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ES2662803T3 - Novedosos derivados de 2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a}pirimidin-5-ona y this1,2,3,4-tetrahidropirimido{1,2-a}pirimidin-6-ona que comprenden una morfolina sustituida, preparación de los mismos y uso farmacéutico de los mismos - Google Patents

Novedosos derivados de 2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a}pirimidin-5-ona y this1,2,3,4-tetrahidropirimido{1,2-a}pirimidin-6-ona que comprenden una morfolina sustituida, preparación de los mismos y uso farmacéutico de los mismos Download PDF

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ES2662803T3
ES2662803T3 ES13773341.6T ES13773341T ES2662803T3 ES 2662803 T3 ES2662803 T3 ES 2662803T3 ES 13773341 T ES13773341 T ES 13773341T ES 2662803 T3 ES2662803 T3 ES 2662803T3
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ES
Spain
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pyrimidin
tetrahydropyrimido
methylmorpholin
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
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Active
Application number
ES13773341.6T
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English (en)
Inventor
Youssef El-Ahmad
Bruno Filoche-Romme
Jean-Philippe Letallec
Gilbert Marciniak
Baptiste Ronan
Bertrand Vivet
Maurice Brollo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
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Abstract

Productos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** in que: p y q son los números enteros 0 o 1 o 2 de forma que, si p >= 0, entonces q >= 1 o 2 y, si p >= 1 o 2, entonces q >= 0; R1 se elige de los siguientes valores a) a e): a) R1 es un radical fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de halógeno y radicales cicloalquilo, alquilo y alcoxi, estando los últimos radicales alquilo y alcoxi ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; b) R1 es un radical -(CH2)m-Ra siendo m el número entero 1 o 2 y Ra un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un radical -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-Rb, -C(Rb)>=N-ORc, - CO2Rd o -CONRxRy; c) R1 es un radical alquenilo; radical cicloalquilo; radical heterocicloalquilo; o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de flúor y radicales hidroxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridina y alcoxi, estando los últimos radicales fenilo, piridina y alcoxi ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; d) R1 es un radical -SO2-Rb; e) R1 es un radical -CO-Re; Rb es un radical alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rc es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; Rd es un radical alquilo o cicloalquilo; Re es un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; siendo NRxRy tal que Rx y Ry, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de un átomo de hidrógeno y radicales alquilo, cicloalquilo, alcoxi y fenilo; o Rx y Ry forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico que contiene de 3 a 7 miembros de anillo y opcionalmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos de O, NH y N-alquilo; R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, entendiéndose que R2 y R3 no son ambos CF3 y R2 y R3 no son ambos hidrógeno; o incluso R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cíclico que contiene de 3 a 6 miembros de anillo y opcionalmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos de O, S y -NRz, estando este radical cíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de halógeno y radicales oxo, Rz, -ORz y -NRzRz'; siendo Rz y Rz', que pueden ser idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un radical metilo o un radical CN; el residuo de morfolina está sustituido con los radicales R5 a R12, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de un átomo de hidrógeno y radicales metilo y etilo opcionalmente sustituidos con un átomo de flúor o un radical hidroxilo, entendiéndose que, cualquiera de al menos uno de R5 a R12 no es un átomo de hidrógeno, o este residuo de morfolina contiene un puente definido del siguiente modo: R7 o R8 pueden formar un puente de etileno con R9 o R10, o incluso R7 o R8 pueden formar un puente de metileno de configuración absoluta R,R con R11 o R12, o incluso R5 o R6 pueden formar un puente de metileno de configuración absoluta R,R con R9 o R10 dando los siguientes radicales: **(Ver fórmula)** y el isómero de configuración R,R **(Ver fórmula)** estando los radicales arilo y heteroarilo que pueden representar Ra, Rb y Re, y también los radicales alquilo que pueden representar Rb y Re, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de halógeno y radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y alcoxi, estando los últimos radicales heteroarilo y alcoxi ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de flúor y radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi; estando los radicales arilo y heteroarilo que pueden representar Ra, Rb y Re, además, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales alquilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de flúor y radicales hidroxilo y alcoxi; estando todos los radicales cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de un átomo de flúor y radicales alquilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; estando todos los radicales heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de un átomo de flúor y radicales alquilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; estando todos los radicales heterocicloalquilo, además, opcionalmente sustituido con un radical CO2-alq, cuando corresponda en un átomo de nitrógeno; siendo todos los radicales alquilo (alq), alquileno y alcoxi anteriores lineales o ramificados y conteniendo como máximo 7 átomos de carbono, entendiéndose que uno o más de los átomos de hidrógeno de dichos productos de fórmula (I) puede ser un átomo de deuterio; entendiéndose que, cuando p >= 0 y uno de R2 y R3 es un radical alquilo y el otro un radical alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, entonces R1 no es un radical fenilo o piridilo como se define en a) anteriormente, estando dichos productos de fórmula (I) en cualquiera de las posibles formas de isómero racémico, enantiomérico y diaestereoisomérico, y también las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos o con bases inorgánicas y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

Description

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teniendo los otros sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, cuando NRxRy forma un anillo como se ha definido anteriormente, un anillo aminado tal puede elegirse en particular de radicales piperidilo, morfolinilo, homomorfolinilo, azetidina, oxaazaespiro[3.3]heptano, isoxazolidina, {1,2}oxazinano, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, azepinilo, piperazinilo u homopiperazinilo, estando estos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica anteriormente o en lo sucesivo.
Más particularmente, cuando NRxRy forma un anillo como se ha definido anteriormente, un anillo aminado tal puede elegirse en particular de radicales piperidilo, morfolinilo, azetidina, oxaazaespiro[3.3]heptano, isoxazolidina o {1,2}oxazinano.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, cuando R1 es el radical SO2Rb, entonces R1 es en particular el radical -SO2-fenilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo o un átomo de halógeno, teniendo los otros sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, cuando R1 es un radical alquilo, entonces en particular R1 es un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de flúor y radicales hidroxilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, alcoxi, fenilo y piridina, estando los últimos tres radicales todos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, teniendo los otros sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, cuando R1 es un radical cicloalquilo, entonces R1 es en particular un radical ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, teniendo los otros sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, cuando R1 es un radical heterocicloalquilo, entonces R1 es en particular un radical oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, teniendo los otros sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, en particular R2 y R3 pueden ser tales que R2 sea un átomo de hidrógeno y R3 sea el radical trifluorometilo CF3, teniendo los otros sustituyentes R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, en particular R2 y R3 pueden ser tales que R2 sea un radical metilo y R3 sea el radical trifluorometilo CF3, teniendo los otros sustituyentes R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, en particular R2 y R3 pueden ser tales que R2 y R3 sean ambos un radical metilo, teniendo los otros sustituyentes R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, p y q de dichos productos de fórmula (I) los significados indicados anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, uno o más de los átomos de hidrógeno que pueden representar R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 de dichos productos de fórmula (I) pueden ser un átomo de deuterio.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, el radical cíclico que puede formar opcionalmente R2 y R3 con el átomo de carbono al que están unidos, como se ha definido anteriormente, puede así ser un radical carbocíclico (espirocicloalquilo) tal como el radical espirociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o incluso ser un radical heterocíclico tal como, por ejemplo, el radical oxetano, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
En los productos de fórmula (I) según la presente invención, cuando NRxRy forma un anillo como se ha definido anteriormente, un anillo aminado tal puede elegirse en particular de radicales pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, azepinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, piperazinilo o homopiperazinilo, estando estos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica anteriormente o en lo sucesivo.
Es un objeto de la presente los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, en los que:
p y q son los números enteros 0 o 1 o 2 de forma que, si p = 0, entonces q = 1 o 2 y, si p = 1 o 2, entonces q = 0;
R1 es un radical fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o
diferentes, elegidos de átomos de flúor y cloro y radicales cicloalquilo, alquilo y alcoxi, estando los últimos
radicales alquilo y alcoxi ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor; un radical
imagen7
imagen8
butilo, butilo lineal o ramificado, pentilo lineal o ramificado, que están opcionalmente sustituidos como se indica
anteriormente. Un objeto de la presente invención es lo más particularmente los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, correspondientes a las siguientes fórmulas:
5 -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,210 a]pirimidin-4-ona -(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 15 -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxopropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-3-Fluoro-9-((S)-2-hidroxipropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolin-4-il)-9-isoxazol-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,220 a]pirimidin-4-ona -(S)-9-[2-(2-Cloropiridin-4-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 25 -(S)-9-(3-Metilisoxazol-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2-ilmetil-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona -Éster etílico de ácido [(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,230 a]pirimidin-1-il]acético -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,935 tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 40 -(S)-3-Fluoro-9-(2-metoxietil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,245 a]pirimidin-4-ona -2-[(S)-7-Fluoro-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1il]-N-metoxi-N-metilacetamida 11
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-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-9-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5
- (S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10
- (S)-9-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(6-Difluorometilpiridin-3-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15
- (S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-piridin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
-
(S)-3-Fluoro-9-(5-fluoropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20
- (S)-3-Fluoro-9-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-9-[2-(3-fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
25
- (S)-9-[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-[2-(2-Metoxipiridin-4-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
30
- (S)-3-Fluoro-9-(3-metilisoxazol-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-[2-(6-Fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-Imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
35
- (S)-9-(4-Cloropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(3-Cloropiridin-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
40
- (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-3-piridin-2-ilpropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-tiazol-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
45
- (S)-9-[2-(5-Fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
3-Fluoro-8,8-dimetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
9-(2-Difluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil)-8,8-dimetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
5
- 3-Fluoro-9-isoxazol-3-ilmetil-8,8-dimetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
-
9-(2-Difluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3-fluoro-8,8-dimetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10
- (S)-9-(3-Fluorofenil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(S)-9-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
15
- (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(S)-9-(2-Cloropiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
20
- (S)-9-(2-Metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-9-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
25
- (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(6-metilpiridin-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
-
(S)-9-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
30
- (S)-9-(6-Isopropoxipiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(5-Cloropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
35
- (S)-9-(6-Ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(2-Metoxietil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
40
- (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(S)-9-(5-Fluoropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
45
- (S)-9-(2,5-Dimetiloxazol-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(5-Fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
14
imagen10
imagen11
imagen12
-
(S)-9-(2-Clorotiazol-5-ilmetil)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(2-Difluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5
- (S)-9-(1-Difluorometil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluoromethy1-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10
- (S)-9-Isoxazol-3-ilmetil-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15
- (S)-2-(2-Etilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona, estereoisómero individual
-
(S)-2-(2-Etilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona, estereoisómero individual
20
- (S)-2-(2-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona, estereoisómero individual
-
(S)-2-(2-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona, estereoisómero individual
-
(S)-9-(3,5-Difluorofenil)-2-(3-hidroximetilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
25
- (S)-9-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)-2-(3-hidroximetilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
-
(S)-9-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
30
- (S)-2-Metil-7-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-1-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
-
(S)-2-Metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
-
(S)-1-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
35
- (S)-2-Metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-oxazol-5-ilmetil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
-
(S)-2-Metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-oxazol-4-ilmetil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
40
- (S)-1-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-6-fluoro-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
-
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil-2-oxobutil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
-
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
45
- (S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-6-fluoro-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
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-(S)-8-Metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxopropil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoro-3-metilbutil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de 5 la cadena de 2-fluoro-3-metilbutilo
-(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoro-3-metilbutil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2-fluoro-3-metilbutilo
-(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-[2-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,910 tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-(S)-9-(2-Ciclopropil-2-fluoroetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2-ciclopropil-2-fluoroetilo
-(S)-9-(2-Ciclopropil-2-fluoroetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,915 tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2-ciclopropil-2-fluoroetilo
-(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y también las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos o con bases inorgánicas y orgánicas de dichos 20 productos de fórmula (I).
También es un objeto de la presente solicitud cualquier proceso para preparar los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente.
Los productos según la invención pueden prepararse usando métodos de química orgánica convencionales.
Así, es un objeto de la presente invención en particular un proceso para síntesis de los productos de fórmula (I) 25 como se han definido anteriormente, descritos en el Esquema 1 o Esquema 2.
Preparación de los compuestos de fórmula (I)
Los productos de fórmula (I) según la presente invención, como se han definido anteriormente, pueden prepararse según los métodos usuales conocidos para aquellos expertos en la materia, y en particular según el proceso descrito en el Esquema 1 a continuación.
30 El Esquema 1 a continuación ilustra los métodos usados para preparar los productos de fórmula (I). A este respecto, no podrían constituir una limitación del alcance de la invención, con respecto a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.
Así, es también un objeto de la presente invención el proceso de preparación de los productos de fórmula (I) según el Esquema 1 como se define en lo sucesivo.
35 Así, es también un objeto de la presente invención el proceso de preparación de los productos de fórmula (I) según el Esquema 2 como se define en lo sucesivo.
Los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente según la presente invención pueden así en particular prepararse según el proceso descrito en el Esquema 3 como se define en lo sucesivo.
en el que los sustituyentes n, p, q, PG, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y alquilo tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (I).
En particular, cuando n = 1, el producto intermedio L puede prepararse según el siguiente esquema en las condiciones indicadas en lo sucesivo:
imagen19
en el que los sustituyentes R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (I).
imagen20
en el que los sustituyentes n, p, q, PG, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y alquilo tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (I).
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Alternativamente, las guanidinas B pueden obtenerse por desprotección de las guanidinas H según los métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia como se describen, por ejemplo, por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición de Wiley-Interscience, para los valores de n, R2, R3 y PG como se han definido anteriormente.
Las guanidinas H pueden obtenerse en particular haciendo reaccionar una diamina G y bromuro de cianógeno en un disolvente tal como agua o acetonitrilo, a una temperatura entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente, según las condiciones descritas, por ejemplo, por Gallet, T. et al. (documento EP1340761 2003) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de n, R2, R3 y PG como se han definido anteriormente.
Los compuestos E pueden obtenerse en particular por condensación de las guanidinas B con un malonato de dialquilo (preferentemente malonato de dimetilo o dietilo) D, en presencia de una base tal como metóxido de sodio, a una temperatura entre 0 ºC y 150 ºC, como se describe, por ejemplo, por Badawey E.-S.A.M. et al. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de n, p, q, R2, R3 y R4 como se han definido anteriormente.
Alternativamente, el compuesto E puede obtenerse por desprotección del compuesto I según los métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia como se describen, por ejemplo, por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición de Wiley-Interscience, para los valores de p, q, R2, R3, R4 y PG como se han definido anteriormente.
Los compuestos I pueden obtenerse en particular por condensación de las guanidinas H con un malonato de dialquilo (preferentemente malonato de dimetilo o dietilo) D, en presencia de una base tal como metóxido de sodio, a una temperatura entre 0 ºC y 150 ºC, como se describe, por ejemplo, por Badawey E.-S.A.M. et al. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de n, p, q, R2, R3, R4 y PG como se han definido anteriormente.
Los compuestos F pueden obtenerse en particular a partir de los compuestos E mediante tratamiento con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolvente, a una temperatura entre 20 ºC y 150 ºC, o en presencia de un disolvente tal como dicloroetano, a una temperatura entre 20 ºC y el punto de ebullición del disolvente, por ejemplo en las condiciones descritas por Yamashita, A. et al. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de p, q, R2, R3 y R4 como se han definido anteriormente.
Alternativamente, el compuesto F puede obtenerse por desprotección del compuesto J según los métodos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia como se describen, por ejemplo, por Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis Tercera Edición de Wiley-Interscience, para los valores de R2, R3, R4, p y q como se han definido anteriormente.
Los compuestos J pueden obtenerse en particular a partir de los compuestos I mediante tratamiento con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, en ausencia de disolvente, a una temperatura entre 20 ºC y 150 ºC, o en presencia de un disolvente tal como dicloroetano, a una temperatura entre 20 ºC y el punto de ebullición del disolvente, por ejemplo en las condiciones descritas por Yamashita, A. et al. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de p, q, R2, R3, R4 y PG como se han definido anteriormente.
Los compuestos P pueden obtenerse a partir de los compuestos F haciendo reaccionar con una morfolina sustituida, en ausencia o en presencia de un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura entre 20 ºC y 200 ºC, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o carbonato sódico, por ejemplo, por analogía como se describe, por ejemplo, por Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de p, q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 como se han definido anteriormente.
Los productos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de los compuestos Q haciendo reaccionar con una morfolina sustituida, en ausencia o en presencia de un disolvente tal como acetonitrilo, a una temperatura entre 20 ºC y 200 ºC, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o carbonato sódico, por ejemplo, por analogía como se describe, por ejemplo, por Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280) y Bacque, Eric et al. (documentos WO2011001112A1 y WO2011001113A2), para los valores de p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 como se han definido anteriormente.
Los compuestos Q o alternativamente los productos de fórmula (I), como se indica en los esquemas anteriores, pueden obtenerse respectivamente a partir de los compuestos F y P, por ejemplo, haciendo reaccionar con un electrófilo mediante la adición de un compuesto T1, T2 o T3 como se ha definido anteriormente y del siguiente modo:
 T1 es R1'-X en la que R1' representa valores de R1 como se han definido anteriormente para los productos de
fórmula (I): cuando R1' representa los valores de R1 con la excepción de los valores de arilo y heteroarilo,
entonces la reacción de adición de R1'X en la que X es en particular Cl, Br, I, OMs, OTs o OTf,
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imagen23
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5
- (S)-3-Fluoro-9-(2-metoxietil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10
- (S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
2-[(S)-7-Fluoro-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1il]-N-metoxi-N-metilacetamida
-
(S)-9-(6-Fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
15
- (S)-9-[2-(2-Fluoropiridin-4-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20
- (R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-9-(3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
25
- (S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
-
(S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
-
(S)-9-(1-Difluorometil-1H-pirazol-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
30
- (S)-9-Isoxazol-3-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(S)-9-(2-Clorotiazol-5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
35
- (S)-9-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-Isoxazol-5-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(S)-9-(2-Difluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
40
- (S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(2-Fluoro-2-feniletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
45
- (S)-3-Fluoro-9-(2-metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
32
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-
(R)-9-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(R)-9-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
5
- (R)-9-(2-Isopropoxipiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(R)-9-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
10
- (R)-9-(6-Isopropoxipiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-5-ilmetil-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(R)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
15
- (R)-3-Fluoro-9-(2-metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(R)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20
- (R)-9-(6-Difluorometilpiridin-3-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-9-(2-Cloropiridin-4-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
25
- (S)-9-(6-Difluorometoxipiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
30
- (R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-9-(6-Difluorometoxipiridin-3-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
35
- (R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2-ilmetil-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
40
- (R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxetan-3-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
45
- 9-(6-Difluorometilpiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
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-
(S)-9-(6-Isopropoxipiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(2-Isopropoxipiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
5
- (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
10
- (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15
- 2-[(S)-8-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il]-Nfenilacetamida
-
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-Acetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20
- (S)-8-Metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-Metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
25
- (S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-tiazol-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
Éster ciclopentílico de ácido pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il]acético [(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H
30
- (S)-9-(2-Ciclopentil-2-oxoetil)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
-
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
35
- (S)-3-Fluoro-9-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-3-Fluoro-9-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
40
- (S)-9-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-9-(3-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
45
- (S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-9-(3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
-
(S)-8-Metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
41
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5
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55
Un medicamento tal puede estar en particular previsto para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un mamífero.
Es en particular un objeto de la presente invención el uso de un producto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento previsto para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a una proliferación incontrolada.
Así, es un objeto de la presente invención bastante particularmente el uso de un producto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento previsto para el tratamiento o la prevención de enfermedades en oncología, y en particular previsto para el tratamiento de cánceres. Es un objeto de la presente invención los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente para el uso de los mismos en el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
Los productos citados de la presente invención pueden usarse en particular para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis, en particular en cánceres gástrico, hepático, renal, de ovario, colon, próstata, endometrio y pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, vejiga y de mama, en melanoma, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, laringe y del sistema linfático, cánceres de hueso y pancreáticos, y en hamartomas.
También es un objeto de la presente invención el uso de los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente para preparar medicamentos previstos para quimioterapia para el cáncer. Por tanto, es un objeto de la presente invención los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en quimioterapia para el cáncer, sola o en combinación. Los productos de la presente solicitud pueden administrarse en particular solos o en combinación con quimioterapia o radioterapia o incluso en combinación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos. Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales comúnmente usados.
Puede esperarse en particular un beneficio terapéutico cuando se administren los productos de la presente solicitud en combinaciones con terapias dirigidas variadas. Estas terapias dirigidas son en particular las siguientes: i) terapias dirigidas que inhiben cinasas o pseudo-cinasas tales como EGFR, HER2, HER3, PI3K, AKT, mTOR, Bcr-Abl, Kit, PDGFR o Src (QW. Fan et al., Since signaling 2010, A. Gupta et al. PNAS 2010, X Li et al. Cancer Res 2010, A Vazquez-Martin et al. PLos One 2009, Z. Wu et al. Genes Cancer 2010) ii) terapias dirigidas que inhiben el receptor de estrógenos, el proteasoma, la proteína HDAC (JS Samaddar et al. Mol Cancer Ther 2008, B; Hoang et al. Mol Cancer Ther 2009, JS Carew et al. Blood 2007). También puede esperarse un efecto terapéutico cuando se combinen los productos de la presente solicitud con agentes de quimioterapia tales como camptotecina, taxotere o 5-FU, por ejemplo; o incluso cuando se combinen con radioterapia (J Li et al. Eur J of Cancer 2010, A. Appel et al. Cancer Res 2008).
Es en particular un objeto de la presente invención el uso de un producto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento previsto para la prevención o el tratamiento de enfermedades lisosómicas tales como glucogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe) o enfermedad de Danon, por ejemplo (N. Raben et al., Autophagy 2010, B Levine et al. Cell 2008, N. Mizushima et al. Nature 2008). Tales medicamentos previstos para el tratamiento de enfermedades lisosómicas pueden usarse solos o en combinación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.
También es un objeto de la presente invención el uso de un producto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento previsto para la prevención o el tratamiento de miopatías miotubulares ligadas a X, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; donde se han descrito mutaciones de las proteínas de la familia de la miotubularina (I. Vergne et al., FEBS Lett, 2010). Así, es un objeto de la presente invención el uso como se ha definido anteriormente, en el que dichos productos de fórmula (I) están solos o en combinación.
Entre los cánceres, son de interés el tratamiento de tumores sólidos o líquidos, y el tratamiento de cánceres resistentes a agentes citotóxicos.
Los productos de la presente solicitud pueden administrarse en particular solos o en combinación con quimioterapia
o radioterapia o incluso en combinación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.
Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales comúnmente usados.
Como inhibidores de cinasas, puede hacerse mención de butirolactona, flavopiridol, 2(2-hidroxietilamino)-6bencilamino-9-metilpurina conocida como olomucina, sorafenib, imatinib, erlotinib, gefitinib y lapatinib. Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos como un inhibidor de VPS34.
Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en el tratamiento de cánceres.
Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en el tratamiento de cánceres resistentes a agentes citotóxicos.
Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis, en particular en cánceres
5 gástrico, hepático, renal, de ovario, colon, próstata y pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, vejiga y de mama, en melanoma, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, laringe y sistema linfático, cánceres de hueso y pancreáticos, y en hamartomas.
Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en quimioterapia para el cáncer.
10 Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en quimioterapia para el cáncer, sola o en combinación.
Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades lisosómicas tales como glucogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe) o enfermedad de Danon.
15 Así, la presente solicitud se refiere en particular a los productos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, para el uso de los mismos en el tratamiento de miopatías miotubulares ligadas a X y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Por tanto, es un objeto de la presente invención como novedosos productos industriales, 5 ciertos productos de partida o productos intermedios de síntesis de fórmulas A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, T1, T2 y T3
20 como se han definido anteriormente.
Se desvelan los productos de partida o productos intermedios de síntesis como se han definido anteriormente y en lo sucesivo:
- de fórmulas A, B, G y N:
imagen35
en las que n = 1, uno de R2 y R3 es alquilo y el otro es alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, y PG es un grupo protector para amina;
- de fórmulas E, F, l y J:
imagen36
en las que q = 0, uno de R2 y R3 es alquilo y el otro es alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, y los sustituyentes p, PG, R1 y R4 tienen las definiciones indicadas anteriormente y en lo sucesivo;
- de fórmulas P y H:
imagen37
en las que los sustituyentes n, p, q, PG, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las definiciones indicadas anteriormente y en lo sucesivo;
35 -de fórmula Q:
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Se añaden 11 g de bromhidrato de (S)-4-metil-4-(trifluorometil)imidazolidin-2-ilidenamina y 4,79 g de metóxido de sodio a una mezcla de 6,7 g de fluoromalonato de dietilo en 110 ml de metanol. La mezcla resultante se somete a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla obtenida se concentra a sequedad a presión reducida. Se añaden 15 ml de agua fría al residuo obtenido, para obtener una suspensión espesa, a la que se añaden 25 % de
5 ácido clorhídrico a pH = 5-6. La mezcla de reacción se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con una mezcla 80/20 de diclorometano/MeOH y luego se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: 70/30 de diclorometano/MeOH), dando 8,14 g de (2S)-7-hidroxi-2-metil-2-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona, en forma de una espuma naranja pálida, que se usa como tal en la siguiente etapa.
10 Tabla 1: Productos intermedios de partida de tipo F Sección Experimental: Tabla 2: Ejemplos de 1 a 295, productos de partida intermedios de tipo F y cantidad de cada ejemplo aislado
Producto intermedio de tipo F
Estructura Sustituyentes
F1
imagen56 R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S)
F2
imagen57 R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S)
F3
imagen58 R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R)
F4
imagen59 R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R)
F5
imagen60 R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S)
F6
imagen61 R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=Me
F7
imagen62 R4=F; p=0; q=2; R2=Me; R3=Me
F8
imagen63 R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S)
Producto intermedio de tipo F
Estructura Sustituyentes
F9
imagen64 R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S)
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-1
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen65 1300
EJEMPLO-2
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 109
EJEMPLO-3
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-2-oxobutil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen66 151
EJEMPLO-4
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 65
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-5
(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoropiridin4-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen67 1200
EJEMPLO-6
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 1450
EJEMPLO-7
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxopropil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 45
EJEMPLO-8
(S)-3-Fluoro-9-((S)-2hidroxipropil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen68 181
EJEMPLO-9
(S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9isoxazol-5-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 95
EJEMPLO-10
(S)-9-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 35
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-11
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen69 35
EJEMPLO-12
(S)-9-(3-Metilisoxazol-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 186
EJEMPLO-13
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-2-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R) 120
EJEMPLO-14
Éster etílico de ácido [(S)-8((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acético R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 134
EJEMPLO-15
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 75
EJEMPLO-16
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 25
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-17
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen70 50
EJEMPLO-18
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2(tetrahidropiran-4-il)etil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 140
EJEMPLO-19
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 95
EJEMPLO-20
(S)-3-Fluoro-9-(2-metoxi-etil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen71 38
EJEMPLO-21
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 86
EJEMPLO-22
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 62
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-23
2-[(S)-7-Fluoro-8-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2trifluorometil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1-il]-N-metoxi-Nmetil-acetamida R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen72 550
EJEMPLO-24
(S)-9-(6-Fluoropiridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 84
EJEMPLO-25
(S)-9-[2-(2-Fluoropiridin-4-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 46
EJEMPLO-26
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxobutil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 98
EJEMPLO-27
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 77
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-28
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-9-(3trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen73 139
EJEMPLO-29
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxobutil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 44
EJEMPLO-30
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 87
EJEMPLO-31
(S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin4-il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 45
EJEMPLO-32
(S)-9-(1-Difluorometil-1Hpirazol-3-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-33
(S)-9-Isoxazol-3-ilmetil-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen74 50
EJEMPLO-34
(S)-9-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 25
EJEMPLO-35
(S)-9-(6-Cloro-piridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 45
EJEMPLO-36
(S)-9-Isoxazol-5-ilmetil-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 45
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-37
(S)-9-(2-Difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen75 30
EJEMPLO-38
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 20
EJEMPLO-39
(S)-9-(2-Fluoro-2-feniletil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]yrimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 46
EJEMPLO-40
(S)-3-Fluoro-9-(2metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 98
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-41
(S)-9-(2-Cloro-piridin-4ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen76 48
EJEMPLO-42
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 85
EJEMPLO-43
(S)-9-(6-Ciclopropil-piridin-3il)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO-44
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-4ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 46
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-45
(S)-9-(2-Cloro-piridin-4-il)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen77 62
EJEMPLO-46
(S)-3-Fluoro-9-isoxazol-5ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 68
EJEMPLO-47
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-piridin-3il-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 21
EJEMPLO-48
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2trifluoro-etoxi)etil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 17
EJEMPLO-49
(S)-3-Fluoro-9-(2-hidroxi-2metilpropil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 30
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-50
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2piridin-3-iletil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen78 16
EJEMPLO-51
(S)-3-Fluoro-9-(6-fluoropiridin3-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 80
EJEMPLO-52
(S)-9-(6-Cloro-piridin-3ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 73
EJEMPLO-53
(S)-9-(6-Difluorometilpiridin-3il)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-54
(S)-9-(5-terc-Butil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen79 70
EJEMPLO-55
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-piridin-4il-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 30
EJEMPLO-56
(S)-3-Fluoro-9-(5-fluoropiridin2-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 65
EJEMPLO-57
(S)-3-Fluoro-9-(5-fluoropiridin3-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 62
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-58
(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoropiridin3-ilmetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen80 65
EJEMPLO-59
(S)-3-Fluoro-9-[2-(3fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 80
EJEMPLO-60
(S)-9-[2-(3-Fluoropiridin-2-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 130
EJEMPLO-61
(S)-9-[2-(2-Metoxipiridin-4-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 18
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-62
(S)-3-Fluoro-9-(3metilisoxazol-4-ilmetil)-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen81 104
EJEMPLO-63
(S)-9-[2-(6-Fluoropiridin-2-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 30
EJEMPLO-64
(S)-9-Imidazo[1,2-a]piridin-2ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 62
EJEMPLO-65
(S)-9-(4-Cloro-piridin-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 87
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-66
(S)-9-(3-Cloro-piridin-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen82 81
EJEMPLO-67
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-3-piridin-2-il-propil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 20
EJEMPLO-68
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2tiazol-2-iletil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO-69
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-4ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 48
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-70
(S)-9-[2-(5-Fluoropiridin-2-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen83 24
EJEMPLO-71
3-Fluoro-8,8-dimetil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=Me; R3=Me 60
EJEMPLO-72
9-(2-Difluorometil-2H-pirazol3-ilmetil)-8,8-dimetil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=Me 50
EJEMPLO-73
3-Fluoro-9-isoxazol-3-ilmetil8,8-dimetil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=Me; R3=Me 80
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-74
9-(2-Difluorometil-2H-pirazol3-ilmetil)-3-fluoro-8,8-dimetil2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=Me; R3=Me imagen84 60
EJEMPLO-75
(S)-9-(3-Fluoro-fenil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 96
EJEMPLO-76
(S)-9-(2-Cloro-piridin-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 29
EJEMPLO-77
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-2-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 80
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-78
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-tiazol-4-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen85 94
EJEMPLO-79
(S)-9-(2-Cloro-piridin-4-il)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 66
EJEMPLO-80
(S)-9-(2-Metoxipiridin-4-il)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 25
EJEMPLO-81
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-9-(6trifluorometilpiridin-3-il)6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 147
EJEMPLO-82
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)etil]8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen86 74
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-83
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(6-metilpiridin-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen87 20
EJEMPLO-84
(S)-9-(2-Hidroxi-2-metilpropil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 42
EJEMPLO-85
(S)-9-(6-Isopropoxi-piridin-3il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 25
EJEMPLO-86
(S)-9-(5-Cloro-piridin-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen88 105
EJEMPLO-87
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-tiazol-5-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 96
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-88
(S)-9-(6-Ciclobutil-piridin-3-il)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen89 128
EJEMPLO-89
(S)-9-(2-Ciclopropil-piridin-4il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 96
EJEMPLO-90
(S)-9-(2-Metoxi-etil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 69
EJEMPLO-91
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-5-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO-92
(S)-9-(5-Fluoropiridin-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-93
(S)-9-(2,5-Dimetil-oxazol-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen90 66
EJEMPLO-94
(S)-9-(5-Fluoropiridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 95
EJEMPLO-95
(S)-9-(5-Cloro-piridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 6
EJEMPLO-96
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 90
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-97
(S)-9-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen91 104
EJEMPLO-98
(S)-9-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 29
EJEMPLO-99
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-feniletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen92 128
EJEMPLO-100
(S)-9-((S)-2-Metoxi-2-feniletil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 39
EJEMPLO-101
(S)-9-(3-Metilisoxazol-5ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 350
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-102
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen93 15
EJEMPLO-103
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-4-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 1000
EJEMPLO-104
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(tolueno-4-sulfonil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 277
EJEMPLO-105
(R)-9-Isoxazol-5-ilmetil-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 34
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-106
(R)-9-Isoxazol-3-ilmetil-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen94 39
EJEMPLO-107
(R)-9-(6-Ciclopropil-piridin-3il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 60
EJEMPLO-108
(R)-9-(2-Cloro-piridin-4-il)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 106
EJEMPLO-109
(R)-9-(2-Metoxipiridin-4-il)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 208
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-110
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-4-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen95 54
EJEMPLO-111
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-5ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 34
EJEMPLO-112
(R)-9-(2-Cloro-piridin-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 82
EJEMPLO-113
(R)-9-(2-Hidroxi-2-metilpropil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 51
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-114
(R)-9-(2-Isopropoxi-piridin-4il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen96 95
EJEMPLO-115
(R)-9-(6-Cloro-piridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 96
EJEMPLO-116
(R)-9-(6-Isopropoxi-piridin-3il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 68
EJEMPLO-117
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-5-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 57
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-118
(R)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen97 90
EJEMPLO-119
(R)-3-Fluoro-9-(2metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 55
EJEMPLO-120
(R)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 70
EJEMPLO-121
(R)-9-(6-Difluorometilpiridin-3il)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 41
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-122
(R)-9-(2-Cloro-piridin-4-il)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen98 52
EJEMPLO-123
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 198
EJEMPLO-124
(S)-9-(6-Difluorometoxipiridin3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 53
EJEMPLO-125
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 42
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-126
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2piridin-3-iletil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen99 131
EJEMPLO-127
(R)-9-(6-Difluorometoxipiridin3-il)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 55
EJEMPLO-128
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2oxobutil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 74
EJEMPLO-129
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2ilmetil-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 44
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-130
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-2-oxobutil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen100 53
EJEMPLO-131
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4il)etil]-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 133
EJEMPLO-132
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2(tetrahidropiran-4-il)etil]-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 133
EJEMPLO-133
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxetan-3-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-134
9-(6-Difluorometilpiridin-3-il)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen101 23
EJEMPLO-135
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 17
EJEMPLO-136
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[1-(tetrahidro-furano-2il)metil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 56
EJEMPLO-137
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[1-(tetrahidrofurano-2il)metil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 62
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-138
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[1-(tetrahidropiran-2il)metil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen102 74
EJEMPLO-139
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[1-(tetrahidropiran-2il)metil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 94
EJEMPLO-140
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-9-(5trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol2-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen103 33
EJEMPLO-141
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 86
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-142
(S)-9-(5-Ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen104 211
EJEMPLO-143
(R)-9-(3-Metilisoxazol-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 99
EJEMPLO-144
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)6-trifluorometil-9-(3trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 183
EJEMPLO-145
(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxopropil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 93
EJEMPLO-146
(R)-3-Fluoro-9-(3metilisoxazol-4-ilmetil)-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 86
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-147
(R)-9-(3-Ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) imagen105 78
EJEMPLO-148
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxopropil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 64
EJEMPLO-149
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=2; q=0; R2=H; R3=CF3 (R ) 36
EJEMPLO-150
(S)-2-(3,3-Dimetilmorfolin-4il)-9-(2-oxo-2-feniletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 26
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-151
(S)-9-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)2-((3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen106 57
EJEMPLO-152
(S)-9-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)2-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 73
EJEMPLO-153
(S)-2-((3S,5S)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo2-feniletil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 57
EJEMPLO-154
(S)-9-(2-Difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-2-((3R,5R)3,5-dimetilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 99
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-155
(S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9-(3metilisoxazol-5-ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen107 55
EJEMPLO-156
(S)-9-(6-Cloro-piridin-3ilmetil)-2-((3R,5R)-3,5dimetilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 42
EJEMPLO-157
(S)-9-(2-Cloro-piridin-4ilmetil)-2-((3R,5R)-3,5dimetilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 53
EJEMPLO-158
(S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9-oxazol2-ilmetil-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 121
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-159
(S)-9-(2-Cloro-piridin-4-il)-2((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen108 116
EJEMPLO-160
(S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9-piridin3-il-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 93
EJEMPLO-161
(S)-9-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 20
EJEMPLO-162
(S)-9-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 86
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-163
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2oxo-2-feniletil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen109 127
EJEMPLO-164
(S)-9-Isoxazol-5-ilmetil-2-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 56
EJEMPLO-165
(S)-9-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetil)2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen110 95
EJEMPLO-166
(S)-9-(2-Difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 103
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-167
(S)-9-(1-Difluorometil-1Hpirazol-3-ilmetil)-2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen111 75
EJEMPLO-168
(S)-9-(6-Cloro-piridin-3ilmetil)-2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 76
EJEMPLO-169
(S)-9-Isoxazol-3-ilmetil-2-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 88
EJEMPLO-170
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2oxo-2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 16
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-171
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-9-(2oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen112 41
EJEMPLO-172
(S)-2-(-2-Etil-morfolin-4-il)-9(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 42
EJEMPLO-173
(S)-2-(-2-Etil-morfolin-4-il)-9(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO-174
(S)-2-(-2-Metilmorfolin-4-il)-9(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 41
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-175
(S)-2-(-2-Metilmorfolin-4-il)-9(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen113 38
EJEMPLO-176
(S)-9-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3hidroximetilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 32
EJEMPLO-177
(S)-9-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)2-(-3-hidroximetilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO-178
(S)-9-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 54
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-179
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-2-trifluorometil2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen114 29
EJEMPLO-180
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(2-oxo-2piridin-3-iletil)-2-trifluorometil2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 66
EJEMPLO-181
(S)-1-(2-Cloro-piridin-4ilmetil)-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 77
EJEMPLO-182
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-oxazol-5ilmetil-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 25
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-183
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-oxazol-4ilmetil-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen115 56
EJEMPLO-184
(S)-1-(2-Cloro-piridin-4ilmetil)-6-fluoro-2-metil-7-((R)3-metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 117
EJEMPLO-185
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil-2oxobutil)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 45
EJEMPLO-186
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-[2-oxo-2(tetrahidropiran-4-il)etil]-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 360
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-187
(S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)6-fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen116 63
EJEMPLO-188
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil-2oxobutil)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen117 15
EJEMPLO-189
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(2-oxo-2piridin-3-iletil)-2-trifluorometil2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 172
EJEMPLO-190
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-[2-oxo-2(tetrahidropiran-4-il)etil]-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 188
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-191
(S)-9-Bencil-2-(2metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen118 83
EJEMPLO-192
(S)-9-Bencil-2-(2metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 70
EJEMPLO-193
(S)-9-Bencil-2-(2fluorometilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 227
EJEMPLO-194
(S)-9-Bencil-2-(2fluorometilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 88
EJEMPLO-195
(S)-9-Bencil-2-(2fluorometilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 89
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-196
N-Metoxi-N-metil-2-[(S)-8((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetamida R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen119 127
EJEMPLO-197
N-Metoxi-2-[(S)-8-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2trifluorometil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetamida R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO-198
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-piridin-4-il-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 17
EJEMPLO-199
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-2-trifluorometil2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen120 1112
EJEMPLO-200
(S)-9-(2-Hidroxi-2-metilpropil)8-metil-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) 62
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-201
(S)-9-(5-Isopropil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen121 103
EJEMPLO-202
(S)-9-(5-Ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 112
EJEMPLO-203
(S)-9-(5-terc-Butil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 108
EJEMPLO-204
(S)-3-Fluoro-9-(2-hidroxietil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 107
EJEMPLO-205
(S)-9-((S)-2-Hidroxi-propil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 114
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-206
(S)-9-((S)-2-Metoxi-2-feniletil)2-(1R,5S)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen122 87
EJEMPLO-207
(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 47
EJEMPLO-208
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=F; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) 147
EJEMPLO-209
(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-3iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 44
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-210
(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-3iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen123 67
EJEMPLO-211
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) 43
EJEMPLO-212
(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-2iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 75
EJEMPLO-213
(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-2iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 38
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-214
(S)-9-(2-Difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-8-metil-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen124 140
EJEMPLO-215
(S)-9-Isoxazol-3-ilmetil-8metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) 35
EJEMPLO-216
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-piridin-4-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 43
EJEMPLO-217
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-piridin-3-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO-218
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-piridin-2-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-219
(S)-9-[2-(4-Fluoro-fenil)etil]-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen125 40
EJEMPLO-220
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen126 6
EJEMPLO-221
(S)-9-(2-Fluoropiridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO-222
N,N-Dimetil-2-[(S)-8-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2trifluorometil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetamida R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 150
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-223
N-Metil-2-[(S)-8-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2trifluorometil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetamida R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen127 90
EJEMPLO-224
(S)-9-(6-Fluoropiridin-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 135
EJEMPLO-225
(S)-9-(2-Isopropoxi-piridin-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 65
EJEMPLO-226
(S)-9-(3-Isopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 46
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-227
(S)-9-(3-Ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen128 130
EJEMPLO-228
(S)-9-(3-terc-Butil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 130
EJEMPLO-229
(S)-9-(6-Isopropoxi-piridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 165
EJEMPLO-230
(S)-9-(2-Isopropoxi-piridin-3ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-231
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-tiazol-2-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen129 69
EJEMPLO-232
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-2ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 40
EJEMPLO-233
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 153
EJEMPLO-234
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 125
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-235
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2morfolin-4-il-2-oxoetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen130 170
EJEMPLO-236
2-[(S)-8-((R)-3-Metilmorfolin4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]-N-fenilacetamida R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 136
EJEMPLO-237
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2piperidin-1-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 89
EJEMPLO-238
(S)-9-Acetil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 30
EJEMPLO-239
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) 106
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-240
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona R4=H; p=0; q=1; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen131 120
EJEMPLO-241
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 600
EJEMPLO-242
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-tiazol-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 55
EJEMPLO-243
Éster ciclopentílico de ácido [(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acético R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 145
EJEMPLO-244
(S)-9-(2-Ciclopentil-2-oxoetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 165
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-245
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-oxo-2-(tetrahidropiran-4il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen132 200
EJEMPLO-246
(S)-3-Fluoro-9-(5-isopropil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO-247
(S)-9-(5-Ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO-248
(S)-3-Fluoro-9-(3-isopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-249
(S)-9-(3-Ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen133 125
EJEMPLO-250
(S)-9-(3-terc-Butil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO-251
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-9-(3trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 77
EJEMPLO-252
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) 35
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-253
(S)-9-[2-(1-Metil-ciclopentil)-2oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen134 165
EJEMPLO-254
Éster isopropílico de ácido [(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acético R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 103
EJEMPLO-255
(S)-9-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 144
EJEMPLO-256
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxopropil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 129
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-257
(S)-9-(2-Fluoropiridin-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen135 150
EJEMPLO-258
(S)-9-(2-Ciclohexil-2-oxoetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 114
EJEMPLO-259
(S)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)9-piridazin-4-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 86
EJEMPLO-260
Éster terc-butílico de ácido [(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acético R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen136 112
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-261
Éster terc-butílico de ácido 2{2-[(S)-8-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetil}pirrolidin-1-carboxílico R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen137 137
EJEMPLO-262
Éster metílico de ácido [(S)-8((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acético R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO-263
2-[(S)-8-((R)-3-Metilmorfolin4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetamida R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 88
EJEMPLO-264
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-265
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piperidin-4-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen138 48
EJEMPLO-266
(S)-9-(3-Metil-but-2-enil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 16
EJEMPLO-267
(S)-9-(3-Fluoro-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 11
EJEMPLO-268
(S)-9-[2-(3-Metilisoxazol-4-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 30
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-269
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-oxo-2-(tetrahidrofurano-3il)etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen139 57
EJEMPLO-270
(S)-9-(5-Metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 133
EJEMPLO-271
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 197
EJEMPLO-272
(S)-9-(3-Metil-2-oxobutil)-2-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 200
EJEMPLO-273
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)3-fluoro-2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 200
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-274
(S)-3-Fluoro-9-(3-metil-2oxobutil)-2-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen140 160
EJEMPLO-275
(S)-3-Fluoro-9-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen141 157
EJEMPLO-276
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(4-metil-2-oxo-pentil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 106
EJEMPLO-277
(S)-2-((S)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-2-oxobutil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 245
EJEMPLO-278
(S)-3-Fluoro-2-((S)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 191
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-279
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-2oxo-hexil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen142 45
EJEMPLO-280
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(4-metil-2oxo-pentil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 109
EJEMPLO-281
(S)-9-(3-Etil-2-oxo-pentil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 138
EJEMPLO-282
(S)-9-(3-Etil-2-oxo-pentil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 144
EJEMPLO-283
Éster metílico de ácido [(S)-7fluoro-8-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4dihidro-2H,6H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acético R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 4320
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-284
(S)-9-sec-Butil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen143 15
EJEMPLO-285
(S)-9-sec-Butil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 14
EJEMPLO-286
(S)-9-(2-Hidroxi-3-metilbutil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 7
EJEMPLO-287
(S)-9-(2-Hidroxi-3-metilbutil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 150
EJEMPLO-288
(S)-9-(2-Metoxi-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 110
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-289
(S)-9-(2-Metoxi-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona estereoisómero individual R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen144 14
EJEMPLO-290
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-2-oxo-hexil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 172
EJEMPLO-291
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-2-oxo-pentil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 150
EJEMPLO-292
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-9-(3trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 80
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-293
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-(2-oxa6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-2oxoetil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen145 59
EJEMPLO-294
(S)-3-Fluoro-9-[2-(5metilisoxazol-3-il)-2-oxoetil]-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 19
EJEMPLO-295
(S)-9-(2-Fluoro-2-feniletil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 45
EJEMPLO-296
(S)-3-Fluoro-9-isoxazol-3ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 100
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-297
(S)-9-(2-Difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-3-fluoro-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen146 160
EJEMPLO-298
9-Isoxazol-3-ilmetil-8,8dimetil-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=CH3; R3=CH3 imagen147 27
EJEMPLO-299
(S)-3-Fluoro-9-(3metilisoxazol-5-ilmetil)-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen148 67
EJEMPLO-300
(S)-9-(2-Isopropoxi-etil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen149 90
EJEMPLO-301
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-piridin-3-il-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen150 107
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-302
(S)-9-(6-Ciclopropil-piridin-3il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen151 155
EJEMPLO-303
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-{2-[2-((R)-3-metilmorfolin-4il)piridin-4-il]-2-oxoetil}-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 6,3
EJEMPLO-304
(S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(Z)hidroxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 1 de configuración Z o E indeterminada R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen152 70,4
EJEMPLO-305
(S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(E)hidroxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 2 de configuración Z o E indeterminada R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen153 106,9
EJEMPLO-306
(S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(E)metoxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 1 de configuración Z o E indeterminada R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen154 72
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-307
(S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(Z)metoxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 2 de configuración Z o E indeterminada R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen155 48
EJEMPLO-308
(S)-9-(2-Ciclopropil-oxetan-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena lateral R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen156 84,5
EJEMPLO-309
(S)-9-(2-Ciclopropil-oxetan-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena lateral R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen157 131,4
EJEMPLO-310
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-(4-metil-tetrahidropiran-4il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen158 138,5
EJEMPLO-311
(S)-9-[2-(5-Metilisoxazol-3-il)2-oxoetil]-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 9
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-312
(S)-9-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetil)2-((3R,5R)-3,5dimetilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen159 73
EJEMPLO-313
(S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9isoxazol-3-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 90
EJEMPLO-314
(S)-3-Fluoro-9-(2-isoxazolidin2-il-2-oxoetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen160 95
EJEMPLO-315
(S)-9-(2-Hidroxietil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen161 100
EJEMPLO-316
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-(6-oxa1-aza-spiro[3,3]hept-1-il)-2oxoetil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen162 72
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-317
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2[1,2]oxazinan-2-il-2-oxoetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen163 46
EJEMPLO-318
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-[1,2]oxazinan-2-il-2oxoetil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen164 39
EJEMPLO-319
(S)-9-(2-Isoxazolidin-2-il-2oxoetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen165 59
EJEMPLO-320
(S)-2-(2-Metilmorfolin-4-il)-9(3-metil-2-oxobutil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la morfolina R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen166 118
EJEMPLO-321
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)3-fluoro-2-((S)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen167 113
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-322
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)3-fluoro-2-(2-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la morfolina R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen168 114
EJEMPLO-323
(S)-9-(2-Fluoro-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen169 30
EJEMPLO-324
(S)-9-(2-Fluoro-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen170 21
EJEMPLO-325
(S)-9-(2-Ciclopropil-2fluoroetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen171 73
EJEMPLO-326
(S)-9-(2-Ciclopropil-2fluoroetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen172 73
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-327
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxopropil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=Me; R3=CF3 (S) imagen173 47
EJEMPLO-328
(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoro-3metilbutil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen174 68
EJEMPLO-329
(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoro-3metilbutil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen175 63
EJEMPLO-330
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-2-oxoetil]8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=H; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen176 28
EJEMPLO-331
(S)-9-(2-Ciclopropil-2fluoroetil)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen177 98
EJEMPLO
Nombre de ejemplo Producto intermedio de tipo F Estructura de ejemplo Cantidad aislada (mg)
EJEMPLO-332
(S)-9-(2-Ciclopropil-2fluoroetil)-3-fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) imagen178 96
EJEMPLO-333
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-(1-oxa6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-2oxoetil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona R4=F; p=0; q=2; R2=H; R3=CF3 (S) 12
Sección experimental: Tabla 3: Vías de síntesis, número de etapas usadas en la preparación de los ejemplos reivindicados anteriormente
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-1
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-2
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-3
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-4
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-5
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-6
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-7
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-8
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-9
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-10
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-11
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-12
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-13
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-14
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
.EJEMPLO-15
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-16
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-17
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-18
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-19
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-20
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-21
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-22
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-23
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-24
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-25
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-26
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-27
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-28
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-29
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-30
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-31
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-32
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-33
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-34
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-35
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-36
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-37
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-38
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-39
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-40
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-41
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-42
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-43
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-44
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-45
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-46
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-47
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-48
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-49
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-50
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-51
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-52
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-53
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-54
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-55
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-56
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-57
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-58
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-59
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-60
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-61
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-62
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-63
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-64
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-65
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-66
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-67
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-68
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-69
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-70
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-71
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 3
EJEMPLO-72
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-73
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-74
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-75
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-76
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-77
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-78
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-79
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-80
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-81
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-82
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-83
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-84
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-85
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-86
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-87
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-88
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-89
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-90
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-91
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-92
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-93
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-94
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-95
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-96
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-97
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-98
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-99
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-100
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-101
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-102
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-103
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-104
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-105
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-106
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-107
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-108
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-109
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-110
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-111
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-112
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-113
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-114
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-115
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-116
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-117
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-118
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-119
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-120
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-121
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-122
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-123
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-124
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-125
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-126
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-127
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-128
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-129
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-130
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-131
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-132
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-133
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-134
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-135
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-136
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-137
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-138
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-139
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-140
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-141
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-142
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-143
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-144
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-145
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-146
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-147
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-148
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-149
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-150
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-151
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-152
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-153
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-154
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-155
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-156
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-157
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-158
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-159
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-160
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-161
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-162
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-163
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-164
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-165
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-166
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-167
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-168
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-169
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-170
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-171
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-172
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-173
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-174
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-175
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-176
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-177
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-178
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-179
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-180
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-181
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-182
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-183
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-184
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-185
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-186
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-187
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-188
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-189
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-190
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-191
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-192
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-193
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-194
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-195
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-196
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-197
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-198
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-199
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-200
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-201
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-202
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-203
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-204
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-205
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-206
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-207
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-208
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-209
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-210
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-211
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-212
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-213
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-214
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-215
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-216
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-217
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-218
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-219
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-220
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-221
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-222
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-223
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-224
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-225
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-226
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-227
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-228
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-229
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-230
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-231
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-232
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-233
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-234
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-235
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-236
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-237
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-238
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-239
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-240
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-241
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-242
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-243
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-244
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-245
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-246
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-247
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-248
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-249
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-250
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-251
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-252
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-253
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-254
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-255
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-256
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-257
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-258
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-259
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-260
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-261
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-262
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-263
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-264
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-265
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-266
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-267
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-268
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-269
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-270
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-271
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-272
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-273
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-274
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-275
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-276
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-277
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-278
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-279
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-280
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-281
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-282
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-283
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-284
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-285
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-286
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-287
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-288
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-289
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-290
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-291
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-292
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-293
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-294
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-295
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-296
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-297
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-298
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-299
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-300
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-301
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-302
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-303
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-304
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-305
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-306
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-307
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-308
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-309
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-310
Mediante producto intermedio de tipo "P" 3
EJEMPLO-311
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-312
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-313
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-314
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-315
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-316
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-317
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-318
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-319
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-320
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-321
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-322
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-323
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO
Vía de síntesis Número de etapas
EJEMPLO-324
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-325
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-326
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-327
Mediante producto intermedio de tipo "Q" 2
EJEMPLO-328
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-329
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-330
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
EJEMPLO-331
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-332
Mediante producto intermedio de tipo "P" 2
EJEMPLO-333
Mediante producto intermedio de tipo "P" 4
Sección experimental: Tabla 4: Descripción de las secuencias de reacción: a partir de los productos intermedios de tipo F, según la vía de síntesis seleccionada (Tablas 1 y 2), el producto intermedio se trata con el reactivo especificado según el método especificado
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-1
Bromhidrato de 2(bromoacetil)piridina 2 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-2
3-(R)-Metil-morfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-3
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-4
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-5
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-6
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-7
3-(R)-Metilmorfolina 1,2 Método-42 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-8
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-9
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 2 Método-39 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-10
2-Bromo-1-(2cloropiridin-4il)etanona 2 Método-17 Ninguna 2-Cloro-9-[2-(2cloropiridin-4-il)-2oxoetil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-11
2-Bromo-1-piridin-3iletanona 1,5-2,0 Método-22 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-12
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-13
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-14
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-15
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-16
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-17
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-18
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-19
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-20
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-21
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-22
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-23
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-24
5-Bromometil-2fluoropiridina 1,5-2,0 Método-10 Ninguna 2-Cloro-9-(6fluoropiridin-3-ilmetil)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-25
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-26
3-(R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-27
3-(R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-28
5-(Clorometil)-3(trifluorometil)-1,2,4oxadiazol 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-3-fluoro6-trifluorometil-9-(3trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-29
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-30
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-31
2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-1-(2ciclopropil-2-oxoetil)2-metil-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-32
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-33
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-34
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-35
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-36
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-37
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-38
2-bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-23 Ninguna (S)-2-Cloro-3-fluoro9-(2-oxo-2-piridin-2iletil)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-39
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-40
3-(R)-Metilmorfolina 4 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-41
3-(R)-Metilmorfolina 4 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-42
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-43
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-44
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-45
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-46
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-47
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-48
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-49
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-50
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-51
5-Bromometil-2fluoropiridina 1,5-2,0 Método-12 Ninguna (S)-2-Cloro-3-fluoro9-(6-fluoropiridin-3ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-52
5-Bromometil-2cloropiridina 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(6cloropiridin-3-ilmetil)3-fluoro-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-53
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-54
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-55
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-56
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-57
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-58
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-59
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-60
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-61
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-62
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-63
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-64
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-65
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-66
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-67
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-68
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-69
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-70
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-71
2-Oxiranil-piridina 2 Método-10 Ninguna 2-Cloro-3-fluoro-9-(2hidroxi-2-piridin-2iletil)-8,8-dimetil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-72
5-Bromometil-1difluorometil-1Hpirazol 1,5-2,0 Método-11 Ninguna 2-Cloro-9-(2difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-8,8dimetil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-73
3-Clorometilisoxazol 1,5-2,0 Método-12 Ninguna 2-Cloro-3-fluoro-9isoxazol-3-ilmetil-8,8dimetil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-74
5-Bromometil-1difluorometil-1Hpirazol 1,5-2,0 Método-15 Ninguna 2-Cloro-9-(2difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-3fluoro-8,8-dimetil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-75
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-76
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-77
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-78
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-79
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-80
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-81
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-82
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-83
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-84
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-85
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-86
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-87
5-Bromometil-tiazol 1,5-2,0 Método-24 Ninguna (S)-2-Cloro-9-tiazol-5ilmetil-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-88
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-89
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-90
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-91
Oxazol-5-metanol 1,5-2,0 Método-44 Ninguna (S)-2-Cloro-9-oxazol5-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-92
Bromhidrato de 2(bromometil)-5fluoropiridina 1,5-2,0 Método-22 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(5fluoropiridin-2-ilmetil)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-93
4-(Clorometil)-2,5dimetil-1,3-oxazol 1,5-2,0 Método-22 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2,5dimetiloxazol-4ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-94
3-(Clorometil)-5fluoropiridina 1,5-2,0 Método-22 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(5fluoropiridin-3-ilmetil)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-95
3-Cloro-5(clorometil)piridina 1,5-2,0 Método-22 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(5cloropiridin-3-ilmetil)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-96
2-(clorometil)-5-metil 1,3,4-oxadiazol 1,5-2,0 Método-43 Ninguna 2-Cloro-9-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-97
3-(R)-Metilmorfolina 1,2 Método-42 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-98
3-(R)-Metilmorfolina 1,5 Método-42 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-99
3-(R)-Metilmorfolina 1,2 Método-42 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-100
Paratoluenosulfonato de (S)-2-metoxi-2feniletilo 1,5-2,0 Método-26 Ninguna (S)-2-Cloro-9-((S)-2metoxi-2-feniletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-101
3-(R)-Metilmorfolina 1,3 Método-38 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-102
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-103
3-(R)-Metilmorfolina 1,2 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-104
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-105
3-(R)-Metilmorfolina 2 Método-37 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-106
3-(R)-Metilmorfolina 2 Método-37 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-107
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-108
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-109
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-110
4-(Bromometil)-1,3oxazol 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-9-oxazol4-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-111
Oxazol-5-ilmetanol 1,5-2,0 Método-44 Ninguna (R)-2-Cloro-3-fluoro9-oxazol-5-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-112
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-113
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-114
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-115
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-116
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-117
Oxazol-5-ilmetanol 1,5-2,0 Método-44 Ninguna (R)-2-Cloro-9-oxazol5-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-118
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-5 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-119
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-120
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-121
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-122
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-123
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-124
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-125
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-126
2-Bromo-1-piridin-3iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-3-fluoro9-(2-oxo-2-piridin-3iletil)-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-127
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-128
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-129
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-130
1-Bromo-3-metil-2butanona 1,5-2,0 Método-22 Ninguna 2-Cloro-9-(3-metil-2oxobutil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-131
2-Bromo-1(tetrahidropiran-4-il)etanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-9-[2-oxo2-(tetrahidropiran-4il)etil]-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-132
2-Bromo-1(tetrahidropiran-4-il)etanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-3-fluoro9-[2-oxo-2(tetrahidropiran-4il)etil]-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-133
Oxetan-3-ilmetanol 1,5-2,0 Método-44 Ninguna (S)-2-Cloro-9-oxetan3-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-134
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-135
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-3-fluoro9-(2-oxo-2-piridin-2iletil)-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-136
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-137
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-138
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-139
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-140
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-141
2-Bromo-1-piridin-3iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-3-iletil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-142
2-(Clorometil)-5ciclopropil-1,3,4oxadiazol 1,5-2,0 Método-10 Ninguna 2-Cloro-9-(5ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-143
3-(R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna (R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-144
5-(Clorometil)-3(trifluorometil)-1,2,4oxadiazol 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (R)-2-Cloro-6trifluorometil-9-(3trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-145
Cloroacetona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna 2-Cloro-9-(2oxopropil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-146
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-147
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-148
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-149
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-150
3,3-Dimetilmorfolina 1,3 Método-6 Ninguna (S)-2-(3,3Dimetilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-151
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 3 Método-7 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-152
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 3 Método-7 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-153
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 3 Método-7 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-154
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 2 Método-39 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-155
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 2 Método-39 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-156
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 2 Método-39 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-157
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 2 Método-21 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-158
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 1,5 Método-21 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-159
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 1,5 Método-21 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-160
(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolina 1,5 Método-21 Ninguna (S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-161
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,2 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-162
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,2 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-163
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-164
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-165
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-166
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-167
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-168
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-169
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,5 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-170
2-Bromo-1-piridin-3iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-171
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-172
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Purificación quiral-21 (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-173
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Purificación quiral-21 (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-174
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-175
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-176
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 2 Método-41 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-177
3-Hidroximetilmorfolina 2 Método-41 Purificación quiral-1 (S)-2-(3-Hidroximetilmorfolin4-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-178
3-(R)-Metilmorfolina 1,5 Método-42 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-179
2-Bromo-1-piridin-2iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-2-metil-1(2-oxo-2-piridin-2iletil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-180
2-Bromo-1-piridin-3iletanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-2-metil-1(2-oxo-2-piridin-3iletil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-181
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-4 Ninguna (S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-182
Oxazol-5-ilmetanol 1,5-2,0 Método-44 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-183
4-(Bromometil)-1,3oxazol 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-184
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-185
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-186
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-187
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-188
1-Bromo-3-metilbutan-2-ona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-2-metil-1(3-metil-2-oxobutil)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-189
Bromhidrato de 2bromo-1-(piridin-3il)etanona 1,5-2,0 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-6-fluoro2-metil-1-(2-oxo-2piridin-3-iletil)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-190
2-Bromo-1(tetrahidropiran-4-il)etanona 2 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-2-metil-1[2-oxo-2(tetrahidropiran-4il)etil]-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-191
Bromuro de bencilo 1,1 Método-10 Ninguna (S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-192
Bromuro de bencilo 1,1 Método-10 Ninguna (S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-193
Bromuro de bencilo 1,5-2,0 Método-34 Ninguna (S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-194
Bromuro de bencilo 1,5-2,0 Método-34 Ninguna (S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-195
Bromuro de bencilo 1,5-2,0 Método-34 Ninguna (S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-196
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-197
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-198
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-199
Bromhidrato de 2(bromoacetil)piridina 1,3 Método-10 Ninguna (S)-7-Cloro-6-fluoro2-metil-1-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-200
3-(R)-Metilmorfolina 10 Método-33 Ninguna (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-201
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-202
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-203
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-204
Bromoetanol 1,5-2,0 Método-23 Ninguna (S)-2-Cloro-3-fluoro9-(2-hidroxietil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-205
3-(R)-Metilmorfolina 5 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-206
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 1,2 Método-8 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-207
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-208
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-3 Ninguna (S)-6-Fluoro-2-metil7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-209
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-210
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-2 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-211
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-4 Ninguna (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-212
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-213
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-214
3-(R)-Metilmorfolina 5 Método-9 Ninguna (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-215
3-(R)-Metilmorfolina 5 Método-9 Ninguna (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-216
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-217
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-218
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-219
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-220
2-(2Hidroxietil)piridina 1,5-2,0 Método-44 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-221
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-222
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-223
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-224
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-225
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-226
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-227
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-228
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-229
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-230
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-231
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-232
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-233
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-234
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-235
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-236
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-237
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-238
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-239
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-4 Ninguna (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-240
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-3 Ninguna (S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
EJEMPLO-241
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-242
2-Bromo-1-(tiazol-2il)etanona 1,1 Método-17 Ninguna 2-Cloro-9-(2-oxo-2tiazol-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-243
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-244
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-245
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-246
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-247
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-248
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-249
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-250
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-251
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-252
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-253
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-254
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-255
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-256
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-257
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-258
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-259
Piridazin-4-ilmetanol 1,5-2,0 Método-45 Ninguna (S)-2-Cloro-9piridazin-4-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-260
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-261
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-262
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-263
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-264
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-265
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-266
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-267
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-268
2-Bromo-1-(3metilisoxazol-4il)etanona 1,1 Método-17 Ninguna (S)-2-Cloro-9-[2-(3metilisoxazol-4-il)-2oxoetil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-269
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-270
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 10 Método-1 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-271
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 10 Método-1 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-272
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 10 Método-1 Ninguna (S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-273
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 10 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-(8oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-274
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 10 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-(8oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-275
8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano 10 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-(8oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-276
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-277
3-(S )-Metilmorfolina 1,5-2,0 Método-1 Ninguna (S)-2-('S)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-278
3-(S )-Metilmorfolina 1,5-2,0 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-(8oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-279
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-280
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-281
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-282
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-283
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-284
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-285
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-286
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-287
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-288
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-289
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-290
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-291
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-292
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-293
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-294
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-295
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-296
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-297
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-298
3-Clorometil)isoxazol 1,2 Método-23 Ninguna 2-Cloro-9-(Isoxazol-3ilmetil)-8,8-dimetil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-299
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-300
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-301
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-302
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-303
2-Bromo-1-(2cloropiridin-4il)etanona 1,1 K3PO4/ MeCN 20 ºC Ninguna (S)-8-Cloro-1-(2-(2cloropiridin-4-il)-2oxoetil)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-304
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-305
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-306
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-307
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-308
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-309
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-310
3-(R)-metilmorfolina 1,1 Método 1 Ninguna (S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-311
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-312
3-(R)-5-(R)-Dimetilmorfolina 1,7 Método-39 Ninguna (S)-8-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-313
3-(R)-5-(R)-Dimetilmorfolina 1,7 Método-39 Ninguna (S)-8-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2]pirimidin-6(2H)-ona
EJEMPLO-314
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-315
Bromoetanol 1,5-2,0 Método-23 Ninguna (S)-2-Cloro-9-(2hidroxietil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-316
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-317
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-318
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-319
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-320
3-(R)-Metilmorfolina preparada internamente y contaminada con 2metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-(2Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la morfolina
EJEMPLO-321
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-322
3-(R)-Metilmorfolina preparada internamente y contaminada con 2metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-(2Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la morfolina
EJEMPLO-323
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-324
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-325
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-326
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO
Nombre de reactivo usado Núm. de eq. de reactivo usados Ref. de Etapa 1 Referencia de purificación en fase quiral Nombre de producto intermedio aislado
EJEMPLO-327
Cloroacetona 3 Método-10 Ninguna (S)-2-Cloro-8-metil-9(2-oxopropil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-328
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-329
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-330
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-331
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-332
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
EJEMPLO-333
3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Sección experimental: Tabla 5. Etapas de síntesis 2 (opcionalmente 3 y 4) a partir de los productos intermedios aislados después de la etapa 1 (véase la Tabla 4)
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-1
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-2
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-3
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-4
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metil-2butanona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-5
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Clorometil)-2fluoropiridina 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-6
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-7
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Cloropropan-2-ona 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-8
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-(-)-Óxido de propileno 2 Método-18 Purificación quiral-20 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-9
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)isoxazol 1,1 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-10
2-Cloro-9-[2-(2cloropiridin-4-il)-2oxoetil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-11
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2,6 Método-38 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-12
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Clorometil-3metilisoxazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-13
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Clorometil-oxazol 1,3 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-14
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de etilo 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-15
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Clorometil-5-metil[1,2,4]oxadiazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-16
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Bromuro de etilmagnesio 1,2 Método-11 Método46 Ninguna
EJEMPLO-17
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-18
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1(tetrahidropiran-4-il)etanona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-19
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3-metil1,2,4-oxadiazol 1,1 Método-13 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-20
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Brometil metil éter 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-21
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,1 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-22
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-2-butanona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-23
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida 1,1 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-24
2-Cloro-9-(6fluoropiridin-3-ilmetil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 16,6 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-25
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida 1,5 Método-11 Método46 Ninguna
EJEMPLO-26
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-2-butanona 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-27
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-28
(R)-2-Cloro-3-fluoro-6trifluorometil-9-(3trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2,5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-29
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-2-butanona 1,3 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-30
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-31
(S)-7-Cloro-1-(2ciclopropil-2-oxoetil)-2metil-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-32
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Clorometil-1difluorometil-1H-pirazol 1,2 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-33
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Clorometilisoxazol 1,2 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-34
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5(clorometil)tiazol 1,1 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-35
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5clorometilpiridina 1,1 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-36
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)-isoxazol 1,1 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-37
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-1(difluorometil)-1Hpirazol 1,1 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-38
(S)-2-Cloro-3-fluoro-9(2-oxo-2-piridin-2iletil)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2 Método-42 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-39
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual 2-Fluoro-2-feniletil-4metilbencenosulfonato Método-27 Purificación quiral-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-40
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Bromo-2metoxipiridina 1 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-41
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4(clorometil)piridina 1 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-42
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromometil-oxazol 1,1 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-43
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromo-6(ciclopropil)piridina 1,1 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-44
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Clorometil)-1,3oxazol 1,5 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-45
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4-yodopiridina 3 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-46
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Clorometil)-1,3oxazol 1,1 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-47
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromopiridina 4 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-48
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(2-Cloroetoxi)-1,1,1trifluoroetano 1,3 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-49
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Óxido de isobutileno 1 Método-35 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-50
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1-(piridin-3il)etanona 1,5 Método-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-51
(S)-2-Cloro-3-fluoro-9(6-fluoropiridin-3ilmetil)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 1,2 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-52
(S)-2-Cloro-9-(6cloropiridin-3-ilmetil)3-fluoro-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 1 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-53
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2(difluorometil)piridina 1,5 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-54
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(terc-Butil)-3(clorometil)-1,2,4oxadiazol 1,3 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-55
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Yodopiridina 1,5 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-56
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Bromhidrato de 2(bromometil)-5fluoropiridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-57
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Bromometil)-5fluoropiridina 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-58
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-2fluoropiridina 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-59
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Método46 Ninguna
EJEMPLO-60
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Método46 Ninguna
EJEMPLO-61
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Método47 Ninguna
EJEMPLO-62
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Clorometil-3metilisoxazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-63
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Método47 Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-64
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2(Clorometil)imidazo[1,2 -a]piridina 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-65
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Cloro-2(clorometil)piridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-66
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Cloro-4(clorometil)piridina 1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-67
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Método47 Ninguna
EJEMPLO-68
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Método47 Ninguna
EJEMPLO-69
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Bromometil)tiazol Método-12 Purificación quiral-6 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-70
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida Método-11 Purificación quiral-7 Método47 Purificación quiral 7
EJEMPLO-71
2-Cloro-3-fluoro-9-(2hidroxi-2-piridin-2iletil)-8,8-dimetil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Peryodinano de Dess-Martin 1,2 #N/A Método-1 Ninguna
EJEMPLO-72
2-Cloro-9-(2difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-8,8dimetil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-73
2-Cloro-3-fluoro-9isoxazol-3-ilmetil-8,8dimetil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-74
2-Cloro-9-(2difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-3fluoro-8,8-dimetil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-75
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Fluoroyodobenceno 3 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-76
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Bromometil-2cloropiridina 1,1 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-77
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Clorometil-oxazol 11 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-78
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Clorhidrato de 4(clorometil)tiazol 1,1 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-79
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4-yodopiridina, 99 % 3 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-80
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Yodo-2metoxipiridina 3 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-81
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2(trifluorometil)piridina 3 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-82
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(2-Cloroetoxi)-1,1,1trifluoroetano 3 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-83
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2-metilpiridina 2 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-84
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Óxido de isobutileno xs Método-35 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-85
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2isopropoxipiridina, 97 % 1 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-86
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Cloro-2(clorometil)piridina 3 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-87
(S)-2-Cloro-9-tiazol-5ilmetil-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-88
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromo-6(ciclobutil)piridina 1,1 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-89
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Bromo-2(ciclopropil)piridina 1,1 Método-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-90
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Brometil metil éter 1,1 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-91
(S)-2-Cloro-9-oxazol5-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-92
(S)-2-Cloro-9-(5fluoropiridin-2-ilmetil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-93
(S)-2-Cloro-9-(2,5dimetil-oxazol-4ilmetil)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-94
(S)-2-Cloro-9-(5fluoropiridin-3-ilmetil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 8 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-95
(S)-2-Cloro-9-(5cloropiridin-3-ilmetil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 7 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-96
2-Cloro-9-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2ilmetil)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-97
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Cloropinacolona, 95 % 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-98
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5(clorometil)tiofeno 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-99
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetofenona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-100
(S)-2-Cloro-9-((S)-2metoxi-2-feniletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2 Método-42 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-101
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)-3metilisoxazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-102
(R)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-38 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-103
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de oxazol-4-ilmetilo (ref. de reactivo-1 tabla) Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-104
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de oxazol-4-ilmetilo (ref. de reactivo-1 tabla). El EJ-104 aislado durante la purificación de EJ-103 es un subproducto obtenido durante la síntesis debido al exceso de cloruro de tosilo en el reactivo de partida 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-105
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)-isoxazol 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-106
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Clorometilisoxazol 2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-107
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromo-6(ciclopropil)piridina Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-108
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4-yodopiridina 1 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-109
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Yodo-2metoxipiridina 1 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-110
(R)-2-Cloro-9-oxazol4-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 4 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-111
(R)-2-Cloro-3-fluoro-9oxazol-5-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-112
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4(clorometil)piridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-113
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Óxido de isobutileno 10 Método-17 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-114
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Bromo-2-(isopropoxi)piridina 1,2 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-115
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5clorometilpiridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-116
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2isopropoxipiridina 1,2 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-117
(R)-2-Cloro-9-oxazol5-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-118
(R)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1-ciclopropiletanona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-119
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Yodo-2metoxipiridina 1,5 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-120
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1-ciclopropiletanona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-121
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2(difluorometil)-piridina 1,3 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-122
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4-yodopiridina 1,1 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-123
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(Clorometil)-5-metil1,3,4-tiadiazol 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-124
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2(difluorometoxi)piridina 1,3 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-125
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-4-metil1,2,3-tiadiazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-126
(R)-2-Cloro-3-fluoro-9(2-oxo-2-piridin-3iletil)-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-127
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2(difluorometoxi)piridina 12 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-128
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-bromo-3-metil-2butanona 1,1 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-129
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromometil-oxazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-130
2-Cloro-9-(3-metil-2oxobutil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-131
(R)-2-Cloro-9-[2-oxo2-(tetrahidropiran-4il)etil]-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2,5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-132
(R)-2-Cloro-3-fluoro-9[2-oxo-2(tetrahidropiran-4il)etil]-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 4 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-133
(S)-2-Cloro-9-oxetan3-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-134
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-Bromo-2(difluorometil)-piridina 1,3 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-135
(R)-2-Cloro-3-fluoro-9(2-oxo-2-piridin-2iletil)-6-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-136
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromometiltetrahidrofurano 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-137
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromometiltetrahidrofurano 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-138
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2(Bromometil)tetrahidro2H-pirano 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-139
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2(Bromometil)tetrahidro2H-pirano 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-140
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-2(trifluorometil)-1,3,4oxadiazol 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-141
(R)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-3-iletil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-142
2-Cloro-9-(5ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2ilmetil)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2,67 Método-1 Purificación quiral-5 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-143
(R)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Clorometil-3metilisoxazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-144
(R)-2-Cloro-6trifluorometil-9-(3trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2,5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-145
2-Cloro-9-(2oxopropil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-146
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Clorometil-3metilisoxazol 1,1 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-147
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3ciclopropil-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-148
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Cloroacetona 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-149
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-150
(S)-2-(3,3Dimetilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetofenona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-151
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5(clorometil)tiofeno 1,2 Método-31 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-152
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5(clorometil)tiofeno 1,2 Método-31 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-153
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetofenona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-154
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-1(difluorometil)-1hpirazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-155
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)-3metilisoxazol 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-156
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5clorometilpiridina 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-157
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4(clorometil)piridina 1,4 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-158
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Clorometil-oxazol 1,5 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-159
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4-yodopiridina 1,2 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-160
(S)-2-((R)-3-Metil-5(R)-metilmorfolin-4-il)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromopiridina 1,2 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-161
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3,5-Difluoroyodobenceno 1,5 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-162
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5(clorometil)tiofeno 1,3 Método-31 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-163
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetofenona 1,2 Método-31 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-164
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)isoxazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-165
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5clorometiltiazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-166
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-1(difluorometil)-1Hpirazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-167
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Oxa-8azabiciclo[3.2.1]octano clorhidrato 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-168
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5clorometilpiridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-169
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)isoxazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-170
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 5 Método-39 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-171
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 1,5 Método-42 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-172
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, (2RS)-Etilmorfolina Método-38 Purificación quiral-21 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-173
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (2RS)-Etilmorfolina 3,2 Método-38 Purificación quiral-21 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-174
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 1,31 Método-39 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-175
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 1,31 Método-39 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-176
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3,5-Difluoroyodobenceno Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-177
(S)-2-(3Hidroximetilmorfolin-4il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5-clorometiltiofeno Método-31 Método31 Ninguna
EJEMPLO-178
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-5(clorometil)tiofeno 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-179
(S)-7-Cloro-2-metil-1(2-oxo-2-piridin-2iletil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 1,3 Método-39 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-180
(S)-7-Cloro-2-metil-1(2-oxo-2-piridin-3iletil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 1,5 Método-39 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-181
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 2-Cloro-4(clorometil)piridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-182
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 6 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-183
(S)-2-Cloro-9-(2-oxo2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-184
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 2-Cloro-4(clorometil)piridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-185
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 1-Bromo-3-metil-2butanona 1,2 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-186
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 2-Bromo-1-(tetrahidro2h-piran-4-il)etanona 1,1 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-187
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 2-Bromo-1-ciclopropiletanona 1 Método-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-188
(S)-7-Cloro-2-metil-1(3-metil-2-oxobutil)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 2 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-189
(S)-7-Cloro-6-fluoro-2metil-1-(2-oxo-2piridin-3-iletil)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-190
(S)-7-Cloro-2-metil-1[2-oxo-2(tetrahidropiran-4il)etil]-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 2,76 Método-1 Purificación quiral-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-191
(S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Metilmorfolina 10 Método-1 Purificación quiral-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-192
(S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Metilmorfolina 10 Método-1 Purificación quiral-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-193
(S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Fluorometilmorfolina 1,5 Método-40 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-194
(S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (2RS)-2-Fluorometilmorfolina 1,5 Método-40 Purificación quiral-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-195
(S)-9-Bencil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Fluorometilmorfolina 1,5 Método-40 Purificación quiral-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-196
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N-metoxi-Nmetilacetamida 1,2 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-197
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 4 Método-10 Método48 Método-55
EJEMPLO-198
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-4-yodopiridina Método-29 Método54 Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-199
(S)-7-Cloro-6-fluoro-2metil-1-(2-oxo-2piridin-2-iletil)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (3R)-Metilmorfolina 15 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-200
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Óxido de isobutileno 1,3 Método-36 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-201
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5(propan-2-il)-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-202
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5ciclopropil-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-203
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(terc-Butil)-3(clorometil)-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-204
(S)-2-Cloro-3-fluoro-9(2-hidroxietil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 10 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-205
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Óxido de (S)-(-)propileno 12 Método-18 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-206
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona para-Toluenosulfonato de (S)-2-metoxi-2feniletilo 1,2 Método-28 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-207
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 5-(Clorometil)-3-metil1,2,4-oxadiazol 1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-208
(S)-6-Fluoro-2-metil-7((R)-3-metilmorfolin-4il)-2-trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 5-(Clorometil)-3-metil1,2,4-oxadiazol 1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-209
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Oxiran-2-il)piridina 1,3 Método-20 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-210
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Oxiran-2-il)piridina Método-20 Purificación quiral-18 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-211
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,1 Método-23 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-212
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(Oxiran-2-il)piridina, 1,2 Método-25 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-213
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(Oxiran-2-il)piridina, 1,2 Método-25 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-214
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-1(difluorometil)-1Hpirazol 1 Método-16 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-215
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)isoxazol 1,2 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-216
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Clorometil)piridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-217
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3(Clorometil)piridina.HCl 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-218
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(Bromometil)piridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-219
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-(2-Cloroetil)-4fluorobenceno 1,2 Método-32 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-220
(S)-2-Cloro-9-(2piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-221
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-2fluoropiridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-222
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-N,Ndimetilacetamida 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-223
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-Nmetilacetamida 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-224
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Clorometil-6fluoropiridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-225
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Clorometil)-2(propan-2-iloxi)piridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-226
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3isopropil-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-227
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3ciclopropil-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-228
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-terc-Butil-5(clorometil)-1,2,4oxadiazol 1,1 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-229
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-2(propan-2-iloxi)piridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-230
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-2(propan-2-iloxi)piridina 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-231
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de tiazol-2-il-metilo (ref. de reactivo-2 tabla) 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-232
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de tiazol-2-il-metilo (ref. de reactivo-2 tabla) 1,5 Método-11 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-233
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-1-piperidin-1iletanona 1,2 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-234
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(2Cloroacetil)morfolina 1,2 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-235
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(2Cloroacetil)morfolina 1,5 Método-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-236
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-Nfenilacetamida Método-22 Purificación quiral-13 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-237
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Cloro-1-piperidin-1iletanona 2 Método-14 Purificación quiral-14 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-238
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol Método-11 Purificación quiral-15 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-239
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Clorometil-oxazol Método-23 Purificación quiral-16 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-240
(S)-2-Metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-2trifluorometil-2,3dihidro-1Himidazo[1,2a]pirimidin-5-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-241
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-242
2-Cloro-9-(2-oxo-2tiazol-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 4 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-243
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de ciclopentilo 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-244
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclopentiletanona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-245
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1(tetrahidropiran-4-il)etanona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-246
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5isopropil-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-13 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-247
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5ciclopropil-1,2,4oxadiazol 1,1 Método-13 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-248
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3isopropil-1,2,4oxadiazol 1,1 Método-13 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-249
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3ciclopropil-1,2,4oxadiazol 1,1 Método-15 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-250
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(terc-Butil)-5(clorometil)-1,2,4oxadiazol 1,1 Método-15 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-251
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3(trifluorometil)-1,2,4oxadiazol 1,5 Método-15 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-252
(S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-253
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1(tetrahidropiran-4-il)etanona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-254
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de isopropilo 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-255
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Cloro-3,3dimetilbutan-2-ona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-256
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Cloropropan-2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-257
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(Clorometil)-2fluoropiridina 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-258
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclohexiletanona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-259
(S)-2-Cloro-9piridazin-4-ilmetil-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-260
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de terc-butilo 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-261
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-(2Cloroacetil)pirrolidin-1carboxilato de tercbutilo 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-262
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-263
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetamida 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-264
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetamida Método-10 Método56 Método-51
EJEMPLO-265
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-(2Bromoacetil)piperidin1-carboxilato de tercbutilo Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-266
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,2 Método-10 Método50 Ninguna
EJEMPLO-267
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Método-50
EJEMPLO-268
(S)-2-Cloro-9-[2-(3metilisoxazol-4-il)-2oxoetil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (3R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-269
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1(tetrahidrofurano-3il)etanona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-270
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-271
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-272
(S)-2-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-273
(S)-3-Fluoro-2-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,3 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-274
(S)-3-Fluoro-2-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-bromo-3-metilbutan2-ona 1,3 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-275
(S)-3-Fluoro-2-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(Clorometil)-5-metil1,2,4-oxadiazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-276
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-4-metilpentan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-277
(S)-2-('S)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-278
(S)-3-Fluoro-2-(8-oxa3-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-279
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-5-metilhexan2-ona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-280
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-4-metilpentan2-ona 1,1 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-281
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-etilpentan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-282
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-etilpentan2-ona 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-283
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-284
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromobutano Método-32 Purificación quiral-12 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-285
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromobutano Método-32 Purificación quiral-2 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-286
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona Método-10 Purificación quiral-3 Método52 Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-287
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilbutan2-ona Método-10 Purificación quiral-3 Método52 Ninguna
EJEMPLO-288
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona EJ-286 y EJ-287 no se separan Método-10 Purificación quiral-4 Método52 Método-53
EJEMPLO-289
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona EJ-286 y EJ-287 no se separan Método-10 Purificación quiral-4 Método52 Método-53
EJEMPLO-290
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-5-metil-hexan2-ona Método-10 Purificación quiral-8 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-291
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 1-Bromo-3-metilpentan-2-ona Método-10 Purificación quiral-9 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-292
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-3(trifluorometil)-1,2,4oxadiazol 1,2 Método-15 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-293
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO-294
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1-(5metilisoxazol-3il)etanona (preparación descrita, véase el reactivo de la tabla-5) 2 Método-17 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-295
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-fluoro-2-feniletilo Método-27 Purificación quiral-19 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-296
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Clorometil)isoxazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-297
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Clorometil)-1(difluorometil)-1Hpirazol 1,2 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-298
2-Cloro-9-(Isoxazol-3ilmetil)-8,8-dimetil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-299
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 5-(Bromometil)-3metilisoxazol 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-300
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-isopropoxietilo 3 Método-24 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-301
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromopiridina 3 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-302
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-Bromo-6(ciclopropil)piridina 1 Método-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-303
(S)-8-Cloro-1-(2-(2cloropiridin-4-il)-2oxoetil)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona (R)-3-Metilmorfolina 2,5 130 ºC microondas durante 2 horas Purificación quiral-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-304
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método 10 Método59 Ninguna
EJEMPLO-305
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método 10 Método59 Ninguna
EJEMPLO-306
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método 10 Método60 Ninguna
EJEMPLO-307
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método 10 Método60 Ninguna
EJEMPLO-308
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método 10 Método61 Ninguna
EJEMPLO-309
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,1 Método 10 Método61 Ninguna
EJEMPLO-310
(S)-8-((R)-3Metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2a]pirimidin-6(2H)-ona 2-Bromo-1-(4metiltetrahidro-2Hpiran-4-il)etanona preparada según los métodos descritos en "producto intermedio de síntesis avanzada" 1,1 Método 10 Purificación quiral-22 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-311
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-bromo-1-(5metilisoxazol-3il)etanona 1,1 Método-17 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-312
(S)-8-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2-]pirimidin6(2H)-ona 2-Cloro-5clorometiltiazol 1,8 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-313
(S)-8-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1Hpirimido[1,2-]pirimidin6(2H)-ona 3-Clorometil)isoxazol 1,6 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-314
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO-315
(S)-2-Cloro-9-(2hidroxietil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(R)-Metilmorfolina 3 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-316
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO-317
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO-318
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO-319
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-320
(S)-2-(2-Metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la morfolina 1-Bromo-3-metilbutan2-ona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-321
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-322
(S)-2-(2-Metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 de configuración absoluta indeterminada en el carbono asimétrico de la morfolina 2-Bromo-1ciclopropiletanona 1,5 Método-10 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-323
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-fluoro-3-metilbutilo 1,2 Método-27 Purificación quiral-27 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-324
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-fluoro-3-metilbutilo 1,2 Método-27 Purificación quiral-27 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-325
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-ciclopropil-2fluoroetilo 1,2 Método-27 Purificación quiral-28 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-326
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-ciclopropil-2fluoroetilo 1,2 Método-27 Purificación quiral-28 Ninguna Ninguna
EJEMPLO
Nombre del producto intermedio de partida Q o P Ref. de etapa 2 Ref. de etapa del método 3 Ref. de etapa del método 4
Nombre de reactivo de la etapa 2
Número de eq. de reactivo usados para la reacción Método Método de purificación quiral (si se requiere)
EJEMPLO-327
(S)-2-Cloro-8-metil-9(2-oxopropil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 3-(R)-Metilmorfolina 5 Método-1 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-328
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-fluoro-3-metilbutilo 1,2 Método-27 Purificación quiral-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-329
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-fluoro-3-metilbutilo 1,2 Método-27 Purificación quiral-29 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-330
(S)-2-((R)-3Metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
EJEMPLO-331
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-ciclopropil-2fluoroetilo 1,3 Método-27 Purificación quiral-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-332
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 4-Metilbencenosulfonato de 2-ciclopropil-2fluoroetilo 1,3 Método-27 Purificación quiral-30 Ninguna Ninguna
EJEMPLO-333
(S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 2-Bromoacetato de metilo 1,1 Método-10 Método48 Método-58
Sección experimental: Tabla 6: Métodos usados (Método-1 a método-45 mencionados en las Tablas 4 y 5)
En un reactor adecuado, el producto intermedio de tipo F elegido se hace reaccionar con el reactivo seleccionado (véanse las Tablas 1 a 5) en presencia o ausencia de disolvente o de co-disolvente. La mezcla se trata en las condiciones especificadas a continuación.
Referencia de método
Condiciones:
Método-1
Sin disolvente/100 ºC
Método-2
Sin disolvente/120 ºC
En un reactor adecuado, el producto intermedio de tipo F elegido se hace reaccionar con el reactivo seleccionado (véanse las Tablas 1 a 5) en presencia o ausencia de disolvente o de co-disolvente. La mezcla se trata en las condiciones especificadas a continuación.
Método-3
Sin disolvente/130 ºC
Método-4
Sin disolvente/150 ºC/microondas
Método-
Sin disolvente/170 ºC/microondas
Método-6
Sin disolvente/210 ºC
Método-7
Sin disolvente /240 ºC
Método-8
CH3CN/140 ºC
Método-9
CH3CN/200 ºC/microondas
Método-
CH3CN/Cs2CO3/20 ºC
Método-11
CH3CN/Cs2CO3/80 ºC
Método-12
CH3CN/Cs2CO3/50 ºC
Método-13
CH3CN/Cs2CO3/75 ºC
Método-14
CH3CN/Cs2CO3/100 ºC
Método
CH3CN/Cs2CO3/100 ºC/microondas
Método-16
CH3CN/Cs2CO3/150 ºC/microondas
Método-17
CH3CN/K3PO4/100 ºC/microondas
Método-18
CH3CN/K3PO4/120 ºC (autoclave)
Método-19
CH3CN/DMF/Cs2CO3/20 ºC
Método
CH3CN/DMF/Cs2CO3/150 ºC/microondas
Método-21
DIEA/180 ºC
Método-22
DMF/Cs2CO3/20 ºC
Método-23
DMF/Cs2CO3/80-90 ºC
Método-24
DMF/Cs2CO3/120 ºC
Método
DMF/Cs2CO3/120 ºC/microondas
Método-26
DMF/Cs2CO3/150 ºC
Método-27
DMF/Cs2CO3/140 ºC/microondas
Método-28
DMF/Cs2CO3/150 ºC/microondas
Método-29
DMF/K3PO4/Cul/150-160 ºC
Método
DMF/K3PO4/160 ºC
Método-31
DMF/NaH/0 ºC luego 20 ºC
Método-32
DMF/NaH/0 ºC luego 50 ºC
Método-33
DMF/Na2CO3/160 ºC/microondas
Método-34
DMSO/TEA/20 ºC
Método
DMSO/K3PO4/60 ºC
En un reactor adecuado, el producto intermedio de tipo F elegido se hace reaccionar con el reactivo seleccionado (véanse las Tablas 1 a 5) en presencia o ausencia de disolvente o de co-disolvente. La mezcla se trata en las condiciones especificadas a continuación.
Método-36
Me2CO/agua/NaOH
Método-37
NMP/180 ºC
Método-38
NMP/TEA/170 ºC
Método-39
NMP/DIEA/170-220 ºC
Método-40
TEA/DMSO/80 ºC
Método-41
TEA/160 ºC
Método-42
TEA/185 ºC
Método-43
THF/Cs2CO3/20 ºC
Método-44
THF/DEAD/PPh3/20 ºC
Método-45
PPh3/20 ºC
Métodos usados para llevar a cabo las conversiones requeridas para obtener los ejemplos de los productos intermedios de tipo I
Método46
EJ-16: En un reactor de tres bocas de 25 ml, bajo presión estática de argón, equipado con un termómetro interno, se introduce el producto intermedio obtenido en la etapa previa (cantidad y número de equivalentes indicados en la tabla de Ejemplos) en THF (5 ml). La disolución se enfría a -20 ºC en un baño de nieve carbónica/isopropanol. Se añade bromuro de etilmagnesio (cantidad y número de equivalentes indicados en la tabla de Ejemplos). Después de 10 minutos de agitación a -20 ºC, se retira el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añaden 5 ml de una disolución saturada de NH4Cl y 10 ml de EtOAc. Después de la separación por decantación, la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y luego se concentra a presión reducida. Se aísla el compuesto esperado. EJ-25, 59 y 60: En un matraz redondo seco de 10 ml, bajo presión estática de argón, se introduce el derivado halogenado (cantidad y número de equivalentes indicados en la tabla de Ejemplos) en 2 ml de THF seco y la mezcla se enfría a -78 ºC, entonces se añade gota a gota bromuro de isopropilmagnesio
(cantidad y número de equivalentes indicados en la tabla de Ejemplos) a 2,9 M/THF. La mezcla se deja con agitación a esta temperatura durante 30 min y entonces se añade el producto intermedio (véase Tabla 5), en porciones, y la mezcla se deja calentar hasta TA durante un periodo de 18 h. La mezcla de reacción se hidroliza en frío añadiendo disolución saturada de NH4Cl, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El compuesto obtenido se purifica en una columna de sílice Varian de 12 g, llevándose a cabo la elución con 8 CH2Cl2/2 disolución B (38 CH2Cl2/17 MeOH/2 20 % de NH4OH), a un caudal de 40 ml/min con recogida manual. Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida. Se aíslan los compuestos esperados (véase la tabla de Ejemplos).
Método47
Se introducen THF (2 ml) y el complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) en un matraz redondo de 10 ml, bajo presión estática de argón, y entonces la mezcla se enfría a -15 ºC y se añade gota a gota el derivado halogenado (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -10 ºC. El producto intermedio obtenido en la etapa previa (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) se añade entonces en porciones y la mezcla se deja calentar hasta TA durante un periodo de 18 h. La mezcla de reacción se hidroliza en frío añadiendo disolución saturada de NH4Cl, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Cuando corresponda, el compuesto se purifica en
fase quiral (Ejemplo-70, ref. de purif. quiral, véase la tabla de Ejemplos) o incluso en una columna de sílice de 12 g, llevándose a cabo la elución con 8 CH2Cl2/2 disolución B (38 CH2Cl2/17 MeOH/2 20 % de NH4OH a un caudal de 40 ml/min con recogida manual. Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida. Se aíslan los compuestos esperados (véase la tabla de Ejemplos) (Ejemplo-61, 63, 67, 68).
Métodos usados para llevar a cabo las conversiones requeridas para obtener los ejemplos de los productos intermedios de tipo I
Método48
Se dispone el derivado de carboxilato de alquilo en disolución en metanol y luego se trata con una disolución de hidróxido sódico hasta que el éster haya desaparecido. El posterior tratamiento ácido-base hace posible aislar el producto intermedio ácido que se usa en la etapa posterior.
Método49
Se dispone el producto intermedio obtenido mediante la reacción previa (1 eq) en disolución en dioxano y se añade una disolución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 10 eq) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 20 ºC hasta que se haya eliminado el grupo protector. La mezcla de reacción se vierte en agua, se separa por decantación y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con una disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se aísla el compuesto esperado.
Método50
Se añade trifluoruro de dietilaminoazufre (1 eq) a una disolución del producto intermedio obtenido durante la reacción previa (200 mg, 1 eq) en diclorometano a -78 ºC. Después de volver a 20 ºC, la mezcla de reacción se vierte en una disolución de NaHCO3, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, y luego se evapora a sequedad. El compuesto obtenido se purifica por cromatografía en una columna Merck de 15 g (15-40 µm) a un caudal de 20 ml/min, siendo la elución llevada a cabo con isopropil éter (1 min) y luego isopropil éter/MeOH a 99/01 (2 min), 98/02 (2 min), 95/05 (5 min) y 90/10 (durante 10 min). Se llevan a sequedad las fracciones que contienen el compuesto de fluoración (Ejemplo-266) y también el compuesto de eliminación (Ejemplo-267) en un evaporador rotatorio.
Método51
El producto intermedio obtenido por la reacción previa (1 eq, 150 mg) se trata con hidracina hidratada (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) en presencia de ácido acético a 90 ºC durante 2 h. Después de volver a 20 ºC, la mezcla de reacción se lleva a sequedad; se obtiene un sólido blanco, se añade agua, se lleva a cabo la filtración y el lavado se lleva a cabo con una disolución al 10 % de bicarbonato sódico y dos veces con agua, el secado se lleva a cabo a vacío durante 1 h, luego se lleva a cabo el lavado con diisopropil éter, el aclarado se lleva a cabo una vez y dos veces con pentano, y el secado se lleva a cabo a vacío durante la noche. Se aísla el compuesto esperado.
Método52
Se dispone el derivado carbonilado en disolución en metanol frío, y entonces se añade borohidruro de sodio (3 eq). La progresión de la reducción se monitoriza por CCF. Después del tratamiento, se obtiene la mezcla de los dos diaestereoisómeros, que se separa por cromatografía de fase quiral (Ejemplo-286 y Ejemplo-287) o que se mantiene como tal y que se usa en la siguiente etapa (véase la tabla de Ejemplos).
Método53
Se dispone el derivado hidroxilado en disolución en THF a 20 ºC, luego se trata con hidruro de sodio (4 eq). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añade yodometano (4 eq). Después del tratamiento, se obtiene una mezcla de los diaestereoisómeros, y se separa por cromatografía de fase quiral (Ejemplo288 y Ejemplo-289, véase la tabla de Ejemplos).
Método54
En un reactor de tres bocas de 25 ml, se introduce el producto intermedio de síntesis previamente obtenido (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) en etanol y luego se añade paladio (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos). El medio de reacción se calienta a 65 ºC y entonces se añade gota a gota hidracina hidratada (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos). La mezcla se mantiene a esta temperatura durante 30 minutos. Después de volver a 20 ºC, el compuesto obtenido se purifica por cromatografía de sílice, llevándose a cabo la elución con 96/04 de diclorometano/MeOH. Se obtiene el compuesto esperado.
Método55
En un reactor de tres bocas de 50 ml, con agitación, se introducen 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) y el producto intermedio obtenido en la etapa previa (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) y también clorhidrato de Ometilhidroxilamina (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos) en acetonitrilo (10 ml) y Nmetilmorfolina (número de equivalentes, véase la tabla de Ejemplos). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añaden 2 ml de agua y 20 ml de EtOAc. Después de la separación por decantación, la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, y luego se concentra a presión reducida.
Métodos usados para llevar a cabo las conversiones requeridas para obtener los ejemplos de los productos intermedios de tipo I
Método56
El producto intermedio obtenido en la reacción previa (150 mg, 1 eq) se trata con un exceso de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida a 110 ºC durante 3 horas. Después de volver a 20 ºC, la mezcla de reacción se vierte en 15 ml de agua y se extrae con 3 × 15 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con una disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan a presión reducida. Se aísla el compuesto esperado y se usa en la siguiente etapa.
Método57
Se dispone el producto intermedio obtenido durante la reacción previa (1 eq) en disolución en diclorometano y luego se agita durante 3 h a 20 ºC. La mezcla de reacción se vierte en una disolución saturada de NaHCO3, se separa por decantación y se extrae con diclorometano, y luego se lava con una disolución de Na2S2O3. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto esperado y se usa en la siguiente etapa.
Método58
Se dispone el producto intermedio carboxilado en disolución en DMF en presencia de 2,2 eq del derivado de amino que va a acoplarse (véase la tabla de Referencia), de hidroxibenzotriazol (2,4 eq), de EDCI (2,4 eq) y de DIPEA (6 eq). La mezcla de reacción se agita a 20 ºC. Después del tratamiento, se aísla el derivado de caboxiamida.
Se dispone el producto intermedio obtenido durante la reacción previa (1 eq) en disolución en etanol en
Método59
presencia de clorhidrato de hidroxilamina (3 eq) y de trietilamina, y luego se agita a 60 ºC.
Purificación quiral-23
Método60
Se dispone el producto intermedio obtenido durante la reacción previa (1 eq) en disolución en piridina en presencia de clorhidrato de O-metilhidroxiamina (4 eq) y de trietilamina, y luego se agita a 100 ºC durante 4 h. Purificación quiral-24
Se trata el producto intermedio obtenido durante la reacción previa (1 eq) con yoduro de trimetilsulfoxonio
Método61
(4 eq) suspenso en una mezcla de tBuOH (15 ml) y tBuOK (4 eq) a 50 ºC durante 48 h.
Purificación quiral-25
Sección experimental: Tabla 8: Preparaciones específicas de Reactivo-1 a Reactivo-5 citadas en las Tablas 4 y/o 5 Sección experimental: Tabla 9: Métodos de la purificación en fase quiral usados y citados en las Tablas 4 y 5
Preparación de reactivos específicos usados en las vías de síntesis descritas anteriormente
Reactivo-1
Para-Toluenosulfonato de oxazol-4-ilmetilo Se introduce oxazol-4-ilmetanol (325 mg, 3,28 mmoles) en 10 ml de CH2Cl2, la disolución incolora se enfría a -20 ºC, y se añaden TEA (0,55 ml, 3,90 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (664 mg, 3,41 mmoles). Se retira el baño de refrigeración, la temperatura se deja volver a TA y la disolución incolora se agita durante 1 h 00. Se concentra el medio de reacción. Se usa el producto intermedio como tal en la siguiente reacción.
Reactivo-2
Para-Toluenosulfonato de tiazol-2-ilmetilo Se trata 1 eq de tiazol-2-ilmetanol [358-87-1] con 1,5 eq de cloruro de tosilo [98-59-9] en presencia de 2 eq de TEA [121-44-8] en CH2Cl2 a 0 ºC, y entonces la mezcla se deja volver a 20 ºC durante 1 h a TA. Después del tratamiento, el compuesto se usa como tal en la siguiente etapa.
Reactivo-3
Para-Toluenosulfonato de de (s)-2-metoxi-2fenil-etileno (tabla de Reactivo de ref.-3) Se trata (S)-(+)-2-metoxi-2-feniletanol (1 g) con cloruro de ácido paratoluenosulfónico (1,5 g) en presencia de TEA en diclorometano a 0 ºC, y entonces la mezcla se agita durante una hora a 20 ºC. Después del tratamiento, el compuesto obtenido se usa como tal en la siguiente reacción.
Preparación de reactivos específicos usados en las vías de síntesis descritas anteriormente
(2S)-1-(2-Hidroxi-3
metilbutil)-8-((R)-3
Reactivo-4
metilmorfolino)-2(trifluorometil)-3,4dihidro-1H- Se usa el compuesto de reducción NaBH4 del EJ-03 sin separación previa de los diaestereoisómeros.
pirimido[1,2
a]pirimidin-6(2H)-ona
Reactivo-5
2-Bromo-1-(5metilisoxazol-3il)etanona Se obtiene la 2-bromo-1-(5-metilisoxazol-3-il)etanona según el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1991, 34, 600-605.
Reactivo-6
2-Bromo-1-(4metiltetrahidro-2Hpiran-4-il)etanona Se prepara la 2-bromo-1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)etanona por bromación de 1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-etanona en metanol (1:1) a 0 ºC.
Reactivo-7
1-(4-Metiltetrahidro2H-piran-4-il)etanona Se prepara la 1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)etanona haciendo reaccionar bromuro de metilmagnesio (3 M, etil éter, 64 mmoles) con el derivado de Nmetoxi-N,4-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (32 mmoles) en THF (100 ml). Adición a 0 ºC y volver a 20 ºC durante un periodo de 16 horas.
Se obtiene la N-metoxi-N,4-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida a partir
N-Metoxi-N,4
de ácido 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (34 mmoles) acoplando con
Reactivo-8
dimetiltetrahidro-2H clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (35 mmoles) en presencia de DMAP
piran-4-carboxamida
(35 mmoles), EDCI (35 mmoles) y N-metilmorfolina (35 mmoles) en 75 ml de diclorometano.
Reactivo-9
4-Metilbencenosulfonato de 2ciclopropil-2-fluoroetilo Se prepara el 4-metilbencenosulfonato de 2-ciclopropil-2-fluoroetilo a partir de una disolución de 2-ciclopropil-2-fluoroetanol (532 mg, 5,11 mmoles) (preparado como en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, Vol. 21, 276-279) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,25 g, 6,49 mmoles) en diclorometano (15 ml) que se enfría a -10 ºC en un baño de hielo/acetona y luego se trata con trietilamina (907,72 µl, 6,49 mmoles). Después de 5 min, se retira el baño frío y el medio de reacción se agita a 20 ºC durante 17 h. El medio de reacción se diluye con diclorometano y luego la fase orgánica se lava con agua (20 ml) y luego se seca en una columna hidrófoba Chromoptic IST. El
filtrado se evapora a sequedad. El bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice (70 g), siendo la elución llevada a cabo con 20-80 a 80-20 en volumen de diclorometano-pentano. Después de la evaporación de los disolventes a sequedad, así se obtienen 1,164 g (88 %) de un aceite incoloro.
Referencia de purificación
Técnica Soporte Eluyente Longitud de onda Caudal
Purificación quiral-1 (EJ-177)
HPLC prep Chiralpak AD 20 µm, 80x350 mm Heptano 80 % Etanol 15 % Metanol 5 % luego a t=30 min Heptano 70 % Etanol 20 % Metanol 10 % I=254 nm 250 ml/min
Referencia de purificación
Técnica Soporte Eluyente Longitud de onda Caudal
Purificación quiral-2 (EJ-284 y EJ-285)
Cromatografía de fluido supercrítico(SFC) Chiralpak AD-H 5 µm, 30x250 mm CO2 95 % MeOH 5 % TEA 0,1 % I=230 nm 120 ml/min, 100 bar, 35 ºC
Purificación quiral-3 (EJ-286 y EJ-287)
HPLC prep Chiralpak IC 20 µm, 76,5x300 mm Heptano 70 % EtOH 30 % TEA 0,1 % I=254 nm 270 ml/min
Purificación quiral-4 (EJ-288 y EJ-289)
HPLC prep Kromasil C18 de fase inversa, 10 µm, 80x350 mm Acetonitrilo 40 % Agua 60 % I=254 nm 250 ml/min
Purificación quiral-5 (EJ-142)
HPLC prep Columna: Chiralpak AY 20 µm Tamaño: 23 x 10cm Heptano 70 % EtOH 30 % I=254 nm 400 ml/min
Purificación quiral-6 (EJ-69)
HPLC semiprep Chiralpak AD-H 5 µm, 30x250 mm Heptano 85 % EtOH 15 % I=235 nm 45 ml/min
Purificación quiral-7 (EJ-70)
HPLC semiprep Chiralpak AD-H 5 µm, 30x250 mm Heptano 80 % EtOH 20 % TEA 0,1 % I=254 nm 40 ml/min
Purificación quiral-8 (EJ-290)
HPLC semiprep Columna: Phenomenex Celulosa-4,5 µm, 30x250 mm Heptano 80 % EtOH 20 % TEA 0,1 % I=280 nm 30 ml/min
Purificación quiral-9 (EJ-291)
HPLC semiprep Chiralpak AD-H 5 µm, 30x250 mm Heptano 90 % EtOH 10 % TEA 0,1 % I=254 nm 40 ml/min
Purificación quiral-10 (EJ190)
HPLC semiprep Chiralpak IC 5 µm, 20x250 mm Heptano 70 % Etanol 1 % Metanol 15 % TEA 0,1 % I=280 nm 20 ml/min
Purificación quiral-11 (EJ191 y EJ-192)
HPLC prep Chiralpak 50801 20 µm, 60x350 mm ACN 90 % Isopropanol 10 % I=254 nm 120 ml/min
Purificación quiral-12 (EJ194 y 196)
HPLC prep Chiralpak AD 20 µm, 8x35 cm Heptano 80 % EtOH 10 % MeOH 10 % I=254 nm 200 ml/min
Purificación quiral-13 (EJ236)
HPLC prep Whelk 01 SS 10 µm; 76,5x350 mm Heptano 70 % EtOH 20 % MeOH 10 % I=230 nm 250 ml/min
Referencia de purificación
Técnica Soporte Eluyente Longitud de onda Caudal
Purificación quiral-14 (EJ237)
HPLC prep Chiralcel OZ 20 µm, 80x350 mm Heptano 70 % EtOH 30 % TEA 0,1 % I=254 nm 250 ml/min
Purificación quiral-15 (EJ238)
HPLC semiprep Chiralcel OD 10 µm, 30x250 mm Heptano 85 % EtOH 15 % TEA 0,1 % I=254 nm 35 ml/min
Purificación quiral-16 (EJ239)
HPLC prep Chiralpak AS, 20 µm, 76,5x400 mm Heptano 75 % EtOH 25 % I=235 nm 260 ml/min
Purificación quiral-17 (EJ-10)
HPLC semiprep Chiralpak AD-H 5 µm, 30x250 mm Heptano 75 % EtOH 25 % I=235 nm 45 ml/min
Purificación quiral-18 (EJ210)
HPLC semiprep Columna: Celulosa-4 5 µm Tamaño: 30 x 250 mm Heptano 70 % EtOH 30 % I=235 nm 45 ml/min
Purificación quiral-19 (EJ295)
HPLC semiprep Columna: Phenomenex Celulosa-4,5 µm, 30x250 mm Heptano 70 % EtOH 30 % TEA 0,1 % I=280 nm 40 ml/min
Purificación quiral-20 (EJ-8)
HPLC semiprep Columna: Celulosa-4 5 µm Tamaño: 30 x 250 mm Heptano 85 % EtOH 15 % TEA 0,1 % I=235 nm 30 ml/min
Purificación quiral-21 (EJ172, 173)
HPLC semiprep Chiralpak AY 20 µm 100 x 230 mm Heptano 70 % Etanol 30 % I=230 nm 250 ml/min
Purificación quiral-22 (EJ303)
HPLC semiprep Columna: Chiralpak AD 20 µm lote CFB003 Tamaño:7,65x35 cm EtOH 70 % TEA 30 % 0,1 % I=280 nm 250 ml/min
Purificación quiral-23 (Método-59)
HPLC prep Columna: Chiralpak AY 20 µm Tamaño: 23 x 10 cm Heptano 92 % EtOH 8 % I=235 nm 300 ml/min
Purificación quiral-24 (Método-60)
HPLC prep Columna: Chiralpak AD 20 µm lote CFB003 Tamaño: 7,65x35 cm Heptano 92 % EtOH 8 % I=230 nm 280 ml/min
Referencia de purificación
Técnica Soporte Eluyente Longitud de onda Caudal
Purificación quiral-25 (Método-61)
HPLC prep A: Columna: Chiralpak AY 20 µm Tamaño: 23 x 10 cm luego B: Columna: Lux Celulosa-4 5 µm Tamaño: 250 x 30 mm Heptano 85 EtOH 15 Heptano 70 EtOH 30 I=254 nm célula 2,0 Detección: 280 nm 300 ml/min Caudal: 45 ml/min
Purificación quiral-26 (EJ310)
HPLC prep Columna: Chiralpak AD 20 µm lote CFB003 Tamaño: 7,65x35 cm Heptano 70 % EtOH 30 % I=280 nm 250 ml/min
Purificación quiral-27 (EJ323, 324)
HPLC prep Columna: Chiralpak AD-H 5 µm Tamaño: 250x4,6 mm Heptano 80 EtOH 20 I=254 nm 45 ml/min
Purificación quiral-28 (EJ325, 326)
HPLC prep Columna: Chiralpak AD 10 µm Tamaño: 3x25 cm Heptano 90 IprOH 10 TEA 0,1 I=280 nm 45 ml/min
Purificación quiral-29 (EJ328, 329)
HPLC prep Columna: Celulosa 4 5 µm di=30 mm x L=250 mm Los 225 mg se solubilizan en 21 ml de fase móvil. 7 inyecciones en total. 5 l de disolventes. Prep célula 4 EtOH 20-TEA 0,1 I=254 nm 45 ml/min
Purificación quiral-30 (EJ331, 332)
HPLC prep Columna: Chiralpak IC 20 µm Tamaño: 350x76,5 mm Heptano 60 EtOH 40 I=240 nm 300 ml/min
imagen179
Sección experimental: Tabla 10: Características fisicoquímicas de los ejemplos (TR = tiempo de retención, expresado en minutos)
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,67 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,81 (dt, J=3,4y 12,7 Hz, 1 H); 3,06 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,59 (m, 1 H); 3,84 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,36 (m, 1 H); 4,70(m, 1 H); 4,83 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 5,69 (d, J=18,1 Hz,1 H); 7,72 (m, 1 H); 7,97(d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,04 (dt, J=1,5 y 7,8 Hz,1 H); 8,76 (d ancho, J=5,0 Hz, 1 H) 0,85 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,55 (s, 3 H); 2,92 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,43 a 3,55 (m, 2 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,81 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,27 (dd, J=5,6 y14,2 Hz, 1 H); 4,58 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,21 (d, J=16,6 Hz, 1 H) 1,03 (m, 9 H); 2,16 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,69 (m, 1 H); 2,97 (m, 1 H); 3,15 a 3,36 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,45 a 3,65(m, 3 H); 3,82 (m, 1 H); 4,09 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,23 (d,J=18,3 Hz, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 4,47 (m ancho, 1 H); 4,90 (s, 1 H);4,99 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,15 (d, J=6,6 Hz, 3H); 2,16 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,69 (quin, J=6,8 Hz, 1 H); 3,17 a 3,42 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,72 a 3,84 (m, 2 H); 4,16 (m, 1H); 4,27 (d ancho, J=18,6 Hz, 2 H); 4,47 (m, 1 H); 4,94 (d, J=18,6Hz, 1 H) 0,85 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,43 (m, 2 H); 3,10 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H);3,32 (m, 1 H); 3,41 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,48 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 3,68 (m, 1 H); 3,94 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,24(m, 1 H); 4,68 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 5,05 (d, J=17,1Hz, 1 H); 7,02 (s ancho, 1 H); 7,21 (d ancho, J=5,1 Hz, 1 H); 8,14 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b; [M-H+HCO2H]-: m/z 490 (picobase)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,03 0,92 1,05 1,11 1,03
[M-H]
401 419 444
[M+H]+
438 415 403 421 446
Nombre
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-2-oxobutil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-9-(2-fluoropiridin-4ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-1 EJEMPLO-2 EJEMPLO-3 EJEMPLO-4 EJEMPLO-5
imagen180
imagen181
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,79 a 0,98 (m, 4 H); 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,05 a 2,21 (m, 2 H); 2,39 (m, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,41 (m, 1 H); 3,57 (dd, J=2,6 y 11,3 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,3 Hz, 1H); 3,74 a 3,85 (m, 2 H); 4,18 (q ancho, J=6,1 Hz, 1 H); 4,27 (dd,J=5,5 y 14,5 Hz, 1 H); 4,34 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,54 (m, 1 H); 4,85 (d, J=18,1 Hz, 1 H) 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,09 (s, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,17 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,40 (m, 1 H);3,56 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,61 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,74 (dancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=2,9 y 11,2 Hz, 1 H); 4,12 a 4,21(m, 2 H); 4,28 (dd, J=5,3 y 14,5 Hz, 1 H); 4,51 (m, 1 H); 4,71 (d, J=18,2 Hz, 1 H) 1,05 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,88 (dd, J=9,7 y 14,2 Hz, 1 H); 3,18 a 3,33 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,45 (dt, J=2,7 y 11,7 Hz, 1 H);3,59 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,64 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,76 a3,87 (m, 2 H); 4,01 (m, 1 H); 4,11 (dd, J=2,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,18 (dd, J=6,2 y 14,5 Hz, 1 H); 4,25 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,63 (m,1 H); 4,86 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 2,27 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,24 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,54 (dd, J=2,4 y 11,2 Hz, 2 H);3,82 (m, 2 H); 3,98 (dd, J=3,2 y 11,2 Hz, 2 H); 4,27 (dd, J=5,3 y14,3 Hz, 1 H); 4,70 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 4,83 (s, 1 H);5,31 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 6,36 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,48 (d, J=1,7 Hz,1 H) Espectro de RMN 1H (500 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0,72 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,86 (dt, J=3,9 y 12,7Hz, 1 H); 3,17 a 3,43 (m parcialmente enmascarado, 5 H); 3,67 (dd,J=3,4 y 11,2 Hz, 1 H); 3,96 (q ancho, J=6,7 Hz, 1 H); 4,36 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,62 (m, 1 H); 4,78 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,91(s, 1 H); 5,61 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J=1,3 y 5,1 Hz, 1 H);8,04 (d, J=1,3 Hz, 1 H); 8,68 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b; [M-H+HCO2H]-: m/z 439 (picobase) b; [M-H+HCO2H]-: m/z 458 b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,02 0,91 0,96 1,01 1,04
[M-H]
417 391 412 470
[M+H]+
419 393 395 414 472
Nombre
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-3fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxopropil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-9-((S)-2-hidroxipropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9-isoxazol5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-2oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-6 EJEMPLO-7 EJEMPLO-8 EJEMPLO-9 EJEMPLO-10
imagen182
imagen183
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,65 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 2,23 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,85 (m, 1 H);3,11 a 3,41 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,63 (m, 1 H); 3,96 (q ancho, J=6,4 Hz, 1 H); 4,37 (m, 1 H); 4,63 (m, 1 H); 4,73 (d,J=17,9 Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,68 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 7,60 (dd,J=5,1 y 7,8 Hz, 1 H); 8,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,84 (d, J=5,1 Hz, 1H); 9,21 (s, 1 H) -NH no localizado -presencia de un mol de MeOH 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,20 (s ancho, 4 H); 2,35 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,17 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 2H); 3,50 (dd, J=2,7 y 11,3 Hz, 1 H); 3,61 (m, 2 H); 3,83 (dd, J=3,4 y11,5 Hz, 1 H); 4,08 a 4,21 (m, 2 H); 4,29 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,60 (m, 1 H); 4,93 (s, 1 H); 5,10 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 8,67 (s, 1 H) 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,15 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 2,97 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1 H); 3,32 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,47 (m,1 H); 3,53 a 3,70 (m, 4 H); 3,81 (m, 1 H); 4,21 (m, 1 H); 4,74 a 4,93(m, 3 H); 5,64 (m, 1 H); 7,15 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H) 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,39(m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=3,9 y 14,2 Hz, 1 H); 3,35 (dt, J=3,1 y 11,8 Hz, 1 H); 3,50 (dd, J=2,9 y 11,2 Hz, 1H); 3,59 (m, 1 H); 3,63 (d ancho, J=11,2 Hz, 1 H); 3,85 (m, 1 H);4,03 a 4,18 (m, 4 H); 4,30 (m, 1 H); 4,48 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,65(m, 1 H); 4,93 (s, 1 H) 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,45 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 2,56 (s, 3 H); 3,13 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,51 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,58 (d, J=11,5Hz, 1 H); 3,72 a 3,81 (m, 2 H); 4,14 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,26(dd, J=5,5 y 14,8 Hz, 1 H); 4,61 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H);5,17 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3 H); 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,32a 2,48 (m, 3 H); 2,96 (dt, J=3,9 y 12,6 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=3,9 y 14,4 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,49 (m, 2 H); 3,63(d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,83 (dd, J=3,5 y 11,6 Hz, 1 H); 4,08 a 4,17 (m,2 H); 4,31 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,51 (m, 1 H); 4,77 (d, J=17,9Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; [M-H+HCO2H]-: m/z 458 (picobase) b b b b
% dePUREZA
96 98 98 98 98 98
TR
0,85 0,96 0,88 1,01 0,98 0,95
[M-H]
436
[M+H]+
438 414 400 405 433 389
Nombre
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(3-Metilisoxazol-4-ilmetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-oxazol-2-ilmetil-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona Éster etílico de ácido [(S)-8((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo2-trifluorometil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin1-il]acético (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-11 EJEMPLO-12 EJEMPLO-13 EJEMPLO-14 EJEMPLO-15 EJEMPLO-16
imagen184
imagen185
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,85 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,30 (s, 3 H); 2,45 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 2,88 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,40 a 3,49 (m, 2H); 3,59 (d, J=11,2 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,4 y 11,5 Hz, 1 H); 4,01(qd, J=2,2. y 6,6 Hz, 1 H); 4,30 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,81 a4,90 (m, 2 H); 4,91 (s, 1 H); 5,20 (d, J=17,4 Hz, 1 H) 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,35 a 1,57 (m, 2 H); 1,65 a 1,76 (m, 2 H); 2,16 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,71 (m, 1 H); 3,18 a 3,41 (mparcialmente enmascarado, 5 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,61 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,73 a 3,91 (m, 4 H); 4,16 (q ancho, J=6,8Hz, 1 H); 4,27 (d ancho, J=18,3 Hz, 2 H); 4,47 (m, 1 H); 4,95 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,30 (s, 3 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,15 (m, 1 H); 3,25 a 3,38 (m, 2H); 3,47 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,67(m, 1 H); 3,76 (m, 1 H); 4,05 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,29 (dd,J=5,0 y 14,3 Hz, 1 H); 4,83 (m, 1 H); 4,89 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 5,18 (d, J=17,4 Hz, 1 H) 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 3,19 a 3,52 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,26 (s, 3 H); 3,57 a 3,68 (m, 3H); 3,85 (d ancho, J=14 Hz, 2 H); 4,16 (m, 2 H); 4,26 (q ancho,J=6,6 Hz, 1 H); 4,59 (m, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas y las siguientes estánlocalizadas: 1,11 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H);2,56 (s, 3 H); 3,20 a 3,42 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,51 a 3,68 (m, 3 H); 3,78 a 3,89 (m, 2 H); 4,30 (m, 1 H); 4,76 (d, J=16,4Hz, 1 H); 4,84 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 5,57 (m, 1 H) 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,34a 2,46 (m, 3 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,39 (dt, J=2,6 y 11,7 Hz, 1 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,61 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,74 (m, 1 H); 3,80 (dd, J=2,8 y 11,1 Hz, 1H); 4,12 a 4,20 (m, 2 H); 4,28 (dd, J=5,1 y 14,2 Hz, 1 H); 4,50 (m, 1H); 4,74 (d, J=18,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b b
% dePUREZA
98 89 98 98 98 98
TR
0,9 0,96 0,96 1,05 0,98 1,01
[M-H]
461 431 405
[M+H]+
415 463 433 395 433 407
Nombre
(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-oxo-2(tetrahidropiran-4-il)etil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-9-(2-metoxi-etil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-6trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-17 EJEMPLO-18 EJEMPLO-19 EJEMPLO-20 EJEMPLO-21 EJEMPLO-22
imagen186
imagen187
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,15 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,09 (s, 3 H);3,19 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,42 (dt, J=2,7 y 11,7 Hz, 1 H); 3,52 a 3,65 (m, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 3,80 (m, 2 H);4,16 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 4,28 (dd, J=5,8 y 14,4 Hz, 1H); 4,56 (m, 1 H); 4,91 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 0,76 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,28 a 2,43 (m, 2 H); 2,90 (dt, J=3,7 y 12,7Hz, 1 H); 3,19 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,44 (m, 2 H); 3,55 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,77 (dd, J=3,5 y 11,6 Hz, 1 H); 4,03(q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,21 (dd, J=5,1 y 15,4 Hz, 1 H); 4,58 (d,J=16,1 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,16 (d, J=16,1 Hz, 1H); 7,12 (dd, J=2,6 y 8,3 Hz, 1 H); 7,86 (dt, J=2,6 y 8,3 Hz, 1 H); 8,14 (s ancho, 1 H) 0,71 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,44 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,86 (dt, J=3,1 y 12,8 Hz, 1 H); 3,14 a 3,45 (m,5 H); 3,66 (m, 1 H); 3,96 (q ancho, J=6,4 Hz, 1 H); 4,37 (m, 1 H);4,62 (m, 1 H); 4,78 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 5,63 (d,J=18,3 Hz, 1 H); 7,76 (s ancho, 1 H); 7,86 (d ancho, J=5,1 Hz, 1 H); 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,33 a 2,48 (m, 3 H); 2,97 (m, 1 H); 3,25 a 3,57 (m parcialmenteenmascarado, 5 H); 3,63 (d, J=11,0 Hz, 1 H); 3,83 (m, 1 H); 4,16(m, 1 H); 4,24 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,38 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,83 (s,1 H); 5,64 (m, 1 H) 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 2,56 (s, 3 H);2,97 (dt, J=3,9 y 12,8 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=2,8 y 11,7 Hz, 1 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,55 a 3,70 (m, 4 H); 3,83 (dd, J=3,7 y11,2 Hz, 1 H); 4,20 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,81 (s, 2 H); 4,84 (s,1 H); 5,64 (m, 1 H) 1,03 (d, J=6,3 Hz, 3 H); 2,26 (m, 1 H); 2,47 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,15 a 3,81 (m parcialmente enmascarado, 8 H); 4,17 (m, 1 H); 5,10 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 5,17 (d, J=17,4 Hz, 1H); 5,60 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; [M-H+HCO2H]-: m/z 472 (picobase) b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98 98
TR
0,96 1 1 0,95 0,92 1,23
[M-H]
454 485
[M+H]+
438 428 456 389 415 487
Nombre
2-[(S)-7-Fluoro-8-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1-il]-Nmetoxi-N-metil-acetamida (S)-9-(6-Fluoropiridin-3-ilmetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-[2-(2-Fluoropiridin-4-il)-2oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-oxobutil)-6-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-6trifluorometil-9-(3-trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-23 EJEMPLO-24 EJEMPLO-25 EJEMPLO-26 EJEMPLO-27 EJEMPLO-28
imagen188
imagen189
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H); 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 2,36a 2,47 (m, 3 H); 3,24 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,35 a3,51 (m, 3 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,72 a 3,83 (m, 2 H); 4,23 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,28 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,34 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,58 (m, 1 H) 1,09 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,70 (s, 3 H); 2,57 (s, 3 H); 3,23 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,37 (m, 1 H); 3,49 a 3,63 (m, 2H); 3,77 (m, 2 H); 4,05 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,16 (m, 1 H); 4,24 (d,J=12,7 Hz, 1 H); 4,66 (d, J=17,2 Hz, 1 H); 4,72 (d, J=17,2 Hz, 1 H) 0,75 a 0,99 (m, 4 H); 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,56 (s, 3 H); 2,16 (m,1 H); 2,99 (m, 1 H); 3,35 (m, 1 H); 3,47 a 3,67 (m, 3 H); 3,84 (m, 1 H); 3,95 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,18 (d ancho, J=12,7 Hz, 2 H); 4,36(d, J=18,4 Hz, 1 H); 4,52 (d, J=18,4 Hz, 1 H); 4,78 (s, 1 H) 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,40 (mz. 1 H); 2,91 (dt,J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,16 a 3,31 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,45 (dd, J=2,8 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H);3,79 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,07 (m, 1 H); 4,24 (dd, J=5,0 y14,5 Hz, 1 H); 4,50 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H);5,16 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 6,39 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=59,2 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,23 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,92 (dt, J=3,8 y 13,0 Hz, 1 H); 3,18 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,46 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,53 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H);3,58 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,5 y 11,6 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1H); 4,25 (dd, J=5,4 y 13,9 Hz, 1 H); 4,60 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,76 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 5,20 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 6,49 (d, J=1,7 Hz,1 H); 8,82 (d, J=1,7 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; [M-H+HCO2H]-: m/z 451 b b a a
% dePUREZA
98 98 94
TR
1,01 2,37 2,36 1,05 0,94
[M-H]
405
[M+H]+
407 433 401 449 400
Nombre
(R)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxobutil)6-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3metilmorfolin-4-il)-1-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-2trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-2metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-1-[[1-(Difluorometil)pirazol3-il]metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(Isoxazol-3-ilmetil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-29 EJEMPLO-30 EJEMPLO-31 EJEMPLO-32 EJEMPLO-33
imagen190
imagen191
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,03 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 3,07 (dt, J=3,9y 13,0 Hz, 1 H); 3,16 (dt, J=4,3 y 14,1 Hz, 1 H); 3,39 (dt, J=3,2 y11,6 Hz, 1 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,6 Hz, 1H); 3,78 (d ancho . J=13,0 Hz, 1 H); 3,87 (dd, J=3,2 y 11,6 Hz, 1 H); 4,15 a 4,23 (m, 2 H); 4,69 (m, 1 H); 4,75 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,97(s, 1 H); 5,17 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 7,71 (s, 1 H) 0,74 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,30 a 2,42 (m, 2 H); 2,89 (dt, J=4,2 y 12,7Hz, 1 H); 3,19 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,43 (dd,J=2,7 y 11,6 Hz, 2 H); 3,54 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,77 (dd, J=3,4 y11,2 Hz, 1 H); 3,99 (m, 1 H); 4,22 (m, 1 H); 4,59 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,12 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,45 (d,J=8,3 Hz, 1 H); 7,73 (dd, J=2,6 y 8,3 Hz, 1 H); 8,33 (d, J=2,6 Hz, 1H) 0,91 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,92 (dt, J=4,2y 12,9 Hz, 1 H); 3,17 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,45 (dd, J=3,1 y 11,4 Hz, 1 H); 3,53 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H);3,59 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,5 y 11,4 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1H); 4,25 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,73 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,21 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 6,36 (d, J=1,7 Hz,1 H); 8,48 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 0,76 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,29 a 2,44 (m, 2 H); 2,89 (dt, J=3,7 y 12,7Hz, 1 H); 3,20 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,39 a 3,46 (m, 2 H); 3,51 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,76 (dd, J=3,3 y 11,5 Hz, 1H); 4,03 (m, 1 H); 4,26 (dd, J=5,4 y 15,0 Hz, 1 H); 4,74 (d, J=16,9Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,34 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 6,31(s ancho, 1 H); 7,65 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,86 (t, J=58,0 Hz, 1 H) 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,46 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,06 (dt, J=2,9 y 12,8 Hz, 1 H); 3,15 (dt, J=2,8y 11,8 Hz, 1 H); 3,31 a 3,42 (m, 3 H); 3,50 (d ancho, J=11,8 Hz, 1H); 3,56 (d, J=12,8 Hz, 1 H); 3,92 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,34(dd, J=5,5 y 13,8 Hz, 1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,89 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 5,64 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,73 (ddd, J=1,2 y 4,8 y 7,8 Hz, 1 H); 7,97(d ancho, J=7,8 Hz, 1 H); 8,06 (dt, J=1,7 y 7,8 Hz, 1 H); 8,77 (dancho, J=4,8 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
a a b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z444 (pico base) a b
% dePUREZA
92 98 98 95 98
TR
1,08 1,05 0,99 1,02 1,1
[M-H]
398 454
[M+H]+
450 444 400 449 456
Nombre
(2S)-1-[(2-Clorotiazol-5-il)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(6-Cloro-3-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(Isoxazol-5-ilmetil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[[2-(Difluorometil)pirazol3-il]metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(2piridil)etil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-34 EJEMPLO-35 EJEMPLO-36 EJEMPLO-37 EJEMPLO-38
imagen192
imagen193
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,17 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,44 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,06 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,21 a 3,31 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,43 (dt, J=3,2 y 11,8 Hz, 1 H); 3,52 a 3,69 (m, 4 H); 3,86 (dd, J=3,2 y 11,8 Hz, 1 H); 4,16 a 4,28(m, 2 H); 4,45 (ddd, J=1,8 y 14,7 y 35,7 Hz, 1 H); 4,75 (m, 1 H);4,97 (s, 1 H); 5,87 (ddd, J=1,8 y 9,5 y 50,1 Hz, 1 H); 7,39 a 7,51 (m,5 H) 1,01 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,40 a 2,47 (m, 2 H); 3,12 (dt, J=3,5 y 12,8Hz, 1 H); 3,25 a 3,52 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,55 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,70 (dd, J=2,8 y 11,4 Hz, 1 H); 3,87 (sancho, 4 H); 4,28 (m, 1 H); 5,08 (m, 1 H); 6,90 (d, J=1,7 Hz, 1 H);7,04 (dd, J=1,7 y 5,6 Hz, 1 H); 8,17 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 0,85 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,43 (m, 2 H); 3,11 (dt, J=3,4 y 12,5 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=2,3 y 11,6 Hz, 1 H); 3,25 a 3,38 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,41 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,48 (d, J=11,6Hz, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 3,69 (m, 1 H); 3,93 (q ancho, J=6,7 Hz, 1H); 4,24 (m, 1 H); 4,65 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,99 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 7,25 (dd, J=1,5 y 5,1 Hz, 1 H); 7,39 (s ancho, 1 H);8,31 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,46 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,16 (dt, J=3,4 y 12,7 Hz, 1 H); 3,23 a 3,37 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,56 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,67 a 3,80 (m, 2 H); 4,11 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,27 (dd, J=5,5 y 14,3 Hz, 1 H); 4,69 (d, J=16,9 Hz, 1 H);4,80 (m, 1 H); 5,10 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 7,14 (d, J=0,5 Hz, 1 H);8,03 (s ancho, 1 H) 0,81 a 0,99 (m, 4 H); 0,90 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,46 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,06 (dt, J=3,2 y 12,7 Hz, 1 H); 3,22 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,36 a 3,50 (m, 4H); 3,65 (dd, J=2,4 y 11,2 Hz, 1 H); 3,72 (q ancho, J=6,7 Hz, 1 H);4,32 (m, 1 H); 4,93 (m, 1 H); 7,35 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,64 (dd,J=2,4 y 8,3 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z506 (pico base) a b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z498 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,28 1,16 1,15 0,96 1,08
[M-H]
460
[M+H]+
441 444 462 418 454
Nombre
(2S)-1-[(2S)-2-Fluoro-2-feniletil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-(2-metoxi-4piridil)-8-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(2-Cloro-4-piridil)metil]7-fluoro-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-2ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(6-Ciclopropil-3-piridil)-7fluoro-8-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona
Ejemplo
EJEMPLO-39 EJEMPLO-40 EJEMPLO-41 EJEMPLO-42 EJEMPLO-43
imagen194
imagen195
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,09 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,18 a 3,34 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,38 (dt, J=2,4 y 11,6 Hz, 1 H); 3,54 (dd, J=3,0 y 11,8 Hz, 1 H); 3,59 (d, J=11,8 Hz, 1 H); 3,80 (dd,J=2,2 y 11,8 Hz, 2 H); 4,13 a 4,25 (m, 2 H); 4,33 (d, J=16,4 Hz, 1H); 4,69 (m, 1 H); 5,16 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,98 (s, 1 H); 8,31 (s, 1H) 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,42 a 2,51 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,16 (dt, J=3,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=2,7 y 12,0 Hz, 1 H);3,42 a 3,59 (m, 4 H); 3,73 (dd, J=2,7 y 11,2 Hz, 1 H); 3,88 (q ancho,J=6,6 Hz, 1 H); 4,26 (m, 1 H); 5,20 (m, 1 H); 7,49 (dd, J=1,8 y 5,6Hz, 1 H); 7,69 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 8,45 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 3,18 (dt, J=3,4 y 13,2 Hz, 1 H); 3,25 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,50 (dd, J=3,2 y 11,7 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,7 Hz, 1 H); 3,70 a3,81 (m, 2 H); 4,11 (m, 1 H); 4,23 (dd, J=5,7 y 14,1 Hz, 1 H); 4,78(d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 5,15 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 6,35 (d, J=1,4 Hz, 1 H); 8,48 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,50 (enmascarado, 2 H); 3,06 (dt, J=3,4 y12,7 Hz, 1 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,41 a3,49 (m, 4 H); 3,65 (dd, J=3,0 y 11,7 Hz, 1 H); 3,73 (q ancho, J=6,8Hz, 1 H); 4,35 (m, 1 H); 5,01 (m, 1 H); 7,49 (dd, J=4,7 y 8,1 Hz, 1 H); 7,83 (ddd, J=1,5 y 2,5 y 8,1 Hz, 1 H); 8,52 (dd, J=1,5 y 4,7 Hz, 1H); 8,57 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 1,23 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,09 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,19 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,40 a 3,50 (m, 2 H); 3,57 a 3,66(m, 2 H); 3,74 a 3,91 (m, 4 H); 4,08 (q, J=9,5 Hz, 2 H); 4,13 a 4,20(m, 2 H); 4,25 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,56 (m, 1 H) 1,03 (s, 3 H); 1,14 (s, 3 H); 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,02 (d, J=14,7 Hz, 1 H); 3,25 a 3,36 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,43 (dt, J=2,6 y 11,7 Hz, 1 H); 3,55 a 3,66 (m,2 H); 3,77 a 3,89 (m, 2 H); 4,14 (dd, J=6,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,26 (m,1 H); 4,45 (d, J=14,7 Hz, 1 H); 4,75 (s, 1 H); 4,93 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z492 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z462 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z458 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z507 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z453 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98 98
TR
0,96 1,1 0,97 0,87 1,23 0,99
[M-H]
416
[M+H]+
418 448 418 414 463 409
Nombre
(2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-4ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Cloro-4-piridil)-7fluoro-8-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-7-Fluoro-1-(isoxazol-5ilmetil)-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(3-piridil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-(2,2,2trifluoroetoxi)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-(2-hidroxi-2metilpropil)-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-44 EJEMPLO-45 EJEMPLO-46 EJEMPLO-47 EJEMPLO-48 EJEMPLO-49
imagen196
imagen197
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,82 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,47 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,05 a 3,23 (m, 2 H); 3,30 a 3,39 (m, 2 H); 3,43 (dd, J=2,7 y 11,4 Hz, 1 H); 3,53 (d ancho, J=11,0 Hz, 1 H); 3,60 (dancho, J=12,7 Hz, 1 H); 4,01 (m, 1 H); 4,34 (dd, J=5,3 y 14,4 Hz, 1H); 4,62 (m, 1 H); 4,78 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,65 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J=4,9 y 8,1 Hz, 1 H); 8,38 (td, J=1,5 y 8,1 Hz, 1 H);8,85 (dd, J=1,5 y 4,9 Hz, 1 H); 9,21 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 a 2,45 (m, 2 H); 3,16 (dt, J=3,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,21 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,46 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,67 (d ancho,J=13,0 Hz, 1 H); 3,72 (dd, J=2,8 y 11,7 Hz, 1 H); 4,04 (q ancho,J=6,8 Hz, 1 H); 4,20 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,61 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 5,10 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,12 (dd, J=2,7 y 8,4Hz, 1 H); 7,84 (dt, J=2,7 y 8,4 Hz, 1 H); 8,13 (s ancho, 1 H) 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,25 a 2,47 (m, 2 H); 3,15 (dt, J=2,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,27 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,32 (dt, J=5,2y 14,2 Hz, 1 H); 3,45 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,51 (d, J=11,5 Hz,1 H); 3,65 (d, J=12,2 Hz, 1 H); 3,72 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 4,01(q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,21 (dd, J=5,2 y 14,2 Hz, 1 H); 4,63 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 5,07 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,45 (d,J=8,3 Hz, 1 H); 7,71 (dd, J=2,4 y 8,3 Hz, 1 H); 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H) 0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,50 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,07 (dt, J=3,2 y 12,7 Hz, 1 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado,1 H); 3,40 a 3,49 (m, 4 H); 3,64 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,70 (qancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,36 (m, 1 H); 5,10 (m, 1 H); 7,00 (t, J=54,7Hz, 1 H); 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,05 (d ancho, J=8,3 Hz, 1 H); 8,71 (s ancho, 1 H) 0,99 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,35 (s, 9 H); 2,17 (m, 1 H); 2,46 (m, 1 H); 3,18 (dt, J=3,7 y 13,0 Hz, 1 H); 3,17 a 3,37 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,51 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,5Hz, 1 H); 3,72 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,77 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz,1 H); 4,11 (m, 1 H); 4,27 (dd, J=5,3 y 14,4 Hz, 1 H); 4,63 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 5,19 (d, J=17,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z490 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z506 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z508 (pico base) b
% dePUREZA
97 97 96 98 98
TR
0,9 1,05 1,1 1,1 1,25
[M-H]
454
[M+H]+
456 446 462 464 475
Nombre
(2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(3piridil)etil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(6-fluoro-3piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(6-Cloro-3-piridil)metil]7-fluoro-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[6-(Difluorometil)-3piridil]-7-fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-terc-Butil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-7-fluoro-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-50 EJEMPLO-51 EJEMPLO-52 EJEMPLO-53 EJEMPLO-54
imagen198
imagen199
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,98 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,40 a 2,57 (m parcialmente enmascarado,2 H); 3,11 (dt, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,22 a 3,31 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,38 a 3,54 (m, 4 H); 3,69 (dd, J=2,9 y 11,0 Hz,1 H); 3,83 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,31 (m, 1 H); 5,10 (m, 1 H); 7,48 (s ancho, 2 H); 8,75 (m ancho, 2 H) 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,26 a 2,47 (m, 2 H); 3,11 (dt, J=3,2 y 12,7Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=2,0 y 11,2 Hz, 1 H); 3,34 (dt, J=4,9 y 14,2 Hz,1 H); 3,43 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,51 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,63(d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,71 (d ancho, J=11,2 Hz, 1 H); 4,00 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,27 (dd, J=4,9 y 14,2 Hz, 1 H); 4,61 (d,J=16,6 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 5,16 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,36 (dd,J=4,4 y 8,7 Hz, 1 H); 7,67 (dt, J=2,8 y 8,7 Hz, 1 H); 8,47 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,38 a 2,45 (m, 2 H); 3,14 (dt, J=3,2 y 12,8 Hz, 1 H); 3,19 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,44 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,50 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64 (d ancho,J=12,7 Hz, 1 H); 3,70 (d ancho, J=11,2 Hz, 1 H); 4,01 (q ancho,J=6,8 Hz, 1 H); 4,21 (d ancho, J=15,2 Hz, 1 H); 4,66 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 5,11 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,59 (td, J=2,1 y 10,0Hz, 1 H); 8,37 (s ancho, 1 H); 8,44 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 0,90 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,30 a 2,47 (m, 2 H); 3,11 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1 H); 3,23 (dt, J=2,4 y 11,2 Hz, 1 H); 3,35 (m, 1 H); 3,42 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,61 (d ancho,J=12,8 Hz, 1 H); 3,69 (dd, J=2,3 y 11,2 Hz, 1 H); 3,94 (m, 1 H);4,24 (dd, J=5,3 y 14,2 Hz, 1 H); 4,65 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 5,03 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 7,30 (ddd, J=2,0 y 5,0 y 7,2 Hz, 1 H);7,72 (m, 1 H); 8,11 (d ancho, J=5,0 Hz, 1 H) 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,46 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,11 (dt, J=3,4 y 13,0 Hz, 1 H); 3,23 (dt, J=2,9y 13,0 Hz, 1 H); 3,32 (dt, J=3,7 y 13,7 Hz, 1 H); 3,40 (d, J=11,5 Hz,1 H); 3,45 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,59 (d ancho, J=11,6 Hz, 1 H); 3,65 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 4,00 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H);4,33 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,67 (m, 1 H); 4,84 (d, J=18,3 Hz, 1H); 5,56 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,83 (td, J=4,4 y 8,4 Hz, 1 H); 7,97 (dd, J=8,4 y 11,0 Hz, 1 H); 8,61 (d, J=4,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z458 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z490 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z490 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z490 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,63 1,09 0,99 1,06 1,08
[M-H]
472
[M+H]+
414 446 446 446 474
Nombre
(2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(4-piridil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(5-fluoro-2piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(5-fluoro-3piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(2-fluoro-3piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[2-(3-fluoro-2piridil)-2-oxoetil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-55 EJEMPLO-56 EJEMPLO-57 EJEMPLO-58 EJEMPLO-59
imagen200
imagen201
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,75 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,86 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,15 a 3,25 (m, 2 H); 3,35 a 3,45 (m, 3 H); 3,66(dd, J=3,3 y 11,3 Hz, 1 H); 3,92 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,35 (dd,J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,68 (m, 1 H); 4,78 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,89(s, 1 H); 5,60 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,82 (td, J=4,4 y 8,6 Hz, 1 H); 7,95 (ddd, J=1,0 y 8,6 y 11,2 Hz, 1 H); 8,61 (d ancho, J=4,4 Hz, 1H) 0,72 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,86 (dt, J=3,7y 13,0 Hz, 1 H); 3,13 a 3,30 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,34 a 3,43 (m, 3 H); 3,65 (dd, J=3,2 y 11,3 Hz, 1 H); 3,92 (s, 3 H);3,96 (m, 1 H); 4,36 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,62 (m, 1 H); 4,71 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,57 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,34 (sancho, 1 H); 7,44 (dd, J=1,1 y 5,4 Hz, 1 H); 8,39 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 1,09 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,19 (s, 3 H); 2,37 (m, 1 H);3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,37 (dt, J=2,7 y11,7 Hz, 1 H); 3,51 a 3,63 (m, 2 H); 3,74 a 3,83 (m, 2 H); 4,12 a 4,22 (m, 2 H); 4,31 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,59 (m, 1 H); 5,01 (d,J=16,1 Hz, 1 H); 8,64 (s, 1 H) 0,72 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,83 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,11 a 3,39 (m, 4 H); 3,62 (m, 1 H); 3,86 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,36 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,68 (m, 1 H); 4,82(d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,50 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,57(dd, J=2,6 y 8,2 Hz, 1 H); 7,93 (dd, J=2,6 y 7,3 Hz, 1 H); 8,25 (m, 1H) 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,94 (dt, J=3,6 y 12,7 Hz, 1 H); 3,19 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,46 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,54 a 3,64 (m, 2 H); 3,80 (dd,J=3,5 y 11,6 Hz, 1 H); 4,15 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,24 (dd,J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,46 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,47 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 6,84 (dt, J=1,2 y 6,8 Hz, 1 H);7,19 (ddd, J=1,2 y 6,8 y 9,0 Hz, 1 H); 7,48 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 7,80(s, 1 H); 8,46 (d, J=6,8 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b l k b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z493 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,02 1,05 4,18 2,55 0,52
[M-H]
454 466 454
[M+H]+
456 468 432 456 449
Nombre
(2S)-1-[2-(3-Fluoro-2-piridil)-2oxoetil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[2-(2-Metoxi-4-piridil)-2oxoetil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(3metilisoxazol-4-il)metil]-8-[(3R)3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[2-(6-Fluoro-2-piridil)-2oxoetil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(Imidazo[1,2-a]piridin-2ilmetil)-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-60 EJEMPLO-61 EJEMPLO-62 EJEMPLO-63 EJEMPLO-64
imagen202
imagen203
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,64 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,32 a 2,45 (m, 2 H); 2,86 (dt, J=3,9 y 12,7Hz, 1 H); 3,15 a 3,28 (m, 2 H); 3,38 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,42(dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,76 (dd, J=3,4 y 11,7 Hz, 1 H); 4,02 (m, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 4,58 (d, J=16,4 Hz, 1H); 4,83 (m, 1 H); 4,85 (s, 1 H); 5,20 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,39 (dd,J=2,0 y 5,4 Hz, 1 H); 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,45 (d, J=5,4 Hz, 1H) 0,59 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,43 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 2,81 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,14 a 3,32 (m parcialmenteenmascarado, 3 H); 3,35 (dd, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,47 (d, J=11,5Hz, 1 H); 3,72 (dd, J=3,9 y 11,3 Hz, 1 H); 3,86 (dq, J=2,9 y 6,8 Hz,1 H); 4,30 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,66 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,85 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,10 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=4,9 Hz,1 H); 8,42 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 8,59 (s, 1 H) 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,15 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,90 (dt, J=3,7y 13,0 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=4,3 y 14,5 Hz, 1 H); 3,29 (dt, J=3,2 y 11,8 Hz, 1 H); 3,43 a 3,52 (m, 2 H); 3,59 (d, J=11,3 Hz, 1 H); 3,80(dd, J=3,2 y 11,8 Hz, 1 H); 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 3,98 (m, 2 H);4,28 (dd, J=4,3 y 14,5 Hz, 1 H); 4,33 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,52 (m, 1H); 4,89 (s, 1 H); 4,93 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,24 a 7,30 (m, 2 H); 7,76 (dt, J=1,9 y 7,6 Hz, 1 H); 8,49 (dd, J=1,9 y 5,6 Hz, 1 H) 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,30 (m, 1 H); 2,52 (m, 1 H); 3,13 (dt, J=3,4y 12,7 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=2,6 y 11,6 Hz, 1 H); 3,31 a 3,48 (m, 3H); 3,56 a 3,65 (m, 2 H); 3,99 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,39 (dd,J=5,4 y 14,5 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 4,98 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,51 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 8,26 (d, J=3,1 Hz, 1 H); 8,36 (d, J=3,1 Hz, 1 H) 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 3,18 (dt, J=3,6y 12,7 Hz, 1 H); 3,25 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,49 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,55 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,69 a3,79 (m, 2 H); 4,13 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,22 (dd, J=6,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,57 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 5,32 (d, J=16,4Hz, 1 H); 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 9,04 (d, J=2,0 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base) b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z478 (pico base)
% dePUREZA
97 95 98 98 98
TR
1,08 1,03 0,71 1,06 1,01
[M-H]
442 450 460
[M+H]+
444 444 452 462 434
Nombre
(2S)-1-[(4-Cloro-2-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(3-Cloro-4-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[2-oxo-3-(2-piridil)propil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(2-oxo-2tiazol-2-iletil)-2-(trifluorometil)3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(tiazol-4ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-65 EJEMPLO-66 EJEMPLO-67 EJEMPLO-68 EJEMPLO-69
imagen204
imagen205
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,69 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,23 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,82 (dt, J=3,6y 12,7 Hz, 1 H); 3,16 (dt, J=3,4 y 11,8 Hz, 1 H); 3,20 a 3,41 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,63 (dd, J=3,4 y 11,8 Hz, 1 H);3,85 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,36 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,68(m, 1 H); 4,82 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 5,64 (d, J=18,1 Hz,1 H); 7,96 (dt, J=2,9 y 8,8 Hz, 1 H); 8,08 (dd, J=4,6 y 8,8 Hz, 1 H); 8,77 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 0,82 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,32 (s, 3 H); 1,33 (s, 3 H); 1,97 (t, J=6,2 Hz, 2 H); 2,86 (dt, J=3,6 y 12,7 Hz, 1 H); 3,09 (dt, J=3,0 y 12,0 Hz,1 H); 3,16 (d ancho, J=11,4 Hz, 1 H); 3,20 a 3,42 (m parcialmenteenmascarado, 3H); 3,78 (m, 1 H); 3,82 (t, J=6,2 Hz, 2 H); 5,08 (dancho, J=18,7 Hz, 1 H); 5,18 (d ancho, J=18,7 Hz, 1 H); 7,72 (ddd, J=1,3 y 4,8 y 7,6 Hz, 1 H); 7,98 (d ancho, J=7,6 Hz, 1 H); 8,06 (dt,J=1,7 y 7,6 Hz, 1 H); 8,76 (d ancho, J=4,8 Hz, 1 H) 0,78 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,32 (s, 6 H); 1,91 a 2,08 (m, 2 H); 2,81 (dt,J=4,0 y 12,9 Hz, 1 H); 3,18 a 3,40 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,47 (d, J=11,3 Hz, 1 H); 3,68 a 3,97 (m, 4 H); 4,76 (d, J=17,5Hz, 1 H); 4,81 (s, 1 H); 4,93 (d, J=17,5 Hz, 1 H); 6,27 (s ancho, 1H); 7,59 (s ancho, 1 H); 7,85 (t, J=58,1 Hz, 1 H) 1,04 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,31 (s, 6 H); 1,95 (t, J=6,1 Hz, 2 H); 3,10(dt, J=3,3 y 13,3 Hz, 1 H); 3,30 (enmascarado, 1 H); 3,46 (dd, J=3,1y 11,5 Hz, 1 H); 3,53 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64 (d ancho, J=13,3 Hz, 1 H); 3,73 (dd, J=2,6 y 11,5 Hz, 1 H); 3,76 a 3,85 (m, 2 H); 4,06 (m,1 H); 4,71 (d, J=16,8 Hz, 1 H); 4,77 (d, J=16,8 Hz, 1 H); 6,45 (d,J=1,6 Hz, 1 H); 8,77 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,30 (s, 3 H); 1,31 (s, 3 H); 2,01 (m, 2 H);3,05 (dt, J=3,5 y 13,0 Hz, 1 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,40 (dd, J=3,5 y 11,8 Hz, 1 H); 3,45 (d, J=11,8 Hz, 1 H); 3,51(d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,66 (dd, J=2,7 y 11,8 Hz, 1 H); 3,70 a3,90 (m, 2 H); 3,95 (m, 1 H); 4,77 (d, J=17,5 Hz, 1 H); 4,87 (d,J=17,5 Hz, 1 H); 6,28 (s ancho, 1 H); 7,60 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,84 (t, J=58,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,1 1,09 0,97 0,95 1,04
[M-H]
454
[M+H]+
456 416 409 378 427
Nombre
(2S)-1-[2-(5-Fluoro-2-piridil)-2oxoetil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona 7-Fluoro-2,2-dimetil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(2piridil)etil]-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona 1-[[2-(Difluorometil)pirazol-3il]metil]-2,2-dimetil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona 7-Fluoro-1-(isoxazol-3-ilmetil)2,2-dimetil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona 1-[[2-(Difluorometil)pirazol-3il]metil]-7-fluoro-2,2-dimetil-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona
Ejemplo
EJEMPLO-70 EJEMPLO-71 EJEMPLO-72 EJEMPLO-73 EJEMPLO-74
imagen206
imagen207
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,41 a 2,47 (m, 2 H); 2,83 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=2,9 y 11,9 Hz, 1 H); 3,26 a 3,40 (mparcialmente enmascarado, 3 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,66 a3,75 (m, 2 H); 4,36 (m, 1 H); 4,93 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 7,14 a7,23 (m, 2 H); 7,30 (td, J=2,2 y 10,3 Hz, 1 H); 7,47 (m, 1 H) 0,64 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,42 (m, 2 H); 2,85 (dt, J=3,8 y 12,5 Hz, 1 H); 3,18 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,40 (dd,J=3,0 y 11,5 Hz, 1 H); 3,50 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,75 (dd, J=3,5 y11,5 Hz, 1 H); 3,93 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,25 (dd, J=5,1 y 14,8Hz, 1 H); 4,61 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,84 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,04(d, J=17,1 Hz, 1 H); 7,27 (d ancho, J=5,1 Hz, 1 H); 7,40 (s ancho, 1H); 8,30 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 0,85 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,89 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,16 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,44 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,49 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H);3,58 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,79 (dd, J=3,5 y 11,4 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1H); 4,29 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,66 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,81(m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,15 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H) 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,92 (dt, J=3,8 y 13,0 Hz, 1 H); 3,18 a 3,22 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,46 (dd, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 3,52 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H);3,58 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,5 y 11,5 Hz, 1 H); 4,12 (m, 1H); 4,23 (dd, J=5,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,52 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,40 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=2,0 Hz,1 H); 9,04 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,46 (m, 2 H); 2,92 (dt, J=3,9 y 12,8 Hz, 1H); 3,26 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,34 a 3,46 (m, 3 H);3,55 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,76 (dd, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 3,80 (m, 1H); 4,27 (m, 1 H); 5,05 (s, 1 H); 5,19 (m, 1 H); 7,48 (dd, J=2,0 y 5,6 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,44 (d, J=5,6 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z457 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base) b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z474 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,19 1,07 0,9 0,97 1,06
[M-H]
442
[M+H]+
413 444 400 416 430
Nombre
(2S)-1-(3-Fluorofenil)-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2-Cloro-4-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(oxazol-2-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(tiazol-4-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Cloro-4-piridil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-75 EJEMPLO-76 EJEMPLO-77 EJEMPLO-78 EJEMPLO-79
imagen208
imagen209
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,95 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,44 (m, 2 H); 2,89 (dt, J=3,4 y 13,0 Hz, 1H); 3,20 a 3,44 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,53 (d,J=11,6 Hz, 1 H); 3,74 (dd, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 3,79 (m, 1 H);3,87 (s, 3 H); 4,30 (m, 1 H); 5,01 (s, 1 H); 5,06 (m, 1 H); 6,89 (s ancho, 1 H); 7,03 (dd, J=1,3 y 5,6 Hz, 1 H); 8,16 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 0,83 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,43 a 2,58 (m parcialmente enmascarado,1 H); 2,85 (dt, J=3,4 y 12,3 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=3,0 y 11,6 Hz, 1 H);3,27 a 3,43 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,47 (d, J=11,6Hz, 1 H); 3,64 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 3,70 (dd, J=3,0 y 11,6 Hz, 1 H); 4,38 (m, 1 H); 5,01 (s, 1 H); 5,12 (m, 1 H); 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,16 (dd, J=1,7 y 8,3 Hz, 1 H); 8,81 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 1,11 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 3,03 (dt, J=4,0 y 13,0 Hz, 1 H); 3,18 (dt, J=5,0 y 14,0 Hz, 1 H); 3,34 a 3,49 (m, 2H); 3,53 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,65 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H);3,73 a 3,92 (m, 3 H); 4,08 (q ancho, J=9,5 Hz, 2 H); 4,19 (m, 3 H);4,57 (m, 1 H); 4,93 (s, 1 H) 0,87 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,40 a2,52 (m, parcialmente enmascarado,5 H); 2,82 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,31 a 3,40 (m, 3 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64 a 3,74 (m, 2 H);4,35 (m, 1 H); 4,92 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1 H);7,68 (dd, J=2,6 y 8,3 Hz, 1 H); 8,41 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 1,05 (s, 3 H); 1,09 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,15 (s, 3 H); 2,24 (m, 1 H);2,39 (m, 1 H); 2,98 a 3,09 (m, 2 H); 3,24 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 3,53 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,59 (d ancho, J=13,2 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,86 (dd,J=3,2 y 11,2 Hz, 1 H); 4,14 (dd, J=6,2 y 14,5 Hz, 1 H); 4,21 (m, 1H); 4,51 (d, J=14,7 Hz, 1 H); 4,75 (s, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 4,94 (m, 1 H) 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,27 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 1,29 (d, J=6,2 Hz, 3 H); 2,44 (m, 2 H); 2,84 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=2,9 y11,7 Hz, 1 H); 3,30 a 3,42 (m, 3 H); 3,48 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,70(m, 2 H); 4,34 (m, 1 H); 4,88 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H); 5,24 (dividido,J=6,2 Hz, 1 H); 6,78 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,66 (dd, J=2,7 y 8,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J=2,7 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z508 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z489 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z435 (pico base) b
% dePUREZA
98 96 98 98 98 98
TR
1,04 1,21 1,18 0,74 0,92 1,24
[M-H]
[M+H]+
426 464 445 410 391 454
Nombre
(2S)-1-(2-Metoxi-4-piridil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-1-[6(trifluorometil)-3-piridil]-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(6-metil-3-piridil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(6-Isopropoxi-3-piridil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-80 EJEMPLO-81 EJEMPLO-82 EJEMPLO-83 EJEMPLO-84 EJEMPLO-85
imagen210
imagen211
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,67 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,29 a 2,46 (m, 2 H); 2,85 (dt, J=3,8 y 12,7Hz, 1 H); 3,21 a 3,30 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,34 a3,43 (m, 2 H); 3,52 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,75 (m, 1 H); 3,96 (d,J=4,6 Hz, 1 H); 4,28 (dd, J=4,9 y 14,2 Hz, 1 H); 4,60 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,85 (s, 1 H); 5,19 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,35 (d,J=8,4 Hz, 1 H); 7,86 (dd, J=2,6 y 8,4 Hz, 1 H); 8,52 (d, J=2,6 Hz, 1H) 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,96 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,05 (dt, J=3,8y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 (dt, J=4,6 y 14,0 Hz, 1 H); 3,38 (m, 1 H); 3,53 (dd, J=3,0 y 11,7 Hz, 1 H); 3,64 (d, J=11,7 Hz, 1 H); 3,76 (d ancho,J=14,0 Hz, 1 H); 3,85 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,19 (m, 2 H);4,68 (m, 1 H); 4,76 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 5,35 (d,J=15,9 Hz, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 8,97 (s, 1 H) 0,83 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,85 (m, 1 H); 2,00 (m, 1 H); 2,17 a 2,31 (m, 4 H); 2,46 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 2,82 (dt, J=3,7y 12,6 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=2,8 y 12,0 Hz, 1 H); 3,25 a 3,40 (m, 3H); 3,46 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,60 a 3,72 (m, 3 H); 4,36 (m, 1 H);4,95 (s ancho, 2 H); 7,30 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,69 (dd, J=2,6 y 8,3 Hz, 1 H); 8,47 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 0,81 a 0,97 (m, 4 H); 0,93 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,44(m, 2 H); 2,90 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,25 (dt, J=2,7 y 11,7 Hz,1 H); 3,30 a 3,46 (m, 3 H); 3,52 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,73 (dd, J=3,2y 11,7 Hz, 1 H); 3,79 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,31 (m, 1 H); 5,00 (s, 1 H); 5,08 (m, 1 H); 7,16 (dd, J=1,7 y 5,4 Hz, 1 H); 7,34 (d, J=1,7Hz, 1 H); 8,40 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 1,12 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,07 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 3,03 (dt, J=3,7y 12,7 Hz, 1 H); 3,17 (dt, J=4,6 y 14,1 Hz, 1 H); 3,26 (s, 3 H); 3,32 a3,43 (m, 2 H); 3,47 a 3,56 (m, 2 H); 3,59 a 3,69 (m, 3 H); 3,86 (dd,J=3,5 y 11,4 Hz, 1 H); 4,13 a 4,25 (m, 3 H); 4,59 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z494 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z480 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 95
TR
1,12 0,89 1,05 0,72 0,99
[M-H]
[M+H]+
444 416 450 436 377
Nombre
(2S)-1-[(5-Cloro-2-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(tiazol-5-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(6-Ciclobutil-3-piridil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Ciclopropil-4-piridil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Metoxietil)-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-86 EJEMPLO-87 EJEMPLO-88 EJEMPLO-89 EJEMPLO-90
imagen212
imagen213
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,00 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,7 y 12,8 Hz, 1 H); 3,21 (m, 1 H); 3,35 (dt, J=2,7 y 11,7 Hz, 1 H); 3,50(dd, J=2,6 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H); 3,84(dd, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 4,14 a 4,24 (m, 2 H); 4,58 (d, J=16,4 Hz,1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,25 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,08 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H) 0,67 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,28 a 2,46 (m, 2 H); 2,85 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,16 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,40 (m,2 H); 3,53 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,76 (dd, J=3,7 y 11,2 Hz, 1 H); 3,99(m, 1 H); 4,28 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,57 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,85 (s, 1 H); 5,22 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,37 (dd,J=4,5 y 8,7 Hz, 1 H); 7,67 (dt, J=2,9 y 8,7 Hz, 1 H); 8,46 (d, J=2,9Hz, 1 H) 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,04 (m, 1 H); 2,21 (s, 3 H); 2,30 (s, 3 H);2,37 (m, 1 H); 3,01 (dt, J=3,5 y 13,0 Hz, 1 H); 3,22 (m, 1 H); 3,35 (dt, J=2,8 y 11,8 Hz, 1 H); 3,51 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,73 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,85 (dd, J=3,3 y11,4 Hz, 1 H); 4,06 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 4,10 a 4,23 (m, 2 H); 4,60(m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,32 (d, J=15,6 Hz, 1 H) 0,71 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,34 a 2,47 (m, 2 H); 2,88 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 a 3,31 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,38 a3,45 (m, 2 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,76 (dd, J=3,5 y 11,5 Hz, 1H); 4,02 (m, 1 H); 4,22 (m, 1 H); 4,62 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,83 (m,1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,16 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,61 (dt, J=2,0 y 9,8 Hz, 1 H); 8,39 (t, J=2,0 Hz, 1 H); 8,43 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 0,71 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,34 a 2,45 (m, 2 H); 2,89 (dt, J=4,2 y 13,2Hz, 1 H); 3,18 a 3,31 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,38 a3,46 (m, 2 H); 3,52 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,76 (dd, J=3,2 y 11,0 Hz, 1 H); 4,01 (m, 1 H); 4,21 (m, 1 H); 4,60 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,86 (m,1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,11 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,82 (s ancho, 1 H);8,45 (s ancho, 1 H); 8,49 (d, J=2,0 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z472 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z472 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base)
% dePUREZA
98 96 98 98 93
TR
0,87 1,03 1,05 0,94 1,02
[M-H]
[M+H]+
400 428 428 428 444
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(oxazol-5-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-Fluoro-2-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2,5-Dimetiloxazol-4il)metil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-91 EJEMPLO-92 EJEMPLO-93 EJEMPLO-94 EJEMPLO-95
imagen214
imagen215
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,88 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,46 (s, 3 H);2,91 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,23 (dt, J=3,9 y 14,4 Hz, 1 H); 3,30 (dt, J=3,4 y 11,8 Hz, 1 H); 3,46 (dd, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,52 (dancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,61 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=3,4 y11,8 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 4,28 (dd, J=5,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,75(d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,24 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 1,14 (s, 9 H); 1,17 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,23 (dt, J=2,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,28 (enmascarado, 1 H); 3,37 (dt,J=2,9 y 12,0 Hz, 1 H); 3,52 a 3,64 (m, 2 H); 3,76 a 3,83 (m, 2 H);4,16 (m, 1 H); 4,28 (dd, J=5,8 y 14,4 Hz, 1 H); 4,36 (d, J=18,6 Hz, 1H); 4,41 (m, 1 H); 5,15 (d, J=18,6 Hz, 1 H) 1,10 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,97 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,06 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1 H); 3,18 (dt, J=3,9 y 13,9 Hz, 1 H); 3,38 (dt, J=3,4 y11,6 Hz, 1 H); 3,53 (dd, J=2,5 y 11,5 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,77 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,87 (dd, J=3,4 y 11,6 Hz, 1 H);4,14 a 4,26 (m, 2 H); 4,61 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,65 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 5,24 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 6,96 (d, J=3,9 Hz, 1 H); 7,01 (d,J=3,9 Hz, 1 H) 0,65 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,82 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,15 (dt, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 3,20 a 3,38 (mparcialmente enmascarado, 4 H); 3,60 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H);3,93 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,37 (dd, J=5,0 y 14,1 Hz, 1 H); 4,62 (m, 1 H); 4,66 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,64 (d, J=17,9 Hz,1 H); 7,56 (t, J=7,5 Hz, 2 H); 7,69 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 8,04 (d, J=7,5Hz, 2 H) 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 3,05 (dt, J=3,2y 12,7 Hz, 1 H); 3,13 (s, 3 H); 3,19 a 3,32 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,45 (dt, J=2,5 y 11,6 Hz, 1 H); 3,55 (dd, J=2,6 y 11,5 Hz, 1 H); 3,65 a 3,73 (m, 2 H); 3,88 (dd, J=2,5 y 11,6 Hz, 1H); 4,15 a 4,32 (m, 3 H); 4,60 (m, 1 H); 4,76 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H);7,27 a 7,37 (m, 3 H); 7,42 (t, J=7,5 Hz, 2 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b a b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,8 1,2 1 1,12 1,37
[M-H]
433 435
[M+H]+
415 435 449 437 453
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)metil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)7-fluoro-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-phenacil-2-(trifluorometil)3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2S)-2-Metoxi-2feniletil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-96 EJEMPLO-97 EJEMPLO-98 EJEMPLO-99 EJEMPLO-100
imagen216
imagen217
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,92 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,17 (s, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H);2,94 (dt, J=4,0 y 13,0 Hz, 1 H); 3,17 a 3,33 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,46 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 3,53 (d ancho,J=13,0 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=3,5 y 11,4Hz, 1 H); 4,11 (q ancho, J=6,7 Hz, 1 H); 4,24 (dd, J=5,6 y 14,2 Hz, 1 H); 4,64 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,15 (d,J=16,9 Hz, 1 H); 6,22 (s, 1 H) 0,76 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,82 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 (dt, J=2,7 y 12,0 Hz, 1 H); 3,25 a 3,37 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,53 a 3,69 (m, 4 H); 3,85 (qancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,80 (s, 1 H); 5,05 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,23 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,66 (m, 1 H); 7,71 (dd ancho, J=4,9 y 7,7 Hz,1 H); 7,96 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 8,05 (dt, J=1,5 y 7,7 Hz, 1 H); 8,75 (dancho, J=4,9 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,96 (dt, J=3,7y 12,7 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=4,4 y 13,9 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=3,2 y 11,8 Hz, 1 H); 3,50 (dd, J=3,2 y 11,6 Hz, 1 H); 3,53 a 3,64 (m, 2 H);3,83 (dd, J=3,2 y 11,8 Hz, 1 H); 4,11 a 4,24 (m, 2 H); 4,30 (d,J=15,9 Hz, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,23 (d, J=15,9 Hz, 1H); 7,98 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H) 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,40 (s, 3 H); 2,42 a 2,57 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 2,93 (dt, J=3,7 y 12,8 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=2,6 y 11,7 Hz, 1 H); 3,34 (dd, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,49 a 3,85 (m, 6H); 5,04 (s, 1 H); 5,68 (m, 1 H); 7,45 (d, J=8,5 Hz, 2 H); 7,78 (d,J=8,5 Hz, 2 H) 1,02 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,00 (dt, J=3,8y 12,8 Hz, 1 H); 3,34 (dt, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,46 a 3,67 (m, 5 H); 3,83 (dd, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 4,22 (m, 1 H); 4,87 (s, 1 H);4,88 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,96 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 5,64 (m, 1 H);6,39 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 8,50 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z458 (pico base) b b b b
% dePUREZA
98 90 98 98 85
TR
0,98 1,1 0,9 1,16 0,93
[M-H]
[M+H]+
414 438 400 473 400
Nombre
(2S)-1-[(3-Metilisoxazol-5il)metil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-9-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(oxazol-4-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(p-tolilsulfonil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (6R)-9-(Isoxazol-5-ilmetil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-101 EJEMPLO-102 EJEMPLO-103 EJEMPLO-104 EJEMPLO-105
imagen218
imagen219
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,00 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,34 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,47 a 3,67 (m, 5 H); 3,83 (dd, J=3,7 y 11,6 Hz, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 4,83 (s, 2 H);4,86 (s, 1 H); 5,64 (m, 1 H); 6,47 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 8,85 (d, J=1,5Hz, 1 H) 0,82 a 1,00 (m, 4 H); 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); 2,12 (m, 1 H); 2,33(m, 1 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,87 (dt, J=3,4 y 12,6 Hz, 1 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,37 (dancho, J=11,6 Hz, 2 H); 3,51 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,73 (d, J=11,0Hz, 4 H); 4,90 (s, 1 H); 5,75 (m, 1 H); 7,33 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,63(dd, J=2,2 y 8,3 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,08 (d, J=6,5 Hz, 3 H); 2,36 (m, 1 H); 2,50 (enmascarado, 1 H); 3,00 (m, 1 H);3,33 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,41 a 3,53 (m, 2 H);3,58 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,68 a 3,85 (m, 2 H); 3,94 (m, 2 H); 5,03(s, 1 H); 5,75 (m, 1 H); 7,49 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 7,65 (s, 1 H); 8,38 (d, J=4,9 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,35 (m, 1 H); 2,50 (enmascarado, 1 H); 2,95 (m, 1 H);3,29 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,42 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,49 (d, J=13,2 Hz, 1 H); 3,56 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,67 (m, 1 H);3,77 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,83 a 3,95 (m, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 4,99 (s, 1 H); 5,75 (m, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 7,03 (d, J=5,3 Hz, 1 H); 8,12 (d,J=5,3 Hz, 1 H) 1,04 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 3,02 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,36 (dt, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 3,47 a 3,70 (m, 5H); 3,85 (dd, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 4,24 (m, 1 H); 4,63 (d, J=15,4Hz, 1 H); 4,68 (d, J=15,4 Hz, 1 H); 4,84 (s, 1 H); 5,63 (m, 1 H); 7,99 (s, 1 H); 8,32 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z474 (pico base) b b
% dePUREZA
94 97 98 98 98
TR
0,95 0,97 1,06 1,03 0,89
[M-H]
[M+H]+
400 436 430 426 400
Nombre
(6R)-9-(Isoxazol-3-ilmetil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(6-Ciclopropil-3-piridil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(2-Cloro-4-piridil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(2-Metoxi-4-piridil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-9-(oxazol-4-ilmetil)-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-106 EJEMPLO-107 EJEMPLO-108 EJEMPLO-109 EJEMPLO-110
imagen220
imagen221
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,14 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,20 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,40 (dt, J=2,8 y 11,7 Hz, 1 H);3,53 a 3,65 (m, 2 H); 3,78 a 3,87 (m, 2 H); 4,12 a 4,28 (m, 2 H);4,61 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 5,18 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H) 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,37 (m, 2 H); 2,94 (dt, J=4,0 y 12,7 Hz, 1 H); 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,39 a 3,58 (m, 5 H);3,78 (dd, J=3,5 y 11,4 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 4,63 (d, J=16,6 Hz, 1H); 4,85 (s, 1 H); 4,90 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 5,67 (m, 1 H); 7,27 (dancho, J=5,2 Hz, 1 H); 7,39 (s ancho, 1 H); 8,33 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 1,09 (s, 3 H); 1,11 (s, 3 H); 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H; 2,07 (m, 1 H);2,32 (m, 1 H); 3,02 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,32 a 3,42 (m, 2 H);3,52 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,58 a 3,71 (m, 4 H); 3,80 a 3,90(m, 2 H); 4,20 (m, 1 H); 4,56 (s ancho, 1 H); 4,82 (s, 1 H); 5,65 (m, 1 H) 1,05 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,27 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,32 (m, 1 H); 2,46(m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,96 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,43 (dd, J=2,9 y 11,5Hz, 1 H); 3,49 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,55 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,68 (dt, J=5,6 y 12,8 Hz, 1 H); 3,77 (dd, J=3,4 y 11,5 Hz, 1 H); 3,84 a 3,97 (m, 2 H); 4,98 (s, 1 H); 5,26 (dividido, J=6,1 Hz, 1 H);5,74 (m, 1 H); 6,76 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 6,99 (dd, J=1,8 y 5,7 Hz, 1H); 8,10 (d, J=5,7 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,39 a 3,62 (m, 5 H); 3,81 (dd, J=3,3 y 11,7 Hz, 1 H); 4,17 (m, 1 H); 4,72 (d, J=15,9Hz, 1 H); 4,82 a 4,90 (m, 2 H); 5,66 (m, 1 H); 7,48 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,74 (dd, J=2,3 y 8,3 Hz, 1 H); 8,34 (d, J=2,3 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z462 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z435 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base)
% dePUREZA
94 98 98 98 98
TR
0,92 1,05 0,89 1,22 1,08
[M-H]
416
[M+H]+
418 444 391 454 444
Nombre
(2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-5ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (6R)-9-[(2-Cloro-4-piridil)metil]2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(2-Hidroxi-2-metilpropil)2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(2-Isopropoxi-4-piridil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-[(6-Cloro-3-piridil)metil]2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-111 EJEMPLO-112 EJEMPLO-113 EJEMPLO-114 EJEMPLO-115
imagen222
imagen223
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,97 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,28 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,30 a 2,48 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 2,88 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,38 (d ancho, J=11,6Hz, 2 H); 3,50 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,67 a 3,84 (m, 4 H); 4,89 (s, 1H); 5,23 (dividido, J=6,1 Hz, 1 H); 5,75 (m, 1 H); 6,78 (d, J=8,8 Hz,1 H); 7,66 (dd, J=2,7 y 8,8 Hz, 1 H); 8,09 (d, J=2,7 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H); 3,33 a 3,60(m, 4 H); 3,64 a 3,75 (m, 2 H); 3,86 (m, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 4,76 (d,J=16,0 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 4,94 (d, J=16,0 Hz, 1 H); 5,63 (m, 1H); 7,10 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H) 0,80 a 0,95 (m, 4 H); 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,03 a 2,19 (m, 2 H);2,37 (m, 1 H); 2,99 (dt, J=3,6 y 12,7 Hz, 1 H); 3,29 a 3,68 (m, 6 H); 3,84 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,17 (m, 1 H); 4,42 (d, J=17,9 Hz, 1H); 4,52 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 5,64 (m, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,98 (d, J=6,6Hz, 3 H); 2,33 (m, 1 H); 2,50 (enmascarado, 1 H); 3,09 (m, 1 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,38 a 3,52 (m, 3 H);3,58 a 3,71 (m, 3 H); 3,78 (m, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 5,67 (m, 1 H);7,06 (m, 1 H); 7,71 (m, 1 H); 8,16 (m, 1 H) 0,80 a 0,97 (m, 4 H); 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,03 a 2,22 (m, 2 H);2,39 (m, 1 H); 3,27 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,35 a 3,51 (m, 3 H); 3,57 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,74 a 3,87 (m, 2 H); 4,26 (m, 1 H); 4,46 (s ancho, 2 H); 5,57(m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z 488 b
% dePUREZA
98 98 97 98 98
TR
1,28 0,87 0,96 1,13 1,02
[M-H]
417
[M+H]+
454 400 401 444 419
Nombre
(6R)-9-(6-Isopropoxi-3-piridil)-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-9-(oxazol-5-ilmetil)-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-3-Fluoro-9-(2-metoxi-4piridil)-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-6-(trifluorometil)-7,8-dihidro6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4ona (6R)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)3-fluoro-2-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-116 EJEMPLO-117 EJEMPLO-118 EJEMPLO-119 EJEMPLO-120
imagen224
imagen225
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,36 a 2,55 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,13 (m,1 H); 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,42 a 3,56 (m, 3H); 3,64 a 3,94 (m, 4 H); 5,72 (m, 1 H); 6,98 (t, J=54,7 Hz, 1 H);7,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,04 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 8,71 (s ancho, 1 H) 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,40 (m, 1 H); 2,53 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,38(dt, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,53 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,58 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,63 a 3,72 (m, 2 H); 3,77 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1H); 3,98 (dd, J=7,5 y 11,5 Hz, 1 H); 4,07 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 5,69 (m, 1 H); 7,49 (dd, J=2,0 y 5,6 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=2,0 Hz, 1H); 8,37 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,15 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,67 (s, 3 H);2,97 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=5,3 y 14,2 Hz, 1 H); 3,32 (dt, J=2,9 y 12,0 Hz, 1 H); 3,47 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 a3,65 (m, 2 H); 3,81 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 4,10 (q ancho, J=6,8Hz, 1 H); 4,26 (dd, J=5,3 y 14,2 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 4,94 (s, 1H); 4,97 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 5,37 (d, J=16,4 Hz, 1 H) 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 2,84 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=3,1 y 11,8 Hz, 1 H); 3,30a 3,41 (m, 3 H); 3,51 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64 a 3,76 (m, 2 H); 4,36(m, 1 H); 4,92 (m, 1 H); 4,97 (s, 1 H); 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,72 (t, J=72,6 Hz, 1 H); 7,96 (dd, J=2,7 y 8,8 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=2,7Hz, 1 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,15 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,67 (s, 3 H);3,02 (dt, J=3,7 y 12,8 Hz, 1 H); 3,17 (dt, J=5,1 y 14,5 Hz, 1 H); 3,36(dt, J=3,4 y 11,6 Hz, 1 H); 3,51 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,59 a3,68 (m, 2 H); 3,82 (dd, J=3,4 y 11,6 Hz, 1 H); 4,10 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,23 (dd, J=5,1 y 14,5 Hz, 1 H); 4,82 (m, 1 H); 4,99 (s, 1H); 5,04 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 5,13 (d, J=16,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z508 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z492 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z506 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z475 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,12 1,13 0,83 1,17 0,93
[M-H]
429
[M+H]+
464 448 431 462 431
Nombre
(6R)-9-[6-(Difluorometil)-3piridil]-3-fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-(2-Cloro-4-piridil)-3fluoro-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-6-(trifluorometil)-7,8-dihidro6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[6-(Difluorometoxi)-3piridil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[(4-metiltiadiazol-5-il)metil]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-121 EJEMPLO-122 EJEMPLO-123 EJEMPLO-124 EJEMPLO-125
imagen226
imagen227
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 3,11 (dt, J=3,4y 12,7 Hz, 1 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,35 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,41 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,46 a 3,65 (m, 4 H); 4,05 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,98 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 5,15 (d,J=17,9 Hz, 1 H); 5,61 (m, 1 H); 7,60 (dd, J=5,1 y 7,9 Hz, 1 H); 8,34(td, J=1,9 y 7,9 Hz, 1 H); 8,84 (dd, J=1,9 y 5,1 Hz, 1 H); 9,19 (d,J=1,9 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,40 (m, 2 H); 3,12 (m, 1 H); 3,31 (m, 1 H); 3,41 a 3,59(m, 3 H); 3,67 a 3,81 (m, 3 H); 3,88 (m, 1 H); 5,69 (m, 1 H); 7,15 (d,J=8,3 Hz, 1 H); 7,69 (t, J=72,9 Hz, 1 H); 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1 H);8,27 (s, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,03 (d, J=5,7Hz, 3 H); 1,05 (d, J=5,7 Hz, 3 H); 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,69 (dividido, J=5,7 Hz, 1 H); 3,21 a 3,48 (mparcialmente enmascarado, 4 H); 3,53 a 3,66 (m, 2 H); 3,72 a 3,84(m, 2 H); 4,24 (q, J=6,6 Hz, 1 H); 4,45 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 4,52 (d,J=18,6 Hz, 1 H); 5,58 (m, 1 H) 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 3,26 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,37 (m, 1 H); 3,49 a 3,67 (m, 4 H); 3,75 a 3,85 (m, 2 H); 4,30 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,76 (d,J=16,4 Hz, 1 H); 4,88 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 5,58 (m, 1 H); 7,16 (sancho, 1 H); 8,04 (s ancho, 1 H) 0,97 a 1,09 (m, 9 H); 2,11 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,69 (dividido,J=6,7 Hz, 1 H); 2,98 (m, 1 H); 3,25 a 3,51 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,59 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,61 (d ancho,J=11,5 Hz, 1 H); 3,82 (m, 1 H); 4,15 (m, 1 H); 4,44 (d, J=18,1 Hz, 1H); 4,54 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 5,65 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z524 (pico base) b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,9 1,26 1,11 0,94 1,05
[M-H]
454 419
[M+H]+
456 480 421 418 403
Nombre
(6R)-3-Fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-9-[2-oxo-2-(3piridil)etil]-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (6R)-9-[6-(Difluorometoxi)-3piridil]-3-fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-3-Fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-9-(3-metil-2oxobutil)-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (6R)-3-Fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-9-(oxazol-2ilmetil)-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-9-(3-metil-2-oxobutil)-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-126 EJEMPLO-127 EJEMPLO-128 EJEMPLO-129 EJEMPLO-130
imagen228
imagen229
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,48 (dq, J=4,4 y 11,7 Hz, 2 H); 1,69 (m, 2H); 2,11 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,71 (tt, J=3,9 y 11,7 Hz, 1 H); 2,98 (dt, J=2,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,25 a 3,51 (m parcialmenteenmascarado, 6 H); 3,57 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5Hz, 1 H); 3,80 a 3,91 (m, 3 H); 4,14 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,44(d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,55 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,84 (s, 1 H); 5,65 (m, 1 H) 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,48 (m, 2 H); 1,69 (m, 2 H); 2,14 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,71 (tt, J=3,8 y 11,5 Hz, 1 H); 3,21 a 3,47 (mparcialmente enmascarado, 6 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,62 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,75 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,80 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,86 (m, 2 H); 4,24 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,46 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,51 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,58 (m, 1 H) 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,32 (m, 1 H); 3,04 (dt, J=3,2y 12,7 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=5,1 y 14,4 Hz, 1 H); 3,34 a 3,46 (m, 2H); 3,49 a 3,58 (m, 2 H); 3,60 a 3,69 (m, 2 H); 3,87 (dd, J=3,4 y11,3 Hz, 1 H); 4,10 (m, 1 H); 4,21 (m, 1 H); 4,31 a 4,39 (m, 2 H); 4,44 (t, J=6,1 Hz, 1 H); 4,59 (m, 2 H); 4,66 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 0,84 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,42 a 2,58 (enmascarado, 2 H); 2,84 (dt,J=2,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,15 a 3,42 (m, 4 H); 3,47 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,61 a 3,73 (m, 2 H); 4,37 (m, 1 H); 4,99 (s, 1 H); 5,07 (m, 1 H);6,99 (t, J=54,8 Hz, 1 H); 7,79 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,05 (d ancho, J=8,3 Hz, 1 H); 8,70 (s ancho, 1 H) 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 3,07 (dt, J=3,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,17 a 3,37 (m parcialmente enmascarado, 3 H);3,50 a 3,65 (m, 4 H); 3,98 (m, 1 H); 5,14 (s ancho, 2 H); 5,60 (m, 1H); 7,72 (m, 1 H); 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,05 (m, 1 H); 8,75 (d ancho, J=4,6 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z490 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 92
TR
0,9 0,96 0,86 1,04 1,09
[M-H]
443 461 454
[M+H]+
445 463 389 446 456
Nombre
(6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-9-(2-oxo-2-tetrahidropiran-4iletil)-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (6R)-3-Fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-9-(2-oxo-2tetrahidropiran-4-iletil)-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(oxetan-3-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona 1-[6-(Difluorometil)-3-piridil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (6R)-3-Fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-9-[2-oxo-2-(2piridil)etil]-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-131 EJEMPLO-132 EJEMPLO-133 EJEMPLO-134 EJEMPLO-135
imagen230
imagen231
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,10 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,49 (m, 1 H); 1,72 a 1,95 (m, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,95 a 3,08 (m, 2 H); 3,18 (dt, J=5,4 y 14,4Hz, 1 H); 3,38 (dt, J=3,1 y 11,8 Hz, 1 H); 3,50 a 3,68 (m, 4 H); 3,78a 3,89 (m, 2 H); 4,13 a 4,27 (m, 3 H); 4,33 (dd, J=2,7 y 14,4 Hz, 1H); 4,60 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,58 (m, 1 H); 1,73 a 1,91 (m, 3 H); 2,11(m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 3,03 (dt, J=3,4 y 12,7 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=5,4 y 14,5 Hz, 2 H); 3,37 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,54 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,58 a 3,75 (m, 4 H); 3,86 (dd, J=3,1 y 11,6Hz, 1 H); 4,08 a 4,27 (m, 3 H); 4,42 (dd, J=5,4 y 14,5 Hz, 1 H); 4,69(m, 1 H); 4,90 (s, 1 H) 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,20 (m, 1 H); 1,36 a 1,54 (m, 4 H); 1,78(m, 1 H); 2,06 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 2,96 a 3,08 (m, 2 H); 3,18 (dt, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 3,30 a 3,43 (m, 2 H); 3,48 a 3,57 (m, 2 H);3,62 a 3,71 (m, 2 H); 3,81 a 3,93 (m, 2 H); 4,20 (dd, J=2,0 y 14,4Hz, 2 H); 4,27 (m, 1 H); 4,54 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,12 (d, J=6,6Hz, 3 H); 1,28 (m, 1 H); 1,36 a 1,48 (m, 3 H); 1,55 (m, 1 H); 1,76 (m, 1 H); 2,16 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,98 a 3,11 (m, 2 H); 3,16 a3,44 (m, 3 H); 3,56 (m, 2 H); 3,67 (m, 2 H); 3,87 (m, 2 H); 4,12 (m, 1H); 4,26 (m, 1 H); 4,34 (m, 1 H); 4,63 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,89 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,45 (m parcialmente enmascarado, 1 H);2,88 (m, 1 H); 3,21 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,44 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,51 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 3,58 (d, J=11,5Hz, 1 H); 3,80 (d, J=11,7 Hz, 1 H); 4,03 (m, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 4,83 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H); 4,98 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 5,42 (d,J=17,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
l l k k k; ES-: [MH+HCO2H]-m/z513 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
4,5 4,22 2,78 2,63 2,52
[M-H]
467
[M+H]+
403 403 417 417 469
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[[(2R)-tetrahidrofurano-2il]metil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[[(2S)-tetrahidrofurano-2il]metil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[[(2R)-tetrahidropiran-2il]metil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[[(2S)-tetrahidropiran-2il]metil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-1-[[5(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-136 EJEMPLO-137 EJEMPLO-138 EJEMPLO-139 EJEMPLO-140
imagen232
imagen233
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,78 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,86 (dt, J=3,4y 12,7 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=2,8 y 11,8 Hz, 1 H); 3,32 a 3,43 (m, 3H); 3,48 a 3,70 (m, 3 H); 3,95 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,82 (s, 1H); 4,91 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 5,21 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 5,68 (m, 1 H); 7,60 (dd, J=4,9 y 7,9 Hz, 1 H); 8,34 (td, J=1,7 y 7,9 Hz, 1 H);8,83 (dd, J=1,7 y 4,9 Hz, 1 H); 9,19 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,90 (m, 2 H); 1,11 (m, 2 H); 2,19 (m, 2 H);2,43 (m, 1 H); 2,90 (dt, J=4,0 y 13,0 Hz, 1 H); 3,17 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,46 (dd, J=2,9 y 11,3 Hz, 1 H);3,51 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,3 Hz, 1 H); 3,81 (dd,J=3,6 y 11,6 Hz, 1 H); 4,07 (dq, J=2,7 y 6,8 Hz, 1 H); 4,28 (dd,J=5,5 y 14,5 Hz, 1 H); 4,74 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,18 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (s ancho, 4H); 2,35 (m, 1 H); 3,04 (dt,J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,23 a 3,42 (m, 3 H); 3,52 (dd, J=3,1 y 11,4Hz, 1 H); 3,62 a 3,71 (m, 2 H); 3,85 (dd, J=3,4 y 11,5 Hz, 1 H); 4,26(q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,61 (d, J=15,4 Hz, 1 H); 4,72 (d, J=15,4 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 5,64 (m, 1 H); 8,71 (s, 1 H) 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,48 (m, 1 H); 2,93 (dt, J=3,7y 12,7 Hz, 1 H); 3,30 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,44 (dd, J=2,9 y 11,4 Hz, 1 H); 3,47 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1H); 3,65 a 3,78 (m, 2 H); 3,80 (dd, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 4,10 (qancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,07 (d, J=17,3 Hz, 1 H); 5,21(d, J=17,3 Hz, 1 H); 5,67 (m, 1 H) 1,05 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,09 (s, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H);2,98 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,30 a 3,58 (m parcialmente enmascarado, 5 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,84 (dd, J=3,5 y 11,4Hz, 1 H); 4,17 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,23 (d, J=17,7 Hz, 1 H);4,37 (d, J=17,7 Hz, 1 H); 4,85 (s, 1 H); 5,65 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z458 (pico base) b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,84 0,89 0,97 1,16 0,85
[M-H]
436 467
[M+H]+
438 441 414 469 375
Nombre
(6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-9-[2-oxo-2-(3-piridil)etil]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2S)-1-[(5-Ciclopropil-1,3,4oxadiazol-2-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (6R)-9-[(3-Metilisoxazol-4il)metil]-2-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-6-(trifluorometil)-7,8dihidro-6H-pirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (6R)-2-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-6-(trifluorometil)-9-[[3(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-Acetonil-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-141 EJEMPLO-142 EJEMPLO-143 EJEMPLO-144 EJEMPLO-145
imagen234
imagen235
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (s, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,20 a 3,47 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,59 (dd, J=2,7 y11,4 Hz, 1 H); 3,64 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,80 a 3,87 (m, 2 H); 4,34(q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,56 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 4,71 (d, J=15,6Hz, 1 H); 5,57 (m, 1 H); 8,71 (s, 1 H) 0,82 (m, 2 H); 1,04 (m, 2 H); 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,10 (m, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 3,22 (dt, J=3,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,36(dt, J=2,9 y 11,8 Hz, 1 H); 3,51 (dd, J=2,9 y 11,4 Hz, 1 H); 3,55 a3,68 (m, 3 H); 3,73 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,79 (dd, J=2,9 y11,8 Hz, 1 H); 4,19 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,87 (d, J=17,2 Hz, 1 H); 4,94 (d, J=17,2 Hz, 1 H); 5,58 (m, 1 H) 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,08 (s, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H);3,26 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,35 a 3,50 (m, 3 H);3,56 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,76 (dancho, J=13,2 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=3,2 y 11,3 Hz, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 4,26 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,32 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 5,57 (m, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,04 (m, 3 H); 2,21 (m,1 H); 2,30 (s, 3 H); 2,40 a 2,53 (enmascarado, 1 H); 3,18 a3,84 (m parcialmente enmascarado, 9 H); 4,22 (m, 1 H); 4,95 (s, 1H); 5,59 (m, 1 H) 0,98 (s, 3 H); 1,15 (s, 3 H); 2,25 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 3,10 (t,J=5,4 Hz, 2 H); 3,17 (m, 2 H); 3,29 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,43 a 3,58 (m, 2 H); 4,35 (dd, J=5,5 y 14,4 Hz, 1 H); 4,62 (m,1 H); 4,85 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 5,04 (s, 1 H); 5,56 (d, J=18,3 Hz, 1H); 7,56 (t, J=7,8 Hz, 2 H); 7,68 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=7,8Hz, 2 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z476 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z503 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z437 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z477 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,03 1,11 0,91 0,97 1,17
[M-H]
457 391 431
[M+H]+
432 459 393 433 451
Nombre
(6R)-3-Fluoro-9-[(3metilisoxazol-4-il)metil]-2-[(3R)3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-[(3-Ciclopropil-1,2,4oxadiazol-5-il)metil]-3-fluoro-2[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-9-Acetonil-3-fluoro-2-[(3R)3-metilmorfolin-4-il]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (6R)-3-Fluoro-2-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-9-[(3-metil1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6(trifluorometil)-7,8-dihidro-6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (2S)-8-(3,3-Dimetilmorfolin-4-il)1-phenacil-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-146 EJEMPLO-147 EJEMPLO-148 EJEMPLO-149 EJEMPLO-150
imagen236
imagen237
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,15 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,99 (m, 1 H); 2,37(m, 1 H); 3,19 (dt, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 3,52 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H); 3,70 (dd, J=5,4 y 11,5 Hz, 2 H); 4,04 (m ancho, 1 H); 4,14 (mancho, 1 H); 4,21 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,63 (d ancho, J=15,9Hz, 2 H); 4,90 (s, 1 H); 5,25 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 6,96 (d, J=3,9 Hz,1 H); 6,98 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,05 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,21 (dt, J=5,6y 14,4 Hz, 1 H); 3,56 (m, 2 H); 3,92 a 4,03 (m, 4 H); 4,24 (dd, J=5,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,62 (d ancho, J=16,1 Hz, 2 H); 4,89 (s, 1 H); 5,34(d, J=16,1 Hz, 1 H); 6,95 (d, J=3,9 Hz, 1 H); 6,96 (d, J=3,9 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,89 (d, J=6,4Hz, 6 H); 2,27 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 3,29 (enmascarado, 1 H); 3,39 (m, 2 H); 3,76 (m, 2 H); 3,90 (m, 2 H); 4,39 (m, 1 H); 4,61 (m, 1H); 4,70 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,78 (s, 1 H); 5,73 (d, J=17,9 Hz, 1 H);7,55 (t, J=7,7 Hz, 2 H); 7,68 (t, J=7,7 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 2H) 0,94 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,41 (m, 2 H); 3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,49 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 3,78 (m, 2 H);3,96 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,28 (m, 1 H); 4,67 (d, J=17,1 Hz,1 H); 4,77 (m, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 5,43 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 6,32 (sancho, 1 H); 7,64 (d, J=1,0 Hz, 1 H); 7,85 (t, J=58,1 Hz, 1 H) 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 2,16 (s, 3 H); 2,25 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,24 (dt, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 3,54 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H);3,83 (m, 2 H); 3,98 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,27 (dd, J=5,4 y14,4 Hz, 1 H); 4,60 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,83 (s, 1 H);5,25 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 6,23 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z507 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z472 (pico base)
% dePUREZA
98 88 98 95 98
TR
1,05 1,03 0,89 1,13 1
[M-H]
[M+H]+
463 463 451 463 428
Nombre
(2S)-1-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-8[(3S,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-8[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-8-[(3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il]-1-phenacil-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[[2-(Difluorometil)pirazol3-il]metil]-8-[(3R,5R)-3,5dimetilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il]-1-[(3metilisoxazol-5-il)metil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-151 EJEMPLO-152 EJEMPLO-153 EJEMPLO-154 EJEMPLO-155
imagen238
imagen239
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,91 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,39 (m, 2 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,47 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 3,73 (m, 2 H);3,93 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,26 (m, 1 H); 4,57 (d, J=16,6 Hz,1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,82 (s, 1 H); 5,22 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,44 (d,J=8,3 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J=2,4 y 8,3 Hz, 1 H); 8,30 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 0,86 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,43 (m, 2 H); 3,29 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,45 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 3,67 (m, 2 H);3,91 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,28 (m, 1 H); 4,58 (d, J=17,4 Hz,1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,82 (s, 1 H); 5,14 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 7,26 (d ancho, J=5,1 Hz, 1 H); 7,38 (s ancho, 1 H); 8,30 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 1,00 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,22 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 3,26 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,54 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H);3,82 (m, 2 H); 3,97 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,32 (dd, J=5,4 y14,4 Hz, 1 H); 4,62 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 4,80 (s, 1 H); 5,29 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 8,02 (s, 1 H) 1,01 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,45 (m, 2 H); 3,39 (m, 1 H); 3,51 (dd,J=2,9 y 11,2 Hz, 2 H); 3,63 (m, 2 H); 3,96 (dd, J=2,9 y 11,2 Hz, 2H); 4,31 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 5,13 (m, 1 H); 7,49 (dd, J=1,7 y 5,4Hz, 1 H); 7,70 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,45 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 0,92 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,41 a 2,53 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,37 (m, 1 H); 3,47 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 3,54 (m, 2 H);3,91 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,39 (m, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 4,97(m, 1 H); 7,47 (dd, J=4,8 y 7,9 Hz, 1 H); 7,84 (d ancho, J=7,9 Hz, 1H); 8,51 (dd, J=1,2 y 4,8 Hz, 1 H); 8,58 (d, J=2,2 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z502 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z502 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base) a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z454 (pico base)
% dePUREZA
98 97 98 98 98
TR
1,08 1,06 0,93 1,08 0,85
[M-H]
456
[M+H]+
458 458 414 444 410
Nombre
(2S)-1-[(6-cloro-3-Piridil)metil]8-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2-Cloro-4-piridil)metil]8-[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-2ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Cloro-4-piridil)-8[(3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-8-[(3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il]-1-(3-piridil)-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-156 EJEMPLO-157 EJEMPLO-158 EJEMPLO-159 EJEMPLO-160
imagen240
imagen241
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,42 a 1,59 (m, 2 H); 1,72 (m, 2 H); 2,44 (m, 2 H); 2,72 (d ancho, J=13,4 Hz, 1 H); 2,78 (d ancho, J=13,4 Hz, 1 H); 3,24 a 3,40 (mparcialmente enmascarado, 3 H); 4,23 (m, 2 H); 4,35 (d ancho,J=14,5 Hz, 1 H); 4,93 (s, 1 H); 5,01 (m, 1 H); 7,16 a 7,34 (m, 3 H) 1,65 a 1,85 (m, 4 H); 1,93 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 2,95 (d ancho, J=13,3 Hz, 2 H); 3,16 (dt, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 3,67 a 3,87 (mancho, 2 H); 4,19 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,36 (m, 2 H); 4,63 (dancho, J=15,4 Hz, 2 H); 4,92 (s, 1 H); 5,18 (d, J=15,4 Hz, 1 H); 6,96(d, J=3,9 Hz, 1 H); 7,04 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 1,28 (m, 1 H); 1,43 a 1,69 (m, 4 H); 2,23 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H);2,59 (m, 1 H); 2,68 (m, 1 H); 3,23 (dt, J=5,3 y 14,4 Hz, 1 H); 3,372 (m, 2 H); 3,96 (m, 1 H); 4,05 (m, 1 H); 4,34 (dd, J=5,3 y 14,4 Hz, 1H); 4,65 (m, 1 H); 4,71 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 5,51 (d,J=17,6 Hz, 1 H); 7,57 (t, J=7,6 Hz, 2 H); 7,69 (t, J=7,6 Hz, 1 H);8,03 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 1,44 a 1,56 (m, 2 H); 1,73 (m, 2 H); 2,20 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,81 (m, 2 H); 3,21 (dt, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 3,53 a 3,68 (m, 2 H);4,19 a 4,30 (m, 3 H); 4,81 (d ancho, J=16,6 Hz, 2 H); 4,87 (s, 1 H);5,10 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 6,35 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,47 (d, J=1,7 Hz,1 H) 1,65 a 1,87 (m, 4 H); 1,98 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 2,97 (m, 2 H);3,15 (dt, J=5,0 y 14,2 Hz, 1 H); 3,75 (m, 2 H); 4,18 (dd, J=5,0 y 14,2 Hz, 1 H); 4,36 (m, 2 H); 4,67 (m, 1 H); 4,76 (d, J=15,7 Hz, 1 H);4,93 (s, 1 H); 5,14 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 7,73 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z487 (pico base) a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z505 (pico base) a a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z456 (pico base) a
% dePUREZA
90 97 98 98 98
TR
0,93 0,99 0,84 0,79 0,94
[M-H]
447 410
[M+H]+
443 461 449 412 462
Nombre
(2S)-1-(3,5-Difluorofenil)-8-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-8(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1phenacil-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(Isoxazol-5-ilmetil)-8-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(2-Clorotiazol-5-il)metil]8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-161 EJEMPLO-162 EJEMPLO-163 EJEMPLO-164 EJEMPLO-165
imagen242
imagen243
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,35 a 1,52 (m, 2 H); 1,70 (m, 2 H); 2,22 a 2,44 (m, 2 H); 2,71 a 2,80 (m, 2 H); 3,23 (dt, J=4,6 y 14,2 Hz, 1 H); 3,47 (d ancho, J=12,7Hz, 1 H); 3,56 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 4,18 a 4,29 (m, 3 H); 4,73(m, 1 H); 4,84 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 5,22 (d, J=16,9 Hz,1 H); 6,30 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,65 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,87 (t, J=58,1 Hz, 1 H) 1,38 a 1,54 (m, 2 H); 1,71 (m, 2 H); 2,18 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,78 (m, 2 H); 3,21 (dt, J=4,6 y 14,2 Hz, 1 H); 3,52 a 3,72 (m, 2 H);4,19 a 4,28 (m, 3 H); 4,56 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,72 (s, 1 H); 4,84 (s,1 H); 5,05 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 6,38 (d, J=2,6 Hz, 1 H); 7,72 (t,J=59,2 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 1,23 a 1,49 (m, 2 H); 1,68 (m, 2 H); 2,24 a 2,42 (m, 2 H); 2,71 a 2,81 (m, 2 H); 3,24 (dt, J=5,2 y 14,2 Hz, 1 H); 3,47 (d ancho, J=12,8Hz, 1 H); 3,55 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 4,16 a 4,26 (m, 3 H); 4,67(d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 4,85 (s, 1 H); 5,02 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,45 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,74 (dd, J=2,7 y 8,3 Hz, 1 H); 8,33(d, J=2,7 Hz, 1 H) 1,40 a 1,55 (m, 2 H); 1,72 (m, 2 H); 2,20 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H);2,76 a 2,84 (m, 2 H); 3,21 (dt, J=4,8 y 14,4 Hz, 1 H); 3,56 (d ancho,J=12,5 Hz, 1 H); 3,66 (d ancho, J=12,5 Hz, 1 H); 4,20 a 4,29 (m, 3H); 4,67 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,86 (s, 1 H); 5,10 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 6,48 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,82 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 1,45 a 1,71 (m, 4 H); 2,22 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,60 (d ancho,J=12,7 Hz, 1 H); 2,70 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,24 (dt, J=4,6 y 14,2 Hz, 1 H); 3,39 (d ancho, J=12,7 Hz, 2 H); 4,01 (d, J=5,4 Hz, 1H); 4,07 (d, J=5,4 Hz, 1 H); 4,34 (dd, J=4,6 y 14,2 Hz, 1 H); 4,64(m, 1 H); 4,78 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 5,53 (d, J=17,6 Hz,1 H); 7,61 (dd, J=4,9 y 7,8 Hz, 1 H); 8,37 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,85 (dd, J=1,5 y 4,9 Hz, 1 H); 9,20 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z505 (pico base) a a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z500 (pico base) a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z456 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,81 0,83 0,91 0,93 0,83
[M-H]
410 448
[M+H]+
461 461 456 412 450
Nombre
(2S)-1-[[2-(Difluorometil)pirazol3-il]metil]-8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[[1-(Difluorometil)pirazol3-il]metil]-8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(6-Cloro-3-piridil)metil]8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(Isoxazol-3-ilmetil)-8-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-8-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-[2oxo-2-(3-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-166 EJEMPLO-167 EJEMPLO-168 EJEMPLO-169 EJEMPLO-170
imagen244
imagen245
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,26 (m, 1 H); 1,39 a 1,69 (m, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H);2,55 a 2,71 (m, 2 H); 3,18 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 3H); 3,97 (d, J=5,4 Hz, 1 H); 4,04 (d, J=5,4 Hz, 1 H); 4,34 (m, 1 H);4,71 (s, 1 H); 4,81 (s, 1 H); 4,87 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,58 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,73 (m, 1 H); 7,97 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,06 (dt, J=1,2 y7,8 Hz, 1 H); 8,77 (d ancho, J=4,5 Hz, 1 H) 0,65 (t, J=7,5 Hz, 3 H); 0,94 a 1,26 (m, 2 H); 2,11 (dd, J=10,8 y12,8 Hz, 1 H); 2,22 (m, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 2,61 (dt, J=3,6 y 12,5 Hz, 1 H); 3,01 (m, 1 H); 3,10 a 3,61 (m, 4 H); 3,67 (d ancho, J=12,8Hz, 1 H); 4,35 (m, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,90 (d, J=18,3 Hz, 1 H);4,95 (s, 1 H); 5,59 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,72 (ddd, J=1,4 y 4,8 y 7,5Hz, 1 H); 7,96 (d ancho, J=7,5 Hz, 1 H); 8,06 (dt, J=1,7 y 7,5 Hz, 1 H); 8,76 (ddd, J=0,8 y 1,7 y 4,8 Hz, 1 H) 0,57 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 0,83 a 1,22 (m, 2 H); 2,14 a 2,29 (m, 2 H); 2,44 (m, 1 H); 2,57 (dt, J=3,4 y 12,7 Hz, 1 H); 2,88 (m, 1 H); 3,16 a3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,51 (d ancho, J=12,7Hz, 1 H); 3,61 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,71 (d ancho, J=12,7 Hz,1 H); 4,35 (dd, J=5,7 y 14,5 Hz, 1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,94 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 5,57 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,72 (ddd, J=1,4 y4,8 y 7,6 Hz, 1 H); 7,97 (d ancho, J=7,6 Hz, 1 H); 8,06 (dt, J=1,7 y7,6 Hz, 1 H); 8,76 (ddd, J=0,9 y 1,7 y 4,8 Hz, 1 H) 0,76 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 2,06 (dd, J=10,6 y 13,0 Hz, 1 H); 2,22 (m, 1H); 2,45 (m, 1 H); 2,57 (dt, J=3,6 y 12,7 Hz, 1 H); 3,10 a 3,37 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,46 a 3,55 (m, 2 H); 3,61 (dancho, J=12,7 Hz, 1 H); 4,35 (dd, J=5,4 y 14,5 Hz, 1 H); 4,71 (m, 1H); 4,88 (d, J=18,0 Hz, 1 H); 4,94 (s, 1 H); 5,60 (d, J=18,0 Hz, 1 H);7,73 (ddd, J=1,4 y 4,8 y 7,6 Hz, 1 H); 7,97 (t ancho, J=7,6 Hz, 1 H); 8,06 (dt, J=1,7 y 7,6 Hz, 1 H); 8,77 (ddd, J=0,9 y 1,7 y 4,8 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98
TR
1,01 1,16 1,15 1,06
[M-H]
450
[M+H]+
450 452 452 438
Nombre
(2S)-8-(8-Oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-[2oxo-2-(2-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(2R)-2-Etilmorfolin-4-il]1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(2S)-2-Etilmorfolin-4-il]1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(2R)-2-Metilmorfolin-4il]-1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-171 EJEMPLO-172 EJEMPLO-173 EJEMPLO-174
imagen246
imagen247
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,70 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 2,13 a 2,30 (m, 2 H); 2,43 (m, 1 H); 2,52 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,10 (m, 1 H); 3,12 a 3,34 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,51 (m, 1 H); 3,57 (dd, J=2,9 y11,5 Hz, 1 H); 3,65 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 4,34 (dd, J=5,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 4,93 (d, J=18,1 Hz, 1 H);5,55 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,73 (ddd, J=1,2 y 4,5 y 7,5 Hz, 1 H); 7,97(d ancho, J=7,5 Hz, 1 H); 8,06 (dt, J=1,7 y 7,5 Hz, 1 H); 8,77 (dancho, J=4,5 Hz, 1 H) 2,39 a 2,47 (m, 2 H); 2,79 (dt, J=4,2 y 12,9 Hz, 1 H); 3,14 a 3,35 (m, 4 H); 3,43 a 3,59 (m, 3 H); 3,69 (dd, J=3,2 y 11,2 Hz, 1 H); 3,88(d, J=11,5 Hz, 1 H); 4,35 (d ancho, J=15,2 Hz, 1 H); 4,60 (t ancho,J=5,4 Hz, 1 H); 4,99 (m, 1 H); 5,02 (s, 1 H); 7,17 a 7,26 (m, 3 H) 1,95 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,00 (dt, J=3,9 y 12,0 Hz, 1 H); 3,17 (dt, J=4,0 y 14,6 Hz, 1 H); 3,34 a 3,46 (m, 4 H); 3,69 (dt, J=6,8 y10,0 Hz, 1 H); 3,86 (dd, J=3,9 y 12,0 Hz, 1 H); 3,91 (m ancho, 1 H);4,00 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 4,19 (dd, J=3,0 y 14,6 Hz, 1 H); 4,63 (m, 1H); 4,68 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,76 (t ancho, J=5,4 Hz, 1 H); 5,01 (s, 1 H); 5,17 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 6,95 (d, J=3,9 Hz, 1 H); 7,02 (d,J=3,9 Hz, 1 H) 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,93 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 3,05 (dt, J=3,8y 12,8 Hz, 1 H); 3,17 (dt, J=5,2 y 14,7 Hz, 1 H); 3,39 (dt, J=3,2 y11,9 Hz, 1 H); 3,53 (dd, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,66 (d, J=11,6 Hz, 1H); 3,81 a 3,89 (m, 2 H); 4,15 a 4,23 (m, 2 H); 4,64 (d ancho, J=15,6 Hz, 2 H); 4,97 (s, 1 H); 5,18 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 6,96 (d,J=3,9 Hz, 1 H); 7,03 (d, J=3,9 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,81 (d, J=6,5Hz, 3 H); 1,64 (s . 3 H); 2,87 (m, 1 H); 3,23 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,35 a 3,49 (m, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 3,90 (m, 1H); 4,04 (d, J=13,0 Hz, 1 H); 4,25 (d, J=13,0 Hz, 1 H); 4,78 (s, 1 H); 4,94 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 5,33 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,73 (m, 1 H);7,95 a 8,10 (m, 2 H); 8,78 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z491 (pico base) a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z509 (pico base) a b
% dePUREZA
98 98 95 98 98
TR
1,06 0,8 0,84 1 1,06
[M-H]
436
[M+H]+
438 447 465 449 438
Nombre
(2S)-8-[(2S)-2-Metilmorfolin-4il]-1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(3,5-Difluorofenil)-8[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-8[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(5-Cloro-2-tienil)metil]-8[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(2piridil)etil]-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
Ejemplo
EJEMPLO-175 EJEMPLO-176 EJEMPLO-177 EJEMPLO-178 EJEMPLO-179
imagen248
imagen249
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,64 (s, 3 H); 2,90 (td, J=3,8 y 12,7 Hz, 1H); 3,26 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,36 a 3,50 (m, 3 H);3,72 (dd, J=3,5 y 11,4 Hz, 1 H); 3,98 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,04(d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,25 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,79 (s, 1 H); 4,91 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 5,24 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J=4,9 y 8,1 Hz,1 H); 8,38 (td, J=1,9 y 8,1 Hz, 1 H); 8,84 (dd, J=1,9 y 4,9 Hz, 1 H);9,22 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,70 (s, 3 H); 2,93 (dt, J=3,9 y 12,5 Hz, 1H); 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,40 a 3,48 (m, 2 H); 3,56 (d, J=11,7 Hz, 1 H); 3,79 (dd, J=3,7 y 11,5 Hz, 1 H); 4,02 (m, 1H); 4,05 (d, J=12,2 Hz, 1 H); 4,20 (d, J=12,2 Hz, 1 H); 4,62 (d,J=17,1 Hz, 1 H); 4,68 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,80 (s, 1 H); 7,40 (dancho, J=5,4 Hz, 1 H); 7,53 (s ancho, 1 H); 8,34 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,69 (s, 3 H); 3,01 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1H); 3,37 (dt, J=3,5 y 11,8 Hz, 1 H); 3,52 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,66 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H); 3,86 (dd, J=3,5 y 11,8 Hz, 1 H);3,93 (d, J=12,5 Hz, 1 H); 4,14 (d, J=12,5 Hz, 1 H); 4,25 (m, 1 H);4,64 (d, J=16,8 Hz, 1 H); 4,77 (d, J=16,8 Hz, 1 H); 4,81 (s, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,98 (d, J=6,8Hz, 3 H); 1,69 (s, 3 H); 2,98 (dt, J=3,4 y 12,7 Hz, 1 H); 3,36 (m, 1 H); 3,48 a 3,66 (m, 3 H); 3,84 (m, 1 H); 3,92 (d, J=12,5 Hz, 1 H);4,16 (d, J=12,5 Hz, 1 H); 4,22 (m, 1 H); 4,40 (d, J=16,6 Hz, 1 H);4,63 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,78 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H) 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,69 (s, 3 H); 3,20 (dt, J=3,2 y 13,0 Hz, 1H); 3,31 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,54 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H);3,73 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 4,01 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,11(d, J=12,4 Hz, 1 H); 4,24 (d, J=12,4 Hz, 1 H); 4,59 (d, J=17,1 Hz, 1H); 4,65 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 7,39 (dd, J=1,2 y 5,1 Hz, 1 H); 7,53 (s ancho, 1 H); 8,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,93 1,05 0,87 0,91 1,11
[M-H]
436 442 460
[M+H]+
438 444 400 400 462
Nombre
(2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(3piridil)etil]-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-1-[(2-Cloro-4-piridil)metil]2-metil-7-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-5ilmetil)-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-4ilmetil)-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-1-[(2-Cloro-4-piridil)metil]6-fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona
Ejemplo
EJEMPLO-180 EJEMPLO-181 EJEMPLO-182 EJEMPLO-183 EJEMPLO-184
imagen250
imagen251
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,53 (s, 3 H); 2,77 (dividido, J=6,8 Hz, 1 H); 3,25 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,39 (dt, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H);3,52 a 3,63 (m, 2 H); 3,72 a 3,82 (m, 2 H); 4,04 (d, J=12,5 Hz, 1 H); 4,14 a 4,35 (m, 3 H); 4,53 (d, J=18,8 Hz, 1 H) 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,38 a 1,57 (m, 2 H); 1,53 (s, 3 H); 1,65 a 1,80 (m, 2 H); 2,80 (tt, J=3,8 y 11,4 Hz, 1 H); 3,20 a 3,43 (mparcialmente enmascarado, 4 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,61 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,72 a 3,90 (m, 4 H); 4,04 (d, J=12,7 Hz, 1H); 4,19 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,23 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,31 (d, J=18,8 Hz, 1 H); 4,55 (d, J=18,8 Hz, 1 H) 0,74 a 0,99 (m, 4 H); 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,56 (s, 3 H); 2,15 (m,1 H); 3,22 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,40 (dt, J=2,0 y11,5 Hz, 1 H); 3,56 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,73 a 3,85 (m, 2 H); 4,03 (d, J=13,0 Hz, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 4,23 (d, J=13,0 Hz, 1 H); 4,35 (d, J=18,7 Hz, 1 H); 4,49 (d, J=18,7Hz, 1 H) 0,99 a 1,07 (m, 9 H); 1,54 (s, 3 H); 2,78 (dividido, J=6,9 Hz, 1 H); 2,99 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,34 (dt, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,50(dd, J=2,8 y 11,4 Hz, 1 H); 3,56 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,62 (d,J=11,4 Hz, 1 H); 3,82 (dd, J=3,2 y 11,7 Hz, 1 H); 3,95 (d, J=12,5 Hz, 1 H); 4,18 (d ancho, J=12,5 Hz, 2 H); 4,29 (d, J=18,6 Hz, 1 H);4,57 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 4,78 (s, 1 H) 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,63 (s, 3 H); 3,15 (dt, J=3,4 y 13,2 Hz, 1H); 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,46 (s ancho, 2 H);3,59 a 3,68 (m, 2 H); 4,03 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,13 (d, J=12,7Hz, 1 H); 4,30 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,90 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 5,21 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J=4,9 y 7,9 Hz, 1 H); 8,38 (td, J=2,0 y 7,9Hz, 1 H); 8,85 (dd, J=2,0 y 4,9 Hz, 1 H); 9,22 (d, J=2,0 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,12 0,97 1,04 1,06 0,91
[M-H]
419 461 417 401 454
[M+H]+
421 463 419 403 456
Nombre
(2S)-6-Fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(3-metil-2oxobutil)-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-6-Fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(2-oxo-2tetrahidropiran-4-iletil)-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (2S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)6-fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(3-metil-2oxobutil)-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-6-Fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(3piridil)etil]-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
Ejemplo
EJEMPLO-185 EJEMPLO-186 EJEMPLO-187 EJEMPLO-188 EJEMPLO-189
imagen252
imagen253
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,36 a 1,58 (m, 2 H); 1,53 (s, 3 H); 1,65 a1,82 (m, 2 H); 2,81 (tt, J=3,6 y 11,3 Hz, 1 H); 2,98 (dt, J=3,6 y 12,7Hz, 1 H); 3,30 a 3,39 (m, 3 H); 3,49 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,79 a 3,90 (m,3 H); 3,95 (d, J=12,5 Hz, 1 H); 4,18 (d ancho, J=12,5 Hz, 2 H); 4,32(d, J=18,8 Hz, 1 H); 4,59 (d, J=18,8 Hz, 1 H); 4,78 (s, 1 H) 1,00 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 2,16 a 2,29 (m, 2 H); 2,40 (m, 1 H); 2,68(dt, J=3,8 y 12,5 Hz, 1 H); 3,16 a 3,37 (m parcialmenteenmascarado, 3 H); 3,68 (dd, J=3,1 y 11,4 Hz, 1 H); 3,74 (d ancho, J=12,5 Hz, 1 H); 3,79 (d ancho, J=13,5 Hz, 1 H); 4,23 (dd, J=6,1 y14,4 Hz, 1 H); 4,55 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,68 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H);5,15 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 7,20 a 7,26 (m, 2 H); 7,31 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 0,99 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,32 (dd, J=10,8 y 12,8 Hz, 1H); 2,40 (m, 1 H); 2,64 (m, 1 H); 3,17 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,66 a 3,75 (m, 2 H); 3,81 (d ancho, J=12,8 Hz,1 H); 4,23 (dd, J=6,1 y 14,4 Hz, 1 H); 4,53 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,67(m, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 5,18 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 7,21 a 7,26 (m, 3H); 7,31 (t, J=7,6 Hz, 2 H) Para este lote, se observa una mezcla 50 %-50 % de isómeros con: 2,22 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,47 a 2,59 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,65 a 2,78 (m, 1 H); 3,20 a 3,53 (mparcialmente enmascarado, 3 H); 3,76 (m, 2 H); 3,86 (d ancho,J=12,7 Hz, 1 H); 4,18 a 4,46 (m, 3 H); 4,53 (d dividido, J=16,3 Hz, 1H); 4,68 (m, 1 H); 4,99 (s, 1 H); 5,20 (d dividido, J=16,3 Hz, 1 H); 7,20 a 7,34 (m, 5 H) 2,22 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,48 (enmascarado, 1 H); 2,73 (m, 1H); 3,19 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,43 a 3,55 (m, 1 H); 3,76 (m, 2 H); 3,86 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 4,19 a 4,45(m, 3 H); 4,53 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,99 (s, 1 H); 5,19(d, J=16,1 Hz, 1 H); 7,20 a 7,27 (m, 3 H); 7,31 (t, J=7,6 Hz, 2 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b c c c a
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,91 4,06 4,05 4,01 0,93
[M-H]
443
[M+H]+
445 409 409 427 427
Nombre
(2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(2-oxo-2tetrahidropiran-4-iletil)-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (2S)-1-Bencil-8-(2-metilmorfolin4-il)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-Bencil-8-(2-metilmorfolin4-il)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-Bencil-8-[2(fluorometil)morfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-Bencil-8-[2(fluorometil)morfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-190 EJEMPLO-191 EJEMPLO-192 EJEMPLO-193 EJEMPLO-194
imagen254
imagen255
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
2,21 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,55 (dd, J=10,8 y 12,7 Hz, 1 H); 2,68(m, 1 H); 3,20 a 3,48 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,76 (m, 2 H); 3,87 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 4,19 a 4,45 (m, 3 H); 4,53 (d,J=16,1 Hz, 1 H); 4,68 (m, 1 H); 5,00 (s, 1 H); 5,20 (d, J=16,1 Hz, 1H); 7,21 a 7,27 (m, 3 H); 7,31 (t, J=7,6 Hz, 2 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,99 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,09 (s, 3 H); 3,21 (dt, J=5,2 y 14,2 Hz, 1 H); 3,35 (dt, J=3,4 y 11,4 Hz, 1 H); 3,47 a 3,57 (m, 2 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz,1 H); 3,71 (s, 3 H); 3,84 (dd, J=3,4 y 11,4 Hz, 1 H); 4,12 (d, J=17,1Hz, 1 H); 4,18 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,31 (dd, J=5,2 y 14,2 Hz,1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 4,97 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 1,07 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,4 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=4,9 y 14,4 Hz, 1 H); 3,34 (m, 1 H); 3,46a 3,72 (m, 3 H); 3,57 (s, 3 H); 3,79 a 3,91 (m, 2 H); 4,16 (m, 1 H);4,27 (dd, J=4,9 y 14,4 Hz, 1 H); 4,36 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,60 (m, 1H); 4,92 (s, 1 H); 11,15 (s ancho, 1 H) 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,41 a 2,48 (m, 2 H); 2,88 (dt, J=3,7 y 12,7Hz, 1 H); 3,23 (dt, J=3,1 y 11,9 Hz, 1 H); 3,31 a 3,42 (m, 3 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,70 a 3,79 (m, 2 H); 4,32 (m, 1 H); 5,01 (s, 1H); 5,09 (m, 1 H); 7,44 (m, 2 H); 8,61 (m, 2 H) 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,64 (s, 3 H); 3,11 (m, 1 H); 3,21 a 3,84 (mparcialmente enmascarado, 5 H); 3,94 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,13 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,30 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,95 (d, J=18,6Hz, 1 H); 5,27 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 7,74 (m, 1 H); 7,98 (m, 1 H);8,07 (m, 1 H); 8,77 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 0,99 (s, 3 H); 1,10 a 1,14 (m, 6 H); 1,67 (s, 3 H); 2,10 a 2,29 (m, 2 H); 3,05 (dt, J=2,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,22 (d, J=15,4 Hz, 1 H); 3,36(dt, J=2,9 y 11,8 Hz, 1 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 a3,73 (m, 3 H); 3,82 a 3,94 (m, 2 H); 4,21 (m, 1 H); 4,29 (d, J=15,4Hz, 1 H); 4,46 (s, 1 H); 4,94 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
a b b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z449 y m/z 952(pico base)
% dePUREZA
98 98 97 98 98 93
TR
0,93 0,9 0,71 0,57 1,12 0,95
[M-H]
404 454
[M+H]+
427 420 406 396 456 405
Nombre
(2S)-1-Bencil-8-[2(fluorometil)morfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona N-Metoxi-N-metil-2-[(2S)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1il]acetamida N-Metoxi-2-[(2S)-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-oxo-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1il]acetamida (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(4-piridil)-2-(trifluorometil)3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-6-Fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(2piridil)etil]-2-(trifluorometil)-3Himidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona (2S)-1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)2-metil-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona
Ejemplo
EJEMPLO-195 EJEMPLO-196 EJEMPLO-197 EJEMPLO-198 EJEMPLO-199 EJEMPLO-200
imagen256
imagen257
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,83 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,28 (d, J=7,1 Hz, 6 H); 2,16 (m, 1 H); 2,43(m, 1 H); 2,91 (dt, J=4,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,43 a 3,52 (m, 2 H); 3,59 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,4 y 11,5 Hz, 1 H); 4,09 (q ancho,J=6,8 Hz, 1 H); 4,28 (dd, J=6,1 y 15,2 Hz, 1 H); 4,59 (d, J=16,9 Hz,1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 5,23 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 0,84 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,05 a 1,05 (m, 2 H); 1,19 a 1,26 (m, 2 H); 2,15 (m, 1 H); 2,30 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 2,92 (dt, J=3,7 y 12,7Hz, 1 H); 3,18 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,43 a3,52 (m, 2 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=3,7 y 11,5 Hz, 1H); 4,09 (m, 1 H); 4,27 (dd, J=5,2 y 14,4 Hz, 1 H); 4,53 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,17 (d, J=16,6 Hz, 1 H) 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,34 (s, 9 H); 2,16 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H);2,90 (dt, J=4,0 y 12,8 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,43 a 3,51 (m, 2 H); 3,59 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,80 (dd, J=3,7 y 11,5 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,29 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,60 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H);5,24 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,16 (m, 1 H); 2,36 (s, 1 H); 3,19 a 3,32 (mparcialmente enmascarado, 3 H); 3,45 (dt, J=2,3 y 11,6 Hz, 1 H);3,55 (m, 1 H); 3,61 (m, 2 H); 3,70 (m, 1 H); 3,83 (m, 2 H); 4,08 (ddd, J=3,6 y 4,7 y 14,4 Hz, 1 H); 4,17 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,26 (qancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,61 (m, 1 H); 4,76 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 1,05 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 1,09 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,34(m, 1 H); 2,87 (dd, J=9,3 y 13,9 Hz, 1 H); 3,02 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz,1 H); 3,18 (dt, J=4,6 y 14,4 Hz, 1 H); 3,38 (dt, J=3,5 y 11,6 Hz, 1 H); 3,49 a 3,57 (m, 2 H); 3,66 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,86 (dd, J=3,5 y11,6 Hz, 1 H); 4,04 (m, 1 H); 4,15 (dd, J=2,4 y 13,9 Hz, 1 H); 4,19(m, 1 H); 4,22 (m, 1 H); 4,62 (m, 1 H); 4,87 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 4,91(s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z425 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z421 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 96 98
TR
1,11 1,05 1,19 0,85 0,9
[M-H]
[M+H]+
443 441 457 381 377
Nombre
(2S)-1-[(5-Isopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-Ciclopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-terc-Butil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-(2-hidroxietil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2S)-2-Hidroxipropil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-201 EJEMPLO-202 EJEMPLO-203 EJEMPLO-204 EJEMPLO-205
imagen258
imagen259
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,61 a 1,94 (m, 4 H); 2,16 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,93 (dd, J=2,5 y12,7 Hz, 1 H); 3,02 (dd, J=2,5 y 12,7 Hz, 1 H); 3,13 (s, 3 H); 3,18 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,71 (m, 2 H); 4,20 (dd,J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,26 (dd, J=2,5 y 14,4 Hz, 1 H); 4,38 (m, 2H); 4,60 (dd, J=2,5 y 9,5 Hz, 1 H); 4,76 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 7,29 a 7,38 (m, 3 H); 7,43 (t, J=7,5 Hz, 2 H) 1,09 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,70 (s, 3 H); 2,57 (s, 3 H); 3,22 (dt, J=3,2 y 12,7 Hz, 1 H); 3,37 (dt, J=2,9 y 11,2 Hz, 1 H); 3,53 (dd, J=2,9 y11,5 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,71 a 3,83 (m, 2 H); 4,05(d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,16 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,24 (d, J=12,7Hz, 1 H); 4,66 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,72 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,74 (s, 3 H); 2,31 (s, 3 H); 2,93 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,31 (dt, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 3,43 a 3,52 (m, 2 H);3,61 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,02 (d,J=12,5 Hz, 1 H); 4,06 (m ancho, 1 H); 4,22 (d, J=12,5 Hz, 1 H);4,81 (s, 1 H); 4,93 (s, 2 H) 1,16 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,62 (m, 1 H); 2,20 (m, 1 H); 3,03 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,15 (m 1 H); 3,22 (dd, J=6,2 y 14,0 Hz, 1 H); 3,42(m, 1 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,62 (m, 1 H); 3,67 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,88 (dd, J=3,8 y 11,5 Hz, 1 H); 4,02 (m, 1 H);4,13 a 4,27 (m, 2 H); 4,58 (dd, J=6,2 y 14,0 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,09 (t ancho, J=6,2 Hz, 1 H); 5,72 (s ancho, 1 H); 7,35 (dd, J=4,9 y7,9 Hz, 1 H); 7,75 (dt, J=1,8 y 7,9 Hz, 1 H); 8,44 a 8,50 (m, 2 H) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,28 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,07 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,15 (dd ancho, J=10,0 y 14,0 Hz, 2 H); 3,43 (dt,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,65 (m, 1H); 3,68 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,88 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 4,22(dd, J=4,8 y 14,0 Hz, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 4,36 (dd, J=2,9 y 14,0 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H); 5,07 (dd ancho, J=2,9 y 10,0 Hz,1 H); 5,86 (s ancho, 1 H); 7,40 (dd, J=4,9 y 7,9 Hz, 1 H); 7,76 (dt,J=1,7 y 7,9 Hz, 1 H); 8,50 (dd, J=1,7 y 4,9 Hz, 1 H); 8,54 (d, J=1,7Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
a b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z 484; ES+ m/z241 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z484 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,06 0,99 0,91 0,59 0,64
[M-H]
[M+H]+
465 433 415 440 440
Nombre
(2S)-1-[(2S)-2-Metoxi-2feniletil]-8-[(1R,5S)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-6-Fluoro-2-metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[(3-metil1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[(3-metil1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (2S)-1-[(2R)-2-Hidroxi-2-(3piridil)etil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2S)-2-Hidroxi-2-(3piridil)etil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-206 EJEMPLO-207 EJEMPLO-208 EJEMPLO-209 EJEMPLO-210
imagen260
imagen261
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,78 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,73 (s, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,53 (m, 1 H);2,55 (s, 3 H); 2,92 (dt, J=3,2 y 12,7 Hz, 1 H); 3,24 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,44 a 3,51 (m, 2 H); 3,58 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,5 y 11,6 Hz, 1 H); 4,07 a 4,15 (m, 2H); 4,78 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 4,99 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,28 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,04 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,13 (dd, J=10,0 y 13,9 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=5,4 y14,4 Hz, 1 H); 3,39 (dt, J=3,1 y 11,8 Hz, 1 H ); 3,55 (dd, J=2,9 y11,5 Hz, 1 H); 3,66 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,79 a 3,90 (m, 2 H); 4,24(dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,37 (m, 1 H); 4,58 (dd, J=2,7 y 13,9 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 4,92 (m, 1 H); 5,09 (m, 1 H); 5,80 (d, J=6,1 Hz,1 H); 7,26 (ddd, J=1,0 y 5,1 y 7,7 Hz, 1 H); 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1 H);7,81 (dt, J=1,7 y 7,7 Hz, 1 H); 8,50 (d ancho, J=5,1 Hz, 1 H) 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,72 (m, 1 H); 2,19 (m, 1 H); 3,01 (dt, J=3,7y 12,7 Hz, 1 H); 3,14 (dt, J=5,3 y 14,4 Hz, 1 H); 3,40 (m, 2 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,66 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,68 (d ancho,J=12,8 Hz, 1 H); 3,88 (dd, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 4,04 (dd, J=5,3 y14,4 Hz, 1 H); 4,11 a 4,24 (m, 2 H); 4,53 (dd, J=5,6 y 13,9 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,06 (m, 1 H); 5,66 (d, J=4,4 Hz, 1 H);7,28 (ddd,J=1,0 y 5,1 y 7,7 Hz, 1 H); 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,78 (dt, J=1,7 y7,7 Hz, 1 H); 8,50 (d ancho, J=5,1 Hz, 1 H) 0,64 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,63 (m, 3 H); 2,45 (m, 2 H); 2,87 (dt, J=3,8y 12,4 Hz, 1 H); 3,20 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,38 a 3,50 (m, 3 H); 3,74 (dd, J=3,4 y 11,2 Hz, 1 H); 4,00 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,10 (m, 1 H); 4,78 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 4,92 (s, 1H); 5,25 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 6,38 (s ancho, 1 H); 7,62 (d, J=1,7 Hz,1 H); 7,86 (t, J=57,9 Hz, 1 H) 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,66 (s, 3 H); 2,26 (m, 1 H); 2,47 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 2,91 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H);3,25 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,33 a 3,49 (m, 3 H); 3,56 (d, J=11,3 Hz, 1 H); 3,78 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 3,98 a4,14 (m, 2 H); 4,75 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,06 (d,J=16,9 Hz, 1 H); 6,52 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,79 (d, J=1,7 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z484 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z484 (pico base) b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,96 0,78 0,68 1,07 0,99
[M-H]
[M+H]+
429 440 440 463 414
Nombre
(2S)-2-Metil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-2(trifluorometil)-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[(2R)-2-Hidroxi-2-(2piridil)etil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2S)-2-Hidroxi-2-(2piridil)etil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[[2-(Difluorometil)pirazol3-il]metil]-2-metil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-(Isoxazol-3-ilmetil)-2metil-8-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona
Ejemplo
EJEMPLO-211 EJEMPLO-212 EJEMPLO-213 EJEMPLO-214 EJEMPLO-215
imagen262
imagen263
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,64 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,38 a 2,45 (m, 2 H); 2,83 (dt, J=3,8 y 12,8Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=3,2 y 12,2 Hz, 1 H); 3,22 a 3,40 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,73(dd, J=3,4 y 11,7 Hz, 1 H); 3,92 (m, 1 H); 4,27 (m, 1 H); 4,60 (d,J=16,9 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,08 (d, J=16,9 Hz, 1H); 7,23 (d, J=5,6 Hz, 2 H); 8,47 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 0,73 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,27 a 2,44 (m, 2 H); 2,88 (dt, J=3,9 y 12,7Hz, 1 H); 3,19 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,39 a 3,47 (m, 2 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,75 (dd, J=3,5 y 11,4 Hz, 1H); 4,01 (m, 1 H); 4,23 (dd, J=5,3 y 14,1 Hz, 1 H); 4,59 (d, J=16,1Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,15 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 7,32(dd, J=5,0 y 7,8 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,43 (dd, J=1,7 y 5,0 Hz, 1 H); 8,49 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 0,65 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,30 a 2,46 (m, 2 H); 2,84 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=3,2 y 11,7 Hz, 1 H); 3,30 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,40 (dd, J=2,7 y 11,6 Hz, 2 H); 3,51 (d, J=11,6Hz, 1 H); 3,74 (dd, J=3,5 y 11,7 Hz, 1 H); 3,99 (m, 1 H); 4,29 (dd, J=5,2 y 14,3 Hz, 1 H); 4,58 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 4,85(s, 1 H); 5,22 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,23 (dd ancho, J=5,0 y 7,8 Hz, 1H); 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,72 (dt, J=1,7 y 7,8 Hz, 1 H); 8,47 (dancho, J=5,0 Hz, 1 H) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,95 (m, 1 H); 2,32 (m, 1 H); 2,81 a 3,22(m, 4 H); 3,33 a 3,47 (m, 2 H); 3,57 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,69 (d ancho, J=11,6 Hz, 2 H); 3,89 (m, 1 H); 4,11 a 4,22 (m, 2 H); 4,28(m, 1 H); 4,57 (m, 1 H); 4,93 (s, 1 H); 7,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 7,25(dd, J=5,6 y 8,3 Hz, 2 H) 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,95 (m, 1 H); 2,31 (m, 1 H); 2,98 a 3,24(m, 4 H); 3,39 (dt, J=3,4 y 11,7 Hz, 1 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,61 (m, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,72 (d ancho, J=13,0Hz, 1 H); 3,86 (dd, J=3,4 y 11,7 Hz, 1 H); 4,17 (dd, J=5,4 y 14,0 Hz,1 H); 4,22 a 4,37 (m, 2 H); 4,56 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 7,18 a 7,28(m, 2 H); 7,71 (dt, J=1,8 y 7,6 Hz, 1 H); 8,50 (d ancho, J=4,9 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z485 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 97 98
TR
0,52 0,59 0,78 1,29 0,69
[M-H]
[M+H]+
410 410 410 441 424
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(4-piridilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(3-piridilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(2-piridilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[2-(4-Fluorofenil)etil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[2-(2-piridil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-216 EJEMPLO-217 EJEMPLO-218 EJEMPLO-219 EJEMPLO-220
imagen264
imagen265
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,70 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,34 a 2,45 (m, 2 H); 2,86 (dt, J=2,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,40 (ddancho, J=2,9 y 11,5 Hz, 2 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,75 (dd,J=3,4 y 11,5 Hz, 1 H); 3,97 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,25 (m, 1 H);4,61 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,10 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,30 (ddd, J=1,6 y 5,3 y 7,1 Hz, 1 H); 7,75 (m, 1H); 8,10 (d ancho, J=5,3 Hz, 1 H) 0,99 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 2,81 (s, 3 H);2,92 a 3,03 (m, 4 H); 3,20 (dt, J=5,1 y 14,2 Hz, 1 H); 3,36 (dt, J=3,4 y 11,6 Hz, 1 H); 3,47 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,51 (dd, J=3,1 y11,6 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,85 (dd, J=3,4 y 11,6 Hz, 1H); 3,91 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,20 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,32(dd, J=5,1 y 14,2 Hz, 1 H); 4,44 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,02 (d, J=16,6 Hz, 1 H) 1,02 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,22 (m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 2,58 (d, J=4,4Hz, 3 H); 2,98 (dt, J=2,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=4,7 y 14,2 Hz,1 H); 3,35 (dt, J=2,8 y 11,8 Hz, 1 H); 3,52 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1H); 3,57 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,80 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 3,84 (dd, J=2,9 y 11,8 Hz, 1 H); 4,16 a 4,31 (m,2 H); 4,46 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,58 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 7,86 (qancho, J=4,4 Hz, 1 H) 0,66 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,31 a 2,47 (m, 2 H); 2,85 (dt, J=3,9 y 12,7Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 3,28 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,37 a 3,44 (m, 2 H); 3,52 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,75 (dd, J=3,3 y 11,6 Hz, 1 H); 4,00 (m, 1 H); 4,29 (dd, J=5,2 y14,2 Hz, 1 H); 4,57 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,82 (m, 1 H); 4,86 (s, 1 H);5,14 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 7,01 (dd, J=2,2 y 8,2 Hz, 1 H); 7,25 (dd, J=2,2 y 8,2 Hz, 1 H); 7,92 (q, J=8,2 Hz, 1 H) 0,67 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,25 (d, J=6,2 Hz, 6 H); 2,39 (m, 2 H); 2,86(dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 a 3,30 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,33 a 3,43 (m, 2 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,74 (dd, J=3,4 y 11,5 Hz, 1 H); 3,97 (m, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 4,49 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,78 (m, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,00 (d, J=16,9 Hz,1 H); 5,22 (dividido, J=6,2 Hz, 1 H); 6,54 (s ancho, 1 H); 6,79 (dd,J=1,2 y 5,4 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=5,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z472 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z434 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z472 (pico base) b; ES+ : [M+2H]2+m/z 234,5 (picobase);ES-: [MH+HCO2H]-m/z512 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1 0,82 0,69 1,06 1,15
[M-H]
[M+H]+
428 404 390 428 468
Nombre
(2S)-1-[(2-Fluoro-3-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona N,N-Dimetil-2-[(2S)-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-oxo-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1il]acetamida N-Metil-2-[(2S)-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-oxo-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1il]acetamida (2S)-1-[(6-Fluoro-2-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2-Isopropoxi-4piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-221 EJEMPLO-222 EJEMPLO-223 EJEMPLO-224 EJEMPLO-225
imagen266
imagen267
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,22 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,22 (m, 1 H); 2,46 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,85 (dt, J=3,7 y 12,6 Hz, 1H); 3,02 (dividido, J=6,8 Hz, 1 H); 3,17 a 3,32 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,39 a 3,49 (m, 2 H); 3,57 (d, J=11,5 Hz, 1 H);3,78 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 3,98 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,31 (dd, J=5,1 y 14,4 Hz, 1 H); 4,84 (m, 1 H); 4,90 (d, J=17,1 Hz, 1 H);4,92 (s, 1 H); 5,19 (d, J=17,1 Hz, 1 H) 0,81 (m, 2 H); 0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,05 (m, 2 H); 2,09 (tt, J=4,7y 8,3 Hz, 1 H); 2,20 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,87 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,43 (dd,J=2,7 y 11,5 Hz, 2 H); 3,58 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,80 (dd, J=3,5 y11,5 Hz, 1 H); 3,97 (m, 1 H); 4,30 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,84(d, J=17,2 Hz, 1 H); 4,85 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,14 (d, J=17,2 Hz, 1 H) 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,27 (s, 9 H); 2,21 (m, 1 H); 2,46 (m, 1 H); 2,84 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,19 a 3,32 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,43 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,47 (d ancho,J=12,8 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,78 (dd, J=3,3 y 11,5Hz, 1 H); 3,96 (m, 1 H); 4,31 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,84 (m, 1 H); 4,92 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,93 (s, 1 H); 5,19 (d, J=17,4 Hz, 1 H) 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,26 (d, J=6,1 Hz, 6 H); 2,23 (m, 1 H); 2,37(m, 1 H); 2,94 (dt, J=3,9 y 12,8 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,46 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,51 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,56 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,79 (dd, J=3,5 y 11,4 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,19 (dd, J=5,5 y 14,4 Hz, 1H); 4,41 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,16 (d,J=15,7 Hz, 1 H); 5,19 (dividido, J=6,1 Hz, 1 H); 6,67 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,57 (dd, J=2,4 y 8,6 Hz, 1 H); 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z487 (pico base) b b b
% dePUREZA
98 98 98 98
TR
1,07 1,03 1,16 1,22
[M-H]
441
[M+H]+
443 441 457 468
Nombre
(2S)-1-[(3-Isopropil-1,2,4oxadiazol-5-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(3-Ciclopropil-1,2,4oxadiazol-5-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(3-terc-Butil-1,2,4oxadiazol-5-il)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(6-Isopropoxi-3piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-226 EJEMPLO-227 EJEMPLO-228 EJEMPLO-229
imagen268
imagen269
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,70 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,27 (d, J=6,2 Hz, 3 H); 1,30 (d, J=6,2 Hz, 3 H); 2,26 a 2,44 (m, 2 H); 2,87 (dt, J=2,9 y 12,5 Hz, 1 H); 3,20 a 3,32(m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,37 a 3,44 (m, 2 H); 3,49 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,74 (dd, J=3,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,99 (q ancho,J=6,8 Hz, 1 H); 4,23 (dd, J=5,5 y 14,4 Hz, 1 H); 4,35 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,71 (m, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 5,09 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 5,30(dividido, J=6,2 Hz, 1 H); 6,88 (dd, J=5,1 y 7,5 Hz, 1 H); 7,43 (dancho, J=7,5 Hz, 1 H); 8,02 (dd, J=1,6 y 5,1 Hz, 1 H) 0,87 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,94 (dt, J=3,9y 12,7 Hz, 1 H); 3,18 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,45 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,58 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H);3,80 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 4,11 (m, 1 H); 4,27 (dd, J=5,6 y14,4 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 4,84 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 4,92 (s, 1 H);5,41 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=3,2 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 1,04 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,19 (m, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 3,19 (dt, J=2,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,27 a 3,37 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,49 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,78 (m, 2H); 4,15 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,26 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H);4,81 (m, 1 H); 4,87 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 5,35 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=3,2 Hz, 1 H); 7,71 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,32 a 1,64 (m, 6 H); 2,17 (m, 1 H); 2,34(m, 1 H); 2,99 (dt, J=3,6 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=5,2 y 14,4 Hz,1 H); 3,31 a 3,42 (m, 5 H); 3,52 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,84 (dd, J=3,4 y11,3 Hz, 1 H); 3,92 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,17 (q ancho, J=6,6 Hz, 1H); 4,31 (dd, J=5,2 y 14,4 Hz, 1 H); 4,44 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H);5,05 (d, J=16,6 Hz, 1 H) 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,00 (dt, J=3,7y 12,7 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=4,9 y 14,4 Hz, 1 H); 3,31 a 3,64 (m, 11 H); 3,67 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,86 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 3,97(d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,20 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,32 (dd, J=4,9y 14,4 Hz, 1 H); 4,46 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 5,06 (d, J=16,9 Hz, 1H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b k; ES-: [MH+HCO2H]-m/z478 (pico base) k; ES-: [MH+HCO2H]-m/z488 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z490 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,28 0,94 2,39 2,41 0,8
[M-H]
[M+H]+
468 416 434 444 446
Nombre
(2S)-1-[(2-Isopropoxi-3piridil)metil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(tiazol-2-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(tiazol-2ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[2-oxo-2-(1-piperidil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-230 EJEMPLO-231 EJEMPLO-232 EJEMPLO-233 EJEMPLO-234
imagen270
imagen271
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,17 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,23 a 3,66 (m parcialmente enmascarado, 13 H); 3,78 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H);3,83 (dd, J=2,9 y 11,3 Hz, 1 H); 4,00 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,21 (qancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,29 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,45 (m, 1H); 5,00 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 0,84 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,92 (dt, J=3,8y 13,0 Hz, 1 H); 3,13 a 3,26 (m, 2 H); 3,43 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,58 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,70(dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,09 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,20 (m, 1 H);4,31 (m, 1 H); 4,66 (d ancho, J=16,1 Hz, 2 H); 4,89 (s, 1 H); 7,03 (t,J=7,7 Hz, 1 H); 7,29 (t, J=7,7 Hz, 2 H); 7,54 (d, J=7,7 Hz, 2 H); 10,09 (s ancho, 1 H) 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,33 a 1,66 (m, 6 H); 2,18 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,22 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,35 a3,47 (m, 5 H); 3,59 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,78 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,82 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H);3,95 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,21 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,29 (dd,J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,45 (m, 1 H); 5,00 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,95 (m, 1 H); 2,38 (s, 3 H); 2,64 (m, 1 H);3,08 (dt, J=3,6 y 12,8 Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=3,9 y 12,2 Hz, 1 H); 3,43(dt, J=3,5 y 11,9 Hz, 1 H); 3,54 a 3,60 (m, 2 H); 3,66 (d, J=11,5 Hz,1 H); 3,88 (dd, J=3,5 y 11,9 Hz, 1 H); 4,31 (m, 1 H); 4,51 (m, 1 H); 5,28 (s, 1 H); 5,55 (m, 1 H) 0,84 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,74 (s, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,52 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,90 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H);3,19 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,44 (dd, J=2,9 y11,7 Hz, 1 H); 3,50 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,7 Hz, 1H); 3,79 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 4,02 a 4,15 (m, 2 H); 4,81 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,00 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 7,11 (d,J=0,7 Hz, 1 H); 7,98 (s ancho, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z508 (pico base) b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,85 1 1,07 0,91 0,93
[M-H]
450
[M+H]+
464 452 462 361 414
Nombre
(2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(2morfolino-2-oxoetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona 2-[(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]-N-fenilacetamida (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-oxo-2-(1piperidil)etil]-2-(trifluorometil)3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-1-Acetil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-2-Metil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(oxazol-2ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona
Ejemplo
EJEMPLO-235 EJEMPLO-236 EJEMPLO-237 EJEMPLO-238 EJEMPLO-239
imagen272
imagen273
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,71 (s, 3 H); 2,56 (s, 3 H); 2,95 (dt, J=3,4 y12,7 Hz, 1 H); 3,32 (dt, J=3,0 y 11,2 Hz, 1 H); 3,48 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 3,53 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,82 (dd, J=3,0 y 11,2 Hz, 1 H); 3,97 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,12(q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,20 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,69 (d, J=16,9Hz, 1 H); 4,76 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,79 (s, 1 H) 0,76 a 0,94 (m, 4 H); 1,05 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,05 a 2,20 (m, 2 H);2,36 (m, 1 H); 2,97 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=4,8 y 14,4Hz, 1 H); 3,34 (dt, J=2,9 y 12,0 Hz, 1 H); 3,50 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz,1 H); 3,56 a 3,66 (m, 2 H); 3,84 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 4,11 (m,1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,30 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,54 (m, 1 H); 4,88 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H) 0,72 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,23 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 2,82 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,15 (dt, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 3,24 (dt, J=5,0 y14,5 Hz, 1 H); 3,30 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 3 H);3,62 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 3,85 (d ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,36(dd, J=5,0 y 14,5 Hz, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 4,87 (d, J=17,7 Hz, 1 H); 4,88 (s, 1 H); 5,47 (d, J=17,7 Hz, 1 H); 8,20 (d, J=3,1 Hz, 1 H); 8,29(d, J=3,1 Hz, 1 H) 1,07 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,48 a 1,60 (m, 6 H); 1,69 a 1,82 (m, 2 H);2,08 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1 H); 3,19(dt, J=4,8 y 14,2 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=3,1 y 11,8 Hz, 1 H); 3,49 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,61 a 3,70 (m, 2 H); 3,84 (dd, J=3,1 y 11,8Hz, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 4,13 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,30 (dd, J=4,8 y 14,2 Hz, 1 H); 4,40 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,64 (m, 1 H); 4,93 (s, 1 H);5,09 (m, 1 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,49 a 1,84 (m, 8 H); 2,17 (m, 1 H); 2,37(m, 1 H); 2,97 (m, 2 H); 3,21 (dt, J=5,3 y 14,2 Hz, 1 H); 3,32 (dt,J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,49 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,55 a 3,65(m, 2 H); 3,82 (dd, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 4,09 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,20 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,29 (dd, J=5,3 y 14,2 Hz, 1 H); 4,50(m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 4,92 (d, J=18,1 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z489 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 97 98 98
TR
0,93 0,96 1 1,17 1,17
[M-H]
442 427
[M+H]+
415 401 444 445 429
Nombre
(2S)-2-Metil-7-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-2(trifluorometil)-3H-imidazo[1,2a]pirimidin-5-ona (2S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(2-oxo-2-tiazol-2-iletil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona 2-[(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetato de ciclopentilo (2S)-1-(2-Ciclopentil-2-oxoetil)8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-240 EJEMPLO-241 EJEMPLO-242 EJEMPLO-243 EJEMPLO-244
imagen274
imagen275
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,36 a 1,58 (m, 2 H); 1,66 a 1,77 (m, 2 H);2,16 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,72 (tt, J=3,9 y 11,4 Hz, 1 H); 2,97(dt, J=3,8 y 13,0 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 3,34 (dt, J=2,2 y 11,5 Hz, 3 H); 3,49 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (dancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,80 a 3,90 (m, 3H); 4,10 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,23 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,30(dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,47 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,01 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,17 (m, 1 H); 2,46 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,18 (dt, J=3,2 y 12,5 Hz, 1H); 3,22 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,51 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,71 (d ancho,J=12,5 Hz, 1 H); 3,78 (dd, J=3,2 y 11,3 Hz, 1 H); 4,12 (m, 1 H); 4,27 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,63 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1H); 5,18 (d, J=16,9 Hz, 1 H) 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,04 (m, 2 H); 1,22 (m, 2 H); 2,16 (m, 1 H);2,31 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H); 3,20 (dt, J=3,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,29 a 3,37 (m, 2 H); 3,51 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,58 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,74 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,78 (dd, J=3,2 y 11,3 Hz, 1 H);4,13 (q, J=6,8 Hz, 1 H); 4,26 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,56 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 5,14 (d, J=16,9 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,22 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 2,23 (m, 1 H); 2,47 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 2,96 a 3,16 (m, 2 H); 3,25 a 3,37(m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,47 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,56(d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64 (d, J=13,0 Hz, 1 H); 3,75 (d, J=11,0 Hz, 1 H); 4,02 (m, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,84 (m, 1 H); 4,93 (d, J=17,6 Hz,1 H); 5,17 (d, J=17,6 Hz, 1 H) 0,82 (m, 2 H); 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,06 (m, 2 H); 2,09 (m, 1 H);2,21 (m, 1 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,13 (dt,J=3,4 y 12,8 Hz, 1 H); 3,25 a 3,37 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64(d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,77 (dd, J=2,9 y 11,0 Hz, 1 H); 4,02 (qancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,28 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,81 (m, 1H); 4,87 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 5,13 (d, J=17,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
98 98 98 97 98
TR
0,9 1,17 1,11 1,13 1,09
[M-H]
443 459 457
[M+H]+
445 461 459 461 459
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(2-oxo-2-tetrahidropiran-4iletil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(5-isopropil1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(5-Ciclopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-7-fluoro-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(3-isopropil1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(3-Ciclopropil-1,2,4oxadiazol-5-il)metil]-7-fluoro-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-245 EJEMPLO-246 EJEMPLO-247 EJEMPLO-248 EJEMPLO-249
imagen276
imagen277
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,04 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,27 (s, 9 H); 2,22 (m, 1 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,09 (dt, J=3,4 y 13,2 Hz, 1 H);3,29 a 3,37 (m, 2 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,55 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d ancho, J=13,2 Hz, 1 H); 3,75 (dd, J=2,9 y11,0 Hz, 1 H); 4,01 (q ancho, J=6,7 Hz, 1 H); 4,30 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,83 (m, 1 H); 4,95 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 5,17 (d, J=17,6Hz, 1 H) 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,48 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,09 (dt, J=3,4 y 13,0 Hz, 1 H); 3,28 a 3,38 (m, 2 H); 3,46 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,55 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,62(d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,75 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 4,00 (m,1 H); 4,30 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,87 (m, 1 H); 5,12 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 5,38 (d, J=17,9 Hz, 1 H) 0,99 a 1,06 (m, 9 H); 1,48 (s, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,44 (td, J=3,9 y 14,9 Hz, 1 H); 2,78 (dividido, J=6,8 Hz, 1 H); 2,96 (dt, J=3,7 y 12,7Hz, 1 H); 3,23 a 3,41 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,48 (dd,J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,61 (d,J=11,5 Hz, 1 H); 3,82 (dd, J=3,2 y 11,2 Hz, 1 H); 4,01 a 4,15 (m, 2 H); 4,41 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 4,81 (d ancho, J=18,6 Hz, 1 H); 4,91(s, 1 H) 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,22 (s, 3 H); 1,35 a 1,71 (m, 6 H); 1,88 a2,06 (m, 2 H); 2,18 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,6 y 12,8Hz, 1 H); 3,22 (dt, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 3,31 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz,1 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,61 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,66 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,81 (dd, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 4,07 (m,1 H); 4,30 (d ancho, J=18,6 Hz, 2 H); 4,44 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H);5,21 (d, J=18,6 Hz, 1 H) 1,07 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3 H); 1,17 (d, J=6,2 Hz, 3H); 2,10 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,5 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=4,9 y 14,3 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=2,9 y 11,8 Hz, 1 H); 3,49(dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,64 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H); 3,85(dd, J=2,9 y 11,8 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 4,13 (d, J=17,4 Hz, 1 H);4,30 (dd, J=4,9 y 14,3 Hz, 1 H); 4,45 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,64 (m, 1 H); 4,90 (dividido, J=6,2 Hz, 1 H); 4,93 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
98 92 93 98 98
TR
1,23 1,21 1,08 1,26 1,08
[M-H]
473 485
[M+H]+
475 487 417 443 419
Nombre
(2S)-1-[(3-terc-Butil-1,2,4oxadiazol-5-il)metil]-7-fluoro-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-1-[[3(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-2-Metil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(3-metil-2oxobutil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidropirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-[2-(1-Metilciclopentil)-2oxoetil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona 2-[(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetate de isopropilo
Ejemplo
EJEMPLO-250 EJEMPLO-251 EJEMPLO-252 EJEMPLO-253 EJEMPLO-254
imagen278
imagen279
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,04 (d, J=6,7Hz, 3 H); 1,14 (s, 9 H); 2,17 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,98 (td, J=3,3y 12,8 Hz, 1 H); 3,18 a 3,37 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,49 (dd, J=2,5 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 a 3,70 (m, 2 H); 3,81 (m, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,31 (m, 2 H); 4,41 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,23 (d,J=18,6 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,08 (s, 3 H); 2,15 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,96 (m, 1 H);3,20 (m, 1 H); 3,35 (m, 1 H); 3,50 (d, J=11,7 Hz, 2 H); 3,63 (d,J=11,7 Hz, 1 H); 3,83 (m, 1 H); 4,08 a 4,18 (m, 2 H); 4,31 (m, 1 H);4,51 (m, 1 H); 4,74 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,63 (d, J=6,5 Hz, 3 H); 2,42 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 2,85 (m, 1 H);3,18 a 3,43 (m, 4 H); 3,50 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,74 (m, 1 H); 3,94(m, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 4,64 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,82 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,10 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 7,22 (s, 1 H);8,14 (d, J=4,8 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 1,01 (d, J=6,7Hz, 3 H); 1,07 a 1,36 (m, 5 H); 1,56 a 1,88 (m, 5 H); 2,15 (m, 1 H);2,37 (m, 1 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 2,96 (m, 1H); 3,19 (m, 1 H); 3,22 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,49 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,61 (m, 2 H); 3,82 (d, J=14,2 Hz, 1 H); 4,10(m, 1 H); 4,20 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,45 (m, 1 H);4,89 (s, 1 H); 4,98 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 0,58 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,38 a 2,58 (m parcialmente enmascarado,2 H); 2,82 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=2,9 y 11,8 Hz, 1 H); 3,25 a 3,35 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,37 (dd, J=2,9 y11,5 Hz, 1 H); 3,48 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,72 (dd, J=3,4 y 11,5 Hz, 1H); 3,88 (m, 1 H); 4,26 (dd, J=5,4 y 14,2 Hz, 1 H); 4,69 (d, J=17,3 Hz, 1 H); 4,86 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,06 (d, J=17,3 Hz, 1 H); 7,51(dd, J=2,3 y 5,3 Hz, 1 H); 9,10 (d ancho, J=5,3 Hz, 1 H); 9,15 (sancho, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z472 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z455 (pico base)
% dePUREZA
98 94 94 98 98
TR
1,14 0,85 0,97 1,25 0,73
[M-H]
415 426 441
[M+H]+
417 375 428 443 411
Nombre
(2S)-1-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-Acetonil-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[(2-Fluoro-4-piridil)metil]8-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Ciclohexil-2-oxoetil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(piridazin-4-ilmetil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-255 EJEMPLO-256 EJEMPLO-257 EJEMPLO-258 EJEMPLO-259
imagen280
imagen281
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,10 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,37 (s, 9 H); 2,09 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H);2,99 (dt, J=3,7 y 13,0 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=3,5 y 14,2 Hz, 1 H); 3,32(dt, J=2,7 y 11,7 Hz, 1 H); 3,48 (dd, J=2,8 y 11,5 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,73 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,86 (dd, J=2,7 y11,7 Hz, 1 H); 4,06 (d ancho, J=17,3 Hz, 2 H); 4,30 (dd, J=5,2 y14,2 Hz, 1 H); 4,35 (d, J=17,3 Hz, 1 H); 4,62 (m, 1 H); 4,93 (s, 1 H) A 80 ºC, las siguientes están localizadas: 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,42 (s, 9 H); 1,74 a 1,95 (m, 3 H); 2,04 a 2,28 (m, 2 H); 2,40 (m, 1 H); 3,02 (dt, J=4,2 y 13,0 Hz, 1 H); 3,26 (dt, J=4,8 y 14,3 Hz, 1 H);3,31 a 3,47 (m, 3 H); 3,52 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,62 (d,J=11,6 Hz, 1 H); 3,73 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,83 (dd, J=3,2 y11,5 Hz, 1 H); 4,06 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,22 a 4,37 (m, 4 H); 4,91 (s, 1 H); 5,06 (d, J=18,6 Hz, 1 H) 1,05 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,8 y 13,0 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=5,0 y 14,4 Hz, 1 H); 3,35 (dt, J=3,2 y11,6 Hz, 1 H); 3,50 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (d ancho,J=13,0 Hz, 1 H); 3,62 (s, 3 H); 3,64 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,85 (dd,J=3,2 y 11,6 Hz, 1 H); 4,12 (m, 1 H); 4,15 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,30 (dd, J=5,0 y 14,4 Hz, 1 H); 4,50 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,65 (m, 1 H);4,93 (s, 1 H) 1,07 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 2,99 (dt, J=3,8y 12,8 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=4,4 y 14,2 Hz, 1 H); 3,36 (dt, J=3,3 y 11,8 Hz, 1 H); 3,52 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d ancho,J=11,5 Hz, 2 H); 3,77 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 3,84 (dd, J=3,3 y 11,8Hz, 1 H); 4,21 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,28 (dd, J=4,4 y 14,2 Hz,1 H); 4,50 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 7,02 (s ancho, 1 H); 7,39 (s ancho, 1 H) 0,79 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,26 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,91 (dt, J=3,6y 12,7 Hz, 1 H); 3,19 a 3,30 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,46 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,51 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H);3,57 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,79 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 4,08 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,26 (dd, J=5,6 y 14,6 Hz, 1 H); 4,47 (d,J=16,1 Hz, 1 H); 4,76 (m, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 5,31 (d, J=16,1 Hz, 1H); 8,22 (s ancho, 1 H); 13,74 (m ancho, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z420 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 97 98
TR
1,15 1,24 0,92 0,65 0,7
[M-H]
528 398
[M+H]+
433 530 391 376 400
Nombre
2-[(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetate de tercbutilo 2-[2-[(2S)-8-[(3R)-3Metilmorfolin-4-il]-6-oxo-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1il]acetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 2-[(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetate de metilo 2-[(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin4-il]-6-oxo-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-1-il]acetamida (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(4H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-260 EJEMPLO-261 EJEMPLO-262 EJEMPLO-263 EJEMPLO-264
imagen282
imagen283
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,21 a 1,42 (m, 2 H); 1,69 (m, 2 H); 2,15(m, 1 H); 2,36 (m, 2 H); 2,41 a 2,57 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 2,89 a 3,01 (m, 2 H); 3,14 a 3,37 (m parcialmenteenmascarado, 4 H); 3,49 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,55 a 3,65 (m,2 H); 3,82 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,20 (d, J=18,3Hz, 1 H); 4,30 (dd, J=5,1 y 14,4 Hz, 1 H); 4,45 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 4,99 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,65 (s, 3 H); 1,69 (s, 3 H); 2,05 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 3,01 (dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,16 (dt, J=4,9 y 14,4Hz, 1 H); 3,37 (dt, J=3,2 y 11,2 Hz, 1 H); 3,52 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz,1 H); 3,62 a 3,71 (m, 2 H); 3,81 a 3,93 (m, 2 H); 4,14 a 4,24 (m, 2H); 4,45 (m, 1 H); 4,59 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 5,19 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,31 (s, 3 H); 1,36 (s, 3 H); 1,85 a 2,13 (m, 3 H); 2,34 (m, 1 H); 3,04 (dt, J=3,7 y 12,8 Hz, 1 H); 3,15 (dt, J=4,2 y14,0 Hz, 1 H); 3,30 a 3,43 (m, 2 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H);3,64 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,68 (d ancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,85 (dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 4,16 a 4,28 (m, 2 H); 4,63 (m,1 H); 4,91 (s, 1 H) No puede describirse RMN no utilizable Para este lote, se observa una mezcla 50 %-50 % de isómeros con: 1,01 (m, 3 H); 1,85 a 2,23 (m, 3 H); 2,38 (m, 1 H); 2,97 (m, 1H); 3,16 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,46 a 3,86(m, 8 H); 4,09 (m, 1 H); 4,20 a 4,34 (m, 2 H); 4,52 (m, 1 H); 4,89 (d,J=18,3 Hz, 0,5 H); 4,90 (s, 1 H); 4,93 (d, J=18,3 Hz, 0,5 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES+ : [M+2H]2+m/z222,5 (picobase) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z451 (pico base) k b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,48 1,25 1,17 2,33 0,87
[M-H]
442 440 429
[M+H]+
444 387 407 442 431
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-[2-oxo-2-(4-piperidil)etil]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(3-Metilbut-2-enil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(3-Fluoro-3-metilbutil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-[2-(3-Metilisoxazol-4-il)2-oxoetil]-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(2-oxo-2-tetrahidrofurano-3iletil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-265 EJEMPLO-266 EJEMPLO-267 EJEMPLO-268 EJEMPLO-269
imagen284
imagen285
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,36 a 1,56 (m, 2 H); 1,73 (m, 2 H); 2,15 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 2,56 (s, 3 H); 2,80 (m, 2 H); 3,21 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3,56 (d ancho, J=12,5 Hz, 1 H); 3,66 (d ancho, J=12,5 Hz, 1 H);4,22 a 4,30 (m, 3 H); 4,63 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 4,85(s, 1 H); 5,11 (d, J=16,6 Hz, 1 H) 0,76 a 0,95 (m, 4 H); 1,53 a 1,68 (m, 2 H); 1,78 (m, 2 H); 2,08 a2,20 (m, 2 H); 2,36 (m, 1 H); 2,86 (m, 2 H); 3,19 (dt, J=4,8 y 14,2 Hz, 1 H); 3,57 a 3,71 (m, 2 H); 4,24 a 4,36 (m, 4 H); 4,55 (m, 1 H);4,78 (d, J=17,6 Hz, 1 H); 4,85 (s, 1 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,52 a 1,68 (m, 2H); 1,77 (m, 2 H); 2,16 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,71 (dividido, J=6,8Hz, 1 H); 2,84 (m, 2 H); 3,20 (m, 1 H); 3,54 a 3,68 (m, 2 H); 4,25 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,31 (m, 3 H); 4,47 (m, 1 H); 4,86 (s, 1 H); 4,93 (d,J=18,1 Hz, 1 H) 0,78 a 0,97 (m, 4 H); 1,61 a 1,84 (m, 4 H); 2,07 a 2,22 (m, 2 H);2,39 (m, 1 H); 3,07 (m, 2 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,76 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 3,82 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,22 a 4,32(m, 3 H); 4,35 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,54 (s, 1 H); 4,78 (d, J=18,1 Hz,1 H) 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,60 a 1,81 (m, 4H); 2,16 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,70 (dividido, J=6,8 Hz, 1 H); 3,05 (m, 2 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,73 (d, J=12,7Hz, 1 H); 3,80 (d, J=12,7 Hz, 1 H); 4,23 a 4,32 (m, 4 H); 4,47 (m, 1H); 4,91 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 1,40 a 1,57 (m, 2 H); 1,72 (m, 2 H); 2,16 (m, 1 H); 2,44 (m, 1 H);2,57 (s, 3 H); 3,01 (d, J=12,8 Hz, 1 H); 3,05 (d, J=12,8 Hz, 1 H); 3,29 (dt, J=4,2 y 14,2 Hz, 1 H); 3,72 (d, J=12,8 Hz, 1 H); 3,83 (d,J=12,8 Hz, 1 H); 4,25 (m, 3 H); 4,65 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,79 (m, 1H); 5,09 (d, J=16,6 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98 98
TR
0,9 0,95 1,03 1 1,09 0,96
[M-H]
411 413 429 431
[M+H]+
427 413 415 431 433 445
Nombre
(2S)-1-[(5-Metil-1,2,4-oxadiazol3-il)metil]-8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(3-Metil-2-oxobutil)-8-(8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3il)-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona (2S)-1-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)7-fluoro-8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-(3-metil-2oxobutil)-8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-8-(8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-270 EJEMPLO-271 EJEMPLO-272 EJEMPLO-273 EJEMPLO-274 EJEMPLO-275
imagen286
imagen287
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,87 (d, J=6,7 Hz, 6 H); 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,02 (m, J=6,7 Hz,1 H); 2,17 (m, 1 H); 2,33 (d, J=6,7 Hz, 2 H); 2,38 (m, 1 H); 2,97 (dt, J=3,5 y 12,8 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=4,6 y 14,4 Hz, 1 H); 3,31 (dt,J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 3,48 (dd, J=2,9 y 11,4 Hz, 1 H); 3,59 (dancho, J=12,8 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,83 (dd, J=3,1 y11,5 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,13 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,30 (dd, J=4,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,50 (m, 1 H); 4,78 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,91(s, 1 H) 1,02 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,04 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3H); 2,15 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,70 (dividido, J=6,7 Hz, 1 H); 2,91(dt, J=3,8 y 12,8 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=3,6 y 14,2 Hz, 1 H); 3,34 (dt,J=3,4 y 11,4 Hz, 1 H); 3,46 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,59 a 3,68 (m, 2 H); 3,82 (dd, J=3,4 y 11,4 Hz, 1 H); 4,03 (q ancho, J=6,8 Hz,1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,32 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,47 (m, 1 H); 4,87 (d,J=18,3 Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3H); 2,17 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,70 (dividido, J=6,8 Hz, 1 H); 3,17 (t ancho, J=13,2 Hz, 1 H); 3,28 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3,40 (t ancho, J=11,3 Hz, 1 H); 3,54 (d ancho, J=11,5 Hz, 1 H);3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,71 (d ancho, J=13,2 Hz, 1 H); 3,80 (dancho, J=11,3 Hz, 1 H); 4,16 (m, 1 H); 4,27 (m, 1 H); 4,32 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,48 (m, 1 H); 4,87 (d, J=18,3 Hz, 1 H) 0,85 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,35 (m, 2 H); 1,50(dividido, J=6,6 Hz, 1 H); 2,16 (m, 1 H); 2,36 a 2,46 (m, 3 H); 3,22(dt, J=3,4 y 12,7 Hz, 1 H); 3,29 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3,39 (dt, J=2,8 y 11,6 Hz, 1 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,74 (d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,80 (dd,J=2,8 y 11,6 Hz, 1 H); 4,16 (m, 1 H); 4,18 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,28(dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,49 (m, 1 H); 4,75 (d, J=18,3 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,87 (d, J=5,9Hz, 6 H); 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 2,01 (m, 1 H); 2,16 (m, 1 H); 2,33 (d, J=5,9 Hz, 2 H); 2,40 (m, 1 H); 3,17 a 3,42 (m parcialmenteenmascarado, 3 H); 3,52 a 3,66 (m, 2 H); 3,70 a 3,86 (m, 2 H); 4,16(d, J=18,1 Hz, 2 H); 4,28 (m, 1 H); 4,49 (m, 1 H); 4,73 (d, J=18,1Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,14 1,04 1,1 1,29 1,2
[M-H]
415 419 447 433
[M+H]+
417 403 421 449 435
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(4-metil-2-oxo-pentil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3S)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(3-metil-2-oxobutil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]-1-(3-metil-2oxobutil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(5-metil-2oxo-hexil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-(4-metil-2oxo-pentil)-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-276 EJEMPLO-277 EJEMPLO-278 EJEMPLO-279 EJEMPLO-280
imagen288
imagen289
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,80 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,42 (m, 2 H); 1,58 (m, 2 H); 2,18 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,46 (quint, J=6,4 Hz, 1 H); 2,97 (dt, J=3,5 y 13,0 Hz, 1 H); 3,16 a 3,32(m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,47 (dd, J=2,8 y 11,4 Hz, 1H); 3,61 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,71 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,82(dd, J=3,2 y 11,3 Hz, 1 H); 4,02 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,24 (d, J=18,6 Hz, 1 H); 4,29 (dd, J=5,2 y 14,2 Hz, 1 H); 4,40 (m, 1 H);4,91 (s, 1 H); 5,01 (d, J=18,6 Hz, 1 H) 0,79 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,43 (m, 2 H); 1,57 (m, 2 H); 2,18 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,46(quint, J=6,4 Hz, 1 H); 3,15 a 3,40 (m, 3 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,4 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,4 Hz, 1 H); 3,81 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H);4,16 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,28 (d ancho, J=18,6 Hz, 2 H); 4,41(m, 1 H); 4,94 (d, J=18,6 Hz, 1 H) 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,12 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 3,21 a 3,32 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,42 (dt, J=2,7 y 11,6 Hz, 1 H);3,57 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,64 (s, 3 H); 3,78 (d ancho, J=13,2 Hz, 1 H); 3,83 (dd, J=2,9 y 11,3 Hz, 1 H);4,17 (d ancho, J=17,4 Hz, 2 H); 4,28 (dd, J=5,5 y 14,4 Hz, 1 H);4,49 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,65 (m, 1 H) 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,53 (m, 1 H); 1,87 a 2,09 (m, 2 H); 2,36 (m, 1 H); 3,02 (dt, J=3,9 y 12,8 Hz, 1 H); 3,17 (m, 1 H); 3,40 (dt, J=3,0 y 11,6 Hz, 1 H);3,55 (dd, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,67 (d ancho, J=11,6 Hz, 2 H);3,87 (dd, J=3,9 y 11,6 Hz, 1 H); 3,96 a 4,19 (m, 3 H); 4,61 (m, 1 H);4,91 (s, 1 H) 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3 H); 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,24 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,65 (m, 2 H); 1,95 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,02 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,19 (m, 1 H); 3,40 (dt, J=3,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,55(dd, J=3,2 y 11,5 Hz, 1 H); 3,60 a 3,70 (m, 2 H); 3,87 (dd, J=3,9 y11,7 Hz, 1 H); 4,07 (m, 1 H); 4,18 (m, 1 H); 4,43 (m, 1 H); 4,63 (m,1 H); 4,91 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b b
% dePUREZA
96 98 98 98 98
TR
1,22 1,28 0,98 1,17 1,17
[M-H]
429 447
[M+H]+
431 449 409 375 375
Nombre
(2S)-1-(3-Etil-2-oxo-pentil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(3-Etil-2-oxo-pentil)-7fluoro-8-[(3R)-3-metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-6ona 2-[(2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-6-oxo-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1il]acetato de metilo (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-sec-butil-2-(trifluorometil)3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-sec-butil-2-(trifluorometil)3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-281 EJEMPLO-282 EJEMPLO-283 EJEMPLO-284 EJEMPLO-285
imagen290
imagen291
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,87 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,57 (dividido,J=6,8 Hz, 1 H); 2,21 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 2,89 (dd, J=10,3 y 13,9 Hz, 1 H); 3,03 (dt, J=3,8 y 12,9 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=4,9 y 14,4 Hz,1 H); 3,37 (dt, J=3,7 y 11,6 Hz, 1 H); 3,53 (dd, J=3,1 y 11,4 Hz, 1H); 3,59 (d ancho, J=12,9 Hz, 1 H); 3,64 (m, 2 H); 3,85 (dd, J=3,7 y 11,6 Hz, 1 H); 4,15 a 4,30 (m, 3 H); 4,64 (m, 1 H); 4,86 (d, J=6,1Hz, 1 H); 4,90 (s, 1 H) 0,87 (dd, J=6,8 Hz, 3 H); 0,89 (dd, J=6,8 Hz, 3 H); 1,11 (d, J=6,8Hz, 3 H); 1,59 (dividido, J=6,8 Hz, 1 H); 2,20 (m, 1 H); 2,34 (m, 1H); 2,97 a 3,07 (m, 2 H); 3,24 (m parcialmente enmascarado, 1 H);3,38 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,61 a 3,74 (m, 3 H); 3,86 (dd, J=3,4 y 11,6 Hz, 1 H); 4,09 (dd,J=5,4 y 14,3 Hz, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 4,43 (dd, J=8,4 y 14,1 Hz, 1H); 4,53 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 4,59 (m, 1 H); 4,89 (s, 1 H) 0,87 (d, J=6,5 Hz, 3 H); 0,89 (d, J=6,5 Hz, 3 H);1,12 (d, J=6,6 Hz, 3H); 1,79 (m, 1 H); 2,11 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,99 a 3,11 (m, 2 H); 3,17 a 3,30 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,27 (s,parcialmente enmascarado, 3 H); 3,38 (dt, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H);3,45 (m, 1 H); 3,55 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d ancho,J=12,7 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,86 (dd, J=3,1 y 11,5 Hz, 1 H); 4,10 (dd, J=6,2 y 14,3 Hz, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 4,48 (dd,J=7,6 y 14,4 Hz, 1 H); 4,59 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 0,89 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 0,91 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,86 (m, 1 H); 2,12 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,94 (dd, J=10,0 y 14,4 Hz, 1 H); 3,04 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=5,4 y 14,2Hz, 1 H); 3,30 (s, 3 H); 3,34 a 3,45 (m, 2 H); 3,54 (dd, J=2,9 y 11,5Hz, 1 H); 3,65 (d ancho, J=11,5 Hz, 2 H); 3,85 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz,1 H); 4,15 a 4,25 (m, 2 H); 4,29 (dd, J=2,2 y 14,4 Hz, 1 H); 4,59 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z449 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z449 (pico base) k k
% dePUREZA
98 98 98 98
TR
1,1 1,06 2,77 2,87
[M-H]
[M+H]+
405 405 419 419
Nombre
(2S)-1-(2-Hidroxi-3-metilbutil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Hidroxi-3-metilbutil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Metoxi-3-metilbutil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-1-(2-Metoxi-3-metilbutil)-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-286 EJEMPLO-287 EJEMPLO-288 EJEMPLO-289
imagen292
imagen293
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,85 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,36 (m, 2 H); 1,50 (dividido, J=6,6 Hz, 1 H); 2,16 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 2,43 (dt,J=1,7 y 7,3 Hz, 2 H); 2,96 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=5,4y 14,4 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=3,5 y 12,0 Hz, 1 H); 3,50 (dd, J=2,9 y11,6 Hz, 1 H); 3,54 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,83 (dd, J=3,5 y 12,0 Hz, 1 H); 4,11 (m, 1 H); 4,15 (d, J=18,1Hz, 1 H); 4,31 (dd, J=5,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,50 (m, 1 H); 4,79 (d,J=18,1 Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H) Para este lote, se observa una mezcla 50 %-50 % de isómeros con: 0,83 (t, J=7,4 Hz, 1,5 H); 0,84 (t, J=7,4 Hz, 1,5 H); 0,99 a 1,07(m, 6 H); 1,32 (m, 1 H); 1,63 (m, 1 H); 2,17 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,56 (m, 1 H); 2,97 (dt, J=3,6 y 12,9 Hz, 1 H); 3,15 a 3,35 (m, 2 H);3,48 (dd, J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 3,61 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 3,66 (dancho, J=12,9 Hz, 1 H); 3,82 (dd, J=3,4 y 11,0 Hz, 1 H); 4,08 (m, 1 H); 4,21 (d, J=18,5 Hz, 0,5 H); 4,26 (d, J=18,5 Hz, 0,5 H); 4,30 (m,1 H); 4,45 (m, 1 H); 4,90 (s, 1 H); 4,96 (d, J=18,5 Hz, 0,5 H); 5,00(d, J=18,5 Hz, 0,5 H) 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,24 (m, 1 H); 2,47 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 2,84 (dt, J=3,7 y 12,6 Hz, 1 H); 3,19 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,41 (m, 2 H); 3,56 (d, J=11,2 Hz,1 H); 3,77 (dd, J=3,7 y 11,2 Hz, 1 H); 3,94 (m, 1 H); 4,32 (dd, J=5,9y 14,4 Hz, 1 H); 4,88 (m, 1 H); 4,94 (s, 1 H); 5,09 (d, J=17,4 Hz, 1H); 5,39 (d, J=17,4 Hz, 1 H) 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,38 (s, 1 H); 3,22 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,42 (dt, J=2,9 y 11,6 Hz, 1 H);3,58 (dd, J=2,9 y 11,3 Hz, 1 H); 3,63 (d, J=11,3 Hz, 1 H); 3,74 a3,87 (m, 3 H); 3,96 a 4,07 (m, 2 H); 4,16 a 4,36 (m, 4 H); 4,45 (m, 1 H); 4,52 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,66 a 4,72 (m, 4 H) 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 2,51 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,12 (dt, J=3,9 y 12,9 Hz, 1 H);3,21 a 3,36 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,45 (m, 2 H);3,62 (m, 2 H); 3,99 (q, J=6,6 Hz, 1 H); 4,32 (dd, J=5,2 y 14,3 Hz, 1H); 4,68 (m, 1 H); 4,80 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 5,24 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 6,66 (q, J=0,8 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b a; ES-: [MH+HCO2H]-m/z520 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
1,22 1,14 1,23 0,8 1,13
[M-H]
429 467 474 458
[M+H]+
431 417 469 476 460
Nombre
(2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(5-metil-2-oxo-hexil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-1-(3-metil-2-oxo-pentil)-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-8-[(3R)-3-Metilmorfolin-4il]-2-(trifluorometil)-1-[[3(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-8-[(3R)-3metilmorfolin-4-il]-1-[2-(6-oxa-2azaspiro[3,3]heptan-2-il)-2oxoetil]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (2S)-7-Fluoro-1-[2-(5metilisoxazol-3-il)-2-oxoetil]-8[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2(trifluorometil)-3,4-dihidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
Ejemplo
EJEMPLO-290 EJEMPLO-291 EJEMPLO-292 EJEMPLO-293 EJEMPLO-294
imagen294
imagen295
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,79 (m, 1 H); 2,30 (m, 1 H); 3,07 (dt, J=3,7y 12,7 Hz, 1 H); 3,19 (dt, J=5,4 y 14,6 Hz, 1 H); 3,41 (dt, J=3,1 y11,7 Hz, 1 H); 3,54 (m, 1 H); 3,57 (dd, J = 2,5 y 11,3 Hz, 1 H); 3,64(d ancho, J=12,7 Hz, 1 H); 3,68 (d, J=11,3 Hz, 1 H); 3,88 (dd, J=3,1 y 11,7 Hz, 1 H); 4,11 (dd, J=5,4 y 14,6 Hz, 1 H); 4,26 (q ancho,J=6,8 Hz, 1 H); 4,46 (m, 1 H); 4,71 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H); 5,93(ddd, J=4,7 y 7,8 y 48,4 Hz, 1 H); 7,37 a 7,47 (m, 5 H) 1,04 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,23 (m, 1 H); 2,42 (m, 1 H); 3,18 (dt, J=3,7y 12,5 Hz, 1 H); 3,23 a 3,36 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,50 (dd, J=2,8 y 11,5 Hz, 1 H); 3,56 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,71 a3,79 (m, 2 H); 4,13 (q ancho, J=6,7 Hz, 1 H); 4,24 (dd, J=5,6 y 14,2Hz, 1 H); 4,64 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,76 (m, 1 H); 5,14 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 6,49 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,83 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 0,93 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,30 a 2,47 (m, 2 H); 3,14 (dt, J=3,2 y 12,2Hz, 1 H); 3,21 a 3,38 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,46 (dd,J=2,8 y 11,5 Hz, 1 H); 3,50 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,63 (d ancho,J=12,2 Hz, 1 H); 3,70 (dd, J=2,9 y 11,2 Hz, 1 H); 4,03 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,24 (dd, J=5,5 y 14,5 Hz, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,79(d, J=17,1 Hz, 1 H); 5,24 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 6,30 (s ancho, 1 H);7,65 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 7,85 (t, J=56,2 Hz, 1 H) 0,90 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,32 (s ancho, 6 H); 1,93 (m, 2 H); 2,86 (dt,J=3,3 y 12,7 Hz, 1 H); 3,23 a 3,59 (m, 4 H); 3,71 a 3,86 (m, 3 H);4,01 (m, 1 H); 4,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H); 4,80 (d, J=16,3 Hz, 1 H); 4,81 (s, 1 H); 6,44 (d, J=1,3 Hz, 1 H); 8,76 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (s, 3 H); 2,23 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H);3,13 a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,51 (dd, J=2,9 y11,5 Hz, 1 H); 3,58 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,70 a 3,82 (m, 2 H); 4,13 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,23 (dd, J=5,6 y 13,9 Hz, 1 H); 4,68 (d,J=16,9 Hz, 1 H); 4,77 (m, 1 H); 5,09 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 6,21 (s, 1H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z485 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z462 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z511 (pico base) b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z476 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 98 90
TR
1,23 1,04 1,2 1,01 1,03
[M-H]
[M+H]+
441 418 467 360 432
Nombre
(2S)-1-[(2R)-2-Fluoro-2feniletil]-8-[(3R)-3-metilmorfolin4-il]-2-(trifluorometil)-3,4dihidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidin-6-ona (S)-3-Fluoro-9-isoxazol-3ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-Difluorometil-2Hpirazol-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona 9-Isoxazol-3-ilmetil-8,8-dimetil2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-9-(3-metilisoxazol5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-295 EJEMPLO-296 EJEMPLO-297 EJEMPLO-298 EJEMPLO-299
imagen296
imagen297
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,07 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,12 (d, J=6,8 Hz, 3H); 2,07 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,03 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,17 (dt, J=4,3 y 14,0 Hz, 1 H); 3,33 a 3,43 (m, 2 H); 3,49 a 3,58(m, 3 H); 3,60 a 3,69 (m, 3 H); 3,86 (dd, J=3,3 y 11,4 Hz, 1 H); 4,13a 4,25 (m, 3 H); 4,59 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H) 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,47 (m parcialmente enmascarado, 2 H);2,82 (dt, J=3,9 y 12,8 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,25 a 3,41 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,48 (d, J=11,6 Hz, 1H); 3,62 a 3,73 (m, 2 H); 4,37 (m, 1 H); 4,96 (s, 1 H); 4,98 (m, 1 H);7,48 (ddd, J=0,8 y 4,9 y 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (ddd, J=1,5 y 2,5 y 8,3Hz, 1 H); 8,51 (dd, J=1,5 y 4,6 Hz, 1 H); 8,57 (d ancho, J=2,5 Hz, 1 H) 0,81 a 1,00 (m, 4 H); 0,85 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,44(m, 2 H); 2,83 (dt, J=3,9 y 12,9 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=2,9 y 11,7 Hz,1 H); 3,27 a 3,40 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,49 (d,J=11,6 Hz, 1 H); 3,63 a 3,74 (m, 2 H); 4,34 (m, 1 H); 4,91 (m, 1 H); 4,95 (s, 1 H); 7,34 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,63 (dd, J=2,6 y 8,3 Hz, 1H); 8,35 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 0,70 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,20 (m, 1 H); 2,43 (m, 1 H); 2,86 (dt, J=3,4 y 13,1 Hz, 1 H); 3,08 (dt, J=3,9 y 13,2 Hz,1 H); 3,15 a 3,41 (m parcialmente enmascarado, 5 H); 3,48 (dt,J=3,2 y 11,9 Hz, 1 H); 3,60 a 3,68 (m, 2 H); 3,74 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,87 a 4,04 (m, 3 H); 4,36 (m, 1 H); 4,43 (m, 1 H); 4,57 a 4,67 (m, 2 H); 4,90 (s, 1 H); 5,61 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 7,08 (d ancho,J=5,1 Hz, 1 H); 7,20 (s ancho, 1 H); 8,32 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 0,72 a 0,82 (m, 4 H); 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,06 a 2,19 (m, 2 H);2,34 (m, 1 H); 2,99 (dt, J=3,7 y 12,7 Hz, 1 H); 3,20 (dt, J=4,7 y 14,2 Hz, 1 H); 3,37 (dt, J=3,0 y 12,0 Hz, 1 H); 3,53 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz,1 H); 3,56 (m, 1 H); 3,58 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,86 (dd, J=3,0 y 12,0 Hz, 1 H); 4,15 a 4,27 (m, 2 H); 4,42 (m, 1 H); 4,70 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 10,58 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z440 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z480 (pico base) b; ES+ : [M+2H]2+m/z 269 (picobase) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z460 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98 96 98
TR
1,19 0,8 0,99 1,03 1,01
[M-H]
535
[M+H]+
405 396 436 537 416
Nombre
(S)-9-(2-Isopropoxi-etil)-2-((R)3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-piridin-3-il-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(6-Ciclopropil-piridin-3-il)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-{2-[2-((R)-3-metilmorfolin-4il)piridin-4-il]-2-oxoetil}-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(Z)hidroxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 1 de configuración Z o Eindeterminada
Ejemplo
EJEMPLO-300 EJEMPLO-301 EJEMPLO-302 EJEMPLO-303 EJEMPLO-304
imagen298
imagen299
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,49 a 0,66 (m, 4 H); 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,28 (m, 1 H); 2,21(m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 2,98 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,22 (dt,J=4,9 y 14,5 Hz, 1 H); 3,33 (dt, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 3,50 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,60 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,62 (d ancho,J=13,0 Hz, 1 H); 3,82 (dd, J=2,9 y 11,7 Hz, 1 H); 4,07 (d, J=16,9Hz, 1 H); 4,19 (q ancho, J=6,8 Hz, 1 H); 4,25 (dd, J=4,9 y 14,5 Hz,1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 4,96 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 10,51 (s, 1 H) 0,48 a 0,67 (m, 4 H); 1,07 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,29 (m, 1 H); 2,23(m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,16 a 3,39 (m parcialmenteenmascarado, 2 H); 3,48 a 3,65 (m, 3 H); 3,69 (s, 3 H); 3,84 (m, 1H); 4,04 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,15 (m, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 4,89 (d, J=17,1 Hz, 1 H); 4,92 (s, 1 H) 0,73 a 0,89 (m, 4 H); 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,07 (m, 1 H); 2,18(m, 1 H); 2,35 (m, 1 H); 3,01 (dt, J=3,8 y 12,7 Hz, 1 H); 3,21 (dt,J=4,9 y 14,3 Hz, 1 H); 3,38 (dt, J=3,5 y 11,8 Hz, 1 H); 3,51 a 3,60(m, 3 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,86 (dd, J=3,5 y 11,8 Hz, 1 H); 4,15 a 4,28 (m, 2 H); 4,46 (m, 1 H); 4,71 (d, J=17,1Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 0,37 a 0,56 (m, 4 H); 1,01 (m, 1 H); 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,08(m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 2,55 (m, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,06 (d, J=15,4 Hz, 1 H); 3,20 a 3,41 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,53 (ddancho, J=2,9 y 11,5 Hz, 2 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,86 (dd,J=3,9 y 11,7 Hz, 1 H); 4,16 a 4,29 (m, 4 H); 4,67 (d, J=15,4 Hz, 1H); 4,85 (m, 1 H); 4,94 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z460 y m/z 317(pico base) b b b
% dePUREZA
98 98 95 90
TR
0,89 1,15 1,17 1,17
[M-H]
[M+H]+
416 430 430 429
Nombre
(S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(E)hidroxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 2 de configuración Z o Eindeterminada (S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(E)metoxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 1 de configuración Z o Eindeterminada (S)-9-{2-Ciclopropil-2-[(Z)metoxiimino]etil}-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, isómero 2 de configuración Z o Eindeterminada (S)-9-(2-Ciclopropil-oxetan-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena lateral
Ejemplo
EJEMPLO-305 EJEMPLO-306 EJEMPLO-307 EJEMPLO-308
imagen300
imagen301
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,23 a 0,46 (m, 4 H); 0,94 (m, 1 H); 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,11(m, 1 H); 2,25 a 2,46 (m, 3 H); 3,02 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,17a 3,39 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,53 (dd, J=2,9 y 11,5Hz, 1 H); 3,61 a 3,70 (m, 3 H); 3,85 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 4,09 a 4,22 (m, 3 H); 4,43 (m, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,78 (d, J=14,9 Hz, 1H); 4,89 (s, 1 H) 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,23 (s, 3 H); 1,41 a 1,49 (m, 2 H); 1,84 a2,01 (m, 2 H); 2,19 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,99 (dt, J=3,9 y 13,0 Hz, 1 H); 3,23 (dt, J=4,6 y 14,4 Hz, 1 H); 3,31 (dt, J=3,1 y 11,6 Hz,1 H); 3,46 a 3,65 (m, 6 H); 3,69 (d ancho, J=13,0 Hz, 1 H); 3,82 (dd,J=3,1 y 11,6 Hz, 1 H); 4,09 (m, 1 H); 4,31 (d ancho, J=18,8 Hz, 2H); 4,43 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 5,26 (d, J=18,8 Hz, 1 H) Para este lote, todas las señales son anchas con: 0,81 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,39 a 2,52 (enmascarado, 4 H); 2,87 (m, 1H); 3,18 a 3,32 (parcialmente enmascarado, 2 H); 3,39 (d, J=11,7Hz, 2 H); 3,46 (d, J=11,7 Hz, 1 H); 3,70 (m, 1 H); 3,93 (m, 1 H);4,34 (m, 1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,75 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,89 (s, 1 H); 5,25 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 6,63 (s, 1 H) 1,14 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,12 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H);3,56 (m, 2 H); 3,91 a 4,04 (m, 4 H); 4,23 (m, 1 H); 4,67 (m, 1 H);4,78 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 4,92 (s, 1 H); 5,23 (d, J=16,1 Hz, 1 H);7,64 (s, 1 H) 1,02 (d, J=6,4 Hz, 6 H); 2,24 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,24 (dt, J=5,2 y 14,2 Hz, 1 H); 3,53 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 3,83 (m, 2 H);3,97 (d dividido, J=11,2 Hz, 2 H); 4,28 (dd, J=5,2 y 14,2 Hz, 1 H);4,57 (d, J=16,6 Hz, 1 H); 4,73 (m, 1 H); 4,82 (s, 1 H); 5,32 (d,J=16,6 Hz, 1 H); 6,50 (d, J=1,5 Hz, 1 H); 8,83 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z508 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z458 (pico base)
% dePUREZA
83 80 92 98 98
TR
1,12 0,98 1,07 1,19 1,03
[M-H]
457 440 412
[M+H]+
429 459 442 464 414
Nombre
(S)-9-(2-Ciclopropil-oxetan-2ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena lateral (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-(4-metil-tetrahidropiran-4il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-[2-(5-Metilisoxazol-3-il)-2oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetil)-2((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((3R,5R)-3,5Dimetilmorfolin-4-il)-9-isoxazol3-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-309 EJEMPLO-310 EJEMPLO-311 EJEMPLO-312 EJEMPLO-313
imagen302
imagen303
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,16 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,14 (m, 1 H); 2,27 (m, 2 H); 2,39 (m, 1 H); 3,17 a 3,34 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,41 (m, 1 H);3,47 a 3,68 (m, 4 H); 3,72 a 3,85 (m, 2 H); 3,95 (m, 2 H); 4,10 (d,J=17,4 Hz, 1 H); 4,19 (m, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,85(d, J=17,4 Hz, 1 H) 1,11 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,15 (m, 1 H); 2,34 (m, 1 H); 3,02 (m, 1 H); 3,11 a 3,30 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,38 (m, 1 H);3,49 a 3,68 (m, 4 H); 3,72 (m, 1 H); 3,86 (m, 1 H); 4,07 a 4,26 (m, 3H); 4,61 (m, 1 H); 4,76 (t, J=4,3 Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,18 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 2,55 (m, 2 H); 3,23 a 3,33 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,41 (td, J=2,3 y11,6 Hz, 1 H); 3,58 (dd, J=2,9 y 11,5 Hz, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,79 (d, J=13,2 Hz, 1 H); 3,86 (m, 2 H); 3,95 (m, 2 H); 4,21 (m,1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,45 a 4,55 (m, 4 H); 5,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H); 5,17 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 1,18 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,53 a 1,83 (m, 4 H); 2,14 (m, 1 H); 2,40(m, 1 H); 3,23 a 3,35 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3,43 (dd,J=2,7 y 11,7 Hz, 1 H); 3,53 a 3,70 (m, 4 H); 3,77 a 3,85 (m, 2 H);3,94 (m, 1 H); 4,05 (m, 1 H); 4,09 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 4,29 (m, 1 H); 4,57 (m, 1 H); 4,89 (d, J=17,4 Hz, 1 H) 1,05 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,61 (m, 2 H); 1,76 (m, 2 H); 2,13 (m, 1 H);2,36 (m, 1 H); 3,00 (dt, J=3,9 y 12,7 Hz, 1 H); 3,21 (m, 1 H); 3,36(dt, J=3,1 y 11,8 Hz, 1 H); 3,49 a 3,69 (m, 5 H); 3,85 (dd, J=3,4 y11,2 Hz, 1 H); 3,94 (m, 1 H); 4,03 (m, 1 H); 4,05 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,16 (m, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H); 4,94(d, J=17,4 Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z494 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z407 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z520 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z508 (pico base) b
% dePUREZA
98 98 98 98 98
TR
0,95 0,79 0,86 1,05 0,98
[M-H]
448 474 462
[M+H]+
450 363 476 464 446
Nombre
(S)-3-Fluoro-9-(2-isoxazolidin-2il-2-oxoetil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-Hidroxietil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-(6-oxa-1aza-spiro[3,3]hept-1-il)-2oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2[1,2]oxazinan-2-il-2-oxoetil)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-(2-[1,2]oxazinan-2-il-2oxoetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-314 EJEMPLO-315 EJEMPLO-316 EJEMPLO-317 EJEMPLO-318
imagen304
imagen305
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
1,03 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 2,13 (m, 1 H); 2,26 (m, 2 H); 2,36 (m, 1 H);2,98 (dt, J=3,7 y 12,6 Hz, 1 H); 3,21 (dt, J=3,4 y 13,9 Hz, 1 H); 3,35 (dt, J=2,6 y 11,5 Hz, 1 H); 3,45 a 3,67 (m, 5 H); 3,84 (dd, J=2,6 y11,5 Hz, 1 H); 3,96 (m, 2 H); 4,07 (d, J=17,4 Hz, 1 H); 4,13 (qancho, J=6,7 Hz, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,89 (d, J=17,4Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 1,02 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 1,04 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 1,07 (d, J=6,5 Hz, 3H); 2,16 (m, 1 H); 2,29 a 2,45 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H); 3,21 (m, 1 H);3,39 (m, 2 H); 3,79 (m, 2 H); 3,93 (m, 1 H); 4,26 (d, J=18,1 Hz, 1H); 4,30 (m, 1 H); 4,48 (m, 1 H); 4,93 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,97 (s, 1 H) 0,76 a 0,96 (m, 4 H); 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,18 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H); 3,25 (m parcialmenteenmascarado, 1 H); 3,42 (dt, J=2,8 y 11,6 Hz, 1 H); 3,56 (dd, J=2,7y 11,5 Hz, 1 H); 3,62 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,75 (m, 1 H); 3,82 (dd,J=2,8 y 11,6 Hz, 1 H); 4,17 (q ancho, J=6,6 Hz, 1 H); 4,28 (m, 1 H); 4,39 (d, J=17,9 Hz, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,74 (d, J=17,9 Hz, 1 H) 0,78 a 0,95 (m, 4 H); 1,08 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 2,09 a 2,22 (m, 2 H);2,40 (m, 1 H); 2,61 (dd, J=10,4 y 13,2 Hz, 1 H); 2,97 (m, 1 H); 3,27(m parcialmente enmascarado, 1 H); 3,40 a 3,52 (m, 2 H); 3,79 (m, 1 H); 3,92 (m, 1 H); 3,98 (d ancho, J=13,2 Hz, 1 H); 4,28 (m, 1 H);4,37 (d, J=18,1 Hz, 1 H); 4,56 (m, 1 H); 4,79 (d, J=18,1Hz, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b b
% dePUREZA
98 98 98 98
TR
0,89 1,06 1,02 1,03
[M-H]
401 417 417
[M+H]+
432 403 419 419
Nombre
(S)-9-(2-Isoxazolidin-2-il-2oxoetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-2-(2-Metilmorfolin-4-il)-9-(3metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la morfolina (S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-3fluoro-2-((S)-3-metilmorfolin-4il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-Ciclopropil-2-oxoetil)-3fluoro-2-(2-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absoluta indeterminada en el carbonoasimétrico de la morfolina
Ejemplo
EJEMPLO-319 EJEMPLO-320 EJEMPLO-321 EJEMPLO-322
imagen306
imagen307
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,93 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,10 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,83 (m, 1 H); 2,09 (m, 1 H); 2,38 (m, 1 H); 3,02 (m, 1 H); 3,17 a3,42 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,55 (dd, J=2,7 y 11,5Hz, 1 H); 3,60 (m, 1 H); 3,66 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,86 (m, 1 H);4,15 (m, 1 H); 4,22 (m, 1 H); 4,52 (m, 1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H) 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 1,10 (d, J=6,7 Hz, 3H); 1,88 (m, 1 H); 2,10 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,02 (m, 1 H); 3,15 a3,41 (m parcialmente enmascarado, 3 H); 3,53 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,57 (m, 1 H); 3,65 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,84 (m, 1 H);4,18 (m, 1 H); 4,24 (m, 1 H); 4,43 (dd, J=14,3 y 38,5 Hz, 1 H); 4,53(m, 1 H); 4,60 (m, 1 H); 4,94 (s, 1 H) 0,22 (m, 1 H); 0,43 (m, 1 H); 0,60 (m, 2 H); 1,10 (d, J=6,7 Hz, 3 H);1,12 (m, 1 H); 2,09 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,03 (m, 1 H); 3,20 (m, 1H); 3,32 a 3,47 (m, 2 H); 3,54 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,61 (m, 1H); 3,68 (d, J= 11,5 Hz, 1 H); 3,86 (m, 1 H); 4,07 a 4,29 (m, 3 H); 4,45 (ddd, J=2,2 y 15,2 y 34,5 Hz, 1 H); 4,58 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b
% dePUREZA
90 95 98
TR
1,2 1,26 1,17
[M-H]
[M+H]+
407 407 405
Nombre
(S)-9-(2-Fluoro-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo (S)-9-(2-Fluoro-3-metilbutil)-2((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo (S)-9-(2-Ciclopropil-2-fluoroetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo
Ejemplo
EJEMPLO-323 EJEMPLO-324 EJEMPLO-325
imagen308
imagen309
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,27 (m, 1 H); 0,39 (m, 1 H); 0,57 (m, 2 H); 1,10 (d, J=6,7 Hz, 3 H);1,12 (m, 1 H); 2,11 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H); 3,02 (m, 1 H); 3,21 (m, 1 H); 3,32 a 3,49 (m, 2 H); 3,54 (dd, J=2,7 y 11,5 Hz, 1 H); 3,63 (m, 1H); 3,67 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,88 (m, 1 H); 4,10 a 4,29 (m, 3 H);4,54 (ddd, J=6,7 y 12,4 y 14,4 Hz, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,92 (s, 1 H) 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,52 (s, 3 H); 2,10 (s, 3 H); 2,13 (m, 1 H);2,43 (m, 1 H); 2,97 (m, 1 H); 3,30 a 3,39 (m, 2 H); 3,45 a 3,53 (m, 2 H); 3,63 (d, J=11,5 Hz, 1 H); 3,83 (m, 1 H); 4,06 a 4,17 (m, 2 H);4,31 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,58 (d, J=18,3 Hz, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 0,93 (d, J=7,3 Hz, 3 H); 0,95 (d, J=7,3 Hz, 3 H); 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,83 (m, 1 H); 2,10 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,22 a 3,41 (mparcialmente enmascarado, 3 H); 3,48 (m, 1 H); 3,62 (m, 2 H); 3,82 (m, 2 H); 4,15 (m, 1 H); 4,26 (m, 1 H); 4,47 (m, 1 H); 4,68 (m, 1 H);4,70 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z469 (pico base)
% dePUREZA
98 91 88
TR
1,13 0,89 1,27
[M-H]
[M+H]+
405 389 425
Nombre
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-fluoroetil)2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo (S)-8-Metil-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-(2oxopropil)-8-trifluorometil6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-3-Fluoro-9-(2-fluoro-3metilbutil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo
Ejemplo
EJEMPLO-326 EJEMPLO-327 EJEMPLO-328
imagen310
imagen311
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,92 (d, J=6,5 Hz, 3 H); 0,94 (d, J=6,5 Hz, 3 H); 1,22 (d, J=6,6 Hz, 3H); 1,87 (m, 1 H); 2,10 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,19 a 3,36 (mparcialmente enmascarado, 3 H); 3,44 (m, 1 H); 3,61 (m, 2 H); 3,79 a 3,87 (m, 2 H); 4,15 (m, 1 H); 4,26 (m, 1 H); 4,39 (ddd, J=2,0 y14,7 y 38,2 Hz, 1 H); 4,53 (m, 1 H); 4,61 (m, 1 H) Para este lote, se observa una resolución 50-50 de confórmeros con: 1,02 (d dividido, J=6,6 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,36 (m, 1 H);2,80 (m, 2 H); 3,00 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H); 3,28 a 3,40 (mparcialmente enmascarado, 1 H); 3,49 a 3,68 (m, 3 H); 3,77 a 3,96(m, 3 H); 4,09 (m, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 4,29 (m, 2 H); 4,40 (m, 3 H); 4,50 (m, 1 H); 4,55 (m, 1 H); 4,91 (s, 1 H) 0,25 a 0,41 (m, 2 H); 0,52 a 0,60 (m, 2 H); 1,11 (m, 1 H); 1,21 (d,J=6,7 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,41 (m, 1 H); 3,21 a 3,49 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3,57 a 3,67 (m, 2 H); 3,79 a 3,87(m, 2 H); 4,03 a 4,30 (m, 3 H); 4,52 (m, 1 H); 4,72 (m, 1 H)
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z502 (pico base) b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z467 (pico base)
% dePUREZA
98 98 98
TR
1,31 0,81 1,19
[M-H]
[M+H]+
425 458 423
Nombre
(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoro-3metilbutil)-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 de configuración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2fluoro-3-metilbutilo (S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)9-[2-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-2-oxoetil]-8trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona (S)-9-(2-Ciclopropil-2-fluoroetil)3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 1 deconfiguración absoluta indeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo
Ejemplo
EJEMPLO-329 EJEMPLO-330 EJEMPLO-331
imagen312
imagen313
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
0,19 (m, 1 H); 0,42 (m, 1 H); 0,55 a 0,65 (m, 2 H); 1,09 (m, 1 H);1,21 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,08 (m, 1 H); 2,40 (m, 1 H); 3,21 a 3,36 (mparcialmente enmascarado, 2 H); 3,40 a 3,52 (m, 2 H); 3,57 a 3,66(m, 2 H); 3,84 (m, 2 H); 4,08 a 4,29 (m, 3 H); 4,40 (ddd, J=2,0 y15,2 y 34,7 Hz, 1 H); 4,59 (m, 1 H) Para este lote, se observa una resolución 50-50 de confórmeros con: 1,15 (d dividido, J=6,6 Hz, 3 H); 2,11 (m, 1 H); 2,39 (m, 1 H);2,82 (m, 2 H); 3,20 a 3,32 (m parcialmente enmascarado, 2 H);3,41 (m, 1 H); 3,60 (m, 2 H); 3,74 a 3,95 (m, 4 H); 4,10 (m, 1 H);4,19 a 4,30 (m, 3 H); 4,35 a 4,43 (m, 3 H); 4,49 (m, 1 H); 4,51 (m, 1 H) Condiciones a: los espectros se obtuvieron en un aparato UPLC-SQD de WatersIonización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-)-Condiciones cromatográficas:-Columna: ACQUITY BEH C18 – 1,7 µm – 2,1 x 50 mm-Disolventes: A: H2 O (0,1 % de ácido fórmico) B: CH3 CN (0,1 % de ácido fórmico)-Temperatura de la columna: 50 ºC-Caudal: 1 ml/min-Gradiente (2 min): del 5 % al 50 % de B en 0,8 min; 1,2 min: 100 % de B; 1,85 min: 100 % de B; 1,95: 5 % de B Condiciones b: los espectros se obtuvieron en un aparato UPLC-SQD de WatersIonización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-)Condiciones cromatográficas:-Columna: ACQUITY BEH C18 – 1,7 µm – 2,1 x 50 mm-Disolventes: A: H2 O (0,1 % de ácido fórmico) B: CH3 CN (0,1 % de ácido fórmico)-Temperatura de la columna: 50 ºC-Caudal: 0,8 ml/min-Gradiente (2,5 min): del 5 % al 100 % de B en 1,8 min; 2,40 min: 100 % de B; 2,45 min: 100 % de B; del 100 al 5 % de B en 0,05 min Condiciones c: los espectros se obtuvieron en un aparato ZQ de WatersIonización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-)Condiciones cromatográficas:-Columna: XBridge C18 – 2,5 µm – 3 x 50 mm
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
b b; ES-: [MH+HCO2H]-m/z520 (pico base)
% dePUREZA
98 98
TR
1,23 0,86
[M-H]
[M+H]+
423 476
Nombre
(S)-9-(2-Ciclopropil-2-fluoroetil)3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, diaestereoisómero 2 deconfiguración absolutaindeterminada en el carbonoasimétrico de la cadena de 2ciclopropil-2-fluoroetilo (S)-3-Fluoro-2-((R)-3metilmorfolin-4-il)-9-[2-(1-oxa-6aza-spiro[3,3]hept-6-il)-2oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
Ejemplo
EJEMPLO-332 EJEMPLO-333
imagen314
imagen315
DESCRIPCIÓN Espectro de RMN 1 H (d en ppm, DMSO-d6) espectrómetro BRUKER -400 MHz
-Disolventes: A: H2 O (0,1 % de ácido fórmico) B: CH3 CN (0,1 % de ácido fórmico)-Temperatura de la columna: 70 ºC-Caudal: 0,9 ml/min-Gradiente (7 min): del 5 % al 100 % de B en 5,3 min; 5,5 min: 100 % de B; 6,3 min: 5 % de B Condiciones k: los espectros se obtuvieron en un aparato ZQ de WatersIonización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-)Condiciones cromatográficas:-Columna: XSelect CSH C18 – 3,5 µm – 3 x 50 mm-Disolventes: A: H2 O (0,1 % de ácido fórmico) B: CH3 CN (0,1 % de ácido fórmico)-Temperatura de la columna: 55 ºC-Caudal: 1,3 ml/min-Gradiente (5 min): del 4 % al 98 % de B en 3,2 min; 3,5 min: 98 % de B; 3,8 a 5 min: 4 % de B Condiciones l: los espectros se obtuvieron en un aparato XeVo -QTof de WatersIonización: electropulverización en modo positivo (ES+)Condiciones cromatográficas:-Columna: ACQUITY BEH C8 – 1,7 µm – 2,1 x 100 mm-Disolventes: A: H2 O (0,1 % de ácido fórmico) B: CH3 CN (0,1 % de ácido fórmico)-Temperatura de la columna: 70 ºC-Caudal: 0,55 ml/min-Gradiente (11 min): del 5 % al 97 % de B en 8,3 min; 8,6 min: 97 % de B; 9 min: 5 % de B; 11 min: 5 % de B
Condicionescromatográficas;otras m/z;Observaciones
% dePUREZA
TR
[M-H]
[M+H]+
Nombre
Ejemplo
imagen316
Ejemplo 334: Composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos correspondientes a la siguiente fórmula:
Producto del Ejemplo 42 0,2 g
Excipiente para un comprimido con un peso final de 1 g
(detalles del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
El Ejemplo 42 se toma a modo de ejemplo de una preparación farmacéutica, siendo posible que esta preparación se 5 lleve a cabo, si se desea, con otros productos en los ejemplos en la presente solicitud.
Sección farmacológica:
Protocolos experimentales
Estudio de la fosforilación de fosfatidilinositol (PI) por Vps34 in vitro
Esta prueba se basa en la detección del ADP producido durante la fosforilación de PI por Vps34 en presencia de 10 ATP. El ADP se detecta por TR-FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo) usando el kit Transcreener comercializado por Cisbio (HTRF® Transcreener® ADP, referencia 62ADPPEB).
Las moléculas se diluyen 3 veces en sulfóxido de dimetilo puro (DMSO, Sigma Fluka 41647), y luego se diluyen, en una segunda etapa, en 10 % de DMSO en agua. Se añaden 2 µl de moléculas a placas de 96 pocillos (Corning Costar 3694), seguido de 8 µl de una mezcla de PI (Sigma P5766) / Vps34 recombinante (Invitrogen PV5126 o 15 producido por Sanofi) en tampón A: Hepes 50 mM, MnCl2 5 mM, 0,1 % de CHAPS, TCEP 2 mM, pH 7,1. La reacción se inicia con 10 µl de una disolución de ATP (Sigma A7699) en tampón A y dura 1 hora a temperatura ambiente. Las concentraciones durante la reacción son 1 % de DMSO, ATP 10 µM, 55 µg/ml de PI, aproximadamente 3 nM de Vps34 y entre 0,51 nM y 10 µM para las moléculas. La cantidad de enzima está adaptada a cada lote para formar aproximadamente 2 µM de ADP durante la reacción. En paralelo, se prepara un intervalo de ADP y de ATP para 20 calibrar los resultados según las indicaciones del kit. También se preparan controles que no contienen enzima (control negativo) o que no contienen moléculas (control positivo) en paralelo. La reacción se bloquea entonces y se visualiza con el kit Transcreener usando 10 µl de cada uno de los dos reactivos y según las indicaciones del kit. Se detecta la emisión de fluorescencia en un instrumento Rubystar a 620 y 665 nm. La relación de señal se calcula dividiendo la señal a 665 nm entre la señal a 620 nm y luego multiplicando por 10.000. Las relaciones de señal se 25 convierten en concentración de ADP usando el intervalo de calibración y según las instrucciones del kit. Los porcentajes de inhibición por las moléculas se calculan con respecto a los controles positivos según la fórmula (1 relación de señal de la molécula/señal relación del control positivo) x 100. Las CI50 absolutas (concentración inhibidora que da el 50 % de inhibición) se calculan según un modelo logístico de 4 parámetros. Dos experimentos independientes hacen posible calcular la media de CI50. Los resultados de CI50, en nM, obtenidos para los
30 productos en los ejemplos de la presente invención se dan en la tabla a continuación.
Tabla de resultados farmacológicos obtenidos por medio de la prueba anterior
Intervalo de actividad de CI50 en nM
Ejemplos
42, 152, 163, 98, 153, 206, 32, 33, 36, 35, 37, 1, 11, 100, 99, 75, 76, 78, 38, 179, 79, 80,
101, 102, 180, 103, 71, 81, 40, 9, 154, 41, 214, 82, 215, 199, 181, 44, 84, 43, 83, 107, 85,
109, 108, 45, 86, 46, 89, 88, 87, 183, 69, 111, 255, 14, 90, 91, 93, 49, 92, 239, 94, 48, 112,
10, 50, 95, 217, 218, 284, 285, 155, 157, 114, 115, 3, 219, 257, 184, 116, 241, 258, 243, 96,
7, 6, 97, 242, 259, 260, 2, 254, 220, 158, 262, 244, 245, 221, 264, 160, 159, 118, 209, 119,
121, 122, 200, 210, 198, 120, 12, 51, 53, 52, 5, 124, 4, 224, 127, 126, 196, 128, 225, 15, 54,
<10 nM
16, 211, 17, 129, 204, 226, 212, 213, 18, 201, 202, 203, 19, 246, 247, 20, 248, 249, 250,
130, 251, 55, 21, 56, 131, 132, 57, 58, 227, 228, 252, 134, 135, 133, 22, 287, 286, 23, 229,
24, 59, 186, 185, 266, 267, 230, 253, 25, 189, 60, 187, 141, 231, 288, 289, 136, 137, 61, 62,
138, 139, 140, 31, 30, 232, 63, 233, 70, 65, 66, 142, 67, 26, 27, 190, 143, 28, 237, 276, 68,
144, 290, 29, 8, 146, 279, 280, 149, 147, 281, 282, 291, 283, 240, 205, 207, 294, 292, 295,
39, 293, 296, 297, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 313,
314, 315, 317, 318, 319, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 331, 332, 333
10-100 nM
191, 192, 161, 162, 177, 151, 178, 167, 166, 165, 164, 168, 169, 34, 150, 170, 171, 77, 174, 72, 73, 74, 106, 105, 110, 182, 47, 13, 216, 256, 156, 113, 104, 261, 117, 236, 123, 223, 222, 125, 265, 197, 188, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 145, 234, 235, 148, 208, 298, 312, 316, 320, 321, 322, 330
imagen317

Claims (11)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Fluoro-2-feniletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona, estereoisómero individual
    -(S)-3-Fluoro-9-(2-metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Cloropiridin-4-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-2-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Cloropiridin-4-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-isoxazol-5-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-piridin-3-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-3-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(6-Difluorometilpiridin-3-il)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(5-terc-Butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-piridin-4-il-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
    -(S)-3-Fluoro-9-(5-fluoropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-(5-fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-[2-(3-fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    312
    imagen6
    -(S)-9-(6-Isopropoxipiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(5-Cloropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-tiazol-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(6-Ciclobutilpiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(2-Metoxietil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-5-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(5-Fluoropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2,5-Dimetiloxazol-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(5-Fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(5-Cloropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9
    tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-feniletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona -(S)-9-((S)-2-Metoxi-2-feniletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(3-Metilisoxazol-5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(R)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-oxazol-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(tolueno-4-sulfonil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4
    ona
    -(R)-9-Isoxazol-5-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona -(R)-9-Isoxazol-3-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4
    ona
    -(R)-9-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(R)-9-(2-Cloropiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4
    ona -(R)-9-(2-Metoxipiridin-4-il)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
    314
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    -(S)-3-Fluoro-9-(2-hidroxietil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona -(S)-9-((S)-2-Hidroxipropil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
    -(S)-9-((S)-2-Metoxi-2-feniletil)-2-(1R,5S)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-8-trifluorometil-6,7,8,9
    tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-6-Fluoro-2-metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro1H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
    -(S)-2-Metil-7-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2-trifluorometil-2,3-dihidro-1H
    imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona -(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-3-iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
    -(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-3-iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual -(S)-8-Metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-2-iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual -(S)-9-(2-Hidroxi-2-piridin-2-iletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Difluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil)-8-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9
    tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-Isoxazol-3-ilmetil-8-metil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-piridin-4-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-piridin-3-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-piridin-2-ilmetil-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-[2-(4-Fluorofenil)etil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin
    4-ona
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(2-piridin-2-iletil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona -(S)-9-(2-Fluoropiridin-3-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona
    -N,N-Dimetil-2-[(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin1-il]acetamida -N-Metil-2-[(S)-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-a]pirimidin-1
    il]acetamida
    -(S)-9-(6-Fluoropiridin-2-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(2-Isopropoxipiridin-4-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2
    a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona -(S)-9-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9
    tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    319
    imagen11
    imagen12
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(4-metil-2-oxopentil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
    -(S)-2-((S)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((S)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxobutil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-2-oxohexil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-(4-metil-2-oxopentil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(3-Etil-2-oxopentil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
    -(S)-9-(3-Etil-2-oxopentil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -Éster metílico de ácido [(S)-7-fluoro-8-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidro-2H,6Hpirimido[1,2-a]pirimidin-1-il]acético
    -(S)-9-sec-Butil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
    -(S)-9-sec-Butil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
    -(S)-9-(2-Hidroxi-3-metilbutil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Hidroxi-3-metilbutil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Metoxi-3-metilbutil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
    -(S)-9-(2-Metoxi-3-metilbutil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona, estereoisómero individual
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(5-metil-2-oxohexil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4ona
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-9-(3-metil-2-oxopentil)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
    -(S)-2-((R)-3-Metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-9-(3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-9-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)-2-oxoetil]-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-[2-(5-metilisoxazol-3-il)-2-oxoetil]-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Fluoro-2-feniletil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-isoxazol-3-ilmetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2a]pirimidin-4-ona
    -(S)-9-(2-Difluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3-fluoro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -9-Isoxazol-3-ilmetil-8,8-dimetil-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    -(S)-3-Fluoro-9-(3-metilisoxazol-5-ilmetil)-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-trifluorometil-6,7,8,9tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
    322
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    en el que los sustituyentes p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y alquilo tienen los significados indicados para los productos de fórmula (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, n es 0 o 1 y PG es un grupo protector para una amina.
    5 8. El producto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos o con bases inorgánicas y orgánicas de dichos productos de fórmula (I), para su uso como un medicamento.
  2. 9. El producto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 6, y también las sales de adición farmacéuticamente
    aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos o con bases inorgánicas y orgánicas de dichos productos de fórmula 10 (I), para su uso como un medicamento.
  3. 10.
    Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  4. 11.
    Productos de fórmula (I) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el
    15 tratamiento o la prevención de una enfermedad elegida del siguiente grupo: trastornos de proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de proliferación celular "mesangial", trastornos metabólicos, alergias,
    325
    asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
  5. 12. Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en las reivindicaciones 11, para su uso en el tratamiento de cánceres.
    5 13. Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, para su uso en el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
  6. 14.
    Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para su uso en el tratamiento de cánceres resistentes a agentes citotóxicos.
  7. 15.
    Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, para su
    10 uso en el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis, en particular en cánceres gástrico, hepático, renal, de ovario, colon, próstata y pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, vejiga y de mama, en melanoma, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, laringe y sistema linfático, cánceres de hueso y pancreáticos, y en hamartomas.
  8. 16. Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, para su 15 uso en quimioterapia para el cáncer.
  9. 17.
    Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, para su uso en quimioterapia para el cáncer sola o en combinación.
  10. 18.
    Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de enfermedades lisosómicas tales como glucogenosis de tipo II (o enfermedad de Pompe) o enfermedad de Danon.
    20 19. Productos de fórmula (I) para su uso como se definen en la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de miopatías miotubulares ligadas a X y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
  11. 20. Como novedosos productos industriales, los productos de partida o productos intermedios de síntesis como se definen en la reivindicación 7 del siguiente modo:
    -de fórmula P:
    imagen16
    25
    en la que p y q son los números enteros 0 o 1 o 2 de forma que, si p = 0, entonces q = 1 o 2 y, si p = 1 o 2, entonces q = 0;
    R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, entendiéndose que R2 y R3 no son ambos CF3 30 y R2 y R3 no son ambos hidrógeno; o incluso R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cíclico que contiene de 3 a 6 miembros de anillo y opcionalmente uno o varios de otros heteroátomos elegidos de O, S y -NRz, estando este radical cíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de átomos de halógeno y radicales oxo, Rz, -ORz y -NRzRz'; siendo Rz y Rz', que pueden ser idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un
    35 radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
    R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un radical metilo o un radical CN;
    el residuo de morfolina está sustituido con los radicales R5 a R12, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de un átomo de hidrógeno y radicales metilo y etilo opcionalmente sustituidos con un átomo de flúor o un radical hidroxilo, entendiéndose que, cualquiera de al menos uno de R5 a R12 no es un átomo
    40 de hidrógeno, o este residuo de morfolina contiene un puente definido del siguiente modo: R7 o R8 pueden formar un puente de etileno con R9 o R10, o incluso R7 o R8 pueden formar un puente de metileno de configuración absoluta R,R con R11 o R12, o incluso R5 o R6 pueden formar un puente de metileno de configuración absoluta R,R con R9 o R10 dando los siguientes radicales:
    y el isómero de configuración R,R
    imagen17
    326
    imagen18
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