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ES2661256T3 - Derivados de 3-cianaril-1H-pirrolo[2,3-b]piridina - Google Patents

Derivados de 3-cianaril-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Download PDF

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ES2661256T3
ES2661256T3 ES12780423.5T ES12780423T ES2661256T3 ES 2661256 T3 ES2661256 T3 ES 2661256T3 ES 12780423 T ES12780423 T ES 12780423T ES 2661256 T3 ES2661256 T3 ES 2661256T3
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ES
Spain
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pyrrolo
yloxy
benzonitrile
pyridin
pyrazol
Prior art date
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Active
Application number
ES12780423.5T
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English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Guenter Hoelzemann
Hans-Michael Eggenweiler
Paul Czodrowski
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Tabla** así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

Description

Derivados de 3-cianaril-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Antecedentes de la invención
El objeto de la invención es hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que pueden utilizarse para la producción de medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de piridina, que están en condiciones de inhibir una o varias quinasas. Los compuestos se usan en el tratamiento de una pluralidad de trastornos, entre ellos cáncer, shock séptico, glaucoma de ángulo abierto primario (Primary Open Angle Glaucoma -POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamaciones crónicas y/o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de los receptores de quinasa desempeñan un papel, y además a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, como también a la utilización de los compuestos para el tratamiento de las enfermedades condicionadas por las quinasas. Dado que las proteína quinasas regulan prácticamente cada proceso celular, entre ellos el metabolismo, la proliferación de las células, la diferenciación de las células y la supervivencia de las células representan una diana atractiva para intervenciones terapéuticas en diversos estados patológicos. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogénesis, en los que las proteina quinasas desempeñan un papel dave, son procesos celulares que acompañan a numerosos estados patológicos tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y con ello enfermedades relacionadas, aterosderosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor, sin limitarse a ellos.
La presente invención se refiere en especial a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de las señales de TBK1 e IKKE desempeña un papel.
Uno de los mecanísmos principales mediante los cuales se implementa la regulación de las células, es a través de la transducción de las señales extracelulares sobre la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquimicas en las células. La fosforilación de las proteinas representa un desarrollo por medio del que las señales intramoleculares se propagan de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales presentan una regulación elevada y frecuentemente se superponen, como se desprende de la presencia de muchas proteína quinasas como también fosfatasas. La fosforilación de las proteinas tiene lugar predominantemente en el caso de radicales de serina, treonina o tirosina, por lo que las proteina quinasas se clasifican en base a la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir, de la serina treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilación es un proceso de este tipo ampliamente difundido en las células y dado que los fenotipos de las células están expuestos en gran parte a la influencia de la actividad de estas vias, se acepta actualmente que un número de estados patológicos y/o de enfermedades deben atribuirse a una activación anómala o a mutaciones funcion<!les en los componentes molecul<!res de les c<!scadas de quinese. Como consecuencie de ello, se presta une considerable atención a la caracterización de estas proteínas y a compuestos que son capaces de modular la actividad de ellas (para un artículo de revisión, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
IKKE Y TBK1 son serinaltreonina quinasas que presentan elevadas homologías entre sí como también con respecto a otras IkB-quinasas. Ambas quinasas desempeñan un papel integral para el sistema inmune inmanente. Los virus de ARN de doble cadena son reconocidos por los receptores 3 y 4 similares a TolI, como también por las ARN-helicasas RIG-I Y MDA-5 Y conducen a una activación de la cascada de señal TRIF-TBK1/IKKE-IRF3, lo que conduce a una respuesta de interferón de Tipo 1.
Boehm et al. describieron en 2007 a IKKe como un novedoso oncogén de cáncer de mama [J.S. Boehm et al., eell 129, 1065-1079, 2007], se investigaron 354 quinasas para establecer su capacidad juntamente con una forma activada de la MAPK Quinasa Mek, para recapitular el fenotipo transformador de Ras. Al respecto, las IKKE fueron identificadas como un oncogén cooperativo. Además de ello, los autores pudieron mostrar que IKKE se encuentra amplificada y sobreexpresada en numerosas lineas de células de tumor de mama y muestras de tumores. La disminución de la expresión génica mediante la intenerencia de ARN en las células de cáncer de mama induce una apoptosis e influye sobre la proliferación. Eddy et al. llegaron en 2005 a hallazgos similares, lo que acentúa el significado de IKKr en las enfermedades de cáncer de mama [S. F. Eddy el al .. eancer Res. 2005: 65 (24),11375-11383],
En el año 2006 se informó por primera vez acerca de un efecto protumorigénico de TBK1. Korherr et al. identificaron en un screening una biblioteca de genes que comprendia 251000 cADN con tres genes iguales a TRIF, TBK1 e IRF3, que típicamente intervienen en la inmunodefensa innata, como factores proangiogénicos [e. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245,2006], ehien et al. publicaron en 2006 [Y. ehien et al., een 127, 157-170,2006], que las células TBK1-/solamente son transformables de manera impuesta por oncogén Ras, lo que fundamenta una intervención de TBK1
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durante la transformación mediada por Ras. Además, pudieron demostrar que un knockdown mediado por ARNi desencadena la apoptosis de TBK1 en células MCF-7 y Panc-1. Recientemente Barbie et al. publicaron que TBK1 en numerosas lineas de células de cáncer con K-Ras mutado es de un significado esencial, lo que fundamentaria que una intervención de TBK1 en tumores correspondientes podria tener un significado terapéutico [D. A. Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Las enfermedades ocasionadas por las prote¡na quinasas se caracterizan por una actividad anómala o hiperactividad de tales proteína quinasas. La expresión ~actividad anómala" se refiere a uno de los siguientes: (1) la expresión en células que usualmente no expresan estas proteina quinasas (2); una elevada expresión de las quinasas, que conduce a una proliferación celular indeseable, tales como cáncer y/o a una hiperactividad de las proteina quinasas correspondientes. El término "hiperactividad" se refiere a una amplificación de un gen que codifica una determinada prote¡na quinasa, o la generación de un nivel de actividad con el que puede correlacionar una enfermedad relacionada con la proliferación de células (es decir, al aumentar el nivel de las quinasas aumenta la gravedad de uno o varios sintomas de la enfermedad relacionada con la proliferación de las células). También es posible influir sobre la disponibilidad biológica de una prote¡na quinasa por intermedio de la presencia o ausencia de un conjunto de proteinas de unión de estas quinasas.
IKK( Y TBK1 son SerfThr quinasas de elevado grado de homologia, que por inducción de interferones de Tipo 1 y de otras citoquinas desempeFian un papel determinante en la inmunorrespuesta innata. Estas quinasas se estimulan como respuesta a una infección viral/bacteriana. Para la inmunorrespuesta a infecciones virales y bacterianas forma parte de la unión de antlgenos tales como ellipopolisacárido (LPS) bacteriano, el ARN viral de doble cadena (dsARN) en receptores similares a TolI, la subsiguiente activación de la via de TBK1. TBK1 Y IKKs activadas fosforilan IRF3 e IRF7, lo que desencadena la dimerización y translocaci6n nuclear de estos factores de transcripción que regulan el interferón, lo que en última instancia induce una cascada de señales que conducen a una producción de IFN.
Recientemente también se han asociado IKK( y TBK1 con cáncer. Se ha comprobado que IKK( opera con MEK activada en la transformación de células humanas. Además, IKK( se amplifica/sobreexpresa frecuentemente en linea de células de cáncer de mama yen tumores procedentes de pacientes. TBK1 se induce en condiciones hipóxicas y se expresa en muchos tumores sólidos en un grado significativo. Además, TBK1 es necesaria para respaldar la transformación de Ras oncogenico, y que la actividad de TBK1 quinasas es elevada en las células transformadas y es indispensable para su supervivencia en cultivo. También se ha comprobado que la emisión de señales de TBK1 y NFkB en los tumores mutados con KRAS es esencial. TBK1 ha sido idenlificada como un compañero lelal sinlético de KRAS oncogénico.
Bibliografia:
Y.-H. Ou et al., Molecular Ce1l41, 458-470, 2011;
O. A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
En el documento WQ 2011/046970 A1 se describe la utiliZ<Jción de inhibidores de TBK1 y/o de IKK( par<J el trat<Jmiento de diversas enfermedades tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), sindrome de Sj6rgren, sindrome de Aicardi-Goutiéres, lupus Chilblain, vasculopatia retinal y leucodistrofia cerebral (RVCL), esclerosis sistémica, miositis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad intestinal inflamatoria (IBO), obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 (NIDOM), s¡ndrome metabólico, enfermedades cancerosas.
De manera correspondiente, se administran los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos para el tratamiento de cáncer, lo que incluye carcinomas sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, del páncreas, de la glándula tiroides, de la vejiga urinaria o del colon), mielosis (por ejemplo, leucemia mielocitica) o adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso). Además, entre los tumores se incluyen la leucemia monocitica, carcinoma de cerebro, urogenital, sistema linfático, estómago, carcinoma de cabeza, garg<Jnt<J y pulmones. Entre ellos, se incluyen adenocarcinoma pUlmonar y carcinoma pUlmonar de células pequeñas, carcinoma de páncreas yfo carcinoma de mama.
Los compuestos son útiles, además, para el tratamiento de debilidad inmune inducida por el HIV-1 (virus de inmunodeficiencia humana tipo 1).
Como enfermedades hiperproliferativas de tipo canceroso pueden considerarse cáncer de cerebro, cáncer pulmonar, cáncer de epitelio laminar, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfomas, leucemias crónicas y leucemias agudas. En especial, el crecimiento de células de tipo canceroso es una enfermedad que representa un objetivo de la presente invención. Por ello, un objeto de la presente invención son compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos yfo sustancias activas como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos de acuerdo con la
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invención para la producción de un agente farmacéutico destinado al tratamiento yfo la prevención de las enfermedades mencionadas como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesite una administración de este tipo.
Se ha comprobado que los compuestos de acuerdo con la invención presentan una actividad antiproliferativa. Los compuestos de acuerdo con la invención se admin istran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, reducir la inflamación asociada con la enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de trasplantes o daños neurológicos debidos a la reparación de los tejidos, etc. Los compuestos de la presente son útiles para fines preventivos o terapéuticos. Como se usa en la presente, el término "tratamiento" se utiliza como nombre de referencia tanto para la inhibición de enfermedades como también para el tratamiento de dolencias preexistentes. La inhibición de la proliferacióntviabilidad se logra mediante la administración de los compuestos de acuerdo con la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo, para inhibir el crecimiento de los tumores. Como alternativa, se utilizan los compuestos para el tratamiento de enfermedades prolongadas mediante la estabilidad o la mejoria de los sintomas cHnicos del paciente.
El huésped o paciente puede formar parte de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primates, en especial seres humanos, roedores, que incluyen ratones, ratas y hámsteres, conejos, caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interés para investigaciones experimentales, por cuanto ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.
La susceptibilidad de una célula determinada en cuanto al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. Normalmente, se somete a incubación un cultivo celular con un compuesto de acuerdo con la invención bajos diversas concentraciones durante un intervalo de tiempo, que es suficiente para permitir a los medios activo inducir una muerte celular o inhibir la proliferación de las células, la vitalidad de las células o su liberación, de modo usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para los ensayos in vi/m pueden utilizarse células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. A continuación se determina la cantidad de células subsistentes después del tratamiento.
La dosis varia en función del compuesto especifico utilizado, la enfermedad especifica, el estado del paciente, etc. Normalmente es suficiente una dosis terapéutica para reducir de manera considerable la población celular indeseada en el tejido diana, manteniéndose la capacidad vital del paciente. Por lo general, se continúa el tratamiento hasta que exista una reducción considerable de, por ejemplo, al menos aproximadamente el 50% de la carga celular, y se puede continuar hasta que esencialmente ya no puedan detectarse más células indeseadas en el cuerpo.
Hay muchas enfermedades asociadas con una desregulación de la proliferación celular y de la muerte celular (apoptosis). Las dolencias de interés incluyen las siguientes dolencias, sin limitarse a estas. Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de una serie de diversas dolencias, en las que existe una proliferación yfo migración de células de la musculatura lisa y/o de células inflamatorias en la capa intima de un vaso, siendo el resultado una irrigación restringida de dicho vaso, por ejemplo, en el caso de lesiones oclusivas neo intimas. Entre las enfermedades oclusivas de los vasos sanguineos de interés relacionados con trasplantes se incluyen la aterosclerosis, enfermedad de los vasos coronarios después de trasplante, estenosis por trasplante de venas, estenosis por prótesis perianastomótica, reestenosis después de angioplastia, o colocación de stent, y similares.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en determinadas quimioterapias e irradiaciones anticáncer existentes para lograr efectos aditivos o sinérgicos, yfo para restablecer la efectividad de determinadas quimioterapias e irradiaciones anticáncer existentes.
El término "método" se refiere a modalidades de trabajo, medios, técnicas y procedimientos para cumplimentar un objetivo determinado, entre ellos, aquellas modalidades de trabajo, medios, técnicas y procedimientos conocidos del experto en la técnica en el campo químico, farmacológico, biológico, bioquímico y médico, o fácilmente desarrollables por el experto en la técnica a partir de modalidades de trabajo, medios, técnicas y procedimientos conocidos, pero sin limitarse a ellos.
La expresión "administración", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un método para yuxtaponer un compuesto de la presente invención y una quinasa diana de manera lal que sea posible influir sobre la actividad enzimática de la quinasa directamente, es decir, por interacción con la quinasa propiamente dicha, o indirectamente, es decir por interacción con otra molécula, de la que depende la actividad catalitica de la quinasa. Tal como se la emplea en el presente, la administración puede tener lugar in vitro, es decir, en un tubo con un reactivo, o in vivo, es decir, en células
o tejidos de un organismo vivo.
En la presente, el término "tratamiento~ comprende la desactivación, en términos amplios, la inhibición, retraso o inversión del progreso de una enfermedad o trastorno, en términos amplios, una mejoria en los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno o en términos amplios, predominantemente impedir la prevención de la presentación de
2 O
3 O
4 O
los síntomas clínicos de una enfermedad o trastomo.
En este caso, el término ~impedir" designa un método para bloquear a un organismo impidiéndole adquirir totalmente un trastomo o enfermedad.
Para un compuesto cualquiera utilizado en esta invención, puede calcularse inicialmente una cantidad terapéutica mente eficaz., que en este caso también lleva la denominación de "dosis terapéuticamente eficaz." con ayuda de un ensayo de cultivo celular. Por ejemplo, en modelos de animales, es posible formular una dosis para lograr una concentración en el sistema circulatorio que comprende la ICro o la IC100 determinada en el cultivo de células. Esta información puede utilizarse para determinar con precisión dosis utilizables en seres humanos. Las dosis iniciales también pueden determinarse a partir de datos in vivo. Con ayuda de estas directivas iniciales fue posible determinar para un experto en la técnica una dosis eficaz. pa ra seres humanos.
Además, fue posible determinar la toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descritos en la presente mediante procedimientos farmacéuticos estándar a base de cultivos celulares o animales de ensayo, determinándose por ejemplo la LDro y la EDro. La relación entre las dosis con efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico que puede expresarse como la relación entre LDro y EDro. Se prefieren aquellos compuestos que presentan un índ ice terapéutico elevado. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y de ensayos con animales pueden utilizarse para formular un intervalo de dosificación que no sea tóxico para su utilización en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente en el intervalo de concentraciones en el sistema circulatorio de la sangre, que comprendan las EDro con una toxicidad reducida o nula. Dentro de este intervalo, la dosificación puede variar en función de la forma de dosificación utilizada y de la via de administración utilizada. La formulación exacta, la via de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico tratante teniendo en cuenta las condiciones del paciente (véase, por ejemplo, Fingl et al., 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Capitulo 1, Página 1).
La cantidad e intervalo de la dosificación pueden ajustarse individualmente, a efectos de obtener niveles plasmáticos del compuesto efectivo, que sean suficientes para lograr un efecto terapéutico. Las dosificaciones usuales para los pacientes para administración oral se encuentra en el intervalo de aproximadamente 50-200 mg/kg/día, en términos generales de aproximadamente 100-1000 mglkgldía, con preferencia, de aproximadamente 150-700 mg/kg/día y de manera especialmente preferida, de aproximadamente 250-500 mglkgldía.
Se logran preferiblemente niveles séricos terapéuticamente eficaces mediante la administración de varias dosis por dia. En el caso de una aplicación local o de una ingesta selectiva, es posible que la concentración localmente eficaz del medicamento no esté relacionada con la concentración en el plasma. El experto en la técnica estará en condiciones de optimizar dosificaciones locales terapéutica mente eficaces sin una experimentación excesiva.
Las enfermedades o trastomos preferidos para su prevención, tratamiento e investigación, para los que los compuestos aquí descritos puede ser útiles, comprenden trastomos de células proliferativas, en especial cáncer, tal como papiloma, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, mela noma, cáncer pulmonar, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de epitelio laminar, astrocitoma. cáncerde cabeza, cáncer de cuello. cáncer de piel, cáncer hepático. cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Burkitt, sin estar limitado a ellos.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Otros derivados de benzonitrilos se describen en el documento WO 201 1/046970 A 1 como inhibidores de TBK1 y/o IKKe.
En el documento WO 2005/095400, se describen otros inhibidores de azaindolquinasas.
En el documento WO 2006/015123, se describen otros moduladores de pirrolo-piridin-quinasas.
Otros derivados heterociclicos y su utilización como agente antitumoral se describen en el documento WO 20071129044.
Otros derivados de piridina y pirazina se describen en la utilización para el tratamiento de cáncer en el documento WO 20091053737 y para el tratamiento de otras enfermedades en un documento WO 2004/055005.
Otros derivados helerociclicos se divulgan como inhibidores de IKKE en el documento WO 20091122180.
Se describen pirrolopirimidinas como inhibidores de IKKE y TBK1 en el documento WO 2010/100431.
Se describen derivados de pirimidina como inhibidores de IKKr y de TBK1 en el documento WO 2009/030890.
SíNTESIS DE LA INVENCiÓN
Son objeto de la invención los compuestos "A4" y "A6" a ~A38" (compuestos según la invención). Se describen los compuestos de la fórmula 1: N~ R' ~
en donde X esCHoN, R1es H, Ao Cyc,
R6es H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F,
Het' es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo,
15 tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo no sustituido o monosustituido con Hal, CN, OH, OA, COOA, CON Hz, S(O)rA, S(O)nAr, COA, A u =0,
HetZ es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, letrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 2 O hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2-b]piridilo no sustituido
o mono-o disustituido con Hal, A, [C(R6)2]pOR6, [C(R6)Z]pN(R6)2, [C(R6)2]pHet', N02, CN, [C(R6)Z]pCOOR6, CON(R6)Z, NR6COA, NR6S0zA, S02N(R6)2, S(O)rA, COHet', 0[C(R6)Z]pN(R6)2, 0[C(R6)z]pHet1, NHCOOA, NHCON(R6)2,
25 NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2, NHCOO[C(R6)2]pHet1, NHCONH[C(R6)2]pN(R6)Z, NHCONH[C(R6)2]pHet1, OCONH[C(R6)2]pN(R6)2. OCONH[C(R6)2]pHet1, CHO, COA, =S, =NR6 y/u =0,
Ar es fenilo o naftilo no sustituido o mono-, di-o trisustituido con Hal, A, [C(R6)Z]pOR6, [C(R6)2)pN(R6)Z, [C(R6)2)pHetl,
NOz, CN, [C(R6)2)pCOOR6, CON(R6)Z, NR6COA, NR6S0zA, SOzN(R6)2, S(O)rA, COHet1, O[C(RÓ)2)pN(R6)Z,
O(C(R6)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R6)2, NHCOO(C(R6)2]pN(R6)2, NHCOO[C(R6)z]pHet1, NHCONH[C(RÓ)z]pN(R6)2,
3 O NHCONH[C(R6)2]pHet 1, OCONH[C(R6)2]pN(R6)2, OCO-H[C(R")2]pHet 1, CHO yfo COA,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH yfo CHz no adyacentes pueden estar sustituidos por átomos de N, O y/o S yfo también 1-7 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o CI,
Cyc es alquilo ciclico no sustituido o monosustituido con CN o A con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C,
2 O
2 S
3 O
4 O
Hal esF,CI,Srol ,
mes1 , 2ó3,
n esO , 1ó2,
pesO, 1,2, 3ó4,
asi como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.
También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), sales, los enantiómeros, los racematos, los diastere6meros, asi como los hidratos y solvatos de los compuestos segun la invención. Por solvatos de los compuestos se entienden acumulaciones de moléculas de solventes inertes en los compuestos, que se forman en virtud de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o di hidratos o alcoholatos.
Naturalmente, también son objeto de la invención los solvatos de las sales.
Por derivados farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención como también los llamados compuestos profarmacológicos. Por derivados profarmacológicos se entienden compuestos de la fórmula I convertidos, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azucares u oligopéptidos, que en el organismo se separan rápidamente en los compuestos eficaces segun la invención. Aqui corresponden también los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos segun la invención, como se describe, por ejemplo, en In!.
J. Pharm. lli, 61-67 (1995).
La expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que, por ejemplo, es buscada
o anhelada por un investigador o médico.
Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que tiene como consecuencia, en comparación con un sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, lo siguiente:
mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatologia, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastomo o de efectos colaterales o también la reducción del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastomo.
La denominación "cantidad terapéuticamente eficaz" comprende también las cantidades que son eficaces para elevar la función fisiológica normal.
También es objeto de la invención el uso de mezclas de Jos compuestos segun la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1: 1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 o 1 :1000.
Con preferencia particular, se trata en este caso de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
Se describen los compuestos de la fórmula I y sus sales, asi como un proced imiento para la preparación de compuestos de la fórmula " asi como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reacciona r
a)un compuesto de la fórmula 11
R' y 35 R'
R'
"
NN
R' \
Q
"
2 O
3 O
4 O
con un compuesto de la fórmula 111
R'
en donde X y RZtiene el significado indicado en la reivindicación 1 y L es un radical de ácido borónico
L
o un grupo de éster de ácido borónico, y luego se separa Q,
o
b) porque se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales. Previa y posteriormente, los radicales R' , R2, R3, R', R5 Y X tienen los significados indicados en la fórmula 1, siempre
que no se indique otra cosa expresamente. A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1,2, 3,4,5,6, 7,8,9 ó 10 átomos de G. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o ler.-bulilo, también pentilo, 1-, 2-o 3-melilbutilo, 1,1-, 1,2-0 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-,2,2-,2,3-o 3,3-dimetilbutilo,
1-o 2-etil-butilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetil-propilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo. A significa muy especialmente alquilo con 1,2,3,4,5 ó 6 átomos de C, con preferencia, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroelilo o 1,1, 1-trifluoroetilo.
En A, uno o dos grupos CH y/o GHz también pueden estar reemplazados por átomos de N, 0o S. De esta manera, A también es, por ejemplo, 2-metoxietilo. Con preferencia particular, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de C, en donde uno o dos grupos
no adyacentes CH ylo CH2 pueden estar reemplazados por átomos de N y/u O ylo también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F. Cicloalquilo (alquilo cíclico) significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. R' significa, con preferencia , H o A. R2 significa, con preferencia, O[C(R6)21nHet' u O[C(R6)21nCyc. R3 significa, con preferencia, H, Hal, O[C(R6)21nHet2, Ar o Het2. R4 significa, con preferencia especial, H. R5 significa, con preferencia especial, H.
R6 significa con preferencia, H o metilo. Ar significa por ejemplo, fenilo, 0-, m-o p-tolilo, 0-, m-o p-etilfenilo, 0-, m-o p-propilfenilo, 0-, m-o p-isopropilfenilo, 0, m-o p-ter.-butilfenilo, 0-, m-o p-trifluorometilfenilo, 0-, m-o p-fluorofenilo, 0-, m-o p-bromo-fenilo, 0-, m-o pclorofenilo, 0-, m-o p-hidroxifenilo, 0-, m-°p-metoxifenilo, 0-, m-o p-metilsulfonilfenilo, 0-, m-°p-nitrofenilo, 0-, m-o p-aminofenilo, 0-, m-o p-metilaminofenilo, 0-, m-°p-dimetil-aminofenilo, 0-, m-°p-aminosuffonilfenilo, 0-, m-°p metilamino-sulfonilfenilo, 0-, m-°p-aminocarbonilfenilo, 0-, m-o p-carboxifenilo, 0-, m-°p-metoxicarbonilfenilo, 0-, m
o p-etoxicarbonilfenilo, 0-, m-o p-acetilfenilo, 0-, m-o p-formilfenilo, 0-, m-o p-cianfenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-,2,5-,2,6-,3,4-o 3,5-difluorofenilo, 2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-°3,5-didorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-°3,5dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3,4,5-triClorofeniI0, p-yodofeniJo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4
2 O
3 O
4 O
bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar significa, con preferencia especial, fenilo o naftilo no sustituido o monosustituido con [C(R6)2]pHet' o eN.
Het' significa, con preferencia, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidro-imidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropi ridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidro-pirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo no sustituido o monosustituido con S(OlnA, S(O)rAr o A.
Het1 significa, con preferencia especial, no sustituido o monosustituido con S(OlnA, S(O)nAr o A substituiertes pirrolidinilo, oxetanilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo.
Het2 significa con preferencia, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa-hidropi ridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolaniIO, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, Indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2b]piridilo no sustituido o monosustituido con A, [e(Rú)23P()R6 o [e(R6)2]pHet'.
Het2 significa, con preferencia especial, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolil0 o triazolilo no sustituido o monosustituido con A, [C(R6)2]POR6 o [C(R6)2)pHet'.
Hal significa, con preferencia, F, el o Br, pero también 1, con preferencia especial, F o CI. Todos los radicales que aparecen varias veces pueden ser iguales o diferentes, es deci r, son independientes entre si.
Los compuestos de la fó rmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden aparecen en distintas formas estereoisoméricas. La forma I comprende todas estas formas .
Se describen en especial aquellos compuestos de la fórmula 1, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos previamente indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por las siguientes subfórmulas la a Ig, que responden a la fórmula I yen donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula 1, pero en donde
en la R2 es 0[C(R6)2]nHet' U 0[C(R6)2]nCyc;
en lb R3es H, Hal, 0[C(R6)2]nHet2, Aro Het2;
en Ic Het' es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3)dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo no sustituido o monosustituido con S(O) A S(O)"A, o A;
en Id Het2 es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, dihidropi ridilo, tetrahidropi ridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 ,3]dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, Indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2-bjpiridilo no sustituido
o monosustituido con A, [C(R6)2)pOR6 o [C(R6)2)pHet';
en la Ar es fenilo o naflilo no sustituido o monosustituido con [C(R6)2)pHet' o eN;
en If A es alqu ilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de e, en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por átomos de N y/u O yfo también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F;
en Ig X es CH o N,
R' es H, Ao Cyc,
R6 es H o metilo,
5
Het1 es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidin ilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazol ilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuran ilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimid inilo, [1,3)dioxolanilo, tetrah idropiran ilo o piperazinilo no sustituido o monosustitu ido con S(O)nA, S(O)nAro A,
10
Het1 es d ihidropirrolilo, pirrolid inilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirazolilo, tetrahid ropirazolilo, dihidropiridilo, tetrah idropiridilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahid ropiridazinilo, hexahidro-pirimidinilo, [1 ,3)dioxolanilo, piperazinilo, fu rilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazol ilo, triazol ilo, tetrazolilo, pi ridilo, pirimidilo, piridazinilo, Indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2-bjpiridilo no sustituido °monosustitu ido con durch A, [C(R6)l )pOR6 °[C(R6)l )pHet1 ,
Ar es fenilo o naftilo no sustituido o monosustituido con [G(R6)2)pHet1 o GN,
15
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-8 átomos de e , en donde uno o dos grupos no adyacentes e H ylo GH2 pueden estar reemplazados por átomos de N ylu O ylo también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F,
eyc
es alquilo cidico no sustitu ido o monosustitu ido con GN o A con 3, 4, S, 6 ó 7 átomos de e,
Hal
es F, el, Br o 1,
20
m es1,2ó3,
n
es O, 1 ó 2,
pesO, 1, 2, 3ó4,
as! como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.
25
Por lo demás, los compuestos de la fórmula 1 y también los materiales de partida para su producción se preparan de acuerdo con métodos de por si conocidos, tal como se describen en la bibl iografia técnica del caso (por ejemplo, en las obras estánda r tales como Houben-Weyl, Methoden der organ ischen ehemie, Georg-Thieme-Veriag, Stultgart), y especifica mente en condiciones reactivas conocidas y adecuadas pa ra las reacciones mencionadas. Al respecto pueden utilizarse variantes de por si conocidas no mencionadas con mayor detenimiento en la presente.
3 O
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse de manera preferible haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula 11 con un compuesto de la fórmu la 111.
Los compuestos de la fórmula 11 y de la fórmula 111 son, por lo general, conocidos. Sin embargo, si son novedosos, es posible prepa rarlos de acuerdo con métodos de por si conocidos.
En los compuestos de la fórmula 11, y representa preferiblemente l. Q significa preferiblemente BOG o fenilsulfonilo.
35
En los compuestos de la fórmula 111, L significa preferiblemente:
HO , ,8-} o
HO
o
)-}
O
2 O
2 S
3 O
3 S
4 O
4 S
SO
La reacción tiene lugar en condiciones conocidas por el experto en la técnica como condiciones de Suzuki o reacción de Suzuki.
La duración de la reacción depende de las condiciones utilizadas y varia entre algunos minutos y 14 dias; la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -10 ~C y 160 ~C. normalmente entre 20 ~C y 150 ~C. de manera especialmente preferida, entre 40 ~C y 100 ~C.
Como solventes inorgánicos son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarburo, cloroformo o dicloroetano; alcoholes como metanoi, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres como éter dietilico, éterdiisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos como monometil-o monoetiletilenglicol, éter dimetílicode etilenglicol (diglimas); cetonas como acetona o butanona; amidas como aceta mida, dimetilacetamida
o diimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono, ácidos carboxilicos tales como ácido fórmico o ácido acético, nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los solventes mencionados.
Se prefieren especialmente DMF yagua.
La escisión de un éter tiene lugar mediante métodos conocidos del experto en la técnica.
Un método estándar para la escisión del éter, por ejemplo, un éter metílico, es la utilización de tribromuro de boro.
Los grupos hidrogenolíticamente removibles, por ejemplo, la escisión de un éter bencílico, pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador metal noble tal como paladio), convenientemente sobre un portador tal como carbono. Al respecto, son adecuados los solventes arriba mencionados, en especial los alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por lo general, a temperaturas de entre aproximadamente O y 100 ·C y bajo presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30 oC y de 1 a 10 bar.
Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH en agua, agua-THF o agua-díoxano, a temperaturas de entre O y 100 oC. Las alquilaciones bajo nitrógeno tienen lugar en condiciones estándar conocidas de la persona experta en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas I también pueden obtenerse liberando sus derivados funcionales mediante solvólisis, en especial hidrólisis, o mediante hidrogenólisis.
Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o bien hidrogenólisis son aquellos que en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres contienen correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos, preferiblemente aquellos que en lugar de un álomo de hidrógeno está vinculado con un átomo de nitrógeno, llevan un grupo amino protector, por ejemplo, aquellos que se corresponden a la fórmula I pero que en lugar de un grupo NH2 contienen un grupo NHR' (en donde R' representa un grupo amino protector, por ejemplo, BOC o CBZ).
Además, se prefieren los materiales de partida que en lugar de un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo llevan un grupo protector de hidroxilos, por aquellos que se corresponden a la fórmula I pero que en lugar de un grupo hidroxifenilo contienen un grupo R"O-fenilo (en donde R" representa un grupo protector de hidroxilos).
En la molécula del material de partida también pueden encontrarse presentes uno o varios grupos amino y/o hidroxilo protegidos. En muchos casos en que los grupos protectores presentes son distintos entre sí, es posible escindirtos de manera selectiva.
La expresión ~grupo amino protector" es generalmente conocida y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino contra reacciones quimicas, pero que son fácilmente removibles, una vez que se haya llevado a cabo la reacción quimica deseada en otros lugares de la molécula.
Son tipicos para tales grupos en especial los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo en especial no sustituidos o sustituidos. Dado que los grupos aminoprotectores se remueven después de la reacción deseada (o de la secuencia de reacciones deseada), por lo general su tipo y magnitud no son criticos; sin embargo, se prefieren aquellos con 1 a 20, en especial con 1 a 89 átomos de carbono. La expresión ~grupo acilo" debe entenderse en conjunción con el procedimiento de la presente en su sentido más amplio. Comprende grupos acilo derivados de ácido carboxilico o de ácidos sulfúrico alifáticos, aralifáticos o heterociclicos, asi como en especial grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y en especial grupos aralcoxicarbonilo. Los ejemplos de tales grupos acilo comprenden alcanoilo tales como acetilo, propionilo, butirilo, aralcanoilo como fenilacetilo; aroilo tal como benzoilo como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoílo tal como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloretoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ Ccarbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxi-carbonilo, FMOC; arilsulfonilo como
S
1 S
2 O
2 S
3 O
3 S
4 O
fenilsulfonilo; Mtr, Pbf o Pme. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, y además, CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El grupo NH del sistema anillo pirrolo [2,3-b] piridina se protege durante las reacciones preferiblemente mediante un grupo protector de indo!. Se prefieren BOC o fenilsulfonilo. Este grupo protector se escinde al final de las reacciones.
El grupo fenilsulfonilo se escinde preferiblemente con trifluoroetanol o metanol en THF bajo adición de una base orgánica o inorgánica.
Como bases son adecuadas las bases orgánicas, tales como DI PEA, trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina. También se prefiere la adición de un hidróxido alcalino o de metal alcalinotérreo, carbonato o bicarbonato o de otra sal de un ácido débil de entre los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente potasio, sodio, calcio o cesio.
La expresión ~grupo protector de hidroxi" es generalmente conocida y se refiere a grupo que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo contra su reacción quimica, pero que son fácilmente removibles una vez que se haya llevado a cabo la reacción quimica deseada en otros lugares de la molécula.
Son típicos para aquellos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo, alquilo, sustituidos o no sustituidos, arriba mencionados, y también los grupos alquilo. La naturaleza y la magnitud de los grupos protectores de hidroxilo no son criticos, por cuanto después de las reacciones químicas deseadas o de la secuencia de reacciones químicas deseadas son removidos; se prefieren aquellos grupos con 1 a 20, en especial con 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo comprenden entre otros tetrahidropiranilo, ter-butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, prefiriéndose en especial bencilo y ter-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales tiene lugar -en función del grupo protector utilizado-, por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como ácido clorhid rico o ácido sulfúrico, ácido carboxilicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos o ácidos bencen-o p-toluensulfónico. Es posible la presencia de un solvente inerte adicional, pero no es siempre indispensable. Como solvente inerte son preferentemente adecuados, por ejemplo, ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxilicos tales como carboxilicos tales como ácido acético, éteres tales como telrahidrofurano o dioxano, amidas tales DMF, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, y además también alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, como también agua.
Además es posible recurrir a mezclas de los solventes mencionados. Se utiliza el TFA preferentemente en exceso sin adición de otro solvente; el ácido perclórico se utiliza en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación 9:1 . La temperatura de reacción para la escisión se encuentra de modo conveniente entre aproximadamente O y aproximadamente 50 ~C; se trabaja preferiblemente entre 15 y 30 ~C (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pme y Mtr pueden escindirse, por ejemplo, preferiblemente con TFA en diclorometano o con aproximadamente 3 a 5 N HCI en dioxano a 15-30 ~C, el grupo FMOC con una solución de aproximadamente el 5 al 50% de dimetilamina, dietilamina o piperid ina en DMF a una temperatura de 15-30 oC.
Los grupos hidrogenoliticamente removibles (por ejemplo, CBZ o bencilo) pueden escindirse, por ejemplo, mediante su tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un vehiculo tal como carbón). Al respecto, como solventes son adecuados los anteriormente mencionados, en especial, por ejemplo, los alcoholes tales como metanol o etanol o las amidas tales como DMF. Por lo general, la hidrogenólisis tiene lugar a temperaturas de entre aproximadamente O y 100 ~C y bajo presiones de aproximadamente 1 a 200 bar, preferiblemente a 20-300 y bajo 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ se obtiene de manera adecuada, por ejemplo, con PdlC del 5 al 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) con Pd/C en metanollDMF a una temperatura de 20-30 oC.
Se describen además los compuestos de la fórmula 11 S
5
11 R3 R5 R' N \ Q R'
en donde
X eseH oN,
1 0
Q es ter.-butoxica rbon ilo o fenilsulfonilo,
R' es H, Ao eyc,
R6es H o metilo,
Het ' es dihid ropirrolilo, pirrolidinilo, azetid inilo, oxetan ilo, tetrah idroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, di hidropirid ilo, tetrah idropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropi rimidin ilo, [1 ,3]dioxolanilo, tetrah idropiranilo o piperazinilo no sustituido o monosustituido con S(O)nA, S(O)nAr o A,
2 O 25
Het2 es dihidropirrolilo, pirrolid inilo, azetidinilo, tetra-h idroimidazolil0, tetrahidrofuranilo, dihidropirazolilo, tetrahid ropirazolilo, dihidropi ridilo, tetrah idropiridilo, d ihidropiranilo, tetrah idropi ran ilo, piperidin ilo, morfolinilo, hexah idropiridazinilo, hexah idropirimidi nilo, [1,3]d ioxolanilo, piperazin ilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazol ilo, tiazol ilo, tri azol ilo, tetrazolilo, pi ridilo, pirimidilo, piridazinilo, Indolilo, isoindolilo, bendmidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopirid ilo o furo[3,2-b]pirid ilo no sustituido o monosustitu ido con A, [C(R6)2]pOR6 o [C(R6)2]pHet ',
Ar es fen ilo o naftilo no sustituido o monosustituido con [C(R6)2]pHet' o eN,
A es alquilo no ram ificado o ramificado con 1-8 átomos de e, en donde uno o dos grupos no adyacentes eH y{o e H2 pueden esta r reemplazados por átomos de N yfu O yfo también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F,
eyc
es alqu ilo ciclico no sustituido o monosustituido con eN o A con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de e ,
3 0
Hal es F, el, Br OI ,
mes1 , 263,
n
esO , 1 62,
pesO , 1, 2, 364,
35
as¡ como sus sales, taut6meros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.
Los significados y en especial los significados preferidos son los mismos que se indican en el caso de los compuestos
2 O
2 S
3 O
3 S
4 O
S O
SS
de la fórmula 1.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos de acuerdo con la invención mencionados pueden utilizarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención también abarca la utilización de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse a partir de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos mediante procedimientos conocidos del experto en la técnica. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se prepa ran predominantemente de manera convencional. Supon iendo que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxilico, es posible formar una de sus sales farmacéutica mente aceptables haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para obtener una correspondiente sal por adición de base. Tales bases son por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos, entre ellos el hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; como también diversas bases orgánicas tales como piperina, dietanolamina y N-metilglutamina. Esto incluye también las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula l. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I es posible formar sales de adición de ácido haciendo reaccionar estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamenle aceptables, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico o ácido yodhidrico, otras sales minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares tales como alqu il-y monoarilsulfonatos, como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, como también otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, y similares. De manera correspondiente, entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansUlfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido mucolítico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malo nato, mandelato, metafosfato, metansUlfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo que, sin embargo, no represente ninguna restricción.
Además, forma parte de las sales de base de los compuestos de acuerdo con la invención las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (111), hierro (11), litio, magnesio, manganeso (111), potasio, sodio y zinc, lo que sin embargo no ha de representar ninguna restricción. Entre las sales arriba mencionadas se prefieren las sales de amonio, las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, como también las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que se derivan a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéutica mente aceptables figuran las sales de aminas primarias, secunda rias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también ami nas sustituidas que no se presentan naturalmente ami nas ciclicas como también resinas de intercambio iónico básico, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucarnina, glucosarnina, histidina, hidrabarnina, iso-propilarnina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-d-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina como también (hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo que sin embargo no ha de representar ninguna restricción.
Los compuestos de la presente invención, que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno, pueden cuaternizarse mediante agentes tales como halogenuros de alquilo (Cl-C4) como, por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo, sulfatos de dialquilo (Cl-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; halogenuros de alquilo (Clo-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estea rilo; como también halogenuros de aril-alquilo (Cl-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con tales sales es posible preparar compuestos de acuerdo con la invención, solubles tanlo en aceite como en agua.
Entre las sales farmacéuticas arriba mencionadas, que se prefieren, se consideran: acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, maleato, gluconato, hemisuccinato, hippurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo que sin embargo no ha de representar ninguna restricción.
Las sales básicas por adición de ácido de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de la manera usual. La base libre puede regenerarse mediante la puesta en contacto de la forma salina con una base y aislación de la base libre, de la manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades fisicas tales como su solubilidad en solventes polares; sin embargo, dentro de los alcances de la invención, las sales se corresponden con sus formas básicas libres correspondientes.
2 O
3 O
4 O
Como se mencionó con anterioridad, se prefieren las sales por adición de bases farmacéutica mente aceptables de los compuestos de la fórmula I con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos incluyen: sodio, potasio, magnesio y calcio. Las amidas orgánicas preferidas incluyen: N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaina.
Las sales por adición de bases de compuestos ácidos de acuerdo con la invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se obtiene la sal de la manera usual. El ácido libre puede regenerarse mediante la puesta en contacto de la forma de sal con un ácido y aislación del ácido libre de la manera usual. Las formas ácidas libres se diferencien en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en cuanto a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, dentro de los alcances de la invención las sales se corresponden a sus correspondientes formas de ácido libre.
Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene más de un grupo, que puede formar tales sales farmacéuticamente aceptables, en tal caso la invención también abarca múltiples sales. Entre las múltiples formas de sal tipicas se consideran por ejemplo bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, ctoruro trisódico y tricloruro, lo que sin embargo no ha de representar ninguna restricción.
En vista de lo anterior, puede observarse que en el presente contexto la expresión ·sal farmacéuticamente aceptable" se refiere una sustancia activa que contiene un compuesto de la fórmula I en la forma de una de sus sales, en especial cuando la forma de sal, en comparación con la forma libre de la sustancia activa o con cualquier otra forma de sal de la sustancia activa, que haya sido utilizada anteriormente, otorga propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de la sustancia activa también puede otorgar en primera instancia a dicha sustancia activa una propiedad farmacocinética deseada de la que anteriormente no habla tenido a disposición, y puede influir aún de manera positiva sobre la farmacodinámica de esta sustancia activa en cuanto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
Otro objeto de la invención son también medicamentos, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sus sales farmacéuticamente utilizables, sus lautómeros y estereoisómeros, que incluye sus mezclas en todas relaciones, como también eventualmente adyuvantes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de sustancia activa por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, de manera especialmente preferida, de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, en función del estado de la enfermedad tratada, vía de administración y la edad, peso y condición del paciente, o de las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad determinada de sustancia activa por dosis unitaria. Las formulaciones unitarias de dosificación son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, indicada con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella, de una sustancia activa. Además, es posible producir tales formulaciones farmacéuticas mediante uno de los procedimientos generalmente conocidos en la especialidad farmacológica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración a través de una vía arbitraria adecuada, por ejemplo, por v¡a oral (que incluye bucal o bien sublingual), rectal, nasal, tópica (lo que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (lo que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones puede prepararse en especial mediante todos los procedimientos conocidos en la farmacologia, para lo cual se yuxtapone, por ejemplo, la sustancia activa con la o las sustancias portadoras o el o los adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración oral pueden administrarse como unidades separadas, por ejemplo, como cápsulas o comprimidos, polvos o granulados, soluciones o suspensiones en liquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o alimentos espumados; o en forma de emulsiones líquidas de aceite en agua o de emulsiones liquidas de agua en aceite.
Así, por ejemplo, en el caso de una administración oral en forma de un comprimido o cápsula, es posible combinar los componentes sustancia activa con una sustancia portadora inerte oral, no tóxica y farmacéuticamente aceptable, tales como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, entre otros. Se preparan polvos moliendo finamente el compuesto hasta una granulometría determinada y se mezclan con una sustancia portadora farmacéutica mente aceptable que ha sido molida de manera similar, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. También puede haber presente una sustancia saborizante un agente de conservación, un agente de dispersión y un colorante.
Se producen las cápsulas preparando una mezcla pulverulenta como se describió con anterioridad y con ella se llenan vainas de gelatina preformadas. Pueden añadirse a la mezcla pulverulenta un agente de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida, antes del proceso del llenado. Puede añadirse un agente desintegrante o solubilizante
como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a efectos de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula. Además, en caso de desearse o de ser necesario, es posible incluir en la mezcla agentes ligantes, lubricantes y agentes de desintegración adecuados como también agentes colorantes. Entre los agentes ligantes adecuados se incluyen almidones, gelatinas, azúcares naturales, como, por ejemplo, 5 glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maiz, gomas naturales y sintéticas como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboxilometilcelulosas, polietilenglicol, ceras, entre otros. Entre los agentes lubricantes utilizados en estas formas de dosificación se incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloro y sodio, y otros. Entre los agentes de desintegración se incluyen sin limitación almidones, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y otros. Los comprimidos se formulan 1 0 fabricando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, o granulándola o prensándola en seco, se añade un agente lubricante y un agente de desintegración y el conjunto se comprime de manera de obtener comprimidos. Se fabrica una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto molido finamente de manera adecuada con un agente de dilución
o una base, como se describió arriba, y eventualmente con un agente ligante como, por ejemplo, carboximetilcelulosa,
un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolución como, por ejemplo, parafina, un acelerador 15 de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente absorbente como, por ejemplo, bentonita, caolin
o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granUlarse para lo cual se lo humedece con un agente ligante tal como, por ejemplo, jarabe, espuma de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y se prensa de manera de hacerla pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, es posible hacer pasar la mezcla pulverulenta a través de una máquina para fabricar comprimidos, con lo cual se originan terrones de modo irregular, 2 O que son desintegrados en forma de granulados. Los granulados pueden ser engrasados mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral, a efectos de impedir una adherencia a los moldes para la formación de los comprimidos. La mezcla engrasada se comprime seguidamente de manera de obtener comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden combinarse con una sustancia portadora inerte de libre escurrimiento y a continuación se comprimen directamente para obtener comprimidos directamente sin llevar a cabo
25 etapas de granulación o de prensado en seco. Puede preverse una capa protectora translúcido o no translúcido, consistente en un sellado de goma laca, una capa de azúcar de material polimérico y una capa lustrosa de cera. A estos revestimientos se les puede añadir colorantes, a efectos de poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.
Los liquidos orales, tales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elixires, pueden fabricarse en forma de dosis
3 O unitarias, de manera tal que una cantidad dada contenga una cantidad prefijada del compuesto. Los jarabes pueden fabricarse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un gusto adecuado, mientras que los elixires se preparan bajo la utilización de un vehfculo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersión del compuesto en un vehiculo no tóxico. Los mediadores de la disolución y los agentes emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos y éteres de polioxietilenosorbitol, agentes de conservación, aditivos
35 saborizantes tales como, por ejemplo, aceite de piperina o edulcorantes naturales o saca rina u otros endulzantes artificiales, entre otros, pueden eventualmente ser añadidos.
Las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral pueden eventualmente encerrarse en microcépsulas. La formulación también puede fabricarse de manera tal que su liberación sea prolongada o retardada, como, por ejemplo, mediante revestimientos o inclusión de material en forma de particulas en polimeros, ceras, y
4 O otros.
Los compuestos de la fórmula I como también sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse en forma de sistemas para el aporte de liposomas, como, por ejemplo, pequeñas vesiculas unilaminares, grandes vesiculas unilaminares y vesiculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
45 Los compuestos de la fórmula I como también sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente utilizables también pueden ser aportados bajo la utilización de anticuerpos monodonales como vehículos individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden estar acoplados con pOli meros solubles en calidad de portadores selectivos de medicamentos. Tales polímeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina,
5 O sustituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a alguna clase de polímeros biológicamente desintegrables, que son adecuados para lograr una liberación controlada de un medicamento, como, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibulírico, poliortoéster, poliacetales, polidihidroxipirano, policiaoacrilatos y copolímero del bloque de reticulación transversal o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden administrarse como
55 emplastos autónomos para un prolongado contacto estrecho con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, puede aportarse la sustancia activa del emplasto mediante iontoforesis, como en sitio en términos generales en: Phrmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, supositorios, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
2 O
3 O
4 O
5 O
Para el tratamiento de los ojos o de otros tejidos externos como, por ejemplo, boca y piel, se aplican las formulaciones preferentemente como un ungüento o crema tópicos. Para la formulación de un ungüento puede aplicarse la sustancia activa con una base una base de crema parafínica o miscible con agua. Como alternativa, es posible formular la sustancia activa en forma de una crema con una base de crema de aceite en agua o con una base de agua en aceite.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su aplicación tópica a los ojos, se incluyen las gotas oftálmicas en las que la sustancia activa está disuelta o suspendida en un vehiculo adecuado, en especial un vehiculo acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas para succionar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticos adaptadas para la aplicación rectal pueden administrarse en forma de supositorios
o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal, en las que la sustancia portadora es un sólido, contienen un polvo grueso consistente en partículas con un tamaño en el intervalo de, por ejemplo, 20-500 micrones, que se administra a modo como tabaco de rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las vias nasales desde un contenedor mantenido cerca de la nariz que contiene el polvo. Las formulaciones adecuadas para la administración como spray nasal o gotas nasales con un liquido en calidad de sustancia portadora abarcan las soluciones de sustancia activa en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalación comprenden polvos o nieblas de particulas finas, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores de dosificación presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración vaginal pueden administrarse en forma de pesa rios, tampones, cremas, geles, espumas o formulaciones de spray.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos mediante los cuales la formulación se mantiene isotónica con la sangre del receptor sometido a tratamiento, como también suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspenSión yespesantes. Las formulaciones pueden proporcionarse en contenedores de dosis individuales o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y frascos sellados, y almacenarse en estado secado por congelación (liofilizados), de manera tal que solamente la adición del liquido portador estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, sea requerida inmediatamente antes de la utilización. Las soluciones y suspensiones inyectables de acuerdo con una receta pueden fabricarse a partir de polvos, granulados y comprimidos, estériles.
Se da por entendido que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial en lo que precede, también pueden contener otros agentes usuales en la especialidad relacionados con el tipo correspondiente de la formulación; por ejemplo las formulaciones adecuados para la administración oral pueden contener sustancias saborizantes.
Una cantidad terapéutica mente efectiva de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso corporal del animal, el estado exacto de la enfermedad que requiere el tratamiento como también de su gravedad, la aptitud de la formulación como también de la vía de administración, y se decide en última instancia por el médico o bien veterinario a cargo. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de un crecimiento neoplásico, por ejemplo, un carcinoma de intestino grueso o de mama, se halla por lo general el intervalo de 0,1 a 100 mglkg de peso corporal del receptor (un mamifero) por dia, y de manera tipica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Por lo tanto, para un mamifero adulto de 70 kg de peso, la cantidad real dia ria estaria habitualmente entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis diaria o puede administrarse usualmente en una serie de dosis parciales (como por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dias, de manera tal que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una salo solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de los mismos puede establecerse como u na proporción de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invención de por sí. Puede considerarse que las dosificaciones similares son adecuadas para tratamiento de los otros estados de enfermedad anteriormente mencionados.
Otro objeto de la invención son además medicamentos que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y{o también sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluye sus mezclas en todas las relaciones, y por lo menos otro otra sustancia activa como medicamento.
También se describe un kit consistente en los envases separados de:
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(a)
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y{o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros, farmacéutica mente aceptables, que incluye sus mezclas en todas las relaciones; y
(b)
una cantidad efectiva de otra sustancia medicamento.
El kit contiene recipientes adecuados tales como bolsas o cajas de cartón, botellas individuales, frascos o ampollas. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas en los que se halla contenida de manera correspondiente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales , tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, que incluye sus mezclas en todas las relaciones, y una cantidad efectiva de otra sustancia medicamento, disuelta o en forma liofilizada.
UTILIZACiÓN
La invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención para ser utilizados en el tratamiento de cáncer, shock séptico, glaucoma de ángulo abierto primario (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamación crónica y{o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
Se describe la utilización de los compuestos de la fórmula I para la producción de un medicamento para el tratamiento de cáncer, shock séptico, glaucoma de ángulo abierto primario (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamación crónica yfo enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
Se describe un método para el tratamiento de un mamifero, que sufre de una dolencia seleccionada entre el cáncer, shock séptico, glaucoma de ángulo abierto primario (POAg), hiperplasia, artritis reumaloide, psoriasis, alerosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamación crónica y{o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en un mamifero.
La invención se refiere, además, a los compuestos de acuerdo con la invención para ser utilizado en el tratamiento de cáncer, shock séptico, glaucoma de ángulo abierto primario (POAG), hiperplasia, aterosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamación crónica, enfermedades neurodegenerativas, artritis reumatoide (RA), lupus eritematoso sistémico (SLE), sindrome de Sjorgren, sindrome de Aicardi-Goutiéres, lupus Chilblain, vasculopatia retinal, leucodistrofia cerebral (RVCL), esclerosis sistémica, miositis, soriasis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedad inflamatoria de los intestinos (IBO), obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 (N100M) y{o sindrome metabólico.
Los compuestos de la presente son adecuados como sustancias farmacéuticamente activas para mamiferos, en especial para seres humanos, para el tratamiento y para el combate de enfermedades cancerosas y enfermedades inflamatorias.
El huésped o paciente puede ser de cualquier especie de mamifero, por ejemplo, un especie de primate, en especial seres humanos, roedores, que incluye ratones, ratas y cánceres, conejos, caballos, vacas, perros, gatos etc. Los modelos an imales son de interés para las investigaciones experimentales, por el hecho de poner a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los humanos.
La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos ;n vitro . Tipicamente se combina un cultivo de las células con un compuesto de acuerdo con la invención bajo diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que los medios activos como anti-lgM induzcan una respuesta celular como expresión de un biomarcador de superficie, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para los ensayos;n v;tro pueden utilizarse células cultivadas tomadas de la sangre ode una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superfiCie expresada se aprecia mediante citometria de flujo pasante, pudiéndose utilizar anticuerpos especiales que reconocen el marcador.
La dosis varia en función del compuesto especifico utilizado, de la enfermedad especifica, del estado del paciente, etc. Tipicamente una dosis terapéutica es suficiente para reducir una población celular indeseada en los tejidos diana, conservándose la capacidad vital del paciente. Por lo general, se continúa con el tratamiento hasta que se haya una reducción considerable, por ejemplo, de por lo menos aproximadamente el 50% de la carga celular, y puede continuarse hasta que esencialmente ya no se detecte ninguna célula indeseable en el cuerpo.
Para la identificación de una via de transmisión de señales y para la detección de interacciones entre diferentes vias de transmisión de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivos celulares (Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) Y modelos de animales transgénicos
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(White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de la transmisión de señales es posible utilizar compuestos interacción, para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden utilizarse como reactivos para ensayar las vías de transmisión de señales dependientes de las quinasas en animales ylo en modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de las quinasas es una técnica bien conocida por el experto en la técnica. Sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de la quinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Let!. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o de la proteína de mielina básica han sido descritos en la bibliografia especializada (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para la identificación de los inhibidores de quinasas, se dispone de varios sistemas de ensayo. En el caso del ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) Y del ensayo de FlashPlate se mide la fosforilación radioactiva de una proteina o de un péptido como sustrato con ATP . En caso de haber presente una unión inhibidora, no puede detectarse ninguna señal radiactiva o a lo sumo una senal radioactiva disminuida. Además, las tecnologías de Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) y de la polarización por fluorescencia (FP) son útiles como procedimientos de ensayo SiIls et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros procedimientos de ensayo ELlSA no radiactivos utilizan fosfoanticuerpos específicos (Fosfo-AK). El Fosfo-AK se liga a solamente el sustrato fosforilado. Esta ligación puede detectarse mediante un segundo anticuerpo antioveja conjugado con peroxidasa mediante quimioluminiscencia «Ross et al. , 2002, Biochem . J. ).
Se describe la utilización de los compuestos de la fórmula I ylo de sus sales, tautómeros y solvatos fisiológicamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención del cáncer.
Los carcinomas preferidos para el tratamiento proceden del grupo del carcinoma cerebral , carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de garganta, de cabeza y carcinoma pulmonar, carcinoma, cáncer de intestino. Otro grupo preferido de formas de cáncer son leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma y cáncer de mama.
Se describe la utilización de los compuestos de la fórmula I ylo de sus sales, tautómeros y solvatos, fisiológicamente aceptables, para producir un medicamento destinado al tratamiento ylo para el combate de una enfermedad originada por tumores, en un mamífero, en donde mediante este procedimiento a un mamífero enfermo, que necesita un tratamiento de este tipo, se le administra una cantidad terapéutica mente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. La cantidad terapéutica depende de la correspondiente enfermedad y puede ser determinada en especial por el especialista sin mayor complicación.
Se prefiere especialmente la utilización para el tratamiento de una enfermedad, siendo la enfermedad cancerosa un tumor sólido
El tumor sólido se selecciona preferiblemente del grupo consistente en los tumores de los epitelios laminares, de la vejiga, del estómago, de los riñones de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de garganta, de cabeza ylo de los pulmones.
El tumor sólido se selecciona preferiblemente del grupo consistente en adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
También se prefiere la utilización para tratar un tumor del sistema sanguíneo e inmunológico, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo consistente en leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfática aguda ylo leucemia linfática crónica.
Otro objeto de la invención es la utilización de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de patologías osteológicas, en donde la patología osteológica se selecciona del grupo consistente en osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
Los compuestos de la fórmula I también pueden administrarse en conjunto con otros agentes terapéuticos bien conocidos, que han sido elegidos por su correspondiente aptitud para la dolencia tratada.
Los compuestos de la presente son también adecuados para su combinación con agentes anticáncer conocidos. Entre estos agentes anticáncer conocidos figuran los siguientes: moduladores del receptor de los andrógenos, moduladores del receptor de los retinoides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil
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proteintransferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la HIV-proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa como también otros son inhibidores de la angiogénesis. Los compuestos de la presente son especialmente adecuados para su utilización conjunta con la radioterapia. La expresión "moduladores de los receptores de los estr6genos", se refiere a compuestos que perturban la ligación de los estrógenos a los receptores o los inhiben especifica mente de manera independiente de cómo suceda. Entre los moduladores de los receptores de estrógeno se incluyen por ejemplo el Tamoxifeno, Raloxifeno, Idoxifeno, LY353381, LY 117081, Toremifeno, F ulvestrant, 4-[7-(2 ,2-d imelil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[ 4-[2 -( 1-piperidi n il)-etoxi]fen il]-2H-1-benzopiran-3-il]fen il-2,2dimetilpropanoato, 4,4-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646, lo que sin embargo no ha de representar ninguna restricción.
La expresión "moduladores de los receptores de andrógenos" se refiere a composiciones que perturban o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, específicamente de manera independiente de cómo suceda. Entre los moduladores de los receptores de andrógeno se encuentran por ejemplo Finasterid y otros inhibidores de la 5areductasa, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol y Abirateron-acetato.
La expresión "moduladores de los receptores de retinoides· se refiere a compuestos que perturban o inhiben la unión de los retinoides al receptor, y específicamente de manera independiente de cómo sucede. Entre tales moduladores de los receptores de retinoides se encuentran por ejemplo Bexaroten, Tretinoina, ácido 13-cis-retínico, ácido 9-cisretínico, una difluorometil-ornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenil-retinamida.
La expresión "agente citotóxico" se refiere a compuestos que en primera linea, por acción directa sobre la función celular, conducen a la muerte celular o inhiben la miosis de las células o la perturban, entre ellos agentes de alquilación, agentes intercalantes, inhibidores de la microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa.
Entre los agentes citotóxicos se incluyen por ejemplo Tirapazimina, Sertenef, Caquectiona, Ifosfamida, Tasonermina, Lonidarnina, Carboplatino, Altretamina, Prednimustina, Dibromdulcita, Ranimustina, Fotemustina, Nedaplatino, Oxaliplatino, Temozolomida, Heptaplatino, Estramustina, Improsulfan-tosilato, Trofosfamida, Nimustian, Dibrospidio cloruro, Pumitepa, Lobaplatino, Satraplatino, Profiromicina, Cisplatino, lrofulven, Oexifosfamida, cis-Amindicloro(2metilpiridin)platino, BeociIguanina, G/ufosfamida, GPX1 00, tetra cloruro de (trans,trans,trans}-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)mu-[diamin-platin(II)]bis[diamin-(cloro)platino(II)], Diarizidinilspermina, Arsentrióxido, 1-( 11-Dodecilamino-1 0hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, Zorubicina, Idarrubicina, Daunorubicina, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicina, Pinafid, Valrubicina, Amrubicina, Antineoplaston, 3~min0-3'-fTlOffoIino-13-desoxo-10-t1idroxicarminomicina, Annamicina, Galarubicina, Elinafid, MEN10755 y 4-0esmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-melilsulfonildaunorubicina (véase el documento WO 00f50032), lo que sin embargo no ha de representar ninguna restricción.
Entre los inhibidores de la microglobulina se incluyen por ejemplo Paclitaxel, Vindesin-sulfato, 3',4-Dideshidro-4'desoxi-8'-norvincaleucoblastina, Oocetaxol, Rhizoxina, Dolastatina, Mivobulin-isetionato, Auristatina, Cemadotin,
RPR109881 ,
BMS184476, Vinflunina, Criptoficinan, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4
metoxifenil)bencensulfo na mida , Anh idrovi nblastina,
N ,N-di metil-L -valil-L -valil-N-metil-L -valil-L -prolil-L -prolin-t
butilamida, TOX258 y BMS188797.
Los inhibidores de topoisomerasas incluyen, por ejemplo, Topotecan, Hycaptamina, Irinotecan, Rubitecan, 6etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-chartreusina, 9-Metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2(6H)propanamina, 1-Amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12Hbenzol de] pirano[3' ,4': b,7]indolizino[1 ,2b )-quinori n-1 O ,13(9H, 15H}-diona, Lurtotecan, 7 -[2-(N-isopropilamino )etil)(20S}-camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, Etopósido-fosfato, Tenipósido, Sobuzoxan, 2'dimetilamino-2'-desoxi-etoposid, GL331 , amida de ácido N-[2-(dimetilamino)etil)-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3b]ca rbazol-1-carboxilico, AsuJacrin, (5a, 5aB,8aa, 9b)-9-[2 -[N-[2 -(d imetila mi no)etil]-N-metila mino ]etil]-5-[4-hid roxi-3,5di metoxifenil)-5 ,5a ,6, 8,8a, 9-hexohid ro-fu ro(3',4·:6, 7)nafto(2,3-d )-1 ,3-dioxol -6-ona, 2 ,3-(metilendioxi)-5-metil-7 -hidroxi8-metoxibenzo[ c )fena ntridin io, 6,9-Bis[(2-a m inoetil )amino)benzo-[g) isoqu i nol in-5, 1 O-d iona, 5-(3-a mi nopropila mino}7, 1 0-dihidroxi-2-(2-hidroxietil-aminometil)-6H-pirazolo[4,5, 1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7 -metoxi9-oxo-9H-thoxanten-4-ilmetil]formamida, amida de ácido N-(2-(dimelilamino)-etil)acridin-4-carboxilioo, 6-[[2(dimetilamino)-etil)amino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c)quinolin y Dimesna.
Entre los "agentes antiproliferativos· se consideran oliganucleótidos de ARN y AON antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 Y INX3001, como también antimetabolitos tales como Enocitabina, Carmofur, Tegafur, Pentostatina, Doxifluridina, Trimetrexato, Fludarabina, Capecitabina, Galocitabina, Cytarabin-ocfosfato, Fosteabinhidrato de sodio, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurina, Oecitabina, Nolatrexed, Pemetrexed, NelzéJ"abin, 'l-Oesoxi2'-metildencitidina, 2'-FIuorornetileo-2'-desox icitidina, N-[5-(2 ,3-dih idrobenzofu ril)sulfonil)-N' -(3 ,4-d iclorofen il)u rea, N6-[4desoxi-4-[N2-[2(E),4(E}-tetradecadienoil]glicilamino)-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil)adenina, Aplidina, Ecteinascidin, T roxacita bina, ácido 4-[2 -Amino-4-oxo-4, 6,7 ,8-tetra hid ro-3H-pirimid ino[5 ,4-b JI 1 ,4]tiazi n-6-il-(S)-etil)-2 ,5tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-Fluoroacilo, Alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloxi-metil}-4-formil-6metoxi-14-oxa-1 , 11-diazatetraciclo(7,4,1 ,O,O}-tetradeca-2 ,4,6-trien-9-ilacético, Swainsonina, Lometrexoi, Oexrazoxan, Metioninasa, 2-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-Arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehidtiosemicarbazon. Los ~agentes antiproliferativos" también incluye otros anticuerpos monoclonales contra factores de
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crecimiento que ya fueron presentados como -inhibidores de angiogénesis' , tales como Trastuzumab, como también genes supresores de tumores, como p53, que son entregados por entre medio de transferencia de gen mediada mediante virus recombinante (véase por ejemplo la Patente US N.~ 6,069, 134).
Ensayo para la inhjbiciÓn de IKKE
Ensayo de IKKE-quinasa (IKKepsilon)
Resumen
El ensayo de la quinasa se !levó a cabo como ensayo de Flashplate de 384 cavidades (por ejemplo, para la medición por Topcount).
1 nM de IKKE, 800 nM de péptido IkBa biotinilado, (19-42) (Biotin-C6-C6-GLKKERLLODRHOSGLDSMKDEE) y 10 ¡JM ATP (salpicado con 0,3 ¡JCi 33P-ATPICavidad) fueron sometidos a incubación en un volumen total de 50 ¡JI (10 mM MOPS, 10 mM de acetato de Mg, 0,1 mMde EGTA, 1 mM de ditiotreito!, 0,02 % de Brij35, 0,1 % de BSA, 0,1 % de BioStab, pH 7,5) con o sin el compuesto de ensayo durante 2 horas a 30 ~C. Se detuvo la reacción con 25 ¡JI de 200 mM de EDTA. Después de 30 min a temperatura ambiente se retiró el liquido y se lavó cada vez tres veces con 100 ¡JI de solución de cloruro de sodio al 0,9%. La reacción no específica se determinó en la presencia de 3 ¡JM de MSC2119074 (BX-795). La radioactividad se midió con un instrumento Topcount (PerkinElmer). Los resultados (por ejemplo, valores de ICso) fueron calculados mediante el Programm-Tools (por ejemplo, AssayExplorer, Symyx) puesto a disposición por la División IT.
Ensayo para la inhibición de TBK1
Ensayo de enzima
Resumen
El ensayo de la quinasa se llevó a cabo como ensayo de Flashplate de 384 cavidades (por ejemplo, para la medición por Topcount).
0,6 nM de quinasa de ligación TANK (TBK1), 800 nM de péptido biotinilado derivado de MELK (Biotin-Ah-AhAKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) y 10 ¡JM de ATP (salpicado con 0,25 ¡JCpCi 33p-ATPICavidad) fueron sometidos a incubación en un volumen tata' de 50 ¡JI (10 mM de MOPS, 10 mM de acetato de Mg, 0,1 mMde EGTA, 1 mM de ditiotreitol, 0,02 % de Brij35, 0,1 % de BSA, 0,1 % de BioStab, pH 7,5) con o sin el compuesto de ensayo durante 2 horas a 30 oC. Se detuvo la reacción con 25¡J' de 200 mM de EDTA. Después de 30 min a temperatura ambiente se retiró el líquido y se lavó cada vez tres veces con 100 ¡JI de solución de cloruro de sodio al 0,9%. La reacción no específica se determinó en la presencia de 100 nM de estaurosporina. La radioactividad se midió con un instrumento Topcount (PerkinElmer). Los resultados (por ejemplo, los valores de ICso) fueron calculados mediante el ProgrammTools (por ejemplo, AssayExplorer, Symyx) puesto a disposición por la División IT.
Ensayo de células
Inhibidores de la respuesta a la dosis de fosfo-IRF3 a Ser 386 célula/MDAMB468I1NHIFOSIIMAGfpIRF3
1 . Alcances
Si bien TBK1 e IKKE se conocen principalmente como sustancias clave en la respuesta inmune innata, los hallazgos recientes indican un papel para TBK1 e IKKI: en la transformación oncogénica inducida por Ras. TBK1 se identificó como un efector de RalB en la vía del factor de intercambio de nucleótidos guanina (GEF, Guanine Nucleotide Exchange Factor) tipo Ras (Ral) requerido para la transformación inducida por Ras. TBK1 activa directamente IRF3, que se homodimeriza durante la fosforilación y que se traslada al núcleo, donde activa procesos relacionados con la inflamación, la inmune regulación, la supervivencia celular y la proliferación.
Este ensayo se diseñó para evaluar la efectividad/potencia de los compuestos inhibidores de TBK111KKE basado en la detección inmunocitoquimica de Fosfo-IRF3 nuclearmente localizado, un objetivo inmediatamente después de TBK1. El tratamiento con ácido poliinosina politididílico (poli (IC), un análogo sintético del ARN bicatenario (dsARN), un patrón molecular asociado con la infección viral y reconocida por el receptor 3 similar a Tol1 (TLR3), se utiliza para inducir la actividad de TBK111KKE y la fosforilación de IRF3 en Ser386.
2. DESARROLLO DEL ENSAYO
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Primer día: las células MDA-MB-468 se desprenden con HyQ-Tasa, se cuentan y se siembran sobre una placa de 384 cavidades con superficie TC y fondos translúcido con una densidad de 10,000 células por cavidad en un volumen total de 35 ~I de medio completo. Como alternativa, las células se siembran directamente desde viales de vidrio congelados.
Segundo día: las células se tratan previamente con compuestos inhibidores durante 1 h antes de la estimulación con Poli (I:C). Después de 2 h de incubación con Poli (I:C), las células se fijaron en (para)formaldehído (PFA) y se permeabilizan con metanol (MeOH). A continuación se bloquean y se incuban con un anticuerpo anti-plRF3 a 4 oC durante la noche.
Tercerdra: el anticuerpo primario se elimina por lavado, se agrega un secundario conjugado AlexaFluor488, las células se tiñen con contraste con yoduro de propidio, seguido de la adquisición de imágenes en un lector de contenido ultra elevado IMX.
3. Reactivos, materiales Células: ATCC HTB 132, Burger lab (MP-CB 2010-327 o MOA-MB-468 f10) Medio de plateado = medio de cultivo RPMI 1640, Invitrogen # 3870 FCS al 10%, Invitrogen # 10270-106 2 mM de Glutamax, Invitrogen #35050-038 1 mM de piruvato de sodio, Invitrogen # 11360 PenfEstrep al 1 % 37 oC, C02al 5% Placas: placas de cultivo celular de 385 cavidades con fondo negroftranslúcido, Falcon #35 3962 o Greiner #781090 Subcultivo: HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030,01 Otros reactivos: POli(I:C) (lMW), Invitrogen # t1rl-picw (preparar 20 mgfml de solución madre en PBS estéril, desnaturalizar durante 30
min a 55 oC en baño de agua, enfriar lentamente a temperatura ambiente, almacenar en alícuotas a 20 oC). Inhibidor de referencia: MSC2119074A-4 = BX-795 (IC50 : 200-800n M) Control de inhibición: 10 ~M MSC2119074A-4 = BX-795 Controles neutros; DMSO al 0,5%, En cada ensayo se obtiene una curva de dosis-respuesta de 10 puntos con MSC2119074A-4 = BX-795. HEPES, Merck#1,10110 PBS 1x OPBS , Invitrogen # 14190 Formaldehido (libre de metanol, 16%, calidad EM ultrapura), Polysciences # 18814 (almacenamiento a temperatura
ambiente), concentración final 4% Metanol, Merck # 1,06009,1011 (preenfriado a -20 oC) Suero de cabra PAA # 815-035 (almacenamiento a 4 oC, -20 oC a largo plazo), concentración final: 10% BSA (libre de IgG y Proteasa, 30%), US-Biological # A1317 (almacenamiento a 4 oC , -20 oC a largo plazo),
concentración final : 2%
Detergente Tween 20, Calbiochem # 655204 (almacenamiento a temp. ambiente), (preparara solución madre a110%
en agua, concentración final : 0,1%)
MAK de conejo anti-pIRF-3, Epitomics # 2526-8 (almacenamiento a -20 oC), concentración final: 1 :2000 en P8Sf 2%
BSA
S
Alexa FluorZiege-anti-conejo-488, Invitrogen #A11034 o # A11008 (almacenamiento a 4 oC, oscuridad) , concentración
final : 1:2000 en PBS I 2% de BSA f 0,1 % de Tween
Yoduro de propidio PI), Fluka # 81845, 1 mgfml en H20 (almacenamiento a 4 oC, oscuridad),
Concentración fi nal: 0,2 mg/ml
4. Desarrollo
1 0
Sembrar 10,000 célulasfcavidadf35 !JI RPMI completo + 10% FCS en placas de cultivo de 384 cavidades con fondo
negrof translúcido
¡
Incubar durante 2 horas a temperatura ambiente en el banco, seguido por otra incubación durante 22 h a 37 oC, C02
aI5%y90%de HR.
15
Tratamiento del compuesto: añadir 5 !JI de compuestos prediluidos, estándar o reactivos de control
(concentración 8 veces)
Dilución verbo de soluciones madre de DMSO en 20 mM de HEPES pH 7,2;
Concentración final de DMSO: 0,5%
20
Dilución seriada de Verbo A partir de solución madre 10 mM (Remp) 10 etapas ,
3,16 veces en DMSO
2,30 !JM , 9,49 !JM, 3 !JM, 0,95 !JM, 0,3 !JM; 0,095 !JM, 0,03 !JM , 0,00955 !JM
0,03 !JM , 0,00955 !JM
Incubar durante 60 min a 3rC, CV02 al 5% y 90% de HR.
25
Tratamiento de estimulación: añadir a todas las cavidades excepto cont roles no estimulados 10 !JI de Poli (I:C), de
manera de lograr una ooncentración final de 100 !JgfmL (Solución madre 20 mgfml -7 1 :40 en PBS) (concentración 5
veces.)
Incubar durante 120 minutos a 37 oC, C02al 5% y 90 % de HR.
30
Retirar por completo el material sobrenadante por aspiración
Fijar las célula s: añadir 100 !JI de paraformaldehido a14% en PBS
Incubar durante 15 min a temperatura ambiente
23
Lavar 3x con 80 1.11 de PBS (Tecan Powerwasher), retirar por completo el material sobrenadante por aspiración Colocar la placa sobre hielo
5
Permeabilizar las células: añadir rápidamente 100 !JI de MeOH frio a -20 oC (preenfriar el contenedor) Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente o a 4 oC
Lavar una vez con 80 !JI de PBS (Tecan Powerwasher), retirar por completo el material sobrenadanle por aspiración
10
Bloquear la ligación no especificada: añadir 301.11 de suero de cabra al 10% en PBS /2 % de BSA Verter sobre el Multidrop Combi (17 Segundos) Incubar durante 60 minutos a 37 oC
15
Retirar por completo el material sobrenadanle por aspiración Tineión primaria: añadir 251-11 de anticuerpo primario 1 :2000 diluido en PBS t 2 % de BSA Verter sobre el Multidrop Combi (17 Segundos) Incubar durante la noche a 4 oC
2 O
Lavar 3x con 80 !JI de PBS (Tecan Powerwasher), retirar por completo el material sobrenadante por aspiración
25
Tinción secundaria y tinción de caracterización; añadir 25 !JI de anticuerpo secundario (1 :2000) y 0,2 m gfml de ioduro de propidio en PBSt 2 % BSN 0,1 % de Tween Verter sobre el Multidrop Combi (17 Segundos) Incubar durante 75 minutos a 37 OC
Lavar 3x con 80 !JI de PBS (Teca n Powerwasher), retirar por completo el material sobrenadante por aspiración.
30
Añadir 80 !JI en todas las cavidades Sellar las placas con un sellado adhesivo translúcido
Tomar imagen con IMX Ultra (Metaexpress 3,1. Ajustes de escaneo TBK_ 10xyin8)
Análisis de imagen (Metaexpress 3,1. <cell scoring>, TBK1-Cellscoring)
Análisis de datos e infonne con el Assay-Explorer 5
Condiciones de HPLC/HPLC-MS
HPLCfMS: Condiciones A
Columna: perionnance de Chromolith ROO RP-18e , 100 x 3 mm2
1 0
Grad iente : A: B = 99:1 a 0:100 in 3,5 min
Caudal de flujo: 2,0 mlfmin
Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05 %
Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,04 %
Longitud de onda ; 220 nm
15
Espectroscopia de masa : modo positivo
HPLCfMS Condiciones B
Columna : perionnance de Chromolith ROO RP-18e , 50 x 4,6 mm2
Grad iente : A: B = 96:4 a 0:100 en 2,8 min
Caudal de flujo: 2,40 mUmin
2 O
Eluyente A: Agua + ácido fónnico al 0,05 %
Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,04 %
Longitud de onda: 220 nm
Espectroscopia de masa: modo positivo
HPLCfMS Condiciones C
25
Columna: periormance de Chromolith ROO RP-18e , 100 x 3 mm2
Grad iente : A: B = 99:1 a 0:100 en 1,8 min
Caudal de flujo: 2,0 mlfmin
Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05 %
Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,04 %
3 O
Long itud de onda ; 220 nm
Espectroscopia de masa: modo positivo
25
2 O
Ejemplo de referencia 1
La preparación de 5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo rA1") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
o-C°
eN
ro
PdCI¡(PPh~J
C~co, O-"\...J
NaHCO,
DMF/Hp
TI-lF
N ' "O
"0 ~ Ó N""
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno de 384 mg (1,00 mmol), 1-(bencen-sulfonil)-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridina, 362 mg (1,10 mmol) de 2-tetrahidropiran-4-iloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 )3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (preparación descrita en el documento WO 2011/046970) y 101 mg (1,2 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mI de agua se calienta bajo agitación a 40 oC. Luego se añaden 14,0 mg (0,02 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (11). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 oC y a esta temperatura se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: 1-(bencensulfonil}-3-(3-metil-4-tetrahidropiran-4-iloxi-fenil)pirrolo[2,3-b]piridina en forma de polvo gris; HPLC/MS (B): 2,47 min, [M+H] 460.
A una suspensión de 436 mg (0,95 mmol) de 1-(bencensulfonit)-3-(3-metil-4-tetrahidropiran-4-iloxi-fenil)pirrolo[2,3b)piridina en 8 mi de THF se añaden 8 mi de 2,2,2-trifluoroetanol y 928 mg (2,85 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agita durante 7 horas a 80 oC, se enfría hasta temperatura ambiente y se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase or9ánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente: 5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (B): 1,92 min, [M+H] 320;
lH RMN (400 MHz, DMSO-de) O [ppm] = 11 ,94 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,3, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,92 (d , J =2,2, 1 H), 7,41 (d, J = 8,9, 1H), 7,16 (dd, J = 7,9, 4,8 1H), 4,84 (ti, J = 7,8, 3,8, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (ddd, J = 11,5, 8,3, 3,1, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
De manera analoga se obtiene:
5-( 4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzon itrilo
('A2")
\
N H a partir de 1-(bencensulfonil}-3-yodo-4-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina (preparación descrita en el documento WO 2011/008915); HPLCfMS (A): 1,85 min, [M+H] 350; 5-(6-metoxi-1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridin-3-il}-2 -tetra hid ropira n-4-iloxi-benzon itrilo ('A3")
\
O ,y ~
N H a partir de 1-(bencensulfonil}-3-yodo-6-metoxi-pirrolo[2,3-b)piridina; HPLC/MS (A): 2,71 min, [M+H[ 350.
Ejemplo 2 La prepa ración de 5-[5-( 1-metil pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b )pi ridi n-3-il)-2 -tetrahidropiran-4-iloxi-benzon itrilo (" A4") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
THF
1"
<
N
H
A partir de 1-(bencensulfonil}-3-bromo-5-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b)piridina (síntesis descrita en el documento
WO 2009/054941) se prepara de manera análoga al Ejemplo 1 el compuesto 5-[5-(1 -metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3
b)piridin-3-il)-2-tetrahidro-piran-4-iloxi-benzonitrilo; cristales ligeramente amarillos; HPLCfMS (B): 1,92 min, [M+H) 400;
10 lH RMN (500 MHz, DMSO-dR) i5 [ppm) = 11,91 (d, J = 1,7, 1H), 8,53 (d, J = 2,0, 1 H), 8,35 (d, J = 1,8, 1H), 8,23 (s, 1 H), 8,06 (d , J = 2,3, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,3, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,6, 1H), 7,41 (d, J = 8,9, 1H), 4,85 (ti, J = 7,7, 3,7, 1H), 3,89 (m, 5H), 3,56 (ddd, J = 11,4, 8,3, 3,1 , 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo de referencía 3
Trin uoroel¡¡nol
THF
2 O
3 O
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 4,63 g (10,0 mmol), 1-(bencen-sulfonil}-5-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3-b)piridina, 3,62 g (11,0 mmol) 2-tetrahidropiran-4-iloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 1,01 g (12,0 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 20 mi de DMF y 10 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 GC. Luego se añaden 140 mg (0,20 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (11). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 oC y a esta temperatura se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: 5-[1(bencensulfonil}-5-bromo-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales de color gris claro; HPLCIMS (A): 3,32 min, [M+H) 5381540;
lH RMN (400 MHz, DMSQ-d6) i5[ppm) = 8,57 (d, J = 2,1, 1H), 8,53 (d, J = 2,1, 1H), 8,37 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,3, 1 H), 8,16 (d, J = 7,3, 2H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,8, 2H), 7,44 (d, J = 9,0, 1H), 4,90 (dt, J11,7,3,9, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,4, 8,2, 3,2, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,69 (dtd, J = 12,1, 8,1,3,8, 2H).
A una suspensión de 241 mg (0,45 mmol) 5-[1-(bencensulfonil)-5-bromo-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)-2-ietrahidropiran-4iloxi-benzonitrilo en 4 mi de THF se añaden 4 mi de 2,2,2-trifluoroetanol y 438 mg (1,35 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80 GC, se enfria hasta temperatura ambiente y se divide entre THF Ysolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con ciclohexanolacelato de etilo como eluyenle: 5-(5-bromo-l Hpirrolo[2,3-b)piridin-3-il}-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales incoloros; HPLCIMS (B): 2,32 min, [M+H) 3981400;
lH RMN (400 MHz, DMSQ-d6)i5[ppm) = 12,20 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,1, lH), 8,34 (d, J = 2,1, 1H), 8,07 (d, J=2,3, lH), 8,00 (s, 1 H), 7,98 (dd, J-8 ,9, 2,4, 1H), 7,40 (d, J = 8,9, 1 H), 4,85 (tt, J = 7,6, 3,7, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,4, 8,3,3,1, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,69 (dtd, J = 12,2, 8,1, 3,8, 2H).
Ejemplo 4
La preparación de 5-[5-(4-cianofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo ("A6") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
NC
PdCliPPhJ)~
NaHCOl DMF/H10
CN
NC
trifluoroetanol THF Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 538 mg (1 ,00 mmol) de 5-[1-(bencen-sulfonil}-5-bromo-pirrolo[2,3-b)piridin-3ilj-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo, 162 mg (1,10 mmol) de ácido 4-cianofenilborónico y 101 mg (1,20 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 oC. Luego se añaden 14 mg (0,02 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (11). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 oC y a esta temperatura durante 4 dias. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con ciclohexanolacetato de etilo: 5-[1-(bencen-sulfonil}-5-(4-cianfenil)pirrolo[2,3-bjpiridin-3-ilj2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales incoloros; HPLCIMS (A): 3,55 min, [M+Hj561.
A una suspensión de 252 mg (0,45 mmol) de 5-[I-(bencensulfonil}-5-{4-ciano-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilj-2tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en 4 mi de THF se añaden 4 mi de 2,2,2-trifluoroetanol y 439 mg (1,35 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80 oC, se enfria hasta temperatura ambiente y se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de silice con ciclohexano/acetatode etilo como eluyente: 5-[5-( 4-cianofenil)-1 H-pi rrolo[2 ,3-b )piridin-3-il)-2 -tetra hidropira n-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales incoloros; HPLCfMS (8): 2,31 min, [M+H) 421 ;
S lH RMN (500 MHz, DMSO-d6) i5 [ppm) = 12,15 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,1, 1 H), 8,56 (d, J = 2,1, 1H), 8,14 (d, J = 2,3, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,3, 1H), 8,04 (d, J = 8,5, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,5, 2H), 7,42 (d, J = 8,9, 1H), 4,85 (tt, J = 7,8,3,8, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,4, 8,3, 3,1, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,69 (dtd, J = 12,2, 8,1 , 3,8, 2H).
De manera análoga se prepararon:
5-[5-[ 1-(2-morfolinoetil )pirazol-4-il]-1 H-pi rrolo[2 ,3-b ]pirid in -3-il]-2 -tetrahid ro piran-4-iloxi-benzon itrilo ("A7")
a partir de 4-[2-[4-(4,4,5 ,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il)etil]morfolina; HPLCfMS (8): 1,55 min, [M+H] 499; 5-[5-( 4-morfol mofen il)-1 H-pirrolo[2,3-b ]pi ridi n-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxibenzonitrilo) ("A8")
a partir de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil[-morfolina;
HPLCfMS (8): 2,26 min, [M+H) 481 ;
5-[5-[1-(2 -pirrolid in-1-iletil )pirazol-4-il]-1 H -pi rrolo[2 ,3-b ]pirid in-3-il]-2-tetrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo (" A9-)
a partir de 1-(2-pirrolidin-1-il-etil}-4-(4.4,5,5-tetrametil-dioxaborolan-2-il}-1 H-pirazol;
HPLCfM$ (A) : 1,83 min, [M+H]483;
5-[5-[ 1-(2-metoxietil )pi razol-4-il]-1 H-pi rrOIO[2,3-b ]pirid in-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo ("A 1 O")
a partir de 1-(2-metoxi-etil)-4-(4.4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il}-1 H-pirazol;
HPLCfMS (A): 2,30 min, [M+H] 444;
lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) i5 [ppmJ 11,90 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0, 1H), 8,36 (d, J = 2,0, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J =2,3, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,7, 2,3, 1H), 8,00 (s, 1H),7,90 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,9, 1H), 4,85 (11, J = 7,8, 3,8, 1 H), 4,29 (t,
lO J = 5,4, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,4, 2H), 3,56 (ddd, J = 11.4,8,3,3,1, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (dtd, J = 12,3, 8,1, 3,9, 2H).
Ejemplo 5
La prepa ración de 5-[2 -metil-5-( 1-metil pirazol-4-il}-1 H -pirrolo[2,3-b )piridi n-3-iIJ-2 -tetra hidropiran-4-iloxi-benzonitrilo ("A11 ") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema :
2 O
3 O
I
\ \ F'd(PPh,). 1,
NH
N~ N~
E Hy Na2C~ 1" ~
KOHfOPAF 1" "
:~ +
e, DMF1H1O N -NH N -NH
I
)l)t),OJc 1-o'Ó BJJ::D
N eN
r ~ 1 \
,N
N-I
OMAP CH1CI1 N,
~N
PdCI2(PPh.J2 NaHCO)
o~
OMFlHlO
+0
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 2,11 g (10,0 mmol) de 5-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 3,54 g (17 ,0 mmol) de éster pinacólico de ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-borónico en 30 mi de DMF se vierte una solución de 3,18 g (30,0 mmol) de carbonato de sodio en 15 mi de agua. La mezcla se calienta hasta 80 oC, se mezcla con 462 mg (0,40 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio y se agita durante 18 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se añaden 50 mi de agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: 2-metil-5-(1-metilpirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de sólido gris; HPLC/MS (A): 1,68 min , IM+H] 213.
A una suspensión de 1,70 g (8,00 mmol) de 2-metil-5-(1 -metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b[piridina en 8 mi de DMF se añaden 1,12 g (20,0 mmol) de hidróxido de potasio (en forma de polvo) y luego se añadió gota a gota una solución de 2,03 g (8,00 mmol) de yodo en 8 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se divide entre acetato de etilo y solución diluida acuosa de hidrógeno-sulfito de sodio. Las partes indisolubles se filtran por succión y se secan al vacio: 3-yodo-2-metil-5-(1 -metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de polvo gris; HPLC/MS (A): 2,45 min, [M+H] 339.
De la fase orgánica se aísla más producto después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar.
A una suspensión de 2,27 g (6,72 mmol) de 3-yodo-2-metil-5-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 14 mi de diclorometano se añaden gota a gota 82,1 mg (0,67 mmol) de 4-(dimetilamino)-piridina y luego una solución de 2,20 g (10,1 mmol) de di-ter-butildicarbonato en 7 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se lava dos veces con solución saturada de tiosulfato de sodio y una vez con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexanofacetato de etilo como eluyente: ter-butil-3-yodo-2-metil-5-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin1-carboxilato en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A): 3,35 min, [M+H] 439.
Una solución mantenida bajo nitrógeno de 285 mg (0,65 mmol) de ter-butil-3-yodo-2-metil-5-(1-metilpirazol-4il)pirroio[2,3-b]piridin-1-carboxilato, 213 mg (0,65 mmol) de 2-tetrahidropiran-4-iloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 4,56 mg (6,5 IJmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (11) en 1 mi de DMF se calienta hasta 80 oC. Después de añadir 65,5 mg (0,78 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio y 1 mi de agua, la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente: 5-[2-metil-5-(1-metilpirazol4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales de amarillo pálido; HPLCfMS (A): 2,45 min, [M+H]414.
lH RMN (400 MHz, DMSO-d(;)6 [ppm] = 11,71 (s, 1H), 8,42(d, J=2,0, 1H), 8,15(s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0, 1H), 7,89(d, J = 0,7, 1H), 7,79 (d, J = 2,2, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,3, 1 H), 7,44 (d, J = 8,8, 1 H), 4,85 (It, J = 7,8, 3,8, 1 H), 3,90 (m, 5H), 3,56 (ddd, 7=11,5, 8,4, 3,1, 2H), 2,46 (5, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,71 (dld, J = 12,3, 8,2, 3,6, 2H).
Ejemplo 6
La prepa ración de 5-[5-( 1-piperidi n-4-il-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pirid in-3-il]-2-(tetrah idro-pira n-4-iloxi)benzonitrilo (~A12") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
Q
eN
HCI '" N ,N
en dioxano N ~ "'~~,"" CH~Cll
Una solución de 96,7 mg (0,17 mmol) de éster ter-buUlico de ácido 4-(4-{3-[3-ciano-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi}-fenil]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-pirazol-1-il}-piperidin-1-carboxllico {preparado a partir de éster ter-buUlico de ácido 4-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il}-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxilicol en 1,6 mi de diclorometano se mezcla
5 con 0,4 mi de una solución 0,4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. La mezcla de reacción se deja durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se divide entre diclorometano y solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa:
5-[5-{ 1-piperid in-4-il-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridi n-3-il)-2-(tetra hid ro-piran-4-iloxi)-benzon itrilo en forma de polvo amarillo claro: HPLC/MS (B): 1,56 min, [M+H] 469;
10 lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) O[ppm) = 11,94 (s, 1H), 8,59 (d , J = 2,0, 1H), 8,41 (d, J = 2,0, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2, 1H), 8,08 (dd, J = 8,7, 2,3, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,9, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,25 (ddd, J = 11,6, 7,5, 4,1, 1H), 3,93 {m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,3, 2H), 2,66 {m, 2H), 2,06 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 1,74 (dtd, J = 12,3, 8,2, 3,8, 2H).
Ejemplo 7
15 La preparación de 2-{1-metil-piperidin-4-iloxi}-5-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il]-benzoni¡rilo ("A 13") Y de 5-{5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il}-2-(ciclopropilmetoxi)benzonitrilo ("A 14") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
F PdCI2(PPhJh
,)yCN
+ NaHCOJ Br
y
DMFJHp
B(OH),
HO
'---<l
F
CN
Br
"A14'¡
"A13"
F
CN
KOIBu
DMF
01'
CN
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 4,63 9 (10,0 mmol) de 1-(bencen-sulfonil)-5-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3
b]piridina, 1,81 9 (11 ,0 mmol) de ácido (3-ciano-4-fluoro-fenil)borónico y 1,01 9 (12,0 mmol) de hidrógeno-carbonato
de sodio en 20 mi de DMF y 10 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 ~C. Luego se anaden 140 mg (0,20 mmol)
5
de bis(trifenilfosfina}-paladio (11). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 ~C y a esta temperatura se agita durante
18 horas. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido
se filtra por succión , se lava con agua y al vacio: 5-[1-(bencensulfonil)-5-bromo-pirrolo[2 ,3-b]piridin-3-il]-2-f1uoro
benzonitrilo en forma de polvo marrón claro; HPLC/MS (B): 2,77 min, [M+H] 456/458.
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 212 mg (2,93 mmol) de ciclopropil-metanol en 0,8 mi de DMF se añadieron
10
bajo enfriamiento helado externo en forma sucesiva 269 mg (2,9 mmol) de ter-butanolato de potasio y una suspensión
de 299 mg (0,67 mmol) 5-[1-(bencensulfonil}-5-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-f1uoro-benzonitrilo en 1,6 mi de DMF
gegeben. La mezcla de reacción wird 20 horas a temperatura ambiente gerührt y luego se divide en agua y
diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una
columna de gel de silice con ciclohexanofacetato de etilo chromatografiert 5-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2
15
(ciclopropilmetoxi)benzonitrilo (~A14") en forma de cristales incoloros ; HPLCfMS (B): 2,32 min, [M+H] 398f400.
Una suspenSión obtenida bajo nitrógeno 2,28 g (5 ,00 mmol) de 5-[1-(bencen-sulfonil)-5-bromo-pirrolo[2 ,3-b]piridin-3
il]-2-fluoro-benzonitrilo, 1,14 g (5,50 mmol) de 1-metil-4-(4,4,5 ,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 504
mg (6 ,00 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 10 mi de DMF y 5 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 ~C.
Luego se añadieron 70 mg (0,10 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (11 ). La mezcla de reacción se calienta
2 O
hasta 80 oC y se agita a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura
ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se cromatografía en
una columna de gel de silice con ciclohexano f acetato de etilo como eluyente: 5-[1-(bencensulfonil}-5-(1-metil-pirazol
1 S
2 O
2 S
3 O
4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-f1uoro-benzonitrilo en forma de cristales de color gris claro; HPLC/MS (B): 2,45 min, [M+H] 458.
Una solución de 705 !JI (6,00 mmol) de l-metil-4-piperidinol en 2 mi de DMF se mezcla bajo enfriamiento helado externo en forma sucesiva con 449 mg (4.00 mmol) de ter-butanolato de potasio y 457 mg (1.00 mmol) de 5-[1(bencensulfonil}-5-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-f1uoro-benzonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 4 dias a temperatura ambiente y luego se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio Y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de silice con metanol/diclorometano como eluyente: 2-( l-metil-piperid in-4-iloxi}-5-[5-( l-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pi ridi n-3-il]-benzonitrilo ("A13") en forma de cristales de color amarillo claro;
HPLCfMS (A): 1,64 min, [M+H]413;
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) i5 [ppm] = 11,90 (d, J = 1,9, 1H), 8,53 (d, J = 2,0, 1 H), 8,35 (d, J = 1,9, 1H), 8,23 (s, 1 H), 8,04 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,4, 1 H), 7,89 (d, J = 2,6,1 H), 7,36 (d, J = 8,8, 1 H), 4,65 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 8
La prepa ración de 5-[5-[ 1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]-1 H -pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzonitrilo ("A15") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
~ eN
'1>
N
"
Una solución de 208 mg (0,405 mmol) de 2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-5-(5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1 H-pirazol4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pi ridi n-3-il}-benzonitrilo (preparado a partir de 1-[2-( tetra hid ro-pira n-2 -iloxi)-etil]-4-( 4,4,5 ,5-tetrametil-[1,3,2)dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol) en 7 mi de diclorometano se mezcla con 0,5 mi de una solución 0,4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. La mezcla de reacción se deja durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se divide entre diclorometano y solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa: 5-[5-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il)-1 H -pirrolo[2 ,3-b )piridin-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzonitrilo en forma de polvo amarillo: HPLC/MS (A): 1,83 min, [M+H] 430;
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) i5 [ppm] =11,90 (d, J = 2,2, 1 H), 8,54 (d, J = 2,0, 1H), 8,35 (d, J = 1 ,9, l H), 8,25 (s, 1 H), 8,06 (d, J=2,2, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 2,3, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (d, J=2,7, 1H), 7,41 (d, J = 8,9, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,85 (ddd , J = 11 ,8, 7,8, 3,9, 1 H), 4,18 (I, J = 5,7, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,79 (1, J = 5,6, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (dld, J = 12,3, 8,1, 3,8, 2H).
Ejemplo 9
La preparación de 5-[5-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-2-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxibenzonitrilo (~A16") se ll eva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
'. 0-0
c..,co,
Q;~ Ó-C,
trfuoroetaool
lItF
~
, '
"
A una solución de 201 mg (0,28 mmol) de éster ter-butilico del ácido 4-{4-{1-bencensulfonil-3-[3-ciano-4-(tetrahidropiran-4-iloxi}-fenil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-pirazol-1-il}-piperidin-1-carboxilico (preparado a partir de éster terbutilico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-dioxaborolan-2-il}-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxilico) en 1,1 mi de ácido
5 fórmico se agregan 0,07 mi de una solución acuosa al 35% de formaldehldo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 80 oC y luego se concentra al vacl0. El residuo se divide entre NaOH 2 N Y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con diclorometano I metanol como eluyente: 5-{1-bencensulfonil-5-[1-( 1-metil-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo en forma de polvo blanco; HPLC/MS (A): 2,17 min, [M+H] 623.
10 Una solución de 105 mg (0,168 mmol) de 5-{1-bencensulfonil-5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirroto[2,3b]piridin-3-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzonitrilo en 1,4 mi de THF se mezcla con 1,4 mi de 2,2,2-trifluoroetanol y 164 mg (0,51 mmol) de carbonato de cesio y 3 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de silice con diclorometanofmetanol como eluyente: 5-[5-[1 -(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-1 H
15 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A): 1,83 min, [M+H] 483;
lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ti [ppm] =11 ,92 (d, J = 1,7, 1 H), 8,55 (d, J = 2,0, 1H), 8,35 (d, J = 1,9, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,07 Id, J ~ 2,3, 1 H), 8,03 Idd, J ~ 8,7, 2,4, 1 H), 7,99 Id, J ~ 0,5, 1 H), 7,90 Id, J ~ 2,5, 1 H), 7,41 Id, J ~ 8,9, 1 H), 4,85 (ti, J=7,8, 3,8, 1H), 4,13 (td, J = 10,0, 4,6, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,4, 8,3, 3,1, 2H), 2,87 (d, J = 8,5, 2H),
2 O 2,22 (s, 3H), 2,03 (m, 8H), 1,69 (dtd, J = 12,3, 8,2, 3,9, 2H).
Ejemplo 10
La preparación de 5-[5-{4-metilpiperazin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo (YA17") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
2 O
3 O
A una suspensión mantenida bajo nitrógeno de 538 mg (1,00 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil)-5-bromo-pirrolo[2,3b)piridin-3-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo, 315 mg (2,10 mmol) de yoduro de sodio y 9,5 mg (0,050) de yoduro de cobre (1) en 2,0 mi de dioxano se anaden 15 1-11 de trans-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexandiamina. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con ciclohexanofacetato de etilo como eluyente: 5-[1-(bencensulfonil}-5-yodo-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de polvo incoloro: HPLCfMS (A): 3,34 min, [M+H] 586.
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 385 mg (0,662 mmol) de 5-[1-(bencen-sulfonil)-5-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo, 220 mg (1 ,04 mmol) de fosfato tripotásico, 0,124 mi (1,11 mmol) de 1metilpiperazina, 24,3 mg (0,06 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2",6·-dimetoxibifenilo y 6,8 mg (0,007 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio en 1 mi de tolueno se calienta hasta 110 oC y a esta temperatura se agita durante 4 dias. La mezcla de reacción se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de sil ice con metanolfacetato de etilo como eluyente: 5-[ 1-(bencensulfon il)-5-( 4-metilp iperazin-1-il)pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3-il]-2-tetrahid ropira n-4-iloxibenzonitrilo en forma de polvo amarillo; HPLCfMS (A): 2,11 min, [M+H] 558.
Una solución de 14 mg (0,025 mmol) 5-[1-(bencensulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en 0,3 mi de THF se mezcla con 0,3 mi de 2,2,2-trifluoroetanol y 25 mg (0,076 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 3 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con diclorometanofmetanol como eluyente: 5-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en fonna de polvo amarillo claro; HPLCfMS (A): 1,71 min, [M+H]418;
l H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ti [ppm] = 11,71 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,4, 1 H), 7,99 (d, J =2,3, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,3, 1H), 7,82 (d, J ~2,6, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,40 (d, J ~ 8,9, 1H), 4,83 (tt, J~ 7,8, 3,8, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (ddd, J ~ 11,4, 8,3,3,1, 2H), 3,18 (bs, 3H), 2,6 (senal amplia, 8H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (dtd, J = 12,3, 8,2, 3,8, 2H).
Ejemplo 11
La preparación de
5-[5-[ 1-( 4-piperid il)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo(2,3-b ]piridin-3-il)-2 -tetra hid ropira n-4
iloxi-piridin-3-carbonitrilo ("A 18"),
5-[5-[ 1-[ 1-(bencensulfonil }-4-piperidil] pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pi ridi n-3-il]-2
tetrahidropiran-4-iloxi-pirid in-3-carbonitrilo (YA19") Y
4-[5-[1-( 1-metil-4-pi peridil )pirazol-4-il]-1 H-pi rrolo[2 ,3-b ]pirid in-3-il]-2
tetra hid ropira n-4-iloxi-benzon itrilo ("A20") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
D
o
D
el ~::B-B:~ ~~eN
KO'Bu
~~eN . D N-'l.eN
y
y yHO dioxano KO'" B, Pd(PPh.JCI~ B, THF
~
PdI~h~CI~
DMF/H10
\
Q eN ,N \
N,
H
• o-C°
N
eN QN
I
N" \ ,
"A1S"
N H
2 O
2 5
3 O
4 O
5 5
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 2,32 g (22,7 mmol) de tetrahidropiran-2-01 en 10 mi de dioxano se añaden bajo enfriamiento helado externo 2,55 g (22,7 mmol) de ter-butanolato de potasio. Luego se añade gota a gota a la suspensión producida una solución de 2,47 g (11,4 mmol) de nitrilo de ácido 5-bromo-2-cloronicotinico en 10 mi de dioxano y la mezcla de reacción se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de sUice con ciclohexanofacetato de etilo como eluyente: nitrilo de ácido 5bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-nicoUnico en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (B): 2,23 min, [M+H] 283f285 .
Una solución mantenida bajo nitrógeno de 1,50 g (5,30 mmol) de nitrilo de ácido 5-bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)nicotínico y 1,75 g (6,89 mmol) de bis(pinacoloto)diboro en 10 mi de THF se mezcla con 1,56 g (15,9 mmol) de acetato de potasio seco y se agita durante 40 minutos a 40 GC. Luego se añaden 74 mg (0,11 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (11) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 80 GC. La mezcla de reacción se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con ciclohexanofacetato de etilo como eluyente: 2-tetrahidropiran-4iloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il}-piridin-3--carbonitrilo en forma de aceite amarillo; HPLC/MS (A): 3,09 min, [M+H] 331.
lH RMN (400 MHz, DMSO-de) li [ppm] = 8,59 (d, J = 1,9, 1 H), 8,30 (d, J = 1,9, 1 H), 5,40 (ti, J = 8,3, 4,0, 1 H), 3,85 (m, 2H), 3,54 (ddd, >11 ,7, 8,8, 3,0, 2H), 2,03 (ddd,J=7,8,3,82,1, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 12H).
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno de 1,11 g (2,41 mmol) de 1-(bencensulfonil}-2-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3b]piridina, 864 mg (2,65 mmol) de 2-tetrahidropiran-4-iloxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il}-piridin-3carbonitrilo y 243 mg (2,89 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 5 mi de DMF y 2,5 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 GC. Luego se añaden 34 mg (0,05 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (1). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 GC y a esta temperatura se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se cromatografia en una columna de gel de silice con ciclohexano I acetato de etilo como eluyente: 5-[1-(bencensulfonil)5-bromo-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-piridin-3-carbonitrilo en forma de polvo beige; HPLCfMS (A): 3,33 min, [M+H] 539/541.
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 696 mg (1,29 mmol) de 5-[1-(bencen-sulfonil}-5-bromo-pirrolo[2,3-b)piridin-3il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-piridin-3-carbonitrilo, 535 mg (1,42 mmol) de éster ter-butUico de ácido 4-[4-(4,4,5,5letrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il}-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico y 130 mg (1 ,55 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 2,6 mi de DMF y 1,3 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 GC. Luego se añaden 18 mg (0,03 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (11). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 GC y se agita a esta temperatura durante 4 dias. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo: ter-butil-4-[4-[1-(bencen-sulfonil)-3-(5-cian-6-tetrahidropiran-4-iloxi-3piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato en forma de espuma amarillenta; HPLC/MS (A): 3,37 min, ]M+H) 710.
Una solución de 397 mg (0,56 mmol) de ter-butil-4-[4-[1-(bencensulfonil)-3-(5-cian-6-tetrahidropiran-4-iloxi-3piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-ii]pirazol-1 -il]piperidin-1-carboxilato en 5 mi de diclorometano se mezcla con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante 4 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y solución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se separa por HPLC preparativa:
5-[5-[ 1-[ 1-(bencensulfonil }-4-piperidil] pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pi ridi n-3-il]-2-tetrahidropira n-4-iloxi-piridin-3carbonitrilo (~A19") en forma de polvo amarillento; HPLCfMS (A): 2,77 min, [M+H] 610;
l H RMN (500 MHz, DMSO-de)li ]ppm] = 12,00 (d, >2,2, 1H), 8,89 (d, >2,5, 1H), 8,62 (d, >2,5, 1H), 8,55 (d, >1,9, 1H), 8,42 (d, >1,7, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (d, >2,7, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,68 (t, >7,5, 2H), 5,38 (ti, >8,3,3,9, 1 H), 4,25 (It, >11,1,4,0, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,77 (d, >12,1, 2H), 3,56 (ddd, >11,6, 8,9, 2,9, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,75 (m, 2H);
form iato de 4-[5-[1-( 4-piperidil )pirazol-4-il]-1 H-p irrolo[2,3-b )pirid in-3-il)-2 -tetrah idropiran-4-iloxi-pirid in-3-ca rbonitrilo (~A18") en forma de polvo incoloro; HPLC/MS (A): 1,81 min, ]M+H] 470;
A una solución de 396 mg (0,56 mmol) de ter-butil-4-]4-[1-(bencensulfonil}-3-(5-cian-4-tetrahidropiran-4-iloxi-3piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato en 2,2 mi de ácido fórmico se añaden 0,13 mi de una solución acuosa al 35% de formaldehido. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 80 oC y luego se concentra al vacio. El residuo se divide entre NaOH 2 N Y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografia en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 5[1-(ben censulfonil)-5-]1-( 1-metil-4-piperid il}-pirazol-4-il] pirrolo[2 ,3-b )piridin-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-piridi n-3
2 O
3 O
carbonitrilo en forma de polvo blanco; HPLC/MS (A): 2,21 min, [M+H] 624.
Una solución de 208 mg (0,334 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil}-5-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-illpirrolo[2,3-blpiridin3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-piridin-3-carbonitrilo en 2,8 mi de THF se mezcla con 2,8 mi de 2,2,2-trifluoroetanOI y 326 mg (1,00 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 3 horas a 80 ~C. La mezcla de reacción se divide entre THF Y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografia en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 5-[5-[1-(1-metil-4pi peridi I )pi razol-4-iI1-1 H-pi rrolo[2, 3-b lpirid in-3-iI1-2-tetrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo (" A20 ") e n forma de cristales incoloros; HPLCfMS (B): 1,55 min, [M+H] 484;
lH RMN (400 MHz, DMSO-de)O [ppm] = 12,00 (d, >2,4, 1H), 8,90 (d, >2,5, 1H), 8,62 (d, >2,5, 1H), 8,57 (d, >2,0, 1H), 8,44 (d, >1,9, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (d, >2,7, 1H), 5,38 (tt, >8,3,4,0, 1H), 4 ,16 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 11 ,6, 8,8, 3,0, 2H), 2,93 (d , J = 9,0, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,06 (m, 6H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 12
La preparación de 5-[5 -(2-morfoli noetoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridi n-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzonitrilo rA21") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
Una solución mantenida bajo nitrógeno de 1,08 g (2,00 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil)-5-bromo-pirroJo[2,3-b]piridin-3il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo y 559 mg (2,20 mmol) de bis(pinacoloto)diboro en 4 mi de THF se mezcla con 2 mi de DMSO y 393 mg (4,00 mmol) de acetato de potasio seco. Luego se añaden 82 mg (0,10 mmol) de dicJoruro de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (11) y la mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente: 5-[1(bencen-sulfonil)-5-( 4,4, 5,5-tetra metil-1 ,3, 2-dioxaborola n-2-il)pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3-il]-2 -tetra hid ropira n-4-iloxibenzonitrilo en forma de aceite marrón altamente viscoso; HPLCfM$ (A): 3,50 min, [M+H] 586.
Una suspensión de 274 mg (0,468 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil)-5-(4,4,5,5-tetra-metil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonilrilo en 1 mi de THF se mezcla con 180 mg (1,17 mmol) de perborato de sodio tetra hidrato y 1 mi de agua. La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, luego se diluye con THF y se filtra. El filtrado se evapora al vacío; el residuo se extrae en agua y se mezcla con 0,5 mi de HCI 1 N. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua, se seca al aire y luego se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente: 5-[1-(bencensulfonil)-5-hidroxipirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de polvo ligeramente amarillo; HPLC/MS (A): 2,72 min, [M+H] 476.
A una solución de 139 mg (0,292 mmot) 5-[1-(bencensulfonil}-5-hidroxi-pi rrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4iloxi-benzonitrilo, 57 mg (0,44 mmol) de N-(2-hidroxietil)-morfotina y 115 mg (0,44 mmol) de trifenilfosfina en 3 mi de THF se añaden gota a gota 88,5 mg (0,44 mmol) de diisopropilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se evapora y luego se cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de
5 etilo/metanol como eluyente: 5-[ 1-(bencensulfon il)-5-(2 -morfolinoetoxi)pirrolo[2,3-b ]pirid in-3-it]-2-tetrah idro-pi ran-4iloxi-benzonitrilo en forma de espuma blanca; HPLCfM$ (A): 2,13 min, [M+H] 589.
Una suspensión de 125 mg (0,334 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil}-5-(2-morfolino-etoxi)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en 1 mi de THF se mezcla con 1 mi de 2,2,2-trifluoroetanOI y 207 mg (0,64 mmol) de carbonato de cesio y se ag ita durante 16 horas a 80 GC. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se
10 cromatografía en una columna de gel de sítice con diclorometanofmetanol como eluyente: 5-[5-(2-morfolinoetoxi}-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de polvo ligeramente ama rillo; HPLC/M$ (A): 1,75 min, [M+H] 449;
l H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 6 [ppm] = 11 ,79 (d, J = 1,7 , 1H), 8,03 (d , J = 2,6, 1 H), 8,0 (d, J = 2,3, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H), 7,86 (d, J = 2,7, 1H), 7,79 (d, J = 2,5, 1H), 7,39 (d, J =8,9, 1H), 4,83 (tt, J = 7,8, 3,8, 1 H), 4,21 (t, J = 5,8,
15 2H), 3,88 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 2,73 (t, J =5,7, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (dtd, J = 12,3, 8,1, 3,8, 2H).
Ejemplo 13
La preparación de 5-[5-[ 1-{ 4-piperidit )triazol-4-il]-1 H -pirrolo[2,3-b ]pi ridi n-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzonitrilo
rA22") Y 5-[5-[ 1-{ 1-meti 1-4-piperid il)triazol-4-il]-1 H-pirrolo[2, 3-b ]pirid in-3-il]-2-tetrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo (" A23")
se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
1" ~ N"""" t>t ~
100· C
OM' Os;o O
1. TBAFnHF
2. CUlIE1JN
).(
o
0,,\
,N N'
\ Q HCOOH
.N
H J
N.
N
.N
"A22" N
N
ID
2 O
3 O
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 538 mg (1,00 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil}-5-bromo-pi rrolo[2,3-b]piridin3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en 5 mi de DMF se añaden 70,1 mg (0,10 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (11), 5,7 mg (0,03 mmol) de yoduro de cobre (1), 416 ~I (3,0 mmol) de trietilamina y 351 mg (2,50 mmol) de trietilsililacetileno. La mezda de reacción se agita durante 18 horas a 100 GC. Se enfria hasta temperatura ambiente y se divide en agua y didorometano. La fase orgánica se lava con HCI 0,1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se extrae en ter-butilmetiléter, la suspenSión se calienta y se filtra rápidamente por succión. El filtrado se evapora y el residuo se cristaliza en ciclohexano: 5-[I-(bencensulfonil}-5-(2-trietilsililetinil)pirrolo[2,3-b)piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de polvo gris claro; HPLCfMS (A): 4,08 min, [M+H) 598.
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 466 mg (0,779 mmol) de 5-[1-(bencensulfonil)-5-(2trietilsililetinil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en 5 mi de THF se vierten 1 mi (1 mmol) de una solución 1 M de f1uoruro de tetrabutilamonio en THF y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se añaden 216 ~I (1,56 mmol) de trietilamina, 211 mg (0,934 mmol) de ter-butil-4-azidopiperidin-1-carboxilato y 7,4 mg (0 ,04 mmol) de yoduro de cobre (1). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 oC y luego se evapora al vac¡o. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sUice con metanolfacetato de etilo como eluyente: terbutil-4-[ 4-[3-(3-ciano-4-t etrah idropi ran-4-iloxi-fenil}-1 H-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-il]triazol-1-il]piperid in-l-carboxilato en forma de sólido de color crema; HPLCfMS (Al: 2,77 min, [M+H] 570.
Una solución de 138 mg (0,24 mmol) de ter-butil-4-[4-[3-(3-ciano-4-tetrahidropiran-4-iloxi-feni1)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin5-il]triazol-l -il]piperidin-1-carboxilato en 1 mi de diclorometano se mezcla con 0,5 mi de una solución 0,4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con acetona y se seca al vacío: clorhidrato de 5[5-[ 1-( 4-piperidil)-triazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-3-il]-2 -tetra hidropiran-4-iloxi-benzonitrilo en forma de sól ido amarillo: HPLCfMS (A): 1,77 min, [M+H] 470;
lH RMN (500 MHz, DMSO-ds) 6 [ppm] = 12,11 (d, >1,8, 1H), 9,10 (d, > 9,9, 1 H), 8,88 (d, >9,8, lH), 8,84 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,66 (d, >1,6, 1 H), 8,07 (d, > 2,3, 1 H), 8,02 (dd, >8,8, 2,3, 1 H), 7,97 (d, >2,6, lH), 7,46 (d, >9,0, lH), 4,88 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,4,8,3,3,1, 2H), 3,45 (d, J = 13,0, 2H), 3,16 (q, J = 12,3, 2H), 2,38 (m , 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,70 (dtd, J = 12,3, 8,1, 3,8, 2H).
A una solución de 138 mg (0,243 mmol) de ter-butil-4-[4-[3-(3-cian-4-tetrahidro-piran-4-iloxi-fenil)-IH-pirrolo[2,3b]piridin-5-il]triazol-1-il]piperidin-l-carboxilato en 0,5 mi de ácido fórmico se añaden 0,06 mi de una suspensión acuosa al 35% de formaldehido. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 80 oC y luego se evapora. El residuo se divide entre diclorometano y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de silice con didorometanofmetanol como eluyente: 5-[5-[ 1-( 1-metil-4-piperidil)triazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b )piridin-3-il)-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzonitrilo en forma de sólido incoloro; HPLCfMS (A): 1,75 min, [M+FI] 484;
lH RMN (500 MHz, DMSO-d6) O [ppm] = 12,05 (d, J = 2,1, lH), 8,79 (d, J = 1,9, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 1,7, 1 H), 8,06 (d, J = 2,3, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 2,3, 1Hl, 7,96 (d, J = 2,6, 1 H), 7,45 (d, J = 8,9, 1H), 4,85 (tt, J = 7,8, 3,8, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,89 (m, 2H), 3,55 (ddd, J = 11,4,8,3,3,1, 2H), 2,91 (d, J =9,3, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (m, 8H), 1,70 (dtd, J = 12,3,8,2, 3,8, 2H).
De manera análoga se obtienen los sigu ientes compuestos
Compuest o N.G
Estructura yfo nombre Ejemplo de síntesis análogo
-A24"
-p" Q r " -, '¡J -1; ~ , " 2-[( 3-metiloxeta n-3-il )metoxi)-5-[ 5-[ 1-( 4-pi peridil)pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b )pirid in-3il]benzonitrilo HPLCfMS (A): 1,81 min , [M+ H] 469 6
9
Q
"/"1>," 1
2-[( 3-metiloxeta n-3-il )metoxij-5-[ 5-[ 1-{ 1-metil-4-piperid il)pirazol-4-ilj-1 H-pirrolo[2 ,3-b j piridin3-iljbenzonitril0
~A26"
5-[5-[ 1-{ oxela n-3-il )pirazol-4-ilj-1 H-pi rrolo[2,3-bjpiridin-3-ilj-2-letrah idropi ran-4-iloxibenzonitril0 HPLefMS (e): 1,65 min, [M+Hj442
"A27"
5-[5-[ 1-(2-pirrol idin-1-iletil)t riazol-4-ilj-1 H-pi rrolo[2 ,3-b j pirid in-3-ilj-2-letrah idropi ran-4-iloxibenzonitrilo HPLefMS (C): 1,37 min, [M+Hj484
2 -{ oxetan-3-iloxi}-5-[5-[1-( 4-piperidil )pi razol-4-i )j-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pirid in-3-il]benzonilrilo
5-[5-[1-( 1-melil-4-piperidil)pirazol-4-il]-1 Hpirrolo[2 ,3-b ]pi ridi n-3-il]-2 -{ oxelan-3iloxi)benzonitrilo
5-[5-{ 1-metilpirazol-4-il }-1 H-pirrolo[2, 3-b ]pirid in-3-il]-2 -tetrahidropiran-4-iloxi-piridin-3ca rbonitrilo HPLe/MS (A): 2,29 min, [M+H] 401
11
~A33"
5-{5-[ 1-(2 -pi rrolidin-1 -il-etil}-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pi rrolo[2,3-b ]pirid in-3-il}-2-{tetra h id ro-pira n-4iloxi}-nicoti non itrilo HPLe/MS (A): 1.81 min, [M+H] 484 11
5-[ 5-{ 1-oxeta n-3-il-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pirid in-3-il]-2 -(tetrah idro-piran-4-iloxi)nicotinonitrilo HPLefMS (A): 2.28 min, [M+H] 443
11
~A38"
5-{5-[1-(2-metoxi-etil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pi rrolo[2, 3-b Jpirid in-3-il}-2-(telrah id ro-pira n-4-iloxi)nicolinonilrilo HPLefMS (e): 1,70 min, [M+H] 445 11
2 O
2 S
Ejemplo 14
La preparación de 5-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-(oxetan-3-iloxi}-benzonitrile rA31") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
;:y
f:.J0 °
KO'Bu
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'" HO DMF Q'eN
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NaHCO]
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Ó 0'°
OMF/Hp
I
.N 0-(:0 N, I
Cs]C03
trifluoroetanol
THF
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 4,44 9 (60,0 mmol) de 3-hidroxioxetano en 50 mi de OMF se añaden bajo enfriamiento helado externo 6,73 g (60,O mmol) de ter-butanolato de potasio. Luego se añade por goteo a la solución amarilla producida una solución de 10,0 9 (50,O mmol) de 5-bromo-2-f1uorbenzonitrilo en 50 mi de DMF y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 700 mi de agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: 5-bromo-2-(oxetan-3-iloxi)-benzonitrilo en forma de polvo blanco; HPLCfMS (A): 2.42 min, [M+H] 2541256.
Una solución mantenida bajo nitrógeno de 9,66 g (38,O mmol) de 5-bromo-2-{oxetan-3-iloxi}-benzonitrilo y 10,1 g (39,9 mrriol) de bis{pinacoloto}diboro en 80 mi de THF wird con 7,46 g (76,0 mmol) de acetato de potasio seco y 533 mg (O,76 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina}-paladio (II) y se agita durante 16 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se condensa. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexanofacetato de etilo como eluyente: 2-{oxetan-3-iloxi}-5{4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il}-benzonitrilo en forma de cristales blancos; HPLCfM$ (A): 2,83 min, [M+H] 302;
lH RMN (400 MHz, DMSQ-ds) l) [ppm] 7,91 (d, J = 1,6, 1H), 7,86 (dd, >8,5, 1,5, 1 H), 6,90 (d, > 8,5, 1H), 5,48 (m, 1 H), 4,97 (m, 2H), 4,58 {dd, >7,8, 4,7, 2H), 1,29 (s, 12H).
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 4,63 g (10,O mmol) de 1-(bencensulfonil}-4-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3b]piridina, 3,31 g (11,O mmol) de 2-{oxetan-3-iloxi}-5-(4.4,5,5-tetrametil-[1,3,2)dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo y 1,01 g (12,O mmol) de hidr6geno-carbonato de sodio en 20 mi de DMF y 10 mi de agua se calienta bajo agitación a 80 oC. Luego se añaden 140 mg (O,20 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfinarpaladio (11). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 80 "C. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezda con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío. El producto crudo se cristaliza en
2 O
isopropanol: 5-( 1-bence nsulfonil-5-bromo-1 H-pirrolo[2 ,3-b] pirid in-3-il)-2-( oxeta n-3-iloxi)-benzon itrilo en forma de polvo gris claro; HPLCfM$ (A): 3,14 min, [M+H] 510f512.
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 510 mg (1,00 mmol) de 5-(1-bencen-sulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il}-2-(oxetan-3-iloxi)-benzonitrilo, 229 g (1.10 mmol) de 1-metil-4-(4.4,5.5-tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan-2-il}-1 Hpirazol y 127 mg (1,20 mmol) carbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calienta bajo agitación a 80 GC. Luego se añaden 16 mg (0,02 mmol) de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino}-ferroceno]paladio (11). La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezda con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se cromatografia en una columna de gel de silice con acelato de etilo/melanol como eluyenle: 5-[1-bencensulfonil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-2-(oxetan-3-iloxi}-benzonitrilo en forma de vid rio marrón claro; HPLC/MS (C): 1,90 min, [M+H] 512.
Una solución de 338 mg (0,66 mmol) de 5-[1-bencensulfoni]-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2(oxetan-3-iloxi}-benzonitrilo en 2 mi de THF se mezcla con 2 mi de 2,2,2-trifluoroetanoi y 642 mg (1,97 mmol) de carbonalode cesio y se agita duranle 16 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se cromalografía en una columna de gel de silice con diclorometanolmetanol como eluyente: 5-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-2-(oxetan-3-iloxi}-benzonitrilo en forma de polvo amarillento; HPLC/MS (C): 1,58 min, [M+H] 372; 'H RMN (500 MHz, DMSO<I6) O[ppm] 11,92 (d, >2,0, 1H), 8,52 (d, >2,0, 1 H), 8,35 (d, >1,9, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,12 (d, >2,3, 1 H), 8,02 (dd, >8,7, 2,3, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, >2,7, 1 H), 6,94 (d, >8,8, 1H), 5,50 (p, >5,7, 1H), 5,00 (t, >6,9, 2H), 4,64 (dd, >7,7, 4,9, 2H), 3,89 (s, 3H).
De manera análoga se obtiene 2-(3-melil-oxelan-3-ilmetoxi}-5-[5-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-3-il]benzonilrilo (~A32"), beiges Pulver; HPLCfM$ (A):
2,26 min, [M+H] 400;
' H RMN (500 MHz, DMSO-d~) O [ppm] 11,91 (s, 1H), 8,53 (d, >2,0, 1H), 8,36 (d, >2,0, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,07 (dq, >4,6, 2,3, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, >1,2, 1H), 7,38 (d, >9,5, 1H), 4,55 (d, >5,8, 2H), 4,35 (d, >5,9, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
Ejemplo 15
La prepa ración de 2-( oxetan-3-iloxi)-5-[5-( 1-oxeta n-3-il-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2, 3-b ]pirid in-3-il]-benzon itrilo (~A34") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema :
PPh,
O'AD
THF
?a
CN a I
,r
,, 1
~
NH
\
trifluoroetanol .,_ N
PdCI2(PPhJ2
NaHC03
OMFIHp
A una solución de 3,88 9 (20,0 mmol) de éster pinacólico de ácido pirazol-4-borónico, 1,789 (48,0 mmol) de oxetan3-01 Y 6,29 9 (24,0 mmol) de trifenilfosfina en 40 mi de THF se añaden 90la a 90ta 4,76 mi (24,0 mmol) de diisopropilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se añaden nuevamente 1,78 9 (48,0 mmol) de oxetan-3-oI, 6,29 9 (24,0 mmol) de trifenilfosfina y 3,00 mi (15,1 mmol) de diisopropilazodicarboxilato y la mezcla de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de 3 O reacción se evapora y el residuo se extrae en ciclohexano. El precipitado obtenido se filtra por succión y se lava con ciclohexano. El filtrado se evapora '1 el residuo se cromatografia en una columna de gel de sUice con ciclohexanofacetato de etilo como eluyente: l-oxetan-3-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol en forma de aceite amarillo;
5 HPLefMS (A): 2,10 min, [M+H] 251; lH RMN (400 MHz, DMSO-d6)i5 [ppm] 8,07 (s, 1H), 7,72 (s, lH), 5,60(p, J = 6,9, 1H), 4,89 (m, 4H), 1,25 (s, 12H).
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 357 mg (0,70 mmol) de 5-(1-bencen-sulfonil-5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il)-2-(oxetan-3-iloxi)-benzonitrilo, 385 mg (1,54 mmol) de 1-oxetan-3-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)1H-pirazol y 141 mg (1,68 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calienta bajo
10 agitación a 80 Ge. Luego se añaden 20 mg (0,028 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (11). La mezcla de reacción se agita durante 44 horas a 80 GC. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se cromatografia en una columna de gel de silice con acetato de etilofmetanol como eluyente: 5-[1-bencensulfonil-5-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-2-(oxetan-3-iloxi)-benzonitrilo en forma de espuma amarillenta; HPLefMS (e): 1,89 min, [M+H] 554.
15 Una solución de 249 mg (0,45 mmol) 5-11-bencensulfonil-5-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-3-il]2-(oxetan-3-iloxi)-benzonitrilo en 3 mi de THF se mezcla con 2 mi de 2,2,2-trifluoroetanOI y 441 mg (1,97 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 16 horas a 80 Ge. La mezcla de reacción se evapora, se extrae en agua y se filtra. El residuo se lava con agua, se seca y se recristaliza en dimetilsulfóxido: 2-(oxetan-3-iloxi)-5-[5-(1-oxetan-3-il1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-benzonitrilo en forma de cristales blancos; HPLefMS (C): 1,59 min, [M+H]
2 O 414;
lH RMN (500 MHz, DMSQ-d6)i5 [ppm] 11,95 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,7, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,6, 1H), 8,15 (s, l H), 8,13 (d, J = 2,1, 1H), 8,03 (dd, J=8,7, 2,2, 1H), 7,92 (d, J=2,3, l H), 6,95 (d, J = 8,8, l H), 5,61 (p, J =7,0, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,96 (m, 4H), 4,64 (dd, J" 7,3, 5,0, 2H).
Ejemplo 16
25 La preparación de 2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-S-[S-(l-oxetan-3-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il]benzon itrilo (" A3S") y 2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-S-[S-( 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pi rrolo[2 ,3-b )pirid in-3-il)-benzonitrilo rA36") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema:
y Oy
O
CN
eN
+
trifluoroetanol THF
"A3S"
Y Y
~A36
o
o
CN
CN
H
,N
,N
N, +
N,
5 10
Una suspensión obtenida bajo nitrógeno 377 mg (0,70 mmol) de S-(1 -bencen-sulfonil-S-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il)-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzonitrilo, 367 mg (1 ,47 mmol) de 1-oxetan-3-il-4-(4,4 ,S,S-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 118 mg (1,40 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1,4 mi de DMF y 0,7 mi de agua se calienta bajo agitación a 40 oC. Luego se añaden 20 mg (0,03 mmol) de cloruro de bis(trifen ilfosfina)-palad io (11 ). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 oC y se ag ita a esta temperatura durante 44 horas. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se mezcla con agua. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con agua y se cromatografia en una columna de gel de silice con acetato de etilofmetanol como eluyente: mezcla de S-[1bencensulfon il-5-( 1-oxeta n-3-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b ]pirid in-3-il]-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzonitrilo {HPLC/MS (B): 2,82 min, [M+H] S82} y S-[1-bencensulfon il-S-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2-(3-metiloxetan-3-ilmetoxi)-benzon itrilo {HPLCfMS (B): 2,71 min, [M+H] 526} en forma de espuma blanca; cantidad 371 mg .
15
La mezcla así obtenida se suspende en 2,6 mi de THF y 2,6 mi de 2,2,2-trifluoroetanol y se mezcla con S30 mg (1,63 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión se ag ita durante 3 horas a 80 oC. La mezcla de reacción se evapora yel residuo se cromatografia en una columna de gel de silice con diclorometanofmetanol como eluyente. Se obt ienen dos productos :
2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-5-[S-( 1-oxeta n-3-i MH-pirazol -4-il )-1 H-pirrolo[2, 3-b ]pirid in-3-il)-benzon itrilo polvo blanco ; HPLCfMS (B) : 2,26 min , [M+H] 442 ;
en forma de
2 O
' H RMN (400 MHz, DMSQ-d6) O [ppm) 11 ,94 (s, 1H), 8,57 (d, > 2,0, 1H), 8 ,49 (s , 1H), 8,41 (d, >2 ,0, 1H), 8,15(s, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,92 (d , >1 ,3, 1H), 7,38 (d , >9 ,5, 1H), 5,61 (p , >6 ,9, 1H), 4,96 (m , 4H), 4,55 (d , >5,8, 2H), 4,35 (d , >5,9, 2H), 4,29 (s , 2H), 1,43 (s , 3H);
2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-5-[5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b)pi ridin-3-il)-benzonitrilo HPLCfMS (B) : 2,14 min, [M+H) 386;
en forma de polvo beige ;
' H RMN (400 MHz, DMSO-d6) O [ppm) 11,90 (d, >2,1, 1H), 8,S7 (d, >1 ,9, 1H), 8,40 (d, >1,8, 1H), 8,17 (bs, 2H), 8,08
47
(m, 2H), 7,91 (d, >2,6, 1 H), 7,38 (d, >9,5, 1H), 4,55 (d, >5,8, 2H), 4,35 (d, >5,9, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,43 (s, 3H). Valores de ICso de compuestos inhibidores de TBK1 e IKKs según la invención
Compuesto N.o
Ensayo enzimático de TBK1 IC50 [nM] Ensayo enzimático de IKKs IC50 [nM] Ensayo enzimático de TBK1 + IKKs IC50 [nM]
"A1 "
A A e
"A2"
B B
"A3"
e e
"A4"
A A B
"AS"
e e
"A6"
A B
"Al"
A A B
"A8"
A A e
"A9"
A A B
"A10"
A A A
"A11 "
A B
"A12"
A A B
"A13"
A A e
"A14"
e e
"A15"
A A A
"A16"
A A A
"A17"
B B e
"A18"
A A B
"A19"
B B
"A20"
A A B
"A21 "
A A B
"A22"
A A B
"A23"
A A B,
"A24"
A A B
"A2 " "A2l"
A A A A A B
"A30"
A A B
"A31 "
A A e
"A32"
A A B
"A33"
A A B
"A34"
A A e
"A35"
A A B
"A36"
A A e
" " "A38"
A A B
2 O
3 O
IC50: < 0,3 IJM = A 0,3 -3 IJM = B 3-50 IJM = C
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: Ejemplo A: viales de inyección Una solución de 100 9 de un principio activo según la invención y 5 9 de hidrógeno-fosfato disódico se regula en 3 I
de agua bidestilada con ácido clorh¡drico 2 N a pH 6,5, se filtra bajo esterilidad, se envasa en viales de inyección, se liofiliza en condiciones de esterilidad y se cierra herméticamente bajo esterilidad. Cada vial de inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: supositorios
Se funde una mezda de 20 9 de un principio activo según la invención con 100 9 de lecitina de soja y 1400 9 de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo C: solución Se prepara una solución de 1 9 de un principio activo según la invención, 9,38 9 de NaH2P04 • 2 H20, 28,48 9 de
Na2HP04 • 12 H20 y O, 1 9 de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. Se regula a pH 6,8, se completa hasta 1 I Y se esteriliza por radiación. Esta solución se puede usar en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo O: ungüento Se mezdan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 9 de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: comprim idos Una mezcla de 1 kg de principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime de forma usual en comprimidos, de modo tal que cada comprimido comprenda 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: grageas
De manera análoga al Ejemplo E, se prensan comprimidos, que luego se recubren usualmente con un revestimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante. Ejemplo G: capsulas 1 kg de principio activo se envasan usualmente en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20
mg del principio activo. Ejemplo H: ampollas Una solución de 1 kg de un principio activo según la invención se filtra bajo esterilidad en 60 I de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza en condic iones de esterilidad y se cierra herméticamente bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    ompuesto
    Nombre
    A4"
    5-[5-( 1-metilpi razol-4-il)-1 H-pi rrOI0[2,3-b ]pirid in-3-il]-2etrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo
    A6"
    5-[5-( 4-cianofenil}-1 H-pirrolo[2, 3-b] piridin-3-il)-2etrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo
    Al"
    5-[5-[1-(2 -morfolinoetil)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]piridi n3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo
    AS"
    5-[5-( 4-morfoli nofenil)-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3-il]-2etrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo
    A9"
    5-[5-[1-(2 -pirrolidi n-1-iletil)pirazol-4-il]-1 H-p irrolo[2,3b]piridin-3-il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo
    A10"
    5-[5-[ 1-(2 -metoxietil)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b ]pi ridi n-3il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo
    A11 "
    5-[2-metil-5-( 1-metilpirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3il]-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo
    A12"
    5-[5-( 1-piperid in-4-il-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pi rrolo[2 ,3-b ]pirid in-3-il)-2-(tetra hid ro-pira n-4-iloxi}-benzonitrilo
    A13"
    -(1-metil-piperid in-4-iloxi)-5-[5-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b )pi rid in-3-il]-benzonitrilo
    A14"
    5-( 5-bromo-1 H-pi rrolo[2 ,3-b lpirid in-3-il }-2(cidopropilmetoxi)benzonitrilo
    A15"
    5-[5-[ 1-(2 -11 idroxietil)pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b )piridi n-3il]-2-tetrahidropiran-4-i!oxi-benzonitrilo
    A16"
    5-[5-[ 1-( 1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2-tetrahidropiran-4-iloxi-benzonitrilo
    A17"
    5-[5-(4-metilpiperazi n-1-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]pi rid in-3-il]-2etrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo
    A18"
    5-[5-[ 1-(4 -piperidil)pi razol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b 1piridin-3-il)-2etrahidropiran-4-iloxi-piridin-3-carbonittilo
    A19"
    5-[5-[ 1-[ 1-(bencensulfon il)-4-piperid il]pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b )piridin-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxipiridin-3-ca rbonitrilo
    A20"
    5-[5-[ 1-( 1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b )pi ridi n-3-il]-2-tetrahidropira n-4-iloxi-benzonitrilo
    A21 "
    5-[5-(2-morfoli noetoxi)-1 H-pirrolo[2 ,3-b )pi ridi n-3-il]-2etrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo
    A22"
    5-[5-[ 1-(4 -piperidil)triazol-4-il]-1 H-pi rrOI0[2,3-b]pirid in-3-il)-2etrah idropi ran-4-iloxi-benzon itrilo
    A23"
    5-[5-[ 1-( 1 -metil-4-piperidil)ttiazol-4-il)-1 H-pi rrOI0[2,3-b )piridin-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-be nzonittilo
    A24"
    -[ (3-metiloxeta n-3-il)metoxi)-5-[5-[ 1-( 4-pi peridil )pi razol-4-il]-1 H-pi rrolo[2, 3-b ]pirid in-3-il)benzonitrilo
    A25"
    -[ (3-meliloxeta n-3-il)metoxi]-5-[5-[1-( 1-metil-4-pipend il)pira zol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3-il]benzon itrilo
    A26"
    5-[5-[ 1-( oxetan-3-il)pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3-b ]piridin-3-il]-2-tetra hid ropira n-4-iloxi-benzonitril o
    A27"
    5-[5-[1-(2 -pirrolidi n-1-iletil)triazol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-b) piridin-3-il)-2-tetrah id ropiran-4-iloxi-benzonitrilo
    A28"
    -(oxetan-3-iloxi}-5-[5-[1-( 4-piperidil )pi razol -4-il)-1 H-pi rrolo[2 ,3-b )pirid in-3-il)benzonitrilo
    A29"
    5-[5-[1-(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-iI1-1 H-pirrolo[2,3blpiridin-3-iI1-2-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo
    A30"
    5-[5-( 1-metilpi razol-4-il)-1 H-pi rrolo[2 ,3-b lpirid in-3-iI1-2etrahidropiran-4-iloxi-piridine-3-carbonitrilo
    A31 "
    5-[5-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2 ,3-blpiridin-3-il]-2(oxeta n-3-iloxi)-benzon itril o
    A32"
    -(3-metil-oxeta n-3-ilmetoxi)-5-[ 5-( 1-metil-1 H-pi razol-4il}-1 H-pirrolo[2,3-b )pirid in-3-il)-benzonitrilo
    A33"
    5-{5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil}-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3b]piridin-3-il}-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi}-nicotinonitrilo
    A34"
    -(oxetan-3-iloxi)-5-[5-( 1-oxeta n-3-il-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b] piridin-3-il]-benzon itrilo
    A35"
    -(3-metil -oxeta n-3-ilmetoxi)-5-[ 5-( 1-oxeta n-3-il-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pirrolo[2, 3-b ]pirid in-3-il]-benzon itrilo
    A36"
    -(3-metil-oxeta n-3-ilmetoxi)-5-[ 5-( 1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2 ,3-b )piridin-3-il ]-benzonitrilo
    A37"
    5-[5-( 1-oxetan-3-il-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi}-nicotinonitrilo
    A38"
    5-{5-[ 1-(2 -metoxi-etil}-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2 ,3-b lpiridin-3-il}-2-(tetrahidro-pi ran-4-iloxi}-n icotinonitrilo
    as! como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.
    5
    2. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 yfo sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones, así como opcionalmente adyuvantes y{o excipientes.
    10
    3. Compuestos según la reivindicación 1, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones, para usar para el tratamiento de cáncer, shock séptico, glaucoma primaria de ángulo abierto (POAG), hiperplasia, aterosclerosis, retinopatia, osteoartritis, endometriosis, inflamación crónica, enfermedades neurodegenerativas, artritis reumatoide (RA), lupus eritematoso sistémico (SLE), sindrome de Sjéirgren, síndrome de Aicardi-Goutiéres, lupus Ch ilblain, vasculopatía retinal, leucodistrofia cerebral (RVCL), esclerosis sistémica, miositis, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad intestinal inflamatoria (IBO), obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 (N100M) yfo sindrome metabólico.
    15
    4. Compuestos según la reivindicación 1 y{o sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente inocuos para usar para el tratamiento de tumores, en donde una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 se administra en combinación con un compuesto del grupo 1) modulador del receptor es estrógenos, 2) modulador del receptor de andrógenos, 3) modulador del receptor retinoide, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la pren il-proteina-transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de HIV-proteasa, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, asi como 10} otros inhibidores de la angiogénesis.
    2 O 25
    5. Compuestos según la reivindicación 1 y{o sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente inocuos para usar para el tratamiento de tumores, en donde una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 se administra en combinación con rad ioterapia y un compuesto del grupo 1) modulador del receptor es estrógenos, 2} modulador del recepto r de andrógenos , 3} modulador del receptor retinoide, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil-proteina-transferasa, 7) inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de HIV-proteasa, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, asi como 10) otros inh ibidores de la ang iogénesis.
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