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ES2651638T3 - Hidrolizados de proteínas como agentes para superar la adicción - Google Patents

Hidrolizados de proteínas como agentes para superar la adicción Download PDF

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ES2651638T3
ES2651638T3 ES12717282.3T ES12717282T ES2651638T3 ES 2651638 T3 ES2651638 T3 ES 2651638T3 ES 12717282 T ES12717282 T ES 12717282T ES 2651638 T3 ES2651638 T3 ES 2651638T3
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Regina Goralczyk
Joris Kloek
Marijn Christoffel Waander KROES
Hasan Mohajeri
Guido Alexander WINGEN VAN
Jonas Wittwer
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Abstract

Una composición de lisozimas hidrolizadas, para su uso en la ayuda, a un ser humano, a abstenerse de involucrarse en un comportamiento no deseable, y / o a abstenerse de la satisfacción en un comportamiento adictivo y / o comportamiento que busca una recompensa, la cual proporciona una dosis diaria de hasta 800 mg de Trp, y en donde, el comportamiento, se selecciona de entre grupo consistente en: el fumar, el abuso de alcohol, el juego o apuestas, el abuso de las drogas o fármacos, los comportamientos compulsivos, los comportamientos incontrolables, seleccionados de entre la compra compulsiva, tales como los consistentes en el acaparamiento o guardar, en la cleptomanía, en la piromanía, en cortarse o hacerse daño a uno mismo, en los juegos o apuestas, y en la búsqueda de emociones, y en donde, la composición de lisozimas hidrolizadas en cuestión, no contiene triptófano libre.

Description

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contraindicaciones para su sometimiento a exploraciones de rastreo por imágenes, mediante resonancia magnética MRI – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a Magnetic Resonance Imaging] no se encontraban embarazadas en la actualidad, ni amamantaban, ni planeaban, un embarazo, no habían dado a luz durante el transcurso del último año, ni tampoco experimentaban síntomas de menopausia. Los sujetos, es decir, las mujeres, no tenían un historial de medicación prescrita, durante el último mes, previamente al estudio, o de medicamentos de venta libre, o del uso de cannabis, en los últimos dos meses, previamente al estudio, con la excepción de contraceptivos orales y paracetamol, y éstas no receptores de productos de investigación, como parte de estudidos de investigación, en los tres meses previos a la dosis inicial en este estudio. Los sujetos, es decir, las mujeres, no habían donado sangre en los dos meses previos a la dosis de estudio inicial. Los sujetos, no consumían más de 10 cigarrillos diarios ó 3 unidades de alcohol diarias. Los sujetos, dieron resultados negativos, en los tests de ensayo derastreo para drogas y alcohol. El estudio, se aprobó por parte del Comité de Ética Institucional (CMO Regio Arnhem-Nijmegen, Países Bajos).
Tabla 1: Características de la exploración de rastreo de los sujetos (mujeres)
Medición
Media SD Mín Máx
Edad (años) 22,387 Ritmo cardíaco (unidades) 71,452 Presión sang. sistólica (unidades) 118,903 Presión sang. diastólica (unidades) 70,548 Altura (cm) 169,984 Peso (Kg) 68,148 Índice de masa corporal (unidades) 23,531
3,955 11,384 12,726 8,012 7,646 8,258 1,789 18 50 92 60 158 53,3 20,24 39 100 139 91 185 83,5 27,11
Consumo de productos alimenticios
Los sujetos del estudio, es decir, las mujeres, consumieron bebidas (300 ml), las cuales contenían una cantidad igual de proteínas de base, pero unas concentraciones diferentes de triptófano (Trp) y de Aminoácidos Neutros Grandes (“LNAA”), (Valina, Isoleucina, Leucina, Tirosina, y Fenilalanina). El Producto de Control, contenía 30 g de hidrolizado de proteína de caseína, con 0,4 g de Trp y 10 g de LNAA. El producto de ensayo (LumiVida®; de la firma DSM Nutritional Products, Kaiseraugst, Suiza), contenía una digestión enzimática hidrolizada de clara de huevo, con 0,8 g de Trp y 4 g de LNAA (12 g de LumiVida®). Se procedió a añadir un edulcorante (0,10 g de acesulfamo), con objeto de convertir, a las dos formulaciones, en más sabrosos y apetecibles.
Anticipación de la recompensa
La tasca o tarea de la anticipación de la recompensa (Figura 1), se trata de una versión modificada de un retardo del incentivo monetario (MID – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a monetary incentive delay]-), en el cual se presentan indicaciones las cuales, son ensayos de señales, que son potencialmente recompensables o no recompensables.
Esta tarea o tasca, consiste en 25 ensayos potencialmente recompensables, y 25 ensayos potencialmente no recompensables, y 25 períodos de fijación de bajo nivel, con una duración media igual a los ensayos. En total, los ensayos, duraban un transcurso de tiempo comprendido entre los 8,5 segundos y los 11,5 segundos (media, 10 seg.). Así, de este modo, la duración total de la tarea o tasca, es de 12,5 minutos. En el inicio de cada ensayo, se presenta una señal o indicación, (duración de la señal, 3,5 – 8,5 seg; media: 6 seg.), la cual señala un ensayo potencialmente recompensable (cuadrado rojo) o no recompensable (cuadrado verde). A continuación de esta señal
o indicación, se presenta una tarjeta (círculo rojo), a las cuales deben responder los sujetos (las mujeres), tan rápido como sea posible (procediendo a pulsar y pulsador), de una forma indistinta del tipo de señal o indicación. Cuando el pulsador se ha pulsado, dentro del tiempo de presentación del círculo, la tarjeta permanece en la pantalla, proporcionando así, de este modo, al participante, una respuesta retroinformativa, de que la tarjeta se ha pulsado con éxito. En caso contrario, ésta desaparece. Cuando la tarjeta de pulsa con éxito, en un ensayo de recompensa, los sujetos, ganan un euro. Después de la desaparición de la tarjeta (duración: 1,2 – 5,3 seg.; Media 3,25 seg), se proporciona una corta respuesta retroinformativa (500 ms), de la ganancia acumulativa actual). Con objeto de comprobar el hecho de que, los resultados de la recompensa, son similares, a través de los participantes y de las sesiones, la duración de las tarjetas, es variable (150 – 500 ms), y acortada mediante 20 ms, para el subsiguiente ensayo, cuando la tarjeta previa, se ha pulsado con éxito. La duración de la tarjeta, se alargó en un transcurso de tiempo de 10 ms, para el subsiguiente ensayo, cuando se ha fallado en la tarjeta previa. Este procedimiento, tiene como resultado una tasa de pulsaciones con éxito o aciertos correspondiente a un porcentaje de ± 33 %, de media, asegurando el hecho de que, todos los participantes, ganaron aproximadamente la misma cantidad de dinero (entre 8 y 11 Euros).
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DATOS DE LA MRI FUNCIONAL (fmri)
Secuencias de fMRI: los datos de la MR (resonancia magnética), se obtuvieron en un aparato de exploración o escáner, del tipo “1,5 T MR scanner” (Avanto, Siemens, Medical, Erlangen, Alemania), equipado con una bobina de cabeza transmisora – receptora de 8 canales. Se llevó a cabo el procedimiento de ajuste automático de gradiente 3D, del tipo “automatic 3D-shimming procedure”, proporcionado por el fabricante, en el inicio de cada experimento. Los sujetos (mujeres), se emplazaron en un suave reposacabezas, en el interior del escáner, con objeto de limitar los movimientos de la cabeza, durante la obtención de datos.
Estado de reposo: Las imágenes, en estado de reposo, se obtuvieron mediante la utilización de imágenes ecoplanares (EPI – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a echo-planar imaging] -), con gradiente de disparo individual, consistiendo, cada una de las 266 imágenes, en 39 cortes axiales (3,0 mm, 17 % de abertura, TR = 1,87 s, TE = 35 ms, ángulo de inclinación α = 80 °, Campo de vista (FOV – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a Field of View] = 224 x 224 mm2, tamaño de la matriz = 64 x 64.
Obtención de los resultados de la fMRI: Se procedió a la obtención de imágenes eco-planares (EPI) con gradiente rápido de disparo, sensibles a la respuesta del nivel de oxigenación en la sangre (BOLD -[de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes Blood Oxygen Level Dependent] -), mediante la utilización de los siguientes parámetros: 32 cortes transversales oblicuos, con un espesor del corte = 3,5 mm, con un tamaño de la matriz de 64 x 64, distancia intercorte de supresión de grasa = 10 % tiempo de repetición (TR – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a repetition time] -), ángulo de inclinación α = 90 °, tiempo de eco (TE-[de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a echo time (TE) = 35 ms (FOV) = 212 x 212 mm2, tamaño de la matriz 64 x 64, supresión de grasa.
Exploración de rastreo (escaneo): Se procedió a la obtención de imágenes de eco de gradiente rápido, preparadas mediante magnetización 3 D (MPRAGE-[de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a magnetizationprepared rapid gradient echo] -), mediante la utilización de los siguientes parámetros: TR = 2250 ms, TE = 3,95 ms, 176 cortes contiguos de 1 mm, FOV = 256 x 256 mm2, matriz = 256 x 256.
Análisis:
Procedimiento de preprocesado: Se procedió a procesar y a analizar los datos obtenidos mediante la fMRI, con un pack de software informático del tipo SPM (de procedencia del centro de procesado y análisis de imágenes neurológicas, de fMRI, “Wellcome Trust Centre for Neuroimaging”, Londres, Reino Unido; http://www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm). Los volúmenes de los primeras 5 EPI, se descartaron, con objeto de permitir una equilibrio en T 1. El resto de la imágenes funcionales, procedentes de cada sujeto, se realinearon o reorientaron, mediante la utilización de una transformación del cuerpo rígido, con objeto de poder corregir los movimientos de la cabeza, a la imagen funcional media, mediante la utilización una interpolación de estriado B de 2º grado, y corregistrada la imagen de MR, ponderada, en T 1, mediante la utilización de una información mutua normalizada. A continuación, las imágenes, se corrigieron en tiempo de corte, al corte medio. A continuación, se normalizaron espacialmente, en el ámbito de un espacio estereostático común (modelo MNI 152 T1), y se procedió a su remuestreo, a vóxeles isotrópicos (vóxel, de sus siglas en idioma inglés, correspondientes a volumetric píxel –píxeles volumétricos -] -), mediante la utilización de una interpolación trilineal. Finalmente, se procedió a aplicar un alisamiento espacial, con un núcleo Gaussiano 3 D, con un valor de máxima media de una amplitud total de 9 mm.
Estadística general: Se procedió a modelar los datos obtenidos, a modo de voxels, mediante la utilización de un modelo lineal general. Los efectos específicos de los ensayos, se modelaron mediante la formación de funciones de bastón o vagón (stick-or boxcar ), y éstos se convolucionaron con función de base hemodinámica, convencional de SPM5. De una forma adicional, los parámetros de realineamiento, se incluyeron a artificios de movimiento potencial de modelos. Los datos obtenidos, se filtraron a un paso alto (corte, 128 s), para eliminar las derivaciones de señales de baja frecuencia, y se utilizó un modelo autorregresivo de primer orden, para modelar las correlaciones seriales restantes. Se procedió a crear, para cada individuo, imágenes de contraste procedentes de los parámetros de los efectos específicos de estimación de las condiciones codificadas. Las imágenes de contraste de cada sujeto individual, se introdujeron, a modo de voxels, en tests de ensayo t de una muestra, con objeto de valorar los efectos principales de la tasca o tarea, y test de ensayo t de muestras emparejadas, para valorar la tarea o tasca, mediante las interacciones de los fármacos, implementada en un segundo análisis de los efectos aleatorios de segundo nivel. Procedemos a reportar las regiones la cuales sobrevive a la corrección del nivel de grupo, para múltiples comparaciones (tasa de error de por familia FWE – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a Family-wise error] -), a través del cerebro, a p < 0,05, mediante la utilización de un umbral de límite de p < 0,001, a menos de que se indique de otro modo.
Análisis en estado de reposo: La significativa tarea mediante la interacción de los fármacos, se siguió mediante un análisis de la región de semilla, para valorar la covariancia de la región del cerebro específica con una región fuente. Para cada sujeto, se extrajeron las series temporales de la región fuente (el primer vector de Eigen, variaba a partir de las series temporales de la totalidad de los voxels) y se entraron conjuntamente con los parámetros de realineamiento, como regresores, en el modelo del primer nivel. Se añadieron campos de trayectoria para la materia
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estudio, se procedió a interrogar a los sujetos participantes, con la finalidad de la obtención de información sobre los propósitos del estudio, y los detalles de éste.
Resultados
Trp / LNAA: Para cada uno de los de los sujetos, se procedió a promediar el factor de relación o cociente Trp / LNAA, para dada punto temporal (T 1: previamente a la suplementación; T 2: previamente a la exploración de rastreo o escáner, aproximadamente 90 minutos después de la suplementación; T 3, posteriormente a la exploración de rastreo, aproximadamente 150 minutos después de la suplementación) (FIGURA 3). Las mediciones repetidas de un producto (Producto de ensayo, Producto de Control), mediante llevadas a cabo mediante un análisis estadístico de la varianza ANOVA (de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a ANalysis Of VAriance), corregido para el orden de suplementación (Visita 1, Visita 2), en las mediciones de referencia, en T1, no revelaron ningunos efectos principales o mayores (FIGURA 3 A). Como tales, las mediciones individuales en los puntos temporales T 2 y T 3, se dividieron, mediante la división en el punto temporal T 1, y éstas se expresaron como una diferencia en porcentaje con respecto a la base de referencia (FIGURA 3 B).
La medición repetida de un producto (Producto de ensayo – Producto de Control), x tiempo (Δ T 2, Δ T 3), mediante la realización repetida, 2 x 2, de un análisis estadístico de la variancia del tipo ANOVA reveló un efecto principal o mayor del Producto (F1,29 = 337,350, P < 0,001), un efecto principal o mayor del Producto (F1,29 = 240,593, P < 0,001), y un efecto de interacción de Producto x Tiempo (F1,29 = 257, 017, P < 0,001). Los tests de ensayo T emparejados, revelaron un factor de relación o cociente Trp / LNAA incrementado, subsiguientemente al consumo de un producto de ensayo, con relación al consumo del Producto de Control, en ambos, ΔT2 (t(29) = 26,031, P < 0,001 (de dos colas); Media el Producto de Ensayo: 119.723, s.e.m.: 4.667, Media del producto de Control: -21.148, s.e.m.: 1.586) y Δ T 3 (t(29) = 9,429, P < 0.001 (de dos colas); Media del Producto de Ensayo: 43,837, s.e.m.: 6,07, Media del Producto de Control: -23.124, s.e.m.: 1,998), y una significativa diferencia entre T 2 y T 3, a continuación del consumo del Producto de ensayo (t(29) = 16,484, P < 0,001 (de dos colas)).
El consumo del Producto de Ensayo, provocó un incremento de dos veces en los niveles de Trp / LNAA, en el plasma. Si bien la variancia individual existe en una cantidad de cambio inducido por el Producto de Ensayo, el incremento, es altamente consistente, entre los sujetos.
Comportamiento
Procesado de la recompensa: Se procedió a calcular el número de pulsaciones con éxito o aciertos, para cada condición (Recompensa, No Recompensa), en cada sesión, para cada sujeto (Figura 4 A). Una medición repetida del producto, (Producto de Ensayo, Producto de Control) x Recompensa (Recompensa, No Recompensa), llevada a cabo mediante la realización repetida, 2 x 2, de un análisis estadístico de la variancia del tipo ANOVA reveló un efecto principal o mayor de la recompensa (F1,27 = 19,822, P < 0,001), sin ningún otro efecto o interacciones principales o mayores.
Se procedió a calcular la probabilidad de que una respuesta pulsación, sea exitosa o con acierto, por sesión, para cada sujeto (FIGURA 4 C). Una medición repetida del producto, (Producto de Ensayo, Producto de Control) x Recompensa (Recompensa, No Recompensa), llevada a cabo mediante la realización repetida, 2 x 2, de un análisis estadístico de la variancia del tipo ANOVA reveló un efecto principal o mayor de la recompensa (F1,27 = 19,822, P < 0,001), sin ningún otro efecto o interacciones principales o mayores.
Se procedió a promediar los tiempos de reacción para cada condición (Recompensa, No Recompensa), para cada sesión, y para cada sujeto, para únicamente los las pulsaciones exitosas o aciertos (FIGURA 4 D). Una medición repetida del producto, (Producto de Ensayo, Producto de Control) x Recompensa (Recompensa, No Recompensa), llevada a cabo mediante la realización repetida, 2 x 2, de un análisis estadístico de la variancia del tipo ANOVA reveló un efecto principal o mayor de la recompensa (F1,25 = 44,726, P < 0,001), sin ningún otro efecto o interacciones principales o mayores.
fMRI
Procesado de la recompensa: La comparación de la condición de Recompensa, con la condición de No Recompensa, reveló una señal mayor de BOLD (Nivel de oxígeno en la sangre -[de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes Blood Oxygen Level Dependent] -), en la región usualmente detectada en los estudios de anticipación de la recompensa (Figura 5). Éstas incluían a las regiones estriadas, a la corteza cingulada media, a las áreas motoras, y al giro frontal medio (Tabla 2).
Tabla 2: Resultados de la tarea del efecto principal de la recompensa: áreas de Brodmann, coordenadas MNI, y valores Z, para activaciones significativas.
RECOMPENSA versus NO RECOMPENSA
Coordinadas MNI
Focos de activación
BA X Y Z Valor Z Tamaño del cluster
R corteza cingulada media
24 / 32 4 22 36 7,59 8176
R SMA
6 6 8 52 7,47
R SMA
6 2 0 62 6,93
R núcleo caudado
12 0 4 7,23 14290
L núcleo caudado
-8 2 0 7,11
L cerebelum
-34 -42 -38 6,73
L giro fronal medio
9 -34 44 32 5,02 2,61
R giro fronal medio
9 38 48 28 4,98 456
R giro fronal medio
9 40 58 14 4,49
Valor significativo a P < 0,05 FWE (tasa de error por familia) del nivel del cluster del cerebro entero, corregido Tamaño del cluster, en un número significativo de voxels, no corregido Se reportan las máximas locales significativas en el ámbito de una distancia de 8 mm
5 Efectos del producto en el procesado de la recompensa (Producto de control versus Producto de ensayo [lumiVida] -)
En los tests de ensayo para la influencia del consumo de los productos, en el procesado neutral, en la tarea o tasca
10 de la recompensa, encontramos una mayor señal de BOLD (nivel de oxígeno en la sangre – [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a Blood Oxygen Level Dependent] -), durante la anticipación de la recompensa, en comparación con la anticipación de la no recompensa, a continuación del consumo del Producto de Control (FIGURA 6). Este efecto, se centra en el núcleo caudado dorsal (Tabla 3).
15 Tabla 3. Efecto del producto en la tasca de la recompensa: áreas de Brodmann; coordinadas de MNI y valores Z, para las activaciones significativas.
Producto de Control Producto de Ensayo
Coordinadas MNI
Focos de activación
BA X Y Z Valor Z Tamaño del cluster
L núcleo caudado
-20 10 22 4,86 143
Valor significativo a P < 0,05 FWE (tasa de error por familia) del nivel del cluster del cerebro entero, corregido Tamaño del cluster, en un número significativo de voxels, no corregido Se reporta las máximas locales significativas en el ámbito de una distancia de 8 mm
20 La región afectada por el consumo de producto, se encuentra dentro de aquellas regiones indicadas en el efecto principal o mayor de la anticipación de la demanda (FIGURA 7).
Como conclusión, el consumo del Producto de ensayo, reducía las diferencias del procesado neuronal, entre la 25 anticipación de y la no anticipación de la recompensa y de la no recompensa.

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