ES2659045T3

ES2659045T3 - Derivados de oxopiridina sustituidos

Info

Publication number: ES2659045T3
Application number: ES14789580.9T
Authority: ES
Inventors: Susanne Röhrig; Alexander Hillisch; Julia Strassburger; Stefan Heitmeier; Martina Victoria SCHMIDT; Karl-Heinz Schlemmer; Adrian Tersteegen; Anja BUCHMÜLLER; Christoph Gerdes; Martina SCHÄFER; Henrik Teller; Eloisa JIMENEZ NUNEZ; Hartmut Schirok; Jürgen KLAR
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-10-30
Filing date: 2014-10-28
Publication date: 2018-03-13
Anticipated expiration: 2034-10-28
Also published as: WO2015063093A1; JP6368367B2; US9765070B2; JP2016535031A; US20160272637A1; CA2928867A1; CN105849109A; EP3063150A1; CN105849109B; EP3063150B1

Abstract

Compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo de fórmula en la que * es el punto de enlace al anillo oxopiridina, R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo, R8 representa hidrógeno, cloro o flúor, R2 representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1- difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo o ciclopropilo, R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi, en donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6, oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, fenilo y piridilo, en donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi, R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** ...

Description

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DESCRIPCION

Derivados de oxopiridina sustituidos

La invención se refiere a derivados de oxopiridina sustituidos y a un procedimiento para su preparación así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades trombóticas o tromboembólicas así como de edemas, como también de enfermedades oftalmológicas.

La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo con cuya ayuda pueden “aislarse” de manera rápida y fiable los defectos en la pared vascular. De este modo, puede evitarse o minimizarse una pérdida de sangre. La hemostasia tras una lesión vascular tiene lugar esencialmente a través el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. En esto participan numerosos factores de coagulación sanguínea de los que cada uno, en cuanto se activa, el precursor inactivo siguiente pasa en cada caso a su forma activa. Al final de la cascada tiene lugar la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se produce un coágulo de sangre. Tradicionalmente, en la coagulación sanguínea se diferencia entre el sistema intrínseco y el sistema extrínseco que desembocan en una ruta de reacción común final. En este caso, corresponde a los factores Xa y IIa (trombina) papeles clave: el factor Xa concentra las señales de las dos rutas de coagulación, dado que este se genera tanto a través de factor VIIa/factor tisular (ruta extrínseca) como el complejo tenasa (ruta intrínseca) mediante reacción del factor X. La serina proteasa activada Xa escinde la protrombina dando trombina que, a través de una serie de reacciones, transmite los impulsos desde la cascada a un estado de coagulación de la sangre.

En los últimos tiempos se ha modificado la teoría tradicional de las dos zonas separadas de la cascada de coagulación (ruta extrínseca o intrínseca) debido a nuevos conocimientos: en estos modelos se inicia la coagulación mediante unión de factor VIIa activado al factor tisular (TF). El complejo generado activa el factor X, lo que a su vez lleva a la generación de trombina con posterior preparación de fibrina y activación de trombocitos (a través de PAR- 1) como productos finales de cierre de la lesión de la hemostasia. En comparación con la fase de amplificación/propagación posterior, la velocidad de la preparación de trombina en esta primera fase es baja y está limitada en el tiempo debido a la aparición de TFPI como inhibidor del complejo de TF-FVIIa-FX.

Un constituyente central de la transición de la iniciación a la amplificación y propagación de la coagulación es el factor XIa: la trombina activa, en bucles de realimentación positivos, además del factor V y factor VIII también el factor XI a factor XIa, transforma el factor IX en factor IXa y a través del complejo de factor IXa/factor VIIIa así generado, estimula fuertemente la activación del factor X y con ello a su vez la formación de trombina, lo que lleva a un fuerte crecimiento de trombos y estabiliza el trombo.

Además, se ha situado en el punto de mira que además de la estimulación a través del factor tisular, puede tener lugar la activación del sistema de coagulación en superficies en particular cargadas negativamente, entre las que figuran, además de las estructuras de superficie de células exógenas (por ejemplo bacterias) también superficies artificiales tales como prótesis vasculares, endoprótesis y circuitos extracorpóreos. Sobre la superficie se encuentra en primer lugar la activación de factor XII (FXII) a factor XIIa, que activa a continuación el factor unido a superficies celulares a factor XIa. Este lleva tal como se describió anteriormente a la activación adicional de la cascada de coagulación. Además, el factor XIIa activa así mismo la procalicreína plasmática unida a calicreína plasmática (PK) que, por un lado, lleva a una activación adicional del factor XII en el marco de un bucle de potenciación, lo que tiene como consecuencia en conjunto una intensificación de la iniciación de la cascada de coagulación. Adicionalmente, la PK representa una importante proteasa liberadora de bradiquinina, que lleva por lo tanto, entre otras cosas, al aumento de la permeabilidad endotelial. Como sustratos adicionales se describieron prorrenina y prouroquinasa, cuya activación puede influir en los procesos reguladores del sistema de renina-angiotensina y en la fibrinolisis. Por lo tanto, la activación de PK representa un importante nexo de unión entre los procesos de coagulación e inflamatorios.

Una activación descontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede provocar la formación de embolias o trombosis localizadas en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Además, una hipercoagulabilidad sistémica puede llevar a la formación en todo el sistema de trombos y por último a una coagulopatía de consumo en el marco de una coagulación intravasal diseminada. Pueden aparecer así mismo complicaciones tromboembólicas en circuitos sanguíneos extracorpóreos, tal como aparecen, por ejemplo, durante una hemodiálisis, así como en prótesis vasculares o de válvulas cardiacas y endoprótesis.

En el transcurso de muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas, como consecuencia de factores sistémicos, tales como por ejemplo hiperlipidemia, diabetes o fumar, como consecuencia de cambios en el flujo sanguíneo con estasis, tales como por ejemplo en el caso de fibrilación auricular, o como consecuencia de cambios patológicos en la pared vascular, por ejemplo, disfunciones endoteliales o aterosclerosis, se produce una elevada tendencia de activación de la coagulación y de trombocitos. Esta activación de la coagulación indeseada y excesiva, mediante la formación de trombos ricos en fibrina y en plaquetas puede llevar a enfermedades tromboembólicas y complicaciones trombóticas con estados potencialmente mortales. En este sentido pueden estar implicados también

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procesos inflamatorios. Las enfermedades tromboembólicas pertenecen por lo tanto ahora como antes a las causas más frecuentes de morbimortalidad en la mayoría de los países industrializados.

Los anticoagulantes conocidos por el estado de la técnica, es decir, sustancias para inhibir o impedir la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas. Un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficiente de enfermedades trombóticas/tromboembólicas resulta en la práctica por lo tanto muy difícil y poco satisfactorio.

En la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas se usa, por un lado, heparina, que se aplica por vía parenteral o subcutánea. Si bien hoy en día se prefiere cada vez más la heparina de bajo peso molecular debido a las propiedades farmacocinéticas favorables, no obstante con esto no pueden evitarse las desventajas conocidas expuestas a continuación, que existen en la terapia con heparina. Así, la heparina es ineficaz por vía oral y tiene solo una vida media relativamente baja. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, en particular pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede producirse trombocitopenia, alopecia por medicamentos u osteoporosis. Si bien las heparinas de bajo peso molecular tienen una menor probabilidad de formación de una trombocitopenia inducida por heparina, en cambio solo pueden administrarse por vía subcutánea. Esto es válido también para Fondaparinux, un inhibidor de factor Xa selectivo, producido sintéticamente, con una larga vida media.

Los antagonistas de la vitamina K representan una segunda clase de anticoagulantes. Entre estos figuran por ejemplo 1,3-indandionas, pero sobre todo compuestos tales como warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina, que inhiben de manera no selectiva la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado. Debido al mecanismo de acción, el efecto comienza solo muy lentamente (periodo latente hasta la aparición del efecto de 36 a 48 horas). Si bien los compuestos pueden administrarse por vía oral, debido al alto riesgo de hemorragia y el estrecho índice terapéutico, es en cambio necesario un ajuste y observación individuales del paciente. Además se describen otros efectos secundarios, tales como trastornos gastrointestinales, caída del cabello y necrosis cutáneas.

Planteamientos más recientes para anticoagulantes orales se encuentran en distintas fases de las pruebas clínicas o en el uso clínico y dan prueba de su eficacia en distintos estudios. No obstante, también con la toma de este fármaco, en particular en pacientes predispuestos, pueden producirse complicaciones por hemorragia. Por lo tanto, en el caso de los fármacos antitrombóticos es de una importancia fundamental la amplitud terapéutica: La separación entre la dosis terapéuticamente efectiva para la inhibición de la coagulación y la dosis a la que pueden aparecer las hemorragias, debería ser lo más grande posible, de modo que se consiga una eficacia terapéutica máxima con un perfil de riesgos mínimos.

En distintos modelos in vitro e in vivo con por ejemplo anticuerpos como inhibidores del factor XIa, pero también en modelos desactivados de factor XIa, se probó el efecto anti-trombótico con una pequeña prolongación/ninguna prolongación del tiempo de hemorragia o ampliación del volumen sanguíneo. En estudios clínicos estaban asociados niveles de factor XIa elevados con una tasa de acontecimientos aumentada. Por el contrario, la deficiencia en factor XI (hemofilia C) no llevó a hemorragias espontáneas y se notaba solo en el marco de operaciones y traumatismos, pero mostró una protección frente a determinados acontecimientos tromboembólicos.

Además, la calicreína plasmática (PK) está asociada con otras enfermedades que van acompañadas de permeabilidades vasculares elevadas o enfermedades inflamatorias crónicas, tal como es el caso por ejemplo en la retinopatía diabética, el edema macular y el angioedema hereditario o enfermedades intestinales inflamatorias crónicas. La retinopatía diabética se basa en primer lugar en una debilidad de los microvasos, a consecuencia de los cual se produce un engrosamiento de la membrana basal de los vasos y a la pérdida de pericitos que revisten los vasos, posteriormente al cierre de los vasos con isquemia retiniana, que debido a la hipoxia retiniana provocada puede llevar a una permeabilidad de los vasos intensificada con posterior formación de un edema macular y debido a todos los procesos existentes a la ceguera del paciente. En el caso del angioedema hereditario (HAE), debido a la formación disminuida del inhibidor de calicreína fisiológico inhibidor de esterasa C1 para la activación descontrolada de calicreína plasmática, se producen inflamaciones con formación de edema fulminante y fuertes dolores. A partir de planteamientos experimentales en animales existen indicaciones de que la inhibición de calicreína plasmática inhibe la permeabilidad vascular elevada y, por lo tanto, puede impedirse la formación de un edema macular o de la retinopatía diabética o puede mejorar la sintomática aguda del hAe. Los inhibidores orales de calicreína plasmática podrían emplearse así mismo para la profilaxis del HAE.

En el caso de la progresión de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (CED) tienen un papel de apoyo sobre todo las quininas generadas por medio de calicreína plasmática. Su efecto pro-inflamatorio a través de la activación de receptores de bradiquinina induce y potencia la evolución de la enfermedad. Estudios en pacientes con la enfermedad de Crohn muestran una correlación entre la concentración de calicreína en el epitelio intestinal y el grado de inflamación intestinal. Una activación del sistema de calicreína-quinina se observó así mismo en estudios experimentales en animales. Una inhibición de la síntesis de bradiquinina mediante inhibidores de calicreína podría emplearse por consiguiente también para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades inflamatorias crónicas.

Además, también la combinación de principios antitrombóticos y antiinflamatorios para muchas enfermedades puede ser especialmente atractiva para impedir el refuerzo muto de coagulación e inflamación.

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Un objetivo de la presente invención es por lo tanto la provisión de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en particular de enfermedades trombóticas o tromboembólicas, y/o enfermedades edematosas, y/o enfermedades oftalmológicas, en particular de retinopatía diabética o del edema macular, en seres humanos y animales que presentan un gran ancho de banda terapéutico. El documento WO 2006/030032 describe, entre otros, piridinonas sustituidas como moduladores alostéricos del receptor de mGluR2 y el documento WO 2008/079787 describe piridin-2-onas sustituidas y su uso como activadores de glucoquinasa.

El documento WO 2002/42273 describe inhibidores del factor XIa. Son objeto de la invención compuestos de fórmula

imagen1

en la que

R1 se refiere a un grupo de fórmula

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en la que, * es el punto de enlace al anillo oxopiridina,

R6 se refiere a bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,

R7 se refiere a bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluorprop-1 -in-1-ilo o ciclopropilo,

R8 se refiere a hidrógeno, cloro o flúor,

R2 se refiere a hidrógeno, bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-

difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1- difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo o ciclopropilo,

R3 se refiere a hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo, 3,3,3-

trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,

en la que alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3- C6, oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, fenilo y piridilo,

en donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R4 se refiere a hidrógeno,

R5 se refiere a un grupo de fórmula

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o

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en la que # es el punto de enlace al átomo de hidrógeno,

Y1 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R11, en donde

R11 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi, metoxi o alcoxi-C1-C3-carbonilo,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R12, en donde

R12 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R9 se refiere a hidrógeno, hidroxicarbonilo, hidroxicabonilmetilo o fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor,

R10 se refiere a hidrógeno, cloro, fluoro o metilo,

Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R15, en donde

R15 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y4 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrogeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R13 se refiere a hidrógeno, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, alcoxi-C1-C3-carbonilo o aminocarbonilo,

R14 se refiere a hidrógeno, cloro, fluoro o metilo,

R17 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi, alquilo C1-C4, metoxi, alquilaminometilo C1-C3 o morfolinilmetilo,

R18 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R19 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R20 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R21 se refiere a hidrógeno, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilmetilo,

R22 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como compuestos denominados a continuación como ejemplo(s) de realización, abarcados por la fórmula (I), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos mencionados a continuación, abarcados por la fórmula (I), no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, en función de su estructura, en diferentes formas estereoisoméricas, es decir en forma de isómeros configuracionales u opcionalmente también como isómeros conformacionales (enantiómeros y/o diastereómeros, inclusive aquellos en el caso de los atropoisómeros). La presente invención abarca por lo tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de las mezclas de este tipo de enantiómeros y/ o diastereómeros, los constituyentes estereoisoméricamente unitarios pueden aislarse de manera conocida; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatográficos, en particular la cromatografía de HPLC en fase aquiral o quiral.

Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención puedan existir en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.

La presente invención abarca también todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. Por una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención se entiende en este caso un compuesto en el que se ha intercambiado al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención por otro átomo de igual número atómico, pero con una masa atómica distinta de la masa atómica presente en la

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naturaleza habitual o principalmente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invención, son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), *H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 3éCl, 82Br, 123I, 124I, 129 y 131I.

Determinadas variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la invención, tal como en particular aquellas en las que están incorporados uno o varios isótopos radioactivos, pueden ser de utilidad por ejemplo para el examen del mecanismo de acción o de la distribución del principio activo en el organismo; debido a la capacidad de producción y de detección relativamente fácil son adecuados para ello en particular compuestos marcados con los isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos, tal como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, tal como por ejemplo una prolongación de la semivida en el organismo o una reducción de la dosis efectiva necesaria; modificaciones de este tipo de los compuestos de acuerdo con la invención pueden representar por lo tanto opcionalmente también una forma de realización preferida de la presente invención. Variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden producirse de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto, de este modo, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante y las instrucciones descritas en los ejemplos de realización, empleándose modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.

Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Están abarcadas también sales que no son adecuadas para las aplicaciones farmacéuticas en sí, pero pueden usarse por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención abarcan sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención abarcan también sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, W-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N- metilpiperidina y colina.

Se denominan solvatos en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que tiene lugar la coordinación con agua.

También se describen profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término “profármacos” abarca compuestos que pueden ser en sí biológicamente activos o inactivos, sin embargo, durante su tiempo de permanencia en el organismo se convierten en compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo de manera metabólica o hidrolítica).

Las siguientes dos formas de representación (A) y (B) de un derivado de ciclohexilo 1,4-disustituido son equivalentes entre sí y tienen el mismo significado y en ambos casos son descriptivas de un derivado de ciclohexilo trans-1,4- disustituido.

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Lo mismo se cumple en particular para el elemento estructural del (trans-4-hidroxiciclohexil)metilo en 3-(trans-4- hidroxiciclohexil)propanamida.

En el sentido de la presente invención, el término “tratamiento” o “tratar” abarca una inhibición, retardo, detención, alivio, debilitación, limitación, reducción, supresión, retroceso o curación de una enfermedad, de un padecimiento, de una enfermedad, de una lesión o de un trastorno de la salud, del desarrollo, de la evolución o del avance de tales estados y/o de los síntomas de tales estados. El término “terapia” se entiende en este sentido como sinónimo con el término “tratamiento”.

Los términos “prevención” o “profilaxis” se usan como sinónimos en el contexto de la presente invención y designan la evitación o la disminución del riesgo, de adquirir, experimentar, padecer o tener una enfermedad, una afección, un

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trastorno, una lesión o una alteración de la salud, un desarrollo o un avance de tales estados y/o los síntomas de tales estados.

El tratamiento o la prevención de una enfermedad, de una afección, de un trastorno, de una lesión o de una alteración de la salud pueden tener lugar parcialmente o por completo.

En el contexto de la presente invención los sustituyentes, siempre que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:

Alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 5 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 2-metil- prop-1-ilo, n-butilo, ferc-butilo y 2,2-dimetilprop-1-ilo.

Alcoxi se refiere a un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente a metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, 2-metil-prop-1-oxi, n-butoxi y ferc-butoxi.

Alcoxicarbonilo se refiere a un resto alcoxi lineal o ramificado que está unido a través de un grupo carbonilo, con 1 a 3 átomos de carbono, preferentemente 1 a 2 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo e iso-propoxicarbonilo.

Alquilaminometilo se refiere a un grupo amino con uno o dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente entre sí, iguales o distintos, de cadena lineal o ramificados, que presentan en cada caso de 1 a 3 átomos de carbono y que está unido a través de un grupo metilo, a modo de ejemplo y preferentemente a metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N- dietilaminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, N-metil-N-n-propilaminometilo, N-iso-propil-N-n-propilaminometilo y N,N- diisopropilaminometilo. Alquilaminometilo C1-C3 se refiere por ejemplo a un resto monoalquilaminometilo con 1 a 3 átomos de carbono o a un resto dialquiloaminometilo con en cada caso 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.

Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo monocíclico con 3 a 6 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa cicloalquilo, se mencionan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros en la definición del resto R3 representa un resto monocíclico saturado con 4 a 6 átomos de anillo, en el que un átomo de anillo es un átomo de oxígeno, a modo de ejemplo y preferentemente representa oxetanilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidro-2H-piranilo.

En las fórmulas del grupo que puede representar R1, el punto final de la línea, junto al que se encuentra en cada caso un *, no representa un átomo de carbono o un grupo CH2, sino que es parte componente del enlace con el átomo al que R1 está unido.

En las fórmulas del grupo que puede representar R5, el punto final de la línea, junto al que se encuentra en cada caso un #, no representa un átomo de carbono o un grupo CH2, sino que es parte componente del enlace con el átomo al que R5 está unido.

Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

R1 se refiere a un grupo de fórmula

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en la que * es el punto de enlace al anillo oxopiridina,

R7 se refiere a bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,

R8 se refiere a hidrógeno, cloro o flúor,

difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1- difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metilcarbonilo o ciclopropilo,

trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoro-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo,

5

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ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,

pudiendo estar sustituido alquilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6, oxo- heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,

pudiendo estar sustituido cicloalquilo con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R4 se refiere a hidrógeno,

R5 se refiere a un grupo de fórmula

o

imagen8

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y1 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R11, en donde

R11 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R12, en donde

R12 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R9 se refiere a hidrógeno, hidroxicarbonilo o hidroxicabonilmetilo R10 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R15, en donde

R15 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y4 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrogeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R13 se refiere a hidrógeno, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilmetilo, R14 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R17 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R18 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R19 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R20 se refiere a hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R21 se refiere a hidrógeno, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilmetilo,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que

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R1 se refiere a un grupo de fórmula

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en la que * es el punto de enlace al anillo oxopiridina,

R6 se refiere a cloro,

R7 se refiere a ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi,

R8 se refiere a hidrógeno,

R2 se refiere a cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,

R3 se refiere a hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo, n-butilo o etoxi, pudiendo estar sustituido

metilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxietanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo y 1,4-dioxanilo, en donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxietanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí en el grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo y metoxi y pudiendo estar sustituidos etilo, n-propilo y n-butilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi,

R4 se refiere a hidrógeno,

R5 se refiere a un grupo de fórmula

o

imagen10

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y1 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R11, en donde

R11 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R12, en donde

R12 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R9 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo R10 se refiere a hidrógeno, o flúor,

Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R15, en donde

R15 se refiere a hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y4 se refiere a un átomo de nitrógeno o C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrogeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R13 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R14 se refiere a hidrógeno o flúor,

R21 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R1 se refiere a un grupo de fórmula

imagen11

5

en la que * es el punto de enlace al anillo de oxopiridina,

R6 se refiere a cloro,

R7 se refiere a ciano, difluorometoxi,

R8 se refiere a hidrógeno,

R2 se refiere a metoxi,

R3 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente ciclobutilo,

R4 se refiere a hidrógeno,

R5 se refiere a un grupo de fórmula

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25

o

imagen12

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno, Y1 se refiere a un C-R11, en donde

R11 se refiere a hidrógeno,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R9 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo R10 se refiere a hidrógeno,

Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno,

Y4 se refiere a C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrogeno,

R13 se refiere a hidroxicarbonilo,

R14 se refiere a hidrógeno,

R21 se refiere a hidroxicarbonilo,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

30

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R1 se refiere a un grupo de fórmula

imagen13

en la que * es el punto de enlace al anillo de oxopiridina, R6 se refiere a cloro,

R7 se refiere a ciano o difluorometoxi,

R8 se refiere a hidrógeno,

35 R2 se refiere a metoxi,

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R3 se refiere a metilo o etilo,

pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por ciclobutilo y tetrahidro- 2H-piranilo y pudiendo estar sustituido el etilo con un sustituyente metoxi,

R4 se refiere a hidrógeno,

R5 se refiere a un grupo de fórmula

imagen14

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y1 s e refiere a un C-R11, en donde

R11 se refiere a hidrógeno o cloro,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R9 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo

R10 se refiere a hidrógeno,

Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno

y

Y4 se refiere a C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrogeno o

Y3 se refiere a C-R15, en donde

R15 se refiere a hidrógeno o cloro,

y

Y4 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R13 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R14 se refiere a hidrógeno

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R1 se refiere a un grupo de fórmula

imagen15

en la que, * es el punto de enlace al anillo de oxopiridina,

R6 se refiere a cloro,

R7 se refiere a ciano o difluorometoxi,

R8 se refiere a hidrógeno.

También se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R2 se refiere a cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R2 se refiere a metoxi.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que

R3 se refiere a metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo, n-butilo o etoxi,

pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo y 1,4-

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dioxanilo,

en donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo y metoxi y pudiendo estar sustituidos etilo, n-propilo y n-butilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R3 se refiere a metilo o etilo,

pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por ciclobutilo y tetrahidro-2H-piranilo y pudiendo estar sustituido etilo con un sustituyente metoxi.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que

R3 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente ciclobutilo.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que

R3 se refiere a metilo o etilo, pudiendo estar sustituido metilo con un sustituyente ciclobutilo.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R5 se refiere a un grupo de fórmula

o

imagen16

R11 se refiere a hidrógeno,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R9 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R10 se refiere a hidrógeno,

Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno,

Y4 se refiere a C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrogeno,

R13 se refiere a hidroxicarbonilo,

R14 se refiere a hidrógeno,

R21 se refiere a hidroxicarbonilo.

en la que # es el punto de enlace

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Y1 se refiere a un C-R11,

R11 se refiere a hidrógeno,

Y2 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R9 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo, R10 se refiere a hidrógeno,

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que

imagen18

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno, Y3 se refiere a un átomo de nitrógeno y Y4 se refiere a C-R16, en donde

R16 se refiere a hidrógeno o Y3 se refiere C-R15, en donde

R15 se refiere a hidrógeno o cloro y Y4 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R13 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R14 se refiere a hidrógeno.

imagen19

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y3 se refiere a C-R15 en donde

R15 se refiere a hidrógeno,

Y4 se refiere a un átomo de nitrógeno,

R13 se refiere a hidrógeno,

R14 se refiere a hidrógeno.

Se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R13 se refiere a hidrógeno o hidroxicarbonilo. Se prefieren también compuestos que presentan la fórmula (la)

imagen20

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente.

Además es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o de sus sales, sus solvatos o de los solvatos de sus sales, en el que

[A] los compuestos de fórmula

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en la que

R1, R2 y R3 tienen el significado que se ha indicado anteriormente se hacen reaccionar en el primer paso con compuestos de fórmula

R4

I

HN^ 5 (in) R5

en la que

R4 y R5 tienen el significado que se ha indicado anteriormente en presencia de un reactivo de deshidratación y

dado el caso en un segundo paso se hacen reaccionar mediante escisión de éster ácido o básico hasta dar compuestos de fórmula (I) o

[B] los compuestos de fórmula

imagen22

en la que

R2, R3, R4 y R5 tienen el significado que se ha indicado anteriormente y X1 se refiere a cloro, bromo o yodo se hacen reaccionar

con compuestos de fórmula

R1—Q (V),

en la que

R1 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y

Q se refiere a -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster de pinacol de ácido bórico o -BF3-

K+,

en condiciones de acoplamiento de Suzuki hasta dar compuestos de fórmula (I).

La reacción del primer paso según el procedimiento [A] tiene lugar en general en disolventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de 0°C a temperatura ambiente a presión normal.

Como reactivos de deshidratación son adecuados en este caso, por ejemplo, carbodiimidas tales como por ejemplo N,N'-dietil-, N,N-dipropil-, N,N-diisopropil-, N,N-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilamino-isopropil)- N-etilcarbodiimida (EDC) (opcionalmente en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimida-N- propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato o 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio-perclorato, o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,,N,-tetra-metiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1- iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N,-tetrametil-uronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o cian(hidroxi-iminio)acetato de etilo (Oxyma) o hexaflurorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2- oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) o hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metilmetanaminio o 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano (T3P) o mezclas de los mismos con bases. Preferentemente se lleva a cabo la condensación con

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HATU.

Bases son por ejemplo carbonatos alcalinos, tales como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina, 4- dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina o piridina. Preferentemente la condensación se lleva a cabo con diisopropiletilamina.

Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como benceno, u otros disolventes tales como nitrometano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. Así mismo es posible emplear mezclas de disolventes. Se prefiere particularmente dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos, pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.

La reacción del segundo paso según el procedimiento [A] se realiza con una escisión de éster ácido en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente a 60°C a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano o éteres tales como tetrahidrofurano o dioxanos, se prefiere diclorometano.

Los ácidos son por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en dioxanos, se prefiere ácido trifluoroacético.

La reacción del segundo paso según el procedimiento [A] se realiza en una escisión de éster básica en general en disolventes inertes, preferentemente en el intervalo de temperaturas de temperatura ambiente hasta el reflujo de los disolventes a presión normal.

Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como dietil éter, metil-terc- butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere una mezcla de tetrahidrofurano y agua.

Bases son por ejemplo hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o alcoholatos tales como terc-butilato de potasio o sodio, se prefiere hidróxido de litio.

La reacción según el procedimiento [B] tiene lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador, opcionalmente en presencia de un reactivo adicional, opcionalmente en un microondas, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 150°C a de presión normal a 3 bar.

Catalizadores son por ejemplo catalizadores de paladio habituales para condiciones de reacción de Suzuki, se prefieren catalizadores tales como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, tetrakistrifenilfosfinapaladio(O), acetato de paladio(II)/trisciclohexilfosfina, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de bis-(difenilfosfanferrocenil)- paladio-(II), dímero de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden(1,4-naftoquinona)paladio, alil(cloro)-(1,3-dimesitil- 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden)paladio, acetato de paladio(N)/diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfina, aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-monodiclorometano o precatalizador XPhos [(2'- aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], se prefiere tetrakistrifenilfosfina- paladio(0), aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-monodiclorometano o precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)].

Reactivos adicionales son por ejemplo acetato de potasio, carbonato de cesio, potasio o sodio, terc-butilato de potasio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, pudiendo encontrarse estos en solución acuosa, preferentemente son reactivos adicionales tales como carbonato de potasio o solución acuosa de fosfato de potasio.

Disolventes inertes son por ejemplo éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, o amidas de ácido carboxílico tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, o N-metilpirrolidona o acetonitrilo, o mezclas de los disolventes con alcoholes tales como metanol o etanol y/o agua, se prefiere tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo.

Los compuestos de fórmula (V) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Los compuestos de fórmula (II) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar

[C] Compuestos de fórmula

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imagen23

en la que

R1, R2 y R3 tienen los significados que se han indicado anteriormente y

R30 se refiere a terc-butilo

con un ácido, o

al hacerse reaccionar

[D] Compuestos de fórmula

imagen24

en la que

R1, R2 y R3 tienen el significado que se ha indicado anteriormente y R30 se refiere a metilo o etilo con una base.

Los compuestos de fórmulas (Vía) y (VIb) forman conjuntamente la cantidad de los compuestos de fórmula (VI).

La reacción según el procedimiento [C] se realiza en general de disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente a 60°C a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano o éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, se prefiere diclorometano.

Los ácidos son por ejemplo ácidos trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en dioxano, se prefiere ácido trifluoroacético.

La reacción según el procedimiento [D] se realiza en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente hasta el reflujo de los disolventes a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como éter de dietilo, éter de metil-terc-butilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere una mezcla de tetrahidrofurano y agua.

Las bases son por ejemplo hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, litio o potasio o carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio o alcoholatos tales como terc-butilato de potasio o sodio, se prefiere hidróxido de litio.

Los compuestos de fórmula (VI) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar

[E] Compuestos de fórmula

en la que

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R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado anteriormente con compuestos de fórmula

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en la que

R3 tiene el significado que se ha indicado anteriormente R30 se refiere a metilo, etilo o terc-butilo y

X se refiere a cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi,

o

al hacerse reaccionar

[F] Compuestos de fórmula

imagen27

en la que

R2 y R3 tienen el significado que se ha indicado anteriormente R30 se refiere a metilo, etilo o terc-butilo y X3 se refiere a cloro, bromo o yodo

con compuestos de fórmula (V) en condiciones de acoplamiento de Suzuki.

La reacción según el procedimiento [E] se realiza en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas de temperatura ambiente hasta el reflujo de los disolventes a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como éter de dietilo, éter de metil-terc-butilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina o mezclas de disolventes o mezclas de disolventes con agua, se prefiere dimetilformamida.

Las bases son por ejemplo hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, litio o potasio o carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio o sodio, hidruro de sodio o una mezcla de estas bases o una mezcla de hidruro de sodio y bromuro de litio, se prefiere carbonato de potasio o hidruro de sodio.

Los compuestos de fórmula (VIII) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

La reacción según el procedimiento [F] se realiza como se ha descrito para el procedimiento [B].

Los compuestos de fórmula (VII) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

imagen28

en la que

R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado anteriormente con clorohidrato de piridinio o bromohidrato de piridinio.

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La reacción se realiza en generan en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperaturas de 80°C a 120 C a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos tales como benceno u otros disolventes tales como nitrometano, dioxanos, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. Así mismo es posible emplear mezclas de los disolventes. Se prefiere en particular dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (X) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

imagen29

en la que

R2 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y X4 se refiere a cloro, bromo o yodo

con compuestos de fórmula (V) en condiciones de acoplamiento de Suzuki.

La reacción se realiza como se ha descrito para el procedimiento [B].

Los compuestos de fórmula (XI) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Los compuestos de fórmula (IX) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

r-,2

(XII),

/X O

en la que

R2 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y X3 se refiere a cloro, bromo o yodo con compuestos de fórmula (VIII).

La reacción se realiza como se ha descrito para el procedimiento [E].

Los compuestos de fórmula (XII) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Los compuestos de fórmula (IV) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

imagen30

en la que

R2 y R3 tienen el significado que se ha indicado anteriormente y X1 se refiere a cloro, bromo o yodo

con compuestos de fórmula (III) en presencia de un reactivo de disgregación.

La reacción se realiza como se ha descrito para el procedimiento [A].

Los compuestos de fórmula (XIII) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar

imagen31

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[G] Compuestos de fórmula

imagen32

en la que

R2 y R3 tiene el significado que se indica anteriormente,

R31 se refiere a terc-butilo y

X1 se refiere a cloro, bromo o yodo

con un ácido o

al hacerse reaccionar

[H] Compuestos de fórmula

imagen33

en la que

R2 y R3 tienen el significado que se ha indicado anteriormente R31 se refiere a metilo o etilo y X se refiere a cloro, bromo o yodo

con una base.

Los compuestos de fórmulas (XlVa) y (XlVb) forman conjuntamente la cantidad de los compuestos de fórmula (XIV). La reacción según el procedimiento [G] se realiza como se ha descrito para el procedimiento [C].

La reacción según el procedimiento [H] se realiza como se ha descrito para el procedimiento [D].

Los compuestos de fórmula (XIV) se conocen o se pueden preparar al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

imagen34

en la que

R2 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y X1 se refiere a cloro, bromo o yodo

con compuestos de fórmula

imagen35

en la que

R3 tiene el significado que se ha indicado anteriormente

5

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35

R31 se refiere a metilo, etilo o terc-butilo y

X se refiere a cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi.

La reacción se realiza como se ha descrito para el procedimiento [E].

Los compuestos de fórmulas (XV) y (XVI) se conocen o se pueden sintetizar según procedimiento conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

En un procedimiento alternativo se pueden preparar los compuestos de fórmula (VI) al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

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en la que

R1 y R2 tienen los significados que se han indicado anteriormente y R30 se refiere a metilo, etilo o terc-butilo

con compuestos de fórmula

R3-X6 (XVIII),

en la que

R3 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y

X6 se refiere a cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o para-toluenosulfoniloxi.

La reacción se realiza en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas de -78 C a temperatura ambiente a presión normal.

Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como éter de dietilo, éter de metil-terc-butilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina o mezclas de disolventes o mezclas de disolventes con agua, se prefiere tetrahidrofurano.

Las bases son por ejemplo terc-butilato de potasio o sodio, hidruro de sodio, N-butillitio o bis-(trimetilsilil)-litioamida, se prefiere amida de bis-(trimetilsilil)-litio.

Los compuestos de fórmula (XVII) se conocen o se pueden sintetizar según los procedimientos que se han descrito anteriormente, por ejemplo el procedimiento [E], a partir de los correspondientes compuestos de partida.

Los compuestos de la fórmula (XVIII) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

En un procedimiento alternativo, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

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en la que

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R3 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y X7 se refiere a cloro, bromo o yodo.

La reacción se realiza en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperaturas de -10 C a 90 C a presión normal.

Las bases son por ejemplo terc-butilato de potasio o sodio, hidruro de sodio o amida de bis-(trimetilsilil)-litio o una mezcla de di-terc-butilato de magnesio y terc-butilato de potasio, se prefiere la mezcla de di-terc-butilato de magnesio y terc-butilato de potasio.

Los compuestos de fórmula (XIX) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

En un procedimiento alternativo se pueden preparar los compuestos de fórmula (XIII) al hacerse reaccionar compuestos de fórmula

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en la que

R2 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y X1 se refiere a cloro, bromo o yodo,

con compuestos de fórmula

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en la que

R3 tiene el significado que se ha indicado anteriormente y X8 se refiere a cloro, bromo o yodo.

La reacción se realiza como se ha descrito para la reacción de compuestos de fórmula (VII) con compuestos de fórmula (XIX).

Los compuestos de fórmula (XX) se conocen o se pueden sintetizar según procedimientos conocidos a partir de los correspondientes compuestos de partida.

La preparación de los compuestos de partida y de los compuestos de la fórmula (I) se puede aclarar mediante el siguiente esquema de síntesis.

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Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de acción farmacológico no previsible y un buen comportamiento farmacocinético. A este respecto se trata de compuestos que influyen en la actividad proteolítica del factor XIa de serina proteasa (FXIa) y/o de la calicreína plasmática de serina proteasa (PK). Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la escisión enzimática catalizada por FXIa y/o PK de sustratos que adoptan papeles esenciales en la activación de la coagulación sanguínea, en la agregación de plaquetas a través de la reducción de la trombina necesaria para la activación de PAR-1 de las plaquetas, y en procesos inflamatorios que comportan en particular un aumento de la permeabilidad vascular.

Son adecuados por lo tanto para su uso como fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades trombóticas o tromboembólicas y/o complicaciones trombóticas o tromboembólicas, y/o enfermedades oftalmológicas, en particular de retinopatía diabética o del edema macular, y/o enfermedades inflamatorias, en particular aquellas que están relacionadas con una actividad excesiva de calicreína plasmática, tales como por ejemplo el angioedema hereditario (HAE) o enfermedades inflamatorias crónicas, en particular del intestino, tales como por ejemplo enfermedad de Crohn.

El factor XIa (FXIa) es una enzima importante en el marco de la coagulación, que puede activarse tanto por trombina como por factor XIIa (FXIIa) y por lo tanto está implicado en dos procesos esenciales de la coagulación: Es un componente central de la transición desde el inicio hasta la amplificación y propagación de la coagulación: la trombina activa en bucles de realimentación positivos además de factor V y factor VIII también factor XI a factor XIa, convierte el factor IX en factor IXa y a través del denominado complejo de factor IXa/ factor VIIIa generado, estimula intensamente la activación del factor X y con ello a su vez la formación de trombina, lo que lleva a un fuerte crecimiento de trombo y estabiliza el trombo.

Además, el factor XIa es un componente importante del inicio intrínseco de la coagulación: Además de la estimulación a través de factor tisular (tissue factor, TF) la activación del sistema de coagulación puede tener lugar también sobre superficies en particular cargadas negativamente, entre las que figuran además de estructuras de superficie de células exógenas (por ejemplo bacterias) también superficies artificiales tales como prótesis vasculares, endoprótesis y circuitos extracorpóreos. Sobre la superficie tiene lugar primero la activación de factor XII (FXII) a factor XIIa (FXIIa), que a continuación activa el FXI unido a las superficies celulares a FXIa. Este lleva tal como se describió anteriormente a la activación adicional de la cascada de coagulación.

Por el contrario, la generación de trombina en la fase de inicio queda inalterada a través de la activación de factor X y TF/factor VIIa y finalmente la formación de trombina, la reacción fisiológica sobre lesiones vasculares. Esto podría explicar por qué no se hallaron prolongaciones de los tiempos de hemorragia en ratones FXIa-desactivados, tal como también en conejos y otras especies con la toma de inhibidor de FXIa. Esta tendencia a la hemorragia provocada por la sustancia es de gran ventaja para la aplicación en el ser humano, en particular en pacientes con elevado riesgo de hemorragia.

Además, el factor XIIa, en el marco de la activación intrínseca, activa así mismo la procalicreína plasmática dando calicreína plasmática (PK), que bajo otra activación lleva a factor XII adicional, en el marco de un bucle de potenciación, lo que en conjunto tiene como consecuencia un refuerzo del inicio de la cascada de coagulación en superficies. Una actividad inhibidora de PK de un compuesto de acuerdo con la invención reducirá por lo tanto la coagulación a través de activación de superficie y por lo tanto actuará de manera anticoagulante. Una ventaja podría

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basarse en la combinación de actividad inhibidora de factor Xla y PK, que permite un efecto antitrombótico equilibrado.

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o complicaciones que pueden generarse mediante la formación de coágulos.

Entre las “enfermedades trombóticas o tromboembólicas” en el sentido de la presente invención figuran enfermedades que aparecen tanto en el lecho vascular arterial como también en el lecho vascular venoso y pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención, en particular enfermedades en las arterias coronarias del corazón, tales como el síndrome coronario agudo (SCA), infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (no-STEMI), angina de peso estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y reestenosis tras intervenciones coronarias tales como angioplastias, implante de endoprótesis o derivación aortocoronaria, pero también enfermedades trombóticas o tromboembólicas en otros vasos que llevan a enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares, tromboembolias venosas, trombosis venosas, en particular en venas de la pierna profundas y venas renales, ataques isquémicos transitorios así como ataque cerebral trombótico y ataque cerebral tromboembólico.

La estimulación del sistema de coagulación puede tener lugar mediante distintas causas o enfermedades acompañantes. Entre otros, en el marco de las intervenciones quirúrgicas, inmovilidad, postración en cama, infecciones, inflamación o de una enfermedad cancerosa o terapia contra el cáncer, puede estimularse fuertemente el sistema de coagulación y pueden producirse complicaciones trombóticas, en particular trombosis venosas. Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados por lo tanto para la profilaxis de trombos en el marco de intervenciones quirúrgicas en pacientes que tienen una enfermedad cancerosa. Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados por lo tanto también para la profilaxis de trombos en pacientes con un sistema de coagulación activado, por ejemplo en las situaciones de estimulación descritas.

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados por lo tanto también para la prevención y el tratamiento de tromboembolias cardiogénicas, tales como por ejemplo isquemias cerebrales, accidente cerebrovascular y tromboembolias sistémicas e isquemias, en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, tales como por ejemplo fibrilación auricular, y en pacientes que se someten a una cardioversión, así mismo en pacientes con valvulopatías cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y la prevención de una coagulación intravascular diseminada (CID), que puede aparecer, entre otras cosas, en el marco de una septicemia, pero también como consecuencia de operaciones, enfermedades tumorales, quemaduras u otras lesiones, y mediante microtrombosis puede llevar a daños orgánicos graves.

Complicaciones tromboembólicas aparecen así mismo en el caso de anemias hemolíticas microangiopáticas y por el contacto de la sangre con superficies exógenas en el marco de circuitos sanguíneos extracorpóreos, tales como por ejemplo hemodiálisis, ECMO (“extracorporal membrane oxigenation"), LVAD (“left ventricular assist device") y procedimientos similares, fístulas AV, prótesis vasculares así como de válvulas cardiacas.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se tienen en cuenta para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que aparecen formaciones de microcoágulos o depósitos de fibrina en vasos cerebrales, que pueden llevar a enfermedades de demencia, tales como por ejemplo la demencia vascular o la enfermedad de Alzheimer. En este caso, el coágulo puede contribuir a la enfermedad tanto a través de oclusiones como a través de la unión de otros factores patológicos relevantes.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se tienen en cuenta en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que además del componente procoagulante también el componente proinflamatorio desempeña un papel esencial. En particular el refuerzo mutuo de coagulación e inflamación puede impedirse mediante los compuestos de acuerdo con la invención y por lo tanto reducirse de forma decisiva la probabilidad de una complicación trombótica. A este respecto, tanto el componente inhibidor del factor XIa (a través de la inhibición de la producción de trombina) como el componente inhibidor de PK contribuyen al efecto anticoagulante y antiinflamatorio (por ejemplo a través de bradiquinina). Por lo tanto, se tienen en cuenta, entre otros, el tratamiento y/o la profilaxis en el marco de enfermedades vasculares ateroscleróticas, inflamaciones en el marco de enfermedades reumáticas del aparato motor, enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como por ejemplo fibrosis pulmonar, enfermedades inflamatorias de los riñones, tales como por ejemplo glomerulonefritis, enfermedades inflamatorias del intestino, tales como por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o enfermedades que pueden existir en el marco de una enfermedad de base diabética, tal como por ejemplo retinopatía diabética o nefropatía.

En el caso de la progresión de enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EIC), las quininas generadas, entre otras cosas, por medio de calicreína plasmática, tienen un papel de apoyo. Su efecto proinflamatorio sobre la activación de receptores de bradiquinina induce y potencia la evolución de la enfermedad. Estudios en pacientes con la enfermedad de Crohn muestran una correlación entre la concentración de calicreína en el epitelio intestinal y el grado de inflamación intestinal. Una activación del sistema calicreína-quinina se observó así mismo en estudios

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experimentales en animales. Una inhibición de la síntesis de bradiquinina mediante inhibidores de calicreína podría emplearse por consiguiente también para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades inflamatorias intestinales crónicas.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse para la inhibición del crecimiento tumoral y de la formación de metástasis, así como para la profilaxis y/o el tratamiento de complicaciones tromboembólicas, tales como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes con tumor, en particular aquellos que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores o a una quimioterapia o radioterapia.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se tienen en cuenta también para la profilaxis y/o el tratamiento de hipertonía pulmonar.

La expresión “hipertonía pulmonar” abarca en el contexto de la presente invención la hipertonía arterial, la hipertonía pulmonar en enfermedades de la parte izquierda del corazón, la hipertonía pulmonar en caso de enfermedad pulmonar y/o hipoxia y la hipertonía pulmonar debida a tromboembolias crónicas (CTEPH).

La “hipertonía arterial pulmonar” incluye la hipertonía arterial pulmonar idiopática (IPAH, anteriormente denominada también hipertonía pulmonar primaria), la hipertonía arterial pulmonar familiar (FPAH) y la hipertonía arterial pulmonar asociada (APAH), que está asociada con colagenosis, derivaciones pulmonares sistémicas congénitas, hipertensión portal, infecciones por VIH, la toma de determinadas drogas y medicamentos, con otras enfermedades (enfermedades de la tiroides, enfermedades de reservas de glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hereditaria, hemoglobinopatías, enfermedades mieloproliferativas, esplenectomía), con enfermedades con una participación venosa/capilar significativa tal como la enfermedad pulmonar-veno-oclusiva y la hemangiomatosis pulmonar-capilar, así como la hipertonía pulmonar persistente del recién nacido.

La hipertonía pulmonar en enfermedades de la parte izquierda del corazón incluye la enfermedad de la aurícula o del ventrículo izquierdo y defectos de la válvula mitral o aórtica.

La hipertonía pulmonar en el caso de enfermedad pulmonar y/o hipoxia incluye enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de apnea del sueño, hipoventilación alveolar, mal de las alturas crónico y malformaciones constitucionales.

La hipertonía pulmonar debida a tromboembolias crónicas (CTEPH) incluye el cierre tromboembólico de arterias pulmonares proximales, el cierre tromboembólico de arterias pulmonares distales y embolias pulmonares no trombóticas (tumor, parásitos, cuerpos extraños).

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertonía pulmonar en el caso de sarcoidosis, histiocitosis X y linfangiomatosis.

Además, las sustancias de acuerdo con la invención se tienen en cuenta también para el tratamiento de fibrosis pulmonares y hepáticas.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se tienen en cuenta también para el tratamiento y/o la profilaxis de una coagulación intravasal diseminada en el marco de una enfermedad infecciosa y/o de síndrome inflamatorio sistémico (SIRS), disfunción orgánica septicémica, fallo orgánico septicémico y fallo multiorgánico, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), lesión pulmonar aguda (ALI), choque septicémico y/o del fallo orgánico septicémico.

En el transcurso de una infección, puede producirse la activación generalizada del sistema de coagulación (“coagulación intravascular diseminada”, o “coagulopatía de consumo”, en adelante denominado “CID”) con microtrombosis en distintos órganos y complicaciones por hemorragia secundaria. Además, puede producirse una lesión endotelial con aumento de la permeabilidad vascular y salida de líquido y proteínas al espacio extravasal. En el transcurso adicional puede producirse un fallo de un órgano (por ejemplo fallo renal, fallo hepático, fallo respiratorio, déficits del sistema nervioso central y fallo cardiaco/cardiovascular) o un fallo multiorgánico.

En el caso de la CID, en la superficie de células endoteliales dañadas, superficies de cuerpos extraños o tejido extravascular reticulado, se produce la activación masiva del sistema de coagulación. Como consecuencia se produce la coagulación en pequeños vasos de distintos órganos con hipoxia y posterior disfunción orgánica. En segundo lugar se produce el consumo de factores de coagulación (por ejemplo factor X, protrombina y fibrinógeno) y plaquetas, mediante lo cual se reduce la capacidad de coagulación de la sangre y pueden aparecer graves hemorragias.

Los compuestos de acuerdo con la invención que inhiben la calicreína plasmática sola o en combinación con factor XIa, se tienen en cuenta adicionalmente para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en cuya evolución está implicada la calicreína plasmática. Además de la actividad anticoagulante, la calicreína plasmática representa una importante proteasa liberadora de bradiquinina, que lleva por lo tanto, entre otras cosas, al aumento de la permeabilidad endotelial. Los compuestos pueden emplearse por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de

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enfermedades que van acompañadas de formaciones de edema, tales como por ejemplo enfermedades oftalmológicas, en particular la retinopatía diabética o el edema macular, o el angioedema hereditario.

Entre las “enfermedades oftalmológicas” en el sentido de la presente invención figuran en particular enfermedades tales como retinopatía diabética, edema macular diabético (diabetic macular edema, DME), edema macular, edema macular asociado con cierre venoso retiniano, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), neovascularización coroidal (CNV), membranas neovasculares coroidales (CNVM), edema macular cistoide (cystoid macula edema, CME), membranas epirretinianas (ERM) y perforaciones maculares, neovascularización coroidal asociada con miopía, estrías angioides o vasculares (angioid streaks, vascular streaks), desprendimiento de retina, variaciones atróficas del epitelio pigmentario retiniano, variaciones hipertróficas del epitelio pigmentario retiniano, cierre venoso retiniano, cierre venoso retiniano coroidal, retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt, retinopatía del prematuro, glaucoma, enfermedades inflamatorias del ojo tales como por ejemplo uveítis, escleritis o endoftalmitis, cataratas, anomalías de refracción tales como por ejemplo miopía, hipermetropía o astigmatismo y queratocono, enfermedades del ojo anterior tales como por ejemplo angiogénesis corneal como consecuencia de por ejemplo queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia, angiogénesis corneal como consecuencia de hipoxia (por ejemplo por un uso demasiado prolongado de lentes de contacto), conjuntivas pterigion, edema subcorneal y edema intracorneal.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se tienen en cuenta para la profilaxis primaria de enfermedades trombóticas o tromboembólicas y/o enfermedades inflamatorias y/o enfermedades con permeabilidad vascular elevada en pacientes en los que mutaciones génicas llevan a una actividad reforzada de las enzimas o niveles elevados de los zimógenos y estos pueden establecerse mediante pruebas/mediciones correspondientes de la actividad enzimática o las concentraciones de zimógeno.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención.

Otro objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse además también para impedir la coagulación ex vivo, por ejemplo para la protección de órganos que van a trasplantarse frente a daños orgánicos provocados por la formación de coágulos y para la protección del receptor del órgano frente a tromboembolias procedentes del órgano trasplantado, para la conservación de productos de sangre y plasma, para la limpieza/pretratamiento de catéteres y otros medios auxiliares médicos y aparatos, para recubrir superficies artificiales de medios auxiliares y aparatos médicos empleados in vivo o ex vivo o en muestras biológicas que pueden contener factor XIa o calicreína plasmática.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, en particular en conservas de sangre o en muestras biológicas que pueden contener factor XIa o calicreína plasmática o ambas enzimas, que se caracteriza porque se añade una cantidad efectiva de manera anticoagulante del compuesto de acuerdo con la invención.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:

• Agentes hipolipemiantes, en particular inhibidores de HMG-CoA-(3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A)- reductasa tales como por ejemplo lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol) y atorvastatina (Lipitor);

• Agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, en particular inhibidores de ACE-(enzima conversora de angiotensina) tales como por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril, pamipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinaprilo y perindopril, o antagonistas de receptor AII-(angiotensina II) tales como por ejemplo embusartán, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán y temisarta, o antagonistas de p-adrenoceptor tales

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como por ejemplo carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol y timolol, o antagonistas de alfa-1-adrenoceptor tales como por ejemplo prazosina, bunazosina, doxazosina y terazosina, o diuréticos tales como por ejemplo hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida y dihidralazina, o bloqueantes de los canales de calcio tales como por ejemplo verapamilo y diltiazem, o derivados de dihidropiridina tales como por ejemplo nifedipina (adalat) y nitrendipina (bayotensina), o preparaciones de nitro tales como por ejemplo isosorbida-5-mononitrato, dinitrato de isosorbida y trinitrato de glicerol, o sustancias que provocan un aumento de guanosín monofosfato cíclico (GMPc), tales como por ejemplo estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, tales como por ejemplo riociguat;

Activadores del plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que aumentan la trombolisis/fibrinolisis tales como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno (inhibidores PAI) o inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activada por trombina (inhibidores TAFI) tales como por ejemplo activador del plasminógeno tisular (t-PA, por ejemplo Actilyse®), estreptoquinasa, reteplasa y uroquinasa o sustancias moduladoras del plasminógeno, que llevan a una formación intensificada de plasmina;

Sustancias de acción anticoagulante (anticoagulantes) tales como por ejemplo heparina (UFH), heparinas de bajo peso molecular (NMH) tales como por ejemplo tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoid, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118) y EP-42675/ORG42675;

Inhibidores de trombina directos (DTI) tales como por ejemplo pradaxa (Dabigatran), atecegatrán (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatrobán, bivalirudina y tanogitrán (BIBT-986 y profármaco BIBT-1011), hirudina;

Inhibidores de factor Xa directos tales como por ejemplo rivaroxabán, apixabán, edoxabán (DU-176b), betrixabán (PRT-54021), R-1663, darexabán (YM-150), otamixabán (FXV-673/RPR-130673), letaxabán (TAK- 442), razaxabán (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitrán (BIBT-986, profármaco: BIBT-1011), idraparinux y fondaparinux,

Sustancias inhibidoras de la agregación plaquetaria (inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de la agregación de trombocitos) tales como por ejemplo ácido acetilsalicílico (tales como por ejemplo aspirina), antagonistas de P2Y12 tales como por ejemplo ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, antagonistas de PAR-1 tales como por ejemplo vorapaxar, antagonistas de PAR-4, antagonistas de EP3 tales como por ejemplo DG041;

Inhibidores de la adhesión plaquetaria tales como antagonistas de GPVI y/o GPIb tales como por ejemplo revacept o caplacizumab;

Antagonistas del receptor de fibrinógeno (antagonistas de glicoproteína-IIb/NIa) tales como por ejemplo abciximab, eptifibatide, tirofibán, lamifibán, lefradafibán y fradafibán;

Proteína C activada humana recombinante tal como por ejemplo xigris o trombomodulina recombinante; así como antiarrítmicos;

Inhibidores de la ruta de señalización VEGF y/o PDGF tales como por ejemplo aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, KH-902, pegaptanib, ramucirumab, esqualamina o bevasiranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, vandetanib, vatalanib, vargatef y E-10030;

Inhibidores de la ruta de señalización de angiopoyetenia-Tie tales como por ejemplo AMG386;

Inhibidores de la tirosina quinasa de receptor Tie2;

Inhibidores de la ruta de señalización de integrina tal como por ejemplo volociximab, cilengitid y ALG1001;

Inhibidores de la ruta de señalización de PI3K-Akt-mTor tales como por ejemplo XL-147, perifosina, MK2206, sirolimus, temsirolimus y everolimus;

Corticosteroide tal como por ejemplo anecortave, betametasona, dexametasona, triamcinolona, fluocinolona y fluocinolonacetonida;

Inhibidores de la ruta de señalización de ALK1-Smad1/5 tales como por ejemplo ACE041;

Inhibidores de las ciclooxigenasas tales como por ejemplo bromfenac y nepafenac;

Inhibidores del sistema de calicreína-quinina tales como por ejemplo safotibant y ecallantid;

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• Inhibidores de la ruta de señalización de esfingosina-1-fosfato tales como por ejemplo sonepcizumab;

• Inhibidores del receptor del complemento-C5a tales como por ejemplo eculizumab;

• Inhibidores del receptor de 5HT1a tales como por ejemplo tandospirona;

• Inhibidores de la ruta de señalización de Ras-Raf-Mek-Erk; inhibidores de la ruta de señalización de MAPK; inhibidores de la ruta de señalización de FGF; inhibidores de la proliferación de células endoteliales; principios activos inductores de apoptosis;

• Terapia fotodinámica, que consiste en un principio activo y la acción de luz, siendo el principio activo por ejemplo verteporfina.

Por “combinaciones” en el sentido de la invención no solo se entienden formas farmacéuticas que contienen todos los componentes (denominadas composiciones fijas) y empaquetamientos de combinaciones que contienen los componentes separados entre sí, sino también componentes administrados simultáneamente o desplazados temporalmente, siempre que se empleen para la profilaxis y/o el tratamiento de la misma enfermedad. Así mismo es posible combinar dos o más principios activos entre sí, se trata a este respecto en cada caso de combinaciones dobles o múltiples.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Con este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, por vía parenteral, por vía pulmonar, por vía nasal, por vía sublingual, por vía lingual, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía transdérmica, por vía conjuntiva, por vía ótica o como implante o endoprótesis.

Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas formas de administración que funcionan rápidamente según el estado de la técnica y/o que emiten los compuestos de acuerdo con la invención de manera modificada, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con revestimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de reabsorción (por ejemplo por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intracardial, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o con la inclusión de una reabsorción (por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracutánea, por vía percutánea o por vía intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para la administración extraocular (tópica) son adecuadas formas de administración que funcionan rápidamente según el estado de la técnica y/o que emiten el principio activo de manera modificada o controlada, que contienen el principio activo en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo gotas oculares, pulverizaciones y lociones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, aerosoles), polvos para gotas oculares, pulverizaciones y lociones (por ejemplo principio activo molido, mezclas, liofilizados, principio activo precipitado), preparaciones oculares semisólidas (por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in situ, cremas y pomadas), insertos oculares (preparaciones sólidas y semisólidas, por ejemplo bioadhesivos, películas/obleas, comprimidos, lentes de contacto).

La administración intraocular comprende por ejemplo la administración intravítrea subretiniana, subescleral, intracoroidal, subconjuntiva, retrobulbar y subtenoniana. Para la administración intraocular son adecuadas formas de administración que funcionan rápidamente según el estado de la técnica y/o que emiten el principio activo de manera modificada o controlada, que contienen el principio activo en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo inyecciones y concentrados para inyecciones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares- coloidales, emulsiones, polvos para inyecciones (por ejemplo principio activo molido, mezclas, liofilizados, principio activo precipitado), geles para inyecciones (preparaciones semisólidas, por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in situ) e implantes (preparaciones sólidas, por ejemplo implantes biodegradables y no biodegradables, bombas implantables).

Se prefiere la administración oral o en el caso de enfermedades oftalmológicas la administración extraocular o la administración intraocular.

Para las demás vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas de inhalación (entre otros inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones, pulverizaciones nasales; comprimidos de administración

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lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como por ejemplo apósitos), leche, pastas, espumas, polvos finos, implantes o endoprótesis.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en las formas de administración expuestas. Esto puede tener lugar de manera en sí conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.

En general ha resultado ser ventajoso administrar, en el caso de la administración parenteral, cantidades de aproximadamente 5 a 250 mg cada 24 horas para conseguir resultados efectivos. En el caso de la administración oral, la cantidad asciende a aproximadamente 5 a 500 mg cada 24 horas.

A pesar de esto, puede ser necesario opcionalmente desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparación e instante o intervalo en el que tiene lugar la administración.

Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y Ejemplos son, siempre que no se indique lo contario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y los datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen. El dato “p/v” significa “weight/volume" (peso/volumen). De este modo, por ejemplo, “10% w/v” significa: 100 ml de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia.

A) Ejemplos

Abreviaturas:

Boc: terc-butiloxicarbonilo

aprox.: aproximadamente

d: día(s), doblete (en RMN)

DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

CCF: cromatografía de capa fina

DCM: diclorometano

DCI: ionización química directa (en EM)

dd: doble doblete (en RMN)

DIC: W,W-diisopropilcarbodiimida

DIEA: W,W-diisopropiletilamina

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: W,W-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

d. t.: del valor teórico (en rendimiento)

eq.: equivalente(s)

IEN: ionización por electronebulización (en EM)

h: hora(s)

HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazoM-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio

HPLC: cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución

AV: alto vacío

CL-EM: espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida

LDA: diisopropilamida de litio

m: multiplete (en RMN)

min: minuto(s)

EM: espectroscopía de masas

RMN: espectroscopía de resonancia magnética nuclear

Oxima: Éster de etilo de ácido hidroxiinimocianoacético

c: Cuarteto o cuadruplete (en RMN)

cuant.: cuantitativo

quin: Quintuplete (en RMN)

RP: fase inversa (en HPLC)

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Xantphos

precatalizador XPhos Precatalizador de CATAXCium A

temperatura ambiente tiempo de retención (en HPLC) singlete (en RMN)

Sextuplete (en rMn)

Cromatografía líquida supercrítica (con dióxido de carbono supercrítico, fase móvil)

Triplete (en RMN) tetrahidrofurano ácido trifluoroacético

2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano-2,4,6-trióxido

4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

[(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-tnisopropilbifenil-2- il)fosfano (1:1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075 (2'-aminobifenil-2-il)(metanosulfonato)paladio-butil[di-(3S,5S,7S)- triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il]fosfano (1:1)

Procedimientos de HPLC, CL/EM y CG:

Procedimiento 1: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99%, eluyente B: 11 acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 1,2 min 5% de A ^ 2,0 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0,40 ml/min; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento 2: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 11 agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99%, eluyente B: 11 acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99%; gradiente: 0,0 min 95% de A ^ 6,0 min 5% de A ^ 7,5 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0,35 ml/min; detección UV: 210-400 nm.

Procedimiento 3: Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 11 agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 11 acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 97% de A ^ 0,5 min 97% de A ^ 3,2 min 5% de A ^ 4,0 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0,3 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 4: Instrumento EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: YMC-Triart C18 3 p 50 mm x 3 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,01 moles de carbonato de amonio, eluyente B: 1 1 acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100% de A ^ 2,75 min 5% de A ^ 4,5 min 5% A; horno: 40°C; flujo: 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 5: Instrumento de EM: Waters (Micromass) QM; Instrumento de HPLC: Agilent 1100 Serie; Columna: ZORBAX Extend-C18 3,0 mm x 50 mm 3,5 Micron; Eluyente A: 1 l de agua + 0,01 moles de carbonato de amonio, Eluyente B: 1 l de acetonitrilo; Gradiente: 0,0 min 98 % de A ^ 0,2 min 98 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; Horno: 40°C; Caudal: 1,75 ml/min; Detección UV: 210 nm.

Procedimiento 6: Instrumento EM: Waters (Micromass) ZQ; Instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agient ZORBAX Extend-C18 3,0 mm x 50 mm 3,5-Micron; eluyente A: 1 1 agua + 0,01 moles de carbonato de amonio, eluyente B: 1 1 acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 98% de A ^ 0,2 min 98% de A ^ 3,0 min 5% de A ^ 4,5 min 5% de A; horno: 40°C; flujo: 1,75 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 7: instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; Caudal constante con Helio: 1,20ml/min; Horno: 60°C; Entrada: 220°C; Gradiente: 60°C, 30°C/min ^ 300°C (mantener durante 3,33min).

Procedimiento 8: Instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8p 50mm x 2,1 mm; Eluyente A: 1 l de Agua + 0,25ml de Ácido fórmico 99 %, Eluyente B: 1l de Acetonitrilo + 0,25 ml de Ácido fórmico al 99%; Gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 0,3min 90% de A ^ 1,7 min 5% de A ^ 3,0 min 5% de A; Horno: 50°C; Caudal: 1,20 ml/min; Detección UV: 205-305nm.

Procedimiento 9: Instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Columna: Restek RTX- 35MS, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; caudal constante con Helio: 1,20 ml/min; Horno: 60°C; Entrada: 220°C; Gradiente: 60 C, 30 C/min ^ 300 C (mantener durante 3,33 min).

Microondas: como reactor de microondas se usó un aparato de “modo único” del tipo Emrys™ Optimizer.

En las purificaciones de compuestos de acuerdo con la invención por HPLC preparativa según los procedimientos descritos anteriormente, en los que los medios de elución contienen aditivos tales como por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco, los compuestos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en forma de sal, por ejemplo como trifluoroacetato, formiato o sal de amonio, siempre que los compuestos de acuerdo con la invención contengan una funcionalidad suficientemente básica o ácida. Una sal de este tipo puede convertirse

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mediante distintos procedimientos conocidos por el experto en el correspondiente ácido o base libre.

Cuando en el caso de los productos intermedios de síntesis y ejemplos de realización de la invención que se describen a continuación se especifica un compuesto en forma de una sal del ácido o de la base correspondiente, entonces la composición estequiométrica exacta de una sal de este tipo, tal como se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de preparación y/o de purificación respectivo, es por regla general desconocida. A menos que se especifique con mayor precisión, por lo tanto las adiciones a nombres Y fórmulas estructurales tales como por ejemplo “clorhidrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sodio” o “x HCl”, “x CF3COOH”, “x Na+” en las sales de este tipo no han de entenderse estequiométricamente, sino que tienen solamente carácter descriptivo con respecto a los componentes de formación de sal contenidos.

Conforme al sentido esto mismo es válido para el caso de que los productos intermedios de síntesis o ejemplos de realización o sales de los mismos se obtuvieron según los procedimientos de preparación y/o purificación descritos en forma de solvatos, tales como por ejemplo hidratos, cuya composición estequiométrica (a menos de tipo definido) no es conocida.

Compuestos de partida

Procedimiento general 1A: preparación de un ácido bórico

Una solución del correspondiente derivado de piridina en tetrahidrofurano (aproximadamente 3 ml/mmol) se mezcló a -78 °C con diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno), se agitó durante 2-4 h y a continuación se mezcló rápidamente con borato de triisopropilo. La mezcla de reacción se mantuvo durante otras 23 h a -78 °C y a continuación se descongeló lentamente durante una noche a TA. Después de la adición de agua se retiró al vacío el tetrahidrofurano y la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (2M), produciéndose por norma general un precipitando que se filtró, se lavó con agua y se secó. La fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío.

Procedimiento general 2A: acoplamiento de Suzuki

En un matraz calentado lavado con argón se dispusieron 1,0 equivalentes de los correspondientes ácidos borónicos 1,0 equivalentes de bromuro de arilo o yoduro de arilo, 3,0 equivalentes de carbonato de potasio y 0,1 equivalentes de productos de adición de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio (Il)-monodiclorometano o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0). A continuación, el matraz se sometió tres veces a vacío y se aireó una y otra vez con argón. La mezcla de reacción se mezcló con dioxano (aproximadamente 6 ml/mmol) y se agitó durante varias horas hasta la reacción en esencia completa a 110°C. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua. Después de la adición de éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de sodio o magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 3A: escisión de metoxipiridina

Una solución de la correspondiente metoxipiridina en dimetilformamida (10-12,5 ml/mmol) se mezcló con 20 equivalentes de clorhidrato de piridinio o bromohidrato de piridinio y se agitó a 100 °C durante varias horas a días, eventualmente se mezcló con clorhidrato de piridinio o bromohidrato de piridinio adicional hasta la reacción en esencia completa. A continuación, la solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua. El precipitado producido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío.

Procedimiento general 4A: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de ácido 2-bromo o 2-cloro propanoico

Una suspensión de 1,0 equivalentes del correspondiente derivado de 2-piridinona, 2,0 equivalentes de di-terc- butilato de magnesio y 1,05 equivalentes de terc-butilato de potasio en tetrahidrofurano (5-10 ml/mmol) se agitó en argón durante 10-20 min a TA. La mezcla de reacción se enfrió en el baño de hielo y se mezcló con 1,5 equivalentes del correspondiente derivado de ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico. A continuación, la mezcla de reacción se agitó en primer lugar durante 2,5 h a TA y a continuación durante una noche a 35-90 °C y se mezcló con ácido clorhídrico acuoso (6 N). Después de la adición de éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de sodio o magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 4B: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de éster de ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico en presencia de carbonato de potasio

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Una solución de 1,0 equivalentes del correspondiente derivado de 2-piridinona en dimetilformamida (5-10 ml/mmol) se mezcló en argón a TA con 1,2 equivalentes del correspondiente derivado de éster de ácido 2-bromo o 2- cloropropanoico y 1,5 equivalentes de carbonato de potasio y se agitó a 100 °C. Después de la retirada de la dimetilformamida y la adición de agua/éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de sodio o magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 4C: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes triflatos en presencia de hidruro sódico

Una solución del correspondiente derivado de 2-piridinona (1 equivalente) en tetrahidrofurano (0,05-0,2 M) se agitó en argón a TA con hidruro sódico (1,1 a 1,5 equivalentes) y se agitó durante 30-90 min.

A continuación se añadió el correspondiente triflato (1,0-2,0 equivalentes) como sustancia pura o solución en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción resultante se continuó agitando durante 1-5 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. A continuación, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezcla de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 5A: acoplamiento de amida con HATU/DIEA

Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1,0 equivalentes) en dimetilformamida (7-15 ml/mmol) se mezcló en argón a TA con la amina (1,1 equivalentes), con W,A/-diisopropiletilamina (2,2 equivalentes) y una solución de HATU (1,2 equivalentes) en algo de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de la adición de agua/éster de etilo de ácido acético la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. A continuación, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 5B: acoplamiento de amida con OXIMA/ DIC

Una solución desgasificada del correspondiente ácido carboxílico (1 equivalente), anilina (1 equivalente) y éster de etilo de ácido hidroxiiminocianoacético (OXIMA) (1 equivalente) en dimetilformamida (0,1 M) se pusieron gota a gota W,W'-disopropilcarbodiimida (DIC ) (1 equivalente) y la solución de reacción resultante se agitó durante 8-24 h a TA a 40 °C. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se mezcló con agua y el producto deseado se filtró o se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético) o RP- HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 5C: acoplamiento de amida con T3P/DIEA

Una solución de ácido carboxílico y la correspondiente amina (1,1-1,5 equivalentes) en dimetilformamida (0,15- 0,05 mmol) se mezclaron en argón a 0 °C gota a gota con W,W-diisopropiletilamina (3 equivalentes) y anhídrido de ácido propilfosfónico (T3P, 50 % en dimetilformamida, 3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a TA y a continuación se concentró al vacío. Después de la adición de agua/éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 60, eluyente: mezclas de ciclohexano- éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 5D: acoplamiento de amida con T3P/piridina

Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1 equivalente) y de la correspondiente amina (1.1-1,5 equivalentes) en piridina (aproximadamente 0,1 M) se calentó a 60 °C y se mezcló gota a gota con T3P (al 50 % en éster de etilo de ácido acético, 15 equivalentes). Como alternativa se añadió T3P a TA y después se agitó a TA o se calentó a de 60 a 90 °C. Después de 1-20 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se mezcló con agua y éter de etilo de ácido acético. La fase acuosa se extrajo con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de tampón (pH=5), con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Dado el caso, el producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

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Procedimiento general 6A: saponificación de un éster de terc-butilo o de una amina protegida con Boc mediante TFA

Una solución de 1,0 equivalentes del correspondiente derivado de éster de terc-butilo en diclorometano (aproximadamente 5-10 ml/mmol) se mezcló a TA con 20 equivalentes de TFA y se agitó a TA durante 1-8 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se coevaporó varias veces con diclorometano y tolueno y se secó al vacío. Dado el caso el producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 6B: saponificación de un éster de metilo/etilo o bencilo con hidróxido de litio

Una solución de 1,0 equivalentes del correspondiente éster de metilo o etilo en tetrahidrofurano/agua (3:1, aproximadamente 7-15 ml/mmol) se mezcló a tA con hidróxido de litio (2-4 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a TA a 60 °C y a continuación se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso (1 N). Después de la adición de agua/éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 7A: preparación de triflatos

Una solución del correspondiente alcohol (1 equivalente) se dispuso en diclorometano (0,1 M) y se mezcló a -20 °C sucesivamente con lutidina (1,1-1,5 equivalentes) o trietilamina (1,1-1,5 equivalentes) y con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (1,05-1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a -20 °C y a continuación se diluyó con el triple de la cantidad (con respecto al volumen de reacción) de éter de metil-terc- butilo. La fase orgánica se lavó tres veces con una mezcla 3:1 de solución acuosa saturada de cloruro sódico/ácido clorhídrico 1 N y finalmente con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, se secó (sulfato de sodio o magnesio), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Procedimiento general 8A: alquilación de ésteres de ácido acético con triflatos

Una solución del correspondiente éster de ácido acético (1 equivalente) en tetrahidrofurano (0,1-0,2 M) se mezcló en argón a -78 °C gota a gota con bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1,0 M en THF, 1,1-1,3 equivalentes) y se agitó durante 15 min. A continuación se añadió el correspondiente triflato de alquilo (1,5-2,0 equivalentes) como sustancia pura o solución en THF. La mezcla de reacción resultante se continuó agitando durante 15 min a -78 °C y durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. A continuación, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 8B: alquilación de ésteres de ácido acético con halogenuros

Una solución del correspondiente éster de ácido acético en THF (aproximadamente 10 ml/mmol) se mezcló en argón a -78 °C con 1,1 equivalentes de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1,0 M en THF) y se agitó durante 10 min a -78 °C. A continuación, la mezcla de reacción se mezcló con una solución del correspondiente yoduro/bromuro/cloruro en THF, se agitó durante 10 min a -78 °C y además en el baño de hielo y a continuación se inactivó con agua. Después de la adición de éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 60, eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Ejemplo 11A

Éster de etilo de ácido 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico

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Una solución de 250 mg (1,01 mmol) de éster de etilo de ácido 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico en 20 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 30 mg de paladio (al 10 % sobre carbono activado) durante 5 h a TA y presión normal. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con etanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 215 mg (cuant.)

5 CL/EM [Método 5]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 206 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,26 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).

Ejemplo 12A

Éster de etilo de ácido 7-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico

10

Una suspensión de 50 mg (2,41 mmol) de 7-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico en 20ml de dimetilformamida se mezcló en argón a TA con 434mg (3,14mmol, 1,1 equivalentes) de carbonato de potasio, 212 pl (2,66mmol, 1,1 equivalentes) de yodoetano y 5ml de tetrahidrofurano (para mejorar la capacidad de agitación) y se agitó durante una noche a TA. Después de la adición de otros 35pl (0,48mmol, 0,2 equivalentes) de yodoetano y agitación a TA 15 durante otros 2 días se concentró al vacío la mezcla de reacción. El residuo se mezcló con agua, se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 273mg (48 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 236 (M+H)+.

Ejemplo 1.2B

Éster de etilo de ácido 7-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico

20

Una solución de 273 mg (1,16 mmol) de éster de etilo de ácido 7-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico en 10 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 30 mg de paladio (al 10 % sobre carbono activado) durante una noche a TA y presión normal. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con etanol. Los filtrados combinados se concentración al vacío y se secaron. Rendimiento: 214 mg (90 % del valor teórico)

25 CL/EM [Método 5]: Rt = 1,45 min; EM (ESIpos): m/z = 206 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,16 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,24 (c, 2H), 1,28 (t, 3H).

Ejemplo 13A

Imidazo[1,2-a]piridin-6-amina

30

Una solución de 600mg (3,68mmol) de 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin en 30ml de etanol se hidrogenó en presencia de 60mg de paladio (al 10% sobre carbono activado) durante una noche a TA y presión normal. A continuación la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con etanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y se secaron. El producto en bruto se empleó sin purificación adicional en el siguiente paso. 35 Rendimiento: 512mg (cuant.)

CL/EM [Método 5]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 134 (M+H)+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 7,727,62 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H).

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Ejemplo 1.4A

Éster de etilo de ácido 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico

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3,00g (21,6 mmol) 2-amino-5-nitropiridina y 13,4g (71,2mmol, 3,3 equivalentes) de (1E)-2-cloro-3-etoxi-3-oxoprop-1- en-1-olato de potasio (T. Ikemoto y col., Tetrahedron 2000, 56, 7915-7921) se disolvieron en 136ml de etanol y se añadieron cuidadosamente 1,91 ml de ácido sulfúrico. Se calentó durante 12h a reflujo, se filtró del precipitado y se volvió a lavar con etanol. El filtrado se concentró al vacío. Se recogió en éster de etilo de ácido acético y agua y se acidificó ligeramente con ácido clorhídrico 1M. Entonces la fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío. Se purificaron 3g del producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice-50, eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético) y se obtuvieron 720mg de producto (pureza del 93%). El resto se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 5|jM, 100mm x 30mm, Eluyente: acetonitrilo/agua 2:3) y dio otros 690mg de producto. Rendimiento: 720mg (pureza del 93 %, 13% del valor teórico) y 690mg (14% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 2,12 min; EM (ESlpos): m/z = 236 (M+H)+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,14 (dd, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 4,43 (c, 2H), 1,38 (t, 3H).

Ejemplo 1.4B

Éster de etilo de ácido 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico

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Se dispusieron 250mg (1,06mmol) de éster de etilo de ácido 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico en 10ml de etanol. Se añadieron 68mg (64jmol, 0,06 equivalentes) de paladio al 10% sobre carbono activado y se hidrogenó durante una noche a presión normal. La solución de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Rendimiento: 217mg (99% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,33 min; EM (ESlpos): m/z = 206 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 8,62 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,32 (c, 2H), 1,33 (t, 3H).

Ejemplo 1.5A

7-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

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Se mezclaron 670mg (2,85mmol) de éster de etilo de ácido 7-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico con 16ml de una solución metanólica de amoniaco (7N) y 30ml de solución de amoniaco (al 35% en agua). Se dividió en alícuotas en cuatro porciones y se calentó las mismas en recipientes cerrados durante 1,5h a 80°C en el microondas. Después se combinaron las soluciones de reacción, se recogieron en éster de etilo de ácido acético/agua y la fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico (1N). Se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético, se lavó las fases orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento 81mg (pureza de 91%, 12% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 1,40 min; EM (ESlpos): m/z = 207 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,92 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,59 (s a, 1H).

7-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

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Se dispusieron 80mg (pureza de 91%, 0,35mmol) de 7-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida se dispusieron en 5 15ml de etanol. Se añadieron 19mg de paladio (al 10 sobre carbón activado) y se hidrogenó durante 3h a TA y presión normal. Se filtró la solución de reacción a través de tierra de diatomeas y se retiró el disolvente al vacío. Rendimiento 50mg (pureza de 90%, 73% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 177 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,10 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (s a, 1H), 6,92 10 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H).

Ejemplo 1.6A

2-(4-fluorofenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina

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1,00g (7,19mmol) de 2-amino-5-nitropiridina y 1,56g (7,19mmol) de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona se mezclaron 15 con 80,6mg (0,72mmol, 0,1 equivalentes) de DABCO y 36ml de agua. Se agitó durante 2h a 65°C y después de la agitación durante una noche a TA durante otras 6 h a 65°C. Después de 48h a TA se aspiró el precipitado producido y se agitó con éter de metil-ferc-butilo y se aspiró. Rendimiento: 576mg (pureza de 92%, 29% del valor teórico) CL/EM [Método 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 9,84 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 20 7,36-7,29 (m, 2H).

Ejemplo 1.6B

2-(4-fluorfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-amina

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Se dispusieron 450 mg (pureza de 92%, 1,61 mmol) de 2-(4-fluorfenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina en 20 ml de 25 etanol. Se añadieron 171 mg (161 pmol, 0,1 equivalentes) de paladio 10% sobre carbón activado y se hidrogenó durante una noche a presión normal. La solución de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Se llevó a cabo una preparación análoga con 100 mg de material de partida. Los productos se combinaron y se agitaron con éter de metil-ferc-butilo y se aspiraron. Rendimiento: 395 mg (pureza de 80 %, 71 % del valor teórico)

30 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,46 min; EM (ESIpos): m/z = 228 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 8,16 (s, 1H), 7,91 (dd, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 4,95 (s a, 2H).

Ejemplo 1.7A

6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

35

Se dispusieron 2,00g (13,0mmol) de 2-hidrazino-5-nitropiridina en 80ml de diclorometano y se añadieron 5,51g (51,9mmol) de ortoformiato de trimetilo. Se dejó agitar durante 15min a TA. A continuación se añadieron 1,00ml (13,0mmol) de ácido trifluoroacético y se agitó durante otros 30min. Después se retiraron los constituyentes volátiles al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de ciclohexano-éster de etilo de 40 ácido acético). Rendimiento: 896mg (42% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,41 min; EM (ESIpos): m/z = 165 (M+H)+,

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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 10,2 (dd, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,04 (dd, 2H). Ejemplo 1.7B

[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina

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Se hidrogenó una solución de 890 mg (5,42 mmol) de 6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en 60 ml de etanol en presencia de 577 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) durante 6 h a TA y presión normal. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se mezcló de nuevo con la misma cantidad de catalizador de paladio y se hidrogenó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se concentró después de la filtración a través de celite, el residuo se cristalizó con pentano/éter de metil-ferc-butilo y se aspiró el sólido. Rendimiento: 469 mg (65 % del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 0,62 min; EM (ESIpos): m/z = 135 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,17 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,24 (s a, 2H). Ejemplo 1.8A

3-metil-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

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2,00g (13,0mmol) de 2-hidrazino-5-nitropiridina se dispusieron en 50ml de etanol y se añadieron 25ml (195mmol, 15 equivalentes) de ortoacetato de trimetilo. Se calentó a reflujo durante 1h. Entonces se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético). Rendimiento: 1,81g (78% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt= 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 179 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 6 [ppm] = 9,57 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 2,81 (s, 3H).

Ejemplo 1.8B

3-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina

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Una suspensión de 200mg (1,12mmol) de 3-metil-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en 10ml de etanol se mezcló

con 1,27g (5,61mmol, 5,0 equivalentes) de cloruro de estaño (II) dihidrato y se calentó durante 12 h a reflujo. Se

mezcló la solución de reacción entonces con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y se extrajo

tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de

magnesio y se concentraron al vacío. Rendimiento: 83mg (pureza de 74%, 37% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 149 (M+H)+.

Ejemplo 1.9A

3-etil-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

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2,00g (13,0mmol) de 2-hidrazino-5-nitropiridina se dispusieron en 50ml de etanol y se añadieron 27ml (195mmol, 15 equivalentes) de ortopropionato de trimetilo. Se calentó durante 1h a reflujo. Entonces se concentró una mezcla de reacción al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de

ciclohexano-éster de etilo de ácido acético, entonces éster de etilo de ácido acético-propanol). Rendimiento: 2,37g (95% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt= 1,42 min; EM (ESIpos): m/z = 193 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 9,58 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 3,22 (c, 3H), 1,40 (t, 4H).

5 Ejemplo 1.9B

3-etil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina

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1,00g (5,20mmol) de 3-etil-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se dispusieron en 60ml de etanol. Se añadieron 554mg (0,52mmol) de paladio al 10% sobre carbono activado y se hidrogenó durante 4h a presión normal. La solución de 10 reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Después se purificó el producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 600mg (69 % del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt= 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 163 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,50 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,92 (d, 2H), 1,32 15 (t, 3H).

Ejemplo 1.10A

3-butil-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

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1,00g (6,49mmol) de 2-hidrazino-5-nitropiridina se dispusieron en 13ml de etanol y se añadieron 2,2ml (13mmol, 2 20 equivalentes) de ortovalerato de trimetilo. Se calentó durante 1h a reflujo. Entonces la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético, entonces éster de etilo de ácido acético-2-propanol). Rendimiento: 1,47g (99% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+,

25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,62 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 3,22 (t, 2H), 1,81 (quin, 2H),

1,44 (tc, 2H), 0,95 (t, 3H).

Ejemplo 1.10B

3-butil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina

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30 1,20g (5,45mmol) de 3-butil-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se dispusieron en 65ml de etanol. Se añadieron

580mg (0,55mmol) de paladio 10% sobre carbono activado y se hidrógeno durante una noche a presión normal. La solución de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Después se purificó el producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 86mg (pureza de 85%, 7% del valor teórico)

35 CL/EM [Método 5]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 191 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,93 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,69 (quin, 2H), 1,34 (tc, 2H), 0,89 (t, 3H).

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3-(clorometil)-6-nitro [1,2,4] triazolo [4,3-a]piridina

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10,0g (64,9mmol) de 2-hidrazino-5-nitropiridina se dispusieron en 125ml de etanol y se añadieron 17,5ml (130mmol, 2 equivalentes) de 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano. Se calentó durante 1h a reflujo. Entonces se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético, entonces éster de etilo de ácido acético-2-propanol. Rendimiento: 13,1g (95% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,52 min; EM (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 9,84 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 5,57 (s, 2H).

Ejemplo 1.11B

W,W-dimetil-1-(6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanamina

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200mg (0,94mmol) de 3-(clorometil)-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se disolvieron en 2,9ml de solución al 33% de dimetilamina en etanol y se agitaron durante 4h a TA. Entonces se filtró el sólido producido y se secó al vacío. Rendimiento: 148mg (61% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt = 1,54 min; EM (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,10 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). Ejemplo 1.11C

3-[(dimetilamino)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina

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145mg (0,66mmol) de N,N-dimetil-1-(6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanamina se dispusieron en 10,7ml de etanol. Se añadieron 15mg (56pmol, 0,1 equivalentes, al 83%) de dióxido de platino (IV) y se hidrogenó durante 4h a presión normal. Después se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró cuidadosamente el filtrado al vacío. Rendimiento: 115mg (92% del valor teórico)

CL/EM [Método 5]: Rt= 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 192 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,96 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,22 (s, 6H).

3-(morfolin-4-ilmetil)-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

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300mg (1,41mmol) de 3-(dorometil)-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se disolvieron en 2,0ml de etanol y se 5 añadieron 0,37ml (4,23mmol, 3,0 equivalentes) de morfolina. Se dejó agitar durante 4h a TA, entonces se calentó durante otras 4h a 50 °C y se añadió éster de etilo de ácido acético y solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se concentraron al vacío. Rendimiento: 150mg (40 % del valor teórico)

10 CL/EM [Método 5]: Rt= 1,51 min; EM (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,11 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 4H).

Ejemplo 1.12B

3-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina

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140mg (0,53mmol) de 3-(morfolin-4-ilmetil)-6-nitro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se dispusieron en 9,3ml de etanol. Se añadieron 12mg (53|jmol, 0,1 equivalentes, al 83%) de dióxido de platino (IV) y se hidrogenó durante 4h a presión normal. Después se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró cuidadosamente al filtrado al vacío. Rendimiento: 93mg (pureza de 77%, 58% del valor teórico)

20 CL/EM [Método 5]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,97 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 5,20 (s a, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,593,51 (m, 8H).

Ejemplo 1.13A

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Carbamato de tere -butil-imidazo [1,5-a]piridin-6-ilo

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Un recipiente de microondas se cargó en argón con 200mg (1,02mmol) de 6-bromoimidazo[1,5-a]piridina, 428mg (3,63mmol, 3,6 equivalentes) de carbamato de tere-butilo, 16,6mg (0,07mmol) de acetato de paladio (II), 58,7mg (0,10mmol) de Xantphos, 496mg (1,52mmol, 1,5 equivalentes) de carbonato de cesio y con 10ml de 1,4-dioxano. Se pasó una corriente de argón durante 2 min a través de la suspensión. La mezcla de reacción se calentó durante 4 h 30 en el microondas a 140 C. Después de la filtración a través de tierra de diatomeas se concentró el filtrado al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal (Eluyente: mezclas de diclorometano-metanol (2-5%)). Rendimiento: 31,5mg (13% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,52 min; EM (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,35 (s a, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,70 35 (dd, 1H), 1,49 (s, 9H).

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Imidazo [1,5-a]piridin-6-amina

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Una solución de 66mg (0,28mmol) de carbamato de terc-butil-imidazo[1,5-a]piridin-6-ilo en diclorometano (2ml) se mezcló a TA con 1ml (12,98mmol) de TFA y se agitó a TA durante 1 h. A continuación se concentró la mezcla de reacción al vacío. El residuo se disolvió con éster de etilo de ácido acético y se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. Después de la separación de fases, la fase acuosa se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Rendimiento: 38,9mg (pureza de 69%, 72% del valor teórico).

CL/EM [Método 5]: Rt= 1,08 min, EM (ESIpos): m/z = 134 (M+H)+.

Ejemplo 2.1A

Ácido 2,5-dimetoxipiridin-4-il borónico

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Después del procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 11,53g (82,9mmol) de 2,5-dimetoxipiridina. Después de la acidificación de la fase acuosa, el producto deseado se produjo como precipitado. Rendimiento: 9,53g (61% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,47min; EM (ESIpos): m/z = 184 (M+H)+.

Ejemplo 2.1B

4-cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo

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Según el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 7,87g (pureza de 95%, 40,86mmol) de ácido 2,5- dimetoxipiridin-4-il borónico con 8,85g (40,86mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de monoproducto de adición de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano. Rendimiento: 6,23g (pureza de 92%, 51% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,08min; EM (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+.

Ejemplo 2.1C

4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo

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Según el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 7,23g (pureza de 92%, 24,21mmol) de 4-cloro-2-(2,5- dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 6,66g (pureza de 91%, 96% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+,

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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 11,45 (s a, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,29 (s a, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,64 (s, 3H).

Ejemplo 2.1D

Éster de ferc-but¡lo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato)

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Se mezcló una soluc¡ón de 5,0g (13,3 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- oxop¡r¡d¡n-1(2H)¡l] acét¡co en 100 ml de tetrah¡drofurano en argón a -78 °C gota a gota con 14,0 ml (1,0 M en THF, 14,0 mmol, 1,05 equ¡valentes) de b¡s-(tr¡met¡ls¡l¡l)-am¡da de l¡t¡o y se ag¡tó durante 15 m¡n a -78 °C. A cont¡nuac¡ón se añad¡eron gota a gota 2,6g (14,7 mmol, 1,1 equivalentes) de tr¡fluorometanosulfonato de et¡lo como sustanc¡a pura. El baño de frío se ret¡ró y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó poster¡ormente durante 1 h a TA. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se mezcló con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la separac¡ón de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con éter de met¡l-ferc-but¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có a cont¡nuac¡ón med¡ante cromatografía ¡nstantánea (340 g de gel de síl¡ce, eluyente: mezclas de c¡clohexano/éster de et¡lo de ác¡do acét¡co 8:1, 4:1). Las fracc¡ones que contenían producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en calor en éter de met¡l-ferc-but¡lo, la soluc¡ón se dejó al a¡re, cr¡stal¡zando práct¡camente por completo la mezcla después de 10m¡n. El cr¡stal¡zador se f¡ltró y se lavó dos veces con éter de met¡l-ferc-but¡lo. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron a vacío y el res¡duo se cr¡stal¡zó de nuevo como se ha descr¡to. Ambos cr¡stal¡zados se comb¡naron y se secaron al vacío. Rend¡m¡ento: 4,2 g (78 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,05 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 403 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,03 (dd, 1H),

3,64 (s, 3H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,85 (t, 3H).

Ejemplo 2.1E

Ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 4A se h¡c¡eron reacc¡onar 159 mg (pureza de 82%, 0,5 mmol) de 4-cloro-2-(5- metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo con 1,5 equivalentes de ác¡do 2-bromobutano¡co (Racemato) a 50 °C. Rend¡m¡ento: 55 mg (32 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,85 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 347 (M+H)+.

Síntes¡s alternat¡va:

Una soluc¡ón de 4,1 g (10,2 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n- 1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato) en 40 ml de d¡clorometano se mezclaron en argón a TA con 7,8 ml (101,0 mmol, 10 equivalentes) ác¡do tr¡fluoroacét¡co, se ag¡taron durante 1 h a TA, se mezclaron con otros 7,8 ml (101,8 mmol, 10 equ¡valentes) de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, se ag¡taron durante 1 h a TA, se mezclaron con otros 7,8 ml (101.8 mmol, 10 equivalentes) de ác¡do tr¡fluoroacét¡co y se ag¡taron durante 1 h a TA. Después la reacc¡ón completa se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío, el res¡duo se coevaporó en cada caso tres veces con d¡clorometano y una vez con tolueno y se secó al vacío. El res¡duo se recog¡ó en 100 ml de éster de et¡lo de ác¡do acét¡co y se lavó var¡as veces con una soluc¡ón acuosa muy d¡lu¡da de h¡drógeno carbonato sód¡co (no deb¡endo superar el valor de pH del agua

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de lavado pH 3-4, ya que por lo demás el producto es bastante soluble en agua). La fase orgánica a continuación se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El resido se agitó en éter de metil-ferc-butilo, se filtró, se lavó dos veces con éter de metil-ferc-butilo y se secó al vacío. Rendimiento: 2,9 g (83 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 12,97 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,09 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).

Ejemplo 2.1F

Éster de metilo de ácido 2-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)imidazo[1,2- a]piridin-6-carboxílico (Racemato)

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Según el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 72 mg (0,20 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (Racemato) con 43 mg (0,22 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de metilo de ácido 2-aminoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 59 mg (56 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+.

Ejemplo 2.2A

Éster de etilo de ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)imidazo[1,2- a]piridin-2-carboxílico (Racemato)

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Según el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (Racemato) con 59 mg (0,28 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de etilo de ácido 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 86 mg (64 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,76 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H),

7,64 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,30 (c, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).

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Éster de etilo de ácido 7-({2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)¡m¡dazo[1,2- a]piridin-2-carboxílico (Racemato)

imagen74

Según el proced¡m¡ento general 5A se h¡c¡eron reacc¡onar 87 mg (0,25 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato) con 56 mg (0,28 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de et¡lo de ác¡do 7-am¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Repros¡l C18, grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 18 mg (13 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 8]: Rt= 1,11 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 534 (M+H)+.

Ejemplo 3.1A

Éster de ferc-but¡lo de ác¡do [4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co

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Según el proced¡m¡ento general 4B se h¡c¡eron reacc¡onar 516 mg (pureza de 91 %, 1,8 mmol) de 4-cloro-2-(5- metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo con 1,2 equivalentes de éster de ferc-but¡lo de ác¡do bromoacét¡co a 100 °C. Rend¡m¡ento: 464 mg (68 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 1,00 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 375 (M+H)+.

Ejemplo 3.1B

Ác¡do [4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co

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De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 187 mg (500 pmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do [4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 770 pl (10,0 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 159 mg (93 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,72 m¡n; EM (ESlneg): m/z = 317 (M-H)',

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 13,1 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).

Éster de etilo de ácido 6-({[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acet¡l}am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2- carboxílico

imagen77

5 Según el proced¡m¡ento general 5A se h¡c¡eron reacc¡onar 130 mg (0,25 mmol) de ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 56 mg (0,28 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de et¡lo de ác¡do 6- am¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce (40-60 pm), d¡clorometano-metanol 10:1). Rend¡m¡ento: 99 mg (48 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,83 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+,

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,65 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70-7,71 (m, 2H),

7,65 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,30 (c, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).

Ejemplo 4.1A

Éster de et¡lo de ác¡do 3-ddobut¡l-2-h¡drox¡propano¡co (Racemato)

imagen78

15 359 mg (14,8 mmol, 1,1 equivalentes) de v¡rutas de magnes¡o se cubr¡eron con éter de d¡et¡lo y se somet¡eron a un

ataque med¡ante la ad¡c¡ón de un glomérulo de yodo durante 3-4 m¡n. Esta mezcla se mezcló en argón a TA con 5 ml de una soluc¡ón de 2,0 g (13,4 mmol) de (bromomet¡l)c¡clobutano en 30 ml de éter de d¡et¡lo con ag¡tac¡ón, se ag¡tó durante 5 m¡n (hasta el com¡enzo de la reacc¡ón) y en el ¡ntervalo de otros 10 m¡n se mezcló gota a gota con el resto de la soluc¡ón de (bromomet¡l)c¡clobutan/éter de d¡et¡lo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a reflujo, se 20 enfr¡ó en una comente de argón y se añad¡ó con enfr¡am¡ento con agua helada gota a gota una soluc¡ón 2,4 ml (12,1 mmol, 0,9 equivalentes) de éster de et¡lo de ác¡do gl¡oxíl¡co (al 50 % en tolueno). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a TA, se ¡nact¡vó con 20 ml de una soluc¡ón de c¡trato de potas¡o/ác¡do cítr¡co (pH 5) cu¡dadosamente a pH 7 y a cont¡nuac¡ón se llevó a pH 4-5 con ác¡do clorhídr¡co acuoso (1 N). Después de la separac¡ón de fases, la fase acuosa se extrajo con éter de d¡et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron 25 (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, Eluyente: c¡clohexano-éster de et¡lo de ác¡do acét¡co 20-33%). Rend¡m¡ento: 110 mg (pureza de 94 %, 5 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 8]: Rt = 3,37 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 172 (M)+.

Ejemplo 4.1B

30 Éster de et¡lo de ác¡do 3-c¡clobut¡l-2-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]ox¡}propano¡co (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 7A se h¡c¡eron reacc¡onar 110 mg (pureza de 94 %, 0,60 mmol) de éster de et¡lo de ác¡do 3-c¡clobut¡l-2-h¡drox¡propano¡co (Racemato) con 142 pl (0,84 mmol, 1,4 equivalentes) de anhídr¡do de ác¡do tr¡fluorometanosulfón¡co en presenc¡a de 105 pl (0,90 mmol, 1,5 equivalentes) de 2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na. El producto en 35 bruto se h¡zo reacc¡onar s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el s¡gu¡ente paso.

Ejemplo 4.1C

Éster de etilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-danofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-c¡dobut¡lpropano¡co (Racemato)

imagen80

Según el proced¡m¡ento general 4C se h¡c¡eron reacc¡onar 122 mg (pureza de 87%, 0,41 mmol) de 4-cloro-2-(5- 5 metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo en presenc¡a de 1,3 equ¡valentes de h¡druro sód¡co con 161 mg (0,53 mmol, 1,3 equivalentes) de éster de et¡lo de ác¡do 3-c¡dobut¡l-2-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]ox¡}propano¡co (Racemato) a TA. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (KP-SIL, dclohexano/éster de et¡lo de ác¡do acét¡co 15-33 %). Rend¡m¡ento: 140 mg (82 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,15 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 415 (M+H)+,

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,12 (dd, 1H),

4,21-4,07 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,89-1,61 (m, 4H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).

Ejemplo 4.1D

Ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H-¡l]-3-ddobut¡lpropano¡co (Racemato)

15

imagen81

Según el proced¡m¡ento general 6B se sapon¡f¡caron 138 mg (0,33 mmol) de éster de et¡lo de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2- danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-ddobut¡lpropano¡co (Racemato) con h¡dróx¡do de l¡t¡o. Rend¡m¡ento: 104 mg (82 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,95 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 387 (M+H)+.

20 Ejemplo 4.1E

Éster de et¡lo de ác¡do 6-({2-[4-(5-doro-2-danofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-ddobut¡lpropano¡l}-

am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (Racemato)

imagen82

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Según el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 109 mg (0,28 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoico (Racemato) con 64 mg (0,31 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de etilo de ácido 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 69 mg (43 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,08 min; EM (ESlpos): m/z = 574 (M+H)+.

Ejemplo 5.1A

Éter de 2-bromo-4-clorofenil-difluorometilo

imagen83

Una solución de 3,5 g (16,9 mmol) de 2-bromo-4-clorofenol en 36 ml de acetonitrilo se mezcló con 36 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio (6 M), se enfrió en el baño de hielo y se mezcló con intensa agitación gota a gota con 6,5 ml (26,9 mmol, 1,6 equivalentes) de trifluorometanosulfanato de diflurometilo [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670]. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se diluyó con 200 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con en cada caso 150 ml de éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron al vacío y se secaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter de dietilo. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, se concentró al vacío y se secó. El rendimiento de los doce residuos combinados: 3,4 g (80 % del valor teórico)

CL/EM [Método 9]: Rt = 3,51 min; EM (ESlpos): m/z = 256 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 7,91 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).

Ejemplo 5.1B

4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2,5-dimetoxipiridina

imagen84

Según el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 417 mg (2,19 mmol, 1,2 equivalentes) de ácido 2,5- dimetoxipiridin-4-ilborónico con 494 mg (1,82 mmol) de éter de 2-bromo-4-clorofenil-difluorometilo en presencia de monoproducto de adición de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(N)-diclorometano. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (KP-SIL, Petroleter/éster de etilo de ácido acético 15-20%). Rendimiento: 170 mg (pureza de 90 %, 27 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,16 min; EM (ESlpos): m/z = 316 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 7,96 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H-ona

imagen85

Según el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 170 mg (pureza de 90%, 0,49 mmol) de 4-[5-cloro-2- 5 (difluorometoxi)fenil]-2,5-dimetoxipiridina con bromohidrato de piridinio. Rendimiento: 127 mg (87 % del valor teórico) CL/EM [Método 1]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+.

Ejemplo 5.1D

Éster de etilo de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoico (Racemato)

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10 Una solución de 618 mg (2,03 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona en 25 ml de tetrahidrofurano se mezcló en argón a TA con 105 mg (2,64 mmol, 1,3 equivalentes) de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral), se agitó durante 60 min a TA, a continuación se mezcló gota a gota con 871 mg (2,64 mmol, 1,3 equivalentes) de éster de etilo de ácido 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}butanoico (Racemato) [J. Castells y col. Tetrahedron, 1994, 50, 13765-13774] y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con otros 38 mg 15 (0,96 mmol) de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral), se agitó durante 5 min a TA, se mezcló gota a gota con

otros 871 mg (2,64 mmol, 1,3 equivalentes) de éster de etilo de ácido 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}butanoico (Racemato), se agitó durante 15 min a TA y a continuación se inactivó con agua. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron 20 al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético). Rendimiento: 415 mg (48 % del valor teórico)

CL/EM [Methode 1]: Rt= 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.

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Ejemplo 5.1E

Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l}butano¡co (Racemato)

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Según el procedimiento general 6B se saponificaron 415 mg (0,97 mmol) de éster de etilo de ácido 2-{4-[5-cloro-2- (d¡fluorometox¡)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l}butano¡co (Racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 348 mg (93 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 388 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 12,96 (s a, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,06 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,20-2,06 (m, 2H), 0,82 (t, 3H).

Ejemplo 5.1F

Éster de etilo de ácido 6-[(2-{4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-5-metoxi-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}butano¡l)am¡no]- ¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (Racemato)

imagen88

Según el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 116 mg (0,30 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2- (d¡fluorometox¡)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l}butano¡co (Racemato) con 69 mg (0,33 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de etilo de ácido 6-amino¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxílico. Rendimiento: 198 mg (cuant.)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,03 min; EM (ESlpos): m/z = 575 (M+H)+.

Ejemplo 6.1A

Ácido (5-cloro-2-metoxip¡r¡d¡n-4-¡l)borónico

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Se dispusieron 10,0 g de (5-cloro-2-metoxipir¡d¡na) en 225 ml de THF y se mezclaron a -78 °C con 41,8 ml (83,6 mmol) de diisopropilamida de litio (2 M en THF/heptano/etilbenceno). Se continuó agitando durante 4 h a - 78 °C y a continuación se añadieron rápidamente 32,6 ml (141 mmol) de borato de triisopropilo. Se continuó agitando durante 3 h a -78 °C y se calentó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se repitió el procedimiento y se añadieron otros 20,9 ml (41,8 mmol) de diisopropilamida de litio (2 M en THF/heptano/etilbenceno) y 16,1 ml (69,7 mmol) de borato de triisopropilo. La mezcla de reacción se vertió sobre

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500 ml de agua y se retiró THF a presión reducida. La fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) y se filtró el precipitado. El residuo filtrado se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético, la fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se secó junto con el precipitado con alto vacío. Rendimiento: 10,4 g (pureza de 91 %, 73 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,50 min; EM (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,64 (s a, 2H), 8,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).

Ejemplo 6.1B

5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-metoxipiridina

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4,17 g (16,2 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometoxi)benceno, 3,04 g (16,2 mmol) de ácido (5-cloro-2- metoxipiridin-4-il)borónico, 561 mg (486 |jmol) de precatalizador de CATAXCium A y 133 ml de solución acuosa de fosfato de potasio (0,5 N) se agitaron en 73 ml de THF durante 1 h a 60 °C. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con 125 ml de agua y 125 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 125 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía en columna del producto en bruto (cartucho de sílice de 100 g, Caudal: 50 ml/min, gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 2,80 g (pureza de 86 %, 46 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+.

Ejemplo 6.1C

5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]piridin-2(1H)-ona

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2,80 g (8,75 mmol) de 5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2-metoxipiridina y 28,0 g (175 mmol) de bromohidrato de piridinio se disolvieron en 93,5 ml de dimetilformamida y se filtraron durante 6h a 100 °C. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se agitó con 253 ml de agua. El precipitado se aspiró, se lavó con agua y a continuación se secó. Rendimiento: 2,60 g (pureza de 81 %, 79 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 11,99 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,44 (s, 1H).

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Ejemplo 6.1D

Éster de ferc-but¡lo de ácido {5-doro-4-[5-doro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l-acét¡co

imagen92

Según el proced¡m¡ento general 4B se h¡c¡eron reacc¡onar 2,60 g (pureza de 81 %, 6,88 mmol) de 5-cloro-4-[5-doro- 2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona con 1,2 equivalentes de éster de ferc-but¡lo de ác¡do bromoacét¡co en presenc¡a de 1,5 equ¡valentes de carbonato de potas¡o a 100 °C. Rend¡m¡ento: 2,44 g (84 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 8]: Rt= 1,41 m¡n; EM (ESlneg): m/z = 418 (M-H)‘,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,09 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).

Ejemplo 6.1E

Ác¡do {5-doro-4-[5-doro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}acét¡co

imagen93

Según el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 126 mg (0,30 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do {5- doro-4-[5-doro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l-acét¡co con 0,46 ml (6,0 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 101 mg (92 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,85 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 364 (M+H)+.

Ejemplo 6.1F

Éster de et¡lo de ác¡do 6-[({5-doro-4-[5-doro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}acet¡l)am¡no]-¡m¡dazo[1,2- a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co

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Según el proced¡m¡ento general 5A se h¡c¡eron reacc¡onar 101 mg (0,28 mmol) de ác¡do {5-cloro-4-[5-cloro-2- (d¡fluorometox¡)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}acét¡co con 63 mg (0,31 mmol, 1,1 equ¡valentes) de éster de et¡lo de ác¡do

6-am¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co. Rend¡m¡ento: 99 mg (65 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,93 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 551 (M+H)+.

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2-[(benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano (Racemato)

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Una suspensión de 9,47 g (237 mmol, 60 % en aceite mineral) de hidruro sódico en 500 ml de THF se añadió lentamente gota a gota a 0 °C a una solución de 25,0 g (215 mmol) de tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol (Racemato) en 500 ml de THF y se continuó agitando después de la adición completa durante 30 min a 0 °C. A continuación se añadieron 25,7 ml (215 mmol) de bromuro de bencilo y se continuó agitando durante 30 min a 0 °C y durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se finalizó mediante la adición de 200 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de éter de metil-ferc-butilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se retiró el disolvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de éster de etilo de ácido acético-ciclohexano, cartucho de sílice de 340 g, Caudal: 100ml/min) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 41,9 g (94 % del valor teórico)

CL/EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESlpos): m/z = 207 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 7,37-7,25 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,47-3,28 (m, 4H), 1,801,72 (m, 1H), 1,58-1,37 (m, 4H), 1,25-1,13 (m, 1H).

Ejemplo 7.1B

(R)-2-[(benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano

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La separación de enantiómeros de 41,9 g del racemato del Ejemplo 7.1A dio 16,7 g del compuesto del título del Ejemplo 7.1B (Enantiómero 1): HPLC quiral: Rt= 5,28 min; 99 % de ee, 93 % de pureza.

Valor de rotación: [a]589200 = +14,9° (c 0,43 g/100 cm3, cloroformo)

Procedimiento de separación: columna: OD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; Eluyente: 95 % de iso-hexano, 5 % de 2- propanol; temperatura: 25 °C; Caudal: 25 ml/min; detección UV: 210 nm.

Analítica: columna: OD-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; Eluyente: 95 % de iso-hexano, 5 % de 2-propanol; Caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.

Ejemplo 7.2B

(S)-2-[(benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano

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La separación de enantiómeros de 41,9 g del racemato del Ejemplo 7.1A dio 17,0 g del compuesto del título del Ejemplo 7.2B (Enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 7,36 min; 96 % de ee, 96 % de pureza.

Valor de rotación: [a]589200 = -13,9° (c 0,61 g/100 cm3, cloroformo)

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(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmetanol

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A una solución de 17,0 g (82,4 mmol) de (S)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡rano (96 % de ee, pureza de 96 %) en 120 ml de etanol se pus¡eron 3,51 g (3,30 mmol) de palad¡o sobre carbono (al 10 %) y se h¡drogenó durante una noche a temperatura amb¡ente y pres¡ón normal. A cont¡nuac¡ón se añad¡eron de nuevo 1,75 g (1,65 mmol) de palad¡o sobre carbono (al 10 %) y se h¡drogenó durante otras 72 h a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón se ¡nf¡ltró la mezcla de reacc¡ón a través de cel¡te y se concentró el f¡ltrado. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía (síl¡ce, grad¡ente de d¡clorometano/metanol) y las fracc¡ones de producto a < 25 °C y > 50 mbar se l¡beraron del d¡solvente. Rend¡m¡ento: 8,23 g (86 % del valor teór¡co)

Valor de rotac¡ón: [a]58920,0 = + 9,1° (c 0,36 g/100 cm3, cloroformo), compárese con A. Apon¡ck, B. B¡ann¡c, Org. Lett. 2011, 13, 1330-1333.

CG/EM [Proced¡m¡ento 7]: Rt= 1,82 m¡n; EM: m/z = 116 (M)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,51 (t, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,591,50 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 3H), 1,19-1,05 (m, 1H).

Ejemplo 7.1D

Tr¡fluorometanosulfonato de (2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡lo

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Según el proced¡m¡ento general 7A se h¡c¡eron reacc¡onar 330 mg (2,84 mmol) de (2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2- ¡lmetanol con 0,57 ml (3,41 mmol, 1,2 equ¡valentes) de anhídr¡do de ác¡do tr¡fluorometanosulfón¡co en presenc¡a de 0,48 ml (3,41 mmol, 1,2 equivalentes) de tr¡et¡lam¡na. El producto en bruto se h¡zo reacc¡onar s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el s¡gu¡ente paso.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,32 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,483,39 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,56-1,41 (m, 4H), 1,28-1,14 (m, 1H).

Ejemplo 7.1E

Éster de terc-but¡lo de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2- ¡l]propano¡co (mezcla de d¡asterómeros con pureza de enant¡ómeros)

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De acuerdo con el proced¡m¡ento general 8A se h¡c¡eron reacc¡onar 4,10 g (10,9 mmol) de éster de terc-but¡lo de ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co, 4,07 g (16,4 mmol) de tr¡fluorometanosulfonato de (2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡lo y 12,0 ml (12,0 mmol) de b¡s-(tr¡met¡ls¡l¡l)-am¡da de l¡t¡o (1 M en THF) en 90 ml de THF. Después del procesam¡ento acuoso, el producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea

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(cartucho de sílice de 340 g, Caudal: 100 ml/min, gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético). Rendimiento: 4,2 g (81 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+.

Ejemplo 7.1F

Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diasterómeros con pureza de enantiómeros)

imagen101

De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 9,8 g (20,7 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diasterómeros con pureza de enantiómeros) en 245 ml de diclorometano con 59,9 ml (777 mmol) de TFA. Rendimiento: 8,7 g (pureza de 73 %, 74 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.

Ejemplo 7.1G

Éster de etilo de ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2- il]propanoil}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (mezcla de diasterómeros con pureza de enantiómeros)

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Según el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 126 mg (0,30 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diasterómeros con pureza de enantiómeros) con 68 mg (0,33 mmol, 1,1 equivalentes) de éster de etilo de ácido 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2- carboxílico. Después de la retirada de la dimetilformamida al vacío se pudo cristalizar el compuesto del título del residuo con agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Rendimiento: 162 mg (89 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 604 (M+H)+.

Ejemplo 8.1A

Trifluorometanosulfonato 2-metoxietilo

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30

Se dispusieron 16,3 g (57,8 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico en 20 ml de diclorometano a - 78 °C y se añadió gota a gota una solución de 4,00 g (52,6 mmol) de 2-metoxietanol y 5,85 g (57,8 mmol) de trietilamina en 20 ml de diclorometano tan lentamente que la temperatura interna no superó los -50 °C. Se dejó agitar posteriormente durante 15 min a -78 °C y después se calentó a Ta. Se diluyó con 100 ml de éter de metil-ferc-butilo y se lavó tres veces con en cada caso 50 ml de una mezcla 3:1 de solución acuosa saturada de cloruro sódico y ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a TA al vacío. Se obtuvieron 13 g del producto en bruto, que se hizo reaccionar directamente después.

Ejemplo 8.1B

Éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (Racemato)

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8,09 g (21,6 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético se dispusieron en 180 ml de THF y se enfriaron a -78 °C. Se añadieron gota a gota 23,7 ml de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) y se dejó agitar posteriormente durante 15 min. Después se añadieron gota a gota 8,99 g (43,2 mmol) de trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo y se dejó agitar durante 15 min a -78 °C y durante otros 45 min a TA. Se añadieron entonces solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo varias veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 50, gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético). Rendimiento: 7,87 g (pureza de 95 %, 80 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,02 min; EM (ESlpos): m/z = 433 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,01-7,96 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,11 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Ejemplo 8.1C

Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (Racemato)

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7,87 g (pureza de 95 %, 17,3 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin- 1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (Racemato) se dispusieron en 175 ml de diclorometano. Se añadieron 42 ml (545 mmol) de ácido trifluoroacético y se dejó agitar durante 3 h a TA. Se concentró una mezcla de reacción al vacío, se recogió el residuo varias veces en diclorometano y se volvió a concentrar. Entonces se añadió dos veces tolueno y se volvió a concentrar. El residuo se agitó con acetonitrilo y se aspiró. Rendimiento 5,81 g (pureza de 95 %, 84 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESlpos): m/z = 377 (M+H)+,

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 13,40-12,67 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,14 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,13 (dt, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H).

Ejemplo 9.1A

Éster de etilo de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico

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O

4,00 g (27,7 mmol) de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico se dispusieron en 50,2 ml de etanol y se 5 añadieron a temperatura ambiente 2 ml de ácido sulfúrico concentrado. A continuación, la solución de reacción se agitó durante 10 h a 80 °C. Se enfrió a temperatura ambiente y la solución de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. Se extrajo con 200 ml de éster de etilo de ácido acético y la fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Rendimiento: 4,3 g (90 % del valor teórico) CG/EM [Procedimiento 9]: Rt = 4,17 min; EM: m/z = 172 (M)+,

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 4,56 (d, 1H), 4,03 (c, 2H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,88-1,78

(m, 4H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,21-1,09 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).

Ejemplo 9.1B

Éster de etilo de ácido trans-4-{[terc.-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexanocarboxílico

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15 4,3 g (25 mmol) de éster de etilo de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico se dispusieron en 20 ml de

dimetilformamida. A continuación se añadieron 4,5 g (30 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo y 4,2 g (62 mmol) de imidazol y se agitó posteriormente durante 12 h a 35 °C. La solución de reacción se mezcló con 200 ml de éster de etilo de ácido acético y se extrajo tres veces con 100 ml de agua. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Rendimiento: 7,8 g (cuantitativo)

20 CG/EM [Procedimiento 9]: Rt = 5,04 min; EM: m/z = 286 (M)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,00 (c, 2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 4H), 1,411,29 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

Ejemplo 9.1C

(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)metanol

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25 OH

12,5 ml (29,9 mmol) de hidruro de litio y aluminio (2,4 M en THF) se dispusieron en 90 ml de éter de metil-terc-butilo y se mezclaron a temperatura ambiente con una solución de 7,8 g (27,2 mmol) de éster de etilo de ácido trans-4- {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexanocarboxílico en 90 ml de éter de metil-terc-butilo. Se continuó agitando durante 4 h a 40 °C. La reacción se terminó mediante la adición de 7 ml de agua y 7 ml de solución acuosa al 15 % de 30 hidróxido de potasio. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Rendimiento: 6,3 g (95 % del valor teórico)

CG/EM [Procedimiento 9]: Rt = 4,74 min; EM: m/z = 244 (M)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,35 (t, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,29-1,09 (m, 3H), 0,92-0,80 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

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25

Trifluorometanosulfonato de (frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)met¡lo

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6,30 g (25,8 mmol) de (frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)metanol se d¡spus¡eron en 90 ml de d¡clorometano y se h¡c¡eron reacc¡onar a 0 °C con 4,50 ml (38,7 mmol) de lut¡d¡na y 6,54 ml (38,7 mmol) de anhídr¡do de ác¡do tr¡fluorometanosulfón¡co, no deb¡endo superar la temperatura ¡nterna de 5 °C. Se ag¡tó poster¡ormente durante 1 h. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con 630 ml de éter de met¡l-terc-but¡lo y se lavó sucesivamente tres veces con una mezcla de ác¡do clorhídr¡co acuoso (1 N)/soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (1:3) y soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógeno carbonato sód¡co. La fase orgán¡ca se secó, se f¡ltró y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se empleó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en la s¡gu¡ente etapa. Rend¡m¡ento: 9,7 g (cuant¡tat¡vo)

Ejemplo 9.1E

Éster de ferc-but¡lo de ác¡do 3-(frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (Racemato)

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4,90 g (12,3 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co se d¡spus¡eron en 98 ml de THF y se mezclaron a -78 °C con 13,6 ml (13,6 mmol) de b¡s-(tr¡met¡ls¡l¡l)-am¡da de l¡t¡o (1 M en THF). Se cont¡nuó ag¡tando durante 15m¡n a -78 °C y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó 6,97 g (18,5 mmol) de tr¡fluorometanosulfonato de (frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)met¡lo. Se cont¡nuó ag¡tando durante 15 m¡n a -78 °C y durante 2 h a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón se determ¡nó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo tres veces con 174 ml éter de met¡l-ferc-but¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. Después de la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna del producto en bruto (cartucho de síl¡ce de 100 g, Caudal: 50 ml/m¡n, grad¡ente de c¡clohexano-éster de et¡lo de ác¡do acét¡co) se obtuvo el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 3,10 g (42 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,59 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 601 (M+H)+.

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15

20

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Ácido 3-('frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-

1(2H)¡l]propano¡co (Racemato)

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3,10 g (5,16 mmol) de éster de terc-butilo de ácido 3-(frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)-2-[4-(5-cloro-2- c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (Racemato) se d¡spus¡eron en 32,4 ml de THF, 16,2 ml de etanol y 16,2 ml de agua y se mezclaron con 1,08 g (25,8 mmol) de h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato. Se cont¡nuó ag¡tando durante 6 h a temperatura amb¡ente y a cont¡nuac¡ón se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co acuoso (1 N) (pH =

4-5). Se extrajo tres veces con 129 ml de éster de et¡lo de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y se ret¡ró el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se empleó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en la s¡gu¡ente etapa. Rend¡m¡ento: 2,8 g (pureza de 75 %, cuant¡tat¡vo)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,37 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 545 (M+H)+.

Ejemplo 9.1G

3-(frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-W- (¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)propanam¡da (Racemato)

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100 mg (183 mmol, pureza de 75%) de ác¡do 3-(frans-4-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡ano- fen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (Racemato), 24,4 mg (183 mmol) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na y 26,1 mg (183 mmol) de éster de et¡lo de ác¡do c¡ano(h¡drox¡¡m¡no)-etano¡co se d¡spus¡eron en 1,84 ml de d¡met¡lformam¡da y la soluc¡ón se desgas¡f¡có durante 10m¡n. A cont¡nuac¡ón se añad¡eron gota a gota 29,0 pl (183 mmol) de W,Ñ’-d¡¡soprop¡lcarbod¡¡m¡da y la soluc¡ón de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante una noche a 40 °C. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se recog¡ó en algo de d¡clorometano y después de la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna (cartucho de síl¡ce de 24 g, Caudal: 35 ml/m¡n, grad¡ente de d¡clorometano-metanol) se obtuvo el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 63,1 mg (pureza de 57 %, 52 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,11 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 660 (M+H)+.

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4-doro-2-(5-doro-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo

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Según el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 5,36 g (pureza de 91 %, 26,03 mmol) de ácido 5-cloro-2- metoxipiridin-4-ilborónico con 5,12 g (23,66 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de monoproducto de adición de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(II)-didorometano. Después del procesamiento el producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 60, mezclas de ciclohexano-diclorometano). Rendimiento: 4,11 g (pureza de 91 %, 52 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+.

Ejemplo 10.1B

4-cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo

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Según el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 6,34 g (pureza de 93%, 21,12 mmol) de 4-cloro-2-(5- cloro-2-metoxi-piridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 4,23 g (76 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 265 (M+H)+.

Ejemplo 10.1C

Éster de ferc-butilo de ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético

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Según el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 3,1 g (11,46 mmol) de 4-cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,2 equivalentes de éster de ferc-butilo de ácido bromoacético a 100 °C. Rendimiento: 3,65 g (84 % del valor teórico)

CL/EM [Método 8]: Rt= 1,34 min, EM (ESlneg): m/z = 377 (M-H)',

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,20 (s, 1H), 8,09-8,20 (m, 1H), 7,85-7,72 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).

Ejemplo 10.1D

Éster de ferc-butilo de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (Racemato)

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Según el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 2,0 g (5,27 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido [5-cloro- 5 4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 7,12 ml (7,12 mmol, 1,35 equivalentes) de bis-

(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) con 1,33 g (pureza de 95%, 6,06 mmol, 1,15 equivalentes) de trifluorometanosulfonato de 2-metoxietilo. Rendimiento: 2,10 g (pureza de 94 %, 86 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,14 min; EM (ESlpos): m/z = 437 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,16-8,10 (m, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,2510 5,07 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,41-2,27 (m, 2H).

Ejemplo 10.1E

Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (Racemato)

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Según el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 2,1 g (pureza de 94 %, 4,51 mmol) de éster de ferc-butilo 15 de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (Racemato). Rendimiento: 1,89 g (cuant.)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESlpos): m/z = 381 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 13,19 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,31-5,13 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 4H), 2,43-2,27 (m, 2H).

20 Ejemplo 11.1A

Metanosulfonato de piridin-2-ilmetilo

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Una solución de 4,00 g (36,65 mmol) de piridin-2-ilmetanol y 11,24 ml (80,64 mmol, 2,2 equivalentes) de trietilamina en 122 ml de tetrahidrofurano se mezcló en argón a 0 °C gota a gota con una solución de 2,84 ml (36,65 mmol, 1

equivalente) de cloruro de ácido metanosulfónico en 24 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante 3 h. El tetrahidrofurano se retiró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió a continuación en diclorometano y la mezcla resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó a continuación mediante 5 cromatografía de fase normal (eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético (20-50 %)). Rendimiento 4,72 g (68 % del valor teórico)

CL/EM [Método 3]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,67-8,48 (m, 1H), 7,89 (td, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,28 (s, 3H).

10 Ejemplo 11.1B

Éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico (Racemato)

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Una solución de 1,50 g (4,00 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin- 15 1(2H)-il]acético en 30 ml de tetrahidrofurano se mezcló en argón a -78 °C gota a gota con 4,60 ml (1,0 M en THF,

1,15 equivalentes) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio y se agitó durante 15 min. A continuación se añadieron 1,06 g (5,6 mmol, 1,4 equivalentes) de metanosulfonato de piridin-2-ilmetilo como sustancia pura. La mezcla de reacción resultante se siguió agitando durante 30 min a -78 °C y 1,5 ha TA. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con éster de 20 etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó a continuación mediante cromatografía de fase normal (Eluyente: mezclas de diclorometano-metanol (25 %)). Rendimiento 1,99 g (pureza de 93 %, 99 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+.

25 Ejemplo 11.1C

2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico (Racemato)

imagen120

De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,99 g (pureza de 93 %, 3,98 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-2-il)propanoico (Racemato) en 30 40 ml de diclorometano con 20 ml (259,6 mmol) de TFA. Rendimiento: 220 mg (pureza de 93%, 13% del valor

teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,64 min; EM (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 13,08 (s a, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,55 (t, 1H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,49 (s, 3H).

5

10

15

20

25

5-(bromometil)-1,3-oxazol

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Una solución de 1,83 ml (13,12 mmol, 1,3 equivalentes) de trietilamina y 1,0 g (10,09 mmol, 1 equivalentes) de 1,3- oxazol-5-ilmetanol en 14 ml de W,A/-dimetilformamida se mezcló en argón a 0°C gota a gota con 1,02 ml (13,12 mmol, 1,3 equivalentes) de cloruro de ácido metanosulfónico y se agitó durante 1 h a 0°C. A continuación se añadieron 2,45 g (28,26 mmol, 2,8 equivalentes) de bromuro de litio y esta mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Después de la adición de agua se extrajo la mezcla con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a continuación mediante cromatografía de fase normal (Eluyente: diclorometano). Rendimiento 1,23 g (pureza de 80 %, 60 % del valor teórico)

"h-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 8,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,93 (s, 2H).

Ejemplo 12.1B

Éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico (Racemato)

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Según el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 1,5 g (4,00 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido [4-(5- cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 1,78 g (pureza de 51 %, 5,60 mmol, 1,4 equivalentes) de 5-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 1,89 g (pureza de 60 %, 62 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 456 (M+H)+.

Ejemplo 12.1C

2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico (Racemato)

imagen123

De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,89 g (pureza de 60 %, 2,48 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5-il)propanoico

(Racemato) en 28 ml de diclorometano con 14 ml (435 mmol) de TFA. Rendimiento: 597 mg (pureza de 80 %, 48 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,70 min; EM (ESlpos): m/z = 400 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 13,24 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02-7,93 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,35 (s,

1H), 6,85 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,32 (dd, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 4H).

Ejemplo 13.1A

Éster de ferc-but¡lo de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato)

5

Según el proced¡m¡ento general 8B se h¡c¡eron reacc¡onar 610 mg (1,61 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do [5- cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 1,57 g (pureza de 23%, 2,25 mmol, 1,4 equ¡valentes) de 5-(bromomet¡l)-1,3-oxazol. Rend¡m¡ento: 468 mg (pureza de 83 %, 52 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,05 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 460 (M+H)+.

10 Ejemplo 13.1B

2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato)

imagen124

De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 468 mg (pureza de 83 %, 0,84 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡ano-fen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato) 15 en 9 ml de d¡clorometano con 4,5 ml (58,4 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 290 mg (pureza de 85 %, 72 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,76 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 404 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,48 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,39 (s a, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H).

20 Ejemplo 14.1A

6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol

imagen125

imagen126

Una soluc¡ón de 46,0 g (392 mmol) de N-óx¡do de N-met¡lmorfol¡na en 500 ml de d¡clorometano se mezcló a TA con 50 g (327 mmol) de ác¡do 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co y se ag¡tó durante 14 h a 50 °C. Se añad¡ó N-óx¡do de N- 25 met¡lmorfol¡na ad¡c¡onal hasta la reacc¡ón completa. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có el producto en bruto med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 60, mezclas de c¡clohexano-éster de et¡lo de ác¡do acét¡co). Rend¡m¡ento: 32,9 g (80 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,37 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 126 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,27 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).

2-metox¡-5-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡lox¡)p¡r¡d¡na

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Una soluc¡ón de 10,0 g (79,9 mmol) de 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol en 150 ml de d¡clorometano se mezcló con 10,1 g 5 (119,9 mmol, 1,5 equivalentes) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 1,4 g (8,0 mmol, 0,1 equivalentes) de ácido 4-

toluenosulfónico y se agitó durante 5 días a TA. Después de la adición de agua/diclorometano y la separación de fase se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento: 17,3 g (100 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 210 (M+H)+.

10 Ejemplo 14.1C

4-yodo-2-metox¡-5-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)p¡r¡d¡na

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Una solución de 16,2 g (75,1 mmol) de 2-metox¡-5-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)p¡r¡d¡na en 250 ml de THF se mezcló a -78 °C con 13,6 ml (90,1 mmol, 1,2 equivalentes) de 1,2-bis(dimet¡lam¡no)etano y 54,0 ml (86,4 mmol, 1,15 15 equivalentes) de n-butillitio y se agitó durante 1 h a -78 °C. A continuación se mezcló la mezcla de reacción con 24,8 g (97,6 mmol, 1,3 equivalentes) de yodo, se agitó durante 1 h a -78 °C y después se dejó llegar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de tiosulfato sódico, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento: 25,1 g (pureza de 82 %, 82 % del valor teórico)

20 CL/EM [Método 1]: Rt= 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+.

Ejemplo 14.1D

4-yodo-6-metoxipir¡d¡n-3-ol

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Una solución de 25,1 g (pureza de 82%, 61,3 mmol) de 4-yodo-2-metox¡-5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)pir¡d¡na en 25 50 ml de dioxano y 50 ml de agua se mezcló con 50 ml (3 molar, 150 mmol) de ácido clorhídrico y se agitó durante

2 h a TA. A continuación se filtró la mezcla de reacción, se volvió a lavar el precipitado con agua y se secó con alto vacío. Rendimiento: 13,5 g (pureza de 93 %, 81 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,70 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).

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5-(difluorometoxi)-4-yodo-2-metoxipiridina

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Una solución de 600 mg (pureza de 93 %, 2.22 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-ol en 4,8 ml de acetonitrilo se mezcló con 4,8 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio (6 M), se enfrió en un baño de hielo y se mezcló con intensa agitación con 863 jl (pureza de 75%, 3,56 mmol, 1,6 equivalentes) de trifluorometanosulfonato de difluorometilo [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistri 2009, 130, 667-670]. La mezcla de reacción se agitó durante 2 min y se diluyó con 33 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con en cada caso 40 ml de éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico), se filtraron, se concentraron al vacío y se secaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, mezclas de petroléter-éster de etilo de ácido acético (12-20 %)). Rendimiento: 407 mg (pureza de 90 %, 55 % del valor teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 3,84 (s, 3H).

Ejemplo 14.1F

4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo

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Según el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 460 mg (pureza de 90%, 1,38 mmol) de 5- (difluorometoxi)-4-yodo-2-metoxipiridina con 299 mg (1,65 mmol, 1,2 equivalentes) de ácido 5-cloro-2- cianofenilborónico en presencia de monoproducto de adición de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]- paladio(II)-diclorometano. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, mezclas de petroléter-éster de etilo de ácido acético (10-15%)). Rendimiento: 230 mg (pureza de 80%, 43% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,12 min; EM (ESlpos): m/z = 311 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 3,91 (s, 3H).

Ejemplo 14.1G

4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo

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Según el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 230 mg (pureza de 80 %, 0,59 mmol) de 4-cloro-2-[5- (difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo con bromohidrato de piridinio. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, mezclas de diclorometano-metanol (3-25 %)). Rendimiento: 167 mg (95 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 297 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 11,88 (s a, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80-7,65 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,56 (s, 1H). Ejemplo 14.1H

Éster de ferc-butilo de ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético

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Según el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 1,19 g (pureza de 92%, 3,69 mmol) de 4-cloro-2-[5- (difluorometoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo con 1,2 equivalentes de éster de ferc-butilo de ácido bromoacético a 100 °C. Rendimiento: 1,30 g (pureza de 95 %, 81 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt= 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,09-7,97 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).

Ejemplo 14.11

Éster de ferc-butilo de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,3-oxazol-5- il)propanoico (Racemato)

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Según el procedimiento general 8B se hicieron reaccionar 600 mg (1,39 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido [4-(5- cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 421 mg (pureza de 80%, 2,08 mmol, 1,5 equivalentes) de 5-(bromometil)-1,3-oxazol. Rendimiento: 320 mg (47 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,35 (dd, 1H), 3,68-3,48 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

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2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-(d¡fluorometox¡)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato)

imagen135

De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 320 mg (0,65 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-(d¡fluorometox¡)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato) en 10 ml de d¡clorometano con 5 ml (64,9 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 290 mg (cuant.)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,74 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 436 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,42 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81-7,69 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,37 (dd, 1H), 3,64 (dd, 2H), 3,53 (dd, 1H).

Ejemplo 15.1A

4-(bromomet¡l)-1,3-oxazol

imagen136

Una soluc¡ón de 1,91 ml (1372 mmol, 1,3 equ¡valentes) de tr¡et¡lam¡na y 1,05 g (10,56 mmol) de 1,3-oxazol-4- ¡lmetanol en 15 ml de W,A/-d¡met¡lformam¡da se mezcló en argón a 0 °C gota a gota con 1,06 ml (13,72 mmol, 1,3 equ¡valentes) de cloruro de ác¡do metanosulfón¡co y se ag¡tó durante 1 h a 0 °C. A cont¡nuac¡ón se añad¡eron 2,57 g (29,56 mmol, 2,8 equivalentes) de bromuro de l¡t¡o y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 0 °C. Después de la ad¡c¡ón de agua, la mezcla se extrajo con éster de et¡lo de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón saturada, acuosa de cloruro sód¡co, se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El producto en bruto se h¡zo reacc¡onar s¡n tratam¡ento ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento 1,97 g (pureza de 50%, 58% del valor teór¡co)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,59 (s, 2H).

Ejemplo 15.1B

Éster de ferc-but¡lo de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 8B se h¡c¡eron reacc¡onar 813 mg (2,17 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do [4-(5- cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 983,8 mg (pureza de 50%, 3,04 mmol, 1,4

equivalentes) de 4-(bromomet¡l)-1,3-oxazol. Rend¡m¡ento: 655 mg (65 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,98 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 456 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,34 (dd, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).

Ejemplo 15.1C

2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato)

imagen138

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De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 655 mg (1,41 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxo-p¡nd¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato) en 14 ml de d¡clorometano con 7 ml (90,86 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 403 mg (70 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,73 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 400 (M+H)+,

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 13,14 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78-7,65 (m, 3H), 7,33 (s, 1H),

6,43 (s, 1H), 5,36 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H).

Ejemplo 16.1A

Éster de ferc-but¡lo de ác¡do 2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 8B se h¡c¡eron reacc¡onar 600 mg (1,58 mmol) de éster de ferc-but¡lo de ác¡do [5- doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 717,6 mg (pureza de 50%, 2,22 mmol, 1,4

equivalentes) de 4-(bromomet¡l)-1,3-oxazol. Rend¡m¡ento: 530 mg (73 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,07 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 460 (M+H)+,

20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 8,29 (s, 1H), 8,11-7,97 (m, 2H), 7,87-7,69 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,45-5,25

(m, 1H), 3,55-3,38 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).

2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofeml)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propanoico (Racemato)

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De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 530 mg (1,15 mmol) de éster de ferc-butilo de 5 ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡^d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato) en 12 ml de diclorometano con 6 ml (77,9 mmol) de TFA. Rendimiento: 359 mg (77 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,36 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11-7,98 (m, 2H), 7,87-7,67 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,42 (dd, 1H), 3,59-3,41 (m, 1H), 3,38-3,28 (m, 1 H).

10 Ejemplo 17.1A

Éster de dibencilo de ácido 1,3-acetodicarboxílico

imagen141

14,1 g (81,0 mmol) de éster de dimetilo de ácido 1,3-acetondicarboxílico y 16,8 ml (162 mmol) de alcohol bencílico se agruparon a temperatura ambiente. Se agitó a 170-180 °C y se destiló el metanol producido. A continuación se 15 enfrió en primer lugar a temperatura ambiente y después se destiló el exceso de metanol y alcohol bencílico a 1 mbar y como máximo 150 °C. El residuo se separó mediante cromatografía instantánea (cartucho de sílice de 500 g, gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento 9,0 g (pureza de 74 %, 25 % del valor teórico)

CL/EM [Método 3]: Rt = 2,38 min; EM (ESlneg): m/z = 325 (M-H)'.

20 Ejemplo 17.1B

Éster de bencilo de ácido 1-(1-ferc-butox¡-1-oxobutan-2-¡l)-4-h¡drox¡-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡^d¡n-3-carboxíl¡co (Racemato)

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1,00 g (pureza de 74 %, 2,27 mmol) de éster dibencílico de ácido 1,3-acetondicarboxílico y 515 mg (3,17 mmol) de acetato de dietoximetilo se sometieron a reflujo durante 2,5 h a 100 °C. Se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla 25 de reacción se codestiló tres veces con tolueno. El residuo se disolvió en 8 ml de etanol y se mezcló a 0 °C con una solución de 387 mg (2,38 mmol) de éster de ferc-butilo de ácido 2-aminobutanoico en 2 ml de etanol. Se continuó agitando durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se añadieron gota a gota 0,53 ml (2,3 mmol) de etilato de sodio (21 % en etanol). Después de 30 min a temperatura ambiente se añadieron otros 0,26 ml (1,2 mmol) de etilato de sodio (21 % en etanol) y se continuó agitando durante 30 min. La reacción se terminó mediante la adición 30 de 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 25 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se obtuvo mediante cromatografía instantánea (cartucho de sílice de 100 g, gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético) y se obtuvo el

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compuesto del título. Rendimiento 0,46 g (pureza de 75 %, 39 % del valor teórico) CL/EM [Método 1]: Rt= 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+.

Ejemplo 17.1C

Ácido 2-{5-[(benciloxi)carbonil]-4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoico (Racemato)

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Una solución de 460 mg (1,19 mmol) de éster de bencilo de ácido 1-(1-ferc-butoxi-1-oxobutan-2-il)-4-hidroxi-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (Racemato) en 1,2 ml de diclorometano se mezcló a 0 °C (enfriamiento con baño de hielo) con 0,92 ml (12 mmol) de ácido trifluoroacético. Se calentó a temperatura ambiente y a continuación se continuó agitando durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se codestiló entonces tres veces con 10 ml de tolueno. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [Columna: Chromatorex C18, 10 |jm, 125 mm x 30 mm, Eluyente: gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico 0,05% (0 a 3 min 10% de acetonitrilo hasta 35 min 90 % de acetonitrilo y otros 3 min 90 % de acetonitrilo)] y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento 193 mg (49 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,0 (s a, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 5,70 (s, 1H), 5,37-5,28 (m, 2H), 5,07 (dd, 1H), 2,16-1,93 (m, 2H), 0,78 (t, 3H).

Ejemplo 17.1D

Éster de bencilo de ácido 4-hidroxi-6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)butan-2-il]-1,6-dihidropiridin-3- carboxílico (Racemato)

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Según el procedimiento general 5D se hicieron reaccionar 193 mg (583 mmol) de ácido 2-{5-[(benciloxi)carbonil]-4- hidroxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il}butanoico (Racemato) y 116 mg (874 pmol, 1,5 equivalentes) de pirazol[1,5-a]piridin-5- amina. Rendimiento: 233 mg (pureza de 94 %, 84 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.

Ejemplo 17.1E

Éster de bencilo de ácido 6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)butan-2-il]-4-{[(trifluorometil)sulfonil]-oxi}- 1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (Racemato)

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233 mg (pureza de 94 %, 491 pmol) de éster de bencilo de ácido 4-hidroxi-6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5- ilamino)butan-2-il]-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (Racemato) se disolvieron en 5 ml de diclorometano y la solución de reacción se enfrió a -78 °C. A -78 °C se añadieron 171 jl (1,23 mmol) de trietilamina y 303 mg (736 pmol) de 1- {bis[(trifluorometil)sulfonil]metil}-4-ferc-butilbenceno y se continuó agitando durante una noche a temperatura

ambiente. A continuación se añadieron gota a gota 3 ml de dimetilformamida y se continuó agitando durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 185 mg (65 % del valor teórico)

5 CL/EM [Método 1]: Rt= 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+.

Ejemplo 17.1F

Éster de bencilo de ácido 4-(5-cloro-2-cianofenil)-6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)butan-2-il]-1,6- dihidropiridin-3-carboxílico (Racemato)

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10 133 mg (959 pmol) de carbonato de potasio se secaron en el recipiente de reacción y a continuación se añadieron

185 mg (320 |jmol) de éster de bencilo de ácido 6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)butan-2-il]-4- {[(trifluorometil)sulfonil]-oxi}-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (Racemato), 67 mg (0,37 mmol) de ácido 5-cloro-2- cianofenilborónico y 4 ml de dioxano. La suspensión se desgasificó, se mezcló con 37 mg (32 mmol) de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) y se agitó durante 1 h a 110 °C. La reacción se terminó mediante la adición de agua y 15 éster de etilo de ácido acético. Se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a pH 6 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 147 mg (80 % del valor teórico)

20 CL/EM [Método 1]: Rt= 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+.

Ejemplos de realización

Procedimiento general 1: acoplamiento de amida con HATU/DIEA

Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1,0 equivalentes) en dimetilformamida (aproximadamente 7- 15ml/mmol) se mezcló en argón a TA con la correspondiente amina (1,1 equivalentes), A/,W-diisopropiletilamina 25 (DIEA) (2,2 equivalentes) y una solución de HATU (1,2 equivalentes) en algo de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de la adición de agua/éster de etilo de ácido acético y la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de sodio o magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fase normal (Eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o 30 RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 2: saponificación de un éster de metilo o de etilo con hidróxido de litio

Una solución del correspondiente éster (1,0 equivalentes) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (3:1, aproximadamente 7-15ml/mmol) se mezcló a TA con hidróxido de litio (2-4 equivalentes) y se agitó a TA. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó con solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N) a pH 1. Después de la 35 adición de agua/éster de etilo de ácido acético, la fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a continuación mediante cromatografía de fase normal (Eluyente: mezcla de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

40 Procedimiento general 3: saponificación de un éster de tere-butilo o de una amina protegida con Boc mediante TFA

Una solución del correspondiente derivado de éster de ferc-butilo o de una amina protegida con Boc (1,0 equivalentes) en diclorometano (aproximadamente 25 ml/mmol) se mezcló a TA con TFA (20 equivalentes) y se agitó a TA durante 1-8 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se coevaporó 45 varias veces con diclorometano y/o tolueno. La purificación del producto en bruto se realizó a continuación mediante

RP-HPLC preparativa (Eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 4: acoplamiento de amida con OXIMA/DIC

Una solución desgasificada del correspondiente ácido carboxílico (1 equivalente), anilina (1 equivalente) y éster de etilo de ácido hidroxiaminocianoacético (Oxima) (0,1-1 equivalentes) en dimetilformamida (0,1 M) se añadieron gota 5 a gota W,W’-diisopropilcarbodiimida (DIC) (1 equivalente) y la solución de reacción resultante se agitó durante 8-24 h

a TA a 40 °C. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se mezcló con agua y el producto deseado se filtró o se purificó mediante cromatografía de fase normal (gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 5: acoplamiento de amida con T3P/DIEA

10 Una solución del ácido carboxílico y de la correspondiente amina (1,1-1,5 equivalentes) en dimetilformamida (0,150,05 mmol) se mezcló en argón a 0 °C gota a gota con W,A/-diisopropiletilamina (3 equivalentes) y anhídrido de ácido propilfosfónico (T3P, al 50 % en dimetilformamida, 3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a TA y a continuación se concentró al vacío. Después de la adición de agua/éster de etilo de ácido acético y la separación en fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se 15 secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a continuación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 60, Eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezcla de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua- acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

Procedimiento general 6: acoplamiento de amida con T3P/piridina

20 Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1 equivalente) y de la correspondiente amina (1,1-1,5 equivalentes) en piridina (aproximadamente 0,1 M) se calentó a 60 °C y se mezcló gota a gota con T3P (al 50 % en éster de etilo de ácido acético, 15 equivalentes). Como alternativa se añadió T3P a TA y después se agitó a TA o se calentó a de 60 a 90 °C. Después de 1-20 h se enfrió la mezcla de reacción a TA y se mezcló con agua y éster de etilo de ácido acético. La fase acuosa se extrajo con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas 25 se lavaron con solución acuosa de tampón (pH=5), con solución acuosa saturada de hidrogeno carbonato sódico y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó dado el caso a continuación mediante cromatografía de fase normal (Eluyente: mezclas de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).

30 Ejemplo 1

Ácido 2-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (Racemato)

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Según el procedimiento general 2 se saponificaron 59 mg (0,11 mmol) de éster de metilo de ácido 2-({2-[4-(5-cloro- 35 2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (Racemato) con hidróxido de litio. Después de la acidificación con ácido clorhídrico acuoso (1 N) se pudo aislar el producto deseado en forma de precipitado. Rendimiento: 45 mg (75 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,88 min; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,19 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,7940 7,70 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 0,89 (t,

3H).

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Según el procedimiento general 2 se saponificaron 86 mg (0,16 mmol) de éster de etilo de ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2- c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (Racemato) con hidróxido de litio. Después del tratamiento acuoso se purificó el producto en bruto mediante RP-HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 16 mg (19 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,74 min; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,75 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H),

7,62 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 0,92 (s, 3H).

Ejemplo 3

Ácido 7-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co

(Racemato)

imagen149

Según el procedimiento general 2 se saponificaron 18 mg (0,03 mmol) de éster de etilo de ácido 7-({2-[4-(5-cloro-2- c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co (Racemato) con hidróxido de litio. Después del tratamiento acuoso se purificó el producto en bruto mediante RP-HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 8 mg (45 % del valor teórico)

CL/EM [Método 8]: Rt = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,82 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,31-2,13 (m, 2H), 0,92 (s, 3H).

Ejemplo 4

2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)butanam¡da (Racemato)

imagen150

Según el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5- metoxi-2-oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butanoico (Racemato) con 44 mg (0,30 mmol, 1,2 equivalentes) de ¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-

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6-amina. Después del tratamiento acuoso se purificó el producto en bruto mediante RP-HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 8 mg (7 % del valor teórico)

CL/EM [Método 8]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,64 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,23 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

Ejemplo 5

Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoil}-amino)imidazo[1,2-a]piridin- 2-carboxílico (Racemato)

imagen151

Según el procedimiento general 2 se saponificaron 69 mg (0,12 mmol) de éster de etilo de ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2- cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoil}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (Racemato) con hidróxido de litio. Después del tratamiento acuoso se purificó el producto en bruto mediante RP-HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 38 mg (58 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,88 min; EM (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,74 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H),

7,62 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,75-5,66 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,35-2,18 (m, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,86-1,61 (m, 4H).

Ejemplo 6

6-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetil}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico

imagen152

Según el procedimiento general 2 se saponificaron 99 mg (0,20 mmol) de éster de etilo de ácido 6-({[4-(5-cloro-2- cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetil}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico con hidróxido de litio. Después de la acidificación con ácido clorhídrico acuoso (1 N) se pudo aislar el producto deseado en forma de precipitado y se pudo purificar adicionalmente mediante agitación con acetonitrilo/agua (2:1). Rendimiento: 42 mg (45 % del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,87 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79-7,68 (m, 3H),

7,62 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).

imagen153

5 Según el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 198 mg (0,28 mmol) de éster de et¡lo de ác¡do 6-[(2-{4-[5-cloro-2- (d¡fluorometox¡)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}butano¡l)ammo]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-2-carboxíl¡co (Racemato) con h¡dróx¡do de l¡t¡o. Después del tratam¡ento acuoso se pur¡f¡có el producto en bruto med¡ante RP-HPLC preparat¡va (Repros¡l C18, grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 85 mg (56 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,85 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 547 (M+H)+,

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,74 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,50

(dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,27-2,05 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 8

Ác¡do 6-[({5-cloro-4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l}acet¡l)am¡no]¡m¡dazo-[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-

15 carboxíl¡co

imagen154

Según el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 99 mg (0,18 mmol) de éster de et¡lo de ác¡do 6-[({5-cloro-4-[5- cloro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}acet¡l)ammo]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co con h¡dróx¡do de l¡t¡o. Después del tratam¡ento acuoso se pur¡f¡có el producto en bruto med¡ante RP-HPLC preparat¡va (Repros¡l C18, 20 grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 26 mg (28 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,77 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 523 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,73 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,85 (s, 2H).

Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡l}am¡-

no)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (mezcla de d¡asterómeros con pureza de enant¡ómeros)

imagen155

5 Según el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 162 mg (0,27 mmol) de éster de et¡lo de ác¡do 6-({2-[4-(5-cloro-2- c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡l}am¡no)-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2- carboxíl¡co (mezcla de d¡asterómeros con pureza de enant¡ómeros) con h¡dróx¡do de l¡t¡o. Después del tratam¡ento acuoso se pur¡f¡có el producto en bruto med¡ante RP-HPLC preparat¡va (Repros¡l C18, grad¡ente de agua- aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 61 mg (40 % del valor teór¡co)

10 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,81 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 576 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,69/10,58 (2x s, 1H), 9,31/9,28 (2x s, 1H), 8,56-8,51 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,54/7,50 (2x s, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 6,53/6,52 (2x s, 1H), 5,85/5,77 (t/dd, 1H), 3,93-3,79 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,40-2,09 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 1H).

15 Ejemplo 10

Éster de et¡lo de ác¡do 6-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡l}-

am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (Racemato)

imagen156

Según el proced¡m¡ento general 6 se d¡spus¡eron 80 mg (0,21 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- 20 oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 65 mg (0,32 mmol, 1,5 equivalentes) de éster de et¡lo de ác¡do

6-am¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co en p¡r¡d¡na a 60 °C y se h¡c¡eron reacc¡onar entre sí med¡ante ad¡c¡ón de T3P. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 pm, Eluyente: agua/aceton¡tr¡lo, grad¡ente: 10-90 % de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 66 mg (55 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,96 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 564 (M+H)+,

25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 10,81 (s, 1H), 10,09 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76

7,71 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,49-2,36 (m, 2H), 1,34 (t, 3H).

Éster de etilo de ácido 7-({2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡l}-

amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (Racemato)

imagen157

5 Según el proced¡m¡ento general 6 se d¡spus¡eron 75 mg (0,20 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 53 mg (0,26 mmol, 1,3 equivalentes) de éster de et¡lo de ác¡do 7-am¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co en p¡r¡d¡na a 60 °C y se h¡c¡eron reacc¡onar entre sí med¡ante ad¡c¡ón de T3P. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 pm, Eluyente: Grad¡ente de agua/aceton¡tr¡lo: 10-90 % de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 83 mg (74 % del valor teór¡co)

10 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,91 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 564 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,69 (s, 1H), 9,32-9,29 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,30 (c, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,453,38 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).

Ejemplo 12

15 7-({2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡l}-am¡no)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-

carboxam¡da (Racemato)

imagen158

Según el proced¡m¡ento general 6 se d¡spus¡eron 65 mg (0,17 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 44 mg (pureza de 90%, 0,22 mmol, 1,3 equivalentes) de 720 am¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da en p¡r¡d¡na a 60 °C y se h¡c¡eron reacc¡onar entre sí med¡ante ad¡c¡ón de T3P. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 pm, Eluyente: Grad¡ente de agua/aceton¡tr¡lo: 10 %-90 % de aceton¡tr¡lo) y después med¡ante otra HPLC preparativa (K¡netex 5 pm C18 150 mm x 21,2 mm, Grad¡ente de agua/aceton¡tr¡lo: 5 %-50 % de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 8 mg (9 % del valor teór¡co)

25 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,77 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 535 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,66 (s, 1H), 9,31-9,29 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,48-2,38 (m, 2H).

5

10

15

20

25

imagen159

Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 200 mg (0,53 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) con 78 mg (0,58 mmol, 1,1 equivalentes) de ¡m¡dazo[1,2- a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, grad¡ente de d¡clorometano-metanol) y poster¡or cromatografía en capa gruesa (d¡clorometano/metanol 10:1). Rend¡m¡ento: 47 mg (pureza de 90 %, 16 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 2]: Rt = 1,80 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,59 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,48-2,35 (m, 2H).

Ejemplo 14

2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-4-metox¡butanam¡da (Racemato)

imagen160

Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 50 mg (0,13 mmol) de ác¡do 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2- danofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 28 mg (0,19 mmol, 1,5 equ¡valentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (grad¡ente de agua- aceton¡tr¡lo-0,1 % de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 20 mg (32 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,75 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,66 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,85-5,73 (m, 1H), 3,42 (dt, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,46-2,38 (m, 2 H).

imagen161

5 Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 123 mg (pureza de 94 %, 0,30 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro- 2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-c¡clobut¡lpropano¡co (Racemato) con 47 mg (0,33 mmol, 1,1 equivalentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. Después del tratam¡ento acuoso se pur¡f¡có el producto en bruto med¡ante RP-HPLC preparativa (Repros¡l C18, grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 45 mg (30 % del valor teór¡co)

10 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,81 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 502 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,63 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,71 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,85-1,62 (m, 4H).

Ejemplo 16

15 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(frans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-

¡l)propanam¡da (Racemato)

imagen162

63 mg (96 pmol) de 3-(frans-4-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohex¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n- 1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)propanam¡da (Racemato) se d¡spus¡eron en 5 ml de d¡met¡lformam¡da y se

20 mezclaron con 0,5 ml de ác¡do clorhídrico acuoso (1 N). Se cont¡nuó ag¡tando durante 1 h a temperatura amb¡ente, a cont¡nuac¡ón la soluc¡ón de reacc¡ón se separó med¡ante HPLC preparativa (Columna: Chromatorex C18, 10 pm, 125 mm x 30 mm, D¡solvente: grad¡ente de aceton¡tr¡lo/0,1 % de ác¡do fórm¡co (0 a 3 m¡n 10 % de aceton¡tr¡lo, hasta 35 m¡n 90 % de aceton¡tr¡lo y otros 3 m¡n 90 % de aceton¡tr¡lo) y se obtuvo el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 25,3 mg (48 % del valor teór¡co)

25 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,69 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 546 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,6 (s, 1H), 9,24-9,22 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,587,50 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 4H), 1,12-0,95 (m, 5H).

5

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Una soluc¡ón de 46 mg (0,25 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-N-(¡m¡dazo[1,2- a]p¡r¡d¡n-6-¡l)butanam¡da (Racemato) en 2 ml de etanol se mezcló a TA con 13 mg (0,10 mmol, 1,0 equ¡valentes) de N-clorosucc¡n¡m¡da y se ag¡tó durante una noche a TA. Después de la ad¡c¡ón de agua/éster de et¡lo de ác¡do acét¡co y la separac¡ón de fases se extrajo la fase acuosa con éster de et¡lo de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se secaron (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante RP-HPLC preparat¡va (Repros¡l C18, grad¡ente de agua- aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 18 mg (36 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,91 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,84 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,30-2,12 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

Ejemplo 18

2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-[2-(4-fluorofen¡l)-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]butanam¡da

(Racemato)

imagen164

Según el proced¡m¡ento general 6 se d¡spus¡eron 80 mg (0,23 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato) y 96 mg (pureza de 82%, 0,35 mmol, 1,5 equ¡valentes) de 2-(4- fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na en p¡r¡d¡na a 60 °C y se h¡c¡eron reacc¡onar entre sí med¡ante ad¡c¡ón de T3P. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Cromatorex 125 mm x 30 mm, 10 pm, Eluyente: agua/aceton¡tr¡lo, grad¡ente: 10-90 % de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 80 mg (62 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,88 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 556 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,68 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,30-2,09 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

imagen165

5 Según el proced¡m¡ento general 6 se d¡spus¡eron 75 mg (0,20 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2- oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 83 mg (pureza de 82 %, 0,30 mmol, 1,5 equivalentes) de 2-(4- fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na en p¡r¡d¡na a 60 °C y se h¡c¡eron reacc¡onar entre sí med¡ante la ad¡c¡ón de T3P. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Cromatorex 125 mm x 30 mm, 10 pm, Eluyente: agua/aceton¡tr¡lo, grad¡ente: 10-90 % de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 53 mg (45 % del valor teór¡co)

10 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,86 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 586 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 10,63 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,48-2,35 (m, 2H).

Ejemplo 20

15 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)butanam¡da (Racemato)

imagen166

Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 69 mg (0,19 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato) con 29 mg (0,21 mmol, 1,1 equivalentes) de [1,2,4]tr¡azolo[4,3- a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. Después del tratam¡ento acuoso se pur¡f¡có el producto en bruto med¡ante RP-HPLC preparativa 20 (Repros¡l C18, grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 58 mg (65 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,87 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 463 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,90 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,777,70 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,30-2,11 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

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25

imagen167

Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 150 mg (0,398 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5- metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) con 59 mg (0,44 mmol, 1,1 equivalentes) de [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. Rend¡m¡ento: 27 mg (14 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,84 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 493 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 9,44 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (dt, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,49-2,36 (m, 2H).

Ejemplo 22

2-[4-(5-doro-2-danofeml)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡-W-(3-met¡l[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6- ¡l)butanam¡da (Racemato)

imagen168

Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 130 mg (0,35 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5- metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) con 76 mg (pureza de 74%, 0,38 mmol, 1,1 equivalentes) de 3-met¡l[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, grad¡ente de d¡clorometano-metanol). Rend¡m¡ento: 30 mg (pureza de 90 %, 15 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 2]: Rt = 2,29 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 507 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,77 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,48-2,39 (m, 2H).

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5 Se d¡spus¡eron 50 mg (0,13 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4- metox¡butano¡co (Racemato) y 26 mg (0,16 mmol, 1,2 equivalentes) de 3-et¡l[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na en 1,5 ml de d¡met¡lformam¡da y se añad¡eron 0,11 ml (81 mg, 6,0 equivalentes) de tr¡et¡lam¡na. Entonces se añad¡eron gota a gota 237 pl (796 mmol, 3,0 equivalentes) de T3P (al 50 % en éster de et¡lo de ác¡do acét¡co). Se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante una noche a TA, se añad¡ó entonces agua y éster de et¡lo de ác¡do acét¡co y se extrajo 10 la fase acuosa dos veces con éster de et¡lo de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón saturada acuosa de cloruro sód¡co, se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, grad¡ente de d¡clorometano- metanol). Rend¡m¡ento: 64 mg (89 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,79 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 521 (M+H)+,

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,76 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,51 (s,

1H), 7,38 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,03 (d, 2H), 2,44 (d, 2H), 1,36 (t, 3H).

Ejemplo 24

W-(3-but¡l[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡- 20 butanam¡da (Racemato)

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Se d¡spus¡eron 100 mg (0,27mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4- metox¡butano¡co (Racemato) y 71 mg (pureza de 85%, 0,3mmol, 1,2 equivalentes) de 3-but¡l[1,2,4]tr¡azolo[4,3- 25 a]p¡r¡d¡n-6-am¡na en 3,0ml de d¡met¡lformam¡da y se añad¡eron 0,22ml (161mg, 6,0 equivalentes) de tr¡et¡lam¡na. Entonces se añad¡eron gota a gotas 474pl (796mmol, 3,0 equivalentes) de T3P (al 50 % en éster de et¡lo de ác¡do acét¡co). Se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante una noche a TA, se añad¡ó agua y éster de et¡lo de ác¡do acét¡co y se extrajo la fase acuosa dos veces con éster de et¡lo de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón saturada acuosa de cloruro sód¡co, se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se concentraron al 30 vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, grad¡ente de d¡clorometano-metanol) y HPLC preparativa poster¡or (Chromatorex 125mm x 30mm, 10pm, Eluyente: agua/aceton¡tr¡lo, Grad¡ente 10-90 % de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 17 mg (12 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,01 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 549 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 10,77 (s, 1H), 9,31 (dd, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,66 (dd,

5

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1H), 7,53 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47-2,37 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,36 (sxt, 2H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 25

2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-{3-[(d¡met¡lam¡no)-met¡l][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-¡l}-4- metoxibutanamida (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 75mg (0,20mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 46mg (0,24mmol, 1,2 equivalentes) de 3-

[(d¡met¡lam¡no)met¡l][1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Chromatorex 125mm x 30mm, 10|jm, Eluyente: agua/aceton¡tr¡lo, Grad¡ente 10-90% de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 96mg (87 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,01 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 550 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,91 (s, 1H), 10,22 (s a, 1H), 9,47 (dd, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,88 (s, 6H), 2,48-2,38 (m, 2H).

Ejemplo 26

2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡-W-[3-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)[1,2,4]tr¡azo-lo[4,3-a]p¡r¡d¡n- 6-¡l]butanam¡da (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 6 se d¡spus¡eron 75mg (0,20mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2- oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 91mg (pureza de 77%, 0,30mmol, 1,5 equivalentes) de 3- (morfol¡n-4-¡lmet¡l)[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na en p¡r¡d¡na a 60 °C se h¡c¡eron reacc¡onar entre sí med¡ante ad¡c¡ón de T3P. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, Eluyente: mezclas de d¡clorometano-metanol). Rend¡m¡ento: 31mg (pureza de 92%, 24% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,68 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 592 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,81 (s, 1H), 9,37-9,35 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80-7,68 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,59-3,53 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48-2,35 (m, 2H).

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Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 50mg (pureza de 90%, 0,12mmol) de ác¡do 2-[5-cloro-4-(5- doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 33mg (pureza de 69%, 0,l8mmol, 1,5 equ¡valentes) de ¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 7,9mg (13% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,77 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,57 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,867,76 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,85-5,71 (m, 1H), 3,42 (dt, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,42 (c, 2H).

Ejemplo 28

2-[4-(5-doro-2-danofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)propanam¡da

(Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 30mg (pureza de 93%, 0,068mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro- 2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)propano¡co (Racemato) y 15,0mg (pureza de 90%, 0,102mmol, 15 equivalentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). El producto se d¡solv¡ó a cont¡nuac¡ón en aceton¡tr¡lo y se f¡ltró a través de un cartucho de extracc¡ón de fase sól¡da (StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP- Res¡na). El f¡ltrado se l¡of¡l¡zó. Rend¡m¡ento: 11mg (31 % del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,66 m¡n; EM (ESlneg): m/z = 523 (M-H)',

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,68 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,05-7,92 (m, 2H), 7,76-7,63 (m, 3H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,28-7,17 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 3,69 (d, 2H), 3,64 (s, 3H).

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Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 50mg (pureza de 80%, 0,10mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2- danofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato) y 26,6mg (pureza de 90%, 0,18mmol, 1,8 equ¡valentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 35mg (68 % del valor teór¡co) CL/EM [Método 8]: Rt = 0,82 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 515 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,66 (s, 1H), 9,32-9,14 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,77-7,65 (m, 2H), 7,64-7,50 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 4H).

Ejemplo 30

2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propanam¡da

(Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 50mg (pureza de 85 %, 0,105mmol) de ác¡do 2-[5-cloro-4- (5-doro-2-dano-fen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazo1-5-¡l)propano¡co (Racemato) y 26,5mg (pureza de 90%, 0,179mmol, 1,7 equivalentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 21mg (pureza de 83%, 32% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 2]: Rt= 1,87 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 519 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,73 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,98 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H).

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2-[4-(5-doro-2-danofeml)-5-(d¡fluorometox¡)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3-(1,3-oxazol-5- il)propanamida (Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 40mg (0,092mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5- (d¡fluorometox¡)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-5-¡l)propano¡co (Racemato) y 20,4mg (pureza de 90%, 0.138mmol, 1.5 equ¡valentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 20mg (40% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,67 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 551 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19-8,11 (m, 1H), 8,09-7,99 (m, 2H), 7,81-7,71 (m, 2H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H).

Ejemplo 32

2-[4-(5-doro-2-danofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propanam¡da

(Racemato)

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Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 40mg (0,1mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5- metox¡-2-oxo-p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato) y 19,7mg (0,15mmol, 1,5 equivalentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (grad¡ente de agua- aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 43,8mg (84% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,65 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 515 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06-7,91 (m, 2H), 7,82 (s, 1H),

7,76-7,65 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,00 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H).

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5 Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 40 mg (0,1mmol) de ác¡do 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2- c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,3-oxazol-4-¡l)propano¡co (Racemato) y 19,8mg (0,15mmol, 1.5 equ¡valentes) de ¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (grad¡ente de agua- aceton¡tr¡lo-0,1 % de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 41mg (79% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,70 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 519 (M+H)+,

10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,78 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,35-8,19 (m, 2H), 8,10-7,94 (m, 2H), 7,89-7,67

(m, 3H), 7,66-7,47 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H).

Ejemplo 34

2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-A/-(p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)butanam¡da (Racemato)

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15 Según el proced¡m¡ento general 5 se h¡c¡eron reacc¡onar 138mg (0,39mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (Racemato) con 47mg (0,35mmol) de p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-am¡na [B.C. Bagule¡ y col. B¡oorgan¡c and Med¡c¡nal Chem¡str¡, 2012, 20, 69-85]. Después del tratam¡ento acuoso, el producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, grad¡ente de c¡clohexano-éster de et¡lo de ác¡do acét¡co). Rend¡m¡ento: 82mg (51% del valor teór¡co)

20 CL/EM [Método 1]: Rt = 0,97m¡n; EM (ESlpos): m/z = 462 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] =10,75 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,707,70 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,27-2,09 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

5

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Según el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 800mg (2,12mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5- metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) con 424mg (3,19mmol, 1.5 equ¡valentes) de p¡razol[1,5- a]p¡r¡d¡n-5-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (gel de síl¡ce 50, grad¡ente de d¡clorometano-metanol) y el producto se ag¡tó con aceton¡tr¡lo y se asp¡ró. Rend¡m¡ento: 550mg (53% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,94 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,70 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,92 (d, 1H),

7,76-7,72 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,50 (dd, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H).

Ejemplo 36

2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡-W-(p¡razol[1,5-a]p¡nd¡n-5-¡l)butanam¡da (Enant¡ómero 1)

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La separac¡ón de enant¡ómeros de 45,3mg de racemato del Ejemplo 35 d¡o 12,3mg del compuesto del título del Ejemplo 36 (Enant¡ómero 1) además de 14,4mg de enant¡ómero 2.

HPLC qu¡ral: enant¡ómero 1: Rt = 2,75m¡n; 100% de ee [Comparac¡ón: enant¡ómero 2: Rt = 1,71m¡n; 100% de ee] Proced¡m¡ento de separac¡ón: columna: Da¡cel IF 5pm 250mm x 20mm; Eluyente: 40 % de ¡so-hexano, 60% de etanol; Temperatura: 23°C; Caudal: 20ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220nm.

Analít¡ca: columna: Da¡cel Ch¡ralpak IF 3pm 50mm x 4,6mm; Eluyente: 50% de ¡so-hexano, 50% de etanol; Caudal: 1ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220nm.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,70 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,02-7,87 (m, 1H), 7,92 (d, 1H),

7,76-7,72 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,51-6,49 (m, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H).

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Según el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 110mg (0,26mmol) de ác¡do 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2- 5 danofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (Racemato) y 51mg (0,39mmol, 1,5 equ¡valentes) de p¡razol[1,5-

a]p¡r¡d¡n-5-am¡na. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo-0,1% de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 95mg (74% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,00 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,76 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 10 (d, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,85-5,67 (m, 1H), 3,42 (dt, 1H), 3,27 (dt, 1H),

3,20 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 2H).

Ejemplo 38

2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡-W-(p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)butanam¡da (Enant¡ómero 1)

15

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La separac¡ón de enant¡ómero de 90mg del racemato del Ejemplo 37 d¡o 34mg del compuesto del título del Ejemplo 38 (Enant¡ómero 1) además de 33mg del Enant¡ómero 2.

HPLC qu¡ral: enant¡ómero 1: Rt = 7,88m¡n; 100% de ee [Comparac¡ón: enant¡ómero 2: Rt = 4,37m¡n; 100% de ee] Proced¡m¡ento de separac¡ón (SFC): columna: Da¡cel Ch¡ralpak AZ-H 5pm 250mm x 20mm; Eluyente: 70% de 20 d¡óx¡do de carbono, 30% de 2-propanol; temperatura: 40°C; Caudal: 80ml/m¡n; detecc¡ón UV: 210 nm.

Analít¡ca (SFC): columna: Da¡cel Ch¡ralpak AZ-H 250mm x 4,6mm; Eluyente: 60% de d¡óx¡do de carbono, 40% de 2- propanol; Caudal: ml/m¡n; Temperatura: 30°C; detecc¡ón UV: 210 nm.

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4-(5-doro-2-cianofenil)-6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5-ilamino)butan-2-il]-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico

(Racemato)

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147mg (260|jmol) de éster de bencilo de ácido 4-(5-cloro-2-cianofenil)-6-oxo-1-[1-oxo-1-(pirazol[1,5-a]piridin-5- ilamino)butan-2-il]-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (Racemato) se dispusieron en 3ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 14mg (13mmol) de paladio (al 10% sobre carbono). La mezcla de reacción se hidrogenó durante 3h a presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [Columna: Chromatorex C18, 10jm, 125mm x 30mm, Eluyente: gradiente de acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmico (0 a 3min 10% de acetonitrilo, hasta 35min 90% de acetonitrilo y otros 3min 90% de acetonitrilo)] y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 36mg (29% del valor teórico)

CL/EM [Método 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESlpos): m/z = 476 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,9 (s a, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,957,90 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 1H), 0,94 (t, 3H).

Ejemplo 40

2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-(3-cloropirazol[1,5-a]piridin-5-il)butanamida (Racemato)

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Una solución de 71mg (0,15mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-(pirazol[1,5- a]piridin-5-il)butanamida (Racemato) en 2ml de etanol se mezcló a TA con en total 30mg (0,22mmol, 1,45 equivalentes) de W-clorosuccinimida y se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Después de la adición de agua/éster de etilo y ácido acético y separación de fases se extrajo la fase acuosa con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 80 (cuant.)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,12 min; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,91 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,777,71 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,29-2,12 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

5

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35

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2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(3-clorop¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)-4-metox¡butanam¡da

(Racemato)

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Se d¡solv¡eron 100mg (pureza de 90%, 0,18mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4- metox¡-A/-(p¡razol[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)butanam¡da (Racemato) en 3,0ml de etanol, se añad¡eron 29mg (0,20 mmol, 1,1 equivalentes) de W-clorosucc¡n¡m¡da y se dejó ag¡tar durante una noche a TA. Después se añad¡ó una gota de d¡met¡lformam¡da y otros 4,9mg (37pmol, 0,2 equivalentes) de W-clorosucc¡n¡m¡da y se dejó ag¡tar durante otras 4h. Después, la soluc¡ón de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Chromatorex 125mm x 30mm, 10|jm, Eluyente: agua/aceton¡tr¡lo, Grad¡ente 10% de aceton¡tr¡lo hasta 90% de aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 16mg (17% del valor teór¡co)

CL/EM [Método 1]: Rt= 1,02 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 526/528 (M+H)+,

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,85 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H),

7,76-7,72 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 2H).

B) Evaluación de la eficacia fisiológica

La ¡done¡dad de los compuestos de acuerdo con la ¡nvenc¡ón para el tratam¡ento de enfermedades tromboemból¡cas puede mostrarse en los s¡gu¡entes s¡stemas de ensayo:

a) Descripciones de las pruebas íin vitro)

a.1) Med¡c¡ón de la ¡nh¡b¡c¡ón de FXIa

Para la determ¡nac¡ón de la ¡nh¡b¡c¡ón del factor Xla de las sustanc¡as de acuerdo con la ¡nvenc¡ón se usa un s¡stema de pruebas b¡oquím¡co, en el que se usa la reacc¡ón de un sustrato pépt¡co del factor Xla para la determ¡nac¡ón de la act¡v¡dad enz¡mát¡ca de factor Xla humano. A este respecto, el factor Xla esc¡nde del sustrato pépt¡co de factor Xla la am¡nomet¡lcumar¡na C term¡nal (AMC), cuya fluorescenc¡a se m¡de. Las determ¡nac¡ones se llevan a cabo en placas de m¡crot¡tulac¡ón.

Las sustanc¡as de prueba se d¡suelven en d¡met¡lsulfóx¡do y se d¡luyen en ser¡e en d¡met¡lsulfóx¡do (3000 pM a 0,0078 pM; concentrac¡ones f¡nales resultantes en la prueba: 50 pM a 0,00013 pM). En cada caso 1 pl de las soluc¡ones de sustanc¡a d¡lu¡das se d¡sponen prev¡amente en los poc¡llos de placas de m¡crot¡tulac¡ón blancas de la empresa Gre¡ner (384 poc¡llos). A cont¡nuac¡ón se agregan suces¡vamente 20 pl de tampón de ensayo (Tr¡s/HCl 50 mM pH 7,4; soluc¡ón de cloruro de sod¡o 100 mM; soluc¡ón de cloruro de calc¡o 5 mM; albúm¡na de suero bov¡no al 0,1%) y 20 pl de factor Xla de la empresa Kord¡a (0,45 nM en tampón de ensayo). Tras 15 m¡n de ¡ncubac¡ón se ¡n¡c¡a la reacc¡ón enz¡mát¡ca med¡ante ad¡c¡ón de 20 pl del sustrato de factor Xla d¡suelto en tampón de ensayo Boc- Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 pM en tampón de ensayo) de la empresa Bachem, se ¡ncuba durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente (22°C) y a cont¡nuac¡ón se lleva a cabo una med¡c¡ón de fluorescenc¡a (exc¡tac¡ón: 360 nM, em¡s¡ón: 460 nM). Las em¡s¡ones med¡das de las preparac¡ones de prueba con sustanc¡a de prueba se comparan con las de preparac¡ones control s¡n sustanc¡a de prueba (exclusivamente d¡met¡lsulfóx¡do en lugar de sustanc¡a de prueba en d¡met¡lsulfóx¡do) y a part¡r de las relac¡ones de concentrac¡ón-efecto se calculan los valores Cl50. Los datos de acc¡ón de esta prueba están expuestos en la s¡gu¡ente Tabla A:

Tabla A

Ejemplo n.°: CI50 [nM] Ejemplo n.° CI50 [nM)]

1: 32 2 2,3

3: 6,6 4 65

Ejemplo n.°: CI50 [nM] Ejemplo n.° CI50 [nM)]

5: 1,0 6 11

7: 12 8 380

9: 0,5 10 36

11: 20 12 3,1

13: 16 14 31

15: 41 16 11

17: 65 18 220

19: 33 20 86

21
21: 22 28

23: 53 24 63

25: 20 26 24

27: 96 28 12

29: 16 30 96

31: 500 32 92

33: 310 34 21

35: 4,0 36 3,6

37: 29 38 15

39: 180 40 140

41: 26

a.2) Determinación de la selectividad

Para detectar la selectividad de las sustancias con respecto a la inhibición de FXIa se examinan las sustancias de 5 prueba en cuanto a su inhibición de otras serina proteasas humanas tales como factor Xa, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de factor Xa (1,3 nmol/l de Kordia), tripsina (83 mU/ml de Sigma) y plasmina (0,1 pg/ml de Kordia) se disuelven estas enzimas (tampón Tris 50 mmoles/l[C,C,C-tris(hidroximetil)- aminometano], NaCl 100 mmoles/l, BSA al 0,1% [albúmina de suero bovino], cloruro de calcio 5 mmoles/l, pH 7,4) y se incuba durante 15 min con sustancia de prueba en distintas concentraciones en dimetilsulfóxido así como con 10 dimetilsulfóxido sin sustancia de prueba. A continuación se inicia la reacción enzimática mediante adición de los sustratos correspondientes (Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC 5 pmol/l de Bachem para factor Xa y tripsina, MeOSuc-Ala- Phe-Lys-AMC 5 50 pmol/l de Bachem para plasmina). Tras un tiempo de incubación de 30 min a 22°C se mide la fluorescencia (excitación: 360 nm, emisión: 460 nm). Las emisiones medidas de las preparaciones de prueba con sustancia de prueba se comparan con las preparaciones control sin sustancia de prueba (exclusivamente 15 dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfóxido) y a partir de las relaciones de concentración- efecto se calculan los valores de CI50.

a.3) Ensayo de generación de trombina (trombograma)

El efecto de las sustancias de prueba sobre el trombograma (ensayo de generación de trombina según Hemker) se determina in vitro en plasma humano (Octaplas® de la empresa Octapharma).

20 En el ensayo de generación de trombina según Hemker se determina la actividad de trombina en plasma coagulante mediante la medición de los productos de escisión fluorescentes del sustrato I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). Las reacciones se llevan a cabo en presencia de concentraciones variables de sustancia de prueba o el disolvente correspondiente. Para iniciar la reacción se usan reactivos de la empresa Thrombinoscope (factor tisular

5

10

15

20

25

30

35

40

45

recombinante 30 pM o 0,1 pM, fosfolípidos 24 pM en HEPES). Además se usa un calibrador de trombina de la empresa Thrombinoscope, cuya actividad amidolítica se necesita para el cálculo de la actividad de trombina en una muestra con cantidad desconocida de trombina. La realización de las pruebas tiene lugar según las instrucciones del fabricante (Thrombinoscope BV): 4 pl de la sustancia de prueba o del disolvente, 76 pl de plasma y 20 pl de reactivo PPP o calibrador de trombina se incuban durante 5 min a 37°C. Tras la adición de 20 pl de sustrato de trombina 2,5 mM en Hepes 20 mM, BSA 60 mg/ml, cloruro de calcio 102 mM se mide la generación de trombina 120 min cada 20 s. La medición se lleva a cabo con un fluorómetro (Fluoroskan Ascent) de la empresa Thermo Electron, que está equipado con un par de filtro d 390/460 nM y un dispensador.

Mediante el uso del “software thrombinoscope” se calcula el trombograma y se representa gráficamente. Se calculan los siguientes parámetros: tiempo de retardo, tiempo hasta el pico, pico, ETP (potencial de trombina endógena) y cola de inicio.

a.4) Determinación del efecto anticoagulante

El efecto anticoagulante de las sustancias de prueba se determina in vitro en plasma humano y de rata. Para ello se extrae sangre con el uso de una solución de citrato de sodio 0,11 molar como muestra en una relación de mezcla citrato de sodio/sangre 1/9. La sangre se mezcla adecuadamente inmediatamente después de la extracción y se centrifuga durante 15 minutos a aprox. 4000 g. El sobrenadante se separa pipeteando.

El tiempo de protrombina (PT, sinónimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) se determina en presencia de concentraciones variables en sustancia de prueba o el disolvente correspondiente con un kit de prueba habitual en el comercio (Neoplastin® de la empresa Boehringer Mannheim o Hemoliance® RecombiPlastin de la empresa Instrumentation Laboratory). Los compuestos de prueba se incuban durante 3 minutos a 37°C con el plasma. A continuación se disuelve mediante adición de tromboplastina el coágulo y se determina el instante del comienzo de la coagulación. Se determina la concentración de sustancia de prueba que provoca una duplicación del tiempo de protrombina.

El tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) se determina en presencia de concentraciones variables de sustancia de prueba o el disolvente correspondiente con un kit de prueba habitual en el comercio (reactivo PTT de la empresa Roche). Los compuestos de prueba se incuban durante 3 minutos a 37°C con el plasma y el reactivo PTT (cefalina, caolín). A continuación se disuelve mediante adición de cloruro de calcio 25 mM la coagulación y se determina el instante del comienzo de la coagulación. Se determina la concentración de sustancia de prueba, que provoca una prolongación del 50% o una duplicación del APTT.

a.5) Determinación de la actividad de calicreína plasmática

Para la determinación de la inhibición de calicreína plasmática de las sustancias de acuerdo con la invención se usa un sistema de pruebas bioquímico, en el que se usa la reacción de un sustrato de calicreína plasmática péptica para la determinación de la actividad enzimática de calicreína plasmática humana. A este respecto, la calicreína plasmática escinde del sustrato de calicreína plasmática péptico la aminometilcumarina C terminal (AMC), cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se llevan a cabo en placas de microtitulación.

Las sustancias de prueba se disuelven en dimetilsulfóxido y se diluyen en serie en dimetilsulfóxido (3000 pM a 0,0078 pM; concentraciones finales resultantes en la prueba: 50 pM a 0,00013 pM). En cada caso 1 pl de las soluciones de sustancia diluidas se disponen previamente en los pocillos de placas de microtitulación blancas de la empresa Greiner (384 pocillos). A continuación se agregan sucesivamente 20 pl de tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM pH 7,4; solución de cloruro de sodio 100 mM; solución de cloruro de calcio 5 mM; albúmina de suero bovino al 0,1%) y 20 pl de calicreína plasmática de la empresa Kordia (0,6 nM en tampón de ensayo). Tras 15 min de incubación se inicia la reacción enzimática mediante adición de 20 pl del sustrato disuelto en tampón de ensayo H- Pro-Phe-Arg-AMC (10 pM en tampón de ensayo) de la empresa Bachem, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22°C) y a continuación se lleva a cabo una medición de fluorescencia (excitación: 360 nM, emisión: 460 nM). Las emisiones medidas de las preparaciones de prueba con sustancia de prueba se comparan con las de preparaciones control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfóxido) y se calculan a partir de las relaciones de concentración-efecto los valores CI50.

Tabla B

Ejemplo n.°: CI50 [nM] Ejemplo n.° CI50 [nM]

1: 140 2 16

3: 13 4 44

5: 7,1 6 61

7: 150 9 4,8

5

10

15

20

25

Ejemplo n.°: CI50 [nM] Ejemplo n.° CI50 [nM]

10: 7,0 11 5,0

12: 4,9 13 13

14: 65 15 31

16: 17 17 24

18: 130 19 25

20: 23 21 8,0

22: 8,3 23 13

24: 16 25 23

26: 12 27 50

28: 8,8 29 11

30: 120 31 970

32: 36 33 250

34: 17 35 4,3

36: 3,2 37 65

38: 29 39 1800

40: 51 41 11

a.6) Determinación de la integridad del endotelio

La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención se caracteriza por medio de un ensayo de permeabilidad in vitro en “células venosas umbilicales humanas” (HUVEC). Por medio del aparato EOS (Ec IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) pueden medirse de manera continua diferencias de la resistencia eléctrica transendotelial (TEEr) a través de una monocapa celular endotelial, que se sembró en placa a través de electrodos de oro. Las HUVEC se siembran sobre una placa de electrodos de sensor de 96 pocillos (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried). Una hiperpermeabilidad de la monocapa celular confluente generada se induce por medio de estimulación con quininógeno, precalicreína y factor XII (respectivamente 100 nM). Los compuestos de acuerdo con la invención se añaden antes de la adición de las sustancias indicadas anteriormente. Las concentraciones habituales de los compuestos son de 1 x 10"10 a 1 x 10"6 M.

a.7) Determinación de la permeabilidad in vitro de células endoteliales

En un modelo de hiperpermeabilidad adicional se determina la actividad de las sustancias en cuanto a la modulación de la permeabilidad macromolecular. Las HUVEC se siembran sobre una membrana de filtro Transwell recubierta con fibronectina (placas de 24 pocillos, inserto de 6,5 mm con membrana de policarbonato 0,4 pM; Costar #3413). La membrana de filtro separa el espacio del cultivo celular superior del inferior con la capa de células endoteliales confluentes sobre el fondo del espacio del cultivo celular superior. Al medio del espacio superior se añade 250 g/ml 40 kDa FITC-Dextanp (Invitrogen, D1844). La hiperpermeabilidad de la capa monocapa se induce por medio de estimulación con quininógeno, precalicreína y factor XII (respectivamente 100 nM). Las muestras de medio se extraen cada 30 min de la cámara inferior y se determina la fluorescencia relativa como parámetro para las variaciones de la permeabilidad macromolecular en función del tiempo, con un fluorímetro. Los compuestos de acuerdo con la invención se añaden antes de la adición de las sustancias indicadas anteriormente. Las concentraciones habituales de los compuestos son 1 x 10"10 a 1 x 10"6 M.

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b) Determinación del efecto antitrombótico (in vivo)

b.1) Modelo de trombosis arterial (trombosis inducida por cloruro de hierro(II)) en combinación con tiempo de hemorragia del oído en conejos

La actividad antitrombótica de los inhibidores de FXIa se somete a prueba en un modelo de trombosis arterial. A este respecto se determina la formación de trombos mediante daño químico de una zona de la arteria carótida en conejos. De manera simultánea se determina el tiempo de hemorragia del oído.

Conejos macho (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) bajo una dieta normal con un peso de 2,2 - 2,5 kg de peso corporal se anestesian mediante administración intramuscular de xilazina y ketamina (Rompun, Bayer, 5 mg/kg y Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg de peso corporal). La anestesia se apoya además por administración intravenosa de las mismas preparaciones (bolo: infusión continua) a través de la vena del oído derecha.

Tras la preparación libre de la arteria carótida derecha se genera el daño vascular porque se envuelve un trozo de papel de filtro (10 mm x 10 mm) sobre una tira de Parafilm® (25 mm x 12 mm) alrededor de la arteria carótida, sin perjudicar con ello el flujo sanguíneo. El papel de filtro contiene 100 pl de una solución al 13% de cloruro de hierro(II) (Sigma) en agua. Tras 5 min se retira el papel de filtro y se lava el vaso dos veces con solución acuosa al 0,9% de cloruro de sodio. 30 min después de la lesión se prepara la arteria carótida en la zona de la lesión y se extrae el material trombótico eventualmente presente y se pesa.

Las sustancias de prueba se administran o bien por vía intravenosa a través de la vena femoral a los animales anestesiados o despiertos por medio de sonda nasogástrica en cada caso durante 5 min o 2 h antes de la lesión.

El tiempo de hemorragia del oído se determina durante 2 min tras la lesión de la arteria carótida. Para ello se afeita la oreja izquierda y se realiza un corte definido de 3 mm de longitud (Klinge número de art. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Alemania) en paralelo al eje longitudinal de la oreja. A este respecto se tiene cuidado de no dañar ningún vaso visible. La sangre que sale eventualmente se recoge en intervalos de 15 segundos con trozos de papel de filtro pesados con exactitud, sin tocar directamente la herida. El tiempo de hemorragia se calcula como el periodo de tiempo desde la realización del corte hasta el instante en el que ya no puede detectarse nada de sangre en el papel de filtro. El volumen de sangre filtrado se calcula tras pesar los trozos de papel de filtro.

c) Determinación del efecto sobre la extravasación/formación de edema y/o neovascularización en el ojo (in vivo)

c.1) Pruebas de la eficacia de sustancias en el modelo de neovascularización cloroidal inducida por láser

Este estudio sirve para el fin de examinar la eficacia de una sustancia de prueba en cuanto a la reducción de la extravasación/formación de edema y/o de la neovascularización coroidal en el modelo de rata de la neovascularización coroidal inducida por láser.

Para ello se seleccionan ratas pigmentadas de la cepa Brown-Norway, que no presentan signo alguno de enfermedades oftalmológicas, y se asignan aleatoriamente a los grupos de tratamiento. En el día 0 se anestesian los animales por medio de inyección intraperitoneal (xilazina 15 mg/kg y ketamina 80 mg/kg). Tras la instilación de una gota de una solución al 0,5% de tropicamida para dilatar las pupilas se separa la neovascularización coroidal por medio de un fotocoagulador de láser de argón de 532 nm en seis puntos definidos alrededor del nervio óptico (50-75 pm de diámetro, intensidad 150 mW, 100 ms de duración). La sustancia de prueba y el vehículo correspondiente (por ejemplo PBS, solución isotónica de cloruro de sodio) se administran o bien sistémicamente por vía oral o bien por vía intraperitoneal o se administran localmente en el ojo mediante administración múltiple como gotas oculares o inyección intravítrea. El peso corporal de todos los animales se determina antes del inicio del estudio, y a continuación diariamente durante el estudio.

En el día 21 se lleva a cabo una angiografía por medio de una cámara de fondo de fluorescencia (por ejemplo Kowe, HRA). Con anestesia y tras una nueva dilatación de la pupila se inyecta por vía subcutánea (s.c.) un colorante de sodio-fluoresceína al 10%. 2-10 min más tarde se toman imágenes del fondo de ojo. La intensidad de la extravasación/del edema, representada por la fuga de fluoresceína, se evalúa por dos a tres observadores ciegos y se clasifica en grados de gravedad de 0 (sin extravasación) a 3 (tención intensa a través de la verdadera lesión).

Tras la muerte de los animales en el día 23 se extraen los ojos y se fijan en solución al 4% de paraformaldehído durante una hora a temperatura ambiente. Tras un paso de lavado se retira la retina con cuidado, y se tiñe el complejo esclerótica-coroides con un FITC-anticuerpo anti isolectiva B4 y a continuación se aplica de forma plana sobre un portaobjetos. Las preparaciones así obtenidas se evalúan por medio de un microscopio de fluorescencia (Apotom, Zeiss) a una longitud de onda de excitación de 488 nm. La superficie o el volumen de la neovascularización coroidal (en pm2 o pm3) se calcula mediante análisis morfométricos por medio del software Axiovision 4.6.

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c.2) Pruebas de la eficacia de sustancias en el modelo de retinopatía inducida por oxígeno

Se mostró que una retinopatía inducida por oxígeno representa un modelo animal valioso para el examen de la angiogénesis retiniana patológica. Este modelo se basa en la observación de que una hiperoxia durante el desarrollo postnatal temprano en la retina lleva a la detención o la ralentización del crecimiento de vasos sanguíneos retinianos normales. Siempre que los animales, tras una fase de hiperoxia de 7 días regresen al aire ambiente normóxico, este es equivalente a una hipoxia relativa, dado que en la retina faltan los vasos normales que son necesarios para garantizar un suministro suficiente del tejido natural en condiciones normóxicas. La situación isquémica generada de este modo lleva a la neovascularización anómala, que muestra algunas similitudes con la neovascularización fisiopatológica en enfermedades oculares tales como la AMD húmeda. Además, la neovascularización provocada es muy reproducible, cuantificable y un parámetro importante para examinar los mecanismos patológicos y posibles tratamientos para las más diversas formas de enfermedades de la retina.

El objetivo de este estudio es examinar la eficacia de dosis administradas sistémicamente a diario del compuesto de prueba sobre el crecimiento de los vasos retinianos en el modelo de retinopatía inducido por oxígeno. Recién nacidos de ratones C57B1 / 6 y sus madres se exponen en el día 7 (PD7) después del nacimiento a una hiperoxia (70% de oxígeno) durante 5 días. A partir del pD12, se mantienen los ratones en condiciones normóxicas (aire ambiente, 21% de oxígeno) hasta el PD17. Desde el día 12 hasta el día 17 se tratan los ratones a diario con la sustancia de prueba o el vehículo correspondiente. En el día 17 se anestesian todos los ratones con isoflurano y a continuación se sacrifican mediante fractura del cuello. Los ojos se extraen y se fijan en formalina al 4%. Después del lavado en solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato se prepara la retina, se genera una preparación plana de la misma y esta se tiñe con anticuerpo anti isolectina b4. La cuantificación de los vasos de nuevo crecimiento se lleva a cabo con el uso de un aparato Zeiss ApoTome.

C) Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas

Las sustancias de acuerdo con la invención pueden convertirse de la siguiente forma en preparaciones farmacéuticas:

Comprimido:

Composición:

100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz, 10 mg de polivinilpirolidona (PVP 25) (empresa BASF, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación:

La mezcla del compuesto del Ejemplo 1, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla después del secado con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se prensa con una prensa de comprimidos habitual (formato del comprimido, véase anteriormente).

Suspensión oral:

Composición:

1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana) (empresa FMC, EE.UU.) y 99 g de agua.

A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención le corresponden 10 ml de suspensión oral.

Preparación:

El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto del Ejemplo 1 se agrega a la suspensión. Con agitación tiene lugar la adición del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita durante aprox. 6 h.

Solución o suspensión para el uso tópico en el ojo (gotas oculares):

Una preparación farmacéutica estéril para el uso tópico en el ojo puede producirse mediante reconstitución de un liofilizado del compuesto de acuerdo con la invención en solución estéril de cloruro de sodio. Como conservante para una solución o suspensión de este tipo es adecuado por ejemplo cloruro de benzalconio, tiomersal o nitrato de fenilmercurio en un intervalo de concentración del 0,001 al 1 por ciento en peso.

Claims

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1. Compuesto de fórmula

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en la que

R1 representa un grupo de fórmula

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en la que * es el punto de enlace al anillo oxopiridina,

R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,

R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,

R8 representa hidrógeno, cloro o flúor,

R2 representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo C1-C3, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1- difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1 -difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo o ciclopropilo,

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,

en donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6, oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, oxazolilo, fenilo y piridilo,

en donde cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,

R4 representa hidrógeno,

R5 representa un grupo de fórmula

o

o

imagen3

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imagen4

en las que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y1 representa un átomo de nitrógeno o C-R11, en donde

R11 representa hidrógeno, cloro, hidroxi, metoxi o alcoxi carbonilo C1-C3,

Y2 representa un átomo de nitrógeno o C-R12, en donde

R12 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R9 representa hidrógeno, hidroxicarbonilo, hidroxicabonilmetilo o fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor,

R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

Y3 representa un átomo de nitrógeno o C-R15, en donde

R15 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y4 representa un átomo de nitrógeno o C-R16, en donde

R16 representa hidrogeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R13 representa hidrógeno, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilmetilo, alcoxi carbonilo -C1-C3 o aminocarbonilo, R14 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R17 representa hidrógeno, cloro, hidroxi, alquilo C1-C4, metoxi, alquil-C1-C3 aminometilo o morfolinilmetilo, R18 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R19 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R20 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

R21 representa hidrógeno, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilmetilo,

R22 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 representa un grupo de fórmula

imagen5

en la que * es el punto de enlace al anillo de oxopiridina,

R6 representa cloro,

R7 representa ciano, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi,

R8 representa hidrógeno,

R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,

R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo, n-butilo o etoxi,

en donde metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H- piranilo y 1,4-dioxanilo,

en donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo y metoxi,

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y

en donde etilo, n-propilo y n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi,

R4 representa hidrógeno,

R5 representa un grupo de fórmula

o

imagen6

en la que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y1 representa un átomo de nitrógeno o C-R11, en donde

R11 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y2 representa un átomo de nitrógeno o C-R12, en donde

R12 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R9 representa hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R10 representa hidrógeno o flúor,

Y3 representa un átomo de nitrógeno o C-R15, en donde

R15 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi,

Y4 representa un átomo de nitrógeno o C-R16, en donde

R16 representa hidrogeno, cloro, hidroxi o metoxi,

R13 representa hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R14 representa hidrógeno o flúor,

R21 representa hidrógeno o hidroxicarbonilo,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
3. Compuesto de acuerdo con una las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque

R1 representa un grupo de fórmula

imagen7

en la que * es el punto de enlace al anillo de oxopiridina,

R6 representa cloro,

R7 representa ciano o difluorometoxi,

R8 representa hidrógeno,

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R2 representa metoxi,

R3 representa metilo o etilo,

en donde metilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por ciclobutilo y tetrahidro-2H-piranilo,

y

en donde etilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,

R4 representa hidrógeno,

R5 representa un grupo de fórmula

imagen8

en las que # es el punto de enlace al átomo de nitrógeno,

Y1 representa un C-R11, en donde

R11 representa hidrógeno o cloro,

Y2 representa un átomo de nitrógeno,

R9 representa hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R10 representa hidrógeno,

Y3 representa un átomo de nitrógeno,

y

Y4 representa C-R16, en donde

R16 representa hidrogeno, o

Y3 representa C-R15, en donde

R15 representa hidrógeno o cloro,

y

Y4 representa un átomo de nitrógeno,

R13 representa hidrógeno o hidroxicarbonilo,

R14 representa hidrógeno,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

[A] se hace reaccionar un compuesto de fórmula

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en la que

R1, R2y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en el primer paso con un compuesto de fórmula

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R4

I

HNV 5

K (III)

en la que

R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de deshidratación y

dado el caso en un segundo paso se hace reaccionar mediante escisión de éster ácido o básico hasta dar un compuesto de fórmula (I) o

[B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula

imagen10

en la que

R2, R3, R4y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y X1 representa cloro, bromo o yodo

con un compuesto de fórmula

R1-Q (V)

en la que

R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y

Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster de pinacol de ácido borónico o -BF3" K+

en condiciones de acoplamiento de Suzuki hasta dar compuestos de fórmula (I).
5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la aplicación en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades trombóticas o tromboembólicas.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmológicas.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de angioedema hereditario o enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
10. Fármaco que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
11. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 10 para la aplicación en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades trombóticas o tromboembólicas.
12. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 10 para la aplicación en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmológicas.
13. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 10 para la aplicación en el tratamiento y/o la profilaxis de angioedema hereditario o enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.