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ES2651962T3 - Derivados de bis-MMF - Google Patents

Derivados de bis-MMF Download PDF

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ES2651962T3
ES2651962T3 ES14806300.1T ES14806300T ES2651962T3 ES 2651962 T3 ES2651962 T3 ES 2651962T3 ES 14806300 T ES14806300 T ES 14806300T ES 2651962 T3 ES2651962 T3 ES 2651962T3
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ES
Spain
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compound according
mmf
dmf
formula
compounds
Prior art date
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Active
Application number
ES14806300.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Albrecht
Roland SELIG
Sebastian RABE
Annemarie MAIER
Richard Guserle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
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Publication of ES2651962T3 publication Critical patent/ES2651962T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Compuesto de acuerdo con la Fórmula (I)**Fórmula** en la que L y L' son cada uno un resto alcanodiílo con de 1 a 6 átomos de carbono.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de bis-MMF
La presente invencion se refiere a compuestos novedosos, preferentemente para su uso como un medicamento. En particular, la presente invencion se refiere a profarmacos novedosos de fumarato de monometilo (MMF) adecuados como un medicamento, preferentemente en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades sistemicas, enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, por ejemplo, esclerosis multiple y psoriasis. Adicionalmente, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
El fumarato de dimetilo (DMF) es un agente terapeutico oral que se ha descrito que reduce el rechazo que ocurre con frecuencia en relacion con el trasplante de organos (reaccion de hospedador contra injerto). Adicionalmente, se aprueba que el DMF es adecuado como medicamento para el tratamiento o la prevencion de una diversidad de enfermedades. Por ejemplo, se propone el DMF en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis multiple. Adicionalmente, se sugiere que el DMF es un agente farmaceutico activo adecuado en el tratamiento de la psoriasis.
El DMF se caracteriza por la siguiente formula qmmica (1):
imagen1
Se ha descrito que el DMF, cuando se toma por via oral, es hidrolizado, por ejemplo, por el ambiente acido del estomago o por esterasas en el intestino, a fumarato de monometilo (MMF). El MmF puede considerarse como un metabolito del DMF y puede caracterizarse por la siguiente formula qmmica (2):
imagen2
Se ha descrito que el mecanismo de accion del DMF o de su metabolito, el MMF, incluye la inhibicion de la translocacion nuclear inducida por citocinas del factor nuclear kappa B (NF-kB), la apoptosis de los linfocitos T estimulados y el aumento de la produccion de las citocinas Th2 IL-4 y IL-5 en linfocitos T estimulados, mientras que se supone que la generacion de la citocina Th1 interferon gamma (IFN-y) no se ve afectada. Se describe que el DMF activa el factor de transcripcion Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2), que se une a elementos de respuesta antioxidantes en los promotores de genes protectores, tales como la NADPH-quinona-oxidorreductasa- 1 (NQO1) y la hemooxigenasa-1. Por tanto, en ultima instancia, este eleva los niveles del importante antioxidante intracelular glutation (consultese Albrecht P. et al., Journal of Neuroinflammation 2012, 9: 163).
Adicionalmente, se alega que el tratamiento de animales o cultivos primarios de celulas del SNC con DMF o MMF dio como resultado un aumento de los niveles nucleares de Nrf2 activo, con la posterior regulacion positiva de genes diana antioxidantes canonicos. El tratamiento con DMF o MMF aumento el potencial redox celular, el glutation, los niveles de ATP y el potencial de membrana mitocondrial de una manera dependiente de la concentracion. El
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tratamiento de astrocitos o neuronas con DMF o MMF tambien mejoro significativamente la viabilidad celular despues de la prueba oxidativa toxica de una manera dependiente de la concentracion. Este efecto sobre la viabilidad se perdio en las celulas que teman el Nrf2 eliminado o reducido. Estos datos indican que el DMF y el MMF son citoprotectores para las neuronas y los astrocitos frente a la lesion y la perdida celulares inducidas por el estres oxidativo, potencialmente a traves de la regulacion positiva de una respuesta antioxidante dependiente de Nrf2. Por tanto, en resumen, se indica que el DMF y el MMF in vivo muestran aproximadamente la misma eficacia, en particular sobre el factor de transcripcion Nrf2.
Sin embargo, el uso comercial del DMF esta restringido debido a varias razones.
Adicionalmente se informo que el DMF tiene que administrarse en cantidades bastante altas y que el agente farmaceuticamente activo con frecuencia muestra efectos secundarios no deseados tales como la rubefaccion y especialmente smtomas relacionados con el tracto gastrointestinal tales como la irritacion del estomago y la diarrea.
El documento US 2013/203753 A1 se refiere a fumaratos de morfolinoalquilo y a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos fumaratos de morfolinoalquilo. Adicionalmente, el documento se refiere a metodos de uso de fumaratos de morfolinoalquilo y a composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias y autoinmunes incluyendo la esclerosis multiple, la psoriasis, el trastorno del intestino irritable, la colitis ulcerosa, la artritis, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, el asma, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrofica.
El documento WO 2013/175359 A2 se refiere a compuestos espedficos o a sus sales farmaceuticamente aceptables, asf como a polimorfos, solvatos, enantiomeros, estereoisomeros e hidratos de los mismos. Las composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos espedficos pueden formularse para la administracion oral, bucal, rectal, topica, transdermica, transmucosa, intravenosa, la administracion parenteral, en jarabe o inyeccion. Dichas composiciones pueden usarse en el tratamiento o la prevencion de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades neuroinflamatorias, tales como la esclerosis multiple.
En consecuencia, existe una necesidad de nuevos compuestos que sean bioequivalentes al DMF (o que muestren una disociacion similar en condiciones in vitro respectivas), preferentemente para su uso como un medicamento, mas preferentemente en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades sistemicas, enfermedades autoinmunes, y/o enfermedades inflamatorias, por ejemplo, la esclerosis multiple y la psoriasis. Adicionalmente, dichos medicamentos deben ser susceptibles de aplicarse en dosis apropiadas y no deben provocar efectos secundarios no deseados significativos.
Era un objeto de la presente invencion proporcionar compuestos para que se usasen como un medicamento para las enfermedades mencionadas anteriormente, en las que dichos compuestos muestran propiedades farmacocineticas bioequivalentes en comparacion con el DMF.
Ademas, deben proporcionarse compuestos que se hidrolicen dentro del intestino con sustancialmente la misma velocidad de hidrolisis que el DMF (o en condiciones in vitro respectivas).
Adicionalmente, el compuesto debe provocar, preferentemente, pocos efectos secundarios no deseados.
Ademas, el compuesto debe mostrar un comportamiento de permeacion similar en comparacion con el del DMF.
Adicionalmente, era un objeto de la presente invencion proporcionar compuestos que puedan utilizarse en el tratamiento de la fase temprana de una enfermedad autoinmune, en particular de la esclerosis multiple.
Sumario de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, los objetivos anteriores se consiguen mediante los compuestos espedficos descritos en el presente documento por la Formula (I). Dichos compuestos pueden utilizarse como un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades sistemicas, enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, por ejemplo, la esclerosis multiple y la psoriasis.
Los compuestos de la presente invencion pueden considerarse profarmacos. En general, un profarmaco puede considerarse una sustancia que se administra a un sujeto (preferentemente un ser humano) en una forma farmacologicamente inactiva o farmacologicamente menos que totalmente activa y, posteriormente, se convierte en el cuerpo del sujeto en un farmaco activo, preferentemente a traves de procesos metabolicos que ocurren en el cuerpo del sujeto. En otras palabras, un profarmaco por lo general sirve como un tipo de 'precursor' del farmaco previsto.
Por tanto, son el objeto de la presente invencion compuestos de acuerdo con la siguiente Formula (I):
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en la que L y L' son cada uno un resto alcanodnlo con de 1 a 6 atomos de carbono, como alternativa de 2 a 6 atomos de carbono.
Se descubrio que los compuestos de acuerdo con la Formula (I) de la presente invencion muestran propiedades farmaceuticas y/o farmacocineticas excelentes. En particular, los compuestos muestran la velocidad de hidrolisis deseada que es sustancialmente la misma que la del DMF.
Otro objeto de la invencion es un compuesto de acuerdo con la Formula (I) para su uso como un medicamento.
Adicionalmente, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula (I) para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades sistemicas, enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, preferentemente para su uso en el tratamiento de la esclerosis multiple o la psoriasis, en particular de la esclerosis multiple.
Otro objeto es una composicion farmaceutica que comprende el compuesto mencionado anteriormente de acuerdo con la Formula (I).
Otro objeto de la presente invencion es el proceso de produccion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion haciendo reaccionar una forma activada de fumarato de monometilo con una sustancia que comprende dos grupos hidroxi.
Descripcion detallada de la invencion
En el contexto de la presente invencion, el compuesto de la presente invencion se representa mediante la Formula (I) anterior. Adicionalmente, en la presente invencion el compuesto de acuerdo con la Formula (I) tambien se refiere a sus polimorfos, estereoisomeros, solvatos o hidratos, asf como a sales farmaceuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
El compuesto de acuerdo con la Formula (I) puede comprender preferentemente las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del compuesto de la invencion. Los acidos que se usan para preparar las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables son preferentemente los que forman sales de adicion de acido no toxicas, es decir sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, acetato, lactato, citrato, tartrato, (D,L)- y L-malato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, ascorbato, tosilato, mesilato, besilato, aspartato, D- gluconato, glicolato. Una sal preferida es el diclorhidrato de un compuesto de acuerdo con la Formula (I).
En una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, puede utilizarse un solo compuesto de acuerdo con la Formula (I) como medicamento.
Lo mismo puede aplicarse a la composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con la Formula
(I).
L y L' son cada uno independientemente un resto alcanodnlo con de 1 a 6 atomos de carbono o, como alternativa, de 2 a 6 atomos de carbono.
Los restos alcanodnlo comprenden restos alcanodnlo lineales y ramificados. Son ejemplos para restos alcanodnlo, por ejemplo, -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CHa)-, -(CH2)a-, -CH2CH(CHa)-, -CH(CHa)CH2-, -CH^Ha)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, - (CH2)2CH(CHa)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)(CH2)2-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H5)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2- , -CH(CH3)CH(CH3), -CH(C3Ht)-, -(CH2)5, -(CH2)3CH(CH3), -(CH2)2CH(CH3)CH2-, -CH2CHCH3(CH2)2-, -
CH2C(CH3)2CH2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)6-, -(CH2)4CH(CH3)-, -(CH2)3CH(CH3)CH2-, -CH2CHCH3(CH2)3-, -
(CH2)3C(CH3)2- y -(CH2)2C(CH3)2CH2-
En una realizacion preferida L y L' pueden ser el mismo resto alcanodnlo. Los compuestos que tienen el mismo
enlazador pueden prepararse preferentemente de una manera mas facil y mas economica.
Se prefiere adicionalmente que L, as^ como L' sean independientemente restos alcanodnlo lineales con de 2 a 6 atomos de carbono, preferentemente con 2, 3 o 4 atomos de carbono, mas preferentemente con 2 o 4 atomos de 5 carbono, en particular con 2 atomos de carbono.
Se prefiere mas que L y L' sean ambos restos alcanodnlo lineales con de 1 a 6 atomos de carbono, preferentemente con 2, 3 o 4 atomos de carbono.
10 En una realizacion preferida, el compuesto de la invencion se representa por la siguiente Formula (la)
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En la Formula (la) L y L' son -(CH2)2-.
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Un compuesto de acuerdo con la Formula (I) preferentemente puede sintetizarse a traves de la siguiente via:
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Preferentemente, en la etapa a, el MMF y el derivado de bis (hidroxialquil) piperazina pueden someterse a una esterificacion en un disolvente organico en presencia de un agente de acoplamiento. Un agente de acoplamiento es preferentemente una sustancia que en general facilita la formacion de un ester o una amida. El agente de 25 acoplamiento reacciona con un grupo carboxi mediante la formacion de un intermedio reactivo que posteriormente se hace reaccionar adicionalmente con un alcohol o una amina para formar el producto final, es decir, un ester o una amida. Se informa que se usan agentes de acoplamiento en caso de que uno o ambos de los eductos lleven adicionalmente un grupo que sea labil en medio acido o alcalino, puesto que la reaccion se realiza en condiciones neutras. Pueden ser agentes de acoplamiento adecuados, por ejemplo, DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIC 30 (N,N'-diisopropilcarbodiimida), EDC (N-etil-N'-(3-metilaminopropil)carbodiimida), CDI (carbonildiimidazol), preferentemente EDC en combinacion con DMAP (4-(dimetilamino)piridina).
Un disolvente organico adecuado puede ser, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y dimetilformamida.
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Como alternativa, el MMF puede hacerse reaccionar preferentemente con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferentemente cloruro de oxalilo, para formar el cloruro de acido correspondiente. Posteriormente, el cloruro de acido correspondiente puede someterse a una reaccion con un derivado de bis (hidroxialquil) piperazina, preferentemente en un disolvente organico, tal como dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo o diclorometano.
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Adicionalmente, la reaccion del cloruro de acido con el derivado de bis (hidroxialquil) piperazina se realiza preferentemente en presencia de un compuesto alcalino auxiliar. Los compuestos alcalinos adecuados son, por ejemplo, piridina y aminas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina, preferentemente trietilamina.
El compuesto de acuerdo con la Formula (I) muestra excelentes propiedades farmacocineticas, en el que estas propiedades son sustancialmente bioequivalentes a las del DMF. A las dos horas los compuestos muestran una hidrolisis a MMF en el que la hidrolisis es sustancialmente la misma que la del DMF. Como resultado, se libera la misma cantidad de MMF a las dos horas y, por tanto, los compuestos pueden denominarse compuestos (profarmacos de MMF) con sustancialmente la misma liberacion potenciada de MMF. Adicionalmente, no se espera que el resto organico restante dane el organismo del paciente.
Adicionalmente, la presente invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula (I) para su uso como un medicamento.
Un objeto adicional de la invencion es el compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades sistemicas, enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias.
Las enfermedades sistemicas no solo afectan a organos individuales. En su lugar, se sabe que estas enfermedades afectan a varios organos y tejidos o incluso al cuerpo como un todo.
Las personas que tienen una enfermedad autoinmune por lo general padecen que su sistema inmunitario erroneamente ataca sus propias celulas de su organismo y, por tanto, responde de forma incorrecta a sustancias normalmente presentes en el cuerpo.
Una inflamacion puede definirse como la respuesta del cuerpo a la aparicion de estfmulos nocivos que pueden dar como resultado dolor, calor, enrojecimiento, hinchazon y perdida de funcion del organo afectado.
Es posible que algunas de las enfermedades mencionadas anteriormente no puedan asignarse a un unico grupo de los grupos anteriormente mencionados, ya que muestran los smtomas de mas de uno de ellos.
En una realizacion preferida adicional, el compuesto de la invencion es para su uso en el tratamiento de la esclerosis multiple y la psoriasis, preferentemente la esclerosis multiple. El compuesto de la presente invencion puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de los siguientes tipos de esclerosis multiple, recidivante-remitente, primaria- progresiva, secundaria-progresiva y progresiva-recidivante. En una realizacion preferida, el compuesto de la presente invencion se usa en el tratamiento de la esclerosis multiple recidivante-remitente.
Adicionalmente, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de acuerdo con la presente invencion, es decir, una composicion farmaceutica que comprende un profarmaco de MMF de acuerdo con la Formula (I) y opcionalmente excipientes farmaceuticos.
En una realizacion preferida la composicion farmaceutica comprende
(i) de 0,01 a 10 mmol, mas preferentemente de 0,05 a 5 mmol, aun mas preferentemente de 0,25 a 3,5 mmol y particularmente preferida de 0,5 a 2,5 mmol de un compuesto de acuerdo con la presente invencion;
(ii) excipiente o excipientes farmaceuticos.
En una realizacion preferida adicional, la presente composicion puede comprender uno o mas excipientes adicionales, preferentemente excipientes farmaceuticos como se describen en la Farmacopea Europea (Ph. Eur., por sus siglas en ingles) y/o en la Farmacopea de los EE.UU. (USP, por sus siglas en ingles).
Son ejemplos de excipientes farmaceuticos vehuculos, aglutinantes, cargas, disgregantes, agentes de efecto de mecha, sustancias de deslizamiento y/o lubricantes.
En una realizacion preferida, los excipientes se eligen de manera que la formulacion resultante sea una formulacion resistente al jugo gastrico. En una realizacion preferida, la formulacion de la presente invencion no muestra la liberacion significativa del farmaco en condiciones acidas. En particular, la liberacion del farmaco in-vitro despues de 2 horas es inferior al 10%, preferentemente del 0 al 9,9%, mas preferentemente del 0 al 5%, aun mas preferentemente del 0,001 al 3 %, medida de acuerdo con la USP, Aparato II, Paleta, HCl 0,1 N, 37 °C, 50 rpm.
La composicion farmaceutica puede estar en una forma adecuada para la administracion oral, preferentemente en forma de un comprimido o capsula, en particular en forma de un comprimido.
Se prefiere adicionalmente que el comprimido este recubierto con un recubrimiento pelicular. Como alternativa, la capsula tambien puede recubrirse.
En la presente invencion, son posibles los siguientes tres tipos de recubrimientos peliculares:
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- recubrimiento pelicular sin afectar a la liberacion del principio activo,
- recubrimientos peliculares resistentes a los jugos gastricos,
- recubrimientos peliculares retardantes.
En general, pueden prepararse recubrimientos peliculares mediante el uso de agentes formadores de pelfcula tales como ceras, derivados de celulosa, poli(met)acrilato, polivinilpirrolidona, ftalato de acetato de polivinilo y/o goma laca o cauchos naturales tales como carragenina.
Se prefiere que el presente comprimido este recubierto con un recubrimiento pelicular resistente a los jugos gastricos. Como alternativa, puede usarse una capsula que comprenda un recubrimiento pelicular resistente a los jugos gastricos.
El recubrimiento pelicular resistente a los jugos gastricos es, preferentemente, un recubrimiento pelicular que es estable en el intervalo de pH de aproximadamente 0,7 a 3,0, que se supone que es el valor de pH del jugo gastrico humano que se encuentra en el estomago. Sin embargo, en un entorno con un valor de pH de 5 a 9, que se supone que esta presente en el intestino (delgado) del cuerpo humano, el recubrimiento pelicular resistente a los jugos gastricos se disuelve preferentemente y el farmaco puede liberarse.
El recubrimiento pelicular resistente a los jugos gastricos (con frecuencia tambien denominado recubrimiento enterico) puede comprender agentes formadores de pelfcula que son, por ejemplo, grasas, acidos grasos, ceras, alginatos, goma laca, ftalato de acetato de polivinilo, derivados de celulosa tales como carboxi metil etil celulosa, succinato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, trimelitato de acetato de etilo y copolfmeros de acido met(acnlico) tales como copolfmeros de acrilato de metilo-acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo-acido metacnlico, Eudragits (por ejemplo, Eudragit ® L30D, Eudragit® L, Eudragit® S).
El recubrimiento esta preferentemente libre de principio activo. Se prefiere adicionalmente que el espesor del recubrimiento sea por lo general de 10 pm a 2 mm, preferentemente de 50 a 500 pm.
El recubrimiento preferido puede comprender un agente formador de pelfcula y uno o mas de los siguientes: lubricante, agente tensioactivo, agente de deslizamiento, pigmento y agua.
El recubrimiento preferido de acuerdo con una realizacion de la presente invencion puede comprender, junto con el agente formador de pelfcula, por ejemplo, acido estearico como lubricante para plastificar y disolver el polfmero, lauril sulfato de sodio como un agente tensioactivo para humectar y dispersar, talco como sustancia de deslizamiento, oxido de titanio y/u oxido de hierro de color amarillo como pigmento o pigmentos y, opcionalmente, agua purificada.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica puede administrarse de una a tres veces al dfa, preferentemente una vez o dos veces al dfa, mas preferentemente una vez al dfa.
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Ester metilico del ester 2-{4-[2-((E)-3-metoxicarbomI-acrMoiloxi)-etM]piperazm-1-M}-etnico del acido (E)-but-2-enodioico
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A una suspension agitada de fumarato de monometilo (1,64 g; 12,6 mmol) en diclorometano seco (30 ml) se le anadieron sucesivamente N-etil-N'-(3-metilaminopropil)carbodiimida (2,4 g; 12,6 mmol), 1,4-bis(2- hidroxietil)piperazina (1 g; 5,7 mmol) y DMAP (70 mg; 0,6 mmol) a 0 °C. Se dejo que la suspension se calentase a temperatura ambiente (23 °C) y se continuo agitando durante la noche (durante 14 horas). La mezcla se diluyo con diclorometano adicional (50 ml), se lavo con agua (70 ml, 2 veces) y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la retirada del disolvente, el producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatograffa en gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/trietilamina 99:1).
Rendimiento: 970 mg (2,4 mmol; 42 %)
Ejemplo 2: Diclorhidrato del ester metilico del ester 2-{4-[2-((E)-3-metoxicarbonil-acriloiloxi)-etil]piperazin-1- il}-etilico del acido (E)-but-2-enodioico
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A una suspension agitada de fumarato de monometilo (1,64 g; 12,6 mmol) en diclorometano seco (30 ml) se le anadieron sucesivamente N-etil-N'-(3-metilaminopropil)carbodiimida (2,4 g; 12,6 mmol), 1,4-bis(2- hidroxietil)piperazina (1 g; 5,7 mmol) y DMAP (70 mg; 0,6 mmol) a 0 °C. Se dejo que la suspension se calentase a temperatura ambiente (23 °C) y se continuo agitando durante la noche (durante 14 horas). La mezcla se diluyo con diclorometano adicional (50 ml), se lavo con agua (70 ml, 2 veces) y se seco con sulfato de sodio. Despues de la retirada del disolvente, el producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatograffa en gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/trietilamina 99:1). La sustancia resultante se disolvio en diclorometano y se anadio HCl (3 M en BuOH; 4 eq.). El producto precipitado se recogio por filtracion.
Rendimiento: 1,14 g (2,4 mmol; 42 %)
Ejemplo 3: Investigacion y comparacion de la cinetica de la liberacion de MMF de los diferentes compuestos de la presente invencion y DMF durante la incubacion en fluido intestinal del cerdo enano
1. Materiales
1.1. Compuestos de ensayo
Los compuestos de la presente invencion se sintetizaron como se ha descrito anteriormente.
1.2. Fluido intestinal
Se prepararon muestras de fluido intestinal en CiToxLAB Scantox A/S. Las muestras se tomaron de 1 un cerdo enano hembra Gottingen SPF de la reserva patron de CiToxLAB Scantox A/S, obtenida originalmente de Ellegaard
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Gottingen Minipigs A/S, DK-4261 Dalmose, Dinamarca. La cerda enana tema 10 meses de edad y el peso corporal era de 21 kg. La cerda enana se identifico mediante un numero individual etiquetado en el pabellon auricular de una oreja (el numero del animal se documenta en los datos en bruto).
La cerda enana se mantuvo en ayunas durante aproximadamente 28 horas antes del muestreo de fluido intestinal. En el dfa del muestreo, la cerda enana se peso y se anestesio mediante una inyeccion intramuscular en el cuello o en la pata trasera izquierda (aproximadamente 0,3 ml por kg de peso corporal) de una mezcla de Zoletil 50 Vet., Virbac, Francia (125 mg de tiletamina y 125 mg de zolacepam), Rompun Vet., Bayer, Alemania (20 mg de xilazina/ml, 6,5 ml), Ketaminol Vet., Veterinaria AG, Suiza (100 mg de ketamina/ml, 1,5 ml) y Methadon DAK, Nycomed Danmark, Dinamarca (10 mg de metadona/ml, 2,5 ml).
Se obtuvo fluido intestinal mediante el lavado de un segmento del yeyuno, que media 30,2 cm, con solucion salina. El fluido intestinal junto con la solucion salina utilizada para el lavado se coloco en tubos de centnfuga. Todas las muestras se congelaron a -70 °C y se enviaron en hielo seco al patrocinador para su uso posterior.
2. Metodos analiticos
2.1. Cuantificacion de MMF mediante CL-EM
2.1.1. Instrumento analitico
Instrumento:
Metodo UPLC:
Columna:
Flujo:
Division:
Temperatura:
Sistema de disolvente (isocratico): Disolvente A Disolvente B Tiempo de parada:
Temperatura del automuestreador: Volumen de inyeccion:
Tiempo de retencion:
Espectrometria de masas software:
modo de deteccion: tension capilar: temperatura de la fuente: temperatura de desolvatacion: tension del cono: gas de desolvatacion: gas del cono: gas de colision: energfa de colision:
MRM [m/z]:
sistema Acquity UPLC acoplado a un detector TQ (espectrometro de masas triple cuadruple)
Phenomenex Kinetex C18, 100A, 2,6 pm (150 x 4,6 mm)
0,4 ml/min
aprox. 100 pl/min a EM 30 °C
25 % de agua con 0,1 % de acido acetico 75 % de metanol con 0,1 % de acido acetico 6 min 8 °C 4 pl
MMF: 4,3 min MEF: 4,7 min
Masslynx 4.1
electronebulizacion/iones negativos (ESP -)
2,3 kV 100 °C 450 °C 18 V
N2, 650 l/h N2, 20 l/h
argon, aprox. 3,3 * 10"3 mbar (10-4 kPa)
11 eV
128,94 > 85,03 Permanencia del fumarato de monometilo: 200 mseg 142,99 > 99,06 Permanencia del fumarato de monoetilo (PI): 200 mseg
2.1.2. Soluciones madre y de calibracion
Se prepararon soluciones madre (SM), de trabajo (ST) y de calibracion del analito fumarato de monometilo (MMF) y del patron interno (PI) fumarato de monoetilo (MEF) como se describe a continuacion.
SMmmf: En un matraz aforado de 10 ml, se disolvieron 6,5 mg de MMF (Lote: MKRJ0642V/Aldrich) en metanol y se completo el volumen (c = 650 pg/ml)
SMpi: En un matraz aforado de 100 ml, se disolvieron 10 mg de MEF (Lote: STBC5219V/Aldrich) en metanol y
se completo el volumen (c = 100 pg/ml)
STpi: se transfirieron 100 pl de SMpi a un matraz aforado de 10 ml y se completo el volumen con acetonitrilo (c
= 1.000 ng/ml);
Se prepararon soluciones de calibrado mediante dilucion en serie de SMmmf; se uso como matriz fluido de intestino
5
10
15
20
25
30
35
40
delgado diluido (diluido a 1/20 v/v con KH2PO4 50 mM, pH 6,8; (FI dil). El esquema de dilucion se proporciona a continuacion:
Solucion de calibracion
Preparacion Conc [ng/ml] entracion [pM]
cal6500
8 pi de SMmmf + 792 pi de FI dil 6500 50
cal3250
50 pi de cal6500 + 50 pi de FI dil 3250 25
cal650
20 pi de cal6500 + 180 pi de FI dil 650 5,0
cal325
50 pi de cal650 + 50 pi de FI dil 325 2,5
cal65
10 pi de cal650 + 90 pi de FI dil 65 0.5
2.1.3. Preparacion de la muestra
Se mezclo una muestra de 50 pi (solucion de calibracion o muestra de un experimento de incubacion con profarmacos de MMF) con 50 pi de STpi, 20 pi de acido formico y 100 pi de acetonitrilo. Esta mezcla se agito con formacion de vortice durante 15 s y se centrifugo (13.000 rpm, 3 min). A continuacion, se sometieron 4 pi del sobrenadante a analisis por CL-EM.
2.2. Experimentos de incubacion con DMF (referencia) y compuestos de la invencion
2.2.1. Soluciones madre
Se prepararon soluciones madre de DMSO o, para un solo compuesto, en DMSO con un 10 % (v/v) de agua. Las concentraciones en las soluciones madre eran 5,00, 2,50 y 1,67 mmol para compuestos con uno, dos y tres equivalentes molares de MMF.
Compuesto
PM Peso de la muestra [mg] Disuelto en Concentr [mg/ml] acion [mmol]
DMF
144,13 7,21 10 ml de DMSO 0,721 5,00
Ejemplo 1
398,42 4,98 5 ml de DMSO 0,996 2,50
Ejemplo 2
471,34 5,89 5 ml de DMSO + 10 % de H2O 1,178 2,50
2.2.2. Experimento de incubacion
En un vial de vidrio de HPLC, se mezclaron 8 pi de solucion madre con 792 pi de FI dil y la mezcla se agito (250 rpm) en un bano de agua (T = 37 °C).
Inmediatamente despues de la mezcla, asf como a t = 15 min, 30 min, 60 min, 90 min y 120 min, se retiraron 50 pi y se prepararon para el analisis por CL-EM como se describe en el capttulo 2.1.3.
Se continuo con las incubaciones y en el caso en que el resultado del analisis a los 120 min indico la presencia de profarmaco de MMF intacto restante, se tomaron muestras adicionales (t = 360 o 420 min y a 1.260 o 1.320 min) y se analizaron.
3. Resultados
3.1. Calibracion del metodo analitico
Cada solucion de calibracion se analizo dos veces. El segundo analisis se realizo aproximadamente 18 h despues del almacenamiento de la muestra en el automuestreador, que se enfrio a 8 °C. Los resultados demuestran que la relacion del area de los picos permanece esencialmente sin cambios entre el primer y el segundo analisis.
Los pares de datos de concentracion/relacion de area de los picos se sometieron a analisis por regresion con ponderacion 1/x y la ecuacion de calibracion resultante se uso para cuantificar el contenido de MMF en las muestras de incubacion.
Patron de calibracion
Concentracion nominal [ng/ml] Analisis area/area (PI) Media RSD
cal6500
6500 1° analisis 3,569 3,567 0,07
2° analisis
3,564
Patron de calibracion
Concentracion nominal [ng/ml] Analisis area/area (PI) Media RSD
cal3250
3250 1° analisis 1,710 1,681 1,73
2° analisis
1,652
cal650
650 1° analisis 0,348 0,347 0,29
2° analisis
0,346
cal325
325 1° analisis 0,174 0,169 2,96
2° analisis
0,164
cal65
65 1° analisis 0,036 0,035 2,86
2° analisis
0,034
cal0
0 1° analisis 0,000 0,000 0,00
2° analisis
0,000
Como puede observarse a partir de la Figura 1 los compuestos de la invencion de acuerdo con el Ejemplo 1 y 2 muestran sustancialmente la misma hidrolisis para el MMF que para el DMF.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de acuerdo con la Formula (I)
    imagen1
    en la que L y L' son cada uno un resto alcanodnlo con de 1 a 6 atomos de carbono.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que L y L' son el mismo resto alcanodnlo.
  3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que L y L' son restos alcanodnlo lineales.
  4. 4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 representado por la Formula (la)
    imagen2
  5. 5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento.
  6. 6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de enfermedades sistemicas, enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias, preferentemente para el uso en el tratamiento de la esclerosis multiple o la psoriasis.
  7. 7. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende
    (i) de 0,01 a 10 mmol de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y
    (ii) opcionalmente, excipientes farmaceuticos.
  9. 9. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en la que la composicion es una forma de dosificacion oral solida.
  10. 10. Composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que la liberacion del farmaco in vitro despues de 2 horas es inferior al 10 %, medida de acuerdo con la USP, Aparato II, paleta, HCl 0,1 N, 37 °C, 50 rpm.
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