckrodt Llc The use of oripavine as a starting material for buprenorphine
US20070199090A1 (en) 2006-02-22 2007-08-23 Nestor Apuya Modulating alkaloid biosynthesis
AU2007240680B2 (en) 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
EP2032579A2 (en) 2006-05-25 2009-03-11 Alpharma (Bermuda) Investments Ltd Process useful in the preparation of morphinan antagonists
BRPI0714484A2 (pt) 2006-08-16 2013-04-24 Auspex Pharmaceuticals Inc composto, mÉtodo de tratar um mamÍfero sofrendo de uma doenÇa ou condiÇço, mÉtodo de tratar um memÍfero sofrendo de uma doenÇa, desordem, sintoma ou condiÇço e composiÇço farmacÊutica
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US20080125592A1 (en) 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
EP2073636B1 (en) 2006-10-17 2012-09-05 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
JP2010510326A (ja) 2006-11-22 2010-04-02 プロジェニックス ファーマスーティカルス インコーポレーテッド ４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体のｎ−オキシド類
AU2007323573A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs
CA2671518C (en) * 2006-12-04 2016-06-07 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
JP2010518128A (ja) * 2007-02-16 2010-05-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
PL2137189T3 (pl) 2007-03-06 2015-12-31 SpecGx LLC Sposób wytwarzania czwartorzędowych N-alkilowych soli alkaloidu morfinanowego
JP2010522189A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド オリパビンからのオキシモルホンの改善された調製
JP5373764B2 (ja) 2007-04-16 2013-12-18 マリンクロッド エルエルシー 触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元
US7939665B2 (en) 2007-05-04 2011-05-10 Apotex Pharmachem Inc. Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates
ATE493416T1 (de) * 2007-05-04 2011-01-15 Mallinckrodt Inc Verbessertes verfahren zur herstellung von 6- alpha-hydroxy-n-alkylierten opiaten
US7999104B2 (en) 2007-06-29 2011-08-16 Brock University Methods for one-pot N-demethylation/N-acylation of morphine and tropane alkaloids
US7935820B2 (en) 2007-06-29 2011-05-03 Brock University Methods for N-demethylation of morphine and tropane alkaloids
WO2009023272A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 President And Fellows Of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
CA2709882A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Peter X. Wang N-demethylation of n-methyl morphinans
US8101757B2 (en) 2007-12-17 2012-01-24 Mallinckrodt Llc Processes for the preparation of normorphinan salts
EP2222642B1 (en) * 2007-12-17 2014-02-12 Mallinckrodt LLC Process and compounds for the production of (+) opiates
KR20110014974A (ko) 2008-03-31 2011-02-14 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 모르피난 유사체의 개선된 제조 방법
WO2010017573A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Tasmanian Alkaloids Pty Limited PROCESS FOR MAKING MORPHINAN-6α-OLS
WO2010039222A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mallinckrodt Inc. Processes for the selective amination of ketomorphinans
HRP20160110T1 (hr) 2009-05-25 2016-03-11 H. Lundbeck A/S Priprema nalmefen hidroklorida iz naltreksona
ES2666404T3 (es) 2010-06-11 2018-05-04 Rhodes Technologies Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos
EP2580218B1 (en) 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
US20130237559A1 (en) 2010-06-30 2013-09-12 Ronnie Ortiz Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US20150353569A1 (en) 2015-12-10
US9127014B2 (en) 2015-09-08
AU2011263417B2 (en) 2014-03-27
JP2015107980A (ja) 2015-06-11
WO2011154827A3 (en) 2012-08-23
EP2995614A1 (en) 2016-03-16
US9624232B2 (en) 2017-04-18
TWI478928B (zh) 2015-04-01
JP6127040B2 (ja) 2017-05-10
US9499557B2 (en) 2016-11-22
EP2995614B1 (en) 2018-01-31
CA2936749A1 (en) 2011-12-15
JP2017137317A (ja) 2017-08-10
AU2011263417A1 (en) 2012-12-13
US9593124B2 (en) 2017-03-14
TW201219397A (en) 2012-05-16
JP2013529596A (ja) 2013-07-22
JP5736040B2 (ja) 2015-06-17
EP2580201B1 (en) 2017-08-02
EP2580201A2 (en) 2013-04-17
US20150336972A1 (en) 2015-11-26
ES2645725T3 (es) 2017-12-07
US9657030B2 (en) 2017-05-23
WO2011154827A2 (en) 2011-12-15
US20150353568A1 (en) 2015-12-10
IL223566B (en) 2018-05-31
CA2936749C (en) 2019-07-09
CA2802295A1 (en) 2011-12-15
EP2995614B8 (en) 2018-03-28
US20150353567A1 (en) 2015-12-10
CA2802295C (en) 2016-09-20
US20130102780A1 (en) 2013-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2666404T3 (es) Procesos catalizados por metales de transición para la preparación de compuestos de N-alilo y uso de los mismos
ES2537610T3 (es) Proceso para la N-desalquilación de aminas terciarias
RU2401270C2 (ru) Способ очистки соединений нороксиморфона
AU2009233315B2 (en) An improved process for the preparation of morphinane analogues
ES2647949T3 (es) Proceso para la síntesis mejorada de opioides
US20040077863A1 (en) Chemical methods
US8236957B2 (en) Process for making morphinan-6α-ols
AU2007267439B2 (en) Process for the demethylation of oxycodone and related compounds
TWI292761B (en) C-14 oxidation of morphine derivatives
HK1244287B (en) 6.alpha.-alkyl-3,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators
HK1244287A1 (en) 6.alpha.-alkyl-3,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators