[go: up one dir, main page]

ES2653990T3 - Benzodiazepinas para tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas - Google Patents

Benzodiazepinas para tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas Download PDF

Info

Publication number
ES2653990T3
ES2653990T3 ES13750830.5T ES13750830T ES2653990T3 ES 2653990 T3 ES2653990 T3 ES 2653990T3 ES 13750830 T ES13750830 T ES 13750830T ES 2653990 T3 ES2653990 T3 ES 2653990T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
triazolo
methyloxy
chlorophenyl
benzodiazepin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13750830.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Olena I BARBASH
Peter John TUMMINO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2653990T3 publication Critical patent/ES2653990T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-Netilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Benzodiazepinas para tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de benzodiazepina y a su uso en el tratamiento del cáncer, en particular, cáncer de pulmón de células pequeñas.
Antecedentes de la invención
El cáncer de pulmón es una enfermedad caracterizada por un crecimiento descontrolado de células en los tejidos del pulmón. Los principales tipos de cáncer de pulmón son el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). El cáncer de pulmón de células pequeñas, aunque es menos común, es la forma más agresiva de cáncer de pulmón, y casi todos los casos se deben al consumo de cigarrillos. El carcinoma de pulmón de células pequeñas generalmente comienza como células cancerosas pequeñas en los bronquios, pero estas crecen muy rápidamente para crear tumores grandes, que se dispersan rápidamente a otras partes del cuerpo, tales como el cerebro, el hígado y/o los huesos. El carcinoma de pulmón de células pequeñas se trata típicamente con una combinación de quimioterapia y radioterapia.
Las solicitudes de patentes WO2011/054553 y WO2011054845 desvelan el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1- metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida como un inhibidor de bromodominio de la familia BET y describe usos terapéuticos del mismo.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-A/-et¡lacetam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas en una persona que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-[(4s)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4- ¡l]-A/-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2- [(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico de combinación que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-
etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales adecuados para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
Descripción de los dibujos
Figura 1: que muestra que el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida atenúa el crecimiento/supervivencia de las líneas celulares de CPCp y los modelos de tumores primarios in vitro.
Figura 2: que muestra que el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida induce la muerte de las células en un subconjunto de líneas celulares de CPCP.
Figura 3: que muestra la eficacia y la actividad farmacodinámica in vivo del compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1- metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida en un xenoinjerto de CPCP de ratón.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida, es decir, el compuesto de fórmula (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son familiares para los expertos en la técnica (véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)) y ejemplos específicos de los cuales se describen adicionalmente en el documento WO2011/054553. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser estequiométricas o no estequiométricas.
En una realización, 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N- etilacetamida está en forma de una base libre.
Se apreciará además que 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]- N-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma podría estar en cualquier forma solvatada (p. ej., hidratada) y/o polimorfa de la misma.
El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-
etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud de patente WO2011/054553 o mediante procedimientos similares a la misma.
En un aspecto de la invención, se proporciona una composición para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en una persona que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se desvela un procedimiento para tratar la leucemia mielógena aguda en una persona que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)- 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En particular, se proporciona un procedimiento para tratar a un paciente humano con un diagnóstico de leucemia mielógena aguda en recaída y/o refractaria.
En una realización, la persona que lo necesita es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» significa cualquier cantidad que, en comparación con una persona correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejoría del tratamiento, cicatrización, prevención, o una mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o un trastorno. La expresión también incluye dentro de su ámbito, cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Se proporciona además el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. También se desvela el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]- N-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda.
El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-
etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede usarse en el tratamiento de uno o más cánceres seleccionados entre cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colorrectal, carcinoma de la línea de media de NUT, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
células no pequeñas, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso, cáncer de tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, leucemia de linaje mixto, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkin (p. ej., linfoma de doble golpe (Bcl2, Myc)), linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de cuello de útero, cáncer de endometrio, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cáncer de testículos.
En particular, se describe el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda (también conocida como leucemia mieloide aguda o LMA).
Si bien es posible que para su uso en terapia, 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida así como sus sales farmacéuticamente aceptables se pueda administrar como producto químico bruto, es común presentar el principio activo como una composición farmacéutica con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se describe una composición farmacéutica que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8- (metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de uno o más tipos de cáncer como se desvela en el presente documento. En una realización particular se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1- metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas. Además, se divulga una composición farmacéutica que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). En una realización, la composición farmacéutica está adaptada para su administración oral.
Los procedimientos adecuados para la formulación de 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-
[1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-A/-et¡lacetam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incluyen los descritos en la solicitud de patente WO2011/054553 y/o los procedimientos que son familiares para los expertos en la técnica, que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, 2006.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferentes son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo. Por lo tanto, dichas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día. Las composiciones de dosificación unitaria preferentes son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria (para la administración más de una vez al día), como se ha relatado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma dependerá de un número de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y en última instancia quedará a discreción del médico o veterinario encargado. En la composición farmacéutica, cada unidad de dosificación para la administración oral o parenteral contiene preferentemente de 0,01 a 3000 mg, más preferentemente 0,5 a 1000 mg, incluso más preferentemente 1,0 a 100 mg del compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-
[1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-A/-et¡lacetam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como la base libre. Cada unidad de dosificación para la administración nasal o inhalada contiene preferentemente de 0,001 a 50 mg, más preferentemente 0,01 a 5 mg, calculada como la base libre.
El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-
etilacetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0,01 mg a 3000 mg por día o 0,5 a 1000 mg por día, o una dosis nasal o inhalada de 0,001 a 50 mg por día o 0,01 a 5 mg por día, del compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil- 8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida, calculada como la base libre. Esta cantidad se puede proporcionar en una sola dosis por día o más generalmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por día de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de
5
10
15
20
25
30
35
40
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-
etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en sí.
Para su uso en la terapia anterior, el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear solo o en combinación con agentes terapéuticos adicionales. Por lo tanto, en un aspecto adicional se proporciona un producto farmacéutico de combinación que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-
[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-A/-et¡lacetam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales adecuados para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
Ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales se describen en Cancer Principles and Practice of Oncology de V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a Edición (2001), editorial Lippincott Williams & Wilkins. Un experto habitual en la técnica podría discernir qué combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Otros agentes terapéuticos a usar en combinación con el compuesto 2-[(4S)- 6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, aunque no de forma limitativa, agentes anti-microtúbulos (tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca); complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes (tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos); agentes antibióticos (tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como epipodofilotoxinas); antimetabolitos (tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales); inhibidores de la vía de transducción de señales (tales como inhibidores del receptor de la tirosina); inhibidores de la angiogénesis de la tirosina quinasa no receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; moduladores epigenéticos o transcripcionales (tales como inhibidores de la histona deacetilasa) e inhibidores de señalización del ciclo celular.
El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-
etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente o agentes terapéuticamente activos adicionales se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir por separado o secuencialmente en cualquier orden (por la misma o por diferentes vías de administración). Las cantidades de 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-
etilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente o agentes terapéuticamente activos adicionales y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Una formulación farmacéutica de 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida adecuada para la administración oral
A continuación, se muestran en la tabla formulaciones representativas que comprenden 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1- metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida (referenciada como Compuesto A) para su uso en la presente invención.
Componente
Cantidad mg/comprimido (% p/p)
Potencia del comprimido
1 10 30 100
Compuesto A
1 (1 %) 10 (10 %) 30 (10 %) 100 (20 %)
Celulosa
94 5 85,5 256,5 376,5
microcristalina
(94,5 %) (85,5 %) (85,5 %) (75,3 %)
Croscarmelosa de sodio
4 (4 %) 4 (4 %) 12 (4 %) 20 (4 %)
Estearato de magnesio
0,5 (0 5 %) 0,5 (0,5 %) 1,5 (0,5 %) 2,5 (0,5 %)
Dióxido de silicio coloidal
- - - 1 (0,2 %)
Peso total del comprimido (mg)
100 100 300 500
Procedimientos de prueba biológicos Ensayo de crecimiento de células
El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-
5
10
15
20
25
30
35
etilacetamida se probó en un ensayo de proliferación de 6 días por procedimientos análogos a los descritos en la solicitud de patente WO2011054845 usando un estudio de panel de 38 líneas de cáncer de pulmón de células pequeñas. Se descubrió que el compuesto tenía un gIC50 en el intervalo 109-29326 nM (mediana de 1461 nM) con 33 de las 38 líneas que mostraban una gIC50<10000 nM (véase la Figura 1a).
Estos datos demuestran que 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4- il]-A/-etilacetam¡da inhibió el crecimiento de células en la gran mayoría de las líneas de cáncer de pulmón de células pequeñas.
Ensayo de formación de colonias de CPCP en agar suave
Las células de CPCP se colocaron en placas en un medio de agar suave a baja densidad y se cultivaron en presencia del compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]- W-etilacetamida durante 21 días, después de lo cual la capacidad de formación de colonias se analizó por microscopía. Estos datos se proporcionan en las Figuras 1b-d que demuestran que el compuesto 2-[(4S)-6-(4- clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-A/-etilacetamida atenúa la capacidad de formación de colonias de líneas de células de CPCP y modelos de CPCP derivados de pacientes.
Ensayo de activación de la caspasa 3/7
Uno de los mecanismos moleculares de la inhibición de BET en los modelos de CPCP es la inducción de la actividad de la caspasa 3/7, la escisión posterior de PARP y la acumulación de células en la fase subG1 del ciclo celular. Las células se trataron con DmSo o el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida durante 3 días y los lisados de células se analizaron por inmunotransferencia usando anticuerpos que reconocen caspasa-3/caspasa-3 escindida y PARP escindida. Los datos obtenidos se muestran en la Figura 2 con análisis de transferencia Western de la activación de la Caspasa 3/7 y escisión de PARP (véase la Figura 2a), ensayo de la actividad de la caspasa 3/7 en un estudio de panel de líneas de CPCP 3 días después del tratamiento (ver la Figura 2b) y tinción con yoduro de propidio/análisis FACS de las células tratadas con el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-
a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida (véase la Figura 2c).
Estos datos indican que el compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W-etilacetamida induce la muerte de las células en líneas celulares de CPCP.
Modelo de xenoinjerto de CPCP de ratones
La atenuación del crecimiento y la inducción de las vías de muerte celular también se observaron en un modelo de xenoinjerto de ratón subcutáneo de CPCP in vivo (línea celular NCI-H526), en el que el tratamiento con 25 mg/kg de CD del compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-W- etilacetamida redujo el crecimiento del tumor en un 70 % (véase la Figura 3a), y se demostró que inducía la expresión de la proteína p21 y la activación de la caspasa medida por un ensayo de inmunoquímica basado en anticuerpos (véase la Figura 3b). Estos datos son consecuentes con los datos in vitro. También se observaron cambios dependientes de la dosis en la expresión del gen diana (SRC) (véase la Figura 3c) en un experimento de dosis única de PK/PD en el modelo de xenoinjerto (NCI-H526) de CPCP. La respuesta a la dosis medida, con ED50 = 7,1 mg/kg, proporciona datos preclínicos para la proyección de una dosis biológicamente eficaz en pacientes humanos.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto 2-[(4S)-6-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-8-(met¡lox¡)-4H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-W-
    etilacetamida o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para su uso en el tratam¡ento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
    5 2. El compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que está en forma de una base l¡bre.
  2. 3. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofeml)-1-met¡l-8-(met¡lox¡)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-W-et¡lacetam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo para su uso en el tratam¡ento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
  3. 4. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 3, que está adaptada para 10 adm¡n¡strac¡ón oral.
  4. 5. Un producto farmacéut¡co de comb¡nac¡ón que comprende 2-[(4S)-6-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-8-(met¡lox¡)-4H- [1,2,4]tnazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l]-A/-et¡lacetam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo como se def¡ne en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, junto con uno o más agentes terapéut¡camente act¡vos ad¡c¡onales para su uso en el tratam¡ento de cáncer de pulmón de células pequeñas.
    15
ES13750830.5T 2012-08-16 2013-08-14 Benzodiazepinas para tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas Active ES2653990T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261683811P 2012-08-16 2012-08-16
US201261683811P 2012-08-16
US201361814886P 2013-04-23 2013-04-23
US201361814886P 2013-04-23
PCT/US2013/054818 WO2014028547A1 (en) 2012-08-16 2013-08-14 Benzodiazepines for treating small cell lung cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2653990T3 true ES2653990T3 (es) 2018-02-09

Family

ID=49001107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13750830.5T Active ES2653990T3 (es) 2012-08-16 2013-08-14 Benzodiazepinas para tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20150238507A1 (es)
EP (1) EP2884983B1 (es)
JP (1) JP2015524847A (es)
KR (1) KR20150042231A (es)
CN (1) CN104582708A (es)
AU (1) AU2013302766B2 (es)
BR (1) BR112015002824A2 (es)
CA (1) CA2880578A1 (es)
ES (1) ES2653990T3 (es)
RU (1) RU2015102772A (es)
WO (1) WO2014028547A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2755827T3 (es) 2013-03-15 2020-04-23 Incyte Holdings Corp Heterciclos tricíclicos como inhibidores de proteína BET
ES2635560T3 (es) 2013-07-08 2017-10-04 Incyte Holdings Corporation Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3674302B1 (en) 2014-04-23 2023-03-01 Incyte Holdings Corporation 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
CN106325372A (zh) * 2015-06-30 2017-01-11 联想(北京)有限公司 电子设备和模式切换方法
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
CN114366748A (zh) 2016-06-20 2022-04-19 因赛特公司 Bet抑制剂的结晶固体形式
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012005295A (es) 2009-11-05 2012-06-19 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina.
EA023441B1 (ru) * 2009-11-05 2016-06-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена

Also Published As

Publication number Publication date
EP2884983A1 (en) 2015-06-24
CA2880578A1 (en) 2014-02-20
AU2013302766A1 (en) 2015-03-05
AU2013302766B2 (en) 2016-10-20
US20150238507A1 (en) 2015-08-27
CN104582708A (zh) 2015-04-29
KR20150042231A (ko) 2015-04-20
JP2015524847A (ja) 2015-08-27
BR112015002824A2 (pt) 2017-08-08
RU2015102772A (ru) 2016-10-10
WO2014028547A1 (en) 2014-02-20
EP2884983B1 (en) 2017-10-04
US20160106756A1 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2653990T3 (es) Benzodiazepinas para tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas
JP7274450B2 (ja) 癌を処置するための医薬組合せ
RU2407532C2 (ru) Комбинации, предназначенные для лечения заболеваний, включающих пролиферацию клеток
KR102666477B1 (ko) 글루타민 유사체의 프로드럭
ES2800026T3 (es) Tratamiento de enfermedades inmunitarias e inflamatorias
NI201100100A (es) Moduladores de aril metil benzoquinazolinona alostéricos positivos del receptor m1.
JP2016519684A (ja) 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
CN111214468B (zh) 新型药物组合物及其用途
RU2334517C2 (ru) Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство
CN101232880A (zh) Hdac抑制剂在治疗骨髓瘤中的用途
CA2700795C (en) Isoxazole compound for the treatment of cancer
EP4656193A1 (en) Pharmaceutical composition for treating tumors
AU2004273605B2 (en) Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin
CN109875999B (zh) 泊那替尼在kit突变型恶性黑色素瘤中的应用
WO2015044491A1 (es) Uso de un compuesto indólico con sustituyentes nucleofílicos en el c3 y sus variantes diméricas en la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de neoplasias linfoides b