ES2651450T3

ES2651450T3 - Métodos de codificación enzimática para la síntesis eficiente de grandes bibliotecas

Info

Publication number: ES2651450T3
Application number: ES10192717.6T
Authority: ES
Inventors: Thomas Franch; Mikkel Dybro Lundorf; Soren Nyboe Jakobsen; Eva Kampmann Olsen; Anne Lee Andersen; Anette Holtmann; Anders Holm Hansen; Anders Malling SØRENSEN; Anne Goldbech; Daen De Leon; Ditte Kivsmose Kaldor; Frank Abildgaard Sløk; Birgitte Nystrup Husemoen; Johannes Dolberg; Kim Birkebæk JENSEN; Lene Petersen; Mads Nørregaard-Madsen; Michael Anders Godskesen; Sanne Schrøder GLAD; Søren NEVE
Original assignee: Nuevolution AS
Current assignee: Nuevolution AS
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2018-01-26
Anticipated expiration: 2026-12-01
Also published as: PT2341140T; PT2336315T; ES2651424T3

Abstract

Un complejo bifuncional que comprende una molécula y un oligonucleótido identificador bicatenario que comprende una pluralidad de etiquetas de oligonucleótidos que identifican entidades químicas que han participado en la síntesis de la molécula, donde una extensión del cebador mediada por polimerasa da como resultado la formación de dicho oligonucleótido identificador bicatenario que comprende secuencia de diversificación capaz de diversificar combinaciones de etiquetas que de otro modo serían distinguibles.

Description

Campo técnico de la invención

[0001] La presente invención se refiere a complejos bifuncionales y los métodos para la síntesis de tales complejos, así como a métodos para la síntesis por división y mezcla de diferentes moléculas de cada uno unidos a un único oligonucleótido identificador de cadena que comprenden una pluralidad de etiquetas de identificación de la molécula y/o las entidades químicas que han participado en la sintesis de la molécula. La invención también se refiere a un método para generar una biblioteca de diferentes complejos y métodos bifuncionales para la selección de moléculas y/o identificar moléculas que tienen una propiedad deseable, tales como la afinidad por un compuesto objetivo.

Antecedentes de la invención

[0002] Métodos de síntesis conocidos como división y mezcla, o división y se recombinan, se conocen y se han utilizado para la síntesis de moléculas diferentes. Métodos de división y mezcla para la síntesis de polipéptidos y otros polímeros bioquímicos se han descrito por ejemplo en el documento US 5.723.598 dirigido a la generación de una biblioteca de complejos bifuncionales que comprende un polipéptido y un oligonucleótido identificador que comprende marcas en la forma de una secuencia de nucleótidos que identifica aminoácidos que participaron en la formación del polipéptido. Los métodos están dirigidos a la unión quimica de etiquetas y no divulgan ligamiento enzimático, como la ligadura, de las etiquetas de nucleótidos que constituyen el oligonucleótido identificador.

[0003] WO 00123458 describe un método de división y mezcla en el que las etiquetas de ácido nucleico están implicadas tanto en la síntesis de la molécula como la identificación de molécula.

[0004] WO 2004/039825 y WO 20051058479 describen métodos de división y mezcla en los que las etiquetas en la forma de oligonucleótidos identificadores están vinculados enzimáticamente. Los métodos de la técnica anterior no describen la ligadura de un sustrato de oligonucleótido de doble cadena que comprende una pluralidad de etiquetas y complementarias antietiquetas al menos parcialmente hibridadas entre sí, en el que dichos resultados de ligadura en la formación de un oligonucleótido identificador que comprende una pluralidad de nucleótidos consecutivos en forma de etiquetas unidas covalentemente, mientras que anti-etiquetas del sustrato de doble hebra oligonucleótido no se ven afectadas por la acción de la ligasa, es decir, ninguna antimarca se une covalentemente como resultado de la ligación enzimática de la parte de etiqueta del sustrato de doble hebra de oligonucleótidos

[0005] También se hace referencia a métodos W02006f053571 que describen métodos para la síntesis de molécula

Resumen de la invención

[0006] Hay una necesidad de métodos mejorados para la síntesis de dívisión y mezcla de las bibliotecas de moléculas pequeñas para, por ejemplo fines farmaceúticos y otros. Las moléculas pequeñas inicialmente pueden ser sintetizadas como parte de un complejo bifuncional que comprende además un oligonucleótido identificador que identifica los reactivos que han participado en la síntesis de la molécula pequeña.

[0007] Los métodos de la presente invención emplean un paso de ligación en el que el sustrato para la ligasa está en una forma de doble cadena y en el que el sustrato comprende una pluralidad de etiquetas y al menos una o más anti-etiquetas en la que las etiquetas y anti-etiqueta(s) se hibridan al menos en parte a la otra. Las etiquetas están unidas covalentemente como resultado de la acción de una enzima que comprende una actividad de ligasa en el substrato de cadena doble, pero ninguna anti-etiqueta está unida covalentemente como resultado de dicha acción de la ligasa

[0008] El método facilita la separación de las etiquetas de ligado y discretas, antietiquetas no ligadas debido al tamaño y diferencia de peso molecular entre (i) el oligonucleótido identificador monocatenario antes mencionado que comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente y (ii) anti-etiquetas discretas, no ligadas. El oligonucleótido identificador que comprende las etiquetas ligadas tendrá típicamente una longitud de al menos aproximadamente 3 veces la longitud de las anti-etiquetas individuales

[0009] En una realización, las etiquetas comprenden un fosfato 5', o un grupo reactivo ligable variante, mientras que anti-etiquetas no lo hacen. Por lo tanto, el creciente complejo bifuncional comprenderá una hebra "superior" unida covalentemente a la que un número, tal como una o más anti-etiqueta(s) no ligadas y más cortas se hibridanlse recocen. Esto permite la eliminación de anti-etiqueta(s), por ejemplo, después de realizarse todas las adiciones de etiqueta (Fig. 1) o después de realizarse cada adición de etiqueta (Fig. 6)

[0010] La eliminación de antietiquetas generalmente aumenta la fidelidad y permite la extensión después de la purificación del identificador de oligonucleótido monocatenario que comprende una pluralidad de etiquetas ligadas

Dicha extensión hace posible el uso de secuencias de selección específica, lo que mejora la robustez hacia la contaminación, que es un fenómeno bien conocido cuando se llevan a cabo por ejemplo las amplificaciones por PCR. Además, se puede utilizar la diversificación de secuencias que diversifica combinaciones de etiquetas no distinguibles de otro modo. Esto hace que sea posible identificar secuencias de combinación de etiquetas que

5 puedan surgir durante la PCR a partir de una sola combinación de etiqueta. Es ventajoso identificar tales secuencias, ya que de otro modo pueden interpretarse por surgir de varias entidades moleculares que contienen la misma combinación de etiqueta, lo que indica que la combinación de etiqueta específica corresponde a una pequeña molécula con relativamente alta capacidad de ser retenida durante los procedimientos de selección subsiguientes.

10 [0011J Además, debido al diseño de las etiquetas, la hibridación cruzada entre las etiquetas de cadena simple se puede reducir o esencialmente eliminar. Esto mejora en gran medida el proceso de purificación de los complejos bifuncionales que comprenden oligonucleótidos identificadores de cadena simple siguiendo las reacciones de sintesis. Un problema asociado con la purificación de complejos bifuncionales que comprenden oligonucleótidos identificadores dobles varados es que tales identificadores son propensos a la hibridación ilegítima cuando se

15 reanudan las condiciones de renaturalización después de un proceso de purificación en condiciones de desnaturalización.

[0012J Con el fin de lograr un grado mínimo de hibridación cruzada entre las etiquetas en un oligonucleótido identificador, las etiquetas se pueden diseñar utilizando un algoritmo de ordenador para maximizar u optimizar el

20 número de discrepancias entre cualquier par oligo, por ejemplo, lo que resulta en un mínimo de siete desajustes entre cualesquiera dos etiquetas. Esto maximiza o optimiza la fidelidad de la hibridación y permite el uso de métodos de clasificación, tales como los descritos por ejemplo en el documento WO 00f23458 (Harbury). Además, aumenta la robustez de la decodificación por secuenciación, por ejemplo, la información de la etiqueta se puede decodificar incluso si se producen errores de secuenciación

25 [0013J También es posible llevar a cabo una reacción de templado con los reactivos y las etiquetas Después de las reacciones de reactivos resultantes en la síntesis de la molécula, el exceso de reactivos se representa como no reactivo, por ejemplo, mediante la adición de un extintor en forma por ejemplo de un reactivo que reacciona con exceso de reactivos, por ejemplo mediante el aumento de pH, etc, o por eliminación de un reactante que es crítico

30 para la reacción, etc. Esto se puede hacer, por ejemplo, antes de, después de o en paralelo con la desprotección de los reactivos reaccionados.

[0014J El mismo principio se puede aplicar a las etiquetas Etiquetas que no han reaccionado pueden hacerse no reactivas en uno o más sitio(s) de reacción de etiqueta, por ejemplo, mediante la desfosforilación de etiquetas que 35 contienen fosfatos 5' Ventajas asociadas con estos pasos incluyen mayor fidelidad y la posible omisión de etapas de purificación entre los ciclos de reacción.

[0015J El mismo principio también se puede aplicar al sitio de reacción química en los complejos de crecimiento

40 [0016J En una realización de la presente invención, se proporciona un método para la sintesis de un complejo bifuncional que comprende una molécula y un único identificador de oligonucleótido de cadena unido a la molécula, comprendiendo dicho método las etapas de

i) proporcionar un oligonucleótido de visua lización a

a) uno o más sitio(s) de reacción más químico(s) que comprende uno o más grupos reactivos y

b) uno o más sitio(s) de cebado para la adición enzimática de una marca,

50 ii) proporcionar un primer reactivo que comprende una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos capaces de reacciona r con

e) el sitio de uno o más productos químicos de reacción(s) del oligonucleótido de visua lización, yfo

55 d) uno o más grupos reactivos de al menos un primer reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en el que dicho primer reactivo adicional se proporciona de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden con el primer reactivo,

iii) proporcionar una primera marca de oligonucleótido capaz de hibridarse a una parte de un primer 60 oligonucleótido de anti-etiqueta, en el que la primera marca de oligonucleótido identifica el primer reactivo y, opcionalmente, el primer reactivo adicional,

iv) proporcionar una anti-etiqueta de primer oligonucleótido capaz de hibridarse con al menos parte de la primera marca de oligonucleótido proporcionado en la etapa iii) y a al menos parte del oligonucleótido de visua lización 65 proporcionada en la etapa i),

65 E1 0192717

v) hacer reaccionar el primer reactivo proporcionado en la etapa ii) con c) el uno o más sitio(s) de reacción quimica del oligonudeátido de visua lización ylo con d) el uno o más grupos reactivos de la primera sustancia reaccionante que comprende además una o más entidades químicas, en las que la reacción de grupos reactivos complementarios resultan en la formación de un enlace covalente, y en donde una o más reacciones de grupo de reactivos del paso v) resultan en la formación de uno o más enlace(s) covalentes entre uno o más productos quimicos de sitio(s) de reacción del oligo de visualización y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en el primer reactivo y el primer reactivo adicional,

vi) hibridar la anti-etiqueta para el oligonucleótido de visualización y a la primera etiqueta de oligonucleótido, en la que los pasos de método v) y vi) son simultáneos o secuenciales en cualquier orden,

vii) ligar enzimáticamente el oligonucleótido de visualizaciórl y la primera etiqueta de oligonucleátido,

viii) proporcionar un segundo reactivo que comprende una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos capaces de reacciooar con

e) el sitio de uno o más productos químicos de reacción (s) del oligonucleótido de visualización, y/o

d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactivos después de haber reaccionado en una rooda de sintesis anterior, y/o

e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en que dicho segundo reactivo adicional se proporciona de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden con el segundo reactivo,

ix) proporcionar una segunda etiqueta de oligonucleótido capaz de hibridarse a una parte de una segunda antietiqueta de oligonueleótido, en que la segunda etiqueta de oligonucleótido identifica el segundo reactivo y, opcionalmente, el segundo reactivo adicional,

x) proporcionar una segunda anti-etiqueta de oligonucleótido capaz de hibridarse a una parte de la primera etiqueta de oligonucleótido proporcionada en la etapa iii) y a una parte de la segunda etiqueta de oligonucleótido proporcionada en la etapa ix),

xi) hacer reaccionar el segundo reactivo proporcionado en la etapa vi ii) con c) el uno o más productos qu ímicos de sitio de reacción del oligonucleótido de visualizaciórJ y/o d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactivos habiéndose reaccionado en una ronda anterior de sintesis y/o e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en el que la reacción de grupos reactivos complementarios como resultado la formación de un enlace covalente, yen el que una o más reacciones de grupos de reactivos de paso xi) resulta en

f) la formación de uno o más enlaces covalentes entre el uno o más sitio de reacción química y al menos una entidad quimica de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en el segundo reactivo adicional y la segunda sustancia reaccionante, ylo

g) la formación de uno o más enlaces covalentes entre un reactivo que ha reaccionado en una ronda de sintesis anterior, y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en el segundo reactivo adicional y la segunda sustancia reaccionante,

xii) hibridar la anti-etiqueta a la primera etiqueta de oligonucleótido y la segunda etiqueta de oligonucleótido, en el que las etapas de método xi) y xii) son simultáneos o secuenciales en cualquier orden,

xiii) ligar enzimáticamente la primera y segunda etiquetas de oligonucleótidos en ausencia de la ligadura de los primer y segundo oligonucleótidos de anti-etiqueta, y opcionalmente

xiv) desplazar antietiquetas no ligadas del complejo bifuncional que comprende una molécula y un identificador de o ligonucleótido de hebra única que comprende etiquetas que identifican los reactivos que han participado en la s intesis de la molécula

[0017] Está claro de lo anterior que el procedimiento reivindicado para la síntesis de una molécula bifuncional cubre un número de realizaciones alternativas, así como combinaciones de un número de tales realizaciones alternativas. El resumen a continuación tiene como objetivo dar a conocer específicamente un número de realizaciooes alternativas y combinaciones de las mismas

[0018] En la etapa ia) se proporciona un oligonucleótido de visualización. En una realización, el oligonucleótido de visualización tiene un sitio de reacción quimica que comprende uno o más grupos reactivos Un sitio de reacción

química comprende más de un grupo reactivo se puede utilizar para la síntesis de ambas moléculas lineales, moléculas ramificadas, las moléculas cíclicas y el sitio de reacción química puede ser en forma de un andamio para la síntesis de moléculas pequeñas de andamio

[001 9] En otra realización, el oligonucleótido de visualización tiene más de un sitio de reacción química que comprende cada uno o más grupos reactivos

[0020] Para cada una de las alternativas anteriores el oligonucleótido de visualización puede tener uno o más sitios de cebado. De acuerdo con ello, por lo que la etapa i) se refiere, se proporcionan las siguientes alternativas:

Un o ligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción quimica y un sitio de cebado; Un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y un sitio de cebado; Un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado; y Un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado.

[0021] Cada uno de los sitios antes mencionados pueden tener uno o más grupos reactivos. Cuando se proporcionan más sitios, se proporciona también una realización en la que un sitio tiene un grupo reactívo mientras que los sitios restantes tienen más de un grupo reactivo.

[0022] En la etapa ii) se proporciona un primer reactivo que comprende una o más entidades químicas, en el que cada entidad tiene uno o más grupos reactivos. De acuerdo con ello, por lo que la etapa ii) se refiere, se proporcionan las siguientes alternativas:

Un primer reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo;

Un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo;

Un primer reactivo que comprende una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo; y

Un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.

[0023] En una realización, un oligonucleótido de visualización seleccionado del grupo que consiste de un oligonucleótido de visualización que comprende sitio de reacción una sustancia química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado; y un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado, se hace reaccionar con un primer reactivo seleccionado de entre el grupo que consiste en un primer reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo; y un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.

[0024] Etapa ii) también permite que ocurra una reacción entre un primer reactivo y un primer reactivo adicional, en el que el producto de reacción reacciona, de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden, con un sitio de reacción química de una molécula de presentación. De acuerdo con esto, se proporciona también en la etapa ii)·

Un primer reactivo que comprende además una entidad de química que tiene un grupo reactivo; Un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; Un primer reactivo que comprende además una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y Un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tienen cada uno más de un grupo reactivo

[0025] En consecuencia, se proporciona en una realización una reacción entre un primer reactivo seleccionado de entre el grupo que consiste en un primer reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo, y un primer reactivo adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un primer reactivo que comprende además una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende además una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo

[0026] En la etapa viii), se proporciona un segundo reactivo que comprende una o más entidades químicas, en el que cada entidad tiene uno o más grupos reactivos De acuerdo con ello, por lo que la etapa ii) se refiere, se proporcionan las siguientes alternativas:

Un segundo reactivo que comprende una entidad de quimica que tiene un grupo reactivo,

Un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo;

Un segundo reactivo que comprende una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo;

Un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo

[0027] En una realización, un oligonucleótido de visualización seleccionado del grupo que consiste de un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción quimica y más de un sitio de cebado; y un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado, en el que uno o más sitios de reacción quimica han reaccionado con uno o más reactivos en una primera o la anterior reacción, se hace reaccionar con un segundo reactivo seleccionado de entre el grupo que consta de un segundo reactivo que comprende una entidad química que tiene un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende mas de una entidad quimica que tiene cada uno un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende una entidad quimica que tiene cada uno más de un grupo reactivo; y un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.

[0028] Paso viii) también permite que ocurra una reacción entre un segundo reactivo y un segundo reactivo adiciona l, en el que el producto de reacción reacciona, de fonna simultánea o secuencialmente en cualquier orden, con un sitio de reacción química de una molécula de presentación, o un grupo reactivo de un reactivo que se hace reaccionar con uno o más sitios de reacción química del oligonucleótido de visualización en una ronda de reacción anterior. En consecuencia, se proporciona también en la etapa viii)·

Un segundo reactivo que comprende además una entidad de química que tiene un grupo reactivo, Un segundo reactivo que comprende además más de una entidad quimica que tienen cada uno un grupo reactivo; Un segundo reactivo que comprende además una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y Un segundo reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.

[0029] En consecuencia, se proporciona en una realización una reacción entre un segundo reactivo seleccionado del grupo que consiste de un segundo reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tienen cada uno más de un grupo reactivo, y un segundo reactivo adicional seleccionado del grupo que consiste de un segundo reactivo que comprende además una entidad química que tiene un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende además una entidad quimica que tiene más de un grupo reactivo; y un segundo reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.

[0030] En una realización, un reactivo que se hace reaccionar en una ronda de reacción anterior con uno o más sitios de reacción quimica de un oligonudeótido de visualización, o un reactivo que se reacciona previamente con un reactivo que se reacciona con dichos sitios de uno o más productos quimicos de reacción, debe considerarse como un sitio de reacción química capaz de reaccionar con uno o más reactivos proporcionados en una ronda de reacción posterior

[0031] Cuando una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes se sintetizan por métodos de división y mezcla de acuerdo con la presente invención, la composición de los complejos bifuncionales nacientes obtenidos en la etapa vii) se escinde (se divide) en una pluralidad de diferentes compartimentos. En cada compartimento diferente, se proporciona un segundo reactivo diferente, c.f. etapa viii) anterior. Asimismo, en cada compartimento diferente se añade una segunda etiqueta de oligonucleótido, c.f. etapa ix) anterior, dicho segundo marcador de oligonucleótido de identificación en cada compartimento diferente del segundo reactivo, y, opcionalmente, también el segundo reactivo adicional, siempre en el mismo compartimento que la segunda etiqueta de oligonucleótido.

[0032] En cada compartimento diferente se proporciona una anti-etiqueta adecuada, c.f. etapa x) anterior, y se hibridaron a las etiquetas complementarias al menos en parte, c.f. etapa xii) anteriores.

[0033] La reacción citada en la etapa xi) del presente documento anterionnente se lleva a cabo en cada compartimiento diferente, lo que resulta en la sintesis en cada compartimento diferente de diferentes complejos bifuncionales nacientes que comprenden el resultado (producto de reacción en forma de una molécula o precursor de molécula) de una reacción que implica reactivos primero y segundo, y opcionalmente también el ulterior primer reactivo y/o el segundo reactivo adicional, en el que dicho producto de reacción del producto bifuncional naciente está unido a un oligonucleótido identificador correspondiente que comprende la primera y segunda etiquetas de oligonucleótidos, c.f. etapa xiv). Al final de cada ronda de síntesis, el complejo bifuncional generado, naciente o definitivo se separa opcionalmente de anti-etiquetas no ligadas. Sin embargo, este paso de separación también se puede llevar a cabo sólo una vez, después de la ronda final de sintesis

[0034] Los diferentes complejos bifuncionales de una ronda dada de la síntesis se combinan y se escinden a fin de

iniciar una nueva ronda de síntesis, c.f. etapas viii) a xii) anterior, que se repiten para un reactivo diferente y,

opcionalmente, un reactivo diferente adicional

[0035] Tomando los pasos de síntesis de la biblioteca anterior en consideración, la presente invención es en una

realización dirigida a un método para la síntesis de una pluralidad de complejos bifuncionales diferentes,

comprendiendo dicho método las etapas de

i) proporcionar una pluralidad de oligonucleótidos de visualización cada uno ligado a

a) uno o más sitios de reacción más químicos que comprende uno o más grupos reactivos y

b) uno o más sitios de cebado para la adición enzimática de una marca,

ii) proporcionar una pluralidad de primeros reactivos comprendiendo cada uno una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos, siendo cada primer reactivo capaz de reaccionarse coo

e) el sitio de uno o más productos quimicos de reacción del oligonucleótido de visualización, y/o d) uno o más grupos reactivos de un primer reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en el que dicho primer reactivo adicional se proporciona de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden coo el primer reactivo,

iii) proporcionar una pluralidad de marcas de primer o ligonucleótido cada una capaz de hibridarse a una parte de una anti-etiqueta de primer oligonucleótido, en la que cada primera marca de oligonucleótido identifica un primer reactivo y, opcionalmente, un primer reactivo adicional,

iv) proporcionar una pluralidad de primeras anti-etiquetas de oligonucleótidos cada una capaz de hibridarse con al menos parte de una primera marca de oligonucleótido proporcionada en la etapa iii) y a al menos parte de un oligonucleótido de visualización proporcionado en la etapa i),

v) hacer reaccionar cada uno de los primeros reactivos proporcionados en la etapa ii) con c) el uno o más productos sitios de reacción química de los oligonucleótidos de visualización y/o con d) el uno o más grupos reactivos de un primer reactivo que comprende además una o más entidades quimicas, en el que la reacción de grupos reactivos complementarios como resultado la formación de un enlace covalente, y en donde uno o más reactivos reacciones de grupo del paso v) resulta en la formación de uno o más enlaces covalentes entre el sitio de uno o más productos químicos de reacción de los oligonucleótidos de visualización y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en un primer reactivo y un primer reactivo adiciona l,

vi) hibridar antietiquetas para mostrar oligonucleátidos y a las etiquetas de primer oligonucleótido, en el que los pasos de método v) y vi) son simultáneos o secuenciales en cualquier orden,

vii) ligar enzimáticamente oligonucleátidos de visualización y primeras etiquetas de oligonucleótido,

viii) dividir la pluralidad de complejos bifuncionales nacientes obtenidos en la etapa vii) en una pluralidad de diferentes compartimentos,

ix) proporcionar en cada compartimento diferente una pluralidad de diferentes segundos reactivos comprendiendo cada uno una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos capaces de reaccionar con

e) el sitio de uno o más productos químicos de reacción de cada uno de los oligonucleótidos de visualización, y/o

d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactivos después de haberse reaccionado en una ronda de síntesis anterior, ylo

e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en las que dichos segundos reactivos adicionales se proporcionan de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden con los segundos reactivos,

xl proporcionar en cada compartimento diferente una pluralidad de segundas etiquetas de oligonucleótidos cada una capaz de hibridarse a parte de una segunda anti-etiqueta de oligonucleótido, en la que diferentes segundas etiquetas de oligonucleótidos se proporcionan en cada compartimento diferente, y en el que cada segundo oligonucleótido diferente identifica un segundo reactivo diferente y, opcionalmente, un segundo reactivo adicional que puede ser el mismo o un segundo reactivo adicional diferente en cada compartimiento diferente,

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xi) proporcionar en cada compartimento diferente de una pluralidad de segundas anti-etiquetas de oligonucleótidos capaces de hibridarse a una parte de una primera marca de oligonucleótido proporcionada en la etapa iii) y a parte de una segunda marca de oligonueleótido proporcionada en el paso x),

xii) hacer reaccionar en cada compartimento diferente cada uno de los diferentes segundos reactivos proporcionados en la etapa ix) con e) el uno o más sitios de reacción de productos químicos de un oligonucleótido de visua lización '110 d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactante(s) después de haber reaccionado en una ronda de síntesis anterior, '110 e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que

10 comprende además una o más entidades quimicas, en el que dichas una o más reacciones resultan en la formaciÓf'l de complejos bifuncionales diferentes en cada compartimento diferente, en el que la reacción de grupos reactivos complementarios resulta en la formación de un enlace covalente, yen el que una o más reacciones de grupos de reactivos de paso xii) resultan en

15 f) la formación de uno o más enlaces covalentes entre el sitio de uno o más productos químicos de reacción y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste de segundos reactivos y además segundos reactantes, '110

g) la formación de uno o más enlaces covalentes entre un reactivo que se reacciona en una ronda de síntesis 20 anterior, y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste de los segundos reactivos y además segundos reactivos ,

xiii) hibridar antietiquetas a primeras etiquetas de oligonucleótido y segundas etiquetas de oligonucleótidos en cada compartimiento diferente, en el que las etapas de método xii) y xiii) son simultánea o secuencialmente en 25 cualquier orden,

xiv) ligar enzimáticamente en cada compartimento diferente primera y segunda etiquetas de oligonuc1eótidos en ausencia de la ligadura de primero y segundo oligonucleótidos anti-etiqueta, y opcionalmente

30 xv) desplazando en cada compartim iento anti-etiquetas no ligadas de complejos bifuncionales que comprenden una molécula y un único identificador de oligonucleótido de cadena que comprenden etiquetas que identifican el uno o más reactivos que participaron en la sintesis de la molécula

[0036] Los pasos anteriores viii) a xv) pueden repetirse una vez o más de una vez usando diferentes reactivos y 35 etiquetas que identifican dichos diferentes reactivos. Antes de la repetición de los pasos antes mencionados los complejos bifuncionales sintetizados se combinan y se dividen en diferentes compartimientos de reacción.

[0037] Como será evidente de lo anterior, la presente invención en una forma de realización permite la eficiente ligación enzimática de una pluralidad de etiquetas de una sola hebra que componen una hebra única de al menos un

40 complejo de hibridación de oligonucleótido de identificador parcialmente bicatenario, (al menos en el momento de la ligadura), en el que antietiquetas al menos en parte hibridaron a las etiquetas no se ligan y pueden ser fácilmente desechados después de cada ronda de síntesis (figura 6) o después de completarse la síntesis de molécula (figura 1)

45 [0038] Ninguno de los métodos de la técnica anterior describe la formaciÓf'l de un precursor identificador de oligonuc1eótido de doble cadena que comprende etiquetas complementa rias y anti-etiquetas que están al menos parcialmente hibridadas entre sí, pero no enlazadas covalentemente. Es decir, antes de la ligación, una marca inicialmente se puede hibridar a un anticuerpo anti-etiqueta de la cadena complementaria de la parte de doble cadena, precursor oligonucleótido identificador, pero no unido covalentemente a o bien una anti-etiqueta tal, o a otra

50 marca de formación de la misma hebra del precursor de doble hebra, identificadO( de oligonuc1eótidos

[0039] Del mismo modo, un anticuerpo anti-etiqueta inicialmente se puede hibridar a una marca de la cadena complementaria del precursor oligonuc1eótido identificador bicatenario, pero no unido covalentemente a cualquiera de una marca de este tipo, o a otra parte que forma anti-etiqueta de la misma hebra del precursor bicatenario

55 identificador de oligonude6tidos

[0040] En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para obtener un complejo bifuncional que comprende una molécula y un oligonucleótido identificador. Inicialmente, un complejo bifuncional naciente que comprende uno o más silios de reacción química y uno o más sitios de cebado para la adición enzimática de una 60 marca se hace reaccionar a) en el sitio de reacción química con uno o más reactivos en forma de entidades químicas y b) se hace reaccionar en el sitio de cebado con un o más de marcas de oligonuc1eótido identificador que identifican los reactivos que han reaccionado -o van a reaccionar -uno con el otro yto con el sitio de reacción química, en el que la ligación de marca resulta en la formación únicamente de un único oligonucleótido identificador de cadena que comprende una plura lidad de etiquetas, mientras que ninguna anli-etiqueta al menos en parte hibridó

65 una o más etiquetas ligadas a una anli-etiqueta adyacente.

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[0041] También se proporciona un complejo bifuncional como se describe aquí. En un aspecto, el complejo bifuncional es un complejo bifuncional intermedio que comprende un precursor de molécula y un único oligonucleótido identificador de cadena que identifica el precursor de molécula, en el que el identificador único de hebra comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente que son al menos parcialmente hibridadas a una o más correspondientes anti-etiquetas, en que, cuando más anti-etiquetas están presentes, dicha anti-etiquetas no están unidas covalentemente entre sí

[0042] En otro aspecto, se proporciona un complejo bifuncional que comprende una molécula y un único oligonucleótido identificador de hebra de identificación de la molécula, en el que el identificador único de hebra comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente que son al menos parcialmente hibridadas a una o más correspondientes anti-etiquetas, en donde, cuando más anti-etiquetas están presentes, dichas anti-etiquetas no están unidas covalentemente.

[0043] Todavía en un aspecto adicional, se proporciona un complejo bifuncional que comprende una molécula y un único oligonucleótido identificador de hebra de identificación de la molécula, en el que el identificador único de hebra comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente.

[0044] También se proporciona un método para sintetizar una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes La falta de un enlace covalente entre un reactivo y una marca significa que una biblioteca puede ser producida por una estrategia de división y mezcla. En una primera etapa un oligonucleótido de pantalla o un complejo bifuncional naciente se dispensa en compartimentos separados y posteriormente expuestos a un reactivo diferente en cada uno

o al menos la mayoría de los compartimentos. El reactivo reacciona en cada compartimento con al menos un grupo reactivo del sitio de reacción química y una marca de identificaciórl de la sustancia reaccionante se añade por acción enzimática en el sitio de cebado En una realización de la invención, se añade la marca al sitio de cebado por ligación enzimática.

[0045] También se proporciona un método para la particiÓfl de una biblioteca o composición de complejos bifuncionales diferentes, dicha partición resultante en la selección de complejos bifuncionales que comprenden moléculas que tienen una o más características deseables. La partición de complejos bifuncionales puede ocurrir como resultado de la afinidad diferencial de la molécula de complejos bifuncionales diferentes para los mismos o diferentes objetivos, tales como los objetivos descritos en este documento. Alternativamente, y/o en combinación con lo anterior, la partición de los complejos bifuncionales puede producirse sobre la base de las características de la marca, tales como secuencias por ejemplo, marca de nucleótidos ylo propiedades físicas capaces de distinguir diferentes etiquetas ylo identificador de oligonudeátidos uno del otro

[0046] Considerando que una biblioteca generada inicialmente a menudo se denomina una "biblioteca ingenua", la biblioteca obtenida después de la partición se denomina a menudo una biblioteca "inteligente" o "enriquecida" La partición puede llevarse a cabo una vez o más de una vez usando los mismos o diferentes parámetros de partición, tales como la afinidad de unión a un compuesto diana en condiciones de ensayo predeterminadas.

[0047] En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la molécula, o una variante de la molécula, del complejo bifuncional -en el que preferiblemente la molécula no está vinculada con el oligonucleótido identificador del complejo bifuncional. Los términos "molécula", "compuesto", "compuesto químico", "producto de reacción", "agente bioactivo" y "especies bioactivas" se usan indistintamente en el presente documento cuando se refiere a un producto obtenido por los métodos de la presente invención, o una variante de un producto obtenido por ejemplo como cuando se está optimizando un "compuesto principal" o "fánnaco principal" para usos farmacéuticos. Un "agente bioactivo" o una "especie bioactiva" es típicamente una molécula que ejerce una actividad biológicamente relevante, tal como por ejemplo una afinidad de unión biológicamente relevante para un compuesto diana

[0048] También se proporciona el uso de un complejo bifuncional de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una indicación clínica en un individuo en necesidad del mismo.

Definíciones

[0049] a-péptido: Péptido que comprende o que consiste esencialmente en al menos dos O-aminoácidos unidos entre sí por un enlazador que incluye un enlace peptídico

[0050] Aminoácidos: Entidad que comprende una parte terminal de amino (NH2) y una parte carboxi terminal (COOH) separadas por una parte central que comprende un átomo de carbono, o una cadena de átomos de carbono, que comprende al menos una cadena lateral o grupo funcional. NH2 se refiere al grupo de amino presente en el extremo amino tenninal de un aminoácido o péptido, y COOH se refiere al grupo carboxi presente en el extremo carboxi terminal de un aminoácido o péptido. El término aminoácido genérico comprende tanto aminoácidos naturales como no naturales. Los aminoácidos naturales de la nomenclatura estándar se enumeran en J. Biol. Chem., 243: 3552-59 (1969) Y se adoptan en 37 CFR, sección 1.822 (b) (2) pertenecen al grupo de aminoácidos que aparecen en este documento a continuación Los aminoácidos no naturales son aquellos que no se enumeran en la

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tabla siguiente. Los ejemplos de aminoácidos no naturales son los que se enumeran por ejemplo en la sección 37 CFR 1.822 (b) (4), todos los cuales se incorporan aqui por referencia. Otros ejemplos de aminoácidos no naturales se enumeran en el presente documento a continuación Los residuos de aminoácidos descritos en este documento pueden estar en la forma isomérica ~O~ o ~L~.

Simbolos Aminoácido 1 letra 3 letras

y: Ty, tirosina

G: Gly glicina

F: Phe fenilalanina

M: Mel metion ina

A: Ala alanina

S: Se, senne

I: ti. isoleucina

L: Leu leucina

T: Th, treonina

V: Val valina

P: Pw prolina

K: Ly' lisina

H: His histidina

Q: Gin glutamina

E: Glu ácido glutámico

W: T", triptófano

R: A'9 arglnlna

O: A,p acido aspártico

N: A,n asparaglna

C: Cys cisteína

[0051] PrecursOf de aminoácidos· resto capaz de generar un residuo de aminoácido después de la incorporación del precursor en un péptido

[0052]. Amplificación: Cualquier proceso o combinación de etapas de proceso que aumenta el número de copias de un oligonucleótido identificador. La amplificación de los oligonucleótidos identificadores se puede llevar a cabo por cualquier estado del método de la técnica incluyendo, pero no limitado a, una reacción en cadena de la polimerasa para aumentar el número de copias de cada oligonucleótido identificador utilizando el oligonucleótido identificador como plantilla para la sintesis de copias adicionales de los oligonucleótidos identificadores. Cualquier reacción de amplificación o combinación de tales reacciones conocidas en la técnica se pueden usar como apropiados como fácilmente reconocidas por los expertos en la técnica. En consecuencia, los oligonucleótidos identificadores pueden ser amplificados usando una reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una reacción en cadena de la ligasa (LCR), por amplificación in vivo de oligonucleótidos identificadores clonados en el AON cromosómico o elementos extra-cromosómicos, incluyendo vectores y plásmidos, y similares. El método de amplificación debería dar como resultado preferiblemente en las proporciones de la mezcla amplificada de oligonucleótidos identificadores siendo esencialmente representantes de las proporciones de oligonucleótidos de identificador de diferentes secuencias en una mezcla antes de dicha amplificación.

[0053] Base: resto de base nitrogenada de un nucleótido natural o no natural, o un derivado de un nucleótido tal que comprende restos alternativos de azúcar o fosfato. Restos de bases incluyen cualquier resto que es diferente de un resto de origen natural y capaz de complementar una o más bases de la hebra de nucleótidos opuestos de una doble hélice.

[0054] Complejo bifuncional molécula unida a un oligonucleótido identificador capaz de identificar la molécula ylo los reactivos han participado en la síntesis de la molécula. Un ~complejo intermedio bifuncional~ en el que el sitio de reacción química o la parte molécula de (precursor) serán sometidos a reacciones adicionales con reactivos o entidades químicas con el fin de sintetizar una molécula de ~final~ también se denomina un ~complejo bifuncional naciente~

[0055] Región de unión: Región en una cadena de nucleótidos consecutivos a la que una enzima se puede unir, por ejemplo, cuando la ligadura de oligonucleótidos diferentes (por ejemplo en caso de una ligasa) o antes de una reacción de relleno (por ejemplo en caso de una polimerasa)

[0056] Catalizador: Resto que actúa sobre un compuesto de partida o un conjunto de compuestos de partida y la aceleración de reacciones quimicas que implican tal compuesto

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[0057] Entidad química: grupo químico funcional, o reactivo, que, cuando se hace reaccionar, se convierte covalentemente unido a un sitio, tal como un sitio de reacción química, por ejemplo un sitio en una molécula, tal como un andamio en el que sitio de uno o más grupos reactivos pueden ser, por ejemplo reaccionados, sustituidos o añadidos. Las entidades químicas y reactivos se utilizan indistintamente en el presente documento en las reacciones de formación de enlace que resulta en la formación de una molécula, o un precursor de molécula. Por ejemplo, un átomo de carbono que es parte del andamio puede estar unido a una entidad química de grupo metilo. Este sitio también puede estar dentro del andamio; por ejemplo, un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono dentro de un anillo puede ser una entidad química. Las entidades quimicas preferiblemente pueden ser modificadas o sustituidas por otras entidades químicas o sustituyentes derivados usando procesos químicos de un paso o de dos pasos. También se pueden requerir etapas de protección y de desprotección. En una realización de los métodos de la invención, esta modificación puede hacerse independientemente en cada entidad quimica, sin la necesidad de agregar grupos protectores en las otras entidades químicas. Las entidades químicas pueden comprender sustituyentes capaces de dispersión anómala. La entidad quimica o bien forma parte de un reactivo o se utiliza en el presente documento indistintamente con el término "reactivo" La entidad quimica puede comprender o estar unido a un grupo reactivo capaz de reaccionar con grupos reactivos de olras entidades químicas o reactivos. Las entidades químicas que se pueden utilizar en algunos aspectos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a H, haluro de bencilo, alcohol bencílico, haluro de alilo, alcohol alílico, ácido carboxílico, amina arilo, heteroarilo amina, bencilo amina, amina de alquilo arilo, amino alquilo, fenol, haluro de arilo, haluro de heteroarilo, cloruro de heteroarilo, aldehído arilo, aldehído heteroarilo, aldehído de alquilo arilo, aldehído alquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, alquilo arilo, cetona, ariltiol, heteroarilo tiol, urea, imida, ácido arilo boránico, éster, alquinos carbamato, carbamato de tere-butilo, nitro, metilo arilo, metilo heteroarilo, metilo vinilo, vinilos 2-o 2,2-sustituidos, 2-sustituido, haluro de acilo, haluro de arilo, haluro de alquilo, haluro de cicloalquilo, haluro de sulfonilo, anhídrido carboxílico, epóxido, y ácido sulfónico. En algunas realizaciones, las entidades quimicas pueden incluir, pero no se limitan a bromuro de bencilo, alcohol de bencilo, bromuro de alilo, alcohol alilico, ácido carboxílico, amina arilo, heteroarilo amina, bencilo amina, amina de alquilo arilo, fenol, bromuro de arilo, bromuro de heteroarilo, cloruro de heteroarilo, aldehído arilo, aldehído heteroarilo, aldehido de alquilo arilo, cetona, ariltiol, tiol heteroarilo, urea, imida, y ácido borónico de arilo Haluro puede incluir, pOf ejemplo, yoduro, bromuro, fluoruro y cloruro. Haluro puede incluir haluros capaces de dispersión anómala, tales como, por ejemplo, bromuro o yoduro. Por convención, una entidad química puede ser considerada, ya sea como entidades químicas "directas" o entidades químicas "latentes", con algunas que tienen la capacidad de funcionar de las dos formas. Una entidad química directa es un grupo o resto funcional que puede reaccionar directamente con otro grupo funcional o un resto sin modificación previa o que se pueden representar reactivamente por la adición de reactivos y/o catalizadores típicamente, pero no necesariamente, en una reacción en un solo recipiente. Ejemplos de una entidad química directa incluyen, pero no se limitan a: el Br en un bromuro de bencilo, ácido carboxílico, amina, fenol, el Br en un bromuro, aldehído, tio l, ácido arilo borónico o éster, y similares Una entidad química latente es un grupo o resto funcional que requiere modificación previa, ya sea en una etapa separada después de lo cual puede o no puede ser aislado, o generado in situ para proporcionar una especie más reactiva (es decir, la obtención de una entidad química directa). Una entidad química latente puede comprender también un resto que en virtud de su proximidad o conectividad a un grupo funcional o olro resto se representa reactiva. Ejemplos de una entidad química latente incluyen, pero no se limitan a: nitro (que se puede reducir a una amina), metilo arilo (que puede ser convertido a bromometilo arilo o arilo de ácido carboxílico), olefina (que pueden someterse a escisión oxidativa a permitirse un epóxido, un aldehído o ácido carboxílico), y similares. La adopción de la convención anterior sirve para ilustrar el alcance de restos químicos considerados como entidades químicas dentro de la presente invención. Entidades químicas adicionales están dentro del alcance de esta invención y son evidentes para aquellos entrenados en la técnica y tienen acceso a la bibliografía química.

[0058] Grupo químico: Entidad de una entidad reactiva o química que participan en la síntesis de una molécula.

[0059] Sitio de reacción química: Sitio de un complejo bifuncional naciente se hace reaccionar con al menos un reactivo o entidad química durante la síntesis de una molécula

[0060] Enlazador escindible: Residuos o enlace capaz de ser escindido bajo condiciones predeterminadas

[0061] Escisión: Fractura de un enlace químico. El enlace puede ser un enlace covalenle o un enlace no covalente.

[0062] Las parejas de unión complementarias las parejas de unión capaces de reaccionar entre si y la pareja de unión reactante se utilizan indistintamente en este documento.

[0063] Grupos reactivos complementarios: grupos reactivos capaces de reaccionar entre sí

[0064] Contactar: Poner, por ejemplo, grupos reactivos correspondiente o correspondientes parejas de unión o pares de hibridación en contacto reactivo uno con el otro. El contacto reactivo es evidente a partir de una reacción enlre los pares, o la formación de un enlace, o hibridación, enlre los pares

[0065] Ciclo de reacción: Los métodos de la presente invención emplean estrategias split-n-mix para la síntesis de molécula. Un ciclo de reacción implica una reacción de una entidad reactiva o química con otro reactivo o entidad química o con el sitio de reacción quimica y la reacción de una marca con otra marca o con el sitio de cebado En

otras palabras, un ciclo de reacción implica tanto una reacción específica de molécula y una reacción específica de la marca

[0066] Enzima: Cualquier polipéptido capaz de acelerar reacciones químicas. Las enzimas actúan como catalizadores para una sola reacción y convierte un compuesto de partida o un conjunto específico de compuestos de partida en productos específicos Ejemplos de ello son las ligasas y polimerasas

[0067] Hibridación: La capacidad de los nucleótidos complementarios para formar una asociación a través de enlaces de hidrógeno.

[0068] Identificador de oligonucleótido· El oligonucleótido identificador puede ser de cadena sencilla o, en un estado inicial, al menos parcialmente hibridado a una o más anti-etiquetas discretas. El identificador de oligonucleótido puede ser lineal o ramificado. Los nucleótidos del oligonucleótido identificador pueden ser nucleótidos naturales yfo no naturales, incluyendo derivados de nucleótidos. La longitud puede variar siempre que el identificador es lo suficientemente largo (es decir, contiene un número suficiente de nucle6tidos) para identificar la parte de molécula del complejo bifuncional a la que está vinculado el oligonucleótido identificador, o los reactivos que han participado en la síntesis de la molécula

[0069] Interactuar: Se utiliza indistintamente con contacto. Poniendo especies tales como por ejemplo correspondientes parejas de unión en contacto reactivo uno con otro. La reacción puede ser mediada por grupos de reconocimiento que forman parejas de unión correspondiente por medio de enlaces covalentes o no covalentes

[0070] Biblioteca: Una composición de diferentes restos, tales como pequeñas moléculas o complejos bifuncionales que comprenden diferentes moléculas pequeñas vinculadas a un oligonucleótido identificador específico de identificación de la molécula pequeña.

[0071] Enlazador: un residuo o enlace químico que separa al menos dos especies. Las especies pueden ser retenidas a una distancia esencialmente fija, o el enlazador puede ser flexible y permitir a las especies cierta libertad de movimiento en relación la uno a la otra. El enlace puede ser un enlace covalente o un enlace no covalente

[0072] Molécula: un sitio de reacción química, tal como un andamio, que ha reaccionado con uno o más reactivos. La molécula puede formar parte de un complejo bifuncional que comprende además un oligonucleótido identificador capaz de identificar la molécula o los reactivos que han reaccionado en el método para la síntesis de la molécula. La molécula también se denomina una "molécula de visualización" La parte molécula del complejo bifuncional se puede ligar covalentemente al sitio de cebado del complejo bifuncional y/o a un único oligonucleótido identificador de cadena que comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente. Una "molécula" es cualquier entidad química, o parte de la misma, seleccionada o diseñada para ser parte de un precursor sintético para conducir candidato o fármaco candidato. La molécula comprende uno, dos, o tres o más sustituyentes quimicos, también llamados "entidades químicas". Una molécula presenta preferiblemente propiedades de los compuestos principales deseables, incluyendo, por ejemplo, una baja complejidad molecular (bajo número de donantes de enlaces de hidrógeno y aceptores, bajo número de enlaces rota bies, y bajo peso molecular), y baja hidrofobicidad. Debido a que la molécula es pequeña, un experto ordinario en la técnica puede desarrollar más o elaborar la molécula en un candidato de plomo o de drogas mediante la modificación de la molécula, ya sea en las entidades químicas o en la estructura de núcleo, para tener características de drogas deseables, incluyendo, por ejemplo, mediante el cumplimiento de la regla Lipinski de cinco. Propiedades de moléculas preferidas incluyen propiedades de tipo plomo y son conocidas por personas de experiencia ordinaria en la técnica y se describen en Teague, S.J., et al., Agnew. Chem. Inl. Ed. 38: 3743 hasta 3748, 1999; Oprea, TI, etal., J. Chem.lnf. Compul. Sci. 41:1308-1315, 2001; y Hann,

M.M. el al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41. 856-864, 2001. Moléculas deseables incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, moléculas que tienen muchas o todas las siguientes propiedades generales: MW <aproximadamente 1000, MW <aproximadamente 500, MW <aproximadamente 350, MW <acerca 300, o WMI <aproximadamente 250, un ClogP <aproximadamente 3, menos de aproximadamente 5 anillos, y un LogP <aproximadamente 5 o <aproximadamente 4. Otras propiedades generales pueden incluir menos de aproximadamente 15, tal como 12, por ejemplo 10 enlaces únicos no terminales, menos de aproximadamente 10, tales como 8, por ejemplo 6 donantes de enlaces de hidrógeno y menos de aproximadamente 10, tales como 8, por ejemplo 6 aceptores de enlaces de hidrógeno. Así, las moléculas están diseñadas para que una mayor complejidad y peso se puedan añadir durante el desarrollo y la construcción de compuesto en un candidato de plomo, mientras que se mantienen las propiedades generales. Las moléculas pueden comprender y andamios que comprenden estructuras cíclicas o no ciclicas Ejemplos y andamios no cíclicos, incluyen, pero no se limitan a, hipusina, putrescina, ácido gamma-aminobutirico, y 2-hidroxiputresina. Generalmente, la parte y andamio de una molécula puede comprender 1) una estructura cíclica, incluyendo cualquiera de las estructuras cíclicas descritas en este documento, con 2) una o más de las entidades químicas descritas en el presente documento.

[0073] Complejo bifuncional naciente: También se conoce como un complejo en crecimiento; especifica un complejo inicial o intermedio para procesarse de acuerdo con los metodos de la presente invención. Un complejo intermedio designa un complejo inicial que ha sido sometido a una o más rondas de reacción reactiva y la adición de etiquetas.

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[0074] Nucleótido natural: Cualquiera de los cuatro desoxirribonucleótidos, dA, dG, dT, dC y (constituyentes de ADN ) y los cuatro ribonucleótidos, A, G, U, Y C (constituyentes de ARN) son nucleótidos naturales. Cada nucleótido natural comprende un resto de azúcar (ribosa o desoxirribosa), una fracción de fosfato, y un resto de base natural/estándar. Nucleótidos naturales se unen a nucleótidos complementarios de acuerdo con las reglas de apareamiento de bases bien conocidas, tales como por ejemplo el emparejamiento de base de tipo Watson & Crick, donde pares de adenina (A) con timina (T) o uracilo (U); y donde guanina (G) se empareja con la citosina (C), en correspondientes pares de bases forman parte de cadenas de nucleótidos anti-paralelos complementarios. Los resultados de apareamiento de bases en una hibridación especifica entre los nucleátidos predeterminados y complementarios. El apareamiento de bases es la base por la cual las enzimas son capaces de catalizar la síntesis de un oligonude6tido complementario al oligonucleótido molde. En esta síntesis, bloques de construcción (normalmente los trifosfatos de derivados de ribo o desoxirribo de A, T, U, C, o G) son dirigidos por un oligonucleótido molde para formar un oligonucleótido complementario con la secuencia correcta, complementaria. El reconocimiento de una secuencia de oligonucleótidos por su secuencia complementaria está mediada por los bases correspondientes e interactuantes que forman pares de bases. En la naturaleza, las interacciones específicas que conducen a apareamiento de bases se rigen por el tamaño de las bases y el patrón de los donantes de enlaces de hidrógeno y aceptores de las bases. Una base de pu rina grande (A o G ) se empareja con una pequeña base de pirimidina (T, T o C). Además, el reconocimiento de pares de bases entre las bases está influenciado por enlaces de hidrógeno formados entre las bases. En la geometria del par de bases de Watson-Crick, un anillo de seis miembros (una pirimidina en los o ligonucleótidos naturales) se yuxtapone a un sistema de anillos compuesto por un anillo de seis miembros condensado y un anillo de cinco miembros (una purina en oligonucleótidos naturales), con un enlace de hidrógeno medio que une dos átomos de anillo, y enlaces de hidrógeno de cualquier lado de unirse a grupos funcionales adjuntos a cada uno de los anillos, con grupos de donantes emparejados con los grupos aceptares.

[0075] Apareamiento de bases no naturales: El apareamiento de bases entre nucleótidos no naturales, o entre un nucleótido natural y un nucleótido no natural. Ejemplos se describen en US 6.037.120, en el que se describen ocho nucleótidos no estándar, y en el que la base natural ha sido reemplazada por una base no natural. Como es el caso para los nucleótidos naturales, los pares de bases naturales no implican un emparejamiento de anillo monocíclico de seis miembros, con un sistema de condensado, sistema de anillo heterociclico bicíclico compuesto de un anillo de cinco miembros fusionado con un anillo de seis miembros. Sin embargo, los patrones de enlaces de hidrógeno a través de los cuales se establece el apareamiento de bases son diferentes de los encontrados en los pares de bases AT, AU y GC naturales. En este conjunto ampliado de pares de bases que obedecen las reglas de enlaces de hidrógeno de Watson-Crick, A se empareja con T (o U), los pares G con C, pares iso-C con iso-G, y los pares de K con X, pares de H con pares J y M con N (Figura 2). Las nucleobases capaces de apareamiento de bases sin obedecer reglas de enlaces de hidrógeno de Watson-Crick también se han descrito (Berger et al., 2000, Nudeic Acids Research, 28, pp. 2911-2914)

[0076] Nucleótido no natural: Cualquier nucleótido que no entra en la definición anterior de un nucleátido natural

[0077] Nucleótido: El término nucleótidos tal como se utiliza aquí, se refiere tanto a los nucleótidos naturales como nucleótidos no naturales. Los nucleótidos pueden diferir de los nucleótidos naturales por tener un resto diferente de fosfato y/o un resto de azúcar diferente y/o un resto de base diferente de nucleótidos naturales. Por consiguiente, los nucleótidos pueden formar parte de un oligonucleótido identificador cuando están vinculados entre si por un enlace natural en forma de un enlace fosfodiéster, o un enlace no natural, tal como por ejemplo un enlace peptídico como en el caso de PNA (ácidos nucleicos peptídicos).

[0078] Derivado de nucleótidos: Los nucleótidos comprenden, además, una entidad molecular anexa. Los nucleótidos se pueden derivatizar en las bases y/o la unidad de ribosa/desoxirribosa y/o el fosfato. Los sitios preferidos de derivalización de las bases se incluyen en la posición 8 de la adenina, la posición 5 de uracilo, la posición 5 o 6 de la citosina, y la posición 7 de la guanina. Los nucleóUdos análogos descritos a continuación se pueden derivatizar en las posiciones correspondientes (Benner, Patente de Estados Unidos 6.037.120). Otros sitios de derivatización se pueden utilizar, siempre que la derivación no perturba la especificidad de apareamiento de bases. Los sitios preferidos de derivatización en los restos de ribosa o desoxirribosa son las posiciones 5', 4' o 2'. En ciertos casos puede ser deseable estabilizar los ácidos nucleicos frente a la degradación, y puede ser ventajoso usar nucleótidos modificados 2' (Patente de Estados Unidos 5.958.691). Una vez más, otros sitios se pueden emplear, siempre y cuando la especificidad de apareamiento de bases no se interrumpa. Por último, los fosfatos se pueden derivatizar. Derivatizaciones preferidas son fosforotioto. Los análogos de nucleótidos (tal como se describe a continuación) se pueden derivatizar de manera similar a los nucleótidos. Es evidente que los diversos tipos de modificaciones mencionadas anteriormente en este documento, incluyendo i) la derivatización y ii) sustitución de las bases naturales o estructuras de cadena principal naturales con bases no naturales y estructuras alternativas, cadena principal no natural, respectivamente, se pueden aplicar una o mas de una vez dentro de la misma molécula de ácido nucleico.

[0079] Oligonucleótido' El término oligonucleótido comprende oligonucleótidos de nucleótidos naturales y/o no naturales, incluyendo cualquier combinación de los mismos. Los nucleótidos naturales y/o no naturales pueden ser unidos por enlaces de fosfodiester naturales o por enlaces no naturales. Los oligonucleótidos tienen al menos 2 nudeótidos, tales como 3 o más nudeótidos

[0080] Oligómero: Molécula que comprende una pluralidad de monómeros que pueden ser idénticos, del mismo tipo,

o diferente. Los oligómeros pueden ser homooligómeros que comprenden una pluralidad de monómeros idénticos, oligómeros que comprenden monómeros diferentes del mismo tipo, o heterooligómeros que comprenden diferentes tipos de monómeros, en el que cada tipo de monómero pueden ser idénticos o diferentes.

[0081] Particionamiento: Proceso por el cual las moléculas, o complejos que comprenden tales moléculas unidas a un oligonucleótido identificador, están unidos preferentemente a una molécula diana y se separan de las moléculas o complejos que comprenden tales moléculas unidas a un oligonucleótido identificador, que no tienen una afinidad por -y en consecuencia, no está obligado a -tales moléculas diana. El particionamiento puede lograrse por varios métodos cooocidos en la técnica. El único requisito es un medio para separar moléculas unidas a una molécula diana a partir de moléculas no unidas a las moléculas diana en las mismas condiciones. La elección del método de partición dependerá de las propiedades de la diana y de la molécula sintetizada y puede hacerse de acuerdo con los principios y propiedades conocidas por persooas de experiencia ordinaria en la técnica.

[0082] Péptido: Pluralidad de residuos de aminoácidos unidos covalentemente que definen una secuencia y se unen por enlaces de amida. El término se utiliza de forma análoga con oligopéptido y polipéptido. Los aminoácidos pueden ser tanto los aminoácidos naturales como aminoácidos no naturales, incluyendo cualquier combinación de los mismos. Los aminoácidos naturales y/o no naturales se pueden vincular por enlaces peptídicos o por enlaces no peptídicos. El péptido término también abarca modificaciones post-traduccionales introducidas por reacciones químicas o catalizadas pOI" enzimas, como son conocidas en la técnica. Dichas modificaciones después de la traducción pueden ser introducidas antes de la partición, si se desea. Los aminoácidos que se describen en el presente documento estarán preferentemente en la forma-L estereoisomérica. Los análogos de aminoácidos se pueden emplear en lugar de los 20 aminoácidos de origen natural. Varios de tales análogos son conocidos, incluyendo fluorofen ilalanina, norleucina, ácido azetidina-2-carboxílico, cisteína de S-aminoetilo, triptófano 4-metilo y similares.

[0083] Pluralidad: Al menos dos.

[0084] Pollmero: moléculas caracterizadas por una secuencia de restos unidos covalentemente que comprenden cada uno un grupo funcional, incluyendo polímeros H. de acuerdo con la invención comprenden al menos dos residuos.

[0085] Entidad precursora: Entidad química que comprende además un resto precursor que se escinde o se modifica cuando la entidad química se hace reaccionar con otra entidad química

[0086] Sitio de cebado: Sitio en un oligonucleótido de visualización o un complejo bifuncional naciente al que se añade al menos una marca química o enzimáticamente o de otra forma durante la síntesis de la molécula Al menos uno se añade enzimáticamente

[0087] Grupo reactivo: Parte de un reactivo y vinculado a la entidad química de la sustancia reaccionante. Grupos reactivos complementarios puestos en contacto reactivo entre sí son capaces de formar un enlace químico que une dos parejas de unión. La reacción de reactivos que comprenden grupos reactivos complementarios resultan en la formación de un enlace químico entre los reactivos o las entidades químicas de cada reactivo

[0088] Grupo de reconocimiento: Parte de una marca y que participan en el reconocimiento de grupos de reconocimientos complementarios de por ejemplo, un oligonucleótido complementario. Grupos de reconocimiento preferidos soo bases nitrogenadas naturales y no naturales de un nucleótido natural o no natural

[0089] Recombinan: Un proceso de recombinación se recombina dos o más secuencias por un proceso, el producto de los cuales es una secuencia que comprende las secuencias de cada una de las dos o más secuencias. Cuando la participación de nucleótidos, la recombinación implica un intercambio de las secuencias de nucleótidos entre dos

o más moléculas de nucleótidos en los sitios de las secuencias de nucleótidos idénticas, o en los sitios de las secuencias de nucleótidos que no son idénticas, en cuyo caso la recombinación puede ocurrir al azar. Un tipo de la recombinación entre secuencias de nucleótidos se denomina en la técnica como intercambio de genes

[0090] Residuo: Una molécula comprende una pluralidad de restos de enlaces, en que cada residuo comprende un grupo funcional. Un polímero comprende una secuencia de restos unidos covalentemente, en el que cada residuo comprende un grupo funcional

[0091] Derivado de ríbosa: resto de ribosa que forma parte de un nucleósido capaz de íncorporarse enzímátícamente en una plantilla de la plantilla o complementar. Los ejemplos incluyen por ejemplo, derivados que distinguen el derivado de ribosa de las ribosas de ribonucleósidos naturales, incluyendo la adenosina (A), guanosina (G), uridina

(U) y citidina (C). Otros ejemplos de derivados de ribosa se describen en por ejemplo, US 5.786.461 El término abarca derivados de las desoxirribosas, y de forma análoga con la descripción mencionada anteriormente, derivados en este caso se distingue el derivado de desoxirribosa de las desoxirribosas de desoxirribonucleósidos naturales, incluyendo desoxiadenosina (dA), desoxiguanosina (dG), desoxitimidina (dT) y desoxicitidina (dC)

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[0092] Andamio: La entidad estructural que comprende uno o más grupos reactivos, preferiblemente grupos más reactivos, con el que uno o más reactivos pueden reaccionar. Un ~andamio" o ~andamio de núcleo" es una molécula que por lo general no incluye entidades químicas, como se describe en el presente documento, sino que puede incluir entidades químicas internas, tales como átomos que forman parte de uno de los anillos centrales. Una molécula comprende un andamio y al menos una entidad quimica. Los ejemplos no limitantes de un andamio incluyen cualquier estructura cíclica o no ciclica, tal como, pero no limitado a, los descritos en el presente documento. En algunas realizaciones de la invención, un andamio es la pcorción de una molécula que carece de una

: o más entidades químicas. Los compuestos de la invención incluyen los que comprenden un andamio y una o más entidades químicas. un andamio presenta preferiblemente propiedades de los compuestos principales deseables, incluyendo, por ejemplo, una baja complejidad molecular (bajo número de donantes de enlaces de hidrógeno y aceptores, bajo número de enlaces rota bies, y bajo peso molecular), y baja hidrofobicidad. Debido a que un andamio es pequeño, un experto ordinario en la técnica puede desarrollar más o elaborar el núcleo en un candidato de plomo

: o de drogas mediante la modificación del núcleo para tener características de drogas deseables, incluyendo, por ejemplo, mediante el cumplimiento de la regla Lipinski de cinco. propiedades de núcleo preferidos incluyen propiedades de plomo y son conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica y se describen en Teague, S.J., et al., Agnew. Chem. Int. Ed. 38: 3743-3748, 1999; Oprea, T.!., et al., J. Chem. Inf. Compul. Sci. 41:1308-1315, 2001 ; Y Hann, M.M. et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41:. 856-864, 2001 Por lo tanto, los andamios están diseñados para que una mayor complejidad y peso se puedan añadir durante el desarrollo y la construcción de la molécula en un candidato de plomo, mientras que se mantienen las propiedades generales.

[0093] Enlazador escindible selectivamente: Enlazadores selectivamente escindibles no son escindibles bajo condiciones en las que se escinden los enlazadores escindibles.

[0094). El reconocimiento específico: La interacción específica de, por ejemplo un nucleótido de una marca con preferiblemente un nucleótido predeterminado de un anticuerpo anti-etiqueta constituye un reconocimiento específico. Un reconocimiento específico se produce cuando la afinidad de un grupo de reconocimiento de la marca de nucleótidos para un anticuerpo anti-etiqueta de resultados de los grupos de reconocimiento de nucleótidos en la formación de predominantemente sólo un tipo de parejas de unión correspondiente. Simple incorporación de desajuste no excluye un reconocimiento especifico de parejas de unión correspondientes

[0095] Subunidad: Monómero de una marca, tal como por ejemplo un nucleótido.

[0096] Soporte: miembro sólido o semi-sólido al que por ejemplo, las etiquetas se pueden unir. Ejemplos de soportes incluyen superficies planares incluyendo obleas de silicio así como perlas

[0097] Etiqueta: Parte de un oligonucleótido identificador. Una marca es una cadena de nucleótidos consecutivos capaces de identificar un reactivo particular, haber reaccionado durante el método de sintetizar la molécula a la que está vinculado el oligonucleótido identificador. Una marca puede ser un elemento de un identificador, tal como un oligonucleótido identificador, comprende uno o más grupo(s) de reconocimiento capaz de reconocer uno o más grupo(s) de reconocimiento predeterminado(s) complementario(s). El reconocimiento puede ser generado por ylo resultar en la formación de un enlace covalente o un enlace no covalente entre pares de grupos de reconocimiento capaces de interactuar con el otro correspondiente. Los grupos de reconocimiento pueden ser nucleobases en una hebra de nucleótidos consecutivos, tales como un oligonucleótido

[0098] Complementación de etiqueta: Poner en contacto una marca con una marca complementaria (anti-etiqueta) predeterminada que comprende grupo(s) de reconocimiento capaz de reconocer los grupos(s) de reconocimiento de la marca. La hibridación de oligonucleótidos complementarios (anti-etiquetas) representa un ejemplo de una complementaci6n marca. La complementaci6n se produce cuando una marca se pone en contacto reactivo con una marca predeterminada, complementaria capaz de reconocer el grupo de reconocimiento de la marca. Cuando la marca y la marca complementaria (anti-etiqueta) comprende los nucle6tidos, los conjuntos predeterminados de nucleótidos son capaces de complementar entre sí por medio de enlaces de hidrógeno formados entre los restos de bases de las etiquetas y las anti-etiquelas capaces de hibridarse.

[0099] Molécula diana: Cualquier compuesto de interés para el que se desea una molécula con plantilla en forma de un ligando. Una molécula diana puede ser una proteína, proteína de fusión, péptido, enzima, ácido nucleico, proteína de unión a ácido nudeico, carbohidrato, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, ligando de receptor, componente de la membrana celular, antigeno, anticuerpo, virus, componente de virus, sustrato, metabolito, análogo de estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, sustancia controlada, colorante, nutriente, factor de crecimiento, toxina, lipido, glicolipido, etc., sin limitación

[0100] Variante: Molécula que exhibe un cierto grado de identidad u homología -ya sea físicamente o funcionalmente -a un término molécula. "Hidrido" predeterminado denota un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidridos pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un grupo de radical metileno (-CH2-).

[0101] Cuando se usa el término "alquilo", solo o dentro de otros términos tales como Mhaloalquilo" y

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~alquilsulfonilo~, abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales de alquilo preferidos son radicales de ~alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como los radicales de alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limilan a, los siguientes que se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH312, -CH(CH3) (CH2CH3), -CH(CH2CH312, -C(CH3)3, C(CH2CH3P, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C (CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C (CH3h, -CH2CH2C (CH2CH3h, -CH(CH3) CH2CH(CH3h, -CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3)2, -CH(CH2CH3) CH(CH3) CH(CH3) (CHzCH3), y otros. Cuando está sustituido, el "alquilo" o "alquilo inferior" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolyl

[0102] El termino "alquenilo~ abarca radicales lineales o ramificados que tienen doble enlace por lo menos un carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, tal como de dos a aproximadamente doce átomos de carbono, por ejemplo de dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. radicales de alquilo preferidos son radicales de "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen etenilo, n-propenilo, butenilo, y similares. Cuando está sustituido, el "alquenilo~ o ~alquenilo inferior" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.

[0103] El termino "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo~ abarca radicales en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se define anteriormente. Específicamente se comprende monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener ya sea un yodo, bromo, cloro o átomo de flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. ~Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen preferiblemente 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, chlorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptaftuoropropilo, difluoroclorometilo, dicloroetano roftuorometilo,

difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El ~haloalquilo" o "haloalquilo inferior~ puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente. Cuando está sustituido adicionalmente, el "haloalquilo" o "haloalquilo inferior" puede comprender además uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, fosfonilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbonilo, y liolilo

[0104] El termino "hidroxialquilo" abarca radicales de alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales de hidmxialquilo pueden ser radicales de ~hidmxialquilo inferior~ que tienen preferiblemente de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo. El ~hidroxialqui lo" o "hidroxialquilo inferior" puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente. Cuando está sustituido adicionalmente, el ~hidroxialquilo~ o "hidroxialquilo inferior" puede comprender además uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en amina primaria, cloruro de carboxi, ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo

[0105] Los términos ~alcoxi~ y "alcoxialquilo" comprenden restos lineales o ramificados que contienen oxi teniendo cada uno porciones de alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como el radical metoxi. Los radicales alcoxi pueden ser radicales ~alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El termino ~alcoxialquilo~ tambien abarca radicales de alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Radicales de alcoxialquilo pueden ser radicales de "alcoxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o dos radicales alcoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxibutilo y metoxipropilo. El alquilo en dicho ~alcoxialquilo~ puede estar sustituido con uno o más de hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitm, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Cuando por ejemplo, el ~alcoxilo~ por encima o "alcoxialquilo~ se sustituye con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, "haloalcoxi~ o se proporcionan radicales de "haloalcoxialquilo" Ejemplos de tales radicales incluyen f1uorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, triftuoroetoxi, ftuoroetoxi y fluoropropoxi.

[0106] El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbociclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos juntos de una manera colgante o pueden estar condensados. Cuando está sustituido, "arilo~ puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano,

isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo y tiolilo. Los ejemplos de "arilo" incluyen radicales aromáticos tales como fenilo, pentafiuoñenil0, naflil0, telrahidronaftil0, indano y bifenil0

[0107] El término "heterocíclico" abarca radicales en forma de anillo saturado, parcialmente saturado que contiene heteroátomo, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno que contiene un heteroátomo insaturado. Cuando está sustituido, "heterocíclico" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen por ejemplo grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno {por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]: grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, mOffolinilo, etc.]; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol

[0108] El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos insaturados. Cuando está sustituido, "heteroarilo" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en amina hidroxi, amina primaria, secundaria, cloruro de carboxi, ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfon ilo, sulfam ilo, carbonilo, y tiolilo. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales de "heteroarilo", incluyen, por ejemplo de grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazol ilo 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1 ,2,3triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterociclico insaturado condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nilrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazol ilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1,5-b] piridazinilo, etc.], etc.; insaturado de grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc., grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc., grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2,5-oxadiazolilo, etc.], etc., grupo heterocíclico insaturado condensado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]: grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2, 5-tiadiazolilo, etc.], etc.: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotadiazolilo, etc.] y similares. El término "heteroarilo" o "radical heterocíclico insaturado" también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales biciclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares Dicho "grupo heterocíclico" puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo, generando dicha sustitución un "heteroarilo" sustituido, opcionalmente, un "heteroarilo" sustituido fusionado con un radical "arilo" que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el "arilo" está sustituido como se describe aquí anteriormente. Radicales heterociclicos preferidos incluyen radicales de cinco a diez miembros fusionados o no fusionados. Los ejemplos más preferidos o radicales de heteroarilo incluyen benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotrienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo.

[0109] El término "sulfonilo", utilizado solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente rad ica les divalentes -SOz

[0110] "Alquilsulfon ilo" abarca radicales de alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el alquilo puede estar sustituido como se define como anteriormente. Radicales de alquilsulfonilo pueden ser radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo

[0111] El término "arilsulfonilo" abarca radicales de arilo como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo sustituidos, unidos a un radical sulfonilo. Ejemplos de tales radicales incluyen fenilsulfonilo.

[0112] Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", ya sea solo o se utiliza con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquilo-N-arilaminosulfonilo", denota un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-S02NH2).

[0113] Los términos "N-alquilaminosulfonilo" y "N,N-dialquilaminosulfonilo" denotan radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo, radicales de alquilo opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente en este documento. radicales aquilaminosulfonilo pueden ser radicales de "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales

alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metilo-N-etilaminosulfon ilo.

[0114] Los términos "N-arilaminosulfon ilo" y "N-alquilo-N-arilaminosulfonilo" denotan radicales de sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo, opcionalmente sustituido arilo y{o radicales de alquilo como se describe aqui anteriormente. Radicales N-alquilo-N-arilaminosulfonilo pueden ser radicales "inferior N-alquilo-N-arilsulfonilo" que tienen radicales de alquilo de uno a seis átomos de carbono Ejemplos de tales radicales aminosulfon ilo N-alquilo-N-arilo inferior incluyen N-metilo-fenilaminosulfonilo y N-etilofen ila m inosulfoni lo.

[0115] Los términos "carboxi" o "carboxilo", utilizado solo o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denotan COzH

[0116] El término "carboxialquilo" o "alcanoilo" abarca radicales que tienen un radical carboxi como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo como se ha descrito anteriormente en este documento. Cuando está sustituido, el "alquilo" o "alquilo inferior" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo

[0117] Ejemplos de radicales "carboxialquilo" incluyen formilo, acetilo, propionilo (propanoilo), butanoílo (butirilo), isobutanoilo (isobutirilo), valerilo (pentanoílo), isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo o similares.

[0118] El término "carbonilo", ya se use solo o con otros términos, tales como "alquilcarbonilo", denota -(C=O)-.

[0119] El término "alquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo Radicales de alquilo-carbonilo pueden ser radicales de "alquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Cuando está sustituido, el "alquilo" o "alquilo inferior" del "alquilcarbonilo" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, cloruro de carboxi, ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, y tiolilo

[0120] El término "alquilcarbonilalquilo", indica un radical alquilo sustituido con un "alquilcarbonilo" radical como se describe aquí anteriormente Tanto el alquilo como el alquilcarbonilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente

[0121] El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" abarca radicales alcoxi que tienen preferiblemente de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de éster de "alcoxicarbonilo inferior" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos.

[0122] El término "alcoxicarbonilalquilo" abarca radicales que tienen "alcoxicarbonilo", como se define anteriormente sustituido con un radical alquilo opcionalmente sustituido Radicales de alcoxicarbonilalquilo pueden ser "alcoxicarbonilalqu ilo inferior" que tienen radicales inferiores alcoxicarbonilo como se define anteriormente unido a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales de alcoxicarbonilalquilo inferior incluyen metoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarboniletilo y metoxicarboniletilo

[0123] El término "aminocarbonilo" cuando se usa por sí mismo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo, "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquilo-Narilaminocarbonilo", "N-alquilo-N-hidroxiamillOcarbonilo" y "N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", denota un grupo amida de la fórmula -C(=O)NH2

[0124] Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales de aminocarbonilo que han sido sustituidos con uno radical de alquilo y dos radicales con alquilo, respectivamente. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente. "Alquilaminocarbonilo inferior" comprende radicales de alquilo inferior como se ha descrito anteriormente unido a un radical aminocarbonilo

[0125] Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquilo-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales de aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un alquilo y un radical arilo, en el que dichos radicales pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente

[0126] El término "aminocarbonilalquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con radicales aminocarbonilo opcionalmente sustituidos

[0127] El término "N-cicloalquilaminocarbonilo" denota radicales aminocarbonilo que se han substituido con al menos un cicloalquilo opcionalmente sustituido radica l. "Cicloalquilaminocarbonilo más bajo" comprende radicales de cicloalquilo inferior de tres a siete átomos de carbono, unidos a un radical aminocarbonilo

[0128] El término "aminoalquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con uno o más radicales de amino. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos además por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.

[0129] El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo opcionalmente sustituido.

[0130] El término "amidino" indica un grupo -C(=NH)-NH2 radical.

[0131] El término "cianoamidino" indica un grupo -C(::N-CN)-NH2 radical

[0132] El término "heterocicloalquilo" abarca radicales de alquilo heterociclicos sustituidos. Los radicales de alquilo pueden por si mismos ser sustituidos por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amino primario, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Radicales de alquilo heterocíclioo pueden ser radicales de "heterocicloalquilo inferior" que tienen preferiblemente de uno a seis átomos de carbono y un radical heterociclico Los ejemplos incluyen radicales tales como pirrolidinilmetilo, pirid ilmetilo y tienilmetilo

[0133] El término "aralquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con arilo. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amino primario, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbonilo y tiolilo. Radicales de aralquilo pueden ser radicales de "aralquilo inferior" que tienen radicales de arilo unidos a radicales de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo, trifen ilmetilo, feniletilo y difeniloetilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.

[0134] El término "cícloalquilo" abarca radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo pueden ser radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El "cicloalquilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, cloruro de carboxi, acido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfa milo, carbonilo, y tiolilo

[0135] El término "cicloalquenilo" abarca radicales cíclicos insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono. El "cicloalquenilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiol ilo. Los ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohepten ilo, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente

[0136] El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-). El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aqui anteriormente

[0137] El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente -S(=O)-. El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente

[0138] El término "aminoalquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con radicales amino. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos además por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Radicales de aminoalquilo pueden ser "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo y aminobutil0 que puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente como se describe anteriormente.

[0139] El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con al menos un radical alquilo. Los radicales alquilaminoalquilo pueden ser "alquilaminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono unidos a un radical aminoalquilo inferior como se ha descrito anteriormente El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente.

[0140] Los términos "N-alquila mino" y "N,N-dialquilamino" denotan grupos amino que se han sustituido con un radical de alquilo y dos radicales con alquilo, respectivamente. El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente. Radicales de alquilamino pueden ser radicales de "alquilamino inferior" que tienen uno

o dos radicales de alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un atomo de nitrógeno. "Alquilamino"

adecuado puede ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino

o similares

[0141] El término ~arilamino~ se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales ~arilamino~ pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radica l. Sustituciones pueden incluir uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, cianato isolio-, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.

[0142] El término ~aralquilamino~ denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo, tales como N-bencilamino. Los radicales ~aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radica l. Las sustituciones pueden incluir uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfooilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.

[0143] Los términos "N-alquilo-N-arilamino" y ~N-aralquilo-N-alquilamino" indican grupos amino que se han sustituido con un aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, a un grupo amino. El aralquilo y/o alquilo y/o radicales arilo pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente.

[0144] Los términos "N-arilaminoalquilo" y ~N-aralquilaminoalquilo" denotan grupos amino que se han sustituido con radicales de arilo o un radical aralquilo, respectivamente, y que tienen el grupo de amino unido a un radical alquilo. Radicales de aralquilo y/o alquilo y/o arilo pueden estar sustituidos como se describe aqui anteriormente. Radicales de arilaminoalquilo pueden ser "arilaminoalquilo inferior" que tienen el radical arilamino unido a uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenilo-N-metilaminometilo.

[0145] Los términos ~N-alquilo-N-arilaminoalquilo", y "N-aralquilo-N-alquilamillOalquilo" significan grupos alquilo-Naralquilamino N-alquilo-N-arilamino y, respectivamente, y que tienen el grupo de amino unido a radicales alquilo que pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente

[0146J El término ~acilo" , utilizado solo, o dentro de un término tal como Hacilamino~, indica un rad ica l proporcionado por el residuo después de la eliminación de hidroxilo de un ácido orgánico

[0147] El término "acilamino~ abarca un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un "acilamino~ radical es acetilamino o acetamido (CH3C(=O)-NH-), donde la amina puede estar adicionalmente sustituida coo alquilo, arilo o aralquilo, en el que dichos alquilo, arilo o aralquilo pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente

[0148] El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. El arilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio

[0149] El término "aralquiltio· abarca radicales aralquilo tal como se describe anteriormente, unido a un átomo de azufre diva lente. Los radicales aralquilo pueden estar sustituidos adicionalmente como se describe en el presente documento anteriormente. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio

[0150] El término "ariloxi" abarca radicales arilo, como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno El arilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.

[0151] El término ~aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El aralquilo puede ser sustituido como se describe en este documento anteriormente. Radicales aralcox:i pueden ser "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo unidos a un radical alcoxi inferior como se describe anteriormente

[0152] El término "haloaralquilo" abarca radicales arilo como se define anteriormente unido a radicales haloalquilo El arilo puede estar sustituido adicionalmente como se describe en el presente documento anteriormente.

[0153] El término "carboxihaloalquilo" abarca radicales carboxialquilo como se definió anteriormente que tienen radicales halo unidos a la porción de alquilo. La porción alquilo puede estar sustituido adicionalmente como se describe en el presente documento anteriormente.

[0154] El término "alkoxicarbonilohaloalquil" abarca radicales alcoxicarbonilo como se definió anteriormente sustituidos en un radical haloalquilo. El radical haloalquilo puede estar adicionalmente sustituido por uno O más de hídroxí, amíno, carboxí, cloruro de ácido, cloruro de sulfonílo, sulfonato, nitro, cíano, ísotíocíanato, fosfonílo, sulfonílo, sulfamilo, carbon ilo, y tiolilo.

[0155] El término "aminocarbonilohaloalquilo" abarca radicales aminocarbonilo como se define anteriormente sustituido en un radical sustituido opcionalmente en el que el alquilo está sustituido por uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano haloalquilo, isotiocianato, fosfooilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo

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[0156] El término "alquilaminocarbon ilhaloalquilo" abarca radicales alqu ilaminocarbonilo como se define anteriormente sustituido en un radical haloalquilo opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente

[0157] El término "alcoxicarbonilocyanoalquenilo" abarca radicales alcoxicarbon ilo como se han definido anteriormente, y un radical ciano, ambos sustituidos en un radical de alquenilo opcionalmente sustituido

[0158] El término "carboxialquilaminocarbonilo" abarca radicales aminocarbon ilo sustituidos con radicales carboxialquilo, como se define anleriOfmente. El carboxialqu ilo puede estar sustituido adicionalmente. Las sustituciones pueden incluir uno o más de hidroxi, amino, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tio1i10

[0159] El término "aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo" abarca radicales de aminocarbonilo sustituidos coo radicales alcoxicarbonilo sustituidos con arilo, como se definió anteriormente.

[0160] El término "cicloalquilalquilo" abarca radicales cicloalquilo que tienen de tres a diez átomos de carbono unidos a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente. Radicales cicloalquilalquilo pueden ser radicales "cicloalqu ilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales de alquilo inferior como se definió anteriormente. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclohexiletilo.

[0161] El término "aralquenilo" abarca radicales arilo unidos a radicales alquenilo que tienen de dos a diez átomos de carbono, tales como fenilobutenilo, y feniletenilo o estirilo opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfon ilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbon ilo, y liolilo.

Breve descripción de las Figuras

[0162)

Figura 1. Un proceso de adición de marca empleando vinculación de sólo etiquetas de hebra superior. (a) El complejo binfunctional inicial. (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. (h) Las antietiquetas individuales Ax a Ox. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas B, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y la anti-etiqueta cognada para la etiqueta siguiente, por ejemplo una etiqueta B en contacto con una etiqueta anti B y un etiqueta anti C

Figura 2. Un posible tipo de diseño de la marca. (a) El complejo bifuncional inicial que contiene un sitio de reacción química, un resto enlazador, y una región de etiqueta (etiqueta enlazadora). (b) Etiquetas A, S, C, y O que contienen una región de marca y una región saliente. (e) La etiqueta anti A que contiene una región de la etiqueta anti-enlazadora y una región etiqueta anti A (d) Etiquetas anti Ax, Bx, Cx, y Dx que cootienen una región anti-voladizo y una región anti-etiqueta.

Figura 3. Una etiqueta de proceso de adición que emplea la vinculación de las etiquetas de hebra superior solamente y utilizando no colindante antietiquetas, es decir, el anti-etiquetas se separan unos de otros. (a) El complejo binfunctional inicial. (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. (h) Las antietiquetas Ax a Dx individuales. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas B, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y la anti-etiqueta cognada para la marca siguiente, por ejemplo una etiqueta B en contacta con una etiqueta anti B y una etiqueta anti C.

Figura 4. Diferentes diseños posibles del complejo bifuncional inicial. (a) un solo sitio de reacción química se une a una sola etiqueta enlazadora a través de un enlazador no ramificado. (b) un número (n) de los sitios de reacción química están unidos a una sola etiqueta enlazadora a traves de un engarce ramificado. (c) un sitio de reacción química individual está unido a un número (n) de etiquetas de engarce a través de un engarce ramificado. (d) un número (n) de los sitios de reacción química están unidos a un número (n) de etiquetas de engarce a través de un engarce ramificado.

Figura 5. Un proceso de adición de etiqueta empleando vinculación de etiquetas de hebra superior. (a) El complejo binfunctional inicial. (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. (h) Las antietiquetas Ax a Dx individuales. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas B, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y anti-etiqueta cognada para la etiqueta anterior (comparar con la Figura 1), por ejemplo una etiqueta B en contacto coo una etiqueta anti B y una etiqueta anti A

Figura 6. Un proceso de adición de etiqueta empleando vinculación de etiquetas de hebra superior y la eliminación de anti-etiquetas después de cada ciclo de adición de etiquetas. (a) El complejo binfunctional inicial (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas S, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y anti-etiqueta cognada para la siguiente etiqueta, por ejemplo una etiqueta S en contacto con una etiqueta anti S y una etiqueta anti C.

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Figura 7. El proceso de extensión del cebador. (A) Un cebador de extensión se hibrida con la hebra de marca única que contiene las etiquetas. (b) Extensión de los resultados de cebadores en una marca de doble cadena

Figura 8. Ejemplos de reacciones químicas utilizando una amina como un sitio de reacción química.

Figura 9 Ejemplos de reacciones químicas utilizando un ácido como un sitio de reacción química

Figura 10. Ejemplos de reacciones químicas utilizando un aldehído o una cetona como un sitio de reacción química.

Figura 11 Ejemplos de reacciones químicas utilizando Wittig o sustratos de la reacción de Homer-WadsworthEmmons.

Figura 12 Los ejemplos de reacciones químicas que generan un dinucleófilo

Figura 13. Ejemplos de reacciones monofuncionales frente a multifuncionales. (a) reacción monofuncional. (b) reacción bifuncional que genera una molécula heterocíclica

Figura 14. Ejemplos de electrófilos bifuncionales.

Figure 15 Ejemplos de reacciones químicas de 1,2-dielectrófilos

Figura 16. Ejemplos de reacciones químicas de 1,3-dielectrófilos.

Figura 17. Ejemplos de transformaciones de bloques de construcción (reactivos) en heterociclos.

Figura 18. Ejemplos de estructuras heterocíclicas generados utilizando reacciones bifuncionales.

Figura 19 Ejemplos de reacciones qulmicas que generan estructuras bicíclicas (1)

Figura 20. Ejemplos de reacciones quimicas que generan estructuras bicíclicas (11).

Figura 21 Ejemplos de matriz de reacción química que ilustran cómo bloques de construcción (reactivos) (filas y columnas) se pueden combinar para formar estructuras cíclicas

Figuras 22-23. Las Figuras sirven para ilustrar la formación de estructuras de moléculasfproducto formadas por el proceso. Las Figuras representan ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la invención En la Figura 22, se ilustran los pasos siguientes·

Paso l.: P.ej. ligación enzimática de una etiqueta de oligonucleótido al oligonucleótido de visualización. Paso ii.: P.ej. reaccionar un reactivo con el sitio de reacción química en la formación de uno o más enlaces covalentes Paso iii.: Grupos reactivos pueden estar opcionalmente transformados en otros grupos reactivos, tales como por ejemplo, pero no limitado a la desprotección de un grupo reactivo en otro grupo reactivo, por ejemplo desprotección de un grupo de protección amino, con lo cual se formará una amina reactiva, por ejemplo desprotección de un éster, por lo que se formará un ácido carboxilico reactivo, por ejemplo oxidación de un 1 ,2-diol utilizando peryodato, mediante el cual un aldehído reactivo se formará Paso iv .. opcionalmente se repite el paso iii., se repite opcionalmente pasos i. y ii. Opcionalmente, se lleva a cabo más repetición del paso iv y otros pasos de acuerdo con y como se describe y reivindica por la presente invención

Figura 23. Las sustancias reaccionantes pueden hacerse reaccionar antes de las reacciones (paso ii) con el sitio de reacción química (etapa iii). Figura 24 La Figura sirve para ilustrar reactantes ejemplares que comprenden una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos. La invención no se limita al uso de los reactivos que se muestran. Los reactantes pueden además ser protegidos mediante el uso de uno o más grupos. Reactantes de protección dentro de un grupo que comprende uno o más grupos reactivos idénticos pueden comprender diferentes entidades quimicas, que pueden ser enfocadas alrededor de estructuras de núcleo específicas o que pueden ser diversas (diferentes) o el grupo puede comprender una combinación de entidades químicas enfocadas y diversas Sustancias reaccionantes en diferentes grupos de grupos reactivos se pueden centrar alrededor de las estructuras de núcleo específicas o pueden ser diversas (diferentes) o los grupos pueden comprender una combinación de entidades quimicas enfocadas y diversas

Figuras 25-36. Círculos con un número dentro, denota reactivos. Las figuras sirven para ilustrar diversas estructuras de productos formados por el uso de reactivos de varias maneras

Líneas subrayadas (espesas) marcan una estructura de producto formado por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y una estructura de producto formada por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y uno o más sitios de reacción química. La estructura del producto no necesita comprender átomos (unión covalente directa de dos reactivos). La estructura del producto también puede comprender uno o más enlaces y uno o más átomos. La estructura del producto puede ser cíclica o lineal o ramificada o combinaciones de los mismos. La estructura del producto se puede por ejemplo comprender también ejemplos de estructura del producto como se describe en otra parte en esta invención. Estructuras de productos representados por lineas gruesas pueden ser iguales o diferentes.

Figuras 37-50. En algunas figuras una estructura de producto de pirimidina se usa como un ejemplo para una estructura química heteroaromática por ejemplo, una azina, tales como por ejemplo, una piridina, una pirimidina, una pirazina, una piridazina, una purina y, por ejemplo benzo y variantes de azolo. Ejemplos de estructura del producto de azina también se ejemplifican en esta invención en otro lugar. Definiciones utilizadas'

CRS: Sitio reactivo químico Entidades químicas se denotanfilustran por grupos R, que pueden tener números tales como R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10. Las entidades químicas también se pueden mostrar como un círculo con un grupo R en el interior. Tales círculos pueden representar opcionalmente una estructura cíclica, por ejemplo, R1 puede ser una estructura cíclica tal como por ejemplo un ácido diamino ciclico, por ejemplo pero no limitado al producto tras el uso de ácido piperidina 2-ácido carboxílico como reactivo, en el cual dos grupos amino pueden reaccionar con electrófilos similares o diferentes, tales como por ejemplo la reacción con aldehídos en condiciones de aminación reductora para formar una amina alquilada, por ejemplo reacción con un cloruro de sulfon ilo para formar sulfonamidas, por ejemplo acilacián por reacción con ácidos carboxilicos bajo por ejemplo EDC/NHS o condiciones de acoplamiento OMTMM para formar carboxamidas, por ejemplo la reacción con haloazinas para formar aminoazinas, y el ácido carboxilico de diaminoácido puede someterse a una reacción de acilación para formar una amida. Aunque se ha ilustrado por los círculos, la estructura de columnafnúcleofandamio puede de hecho ser cíclico o no cíclico, incluyendo estructuras ramificadas, lineales, cíclicas o una combinación de las mismas Los grupos ami no pueden ser aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias. grupos amida pueden ser amidas primarias, secundarias, terciarias. Cuando el círculo representa una estructura cíclica, aminas pueden ser endocíclicas o exociclicas. Het: significa una estructura de producto heterocíclico por ejemplo una azina, un azol, una purina, y otros sistemas heterocíclicos como se define en la invención en otros lugares Los anillos aromáticos con una N dentro del anillo son, por definición equivalente a He!. Estructuras de pirimidina son también equivalentes a la definición de Het y la estructura de pirimidina solamente se utiliza para ilustrar el ejemplo y no para limitar el alcance de esta invención

Figuras 37-39. La Figura describe diversas estructuras de ejemplo de productos formados mediante el uso de al menos un reactivo. En algunos ejemplos reactivos que comprenden grupos reactivos adicionales pueden reaccionar con otros reactivos para formar estructuras lineales, ramificadas, cíclicas, macrocíclicas o una combinación de las mismas o someterse a ciclación intramolecular a través de la reacción con otros grupos reactivos sobre R1 , incluidos los grupos reactivos no mostrados pero romprendidos por R'

Figuras 40--50. La figura describe diversas estructuras de productos formados por el uso de 1-5 reactivos, por ejemplo un reactivo, por ejemplo 2 reactivos, por ejemplo 3 reactivos, por ejemplo 4 reactivos, por ejemplo 5 reactivos. En algunos ejemplos reactivos que comprenden además grupos reactivos pueden reaccionar con otros reactivos para formar estructuras lineales, ramificadas, cíclicas o macrocíclicos o someterse a ciclación intramolecular a través de la reacción con otros grupos reactivos sobre grupos Rn, incluyendo grupos reactivos que no se muestran pero comprenden grupos Rn (donde n es un número entero) La invención también puede usar más de cinco reactivos, tales como seis reactivos, por ejemplo siete reactivos, por ejemplo ocho reactivos, por ejemplo nueve reactivos, por ejemplo diez reactivos. En otra realización, se utilizan 11-20 reactivos, tales como 11-15 reactivos, peor ejemplo 16-20 reactivos.

Figura 51 La Figura ilustra un miembro de una biblioteca tetrámera que consiste en moléculas bifuncionales que comprenden cada uno 4 elementos de codón de AON (etiquetas) unidos covalentemente a los fragmentos quimicos afines. Se muestra la estructura general de las moléculas bifuncionales. Cada codán 20 nUBP está separado por una región fija 10 nt y las etiquetas A-O están flanqueadas por secuencias fijas útiles para la amplificación por PCR

Figura 52. El panel A ilustra un único oligonucleótido identificador de hebra ligado a una entidad reactiva (sitio de reacción quimica). Panel B ilustra las etapas iterativas de la resta de los dúplex formados específicamente entre las anti-etiquetas suministradas y las secuencias de codón identificadOf correspondientes.

Figura 53. Ilustración de una simple marca amino-ADN cuádruple que permite la síntesis y la visualización de la misma molécula coclificada unida a una única marca de codificación Puede ser deseable incluir espaciamiento

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de grupos tales como unidades de polietilenglicol (PEG) en cualquier punto en el proceso de síntesis (elegido por el experimentador) para mejorar la sintesis y la visualización de la molécula sintética

Figura 54. La figura representa un esquema para la adición, por hibridación, de una molécula auxiliar enlazada covalentemente a una secuencia de ADN complementaria a la región de ADN de la molécula bifuncional de la biblioteca que es proximal a la molécula mostrada. La hibridación de un segundo cebador seguido de extensión de polimerasa y la unión producirá ADNds que presenta tanto la molécula de la bib lioteca codificada como la molécula auxiliar.

Figura 55. En un procedimiento de generación de biblioteca de división y mezcla, reacciones químicas n se llevan a cabo produciendo fragmentos químicos n ligados a etiquetas diferentes N que producen productos intermedios con una estructura común.

Figura 56. La figura ilustra un método altemativo para la purificación de los imitadores de control en la biblioteca para incluir un engarce escindible selectivo que conecta un mango para la purificación y la unidad química reactiva.

Figura 57 La Figura ilustra un método altemativo para la purificación de los imitadores de control en una biblioteca. Un enlazador selectivamente escindible que conecta un mango para la purificación y la unidad química reactiva está incluida. La unidad reactiva (sitio) es cualquier grupo reactivo adecuado, por ejemplo, pero no limitado a, un amino, tiol, ácido carboxílico o grupo aldehído. El resto de oligonucleótido es opcional, pero proporciona un excelente mango para análisis del peso molecular utilizando MS. El enlazador escindible (opcionalmente) es selectivamente escindible por cualquier medio tal como por ejemplo por medios enzimáticos, químicos o métodos fotoescindibles La purificación (opcional) puede ser cualquier unidad capaz de ser recuperada selectivamente.

Figura 58. La Figura ilustra las químicas de reacción ejemplares aplicables a la presente invención.

Descripción de la invención

[0163] Los métodos y productos relacionados con la presente invención se describen adicionalmente con más detalle en este documento a continuación. Los ejemplos que demuestran la utilidad de la presente invención no se deben interpretar como una limitación del alcance de la protección conferida por las reivindicaciones de patente

Nucleótidos

[0164] Una marca comprende unidades de reconocimiento, es decir, unidades que pueden ser reconocidas por los grupos de reconocimiento. Las unidades de reconocimiento que componen una marca posee información a fin de identificar un reactivo que ha participado en la síntesis de la molécula. Generalmente, se prefiere que la marca comprende o consiste en una secuencia de nucleótidos.

(0165) Etiquetas individuales se pueden distinguir entre sí por ejemplo por una diferencia en únicamente una posición de un solo nucleótido, tal como una deleción, una inserción o una mutación. Sin embargo, para facilitar un proceso de descodificación subsiguiente es en general deseable tener dos o más diferencias en la secuencia de nucleótidos de cualquiera de las dos etiquetas

[0166] En el caso de reaccionarse dos o más reactivos con el sitio reactivo químico, las etiquetas del oligonucl8Ótido identificador pueden estar separadas por una región constante o una región de unión. Una función de la región de unión puede establecer una plataforma en la que una enzima, tal como la polimerasa o ligasa puede reconocerse como sustrato. Dependiendo de la molécula formada, el oligonudeótido identificador puede comprender además etiquetas, tales como 2, 3, 4, 5, o más etiquetas Cada una de las otras etiquetas pueden ser separadas por una región de unión adecuada.

[0167] Todo o al menos una mayoría de las etiquetas del oligonucleótido identificador se pueden separar de una etiqueta vecina pOI" una secuencia de unión. La región de unión puede tener cualquier número adecuado de nucleótidos, por ejemplo, 1 a 20. La región de unión, si está presente, puede servir varios propósitos además de servir como un sustrato para una enzima. En una configuración de la invención, la región de unión identifica la posición de la etiqueta. Por lo general, la región de unión aguas arriba o aguas abajo de una etiqueta comprende información que permite la determinación de la posición de la etiqueta. En otra configuración, las regiones de unión han alternando secuencias, lo que permite la adición de reactivos a partir de dos reservas en la formación de la biblioteca. Además, la región de unión puede ajustar la temperatura de hibridación a un nivel deseado.

[0168] Una región de unión con alta afinidad puede ser proporcionada por una o más nucleobases que forman tres enlaces de hidrógeno a una nucleobase cognada. Ejemplos de nucleobases que tienen esta propiedad son guanina y citosina. Alternativamente, o además, la región de unión puede someterse a modificación del esqueleto. Varias modificaciones del esqueleto proporcionan una mayor afinidad, tales como la sustitución de 2'-O-metilo del resto de

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ribosa, ácidos nucleicos peptídicos (PNA), y cielación O-metileno de 2'-4' del resto de ribosa, también denominado LNA (ácido nucleico cerrado)

[0169] El oligonucle6tido identificador puede comprender opcionalmente además regiones flanqueantes alrededor de la etiqueta. La región flanqueante puede englobar un grupo de señal, tal como un flourofor o un grupo activo de radio para permitir la detección de la presencia o ausencia de un complejo o la región flanqueante puede comprender una etiqueta que puede detectarse, tal como biotina. Cuando el identificador comprende un resto de biotina, el identificador puede ser fácilmente recuperado.

[0170] Las regiones flanqueantes también pueden servir como sitios de cebado para reacciones de amplificación, tales como PCR. Normalmente, el último ciclo en la formación del complejo bifuncional incluye la incorpOfación de un sitio de cebado. Una región del complejo bifuncional cerca a la molécula, tal como una secuencia de ácido nueleico entre la molécula y la etiqueta que codifica para la molécula de soporte, se utiliza generalmente para otro sitio de cebado, permitiendo de este modo la amplificación pOf PCR de la región codificante del complejo bifuncional

[0171] Aparte de una combinación de los nueleótidos que codifican la identidad de la sustancia reaccionante, una etiqueta puede comprender otros nucleótidos, tales como una secuencia de enmarcar. La secuencia de encuadre puede servir varios propósitos, tales como actuar como una región de recocido adicional para anti-etiquetas ylo como una secuencia informativa del punto en el tiempo de la historia de síntesis de la molécula que se está sintetizando

[0172] En ciertas realizaciones, una etiqueta codifica para varios reactivos diferentes. En un paso de identificación posterior, la estructura de la molécula puede deducirse aprovechando el conocimiento de las diferentes quimicas de unión, impedimento estérico, desprotección de grupos de protección ortogonales, etc. En otra realización, la misma etiqueta es utilizada para un grupo de reactivos que tienen una propiedad común, tal como una naturaleza lipófila, peso molecular, o una cierta quimica de unión, etc. En una realización adicional, cada etiqueta es única, es decir, una combinación similar de nucleótidos no identifica otro reactante. Los mismos o diferentes métodos de síntesis pueden emplear el mismo o diferente tipo de etiquetas como se describe aquí anteriormente.

[0173] En algunas realizaciones puede ser ventajoso utilizar varias etiquetas diferentes para el mismo reactivo. En consecuencia, dos o más etiquetas que identifican el mismo reactivo pueden llevar opcionalmente más información relacionada con por ejemplo diferentes condiciones de reacción

[0174] El oligonucleótido identificador del complejo bifuncional final comprende todas las etiquetas necesarias para la identificación de la molécula correspondiente. Toda o parte de la secuencia de cada etiqueta se utiliza para descifrar la estructura de los reactivos que han participado en la formación de la molécula, es decir, el producto de reacción

[0175] El orden de las etiquetas también se puede utilizar para determinar el orden de incorporación de los reactivos. Esto puede ser de particular interés por ejemplo, cuando se forma un polímero lineal, debido a que la secuencia exacta del polímero se puede determinar mediante la decodificación de la secuencia de codificación. Por lo general, para facilitar el paso de decodificación, las etiquetas comprenderán además una región constante o una región de unión junto con la secuencia de etiqueta de identificación de un reactivo dado. La región constante puede contener información acerca de la posición de la sustancia reaccionante en una vía de síntesis que resulta en la sintesis de la molécula

[0176] El oligonucleótido identificador del complejo bifuncional es en un aspecto preferido de la invención amplificable. La capacidad de ser amplificada permite el uso de una baja cantidad de complejo bifuncional durante un proceso de selección. En una realización, la etiqueta es una secuencia de nucleótidos que se pueden amplificar utilizando técnicas estándar como la PCR. Cuando dos o más etiquetas están presentes en un oligonueleótido identificador lineal, dicho oligonucleótido comprende generalmente una cierta estructura de cadena principal, a fin de permitir una enzima para reconocer el oligonueleótido como sustrato. Como ejemplo la estructura del hueso de espalda puede ser AON o ARN.

[0177] El sitio de cebado de un complejo bifuncional naciente es capaz de recibir una etiqueta Cuando la etiqueta comprende una secuencia de polinueleótidos, el sitio de cebado comprende generalmente un grupo 3'-OH o 5'fosfato, o derivados funcionales de estos grupos. Las enzimas que pueden utilizarse para la adición enzimática de una etiqueta al sitio de cebado incluyen una enzima seleccionada entre la polimerasa, ligasa, y recombinasa, y una combinación de estas enzimas. En algunas realizaciones, se prefiere una enzima que comprende actividad de ligasa

[0178] El oligonucleótido de visualización proporcionado en el paso i) del procedimiento anteriormente citado debe ser lo suficientemente largo para permitir la hibridación de un anticuerpo anti-etiqueta, c.f. paso iv). Una longitud deseable del oligonueleótido de visualización es de alrededor de 3 nuele6tidos consecutivos a aproximadamente 25 nueleótidos consecutivos, aunque también se pueden proporcionar oligonueleótidos de visualización más largos. En consecuencia, el oligonucle6tido de visualización tiene preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucleótidos

65 El0192717

consecutivos, por ejemplo de 10 a 20 nucleótidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, por ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, por ejemplo 11 nucleólidos, tal como 12 nucleótidos, pOf ejemplo 13 nucleótidos, tales como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos.

[0179] Asimismo, cada etiqueta debe ser lo suficientemente larga para permitir la hibridación de una o dos antietiqueta(s), c.f. el paso iii). Una longitud deseable de una etiqueta es de aproximadamente 3 nucleótidos consecutivos a aproximadamente 25 nucleótidos consecutivos, aunque también se pueden proporcionar etiquetas más largas. De acuerdo con ello, las etiquetas tienen preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucleótidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, por ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, pOf ejemplo 11 nucleótidos, tal como 12 nucleótidos, por ejemplo, 13 nucleótidos, tal como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos.

[0180] Asimismo, cada anti-etiqueta debe ser lo suficientemente larga para permitir la hibridación de una o dos etiqueta(s) a la misma, c.f. el paso iv). Una longitud deseable de un anticuerpo anti-etiqueta es de aproximadamente 3 nucleótidos consecutivos a aproximadamente 25 nucleótidos consecutivos, aunque también se pueden proporcionar anti-etiquetas más largas. En consecuencia, las anti-etiquetas tienen preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucleótidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, pOf ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, por ejemplo 11 nucleótidos, tal como 12 nucleótidos, pOf ejemplo, 13 nucleótidos, tal como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos.

[0181] Todos o algunos de los nucleótidos de una etiqueta, o una anti-etiqueta, pueden estar involucrados en la identificación de un reactivo correspondiente. En otras palabras, la decodificación de un oligonucleótido identificador se puede realizar mediante la determinación de la secuencia de la totalidad o sólo una parte del oligonucleótido identificador.

[0182] En algunas realizaciones de la invención, cada etiqueta y cada anti-etiqueta constituye lo que se refiere a

menudo como un "codón" y un "anti-codón", respectivamente. Estos términos se utilizan a menudo en la técnica anterior a pesar de que los métodos emplean la tecnología de split-n-mix y reacciones no con plantilla. En algunas realizaciones, cada etiqueta y cada anti-etiqueta comprende uno o más "codón(es)" o anti-codÓfl(es)", respectivamente, que identifica el reactivo correspondiente implicado en la síntesis de una molécula

[0183] Los voladizos de hebra sencilla resultantes de la hibridación de las etiquetas y anti-etiquetas pueden ser de cualquier longitud adecuada, siempre que el voladizo permite la hibridaciÓfl de una etiqueta o una anti-etiqueta al voladizo, pasos c.f. vi) y xii). Una longitud deseable para un voladizo es de aproximadamente 3 nucleótidos consecutivos a aproximadamente 25 nucleótidos consecutivos, aunque voladizos más largos también pueden preverse. En consecuencia, los voladizos tienen preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucle6tidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, por ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, por ejemplo 11 nucle6tidos, tal como 12 nucleótidos, por ejemplo 13 nucleótidos, tales como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos

[0184] El oligonucleótido identificador resultante de la ligadura de la etiqueta puede incluir o excluir el oligonucleótido de visualización y preferiblemente tiene una longitud de 6 a aproximadamente 300 nucleótidos consecutivos, por ejemplo de 6 a aproximadamente 250 nucleótidos consecutivos, tales como de 6 a aproximadamente 200 nucleótidos consecutivos, por ejemplo de 6 a aproximadamente 150 nucleótidos consecutivos, tales como de 6 a 100, por ejemplo de 6 a 80, tales como de 6 a 60, tal como de 6 a 40, por ejemplo de 6 a 30, tal como de 6 a 20, tal como de 6 a 15, por ejemplo de 6 a 10, tal como de 6 a 8, tal como 6, por ejemplo de 7 a 100, tal a partir del 7 a 80, por ejemplo de 7 a 60, tal como a partir de 7 a 40, por ejemplo de 7 a 30, tal como de 7 a 20, por ejemplo de 7 a 15, tal como de 7 a 10, tal como de 7 a 8, por ejemplo 7, por ejemplo 8-100, como a partir del 8 a 80, por ejemplo de 8 a 60, tal como de 8 a 40, por ejemplo de 8 a 30, tal como de 8 a 20, por ejemplo de 8 a 15, tal como de 8 a 10, tal como 8, por ejemplo 9, por ejemplo de 10 a 100, tal como de 10 a 80, por ejemplo de 10 a 60, tal como de 10 a 40, por ejemplo de lOa 30, tal como de lOa 20, por ejemplo de lOa 15, tal como de lOa 12, tal como 10, por ejemplo de 12 a 100, tal como de 12 a 80, por ejemplo de 12 a 60, tal como de 12 a 40, por ejemplo de 12 a 30, tal como de 12 a 20, por ejemplo del12 a115, tal como de 14 a 100, tal como de 14 a 80, por ejemplo de 14 a 60, tal como de 14 a 40, por ejemplo de 14 a 30, tal como de 14 a 20, por ejemplo del 14 al 16, como a partir del16 a 100, tal a partir del 16 a 80, por ejemplo de 16 a 60, tal a partir del 16 a 40, por ejemplo de 16 a 30, tal como de 16 a 20, tal a partir del 18 a 100, tal como de 18 a 80, por ejemplo de 18 a 60, tal como de 18 a 40, por ejemplo de 18 en 30, tal como de 18 a 20, por ejemplo de 20 a 100, tal como de 20 a 80, por ejemplo de 20 a 60, tal como de 20 a 40, por ejemplo de 20 a 30, tal como de 20 a 25, por ejemplo de 22 a 100, tal como de 22 a 80, por ejemplo de 22 a 60, tal como de 22 a 40, por ejemplo de 22 a 30, tal como de 22 a 25, por ejemplo de 25 a 100, tal como de 25 a 80, por ejemplo de 25 a 60, tal como de 25 a 40, por ejemplo de 25 a 30, tal como de 30 alOa, por ejemplo de 30 a 80, tal como de 30 a 60, por ejemplo de 30 a 40, por ejemplo a partir del 30 a 35, por ejemplo de 35 a 100, tal como de 35 a 80, por ejemplo de 35 a 60, tal como de 35 a 40, por ejemplo de 40 alOa, tal como de 40 a 80, por ejemplo de 40 a 60, tal

como del 40 al 50, por ejemplo de 40 a 45, tal como de 45 a 100, por ejemplo de 45 a 80, tal como de 45 a 60, por ejemplo de 45 a 50, tal como de 50 a 100, por ejemplo de 50 a 80, tal como desde 50 a 60, por ejemplo de 50 AS5, tal como de 60 a 100, por ejemplo de 60 a 80, tal como del 60 al 70, por ejemplo de 70 a 100, tal como de 70 a 90, por ejemplo de 70 a 80, tal como de 80 a 100, por ejemplo de 80 a 90, tal como de 90 a 100 nucleótidos

5 consecutivos

[0185] La longitud del oligonucleótido identificador dependerá de la longitud de las etiquetas individuales, así como en el número de etiquetas ligadas. En algunas realizaciones de la invención, se prefiere que el oligonucleótido identificador se una a un soporte sólido o semi-sólido.

[0186] El oligonucleátido identificador comprende preferiblemente una cadena de nucleótidos consecutivos que comprende de 2 a 10 etiquetas, por ejemplo de 3 a 10 etiquetas, tales como de 4 a 10 etiquetas, por ejemplo de 5 a 10 etiquetas, tales como de 6 a 10 etiquetas, por ejemplo de 7 a 10 etiquetas, tales como de 8 a 10 etiquetas, por ejemplo de 2 a 9 etiquetas, tales como de 2 a 8 etiquetas, por ejemplo de 2 a 7 etiquetas, tales como de 2 a 6 15 etiquetas, por ejemplo a partir de 2 a 51as etiquetas, tales como de 2 a 4 las etiquetas, por ejemplo 2 o 3 etiquetas, tales como de 3 a 9 etiquetas, tales como de 3 a 8 etiquetas, por ejemplo de 3 a 7 etiquetas, tales como del 3 a 6 etiquetas, por ejemplo de 3 a 5 etiquetas, tales como de 3 a 4 etiquetas, por ejemplo de 4 a 9 etiquetas, tales como de 4 a 8 etiquetas, por ejemplo de 4 a 7 etiquetas, tales como de 4 a 6 etiquetas, por ejemplo de 4 a 5 etiquetas, tales como de 5 a 9 etiquetas, tales como de 5 a 8 etiquetas, por ejemplo de 5 a 7 etiquetas, tales como 5 o 6

20 etiquetas, por ejemplo 2,3,4 o 5 etiquetas, tales como 6, 7 u 8 etiquetas, por ejemplo 9 o 10 etiquetas

[0187] Los oligonucleótidos de visualización y/o las etiquetas empleadas en los métodos de la presente invención en una forma de realización preferentemente comprenden o constan de nucleótidos seleccionados del grupo que consiste de ácidos desoxirribonucleicos (ADN), ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos nucleicos peptidicos (PNA)

25 esencialmente, ácidos nucleicos bloqueados (LNA), y secuencias morfolinas, incluyendo cualquier análogo o derivado del mismo

[0188J En otra realización, el oligonucleótido de visualización y/o las etiquetas empleadas en los métodos de la presente invención preferiblemente comprenden o consisten en los nucleótidos seleccionados del grupo que

30 consiste en ADN, ARN, PNA, LNA Y la secuencia morfolina, incluyendo cualquier análogo o derivado del mismo esencialmente y las anti-etiquetas comprenden preferiblemente o consisten esencialmente en nucleótidos seleccionados del grupo que consiste en ADN, ARN, PNA, LNA Y secuencias de morfolinos, incluyendo cualquier análogo o derivado del mismo

35 [0189] Los ácidos nucleicos útiles en conexión con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácidos nucleicos que pueden ser unidos entre sí en una secuencia de nucleótidos, es decir, un oligonucleótido. Sin embargo, ácidos nucleicos, en una realización y con el fin de evitar la ligadura de anti-etiquetas, c.f. paso xiv) y xv), el extremo situado de anti-etiquetas no contiene un grupo reactivo, tal como un grupo reactivo 5'-P o 3'-OH, capaz de ser unido por ejemplo, una enzima que comprende actividad ligasa. El sitio de cebado del oligonucleótido de

40 visualización comprende preferiblemente un grupo fosfato 5' o 3'-OH, o derivados funcionales de tales grupos, capaces de estar vinculados por una enzima que comprende actividad ligasa

[0190] Cada monómero de nucleótidos se compone normalmente de dos partes, a saber, un resto de nucleobase y un esqueleto. El hueso puede en algunos casos ser subdividido en un resto de azúcar y un ligador intemucleosídico. 45 El resto de nucleobase se puede seleccionar entre nucleobases de origen natural, asi como nucleobases de origen no natural. Así, ~nucleobase~ incluye no sólo hetero-ciclos de purina y pirimidina conocidos, sino también análogos heterociclicos y tautómeros de los mismos. Ejemplos ilustrativos de nucleobases son adenina, guanina, timina, citosina, uracilo, purina, xantina, diaminopurina, B-oxo-N6-metiloadenina, 7-deazaxantina, 7-deazaguanina, N4,N4_ etanocitosina, N6,N6_etano_2,6-diamino-purina, 5-metilcitosina, 5-(C:J.-C6)-alquinilocitosina, 5-f1uorouracilo, 5

50 bromouracilo, pseudoisocitosina, 2-hidroxi-5-metil0-4-triazolopiridina, isocitosina, isoguanina, inosina y nucleobases ~no naturales~ que se describen en la patente estadounidense N° 5.432.272

[0191] El término "nucleobase" se destina a cubrir estos ejemplos, así como análogos y tautómeros de los mismos. Nucleobases especialmente interesantes son adenina, guanina, timina, citosina, 5-metilcitosina y uracilo, que se 55 consideran como las nucleobases de origen natural Ejemplos de pares específicos adecuados de nucleobases se muestran a continuación:

Pares de base naturales

R=H: uraeilO R R=CH,: Tlrnlna Citosln.

5 N'l, O~N. CoIum....

~ I ,

":e"

o

10 " , " ~

COlumna

Menina

Guanina

Pares de base sintéticos

Columna

O ~ N

1" ;rT,r

20 N "N y~ /.1. O

"f ' NI1t Columna

Bases de purina sintética que se aparejan con pirimidinas naturales

NH,

he;

~ N

Columna

R=H: Uradlo R R=CH3: Tlmlna Citoslna

o~:-c."m" o o ..,. --(""l

~i: N.........N-Columna

h 1'" 11

'\ ",, O

~ N"""NI-\¡, Columna

7-deaza adenlna 50 7«jeaza guanina

[0192] Los ejemplos adecuados de unidades de cadena principal se muestran a continuación (B denola una 55 nudeobase)

b1--o-1 b~ bt¡;j

~

N r-<oll

o-~-o' R o-p-o'

o-r-o' o-too

t RNA

ADN Oxl·LNA Tlo·lNA Amioo-I.NA R _11•.cUj

15 b~

c¡

o-~-s'

Fosfonloato

~ ~o I~ B ~B

25 0-1-0 \., 'N~Y~ 1'\112 " o-¡~\ C~SA PNAl '·AP 11. A MorloIlno

b'fl b~ b~

N ~

o-~-o' ~ o-too' o-roo'

o-r-"""

Boranolosfatos TN'A

J'-fosIOfCImidalo

2'-( 3'hidroxl)propUo

(0193) El resto de azúcar de la cadena principal es adecuadamente una pentosa, pero puede ser la parte apropiada

de un PNA o un anillo de seis miembros. Los ejemplos adecuados de posibles pentosas incluyen ribosa, 2'·

desoxirribosa, 2'-O-metilo-ribosa, 2'·harina-ribosa y 2'-4'-O-metilen-ribosa (LNA). Adecuadamente, la nucleobase

45 está unida a la posición l' de la entidad pentosa

[0194] Un enlazador internucleosídico conecta el extremo 3' del monómero anterior a un extremo 5' de un

monómem posterior cuando el resto de azúcar del esqueleto es una pentosa, como ribasa o 2-desoxirribosa. El

enlace intemucleosidico puede ser la vinculación de fospodiester de origen natural o un derivado del mismo.

Ejemplos de tales derivados induyen fosforotioato, metilfosfonato, fosforamidato, fosfotriéster, y fosfoditioato

Además, el engarce intemucleosídico puede ser cualquiera de un número de enlazadores que no contienen fósforo

conocidos en la técnica.

[0195] MonÓlTIeros de ácidos nucleicos preferidos incluyen nucleósidos que se producen naturalmente que forman

55 parte del ADN, así como la familia de ARN conectado a través de enlaces de fosfooiéster Los miembros de la familia de ADN induyen desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxitimidina y desoxicitidina. Los miembros de la familia de ARN induyen adenosina, guanosina, uridina, citidina, e inosina

[0196] Está dentro de la habilidad de la persona experta en la técnica construir el diseño deseado de un oligonudeótido. Cuando se desea una temperatura de hibridación específica que es un procedimiento estándar para sugerir composiciones apropiadas de monómeros de ácido nudeico y la longitud del mismo. La construcción de un diseño adecuado puede ser asistido por software, como Vector NTI Suite o en la base de datos pública en la dirección de Intemet http://'NW'N.nwfsc.noaa.govfprotocolsfoligoTM-calc.html. Las condiciones que permiten la hibridación de dos oligonud eótidos están influenciadas por una serie de factores induyendo la temperatura, 65 concentración de sal, tipo de tampón, y la acidez. Está dentro de las capacidades de la persona experta en la técnica para seleccionar condiciones apropiadas para garantizar que la puesta en contacto entre dos

oligonucleótidos se lleva a cabo en condiciones de hibridación. La temperatura a la que dos oligonucleótidos monocatenarios forman un dúplex se conoce como la temperatura de hibridación o la temperatura de fusión La curva de fusión no suele ser aguda que indica que el recocido se produce durante un intervalo de temperatura

[0197] Los oligonucleótidos en forma de etiquetas, anti-etiquetas y oligonucleótidos de visualización pueden ser sintetizados por una variedad de químicas como es bien conocido. Para la síntesis de un oligonucleótido sobre un sustrato en la dirección de 3' a 5', se requiere un extremo hidroxi libre que puede ser convenientemente bloqueado y desbloqueado como sea necesario. Un grupo de bloqueo terminal hidroxi preferido es un éter de dimexotitritilo (DMT). Terminos de DMT bloqueados se desbloquearon primero, tal como por tratamiento con ácido dicloroacético al 3% en diclorometano (DCM) como es bien conocido para la síntesis de oligonucleótidos, para formar un extremo hidroxi libre

[0198] Los nucleótidos en forma de precursor para la adición a un extremo hidroxi libre en la dirección de 3' a 5' requiere un resto de fosforamidato que tiene una cadena lateral de aminodiisopropilo en el extremo 3' de un nucleótido. Además, el hidroxi libre de la fosforamidato se bloquea con un éster de cianoetilo (OCNET), y el extremo 5' se bloquea con un éter de DMT. La adición de un nucleótido de fosforamidato bloqueado con 5' DMT, 3' OCNET a un hidroxilo libre requiere tetrazol en acetonitrilo seguido de oxidación con yodo y nivelación de hidroxilos sin reaccionar con anhídrido acético, como es bien conocido para la síntesis de oligonucleótidos. El producto resultante contiene un residuo de nucleótido añadido con un término 5' bloqueado por DMT, listo para el desbloqueo y la adición de un nucleótido bloqueado posterior como antes

[0199] Para la síntesis de un o1igOflucleótido en la dirección de 5' a 3', se requiere un extremo hidroxi libre en el enlazador como antes. Sin embargo, el nucleótido bloqueado que se añade tiene las quimicas de bloqueo invertidas en sus extremos 5' y 3' para facilitar la adición en la orientación opuesta. Un nucleótido con un hidroxilo en 3' y 5' éter DMT libre es bloqueado primero en el extremo 3' hidroxi por reacción con TBS-CI en imidazol para formar un éster de TBS en el término 3' A continuación, el término 5' bloqueado por DMT se desbloquea con DCA en DCM como antes para formar un término hidroxi 5' libre. El reactivo (N,N-diisopropilamino) (cianoetilo) cloruro fosfonamídico que tiene un grupo de aminodiisopropilo y un éster OCNET se reacciona en tetrahidrofurano (THF) con el nucleótido desbloqueado 5' para formar el grupo de fosfonamidato bloqueado por aminodiisopropilo, OCNET en el extremo 5'. A continuación, el éster TBS 3' se elimina con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en DCM para formar un nucleótido con el término S' bloqueado por fosfonamidato y un término 3' hidroxi libre. La reacción de la base con DMT-CI añade un grupo de bloqueo de éter de DMT de extremo hidroxi 3'

[0200] La adición de nucleótido fosfonamidado bloqueado por 3' DMT, 5' OCNET a un sustrato de enlazador que tiene un extremo hidroxi libre procede entonces usando la reacción tetrazol anterior, como es bien conocido por polimerización de oligonucleótido. El producto resultante contiene un residuo de nucleótido añadido con un término 3' bloqueado por DMT, listo para el desbloqueo con DCA en DCM y la adición de un nucleótido bloqueado posterior como antes

[0201] La parte identificador de oligonucleótido de un complejo bifuncional se forma por adición de una etiqueta o más de una etiqueta a un sitio de cebado y/o a una etiqueta añadida previamente usando una o más enzimas tales como enzimas que poseen actividad ligasa. Cuando una o más etiqueta(s) están unidas a una etiqueta que se añadió a un complejo bifuncional naciente en una ronda de síntesis anterior, la adición puede producir un oligonucleótido identificador lineal o ramificado. Preferiblemente, al menos una etiqueta del identificador está unido al sitio de cebado ylo a otra etiqueta por una reacción enzimáticamente catalizada, tal como una ligadura. Además la etiqueta puede en principio ser fijada mediante medios químicos o enzimáticos. En una realización, todas las etiquetas están unidas mediante una reacción catalizada enzimáticamente

[0202] La parte de oligonucleótido identificador del complejo bifuncional es preferiblemente amplificable. Esto significa que las etiquetas forman una secuencia de nuc1eótidos capaces de ser amplificada por ejemplo, utilizando una reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

[0203] Las etiquetas pueden ser "únicas" para un solo reactivo predeterminado, o una etiqueta dada puede en principio codificar para varios reactivos diferentes, en cuyo caso la estructura de la molécula sintetizada puede opcionalmente ser deducida para tener en cuenta factores tales como diferentes químicas de unión, impedimento estérico y desprotección de grupos de protección ortogonales. También es posible usar las mismas o similares etiquetas para un grupo de reactivos que tiene al menos una propiedad en común , como por ejemplo la naturaleza lipáfila, peso molecular y quimica de fijación

[0204] En una realización, dos o más etiquetas que identifican el mismo reactivo comprenden además información relacionada con diferentes condiciones de reacción usadas para la reacción de dicho reactivo. Etiquetas individuales se pueden distinguir entre si por sólo un único nucleótido, o por dos o más nucleótidos. Por ejemplo, cuando la etiqueta o la longitud de anti-etiqueta es de 5 nucleótidos, existen más de 100 combinaciones de nucleótidos en las que dos o más diferencias aparecen entre dos etiquetas.

Codificación múltiple

ss

E1 0192717

[0205] En una realización, la codificación múltiple implica que dos o más etiquetas se proporcionan en el identificador antes o después de a una reacción entre el sitio reactivo quimico y dos o más reactivos. Codificación múltiple tiene varias ventajas, tales como permitir una gama más amplia de reacciones posibles, como muchos compuestos sólo pueden ser la síntesis de una (o más) reacciones de tres componentes porque un intermedio entre el primer reactivo y el sitio reactivo quimico no es estable. otras ventajas se refieren al uso de disolventes orgánicos y la disponibilidad de dos o más reactivos en ciertas realizaciones

[0206] Así, en un cierto aspecto de la invención, se refiere a un método para obtener un complejo bifuncional que comprende una parte de molécula y un oligonucleótido identificador, en donde la molécula se obtiene por reacción de un sitio reactivo químico con dos o más reactivos y el oligonucleótido identificador comprende la etiqueta de identificación de los reactivos

[0207] En un cierto aspecto de la invención, un primer reactivo forma un producto intermedio tras la reacción con el sitio químico reactivo y un segundo reactivo reacciona con el producto intermedio para obtener la molécula o un precursor del mismo. En otro aspecto de la invención, dos o más reactivos reaccionan entre sí para formar un producto intermedio y el sitio reactivo químico reacciona con este producto intermedio para obtener la molécula o un precursor del mismo. El producto intermedio se puede obtener haciendo reaccionar los dos o más reactivos por separado y luego en una reacción de etapa posterior del producto intermedio con el sitio reactivo químico. La reacción de los reactivos en un paso distinto prevé la posibilidad de utilizar las condiciones que no resistirían las etiquetas. Asi, en caso de que el oligonucleótido identificador comprende ácidos nucleicos, la reacción entre el reactivo puede l1evarse a cabo en condiciones que de otro modo degradan el ácido nucleico

[0208] Las reacciones se pueden l1evar a cabo de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación. El esquema muestra un ejemplo en el que se proporcionan las etiquetas de identificación para dos reactivos y el sitio reactivo químico (andamio) unido al sitio de reacción química en compartimentos separados. Los compartimentos están dispuestos en una matriz, tal como una placa de microtitulación, lo que permite cualquier combinación de los diferentes agentes acilantes y los diferentes agentes alquilantes.

Situación inicial·

[0209)

:S::"Agentes aCll antes: A B e ...

1 , ,: Ellquetax1 1·X Ellquetax12·): Ellquetaxl3·X ...

Ellq uetax2 1·X: Etiquelax22·X Etia uetax23-X ...

Ellquatak31-X: Ellquetax32-X Ellquetax33-X ...

...
...
...
...: . ..

X denota un sitio de reacción química, tal como un andamio

[0210] Los dos reactivos se hacen reaccionar ya sea por separado entre si en cualquier combinación o posteriormente se añaden a cada compartimiento de acuerdo con las etiquetas del oligonucleótido identificador o puede añadirse en cualquier orden para cada compartimiento para permitir una reacción directa de los reactivos El esquema siguiente muestra el resultado de la reacción

Placa de productos

[0211]

::s::lA Agentes acirante s: B e ...

1 , ,: EIfq'!8tul l.XAl Elktuetax1 2·X81 El!Quetaxl J..XCI ...

ElIQuetu2 1·XA2: ElIQuetu22-X82 EIIQ...etax2J..XC2 ...

Elfquetax31·XA3: Eliaue1aX32·X83 EfQuetax3J..XC3 ..,

..,
..,
..,
..,
..,

[0212] Ya que un ejemplo XA2 denota molécula XA2 en su estado final, es decir, totalmente ensamblado a partir de

fragmentos X, A Y 2.

[0213] El oligonucleótido identificador que comprende las dos o más etiquetas que identifican los reactivos, puede ser en principio preparado de cualquier manera adecuada, ya sea antes o después de la reacción. En una realización de la invención, cada uno de los oligonucleótidos identificadores son sintetizados por quimica de fosforamidita estándar. En otro aspecto las etiquetas son pre-preparada y montada en el final de oligonucleótido identificador por ligación química o enzimática.

[0214] Existen varias posibilidades para la ligación química. Los ejemplos adecuados incluyen:

a) un primer extremo oligonucleótido comprende un grupo 3'-OH, y el segundo extremo oligonucleótido comprende un grupo 5'-fosfor-2-imidazol. Cuando reaccionan, se forma un enlace fosfodiéster internucleósido. b) un primer extremo oligonucleótido que comprende un grupo fosfoimidazolide, en el extremo 3', y un segundo oligonucleótido que comprende un grupo de fosfoimidazolida en el extremo 5' Cuando se reaccionan juntos, se forma un enlace intemucleosídico fosfodiéster. e) un primer extremo de oligonucleótido que comprende un grupo 3'-fosforotioato y un segundo oligonucleótido que comprende un 5'-yodo. Cuando se hacen reaccionar los dos grupos, un extremo 3'-0-P (=0) (OH)-S-5' enlace internucleosídico se forma d) un primer extremo oligonucleótido que comprende un grupo 3'-fosforotioato y un segundo oligonucleótido que comprende un tosilato 5' Cuando reaccionan, se forma un ligamiento internucleósido 3'-0 -P (= O) (OH)-S-5'.

Enzimas

[0215] El oligonucle6tido identificador de un complejo bifuncional naciente implica la adición de al menos una etiqueta a un sitio de cebado usando una o más enzimas. Otras etiquetas se pueden unir a una etiqueta anterior a fin de producir un oligonucleótido identificador lineal o ramificado. Una o más enzimas se utilizan para al menos una reacción que implica una o más etiquetas de oligonucleótido identificador. Las enzimas son en general sustrato específico, lo que implica que la adición enzimática de una etiqueta a un sitio de cebado, o a otra etiqueta, no es probable que interfiere con la sintesis de una molécula. Las enzimas pueden ser activas en ambos disolventes acuosos y orgánicos.

[0216] Mientras que al menos una etiqueta del identificador está unida al sitio de cebado o de otra etiqueta por una reacción enzimática, otras etiquetas se pueden agregar mediante medios químicos o los mismos o diferentes medios enzimáticos. En una realización, todas las etiquetas se añaden al sitio de cebado y/o entre sí usando la misma o diferentes reacciones enzimáticamente catalizadas

[0217] En una realización, la adición de una etiqueta para el sitio de cebado, o a una etiqueta de haber reaccionado con el sitio de cebado o de otra etiqueta en una ronda de sintesis anterior, puede implicar una reacción de extensión enzimática. La reacción de extensión se puede realizar por una polimerasa o una ligasa, o una combinación de los mismos. La extensión usando una polimerasa se lleva a cabo adecuadamente usando una etiqueta de hibridación a un oligonucleótido de anti-etiqueta como molde. El sustrato es por lo general una mezcla de nucleótidos trifosfatos seleccionados del grupo que comprende dATP, dGTP, dTTP, dCTP, rATP, rGTP, RTTP, rCTP, rUTP

[0218] En una realización diferente, una ligasa se utiliza para la adición de una etiqueta usando uno o más oligonucleótidos como sustratos. La ligación puede realizarse en una sola cadena o de un estado de doble hebra, dependiendo de la enzima utilizada. En general, se prefiere para ligar las etiquetas en un estado de doble cadena, es decir, oligonucleótidos de etiqueta que se ligan entre sí se mantienen juntos por un oligonucleólido que complementa (anti-etiqueta), que complementa los extremos de los dos oligonucleótidos de etiqueta a ser ligados.

[0219] Sustratos para ligasas son oligG-y polinucleótidos, ácidos nucleicos es decir, que comprenden dos o más nucleótidos. Una ligación enzimática puede llevarse a cabo de una manera de hebra sola o doble. Cuando se realiza una única ligadura de cadena, un grupo 3' OH de un primer ácido nucleico se liga a un grupo fosfato 5' de un segundo ácido nucleico. Una ligadura de doble hebra utiliza un tercer oligonucleótido que complementa una parte de extremo 3' y extremo 5' de primero y segundo ácido nucleico para ayudar en el ligamiento. En general, se prefiere llevar a cabo una ligadura de doble hebra. Sólo las etiquetas están ligadas. Anti-etiquetas no se ligan, ya que, en una realización, no comprenden un grupo reactivo, tal como un 5'-P o un 3'-OH, o variantes o derivados de los mismos, que permiten la ligación enzimática. En otra realización, anti-etiquetas no hacen tope entre sí, pero están separadas físicamente por hibridación a las partes de oligonucleótidos de etiqueta que están separados unos de otros. Esto se ilustra en la Fig. 3

[0220] En algunas realizaciones de la invención, se utiliza una combinación de polimerasa de transcripción y acoplamiento ligacional. Como un ejemplo, una brecha en un ácido nucleico de otra forma de doble cadena se puede completar por una polimerasa y una ligasa puede ligar la porción de etiqueta del producto de extensión

[0221] Los ejemplos de polimerasas adecuadas incluyen polimerasa de AON, polimerasa de ARN, transcriptasa inversa, ligasa AON, ligasa ARN, polimerasa AON Taq, polimerasa Pfu, polimerasa Vent, transcriptasa VIH-1

inversa, fragmento Klenow, o cualquier otra enzima que cata lizará la incorporación de complementar elementos tales como mono-, di-o polinucleótidos. otros tipos de polimerasas que permiten la extensión de desajuste también podrían ser utilizads, tal como por ejemplo la polimerasa ADN '1 (Washington et al, (2001) JBC 276:. 2263-2266), polimerasa ADN (Vaisman et al, (2001) JBC 276: 30.615-30.622), o cualquier otra enzima que permite la extensiórJ de pares de bases hibridadas no coincidentes

[0222] Los ejemplos adecuados de ligasas incluyen ligasa AON Taq, ligasa ADN T4, ligasa ARN T4, ligasa AON T7 y ligasa AON de E. coli. La elección de la ligasa depende, entre otras cosas, del diseño de los extremos que se unen entre sí. Por lo tanto, si los extremos son romos, ligasa ARN T4 puede ser preferible, mientras que una ligasa ADN Taq puede ser preferible para una ligadura de extremo cohesivo, es decir, una ligadura en la que un saliente en cada extremo es un complemento de la otra

Sitio de reacción quimica reactivos y grupos reactivos

[0223] El sitio de reacción química puede comprender un único grupo reactivo o dos o más grupos reactivos. En realizaciones preferidas, el sitio de reacción química comprende 3 o más grupos reactivos. La pluralidad de grupos reactivos de un sitio de reacción quimica puede =reaccionar con uno o más reactivos comprendiendo cada uno uno

o más grupos reactivos ligados a una o más entidades quimicas

[0224] Los grupos reactivos del sitio de reacción química son, en principio, no diferentes de los grupos reactivos de los reactivos complementarios capaces de reaccionar entre sí en condiciones que permitan que se produzca una reacción. Ejemplos de grupos reactivos de sitios de reacción químicos y reactivos complementarios se enumerano, por ejemplo, en la Figura 58 y en la descripción detallada de la invención en el presente documento a continuación.

[0225] Grupos reactivos de sitio de reacción química se pueden seleccionar de una variedad de grupos reactivos bien conocidos, tales como por ejemplo, grupos hidroxilo, tioles, ácidos carboxílicos opcionalmente sustituidos o activados, isocianatos, aminas, ésteres, tioésteres, y similares. Otros ejemplos no limitantes de las reacciones de grupos reactivos son, por ejemplo acoplamiento de Suzuki, acoplamiento de Heck, acoplamiento de Sonogashira, reacción de Witlig, condensaciones mediadas de alquilo litio, halogenación, desplazamientos SN2 (por ejemplo, N, 0 , S), la formación de éster, y la formación de amida, así como otras reacciones y grupos reactivos que se pueden utilizar para generar entidades químicas, tales como los presentados en el presente documento.

[0226] En general, el sitio de reacción química y reactivos capaces de reaccionar con el sitio de reacción química, es decir, reactivos complementarios, puede ser en principio cualquiera de los compuestos químicos que son complementarios, es decir los grupos reactivos de las entidades en cuestión deben ser capaces de reaccionar Típicamente, un reactivo puede tener un único grupo reactivo o más de un grupo reactivo, tal como al menos dos grupos reactivos, aunque es posible que algunos de los reactivos utilizados tendrá más de dos grupos reactivos cada uno. Este será el caso cuando se sintetizan moléculas ramificadas

[0227] El número de grupos reactivos presente en un reactivo y/o un sitio de reacción química es adecuadamente de 1 a 10, por ejemplo 1, tal como 2, por ejemplo 3, tal como 4, por ejemplo 5, tal como 6, por ejemplo 7, tal como 8, por ejemplo 9, tal como de 2 a 4, por ejemplo de 4 a 6, tal como de 6 a 8, por ejemplo de 8 a 10, tal como de 2 a 6, por ejemplo de 6 a 10, tal como de 3 a 6, por ejemplo de 6 a 9, tal como de 4 a 6, por ejemplo de 6 a 10 grupos reactivos presentes en el sitio de reacción química y/o un reactivo capaz de reaccionar con el sitio de reacción química y/o con otro reactivo

[0228] Los grupos reactivos en dos reactivos diferentes deben ser complementarios, es decir, capaces de reaccionar para formar un enlace covalente, opcionalmente con la pérdida concomitante de una entidad molecular pequeña, tal como agua, HCI, HF, y así sucesivamente

[0229] Dos grupos reactivos son complementarios si son capaces de reaccionar entre sí para formar un enlace covalente. Grupos reactivos complementarios de dos reactivos pueden reaccionar, por ejemplo, a través de la sustitución nucleófila, para formar un enlace covalente. En una realización, un miembro de un par de grupos reactivos complementarios es un grupo electrófilo y el otro miembro del par es un grupo nucleófilo. Ejemplos de grupos reactivos electr6fi1os adecuados incluyen grupos de carbonil0 reactivos, tales como grupos de cloruro de acilo, grupos éster, incluyendo ésteres de carbonilopentafluorofenilo y ésteres de succinimida, grupos cetona y grupos aldehído; grupos sulfonilo reactivos, tales como grupos cloruro de sulfonilo, y grupos fosfonilo reactivos otros grupos reactivos electrófilos incluyen grupos epóxido terminales, grupos isocianato y grupos haluro de alquilo grupos reactivos nucleófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos amino primarios y secundarios y los grupos hídroxilo y grupos carboxílo

[0230] De acuerdo con ello, los grupos reactivos electrófilos y nucleófilos complementarios incluyen cualquiera de los dos grupos que reaccionan por medio de sustitución nucleofílica bajo condiciones adecuadas para formar un enlace covalente. Una variedad de reacciones de formación de enlace adecuadas son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: John Wiley and Sons (1992)

[0231] Capítulos 10 a 16; Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parte B, Plenum (1990), Capítulos 1-11, Y Coliman et al, Principies and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, Mili Valley, Ca li (1987), capítulos 13 a 20; cada uno de los cuales se incOfpora aquí por referencia en su tota lidad

[0232] Además grupos reactivos complementarios adecuados se exponen en el presente documento a continuación

Un experto en la técnica puede determinar fácilmente otros pares de grupos reactivos que se pueden utilizar en el

presente método, tales como, pero no limitado a, grupos reactivos capaces de facilitar las reacciones ilustradas en la

Tabla 1.

[0233] En algunas realizaciones, los grupos reactivos del sitio de reacción quimica ylo el grupo reactivo de uno o

más reactivos reaccionan entre si y/o con el sitio de reacción quimica se seleccionan preferiblemente del grupo que

consiste en:

a) grupos carboxilo activados, grupos sulfonilo reactivos y grupos fosfonilo reactivos, o una combinación de los mismos, y grupos amino primarios o secundarios complementarios; grupos reactivos complementarios reaccionan en condiciones adecuadas para formar enlaces de amida, sulfonamida y/o fosfonamidato;

b) grupos epáxido y grupos amino primarios ylo secundarios complementarios; un reactivo que comprende uno o más grupos reactivos epáxido pueden reaccionar con uno o más grupos amina de un reactivo complementario bajo condiciones adecuadas para formar uno o más enlaces carbono-nitrógeno, lo que resulta por ejemplo en un alcohol beta-amino;

c) grupos aziridina y grupos amino primarios o secundarios complementarios; en condiciones adecuadas, un reactivo que comprende uno o más grupos aziridina puede reaccionar con uno o más grupos amina de un reactivo complementario para formar uno o más enlaces carbono-nitrógeno, lo que resulta por ejemplo en un 1,2diamina;

d) grupos isocianato y grupos amino primarios o secundarios complementarios, un reactivo que comprende uno o más grupos isocianato pueden reaccionar con uno o más grupos amino de un reactivo complementario bajo condiciones adecuadas para formar uno o más enlaces carbono-nitrógeno, dando como resultado por ejemplo,

un grupo urea;

e) grupos isocianato y grupos hidroxilo complementarios; un reactivo que comprende uno o más grupos isocianato puede reaccionar con un reactivo complementario comprende uno o más grupos hidroxilo en condiciones adecuadas para formar uno o más enlaces carbono-oxígeno, resultando por ejemplo, en un grupo carbamato.

f) grupos amino y grupos carbonilo complementarios; un reactivo que comprende uno o más grupos amino puede reaccionar con un reactivo complementario comprende uno o más grupos de carbonilo, tales como aldehído ylo un grupo cetona; las aminas pueden reaccionar con dichos grupos a través de aminación reductora para formar por ejemplo, un enlace carbono-nitrógeno;

g) grupos de fósforo iluro y aldehído complementarios y/o grupos cetona; Un reactivo que comprende un grupo fosforo-iluro puede reaccionar con un aldehído ylo un grupo cetona de un reactivo complementario en condiciones adecuadas para formar por ejemplo, un doble enlace carbono-carbono, resultando por ejemplo, en un alqueno;

h) Grupos reactivos complementarios pueden reaccionar a través de cicloadición para formar una estructura cíclica; un ejemplo de tales grupos complementarios reactivos son alquinos y azidas orgánicas, que pueden reaccionar bajo condiciones adecuadas para formar una estructura de anillo de triazol -condiciones adecuadas para ta les reacciones son conocidas en la técn ica e incluyen las descritas en el documento WO 03/101972 , cuyos contenidos totales se incorporan por referencia en el presente documento;

i) los grupos reactivos complementarios son grupos alquilo haluro y uno o más grupos nucleófilo, tales como, pero no limitados a, grupos nucleófilos seleccionados del grupo que consiste en grupos amino, grupos hidroxilo y grupo carboxilo; dichos grupos reaccionan en condiciones adecuadas para formar un enlace carbono-nitr6geno (haluro de alquilo más amina) o enlace de carbono oxigeno (haluro de alquilo más hidroxilo o grupo carboxilo);

j) los grupos funcionales complementarios son grupos heteroaromáticos halogenados y uno o más grupos nucleófilos, los reactivos están ligados en condiciones adecuadas por medio de sustitución nucleofílica aromática; grupos heteroaromáticos halogenados adecuados incluyen pirimidinas cloradas, triazinas y purinas, que reaccionan con nucleófilos, tales como aminas, bajo condiciones suaves en disolución acuosa

[0234] Como será evidente de lo anterior, una gran variedad de reacciones químicas se puede usar opcionalmente

para la formación de uno o más enlaces covalentes entre un reactivo y uno o más sitios de reacción química y una

gran variedad de reacciones quimicas pueden utilizarse opcionalmente para la formación de uno o más enlaces

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covalentes entre uno o más reactivos

[0235] Por lo tanto, las reacciones tales como los enumerados en March's Advanced Organic Chemistry, Organic Reactions, Organic Synthesis, libros de texto orgánicos, revistas como Revista de la Sociedad Química Americana, Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron, etc., y Carruther's Some Modern Methods of Organic Chemistry pueden ser utilizados. Las reacciones de preferencia elegidas son compatibles con ácidos nucleicos tales como AON o ARN

o son compatibles con los ácidos nucleicos modificados utilizados como molde. Reacciones útiles en la síntesis del paso 1 y paso 2 incluyen, por ejemplo, reacciones de sustitución, reacciones de formación de enlace carbonocarbono, reacciones de eliminación, reacciones de acilación y reacciones de adición. Una lista ilustrativa pero no exhaustiva de reacciones de sustitución nucleófilas alifáticas útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, las reacciones SN2, reacciones SNI, reacciones SNI, transposición alilica, la sustitución nucleófila en un carbono trigonal alifático, y la sustitución nucle6fila en un carbono vinílico. Reacciones de sustitución nucle6fila alifáticas especificas con oxígeno nucleófilo incluyen, por ejemplo, la hidrólisis de los halogenuros de alquilo, hidrólisis de dihaluros de gen, hidrólisis de 1,1,1-trihaluros, hidrólisis de ésteres de alquilo o ácidos inorgánicos, hidrólisis de cetonas diazo, hidrólisis del acetal y éteres enol, hidrólisis de los epóxidos, hidrólisis de haluros de acilo, hidrólisis de anhídridos, hidrólisis de ésteres carboxílicos, hidrólisis de amidas, alquilación con haluros de alquilo (Williamson Reaction), formación de epáxido, alquilación con ésteres inorgánicos, alquilación con compuestos diazo, deshidratación de alcoholes, transeterificación, alcoholisis de epóxidos, alquilación con sales de onio, hidroxilación de silanos, alcoholisis de haluros de acilo, alcohólisis de anhídridos, esterificación de ácidos carboxílicos, alcoholisis de ésteres carboxilicos (transesterificaciÓn), alcoholisis de amidas, alquilación de sales de ácidos carboxílicos, escisión del éter con anhidrido acético, alquilación de ácidos carboxílicos con compuestos diazo, acilación de ácidos carboxílicos con haluros de acilo; acilación de ácidos carlpoxílicos con ácidos carboxílicos, formación de sales oxonio, preparación de hidroperóxidos de árido peróxidos, preparación de ésteres inorgánicos (por ejemplo, nitritos, nitratos, sulfonatos), preparación de alcoholes a partir de ami nas, preparación árida de anhídridos mixtos orgánicos-inorgánicos.

[0236] Reacciones de sustitución nucle6fila alifática específica con nucleófilos de azufre, que tienden a ser mejores nucleófilos que sus análogos de oxígeno, incluyen, por ejemplo, ataque de SH en un carbono de alquilo para formar tioles, ataque por S en un carbono de alquilo para formar tioéteres, ataque por SH o SR en un carbono acilo, formación de formación de disulfuros" de sales de Bunte, la alquilación de sales de ácido sulfúrico, y la formación de tiocianalos de alquilo.

[0237] Reacciones de sustitución nucleófila alifática con nucleófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, la alquilación de aminas, N -ar{gamma]lación de aminas, la sustitución de un grupo hidroxi por un grupo amino, transaminación, transamidación, la alquilación de aminas con compuestos diazo, animación de epáxidos, aminación de oxetanos, aminación de aZiridinas, aminación de alcanos, formación de isocianuros, acilación de aminas por haluros de aCilo, acilación de aminas por anhídridos, acilación de aminas de ácidos carboxílicos, acilación de aminas de ésteres de ácidos carboxílicos, acilación de aminas por amidas, acilación de ami nas por otros derivados de ácido, N-alquilación

o N-arilación de amidas e imidas, N-acilación de amidas e imidas, formación de aziridinas a partir de epóxidos, la formación de compuestos nitro, la formación de azidas, la formación de isocianatos y isotiocianatos, y la formaciórl de compuestos azoxi. Reacciones alifáticas de sustitución nucleofilica con nucleófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, el ataque en un carbono de alquilo, intercambio de haluro, la formaciórl de haluros de alquilo a partir de ésteres de ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos, la formación de haluros de alquilo a partir de alcoholes, la formación de haluros de alquilo a partir de los éteres, la formación de halohidrinas a partir de epáxidos, la escisión de ésteres de ácidos carboxi licos con yoduro de litio, la conversión de cetonas diazo a cetonas alfa-halógeno, la conversión de aminas a haluros, la conversión de aminas terciarias de las cianamidas (la reacción von Braun), la formación de haluros de acilo de ácidos carboxilicos, y la formación de haluros de acilo de los derivados del ácido

[0238] Reacciones alifáticas de sustitución nucleófila utilizando hidrógeno como nudeófilo incluyen, por ejemplo, la reducción de haluros de alquilo, de reducción de tosilatos, otros sulfonalos, y compuestos similares, hidrogenolisis de alcoholes, hidrogenolisis de ésteres (reacción de Barton-McCombie), hidrogenólisis de nitrilos, la sustitución de alcoxilo por hidrógeno, reducción de epáxidos, escisión reductora de ésteres de ácidos carboxílicos, reducción de un enlace CN, la desulfuración, la reducción de haluros de acilo, la reducción de ácidos carboxílicos, ésteres y anhidridos de los aldehídos, y la reducción de amidas a aldehídos

[0239] Aunque ciertos nucleófilos de carbono pueden ser demasiado nucleófilos y/o básicos para ser utilizados en ciertas realizaciones de la invención, reacciones alifáticas de sustitución nucleófila utilizando nucleófilos de carbono incluyen, por ejemplo, el acoplamiento con silanos, el acoplamiento de haluros de alquilo (la reacción de Wurtz), la reacción de haluros de alquilo y ésteres de sulfonato con reactivos organometálicos de Grupo I (lA), Y 11 (II A), la reacción de haluros de alquilo y ésteres de sulfonato con organocupratos, la reacción de haluros de alquilo y ésteres de sulfonato con otros reactivos organometálicos; acoplamiento alílico y propargílioo con un sustrato haluro, acoplamiento de reactivos organometálicos con ésteres de ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos, sulfóxidos y sulfonas, el acoplamiento de alcoholes que implican el acoplamiento de reactivos organometálicos con ésteres carboxi licos, acoplamiento de reactivos organometálicos con compuestos que contienen un enlace ester, la reacción de reactivos organometálicos con epóxidos, la reacción de compuestos organometálicos con aziridina, la alquilación en un carbono que lleva un hidrógeno activo, la alquilación de cetonas, nitrilos, y ésteres carboxílicos, alquilación de sales

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de ácido carboxílico, la alquilación en una posición alfa con respecto a un heteroátomo (alquilación de 1,3-ditianos), la alquilación de dihidro-1 ,3-oxazina (la sintesis Meyers de aldehídos, cetonas y ácidos carboxílicos), la alquilación con trialquilboranos, la alquilación en un carbono alquinilo, la preparación de nitrilos, conversión directa de haluros de alquilo a aldehídos y cetonas, la conversión de haluros de alquilo, alcoholes, o alcanos a ácidos carboxílicos y sus derivados, la conversión de haluros de acilo a cetonas con compuestos organometálicos, la conversión de los anhidridos, ésteres carboxílicos, o amidas a cetonas con compuestos organometálicos, el acoplamiento de haluros de acilo, acilación en un carbono que lleva un hidrógeno activo, acilación de ésteres de ácidos carboxílicos por ésteres de ácidos carboxilicos (la condensación de Claisen y de Dieckmann), acilación de cetonas y nitrilos con ésteres carboxílicos, acilación de sales de ácidos carboxílicos, la preparaciórJ de los cianuros de acilo, y la preparación de cetonas diazo, descarboxilación cetánica. Las reacciones que implican un ataque nucleófilo en un átomo de sulfon ilo de azufre también se pueden usar en la presente invención e incluyen, por ejemplo, la hidrólisis de derivados de ácido sulfónico (ataque por OH), formación de ésteres sulfónicos (ataque por OR), la formación de sulfonamidas (ataque por nitrógeno), la formación de haluros de sulfonilo (ataque por haluros), la reducción de cloruros de sulfonilo (ataque por hidrógeno), y la preparación de las sulfonas (ataque de carbono)

[0240] Reacciones de sustitución electr6fila aromática también se pueden utilizar en los esquemas de las etapas 1 y 2 de sintesis. Reacciones de intercambio de hidrógeno son ejemplos de reacciones de sustitución electrófila aromática que utilizan hidrógeno como el electrófilo. La sustitución electrófila aromática, las reacciones que utilizan electrófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, nitración y nitro-deshidrogenación, nitrosación de nitrosodeshidrogenación, el acoplamiento de diazonio, la introducción directa del grupo diazonio, y aminación o aminodeshidrogenación. Las reacciones de este tipo con electrófilos de azufre incluyen, por ejemplo, sulfonación, sulfodeshidrogenación, halosulfonación, halosulfo-deshidrogenación, sulfuración, y sulfonilación. Las reacciones que utilizan electrófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, halogenación, y halo-deshidrogenación. Reacciones aromáticas de sustitución electrófila con electrófilos de carbono incluyen, por ejemplo, alquilación de Friedel-Crafts, alquilación, alquilo-deshidrogenación, arilación de Friedel-Crafts (la reacción de Scoll), acilación de Friedel-Crafts, formilación con formamidas disustituidas, formilación con cianuro de zinc y HCl (reacción de Gatterman), formilación con CLOROFORMO (la reacción de Reimer-Tiemami), otras formilaciones, formilo-deshidrogenación, carboxilación con haluros de carbonilo, carboxilación con dióxido de carbono (la reacción Kolbe-Schmill), amidación con isocianatos, [Lambda]f-alquilcarbamoilo-deshidrogenación, hidroxialquilación, hidroxialquilo-deshidrogenación, ciclodehidración de aldehídos y cetonas, haloalquilación, halo-deshidrogenación, aminoalquilación, amidoalquilación, dialquilaminoalquilación, dialquilamino-deshidrogenación, tioalquilación, acilación con nitrilos (la reacción de Hoesch), cianación, y la hidrogenación ciano-de Las reacciones que utilizan electrófilos de oxigeno incluyen, por ejemplo, hidroxilación y hidroxi-deshidrogenación

[0241] Reacciones de transposición incluyen, por ejemplo, la transposición de Fries, la migración de un grupo nitro, la migración de un grupo nitroso (el reordenamiento de Fischer-Hepp), la migración de un grupo arilazo, la migración de un halógeno (el reordenamiento Orton), la migración de un grupo alquilo, etc. Otra reacción en un anillo aromático incluye la reversión de una alquilación de Friedel-Crafts, descarboxilación de aldehidos aromáticos, descarboxilación de ácidos aromáticos, la reacción Jacobsen, desoxigenación, desulfonación, hidro-desulfonación, deshalogenación, hidro-deshalogenacián, y la hidrólisis de compuestos organometálicos.

[0242] Reacciones de sustitución electrófilas alifáticas son también útiles Las reacciones que utilizan la SEI, SE2 (frente), SE2 (atrás), SEi, adición-eliminación y mecanismos cíclicos se pueden utilizar en la presente invención. Las reacciones de este tipo con hidrógeno como el grupo saliente incluyen, por ejemplo, el intercambio de hidrógeno (deuterio-de-hidrogenación, deuteriación), la migración de un doble enlace, y tautomerización ceto-eno!. Las reacciones con electrófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, halogenación de aldehídos y cetonas, halogenación de ácidos carboxilicos y haluros de acilo, y halogenación de sulfóxidos y sulfonas. Las reacciones con electrófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, el acoplamiento de diazonio alifático, nitrosación a un carbono que lleva un hidrógeno activo, la formación directa de compuestos diazo, conversión de amidas a amidas alfa-azido, aminación directa en una posición activada, y la inserción por nitrenos. Las reacciones con azufre o electrófilos de selenio incluyen, por ejemplo, sulfenilación, sulfonación, y selenilación de cetonas y ésteres carboxilicos. Las reacciones con electrófilos de carbono incluyen, por ejemplo, acilación en un carbono alifático, la conversión de aldehídos en ésteres beta-ceto o cetonas, cianación, ciano-de-hidrogenación, alquilaci6n de alcanos, la reacción enamina Stork., y la inserción de carbenos. Reacciones con electrófilos de metal incluyen, por ejemplo, la metalación con compuestos organometálicos, metal ación con metales y bases fuertes, y la conversión de enolalos de sililo éleres de enol Reacciones alifáticas de sustitución electrófila con metales como grupos salientes incluyen, por ejemplo, la sustitución de metales por hidrógeno, reacciones entre reactivos organometálicos y oxígeno, las reacciones entre reactivos organometálicos y peróxidos, la oxidación de trialquilboranos a boratos, conversión de las reactivos de Grignard a los compuestos de azufre, halo desmetalización, la conversión de compuestos organometálicos a aminas, la conversión de compuestos organometálicos acetonas, aldehidos, ésteres de ácidos carboxílicos y amidas, ciano-desmetalización, transmelalación con un metal, transmetalación con un haluro de metal, transmetalación con un compuesto organometálico, reducción de haluros de alquilo, metalodehalogenación, la sustitución de un halógeno por un metal a partir de un compuesto organometálico, descarboxilación de ácidos alifáticos, la escisión de alcóxidos, la sustitución de un grupo carboxilo por un grupo acilo, la escisión de base de ésteres de beta-ceto y beta-dicetonas, reacción del haloformo, la escisión de cetonas no enolizables, la reacción Haller-Bauer, la escisión de alcanos, decianación, e hidro-decianación Reacciones de sustitución electrofílica en el

nitrógeno incluyen, por ejemplo, la diazotación, conversión de hidrazinas a azidas, N -nitrosación, N-nitrosodeshidrogenación, la conversión de aminas a compuestos azoicos, N -halogenación, N -halo-deshidrogenación, reacciones de aminas con monóxido de carbono, y reacciones de aminas con dióxido de carbono. Reacciones de sustitución nucleófila aromáticas también se pueden usar en la presente invención. Las reacciones proceden a través del mecanismo SNAr, el mecanismo de SNI, el mecanismo de bencina, el mecanismo SRN1 , u otro mecanismo, por ejemplo, pueden ser utilizados. Reacciones de sustitución nucleófila aromáticas con nucleófilos de oxígeno incluyen, por ejemplo, hidroxi-deshalogenación, la fusión alcalina de sales de sulfonato, y el reemplazo de OR o OAr. Las reacciones con nucleófilos de azufre incluyen, por ejemplo, la sustitución por SH o SR. Las reacciones que utilizan nucleófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, sustitución por NH2, NHR, o NR2, y la sustitución de un grupo hidroxi por un grupo amino: Las reacciones con nucleófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, los halógenos de introducción. Reacciones aromáticas de sustitución nucleófila con hidrógeno como el nucleófilo incluyen, por ejemplo, la reducción de fenoles y ésteres fenólicos y éteres, y la reducción de haluros y compuestos nitro. Las reacciones con nucleófilos de carbono incluyen, por ejemplo, la reacción de Rosenmund-von Braun, el acoplamiento de compuestos organometálicos con haluros de arilo, éteres y ésteres carboxilicos, arilación en un carbono que contiene un hidrógeno activo, las conversiones de sustratos de arilo a ácidos carboxílicos, sus derivados, aldehídos y cetonas, y la reacción de Ullmann. Las reacciones con hidrógeno como el grupo saliente incluyen, por ejemplo, la alquilación, arilación, y aminación de heterociclos de nitrógeno. Las reacciones con N2 <+> como el grupo sa liente incluyen, por ejemplo, diazoniación hidroxi-de-, sustitución por grupos que contienen azufre, yodo-de-diazoniation, y la reacción Schiemann. Reacciones de transposición incluyen, por ejemplo, el reordenamiento de von Richter, el reordena miento de Sommelet-Hauser, reordena miento de hidroxilaminas de arilo, y la transposición de Smiles. Las reacciones que implican radicales libres también se pueden utilizar, aunque las reacciones de radicales libres usados en la química nucleótida de molde deben ser elegidos cuidadosamente para evitar la modificación o la escisión del molde de nucleótidos. Con esta limitación, reacciones de sustitución de radicales libres pueden ser utilizadas en la presente invención. Reacciones de sustitución de radicales libres particulares incluyen, por ejemplo, la sustitución por halógeno, la halogenación en un carbono de alquilo, halogenación alílica, halogenación bencilica, halogenación de los aldehidos, hidroxilación en un carbono alifático, hidroxilación en un carbono aromático, la oxidación de aldehídos para ácidos carboxílicos, formación de éteres cíclicos, formación de hidroperóxidos, formación de peróxidos, aciloxilación, aciloxi-de-hidrogenación, clorosulfonación, nilración de alcanos, la conversión directa de aldehídos a amidas, amidación y aminación en un carbono de alquilo, simple acoplamiento en una posición susceptible, el acoplamiento de los alquinos, arilación de compuestos aromáticos de diazonio por sales, arilación de alquenos activados por sales de diazonio (la arilación de Meerwein), arilación y alquilación de alquenos de compuestos de organopaladio (la reacción de Heck), arilación y alquilación de alquenos por compuestos de vinilestaño (la reacción de StHle), alquilación y arilación de compuestos aromáticos por peróxidos, arilación fotoquímica de compuestos aromáticos, alquilación, acilación, y carbalcoxilado de heterociclos de nitrógeno. Reacciones particulares en las que N2 <+> es el grupo saliente incluyen, por ejemplo, sustitución del grupo diazonio por hidrógeno, sustitución del grupo diazonio por cloro o bromo, diazoniation nitro-de-, sustitución del grupo diazonio por azufre que contienen grupos, dimerización de arilo con sales de diazonio, la metilación de sales de diazonio, vinilación de sales de diazonio, arilación de sales de diazonio, y la conversión de sales de diazonio a aldehídos, cetonas o ácidos carboxílicos. Reacciones de radicales libres de sustitución con metales como grupos salientes incluyen, por ejemplo, el acoplamiento de reactivos de Grignard, el acoplamiento de boranos, y el acoplamiento de otros reactivos organometálicos. La reacción con halógeno como grupo saliente están incluidos. Otras reacciones de sustitución de radicales libres con diversos grupos salientes incluyen, por ejemplo, la desulfuración con niquel Raney, conversión de sulfuros a compuestos de organolitio, la dimerización de descarboxilasa (la reacción de Kolbe), la reacciÓn de Hunsdiecker, alilación descarboxilativa, y descarbonilación de aldehídos y haluros de acilo

[0243] Las reacciones que implican adiciones a múltiples enlaces carbono-carbono también se utilizan en los esquemas de los pasos 1 y 2 de síntesis. Cualquier mecanismo se puede usar en la reacción de adición, incluyendo, por ejemplo, la adición electrofílica, adición nucleófila, adición de radicales libres, y los mecanismos cíclicos. Las reacciones que implican adiciones a sistemas conjugados tambiérJ se pueden utilizar. La adición a los anillos de ciclopropano también pueden ser utilizados. Reacciones particulares incluyen, por ejemplo, la isomerización, la adición de haluros de hidrógeno, la hidrataciÓn de enlaces dobles, la hidratación de enlaces triples, la adición de alcoholes, la adición de ácidos carboxílicos, la adición de H2S y tioles, la adición de amoniaco y aminas, la adición de amidas, adición de ácido hidrazoico, la hidrogenación de enlaces dobles y triples, otra reducción de los enlaces dobles y triples, reducción de los enlaces dobles y triples de los sistemas conjugados, hidrogenación de anillos aromáticos, escisión reductora de ciclopropanos, hidroboración, otras hidrometalaciones, adición de alcanos, adición de alquenos ylo alquinos a alquenos ylo alquinos (por ejemplo, reacciones pi--cación de ciclación, adición de hidroalquenilo), reacciones eno, la reacción de Michael, adición de compuestos organometálicos a dobles y triples enlaces no conjugados con carbonilos, la adición de dos grupos alquilo a un alquino, 1,4-adición de compuestos organometálicos a dobles enlaces activados, la adición de boranos a dobles enlaces activados, la adición de hidruros de estaño y de mercurio a dobles enlaces activados, acilación de dobles enlaces activados y de enlaces triples, adición de alcoholes, aminas, ésteres de ácidos carboxílicos, aldehídos, etc., carbonilación de enlaces dobles y triples, hidrocarboxilación, hidroformilación, adición de aldehídos, adición de HCN, la adición de silanos, la adición de radicales, radical de cidización, halogenación de enlaces dobles y triples (adición de halógeno, halógeno), halolactonización, halolactamización, adición de ácidos y hipohalitos hipohalosos (adición de halógeno, oxígeno), la adición de compuestos de azufre (adición de halógeno, azufre), adición de halógeno y un grupo de amino (adiciÓn

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de halógeno, nitrógeno), adición de NOX y N02X (adición de halógeno, nitrógeno), adición de XN3 (adición de halógeno, nitrógeno), adición de haluros de alquilo (adición de halógeno, de carbono), adición de haluros de acilo (adición de halógeno, de carbono), hidroxilación (adición de oxígeno, el oxígeno) (por ejemplo, reacción de dihidroxilación asimétrica con OS04), dihidroxilación de anillos aromáticos, epoxidación (adición de oxígeno, el oxígeno) (por ejemplo, epoxidación asimétrica de Sharpless), fotooxidación de dienos (adición de oxigeno, el oxígeno), hidroxisulfeniloación (adición de oxigeno, azufre), oxiaminación (adición de oxigeno, nitrógeno), diaminación (adición de nitrógeno, nitrógeno), formación de aziridinas (adición de nitrógeno), amino-sulferilación (adición de nitrógeno, azufre), acilaciloxilación y acilamidación (adición de oxigeno, carbono o nitrógeno, carbono), adición 1,3-dipolar; (adición de oxígeno, nitrógeno, carbono), reacción de Diels-Alder, reacción de heteroátomo Diels-Alder, todas las cidoadiciones de carbono 3 +2, la dimerización de alquenos, la adición de carbenos y carbenoides a dobles y triples enlaces, lrimerización y tetramerización de alquinos, y otras reacciones de cicloadición.

[0244] Además de las reacciones que implican adiciones a múltiples enlaces carbono-carbono, reacciones de adición a enlaces múltiples de carbono-heteroátomo pueden ser utilizadas en la química de nucleótidos de molde. Reacciones de ejemplo incluyen, por ejemplo, la adición de agua a aldehídos y cetonas (formación de hidratos), la hidrólisis de carbono-nitrógeno de doble enlace, hidrólisis de compuestos nitro alifáticos, la hidrólisis de nitrilos, la adición de alcoholes y tioles a aldehidos y cetonas, alquilación reductora de alcoholes, la adición de alcoholes a isocianatos, alcoholisis de nitrilos, formación de xantatos, la adición de H2S y compuestos de tioles a carbonilo, formación de productos de adición de bisulfito, la adición de aminas a aldehidos y cetonas, adición de amidas a aldehídos, la alquilación reducliva de amoníaco o aminas, la reacción de Mannich, la adición de aminas a isocianatos, la adición de amoniaco o aminas a nitrilos, la adición de aminas a disulfuro de carbono y dióxido de carbono, la adición de derivado de hidrazina a compuestos de carbonilo, la formación de oximas, la conversión de aldehidos a ni\rilos, la formación de gem-dihalogenuros de aldehidos y cetonas, reducción de aldehidos y cetonas a alcoholes, reducción del nitrógeno de doble enlace carbono, la reducción de nitrilos a aminas, reducción de nitrilos a aldehídos, la adición de reactivos de Grignard y reactivos de organolitio a aldehidos y cetonas, adición de otros compuestos organometálicos a aldehídos y cetonas, la adición de trialquilalilsilanos a aldehídos y cetonas, Además de alquenos conjugados a aldehídos (la reacción de Baylis-Billmah), la reacción de Reformatsky, la conversión de sales de ácidos carboxílicos en cetonas con compuestos organometálicos, la adición de reactivos de Grignard a derivados de ácido, la adición de compuestos organometálicos a C02 y CS2, además de compuestos organometálicos a compuestos C = 1M, adición de carbenos y diazoalcanos a compuestos C = N, adición de reactivos de Grignard a nitrilos e isocianatos, la reacción aldólica, Mukaiyama aldólica y reacciones relacionadas, reacciones de tipo aldólico entre ésteres o amidas carboxílicas y aldehídos o cetonas, la reacción de Knoevenagel (por ejemplo, la reacción de Nef, la reacción de Favorskii), la reacción de alquenilación Peterson, la adición de compuestos de hidrógeno activo a C02 y CS2, la reacción de Perkin, la condensación de éster glicídico Darzens, la reacción Tollens, la reacción de Wittig, la alquenilación Tebbe, la alquenilación Petasis, alqueniloaciones altemativas, la reacción de Thorpe, la reacción de Thorpe-Ziegler, la adición de silanos, formación de cianhidrinas, adición de HCN a C = N Y enlaces C-N, la reacción Prins, la condensación de benzoína, la adición de radicales a compuestos C= O, C = S, C = N, la reacción de Ritter, acilación de aldehídos y cetonas, la adición de aldehídos a aldehídos, la adición de isocianatos a los isocianatos (formación de carbodiimidas), la conversión de las sales de ácidos carboxílicos para ni\rilos, la formación de epóxidos a partir de aldehídos y cetonas, la formación de episulfuros yepisulfones, la formación de beta-Iactonas y oxetanos (por ejemplo, la reacción de Patemo-Buchi), la formación de betalactámicos, etc. las reacciones que implican además isocianuros que incluyen la adición de agua para isocianuros, la reacción Passerini, la reacción Ug, y la formación de aldiminas metaladas. Reacciones de eliminación, incluyendo eliminaciones alfa, beta y gamma, así como reacciones de extrusión, se pueden realizar usando química de los nucleótidos de molde, aunque la fuerza de los reactivos y condiciones empleadas deben considerarse. Reacciones de eliminación preferidas incluyen reacciones que van por mecanismos El, E2, ElcB, o E2C. Reacciones de ejemplo incluyen, por ejemplo, reacciones en las que se elimina hidrógeno de un lado (por ejemplo, la deshidratación de alcoholes, la escisión de éteres a alquenos, la reacción Chugaev, la descomposición del éster, la escisión de hidróxidos de amonio cuaterna rio, la escisión de sales de amonio cuaternario con bases fuertes, la escisión de óxidos de amina, pirólisis de ceto-iluros, la descomposiciÓfl de tolueno-p-sulfonilohidrazonas, la escisión de sulfóxidos, la escisión de seleflÓxidos, la escisión de sulfornes, dehidrogalogenación de haluros de alquilo, deshidrohalogenación de haluros de acilo, deshidrohalogenación de haluros de sulfonilo, la eliminación de boranos, la conversión de alquenos a alquinos, decarbonilaciÓfl de haluros de acilo), reacciones en las que ningún átomo es hidrógeno (por ejemplo, la desoxigenación de dioles vecinales, la escisión de tionocarbonatos cíclicos, la conversión de epóxidos a episulfuros y alquenos, la reacción Ramberg-Backlund, conversión de aziridinas a alquenos, dehalogenat[iota]on de dihaluros vecinales, deshalogenación de haluros de acilo alfa-halo, y la eliminación de un halógeno y un grupo hetero), reacciones de fragmentación (es decir, reacciones en las que el carbono es el grupo saliente positivo o electrófugo, tales como, por ejemplo, la fragmentación de gamma-amino y haluros de gamma-hídroxi, la fragmentacíón de 1,3-díoles, descarboxílacíón de ácídos carboxílícos beta-hidroxí, descarboxilación de (3-lactonas, fragmentación de hidrazonas alfa-beta-epoxi, la eliminación de CO a partir de compuestos bicídicos con puente, y la eliminación de C02 a partir de compuestos bicídicos con puente), reacciones en las que C = N o C = N forman enlaces (por ejemplo, la deshidrataciÓfl de aldoximas o compuestos similares, la conversión de cetoximas a nitrilos, deshidratación de las amidas no sustituidas, y la conversión de 1\1alquilformamidas a isocianuros), reacciones en las que enlaces C=O se forman (por ejemplo, pirólisis de alquenos beta-hidroxi), y las reacciones en las que N=N forman enlaces (por ejemplo, eliminaciones para dar diazoalquenos)

reacciones de extrusión incluyen, por ejemplo, extrusión de N2 de pirazolinas, extrusión de N2 de pirazoles, extrusión de N2 desde triazolinas, extrusión de CO, eld:rusión de C02, extrusión de S02, la sintesis Story, y síntesis de alqueno por doble extrusión

[0245] Los reordenamientos, incluyendo, por ejemplo, reordenamientos nucleófilos, reordenamientos electrófilos, reordenamientos prototrópicos, y reordenamientos de radicales libres, también se pueden realizar utilizando esquemas de síntesis de paso 1 y paso 2. Se pueden realizar tanto reordenamientos 1,2 como reordenamientos no 1,2. Reacciones de ejemplo incluyen, por ejemplo, las migraciones carbono-carbono de R, H Y Ar (por ejemplo, Wagner-Meerwein y reacciones relacionadas, el reordenamiento Pinacol, las reacciones de expansión de anillo, reacciones de contracción del anillo, reordenamientos catalizados por ácido de aldehídos y cetonas, la transposición dienona-fenol, el reordena miento Favorskii, la síntesis de Amdt-Eistert, homologación de los aldehídos, y homologación de cetonas), las migraciones carbono-carbono de otros grupos (por ejemplo, las migraciones de halógeno, hidroxilo, amino, etc.; migración de boro; y la transposición de neber), las migraciones carbono-nitrógeno de R y Al (por ejemplo, la transposición de Hofmann, la transposición de Curtius, la transposición de Lossen, la reacción de Schmidt, la transposición de Beckman, el reordenamiento Stieglits, y reordenamientos relacionados), las migraciones carbono-oxígeno de R y Ar (por ejemplo, la transposición de Baeyer-Villiger y reordenamiento de hidroperóxidos), nitrógeno-carbono, oxígeno-carbono, y migración azufre-carbono (por ejemplo, reordenación Stevens, y reordenación de Wittig), migraciones boro-carbono (por ejemplo, la conversión de boranos a alcoholes (primarios o de otra manera), conversión de boranos a aldehídos, la conversión de boranos a ácidos carboxílicos, conversión de boranos vinílicos a los alquenos, formación de alquinos de los boranos y acetiluros, formación de alquenos de boranos y acetiluros, y formación de cetonas de boranos y acetiluros), reordenamientos electrocíclicos (por ejemplo, ciclobutenos y 1,3-ciclohexadienos, o conversión de estilbenos a fenantrenos), reordenamientos sigmatrópicos (por ejemplo, (1 ,j) migraciones sigmatrópicas de hidrógeno, (Ij) migraciones sigmalrópicas de carbono, la conversión de vinilociclopropanos a ciclopentenos, la transposición de Cope, la transposición de Claisen, la síntesis de indol Fischer, (2,3) reordenamientos sigmatrópicos, y el reordenamiento de bencidina), otros reordenamientos cíclicos (por ejemplo, la metátesis de alquenos, el di-N-metano y reordenamientos relacionados, y las reacciones Hofmann-Loffler y relacionadas), y reordenamientos no cíclicos (por ejemplo, cambios de hidruro, la transposición de Chapman, el reordenamiento Wallach, y reordenamientos dibtrópicos). Reacciones oxidativas y reductivas también se pueden realizar usando esquemas de sintesis de paso 1 y paso 2. Reacciones ejemplares pueden implicar, por ejemplo, la transferencia de electrones directa, transferencia de hidruro, transferencia de hidrógeno-átomo, formación de intermedios de éster, los mecanismos de desplazamiento, o mecanismos de adicióneliminación Oxidaciones ejemplares incluyen, por ejemplo, eliminaciones de hidrógeno (por ejemplo, la aromatización de anillos de seis miembros, deshidrogenaciones que producen dobles enlaces carbono-carbono, la oxidación o deshidrogenación de alcoholes a aldehídos y cetonas, la oxidación de los fenoles y aminas aromáticas a quinonas, escisión oxidativa de cetonas, escisión oxidativa de aldehídos, escisión oxidativa de alcoholes, ozonólisis, la escisión oxidativa de dobles enlaces y anillos aromáticos, oxidación de cadenas laterales aromáticas, descarboxilación oxidativa, y bisdecarboxilaciÓn), las reacciones que implican el reemplazo de hidrógeno por oxigeno (por ejemplo, la oxidación de metileno a carbonilo, la oxidación de metileno para OH, C02R, o OR, oxidación de arilmetanos, la oxidación de éteres a ésteres carboxílicos y reacciones relacionadas, oxidación de hidrocarburos aromáticos a quinonas, la oxidación de aminas o compuestos nitro a aldehídos, celonas, o dihaluros, oxidación de alcoholes primarios a ácidos carboxilicos o ésteres de ácidos carboxilicos, la oxidación de alquenos a aldehídos o cetonas, la oxidación de aminas a compuestos y hidroxilaminas nitrosas, la oxidación de aminas primarias, oximas, azidas, los compuestos de isocianatos, o nitrosos, a compuestos nitro, la oxidación de tioles y otros compuestos de azufre a ácidos sulfónicos), reacciones en las que se añade oxígeno a las de los sustratos (por ejemplo, la oxidación de alquinos a alfa-dicetonas, oxidación de aminas terciarias a óxidos de amina, oxidación de tioésteres a sulfóxidos y sulfonas, y la oxidación de los ácidos carboxílicos para ácidos peroxi y reacciones de acoplamiento oxidativas (por ejemplo, el acoplamiento de carbanoinas que implican la dimerización de los éteres de enol sililo o de enolatos de lilio, y la oxidación de los lioles a disulfuros).

[0246] Reacciones reductoras de ejemplo incluyen, por ejemplo, las reacciones que implican la sustitución de oxigeno por hidrógeno (por ejemplo, la reducción de carbonilo a metileno en aldehidos y cetonas, reducción de ácidos carboxilicos a alcoholes, la reducción de amidas a aminas, reducción de ésteres carboxílicos de los éteres, de reducción de anhídridos cíclicos a lactonas y derivados de ácidos a alcoholes, la reducción de ésteres de ácidos carboxilicos a alcoholes, la reducción de ácidos carboxílicos y ésteres a alcanos, reducción completa de epóxidos, reducción de compuestos nitro a aminas, reducción de compuestos nitro a hidroxilaminas, la reducción de compuestos nitrosos y hidroxilaminas a las aminas, la reducción de oximas a aminas primarias o aziridinas, reducción de azidas a aminas primarias, la reducción de compuestos de nitrógeno, y reducción de haluros de sulfonilo y ácidos sulfónicos a tioles), la eliminación de oxigeno desde el sustrato de (por ejemplo, la reducción de óxidos de amina y compuestos azoxi, la reducción de sulfóxidos y sulfonas, la reducción de hidroperóxidos y peróxidos, y la reducción de compuestos nitro alifáticos a oximas o nitritos), reducciones que incluyen escisión (por ejemplo, de-alquilación de aminas y amidas, reducción de azo, azoxi, y compuestos hidrazo a aminas, y la reducción de disulfuros a tioles), reacciones reductivas de acoplamiento (por ejemplo, la reducción bimolecular de aldehidos y cetonas a 1 ,2-dioles, reducción bimolecular de aldehidos o cetonas a los alquenos, condensación aciloinica éster, la reducción de compuestos nitro a azoxi, y la reducción de compuestos nitro a azo), y reducciones en las que un sustrato orgánico es a la vez oxidado y reducido {por ejemplo, la reacción de Cannizzaro, la reacción Tishchenko, el reordenamiento Pummerer, y la reacción Willgerodt)

[0247] En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de nitrógeno tal como por ejemplo una amina, un isocianato, un isocianuro, una hidroxilamina, una hidrazina, un nitrilo, una amida, una lactama, una imina, un grupo azo, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo amidina, un grupo guanidina, un carbamato, una azida, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyenles en función del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo un grupo hidroxilo, un éter, una cetona, un aldehído, un hemiacetal, un hemicetal, un acetal, un cetal, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, un éster orto, un carbonato, un carbamato, una lactama, una lactona, una amina hidroxilo, que puede opcionalmente sustituirse por uno o más sustituyentes, dependiendo del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de azufre tal como por ejemplo un tiol, un disulfuro, un sulfuro, un sulfóxido, una amida sulfin, una sulfonamida, una sulfona, un sultama, una sultona, una tiocetona, un tioaldehído, un ditioacetal, un tioéster de ácido carboxílico, un tiocarbonato, un tiocarbamato, un isotiocianato, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes en función del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un halógeno tal como por ejemplo núor, doro, bromo, yodo, por ejemplo doruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, alquenilocloruro, alquenilobromuro, alqueniloyoduro, alquinilocloruro, alquinilobromuro, alquin iloyoduro, fluoruro de arilo, cloruro de arilo, bromuro de arilo, yoduro de arilo, hetarilnuoruro, hetarildoruro, hetarilbromuro, hetarilyoduro, carbonilonuoruro, carbonilo, carbonilobromuro, carboniloyoduro, sulfonilfluoruro, sulfonilocloruro, sulfonilbromuro, sulfoniloyoduro, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes en función del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de carbono tal como por ejemplo un alq ueno, una cetona insaturada alfa, beta, un aldehído insaturado alfa,beta, un éster de ácido carboxílico insaturado alfa,beta, una amida de ácido carboxílico insaturado alfa,beta, un sulfóxido insaturado alfa, beta, una sulfona insaturada alfa, beta, una sulfonamida insaturada alfa, beta, un doruro de sulfonilo insaturado alfa,beta, un alqueno nitro, tal como un grupo nitro vinílogo (nitroalqueno insaturado alfa,beta), un alquino, un areno, un hetareno, un nitrilo, una amida, una laclama, una imina, un grupo nitroalquilo, un grupo nitroarilo, un grupo amidina, un carbamato, una cetona, un aldehído, un hemiacetal, un hemicetal, un acetal, un cetal, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, un ortoéster, un carbonato, un carbamato, una laclama, una lactona, una carbosulfona, un carbosultam, una carbosullona, una tiocetona, un tioaldehído, un ditioacetal, un tioéster de ácido carboxílico, un tiocarbonato, un tiocarbamato, un alquilcloruro, un bromuro de alquilo, un yoduro de alquilo, un alquenilocloruro, un alquenilobromuro, un alquen iloyoduro, un alquin ilocloruro, un alquin ilobromuro, un alquiniloyoduro, nuoruro de arilo, un cloruro de arilo, un bromuro de arilo, un yoduro de arilo, un hetarilfluoruro, un hetarilcloruro, un hetarilbromuro, un hetarilyoduro, un carbonilofluoruro, un carbonilocloruro, un carbonilobromuro, un carboniloyoduro, un isocianato, un isotiocianato, un isocianuro, un grupo alquilfosfonio tal como por ejemplo cloruro de alquiltrifenilfosfonio, por ejemplo bromuro de alquiltrifenilfosfonio, por ejemplo yoduro de alquiltrifenilfosfonio, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes en función del tipo de grupo reactivo

[0248] Los grupos reactivos pueden también comprender otros grupos funcionales como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Eds. A.R. Katritsky, o . Meth-Cohn, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier 1995 Volúmenes 1-6, que se incorporan aquí como referencia.

[0249] Un sitio reactivo químico puede comprender uno o más grupos reactivos para sitios reactivos químicos ejemplares que comprenden 1-10 grupos reactivos, por ejemplo un grupo reactivo, por ejemplo, dos grupos reactivos, por ejemplo tres grupos reactivos, por ejemplo cuatro grupos reactivos, por ejemplo cinco grupos reactivos. Un reactivo puede comprender uno o más grupos reactivos por ejemplo reactivos que comprenden 1-10 grupos reactivos, por ejemplo un grupo reactivo, por ejemplo dos grupos reactivos, por ejemplo tres grupos reactivos, por ejemplo cuatro grupos reactivos, por ejemplo, cinco grupos reactivos

[0250] En una realización, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo una diamina, una aminocetona, un aminoalcohol, un aminotiol, un aminoácido, tal como por ejemplo aminoácido carboxílico, un éster de aminoácido tal como, por ejemplo y el aminoácido carboxílico éster, una amida de aminoácidos tales como por ejemplo una amida amino carboxílico, una cloroazina amino tal como por ejemplo una cloropiridina amino, por ejemplo cloropirimidina amino, un cloropiridazina amino, un cloropirazina amino, una fluoroazina amino tal como por ejemplo nuoropiridina amino, por ejemplo fluoropirimidina amino, una fluoropiridazina amino, una nuoropirazina amino, una diamina protegida por Fmoc, una aminocetona protegida por Fmoc, un aminoalcohol protegido por Fmoc, aminoácidos protegidos por Fmoc tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por Fmoc, un aminoácido éster protegido por Fmoc tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxílico protegido por Fmoc, un amida de aminoácidos protegida por Fmoc tales como por ejemplo amida de aminoácido carboxilico protegida por Fmoc, un aminoisocianato protegido por Fmoc, una doroazina amino protegida por Fmoc tal como por ejemplo cloropiridina amino protegida por Fmoc, por ejemplo cloropirimidina amino protegida por Fmoc, una cloropiridazina amino protegida por Fmoc, un amino cloropirazina protegido por Fmoc, un amino fluoroazina protegido por Fmoc tal como por ejemplo amino nuoropiridina protegido por Fmoc, por ejemplo fluoropirimidina amino protegido por Fmoc, un amino fluoropiridazina protegido por Fmoc, un amino fluoropirazina protegido por Fmoc, un aminosulfonilocloruro protegido por Fmoc, un aminoaldehído protegido por Fmoc, un aminoisocianato protegido por Fmoc, una diamina protegida por MSc, una aminocetona protegida por MSc, un aminoalcohol protegido por MSc, un aminoácido protegido por MSc, un aminoácidos protegidos por MSc tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por

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MSc, un éster de aminoácido protegido por MSc tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxilico protegido por MSc, un amida de aminoácidos protegido por MSc tales como, por ejemplo un aminoamida de ácido carboxilico protegida por MSc, un aminoisocianato protegido por MSc, un amino cloroazina protegido por MSc tal como por ejemplo amino cloropiridina protegido por MSc, por ejemplo amino cloropirimidina protegido por MSc, un amino cloruropiridazina protegida por MSc, un amino cloropirazina protegido por MSc, un amillO fluoroazina protegido por MSc tal como pOI" ejemplo amino fluoropiridina protegido pOI" MSc, por ejemplo amino fluoropirimidina protegido por MSc, un amino fluoropiridazina protegido por MSc, un amino fluoropirazina protegido por MSc, un aminosulfonilocloruro protegido por MSc, un aminoaldehido protegido por MSc, un aminoisocianato protegido por MSc, un 4-pentenoilo protegido por diamina, un 4-pentenoilo protegido por aminocetona, un 4-pentenoilo protegido por aminoalcohol, un 4-pentenoilo protegido por aminoácidos tal como por ejemplo 4-pentenoilo protegido por aminoácido carboxílico, un éster de aminoácido protegido por 4-pentenoílo tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxilico protegido por 4-pentenoilo, un aminoácido de amida protegido por 4-pentenoilo tal como por ejemplo una amida de aminoácido carboxílico protegida por 4-pentenoílo, un aminoisocianato protegido por 4pentenoílo, un amino cloroazina protegido por 4-pentenoilo tal como por ejemplo amino cloropiridina protegido por 4pentenoilo, por ejemplo un amino cloropirimidina protegido por 4-pentenoilo, un amino cloropiridazina protegido por 4-pentenoilo, un amino cloropirazina protegido por 4-pentenoilo, un amino fluoroazina protegido por 4-pentenoilo tal como por ejemplo amino fluoropiridina, protegido por 4-pentenoilo por ejemplo amino fluoropirimidina protegido por 4-pentenoílo, un grupo amino fluoropiridazina protegido por 4-pentenoílo, un amino fluoropirazina protegido por 4pentenoilo, un aminosulfonilocloruro protegido por 4-pentenoilo, un aminoaldehido protegido por 4-pentenoilo, un aminoisocianato protegido por 4-pentenoilo, una diamina protegida por Boc, una aminocelona protegida por Boc, un aminoalcohol protegido por Boc, aminoácidos protegidos por Boc de tales como, por ejemplo, aminoácido carboxilico protegido pOI" Boc, un éster de aminoácido protegido por Boc tal como, por ejemplo, una Boc protegido éster de aminoácido carboxi lico, un Boc protegida amida de aminoácidos tales como, por ejemplo, una amida de aminoácido carboxilico protegido por Boc, un aminoisocianato protegido por Boc, un amino cloroazina protegido por Boc tal como, por ejemplo, un amino cloropiridina protegido por Boc, por ejemplo, un amino cloropirimidina protegido por Boc, un amino cloropiridazina protegido por Boc, un amino cloropirazina protegido por Boc, un amino fluoroazina protegido pOI" Boc tal como, por ejemplo, un amino fluoropiridina protegido por Boc, por ejemplo, un amino fluoropirimidina protegido por Boc, un amino fluoropiridazina protegido por Boc, un amino fluoropirazina protegido por Boc, una diamina protegida por o-Ns, una aminocetona protegida por o-Ns, un aminoalcohol protegido por o-Ns, aminoácidos protegidos por o-Ns tales como, por ejemplo, un aminoácido carboxilico protegido por o-Ns, u n éster de aminoácido protegido por o-Ns tal como, por ejemplo, un éster de aminoácido carboxílico protegido por o-Ns, una amida de aminoácidos protegida por o-Ns tales como, por ejemplo, una amida de aminoácido carboxílico protegida por o-Ns, un aminoisocianato protegido por o-Ns, un amino cloroazina protegido por o-Ns tal como por ejemplo un amino cloropiridina protegida por o-Ns, por ejemplo, un amino cloropirimidina protegido por o-Ns, un amino cloropiridazina protegido por o-Ns, un amino cloropirazina protegido por o-Ns, un amino fluoroazina protegido por oNs tales como por ejemplo, un amino f1uoropiridina protegido por o-Ns, por ejemplo, un amino f1uoropirimidina protegido por o-Ns, un amino fluoropiridazina protegido por o-Ns, un amino fluoropirazina protegido por o-Ns, una diamina protegida pOI" p-Ns, una aminocetona protegida por p-Ns, un aminoalcohol protegido por p-Ns, aminoácido protegido por p-Ns tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por p-Ns, un éster de aminoácido protegido por p-Ns tal como, por ejemplo, un éster de aminoácido carboxi lico protegido por p-Ns, una amida de aminoácidos protegida por p-Ns tales como, por ejemplo, una p amida de aminoácido carboxi lico protegido por p-Ns, un aminoisocianato protegido por p-Ns, un amino doroazina protegido por p-Ns tal como por ejemplo un amino cloropiridina protegido por p-Ns, por ejemplo un amino cloropirimidina protegido pOI" p-Ns, un amino cloropiridazina protegido por p-Ns, un amino cloropirazina protegido por p-Ns, un amino fluoroazina protegido por p-Ns tales como por ejemplo amino fluoropiridina protegido por p-Ns, por ejemplo, un amino fluoropirimidina protegido por p-Ns, un amino fluoropiridazina protegido por p-Ns, un amino fluoropirazina protegido por p-Ns, una diamina protegida por alilo carbamato, una aminocetona protegida por alilo carbamato, un aminoalcohol protegido por carbamato de alilo, aminoácidos protegidos por carbamato de alilo tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por alilo carbamato, un éster de aminoácido protegido por al ilo carbamato, tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxílico protegido carbamato de alilo, una amida de aminoácidos protegida por alilo carbamato tales como por ejemplo amida de aminoácido carboxílico protegida por alilo carbamalo, un aminoisocianato protegido por alilo carbamato, un amino cloroazina protegido por alilo carbamato tal como, por ejemplo, un amino cloropiridina protegido por alilo carbamato, por ejemplo amino cloropirimidina protegido por alilo carbamato, un amino cloropiridazina protegido por alilo carbamato, un amino cloropirazina protegido por al ilo carbamato, un amino fluoroazina protegido por alilo carbamato tal como por ejemplo amino fluoropiridina protegido por alilo carbamato, por ejemplo amino f1uoropirimidina protegido por alilo carbamato, un amino fluoropiridazina protegido por alilo carbamato, un amino fluoropirazina protegido por alilo carbamato, una diamina protegida por carbamato de bencilo, una aminocetona protegida por carbamato de bencilo, un aminoalcohol protegido por carbamato de bencilo, un aminoácido protegido pOI" carbamato de bencilo tal como por ejemplo aminoácido carboxilico protegido por carbamato de bencilo, un éster de aminoácido protegido por carbamato de bencilo tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxilico protegido por carbamato de bencilo, una amida de aminoácidos protegida por carbamato de bencilo tales como, por ejemplo, una amida de aminoácido carboxílico protegida por carbamato de bencilo, un aminoisocianato protegido por carbamato de bencilo, un amino cloroazina protegido por carbamato de bencilo tal como por ejemplo amino cloropiridina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo amino cloropirimidina protegido pOI" carbamato de bencilo, un amino cloropiridazina protegido por carbamato de bencilo, un amino cloropirazina protegido por carbamato de bencilo, un amino fluoroazina protegido por carbamato de bencilo tal como 5

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por ejemplo amino fluoropiridina protegido por carbamalo de bencilo, por ejemplo amino fluoropirimidina protegido por carbamato de bencilo, un amino fluoropiridazina protegido por carbamato de bencilo, un amino fluoropirazina protegido por carbamato de bencilo, una aminofluorotriazina protegida por Fmoc tal como por ejemplo un aminofluoro-1,2,3-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo, un aminofluoro-1,2,4-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo aminofluoro-1,3,5-triazina protegido por Fmoc, una aminoclorotriazina protegida por Fmoc tal como por ejemplo aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo, un aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo aminoclofO-1,3,5-triazina protegido por Fmoc, una aminofluorotriazina protegida por MSc tal como por ejemplo una aminoclorotriazina protegida por MSc aminofluoro-1 ,2,3-triazina, por ejemplo aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por MSc, por ejemplo aminofluoro-1 ,3,5-triazina protegido por MSc, tal como por ejemplo, un aminocloro1,2,3-triazina protegido por MSc, por ejemplo aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por MSc, por ejemplo aminocloro1,3,5-triazina protegido por MSc, una aminofluorotriazina protegida por o-Ns tal como por ejemplo un amillOfluoro1,2,3-triazina protegido pOf o-Ns, por ejemplo, aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por o-Ns, por ejemplo aminofluoro-1,3,5-triazina protegido por o-Ns, una aminoclorotriazina protegida por o-Ns tal como por ejemplo aminocloro-1,2,3-triazina protegido por o-Ns, por ejemplo, un aminocloro-1,2,4-triazina protegido por o-Ns, por ejemplo aminoclOfo-1,3,5-triazina protegido por o-Ns, una aminofluorotriazina protegida por p-Ns tal como por ejemplo aminofluoro-1 ,2,3-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo aminofluoro-1,3,5-triazina protegido por p-Ns, una aminoclorotriazina protegida por p-Ns tal como por ejemplo aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo, un aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo aminocloro-1,3,5-triazina protegido por p-Ns, una aminofluorotriazina protegida por carbamato de alilo, tales romo por ejemplo aminofluoro-1 ,2,3-triazina protegido por carbamato de al ilo, por ejemplo aminofluoro-1 ,2,4triazina protegido pOf carbamato de alilo, por ejemplo aminofluoro-1 ,3,5-triazina protegido por carbamato de alilo, una aminoclorotriazina protegida pOf carbamato de al ilo como por ejemplo un aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por carbamato de alilo, por ejemplo aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por carbamato de alilo, por ejemplo aminocloro1 ,3,5-triazina protegido por carbamato de alilo, una aminofluorotriazina protegida por carbamato de bencilo tal como por ejemplo aminofluoro-1,2,3-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo, un aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo aminofluoro-l ,3,5-triazina protegido por carbamato de bencilo, una amillOclorotriazina protegida por carbamato de bencilo tal como por ejemplo aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo, un aminocloro-l ,2,4-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo aminocloro-l ,3,5-triazina protegido por carbamato de bencilo, en donde dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos de protección de amino como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxilico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilico, éster de 2,2,2-tricloroetano, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster de o-nitrobencilo, éster de metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede opcionalmente ser enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0251] En una realización adicional, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo mercaptoaldehído, un hidroxialdehldo, un ácido carboxílico de fonnilalquilo, un ácido carboxllico de arilo formilo, un ácido carboxilico de formilo hetarilo, un ácido carboxílico de alquilarilo de formilo, un ácido carboxílico de alquilhetarilo de formilo, un ácido carboxílico de arilalquilo de formilo, un ácido carboxilico de hetarilalquilo de formilo, un éster de ácido carboxilico de formilalquilo, un éster de ácido carboxílico de arilo de formilo, un éster de ácido carboxílico formilo hetarilo, un éster de ácido carboxílico form ilo alquilarilo, un éster de ácido carboxílico formilo alquilhetarilo, un éster de ácido carboxilico form ilo arilalquilo, un éster de ácido carboxilico form ilo hetarilalqu ilo, un cloruro de formilalquilo sulfonilo, un cloruro de sulfonilo formilo arilo, un cloruro de sulfonilo form ilo hetarilo, un cloruro de sulfonilo formilo alquilarilo, un cloruro de sulfonilo form ilo alquilhetarilo, un cloruro de sulfonilo formilo arilalqu ilo, un cloruro de sulfonilo formilo hetarilalquilo, un isocianato formilalqu ilo, un isocianato de arilo formilo, un isocianato hetarilo formilo, un isocianato form ilo alquilarilo, un isocianato alquilhetarilo formilo, un isocianato formilo arilalquilo, un isocianato formilo hetarilalquilo, un isocianuro formilalquilo, un isocianuro formilo arilo, un isocianuro formilo hetarilo, un isocianuro formilo alquilarilo, un isocianuro formilo alquilheta rilo, un isocianuro form ilo arilalquilo, un isocianuro hetarilalquilo formilo, una clOfoazina formilo tal como por ejemplo cloropiridina formilo, por ejemplo, una cloropirimidina formilo, una cloropiridazina formilo, una cloropirazina formilo, una f1uoroazina formilo tal como por ejemplo fluoropiridina formilo, por ejemplo, una fluoropirimidina fo rmilo, una fluoropiridazina fOfmilo, una f1uoropirazina formilo, una fluorotriazina formil0, una form ilclorotriazina, en que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos de amino de protección, tales como por ejemplo Fmoc, pOf ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metilico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencílo, éster de bencílo p-metoxi, éster de o-nítrobencilo, éster de metilsulfoníletilo, por ejemplo la proteccíón de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente puede estar enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0252] En una realización adicional, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo ácido dicarboxílico, un ácido carboxílico alcoxicarbonilalquilo, un ácido carboxilico alcoxicarbonilo arilo, un ácido

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carboxílico alcoxicarbonilo hetarilo, un ácido carboxílico alcoxicarbon ilo alquila rilo, un ácido carboxilico alcoxicarbonilo alquilhetarilo, un ácido carboxilico alcoxicarbon ilo arilalquilo, un ácido carboxilico alcoxicarbonilo hetarilalquilo, un cloruro de carboxialquilo sulfonilo, un cloruro de arilo sulfonilo carboxi, un cloruro hetarilo sulfon ilo carboxi, un cloruro de sulfonilo alquilarilo carboxi, un cloruro de sulfonilo alquilhetarilo carboxi, un cloruro de sulfonilo arilalquilo carboxi, un cloruro de sulfonilo hetarilalqu ilo carboxi, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilalquilo, un cloruro de sulfon ilo alcoxicarbonilo arilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbon ilo hetarilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilo alquila rilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilo alquilhetarilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilo arilalquilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbon ilo hetarilalqu ilo, un isocianato alcoxicarbonilalquilo, un isocianato alcoxicarbonilo arilo, un hetarilo isocianato alcoxicarbonilo, un isocianato alcoxicarbon ilo alquilarilo, un isocianato alcoxicarbonilo alquilhetarilo, un isocianato alcoxicarbonilo arilalquilo, un isocianato alcoxicarbonilo hetarilalquilo, un cloroazina alcoxicarbonilo tal como por ejemplo cloropiridina alcoxicarbonilo, por ejemplo cloropirimidina alcoxicarbonilo, una cloropi ridazina alcoxicarbonilo, una cloropirazina alcoxicarbon ilo, una fluoroazina alcoxicarbonilo tal como pOf ejemplo fluoropiridina alcoxicarbonilo, por ejemplo una fluoropirimidina alcoxicarbonilo, una ftuoropiridazina alcoxicarbonilo, una fluoropirazina alcoxicarbonilo, una fluorotriazina alcoxicarbonilo, una alcoxicarboniloclorotriazina, una cloroazina carboxicarbonilo tales como por ejemplo ropiridina carboxicarbonilo cloruros, por ejemplo cloropirimidina carboxicarbon ilo, una cloropiridazina carboxicarbonilo, una cloropirazina carboxicarbonilo, una fluoroazina carboxicarbonilo tal como por ejemplo fluoropiridina carboxicarbonilo, por ejemplo una ftuoropirimidina carboxicarbonilo, una ftuoropiridazina carboxicarbonilo, una ftuoropirazina carboxicarbon ilo, una ftuorotriazina carboxicarbon ilo, una carboxicarboniloclorotriazina, una cloroazina clorosulfonilo tal como por ejemplo cloropiridina clorosulfon ilo, por ejemplo cloropirimidina clorosulfonilo, una cloropiridazina clorosulfonilo, una cloropirazina de clorosulfonilo, una ftuoroazina clorosulfonilo tal como por ejemplo fluoropiridina clorosulfonilo, por ejemplo una ftuoropirimidina de clorosulfon ilo, un fluoropiridazina clorosulfonilo, una fluoropirazina clorosulfonilo, una ftuorotriazina de clorosulfonilo, una clorosulfoniloclorotriazina, una dihaloazina tal como por ejemplo dihalopiridina, por ejemplo dihalopirimidina, una dihalopiridazina, una pirazina dihalo, una dihalotriazina, una dihalotriazina tal como por ejemplo dihalo-1 ,2,3-triazina, por ejemplo dihalo-1 ,2,4-triazina, por ejemplo dihalo-1 ,3,5-triazina, una didoroazina tal como por ejemplo dicloropiridina, por ejemplo, una dicloropirimidina, una dicloropiridazina, una dicloropirazina, una diclorotriazina, una diclorotriazina tal como por ejemplo dicloro-1 ,2,3-triazina, por ejemplo dicloro-1 ,2,4-triazina, por ejemplo diclom-1 ,3,5-triazina, una diftuoroazina tal como por ejemplo difluoropiridina, por ejemplo difluoropirimidina, una diftuoropiridazina, una diftuoropirazina, una diftuorotriazina, una difluorotriazina tal como por ejemplo difluoro-1,2,3-triazina, para ejemplo una difluoro-1,2,4-triazina, pOf ejemplo difluoro-1,3,5-triazina, una clorofluoroazina tal como por ejemplo clorofluoropiridina, por ejemplo clorofluoropirimidina, una clorofluoropiridazina, una clorofluoropirazina, una clorofluorotriazina, una clorofluorotriazina tal como por ejemplo clorofluorocarbono-1 ,2,3triazina, pOf ejemplo clorofluoro-1,2,4-triazina, por ejemplo clorofluoro-1,3,5-triazina, en donde dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por otros grupos de protección, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster metilsulfoniletilo, éster bencilico, éster bencilico p-metoxi, éster o-nitrobencilo, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, tales como, por ejemplo Fmoc, pOf ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metilico, éster etilico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0253] En una realización adicional, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo un aldehido insaturado alfa, beta, un cloruro de sulfonilo insaturado alfa, beta, un ácido carboxílico insaturado alfa, beta, un éster carboxilico insaturado alfa,beta, un isocianato insaturado alfa, beta, una cetona insaturada alfa,beta, en la que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos pOf grupos de protección, por ejemplo grupos de protección de amino, tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoilo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de al ilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxilico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilico, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster bencilico, éster bencilico p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente pueden enmascararse como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en que tales reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0254] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como, por ejemplo, una triamina, un ácido carboxílico diamino, un ácido dicarboxllico amino, un ácido tricarboxi lico, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección tal como pOf ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo protección de ácido carboxilico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2Iricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nilrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0255] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo trihalotriazina por ejemplo triclorotriazina, trifluorotriazina, dicloroftuorotriazina, difluoroclorotriazina, como por ejemplo dihaloazinas formilo, dihaloazinas carboxi, dihaloazinas clorosulfonilo, dihaloazinas isocianato, dihaloazinas aminoácidos, trihaloaziniloazina, dihaloazinilohaloazina, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, tales como, por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metilico, éster etilico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, p-metoxi éster de bencilo, o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehido puede ser opcionalmente enmascarado como un 1,2-<1iol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0256] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo, un aldehído diamino, un dialdehido ami no, un trialdehldo, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.

[0257] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un ácido carboxílico diformilo, un ácido dicarboxílico formilo, un aminoácido carboxílico forrnilo, donde tales grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etilico, éster t-butilo, éster de 2,2,2tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente puede ser enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0258] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un aminoaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de aminosulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido aminocarboxílico insaturado alfa,beta, un éster aminocarboxilico insaturado alfa,beta, un aminoisocianato insaturado alfa,beta, una aminocetona insaturada alfa,beta, una amida de ácido aminocarboxílico insaturado alfa,beta, un aminosulfóxido insaturado alfa,beta, una aminosulfona insaturada alfa, beta, una aminosulfonamida insaturada alfa, beta, un amillOsulfonilocloruro in saturado alfa, beta, un aminoalqueno nitro, tales como que comprende un grupo nitro vinílogo (nitroaminoalqueno insaturado alfa,beta), un formilaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de formilsulfonilo insaturado alfa, beta, un ácido formilcarboxilico insaturado alfa,beta, un éster de ácido formilcarboxílico insaturado alfa,beta, un formilisocianato insaturado alfa,beta, una formilcetona insaturada alfa,beta, una amida de ácido carboxílico de formilo insaturado alfa,beta, un forrnilsulfóxido insaturado alfa,beta, una formilsulfona insaturada alfa,beta, una formilsulfonamide insaturada alfa,beta, un formilsulfonilocloruro insaturado alfa,beta, un formilalqueno nitro, que comprende un grupo nitro vinílogo (nitroformilalqueno insaturado alfa, beta), en el que dichos grupos reactivos pueden opcionalmente ser protegidos por grupos de protección, por grupos de protección de ejemplo amino, tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo oNs, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente puede estar enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0259] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un carboxialdehido insaturado alfa,beta, un cloruro de carboxisulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido carboxicarboxílico insaturado alfa,beta, un éster de ácido carboxicarboxílico insaturado alfa,beta, un carboxiisocianato insaturado alfa,beta, una carboxicetona insaturada alfa,beta, en la que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por grupos de protección de ejemplo amino, tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxilico tal como éster metilico, éster etílico, éster t-butilico, 2,2,2-tricloroetano éster roetilo, éster bencílico, éster p-metoxi bencílico, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

[0260] En una realización adicional, un reaclante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un alcoxicarboniloaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de alcoxicarbonilosulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido alcoxicarbonilocarboxilico insaturado alfa,beta, un éster de ácido alcoxicarbonilocarboxilico insaturado alfa,beta, un alcoxicarboniloisocianato insaturado alfa,beta, una alcoxicarbonilocetona ¡nsaturada alfa,beta, en la que dichos 5 grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos de protección de amino como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etílico éster de, t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster de metilsulfoniletilo, por

10 ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.

[0261] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un

15 formilaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de formilsulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido formilcarboxilico insaturado alfa,beta, un éster de ácido fonn ilcarboxilic insaturado alfa,beta, un form ilisocianato insaturado alfa,beta, una formilcetona insaturada alfa,beta, en la que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por

20 ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo pmetoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehido puede estar opcionalmente enmascarado como un 1,2-diol y una combinaciórl de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes

25 [0262] otras reacciones de grupo reactivo se ilustran en el presente documento a continuación Las ilustraciones no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna manera.

La sustitución nucleófila usando la activación de eleclrófilos

A. Bloques de construcción de monómero acilantes (reactivos)-principio

[0263]

"'~

XH

R·~ X'r.. R NU~R" R· .... R,(N.U 40 I RO.

O

x=o , S Nu :: Nucleófilos de oxígeno, nitrógeno, sulfuro y carbono

B. Acilación

[0264] Formación de amida por reacción de aminas con ésteres activados

c. Acilación [0265] Formación de pirazolona por reacciórl de hidrazinas con alfa-cetoésteres

"'\ R ~ R·~X~R-· Hi'lHN_R" R·~XH

O O 65

D. Acilación [0266] Formación de isoxazolona por reacción de hidroxilaminas con alfa-celoésleres

R

\-o

~x" 1 ~~

R---<': N

R' HOHN R'

Y y

,( R'

o O o

E. Acilación [0267] Formación de pirimidina mediante la reacción de las tioureas con alfa-cetoésteres

N

R ,~ R'" H S ~~ R'" R'

YTr

)~'tR"

O O O

F. Acilación

[0268] Formación de pirimidina mediante la reacción de ureas con malonatos

G. Acilación [0269] Formación de cumarina o quinolinon por una reacción de Heck, seguido de una sustitución nudeófila

R' .SH

x=O,S X' = Halógeno, OTf, OMs Z =0, NH

H. Acilación [0270] Formación de flalhidrazida por reacciÓfl de hidrazinas y flalimidas

H N

R"

1. Acilación

[0271] Formación de dicetopiperazina por reacción de ésteres de aminoácidos

R

,

R~XNXO

O N R"

,

R

X=O,S R'=H, R 15 J. Acilación [0272] Formación de hidantoína por reacción de urea y ésteres sustituidos por a

R, ~XH

X=O,S X' = Hal, OTos, OMs, etc

K. Bloques de construcción de monómero alquilantes (reactivos) -principio 30 [0273] Compuestos alquilados por reacción de los sulfonatos con nucleófilos

/~

o·, '

S O~·.R ~u_

R· · o ..-r R" ~ R y , Nu ,

"

35 oc'

Nu = Nucleófilos de oxígeno, nitrógeno, sulfuro y carbOflo

L Bloques de construcción de monómero vinilante (reactivos) -principio

[0274] 45

,".""'

o el, ,

s o . Nu

R· o "'-____...... R" 50

Z = CN, COOR, COR, N02, S02R, S(=O)R, S02NR2, F Nu = Nucleófilos de oxígeno, nitrógeno, sulfuro y carbono

M. Electrófilos de heteroátomo

[0275] Fonnación de disulfuro por reacción de disulfuro de piridilo con mercaptanos 60

-: ;-N ~-------l' "-S· R'" \

)-__ . S)

~~ H$

R.

R65

N. Acilación [0276] Formación de benzodiazepinona por reacción de ésteres de aminoácidos y cetonas de amino

5 R R-IN-~ ->-N~ I R"

O '

R

X=o, S

Adición de enlaces múltiples de carbono-hetero:

o. Reactivos WittigfHomer-Wittig-Emmons [0277] Formación de alqueno Sustituido por reacción de fosfonatos con aldehídos o cetonas

o

X R''''

, ~OH

. P,

R'/ O OR'"

Rr

Ro<

X=EWG Reacciones catalizadas por metal de transición

P. Arilación

[0278] Formación de biarilo por la reacción de boronatos con arilos o heteroarilos

rO.

Á. ,B-OH

R o

x = Halógeno, OMs, OTt, OTos, etc.

Q. Arilación

[0279] Formación de biarilo por la reacción de boronatos con arilos o heteroarilos

M,

Ar R'

65

R. Arilación

48

[0280] Formación de vinilareno por la reacción de alquenos con arilos o heteroarilos

,0, ~R'"5

...J..,.., ,8-/1.( X _ ...l. J:~B-OH _.'I

R O "----T-R' R O Ar' Y -R'

...

x = Halógeno, OMs, OTf, OTos, etc.

s. Alquilación 15 [0281] La alquilación de arenosfhetarenos por la reacción con boronatos de alquilo

...o-OH

R

x = Halógeno, OMs, OTf, OTos, etc.

T. Alquilación [0282] La alquilación de arenosfhetarenos por reacción con éteres enólicos

x = Halógeno, OMs, on,OTos, etc. Sustitución nudeófila usando la activación de nucleófilos

u . Condensaciones 45 [0283] La alquilación de aldehidos con enoléteres o enaminas

....OH

•

Z = NR, O; X = Halógeno, OMs, OTf, OTos, etc.

v. Alquilación [0284] La alquilación de haluros alifáticos o losilatos con enoléteres o enaminas

X = Halógeno, OMs, OTt, OTos, etc

Cicloadiciones W_[2 + 4] cicloadiciones 5 [0285]

~2~('~

~2,R'R.

R, r ~,

, '')''

10 ,. R ~ ''Yl~

" ,. "' R"

o tt/ -fl.

z=O, NR

x. [2 + 4[ Cicloadiciones

[0286] 20

~X;, " ?

1 1

R. '" R: Y)[H o "))

O"'~'R' ,. " O,5'R"

25 '.

'" "

Y. [3 + 2] cicload iciones 30 [0287]

Y)( N. ~"( y

35 N, R~ 9 N "

RAR, o",r'R" RAR! ·035~R" O

40 Y, CN, COOR, COR, N0:2, S02R, S(=O)R, S02NR2, F l_ {3 + 2] Cicloadiciones [0288]

O N,

N Y)H

' R,

H2

~

R R. , " -0,5..,...

50 °S'R·

Y, CN, COOR, COR, N02, S02R, S(=O)R, S02NR2, F 55 [0289] La síntesis de la molécula puede implicar una o más de las reacciones ilustradas a continuación [0290] Ejemplos de reacciones de sustitución nucleófila que participan en una o más etapas de sintesis de molécula

~

g; g:

~ ti: A ~ ~ ~ ~ i'l o '"

'"

RX" R'·Q ...... R'()·R' R-X" R'·S ..... R-S-R': ETERES TlOETERES • •• ~ ~.-.-. O' ~~ O O , .o{ • R" Mi , --,~.. ... • •,~ • R" NH, -,~ O ' ~. "~ ,",. , -• • • • " • ft' to,cl .",--,• r r., R-(", --• •, , O r ro• o --o, , '. TIOAMIDAS AMIDAS TIOAMIDAS OXIMAS SULFONAMIDAS COMPUESTOS DI y TRIFUNCIONALES COMPUESTOS DI Y TRIFUNCIONALES

., . .. . "."": sec-AMINAS

o-< ,f H R' ": R" N•R" terc-AMINAS

O.,....,.. .....,.: 00 ..-.-l4 b-H IDROXIETER

O . • ••: 00 ... '" b-hIORQXI TIOETERES

O R' NII,: . 1 b-HIDROXI AMINAS

" ~. • O': ...IN ow- b-AMINOETERES

O . -< . .~... o.: O-.~_. AMIDAS

O o '" NII,••: O-0 -... AMIDAS Z',Z = CODR, CHa, COR. CONR"2, COO. N02. SOR, S02R, S02NR"2. eN, acl.

om

~~

, o

~~

N~

"N

o~

~~

E1 0192717

Sustituciones nucleófilas aromáticas

, ,

'-'j_ x

, "J,NU _R.

R""¡' • R'-Nu -R-,

~-\' -::

Z' z· No = nucleóf ilos de oxígeno, nitrógeno, azufre y carbono

X = F, CI , Sr, 1, OS02CH3, OS02CF3, OS02TOl, etc Z', Z = COOR, CHO, COR, CONR"2, COO-, CN, N02, SOR, S02R, S02NR"2, ect

Reacciones catalizadas por metal de transic ión

COMPUESTOS

()'~'

R ' '. • R,J _R~ ~R AROMATICOS

~

SUSTITUIDOS POR VINILO

COMPUESTOS AROMATICOS

o-P:lX R r-~'" R'

R r, •

.> SUSTITUIDOS

R' '-v

POR AlQUINO

r;'"~M

M-X p~R~ ",_ COMPUESTOS

RVJ

O"

DE BIARILO

[0291] Adición a múltiples enlaces carbono-carbono

R~-X

",...FR •

I

Ir HNR~ p RH R"O R"S RMHN R"N' HN HN R )-R R R R R R,--t R'-¡ ",--t .,.--t R,--t R"--t

H 'H H H H H

ETERES DE

ETERES TlO-E1ERES !BfC.AMINAS see-AMINAS HIORAlINAS

HIOROXII.AMINA.

, r R • , AlQUENOS

, .. • -' r COMPUESTOS , r-'-.-r DI YTRI

MULTIFUNCIONALES ,

R R FUNCIONALES l z H, AlkyI, l ', Ar l z H, AJkyl, Ar.

z: =COOR, CHO, COR, CONR" 2' z: =l ', AIlr.yI. Ar, CN , N02, SOR, s02R, S02NR"2"

~, l' =COOR, CHO, COR, CONR" 2, CN, N02, SOR, Sü;<R, S02NR'2, ect_

Z = l' R = R', = R", = Z

[0292] Cicloadición a múltiples límites

R R R

, , o

CICLOAlOUENQS Rt$ CICLOAl QUENOS SUSTITUIDOS

R R .)~x-

SUSTITUIDOS

R R

• • o

R • R " 'o , R , • , o R R o

, ,

' ..

CIClOADINAS , . X_:%X CICLOALQUENOS

, , SUSTITUIDAS , -""¡ R SUSTITUIDOS

R R •

R o R R o

•

,

Z= COOR, CHa, COR, COOH COAreN, NOz•Ar, CHzOH,

R 1,2,3-TRlAZOLES A SUSTITUIDOS

•" "N CH~H2' CHzCN, SOR. SO:¡R elc.

• R =H, Alkyt, Ar, Z X" O, NR, CRz. S,

•

[0293J Adición a enlaces múltiples de carbono-hetero

,,"o ~h¡droxl

o o

o' o •

catonas j3. AlQuenos

R"0 R'IrÁ R -;'-YR R"' "..AR ~

R'"O P

hidroxi • , sustituidOS

." ·~ aldehldos ""

o o • o o o o

Celona de 15

A1quenos

"J I!' Ir). R .. y... vinilo ~R • irÁ ",

sustituidos

R~R

Aldel'ddos de

vlnUo

o

• , l , Z "COOR, CHO, COR, CONR"z •

r , • If).R Alquenos

eN,NOz.SOR, SOlR, SOzNR"2-act.Rn

•

sustituidos

" H, AIIyt, Aryl

Z :: COOR. CHO. COR, SOR. SO:¡R •

• , .. ~-~.. r ' • •, Amines

R·OlP·

~ sustituidas eN, NOz• ecl R = R', H. Alkyl, AJ,

o •

Amlnas

.,.. . '!!!!2 R" " R~, H, AlkyI, COR,

"'. • ~ sustituidas

•

[0294] En las reacciones químicas ilustradas anteriormente, R, R', R", R"', R"", R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, 30 respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

hidruro,

alquilo sustituido y no sustituido, haloalquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-alquilo sustituido y no sustituido, 35 alquilsulfonilo sustituido y no sustituido,

alquenilo sustituido y no sustituido,

halo,

40 alcoxi alcoxialquilo sustituido y no sustituido sustituido y no sustituido, haloalcoxi sustituido y no sustituido, haloalcoxialquilo sustituido y no sustituido,

arilo sustituido y no sustituido,

heterocíclico sustituido y no sustituido,

heteroarilo sustituido y no sustituido,

SO sulfonilo, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido, arilsulfonilo sustituido y no sustituido, sulfamilo, sulfonamidilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfooilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Nalquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Narilaminosulfooilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido,

carboxi, carboxialquilo sustituido y no sustituido,

carbonilo, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilalquilo sustituido y no sustituido,

60 alcoxicarbonilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilalquilo sustituido y no sustituido,

aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N65 alquilo-N-hidroxiaminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N

E1 0192717

arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, amino-carbonilalquilo sustituido y no sustituido, Ncicloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, aminoalquilo sustituido y no sustituido,

alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,

amidino, cianoamid ino,

10 heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,

cicloalquenilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido,

20 alquilsulfinilo sustituido y no sustituido, N-alquilamino sustituido y no sustituido, N,N-dialquilamino sustituido y no sustituido, arilamino sustituido y no sustituido, aralquilamino sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no

25 sustituido, N-aralquilo-N-alquilamino sustituido y no sustituido, N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, Naralquilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-aralquiloN-alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,

acilo, ad lamino,

arillio sustituido y no sustituido, aralquiltio sustituido y no sustituido, ariloxi sustituido y no sustituido, aralcoxi sustituido y no sustituido,

35 haloaralquilo sustituido y no sustituido, carboxihaloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido, aminocarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido,

40 alquilaminocarbonilhaloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilocyanoalquenilo sustituido y no sustituido, carboxialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,

aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido y no sustituido, y 50 aralquenilo sustituido y no sustituido [0295] Otros esquemas de reacción de acuerdo con la presente invención se describen en el presente documento a continuación. 55 A. Reacciones de acilación

Ruta general a la formación de reactivos de acilación y el uso de los siguientes.·

[0296]

E1 0192717

(1 ) (2) (3)

o

R-S .---/S--(Y O 15

S-J -_rN'c -JZ

O O Me

-

20 (4)

o }-Me

R'--NH

25 R-NH, R-\~);(J _

(4) O Me (5)

30 [0297] N-hidroximaleimida (1) puede acilarse mediante el uso de un cloruro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo o altemativamente acilado en, por ejemplo THF por el uso de diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida y ácido por ejemplo ácido acético. El intermedio se puede someter a la adición de Michael por el uso de un exceso de 1,3propanoditiol, seguido de reacción con disulfuro de 4,4'-dipirid ilo o disulfuro de 2,2'-dipiridilo. Este intermedio (3) a continuación, puede ser cargado en un oligonucleótido que lleva un mango tiol para generar el reactivo (4)

35 Obviamente, el intermedio (2) puede estar unido al oligonucleótido usando otro enlace que el enlace disulfuro, tal como un enlace amida y puede ser distanciado del oligonucleótido usando una variedad de espaciadores Nhidroximaleimida

[0298] El reactivo (4) puede hacerse reaccionar con un oligonucleótido identificador que comprende un grupo amina

40 destinatario, por ejemplo, siguiendo el procedimiento: El reactivo (4) (1 nmol) se mezcla con un aminooligonucleótido (1 nmol) en tampón HEPES (20 I-IL de 100 mM de HEPES y solución de 1 M NaCI, pH =7,5) yagua (39 ul). Los oligonucleólidos se reasociaron juntos por calentamiento a 50"C y enfriamiento (2"C/segundo) a 30"C. Después, la mezcla se deja oln a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 35°C durante 1 segundo), para producir el producto (5).

45 [0299] En términos más generales, los reactivos indicados a continuación son capaces de transferir una entidad química (CE) a un grupo nucleófilo receptor, típicamente un grupo amina. La linea horizontal inferior negrita ilustra el reactivo y la línea vertical ilustra un espaciador. El anillo de N-hidroxisuccinimida sustituido (NHS) de 5 miembros sirve como un activador, es decir, se forma un enlace lábil entre el átomo de oxígeno conectado al anillo de NHS y la

50 entidad química. El enlace lábil se puede escindir por un grupo nucJeófilo, por ejemplo, colocado en un andamio

~-~

R-S O

[0300] Otro reactivo que puede formar un enlace amida es

o

11 C--CE'

RrlZ

V

[0301] R puede estar ausente o N02, CF3, halógeno, preferiblemente el, Sr, o 1, y Z puede ser S o O. Este tipo de reactivo se describe en la solicitud de patente danesa PA 2002 0951 Y la solicitud de patente provisional presentada el 20 de diciembre de 2002 con el título "A reactant capable of transferring a functional entity to a recipient reactive group" El contenido de ambas solicitudes de patente se incorporan en este documento en su totalidad por referencia.

[0302] Un grupo nucleófilo puede escindir el enlace entre Z y el grupo carbonilo transfiriendo así la entidad química (C =O)-CE' a dicho grupo nucleófilo.

[0303]. CE Y CE' se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en·

hidruro,

alquilo sustituido y no sustituido, haloalquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-alquilo sustituido y no sustituido, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido,

alquenilo sustitu ido y no sustitu ido,

halo,

alcoxi alcoxialquilo sustituido y no sustituido sustituido y no sustituido, haloalcoxi sustituido y no sustituido, haloalcoxialquilo sustituido y no sustituido,

arilo sustituido y no sustituido, heterocíclico sustituido y no sustituido, heteroaril0 sustituido y no sustituido,

sulfonilo, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido, arilsulfon ilo sustituido y no sustituido, sulfamilo, sulfonamidilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alqu ilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Nalquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Narilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido,

carboxi, carboxialquilo sustituido y no sustituido,

alcoxicarbon ilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilalquil0 sustituido y no sustituido,

aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarboniloalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, amino-carbonilalquilo sustituido y no sustituido, Ncicloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,

aminoalquilo sustituido y no sustituido, alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,

amidino,

cianoamidino,

heterocicloalquilo sustituido y no sustituido,

aralquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,

5 cicloalquenilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilsulfinilo sustituido y no sustituido, N-alquilamino sustituido y no sustituido, N,N-dialquilamino sustituido y no sustituido, anlamino sustituido y no sustituido, aralquilamino sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no

sustituido, N-aralquilo-N-alquilamino sustituido y no sustituido, N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N15 aralquilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-aralquiloN-alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido, acilo, adlamino, anltio sustituido y no sustituido, aralquiltio sustituido y no sustituido, anloxi sustituido y no sustituido, aralcoxi sustituido y no sustituido, haloaralquil0 sustituido y no sustituido,

carboxihaloalquilo sustituido y no sustituido,

alcoxicarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido, aminocarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido, alquilaminocarbonilhaloalquilo sustituido y no sustituido,

alcoxicarbon ilocianoalquenilo sustituido y no sustituido, carboxialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,

35 aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido y no sustituido, y aralquenilo sustituido y no sustituido.

B. Alquilación

Ruta general para la formación de reactivos alquilanteslvinilantes y uso de estos· 45 [0304] La alquilación de los reactivos puede tener la siguiente estructura general·

R'

\R1

-: ...::::::: 0...............0 ...... O

"-O R'

N . ~2o",k-o

N

R /J \

O R

O

O R-S R

R' =H, Me, Et, iPr, CI, N02 R2 =H, Me, Et, iPr, CI, N02

65 [0305] R' Y R2 pueden ser utilizados para sintonizar la reactividad del sulfato para permitir la reactividad apropiada. Sustitución de cloro y nitro aumentará la reactividad Los grupos alquilo disminuirán reaclividad Sustituyentes orto al

sulfato debidos a razones estéricas dirigen nucleófilos entrantes para que ataquen el grupo R selectivamente y eviten el ataque sobre el azufre

[0306] Un ejemplo de la formación de un reactivo de alquilación y la transferencia de una entidad funcional se 5 representa a continuación·

3-Aminofenol (6) se trata con anhídrido maleico, seguido de tratamiento con un ácido, por ejemplo H2S04 o P20S y se calienta para producir la maleimida (7). El cierre de anillo para la maleimida también puede lograrse cuando un grupo de protección O ácido estable es utilizado por el tratamiento con Ac20, con o sin calentamiento,

10 seguido por O-desprotección. Altemativamente reflujo en AC20 , seguido de O-desacetilación en agua calientefdioxano para producción (7) te manera: El complejo bifuncional 2C12, con o sin trietilamina o carbonato de potasio en diclorometano o un disolvente de ebullición más alto producirá el intermedio (8), que puede ser aislado o directamente transformado aún más en el sulfato de alquilo arilo por el enfriamiento rápido con el alcohol apropiado, en este caso MeOH,

15 con lo que se formará (9).

[0307] El resto orgánico (9) puede estar conectado a un oligonucleótido del siguiente mocla" Un oligonucleótido que lleva tiol en tampón 50 mM de MOPS o HEPES o fosfato a pH 7,5 se trata con una solución de 1-100 mM y preferentemente 7,5 mM de solución del reactivo orgánico (9) en DMSO o alternativamente DMF, de manera que la

20 concentración de DMSOfDMF es 5-50%, y preferiblemente 10% La mezcla se deja durante 1-16 h Y preferentemente 2-4 h a 25"C para dar el agente de alquilación en este caso un reactivo de metilación (10).

[0308] La reacción del reactivo alquilante (10) con una amina que lleva complejo bifuncional naciente puede realizarse de la siguiente manera: El complejo bifuncional (1 nmol) mezcla el reactivo (10) (1 nmol) en tampón

25 HEPES (20 IJL de 100 mM de HEPES y solución de 1 M NaCI, pH = 7,5) yagua (39 uL). Los oligonucleótidos se hibridaron entre sí por calentamiento a 50"C y enfriamiento (2"Cfsegundo) a 30"C. Después, la mezcla se deja ofn a una temperatura fluctuante (10°C durante 1 segundo, luego 35°C durante 1 segundo), para producir el producto de reacción de metilamina (11).

30 [0309] En términos más generales, un reactivo capaz de transferir una entidad química a un grupo reactivo de recibir la formación de un enlace sencillo es

[0310] El grupo receptor puede ser un nucleófilo, tal como un grupo que comprende un heteroátomo, formando de este modo un enlace senci llo entre la entidad química y el heteroátomo, o el grupo de recepción puede ser un átomo

45 de carbono electronegativo, formando de este modo un enlace CC entre la entidad química y el andamio

[0311] CE se define como anteriormente en este documento en la sección A (reacciones de acilación)

C. Reacciones de vinilación

50 [0312] Un reactivo vinilante se puede preparar y utilizar de manera similar como se describe anteriormente para un reactivo alquilante. Aunque en lugar de hacer reaccionar el clorosulfonato (8 anterior) con un alcohol, el clorosulfato intermedio se aísla y se trata con un enolato o O-trialquilsililenolato con o sin la presencia de fluoruro. P.ej

A

O-OH -U-OH

H,N O

(6) (7)

-

(13)

[0313] La formación de un reactivo vinilante ejemplar (13)·

El tiol que lleva oligonucleótido en tampón de 50 mM de MOPS o hepes o fosfato a pH 7,5 se trata con una solución de 1-100 mM y preferentemente 7,5 mM de solución de la fracción orgánica (12) en DMSO o 25 altemativamente DMF, de manera que la concentración de DMSOIOMF es 5-50%, y preferiblemente 10%. La mezcla se deja durante 1-16 h Ypreferentemente 2-4 ha 25"C para dar el reactivo vinilante (13)

[0314] El sulfoniloenolato (13) se puede usar para reaccionar con andamio que lleva amina y para dar una enamina (14a ylo 14b) o, por ejemplo reaccionar con un carbanián para producción (15a ylo 15b) P.ej

~

q

35 O

N 0::8-0

H CN H H

0\=(~ 8 h../H R'-S O H/

1N >=< >=<

R-NH H R-NH eN

-

ylo

(13) (140) (14b) 45

N~ .

(CN

O NOz 0VNOz

J

R-NH R-NH

55

ylo

(13) (15a) (15b)

[0315] La reacción del reactivo vinilante (13) y una amina o nitroalquilo que lleva identificador puede llevarse a cabo del siguiente modo·

65 El identificador de amino-oligonucleótido (1 nmol) o nitroalquilo-oligonucleótido (1 nmol) se mezcla con el reactivo (1 nmol) (13) en 0,1 M de TAPS, fosfato o tampón hepes y disolución de 300 mM de NaCI, pH ::: 7,5-8,5 y

E1 0192717

preferentemente pH :: 8,5. Los oligonucle6tidos se hibridan al molde por calentamiento a 50Q C y se enfrían (2Q Clsegundo) a 30"'C. Después, la mezcla se deja oln a una temperatura fluctuante (1 00C durante 1 segundo, luego 350C durante 1 segundo), para producir el producto de reacción (14a/b o 15afb). Como altemativa a los sulfatos de alquilo y vinilo descritos anteriormente pueden ser igualmente eficaces sulfonatos como por ejemplo

5 (31) (sin embargo, con R" en lugar de alquilo o vinilo). descritos a continuación, preparados a partir de (28, con el grupo fenilo sustituido por un grupo alquilo) y (29), Yser utilizado como agentes de alquilación y vinilación

[0316J Otro reactivo capaz de formar un doble enlace por la transferencia de una entidad quimica a un grupo aldehído destinatario se muestra a continuación. Un doble enlace entre el carbono del aldehído y la entidad química 10 se forma por la reacción

[0317J El reactivo anterior está compuesto por la solicitud de patente danesa N° DK PA 2002 01952 Y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos presentada el 20 de diciembre de 2002 con el título "A reactant capable of 25 transferring a functional entity to a recipient reactive group forming a C=C double bond". El contenido de ambas solicitudes de patentes se incorporan aquí en su totalidad por referencia

[0318J CE se define como anteriormente en este documento en la sección A (reacciones de acilaciÓn).

30 D. Reacciones de algueniloidación

Ruta general para la formación de los reactivos Wittig y HWE Y el uso de éstos·

[0319J El compuesto comercialmente disponible (16) se puede transformar en el éster de NHS (17) por medios

35 estándar, es decir, acoplamientos DCC o DIC. Un oligonucleótido que lleva amina en tampón de 50 mM de MOPS o hepes o fosfato a pH 7,5 se trata con una solución de 1-100 mM y preferentemente disolución de 7,5 mM del compuesto orgánico en DMSO o alternativamente DMF, de manera que la concentración de DMSOIDMF es 5-50%, y preferiblemente 10%. La mezcla se deja durante 1-16 h Y preferentemente 2-4 h a 25Q C, para producir el reactivo precursor unido a fosfina (18). Este reactivo precursor se transforma adicionalmente mediante la adición de haluro

40 de alquilo apropiado, por ejemplo N,N-dimetilo-2-yodoacetamida como 1-100 mM y preferentemente disolución de 7,5 mM en DMSO o DMF de tal manera que la concentración de DMSOfDMF es 5-50%, y preferiblemente 10%. La mezcla se deja durante 1-16 h Y preferentemente 2-4 h a 25"C para dar el reactivo (19). Como alternativa a esto, el compuesto orgánico (17) puede ser P-alquilado con un haluro de alquilo y después acoplarse sobre un oligonucleótido que lleva amina para producción (19).

45 [0320J Un identificador aldehído de transporte (20), puede estar formado por la reacción entre el éster de NHS del ácido 4-formilbenzoico y un oligonucleótido que lleva amina, usando condiciones similares a las descritas anteriormente. El identificador (20) reacciona con (19) en condiciones ligeramente alcalinas para producir el alqueno

(21 )

""

.lsOmtto Z

oo,

""

[0321] La reacción de los reactivos de monómero (19) y el identificador (20) pueden llevarse a cabo del siguiente modo: El identificador (20) (1 nmol) se mezcla con el reactivo (19) (1 nmol) en 0,1 M de TAPS, fosfato o tampón de 35 hepes y solución de 1 M NaCI, pH = 7,5-8,5 Ypreferiblemente pH = 8,0. La mezcla de reacción se deja a 35-65Q C, preferiblemente 58QC durante la noche para dar el producto de reacción (21).

[0322] Como alternativa a (17), fosfonatos (24) pueden usarse en su lugar. Se pueden preparar por la reacción entre clorofosfito de dietilo (22) y el alcohol que lleva carboxi apropiado. El ácido carboxílico luego se transforma en el éster de NHS (24) y el proceso y las altemativas descritas anteriormente se pueden aplicar. Aunque en lugar de una simple P-alquilación, el fostito puede someterse a la reacción de Arbuzov y generar el fosfonato Reactivo (25) se beneficia del hecho de que es más reactivo que su contraparte de fosfonio (19)

R

~I)

Et,\ E',\ -r,¡(vi(O

P-Ci ¡-0-(CRún O

)-J

Etd EtO O

(22) (23) (24) n=Q-2

-

(25)

E. Reacciones de arilación hetarilaci6n y vinilaci6n catalizadas de metal de transición

[0323] Reactivos electr6filos (31) capaces de transferir una funcionalidad de arilo, hetarilo o vinilo se pueden preparar a partir de compuestos orgánicos (28) y (29) por el uso de procedimientos de acoplamiento para derivados de maleimida a oligonucleótidos que llevan SH descritos anteriormente. Alternativamente a la maleimida los derivados de NHS-éster se pueden preparar a partir de por ejemplo derivados de ácido carboxibencenosulfónico, utilizándose por acoplamiento de estos a un oligonucleótido que lleva amina. El grupo R de (28) y (29) se utiliza para sintonizar la reactividad del sulfonato para producir la reactividad apropiada.

[0324] El acoplamiento cruzado cata lizado por metal de transición puede llevarse a cabo del siguiente modo· Una premezcla de 1,4 mM Na2PdCI4 y 2,8 mM P(p-S03CeH4h en agua que queda durante 15 min se añadió a una mezcla del identificador (30) y el reactivo (31) (ambos 1 nmol) en tampón de 0,5 M de NaOAc a pH = 5 Y 75 mM NaCI (final de [Pd] = 0,3 mM). Después, la mezcla se deja o/n a 35-65"C, preferiblemente 58"C, para producir el producto de reacción (32)

(26) (27) (28) O O R·

R \~ ~R"

O

C)" k

~

(29)

(30)

(30) (31) (32)

R" = arilo, hetarilo o vin ilo

[0325] Reactivos de monómeros nucleofílicos correspondientes capaces de transferir una funcionalidad arilo, hetarilo o vinilo pueden prepararse a partir de compuestos orgánicos del tipo (35). Esto está disponible por estrificación de un ácido borónico por un ejemplo diol (33), seguido de transformación en derivado de NHS-éster. El derivado de NHS-éster puede entonces ser acoplado a un oligonucleótido, mediante el uso de procedimientos de acoplamiento para derivados de NHS-éster a oligonucleótidos que llevan amina descritos anteriormente, para generar el tipo de reactivo (37). Altemativamente, derivados de maleimida se pueden preparar como se describió anteriormente y se cargó en oligonucleótidos portadores de SH

[0326] El acoplamiento cruzado cata lizado por metal de transición se lleva a cabo del siguiente modo:

Una premezcla de 1,4 mM Na2PdCI4 y 2,8 mM P(p-S03CeH4h en agua que queda durante 15 min se añadió a una mezcla del identificador (36) y el reactivo (37) (ambos 1 nmol) en tampón 0,5 M de NaOAc a pH =5 Y 75 mM de NaCI (final de {Pd] =0,3 mM) Después, la mezcla se deja o/n a 35-65"C, preferiblemente 58"C, para producir el molde unido

OH

~ }R_

HoocNH 0--8

I 'o

HOOC~

(38). (33) (34)

O~I

R .. -N~IJ

R·

(36)

(36) (37) (38)

R =arilo, hetarilo o vinilo

F. Reacciones de reactivos de monómeros de enamina y enoléter

(0327) Los reactivos cargados con enaminas y éteres enólicos se pueden preparar del siguiente modo·

Para Z =NHR (R =H, alquilo, arilo, hetarilo), una 2-mercaptoetilamina puede hacerse reaccionar con un disulfuro de dipiridilo para generar el disulfuro activado (40), que puede entonces estar condensado a una cetona o un aldehído en coodiciones de deshidratación para producir la enamina (41 ). Para Z = OH, 2-mercaptoetanol se hace reaccionar con un disulfuro de dipiridilo, seguido por O-tosilación (Z =OTs). El tosilato (40) se puede hacer reaccionar directamente con un enolalo o en presencia de fluoruro con un O-Irialquilsililenolalo para generar el enolato (41 )

[0328J La enamina o enolato (41 ) pueden entonces acoplarse sobre un oligonucleótido que lleva SH como se ha descrito anteriormente para producir el reactivo (42).

N HS ............... Z _ I -..;:: S......S/'--....../Z _

V

h

(39) (40)

R R'

>=<

S---.rZ R"

I

R-S

-: (42 )

[0329] El reactivo (42) puede hacerse reaccionar con un carbonilo que lleva oligonucleótido identificador de tipo (44) o, alternativamente, un haluro de alquilo que lleva oligonucleótido de tipo (43) del siguiente macla"

El reactivo (42) (1 nmol) se mezcla con el identificador (43) (1 nmol) en 50 mM de MOPS, tampón fosfato o tampón hepes y solución de 250 mM de NaCI, pH =7,5-8,5 Y preferiblemente pH =7,5. La mezcla de reacción se deja a 35-65Q C, preferiblemente 58Q C durante la noche o alternativamente a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 350C durante 1 segundo) para dar el producto de reacción (46), donde Z = O o NR Para compuestos en los que cond iciones ligeramente ácidas de Z = NR se pueden aplicar para producir el producto (46) con Z = o .

[0330] El reactivo (42) (1 nmol) se mezcla con el identificador (44) (1 nmol) en 0,1 M de TAPS, fosfato o tampón de

hepes y solución de 300 mM de NaC I, pH = 7,5-8,5 Y preferiblemente pH = 8,0. La mezcla de reacción se deja a 3565"C, preferiblemente 58"C durante la noche o alternativamente a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 350C durante 1 segundo) para dar el producto de reacción (45), donde Z = O o NR. Para compuestos en los que condiciones Z =NR ligeramente ácidas se pueden aplicar para producir el producto (45) con Z= O

0}-J'

R-NH~

R-}-O-{

R-NH

(43) (" )

R"'-NH ~ /¡ R' R"

R

~

(" ) (42) (45) Z

Z"O.NR

, R >==< R

>= -.JZ R

~:

R"'-NH R·,,-I R'"-NH

(43) (42) (46)

Z" O.NR

[0331] El tipo de éteres enólicos (13) puede someterse a la cicloadición con o sin catálisis. Del mismo modo, dienoléteres pueden prepararse y utilizarse, por ejemplo, por reacción de (8) con el enolato o trialquilsililenolato (en presencia de fluoruro) de una cetona insaturada a,~ o aldehído para generar (47), que puede cargarse en un oligonucleótido que lleva SH, para producir reactivo de mon6mero (48).

~ ~

o ~o

>'-/~ OO~-CI ~ g

aH

o o

(6) (7) (a)

[0332J El dieno (49), el ene (SO) y el 1,3-dipolar (51) pueden formarse por reacción simple entre un oligonucleótido que lleva amino y el NHS-éster del compuesto orgánico correspondiente. La reacción de (13) o altemativamente (31 , R "== vinilo) con dienos como, por ejemplo (49) para proporcionar (52) o, por ejemplo 1,3-dipolos (51) para proporciooar (53) y reacción de (48) o (31, R"==dien ilo) con enes como por ejemplo (50) para producir (54) puede llevarse a cabo del siguiente modo·

El reactivo (13) o (48) (1 nmol) se mezcla con el identificador (49) o (SO) o (51) (1 nmol) en 50 mM de MOPS, tampón de fosfato o tampón de hepes y solución de 2,8 M de NaCI, pH:: 7,5-8,5 y preferiblemente pH == 7,5. La mezcla de reacción se deja a 35-65Q C, preferiblemente 58Q C durante la noche o alternativamente a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 35°C durante 1 segundo) para producir molde unido (52),

(53) o (54), respectivamente

R-t'IH,

.J--n .~ ~~.~

• O (" ) (50) (Si )

:r.~J..(

(G ) (13) (52)

(51 ) (1J) (53)

(50) (..a) (" )

Reactivos de escisión reticulanles

[0333] Puede ser ventajoso dividir la transferencia de una entidad química a un grupo reactivo receptor en dos

etapas separadas, a saber, un paso de reticulación y un paso de escisión ya que cada paso puede ser optimizado.

Un reactivo adecuado para este proceso de dos pasos se ilustra a continuación'

[0334] Inicialmente, un grupo reactivo que aparece en el precursor de entidad funcional (FEP abreviado) reacciona con un grupo reactivo receptor, por ejemplo, un grupo reactivo que aparece en un andamio, formando con ello una 65 reticulación. Posteriormente, se realiza una escisión, por lo general mediante la adición de un agente oxidante acuoso tal como 12, 8r2, C12, H', o un ácido de Lewis Los resultados de escisión en una transferencia del grupo HZ

FEP-al resto receptor, tales como un andamio.

[0335] En la fórmula anterior

ZesO, S, NR4 a es N, CR' P es un enlace de valencia, O, S, NR", O un grupo Cs-7arileno, C'-6alquileno, C'-60-alquileno, C'-6S-alquileno, NR'-alquileno, C,..ealqu ileno-O, opción C,..ealquileno-S estando dicho grupo sustituido con 0-3 R4 , 0-3 R5 Y 0-3 R9

o C,-G~ alquileno-NR4¡, C,-C3 alquileno-NR4C(0 )R8, C,-C3 alquileno-NR4 C(0)OR8, C1-C¡ alqu ileno-0-NR4¡, C,C2 alqu ileno-O-NR"C(O)Rs, C,-C:! alquileno-0 -NR"C(0)OR8 sustituido con 0-3 R9, B es un grupo que comprende D-E-F, en el que O es un enlace de valencia o un grupo C,..ealquileno, C,..ealquenileno, C,..ealquinileno, Cs-7arileno, o Cs7heteroarileno, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupo R", E es, cuando está presente, un enlace de valencia, O, S, NR4, ° un grupo C,..ealquileno, C,..ealquenileno, C,. ealquinileno, Cs-7arileno, o Cs-7heteroarileno, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupo R", F, cuando está presente, es un enlace de valencia, O, S, o NR4, A es un grupo espaciador distanciando la estructura química del elemento de complementación, que puede ser un ácido nucleico, R'. R¡ Y R3 son independientes uno del otro seleccionados de entre el grupo que consiste en H, C,-Csalquilo, Cz-Cs alquenilo, Cz-Cs alquinilo, C4-Cs alcadienilo, C3""C7 cicloalquilo, C3""C7 cicloheteroalquilo, arilo, y heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con 0-3 R4, 0-3 R5 Y 0-3 R9 o C1-C3 alqu ileno-NR42, C,-C3 alquileno-NR4C(0)Rs, C,-C3 alquileno-NR"C(O)ORs, C,-C2 alquileno-O-NR42, C,-C2 alquileno-0 -NR4C(0)Rs, C, C2 alquileno-O-NR"C(0)OR8 sustituido con 0-3 R9, FEP es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en H, C,-Cs alquilo, C2-Cs alquenilo, Cz-Cs alquinilo, C4-Cs alcadienilo, C3-C7 cicloalquilo, C3""C7 cicloheteroalquilo, arilo, y heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con 0-3 R4, 0-3 R5 Y 0-3 R9 o C1-C3 alqu ileno-NR42, C,-C3 alquileno-NR4C(O)R8, C,-C3 alquileno-NR4 C(O)OR8, C,-C2 alquileno-O-NR42, C,-C2 alquileno-O-NR4 C(0)RS, C, C2 alqu ileno-O-NR"C(O)ORs sustituido con 0-3 ~, donde R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C,-Cs alquilo, Cz-Cs alquenilo, Cz-Ce alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C3""C7 cicloheteroalqu ilo, arilo, heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con 0 -3 R9 Y R5 se selecciona independientemente de -N3, -CNO, -C(NOH)NH2, NHOH, -NHNHRe, _C(0)R6, SNR63, -B(OR6h, -P(O)(OR6h o el grupo que consiste en C2-Cs alquenilo, CZ-C6 alquinilo, C4-C6 alcadien ilo estando dicho grupo sustituido con 0-2 R7, donde R6 se selecciona independientemente de H, C,-Ce alquilo, C3-C7 cicloalquilo, arilo ° C,-Cs alquileno-arilo sustituido con 0-5 átomos de halógeno seleccionados entre -F, -CI, -Br, y -1 ; Y R7 se selecciona independientemente de -N02, -COOR3, -CORs, -CN, -OSiR63, _ORe y -NR62. R6 es H, C,-Cs alquilo, C2-Cs alquenilo, C:!-Cs alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, arilo o C,-C6 alquileno-arilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -CI, -N02, _R3, _OR3, -SiR33 R9 es = O, -F, -CI, -Br, -1, -CN, -NO _2, OR6, -NR62, -NR6_C(0)R6, -NR6_C(0)OR6, _SR6, -S(O)R6, -S(0 12R6, -COOR6, -C(O)NR62 y entonces12NR62.

[0336] En una rea lización preferida Z es O o S, P, es un enlace de valencia, a es CH, B es CH2, R', R2, Y R3 es H El enlace entre el grupo carbonilo y Z es escindible con 12 acuosa.

Reacciones reactivas y las moléculas generadas por tales reacciones

[0337] Un reactivo puede participar en una reacción con el sitio de reacción química y/o en una reacción con otros reactivos y contribuye a la estructura de un producto químico de la molécula final. La reacción entre el sitio de reacción química y los uno o más reactivos, o entre los reactivos individuales, pueden tener lugar en condiciones adecuadas que favorecen la reacción.

[0338] Generalmente, una molécula se forma por reacción de varias entidades químicas entre sí y/o con un sitio de reacción quimica, tal como un resto y andamio que comprende una pluralidad de grupos reactivos o de los sitios. En una realización de la invención, un complejo bifuncional naciente se hace reaccionar con uno o más reactivos y con la etiqueta respectiva más de una vez preferiblemente usando una técnica de división y mezcla. Las reacciones se pueden repetir tan a menudo como sea necesario con el fin de obtener una molécula como una parte del complejo bifuncional y un oligonucleótido de identificación que comprende las etiquetas que identifican los reactivos que han participado en la formación de la molécula

[0339] La síntesis de una molécula de acuerdo con los métodos de la presente invención puede proceder a través de un tipo determinado de la reacción de acoplamiento, tal como, pero no limitado a, una o más de las reacciones de grupos reactivos citados en este documento anteriormente. En algunas rea lizaciones, se producen combinaciones de dos o más reacciones reactivas de grupo, tales como combinaciones de dos o más de las reacciones de grupos reactivos discutidos anteriormente, o oombinaciones de las reacciones descritas en la Tabla 1 Por ejemplo, los reactivos pueden ser unidos por una combinación de formación de enlace amida (grupos complementarios de amino y ácido carboxílico) y aminación reductiva (grupos complementarios de amino y aldehido o cetona)

[0340] La reacción de la sustancia reaccionante entre sí y/o con el sitio de reacción química, por un lado, y la reacción de la etiqueta entre sí y/o con el sitio de cebado por el contrario puede ocurrir secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. La elección de la orden puede ser inftuenciada por ejemplo, tipo de enzima, las condiciones de reacción utilizadas, y el tipo de reactivo. El sitio de reacción química puede comprender un único o múltiples grupos reactivos capaces de reaccionar con uno o más reactivos. En un cierto aspecto el sitio de reacción química comprende un andamio que tiene uno o más grupos reactivos unidos

[0341] Una ronda o ciclo de reacción puede implicar a) un único reactivo que se hace reaccionar con el sitio de reacción química, tal como un andamio, o con uno o más reactivos después de haber reaccionado con el sitio de reacción química durante una reacción de ronda anterior, y b) que la etiqueta de oligonucleótido respectivo que identifica el reactivo se hace reaccionar con otra etiqueta o con el sitio de cebado. Sin embargo, una ronda o ciclo de reacción también pueden implicar que a) múltiples reactivos se hacen reaccionar con el sitio de reacción química, tal como un andamio, o con uno o más reactivos después de haberse reaccionado con el sitio de reacción química durante una ronda de reacción anterior y b) que etiquetas de oligonucleótidos respectivas que identifican los reactivos se hacen reaccionar entre sí y{o con otra etiqueta y{o con el sitio de cebado. Al menos una reacción de etiqueta resultante en la etiqueta está unida a otra etiqueta o al sitio de cebado implica una o más enzimas.

[0342] Un reactivo que comprende una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos pueden tener cualquier estructura química. Al menos un grupo reactivo, o un precursor del mismo, reacciona con el sitio de reacción química o uno o más grupo reactivo(s) de uno o más de otros reactivos. Una "molécula de puente" puede actuar para mediar una conexión o formar un puente entre dos reactivos o entre un reactivo y un sitio de reacción química.

[0343] La invención puede llevarse a cabo por reacción de un solo reactivo con el complejo bifuncional naciente y agregar la etiqueta correspondiente. Sin embargo, puede ser preferible construir una molécula que comprende el producto de reacción de dos de más reactivos. Así, en un cierto aspecto de la invención, un método se ideó para obtener un complejo bifuncional compuesto por una parte de molécula y un único oligonucleótido identificador trenzado, siendo parte de molécula el producto de reacción de reactivos y el sitio de reacción química det complejo inicial

[0344] En una realización de la invención, las síntesis paralelas se realizan de manera que una etiqueta se enlaza enzimáticamente a un complejo bifuncional naciente en paralelo con una reacción entre un sitio de reacción química y un reactivo. En cada ronda, la adición de la etiqueta es seguida o precedida por una reacción entre reactivo y el sitio de reacción química. En cada ronda posterior de síntesis paralelas el producto de reacción de las reacciones anteriores sirve como el sitio de reacción química y la última etiqueta incorporada prevé un sitio de cebado que permite la adición enzimática de una etiqueta. En otros aspectos de la invención, dos o más etiquetas se proporcionan antes o después de la reacción con los respectivos reactivos

[0345] El oligonucleótido identificador monocatenario que comprende etiquetas covalentemente ligadas puede ser transformado a una forma de doble hebra por un proceso de extensión en el que un cebador se hibrida con el extremo 3' del oligonucleótido único identificador de hebra y se extendió usando una polimerasa adecuada La doble hebra puede ser una ventaja durante los procesos de selección subsiguiente.

[0346] Los reactivos que comprenden entidades químicas y grupos reactivos pueden sintetizarse por ejemplo, como se describe por Dolle et al. (Dolle, R.E. Mol. Div.; 3 (1998) 199-233;. Dolle, R.E. Mol Div.; 4 (1998)233-256;. Dolle, R.E.;. Nelson, K.H., Jr. J. Comb Chem.; 1 (1999) 235-282; Dolle, R.E.J. Comb Chem.; 2 (2000) 383-433;. Dolle,

R.E.J. Comb Chem., 3 (2001) 477-517; oolle, R.E.J. Comb Chem., 4 (2002) 369-418; oolle, R.E.J. Comb Chem., 5 (2003) 693-753;. oolle, R.E.J. Comb Chem.; 6 (2004) 623-679; oolle, R.E.J. Comb Chem.; 7 (2005) 739-798; Dolle,

R.E., Le Bourdonnec, B., Morales, GA, Moriarty, K.J.,. Salvino, J.M., J. Comb Chem ., 8 (2006) 597-635 Y las referencias citadas en el mismo (incorporado como referencia aquí en su totalidad)

[0347] Los reactivos pueden además estar formados mediante el uso de la síntesis en fase sólida o por síntesis en solución. Los reactivos también pueden estar disponibles comercialmente. Los reactivos pueden producirse mediante síntesis orgánica convencional, la síntesis en paralelo o procedimientos de química combinatoria.

Grupos de protección

[0348] Los grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos usando químicas de grupos de protección como por ejemplo se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999, ISBN: . 0-471-16019-9 que se incorpora aquí por referencia

[0349] En una realización aminas pueden estar opcionalmente protegidas como carbamatos, tales como por ejemplo carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), 2,2,2tricloroetilo carbamato, carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbamato de vinilo, carbamato de al ilo, carbamato de bencilo, carbamato de p-metoxibencilo, carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5dimetoxibencilo, carbamato de alfa-metilnitropiperonilo, carbamato de o-nitrofenilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6nitro, fen ilo(o-nitrofenilo)carbamato metilo, 2-(2-nitrofenilo)carbamato etilo, carbamato de 6-nitroveratrilo, carbamato de 4-metoxifenacilo, carbamato de metilsulfoniletilo (MSc), que puede estar opcionalmente desprotegido como es apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W y Wuts P.G.M. en

Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.

[0350] En otra realización aminas pueden estar opcionalmente protegidas como amidas, tales como por ejemplo Irifluoroacetamida, tricloroacetamida, amida de ácido 4-pentenoico, o-(benzoiloximetilo)benzamida, 2(acetoximetilo)benzamida, N-ftalimida, N-tetracloroftalimida, un grupo de protección de nosilo (Ns), como por ejemplo un o-nitrofenilsulfonamida (o-NS), por ejemplo, p-nitrofenilosulfonilosulfonamida (p-NS), que puede estar opcionalmente desprotegida según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.

[0351] En una realización adicional aminas pueden estar opcionalmente protegidas como amina de trifenilmetilo (tritilo, Trt), di(p-metoxifenilo)fenilmetilo (DMT) amina, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de literatura como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.

[0352] En una realización, ácidos carboxílicos pueden estar opcionalmente protegidos tal como, por ejemplo éster metílico, éster etílico, éster t-butílico, éster bencílico, éster de bencilo p-metoxi, éster de 9-fluorenilmetilo, éster de metilo, metoxi, éster metilico benciloxi, éster de cianometilo, éster de fenacilo, éster de p-metoxi fenacilo, éster de 2,2,2-tricloroetil0, éster de vinil0, éster de a1i10, éster de trietilsilil0, éster de t-butildimetilsilil0, éster de fenildimetilsililo, éster de trifenilmetilo, éster de di(p-metoxifenilo)fen ilo-metilo, metilo sulfoniloetilo éster, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999

[0353] En una realización grupos de hidroxilo pueden estar opcionalmente protegidos, tal como por ejemplo éter de metilo, éter de metoximetilo, éter de benciloximetilo, éter de p-metoxibenciloximetilo, éter de o-nitrobenciloximetilo, éter de tetrahidropiranilo, éter de tetrahidrofuranilo, éter de etoxietilo, éter de 2,2,2-lricloroetilo, éter de alilo, éter de vinilo, éter de bencilo, éter de p-metoxibencilo, éter de o-nitrobencílico, éter de trifenilmetilo, éter de di(pmetoxifenilo) fenilmetilo, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo coo procedimientos de la bibliografia como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Proteclion Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999

[0354] En otra realización los grupos hidroxilo pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo éster de ácido fórmico, éster de ácido acético, éster de ácido tricloroacético, éster de ácido trifluoroacético, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografia como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protección Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999

[0355] En una realización adicional, grupos hidroxilo pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo carbonatos de metilo, carbonatos de metoximetilo, carbonatos de 9-fluoren ilmetilo, carbonatos de etilo, carbonatos de 2,2,2-tricloroetilo, carbonatos de alilo, carbonatos de vinilo, carbonatos de t-butilo, carbonatos de bencilo, carbonatos de p-metoxibencilo, tosilato, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografia como se describe por Green T.w. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, W iley, 1999

[0356] En una realización los grupos carbonilo pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo dimetilo acetal y cetal, acetal de dibencilo y cetal, 1,3-dioxanos, 1,3-dioxolanos, 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, S,S'-dimetilo tioacetal y cetal, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999

[0357] En otra realización aldehidos opcionalmente pueden estar enmascarados como 1,2-dioles, que pueden opcionalmente enmascararse mediante el uso de peryodato. Por ejemplo

H (OH

o: N~OH O

peryodato sódico

OligonucleOtido de muestra: Oligonucleótido de muestra

O H

HN~O

peryodato sódico Oligonucleótido de mues tra IOflgonucleótido de muestra I

Secar 1-20 nmol de eligo funcionalizado por diol Añadir 25 !JI Nal04 (50 mM en tampón de acetato sódico pH 4) Agitar a 25Q C durante 30 mino Añadir 25 !JI de 700mM de tampón de fosfato a pH 6,7 Purificar por columna de giro de P6 Secar el eligo funcionalizado por aldehído (temperatura max 45"C)

[0358] Los siguientes procedimientos se pueden aplicar para la desprolección de grupos de protección. Otros métodos también se pueden aplicar como se describe en la literatura y por Green T.W. y Wuls P.G.M. en Proteclion Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999"

Procedimiento Dara éster tBu y la desprotección de N-Boc

[0359]

Secar aligo funcionalizado en un tubo de PCR Añadir 20 IJL de 37,5 mM de NaOAc y 5 IJL de 1 M de MgCI2 Incubar a 70"C ON (tapa 100"C) en máquina PCR Añadir 45 IJI de H20 Purificar por columna de giro P6

Desprotección de procedimiento de Fmoc en agua

[0360]

Secar aligo Añadir 6% de piperidinafH20 10 IJL Agitar 30 min a 25"C Añadir 40 IJI H20 Purificar por columna de giro P6

Desprotección de procedimiento Msc en agua

[0361)

Secar aligo Disolver en 25IJL de tampón de borato sódico (0,1 M, pH = 10) Agitar 3 h a 40"C Añadir 25 IJL agua

Purificar por columna de giro P6

DesDrotección de ésteres de tBu Me y Et

[0362]

1.: Secar un oligo en un tubo PCR

2.: Añadir 20 IJL de 100 mM de LiOH, tube de sello

3.: Incubar a 80Q C en la máquina de PCR durante 30 minutos 4 Añadir 40 IJL de 100 mM de tampón de NaOAc a pH 5 5 Purificar mediante columna de centrifugación P6

Procedimiento para desprotección de Fmoc en sefarosa DEAE

[0363]

1) 100 IJL de suspensión de DEAE se pipetea en un tubo de filtro y se drena por vacio.

2) Añadir agua (200¡J1) y drenar

3) Añadir solución de enlace (H20 (200 ¡JL). Agitar 10 min 600 rpm, drenar a continuación.

4) Añadir solución de enlace (H20 (100 ¡JL). iSin desagüel

5) Añadiroligo disuelto en H20 (max 50 IJL). Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar

6) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar.

7) Añadir DMF (200 ¡JI). Drenar.

8) Repetir el paso 11 dos veces

9) Añadir 10% de piperidina/DMF (250 ¡JL). Agitar 5 min 600 rpm. Girar 1.000 9 1 mino

10) Repetir el paso 13,

11) Añadir DMF (200 ¡JI). Drenar.

12) Repetir el paso 15 dos veces

13) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar

14) Repetir el paso 17

15) Añadir solución de lanzamiento (35 ¡JI, 2 M TEAB). Agitar 10 min 600 rpm. Girar a 1000 9 durante 1 min,

recoger el disolvente en un tube eppendorf

16) Repetir el paso 19

17) Combinar los disolventes desde el paso 19 y 20, a continuación, girar la columna de filtrado de la muestra

Procedimiento para desprotección Ns en sefarosa DEAE

[0364]

1) 100 ¡JL de suspensión DEAE se pipetea en un tubo de filtro y drenado por vacio.

2) Añadir agua (200¡J1) y drenar

3) Añadir solución de enlace (H20 (200 ¡JL». Agitar 10 min 600 rpm, drenar a continuación

4) Añadir solución de enlace (H20 (100 ¡JL). iSin desagüel

5) Añadiroligo disuelto en H20 (max. 50 ¡JL). Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar.

6) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar

7) Añadir DMF (seco) (200 ¡JI). Drenar.

8) Repitir paso 7 dos veces

9) Añadir 0,5 M de mercaptoanisol y 0,25 M de DIPEA en DMF (seco) (200 ¡JI; recién preparado). Agitar 24 h a

25Q C, 600 rpm. iSin desagüel

10) Añadir 0,3 M de AcOH en DMF (200 ¡JI). Agitar 5 min 600 rpm, a continuación, drenar a continuación

11) Añadir DMF (200 ¡JI). Drenar

12) Repetir el paso 11 dos veces

13) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar.

14) Repetir el paso 13

15) Añadir solución de liberación (35 J.l1, 2 M de TEAB) Agitar 10 min 600 rpm. Girar a 1000 g durante 1 min,

recoger el disolvente en un tubo eppendorf.

16) Repetir el paso 15

17) Combinar los disolventes desde el paso 14 y 15, a continuación, girar el filtrado de columna de la muestra

Procedimiento para la desprotección Ns en sefarosa DEAE (formato paralelo)

[0365]

1) 20 J.lL de suspensión DEAE se pipetea en cada pocillo y drenado por vacío. (La capacidad de la suspensión de DEAE de 0,5nmol/¡J1 de oligo usan min 20 ¡JL para >10 nmol o ligo) 2) Añadir agua (100 ¡JI por pocillo) y drenar

3) Añadir solución de enlace (H20 (100 ¡JL por pocillo)). Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar.

4) Añadiroligo disuelto en H20 (max. 100 IJL por poci llo) Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar

5) Añadir H20 (100 ¡JL por pocillo). Drenar

6) Añadir DMF (seco) (100 ¡JI por pocillo). Drenar.

7) Repitir el paso 6 dos veces

8) Añadir 0,5 M de mercaptoanisol y 0,25 M de DIPEA en DMF (seco) (100 ¡JL por pocillo; recién preparada)

Agitar 24 horas a 25Q C, 600 rpm. ¡Sin desagüe!

9) Añadir 0,3 M de AcOH en DMF (100 ¡JI por pocillo). Agitar 5 min 600 rpm, a continuación, Drenar.

10) Añadir DMF (100 ¡JI por poci llo). Drenar.

11 ) J epetir el paso 10 dos veces

12) Añadir H20 (100 ¡JL por pocillo). Drenar

13) Repetir el paso 12

14) Añadir solución de liberación (50 ¡JI por poci llo, 2M de TEAS). Agitar 10 min 600 rpm. Girar a 1.000 9

durante 1 min, recoger el disolvente en una placa de 96 pocillos

15) Repetir el paso 14.

16) Combinar los disolventes desde el paso 14 y 15, a continuación, evaporar muestras a 050 ¡JL por pocillo y

filtrar las muestras por columna de centrifugación.

[0366] Un reactivo puede incluir uno o más grupos funcionales además del grupo o grupos reactivos empleado para generar la molécula de ser sintetizado por los métodos de la presente invención. Uno o más de los grupos funcionales pueden protegerse para evitar reacciones no deseadas de estos grupos funcionales. Los grupos protectores adecuados son conocidos en la técnica para una variedad de grupos funcionales (véase, por ejemplo Greene y Wuts, Proteclive Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Nueva York: John Wiley and Sons (1991), incorporada aquí por referencia). Los grupos protectores útiles incluyen ésteres de t-butilo y éteres, acetales, éteres de tritilo y aminas, ésteres de acetilo, éteres de trimetilsililo, éteres y ésteres de tricloroetilo y carbamatos.

[0367] Los grupos reactivos de los reactivos y/o el sitio de reacción química también pueden estar en una proforma que tiene que ser activada antes de que una reacción con (otro) reactivo pueda tener lugar. Como un ejemplo, los grupos reactivos se pueden proteger, c.f. anteriormente, con un grupo adecuado, que debe ser eliminado antes de una reacción con el reactivo puede proceder. En consecuencia, un reactivo puede comprender uno o más reactivos de grupo(s) o precursores de tales grupos, en el que los precursores se pueden activar o procesar para generar el grupo reactivo. Además, el reactivo en sí mismo puede ser un precursor para la entidad estructural que va a ser incorporada en la molécula de presentación

[0368] Ejemplos de otros grupos de protección incluyen "amino N-protegido" y se refiere a grupos protectores que protejan un grupo de amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Grupos Nprotectores comúnmente utilizados se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York (1981». Los grupos protectores preferidos son N-termilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butiloacetilo, fenilsulfon ilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbon ilo (Cbz).

[0369] También, el término "carboxi O-protegido" se refiere a un ácido carboxílico grupo protector de éster o amida típicamente empleado para bloquear o proteger la funcionalidad de ácido carboxilico mientras que se realizan las reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Grupos protectores de carboxi se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981). Además, un grupo protector de carboxi se puede utilizar como un profármaco mediante el cual el grupo protector de carboxi puede ser fácilmente escindido in vivo, por ejemplo mediante hidrólisis enzimática, para liberar el padre biológicamente activo. Tales grupos protectores de carboxi son bien conocidos para los expertos en la técnica, que han sido utilizados ampliamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de penicilina y cefalosporina como se describe en la patente de los Estados Unidos. N°S 3.840.556 Y 3.719.667

[0370] En algunas realizaciones, la reacción entre reactivos o entre un reactivo y el sitio de reacción química puede implicar un reactivo adicional, tal como un "puente-molécula", mediando una conexión entre el reactivo y el sitio de reacción química.

Andamios y moléculas pequeñas

[0371] En algunas realizaciones, el sitio de reacción química comprende uno o más andamios que tienen cada uno uno o más grupos reactivos unidos al mismo. Uno o más grupos reactivos pueden ser, por ejemplo cualquiera de los grupos citados anteriormente en este documento bajo el título "Chemical reaction site and reactive groups".

[0372] Ejemplos de estructuras de andamio son, por ejemplo benzodiazepinas, esteroides, hidantiones, piperasinas, dicetopiperasinas, mortolinas, trepanos, cumarinas, quinolinas, indoles, furanos, pirroles, oxazoles, precursores de aminoácidos y tiazoles. otros ejemplos son proporcionados en este documento a continuación

[0373] Cuando los métodos de síntesis emplean andamios, un reactivo que comprende sólo un grupo reactivo se puede utilizar en la posición final de la molécula de andamio que se sintetiza, mientras que los reactivos que

comprenden dos o más grupos reactivos se incorporan de forma adecuada en la parte del cuerpo ylo una parte de ramificación de una molécula de andamio que es opcionalmente capaz de reaccionarse con otros reactivos. Dos o más grupos reactivos pueden estar presentes en un andamio que tiene una estructura de núcleo en el que se sintetiza la molécula. Esto crea la base para la síntesis de múltiples variantes de los compuestos de la misma clase

o compuestos que comparten ciertas características físicas o funcionales. Las variantes se pueden formar por ejemplo, mediante reacción de los grupos reactivos del andamio con grupos reactivos de uno o más reactivos, opcionalmente mediados por grupos de relleno ("moléculas puente~) ylo catalizadores.

[0374] Las pequeñas moléculas de los bancos de compuestos de la presente invención pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o comprender elementos estructurales seleccionados a partir de una combinación de las estructuras anteriormente mencionadas _Cuando comprende un sistema de anillo, las pequeñas moléculas pueden comprender un único anillo o un sistema de anillo condensado. Uno o más heteroátomos pueden estar presentes ya sea en el sistema de anillo simple o el sistema de anillo condensado.

[0375] ~Anillo único~ se refiere a un heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de cicloalquilo que tiene de aproximadamente tres a aproximadamente ocho, o aproximadamente cuatro a aproximadamente seis átomos de anillo. Un anillo único no se funde al ser unido directamente a más de un átomo de ani llo a otro anillo cerrado

[0376] ~Anillo fusionado~ se refiere a arilo condensado o anillo ciclilo. Por ejemplo, aproximadamente seis o menos, aproximadamente cinca o menos, alrededor de cuatro o menos, aproximadamente tres o menos, o alrededor de dos anillos pueden estar condensados. Cada anillo se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y anillos heterocicloalquenilo, cada uno de cuyos anillos independientemente pueden estar sustituidos o no sustituidos, que tienen aproximadamente cuatro a aproximadamente diez, aproximadamente cuatro a aproximadamente trece, o aproximadamente cuatro a aproximadamente catorce átomos de anillo.

[0377] El número de anillos en una molécula pequeña se refiere al número de sistemas de anillos individuales o fusionados. Así, por ejemplo un anillo fusionado puede ser considerado como un anillo. Como ejemplos no limitantes, un anillo de fenilo, naftaleno, y norbomano, para los propósitos de la presente invención, son todos considerados como un anillo, mientras que bifenilo, que no se fusiona, se considera ser dos anillos. Un ~heleroátomo~ se refiere a N, o, S, o P. En algunas realizaciones, heleroátomo se refiere a N, O, o S, donde se indica. Heteroátomos incluirán cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, y fósforo y la forma cuatemizada de cualquier nitrógeno básico

[0378] Por consiguiente, los ejemplos de sistemas de anillos de molécula pequeña son:

~Ari'o", usado solo o como parte de un resto mayor como en ~aralquilo~, se refiere a anillos aromáticos que tienen átomos de carbono de seis anillos

"Arilo fusionado,~ se refiere a aproximadamente dos a aproximadamente tres anillos aromáticos condensados que tienen de seis a diez, alrededor de seis a alrededor de trece, o alrededor de seis a catorce átomos de carbono en el anillo

"Heteroarilo fusionado~ se refiere a aproximadamente dos a aproximadamente tres anillos de heteroarilo condensado en el que al menos uno de los anillos es un heteroarilo, que tiene aproximadamente cinco a aproximadamente diez, aproximadamente cinco a aproximadamente trece, o aproximadamente cinco a aproximadamente catorce átomos de anillo

"Cicloalquilo fusionado~ se refiere a fusionado alrededor de dos a alrededor de tres anillos de cicloalquilo que tienen aproximadamente cuatro a aproximadamente diez, aproximadamente cuatro a aproximadamente trece, o aproximadamente cuatro a aproximadamente catorce átomos de carbono en el anillo

"Heterocicloalquilo fusionado~ se refiere a fusionado alrededor de dos a alrededor de tres anillos de heterocicloalquilo, en el que al menos uno de los anillos es un heterocicloalquilo, que tienen aproximadamente cuatro a aproximadamente diez, aproximadamente cuatro a aproximadamente trece, o aproximadamente cuatro a aproximadamente catorce átomos de anillo.

"Heterocicloalquilo~ se refiere a grupos cicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos en lugar de un átomo de carbono del anillo

"Heterocicloalquilo inferior" se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de tres a seis miembros de anillo.

"Heterocicloalquenilo~ se refiere a dcloalquenilos que comprenden uno o más heteroátomos en lugar de un átomo de carbono del anillo. ~Heterocicloalquenilo inferior" se refiere a grupos cicloalqu ilo que contienen de aproximadamente tres a aproximadamente seis miembros de anillo. El término "heterocicloalquenilo" no se refiere a heteroarilos

"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos que contienen aproximadamente tres, aproximadamente cinco, aproximadamente seis, sobre siete, o alrededor de ocho átomos en el anillo, que comprende carbono y uno o más heteroátomos. "Heteroarilo inferior" se refiere a los heteroarilos que contienen aproximadamente tres, alrededor de cinco o seis miembros de anillo.

[0379] Estructuras de andamio ejemplares preferidas pueden por ejemplo ser seleccionadas del grupo que consiste de quinazolina, quinazolina tricíclica, purina, pirimidina, fenilamina-pirimidina, ftalazina, malononitrilo de bencilideno, ácido amino, amina terciaria, péptido, lactama, sultama, lactona, pirrol, pirrolidina, pirrolinona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolinona, isoxazolinona, tiazol, tiozolidinona, hidantoína, pirazol, pirazolina, pirazolona, imidazol, imidazolidina, imidazolona, triazol, tiadiazol, oxadiazol, benzofurano, isobenzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, indol, indolina, benzoxazol, oxindol, indolizina, bencimidazol, bencimidazolona, piridina, piperidina, piperidinona, pirimidinona, piperazina, piperazinona, dicetopiperazina, metatiazanona, morfolina, tiomorfolina, fenol, dihidropirano, quinolina, isoquinolina, quinolinona, isoquinolinona, quinolona, quinazolinona, quinoxalinona, benzopiperazinona, quinazolindiona, benzazepina yazepina

[0380] Estructuras de andamio ejemplares enlazadas a los 0ligonucle6tidos de visualización se seleccionan del grupo que consiste en·

hidruro,

alquenilo sustituido y no sustituido, halo,

alcoxi sustituido y no sustituido, alooxialquilo sustituido y no sustituido, haloalcoxi sustituido y no sustituido, haloalcoxialquilo sustituido y no sustituido,

arilo sustituido y no sustituido,

heterocíclioo sustituido y no sustituido,

heteroarilo sustituido y no sustituido,

sulfonilo, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido, arilsulfonilo sustituido y no sustituido, sulfamilo, sulfonamidilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Nalquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Narilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido,

carboxi, carboxialquilo sustituido y no sustituido,

alcoxicarbonilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilalquilo sustituido y no sustituido,

aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, amino-carbonilalquilo sustituido y no sustituido, Ncicloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,

amidino,

cianoamidino,

heterocicloalquilo sustituido y no sustituido,

aralquilo sustituido y no sustituido,

cicloalquilo sustituido y no sustituido, cicloalquenilo sustituido y no sustituido,

alquiltio sustituido y no sustituido,

alquilsulfin ilo sustituido y no sustituido,

N-alquilamino sustituido y no sustituido, N,N-dialquilamino sustituido y no sustituido,

arilamino sustituido y no sustituido, aralquilamino sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no sustituido, N-aralquilo-N-alquilamino sustituido y no sustituido, N-arilaminoalquil0 sustituido y no sustituido, Naralquilaminoalquil0 sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no sustituidoalquil0, N-aralquiloN-alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,

acil0, acilamino,

ariltio sustituido y no sustituido, aralquiltio sustituido y no sustituido,

ariloxi sustituido y no sustituido, aralcoxi sustituido y no sustituido,

haloaralquil0 sustituido y no sustituido,

carboxihaloalquilo sustituido y no sustituido,

alcoxicarbonilohaloalquil0 sustituido y no sustituido, aminocarbonilohaloalquil0 sustituido y no sustituido, alquilaminocarbonilhaloalquilo sustituido y no sustituido,

alcoxicarbonilocianoalquenilo sustituido y no sustituido,

carboxialquilaminocarbonil0 sustituido y no sustituido,

aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,

cicloalquilalquilo sustituido y no sustituido, y

aralquenilo sustituido y no sustituido

[0381] Los mismos o diferentes andamios que comprenden una pluralidad de sitios para funcionalización reaccionan con uno o más, iguales o diferentes reactivos a fin de generar una biblioteca de compuestos que comprende diferentes moléculas pequeñas. Tal como se utiliza aquí, el término "grupo reactivo de andamio" se refiere a un resto químico que es capaz de reaccionar con el grupo reactivo de una entidad reactiva o química durante la síntesis si la molécula pequeña. Grupos reactivos y andamio preferidos incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, carboxilo, amino, tiol, aldehido, halógeno, nitro, ciano, amido, urea, carbonato, carbamato, isocianato, sulfona, sulfonato, sulfonamida, sulfóxido, ácido amino, arilo, cicloalquilo, heterocicl ilo, heteroarilo, etc. Un experto en la técnica será consciente de otros grupos funciona les comunes que son abarcados por la presente invención.

[0382] Tal como se utiliza aquí, el término "grupo reactivo de entidad química" se refiere a un resto químico de un reactivo capaz de reaccionar con uno o más grupos reactivos y andamios. Grupos reactivos preferidos de un reaclanle incluyen, pero no se limilan a, hidroxilo, carboxilo, amino, liol, aldehído, halógeno, nitro, ciano, amida, urea, carbonato, carbamato, isocianato, sulfona, sulfonato, sulfonamida, sulfóxido, ácido amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, etc. Un experto en la técnica será consciente de otros grupos funcionales comunes que sOfl abarcados por la presente invención

[0383] Los compuestos de molécula pequeña de la presente invención se pueden preparar usando una variedad de reacciones de sintesis. Las quimicas de reacción adecuadas se seleccionan preferentemente de entre el siguiente grupo: acilación de amina, alquilación reductora, reducción aromática, acilación aromática, cielación aromática, acoplamiento arilo-arilo, [3 + 2] cicloadición, reacción de Mitsunobu, sustitución aromática nucleófila, sulfonilación, desplazamiento de haluro aromático, adición de Michael, reacción de Wittig, condensación de Knoevenagel, aminación reductora, reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki, condensación aldólica, condensación de Claisen, acoplamiento de aminoácidos, formación del enlace de amida, formación de acetal, reacción de Diels-Alder, [2 + 2] cicloadición, formación de enamina, esterificación, reacción de Friedel Crafts, glicosilación, reacción de Grignard, reacción de Homer-Emmons, hidrólisis, formación de imina, reacción de metátesis, sustitución nucleófila, oxidación, reacción de Pictet-Spengler, reacción Sooogashira, formación de tiazolidina, formación de tiourea y formación de urea

[0384] Por cOflsiguiente, los reactivos y los andamios de la presente invención son aquellos que permiten las reacciones anteriores que se produzca Estos incluyen, pero no se limitan a nucleófilos, electrófilos, agentes de acilación, aldehídos, ácidos carboxílicos, alcoholes, nitro, amino, carboxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ácidos borónicos, iluros de fósforo, etc. Un experto en la técnica puede prever otras reacciones de síntesis y componentes reactivos útiles en la presente invención

[0385] Figura 58 pone de manifiesto varias reacciones que se pueden utilizar para preparar los compuestos de molécula pequeña de la presente invención, y las reacciones de codificación correspondientes y componentes reactivos. En la Figura 58, un experto en la técnica entenderá que los radicales R, R1 Y R2 pueden ser cualquiera de los grupos anteriormente descritos, tales como, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos opcionalmente sustituidos como se describe aquí anteriormente. Un experto en la técnica entenderá además que el radical Ar es un arilo, que puede ser, por ejemplo, fenilo, naflilo, piridilo y tienilo. Además, un experto en la técnica entenderá que el radical X puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo de halógeno, cicloalquilo, heterocidilo, arilo y heteroarilo.

[0386] Ponerse en contacto con un andamio con uno o más reactivos da como resultado la conversión del andamio en una pequeña molécula, o una estructura de andamio intermedio que han de reaccionar o modificarse adicionalmente.

[0387] Por consiguiente, en una rea lización de la presente invención, los reactivos que comprenden uno o más grupos reactivos, reaccionan con uno o más, preferiblemente más, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9, 10, o de 10 a 20 , los grupos reactivos de un soporte que comprende una pluralidad de dichos grupos reactivos, por una o más reacciones seleccionadas del grupo que consiste en la acilación de amina, alquilación reductora, reducción aromática, acilación aromática, cielación aromática, acoplamiento arilo-arilo, [3 + 21 cieloadición, reacción de Mitsunobu, sustitución aromática nucleófila, sulfonilación, desplazamiento de haluro aromático, adición de Michael, reacción de Wittig, condensación de Knoevenagel, aminación reductora, reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki, condensación aldólica, condensación de Claisen, acoplamiento de aminoácidos, enlace amida la formación, formación de acetal, reacción de Diels-Alder, [2 + 2] cicloadición, formación de enamina, esterificación, reacción de Friedel Crafts, glicosilación, reacción de Grignard, reacción de Homer-Emmons, hidrólisis, formación de imina, formación de reacción de metátesis, sustitución nucleófila, oxidación, reacción de Pictet-Spengler, reacción de Sonogashira, formación de tiazolidina, formación de tiourea y urea, en la que dicho soporte comprende preferiblemente un componente estructural seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo cielico o biciclico, un esteroide, un azúcar, una estructura heterociclica, una molécula aromática policiclica, una amina, un aminoácido, una molécula pequeña mulli-funcional, un péptido o un poli mero que tiene diversos sustituyentes en las posiciones definidas

[0388] Andamios adecuados de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, quinazolina, quinazolina triciclico, purina, pirimidina, fenilamina-pirimidina, ftalazina, malononitrilo de bencilideno, ácido amino, amina terciaria, péptido, poli mero, compuestos aromáticos que contienen f1uoruro de orto-nitro, compuestos aromáticos que contienen f1uoruro para-nitro, compuestos aromáticos que contienen clorometilo orto-nitro, compuestos aromáticos que contienen orto-nitro bromometilo, lactama, sultama, lactona, pirrol, pirrolidina, pirrolinona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolinona, isoxazolinona, tiazol, tiozolidinona, hidantoína, pirazol, pirazolina, pirazolona, imidazol, imidazolidina, imidazolona, triazol, tiadiazol, oxadiazol, benzofurano, isobenzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, indol, indolina, benzoxazol, oxindol, indolizina, bencimidazol, bencimidazolona, piridina, piperidina, piperidinona, pirimidinona, piperazina, piperazinona, dicetopiperazina, metatiazan uno, morfolina, tiomorfolina, fenol, dihidropirano, quinolina, isoquinolina, quinolinona, isoquinolinona, quinolona, quinazolinona, quinoxalinona, benzopiperazinona, quinazolinadiona, benzazepina y azepina, y en el que dicho soporte comprende preferiblemente al menos dos grupos y andamio reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, carboxilo, amino, tiol, aldehído, halógeno, nitro, ciano, amido, urea, carbonato, carbamato, isocianato, sulfona, sulfonato, sulfonamida, sulfóxido, etc., para la reacción con dicho uno o más reactivos.

[0389] Las bibliotecas de compuestos se pueden dividir o enriquecer con la selección de posibles "candidatos de plomo" o "fármacos candidatos" como resultado. La identificación de "candidatos de plomo" o "fármacos candidatos" resultan típicamente cuando se forma una asociación entre un miembro de molécula pequeña de la biblioteca de compuestos y un compuesto diana.

[0390] Una "biblioteca" es una colección de compuestos de la biblioteca, tales como una colección de diferentes moléculas pequeñas. La biblioteca puede ser virtual, en que es una recogida in silico o electrónica de estructuras usadas para el análisis computacional como se describe en el presente documento. La biblioteca es preferiblemente física, en que el conjunto de pequeñas moléculas se sintetizano, se aislan, o se purifican

[0391] Un "candidato de plomo" es un compuesto de la biblioteca, tal como una pequeña molécula, que se une a una molécula diana biológica y está diseñada para modular la actividad de una proteína diana. Un candidato de plomo puede ser utilizado para desarrollar un candidato a fármaco, o un fármaco que se utiliza para tratar un trastomo o enfermedad en un animal, incluyendo, por ejemplo, mediante la interacción con una proteína de dicho animal, o con un organismo bacteriano, viral, fúngico, u otro organismo que puede estar implicado en dicho trastorno

o enfermedad de los animales, y que se selecciona para la prueba adicional, ya sea en las células, en modelos animales, o en el organismo objetivo Un candidato plomo también se puede usar para desarrollar composiciones

para modular enfermedades o trastornos de plantas, incluyendo, por ejemplo, mediante la modulación de la actividad de proteina de planta, o mediante la interacción con un organismo bacteriano, viral, fúngico, u otro organismo implicado en dicha enfermedad o trastorno

[0392] Un "fármaco candidato" es un candidato de plomo que tiene actividad biológica contra una molécula diana biológica y tiene propiedades ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad) apropiadas para que pueda evaluarse en un animal, incluyendo un ser humano, los estudios clínicos en una aplicación terapéutica designada.

[0393] Una "biblioteca de compuestos" es un grupo que comprende más de un compuesto, tal como más de una molécula pequeña diferente, que se uti liza para el descubrimiento de fármacos. Los compuestos de la biblioteca pueden ser moléculas pequeñas diseñadas para ser vinculadas a otros compuestos o moléculas pequeñas, o los compuestos pueden ser moléculas pequeñas diseñadas para ser utilizadas sin vinculación con otras moléculas pequeñas

[0394] Una "pluralidad" es más que uno del sustantivo que modifica "pluralidad" en la frase.

[0395] El término "obtener" se refiere a cualquier método de obtención de, por ejemplo, una molécula pequeña, una biblioteca de tales moléculas pequeñas diferentes, o una molécula diana. El método utilizado para obtener tales compuestos, moléculas diana biológicas, o bibliotecas, puede comprender la síntesis, la compra, o cualquier medio que pueda obtener los compuestos, moléculas diana biológicas, o bibliotecas

[0396] Por "actividad en contra" se entiende que un compuesto puede tener actividad de unión mediante la unión a una molécula diana biológica, o puede tener un efecto sobre la actividad enzimática u otra actividad biológica de una diana, cuando está presente en un ensayo de actividad de destino. La actividad biológica y la actividad bioquímica se refieren a cualquier actividad in vivo o in vitro de una molécula biológica diana. Los ejemplos no limitantes incluyen la actividad de una molécula diana en un ensayo in vitro celular, nivel de organismo. Como un ejemplo no limitativo con una proteína enzimática como la molécula diana, la actividad incluye al menos la unión de la molécula diana a uno o más sustratos, la liberación de un producto o reactivo por la molécula diana, o la actividad catalítica global de la molécula diana. Estas actividades se pueden acceder directamente o indirectamente en un ensayo basado in vitro o celular, o, alternativamente, en un ensayo fenotípico basado en el efecto de la actividad en un organismo. Como un ejemplo adicional no limitante en el que la molécula diana es una quinasa, la actividad incluye al menos la unión de la quinasa a su polipéptido diana ylu otro sustrato (tal como ATP como un ejemplo no limitativo), asi como la actividad real de fosforilación de un polipéptido diana

[0397] La obtención de un cristal de una molécula diana biológica en asociación con, o en la interacción con una molécula pequeña de ensayo incluye cualquier método de obtención de un compuesto en un cristal, en asociación o interacción con una proteína diana. Este método incluye empapar un cristal en una solución de uno o más compuestos potenciales, o ligandos, o la incubación de una proteína diana en presencia de uno o más compuestos potenciales, o ligandos.

[0398) Por "o" se entiende uno, u otro miembro de un grupo, o más de un miembro Por ejemplo, A, B, o C, puede indicar cualquiera de los siguientes: A solo; B solo; C solo; A Y B; B Y C; A Y C; A, B, Y C

[0399] "Asociación" se refiere a la situación de dos o más moléculas que están en estrecha proximidad entre si Las dos moléculas pueden estar asociadas de forma no covalente, por ejemplo, por enlaces de hidrógeno, van der Waals, interacciones electrostáticas o hidrofóbicas, o covalentemente

[0400] "Sitio activo" se refiere a un sitio en una proteína diana que se asocia con un sustrato para la actividad de la proteína diana. Este sitio puede incluir, por ejemplo, residuos que participan en la catálisis, así como los residuos que participan en la unión a un sustrato. Los inhibidores pueden unirse a los residuos de sitio activo

[0401) "Sitio de unión" se refiere a una región en una proteína diana, que, por ejemplo, se asocia con un ligando tal como un sustrato natural, sustrato no natural, inhibidor, análogo de sustrato, agonista o antagonista, proteina, cofactor o molécula pequeña, así como, opcionalmente, además, diversos iones o agua, ylo tiene una cavidad interna suficiente para unir una molécula pequeña y puede utilizarse como una diana para fármacos de unión. El término incluye el sitio activo, pero no se limita de este modo

[0402] "Cristal" se refiere a una composición que comprende una molécula diana biológica, incluyendo, por ejemplo, los objetivos de los receptores de fármacos macromoleculares, incluyendo la proteína, incluyendo, por ejemplo, pero no limitado a, polipéptidos, y dianas de ácido nucleico, por ejemplo, pero no limitado a, ADN, ARN, Y subunidades ribosomales, y carbohidratos objetivos, por ejemplo, pero no limitado a, glicoproteínas, forma cristalina. El término "cristal" incluye cristales nativos, y los cristales de derivados de átomos pesados, como se define aquí. La discusión a continuación a menudo utiliza una proteína diana como un ejemplo a modo de ejemplo, y no limitativo. La discusión se aplica de una manera análoga a todas las posibles moléculas diana.

[0403] ~Alquilo~ y ~alcox:i~, usado solo o como parte de un resto más grande se refiere tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen de uno a aprox:imadamente ocho átomos de carbono. ~Alquilo inferior~ y ~alcox:i inferior~ se refieren a grupos alquilo o alcoxi que contienen de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono

[0404] ~Cidoalquilo~, ~cicli lo~, o ~cicloalquenilo~ se refieren a grupos alquilo o alquenilo ciclicos que contienen de aproximadamente tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. "Cicl ilo inferior", "cidoalquilo inferior" o ~cidoalquenilo inferior" se refieren a grupos cíclicos que contienen de aproximadamente tres a aproximadamente seis átomos de carbono.

[0405] ~Alquenilo" y ~alquinilo~ se usan solos o como parte de un resto mayor, incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de aproximadamente dos a aproximadamente ocho átomos de carbono, con uno o más enlaces insaturados entre los carbonos. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" incluyen grupos alquenilo yalquinilo que contienen de aproximadamente dos a aproximadamente cinco átomos de carbono.

[0406] ~Hal6geno~ significa F, CI, Br, o 1.

[0407] "Grupo de unión" de un complejo bifuncional significa un resto orgánico que conecta dos partes del complejo bifuncional, típicamente la molécula pequeña y el identificador de oligonucleótidos. Los enlazadores son típicamente compuestos por un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-0-CH2-o una cadena de átomos, tales como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un enlazador está tipicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a aproximadamente 200. Los ejemplos de enlazadOfes son conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica e incluyen, pero no se limitan a una cadena de Cl -6 alquilideno saturado o insaturado que está opcionalmente sustituida, y en el que hasta dos carbonos saturados de la cadena están reemplazados opcionalmente por --C(=O)---, -CONH-, CONHNH-, --C02-, -NHC0:z--, --0 --, -NHCONH--, --O(C=O)-, O(C=O)NH-, -NHNH-, -NHCO--, -S-, -SO-, -S02-, -NH--, --S02NH-, o NHSOz-.

[0408] Un valOf de LogP puede ser, por ejemplo, un valor calculado Log P, por ejemplo, uno determinado por un programa de ordenador para la predicción de Log P, el logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua que se utiliza comúnmente como un descriptor empirico para predecir la biodisponibilidad (por ejemplo Lipinski's Rule of 5; Lipinski, CA; Lombardo, F., Dominy, BW; Feeney, PJ (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Delivery Rev. 23, 3-25). El valor de logP calculado puede, por ejemplo, ser el valor SlogP. SlogP se implementa en el paquete de software MOE de Chemical Computing Group, www.chemcomp.com. SlogP se basa en un modelo de contribución atómica (Wildman, SA, Crippen, GM; Prediction of Physicochemical Parameters by Atomic Con-tributions; J. Chem. In1. Comput Sci, 39 (5), B6B-B73 (1999»

Resto enlazador de un complejo bifuncional

[0409] El complejo bifuncional naciente que comprende un sitio de reacción química y un sitio de cebado para la adición enzimática de una etiqueta también puede comprender un resto de unión que conecta el sitio de reacción química y el sitio de cebado.

[0410] En algunas realizaciones es preferible que el enlazador se asegura de que un grupo reactivo o un bloque de construcción (reactivo) o una molécula codificada está separado de la etiqueta. En algunas formas de rea lización también es preferible que el enlazador se asegura de que un grupo reactivo, un bloque de construcción (reactivo) o una molécula codificada pueden interactuar eficientemente con otro objeto, como un objetivo usado para la selección de cribado/afinidad

[0411] El enlazadOf puede estar compuesto por uno o más átomos. El enlazador puede incluir unidades de monómem tal como un péptido, proteína, hidratos de carbono y los hidratos de carbono sustituidos, un nucleótido, o cualquier unidad sintetizada utilizando la quimica orgánica y/o inorgánica -tales como etilenglicol; 1,3--propilenglicol; 1 ,4-propilenglicol; 1 ,5-pentilenglicol. Cualquier unidad puede estar en forma sustituida, por ejemplo, 1,3--propilenglicol sustituido con hidroxilo en la posición 2 (propano-1,2,3-triol). El enlazador puede incluir también un polímero tal como un polímero orgánico, por ejemplo, un polietilenglicol, un polipéptido, o un oligonucleótido, de polivinilo, acetileno o poliacetileno, arilo/heteroarilo y arilo sustituido/hetaril0, éteres y poliéleres tales como por ejemplo polietilenglicol y poliéleres sustituidos, aminas, poliaminas y poliaminas sustituidas, oligonucleótidos de una o de doble cadena, y poliamidas y polipéptidos naturales y no naturales_ El enlazador puede contener cualquier combinación de unidades monoméricas y poliméricas. El enlazador también puede contener unidades de ramificación. El enlazador puede ser flexible o rígido y contener partes ftexibles y/o rigidas. El enlazador puede estar unido a uno o más grupos reactivos por uno o más átomos. Por otra parte, el enlazador puede contener uno o más grupos reactivos. El enlazador puede estar unido a la etiqueta a través de uno o más átomos, por ejemplo, a través de un grupo fosfato El punto de unión puede ser en cualquier parte de las etiquetas, tal como un fosfato 5' o 3', un OH 5' o 3', carbono, oxígeno o nitrógeno 5' en uno o más nuc1eótidos. El enlazador se puede unir una o más etiquetas tales como ambas cadenas de una etiqueta de doble enlazador. La cadena puede estar unida a la etiqueta por uno o más enlaces covalentes y/o uno o más enlaces no covalentes, por ejemplo, el enlazador puede incluir un resto de biotina que puede unirse de forma no covalente a una molécula de estreptavidina unida a la etiqueta. Preferiblemente, la longitud del enlazador está en el intervalo de 1-50 angstrom, más preferiblemente 5-30 angstrom, lo más preferiblemente 10-25 angstrom. Preferiblemente, el ligador separa el punto de fijación enlazador-etiqueta a partir de un grupo reactivo por 5-50 enlaces atómicos, más preferiblemente, por 10-30 enlaces atómicos, lo más preferiblemente por 15-25 enlaces atómicos. Preferentemente, el enlazador se prepara a partir de ácido diisopropilofosforamidoso 2-ciano-etilo éster 2 -[2-(2-{2-[2-(2-{I(4-m etoxi-fen ilo }-difenilo-metilo]-amino}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi}etoxi]-etilo éster o compuesto similar. Preferentemente, el enlazador contiene la estructura de 2-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etanol.

[041 2J Conectores escindibles pueden escindirse en cualquier número de maneras, por ejemplo, por fotólisis o temperatura aumentada, o por la adición de ácido, base, enzimas, ribozimas, otros catalizadores, o cualesquiera otros agentes.

[041 3J Para mantener un enlace físico entre el identificador y la molécula codificada (en el caso de la síntesis del paso 2, la plantilla y la molécula codificada), se necesita al menos un enlazador no escindible. El enlazador no escindible puede por supuesto ser escindible bajo ciertas condiciones, pero no es escindible bajo las condiciones que conducen a la molécula bi-funcional empleada en el cribado. Este enlazador no escindible es preferiblemente flexible, lo que permite exponer la molécula codificada de una manera óptima

[0414J Bajo ciertas condiciones puede ser deseable ser capaz de escindir el enlazador antes, durante o después de la proyección de la biblioteca que se ha hecho, por ejemplo con el fin de realizar un análisis de espectrometria de masas de la molécula codificada sin el identificador adjunto, o para realizar otra tipos de ensayos en la molécula codificada libre.

[0415] El resto de unión en una realización separa el sitio de cebado desde el sitio de reacción química para permitir que una enzima lleve a cabo la adición de etiquetas y proporcionan una región de hibridación. El resto de unión puede ser una secuencia de ácido nucleico, tal como un oligonucleótido. La longitud del oligonucleótido es preferiblemente adecuado para la hibridación con un oligonucleótido complementario, es decir, el número de nucleótidos en el resto de enlace es adecuadamente 2 o más, tales como 3 o más, por ejemplo 4 o más, tal como de 5 o más, por ejemplo 6 o más, tales como 7 o más, por ejemplo 8 o más nucleótidos.

[0416J En una cierta realización, el resto de unión está unido al sitio de reacción química mediante un espaciador que comprende un ligador selectivamente escindible para pennitir la liberación de la molécula del oligonucleótido identificador en una etapa posterior a la formación del complejo bifuncional final. El enlazador escindible puede ser escindible selectivamente, es decir, condiciones se pueden seleccionar que sólo escinden ese enlazador particular

[0417J Los ligadores escindibles pueden seleccionarse de una variedad de estructuras quimicas. Ejemplos de ligadores incluyen, pero no se limitan a, ligadores que tienen un sitio de escisión enzimática, ligadores que comprenden un componente químico degradable, ligadores escindibles por radiación electromagnética.

Ejemplos de ligadores escind·bles por radiación electromagnética (luz)

[041 8J o-nitrobencilo p-alcox:i

hv

o-nitrobencilo en la posición exo

[041 9] Para más detalles véase Holmes CP. J. Org. Chem. 1997, 62, 2370-2380 3-nitrofeniloxi

I " "

R~ O-P-O-P-O-R'

' o ' O ,

-: OH OH

-Ott

O, N hv

10 [0420] Para más detalles véase Rajasekharan Pillai, V.N. Synthesis. 1980, 1-26 Derivados de dansilo·

'O

'5

[0421] Para más detalles véase Rajasekharan Pillai, V.N. Synthesis. 1980, 1-26 Derivados cumarínicos

H-donantes

[0422] Para más detalles véase R.O. Schoenleber, B. Giese. Synlett 2003, 501-504

[0423] R' Y R2 pueden ser cualquier molécula o entidad química (CE), tales como los ejemplificados anteriormente en este documento en la sección A (reacciones de acilación), respectivamente. Por otra parte, R' y R2 pueden ser la

40 diana o un soporte sólido, respectivamente. R3 puede ser, por ejemplo H o OCH3 independientemente de R' y R2. Si X es O entonces el producto será un ácido carboxílico. Si X es NH el producto será una carboxamida

[0424] Un ejemplo especifico es el PC Spacer Phosphoramidite (Glen catálogo de investigación # 10-4913-90) que puede introducirse en un oligonucleótido durante la síntesis y escindirse por sometimiento a la muestra en agua para

45 Luz ultravioleta ([1 300-350 nm) durante 30 segundos a 1 minuto

,,,

50 O 40•-~-N(iPrn

DMTO 11 If "\: o-eNEt

~N _ NOz H

DMT =4,4'-Dimetoxitritilo iPr = Isopropilo CNEt =Cianoetilo

60 [0425] La anterior fosforamidita de espaciador pe se incorpora adecuadamente en una biblioteca de complejos en una posición entre el identificador y el candidato potencial de drogas. El espaciador puede ser escindido de acuerdo con la siguiente reacción

o

\-0-1> O-~

R' o '" ---\( r / NO:;: ~

R1

[0426J Y R2 puede ser cualquier molécula o entidad química (CE), tales como los ejemplificados en este documento anteriormente en la sección A (reacciones de acilación). Por otra parte, R1 y R2 pueden ser la diana o un soporte sólido, respectivamente. En un aspecto preferido R2 se encuentra un identificador de oligonucleótido y el Rl es la molécula. Cuando se escinde el enlazador se genera un grupo de fosfato permitiendo permitiendo otras reacciones biológicas. Como un ejemplo, el grupo fosfato puede ser posicionado en el extremo S' de un oligonucleótido que permite que tenga lugar un proceso de ligación enzimática.

Ejemplos de Ilcadores escind"bles por agentes químicos:

[0427] Enlazadores de éster pueden ser escindidos por ataque nucleófilo usando iones por ejemplo hidróxido. En la práctica esto se puede lograr sometiendo el complejo de ligando-diana a una base para un corto período

R'R' R' R'

RJO~OR' --OH--RtJI-O JitR'

OH

R6

R5

R' R'

[0428J R1 Y R2 pueden ser el candidato farmacológico potencial o el identificador, respectivamente. R4 -6 pueden ser cualquiera de los siguientes: H, CN, F, N02, S02NR2

[0429] Enlazadores de disulfuro eficiente pueden escindirselreducirse en Tris(2-carboxietilo)fosfina (TCEP). TCEP reduce de forma selectiva y completamente incluso los disulfuros de alquilo solubles en agua más estable en un amplio rango de pH. Estas reducciones requieren con frecuencia menos de 5 minutos a temperatura ambiente TCEP es un agente reductor no volátil e inodoro y a diferencia de otros agentes reductores, es resistente a la oxidación del aire. Trialquilfosfinas tales como TCEP son estables en solución acuosa, selectivamente reducen los enlaces de disulfuro, y son esencialmente no reactivos hacia otros grupos funcionales que se encuentran comúnmente en las proteínas

o~""

OOy ........ P -""ñ-OH :

o o

TCE P

[0430] Más detalles sobre la reducción de los enlaces disulfuro se pueden encontrar en Kirley, TL (1989), la reducción y el marcaje fluorescente de proteínas que contienen cist(e)ína-para el análisis estructural posterior, Anal. Biochem. 180, 231 Y Levison, ME, el al (1969), Reduction of biological substances by water-soluble phosphines Gamma-globulin. Experentia 25, 126--127

Enlazadores escindibles por enzimas

[0431] El enlazador que conecta el candidato potencial fármaco con el identificador o el soporte sólido y la diana puede incluir una región de péptido que permite una escisión específica usando una proteasa. Esta es una estrategia bien conocida en la biologia molecular. Proteasas especificas de sitio y sus secuencias de aminoácidos diana cognados se utilizan a menudo para eliminar las etiquetas de proteínas de fusión que facilitan la expresión mejorada, la solubilidad, la secreción o purificación de la proteína de fusión

[0432] Varias proteasas se pueden utilizar para llevar a cabo una escisión específica. La especificidad es especialmente importante cuando el sitio de escisión se presenta junto con otras secuencias tales como por ejemplo las proteínas de fusión. Varias condiciones se han optimizado con el fin de mejorar la eficacia de escisión y controlar la especificidad. Estas condiciones están disponibles y conocidas en la técnica.

[0433] Enteroquinasa es un ejemplo de una enzima (proteasa serina) que corta una secuencia de aminoácidos específica. Sitio de reconocimiento de enteroquinasa es Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (ooooK, SEO ID NO: 537), y se escinde C-terminal de Lys. Enteroquinasa recombinante pu rificada está comercialmente disponible y es altamente activa en amplios intervalos de pH (pH 4,5-9,5) Y temperatura (4-45QC)

[0434] La proteasa de inclusión nuclear de virus del grabado del tabaco (TEV) es proteasas disponibles en el mercado y bien conocidas que pueden usarse para cortar a una secuencia de aminoácidos específica. La proteasa TEV escinde la secuencia Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-GIn-GlyfSer (ENLYFaGJS, SEO ID NO: 538) entre Gln-Gly o GlnSer con alta especificidad.

[0435] otra proteasa conocida es la trombina que escinde especificamente la secuencia Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (LVPAGS, SEO ID NO: 539) entre Arg-Gly. La trombina también se ha utilizado para la escisión de proteinas de fusión recombinantes. otras secuencias también se pueden utilizar para la escisión de trombina; estas secuencias son más o menos específicas y más o menos de manera eficiente escindidas por la trombina. La trombina es una proteasa altamente activa y diversas condiciones de reacción son conocidas por el público

[0436] El factor de coagulación activado FX (FXa) también es conocido por ser una proteasa específica y útil. Esta enzima escinde C-terminal de Arg en la secuencia IIe-Glu-Gly-Arg (IEGR, SEO ID NO: 540). FXa se utiliza con frecuencia para cortar entre las proteinas de fusión se producen proteinas con la tecnologia recombinante Otras secuencias de reconocimiento también se pueden utilizar para FXa.

[0437] Otros tipos de enzimas proteolíticas se pueden utilizar también que reconocen secuencias de aminoácidos específicas. Además, las enzimas proteolíticas que escinden secuencias de aminoácidos de una manera no especifica también se pueden utilizar sólo si el enlazador contiene una secuencia de aminoácidos en la molécula compleja

[0438] otro tipo de moléculas tales como ribozimas, anticuerpos catalíticamente activos, o lipasas también se puede utilizar. El único requisito previo es que la molécula calalílicamente activa puede escindir la estructura específica utilizada como el enlazador, o como parte del ligador, que conecta la región de codificación y la molécula mostrada o, en la alternativa del soporte sólido y la diana. Además, una variedad de endonucleasas está disponible que reconoce y rompe un ácido nucleico de doble cadena que tiene una secuencia específica de nucleótidos.

Moléculas

[0439] Una molécula puede estar formada por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos o una molécula puede ser formada por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y uno o más sitios de reacción química.

[0440] Una molécula puede comprender uno o más átomos y uno o más enlaces, en los que tales enlaces entre los átomos pueden opcionalmente ser enlaces simples, dobles enlaces o triples enlaces y una combinación de los mismos, en el que dichos átomos pueden comprender carbono, silicio, nitrógeno, fósforo, oxigeno, azufre, selenio, flúor, cloro, bromo, yodo, borano, hidruro de estaño, litio, sodio, potasio, kalium, calcio, bario, estroncio, incluyendo cualquier combinación de los mismos En realizaciones adicionales, una molécula puede comprender otros átomos en el sistema periódico

[0441] En una o más rea lizaciones, un grupo reactivo puede comprender uno o más átomos y uno o más enlaces, en los que tales enlaces entre los átomos pueden ser opcionalmente enlaces simples, dobles enlaces o triples enlaces y una combinación de los mismos, en la que dichos átomos pueden comprender carbono, si licio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre, selenio, flúor, doro, bromo, yodo, borano, hidruro de estaño, litio, sodio, potasio, kalium, calcio, bario, estroncio En rea lizaciones adicionales, una molécula puede comprender otros átomos en el sistema periódico

[0442] En una o más realizaciones, un sitio de reacción química puede comprender uno o más átomos y uno o más enlaces, en los que tales enlaces entre los átomos pueden ser opcionalmente enlaces simples, dobles enlaces o triples enlaces y una combinación de los mismos, en la que dichos átomos pueden comprender carbono, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre, selenio, flúor, cloro, bromo, yodo, borano, hidruro de estaño, litio, sodio, potasio, kalium, calcio, bario, estroncio. En realizaciones adicionales, una molécula puede comprender otros átomos en el sistema periódico

[0443] En una o más realizaciones, la molécula comprende la molécula, que se puede formar después de la reacción de uno o más reactivos con uno o más sitios de reacción química, en donde la molécula está unida a través de un enlazador a un oligonucleótido de visualizaciórJ opcionalmente unido covalentemente a una o más etiquetas.

[0444] En una o más realizaciones, la molécula comprende el motivo químico formado por reacción de grupos reactivos que comprenden átomos que participan en la reacción entre uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y uno o más sitios de reacción química.

[0445] En una realización, la molécula comprende una carboxamida. En otra realización, la molécula comprende una sulfonamida. En una realización adicional, la molécula comprende un grupo urea. En realizaciones adicionales, la molécula comprende una amina. En otra rea lización, la molécula comprende un éter. En una realización adicional, la molécula comprende un éster, por ejemplo, un éster de ácido carboxílico. En una realización adicional, la molécula comprende un alqueno. En una realización adicional, la molécula comprende un alquino. En una realización adicional, la molécula comprende un aleano. En una realización adicional, la molécula comprende un tioéter. En una realización adicional, la molécula comprende una sulfona. En una realizaciórJ adicional, la molécula comprende un sulfóxido. En una realización adicional, la molécula comprende una sulfonamida. En una realización adicional, la molécula comprende un carbamato. En una realización adicional, la molécula comprende un carbonato. En una realización adicional, la molécula comprende un 1,2-diol. En una rea lización adicional, la molécula comprende un 1,2-dioxoalcano. En una realización adicional, la molécula comprende una cetona. En una realización adicional, la molécula comprende una imina. En una realización adicional, la molécula comprende una hidrazona. En una realización adicional, la molécula comprende una oxima. En una rea lización adicional, la molécula comprende un aminohetareno

[0446] En una realización, la molécula comprende una estructura cíclica tal como un ani llo de 3-40 miembros, como por ejemplo un anillo de 18-40 miembros, como por ejemplo un anillo de 3-7 miembros, por ejemplo un anillo de 8-24 miembros, por ejemplo un anillo de 8-18 miembros, por ejemplo un anillo de 8-14 miembros, por ejemplo un anillo de 5-7 miembros, tal como por ejemplo un anillo de 3 miembros, por ejemplo un anillo de 4 miembros, por ejemplo un anillo de 5 miembros, para ejemplo un anillo de 6 miembros, por ejemplo un anillo de 7 miembros, por ejemplo un anillo de 8 miembros, por ejemplo un anillo de 9 miembros, por ejemplo un anillo de 10 miembros, por ejemplo un anillo de 11 miembros, por ejemplo un anillo de 12 miembros, por ejemplo un anillo de 13 miembros, por ejemplo un anillo de 14 miembros, por ejemplo un anillo de 15 miembros, por ejemplo un anillo de 16 miembros, por ejemplo un anillo de 17 miembros, por ejemplo un anillo de 18 miembros En una realización, la molécula comprende una estructura cíclica, por ejemplo un ani llo alifático, por ejemplo un anillo aromático, por ejemplo un anillo parcialmente insaturado y una combinación de los mismo. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 3 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de anillo de nitrógeno, por ejemplo uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 4 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de anillo de nitrógeno, por ejemplo uno o más átomos de azufre del anillo. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 5 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el ani llo, por ejemplo uno o más átomos de anillo de nitrógeno, por ejemplo uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 6 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 7 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más de azufre anular átomos En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 8 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre. En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 9 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más de azufre anular átomos En una realización, la molécula que comprende un anillo de 10 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 11 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 12 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 13 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular En una realización, la molécula que comprende un anillo de 14 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 15 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 16 miembros que comprende uno o más átomos de

carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del an illo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 17 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular En una realización, la molécula que comprende un anillo de 18 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más álomos de anillo de azufre.

[0447J En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un pirrol, un tetrahidrofurano, un tetrahidropirano, un furano, una liofeno, un pirazol, un imidazol, una furazano, un oxazol, un isoxazol, un tiazol, un isotiazol, un 1 ,2,3-triazol, un 1,2,4-triazol, un 1,2,3-oxadiazol, 1, 2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, un tetrazol, una piridina, una piridazina, una pirimidina, una pirazina, una piperidina, una piperazina, una morfolina, una tiomorfolina, un indol, un isoindol, un indazol, una purina, una indolizina, una purina, una quinolina, una isoquinolina, una quinazolina, una pteridina, una quinolizina, un carbazol, un fenazina, una fenotiazina, una fenantridina, un cromano un oxolano, un dioxina, una aziridina, un oxirano, una azetidina, una azepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes

[0448J En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de ani llo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un benzopirrol, un benzotetrahidrofurano, un benzotelrahidropirano, una benzofurano, un benzoliofeno, un benzopirazol, un benzoimidazol, un benzofurazano, un benzooxazol, un benzoisoxazol, un benzotiazol, un benzoisotiazol, un benzo1,2,3-triazol, una benzopiridina, una benzopiridazina, una benzopirimidina, una benzopirazina, una benzopiperidina, una benzopiperazina, una benzomoriolina, una benzotiomoriolina, un benzoindol, un benzoisoindol, un benzoindazol, una benzoindolizina, una benzoquinolina, una benzoisoquinolina, una benzoquinazolina, una benzopteridina, una benzoquinolicina, un benzocarbazol, una benzofenazina, una benzofenotiazina, una benzofenantridina, un benzocroman, una benzooxolano, una benzodioxina, una benzoazetidina, una benzazepina, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.

[0449J En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un piridopirrol, un piridotetrahidrofurano, un piridotetrahidropirano, un piridofurano, un piridotiofeno, un piridopirazol, un piridoimidazol, un piridofurazano, un piridooxazol, un piridoisoxazol, un piridotiazol, un piridoisotiazol, un pirido1 ,2,3-triazol, una piridopiridina, una piridopiridazina, una piridopirimidina, una piridopirazina, una piridopiperidina, una piridopiperazina, una piridomoriolina, una piridotiomoriolina, un piridoindol, un piridoisoindol, un piridoindazol, una piridoindolizina, una piridoquinolina, una piridoisoquinolina, una piridoquinazolina, una piridopteridina, una piridoquinolizina, un piridocarbazol, una piridofenazina, una piridofenoliazina, una piridofenantridina, un piridocromano una piridooxolano, una piridodioxina, una piridoazetidina, una piridoazepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes

[0450] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un pirrolopirrol, un pirrolotetrahidrofurano, un pirrolotetrahidropirano, un pirrolofurano, un pirrolotiofeno, un pirrolopirazol, un pirroloimidazol, un pirrolofurazano, un pirrolooxazol, un pirroloisoxazol, un pirTOlotiazol, un pirroloisoliazol, un pirrolo1 ,2,3-lriazol, una pirrolopiridina, una pirrolopiridacina, una pirrolopirimidina, una pirrolopirazina, una pirrolopiperidina, una pirrolopiperazina, una pirrolomoriolina, una pirrolotiomorfolina, un pirroloindol, un pirroloisoindol, un pirroloinadazol, una pirroloindolizina, una pirroloquinolina, un pirroloisoquinolina, una pirroloquinazolina, una pirrolopteridina, una pirroloquinolizina, un pirrolocarbazol, una pirrolofenazina, una pirrolofenotiazina, una pirrolofenantridina, un pirrolocromano un pirrolooxolano, una pirrolodioxina, una pirroloazetidina, una pirroloazepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes

[0451] En una rea lización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de ani llo puede comprender un furopirrol, un furotetrahidrofurano, un furotetrahidropirano, un furofurano, un furotiofeno, un furopirazol, un furoimidazol, un furofurazano, un furooxazol, un furoisoxazol, un furotiazol, un furoisotiazol, un furo1 ,2,3-triazol, una furopiridina, una furopiridazina, una furopirimidina, una furopirazina, una furopiperidina, una furopiperazina, una furomorfolina, una furotiomorfolina, un furoindol, un furoisoindol, un furoindazol, una furoindolizina, una furoquinolina, una furoisoquinolina, una furoquinazolina, una furopteridina, una furoquinolizina, un furocarbazol, una furofenazina, una furofenotiazina, una furofenanlridina, un furocromano un furooxolano, una furodioxina, una furoazetidina, una furoazepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes.

[0452] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un tienopirrol, un tienoletrahidrofurano, un tienotetrahidropirano, un tienofurano, un tienotiofeno, un tienopirazol, un tienoimidazol, un tienofurazano, un tienooxazol, un tienoisoxazol, un tienotiazol, un tienoisotiazol, un tienol,2,3-triazol, una tienopiridina, una tienopiridazina, una tienopirimidina, una tienopirazina, una tienopiperidina, una tienopiperazina, una tienomoriolina, una tienotiomoriolina, un tienoindol, un tienoisoindol, un tierJoindazol, una tienoindolizina, una tienoquinolina, una tienoisoquinolina, una tienoquinazolina, una tienopteridina, una tienoquinolizina, un tienocartlazol, una tienofenazina, una tienofenotiazina, una tienofenantridina, un tienocromano un tienooxolano, una tienodioxina, una tienoazetidina, una tienoazepina, que puede opcionalmente sustituirse por uno o más sustituyentes

[0453] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un imidazopirrol, un imidazotelrahidrofurano, un imidazotetrahidropirano, un imidazofurano, un imidazotiofeno, un imidazopirazol, un imidazoimidazol, un imidazofurazano, un imidazooxazol, un imidazoisoxazol, un imidazotiazol, un imidazoisotiazol, un imidazol ,2,3triazol, una imidazopiridina, una imidazopiridazina, una imidazopirimidina, una imidazopirazina, una imidazopiperidina, una imidazopiperazina, una imidazomorfolina, una imidazotiomoriolina, un imidazoindol, un imidazoisoindol, un imidazoindazol, una imidazoindolizina, una imidazoquinolina, una imidazoisoquinolina, una imidazoquinazolina, una imidazopteridina, una imidazoquinolizina, un imidazocartlazol, una imidazofenazina, una imidazofenotiazina, una imidazofenantridina, un imidazocromano un imidazooxolano, una imidazodioxina, una imidazoazetidina, una imidazoazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.

[0454] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un pirazolopirrol, un pirazolotetrahidrofurano, un pirazolotetrahidropirano, un pirazolofurano, un pirazolotiofeno, un pirazolopirazol, un pirazoloimidazol, un pirazolofurazano, un pirazolooxazol, un pirazoloisoxazol, un pirazolotiazol, un pirazoloisotiazol, un pirazolol ,2,3triazol, una pirazolopiridina, una pirazolopiridazina, una pirazolopirimidina, una pirazolopirazina, una pirazolopiperidina, una pirazolopiperazina, una pirazolomoriolina, una pirazolotiomoriolina, un pirazoloindol, un pirazoloisoindol, un pirazoloindazol, una pirazoloindolizina, una pirazoloquinolina, una pirazoloisoquinolina, una pirazoloquinazolina, una pirazolopteridina, una pirazoloquinolizina, un pirazolocartlazol, una pirazolofenazina, una pirazolofenotiazina, una pirazolofenantridina, un pirazolocromano un pirazolooxolano, una pirazolodioxina, una pirazoloazetidina, una pirazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes

[0455] En una rea lización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un oxazolopirrol, un oxazolotelrahidrofurano, un oxazolotetrahidropirano, un oxazolofurano, un oxazolotiofeno, un opirazol oxazol, un oxazoloimidazol, un oxazolofurazano, un oxazolooxazol, un oxazoloisoxazol, un oxazolotiazol, un oxazoloisotiazol, un oxazolol ,2,3triazol, una oxazolopiridina, una oxazolopiridazina, una oxazolopirimidina, una oxazolopirazina, una oxazolopiperidina, una oxazolopiperazina, una oxazolomoriolina, un oxazolotiomoriolina, un oxazoloindol, un oxazoloisoindol, un oxazoloindazol, una oxazoloindolizina, una oxazoloquinolina, una oxazoloisoquinolina, una oxazoloquinazolina, una oxazolopteridina, una oxazoloquinolizina, un oxazolocartlazol, una oxazolofenazina, una oxazolofenotiazina, una oxazolofenantridina, un oxazolocromano un oxazolooxolano, una oxazolodioxina, una oxazoloazetidina, una oxazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.

[0456] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de ani llo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un isoxazolopirrol, un isoxazolotetrahidrofurano, un isoxazolotetrahidropirano, un isoxazolofurano, un isoxazolotiofeno, un isoxazolopirazol, un isoxazoloimidazol, un isoxazolofurazano, un isoxazolooxazol, un isoxazoloisoxazol, un isoxazolotiazol, un isoxazoloisotiazol, un isoxazolol ,2,3-triazol, una isoxazolopiridina, una isoxazolopiridazina, una isoxazolopirimidina, una isoxazolopirazina, una isoxazolopiperidina, una isoxazolopiperazina, una isoxazolomoriolina, una isoxazolotiomoñolina, un isoxazoloindol, un isoxazoloisoindol, un isoxazoloindazol, una isoxazoloindolizina, una isoxazoloquinolina, una isoxazoloisoquinolina, una isoxazoloquinazolina, una isoxazolopteridina, una isoxazoloquinolizina, un isoxazolocarbazol, una isoxazolofenazina, una isoxazolofenotiazina, una isoxazolofenantridina, un isoxazolocromano un isoxazolooxolano, una isoxazolodioxina, una isoxazoloazetidina, una isoxazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes

[0457] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de ani llo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un tiaazolopirrol, un liaazolotelrahidrofurano, un tiaazolotetrahidropirano, un tiaazolofurano, un tiaazolotiofeno, un tiaazolopirazol, un tiaazoloimidazol, un tiaazolofurazano, un tiaazolooxazol, un tiaazoloisoxazol, un tiaazolotiazol, un tiaazoloisotiazol, un tiaazolo1 ,2,3triazol, una tiaazolopiridina, una tiaazolopiridazina, una tiaazolopirimidina, una tiaazolopirazina, una tiaazolopiperidina, una tiaazolopiperazina, una tiaazolomorfolina, una tiaazolotiomorfolina, un tiaazoloindol, un tiaazoloisoindol, un tiaazoloindazol, una tiaazoloindolizina, una tiaazoloquinolina, una tiaazoloisoquinolina, una tiaazoloquinazolina, una tiaazolopteridina, una tiaazoloquinolizina, un tiaazolocarbazol, una tiaazolofenazina, una tiaazolofenotiazina, una tiaazolofenantridina, un tiaazolocromano un tiaazolooxolano, una tiaazolodioxina, una tiaazoloazetidina, una tiaazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes

[0458] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de ani llo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un isotiaazolopirrol, un isotiaazolotetrahidrofurano, un isotiaazolotetrahidropirano, un isotiaazolofurano, un isotiaazolotiofeno, un isotiaazolopirazol, un isotiaazoloimidazol, un isotiaazolofurazallO, un isotiaazolooxazol, un isotiaazoloisoxazol, un isotiaazolotiazol, un isotiaazoloisotiazol, un isotiaazoI01,2,3-triazol, una isotiaazolopiridina, una isotiaazolopiridazina, una isotiaazolopirimidina, una isotiaazolopirazina, una isotiaazolopiperidina, una isotiaazolopiperazina, una isotiaazolomorfolina, una isotiaazolotiomorfolina, un isotiaazoloindol, un isotiaazoloisoindol, una isotiaazoloindazol, una isotiaazoloindolizina, una isotiaazoloquinolina, una isotiaazoloisoquinolina, una isotiaazoloquinazolina, una isotiaazolopteridina, una isotiaazoloquinolizina, un isotiaazolocarbazol, una isotiaazolofenazina, un isotiaazolofenotiazina, una isotiaazolofenantridina, un isotiaazolocromano un isotiaazolooxolano, una isotiaazolodioxina, una isotiaazoloazetidina, una isotiaazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes

[0459] En una rea lización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender una isotiaazolopiridina, una isotiaazolopiridazina, una isotiaazolopirimidina, una isotiaazolopirazina, una isotiazolotriazina, una pirimidinopiridina, una pirimidinopiridazina, una pirimidinopirimidina, una pirimidinopirazina, una pirimidinotriazina, una pirazillOpiridina, una pirazinopiridazina, una pirazinopirimidina, una pirazinopirazina, una pirazinotriazina, una piridazinopiridina, una piridazinopiridazina, una piridazinopirimidina, una piridazinopirazina, una piridazinotriazina, una t riazinopiridina, una triazinopiridazina, una triazinopirimidina, una triazinopirazina, una triazinotriazina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.

[0460] En una realización, la molécula puede comprende una lactona, una lactama, un tetrahidrofurano 2-hidroxi, un tetrahidrofurano 2-alcoxi, un tetrahidropirano 2-hidroxi, un tetrahidropirano 2-alcoxi, un benceno, un naftaleno, un fenantreno, un antraceno, un ciclopentano, un ciclopentellO, una mezcla de ciclohexano, un ciclohexeno, un 1,3ciclohexadieno, un 1,4-ciclohexadieno, un ciclopentadieno, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes

[0461] En una realización, la molécula puede comprender un sistema monocíclico, un sistema bicíclico, un sistema tricíclico, un sistema espirocíclico, un sistema biciclico condensado, en el que dichos sistemas cíclicos pueden comprender opcionalmente átomos de carbono, átomos de silicio, átomos de nitrógeno, átomos de fósforo, átomos de oxígeno, átomos de azufre, en el que dichos sistemas cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.

[0462] En una realización adicional, dos o más estructuras cíclicas pueden enlazarse opcionalmente por uno o más enlaces que comprenden enlaces sencillos, dobles enlaces, triples enlaces y una combinación de los mismos, en que dichos sistemas cíclicos pueden comprender opcionalmente átomos de carbono, átomos de silicio, átomos de nitrógeno, átomos de fósforo, átomos de oxigeno, átomos de azufre, en que dichos sistemas ciclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.

Resíntesis de complejos bifuncionales

[0463] En algunas realizaciones complejos bifuncionales únicos se resintetizan después de la síntesis y el análisis de una biblioteca. Los complejos binfunctional únicos pueden identificarse por secuencias de codones únicos. A continuación, es posible mezclar los complejos bifuncionales y luego en riquecer ciertos complejos bifuncionales de acuerdo con por ejemplo, afinidad por una diana, por ejemplo, mediante la rea lización de una selección de afinidad. Tales complejos bifuncionales enriquecidos entonces se pueden identificar, por ejemplo, por PCR cuantitativa, la hibridación o un método similar

[0464] También se proporciona en la presente invención un método para obtener información sobre moléculas de presentación en su forma libre, es decir, sin un oligonucleótido identificador. Una molecula de visualización se puede sintetizar a partir de un complejo bifuncional naciente inicial con un enlazador escindible. El identificador o etiqueta de este complejo puede tener cualquier composición, por ejemplo, puede ser un oligonucleótido de cualquier longitud o secuencia, por ejemplo un oligonucleótido de 10-40 nucleótidos de loogitud. Durante la síntesis el complejo bifuncional naciente puede ser purificado por filtración en gel (exclusión de tamaño) debido a que la masa de la etiqueta empleada, por ejemplo, 3.000 a 12.000 dalton permite la separación del complejo bifuncional naciente a partir de reactivos, componentes de tampón y otras entidades moleculares de pequeña masa, que por lo general tienen masas de menos de 1.000 daltoos. Además, el uso de una etiqueta de oligonucleótido permite que la cantidad de material retenido durante la síntesis del complejo bifuncional que se estimó midiendo por ejemplo la densidad

óptica (DO) de la ADN midiendo la absorbancia a 260 nm. Alternativamente, se utiliza una etiqueta de oligonucleótido con una etiqueta fácilmente medible tales como grupos de fósforo-32 o fluorescentes. Después de la síntesis y la posteriOf purificación del complejo bifuncional, el enlazador escindible se escinde por ejemplo, por radiación electromagnética, por lo cual se libera la molécula de presentación. La etiqueta puede ser entonces retirada de la solución que contiene la molécula de presentación, por ejemplo, por hibridación de la etiqueta a una anti-etiqueta de oligonucleótido complementaria unida a una fase sólida que puede ser fácilmente eliminada de la solución. La molécula de presentación se puede utilizar en cualquier ensayo para determinar alguna propiedad de la molécula de presentación tales como determinación de Ki frente a una enzima, determinación de Kd frente a una proteína u otro objetivo, o determinación de cualquier parámetro in vifro o biológico tal como el t iempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). La eliminación de la etiqueta es ventajosa si el ensayo usado para medir alguna propiedad de la molécula de presentación es sensible a la presencia de ADN. Una ventaja del método de describir es que la escala de síntesis es del orden de nanomoles. Por tanlo, sólo se requiere una pequeña cantidad de cada bloque de construcción (reactivo) usado para sintetizar el complejo bifuncional. También el edificio bloques (reactivos) utilizados para sintetizar la molécula de presentación puede ser etiquetada por cualquier método, por ejemplo, por átomos radiactivos; por ejemplo la molécula de presentación se puede sintetizar en uno o más bloques de construcción (reactivos) que contienen un átomo de hidrógeno-3 o de carbono-14. De este modo una molécula de presentación liberada puede ser utilizada en un ensayo que mide alguna propiedad de la molécula de presentación mediante la medición de la cantidad de marcador presente. Por ejemplo, la molécula de presentación puede ser aplicada en un lado de una capa de células confluentes Caco-2. Tras un período de incubación de la presencia del marcador (que refleja la presencia de molécula de presentación) se puede medir en cada lado de la capa de células confluentes. Dichas mediciones pueden ser informativas de la biodisponibilidad de la molécula de presentación. En otro ejemplo la molécula de presentación se aplica a las proteínas plasmáticas, por ejemplo, proteínas de plasma humano y la fracción de molécula de presentación unida a la proteina de plasma se puede determinar.

Síntesis de la biblioteca y etapas de procesamiento adicionales

[0465] Cuando una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes son sintetizados, los métodos de síntesis de división y mezcla se emplean. Una pluralidad de complejos bifuncionales nacientes obtenidos después de una primera ronda de sintesis se divide ("se escinde") en múltiples fracciones. En cada fracción, el complejo bifuncional naciente se hace reaccionar secuencialmente o simultáneamente con un reactivo diferente y una etiqueta de oligonucleótido correspondiente que identifica cada reactivo diferente.

[0466] Las moléculas (en relación a sus respectivos oligonucleótidos identificadores) producidas en cada una de las fracciones como se describe en este documento anteriormente y en la reivindicación 1, se combinan ese agrupan") y luego se dividen de nuevo en múltiples fracciones. Cada una de estas fracciones se hace reaccionar con un reactivo adicional único (fracción específica) y un marcador de oligonucleótido de identificación de la sustancia reaccionante. El número de moléculas únicas presentes en la biblioteca del producto es una función del número de diferentes reactivos utilizados en cada ronda de la sintesis y el número de veces que se repite la puesta en común y proceso de división.

[0467] Cuando una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes son sintetizados, el método comprende las etapas de proporcionar en compartimentos separados complejos bifuncionales nacientes. comprendiendo cada uno un sitio de reacción química y un sitio de cebado para la adición enzimática de una etiqueta, y la realización en cualquier Ofden reacción en cada compartimiento entre el sitio de reacción química y uno o más reactivos, y la adición enzimática el sitio de cebado de una o más etiquetas que identifican el uno o más reactivos que han participado en la síntesis de una molécula o un intermedio del mismo.

[0468] Los complejos bifuncionales nacientes en cada compartimento pueden ser idénticos o diferentes. En el caso de que el complejo bifuncional naciente se diferencia en el sitio de reacción quimica, el complejo bifuncional naciente comprende adecuadamente una etiqueta de identificación de la estructura del sitio de reacción química. Similar, los reactivos aplicados en cada compartimento pueden ser idénticos o diferentes como puede ser el caso Además, las condiciones de reacción en cada compartimento pueden ser similares o diferentes.

[0469] Por consiguiente, los contenidos de cualquiera de dos o más compartimentos pueden ser mezclados y posteriormente divididos en una serie de compartimentos para una nueva ronda de reacción. Por lo tanto, en cualquier ronda posterior a la primera ronda , el producto fina l de una ronda anterior de reacción se usa como complejo bifuncional naciente para obtener una biblioteca de complejos bifuncionales, en la que cada miembro de la biblioteca comprende un producto de reacción específica de reactivos y etiquetas respectivas que codifican para la identidad de cada uno de los reactivos que han participado en la formación del producto de reacción

[0470] En algunas realizaciones, se prefiere añadir la etiquela al complejo bifuncional naciente antes de la reacción, ya que puede ser preferible aplicar condiciones para la reacción que son diferentes de las condiciones utilizadas por la enzima. Generalmente, las reacciones enzimáticas se llevan a cabo en medios acuosos, mientras que la reacción entre el reactivo y el sitio de reacción química para ciertas reacciones se ve favorecida por un disolvente orgánico. Un enfoque adecuado para obtener condiciones adecuadas para ambas reacciones es llevar a cabo la reacción enzimática en un medio acuoso, teniendo lugar la liofilización y posterior disolución o dispersión en un medio adecuado de la reacción en el sitio reactivo químico. En un enfoque alternativo, el paso de liofilización se puede prescindir de la condición de reacción adecuada se puede obtener mediante la adición de un disolvente para el medio acuoso. El disolvente puede ser miscible con el medio acuoso para producir un medio de reacción homogéneo o inmiscible para producir un medio bifásico.

[0471] Bibliotecas de la presente invención pueden ser bibliotecas virtuales, en que son colecciones de representaciones computacionales o electrónicas de las moléculas. Las bibliotecas también pueden ser bibliotecas ~húmedas~ o fisicas, en que son colección de moléculas que en realidad se obtienen a través de, por ejemplo, la síntesis o purificación, o pueden ser una combinación de mojado y virtual, habiéndose obtenido algunas de las moléculas y otros virtuales restantes, o ambos

[0472] Las bibliotecas de la presente invención pueden, por ejemplo, comprender al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente 1.000, o al menos aproximadamente 2.500 moléculas o compuestos.

[0473] Las bibliotecas de la presente invención también pueden incluir subconjuntos de bibliotecas más grandes, es decir, bibliotecas enriquecidas que comprenden al menos dos miembros de una biblioteca más grande (narve)

[0474] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas de las bibliotecas de la presente invención tienen menos de seis, menos de cinco, o, por ejemplo, a menos de cuatro enlaces de hidrógeno aceptores.

[0475] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas de las bibliotecas de la presente invención tienen menos de seis, menos de cinco, o, por ejemplo, menos de cuatro donantes de enlaces de hidrógeno.

[0476] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas o compuestos de las bibliotecas de la presente invención tienen un valor logP calculado de menos de seis, menos de cinco, o, por ejemplo, menos de cuatro

[0477] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas o compuestos de las bibliotecas de la presente invención tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 500, tal como menos de aproximadamente 350, por ejemplo, menos de aproximadamente 300, menos de aproximadamente 250, o menos de aproximadamente 200 Daltons.

[0478] También se incluye en el alcance de la presente invención métodos y instrucciones ejecutables de procesador de ordenador en uno o más dispositivos de almacenamiento legibles por ordenador en el que las instrucciones provocan la representación y/o manipulación, a través de un dispositivo de salida del ordenador, de una biblioteca de moléculas de la presente invención. También, métodos para realizar tal representación y/o manipulación de una biblioteca de moléculas habiéndose producido por los métodos de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención.

[0479] Por ejemplo, las instrucciones ejecutables de procesador se proporcionan en uno o más dispositivos de almacenamiento legibles por ordenador en el que las instrucciones provocan la representación y/o manipulación, a traves de un dispositivo de salida de ordenador, de una biblioteca de la presente invención, tal como, por ejemplo, una biblioteca de moléculas de andamio, la biblioteca pueden comprender una pluralidad de moléculas, donde cada molécula comprende una parte de andamio y una o más entidades químicas.

[0480] La presente invención también propOfciona instrucciones ejecutables de procesador en uno o más dispositivos de almacenamiento legibles por ordenador en el que las instrucciones provocan que la representación y/o manipulación, a través de un dispositivo de salida de ordenador, de una combinación de estructuras para el análisis, en el que la combinación comprende la estructura de uno o más miembros de una biblioteca de la presente invención, y una molécula diana biológica

[0481] En una realización de la invención, la estructura de uno o más miembros de la biblioteca se puede representar como la interacción con al menos una parte de una estructura de bolsillo de unión al sustrato de una molécula diana biológica. Las instrucciones ejecutables pOf procesador pueden incluir opcionalmente una o más instrucciones que dirigen la recuperación de datos desde un medio de almacenamiento legible por ordenador para la representación y/o la manipulación de una estructura o estructuras descritas en la presente memoria.

[0482] En otro aspecto de la invención, se proporcionan combinaciones Por ejemplo, proporcionada en la presente invención es una combinación de estructuras para el análisis, que comprende una biblioteca de moléculas de la presente invención, y una molécula diana biológica, en la que las estructuras comprenden miembros de la biblioteca, la molécula diana, y combinaciones de los mismos

[0483] También se proporciona en la presente invención una combinación de estructuras para el análisis, que comprende un miembro de una biblioteca de moléculas de la presente invención y una molécula diana biológica, en la que las estructuras comprenden el miembro de la biblioteca, la molécula diana biológica, y combinaciones de los mismos. La combinación puede ser virtual, por ejemplo, representaciones computacional,es o reales o mojadas, por ejemplo, entidades físicas. En un ejemplo, al menos un miembro de la biblioteca se une a una porción de un sitio de unión a ligando de la molécula diana. En algunos aspectos de la combinación, la relación de concentración de miembros de la biblioteca a las moléculas diana está en una relación de, por ejemplo, aproximadamente 50.000, aproximadamente 25.000, aproximadamente 10.000, aproximadamente 1.000, aproximadamente 100, o aproximadamente 10 molfmol. En algunos aspectos de la combinación, la concentración de miembros de la biblioteca está cerca de, en o más allá del punto de la solución de solubilidad

[0484] La presente invención también proporciona una mezcla para el análisis por cristalografía de rayos x, que comprende una pluralidad de moléculas o compuestos seleccionados de una biblioteca de la presente invención y una molécula diana biológica. La molécula diana biológica, puede, por ejemplo, ser una proteina, o un ácido nucleico. La molécula diana biológica puede ser, por ejemplo, cristalina.

[0485] Los métodos de diseño de nuevos compuestos o candidatos de plomo también se proporcionan en la presente invención. Por ejemplo, en una realización de la presente invención, se proporciona un método de diseño de una actividad de candidato de plomo que tiene contra una molécula diana biológica, que comprende la obtención de una biblioteca de la presente invención, la determinación de las estructuras de uno o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos, miembros de la biblioteca en asociación con la molécula diana biológica, y la información de la selección de las estructuras para diseñar al menos un candidato de plomo

[0486] El método puede comprender además el paso de determinar la estructura del candidato de plomo en asociación con la molécula diana biológica. En una realización, el método comprende además el paso de diseño de al menos una segunda biblioteca de compuestos en los que cada compuesto de la segunda biblioteca comprende un andamio y dos o más entidades químicas; y cada compuesto de la segunda biblioteca es diferente. En una realización de la invención, el andamio de los compuestos de la segunda biblioteca y el y andamio del candidato principal es el mismo. En una realización, el método comprende además las etapas de obtención de la segunda biblioteca; y la determinación de las estructuras de uno o más, yen algunas realizaciones de la invención al menos dos compuestos de la segunda biblioteca en asociación con la molécula diana biológica. La molécula diana biológica puede ser, por ejemplo. una proteína o, por ejemplo, un ácido nucleico. La molécula diana biológica puede ser, por ejemplo, cristalina

[0487] El método puede, por ejemplo, comprender la preparación de una pluralidad de mezclas de la molécula diana biológica con al menos una de las moléculas. El método puede también, por ejemplo, comprender la preparación de una mezcla de la molécula diana biológica con una pluralidad de las moléculas.

[0488] El método puede, por ejemplo, comprender además el paso de ensayo de la actividad biológica de una o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos, moléculas contra la molécula diana biológica. El ensayo puede, por ejemplo, ser un ensayo de actividad bioquimica, o, por ejemplo, un ensayo de biofísico, tal como, por ejemplo, un ensayo de unión, incluyendo, por ejemplo, pero no limitado a, un ensayo que comprende el uso de masa de espectroscopia. El ensayo de actividad biológica puede, por ejemplo, llevarse a cabo antes, después, o simultáneamente con la obtención de la estructura de la molécula en asociación con la molécula diana biológica.

[0489] En un ejemplo, un subconjunto de las moléculas o compuestos ensayados en el ensayo de actividad biológica se seleccionan para el paso de determinación de la estructura. En otro ejemplo, un subconjunto de las moléculas o compuestos usados en el paso de determinación de estructura se sometió a ensayo en el ensayo de actividad biológica. En una realización de la invención, la estructura se determina utilizando un método que comprende la cristalografia de rayos X. En un ejemplo, el método puede comprender además el paso de analizar la unión de una o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos, moléculas a la molécula diana biológica usando un método de cálculo.

[0490] En otro ejemplo, el método puede comprender además las etapas de seleccionar o el uso de información sobre las estructuras para el diseño al menos una segunda biblioteca, en la que la segunda biblioteca se deriva de al menos una molécula de la biblioteca de moléculas de otro modo; y comprende compuestos que tienen modificaciones en al menos una de las entidades químicas de la molécula de andamio. El método puede, por ejemplo, comprender además el paso de ensayo de la actividad biológica de uno o más, y en algunas rea lizaciones de la invención al menos dos de los compuestos contra la molécula diana biológica

[0491] La presente invención también proporciona un método de diseño de una actividad de candidato de plomo que tiene contra una molécula diana biológica, que comprende la obtención de una biblioteca de complejos bifuncionales

de la presente invención, la determinación de las estructuras de al menos un compuesto de la biblioteca en asociación con la molécula diana biológica, y la información de la selección de la estructura para diseñar al menos un candidato de plomo

[0492] La presente invención comprende también procedimientos en los que la biblioteca de moléculas se puede cribar contra una primera molécula diana biológica y, finalmente, desarrollada para actividad contra una segunda molécula biológica. En algunos aspectos de la invención, las moléculas o compuestos encontrados que tienen actividad hacia una molécula diana biológica puede cribarse contra otras moléculas diana biológicas en donde pueden, por ejemplo, tener la misma o incluso mayor actividad. La segunda molécula diana biológica puede ser, por ejemplo, una proteina relacionada, y puede, por ejemplo, ser de la misma familia de proteinas, por ejemplo, una proteasa, fosfatasa, receptor de la hormona nuclear, o de la familia de quinasa

[0493] Por lo tanto, proporcionado en la presente invención es un método de diseño de un compuesto de candidato que tiene actividad en contra de una segunda molécula diana biológica, que comprende la obtención de un candidato de plomo de la presente invención, la determinación de la interacción del candidato de plomo con una segunda molécula diana biológica; y el diseño de al menos una segunda biblioteca de compuestos en los que cada compuesto de la segunda biblioteca comprende un andamio que se encuentra en el candidato y modificaciones de plomo en al menos una de las entidades quimicas en el andamio

[0494] En otros métodos de la invención, las bibliotecas de moléculas se utilizan en ensayos de actividad de unión o biológicos antes de la cristalización, y esas moléculas o compuestos que presentan un cierto umbral de actividad se seleccionan para la cristalización y determinación de la estructura. El ensayo de unión o actividad también puede realizarse al mismo tiempo que, o después de, cristalización. Debido a la capacidad para determinar cualquier estructura compleja, el umbral para determinar si una molécula particular es un hit se puede establecer para ser más amplia que los ensayos de cribado de alto rendimiento tradicionales, porque la obtención de un gran número de falsos positivos no afectaria negativamente en gran medida al proceso. Por ejemplo, aglutinantes débiles de un ensayo de unión se pueden usar en la cristalización, y cualesquiera falsos positivos fácilmente eliminados. En otros métodos de la invención, los ensayos de actividad de unión o biológicos se pueden realizar después de la cristalización, y la información obtenida, junto con los datos estructurales, que se utilizan para determinar la dirección de la biblioteca combinatoria de seguimiento.

[0495] En una realización de la presente invención, compuestos derivados son seleccionados de cada biblioteca, en la que cada una de tales bibliotecas comprende moléculas con modificaciones en una entidad química, que resulta en un sustituyente derivado, y para cada biblioteca, la entidad quimica que se ha modificado es una entidad quimica diferente, se selecciona un nuevo compuesto derivado que tiene las entidades químicas de mejor calificación dentro de un compuesto. Este compuesto derivado seleccionado se puede utilizar como la base de una nueva ronda de diseño de la biblioteca y la detección, o puede ser la base de una biblioteca combinatoria más tradicional. El compuesto derivado seleccionado también puede ser sometido a elaboración computacional, ya que puede servir como la base para el diseño individual de un compuesto mejorado para el cribado. El ciclo continúa hasta que se obtiene un nuevo compuesto derivado que puede ser considerado como un compuesto principal, que tiene un Cl so deseado y otras propiedades de compuestos principales deseables

[0496] La presente invención también proporciona métodos para el diseño de las bibliotecas de moléculas y compuestos de la presente invención. Proporcionado en la presente invención es un método de diseño de una biblioteca de moléculas para el descubrimiento de fármacos, que comprende la exploración o revisar una lista de moléculas sintéticamente accesibles o disponibles en el mercado, y la selección de moléculas para la biblioteca en la que cada una de las moléculas comprende: dos o más entidades químicas y preferiblemente menos de 25 átomos no de hidrógeno. Las moléculas de la biblioteca pueden, por ejemplo, comprender, en su andamio, al menos un sistema de anillo único o condensado. Las moléculas de la biblioteca pueden, por ejemplo, comprender en su andamio al menos un heteroátomo en al menos un sistema de anillos. También se proporciona en la presente invención un procedimiento de cribado de una molécula para el uso como molécula base para el diseño de la biblioteca, que comprende la obtención de una biblioteca de la presente invención, el cribado de la biblioteca para los miembros que tienen actividad de unión contra una molécula diana biológica; y la selección de una molécula de miembro con actividad de unión a utilizar como molécula base para el diseño de la biblioteca

[0497] También se proporciona en la presente invención candidatos de plomo y compuestos de candidatos obtenidos por los métodos de la presente invención, las bibliotecas obtenidas por los métodos de la presente invención, y bibliotecas que comprenden los compuestos con moléculas seleccionadas por los métodos de la presente invención

[0498] La presente invención también proporciona un método de diseño de un candidato de plomo que tiene actividad biofisica o bioquímica contra una molécula diana biológica, que comprende la obtención de la estructura de la molécula diana biológica unida a una molécula, en la que la molécula comprende un sustituyente que tiene propiedades de dispersión anómalas, sintetizar una molécula candidata de plomo que comprende el paso de sustitución de una entidad química o sustituyente derivado en el compuesto con un sustituyente que comprende un, nitrógeno, oxígeno, azufre o átomo de fósforo de carbono funcionalizado, y ensayando la molécula de candidato de plomo para la actividad biofísica o bioquímica contra la molécula diana biológica.

[0499] La presente invención también proporciona un método de diseño de un candidato de plomo que tiene actividad biofísica o bioquímica contra una molécula diana biológica, que comprende la combinación de una molécula diana biológica con una mezcla que comprende uno o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos moléculas o compuestos, en donde al menos una de las moléculas o compuestos comprende un sustituyente que tiene propiedades de dispersión anómalas, la identificación de una molécula unida a la molécula diana biológica utilizando las propiedades de dispersión anómala del sustituyente, sintetizando una molécula de candidato de plomo que comprende el paso de sustitución de la dispersión anómala sustituyente con un sustituyente que comprende un átomo de carbono o nitrógeno funcionalizado, y ensayando la molécula de candidato de plomo para la actividad biofísica o bioquímica contra la molécula diana biológica

Diseño de las bibliotecas

[0500]

Un gran número de diferentes bibliotecas puede ser diseñado de forma que puede ser sintetizado por métodos de la presente invención. La biblioteca puede ser diseñada utilizando una serie de enfoques conocidos para una persona experta en la técnica. El diseño de biblioteca (es decir, la elección de reactivos, enlazador, y las etiquetas que se utilizarán para la síntesis de una biblioteca) puede consistir en un número de pasos incluyendo pero no limitado a·

t. La elección del tipo de engarce, por ejemplo, el enlazador puede ser elegido para tener un solo sitio de reacción quimica, dos sitios de reacción quimica o más. El sitio de reacción química puede ser elegido para ser una amina, un ácido, un aldehído o un grupo C-X donde X es un halógeno

11. La elección de la cantidad de reactivos a utilizar en cada ciclo durante la síntesis de la biblioteca 111 La elección del tipo de reactivos tales como

a.: reactivos con un único grupo reactivo, tal como un grupo -COOH, una amina, un isocianato, un halógeno sulfon ilo, un aldehido o un grupo C-X donde X es un halógeno, y/o

b.: reactivos con dos grupos reactivos seleccionados del grupo de un grupo -COOH, una amina, un isocianato, un halógeno sulfonilo, un aldehído o un grupo C-X donde X es un halógeno, ylo

c.: reactivos con tres grupos reactivos seleccionados del grupo de un grupo -COOH, una amina, un isocianato, un halógeno sulfonilo, un aldehido o un grupo C-X donde X es un halógeno

d.: reactivos con cuatro grupos reactivos seleccionados del grupo de un grupo -COOH, una amlna, un isocianato, un halógeno sulfonilo, un aldehído o un grupo C-X donde X es un halógeno

e.: reactivos con cinco grupos reactivos seleccionados del grupo de un grupo -COOH, una amina, un isocianato, un halógeno sulfonilo, un aldehido o un grupo C-X donde X es un halógeno

1. reactivos con seis grupos reactivos seleccionados del grupo de un grupo -COOH, una amina, un isocianato, un halógeno sulfonilo, un aldehído o un grupo C-X donde X es un halógeno.

g. Todos o algunos de los grupos reactivos pueden ser apropiadamente protegidos usando un grupo de protección conocido por una persona experta en la técnica tal como un grupo Fmoc, un grupo nosilo, un grupo mseg, un grupo Soc o un grupo !Bu (véase procedimientos generales para detalles)

IV.: La elección del número de cada tipo de reactivos para ser utilizado en cada ciclo durante síntesis de biblioteca

V.: El análisis de reactivos con respecto a propiedades tales como peso molecular, octanol/agua yagua/gas log Ps, log S, log SB, la actividad general del SNC, permeabilidades de células Caco-2 y MOCK, la absorción oral humana, Khsa de registro para unión a la albúmina de suero humano y lag CISO para HERG K+-bloqueo de canal lagO, número de donantes de enlaces de hidrógeno o aceptares, enlaces rotacionales, área de superficie polar, violaciónes de Lipinski Regla-de-Cinco, semejanza a fármaco o de semejanza a plomo, etc. dichas propiedades pueden predecirse por ejemplo, utilizando un pragrama de ordenador como qikprop (www.schrodinger.com) odeterminarse en un ensayo por un experto en la técnica.

VI. La comparación de reactivos con otros reactivos con respecto a similaridad estructural o funcional.

VII. La enumeración de la biblioteca para ser sintetizada, es decir, virtualmente (por ejemplo, usando un ordenador) la construcción de tooas las posibles moléculas cooificadas

a.: Analizar dichas moléculas con respecto a propiedades tales como peso molecular, octanol/agua y agua/gas de lag Ps, lag S, lag BS, la actividad general del SNC, Caco-2 y permeabilidades de células MOCK, la absorción oral humana, lag Khsa para la unión de albúmina sérica humana, y lag CI50 para HERG K+bloqueo de canal lagO, número de donantes de enlaces de hidrógeno o aceptares, enlaces rotacionales, área de superficie polar, violaciónes Lipinski Regla-de-Cinco, semejanza de fármaco o semejanza de plomo, etc. por ejemplo, usando un programa de ordenador como qikprop (W'W'W.schrodinger.com) o determinarse en un ensayo por un experto en la técn ica

b.: La comparación de dichas moléculas con otras moléculas con respecto a similitud estructural o funcional

VIII. Prueba de la eficacia de la reacción de los reactivos antes de utilizarlos para la síntesis de biblioteca

IX.: La generación de una o más moléculas codificadas utilizando reactivos de una lista inicial de reactivos para ser utilizados para la sintesis de una biblioteca específica, someter dicha molécula codificada a uno o más ensayos, y el ajuste de dicha lista de reactivos (es decir, la eliminación de los reactivos de la lista o la adición de reactivos a la lista) en base a los resultados de dichos ensayos.

X.: La elección de los reactivos basados en la información previa sobre una diana o una molécula relacionada en la que se destina una biblioteca que se proyectarán. La molécula relacionada puede ser una o más partes de un objetivo, una molécula derivada de un objetivo, por ejemplo, por mutación, una molécula que se relaciona con el objetivo por ejemplo, otro miembro de la fam ilia de destino, un objetivo homólogo etc. Dicha información previa puede ser

: a . información estructural obtenida por crista lografía de rayos X o RMN u otro método

b.: información estructural obtenida por cristalografía de rayos X o RMN u otro método en presencia de ligando ylo cofaclor

c.: información estructural obtenida por cristalografía de rayos X o RMN u otro método en presencia de una molécula o fragmento tal como un reactivo o un análogo de reactivo

d.: información obtenida por mutagénesis seguido de un ensayo que puede ser realizada por un experto en la técnica

e.: información de estructura-actividad obtenida por ejemplo, por síntesis de una serie de moléculas, seguido de la prueba de las moléculas en un ensayo apropiado. Dicha información puede sugerir reactivos que soo idénticos o similares a partes de dichas moléculas ensayadas

XI. La elección de los reactivos basados en la información previa obtenida por síntesis de una biblioteca seguido por el cribado de la biblioteca y análisis de los resultados del cribado. Estando dicha biblioteca sintetizada por los métodos descritos por la presente invención o métodos relacionados para la síntesis de moléculas bifuncionales, tales como pero no limitados a los descritos en Rasmussen (2006) WO 06/053571 A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al (2003) W0031078625 A2 ; Harbury y Halpin, WO 00/23458, y Hansen et al. WO 06/048025.

[0501] En algunas realizaciones, se prefiere que cada molécula de presentación tiene la misma estructura general. En otras realizaciones, se prefiere que las moléculas de visualización pueden tener diferentes estructuras generales, por ejemplo, componerse de un número diferente de entidades químicas:

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[0502] Esto puede lograrse, por ejemplo, sometiendo a la biblioteca a un paso de reacción de reactivo final. El reactivo sólo puede reaccionar con moléculas de presentación que tienen un grupo reactivo correspondiente [0503] Por lo tanto, la biblioteca finalizada puede contener moléculas de presentación de diferentes estructuras generales, por ejemplo, estando compuesta de un número diferente de entidades

Métodos preferidos de división y mezcla

[0504] En realizaciones preferidas, se proporcionan métodos para la preparación de una gran biblioteca combinatoria de compuestos que tiene las ventajas de (i) síntesis paralela masiva de subunidades y posiciones de bibliotecas conocidas y direccionables, (ii) ser adaptables a prácticamente cualquier química de oligómero o de molécula pequeña, (iii) un área relativamente grande para la sintesis de cada miembro de la biblioteca, (iv) ser capaces de filtrarse ya sea como una mezcla o como compuestos individuales de la biblioteca, ya sea en fase de solución o en fase sólida, y (v) capaces de amplificar y modificar los compuestos de la biblioteca seleccionados

[0505] La principal ventaja de las formas de realización descritas a continuación es que la etiqueta dirige y codifica la sintesis del compuesto al que está unido covalentemente (no simplemente informar sobre la historia sintética de compuestos individuales), la etiqueta se puede utilizar para crear las subpoblaciones de bibliotecas basadas en la hibridación, los tipos de compuestos que se sintetizan no se limitan a polipéptidos y polinucleótidos, el número de compuestos que se pueden producir muy superior al de bibliotecas combinatorias tradicionales y la etiqueta comprende o consiste en una molécula de ácido nucleico que puede amplificarse bioquímica mente y mejorarse por recombinación genética, y en la evolución vitro. La molécula de ácido nucleico puede comprender cualquiera de los nucleótidos descritos en el presente documento anteriormente

[0506] En un aspecto de la presente invención, los métodos de división y mezcla descritos a continuación se llevan a cabo posteriormente a los métodos antes descritos para obtener un complejo bifuncional que comprende una molécula y un oligonucleótido identificador, en el que, inicialmente, un complejo bifuncional naciente que comprende uno o más sitios de reacción química y uno o más sitios de cebado para la adición enzimática de una etiqueta se hace reaccionar, en cualquier orden, a) en el sitio de reacción quimica con uno o más reactivos en la forma de reactivos o entidades químicas y b) se hace reaccionar en el sitio de cebado con una o más etiqueta(s) de oligonucleótido identificador que identifica el reactivo que ha reaccionado -o va a reaccionar -uno coo el otro y{o con el sitio de reacción quimica, en el que la ligadura de etiqueta resulta en la formación únicamente de un único oligonucleótido identificador de cadena que comprende una pluralidad de etiquetas, mientras que ninguna antietiqueta hibrida al menos en parte las una o más etiquetas ligadas a una anti-etiqueta vecina. Posteriormente a este método, las realizaciones dadas a conocer a continuación se llevan a cabo, opcionalmente después de haber seleccionado complejos bifuncionales deseables desde el primer método de síntesis, y además opcionalmente después de haber amplificado el oligonucleótido identificador de uno o más de dichos complejos bifuncionales seleccionados. La amplificación puede llevarse a cabo cuando el oligonucleótido identificador se une a la molécula del complejo bifuncional, o la amplificación puede ocurrir después de que el oligonucleótido identificador ha sido liberado de la parte restante del complejo bifuncional.

[0507] Por consiguiente, en una realización, se proporciona además las etapas del método y composiciones para la síntesis adicional iterativa y además la proyección de una pluralidad de compuestos en los que una etiqueta de ácido nucleico dirige y codifica la sintesis del compuesto a la que se une covalentemente, y la etiqueta es una molécula de ADN que puede amplificarse bioquimicamente

[0508] Los métodos adicionales de la presente invención permiten la síntesis de una pluralidad de compuestos en una biblioteca combinatoria por medio de una estrategia de síntesis de división y combinación, en la que la síntesis es dirigida por la etiqueta de ácido nucleico La biblioteca puede proporcionarse en solución o unirse a un soporte sólido

[0509] Las etiquetas de ácido nucleico útiles en los métodos de la presente invención comprenden secuencias de ácidos nucleicos que tienen una pluralidad de diferentes secuencias de primera hibridación, una mezcla de diferentes secuencias de segunda hibridación, y un sitio de reacción química

[0510] La presente invención proporciona además una biblioteca de etiquetas de ácido nucleico, el ácido nucleico también denominado compatible para su uso en dirigir la síntesis de una pluralidad de compuestos en los que cada etiqueta tiene un primer segmento que tiene una mezcla seleccionada de una pluralidad de diferentes secuencias de primera hibridación, una mezcla de diferentes secuencias de segunda hibridación, y un sitio de reacción quimica; y un segundo segmento que tiene una de una pluralidad de diferentes secuencias de segundoa hibridación y una mezcla de diferentes secuencias de primera hibridación

[0511] Los métodos adicionales de la presente invención proporcionan subconjuntos de etiquetas de ácido nucleico generados por la formación de dúplex específico de base entre cada diferente secuencia de primera o segunda hibridación y oligonucleótidos complementa rios o análogos de oligonucleótidos. Los sitios de reacción química en cada uno de los subconjuntos se hacen reaccionar con un reactivo seleccionado para formar un compuesto reactivo específico intermedio

[0512] Los métodos adicionales de la presente invención también prevén que las etapas de formación de subcoojuntos de secuencias de ácido nucleico por la formación dúplex de base específica se repitan y se añada una subunidad de producto quimico al sitio de reacción química o última subunidad qufmica añadida dentro de cada subconjunto hasta completarse la síntesis de la pluralidad de compuestos

[0513] En un aspecto ejemplar de la presente invención, las etiquetas de ácido nucleico incluyen secuencias de hibridación espaciadoras y altemas, en las que las secuencias espaciadoras son iguales para todos los subcoojuntos de secuencias de ácido nucleico y las secuencias de hibridación son diferentes para cada subconjunto de secuencias de ácido nucleico.

[0514] En un aspecto relacionado, la parte de secuencia espaciadora de cada secuencia de ácido nucleico tiene un sitio de enzima de restricción que es único para una secuencia espaciadora dada

[0515] Los métodos de la presente invención permiten la síntesis de moléculas pequeñas oon diferentes secuencias químicas, catalizadores útiles para la sintesis de moléculas complejas a partir de sustratos simples, compuestos inorgánicos con propiedades útiles como materiales, polipéptidos no ribosomalmente producidos, peptoides, productos naturales a base de policétido u oligómeros de subunidades, por ejemplo, polipéptidos, polinucleótidos, etc. como se describe aqui anteriormente.

[0516] En una realización, la invención proporciona bibliotecas de compuestos donde los compuestos de tales bibliotecas se pueden someter a enriquecimiento para una o más actividades deseadas en una población de amplificación continua.

[0517] En los métodos de la presente invención compuestos que tienen una o más actividades deseadas se enriquecen para producir una subpoblación de secuencias de ácidos nucleicos. La subpoblación enriquecida de secuencias de ácidos nudeicos sirve como material de partida para la repetición de la síntesis por etapas de compuestos adicionales

[0518] Altemativamente, la subpoblación enriquecida de secuencias de ácido nucleico se amplifica por reacción en cadena de la polimerasa no específica (peR), y un nuevo sitio de reacción química añadido antes de repetir la sintesis por etapas de compuestos adicionales

[0519] Un proceso denominado ~polinucleótido o transposición de genes" puede también ser aplicado a la presente invención. En tal proceso, la subpoblación enriquecida de secuencias de ácido nucleico se trata con una o más enzimas de restricción en condiciones eficaces para producir un digesto parcial por escisión en un sitio de enzima de restricción específica de secuencia dentro de cada secuencia espaciadora. Las secuencias de ácidos nucleicos parcialmente digeridos se vuelven a unir y un nuevo sitio de reacción química se añade antes de repetir la síntesis por etapas de compuestos adicionales.

[0520] Las bibliotecas de compuestos que se sintetizan bajo la dirección de etiquetas de ácido nucleico de dirección de síntesis específicas a compuestos también son proporcionados por la presente invención. En este aspecto, las secuencias de ácidos nucleicos que dirigen la sintesis de los compuestos se pueden someter a la recombinación genética o la evolución in vitro por ciclos repetidos de enriquecimiento y la sintesis paso a paso; enriquecimiento, amplificación por PCR y la síntesis paso a paso; o enriquecimiento, la digestión parcial, reincorporación de los fragmentos y la síntesis paso a paso para producir una subpoblación altamente enriquecida de secuencias de ácido nucleico de dirección de síntesis.

[0521] Preferiblemente, las subpoblaciones de compuestos enriquecidos son producidas por los métodos de la presente invención mediante la selección de las actividades que incluyen, pero no se limitan a, la modulación de la actividad enzimática, la modulación de la actividad catalítica no enzimática, la modulación de las interacciones proteína-proteína y la modulación de interacciones receptor/ligando, etc

[0522] La invención también proporciona un método para la biblioteca de división sobre la base de la secuencia de hibridación post-síntesis. En este aspecto, una biblioteca completa se sintetiza, se divide por hibridación en base a la diferente etiqueta de ácido nucleico de dirección de secuencia unida a cada miembro de la biblioteca y paso adicional realizado en la biblioteca de división.

[0523] La invención también proporciona un método para la biblioteca de división sobre la base de la secuencia de hibridación después del enriquecimiento de ciertos complejos bifuncionales, por ejemplo, mediante selección por afinidad. En este aspecto, una biblioteca completa se sintetiza, se somete a selección por afinidad y se divide por hibridación en base a la diferente etiqueta de ácido nucleico de dirección de secuencia unida a cada miembro de la biblioteca. Entonces etapas adicionales se pueden realizar en la biblioteca de división, como las etiquetas de decodificación de conjuntos de bibliotecas de división individuales por secuenciación.

[0524] Los tipos preferidos de compuestos en las bibliotecas de compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, moléculas pequeñas con diferentes secuencias químicas, cata lizadores útiles para la síntesis de moléculas complejas a partir de sustratos simples, compuestos inorgánicos con propiedades útiles como materiales, polipéptidos no ribosomalmente producidos, peptoides, productos naturales a base de poliquétidos u oligómeros de subunidades, por ejemplo, polipéptidos, polinucleótidos, etc

[0525] Además, la invención proporciona un método para realizar todas las manipulaciones genéticas posibles con biopolímeros naturales (a través de la manipulación de instrucciones de ADN) en tales bibliotecas combinatorias sembradas con ADN de compuestos como un medio para proporcionar un método para identificar compuestos útiles a partir de grandes bibliotecas combinatorias de compuestos, como se ha descrito anterionnente.

[0526] Estos y otros objetos y características de la invención se harán más completamente evidentes cuando la siguiente descripción detallada de la invención se lee en conjunción con los dibujos adjuntos.

Definiciones

[0527] El término "biblioteca combinatoria" se define aquí para significar una biblioteca de moléculas que contiene un gran número, típicamente entre 10e3 y al menos 10e6, como 10e8, por ejemplo 10e10 compuestos diferentes típicamente caracterizados por diferentes secuencias de subunidades, o una combinación de diferentes secuencias de cadenas laterales y los vinculos.

[0528] El término ~biblioteca combinatoria de oligómeros de subunidades" se define aquí para significar un conjunto de oligómeros que contienen sustancialmente cada permutación de secuencia que se pueden formar mediante la colocación de una subunidad seleccionada de un número de diferentes subunidades en cada uno de un número seleccionado de posiciones de residuos.

[0529] "Compuestos de oligómeros de diferente secuencia" son oligómeros, tales como oligonucleótidos, análogos de oligonucleótidos, oligopéptidos, análogos de oligopéptidos, oligosacáridos, o lipopéptidos con diferentes permutaciones de los lípidos y/o secuencias en los restos de péptidos, g licopéptidos con diferentes permutaciones de secuencia en el sacárido y/o restos de péptidos, oligómeros no biológicos con permutaciones diferentes de secuencia, o compuestos de diferentes sustituyentes en una biblioteca de moléculas pequeñas.

[0530] Los términos "fonnación de dúplex de base específica" o "hibridación específica" se refieren a la temperatura, fuerza iónica y/o condiciones de disolvente eficaz para producir el emparejamiento específico de secuencia entre un oligonucleótido monocatenario y su cadena de ácido nucleico de secuencia complementaria, para un oligonucleótido de longitud dada. Tales condiciones son, preferentemente, lo suficientemente estrictas para prevenir o evitar en gran medida la hibridación de dos hebras casi-complementarias que tienen uno o más apareamientos erróneos de bases internas. Preferiblemente, la región de identidad entre dos secuencias forman un dúplex de base específica mayor que aproximadamente 5 pb, siendo más preferiblemente la región de identidad superior a 10 pb.

[0531] Los términos ~reacción en cadena de la polimerasa~ y ~PCR" se refieren a un proceso de amplificación de una

o más secuencias de ácido nucleico más específicas, en las que (i) los cebadores de oligonucleótidos que determinan los extremos de las secuencias a ser amplificadas se recuecen a los ácidos nucleicos de cadena sencilla en una muestra de ensayo, (ii) una polimerasa de ácido nucleico extiende los extremos 3' de los cebadores hibridados para crear una cadena de ácido nucleico complementaria en secuencia con el ácido nucleico a la que se hibridaron los cebadores, (iii) el ácido nucleico de doble cadena resultante se desnaturaliza para producir dos ácidos nucleicos de cadena simple, y (iv) los procesos de hibridación del cebador, extensión del cebador y desnaturalización del producto se repiten suficientes veces para generar cantidades fácilmente identificadas y medidas de las secuencias definidas por los cebadores. Las etapas de recocido, extensión y desnaturalización secuenciales se controlan mediante la variación de la temperatura del recipiente de reacción, normalmente de una manera cíclica repetida. Hibridación y extensión se llevan a cabo típicamente entre 40-80oC, mientras que la desnaturalización requiere temperaturas entre aproximadamente 80 y 100OC. Un "ciclador térmico~, tal como Pel1i;in Elmer Modelo 9600, se suele utilizar para regular las reacciones

[0532] Los términos "oligonucleótidos" o "oligos" como se utilizan aquí se refieren a oligómeros de ácido nucleico que contienen entre aproximadamente 3 y típicamente hasta aproximadamente 150, tal como de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 subunidades de ácido nucleico, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 subunidades de ácido nucleico. En el contexto de oligos que dirigen la síntesis de los compuestos de la biblioteca de la presente invención, los oligos puede incluir o estar compuestos principalmente de subunidades de nucleótidos analógicas, u otras subunidades capaces de formar base de emparejamiento Watson-Crick específica de la secuencia, cuando se ensamblan en un polímero lineal, con la condición de que los extremos libres de los oligos son ribonuc1eótidos o subunidades de desoxirribonucleótidos capaces de proporcionar un sustrato adecuado para la polimerización de hebra dirigida en presencia de una ADN polimerasa y uno o más trifosfatos de nucleótidos, por ejemplo, desoxirribonucleótidos convencionales con grupos 3'OH. Un "oligo de secuencia conocida" es un aligo cuya secuencia de ácido nucleico se conoce.

[0533] El término "análogo de oligonucleótido" se define en el presente documento para referirse a un ácido nucleico que ha sido modificado y que es capaz de algunas o todas las actividades químicas o biológicas del oligonucleótido del que fue derivado. Un análogo de oligonucleótido contendrá generalmente enlaces fosfodiéster, aunque en algunos casos, los análogos de oligonucleótidos que se incluyen pueden tener esqueletos alternativos. (Véase, por ejemplo, varios análogos de ácidos nucleicos descritos en Rawls, C & E News, 2 de junio,1997, página 35). Las modificaciones de la cadena principal de ribosa-fosfato pueden facilitar la adición de restos adicionales tales como etiquetas, o se pueden hacer para aumentar la estabilidad y vida media de tales moléculas. Además, se pueden hacer mezclas de ácidos y análogos nucleicos de origen natural. Alternativamente, se pueden hacer mezclas de diferentes análogos de ácidos nucleicos, y mezclas de ácidos y análogos nucleicos de origen natural. Los oligonucleótidos pueden ser de cadena sencilla o de doble hebra, según se especifique, o contener porciones tanto de doble cadena como de secuencia de cadena sencilla. El oligonucleótido puede ser AON, ARN o un híbrido, donde el ácido nucleico contiene cualquier combinación de desoxirribomy ribonucleótidos, y cualquier combinación de

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bases, incluyendo uracilo, adenina, timina, citosina, guanina, inosina, hipoxantina xantina, isocitosina, isoguanina, etc

[0534] Los ~oligómeros de subunidades" producidos por los métodos de la presente invención tienen típicamente de 3 a 20 posiciones de residuos en las que la subunidad asume una de una pluralidad de formas posibles, por ejemplo, diferentes cadenas laterales de ácido nucleico o de aminoácidos

[0535] ~Compuestos de moléculas pequeñas de secuencia diferente~ son moléculas orgánicas pequeñas, típicamente, pero no necesariamente, tienen una estructura de matriz común, tal como una estructura de anillo, y una pluralidad de diferentes sustituyentes de grupo R o modificaciones de la estructura del anillo, cada uno de los cuales toma una variedad de formas, por ejemplo, diferentes grupos R Tales compuestos son por lo general no oligoméricos (es decir, no consisten de secuencias de la repetición de subunidades similares) y pueden ser similares en términos de estructura y grupos funcionales básicos, pero varian en aspectos tales como la longitud de la cadena, el tamaño del anillo o un número, o patrones de sustitución

[0536] El térm ino ~sitio de reacción química~ como se usa aquí se refiere a un componente químico capaz de formar una variedad de enlaces químicos incluyendo, pero no limitado a; amida, éster, urea, uretano, enlaces carbonocarbonilo, enlaces carbono-nitrógeno, enlaces carbono-carbono simples, enlaces de olefinas, enlaces de tioéter, y enlaces de disulfuro.

[0537] Los términos "etiqueta de ácido nucleico~ y "apoyo de ácido nucleico" se definen en el presente documento para significar las secuencias de ácido nucleico que comprenden una pluralidad de diferentes secuencias de primera hibridación, una mezcla de diferentes secuencias de segunda hibridación, y un sitio de reacción quimica. Tales

~etiquetas de ácido nucleico" son capaces de dirigir la sintesis de la biblioteca combinatoria de la presente invención y un re también denominado ~etiquetas de ácido nucleico de síntesis en la dirección".

[0538] El término ~síntesis de etiqueta dirigida" se refiere al hecho de que la pluralidad de compuestos sintetizados por los métodos de la presente invención está dirigida por la etiqueta de ácido nucleico.

[0539] El término "población de amplificación continua" se refiere a la pluralidad continuamente creciente de compuestos producidos por los métodos iterativos de la presente invención.

[0540] El término ~recombinación genética" se refiere al enriquecimiento de la pluralidad de compuestos producidos por los métodos de la presente invención para aquellos compuestos que tienen una o más actividades deseadas mediante la realización de las etapas de enriquecimiento, digestión parcial, reincOfporarse a las secuencias parcialmente digeridas y más síntesis por etapas para producir una subpoblación altamente enriquecida de secuencias de ácidos nucleicos que están unidas a compuestos que tienen una o más actividades deseadas

[0541] El término ~etiqueta de ácido nucleico~ se usa indistintamente en el presente documento a continuación con oligonucleótido identificador que comprende una pluralidad de etiquetas de ácido nucleico.

[0542] En otro aspecto, la invención proporciona bibliotecas de compuestos combinatorios que se pueden someter a la recombinación genética o la evolución in vitro por ciclos repetidos de enriquecimiento y por etapas de sintesis, el enriquecimiento, la amplificación de PCR y por etapas de síntesis o enriquecimiento, la digestión parcial, reforma y la sintesis paso a paso para producir una subpoblación altamente enriquecida de ácidos nucleicos que están unidos a compuestos que tienen una o más actividades deseadas.

[0543] El término ~selección para una actividad deseada~ significa la evaluación de uno o más de la pluralidad de compuestos producidos por los métodos de la invención para la capacidad de modular una reacción química o biológica

[0544] El término "receptor~ se refiere a una molécula que tiene una afinidad por un ligando dado que puede ser de origen natural o la molécula sintética. Los receptores pueden estar unidos, covalentemente o no covalentemente, a un miembro de unión, directamente o mediante una sustancia de unión específica. Los ejemplos de receptores incluyen, pero no están limitados a, los anticuerpos, incluyendo anticuerpos monoclonales y antisueros reactivos con determinantes antigénicos específicos (tales como en virus, células u otros materiales), receptores de membrana celular, los carbohidratos complejos y las glicoproteínas, enzimas, y receptores de hormonas

[0545] El término ~Iigando" se refiere a una molécula, tal como un péptido aleatorio o secuencia de segmento de varía bies, que se reconocen por un receptor particular. Como reconocerá un experto en la matería, una molécula (o complejo macromolecular) pueden ser tanto un receptor como un ligando. En genera l, la pareja de unión que tiene un peso molecular más pequeño se conoce como el ligando y la pareja de unión que tiene un peso molecular mayor se conoce como un receptor

[0546] El término "modular" tal como se utiliza aquí, se refiere a un cambio en una actividad biológica particular.

[0547] La modulación puede referirse a un aumento o una disminución en la actividad biológica, características de unión, o cualquier otra propiedad biológica, funcional, o inmunológica de la molécula

[0548] El término "agonista" como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que es capaz de modular una actividad biológica de, por ejemplo, un receptor mediante la inducción, el aumento, o la prolongación de la duración de la actividad biológica mediada por el receptor. Los agonistas pueden ser ellos mismos polipéptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos, lípidos o derivados de los mismos, o cualesquiera otras moléculas que se unen a y modulan la actividad del receptor.

[0549] El término "antagonista", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que, cuando se une a, por ejemplo, un receptor modula la actividad del receptor mediante el bloqueo, disminuyendo, o acortando la duración de la actividad biológica mediada por el receptor. Los antagonistas pueden ser ellos mismos polipéptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos, lipidos o derivados de los mismos, o cualesquiera otras moléculas que se unen a y modulan la actividad del receptor

[0550] Otros términos utilizados en el presente documento se deben interpretar para asumir significados habituales en la técnica, a menos que se defina lo contrario en el presente documento

Resíntesis sembrada de bibliotecas de moléculas bifuncionales

[0551] Los métodos descritos en este documento permiten la síntesis de bibliotecas de moléculas bifuncionales y la partición posterior tal como la selección por afinidad de bibliotecas para el propósito de la identificación de moléculas de la biblioteca con una función deseada.

[0552] En algunos casos, puede ser beneficioso que la información de etiqueta de identificación que se amplifica después del paso de partición se pueda utilizar para dirigir la re-síntesis de la primera biblioteca para su posterior separación y la identificación de moléculas deseadas. En consecuencia, después de una síntesis por división y mezcla inicial de una biblioteca de moléculas bifuncionales de acuerdo con con la presente invención y como se describe aquí y un paso de separación posterior y amplificación opcional de las etiquetas de identificación (oligonucleótidos identificadores) de moléculas seleccionadas, las etiquetas o producto de amplificación de la etiqueta se pueden utilizar como una plantilla para la re-síntesis de la primera biblioteca o un subconjunto de la primera biblioteca utilizando cualquier proceso que permite que la información del identificador amplificado diriga una sintesis de plantilla de la biblioteca

[0553] Después de la síntesis de plantilla, la segunda biblioteca generada se puede repartir y la plantilla amplificada para la identificación de moléculas deseadas por ejemplo, la secuenciación de los identificadores aislados (plantillas). Altemativamente, el molde amplificado puede ser utilizado a la plantilla de la síntesis de una tercera biblioteca que es idéntico a, o un subconjunto de la primera o de la segunda biblioteca utilizando cualquier proceso que permite la síntesis de plantilla de una biblioteca de moléculas bifuncionales. El proceso de la resíntesis de la biblioteca, el particionamiento y amplificación de plantilla puede repetirse cualquier número de veces, tales como 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, 10 veces o más de 10 veces

[0554] Los métodos que pueden ser utilizados para resintesis biblioteca sembrada incluye pero no se limita a (Rasmussen (2006) WO 06J053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) W003f078625 A2; Hartlury y Halpin, WO 00f23458, Hansen et al. WO 06f048025 en el método descrito por Hartlury y Halpin, reactivos libres se cargan en el sitio reactivo en el identificador en solución o unido a un soporte sólido. Este método de carga reactivo en forma libre es similar a los métodos descritos en este documento. en consecuencia, los reactivos de bloque de construcción aplicados para una primera biblioteca de moléculas bifuncionales son directamente aplicables al proceso de plantilla descrito por Halpin y Harbury para la segunda síntesis de la biblioteca. Otros métodos para la síntesis de plantilla enumerada anteriormente (Rasmussen (2006) WO 06f053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2;. Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2;. Pedersen et al. (2003) W003f078625 A2;. Hansen et al. WO 06/048025 A1 , requieren la pre-unión de reactivos a los oligonucleótidos antes de las reacciones químicas requeridas para la síntesis de plantilla de una segunda biblioteca. Por lo tanto, ninguno de los reactivos de bloques de construcción aplicados en una primera síntesis de la biblioteca utilizando el método descrito en el presente documento es directamente aplicable a la síntesis de una segunda biblioteca sin modificación previa de los reactivos yfo apéndice a un oligonucleótido.

[0555] El siguiente ejemplo se incluye para ilustrar el principio de la resíntesis de plantilla de una biblioteca utilizando plantillas que se amplificó a partir de una reserva de identificadores aisladas a partir de la proyección de una primera biblioteca de moléculas bifuncionales

[0556] Sintesis de una primera biblioteca se lleva a cabo como se describe en otra parte en las reivindicaciones y en el ejemplo 1 produciendo una biblioteca que consiste en la aplicación 65,000 diferentes moléculas bifunctionales. La biblioteca de tetrámeros se compone de moléculas bifuncionales que comprenden cada una 4 elementos de codón de ADN (etiquetas) unidos covalentemente a los fragmentos químicos afines. La estructura general de las moléculas bifuncionales se muestra en la Figura 51 Cada codón de 20 ntfBP está separado por una región fija de 10 nt y las etiquetas A-O están flanqueadas por secuencias fijas útiles para la amplificación por PCR.

[0557] La biblioteca de 65.000 miembros se criba frente a la trombina y el AoN aislado se amplificó como se ha descrito en el ejemplo 1 usando la prueba de lectura de PCR y los cebadores directos e inversos 5'CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) y 5'-AAGGAACATCATCATGGAT (SEO ID NO: 2). El producto de PCR se utilizó como molde para PCR de corrección de pruebas a gran escala de 96 pocillos (Pwo Master-mix, Roche) usando un par de cebadores similar, excepto que el cebador directo contenía la unidad de NH2-PEG descrita en el ejemplo 1 y el cebador inverso contenia un grupo S'-biotina. Después de la PCR, se agrupó el contenido de todos los pocillos, se extrajo dos veces con fenol y una vez con cloroformo antes de etanol/acetato de precipitación del AoN. Después de la centrifugación el sedimento de AoN se lavó dos veces utilizando 70% de etanol, se secó y se redisolvió en 100 ul de 25 mM de NH4-acetato a pH 7,25. 100 ul de pertas SA (Amersham) se lavaron 3 veces con 25 mM de tampón de NH4 de acetato antes de la mezcla con la muestra de AoN y de la incubación durante 10 min a TA. La muestra se lava 3 veces con tampón de amonio-acetato. La hebra superior no biotinilada que comprende la unidad 5' amino-PEG se eluyó mediante la adición de 200 ul de H20 a 90"C durante 30 segundos antes de la retirada de centrifugado inmediato de las perlas SA usando una columna spinx (Coming). El molde monocatenario se incuba con otro 100 ul de perlas SA y se incubó durante 10 min a TA antes de la retirada de perlas SA utilizando columna spinx. La fracción no unida se purificó en una columna 6 de microgiro (Bio-rad). Esto muestra que contiene un molde de hebra única con la unidad amino-PEG terminal se utilizó para la resintesis de molde de la segunda biblioteca esencialmente de acuerdo con el metodo de Halpin y Harbury: DNA Display t. Secuencia-Encoded Routing of oNA Populations, PLoS BioL Julio de 2004; 2 (7): E173. oNA Display 11. Genetic Manipulation of Combinatorial Chemistry Libraries for Small-Molecule Evolution, PLoS BioL Julio de 2004; 2 (7): E174. oNA Display 111. Solid-Phase Organic Synthesis on Unprotected DNA, PloS Biol. De 2004 2 de julio (7): E175. En breve, el molde monocatenario se asigna de acuerdo con la secuencia de codón en la posición A en compartimentos especificos por hibridación a una anti-etiqueta complementaria inmovilizada a un soporte sólido. En consecuencia, 16 anti-etiquetas diferentes cada una capaces de hibridarse específicamerJte con una etiqueta Acodón inmovilizada sobre el soporte sólido, colocado en alojamientos individuales y conectadas en serie_El molde se bombea a traves de los compartimentos en un sistema circular hasta que los moldes se asignan en sus compartimentos afines. Posteriormente, cada plantilla se transfiere a una columna de oEAE para la reacción química con un bloque de construcción de codón específico (reactivo) de acuerdo con la Tabla 1 AA. Después de la transformación química y la desprotección, todos los moldes se recogen de la columna de DEAE, en común y se redistribuyen en compartimentos específicos de codón B en un proceso similar al descrito anteriormente para la posición A. En consecuencia, la asignación, reacción química, desprotección, pasos de fondo común se iteran para posiciones de codón de A a O en última instancia, la producción de una biblioteca de moléculas bifuncionales a usar las mismas combinaciones de bloque de construcciónfcodones como para la biblioteca inicial permitiendo la resíntesis de esta biblioteca basada en el sesgo identificador/molde creado a partir de la partición de la primera biblioteca.

Sintesis con molde de una biblioteca de complejos bifuncionales con asignaciÓfl de identificador por sustracción de identificador secuencial.

[0558] Varios metodos han sido descritos para la síntesis de molde de una biblioteca de moléculas bifuncionales, tales como (Rasmussen (2006) WO 06f053571A2, Liu et al. (2002), WO 02f074929 A2 ; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) WOO3f078625 A2;. Harbury y Halpin, WO 00f23458, Hansen et al. WO 061048025 Todos los métodos, excepto para la visualización de ADN (Harbury y Halpin) emplean la pre-unión de los reactivos a secuencias especificas de oligonucle6tidos capaces de hibridarse con un codÓfl específico en el molde Esta pre-unión consume mucho tiempo y recursos y limita el número de reactivos disponibles en el mercado para la generación de la biblioteca. En contraste, la transformación química usando reactivos de forma libre (Halpin y Harbury) aumenta drásticamente el acceso de bloque de construcción, el número de reacciones químicas disponibles para la generación de la biblioteca y reducen el tiempo y los recursos necesarios para la preparación de reactivos. Consecuentemente, el reactivo de forma libre ofrece una clara ventaja para el acceso rápido y la diversidad de transformaciones quimicas. Sin embargo, el método descrito por Halpin y Harbury requiere asignación específica de las plantillas de identificador en compartimentos discretos. Esta asignación se lleva a cabo haciendo pasar el grupo de moldes de identificador a traves de una serie de compartimentos que comprenden compartimento especifico de anti-etiquetas de oligonucle6tidos adheridas a un soporte sólido. Tal alocación de asignación específica es difícil debido a problemas con la asignación de plantilla no específica que resulta en que una plantilla sea atrapada fortuitamente en compartimentos con una anti-etiqueta no cognada. En última instancia, esto resulta en una combinación ilegal de reactivofcodón y una reducción de la fide lidad en la traducción de la plantilla. Además, la foona de cadena simple de AoN es energéticamente desfavorecida y un molde complejo de AoNss tenderá a asumir una estructura secundaria que puede resultar en la pérdida de plantilla durante un paso de asignación debido a la falta de hibridación a una anti-etiqueta cognada. Además, la hibridación entre dos secuencias de oligonucleótidos complementarias puede ser obstaculizada en cierta medida por la unión covalente de un componente oligonucleótido (anti-etiqueta) a un soporte sólido en comparación con una formación de dúplex similar rea lizada en solución

[0559] Las cuestiones anteriores podrían ser resueltas mediante la realización de la hibridación entre una antietiqueta especifica o una reserva de subconjunto de anti-etiquetas y la secuencia identificadora complementaria en

3S

solución. Esto permite que el experimentador elimine las estructuras secundarias del molde p.ej. por un paso de desnaturalización por calor antes de la hibridación anti-etiqueta para la mejora de la cinética de hibridación Posteriormente, los dúplex anti-etiqueta/identificador deben ser retraídos a partir de la fracción no unida restante de identificadores en un primer paso de asignación utilizando un mango suministrado en la anti-etiqueta como una grupo de biotina para el aislamiento especifico usando perlas SA (estreptavidina). Después de la retracción del primer subconjunto de identificadores de la reserva restante de identificadores no unidos se desnaturaliza antes de la adición de la siguiente anti-etiqueta específica o subconjunto de anti-etiqueta y el proceso de aislamiento identificador de subconjunto se itera hasta que todos los identificadores se asignan en su subconjunto especifico de secuencia de perlas SA. Obviamente, un proceso iterativo que implica identificar secuencias identificadoras de codón específicas individuales puede llegar a ser inviable para grandes grupos de codones. En consecuencia, toda la reserva de secuencias (únicas) de anti-etiqueta individuales complementarias a la reserva de los codones en una posición tal como la posición A en la plantilla se muestra en la siguiente Figura, se puede subdividir en una reserva de subconjunto de anti-etiquetas. Las reservas de subconjuntos se pueden entonces utilizar para la resta secuencial de plantillas de identificador en reservas discretas. Después de la elución de los identificadores de cada sub-reserva retraída los identificadores de cadena sencilla se hibridan a un subconjunto más pequeño de anti-etiquetas que el utilizado para la ronda inicial de la asignación o el uso de una única anti-etiqueta a partir del correspondiente primer subconjunto de ronda. La resta secuencial puede repetirse hasta que cada identificador se asigna en compartimentos separados de acuerdo a su secuencia única de primer codón.

[0560] El ejemplo a continuación (véase la Figura 52) se incluye para ilustrar el uso de la resta secuencial Inicialmente, 10 reservas de subconjunto a-j comprendiendo cada una 10 anti-etiquetas que suman 100 secuencias de anti-etiqueta para la posición de codón A se prepara llevando un asa de purificación (p.ej. un grupo de biotina).

~) Se prevé un identificador monocatenario con una entidad reactiva

i) Se prevé un identificador monocatenario con una entidad reactiva.

ii) 1a captura: combinar antietiquetas complementarias a la posición de codón A en diferentes 10 reservas dife rentes (a-J1 teniendo cada una 10 anti-etiquetas: (a) 1-10, (b) 11-20, (e) 21-30, (d) 31-40, (e) 41-50, (1) 51-60,

(g): 61 -70, (h ) 71-80, (1181-90, ú1 91-100

iii) Añadir reserva a a identificador y hibridar antietiquetas al subconjunto cognado de identificadores en solución

: o sobre soporte sólido. La fracción unida se resta de la reserva utilizando el asa de anti-etiqueta

iv) La fracción de identificadores no unidos se hibrida a la reserva b y se resta de la reserva de identificador como anteriormente

v) Continuar la sustracción de subconjunto de identificador usando reserva de anti-etiqueta a aj

vi) Eluir identificador de cadena simple en la reserva a a j

vii) 23 captura: El método de captura de subconjunto descrito anteriormente se usa para cada subconjunto a a j aplicando anti-etiquetas únicas. Consecuentemente, desde la reserva a, la anti-etiqueta 1 se utiliza como una primera anti-etiqueta de hibridación que permite la substracción especifica de los identificadores con un codón 1 en la posición A. La reserva no unida de identificadores se hibrida a continuación con anti-etiqueta 2 para la substracción especifica de los identificadores con codón de 2 en la posición A

viii) Asignación de subconjunto de identificador de repetición utilizando todas las 10 anti-etiquetas únicas dentro de un subgrupo específico permitiendo asignación específica (única) de identificadores en 100 grupos de subconjuntos

ix) l a reacción quimica usando combinaciones de reac!ivo!codón especificas y desprolección posterior

x) identificadores de reserva y principio de encaminamiento repetido para la posición de codón B

[0561] En el ejemplo anterior, dos asignaciones de ramificación se llevan a cabo para cada identificador específico (es decir, cada secuencia de codón es subconjunto asignado dos veces). En la primera ronda cada identificador se asigna como una reserva de subconjunto seguido de una segunda asignación especifica para cada codón único. Sin embargo, el experimentador puede elegir cualquier número de ramas, cualquier número de reservas de subconjunto en cada rama y cualquier número de anti-etiquetas de subconjunto de cada grupo. Además, el enrutamiento especifico llevado a cabo para una posición está hecho a medida para esa posición de codón y, en consecuencia, el experimentador puede volver a utilizar el perfil de rama de una posición a cualquiera de las posiciones restantes, o puede aplicar un perfil de ramificación que es único para una posición de codón

[0562] Además, el experimentador puede usar cualquier número de ramas, tal como 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 sucursales en el protocolo de enrutamiento. Además, el experimentador puede usar cualquier número de reservas de subconjunto tal como cualquier número entre 1 y 1.000 o más de 1.000. También el experimentador

puede usar cualquier número de anti-etiquetas en cada reserva de subconjunto tal como cualquier número entre 1 y 1_000 o más de 1_000

[0563] El uso de múltiples ramas aumenta la especificidad del paso de asignación, porque el nivel de la asignación no especifica se reduce cuando se realiza más de una sola ronda de asignación como se describe en Halpin y Harbury WO 00/23458_ En el siguiente ejemplo, un principio de sub-asignación de 200 codones diferentes en la posición para una reserva de plantillas de identificador se describe utilizando 3 ramas. En la primera rama 5 reservas de anti-etiquetas que comprenden cada una 40 anti-etiquetas únicas se utiliza para la sustracción secuencial de identificadores en sus sub-reservas cognadas. Después de la elución de los identificadores en cada sub-reserva, la segunda rama de la asignación se lleva a cabo usando un subconjunto de 5 reservas de 8 antietiquetas cada uno, para la recuperación especifica de subconjuntos dentro de su 1er subconjunto ramificado respectivo para producir un total de 25 sub-reservas de subconjunto. Después de la elución de identificador, la 3-rama de asignación de subconjunto se lleva a cabo usando cada anti-etiqueta única individualmente para la recuperación de identificador restado de su reserva de subconjunto cognado de la 2a rama que resulta en la asignación única específica de identificadores que contienen un codón único en la posición A. Posteriormente, los identificadores se pueden eluir por ejemplo, en H20 como se describe aquí en otro lugar y prepararse para la transformación química usando un reactivo-codón especifico, hacer reaccionar, opcionalmente purificarse, opcionalmente desprotegerse y agruparse antes de re-asignación de acuerdo a la siguiente posición de codones de la plantilla de identificador. El proceso se itera cualquier número de veces que depende de la cantidad de reactivo químico que necesita ser reaccionado y el número de posiciones de codones_ Las reacciones quimicas pueden llevarse a cabo por cualquier medio compatible con la presencia de ADN que incluye métodos descritos en el presente documento y utilizando métodos mencionados en este documento

[0564] El método descrito aquí, hace uso de pasos iterativos de sustracción de dúplex formados especificamente entre las anti-etiquetas suministradas y las secuencias de codón de identificador correspondientes. El método se basa en la recuperación eficiente de los dúplex que se pueden hacer utilizando cualquier medio útil para el aislamiento de dúplex de ADN. En consecuencia, cualquier entidad capaz de ser unida a una anti-etiqueta y útil como mango para fines de purificación se puede usar para para los pasos de asignación descritos en el presente documento_ Especificamente, las anti-etiquetas pueden suministrarse con un mango para la purificación de la duplex, tal como un grupo de biotina para la interacción con perlas de estreptavidina o derivados de las mismas, un dinitrofenol (DNP) para la purificación usando anticuerpos específicos a DNP (p.ej. covalentemente unidos a un soporte sólido), o con una entidad química p_ej un grupo tiol capaz de reaccionar formando un enlace covalente con un soporte sólido tal como tio-sefarosa de 2-piridina-activa (Amersham Biosciences) En principio, la anti-etiqueta o la reserva de anti-etiquetas pueden estar unidas covalentemente, o no covalentemente a un soporte sólido antes de la hibridación de las plantillas de identificador

Resíntesis de plant illa

Paso 1: Construcción de columnas de anti-etiqueta

[0565] 16 diferentes oligonucleótidos de captura de base veinte se sintetizaron utilizando química de fosforamidita estándar, con la adición de un modificador de C12-metoxitritilamina en el extremo 5' (Glen Research #10-1912, DNA technology, Aarhus Dinamarca)_Los oligonucleótidos purificados por HPLC se cargaron en una columna de DEAE y se hacen reaccionar con Fmoc-amino-PEG24-ácido carboxílico (Quanta Biodesign, Itd) utilizando DMT-MM como agente de activación_El exceso de enlazador Fmoc-amino-PEG se removió por recoger el oligonucleótido en una columna de DEAE seguido de la desprotección de Fmoc mediante dos tratamientos de 1 mi con 20% de piperidina en DMF, uno para 3 min y uno para 17 min_Después de la elución de DEAE, los oligonucleótidos se purificaron por filtración en gel en columna MicroSpin (Bio-Rad) y se analizaron en ES-MS. Los oligonucleótidos se unen covalentemente a una resina de sefarosa mediante incubación con un equivalente de volumen de Sefarosa drenado activado con NHS (Amersham Biosciences #17-0906-01)_La suspensión se hizo girar a 3rC ON antes de la ad ición de 1 M de Tris-HCI y la incubación ON _ La resina de producto se lavó y se podía almacenar a 4"C o -20"C

[0566] Las resinas derivatizadas se cargaron en carcasas de columna de síntesis de ADN vacío (# CL-1502-1 , Biosearch Technologies, Novato, California, Estados Unidos)

Paso 2: Hibridación de molde de ADNss.

[0567] Aproximadamente 250 ~L de suspensión de sefarosa DEAE se pipeteó en una carcasa de columna vacía de Glen Research y se lavó con 20 mi de H20 seguido por 12 mi de tampón enlazador DEAE (10 mM de ácido acético y 0,005% de Trilon X-100) utilizando una jeringa o un cilindro de jeringa, un adaptador luer macho-macho, y un colector de vacío. El molde de ADN se cargó en la columna de química lavada en 1 mi de tampón enlazador DEAE a aproximadamente 1 ml/min_ Columnas de anticodón se conectaron en serie a la columna de DEAE usando acopladores luer cónicos macho, tubos capilares, tubos de silicona, y conectores de tubos _ Aproximadamente 3 mi de tampón de hibridación que contiene 1 nmol de cada oligonucleótido complementario a las regiones no codificantes se bombearon cíclicamente sobre el sistema a 0,5 ml/min durante 1 hora a 70"C, 10 min a 37"C, y 1 h en un baño de agua 46-"c dentro de una habitación a 37-"C_ADN hibridada se transfirió de nuevo a las columnas de

DEAE individuales frescas para la carga de los reactivos específicos,

Paso 3: Reacciones químicas en la posición A

[0568] La reacción quimica en el grupo de amino reactivo en la plantilla se llevó a cabo esencialmente como se ha descrito en Halpin y Hartlury (PLoS, 2004). Para llevar a cabo adiciones de aminoácidos, las columnas se lavaron con 3 mi de DMF y posteriormente se incubaron con 50 mM Fmoc protegido-AA mostrado en la tabla 1,4 Y 50 mM DMT-MM en 100 ul de la mezcla de acoplamiento que contiene 2% de DEA en DIPEAlH20 (95: 5) durante 10 mino El exceso de reactivo se eliminó por lavado con 3 mi de OMF, y se repitió el procedimiento de acoplamiento. El grupo protector Fmoc se eliminó después mediante dos tratamientos de 1 mi con 20% de piperidina en OMF, uno para 3 min y una para 17 mino Finalmente, las columnas se lavaron con 3 mi de OMF seguido de 3 mi de tampón enlazador DEAE (10 mM de ácido acético, 0,005% de Triton X-100). Plantillas de identificación se eluyeron con 2 mi de tampón básico de elución (1,5 M de NaCI, 10 mM de NaOH, y 0,005% de Triton X-100) calentado a 80"C. El AON se agrupó, se precipitó con etanol/acetato, se disolvió de nuevo y se volvió a cargar en una columna de DEAE fresca .

[0569] La posterior re-asignación de acuerdo con codón B, e y D. Construcción de columnas anti-etiqueta, asignación de plantilla de AONss y la transferencia a las columnas de OEAE específicas para la posición B, las reacciones C y O se realizó utilizando el protocolo descrito anteriormente para el codón A.

Reacción química en la posición B

[0570] Reactivos de bloque de construcción de acuerdo con la Tabla 1.4B se hizo reaccionar usando 50 mM de reactivo, 50 mM de DMT-MM en 100 ul de la mezcla de acoplamiento que contiene 2% DIPEA (N,N'-Diisopropietilamina) en OMF/H20 (95: 5) para 10 minutos. El exceso de reactivo se eliminó por lavado con 3 mi de DMF, y se repitió el procedimiento de acoplamiento. El grupo de protección Msec se eliminó mediante la adición de 20% de piperidina en H20 durante 10 mino El proceso se repitió una vez.

Reacciones químicas en la posición e

[0571] Bloques de construcción (reactivos) para la posición C se enumeran en Tabla 1,4C

i) Reacciones de acilación: llevadas a cabo como se ha descrito anteriOfmente

ii) Adición de isocianato: El ADN en DEAE se lavó con 0,5 mi de un tampón que contiene 100 mM de borato

sódico y 100 mM de fosfato sódico a pH 8,0 Y posteriormente se incubaron con 50 mM de reactivo de isocianato

específico en CH3CN en el anterior tampón en un volumen total de 100 ul. La reacción se incubó a 500C ON.

m) Sulfonilación: Se lavó el ADN en DEAE usando 100 mM de Na-borato a pH 9. Posteriormente 10 ul de 100

mM de reactivo de sulfonilación en THF se mezcla con 40 ul de tampón de 100 mM de Na-borato a pH9 y se

incubaron a 30"C ON.

[0572] Tras transformaciones todas las resinas se lavan y las moléculas de plantilla se desprotegen por Ns mediante incubación en una solución de 0,25 M de mercaptoanisol y 0,25 M de DIPEA (N,N'-diisopropiletilamina) en DMF y se incubaron ON en 25"C en un termoagitador de eppendOfph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lavó con 0,3 M de AcOH en OMF, a continuación, dos veces con DMF antes de la elución.

Reacciones químicas en la posición O

[0573] Bloques de construcción (reactivos) para la posición D se enumeran en la Tabla 1,40

[0574] La acilación, adición de isocianato y sulfon ilación se llevó a cabo como se describe anteriormente

iv) Sustitución aromática nucleófila: AON en DEAE se lavó una vez con 0,5 mi de 100 mM de tampón de Na

borato a pH 9,0. 25 ul del reactivo en (100 mM en DMSO) se mezcló con 25 ul de se añadió Na-borato de pH 9,0

100 mM y la reacción se incubó a 90"C ON

v) La aminación reductora: Se lavó el AON en la resina OEAE con 0,5 mi de 200 Na-acetato tampón pH 5,0 en

90% de OMF seguido de incubación de 10 ul de reactivo 200 mM en DMSO disuelto en 40 ul de tampón de 200

mM de acetato de Na a pH 5,0 en 90% de DMF y la subsiguiente incubación a 30"C durante 1 hora

Posteriormente 25 ul de 140 mM NaCNBH3 recién preparada en tampón de Na-acetato a pH 5,0 se añadió

seguido de incubación ON en 30"C

[0575] Después de las reacciones químicas finales, todas las muestras se someten a una reacción de desprotección Fmoc utilizando piperidina como se describió anteriormente (posición Al. El ADN se eluyó de las columnas de DEAE, se agrupó y se precipitó usando etanol/acetato Después de la centrifugación el sedimento se lavó dos veces con etanol al 70%, se secó y se redisolvió en H20 .

[0576] Antes de la iteración de las selecciones de afinidad en trombina, la biblioteca monocatenaria de moléculas bifuncionales es convertida a una forma de doble cadena por extensión de la polimerasa como se describe en el ejemplo 1

A. Un esquema de codificación ejemplar

[0577] El esquema de codificación descrito a continuación representa una de muchas diferentes formas de realización posibles de los esquemas de codificación abarcados por la presente invención en combinación con los métodos de sintesis de división y mezcla descritos en este documento en otros lugares. Todos los posibles esquemas de codificación englobados bajo esta invención se basan en la hibridación diferencial a las etiquetas de ácido nucleico durante una síntesis de división y recombinación

1. El soporte sólido.

[0578] En la presente invención, el soporte sólido convencional (típicamente una perla de poliestireno/polimetacrilato, o un híbrido de polietilenglicol de la misma) ha sido reemplazado con una secuencia de ácido nucleico.

[0579] En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico comprende o consiste en al menos 220 pares de bases y más preferiblemente contiene 420 pares de bases. En algunos casos, la etiqueta de ácido nucleico contiene más de 420 pares de bases

[0580] En otra realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico comprende o consiste en de aproximadamente 40 a 160 pares de bases, tales como de 60 a 80 pares de bases, por ejemplo de 80 a 100 pares de bases, tales como de 100 a 120 pares de bases, por ejemplo de 120 a 140 pares de bases, tal como de 140 a 160 pares de bases. En algunos casos, la etiqueta de ácido nucleico contiene mas de 160 pares de bases, tales como más de 200 pares de bases

[0581] En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico consta de 21 regiones de veinte pares de bases. Once de estas regiones se denotan C,-> C~, en el que, C es una abreviatura de 'constante' y se refiere a las ~secuencias espaciadoras~ descritas anteriormente en esta forma de rea lización, las d iez regiones restantes se

denotan V, -.> V, O en la que, V es una abreviatura de "variable~ y se refiere a las secuencias de hibridación que son diferentes para cada grupo de subconjuntos de secuencias de ácidos nucleicos En esta realización, cada región V está bordeada por dos regiones C diferentes

[0582] En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico consiste en 3 regiones de veinte pares de bases y 4 regiones de diez nucleótidos. Las 4 regiones de diez nucleótidos se denotan C,-.> C", en el que C es una abreviatura de "constante" y se refiere a las "secuencias espaciadoras" descritas anteriormente en esta realización, las 3 regiones de veinte nucleótidos se denotan V, -> V, o en donde, V es una abreviatura de "variable" y se refiere a las secuencias de hibridación que son diferentes para cada grupo de subconjuntos de secuencias de ácidos nucleicos. En esta realización, cada región V está bordeada por dos regiones C diferentes.

(0583) En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico consiste en 4 regiones de veinte pares de bases y 5 regiones de diez nucleótidos. Las 5 regiones de diez nucleótidos se denotan C,-.> C" en el que C es una abreviatura de "constante" y se refiere a las 'secuencias espaciadoras" descritas anteriormente. En esta realización, las 4 regiones de veinte nucleótidos se denotan V, -> V, o en donde, V es una abreviatura de "variable~ y se refiere a las secuencias de hibridación que son diferentes para cada grupo de subconjuntos de secuencias de ácidos nucleicos. En esta realización, cada región V está bordeada por dos regiones C diferentes.

[0584] El conjunto de etiquetas de ácido nucleico es degenerado, lo que significa que casi todas las etiquetas de ácido nucleico difieren uno de airo en secuencia de nucleótidos. Las diferencias de nucleótidos entre diferentes etiquetas de ácido nucleico residen en su totalidad en las secuencias de hibridación. Por ejemplo, en una realización en la región V, diez secuencias de veinte pares de bases diferentes están presentes. En otra rea lización en la región V, 100 diferentes secuencias de veinte pares de bases están presentes. Cada secuencia única de veinte pares de bases puede ser referida como un "código postal" Así, diez ~códigos zip~ diferentes, denotan a, b, c, J.. aparecen en la región V de las diferentes etiquetas de ácido nucleico. Del mismo modo, diez "códigos postales" más singulares, denotaron a2, b2, c2 ... j2, aparecen en la región V2 de las diferentes etiquetas de ácido nucleico. Un tercer grupo de 10 o 100 cód igos postales únicos aparece en la región V3, etc

[0585] En esta realización, todas las etiquetas de ADN comparten la misma secuencia de veinte pares de bases en regiones espaciadoras designados, es dedr, la región espaciadora c se denota z. Una secuencia de pares de 20 bases diferentes, z2, aparece en la región C2 de cada etiqueta de ADN. Por consiguiente, en una realización donde la etiqueta de ácido nucleico contiene 420 pares de bases, en las regiones C3-> C~, todas las etiquetas tienen las secuencias espaciadoras Z3-> Z, respectivamente

[0586) Así, cada etiqueta de ácido nucleico de 420 pares de bases consiste en un conjunto ordenado compuesto de 111 diferentes reactivos de veinte pares de bases, los 100 códigos postales (un "b"c, d5, eS, 5, hlo ilo, jio) y las

SO

11 regiones espaciadoras (z, z ... O). Los 111 reactivos de veinte pares de bases tienen las siguientes propiedades: (i) las concentraciones micromolares de todas las 111 secuencias se hibridan a sus secuencias de ADN complementarias de manera eficiente en solución a una temperatura especificada designada Tm, y (;i) las 111 secuencias son ortogonales entre sí con respecto a la hibridación, lo que significa que ninguna de las 111 secuencias se hibrida transversalmente eficientemente con otra de las 111 secuencias, o con el complemento de cualquiera de las otras 111 secuencias, a la temperatura Tm

[0587J Los oligonucleótidos degenerados de identificador comprenden una pluralidad de etiquetas de ácido nucleico pueden ensamblarse a partir de sus constituyentes reactivos, por ejemplo por el método de ensamblaje de PCR sin cebador descrito por Stemmer et al, Gene 164 (1): 49-53 (1995)

[0588J Sin embargo, los oligonucleótidos identificadores que comprenden una pluralidad de etiquetas también se pueden proporcionar como se describe anteriormente en este documento mediante ligación gradual de las etiquetas. En una realización de este método, ambas etiquetas y anti-etiquetas están ligadas. En otra realización, las etiquetas se ligaron utilizando uno o más "férulas" capaces de hibridarse a las etiquetas a ligar.

2. El sitio de reacción química

[0589J El alcohol S' de la base S' de la etiqueta de ácido nucleico se modifica con un reactivo comercialmente disponible que introduce un grupo fosfato atado a un espaciador lineal, por ejemplo, un carbón 12 y terminado con un grupo de amina primaria (por ejemplo, Glen Research nO de catálogo 10-1912·xx o numerosos otros reactivos que están disponibles para la introducción de tioles u otros sitios de reacción química en el ADN sintético).

[0590J La amina primaria representa el sitio de reacción química en la que se sintetiza la biblioteca de compuestos Muchos tipos diferentes de sitios de reacción química (además de aminas primarias) se pueden introducir en el extremo 5' de la etiqueta de ácido nucleico. Sitios de reacción química ejemplares incluyen, pero no se limitan a, componentes químicos capaces de formar enlaces amida, éster, urea, uretano, enlaces carbono-carbonilo, enlaces carbono-nitrógeno, enlaces simples carbono-carbono, enlaces de olefina, tioéter, y enlaces disulfuro. En el caso de la síntesis enzimática, co-factores pueden ser suministrados como se requiere para la catálisis eficaz. Tales cofactores son conocidos por los expertos en la técnica. Un cofactor de ejemplo es el grupo de fosfopanteteinilo útil para la síntesis de policétidos.

B. Realizar una partición de plantilla de ADN

[0591J La biblioteca de compuestos puede ser dividida en subconjuntos en cada paso de la división y recombinar síntesis combinatoria por hibridación diferencial de la etiqueta de ácido nucleico a los oligonucle6tidos complementarios o análogos de oligonucle6tidos unidos a un soporte sólido, por ejemplo, penas de poliestireno.

[0592J En una realización preferida, la secuencia de hibridación de cada etiqueta de ácido nucleico comprende al menos 10 nucleótidos.

[0593J Los reactivos descritos a continuación se utilizan para llevar a cabo el primer paso de una división ejemplar codificada y son análogos a los utilizados para llevar a cabo escisiones posteriores

[0594J Los oligonucleótidos o análogos de oligonucleótidos que representan las secuencias complementarias a cada una de las secuencias de hibridación de las etiquetas de ácido nucleico se sintetizan. Alcoholes S' de las bases S' de cada oligonucleótido o análogo de oligonucleótido se modifican con un reactivo comercialmente disponible que introduce un grupo fosfato atado a un espaciador lineal, que tiene por ejemplo seis carbonos y se terminan con un grupo tiol (Glen Research nO de catálogo 10-1926-xx). Cada uno de los oligonucleótidos que lleva tiol o análogos de oligonucleótidos se inmoviliza a través de un enlace tioéter a una resina macroporosa (por ejemplo, poliestireno, MPS; Biopore catálogo nO NH·2CM, L.970317) que llevan grupos electrófilos de bromoacetamida (cuya preparación se describe a continuación). Así, resulta un número de resinas de afinidad, teniendo un único 0li90nucleótido o análogo de oligonucle6tido. Cada una de las resinas de afinidad se carga en su propia columna con accesorios LuerLock en cada extremo y las columnas conectadas en una secuencia lineal

[0595J Numerosas variantes de la estrategia de codificación de ADN, son posibles la fijación de los sitios de reacción química al ADN, y la quimica o bioquímica especifica usada para construir la biblioteca de compuestos. Variación en las resinas específicas utilizadas para llevar a cabo las divisiones de la biblioteca, y para llevar a cabo los pasos de acoplamiento químico/bioquimico son también posibles

[0596J A modo de aplicación al ejemplo de realización descrito anteriormente, la etiqueta de ácido nucleico comprende 420 pares de bases y 10 secuencias de hibridación. En este caso, 10 diferentes resinas de afinidad y columnas correspondientes se utilizan para formar 10 subconjuntos de secuencias de ácido nucleico en cada paso de la síntesis de la biblioteca de compuestos.

[0597J Una primera escisión codificada de ácido nucleico ejemplar se lleva a cabo poniendo en contacto, es decir, el

bombeo de una solución acuosa de alta sal que contiene toda la reserva de diferentes etiquetas de ácido nucleico ciclicamente sobre la secuencia lineal de las columnas de afinidad en condiciones de alta rigurosidad {Véase, por ejemplo, Southern, EM et al., Nucl Acids Res_ 22 (8) 1368-1373 (1994)]. usando una bomba peristáltica durante un tiempo suficiente para todas las secuencias de hibridación específicas de cada ADN para hibridar con los análogos de oligonucleótidos o oligonucleótido unido a las columnas_La división codificada de ADN se completa simplemente rompiendo las uniones luer-Iock entre las columnas de afinidad _En este punto las diferentes etiquetas de ADN se han dividido en subconjuntos separados físicamente sobre la base de la secuencia de hibridación específica en la región V de cada etiqueta.

[0598J Para llevar a cabo la división de plantilla de ADN para la segunda y posteriores etapas de síntesis, las nuevas columnas de afinidad se preparan que muestran oligonucleótidos correspondientes a grupos adicionales de diferentes secuencias de hibridación unidas a la resina de poliestireno. Estas columnas separan las etiquetas de ADN en subconjuntos adicionales sobre la base de cuál de las posibles secuencias de ácido nucleico está presente en la región de hibridación de cada etiqueta de ácido nucleico_En una realización preferida están preformados al menos 5 pasos de hibridación separados. En una realización aún más preferida son preformadas por lo menos 10 etapas de hibridación separadas.

[0599J La resina MPS descrita anteriormente se prepara a partir de resina MPS disponible comercialmente de clorometilo en cuatro pasos (BiopOfe catálogo nO NH-2CM, L-970317): (i) la resina MPS de clorometilo se acopla a ácido tioglioolico (ii) el éster activo de succinimida N-hidroxi del ácido tioglioolico acoplado se prepara (iii) una diamina de peso molecular Jeffamina 1500 (quimica Fluke nO 14535) se acopla a la resina por formación de un enlace amida con el éster activo tioglicólico (iv) la segunda amina de la Jeffamina acoplada es acetilada con anhidrido bromoacético para producir la bromoacetamida final de funcionalizar la resina MPS.

Acoplamiento químico

[0600J Cada subconjunto de etiquetas de ácido nucleico formadas por hibridación como se ha descrito anteriormente se somete a una reacción de acoplamiento de síntesis diferente.

[0601J A modo de ejemplo, un polipéptido puede estar formado por los métodos de la presente invención, como se describe a continuación.

[0602J Para la síntesis de un polipéptido sobre el sustrato enlazador en la dirección de carboxi a amino terminal, se requiere un término de amino libre sobre el enlazador que puede ser convenientemente bloqueado y desbloqueado como sea necesario_ Un grupo de bloqueo de término de amino preferido es un grupo fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC).

[0603J Por ejemplo, para acoplar un amino-ácido protegido con Fmoc a la amina primaria "sitio de reacción química", que se une covalentemente a la secuencia de ácido nucleico de síntesis en la dirección o etiqueta, los siguientes pasos se llevan a cabo: (i) las etiquetas de ADN hibridadas a las columnas de afinidad se transfieren a columnas, por ejemplo, columnas de resina de hidroxiapatita (Bio-Rad Macro-Prep Ceramic Hyroxyapatite TYPE 11 catálogo nO 1588200) con elución en 300 M CaCI o DEAE Sefarosa fas (Pharmacia 17-0709--01) con elución en acetato 10 mM a pH 5,0 con 0,005% de Triton)_Las etiquetas de ADN permanecen no unidas covalentemente a la hidroxiapatita o resina de sefarosa en numerosos disolventes orgánicos (por ejemplo DMF, acetonitrilo, etanol, y mezclas de estos disolventes con agua) _Por lo tanto los reactivos orgánicos se pueden Huir sobre las columnas y se hacen reaccionar con los sitios de reacción química en las etiquetas de ADN de la misma manera que la síntesis química en fase sólida convencional. Por consiguiente, un amino-ácido protegido con Fmoc diferente se preactivó con N (IHbenzotriazol-l-ilo) (dimetilo-amino) tetrafluoroborato de metileno-N-metilmetanaminio (TBTU) o como un éster de succimnimida N-hidroxi en DMF se hace Huir sobre cada hidroxiapatita o columna de sefarosa, dando como resultado la acilación de las aminas primarias de las etiquetas de ADN en cada una de la hidroxiapatita o columnas de sefarosa con un aminoácido protegido con Fmoc [Albericio, F_y Carpino LA, Methods in Enzymology 289: 104-26 (1997)]. Después de la acilación, el grupo Fmoc se retira del aminoácido recién añadido haciendo fluir una soluciónlDMF de piperidina sobre la hidroxiapatita o columnas de sefarosa, presentando así una nueva amina primaria lista para el siguiente paso de acoplamiento

[0604J Numerosos métodos para la modificación de ADN son conocidos por los expertos en la técnica y están fácilmente incorporados en los métodos descritos en el presente documento [Véase, por ejemplo, Chu, BC, et al Nucleic Acids Research 11 (18): 6513---6529 (1983)]_ A modo de ejemplo adicional, los nucleótidos se pueden sintetizar por varios métodos conocidos por los expertos en la técnica {Véase por ejemplo, "Oligonucleotide

Synlhesis: A Practical Approach", ed _M_J_Gail, JRL Press, Nueva York, NY (1990)]

[0605J Una biblioteca de compuestos entera se sintetiza mediante la realización de rondas alternas de división de biblioteca sembrada con ADN y acoplamiento químico y/o bioquímico a cada subconjunto de etiquetas de ácido nucleico.

[0606J La pluralidad de compuestos químicos producidos por los métodos de la presente invención están relacionados con las etiquetas de secuencia de ácido nudeico que faciliten la identificación de la estructura química.

[0607] Métodos de secuenciación de ADN convencionales son fácilmente disponibles y útiles para una determinación de la secuencia de las etiquetas de ácido nucleico de síntesis en la dirección. Véase, por ejemplo, Maniatis et al, eds, MOLECULAR CLONING:. A LABORATORY MANUAL, segunda edición, Cold Spring Harbar, Nueva York (1989)

111. Selección, amplificación y enriquecimiento

[0608] La biblioteca de compuestos se puede cribar para una actividad deseada, por ejemplo la capacidad de catalizar una reacción en particular o para unirse con alta afinidad a un receptor inmovilizado. En la mayoria de los casos, la subpoblación de moléculas con la actividad deseada, así como sus etiquetas de ácido nucleico, se repartió fisicamente lejos de los hermanos durante la selección. Después de la selección, las etiquetas de ácido nucleico unidas a las moléculas seleccionadas se amplifican mediante la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] [Saiki et al, Science 239 (4839) 487-491 (1988)]. El hidroxil5' del cebador del extremo 5' utilizado para amplificar por PCR la cadena codificante se modifica con un grupo fosfato atado a un sitio de reacción química de amina primaria fresca. Después de la amplificación, la cadena de codificación se separa de la hebra no codificante. Debido a que las etiquetas de ácido nucleico dirigen la sintesis de la biblioteca en la presente invención, en lugar de simplemente informar sobre la historia sintética de compuestos individuales, las hebras codificantes amplificadas a partir de la primera biblioteca se pueden utilizar para dirigir la construccián de una biblioteca de compuestos de segunda generación. La iteración de este procedimiento, mediante la realización de múltiples rondas de selección, la amplificación de la etiqueta de ADN, y la resíntesis de biblioteca, permite compuestos deseables individuales para ~evolucionar" de bibliotecas extremadamente complejas.

A. Biblioteca de detección de una actividad deseada

[0609] Una biblioteca de compuestos entera o los miembros individuales de la biblioteca producida por los métodos de la presente invención se pueden evaluar para una o más actividades deseadas en ensayos de selección capaces de compuestos distintivos que modulan una actividad o poseen una propiedad estructural o funcional deseada

[0610] Los ensayos ejemplares y análisis funcionales incluyen, pero no se limitan a, ensayos enzimáticos, ensayos cataliticos no enzimáticos, ensayos de unión proteína-proteína, ensayos de unión de receptorfligando y ensayos basados en células. Más específicamente, los métodos basados en células ejemplares proporcionadas por la presente invención se basan en; (1) la unión diferencial de los compuestos de la biblioteca a una superticie celular (es decir, la unión a células de cáncer y no una célula no cancerosa), (2) unión de los compuestos de la biblioteca para compooentes de un extracto de células (por ejemplo, la unión a una fracción celular producida por la separación de un extracto celular completo en un gradiente de sacarosa), (3) compuestos de la biblioteca capaces de endocitosis por una célula, y (4) la localización in vivo y propiedades de unión de la biblioteca mediante la inyección de la biblioteca en un animal. [Véase, por ejemplo, Arap, W., et al, Science 279 (5349): 377-80. (1998), que describe la selección in vivo de bibliotecas de presentación de fagos para aislar péptidos que se dirigen específicamente a los vasos sanguíneos del tumor, como se apreciará por los expertos en la técnica, tales ensayos se pueden preformar en bibliotecas enteras de compuestos sintetizados mediante los métodos descritos en el presente documento o poblaciones sub derivadas

[0611] El número de posibles moléculas de receptores para los que los ligandos se pueden sintetizar e identificados por los métodos de la presente invención es virtualmente ilimitada. moléculas receptoras de ejemplo incluyen, pero no se limitan a anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas, sustratos de enzimas, interferones, interleucinas, intracelular y mensajeros intercelular es, leclinas, moléculas de adhesión celular, y similares. ligandos ejemplares adicionales incluyen, pero no se limitan a, hidratos de carbono, compuestos orgánicos no proteicos, metales, miméticos de péptidos, los no ribosomally producidos polipéptidos, conotoxinas y poliquétidos, etc

[0612] compuestos deseados producidos por la etiqueta dirigida de ácido nucleico métodos de biblioteca combinatoria de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, moléculas orgánicas pequeñas, policétidos, oligómeros de subunidades y catalizadores para la síntesis de moléculas complejas a partir de sustratos simples, por ejemplo, con la mediación de metal de transición reacciones denominan reacciones "dominó", que son procesos altamente eficientes que permiten la producción de grandes bibliotecas de estructuras complejas en relativamente pocos pasos que comienzan con precursores simples [Véase, por ejemplo, Tielze y Lieb, Curr Opin Chem Biol 2· 63-371 (1998)]

B. Evo(ución in vitro de barajado de genes de compuestos seleccionados

[061 3] Además de permitir la amplificación de miembros de biblioteca seleccionados, la presente invención permite la evolución de las bibliotecas de compuestos codificados. Más especifica mente, la recombinacián genética entre las etiquetas de ácido nucleico que codifican subpoblaciones seleccionadas de compuestos se lleva a cabo in vitro mediante mutagénesis o fragmentación aleatoria de la secuencia de etiqueta de ácido nucleico, seguido por la generación de secuencias de ácido nucleico relacionadas {"barajado de genes", Stemmer, Nature, 370: 389391

(1994); La patente de EE.UU. nO 5.811.238 (1998)]. Y la síntesis posterior por etapas de compuestos adicionales.

[0614] En una rea lización de la invención, un único sitio de restricción se introduce en cada secuencia de hibridación específica. A modo de ejemplo, la digestión parcial de una biblioteca con 11 secuencias específicas de hibridación se lleva a cabo mediante digestión parcial con 11 enzimas de restricción correspondientes, seguido de una reacción de reensamblaje sin cebador PCR, permitiendo que las etiquetas de ácido nucleico para los compuestos que han sido seleccionadas de la biblioteca para recombinarse con otros y más etapas sintéticas realizadas. Por analogía a barajado de gen para la síntesis de proteínas [Crameri, y otros, Nature 391 (6664):. 288-291 (1998)), la capacidad de llevar a cabo la recombinación genética de bibliotecas de compuestos aumenta enormemente la eficiencia con la que la diversidad en bibliotecas de compuesto puede ser explorada y optimizada

[0615] Por consiguiente, la invención proporciona barajado de polinucleótidos para producir una población de secuencias de ácido nucleico variantes, capaz de dirigir la síntesis de moléculas relacionadas estructuralmente, ylo relacionadas funcionalmente, ylo variantes para crear compuestos que tienen una o más actividades deseadas. Por ejemplo, las moléculas capaces de unirse a la región 5' no traducida (UTR) del ARNm se pueden identificar de esta manera.

[0616] También se contempla que el método de esta invención puede ser utilizado para la amplificación in vitro de subpoblaciones seleccionadas de síntesis que dirigen etiquetas de ácido nucleico por PCR, ya sea antes o después de "transposición de genes"

Pasos generales de selección y otros pasos de tratamiento corriente abajo

[0617] Una vez que una biblioteca de complejos bifuncionales se ha sintetizado es posible seleccionar y/o cribar y/o particionar y/o purificar la biblioteca con el fin de identificar o aislar compuestos deseables. Los compuestos en una forma de realizaciÓfl son moléculas pequeñas y andamio.

[0618J La partición puede basarse en una o más características o propiedades de una molécula. Tal característica puede estar asociada con o residir en una molécula bifuncional o una parte de o una combinaciÓfl de partes de la molécula pequeña codificada, el enlazador, el identificador. La partición puede basarse en una característica estructural, química, o electrónica de una molécula. La partición puede basarse en una característica de una molécula o una o más partes de la molécula, tales como afinidad por una diana, hidrofobicidad, hidrofilicidad, distribución de carga, tamaño, masa, volumen, conductividad, resistencia eléctrica, la reaclividad bajo ciertas condiciones tales como formación de enlaces a una diana, el efecto de la molécula tal como la inducción de una señal en un sistema, por ejemplo un sistema bioquímico, un sistema biológico tal como una célula o un organismo entero. La característica puede estar presente en la molécula o puede ser inducida por la adición de un cofactor, por ejemplo, un ión metálico a la molécula

[0619] Existe una serie de métodos de cribado, para la identificación de moléculas, por ejemplo moléculas orgánicas tales como la parte de molécula codificada de un complejo bifuncional o la parte de etiqueta de un complejo bifuncional, con las características deseadas. Los diferentes tipos de protocolos de selección o de cribado se describen en (Rasmussen (2006) WO 06/053571A2, Liu et al. (2002), WO 02/074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) W003l078625 A2; Lemer et al, EP 0643778 81, Encoded combinatorial chemical libraries;. Dower et al, EP 0604552 81;. Freskgard et al, WO 20041039825 A2; Morgan et al, 2005, WO 20051058479; Harbury y Halpin, WO 00(23458). Por ejemplo, las selecciones de afinidad pueden llevarse a cabo de acuerdo con los principios utilizados en métodos de selección basados en bibliotecas tales como visualización en fagos, visualización de polisoma, y péptidos mostrados por proteína de fusión de ARNm. La síntesis dirigida por molde de la invención permite procedimientos de selección análogos a otros métodos de visualización, tales como visualización en fagos (Smith (1985) SCIENCE 228: 1315-1317). Selección de visualización de fagos se ha utilizado con éxito en péptidos (Wells et al. (1992) CURR OP STRUCT BIOL. 2: 597-604), proteínas (Marks el al. (1992) J Biol Chem. 267: 16007-16010) y anticuerpos (Winter et al. (1994). ANNU REV IMMUNOL 12: 433-455) Procedimientos de selección similares también son explotados para otros tipos de sistemas de visualización, tales como presentación en ribosomas Mattheakis et al. (1994) PROC. NATL. ACAD. Sci. 91. 9022-9026) Y la pantalla de ARNm (Roberts, et al. (1997). PROC NATL ACAD. Sci 94: 12297-302)

[0620] La invención también se refiere a un método para identificar una molécula que tiene una propiedad preseleccionada, que comprende las etapas de: someter la biblioteca producida de acuerdo con el método índicado anteriormente a una condición, en la que una molécula o un subconjunto de moléculas que tienen una propiedad predeterminada se reparte desde el resto de la biblioteca, y la identificación de la molécula que tiene una función preseleccionada descodificando el oligonucleótido de identificador del complejo

[0621] El método anterior, se denomina generalmente selección o cribado, implica que una biblioteca se somete a una condición con el fin de seleccionar moléculas que tienen una propiedad que es sensible a esta condición. La condición puede implicar la exposición de la biblioteca a una diana. Los complejos bifuncionales que tienen una afinidad hacia este objetivo se pueden particionar del resto de la biblioteca eliminando complejos no vinculantes y posterior elución en condiciones más rigurosas de los complejos que se han unido a la diana Alternativamente, el

oligonucleótido identificador del complejo bifuncional puede escindirse de la molécula después de la eliminación de los complejos no vinculantes y el oligonucleótido identificador se pueden recuperar y decodificar para identificar la molécula

[0622] Métodos de detección especificas que emplean moléculas bifuncionales para la identificación de moléculas orgánicas con las caracteristicas deseadas incluyen, pero no se limitan a·

i. Selección de afinidad en moléculas diana inmovilizadas. En este enfoque las moléculas diana (por ejemplo, ADN, ARN, proteína, péptido, carbohidrato, molécula orgánica o inorgánica, la estructura supramolecular o cualquier otra molécula, se inmoviliza covalentemente o no covalentemente a un soporte sólido tal como perlas, la parte inferior de un pocillo de una placa de microtitulación, un tubo de reactivo, una columna cromatográfica, o cualquier otro tipo de soporte sólido. Una biblioteca de moléculas bifuncionales ahora se incuban con la molécula diana inmovilizada, las moléculas bi-funcionales no unidas en exceso se eliminan mediante lavado por la sustitución de tampón sobrenadante o columna con tampón que no contiene moléculas bi-funcionales una o más veces. Después de lavado, las moléculas bi-funcionales unidas se liberan del soporte sólido mediante la adición de reactivos, ligandos específicos o similares que da como resultado la eluciórJ de la molécula m-funcional, o el pH se aumenta o disminuye para liberar las moléculas bi-funcionales unidas, o el identificador de la molécula bifuncional, por ejemplo, una o ambas cadenas del identificador, es liberado de la molécula codificada con un reactivo, cambio de pH o la escisión inducida por la luz. Los identificadores recuperados pueden ahora opcionalmente ser amplificados por PCR, opcionalmente clonados y secuenciados para revelar la estructura de los ligandos codificados por el identificador. Como alternativa, los identificadores o moléculas bi-funcionales que comprenden identificadores, no se liberan del soporte sólido, sino más bien los identificadores están opcionalmente amplificados por PCR y/o ana lizados directamente mientras que todavia se inmovilizan sobre un soporte sólido. La selección de moléculas de unión a partir de una biblioteca se puede realizar en cualquier formato para identificar moléculas de unión óptimas. Selecciones de unión típicamente implican la inmovilización de la molécula diana deseada, la adición de una biblioteca de ligantes potenciales, y la eliminación no aglutinante por lavado. Cuando las moléculas que muestran una baja afinidad por una diana inmovilizada son lavadas, las moléculas con una afinidad más fuerte generalmente permanecen unidas a la diana. La población enriquecida que permanece unida a la diana después de lavado riguroso se eluye preferiblemente con, por ejemplo, ácido, sales caotrópicas, el calor, la elución competitiva con un ligando conocido o mediante la liberación proteolítica de la diana y/o moléculas de plantilla. Las plantillas eluidas son apropiadas para peR, dando lugar a muchos órdenes de amplificación, por lo que esencialmente cada plantilla seleccionada se convierte en disponible en un gran aumento del número de copias para la clonación, secuenciación, y/o un mayor enriquecimiento o diversificación. En un ensayo de unión, cuando la concentración de ligando es mucho menor que la de la diana (como sería durante la selección de una biblioteca de planti lla de ADN ), la fracción de ligando unido a diana se determina por la concentración eficaz de la proteína diana. La fracción de ligando unido al blanco es una función sigmoidal de la concentración de la diana, con el punto medio (50% de unión) a [target] = Kd del complejo ligando-diana. Esta relación indica que la rigurosidad de una selección especifica-la afinidad minima de ligando requerida para permanecer unida a la diana durante la selección-se determina por la concentración diana. Por lo tanto, la rigurosidad de selección es controlable mediante la variación de la concentración eficaz de la diana. La molécula diana (péptido, proteína, ADN u otro antígeno) puede ser inmovilizada sobre un soporte sólido, por ejemplo, una pared de recipiente, una pared de una placa de microtitulación también. La biblioteca preferiblemente se disuelve en tampón enlazador acuoso en un recipiente y se equilibró en presencia de la molécula diana inmovilizada. No aglutinantes se lavan con tampón. Aquellas moléculas que pueden ser de unión a la molécula diana a través de sus plantillas de ADN unidas en lugar de a través de sus restos sintéticos pueden ser eliminados por lavado de la biblioteca unida con las plantillas no funcionalizadas que carecen de sitios de unión a cebador de PCR. El resto de miembros de la biblioteca enlazados a continuación, se pueden eluir, por ejemplo, por desnaturalización. La molécula diana puede inmovilizarse sobre perlas, particularmente si hay duda de que la molécula diana se adsorberá suficientemente a una pared del recipiente, como puede ser el caso de un objetivo desplegado eluido de un gel de SDS-PAGE. Las perlas derivatizadas pueden ser entonces utilizadas para separar miembros de la biblioteca de alta afinidad de no aglutinantes simplemente sedimentando las perlas en una centrífuga de sobremesa. Alternativamente, las perlas pueden utilizarse para hacer una columna de afinidad. En tales casos, la biblioteca se pasa a través de la columna, una o más veces para permitir la unión. La columna entonces se lava para eliminar miembros de la biblioteca que no se unen. Las perlas magnéticas son esencialmente una variante de la anterior; el objetivo está unido a perlas magnéticas que se utilizan a continuación en la selección. Hay muchas matrices reactivas disponibles para la inmovilización de la molécula diana, incluyendo matrices que llevan grupos -NH2 o grupos -SH. La molécula diana puede ser inmovilizada por conjugación con grupos éster o maleimida NHS unidos covalentemente a perlas de Sefarosa y la integridad de propiedades conocidas de la molécula diana puede ser verificada. Perlas activadas están disponibles con sitios de unión para grupos -NH2 o -COOH (que pueden ser utilizados para el acoplamiento). Alternativamente, la molécula diana se transfirió sobre nitrocelulosa o PVDF. Al utilizar una estrategia de la transferencia, la transferencia debe ser bloqueada (por ejemplo, con BSA o proteína similar) después de la inmovilización del objetivo para evitar unión no especifica de miembros de la biblioteca a la transferencia

ii. Selección de afinidad en moléculas diana en solución, seguido por cualquier medio de aislamiento de las moléculas bi-funcionales unidas a la diana, por ejemplo, por inmunoprecipitación de los complejos de molécula diana bi-funcional, la captura de los complejos sobre filtro de nitrocelulosa o por inmovilización de la diana a

través de una funciona lidad en el objetivo tal como biotina o etiqueta GST o etiqueta histidina o por otros medios útiles para la inmovilización como se reconoce por una persona experta en la técnica. Una biblioteca de moléculas bifuncionales se incuban con moléculas diana (por ejemplo, una proteína)_Después de la formación de complejos de moléculas bifuncionales con diana, el complejo se aísla de los no complejos, por ejemplo mediante la adición de anticuerpos polivalentes contra la molécula diana y la precipitación de complejos de molécula bifuncionales de anticuerpo diana, o se precipita por la adición de perlas que se unen las moléculas diana. Estas últimas pueden ser por ejemplo por adición de perlas recubiertas con estreptavidina que se unen a dianas pre-biotiniladas. Los identificadores recuperados por precipitaciÓfl ahora se pueden caracterizar o amplificar, por ejemplo, por PCR, como se describe en (i). La secuencia de los identificadores revelará la identidad de las moléculas codificadas que se unen las moléculas diana

iii. Selección de afinidad en moléculas diana en solución, seguido de retardo en gel, la separación cromatográfica por ejemplo, cromatografía de exclusión por tamaño, o separación por centrifugación por ejemplo, en un gradiente CsCI2. Una biblioteca de moléculas bifuncionales se incuba con moléculas diana (por ejemplo, una proteina). Después de la formación de complejos de moléculas bi-funcionales con diana, el complejo se aisla de los no complejos, por ejemplo por electroforesis en gel o cromatografía de exclusión por tamaño, o cualquier otro método cromatográfico o no cromatográfico que separa los complejos de molécula bi-funcionales diana, por ejemplo basados en la diferencia de tamaño ylo carga. Las etiquetas de las moléculas bi-funcionales de la fracción de la columna o banda en el gel que comprende complejos de moléculas diana bi-funcionales son ahora caracterizados o amplificados, por ejemplo, por PCR, como se describe anteriormente. La secuencia de las etiquetas revelará la identidad de las moléculas codificadas que se unen las moléculas diana

iv.: Selección por afinidad en las superticies. Las particulas, preferiblemente partículas pequeñas, de material sólido, por ejemplo, partículas de metal, partículas de óxido de metal, plástico molido, madera, nanotubos de carbono preformados, arcilla, cristal, silice, biopelícula bacteriana o biopelícula de otro microorganismo, cemento, partículas de pintura sólida, laminado, piedra, mármol, cuarzo, textilo, del papel, piel, cabello, membranas celulares, membranas industriales, epidermis, o similares, se añaden a una solución que comprende una biblioteca de moléculas bi-funcionales. Después de la incubación, se rea lizan una o más etapas de lavado, para eliminar las moléculas bi-funcionales no unidas. Entonces, las moléculas bi-funcionales unidas a la superticie, o los identificadores de las moléculas bifuncionales unidas a la superticie, se liberan como se describió anteriormente, y los identificadores se caracterizan ylo se amplifican como se describe anteriormente

v.: La selección para intracelularización. Moléculas Bi-funcionales se incuban con células o micelas, o en un lado de una membrana lipídica, o en un lado de una monocapa celular (por ejemplo monocapa de células CaC02), con el fin de permitir que la molécula bifuncional pase o ser inmovilizada en las membranas. Luego, una serie de etapas de lavado se llevan a cabo con el fin de eliminar las moléculas bi-funcionales que no se han convertido en inmovilizado o han pasado la membrana. Identificadores de moléculas bi-funcionales que se han convertido en inmovilizado o han pasado la membrana están amplificadas ylo se caracterizan como se describe anteriormente La molécula codificada de moléculas bi-funcionales que se han convertido ya sea inmovilizada en la membrana o que han pasado la membrana, representa transportadores potenciales para intracelularización, es decir, uniendo estas moléculas codificadas (sin la etiqueta de oligonucleótido) a, por ejemplo drogas no orales. Éstas pueden llegar a estar disponibles por vía oral, debido a que el transportador media su transporte a través de la célula.

vi. Selección por el reparto de fases. Un sistema de dos o tres fases puede ser configurado, en el que las moléculas bi-funcionales se particionarán de acuerdo (al menos en parte) con las características de las moléculas codificadas. Por lo tanto, el principio permite la identificación de moléculas codificadas que tienen especial preferencia por un cierto tipo de disolvente. Una vez más, los identificadores de las moléculas bifuncionales aisladas pueden amplificarse ylo caracterizarse después que ha ocurrido la selección. Puede ser necesario recubrir el componente de ácido nucleico de la molécula bifuncional con proteinas de unión por ejemplo, ADN, con el fin de asegurarse de que la partición de la molécula bifuncional se correlacione significativamente con las características de la molécula codificada de la molécula bi-funcional

vii. La selección para la dimerización inducida de moléculas diana. En una realización preferida, moléculas codificadas son buscadas que inducen la dimerización de moléculas diana. Por ejemplo, moléculas pequeñas con el potencial de inducir dimerización de receptores de proteínas en la membrana celular pueden ser aplicables como agentes terapéuticos. Así, un protocolo de selección para moléculas codificadas con el potencial que induce la dimerización de las proteínas A y B es como sigue: Una biblioteca de moléculas bi-funcionales se incuba con las proteínas A y B. Después de la incubación, la soluciÓfl se aplica a electroforesis en gel, ultracentrifugación (por ejemplo centrifugación CsCI), cromatografía de exclusión por tamaño, o cualquier otro tipo de separación que separa el complejo de moléculas bi-funcionales de proteína A-proteína B de una proteína no complejada A y B, Y otros complejos no deseados, como el complejo de proteína A-proteína B. Moléculas bifuncionales a partir de la banda o fracción corresponden al tamaño ylo carga del complejo de molécula bifuncional de proteína A-proteína B se recupera, y los identificadores de plantilla se amplifican y/o se caracterizan según se describió anteriormente. En este caso, la molécula codificada se resintetizó, y se ensayó en un ensayo de dímerizacíón de proteínas para su efecto sobre la dímerízacíón de la proteína A y B

viii. Selección por rondas iterativas de unión y elución. Esta es una modificación de los métodos descritos previamente (Doyon et al. (2003), J. Am. Chem. Soc., 125, 12372-12373, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia en su totalidad). Moléculas bi-funcionales se incuban con, por ejemplo molécula diana inmovilizada, por ejemplo una enzima biotinilada inmovilizada sobre perlas de estreptavidina. Después de lavado una o más veces, las moléculas bi-funcionales unidas se liberan de soporte sólido por un cambio en el pH, la adición de un detergente tal como SOS, o por adición de un exceso de ligando que se une la molécula diana (el ligando puede ser por ejemplo, una molécula pequeña, péptido, aptámero de ADN o proteína que se sabe que se une la molécula diana). Altemativamente, las moléculas bi-funcionales pueden ser liberadas por la degradación de la diana inmovilizada (por ejemplo, nucleasa o proteasa), la desnaturalización de la diana por métodos tales como calor o cambios conformacionales inducidos en la estructura diana o similar. Las moléculas bifuncionales recuperadas ahora se vuelven a aplicar a, por ejemplo la molécula diana inmovilizada, opcionalmente después de la eliminación o degradación del ligando o reactivo utilizado para la elución en el paso anterior. Una vez más, el lavado se lleva a cabo, y se eluyen las moléculas bi-funciooales unidas. El proceso de la incubación y unión, lavado y elución se puede repetir muchas veces, hasta que finalmente sólo permanezcan moléculas bifuncionales de los restos de alta afinidad. A continuación, las etiquetas de las moléculas bifuncionales se amplifican y/o caracterizan. Mediante el uso de este tipo iterativo de eluciÓfl de unión, se pueden obtener factores de enriquecimiento superiores a 1,000.000 veces

[0623J Los objetivos pueden ser inmovilizados en columnas, en perlas (selección por lotes), en la superficie de un pozo, o de destino y ligandos pueden interactuar en solución, seguido de inmunoprecipitación de la diana (que conducen a la inmunoprecipitación de ligandos unidos a diana). En una realización del paso de partición de biblioteca iterativa, la concentración objetivo se mantiene constante en todas las etapas de selección. En otra forma de realización puede ser deseable cambiar la concentración objetivo entre o durante cada uno o algunos pasos de partición. En consecuencia, el experimentador puede elegir los umbrales de afinidad para la recuperación de molécula basada en las moléculas de afinidad por la diana mediante la alteración de la concentración diana. P.ej. un primer paso de selección puede emplear una concentración objetivo en el intervalo de 1-50 uM (o incluso más alto si prácticamente permitido). Después de la selección y el aislamiento de la reserva de biblioteca enriquecida para ligandos se incuba la reserva de biblioteca con un objetivo en concentración reducida, tal como en el intervalo de 0,01 a 5 uM. Una reducción en la concentración objetivo permitirá que el experimentador aumente la recuperación de los mejores ligandos en una biblioteca en comparación con las moléculas de menor afinidad consiguiendo de este modo una clasificación mejor o más exacta de los ligandos aislados de la reserva de la biblioteca sobre la base de la afinidad del ligando (es decir, el número de etiquetas de ADN específicas aisladas de la salida de selección se correlacionan directamente con la afinidad de la molécula por el objetivo). En aún otra rea lización, la clasificación de los ligandos en una salida de selección se basa en la constante de disociación del par de diana-molécula. Después de la incubación de la biblioteca con diana inmovilizada se añade un ligando específico que satura diana no unida previniendo de este modo la reconsolidación de moléculas de la biblioteca una vez liberadas de ella el sitio de unión objetivo. Esto permite al experimentador aislar fracciones de biblioteca eluidas a diferentes puntos de tiempo después de la saturación diana que resulta principalmente en el aislamiento de moléculas de acuerdo con sus velocidades de disociación (koff)

[0624J Es posible realizar una o varias rondas de selección contra una diana específica con una amplificación posterior de las variantes seleccionadas. Estas variantes obtenidas se ensayaron luego por separado en un ensayo adecuado. La condición de selección puede ser rigurosa y específica para obtener moléculas de unión en rondas de selección. Puede ser ventajoso llevar a cabo el método que utiliza una única ronda de selección debido a que el número y la diversidad de los ligantes potenciales son más grandes en comparación con los procedimientos que utilizan más selecciones donde se pueden perder ligantes potenciales. En otra realización, el procedimiento de selección implica varias rondas de selección a través de crecientes condiciones de rigurosidad Entre cada selección puede ser deseable una amplificación del complejo seleccionado

x. Selección de organismo entero. Una biblioteca de moléculas bifuncionales, opcionalmente modificada por ejemplo, proteínas de revestimiento, se inyecta en un animal vivo o muerto, por ejemplo un ratón. Después de incubación durante un período de tiempo (por ejemplo, dos horas) en el animal, tejidos u órganos especificos se recuperan, y las moléculas bi-funcionales asociadas con órganos específicos se pueden caracterizar, por amplificación por ejemplo, PCR y/o secuenciación de los identificadores correspondientes. Como un ejemplo específico, un ratón que lleva un tumor puede ser inyectado con una biblioteca de moléculas bi-funcionales Después de la incubación, el tumor puede ser aislado del animal. Las moléculas bi-funcionales asociadas con el tumor son potenciales terapeúticos o diagnósticos para ese cáncer

[0625J Las moléculas diana antes mencionadas pueden ser de cualquier estructura supramolecular (por ejemplo nanogrupos, complejo multiproteico, ribosomas), macromolécula (por ejemplo, ADN, ARN, proteínas, polímeros, tales como hidratos de carbono, tiofenos, fibrina), o compuesto de bajo peso molecular (por ejemplo, cAMP, pequeñas hormonas peptídicas, quelatos, la morfina, un fármaco). Después de haber realizado cualquiera de las selecciones anteriores, los identificadores pueden tomarse a través de una ronda más del mismo u otro protocolo de selección. Este proceso se puede repetir hasta recuperarse un número apropiadamente pequeño de diferentes moléculas bi-funcionales

[0626J La selección se puede realizar en la presencia de uno o más ligandos específicos para el sitio en un objetivo. Por ejemplo, si se desea evitar la identificación de ligandos a un sitio diana particular, ligandos conocidos a ese sitio se pueden incluir durante las selecciones. El ligando conocido puede entonces competir coo las moléculas bifuncionales para la unión al sitio en particular reduciendo o eliminando así la unión de moléculas bifuncionales en el sitio. De esta manera, las moléculas bifuncionales no serán identificadas en base a su afinidad con el sitio diana particular [0627] Después de haber realizado cualquiera de las selecciones anteriores, las etiquetas de las moléculas bifuncionales de sa lida pueden ser amplificadas por PCR o por otros medios, secuenciadas y la composición quimica de la molécula identificada

Visualización de polivalentes y otros medios para aumentar la probabilidad de identificar moléculas codificadas con características débiles.

[0628] Bajo ciertas condiciones los requisitos de una molécula codificada, a fin de aislarse durante el paso de cribado, son demasiado fuertes, y se espera que pocas o ninguna de las moléculas codificadas de una biblioteca cumplan los requisitos. Tales requisitos pueden ser, por ejemplo de alta afinidad o alta rotación catalítica. Los métodos y el éxito de la pantalla multivalente en selecciones de afinidad es evidente a partir de los sistemas similares a los descritos aquí, tales como presentación en fagos como debe reconocerse por las personas expertas en la técnica Por lo tanto, puede ser deseable emplear un modo de visualización multivalente, es decir, para generar bibliotecas de moléculas multivalentes codificadas (múltiples moléculas codificadas unidas a una etiqueta). Durante un paso de selección en el que por ejemplo una molécula codificada interactúa débilmente con una proteína diana, una molécula multivalente codificada puede interactuar con múltiples dianas proteicas a través de las múltiples copias de moléculas codificadas que contiene, y, como resultado, se puede unir con mayor afinidad por el efecto de avidez Del mismo modo, en un paso de tamizado o selecciórJ para la eficiencia catalítica, una molécula multivalente codificada puede generar más producto en un momento dado, y puede aislarse debido a esto

[0629] Un medio preferido de generación de bibliotecas de moléculas multivalentes codificada que contienen cada uno múltiples copias de la misma molécula codificada, es el siguiente: La pieza de etiqueta de ADN (denotada ~oligonucleótido de visualización" o ~identificador de cadena única") empleada para la reacción quimica puede ser sintetizada con 1 o más manijas reactivas usando química de fosforamidita estándar. Una estrategia para la introducción de pantalla multivalente implica la incorporación de dobladores o tripladores (tales como Glen Research catálogo nO 10-1920-90 o 10-1922-90) una o más veces formando estructuras de dendrímero que pueden ser limitadas por las manijas reactivas p.ej. grupo de amino, ácido, tiol o aldehído (o cualquier entidad química útil como punto de partida en una reacción química. Esto permite la formación de una única secuencia de ADN conectada a cualquier número de identificadores de reactivos, tales como 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o manijas más reactivas. Figura 53 muestra 3 ejemplos de una simple etiqueta de amino-ADN cuádruple que permite la síntesis y la visualización de la misma moléaJla codificada unida a una única etiqueta de codificación Puede ser deseable incluir espaciamiento de grupos tales como unidades de polietilenglicol (PEG) en cualquier punto en el proceso de síntesis (elegido por el experimentador) para mejorar la síntesis y visualización de la molécula sintética

[0630] Las moléculas multivalentes codificadas ahora se pueden utilizar en diversos procesos de cribado o de selección. Por ejemplo, las moléculas multivalentes codificadas pueden ser añadidas a una columna de afinidad, a la que la proteína diana se ha inmovilizado con una densidad adecuadamente alta, por lo que las moléculas multivalentes codificadas pueden interactuar con varios objetivos inmovilizados simultáneamente. Esto conducirá al aislamiento de moléculas bifuncionales que contienen moléculas codificadas con afinidad por la proteína diana inmovilizada. El uso de moléculas codificadas multivalentes puede ser particularmente ventajoso a la hora de seleccionar la afinidad a una molécula diana homodimérica, o cualquier otro destino que contenga dos o más sitios de unión idénticos. Objetivos relevantes incluyen proteínas de la membrana tales como el receptor Epa, p53, HER2, receptor de insulina, muchas interteucinas, AON palindrómica o secuencias de ARN, o fibrina. Moléculas divalentes codificadas que contienen moléculas codificadas idénticas son también apropiadas para la selección de afinidad en moléculas diana con un sitio de unión, donde el sitio de unión es, en parte o totalmente simétrico, y por lo tanto permite que interactúen dos moléculas codificadas idénticas.

[0631] En otra realización, la adición de un elemento auxiliar que comprende una molécula auxiliar que se sabe que interactúa con la diana, está ligado a un oligonucleótido capaz de hibridar a una región en la porción de ADN de las moléculas de la biblioteca bifuncionales pueden ayudar al aislamiento de una molécula bifuncional por ejemplo, mediante el aumento de la afinidad global del complejo de molécula auxiliar/molécula bifuncional para la diana. La Figura 54 representa un esquema para la adición, por hibridación, de una molécula auxiliar enlazada covalentemente a una secuencia de ADN complementaria a la región de ADN de la molécula bifuncional de la biblioteca que es proximal a la molécula mostrada. La hibridación de un segundo cebador seguido de extensión de polimerasa y la unión producirá ADNds que presenta tanto la molécula de la biblioteca codificada como la molécula auxiliar

[0632] En consecuencía, sí un ligando es conocído por un sítío de uníón en una proteína, este ligando puede estar acoplado a la molécula bifuncional, con el fin de guiar la molécula codificada a la proteína diana, y con el fin de aumentar la afinidad de la molécula bifuncional (que lleva el ligando conocido) para la proteína diana. Enfoques similares se pueden utilizar para el aislamiento de moléculas codificadas con afinidad por un sitio de unión diana, donde el sitio de unión puede ser ocupado por tanto la molécula codificada como el ligando conocido de forma simultánea. Por último, puede ser deseable aumentar la afinidad general de la molécula bifuncional para la diana mediante la vinculación de un corto oligonucleótido que es complementaria a la etiqueta de la molécula bifuncional a la diana. El oligonucleótido corto entonces funcionará como un resto auxiliar que aumenta la afinidad de la molécula bifuncional por la diana, por hibridación del oligonucleótido corto a la molécula bifuncional Selecciones que emplean tales moléculas bi-funcionales a las que se ha unido un resto ayudante se pueden aplicar a la selección por afinidad contra todo tipo de objetivos, incluyendo los heterodímeros de proteína, así como los heterodímeros de protelna, y por lo tanto dianas moleculares incluyen HER2, receptor de insulina, VEGF, EGF, IL-4, IL-2, TNF-a, la caja TATA de regiones promotoras eucariotas, y muchos otros

[0633J En otra rea lización, un objetivo y las moléculas bifuncionales pueden ser modificadas para permitir el cribado. Por ejemplo, un grupo -SH se puede introducir en una diana de la proteína por mutagénesis de un aminoácido a una cisteína. Correspondientemente, una biblioteca de moléaJlas bifuncionales se puede sintetizar de tal modo que las moléculas codificadas llevan un grupo -SH. Altemativamente, una biblioteca se puede hacer reaccionar después de la síntesis con un reactivo que lleva un grupo -SH. Cribados pueden entonces llevarse a cabo en condiciones que inducen la formación de un enlace S-S entre el -SH de la diana y el -SH de las moléculas codificadas de la biblioteca. De esta manera, las moléculas bifuncionales pueden ser dirigidas a un sitio específico en el objetivo

[0634J La biblioteca combinatoria dinámica de dímeros o trímeros de moléculas codificadas. Las moléculas bifuncionales de una biblioteca pueden estar diseñadas de una manera que conducen a formación de complejos transitorios entre 2, 3, o más complejos bi-funcionales durante el proceso de selección. Esto puede ser deseable, especialmente en los casos en que las bibliotecas que han sido generadas son relativamente pequeñas, o en los casos en que es deseable para cribar un gran número de combinaciones de moléculas codificadas para efectos sinérgicos. Con el fin de generar complejos transitorios, las moléculas bi-funcionales pueden ser diseñadas de modo que comprendan un medio de un par de interacción transitoria. Por ejemplo, una región de oligonucleótido monocatenario corto puede ser incluida en el diseño de la etiqueta de las moléculas bi-funcionales; si algunas de las moléculas bi-funcionales llevan una entidad molecular ~Ny algunas otras moléculas bifuncionales de la biblioteca llevan a otra entidad molecular ~B" que interactúa de forma transitoria, es decir, forma un complejo de corta duración con, ~A~, a continuación, los dos conjuntos de moléculas bi-funcionales de la biblioteca formarán dímeros transitorios de moléculas bi-funcionales. Estos dímeros transitorios pueden entonces ser expuestos a un proceso de selección, para la selección de afinidad de ejemplo, donde se examinan a continuación los dímeros para capacidad de unirse a un cierto objetivo. Como ejemplo, para cada una de las especies de moléaJlas bi-funcionales, la mitad de las moléculas bi-funcionales generadas llevan a la secuencia de oligo 3'-ATGC-5' en la proximidad de la molécula

codificada, y la otra mitad de las moléculas bifuncionales generadas llevan la secuencia de aligo 3'-GCTA-5'. Cuando se incuben todas las moléculas bi-funcionales generadas adecuadamente a baja temperatura, diferentes combinaciones de dímeros se forman transitoriamente, y permiten que se seleccione una característica mostrada por la combinación de las correspondientes dos moléculas codificadas. Esta característica podría ser la unión de las dos moléculas codificadas del dímero al unirse simultáneamente a una molécula diana. Si se diseñan adecuadamente, pueden ser formados trímeros (transitoriamente), por la formación de ADN triplex entre tres moléculas bi-funcionales. De esta manera, todos los posibles dímeros (o trímeros) de un conjunto de moléculas bifuncionales pueden ser examinados para la función deseada

[0635J Una vez que se ha hecho el análisis de una biblioteca de moléculas bifuncionales, se pueden identificar las moléculas bi-funcionales aisladas. Esto puede hacerse sin la amplificación de ADN o más preferiblemente mediante el uso de PCR u otros medios de amplificación de ADN. A continuación, la estructura de las moléculas aisladas puede ser identificada a partir de la secuencia de etiqueta directamente utilizando técnicas tales como la pirosecuenciación descrita por Margulies, M. et al. (Nature 2005 15 de Sep; 437 (7057): 376-80) e incorporada en el presente documento por referencia o por una técnica de sondeo descrito en W02005093094 u otro medio de secuenciación directa sin clonación. Altemativamente, las etiquetas pueden ser clonadas y secuenciadas por medios convencionales tales como la secuenciación de Sanger, secuenciación basada en espectrometría de masas, solo secuenciación molécula, o secuenciación por hibridación a ensayos de oligonucleótido.

[0636J Las características de las moléculas codificadas así identificadas pueden ahora ser analizadas, ya sea en su forma libre (después de la resíntesis de la química orgánica o después de la generación de la molécula bifuncional seguido de la escisión del enlazador que conecta la molécula codificada y su identificador) o en su forma de oligonucleótido ligado (como una molécula bi-funcional).

Control de calidad de la generación de biblioteca

[0637J Puede ser deseable probar la eficiencia de la reacción durante todo el conjunto o un subconjunto de las reacciones quimicas. Un método simple para la evaluación de la eficiencia de las transformaciones es el uso de la espectroscopia de masas para el análisis de las transformaciones de la biblioteca. En consecuencia, una pequeña muestra de todos los pocillos de reacción, un subconjunto o pozos individuales puede ser recogido y analizado directamente por cualquier herramienta de análisis disponible, tales como MALDI-TOF MS o electropulverización MS. Alternativamente, la muestra puede ser sometida a una serie de métodos para la ayuda del análisis. En una realización, puede ser deseable pu rificar el identificador a partir de ADN no deseado, entidades químicas, tampones, etc., utilizando métodos tales como HPLC/FPLC, filtración en gel, cromatografía de ion, electroforesis en gel o el uso de la inmovilización sobre el soporte sólido seguido de eluciórJ del producto de biblioteca. Posteriormente, el AON identificador se puede analizar usando métodos espectroscópicos, incluyendo pero no limitado a MALDI-TOF o ESMS.

[0638] En algunas realizaciones, puede ser necesario aplicar métodos adicionales para la simplificación del paso analítico. Al contener cada molécula bifuncional generada por el proceso de generación de la biblioteca una parte de ADN como una parte química, todas las muestras siguientes al primer evento de reserva comprenden tanto una parte de ADN heterogénea (debido a las diferencias en la secuencia) como parte química heterogénea debido las diferencias en la composición química. En consecuencia, con el fin de analizar las reacciones químicas, puede ser deseable separar la porción de AON de la molécula bifuncional de la entidad quimica. Por lo tanto, un método para la separación es el uso de un ligadar selectivamente escindible que conecta el ADN y la molécula pequeña que permite la escisión y posterior (opcional) eliminación del ADN que permite el análisis del fragmento químico restante

[0639] Enlazadores selectivamente escindibles se han descrito en otra parte y se incorporan aquí por referencia Pedersen (Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2). Un ejemplo es el uso de enlazadores foto-escindibles o el uso de enlazadores quimicamente lábiles, tales como un enlazador que comprende y enlace s -s que se puede escindir selectivamente por agentes reductores tales como la TOT o TCEP.

[0640] En un enfoque alternativo, una secuencia de ADN fija de la etiqueta de ADN que separa la entidad química de la parte de codificación de ADN heterólogo puede contener un sitio de restricción reconocido por una endonucleasa de restricción de AON. Consecuentemente, la escisión de AON produciría una muestra que contiene un pequeño segmento de ADN uniforme conectado a una entidad química heteróloga. Este fragmento puede ser purificado por varios métodos que incluyen pero no se limitan a electroforesis de gel, HPLC o hibridación a un biotinilado de oligonucleótido de ADN complementario al segmento de ADN que comprende la reserva de fragmentos quimicos, seguido de la unión a pertas de estreptavidina (per1as SAl y la posterior elución de fragmentos deADN

[0641] El ejemplo descrito a continuación se incluye para describir un principio para la evaluación de eficiencias de transformación durante la generación de una biblioteca de moléculas bifuncionales: El ejemplo se utiliza para ilustrar un principio para el control de calidad en una o más reacciones individuales, una reserva de subconjunto de reacciones o una reserva muestra recogida de todas las reacciones

[0642] En un procedimiento de generación de biblioteca de división y mezcla, reacciones químicas n se llevan a cabo produciendo fragmentos quimicos n ligados a diferentes etiquetas que producen productos intermedios con una estructura común representada en la Figura 55

[0643] El procedimiento representado en la Figura 55 puede llevarse a cabo en cada ronda de reacción química para monitorear la eficiencia de reacción. Si cualquier reacción no se ejecuta satisfactoriamente, todos o sólo un subconjunto de reacciones puede repetirse y sujetarse a otra ronda de análisis. Tal proceso utilizando reacciones químicas, seguido de control de calidad en las velocidades de transformación se puede repetir cualquier número de veces hasta que se logren y se verifiquen suficientes resultados químicos. Para algunos análisis puede ser deseable purificar la muestra por electroforesis en gel o por otros medios tales como para cosechar el identificador de AONss o AONds que comprende la entidad química y purifica este resto a partir del AON restante en la muestra, tales como etiquetas de excedentes no ligados

[0644] Alternativamente, puede ser deseable purificar una forma monocatenaria del identificador p.ej. por electroforesis en gel de UREA-PAGE antes del paso 2 descrito anteriormente

[0645] otro método para el control de las eficacias de transformación en la generación de la biblioteca consiste en incluir uno o más imitadores de biblioteca, una molécula de AON con una entidad reactiva, en la etapa de síntesis de la biblioteca que contiene una secuencia especifica de ADN preferiblemente no relacionada con cualquier secuencia utilizada para el marcado de la biblioteca. El uno o más imitadores pueden ser incluidos como trazadores para monitorear una sola reserva de subconjunto o todo el conjunto de reacciones en cualquier paso de síntesis o desprotección durante la generación de la biblioteca. Los imitadores serán transformados químicamente de modo similar a la entidad reactiva en el identificador en el proceso de generación de la biblioteca y pueden ser incluidos en cualquier paso de reacción especifica o en múltiples etapas de reacción. A medida que cada imitador contiene una secuencia de ADN única, uno o más imitadores se pueden restar específicamente de la biblioteca en cualquier paso y se analizaron para las transformaciones químicas. Esto permite que el experimentador ana lice continuamente la reacción química dentro de la síntesis de la biblioteca mediante el examen de los imitadores de control incluidos. Los métodos para el aislamiento de imitador incluyen, pero no se limitan a la purificación por UREA-PAGE, HPLC/FPLC

o purificación usando la unión a ácidos nucleicos de la cadena complementaria, PNA, LNA o molécula con función de hibridación específica equivalente, que lleva un mango, tal como un grupo de biolina, útil para la purificación tal como en per1as SA como las descritas anteriormente (Figura 56). Posteriormente los imitadores pueden analizarse mediante cualquier herramienta analitica adecuada, tal como MALOI o EM por electropulverización

[0646] Un método alternativo para la purificación de los imitadores de control en la biblioteca consiste en incluir un engarce escindible selectivo que conecta un mango para la purificación y la unidad química reactiva. La Figura 57 representa el principio general La unidad reactiva (sitio) es cualquier grupo reactivo adecuado, por ejemplo pero no

limitado a un grupo amino, tiol, ácido carboxílico o grupo aldehído. El resto de oligonucleótido es opcional, pero proporciona un excelente mango para análisis del peso molecular utilizando MS El enlazador escindible (opcionalmente) es selectivamente escindible por cualquier medio tal como por ejemplo por medios enzimáticos, químicos o métodos fotoescindibles. La purificación (opcional) puede ser cualquier unidad capaz de ser recuperada selectivamente

Síntesis con plantilla:

[0647] En algunas realizaciones puede ser deseable amplificar, mediante PCR u otros medios, las etiquetas recuperadas de un paso de selección y el uso del material amplificado como molde para una síntesis posterior de una biblioteca de moléculas bifuncionales. Los métodos para la sintesis de plantilla de moléculas bifuncionales incluyen, pero no se limitan a los métodos descritos en (Rasmussen (2006) WO 06/053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen el al. (2003) W003/078625 A2; Harbury y Halpin, WO 00/23458, y los métodos adicionales que se describen en el presente documento. Alternativamente, las etiquetas amplificadas se pueden utilizar para la partición de una biblioteca de moléculas bifuncionales antes de la selección sobre un objetivo. Este paso va a enriquecer un subconjunto de la biblioteca mediante hibridación con la etiqueta y el procedimiento de selección se puede repetir con esta biblioteca de subconjunto Tal partición de pre-selección de bibliotecas de moléculas bifuncionales se puede lograr por varios métodos que incluyen pero no se limitan a las técnicas descritas en Brenner y Lerner (1992, Proc, Natl Acad Sci. 89: 5381 -83 Lemer et al, EP 0643778 Bl;. EP 0604552 Bl; W02004099441)

[0648] La re-síntesis de biblioteca sembrada o partición de subconjunto seguido de paso(s) de selección y amplificación opcional(es) descritas anteriormente pueden iterarse cualquier número de veces. Preferiblemente, los procesos son iterados hasta que se consigue suficiente sesgo de secuencia para una fácil identificación de ligandos de secuenciación de etiqueta.

[0649] Las características de las moléculas codificadas así identificadas pueden ahora ser analizadas, ya sea en su forma libre (después de la resíntesis de la química orgánica o después de la generación de la molécula bifuncional seguido de la escisión del enlazador que conecta la molécula codificada y su identificador) o en su forma de oligonucleótido ligado (como una molécula bi-funcional).

[0650] Una vez que la biblioteca se ha formado de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, se debe cribar la biblioteca por compuestos químicos teniendo características deseables predeterminadas Caracteristicas deseables predeterminadas pueden incluir unión a una diana, catalítica mente el cambio de la diana, reaccionando químicamente con una diana de una manera que altera/modifica la diana o la actividad funcional de la diana, y uniéndose covalentemente a la diana como en un inhibidor de suicida. Además de especies bioactivas producidas como se describe aquí anteriormente, especies bioaclivas preparadas de acuerdo con el método A y B a continuación se pueden seleccionar de acuerdo con la presente invención

[0651] A. Las moléculas pueden ser compuestos individuales en su ~estado~ fina l, que están etiquetados individualmente y por separado. Compuestos individuales por ejemplo, pueden individualmente estar unidos a una etiqueta única. Cada etiqueta única contiene información sobre ese compuesto especifico, como por ejemplo, estructura, masa molecular etc

[0652] B. Una molécula puede ser una mezcla de compuestos, que se pueden considerar para estar en su ~estado~ final. Estas moléculas están normalmente etiquetadas individualmente y por separado, es decir, cada compuesto individual en una mezcla de compuestos se puede conectar a la misma etiqueta. Otra etiqueta se puede utilizar para otra mezcla de compuestos. Cada etiqueta única contiene información sobre esa mezcla específica, como por ejemplo, la posición espacial en un plato

[0653] La diana puede ser cualquier compuesto de interés. El objetivo puede ser una proteína, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, antígeno, anticuerpo, virus, sustrato, metabolito, análogo de estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, colorante, nutriente, factor de crecimiento, célula, tejido, etc., sin limitación. Los objetivos particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a, enzima conversora de angiotensina, renina, ciclooxigenasa, 5-lipoxigenasa, enzima convertidora tlL-1 O, receptores de citocinas, receptor de PDGF, deshidrogenasa de monofosfato de inosina tipo 11, ¡3-lactamasas, y P-citocromo fúngico 450. Dianas pueden incluir, pero no se limitan a, bradiquinina, elastasa neutrófila, las proteinas del VIH, incluyendo tat, re v, gag, ¡nt, TA, nucleocápsida, etc., VEGF, bFGF, TGF¡3, KGF, PDGF, trombina, teofilina, cafeina, sustancia P, IgE, sPLA2, glóbulos rojos, glioblastomas, coágulos de fibrina, PBMC, hCG, lectinas, selectinas, citocinas, ICP4, proteínas del complemento, etc. El objetivo también puede ser por ejemplo, una superficie (tal como metal, plástico, material compuesto, vidrio, cerámica, caucho, piel, o tejido); un polímero; un catalizador; o una biomolécula diana tal como un ácido nucleico, una proteina (incluyendo enzimas, receptores, anticuerpos, y glicoproteinas), una molécula de señal (tales como cAMP, trifosfato de inositol, péptidos, o prostaglandinas), un carbohidrato, o un lípido. Los ensayos de unión se pueden combinar ventajosamente con los ensayos de actividad para el efecto de un producto de reacción en una función de una molécula diana.

[0654] Las bibliotecas de la presente invención pueden contener moléculas que potencialmente podrían unirse a cualquier diana conocida o desconocida. La región de unión de una molécula diana podría incluir un sitio catalitico de una enzima, un bolsillo de unión en un receptor (por ejemplo, un receptor acoplado a proteína G), un área de superficie de proteína implicada en una proteína o proteína de interacción proteína-ácido nucleico (preferiblemente una región de punto caliente), o un sitio especifico en el ADN (tales como el surco mayor). La función natural del objetivo podria ser estimulada (agonizante), reducida (antagoniza), no afectada, o completamente cambiada por la unión del producto de reacciórJ. Esto depende del modo de uniórJ precisa y el sitio de unión particular que ocupa el producto de reacción en el objetivo.

[0655] Sitios funcionales (tales como la interacción proteína-proteína o sitios catalíticos) en proteínas a menudo son más propensos a unirse a moléculas que otra más áreas de superficie neutral sobre una proteína. Además, estos sitios funciooales contienen normalmente, una región más pequeña que parece ser el principal responsable de la energía de enlace: Las llamadas regiones de punto caliente (Wells, et al. (1993) RECIENTE, PROG HORMONAL RES,. 48: 253-262) Este fenómeno facilita la selección de moléculas que afectan a la función biológica de una diana determinada.

[0656] La unión entre la molécula plantilla y producto de reacción permite la rápida identificación de moléculas usando diversas estrategias de selección de la unión. Esta invención permite ampliamente la identificación de moléculas de unión para cualquier molécula diana conocida. Además, nuevas dianas desconocidas pueden ser descubiertas mediante el aislamiento de moléculas de unión frente a antigenos desconocidos (epitopos) y el uso de estas moléculas de unión para la identificación y validación. En otra realización preferida, la molécula diana está diseñada para imitar un estado de transición de una reacción química; uno o más productos de reacción resultantes de la selección puede estabilizar el estado de transición y catalizar la reacción química.

[0657] El límite superior para la fuerza de las condiciones de rigurosidad es la desintegración del complejo que comprende la molécula que se muestra y la región de codificación Condiciones de cribado son conocidas para un experto normal en la técnica.

[0658] Complejos que tienen caracteristicas deseables predeterminadas pueden dividirse lejos del resto de la biblioteca mientras que todavía están unidas a una etiqueta identificadora de ácidos nucleicos por diversos procedimientos cooocidos para un experto normal en la técnica. En una realización de la invención, los productos deseables se particionan lejos de la biblioteca entera sin degradación química del ácido nucleico unido de tal manera que los ácidos nucleicos de identificadores son amplificables. La parte del identificador que comprende las etiquetas puede entonces amplificarse, ya sea todavia unidas al compuesto quimico deseable o después de la separación del compuesto químico deseable

[0659] Miembros de la biblioteca que se unen a una molécula diana pueden ser liberados por la desnaturalización, el ácido, o sales caotrópicas. Alternativamente, condiciones de elución pueden ser más específicas para reducir de fondo o para seleccionar una especificidad deseada. La elución se puede lograr usando la proteolisis para escindir un enlazador entre la molécula diana y la superficie de inmovilización o entre el producto de reacción y la plantilla. Además, la elución se puede lograr por la competencia con un ligando competitivo conocido por la molécula diana Alternativamente, una reacción de PCR puede llevarse a cabo directamente en presencia de las moléculas diana lavadas al final del procedimiento de selección. Por lo tanto, las moléculas de unión no necesitan ser eluibles desde el objetivo a ser seleccionable ya que se necesita sólo el molde para la amplificación adiciooal o clonación, no el producto de reacción en si De hecho, algunas moléculas diana se unen los ligandos más ávidos tan fuertemente que sería difícil la eluci6n.

[0660] En una cierta realización, la molécula deseable actúa sobre la diana sin ninguna interacción entre las secuencias de codificación unidas al compuesto de visualización deseable y la diana. En una realización, los compuestos químicos deseables se unen a la diana seguido de una partición del complejo a partir de productos no unidos por un número de métodos. Los métodos incluyen plástico de unión, filtro de nitrocelulosa de unión, cromatografía en columna, filtración, cromatografía de afinidad, centrifugación, y otros métodos bien conocidos para la inmovilización de los objetivos.

[0661] Brevemente, la biblioteca se somete al paso de separación, que puede incluir contacto entre la biblioteca y una columna sobre la que está unido el objetivo. Todas las secuencias de identificadores que no codifican para un producto de reacción teniendo una actividad hacia la diana pasarán a través de la columna. Entidades quimicas indeseables adicionales (por ejemplo, entidades que reaccionan de forma cruzada con otras dianas) pueden eliminarse por métodos contra-selección. Complejos deseables están unidos a la columna y pueden eluirse cambiando las condiciones de la columna (por ejemplo, sal, etc.) o la secuencia de identificador asociada con el compuesto químico deseable puede ser escindido y eluido directamente.

[0662] En una cierta realización, los pasos básicos implican la mezcla de la biblioteca de complejos con la diana inmovilizada de interés. El objetivo se puede fijar a una matriz de columna o pocillos de microtitulación con la inmovilización directa o por medio de anticuerpo de unión u otras interacciones de alta afinidad. En otra realización, la diana y las moléculas mostradas interactúan sin inmovilización de la diana Moléculas que se muestran que se unen a la diana serán retenidas en esta superficie, mientras que las moléculas de no unión que se muestran serán eliminadas durante una sola o una serie de pasos de lavado. Los identificadores de complejos unidos a la diana se pueden separar por escisión de la conexión física a la molécula sintética. Se puede considerar ventajosamente para llevar a cabo un paso de cromatografía después de (o) en lugar del paso de lavado. Después de la escisión del enlace fisico entre la molécula sintética y el identificador, el identificador puede ser reruperado de los medios y opcionalmente amplificado antes del paso de decodificación

[0663J En los protocolos de elución tradicionales, los falsos positivos debido a condiciones de unión y lavado subóptimas son difíciles de eludir y pueden requerir ajustes elaboradas de condiciones experimentales. Sin embargo, rara vez se obtiene un enriquecimiento de más de 100 a 1,000. El proceso de selección usado en el Ejemplo 7 en el presente documento alivia el problema con falso positivo que se obtiene debido a que los complejos de unión no específicos, en gran medida permanecen en la cámara de reacción. Los experimentos presentados en este documento sugieren que puede obtenerse un enriquecimiento de más de 107.

[0664] Adicionalmente, los compuestos químicos que reaccionan con una diana pueden separarse de aquellos productos que no reaccionan con la diana. En un ejemplo, un compuesto químico que se une covalentemente a la diana (tal como un inhibidor de suicida) puede lavarse bajo condiciones muy rigurosas. El complejo resultante puede entonces tratarse con proteinasa, ADNsa u otros reactivos adecuados para escindir un ligador y liberar los ácidos nucleicos que están asociados con el compuesto químico deseable. Los ácidos nucleicos liberados pueden amplificarse

[0665] En otro ejemplo, la característica deseable predeterminada del producto deseable es la capacidad del producto para transferir un grupo quimico (tal como la transferencia de acilo) a la diana y, por tanto inactivar la diana. Se podria tener una biblioteca de productos donde todos los productos tienen un grupo quimico de tioéster, o grupo químico activado similar. Tras el contacto con la diana, los productos deseables transferirán el grupo químico a la diana cambiando concomitantemente el producto deseable de un tioéster a un tioL Por lo tanto, un método de particionado que identificaría productos que son ahora tioles (en vez de tioésteres) permitirá la selección de los productos deseables y la amplificación de la asociada con el mismo ácido nucleico.

[0666] Hay otros procesos de separación y cribado que son compatibles con la presente invención que soo conocidos para un experto normal en la técnica. En una realización, los productos pueden fraccionarse por un número de métodos comunes y luego cada fracción se ensayaron entonces para la actividad. Los métodos de fraccionamiento pueden incluir tamaño, pH, hidrofobia, etc

[0667] Para seleccionar una molécula que se une una proteína expresable en una superficie celular, tal como un canal iónico o un receptor de transmembrana, las propias células pueden usarse como el agente de selección. La biblioteca preferiblemente se expone por primera vez a las células que no expresan la molécula diana en sus superficies para eliminar miembros de la biblioteca que se unen especificamente o no específicamente a otros epítopos de la superficie celular. Alternativamente, las células que carecen de la molécula diana están presentes en gran exceso en el proceso de selección y separable (por nuorescencia de células activadas (FACS), por ejemplo) a partir de células que llevan la molécula diana. En cualquier método, las células que llevan la molécula diana a continuación, se utilizan para aislar miembros de la biblioteca que llevan la molécula diana (por ejemplo, por sedimentación de las células o por la clasificación FACS). Por ejemplo, un ADN recombinante que codifica la molécula diana se puede introducir en una línea celular; miembros de la biblioteca que se unen las células transformadas pero no las células no transformadas se enriquecen de aglutinantes de molécula diana. Este enfoque también se llama sustracción, selección y se ha utilizado para la presentación en fagos en las bibliotecas de anticuerpos (Hoogenboom et al. (1998) IMMUNOTECH 4: 20)

[0668] Un procedimiento de selección también puede implicar la selección para la unión a receptores de superficie celular que se internalizan de modo que el receptor junto con la molécula de unión seleccionada pasa en el citoplasma, núcleo, u otro compartimento celular, tal como el aparato de Golgi o lisosomas. Dependiendo de la constante de moléculas de unión específicas seleccionadas de velocidad de disociación, estas moléculas pueden localizarse principalmente dentro de los compartimentos intracelulares. Miembros de la biblioteca internalizados pueden distinguirse de las moléculas unidas a la superticie celular mediante el lavado de las células, preferiblemente con un desnaturalizante. Más preferiblemente, técnicas de fraccionamiento subcelular estándar se utilizan para aislar los miembros de la biblioteca selecciooados en un compartimiento subcelular deseado.

[0669] Un protocolo de selección altemativa también incluye un ligando conocido débil fijado a cada miembro de la biblioteca. El ligando conocido guía la selección mediante la interacción con una parte definida de la molécula diana y se centra la selección en moléculas que se unen a la misma región, proporcionando un efecto cooperativo. Esto puede ser particularmente útil para aumentar la afinidad de un ligando con una función biológica deseada pero con una potencia demasiado baja

[0670] Otros métodos para la selección o partición también están disponibles para uso con la presente invención. Estos incluyen, por ejemplo: inmunoprecipitación (directa o indirecta), donde la molécula diana es capturada junto con miembros de la biblioteca; ensayos de cambio de movilidad en geles de agarosa o poliacrilamida, donde los

3S

miembros de la biblioteca seleccionados migran con la molécula diana en un gel; centrifugación en gradiente de cloruro de cesio para aislar la molécula diana con miembros de la biblioteca; espectroscopia de masas para identificar las moléculas diana marcadas con miemocos de la biblioteca. En general, cualquier método es útil en el que el complejo de miembro de biblioteca/molécula diana se puede separar de miembros de la biblioteca no unidos a la diana

[0671] El proceso de selección es muy adecuado para optimizaciones, donde las etapas de selección se realizan en serie, comenzando con la selección de moléculas de unión y terminando oon una molécula de unión optimizada. Los procedimientos de cada paso se pueden automatizar usando varios sistemas robóticos.

[0672] Por lo tanto, la invención permite el suministro de una biblioteca adecuada y molécula diana a un sistema totalmente automático que finalmente genera una molécula de unión optimizada. En condiciones ideales, este proceso debe funcionar sin ningún requisito para el trabajo externo fuera del sistema robótioo durante todo el procedimiento

[0673] Los métodos de selección de la presente invención se pueden combinar con la selección secundaria o cribado para identificar productos de reacción capaces de modificar la función de la molécula diana tras la unión. Por lo tanto, los métodos, descritos en el presente documento se pueden emplear para aislar o producir moléculas que se unen y modifican la función de cualquier proteína o ácido nucleico.

[0674] Por ejemplo, la química del ácido nucleico de plantilla se puede utilizar para identificar, aislar o producir moléculas de unión (1 ) que afectan a la actividad catalítica de las enzimas diana mediante la inhibición de la catálisis

o modificando la unión al sustrato; (2) que afectan a la funcionalidad de los receptores de proteínas, mediante la inhibición de la unión a receptores o mediante la modificación de la especificidad de la unión a receptores; (3) que afectan a la formación de multímefOs de proteína mediante la interrupción de la estructura cuatemaria de subunidades de proteína; o (4) la modificación de propiedades de transporte de una proteína mediante la interrupción de transporte de moléculas pequeñas o iones.

[0675] Los ensayos funcionales pueden estar incluidos en el proceso de selección. Por ejemplo, después de seleccionar la actividad de unión, miembros de la biblioteca seleccionados se pueden ensayar directamente para un efecto funcional deseado, como un efecto en la señalización celular. Esto puede, por ejemplo, realizarse a través de metodologías FACS

[0676] Las moléculas de unión de la invención pueden seleccionarse para otras propiedades, además de la unión. Por ejemplo, para seleccionar para la estabilidad de las interacciones en un entorno de trabajo deseado de unión. Si se desea la estabilidad en la presencia de una cierta proteasa, esa proteasa puede ser parte del medio de tampón utilizado durante la selección. Del mismo modo, la selección puede llevarse a cabo en extractos de suero o celulares

o en cualquier tipo de soporte, acuoso u orgánico. Las condiciones que interrumpen o degradan la plantilla sin embargo deben evitarse para permitir la amplificación posterior.

[0677] Selecciones para otras propiedades deseadas, tales como las actividades funcionales catalíticas u otras, también se pueden rea lizar. Generalmente, la selección debe estar diseñada de tal manera que miembros de la biblioteca con la actividad deseada se pueden aislar sobre esa base de otros miembros de la biblioteca. Por ejemplo, miembros de la biblioteca pueden ser examinados para la capacidad de doblar o de otro modo significativamente cambiar de conformación en presencia de una molécula diana, tal como un ión metálico, o bajo determinadas condiciones de pH o de sa linidad. Los miembros de la biblioteca plegados se pueden aislar mediante la realización de la electroforesis en gel no desnaturalizante en las condiciones de interés. Los miembros de la biblioteca plegados migran a una posición diferente en el gel y, posteriormente, se pueden extraer a partir del gel y aislarse.

[0678] La selección para actividad catalítica se puede realizar mediante selecciones de afinidad en columnas de afinidad análoga del estado de transición (Baca et al. (1997) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 94 (19): 10063--8) o mediante esquemas de selección basados en funciones (Pedersen et al. (1998) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 95 (18): 10523-8).

[0679). Del mismo modo, los productos de reacción que f1uorecen en presencia de ligandos específicos se pueden seleccionar por clasificación basada en FACS de polímeros traducidos enlazados a través de sus plantillas de ADN a las pertas. Esas perlas que presentan fluorescencia en presencia, pero no en ausencia, del ligando diana son aisladas y caracterizadas. Pertas útiles con una población homogénea de plantillas de ácido nucleico en cualquier grano se pueden preparar usando la técnica de síntesis de escisión ppol en la perta, de lal manera que cada perta se expone a una única secuencia de nucleótidos. Alternativamente, una plantilla de asti-~ diferente (cada una complementaria a sólo una plantilla única diferente) puede ser sintetizada en perlas usando una técnica de reserva de escisión y, a continuación, puede hibridarse para capturar una biblioteca en fase de solución

[0680] Biopolímeros terminados con biotina se pueden seleccionar para la catálisis real de reacciones de rotura de enlace haciendo pasar estos biopolímeros sobre una resina vinculada a través de un sustrato a la avidina. Esos biopolímeros que catalizan escisión de sustrato auto-eluyen de una columna cargada con esta resina Del mismo modo, los biopolímeros terminados por biotina pueden ser seleccionados para la catálisis de reacciones de formación de enlace. Un sustrato está ligado a la resina y el segundo sustrato está vinculado a avidina. Los biopolímeros que catalizan la formación de enlaces entre los sustratos se seleccionan por su capacidad para hacer reaccionar los sustratos, resultando en la uniórJ del biopolímero a la resina.

[0681] Miembros de biblioteca también pueden seleccionarse por sus efectos cataliticos sobre la sintesis de un polímero a la que la plantilla se une. Por ejemplo, el miembro de la biblioteca puede influir en la selección de unidades de monómero a polimerizar, asi como la forma en la reacción de polimerización se lleva a cabo (por ejemplo, estereoquímica, tacticidad, actividad ). Los polímeros sintetizados se pueden seleccionar para propiedades especificas, tales como, el peso molecular, la densidad, la hidrofobicidad, la taclicidad, la estereoselectividad, utilizando técnicas estándar, tales como, eleclroforesis, filtración en gel, sedimentación centrifuga, o partición en disolventes de diferentes hidrofobicidades. La adjunta que dirige la síntesis del polímero puede entonces ser identificada.

[0682] Los miembros de la biblioteca que catalizan virtualmente cualquier reacción que causa la fOfmación de enlace entre dos moléculas de sustrato o que resulta en la rotura del enlace en dos moléculas de productos pueden ser seleccionados. Para seleccionar para los catalizadores de formación de enlace (por ejemplo, hetero Diels-Alder, acoplamiento de Heck, reacción aldólica, o cata lizadores de metátesis de olefinas), miembros de la biblioteca están unidos covalentemente a un sustrato a través de sus extremos amino o tiol S'. El otro sustrato de la reacción se sintetiza como un derivado ligado a biotina. Cuando las soluciones diluidas de conjugado de sustrato de biblioteca se combinan con el conjugado de sustrato-biotina, aquellos miembros de la biblioteca que catalizan la formación de enlaces hacen que el grupo de biotina se unan covalentemente a sí mismos. Catalizadores de formación de enlace activo, entonces se pueden separar de miembros de la biblioteca inactivos mediante la captura de éste con estreptavidina y el lavado de miembros de biblioteca inactivos. De una manera anátoga, los miembros de la biblioteca que catalizan reacciones de escisión de enlaces tales como reacciones retro-aldólicas, hidrólisis de la amida, reacciones de eliminación, o dihidroxilación de olefinas seguido de la escisión de peryodato se pueden seleccionar. En este caso, miembros de la biblioteca están unidos covalentemente a los sustratos biotinilados tal que la reacción de rotura del enlace provoca la desconexión del resto de biotina a partir de los miembros de la biblioteca. Tras la incubación bajo condiciones de reacción, catalizadores activos, pero los miembros de la biblioteca no inactivos, inducen la pérdida de sus grupos de biotina. Perlas enlazadas a 'etreptavidina pueden usarse entonces para capturar polímeros inactivos, mientras que los cata lizadores activos son capaces de ser eluidos de las perlas. Selecciones de formación de enlaces relacionados y escisión del enlace se han utilizado con éxito en evolución catalítica de ARN y ADN (Jaschke et aL (2000) CURR.OPIN CHEM.BIOL 4: 257--62) Aunque estas selecciones no seleccionan explícitamente para catálisis múltiple, ARN y ADN seleccionados de esta manera han demostrado en general ser catalizadores múltiples de rotación cuando se separan de sus restos de sustrato (Jaschke etal (2000) Curr Opin CHEM.BIOL 4: 257-62; Jaeger et aL (1999 .. ) PROC NATL ACAD.Sci EE.UU. 96: 14712-7; Bartel et aL (1993) Science 261· 1411 -8; Sen et aL (1998) CURR CHEM BIOL 2: 680-7)

[0683] Además de catalizadores activos de evolución simple, las selecciones in vitro descritas anteriormente se utilizan para evolucionar bibliotecas poliméricas no naturales en direcciones potentes dificiles de lograr con otros enfoques de descubrimiento de catalizador. Especificidad de sustrato entre catalizadores se puede seleccionar mediante la selección de catalizadores activos en la presencia del sustrato deseado y seleccionando para los catalizadores inactivos en la presencia de uno o más sustratos no deseados. Si los sustratos deseados y no deseadas se diferencian por su configuración en uno o más estereocentros, catalizadores enantioselectivos o diastereoseleclivos pueden surgir de rondas de selección. Del mismo modo, la selectividad de metal puede evolucionar pof selección de cata lizadores activos en la presencia de metales deseados y seleccionando para los catalizadores inactivos en la presencia de metales no deseados. Por el contrario, los catalizadores con amplia tolerancia de sustrato pueden desprenderse mediante la variación de las estructuras de sustrato entre las sucesivas rondas de iteración

[0684] Como alternativa, después de la amplificación por PCR de moldes de ADN de codificación de moléculas sintéticas seleccionadas, rondas adicionales de traducción, selección, y amplificación pueden llevarse a cabo para enriquecer la biblioteca para aglutinantes de alta afinidad. La rigurosidad de la selección se aumenta gradualmente al aumentar la concentración de sal de los tampones de uniórJ y de lavado, disminuyendo la duración de la unión, elevando las temperaturas de unión y de lavado, y el aumento de la concentración de lavado de aditivos tales como ADN de molde o proteínas no relacionadas.

[0685] Es importante destacar que las selecciones in vitro también pueden seleccionar para la especificidad además de la afinidad de unión. Métodos de cribado de biblioteca para especificidad de unión tipicamente requieren duplicar todo el cribado para cada diana o no diana de interés. En contraste, las selecciones para la especificidad se pueden realizar en un solo experimento mediante la selección de unión a la diana, así como para la incapacidad de unirse a uno o más no dianas. Pof lo tanto, la biblioteca puede ser pre-agotada mediante la eliminación de miembros de la biblioteca que se unen a una no diana. Alternativamente, o además, la selecciórJ para la unión a la molécula diana se puede realizar en presencia de un exceso de uno o más no dianas. Para maximizar la especificidad, la no diana puede ser una molécula homóloga. Si la molécula diana es una proteína, las proteínas no diana adecuadas incluyen, por ejemplo, una proteína generalmente promiscua, tal como una albúmina Si el ensayo de unión está diseñado para atacar sólo una parte específica de una molécula diana, la no diana puede ser una va riante de la molécula en la que la porción ha sido cambiada o eliminada

[0686] En última instancia, una molécula de unión identificada usando la presente invención puede ser útil como un agente de diagnóstico y/o terapéutico. Una vez que se ha completado la selección, las plantillas seleccionadas opcionalmente pueden ser amplificadas y secuenciadas. Los productos de reacción seleccionados, si están presentes en cantidad suficiente, se pueden separar de las plantillas, purificadas (por ejemplo, por HPLC, cromatografía en columna, o de otro método de cromatografía), y caracterizadas además.

[0687] Inherente en el presente método es la selección de entidades quimicas sobre la base de una función deseada; esto puede extenderse a la selección de moléculas pequeñas con una función y especificidad deseada. La especificidad puede ser necesaria durante el proceso de selección extrayendo primero los identificadores de secuencias de compuestos quimicos que son capaces de interactuar con una "diana" no deseada (selección negativa, o contraselección), seguido de selección positiva con la diana deseada. Como un ejemplo, los inhibidores de citocromo fúngico P-450 son conocidos por una reacción cruzada en cierta medida con el citocromo de mamífero P-450 (que resulta en efectos secundarios graves). Inhibidores altamente específicos del citocromo fúngico podrían seleccionarse de una biblioteca eliminando primero aquellos productos capaces de interactuar con el citocromo de mamífero, seguido de retención de los productos restantes que son capaces de interactuar con el citocromo fúngico

Amprficación de los oligonucleótidos identificadores

[0688] Métodos de amplificación de PCR se describen en detalle en la Patente de Estados Unidos N°S 4,683, 192, 4683, 202,4, 800.159, Y 4.965, 188, Y al menos en PCR Technology: Principies and Applications for DNA Amplification, H. Erlich, ed., Stockton Press, Nueva York (1989); y PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications,lnnis etal., eds., Academic Press, San Diego,Ca lif. (1990). El contenido de todos los documentos anteriores se incorporan en este documento por referencia

[0689J El oligonucleótido identificador se puede amplificar utilizando PCR con cebadores que generan dos recortes de sitios únicos. Estos recortes de sitios se pueden utilizar para la multimerización de la región de codificación mediante la clonación en un vector adecuado para la secuenciación. Este enfoque permitirá simultáneamente la secuenciación de muchas regiones de codificación. Alternativamente, el producto PCR se clona directamente en un vector adecuado usando, por ejemplo clonación TA. En aún otro enfoque de la identidad de la molécula se establece mediante la aplicación del producto de la PCR a un microensayo adecuado

[0690] Se prefiere que las partes de oligonucleótidos de los complejos bifuncionales de las bibliotecas de la invención tengan una secuencia de término común que pueda servir como cebador para la PCR, tal como se conoce en la técnica. Una secuencia de término común de este tipo puede ser incorporada como el extremo terminal de una etiqueta añadida en el ciclo final de la síntesis de la biblioteca, o puede añadirse después de la síntesis de la biblioteca, por ejemplo, utilizando los métodos de ligación enzimática descritos en este documento.

[0691] En realizaciones en las que la PCR ha de utilizarse para amplificar los oligonucleótidos de identificador de los complejos bifuncionales seleccionados, los oligonucleótidos de identificadores incluyen preferiblemente secuencias de cebadores de PCR. Por ejemplo, un cebador de secuencia PCR puede ser incluido en el oligonucleótido de visualización y/o puede ser incluido con el primer oligonucleótido de etiqueta. El oligonucleótido identificador puede incluir también una secuencia de cebador de PCR tapado que sigue las secuencias de etiqueta. La secuencia de capuchón se puede ligar al oligonucleótido identificador tras el ciclo final de síntesis de la biblioteca o puede ser incluido en el oligonucleótido de etiqueta del ciclo final. En los casos en los que las secuencias de cebadores de PCR se incluyeron en una etiqueta de oligonucleótido, estos oligonucleótidos de etiqueta serán más largos que los oligonucleótidos de etiqueta añadidos en los otros ciclos, ya que incluirán tanto una secuencia de etiqueta y una secuencia de cebador de PCR

[0692] En los casos en los que se añade la secuencia de finalización después de la adición del reactivo final y el oligonucleótido de etiqueta final, la síntesis de una biblioteca tal como se expone en el presente documento incluirá el paso de ligación de la secuencia de capuchón con el oligonucleótido identificador, de tal manera que la porción de oligonucleótido de sustancialmente todos los miembros de la biblioteca termina en una secuencia que incluye una secuencia de cebador de PCR.

[0693] Secuencias de cebador de PCR adecuadas para su uso en las bibliotecas de la invención son conocidas en la técnica; cebadores y métodos adecuados se exponen, por ejemplo, en Innis et al., eds, PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, San Diego: Academic Press (1990), cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Preferiblemente, la secuencia de capuchón se añade por la ligadura a las fracciones combinadas que son productos de la ronda de síntesis fina l. La secuencia de capuchón se puede añadir usando el proceso enzimático utilizado en la construcción de la biblioteca

[0694] Como se indicó anteriormente, la secuencia de nucleótidos de la etiqueta de oligonucleótido como parte de los métodos de esta invención, se puede determinar mediante el uso de la reacción en cadena de la polimerasa

(peR).

[0695] La secuencia de ácido nucleico de una etiqueta de oligonucleólido se puede determinar sometiendo la etiqueta de oligonucleól ido a una reacción de PCR del siguiente modo. La muestra apropiada se pone en contacto con un par de cebadores peR, cada miembro del par tiene una secuencia nucleolidica preseleccionada. El par cebador de PCR es capaz de iniciar las reacciones de extensión de cebadores mediante la hibridación a un sitio de unión del cebador de PCR en la etiqueta identificadora de oligonucleólidos. El sitio de unión del cebador de PCR se diseña preferiblemente en la etiqueta de oligonucleótido identificador. Por ejemplo, un sitio de unión a cebador de PCR se puede incorporar en la etiqueta (de visualización) de oligonucleólido inicial y el segundo sitio de unión a cebador de PCR puede estar en la etiqueta de oligonucleótido final. Altemativamente, el segundo sitio de unión a cebador de PCR se puede incorporar en la secuencia de capuchón tal como se describe en el presente documento En realizaciones preferidas, el sitio de unión del cebador de PCR es de al menos alrededor de 5, 7,10, 13, 15, 17, 20, 22, 025 nucleótidos de longitud.

[0696] La reacción de PCR se puede realizar mezclando el par de cebador de PCR, preferiblemente una cantidad predeterminada del mismo, con el oligonucleótido identificador, preferiblemente una cantidad predeterminada de la misma, en un tampón de PCR para formar una mezcla de reacción de PCR. La mezcla se termocicla para un número de ciclos, que tipicamente está predeterminado, suficiente para la formación de un producto de reacción PCR. Una cantidad suficiente de producto es uno que puede ser aislado en una cantidad suficiente para permitir la determinación de la secuencia de ADN

[0697] La PCR se lleva a cabo típicamente por termociclado es decir, varias veces aumentando y disminuyendo la temperatura de una mezcla de reacción de PCR dentro de un rango de temperaturas cuyo limite inferior es aproximadamente 300C a aproximadamente 55°C y cuyo limite superior es de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100 C. Los crecientes y decrecientes pasos pueden ser continuos, pero preferiblemente fásicos con periodos de tiempo de estabilidad de la temperatura relativa en cada una de las temperaturas que favorecen la síntesis de polinucleótidos, la desnaturalización y la hibridación.

[0698] La reacción de PCR se puede realizar usando cualquier método adecuado Generalmente ocurre en una solución acuosa tamponada, es decir, un tampón de PCR, preferiblemente a un pH de 7-9. Preferiblemente, un exceso molar del cebador está presente. Un exceso molar grande se prefiere para mejorar la eficiencia del proceso.

[0699] El tampón de PCR también contiene los trifosfatos de desoxirribonucleótidos (sustratos de slntesis de polinucleótidos) dATP, dCTP, dGTP y dTTP Y una polimerasa, típicamente termoestable, todo en cantidades adecuadas para la extensión del cebador (síntesis de polinucleótidos) de reacción. La solución resultante (mezcla de PCR) se calentó a aproximadamente 90C-100 C durante aproximadamente 1 a 10 minutos, preferiblemente de 1 a 4 minutos. Después de este periodo de calentamiento la solución se deja enfriar a 54C, que es preferible para la hibridación del cebador

[0700] La reacción de síntesis puede ocurrir a una temperatura que oscila desde la temperatura ambiente hasta una temperatura por encima de la cual las funciones de la polimerasa ya no son eficientes. Las enzimas adecuadas para alargar el cebador de secuencias incluyen, por ejemplo, polimerasa ADN E. coli 1, polimerasa ADN Taq, fragmento Klenow de polimerasa de E. coli ADN 1, polimerasa ADN T4, otras polimerasas ADN disponibles, transcriptasa inversa y otras enzimas, incluyendo enzimas termoestables, que facilitarán la combinación de los nucleótidos de la manera apropiada para formar los productos de extensión del cebador que son complementarios a cada hebra de ácido nucleico. Generalmente, la síntesis se iniciará en el extremo 3' de cada cebador y procederá en la dirección 5' a lo largo de la cadena de molde, hasta que la síntesis termina, produciendo moléculas de diferentes longitudes. La cadena de ADN recién sintetizada y su cadena complementaria forman una molécula de cadena doble que se puede utilizar en los pasos subsiguientes del proceso de análisis

Métodos de rendimiento ultra alto

[0701] Etiquetas y{o identificadores pueden ser analizados mediante un método de rendimiento ultra alto, tales como secuenciación de rendimiento ultra alto como se describe en el presente documento a continuación. A menudo después de un ensayo de pantalla o de afinidad utilizando moléculas codificadas por ejemplo de visualización de fagos, presentación de ADN, visualización de ARNm, u otros tipos de compuestos etiquetados, los resultados de la detección pueden ser analizados mediante el muestreo de un número limitado de etiquetas, por ejemplo, 1-100 etiquetas. Las etiquetas pueden ser analizadas mediante la clonación de las etiquetas individuales, por ejemplo por clonación en E. cOIi, seguido de preparación de plásmidos o "PCR de colonias~ y luego la secuenciación usando cualquier método conocido en la técnica. Sin embargo, a menudo es deseable analizar un número significativamente mayor de etiquetas para obtener más información de la proyección que hace engorrosos estos métodos tradicionales de clonación y secuenciación. Por ejemplo, un solo tipo de secuencia que corresponde a una combinación específica de los codones puede dominar una pequeña muestra de etiqueta por ejemplo, 40 de 100 etiquetas pueden corresponder a una sola combinación de codones y las etiquetas restantes pueden ser diferentes. Si se analizan en su lugar 1.000 o 10.000 etiquetas se espera que aproximadamente 400 y 4.000 secuencias corresponden, respectivamente, a la etiqueta observada 40 de 100 veces en la pequeña muestra Sin embargo, las

restantes 600 Y 6000 secuencias, respectivamente, pueden revelar varias secuencias que se observan más de una vez lo que indica que han sido preferentemente enriquecidas durante la proyección. Por lo tanto existe una gran cantidad potencial de la información a la que es muy engorrosa acceder utilizando métodos tradicionales, p.ej., por clonación en E. coli seguido de la preparación de plásmidos o ~PCR de colonias~ y luego la secuenciación. Varios métodos se pueden aplicar para analizar las etiquetas de una manera de rendimiento ultra alto. Por ejemplo, identificadores pueden ser analizados por un método de rendimiento ultra alto similar al descrito en patente W00120039 y Margulies M et al. (Genome sequencing in microfabricated high-density picolitre reactors, Nature 2005). Este método implica la captura de fragmentos individuales derivados de PCR en sus propias perlas y, dentro de las gotitas de una ernulsiórJ, amplificando clonalmente el fragmento individual. A diferencia de la tecnología de secuenciación actual, este enfoque no requiere la subclonación en bacterias o el manejo de los clones individuales; las plantillas son manejadas a granel dentro de las emulsiones. La secuenciaciórJ puede realizarse por síntesis de forma simultánea en los pozos abiertos de una diapositiva de fibra óptica utilizando un protocolo de pirosecuenciación modificada que está diseñado para aprovechar la pequeña escala de los pocillos. Las diapositivas de fibra óptica se fabrican por corte de un bloque de fibra óptica que se obtiene por fusión repetida de fibras ópticas En cada iteración, los diámetros de las fibras individuales disminuyen a medida que se embalan hexagonalmente en haces de tamaños incrementales de sección transversal. Cada núcleo de la fibra óptica es de un diámetro de 44 ¡..1m y rodeado por 2-3 ¡..1m de revestimiento; Grabado de cada núcleo crea pocillos de reacción de aproximadamente 55 ¡..1m de profundidad con una distancia de centro a centro de 50 IJm, lo que resulta en un tamaño bien calculado de 75 pi (picolitros). La cOfredera, que contiene aproximadamente 1,6 millones de pozos, se carga con los granos y se monta en una cámara de flujo diseñado para crear un canal alto de 300 mm, por encima de las aberturas de pocillo, a través de las cuales fluyen los reactivos de secuenciación. La base sin grabar de la corredera está en contacto óptico con un segundo haz de formación de imágenes de fibra óptica unido a un sensor de dispositivo de carga acoplada (CCD), lo que permite la captura de fotones emitidos desde el fondo de cada pocillo individual. La combinación de pocillos del tamaño de picolitros, la uniformidad de carga de enzimam permitida por las pequeñas perlas y la química de soporte sólido mejorada permite un método que extiende la longitud de lectura útil de secuenciación por sintesis a más de 100 bases

[0702J Identificadores también pueden ser analizados por un método de rendimiento ultra alto similar al descrito en WO/2005/093094. Este método se refiere a ~huellas digitales de alta densidad~, en el que se recuece un panel de

sondas de ácido nucleico a información de ácido nucleico que se desea, por ejemplo, un identificador, coo determinación de la presencia o ausencia de secuencia complementaria a un panel de sondas, proporcionando así información de la secuencia. El método implica la hibridación de un panel de sondas, comprendiendo cada sonda una o más moléculas de oligonucleótidos, en etapas secuenciales que determinan para cada sonda si se hibrida a la plantilla o no, formando asi la "huella digital de hibridación" de la diana. Preferiblemente, el conjunto de sondas y la longitud de la cadena de molde se ajustan para asegurar densa cobertura de cualquier cadena de molde dada coo sondas indicativas (sondas que hibridan exactamente una vez a la cadena de molde). Las sondas pueden ser de una longitud de 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14115116117,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29, o 30 nucleótidos Las sondas pueden contener cualquiera de los nucleótidos naturales o no naturales o analógicos. El espectro de hibridación obtenida puede compararse entooces con una base de datos de referencia que contiene todas las secuencias de identificador esperadas. Antes del sondeo, identificadores o productos derivados pueden inmovilizarse en un formato de matriz. Entonces identificadOfes pueden ser amplificados por ejemplo, utilizando la amplificación pOf circulo rodante o un método relacionado. Por lo tanto secuencias identificadoras individuales se espacian y se amplifican evitando la necesidad de clonación engorrosa tradicional por ejemplo, en E. coli

[0703J Identificadores también pueden ser analizados mediante un método de rendimiento ultra alto similar al descrito en el documento W0f2001f057248. Por este método, identificadores o identificadores amplificados o modificadas pueden ser inmovilizados en un formato de matriz. Los cebadores pueden ser recocidos a los identificadores y la secuencia de los identificadores se pueden determinar por secuenciación. La secuenciación en un formato de matriz se puede hacer por varios métodos reconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la incorporación de nuc1eótidos bloqueados 3' etiquetados fiuorescentemente se puede hacer en presencia de un ADN, polimerasa. Nucleó!ido puede ser cualquiera de los nucleótidos naturales o no naturales o cualquier análogo de nucleótidos. La polimerasa incorpora una base complementaria al polinuc1eótido diana, pero se evita que La adición adicional pOf el grupo 3'-bloqueo. La etiqueta de la base incorporada se puede determinar entonces y el grupo de bloqueo eliminado por escisión química superior permiten una polimerización adicional que se produzca. El grupo fluorescente también se puede quitar por lo tanto permitiendo la detección de una nueva incorporación de nucleótido en una posición específica matriz. Antes de la inmovilización, un adaptador de horquilla se puede ligar a la secuencia de identificador de tal manera que un cebador se vuelve enlazado covalentemente al identificador

[0704] La información transportada por las etiquetas puede analizarse mediante una aplicaciórJ de ordenadOf, por ejemplo un procesador de palabras o de texto, una aplicación de hoja de cálculo, preferiblemente, la información de la etiqueta se puede analizar mediante una aplicación de ordenador que puede traducir la información de la etiqueta en, por ejemplo estructuras codificadas. Una aplicación de ordenador se puede utilizar preferentemente para analizar tales estructuras codificados que incluyen la análisis de relación de actividad de estructura cuantitativa y cualitativa (SAR) por ejemplo como el análisis y/o la agrupación de huellas dactilares estructurales comunes a estructuras codificadas enriquecidas. Un método simple pero eficiente consiste en buscar combinaciones de etiquetas que han sido enriquecidas por el proceso de selección.

[0705] Se puede encontrar que los reactivos o dímeros solamente específicos formados por reactivos, por ejemplo, dímeros formados por el primero y el segundo reactivo o el primer y el tercer reactivo se enriquecen por un proceso de selección. Tal resultado puede indicar que el proceso de selección no se ha optimizado y se pueden tomar medidas para mejorar el proceso de selección. Si existe un gran número de moléculas con por ejemplo, igualo muy similar afinidad diana en una biblioteca de complejos bifuncionales que puede ser difícil o imposible de optimizar el proceso de selección de modo que pueda discriminar suficientemente entre ellos. El análisis de etiqueta puede entonces identificar una combinación reactiva común compartida por las etiquetas mientras que una posición de reactivo puede ser "indefinida" es decir, no es posible determinar qué reactivo es el preferido en esta posición, por ejemplo, la posición "C" en la lista siguiente de combinaciones de etiqueta, donde los identificadores se componen de tres etiquetas (A-B-C): A2-B17-C13, A1-B1-C2, A1·B1-C14, A1-B1-C23, A1-B1-C17, A5-B278-C11. En este caso es preferible obtener significativamente más secuencias de etiqueta ya que esto puede permitir la discriminación de diferentes pero similares combinaciones de reactivos. Esto se puede lograr mediante el uso de métodos de secuenciación de etiqueta de rendimiento ultra alto como se ha descrito.

[0706] Tras el cribado o análisis de identificadores, la reserva de identificadores puede ser sometida a otros métodos que pueden ayudar en el análisis de los identificadores. Tales métodos pueden incluir la partición de los identificadores basados en características específicas de los identificadores tales como una secuencia de nucleótidos. Por ejemplo, un subconjunto de identificadores puede contener también muchas variantes de una combinación de etiqueta o puede contener demasiado ruido, por ejemplo identificadores que se consideran poco interesantes. En tales casos PCR anidada se puede usar para amplificar sólo los identificadores que contienen etiquetas especificas. El producto de amplificación resultante puede entonces ser procesado por ejemplo, secuenciación, opcionalmente en un modo de rendimiento ultra alto, para identificar una etiqueta común en una posición de otro modo sin resolver. Altemativamente, las combinaciones de etiquetas pueden ser enriquecidas mediante la partición de identificador de oligonude6tidos por ejemplo, secuencialmente de una sola hebra con anticodones correspondientes a etiquetas específicas que realizan esencialmente una selección por afinidad/proyección de los identificadores con o sin moléculas codificadas. De esta manera es posible particionar identificadores específicos o subconjuntos de identificador

[0707] Los métodos descritos en este documento pueden implicar la compartimentación de moléculas o complejos bifuncionales de acuerdo con su afinidad por una diana. Los objetivos pueden ser proteinas o no proteínas como se discutió en otro lugar. En el caso de dianas de proteína se puede obtener una lista de dianas aplicables, por ejemplo, mediante el acceso a una base de datos pública tal como una base de datos de NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrezlguerv.fcgj?db= Protein). En el caso de las enzimas humanas y los receptOfes, las dianas pueden ser recuperadas a partir de dicha base de datos utilizando por ejemplo "humano" y "enzima" o "receptor" como palabras clave de consulta. Por otra parte, una lista de dianas puede ser recuperada de la sección "modo de acción" de la base de datos Medtrack (medtrack.com).

(0708) Una diana adecuada para el uso con los métodos descritos en el presente documento se puede seleccionar de la lista que consiste en·

1:) (2'-5') oligo (A) sintetasa (EC 2.7.7.-), forma de empalme 8-2-humana; (2:) [3-metiI0-2-oxobutanoato deshidrogenasa [Iipoamidall quinasa, precursor mitocondrial (de cadena ramificada alfa-cetoácidodehidrogenasa quinasa) (BCKDHKIN) (BCKD-quinasa); (3:) [Proteína ADP-ribosilargininaj hidrolasa (ADPribosilargininahidrolasa) (enzima de escisión AOP-ribosa-L-Arginina); (4:) 1,4-alfa-glucano enzima de ramificación; (5:) 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 11 ; (6:) deshidrogenasa 11-betahidroxiesteroide 1 [Homo sapiens); (7:) 130 kDa de proteína rica en leucina (LRP 130) (GP130) (proteína que contiene motivo PPR rico en leucina); (8:) 130 kDa fosfatidilinositol 4,5-bifosfato-dependiente ARF1GTPasa proteína activadora (PIP2 dependiente GAP ARF1 ) (factor dirigido a proteína GTPasa de la activación 1 AOPribosilación) (ARFGTPase proteína activadora 1) (factor de mejora de desarrollo y diferenciación 1); (9:) 14-3-3 proteina zeta/delta (proteína de la proteina quinasa C inhibidor 1) (KCIP-1); (10 deshidrogenasa:) 15hidroxiprostaglandina {NAO +j (PGOH) (Prostaglandindehidrogenasa 1); (11 :) 17 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2; (12:) 17beta-hidroxisteroide deshidrogenasa de tipo 10/cadena corta L-3-hidroxiacilCoA deshidrogenasa {Homo sapiens); (13:) 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 7 forma 2 {Homo sapiensj; (14:) 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa 1 [Homo sapiens); (15:) 1-acilglicerol-3-fosfato 0aciltransferasa 5 [Homo sapiens); (16:) 1-aminociclopropanol-1-carboxilato sintasa {Homo sapiens]; (17:) 1fosfatidilillOsitol-4,5-bifosfato fosfodiesterasa gamma 2 (fosfoinositida fosfolipasa C) (PLC-gamma-2) (FosfolipaseC-gamma-2) (PLC-IV); (18:)2,4-dienoil CoA reductasa 1 precursor ¡Horno sapiens]; (19:) 2,4-diellOilCoA reductasa, precursor mitocondrial (2,4-diellOil-CoA reduclasa [NADPH]) (reductasa 4-enoil-CoA [NADPH]); (20:) 2', 5'-oligoadenilato sintetasa 1 isoforma 1 [Homo sapiensj; (21:) 2', 5'-oligoadenilato sintetasa 1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (22:) 2',5'-0Iigoadenilato sintetasa 1 isoforma 3 {Homo sapiens]; (23 ribonucleasa:)2-5Adependiente (RNasa 2-5A-dependiente) (ribonucleasa L) (RNasa L) (ribonucleasa 4); (24:)25-hidroxivitamina 0-1 alfa hidroxilasa, precursor mitocondrial (citocromo P450 subfamilia XXVIIB polipéptido 1) (citocromo p45027B1)

(Calcidiol 1-monooxigenasa) (25-0HD-l hidroxilasa alfa) (25-hidroxivitamina O (3) l-alfa-hidroxilasa) (V03 lA hidroxilasa) (P450Cl alfa) (P450V01 -alfa); (25:) 25-hidroxivitamina D-l-alfa-hidroxilasa [Homo sapiens]; (26:) 2 '5'-oligoadeniloate sintetasa 3 [Homo sapiensJ; (27:) 2'-5'-oligoadenilato isoforma de tipo sintetasa a [Homo sapiens]; (28:) 2'-5'-oligoadenilato isoforma de tipo sintetasa b [Homo sapiens]; (29:) proteasoma 26S no ATPasa subunidad reguladora 2 (26S proteasoma regulatorio RPNl subunidad) (proteasoma 26S subunidad reguladora S2) (26S proteasoma p97 subunidad) (factor de necrosis tumoral de tipo 1 proteina asociada al receptor 2) (proteína 55,11); (30:) proteasoma 26S no ATPasa subunidad regulador A7 (26S proteasoma regulatorio rpn8 subunidad) (proteasoma 26S subunidad reguladora S12) (proteasoma subunidad p40) (Mov34 proteina homóloga); (31 :)2-acilglicerol O-aciltransferasa 2 (monoacilglicerol O-aciltransferasa 2) (acilo CoA: monoacilglicerol aciltransferasa 2) (MGAT2) (hMGAT2) (diacilglicerol aciltransferasa 2 proteina 5) (diacilglicerol O-aciltransferasa candidato 5) (hOC5); (32:) 2-acilglicerol O-aciltransferasa 3 (Monoacilglicerol O-aciltransferasa 3) (acilo CoA: monoacilglicerol aciltransferasa 3) (MGAT3) (diacilglicerol aciltransferasa 2 proteína 7) (diacilglicerol O-aciltransferasa candidato 7) (hOC7); (33:) 2-amino-3-carboximuconate-6-semialdehido descarboxilasa; (34:) 2-amino-3-cetobutirato coenzima A ligasa, precursor mitocondrial (Iigasa AKB) (acetiltransferasa de glicina); (35:) 2-amino-3-cetobutirato-CoA ligasa [Homo sapiens]; (36:) 2-aminoadípico deshidrogenasa 6-semialdehído [Homo sapiens]; (37:) 2-enoílo-CoA hidratasa, 3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa, 3-oxoacilo-CoA tiolasa, TFE beta = enzima trifuncional beta subunidad {N-terminal} [humano, higado, péptido mitocondrial parcial, 16 aa]; 38:) 2-hidroxiacilo-CoA liasa 1 {Homo sapiens]; (39:) 2hidroxiacilsfingosina 1-beta-galactosiltransferasa (EC 2.4.1.45)-humana; (40:) 2-hidroxifitanoílo-CoA liasa (2HPCL); (41 :) 2-hidroxifitanoilo-CoA liasa [Homo sapiens]; (42:) 2-oxoglutarato componente El deshidrogenasa, precursor mitocondrial (deshidrogenasa alfa-cetoglutarato); (43:) 2-oxoglutarato receptor 1 (receptor alfacetoglutarato 1) (G-receptor acoplado a proteína 80) (G-receptor acoplado a proteína 99) (purinoceptor P2Y 15) (receptor de nucleótidos P2Y) (P2Y GPCR); (44:)"3 beta-hidroxiesteroide hidrogenasa de-fdelta 5-> 4-isomerasa de tipo 1 (3beta-HSO 1) (Trofoblasto antigeno F00161G) {Incluye· 3-beta-hidroxi-delta (S)-esteroide deshidrogenasa (deshidrogenasa 3-beta-hidroxi-S-enesteroide) (reductasa de progesterona); esteroide deltaisomerasa (isomerasa Oelta-S-3-cetosteroides)]. "; (45:) "3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa/delta 5-> 4isomerasa de tipo 11 (3beta-HSO 11) [Incluye:) 3-beta-hidroxi-delta (5)-steroiddehidrogenasa (3-beta-hidroxi-S-eno esteroide deshidrogenasa) (reductasa de progesterona); esteroide delta-isomerasa (isomerasa oelta-5-3cetosteroides)]":. (46:)3' de histona ARNm exonucleasa 1 (3'-5' exonucleasa ERL1) (Eri-lhomólogo) (Histona ARNm exoribonuclease de extremo específico 3') (Proteína3'hExo) (HEXO); (47:)3'(2'), S'-bisfosfato nucleotidasa 1 (Bisfosfato 3'-nucleotidasa1) (PAP-inositol-1 ,4-fosfatasa) (PIP); (48:}3,2-trans-enoílo-CoA isomerasa, precursor mitocondrial (Oodecenoilo-CoA isomerasa) (Delta (3), delta (2)--enoilo-CoA isomerasa) (03, 02-enoilo-CoA isomerasa); (49:)3', S'-fosfodiesterasa cíclica de nucleótidos (CE 3.1.4.17) 8Bl humana; (50:)3-hidroxi-3metilglutarilo coenzima A reductasa; (51:) "3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa; peroxisomal enoilo-CoA hidratasa [Homo sapiens]."; (52:)3-precursor hidroxibutirato deshidrogenasa [Homo sapiens]: (53:)3-hidroxibutiralo deshidrogenasa de tipo 2 (R-beta-hidroxibutiratodehidrogenasa) (miembro deshidrogenasalreductasa SOR fam ilia 6) (oxidorreductasa UCPA); (54:) 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, tipo 2 {Homo sapiens]; (55:) 3hidroxiisobutirato deshidrogenasa [Horno sapiens]; (56:) 3-hidroximetiI0-3-metilglutarilo-coenzima A liasa (hidroximetiloglularicaciduria) [Homo sapiens]; (Reductasa 57:) 3-ceto-esteroides (Estradiol 17-betadeshidrogenasa 7) (17-beta-HSO 7) (deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide 7); (58:) 3-mercaptopiruvato sulfurtransferasa [Homo sapiens]; (59:) 3-metilcrotonilo-CoA carboxilasa subunidad alfa [Homo sapiens); (60:) 3metilcrotonilo-CoA carboxilasa de subunidad que contiene biotina [Homosapiens]; (61:) 3-oxo-5-alfa esteroide 4deshidrogenasa 2 [Homo sapiens]; (62:) 3-oxo-5-beta-esteroide 4-deshidrogenasa (Delta (4)-3-cetoesteroideSbeta-reductasa) (Aldo-ceto reductasa familia 1 miembro 01); (63:) 3-oxoácido CoA transferasa 1 precursor [Horno sapiens]; (64:) 3-oxoacilo-[acilo-carrier-proteina] sintasa, precursor mitocondrial (Beta-cetoacilo sintasa); (65:) 3'-fosfoadenosina 5' fosfosulfato sintasa 1 {Homo sapiens]; (66:) 3'-fosfoadenosina S'-fosfosulfalo isoforma sintasa 2b [Homosapiens]; (67:) 40 kOa peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa (PPlasa) (Rotamasa) (ciclofilina-40) (CYP-40) (proteína relacionada con la ciclofilina); (68:) 4a-carbinolamina deshidratasa; (69:) 4-alfaglucanotransferasa (EC 2.4.1.2S)familo-l ,6-glucosidasa (EC 3.2.1.33) humana; (70:) 4-aminobutirato aminolransferasa precursor {Homo sapiens]: (71:) 4-trimetiloaminobutiraldehído deshidrogenasa (TMABAOH) (aldehido dehidrogenasa 9Al) (aldehido deshidrogenasa lsoenzlma E3) (Gamma-aminobutiraldehido deshidrogenasa) (R-Aminobuliraldehídodehidrogenasa); (72:) 5' nucleotidasa, eclo [Homo sapiens); (73:) 5' (3'-)deoxiribonucleotidasa, tipo citos61ico (Citos6lico 5', nucleotidasa 3' pirimidina) (desoxi-5'-nucleotidasa 1) (ONT-l); (74:) S,lO--metiloenetetrahidrofolato reductasa (NADPH) [Homo sapiens]; (75:) 5',3'-nudeotidasa, citosólico [Horno sapiens]; (76:) 5',3' nucleotidasa, precursor mitocondrial [Homo sapiens]: (77:) 52 Kd Ro/SSA autoantígeno [Homo sapiens]: (78:) S-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasallMPciclohidrolasa [Homo sapiens]; (79:) S-aminolvulinato sintasa, eritroide especifico, precursOf mitocondrial (sintasa de ácidos S-aminolevulinicos) (oelta-aminol-vulinato sintasa) (sintetasa delta-ALA) (ALASE); (80:) 5-aminolvulinato sintasa, no especifica, precursor mitocondrial (sintasa de ácidos 5-aminolvulinicos) (sin tasa delta-aminolvulinato) (sintetasa delta-ALA) (ALAS-H); (81:) 5-beta de reductasa de esteroides [Homo sapiens]: (82:) 5-hidroxitriptamina receptor lA (5-HT1A) (receptor de serotonina lA) (S-HT1A) (G-21); (83:) 5hidroxitriptamina 1 B receptor (5 HT1 -B) (receptor de serotonina 1 B) (S-HTl B) (5-HTl D-beta) (serotonina receptor beta 1 O) (812); (84:) S-hidroxitriptamina 1 D receptor (5-HT-1 O) (receptor de serotonina 10) (S-HT-lOalfa); (85:) 5-hidroxitriptamina 1 E receptor (S-HTl E) (receptor de serotonina 1 E) (S-HTl E) (S31 ); (86:) 5hidroxitriptamina 1 F receptor (S-HT-l F) (receptor de serotonina 1 F); (87:) S-hidroxitriptamina receptor 2A (S-HT2A) (receptor de serotonina 2A) (S-HT-2); (88:) 5-hidroxitriptamina 2B receptor (S-HT-2B) (serotonina 2B

receptor); (89:) 5-hidroxitriptamina 2C receptor (5HT-2C) (serotonina 2C receptor) (S-HT2C) (5-HTR2C) (5-HT-1 C); (90:) S-hidroxitriptamina 3 precursor del receptor (S-HT-3) (receptor de canal de serotonina-gatedion) (5HT3R); (91 :) 5-hidroxitriptamina 4 receptor (S-HT4) (receptor de serotonina 4) (S-HT4); (92:) 5-hidroxitriptamina receptor 5A (S-HT-5A) (5A receptor de serotonina) (S-HT-5); (93:) 5-hidroxilriptamina 6 receptor (5-HT-6) (receptor de serotonina 6); (94:) 5-hidroxitriptamina 7 receptor (S-HT-7) (receptor de la serotonina 7) (S-HT-X) (5HT7); (95:) 5-metilletrahidrofolato-homocisteina metiltransferasa [Homosapiens]: (96:) 5'-meliltioadenosina fosforilasa ¡Homo sapiens]; (97:) 5'-nucleotidasa, citosólica 11 [Homo sapiens]; (98:) 5'-nucleotidasa, citosólica 111 isoforma 1 [Homo sapiens]; (99:) 6-fosfofruclo-2-quinasa (EC 2.7.1.1 05)ffruclosa-2,6-bisfosfalo 2-fosfalasa (EC

3.1 .3.46}-humana; (100:) H6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 1 (6PF-2-K/Fru-2,6-P2ASE isoenzima de hígado) ¡Induye: 6-fosfofructo-2-quinasa: fructosa-2,6-bisfosfatasa]. H; (101:) 6-fosfofructo-2-quinasalfructosa2,6-bifosfatasa 2 isoforma a ¡Homo sapiens]: (102:) 6-fosfofructo-2-quinasaffructosa-2,6-bifosfatasa 2 isoforma b ¡Homo sapiens]; (103:) H6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 2 (6PF-2-KlFru-2,6-P2ASE isozima de tipo corazón) (PFK-21FBPasa-2) [incluye:) 6-fosfofruclo-2-quinasa; Fructosa-2,6-bisfosfalasa].~: (104:) 6fosfofructo-2-q uinasaffructosa-2, 6-bifosfatasa 4 (Homosapiens); (1 05:) 6-fosfofruclo-2-qu inasalfructosa-2 ,6bifosfatasa 4 isoforma de escisión 3 ¡Homo sapiens]; (106:) 6-fosfofructo-2-quinasalfructosa-2,6-bifosfatasa 4 isoforma de escisión 4 [Homo sapiens]; (107:) 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 4 isoforma de escisión 5 [Homo sapiens); (108:) "6-fosfofructo-2-quinasaffructosa-2,6-bifosfatasa 4 (6PF-2-KlFru-2,6-P2ASE de isozima de tipo testículo) [Incluye: 6-fosfofructo-2-quinasa; fructosa-2,6-bisfosfatasa)"; (109:) 6-fosfofructo-2quinasalfructosa-2,6-bifosfatasa-4 isoforma 2 [Homo sapiens]; (110:) 6-fosfofructoquinasa (CE 2.7.1.11), hepática

humana; (111 :) 6-fosfofructoquinasa tipo C (fosfofructoquinasa 1) (fosfohexoquinasa) (fosfofructo-1-quinasa isozima C) (PFK-C) (6-fosfofructoquinasa, tipo de plaquetas); (112:) 6-fosfofructoquinasa, tipo hígado (fosfofructoquinasa 1) (fosfohexoquinasa) (fosfofructo-1-quinasa isoenzima B) (PFK-B); (113:) 6fosfofructoquinasa, tipo de músculo (fosfofructoquinasa 1) (fosfohexoquinasa) (fosfofruclo-1-quinasa isoenzima A) (PFK-A) (fosfofrucloquinasa-M): (114:) 6 fosfogluoonolactonasa (6PGL); (115:) 6-piruvoilo tetrahidrobiopterina sintasa (PTPS) (PTP sintasa); (116:) 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa [Homo sapiens); (117:) 7,8-<lihidro-8oxoguanina trifosfatasa (S-oxo-dGTPasa) (resto vinculado a nucleósido difosfato X motivo 1) (Nudix motivo 1): (118:) 72 kDa precursor colagenasa tipo IV (72 kOa gelatinasa) (metaloproteinasa de matriz-2) (MMP-2) (gelatinasa A) (TBE-1); (119:) 85 kOa fosfolipasa independiente de calcio A2 (iPLA2) (Cal-P1A2) (Grupo VI fosfolipasa A2) (GVI P1A2): (120:) glicosilasa-hidroxiguanina ADN-8 [Homo sapiens]: (121:) 8-oxo-7,8dihidroguanosina triphofatasa -humana; (122:) 8-oxo-dGTPasa (Homo sapiens); (123:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa 1 ¡Horno sapiens]: (124 :) 8-oxoguanina AON glicosilasa homólogo 1 [Horno sapiens]: (125:) 8oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 1a (Homo sapiens): (126:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 1b (Horno sapiens); (127:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 1c [Horno sapiens); (128:) S-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 2a [Horno sapiens]; (129:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 2b (Homo sapiens); (130:) 8-oxoguanina AON glicosilasa isoforma 2c [Homo sapiens); (131:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 2d [Horno sapiens]; (132:) 8-oxoguanina AON glicosilasa isoforma 2e {Homo sapiens]; (133:) 92 kOa lipo IV de colagenasa (Homo sapiens): (134:) 9-cis-retinol deshidrogenasa especifica (Horno sapiens]: (135:) una transferasa [Horno sapiens): (136:) AlG-específica glicosilasa ADN adenina (homólogo MutY) (hMYH); (137:) ACAD 10 ¡Homo sapiens]; (138 carboxilasa:) Ac-CoA; (139:) ACE2¡Homo sapiens]; (140:) ECA carboxipeptidasa relacionada ACE2 [Homo sapiens]; (1 41:) aceloacelilo-CoA sinlelasa [Homo sapiens]: (142:) acetolactato sintasa [Horno sapiens]; (143:) homólogo de acetolactato sintasa: (144:) acetilcolina precursor subunidad alfa proteína del receptor; (1 45:) acetilcolina proteína del receptor precursor de la subunidad beta: (146:) acetilcolina proteina del receptor precursor de la subunidad delta; (147:) acetilcolina proteína del receptor precursor subunidad epsilon; (148:) acetilcolina proteína del receptor precursor subunidad gamma; (149:) acetilcolinasterasa cola péptido colagénico precursor (AChE Qsubunit) (colágeno acetilcolinasterasa-asociado): (150:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad ¡Homo sapiens]; (151:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma I del precursor [Homo sapiens): (152:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma 11 [Homosapiens]; (153:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma 111 [Homosapiens]: (154:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma precursor 111 [Homo sapiens]; (155:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma IV [Homosapiens]; (156:) acetilcolinasterasa colágeno como la cola subunidad isoforma IV precursor [Horno sapiens); (157:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma V [Homosapiens]; (158:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma V precursor [Homo sapiens]; (159:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma VI (Homosapiens): (160:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isafarma VII [Hamasapiens); (161:) acetílco1inasterasa similar a colágeno de cola isoforma de subunidad VIII [Homosapiens]; (162:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad precursor isoforma VIII [Horno sapiens]: (163:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma VII precursor [Horno sapiens]: (164:) acetilcolinasterasa colágeno como la cola subunidad isofarma VI precursor [Horno sapiens]: (165:) isoforma acetilcolinasterasa E4-E5 precursor [Horno sapiens]: (166:) acetilo-CoA carboxilasa (CE 6.4.1.2)-humana; (167:) Acetilo-CoA carboxilasa 1 (ACC-alfa) [incluye:) carboxilasa de biotina): (168:) acetiloCoA carboxilasa 1 [Homo sapiens]; (169:) Acetilo-CoA carboxilasa 2 (ACC-beta) [Incluye:) carboxilasa de biotina]; (170:) acetilo-CoA carboxilasa 2 [Horno sapiens]; (171:) Acetilo-CoA carboxilasa 2 variante ¡Horno sapiens]; (172:) acetilo-CoA carboxilasa alfa [Horno sapiens]; (173:) acetilo-CoA sintetasa [Horno sapiens); (174:) acetilo-coenzima A aceliltransferasa 1 precursor [Horno sapiens]; (175:) acetilo-Coenzima A acetillransferasa 2 [Horno sapiens]; (176:) acetilo-Coenzima A aciltransferasa 1 (Horno sapiens]; (177:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isoforma 1 [Horno sapiens); (178:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isoforma 2 [Horno

sapiens]; (179:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isoforma 3 [Hamo sapiens]; (180:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isotorma 4 [Hamo sapiens]: (181 :) acetilo-Coenzima A carboxilasa beta [Hamo sapiens]: (182:) acetilo-Coenzima A sintetasa 2-como, precursor mitocondrial (Acetato-CoA ligasa 2) (acetilo-CoA sintelasa 2) (acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta 1); (183:) acetilo-Coenzima A sintetasa, citoplásmica (Acetato -CoA ligasa) (acilo-enzima activadora) (sintetasa Acetilo-CoA) (ACS) (AceCS) (CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta acilo-2): (184:) ácido alfa-glucosidasa preproproteina [Hamo sapiens]: (185:) ácido fosfatasa 1 isoforma b (Homo sapiens]; (186:) ácido fosfatasa 1 isoforma e ¡Homo sapiens]; (187:) ácido fosfatasa 1 isoforma d [Hamo sapiens]; (188:) fosfatasa ácida 6, lisofosfatidico [Hamo sapiens]; (Fosfatasa 189:) ácido: (190:) aconilasa 2 precursor ]Homo sapiens]; (191:) aconilato hidratasa, precursor mitocondrial (citrato de hidroliasa) (aconitasa): (192:) acrosina precursor ]Homo sapiens]; (193:) proteina ACSBG2 [Hamo sapiens]: (194:) ACSL1 1 de proteinas [Hamo sapiens]: (195:) proteina ACSL3 (Hamo sapiens]; (196:) proteína ACSL6 (Hamo sapiens]; (197:) proteína ACSM1 ¡Homo sapiens); (198:) proteína ACSS2¡Homo sapiens); (199:) activación de factor de transcripción 2 [Hamo sapiens]: (200:) activación de sentrina/proteina SUMO AOS1 [Hamo sapiens]: (201:) activación inducida deaminasa citidina (Hamo sapiens]; (202:) receptor de activina A, tipo IC [Homo sapiens]; (203:) receptor de actiyina A, precursor tipo IIA [Hamo sapiens]; (204:) receptor de actiyina A de tipo lB isotorma un precursor [Homo sapiens]; (205:) acliyina A de lipo lB isoforma receptor b precursor [Hamo sapiens); (206:) activina A precursor e isoforma del receptor de tipo lB [Homo sapiens]: (207:) aclivina A tipo precursor del receptor MB [Homo sapiens]; (208:) activina tipo receptor 1 precursor b (ACTR-IB) (serina quinasa del receptorltreonina-proteína R2) (SKR2) (activina receptor quinasa 4) (ALK-4); (209:) acliyina tipo receptor precursor 1C (ACTR-IC) (activina receptor quinasa 7) (ALK-7); (210:) activina tipo receptor precursor 2A (activina tipo receptor IIA) (ActRIIA) (ActRIIA): (211:) activina tipo receptor 28 precursor (activina receptor de tipo IIB) (ACTR-IIB); (212:) receptor de aclivina lipo 1 precursor (aclivina lipo de receptor 1) (ACTR-I) (serinaltreonina quinasa receptor de proteína R1) (SKR1) (activina similar al receptor de quinasa 2) (ALK-2) (TGF B tipo superfamilia receptor 1) (TSR-1): (213:) acilo coenzima A: colesterol acillransferasa [Homo sapiens]: (214:) acilo coenzima A: aciltransferasa monoacilglicerol 3 [Homo sapiens); (215:) acilamino enzima liberadora de ácido [Homo sapiens]; (216:) Acilamino-ácido enzima de liberación (AARE) (acilo péptido hidrolasa) (APH) (acilaminoacilo-peplidasa) (oxidado hidrolasa proteína) (OPH) (proteína DNF15S2); (217:) acilo-CoA deshidrogenasa miembro de la familia 8, precursor mitocondrial (ACAD-8) (isobutirilo-CoA deshidrogenasa) (cofactor de aclivador reclutado 42 componente kDa) (ARC42): (218:) acilo-CoA sintetasa 3 {Homo sapiens]: (219:) acilo-CoA sinletasa 4 {Homo sapiens]; (220:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia 2 (Homo sapiens]; (221 :) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena larga 1 [Hamo sapiens): (222:) acilo-CoA sintetasa

iembro de la fam ilia de cadena larga 1 isoforma a (Homosapiens]: (223:) acilo-CoA sintetasa de cadena larga miembro de la familia 1 isotorma c [Homosapiens]: miembro de la familia de cadena larga (224:) acilo-CoA sintetasa 3 [Homo sapiens]; (Miembro de la fami lia de cadena larga 225:) acilo-CoA sintetasa 4 [Homo sapiens]: (226:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena larga 4 isotorma 1 (Homosapiens); (227:) acilo-CoA sinlelasa miembro de la familia de cadena larga 4 isotorma 2 [Homosapiens]; (Miembro de la familia de cadena larga 228:) acilo-CoA sintetasA5 [Homo sapiens]: (229:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena largA5 isoforma a [Homosapiens]; (230:) acilo-CoA sintetasa familia de cadena larga miembro 5 isoforma b [Homosapiens]; (231:) acilo-CoA sintelasa miembro de la familia de cadena larga 6 isoforma a [Homosapiens); (232:) acilo-CoA sintetasa familia de cadena larga miembr06 isotorma b [Homosapiens]; (233:) acilo-CoA sintetasa fami lia de cadena larga miembr06 isoforma d [Homosapiens]; (234:) acilo-CoA sintetasa familia de cadena larga miembro 6 isoforma e [Homosapiens]: (235:) acilo-CoA sintetasa miembro de la fami lia de cadena media 3 [Homo sapiens]; sintetasa miembro de la familia de cadena corta (236:) acilo-CoA sintetasa 1 [Homo sapiens]; sintetasa miembro de la familia de cadena corta (237:) Acilo-CoA 2 [Homo sapiens]; (238:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta 2 isoforma 1 [Homosapiens]: (239:) acilo CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta 2 isoterma 2 [Homosapiens); (240:) acilo-CoA sintetasa proteína similar a [Homo sapiens]: (241 :) Acilo-CoA alcohol cera aciltransferasa 1 (cadena larga-alcohoIO-graso-aciltransferasa 1) (Diacilglicerol O-aciltransferasa 2-proteína 3) (aciltransferasa diacilo-glicerol 2); (242:) Acilo-CoA alcohol cera aciltransferasa 2 (cadena larga-alcohoIO-graso-aciltransferasa 2) (Cera sintasa) (HWS) (MultifuncionaIOaciltransferasa) (diacilglicerol O-acillransferasa 2 proteína 4) (candidato diacilglicerol O-aciltransferasa 4) (hDC4); (243:) acilo-coenzima A fami lia de deshidrogenasa, miembro 10 [Homo sapiens]: (244:) acilo-coenzima A familia dehidrogenasa, miembro 11 [Homo sapiens]; (245:) acilo-coenzima A familia de deshidrogenasa, miembro 8 [Hamo sapiens]; (246:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, C-2 a C-3 precursor de cadena corta [Hamo sapiens); (247:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, C-4 a-12 e de cadena lineal [Homosapiens]; (248:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, precursor de cadena larga [Homo sapiens]; (249:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, precursor cadena corta/ramificado [Homosapiens); (250:) acilo-coenzima A oxidasa 2, cadena [Homo sapiens) ramificada; (251 :) acilo-coenzima A oxidasa 3, pristanoílo [Homo sapiens]: (252:) acilo-coenzima A oxidasa isotorma a [Homo sapiens]: (253:) acilo-coenzima A oxidasa isotorma b [Homo sapiens]: (254:) acilo-coenzima A tioesterasa 8 (acilo-CoA tioesterasa 8) (Peroxisomal acilo coenzima A hidrolasa tioéster 1) (PTE-1) (peroxisomal de cadena larga de acílo-CoA tioesterasa 1) (acílo asociado al VIH-Nef-1 coA tioesterasa) (tioesterasa 11) (HTE) (hACTEIII) (hACTEIII) (PTE-2); (255:) acilo-malonilo enzima de condensaciórJ ¡Homo sapiens]; (256:) acilo-malonilo enzima de condensación 1 [Homo sapiens]: (257:) aciloxiacilo precursor hidrolasa [Homo sapiens]: (258 hidrolasa:) aciloxiacilo: (259:) ADAM 10 precursor (A desintegrina y el dominio metaloproteinasa 10) (mamíferos desintegrina-metaloproteasa) (Kuzbanian homólogo de proteína) (antígeno CdwI56c); (260:) ADAM 17 precursor (un dominio de desintegrina y metaloproteínasa 17) (TNF-a de la enzima convertidora) (TNF-a convertasa) (Snakevenom-proteasa) (antígeno Cd156b); (Dominio de metalopeptidasa 261:) ADAM 10 [Homo sapiens]:

(262:) AOAM dominio metalopeptidasa 12 isoforma 1 preproproteína [Homosapiens]; (263:) AOAM dominio metalopeptidasa 12 isotorma 2 preproproteina [Homosapiens]; (264:) AOAM dominio metalopeptidasa 17 preproproteína [Homo sapiensJ; (265:) ADAM dominio metalopeptidasa 19 isoforma 1 preproproteína [Homosapiens]; (266:) AOAM dominio metalopeptidasa 19 isoforma 2 preproproteína [Homosapiens]; (267:) AOAM dominio melalopeptidasa 33 isotorma alta preproproteína {Homosapiens]; (268:) AOAM dominio metalopeptidasa 33 isoforma beta preproproteina [Homosapiens]; (269 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 12 preproproteína [Homo sapiens]; (270 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 13 isoforma 1 preproproteina [Homo sapiens]; (271 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 13 isoforma 2 preproproteína [Homo sapiens]; (272 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 13 isoforma 3 preproproteína [Homo sapiens]; (273:) AOAM metalopeptidasa con trombospondina de tipo 1 motivo, 1preproproteína [Homo sapiens]; (274 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 2 isoforma a 1preproproteína [Homo sapiens]; (275 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 2 isotorma a 2 [Homo sapiens]; (276 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 3proproteína [Homo sapiens]; (277 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 4preproproteína {Homo sapiens]; (278 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 5preproproteína [Homo sapiens]; (279 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 8preproproteina [Homo sapiens]; (280:) AOAM10 [Homo sapiens]; (281:) AOAMTS-13 precursor (A desintegrina y metaloproteínasa con motivos de tromboespondina 13) (AOAMTS 13) (AOAM-TS13) (von Willebrandfactor proteasa de escisión) (escisión de vWF de proteasa) (vWF-CP); (282:) AOAMTS·14 precursor (A desintegrina y metaloproteinasa con motivos de tromboespondina 14) (AOAMTS 14) (AOAM-TSI4); (283:) AOAMTS-2 precursor (A desinlegrina y metaloproteínasa con motivos de tromboespondina 2) (AOAMTS 2) (AOAM-TS2) (procolágeno IflLAMINO enzima de procesamiento de propéptido) (procolágeno I N-proteínasa) (PC I-NP) (procolágeno N-endopeptidasa) (tPSFL); (284:) AOAMTS-3 precursor (A desintegrina y metaloproteínasa con motivos de tromboespondina 3) (ADAMTS 3) (ADAM-TS3) (procolágeno ilamino enzima de procesamiento de propéptido) (procolágeno 11 Nproleínasa) (PC tl-NP); (285:) adaptador-complejo relacionado con proteína 2, alfa 1 subunidad isotorma a 1 [Homosapiens]; (286:) adaptador-complejo relacionado con proteína 2, alfa 1 subunidad isoforma a 2 [Homosapiens]; (fosforribosiltransferasa 287:) adenina (APRT); (fosforribosiltransferasa 288:) adenina isoforma a a [Homo sapiens]; (289:) adenina fosforribosiltransferasa isotorma b [Horno sapiens]; (290 receptor:) adenosina A1 , (291 receptor:) adenosina A2a; (292 receptor:) adenosina A2b; (293 receptor:) adenosina A3; (294:) adenosina desaminasa [Homo sapiens]; (295:) variante adenosina desaminasa [Horno sapiens]; (296:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma a [Homo sapiens]; (297:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma b [Homo sapiens]; (298:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma c [Homo sapiens]; (299:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma d [Horno sapiens]; (Quinasa 300:) adenosina isoforma a [Homo sapiens]; (301 :) adenosina quinasa isoforma b [Horno sapiens]; (302:) adenosina monofosfato desaminasa 1 (isoforma a M) [Horno sapiens]; (303:) adenilato ciclasa (EC 4.6.1.1) humano (fragmento); (304:) adenilato ciclasa 2 [Horno sapiens]; (305:) adenilato ciclasa 3 [Horno sapiens]; (306:) adenilato ciclasa 5 {Horno sapiens]; (307:) adenilato ciclasa 6 isoforma a {Horno sapiens]; (308:) adenilato ciclasa 6 isoforma b (Horno sapiens]; (309:) adenilato ciclasa 7/Homo sapiens]; (310:) adenilato ciclasa 8 [Horno sapiens]; (311:) adenilato ciclasa 9 [Homo sapiens]; (312:) adenilato polipéptido 1 (pituitaria) receptor tipo ciclasa activación I del precursor {Horno sapiens]; (313:) adenilato ciclasa lipo 1 (adenilato ciclasa de tipo 1) (ATPpirotosfato-liasa 1) (Ca (2 +)fadenililciclasa activada por calmodulina); (314:) adenilato ciclasa de tipo 2 (adenilato ciclasa de tipo 11) (ATP-pirotosfato-liasa 2) (adenililo ciclasa 2); (315:) adenilato ciclasa tipo 3 (adenilato ciclasa de tipo 111) (adeniloateciclasa, tipo olfativo) (ATP pirofosfato-liasa 3) (adenililciclasa 3) (AC-III) (AC3); (316:) adenilato ciclasa tipo 4 (adenilato ciclasa de tipo IV) (ATPpirotosfato-liasa 4) (adenililo ciclasa 4); (317:) adenilato cictasa tipo 5 (adenilato ciclasa tipo V) (ATPpirofosfato-liasa 5) (adenililo ciclasa 5); (318:) adenilato ciclasa tipo 6 (adenilato ciclasa de tipo VI) (ATPpirotosfato-liasa 6) (Ca (2 +)-ciclasa de adenitilo inhibitable); (319:) adenilato ciclasa tipo 8 (adenilato ciclasa tipo VIII) (ATPpirofosfato-liasa 8) (Ca (2 +)fcalmodulina adenililciclasa activada); (320:) adenilato ciclasa tipo 9 (adenilato ciclasa lipo IX) (ATPpirofosfato-tiasa 9) (adenililo ciclasa 9); (321:) adenilato quinasa 1 {Homo sapiens]; (322:) adenilato quinasa 2 isoforma a [Horno sapiens]; (323:) adenilato quinasa 2 isoforma b {Horno sapiens]; (324:) adenilato quinasa isoenzima 1 (transfosforilasa ATP-AMP) (AK1) (mioquinasa); (325:) adenilato quinasa isoenzima 2, mitocondrial (ATP-AMPtransfosforilasa); (326:) Adeniloato isoenzima quinasa 5 (transfosforilasa ATP-AMP); (327:) adenilato quinasa isoenzima 6 (transfosforilasa ATP-AMP 6); (328:) liasa adenilosuccinato (Adenilosuccinasa) (ASL) (ASASE); (329:) liasa adenilosuccinato {Homo sapiens]; (330:) sintasa adenilosuccinato {Horno sapiens]; (331:) adhesión regulación molécula 1 precursor {Horno sapiens]; (332:) precursor adiponectina [Horno sapiens]; (333:) proteína del receptor de adiponectina 1 (progestágeno y AdipoQ miembro famil ia de receptor 1); (334:) adiponeclina proteína del receptor 2 (progestágeno y AdipoQ receptor familia miembro 11); (335:) ~adiponutrina (iPlA2-epsilon) (independiente de calcio fosfolipasaA2-epsilon) (Patatina-como fostolipasa contiene el dominio de proteína3) [Incluye:) triacilglicerol lipasa; AcilglicerolQacíltransferasal.~; (336:) ADP-ribosílo ciclasa 1 (hídrolasa 1) (cADPrtlídrolasa 1) (antígeno díferenciacíón Cd38) (T10) (células de leucemia de linfocitos limfoblásticas agudas ADP-ribosa cíclica de antígenos Cd38); (Hidrolasa 337:) AOP-ribosilarginina [Horno sapiens]; (338:) proteína de unión de factor de AOP-ribosilación 2 [Horno sapiens]; (339:) AOP-ribosiltransferasa 5 precursor (Homo sapiens]; (340:) proteína de glándula adrenal AD--004 [Homo sapiens]; (341:) adrenocorticotropa receptor de la hormona (receptor ACTH) (ACTH-R) (melanocortina receptor 2) (MC2-R) (receptor de adrenocorticotropina); (342:) receptor de adrenomedulina (AM-R); (343:) producto final de glicosilación avanzada específica de isotorma a receptor 1 precursor {Horno sapiens]; (344:) 5

65 producto final de glicosilación avanzada específica de receptor de isofOfma 2precursor ¡Homo sapiens]; (345:) Agrecanasa 1 {Homo sapiens]; (346:) proteína AHCYL1 ¡Homo sapiens]; (Formiltransferasa 347:) AICARlIMP ciclohidrolasa enzima bifuncional; (348:) AK001663 proteína hipotética {Homo sapiens]; (Proteína de anclaje 349:) A-quinasa 10 precursor ¡Homo sapiens); (Proteína de anclaje 350:) A-quinasa 5 (A-quinasa proteína de anclaje 79 kOa) (AKAP79) (AMPc dependiente de la proteína quinasa de la subunidad reguladora 11 proteína de unión de alta afinidad) (H21); (351 :) Proteína de anclaje A-quinasa 7 isoforma alfa {Homo sapiens]; (352:) Proteína de anclaje A-quinasa 7 isoforma beta ¡Homo sapiens); (353:) proteína de anclaje A-quinasa 7 isoforma gamma ¡Homo sapiens]; (354:) Proteína de anclaje A-quinasa 8 ¡Homo sapiens]; (355:) alan ilo-ARNt sintetasa ¡Homo sapiens); (356:) precursor albúmina ¡Homo sapiens); (357:) Alcohol deshidrogenasa {NAOP +] (aldehído reductasa) (familia Aldo-cetorreductasa 1 miembro A1); (358:) Alcohol deshidrogenasa 18 (Alcohol subunidad beta deshidrogenasa); (359:) alcohol deshidrogenasa 18 (clase 1), polipéptido beta [Homosapiens]; (360:) Alcohol deshidrogenasa 4 (alcohol deshidrogenasa clase 11 cadena pi); (361:) Alcohol deshidrogenasa clase 4 cadena mufsigma (Alcohol dehidrogenasa clase cadena IV mufsigma) (retinol deshidrogenasa) (alcohol deshidrogenasa gástrica); (362:) alcohol subunidad pi deshidrogenasa; (363:) alcohol deshidrogenasa, que contiene hierro, isoforma 1A1 {Homo sapiens]; (364:) alcohol deshidrogenasa, que contiene hierro, isoforma 1A2 {Homo sapiens]; (365:) ~alcohol de sulfotransferasa; hidroxisteroide sulfotransferasa ¡Homosapiens).~; (366:) aldehído deshidrogenasa (NAO +) ¡Homo sapiens]; (367:) aldehído deshidrogenasa 1 (EC 1_2_1_3); (368:) aldehido familia deshidrogenasa 1, miembro de L 1 ¡Homo sapiens]; (369:) aldehído deshidrogenasa 1A1 [Homo sapiens]; (370:) aldehído deshidrogenasa 1A2 isoforma 1 ]Homo sapiens]; (371:) aldehído deshidrogenasa 1A2 isoforma 2¡Homo sapiens]; (372:) aldehído deshidrogenasa 1A2 isoforma 3 {Homo sapiens]; (373:) aldehído deshidrogenasa 1A3 (aldehído deshidrogenasa 6) (Retinaldehído dehidrogenasa 3) (RALDH-3); (374:) aldehído deshidrogenasa 181 precursor ¡Homo sapiens]; (375:) aldehído deshidrogenasa 2 (EC 1.2.1.3); (376:) aldehído familia de deshidrogenasa 3, el miembro A1 ¡Homo sapiens]; (377:) aldehido dehidrogenasa 4A1 precursor ¡Homo sapiens]; (378:) aldehído deshidrogenasa 5A1 precursor, isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (379:) aldehído deshidrogenasa 5A1 precursor, isoforma 2 (Homo sapiens); (380:) aldehído deshidrogenasa 6A1 precursor ¡Homo sapiens]; (381:) aldehído deshidrogenasa 8A1 isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (382:) aldehído dehidrogenasa 8A1 isoforma 2 ¡Homo sapiens]; (383:) aldehído deshidrogenasa 9A1 {Homo sapiens]; (384:) aldehído deshidrogenasa, NAOP dimérica de preferencia (clase ALDH3) (ALDHIII); (385:) aldehído deshidrogenasa, precursor mitocondrial (clase ALOH2) (ALOH1) (ALOH-E2); (386:) aldehído reductasa; (387:) Aldo-ceto reductasa fam ilia 1 miembro de C3 (trans-1 ,2-dihidrobenceno-1,2-diol deshidrogenasa) (3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2) (3-alfa-HSD tipo 2) (3-alfa-HSD tipo 11, cerebro) (prostaglandina F sintasa) (PGFS) (Estradiol 17-beta-dehidrogenasa) (17-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 5) (1 7-beta-HSO 5) (cJordecona reductasa homólogo HAKRb) (HA1753) (dihidrodiol deshidrogenasa tipo 1) (dihidrodiol deshidrogenasa 3) (003) (OD3); (388:) aldo--ceto reductasa familia 1, miembro de A1 {Homo sapiens]; (389:) aldo--ceto reductasa fami lia 1, miembro de 81 ¡Homo sapiens]; (390:) aldo-ceto reductasa familia 1, miembro de C1 ¡Homo sapiens]; (391:) aldo-ceto reductasa familia 1, miembro de C2¡Homo sapiens]; (392:) aldo-ceto reduclasa familia 1, miembro de C3 ¡Homo sapiens]; (393:) aldo--ceto reductasa fami lia 1, miembro de C4 {Homo sapiens]; (394:) aldo-ceto reductasa familia 1, miembro de 01 [Homo sapiens]; (395:) aldolasa A [Homo sapiens]; (396:) aldolasa 8 [Homo sapiens]; (397:) aldosa reductasa (AR) (aldehído reductasa); (398:) aldosa reductasa (EC1.1.1.21) mutante coo Cys 298 Sustituido Por Ser (C298s) complejo con NAOPH; (399:) aldosa reductasa (EC1.1.1.21) mutante con Tyr 48 sustituido por His (Y48h) acomplejado con NAOP + y citrato; (400:) ALK precursor de quinasa de tirosina de receptor (cinasa del linfoma anaplásico) (antígeno Cd246); (401 :) alcalina ceramidasa 1 (Alcalina Cdasa-1) (AlkCOasa 1) (acilesfingosina desacilasa 3) (N-acilesfingosina amidohidrolasa 3); (402:) fosfatasa alca lina, tipo precursor placentario (PLAP-1) (Reganisozima); (403:) fosfatasa alcalina, precursor de isoenzima de tejido específico (AP-TNAP) (isoenzima de hígado/hueso/riñón) (TNSALP); (404:) fitoceramidasa de alcalina (ApHC) (ceramidasa de alcalina) (dihidroceramidasa de alcalina S889); (405:) fitoceramidasa de alca lina {Homo sapiens]; (406:) alquildihidroxiacetone precursor de fosfato sintasa [Homo sapiens]; (407:) Alquildihidroxiacetonafosfato sintasa, precursor peroxisomal (alquilo-OHAP sintasa) (Alquilglicerona-fosfato sintasa) (proteína asociada coo el envejecimiento 5); (408:) alfa (1 ,2) fucosiltransferasa {Homo sapiens]; (409:) alfa 1 colágeno tipo I preproproteína [Horno sapiens]; (410:) alfa 1 típo 11 isoforma a colágeno 1 precursor [Homo sapiens]; (411:) alfa 1 tipo II isoforma a colágeno 2 precursor {Homo sapiens]; (412:) alfa 1,2-manosidasa [Homo sapiens]; (413:) alfa 1,4-galactosilo transferasa ]Homo sapiens]; (414:) alfa 2,3 sialilo transferasa 111 isoforma A7 [Homo sapiens]; (415:) alfa 2,3 sialiltransferasa 111 isoforma A8 [Homo sapiens]; (416:) alfa 2,3 sialilo transferasa de tipo 111 02 + 26 [Homo sapiens]; (417:) alfa galactosidasa A; (418:) isoforma alfa de la subunidad reguladora A, proteína fosfatasa 2 {Homosapiens]; (419:) isoforma alfa de 855 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2 {Horno sapiens]; (420:) alfa manosidasa 11; (421:) crecimiento alfa derivado de plaquetas precursor del receptor del factor (POGF-R-alfa) (antígeno Cd140a); (422:) pha al-(1,2) fucosiltransferasa [Homo sapiens]; (423:) alfa-(1,3}-fucosiltransferasa (galactósido 3--L-fucosiltransferasa) (fucosiltransferasa 6) (FUCT-VI); (424:) alfa/beta dominio hidrolasa que cootiene proteína 1 [Homo sapiens]; (425:) alfa-1 antitripsina [Homo sapiens]; (426:) alfa-1 antitripsina variante {Homo sapiens]; (427:) alla-1,3 (6)-mannosilglycoproteínabeta-1,5-N-acetilo-glucosaminilotransferasa {Homo sapiens]; (428:) alfa-1,4-N-acetilglucosaminiltransferasa (Alfa4GnT); (429:) alfa1A receptor adrenérgico (Alfa 1Aadrenoceptor) (alla1 A-adrenoreceptor) (receptor adrenérgico alfa-1 C) (Alfa receptor adrenérgico 1 c); (430:) Alfa-1-antiquimotripsina precursor (ACT) {Contiene: Alfa-1-antiquimotripsina His-Pro]; (431:) receptor adrenérgico alfa18 (Alfa 1 8-adrenoceptor) (Alfa1 8-adrenérgico); (432:) Alfa1 O receptor adrenérgico (Alfa 1 O-adrenoceptor) (Alfa1 O-adrenoreceptor) (Alfa-1A receptor adrenérgico) (Alfa-1a receptor adrenérgico); (433:) Alfa-2A receptor adrenérgico (A1fa-2A adrenoceptor) (Alfa-2A adrenoreceptor) (Alfa-2AAR) (Alfa-2 adrenérgico subtipo C10

receptor); (434:) receptor adrenérgico alfa-28 (Alfa-28 adrenoceptor) (Alfa-28 adrenoreceptor) (Alfa-2 adrenérgico subtipo de receptor C2); (435:) receptor adrenérgico alfa-2C (Alfa-2C adrenoceptor) (Alfa-2C adrenoreceptor) (Alfa-2 adrenérgico subtipo de receptor C4); (436:) alfa-2-macroglobulina precursor (Alfa-2-M); (437 precursor:) alfa-2-macroglobulina [Homo sapiens]; (438 inhibidor:) alfa-2-plasmina [Homo sapiens]; (439:) alfa2-subunidad de la ciclasa de guanililo soluble [Homo sapiens]; (440:) alfa-aminoadipato semialdehído sintasa [Homo sapiens]; (441:) "semialdehido sintasa Alfa-aminoadipico, precursor mitocondrial (LKRlSDH) [Incluye:) lisina reductasa cetoglutarato (LOR) (LKR); sacaropina deshidrogenasa (SDH)]."; (442:) Alfa-enolasa (2-fosfatasa pho-D-glicerato hidro-liasa) (Non-neuralenolasa) (NNE) (enolasa 1) (fosfopiruvato hidratasa) (proteína de unión C-micpromotor) (MBP 1) (MP8-1) (proteína de unión a plasminógeno); (443:) alfa-galactosidasa A ¡Homo sapiens]; (444:) alfa-galactosidasa A precursor (EC 3.2.1.22); (445:) alfa-galactosidasa A precursor (Melibiase) (Alfa-D-galactosidegalactohidrolasa) (Alfa-D-galactosidasa A) (agalsidasa alfa); (446:) alfa-galactosidasa; (447:) alfa-ceto precursor ácido deshidrogenasa; (448:) "complejo de deshidrogenasa alfa-cetoglutarato dihidrolipoílosucciniltransferasa; componente KGDHC E2k {Homo sapiens]. "; (449:) alfa-KG-E2 [Homo sapiens]; (450:) alfa lactalbúmina precursor (Lactosa sintasa proteina B); (451 :) alfa-L-iduronidasa precursor {Homo sapiens]; (452:) Alfa-L-iduronidasa precursor; (453:) alfa-metilacilo-CoA racemasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (454:) alfametilacilo-CoA racemasa isoforma 2 {Hamo sapiens]; (455:) alfa-N-acetilgalactosaminidasa precursor [Homo sapiens]; (456 :) alfa-N-acetilglucosaminidasa precursor {Homo sapiens]; (457:) alfa-N-acetilglucosaminidasa; (458:) Alfa-N-acetilneuraminide alfa-2,8-sialiltransferasa (GangliosideGD3 sintasa) (gangliósido GT3 sintasa) (8A alfa-2,8-sialiltransferasa) (ST8Sia 1); (459:) alfa-sinucleína isoforma NACP112 [Homo sapiens); (460:) alfasinucleína isoforma NACP140 [Homo sapiens]; (461:) proteína de unión a amilorida {Homo sapiens]; (462:) proteina de unión a amilorida 1 (amina oxidasa (que contiene cobre» (Homo sapiens]; (463:) proteina de unión a amilorida 1 precursor [Homo sapiens); (464:) proteína de unión a amilorida 1 (ami na oxidasa (que contiene cobre» [Homo sapiens]; (465:) proteina de unión a am ilorida; (466:) oxidasa de amina sensible a amilorida [que contiene cobre] precursor (diamina oxidasa) (DAO) (proteina de unión a am ilorida) (ABP) (histaminasa) (oxidasa de amina de riñón) (KAO); (467:) oxidasa de amina (que contiene flavina) dominio 2 isoforma b [Homosapiens]; (468:) oxidasa de amina (que contiene "avina) {Homo sapiens]; (469:) oxidasa de amina {que contiene flavina] A (oxidasa de monoamino tipo A) (MAO-A); (470:) o:xidasa de amina, que contiene cobre 2 (retina específica) (Homosapiens]; (471 :) oxidasa de amina, que contiene cobre 2 isoforma a [Homo sapiens]; (472:) oxidasa de ami na, cobre que contiene 2 isoforma b [Homo sapiens); (473 :) oxidasa de amina, cobre que contiene 3 (proteína de adhesión vascular 1) {Hamo sapiens]; (474:) oxidasa de amina, que contiene cobre 3 precursor {Homo sapiens]; (475:) aminoácido N-acetiltransferasa (EC 2.3.1.1)-humana; (476:) aminoacilasa 1 ¡Homo sapiens]; (477:) aminoadipato-semi-aldehído deshidrogenasa-fosfopantetheinilotransferasa [Homo sapiens]; (478:) aminoadipato-semialdehído sintasa [Homo sapiens]; (479:) aminocarboximuconate descarboxilasa semialdehido [Homo sapiens]; (480:) aminolvulinato delta, sintasa 1 [Homo sapiens]; (481:) aminolvulinato, delta, sintasa 1 [Homo sapiens]; (482:) aminolvulinato, delta, sintasa 1 [Homo sapiens]; (483:) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isoforma a [Hamo sapiens]; (484 :) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isofOfma b [Hamo sapiens]; (485:) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isoforma c {Homo sapiens]; (486:) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isoforma d [Homo sapiens]; (487:) aminometiltransferasa (glicina escisión proteina del sistema T) [Homosapiens]; (488:) aminopeptidasa N (hAPN) (aminopeptidasa de alanilo) (microsomalaminopeptidasa) (aminopeptidasa M) (gp150) (glicoproteína de membrana plasma mieloide Cd13) (antigeno Cd13); (489:) aminopeptidasa O (AP-O); (490:) aminopeptidasa puromicina sensible {Homo sapiens]; (491:) AMP desaminasa 3 (AMP desaminasa isoforma E) (eritrocitos de deaminasa AMP); (492:) subunidad catalítica de quinasa de proteína activada por AMP alfa 2 [Homosapiens]; (493:) subunidad no catalítica de quinasa de proteína activada pOf AMP beta 1 {Homosapiens]; (494:) subunidad no catalítica de quinasa de proteína activada por AMP beta 2 {Homosapiens]; (495:) AMPK gamma2 subunidad isoforma a [Homosapiens]; (496:) AMPK gamma2 subunidad isoforma b (Homosapiens); (497:) AMPK gamma2 subunidad isoforma c {Hamo sapiens]; (498:) quinasa de proteína activada por AMP, gamma-l subunidad no catalítica isoforma 1 [Homo sapiens]; (499:) quinasa de proteina activada por AMP, subunidad no catalítica gamma-1 isoforma 2 [Hamo sapiens]; (500:) quinasa de proteína activada por AMP, subunidad no catalitica gamma-3 {Homosapiens]; (501:) enzima de unión a AMP, 33217 [Homo sapiens]; (502:) preproproteína de anfirregu lina {Homo sapiens]; (503:) "amilasa, 1A alfa; precursor salival [Homo sapiens]"; (504:) amilo-l , 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa (enzima de ramificación de glic6geno, enfermedad de almacenamiento de glicógeno de tipo 111) [Homosapiens); (505:) amilo-1, 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa isoforma 1 [Homosapiens]; (506:) amiI0-1 , 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa isoforma 2 [Homosapiens]; (507:) amilo-l, 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa isoforma 3 [Homosapiens]; (508:) "A4 precursor proteina beta amiloide (APP) (ABPP) (proteína de amiloide de enfermedad Alzheimer) (péptido amiloide vascular cerebral) (CVAP) (proteasa nexina-II) (PN-II) (APPI) (PreM) [Contiene :) APP-alfa soluble (S-APP-alfa); APP-beta soluble (S-APP-beta); C99; proteina beta-amiloide 42 (Beta-APP42); proteína beta-amiloide 40 (beta-APP40); C83; P3 (42); P3 (40); Gamma-CTF (59) (Gamma-secretasa C-término fragmento 59) (am iloide intracelular dominio 59) (AIO (59»; Gamma-CTF (57) (Gamma fragmento secretasa C-término 57) (amiloide dominio intracelulaR57) (AIO (57»; Gamma-CTF (50) (Gamma-secretasa C-término fragmento 50) (amiloide dominio intracelular 50) (AID (50»; C31]. ";(509:) amiloide precursor de la proteína beta M , isoforma a {Homo sapiens); (510:) amiloide beta precursor de la proteína A4, isoforma b [Homo sapiens]; (511:) amiloide beta proteina A4 precursor, isoforma c [Homo sapiens]; (512:) am iloide proteina precursora beta proteína de unión 1 [Homo sapiens]; (513:) amiloide proteína precursOfa de beta-proteína de unión 1 isoforma a [Homosapiens]; (514:) amiloide proteína precursora beta-proteína de unión 1 isoforma b [Homosapiens]; (515:) proteína de unión precursora amiloide de proteína beta 1 isoforma e [Homo sapiens]; (516:) proteina de unión precursora amiloide proteina-l (APP-Bl ) [Homosapiens]; (517:) am iloide proteína de unión a proteína precursora 1, (518: ) Promotor de anafase subunidad complejo 1 [Homo sapiens): (519:) promotor de la anafase subunidad complejo 10 [Homo sapiens): (520:) promotor de la anafase subunidad complejo 11 (APC11) (subunidad de ciclosoma 11) (hepatocelular proteína de dedo de RING carcinoma asociada); (521:) subunidad de complejo promotora de anafase 2 [Horno sapiens]; (522:) subunidad de complejo promotora de anafase 4 [Horno sapiens]: (523:) subunidad de complejo promotora de anafase 5 [Horno sapiens]: (524:) subunidad de complejo promotora de anafase 7 [Horno sapiens]: (525:) receptor de andrógenos (receptor dihidrotestosterona); (526:) receptor de andrógeno isoforma a 1 [Horno sapiens]: (527:) receptor de andrógenos isoforma a 2 [Homo sapiens]: (528:) deshidrogenasalreductasa de cadena corta regulada por andrógenos 1 [Homosapiens]; (529:) Precursor de angiogenina (ribonucleasa 5) (RNasa 5): (530:) angiopoyetina~1 precursor del receptor (receptor de quinasa de proteína de tirosina TIE-2) (hTIE2) (receptor de quinasa de proteína de tirosina TEK) (p140 TE K) (quinasa de células endoteliales internas Tunica) (antígeno Cd202b); (531:) enzima convertidora de angiotensina (EC 3.4.15.1); (532:) enzima convertidora de angiotensina 2 ¡Homo sapiens]; (533:) angiotensina precursora de la enzima convertidora (CE

3.4.15.1): (534:) proteína enzimática convertidora de angiotensina [Homo sapiens]; (535:) enzima convertidora de angiotensina I (peplidilo-dipeptidasa A) 1 [Homosapiens]; (536:) enzima convertidora de angiotensina I (peptidilodipeptidasa A) 2 [Homosapiens); (537:) enzima convertidora de angiotensina I [Homo sapiens]; (538:) enzima convertidora de angiotensina I precursor 2 [Homo sapiens]: (539:) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 1 precursor (Homo sapiens]; (540:) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 1 precursor variante [Homosapiens]; (541 :) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 2 precursor [Horno sapiens]; (542:) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 3 precursor (Homo sapiens): (543:) "enzima convertidora de angiotensina I precursor: dipeptidilcarboxipeptidasa 1 [Homo sapiens]."; (544:) "enzima convertidora de angiotensina I precursor; dipeptidilcarboxipeptidasa 1, quininasa 11 [Homo sapiens]'-; (545:) enzima convertidora de angiotensina I [Horno sapiens): (546:) enzima convertidora de angiotensina I precursor (EC 3.4.15.1); (547:) receptor de angiotensina 11 de tipo 1 (clon HATR1GH) -humano (fragmento): (548 :) receptor de la angiotensina 11, tipo 1 {Homo sapiens]; (549:) receptor de la angiotensina 11, tipo 2 (Horno sapiens]; (550:) enzima convertidora de angiotensina [Homo sapiens]: (551:) enzima convertidora de angiotensina 2 [Homo sapiens]: (552:) enzima convertidora de la angiotensina 2 precursor (carboxipeptidasa relacionada con ACE) (enzima convertidora de la angiotensina homóloga) (ACEH ); (553:) enzima convertidora de angiotensina, precursor de isoforma somático (dipeptidilo carboxipeptidasa 1) (cininasa 11) (antígeno Cd143) [Contiene:) enzima convertidora de angiotensina, isoforma somática, forma soluble); (554:) enzima convertidora de angiotensina, precursor de isoforma específico a testículo (ACE-T) (dipeptidilo carboxipeptidasa 1) (cininasa 11) ¡Contiene: enzima convertidora de angiotensina, isoforma especifica a testículo, forma soluble]: (555:) "precursor angiotensinágeno {Contiene:) angiotensina.1 (angiotensina 1) (Ang 1); angiotensina -2 (angiotensina 11) (Ang 11): angiotensina-3 (angiotensina 111) (Ang 111) (Des Asp {1] angiotensina 11)]"; (556:) preproproteína angiotensinágena {Homo sapiens]: (557:) anexina A4 (anexina IV) (Iipocortina IV) (endonexina 1) (Cromobindina-4) (Proteína 11) (P32.5) (proteína anticoagulante placentaria 11) (PAP-II) (PP4-X) (calcimedina 35--beta) (proteína de unión a carbohidratos P33fP41) (P33f41 ); (558:) anexina A5 (anexina V) (Iipocortina V) (endonexina 11) (Calfobindina) (C8P-I) (Proteína antícoagulante placentaria 1) (PAP-I) (PP4) (inhibidor de Tromboplastína) (anticoagulante vascular alfa) (VAC-alfa) (ancorina CII); (559:) resistencia asociada a antraciclina ARX (Homo sapiens); (560:) Receptor de la toxina de ántrax 1 precursor (marcador endotelial tumoral 8): (561:) receptor de la toxina ántrax 2 precursor (gen de morfogénesis capilar 2 proteina) (CMG-2): (562 :) hormona anti-muelleriana tipo 2 precursor de receptor (Hormona anti-muelleriana receptor de tipo 11) (tipo AMH receptor 11) (MIS tipo 11 receptor) (MISRII) (MRII): (563:) enzima antioxidante AOE37-2 [Homo sapiens): (564:) enzima antioxidante B166 (Homo sapiens): (quinasa de proteína 1 (quinasa de adaptador asociado 1) 565:) AP2-asociado; (566:) APC1 Promoción de complejos anafase subunidad 11 isoforma 1 [Homosapiens); (567:) anafase APC11 complejo promotor de subunidad 11 isoforma 2 [Homosapiens]: (568:) receptor de apelina (G-receptor acoplado a proteína APJ) (receptor de angiotensina 1) (HG11 ); (569:) APEX nucleasa (enzima de reparación de ADN multifuncional) [Homo sapiens]: (570:) APEX nucleasa (enzima de reparación de ADN multifuncional) 1 [Homo sapiens]: (571:) APG10 autofagia 10 [Horno sapiens]; (572:) APG12 autofagia 12 [Homo sapiens]: (573:) Apg3p [Homo sapiens]; (574:) APG4 autofagia 4 homólogo B isoforma a [Horno sapiens): (575:) APG4 autofagia 4 homólogo 8 isoforma b [Homo sapiens): (576:) APG5 autofagia 5 [Horno sapiens]; (577 :) APG7 autofagia 7 [Homo sapiens]; (578:) ApobEC1 factor de complementación (proteína ApobEC1-estimulante); (579:) ApobEC-1 complementación factor de isoforma 1 [Homo sapiens]; (580:) ApobEC1 complementación factor de isoforma 2 (Homo sapiens); (581:) ApobEC-1 complementación factor de isoforma 3 [Horno sapiens]: (582:) ApobEC-1 proteína estimulante [Homo sapiens): (583:) apolipoproteína A-1 precursor (Apo-AI) (ApoA-I) [contiene: apo1ipoproteína Al (1~242)]; (584:) apolipoproteína A-II preproproteína [Homo sapiens]; (585:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm [Horno sapiens]; (586:) apolipoproteína enzima de edición del ARNm 8 catalítica polipéptido 3G [Horno sapiens): (587 :) apolipoproteína de ARNm B complejo de enzima de edición 1 [Homo sapiens]; (588:) apolipoproteína 8 complejo de enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 1: (589:) apolipoproteina B, enzima de edición del ARNm polipéptido catalítico 2 [Homo sapiens]: (590:) apolípoproteína B, enzima de edición del ARNm polípéptido catalítico 2 variante [Homo sapiens]: (591:) apolipoproteína B ARNm, enzima de edición polipéptido catalítico 3A [Homo sapiens]; (592:) apolipoproteína 8, enzima de edición del ARNm polipéptido catalítico 38 [Homo sapiens): (593 :) apolipoproteina B enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3C [Homo sapiens]; (594:) apolipoproteina 8 ARNm de la enzima de edición, polipéptido catalítico 3C variante (Homo sapiens]; (595:) apolipoproteína B enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3D [Homo sapiens); (596 :) apolipoproteína B enzima de edición ARNm, polipéptido catalítico 3F {Homo sapiens]: (597:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido

65 catalítico 3F isoforma a [Homo sapiens]; (598:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3F isoforma b [Homo sapiens]; (599:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3G {Homo sapiens]; (600:) apolipoproteína B enzima de edición ARNm, polipéptido catalítico 3H (Homo sapiens]; (601:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 4 (putativo) [Homo sapiens]: (602:) apolipoproteína 8 precursor [Homo sapiens]: (603:) apolipoproteína C-II precursor [Homo sapiens]: (604:) apolipoproteina O precursor [Homo sapiens]: (605:) apolipoproteina E precursor [Homo sapiens): (606:) caspasa apoptótica Mch5-beta ¡Homo sapiens]; (607:) apoptótica cisteína proteasa Mch5 isoforma alfa; (608:) apoptótica cisteína proteasa PromcH4; (609:) aprataxina isoforma a {Hamo sapiens]; (610:) aprataxina isoforma b [Homo sapiens]; (611 :) aprataxina isoforma c [Homo sapiens]; (612:) aprataxina isoforma d [Homo sapiens]: (613:) endonucleasa apurínicalapirimidínica: (614:) acuaporina 12A {Homo sapiens]: (615:) araquidonato 12-lipoxigenasa [Homo sapiens]: (616:) araquidonato 15-lipoxigenasa (Homo sapiens]; (617:) araquidonato 5-lipooxigenasa [Homo sapiens]; (618:) araquidonato proteína de activación de 5-lipooxigenasa [Homo sapiens]: (619:) Arqueaemelzincina-l (proteína arqueobacteriana de metaloproteinasa 1): (620:) Arqueaemetzincina-2 (proteína de tipo metaloproteinasa arqueobacteriana 2): (621:) arginasa, tipo I [Homo sapiensJ; (622:) arginina descarboxilasa (ARGDC) (ADC) (proteína ornitina descarboxilasa) (ODC-paralogue) (OOC-p); (623:) arginina descarboxilasa [Homo sapiens]; (624:) arginina metiltransferasa 6 ]Homo sapiens]; (625:) argininosuccinato liasa isoforma 1 [Homo sapiens]: (626:) argininosuccinato liasa isoforma 2 [Homo sapiens]: (627:) argininosuccinato liasa isoforma 3 {Homo sapiens]: (628:) arginilo aminopeptidasa (aminopeptidasa 8) ]Homo sapiens); (629:) arginilotransferasa 1 isoforma Al [Homo sapiens]; (630:) arginilotransferasa 1 isoforma 2 [Horno sapiens]: (Proteína 631 :) homólogo Ariadne, enzima de conjugación de ubiquitina E2 vinculante, 1 (Drosophila) [Homo sapiens]: (632:) enzima de conjugación de ariadne ubiquitina E2 proteína a unión homólogo 1 {Horno sapiens]; (633:) citocromo de aromatasa P-450; (634:) decarboxilasa aromática ]Homo sapiens]; (635:) Oescarboxilasa L-amillO-ácido aromático (AADC) (DOPA descarboxilasa) (DOC); (636:) arsenito metiltransferasa (S-adenosilo-L-metionina: arsénico (111) metiltransferasa) (metiltransferasa de metiloarsonita); (637:) Arilo precursor del receptor de hidrocarburos (receptor Ah) (AhR); (638:) arilacetamida de desacetilasa (AADAC): (639:) arilalquilamina N-acetiltransferasa [Homo sapiens]: (640:) arilamida acetilasa 2 [Horno sapiens]; (641:) arilamina N-acetiltransferasa 1 (arilamida acetilasa 1) (a rila mina monomórfica Nacetiltransferasa) (MNAT) (N-acetiltransferasa tipo 1) (NAT-l ); (642:) ~Arilsulfatasa A precursor (ASA) (cerebrósido-sulfatasa) [contiene: arilsulfatasa A componente B: Arilsulfatasa A componente C]"; (643:) arilsulfatasa A precursor {Homo sapiens]; (644:) arilsulfatasa 8 isoforma 1 precursor {Homo sapiens]; (645:) arilsulfatasa B isoforma 2 precursor [Homo sapiens]: (646:) arilsulfatasa B precursor (ASB) (Nacetilgalactosamina-4-sulfatasa) (G4S); (647:) arilsulfatasa E precursor (ASE): (648:) arilsulfatasa F precursor (ASF): (649:) asialoglicoproteina receptor 1 (ASGPR 1) (ASGPR 1) (hepática lectina Hl): (650:) asialoglicoproteína receptor 2 (ASGPR 2) (ASGPR 2) (Iectina hepática H2); (651:) glicosilación ligada a asparagina 12 [Hamo sapiens); (652:) aspartato aminotransferasa 1 [Hamo sapiens]; (653:) aspartato aminotransferasa 2 precursor [Homo sapiens]; (654:) aspartoacilasa [Homo sapiens]; (655:) aspartilglucosaminidasa precursor [Homo sapiens]: (656:) sintetasa aspartilo-ARNt [Homo sapiens]; (657:) astacina precursor metaloendopeptidasa (astacina oocito) (Ovastacina): (658:) ataxina 3 isoforma 1 [Homo sapiens]; (659:) ataxina 3 isoforma 2 [Homo sapiens); (660:) ataxina 3 isoforma 3 [Homo sapiens]; (661:) Ataxina3 (proteina de la enfermedad de Machado-Joseph 1) (ataxia espinocerebelar tipo 3 proteina): (662:) ATP citrato liasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (663:) ATP citrato liasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (664:) ATP succinilo específico CoA sintetasa subunidad beta precursor [Homosapiens]: (665:) ATP sulfurilasalAPS quinasa [Homo sapiens]; (666:) ATP sulfurilasalAPS quinasa isoforma SK2 [Homo sapiens]; (667:) ATP sintasa mitocondrial Fl isoforma 1 complejo de factor de montaje 1 precursor ¡Homo sapiens]; (668:) ATP factor de montaje sintasa mitocondrial Fl complejo 1 isoforma 2 precursor (Hamo sapiens]: (669:) ATP sintasa complejo Fl mitocondrial factor de montaje 2 [Homosapiens]: (670:) ATPasa, Ca ++ transporte, músculo cardíaco, contracción lenta 2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (671:) ATPasa, Ca ++ transporte, músculo cardíaco, de contracción lenta 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (672:) ATPasa, transporte de Ca ++, de contracción rápida 1 isoforma a {Homo sapiens]; (673:) ATPasa, transporte de Ca ++, de contracción rápida 1 isoforma b [Homo sapiens]; (674:) ATPasa, transporte de Cu ++, polipéptido alfa (Homo sapiens]: (675:) ATPasa, transporte de Cu ++, polipéptido beta isoforma a [Homosapiens]: (676:) ATPasa, transporte de Cu ++, beta polipéptido isoforma b [Homosapiens]: (677:) ATPasa, transportador de H+, 14 kD lisosomal, V1 subunidad F [Homosapiens]; (678:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 21kDa, VD subunidad b isoforma 1 [Homo sapiens]; (679:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 21kDa, VO subunidad b isoforma 2 [Homo sapiens]; (680:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal de 42 kOa, V1 subunidad Cl isoforma a [Homo sapiens]: (681:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal de 42 kOa, V1 subunidad Cl isoforma b [Homo sapiens]: (682:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 50157 kDa, Vl subunidad H [Homosapiens]: (683:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 50157 kDa, Vl subunidad H isoforma 1 [Homo sapiens]: (684:) ATPasa, H + transporte, lisosomal 50157 kDa, Vl subunidad H isoforma 2 [Homo sapiens]: (685:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 56158 kDa, Vl subunidad 81 [Homosapiens]: (686:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 70 kD, V1 subunidad a, isoforma 1 [Homo sapiens]; (687:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 9kDa, VD subunidad El [Homosapiens]: (688:) ATPasa, transportador de H+, proteina accesoria lisosomal l precursor [Homo sapiens]; (689:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal VD subunidad a isoforma 1 [Homosapiens]: (690:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal VD subunidad a4 [Homo sapiens]: (691 :) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, VD subunidad c (Homo sapiens): (692:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, VD subunidad d1 [Homo sapiens]: (693:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, Vl subunidad G2 isoforma a [Homosapiens]: (694:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, V1 subunidad G2 isoforma b [Homosapiens); (695:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, V1 subunidad G3 isotorma a [Homosapiens); (696:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, VI subunidad G3 isotorma b [Homosapiens); (697:) ATPasa, H +JK + intercambio, polipéptido alfa (Homo sapiens]; (698:) ATPasa, H +/K + intercambio, polipéptido beta [Homo sapiens[; (699:) casete de unión de ATP sub-familia B miembro 1 [Homo sapiens); (700:) casete de unión a ATP transportador sub-familia C miembro 8 (receptor de sulfonilurea 1); (701:) Casete de unión a ATP sub-familia C miembro transportador 9 (sultonilurea receptor 2); (702:) ATP-citrato sintasa (citrato de ATP (pro-S-)-liasa) (enzima de escisión de citrato); (703:) ADN helicasa dependiente de ATP 2 subunidad 1 (helicasa AON 11 70 kDa subunidad dependiente de ATP) (Lupus Ku p70 proteína autoantígena) (Ku70) (70 kDa de la subunidad del antígeno Ku) (autoantígeno tiroides-lupus) (TLAA) (factor de unión a caja CTC de 75 kOa de subunidad) (CTCBF) (CTC75) (proteína de reparación AON XRCC6); (704:) AON helicasa dependiente de ATP 2 de la subunidad 2 (AON helicasa dependiente ATP 11 subunidad de 80 kOa) (Lupus Ku p86 proteína autoantígena) (Ku86) (Ku80) (86 kDa de la subunidad del antígeno Ku) (autoantígeno tiroides-lupus) (TLAA) (factor de unión de caja CTC 85 kOa subunidad) (CTCBF) (CTC85) (factor nuclear IV) (proteína de reparación del AON XRCC5); (705:) ATP helicasa 11 dependiente de AON [Homo sapiens); (706:) AON helicasa 11 dependiente de ATP, 70 kOa subunidad {Homo sapiensJ; (707:) Precursor receptor at rial de péptido nalriurético (ANP-C) (ANPRC) (NPR-C) (fibrilación péptido natriurético de tipo C del receptor); (708:) péptido natriurético auricular receptor A precursor (ANP-A) (ANPRA) (GC-A) (cidasa de guanilato) (NPR-A) (auricular nalriurético péptido A receptor); (709:) péptido natriurético atrial del receptor B precursor (ANP-B) (ANPRB) (GC-B) (ciclasa de guanilato B) (NPR-B) (péptido auricular natriurético B de tipo receptor); (710:) enzima convertidora de péptido natriurético alrial (enzima convertidora pro-ANP) (Corin) (proteínasa de la serina específica a corazón ATC2) (proteasa de transmembrana, serina 10); (711:) prerursor de atractina (homólogo Mahogany) (DPPT-L); (712:) proteína de unión a ARN AU/enoílo-coenzima A prerursor de hidratasa [Homosapiens[; (713:) autocrina precursor receptor del factor de motilidad, isotorma 1 (receptor AMF); (714:) autocrina receptor del factor de motilidad, isoforma 2 (receptor AMF) (gp78); (715:) regulador autoinmune AIRE isotorma 1 [Homo sapiens); (716:) regulador auloinmune AIRE isoforma 2 {Homo sapiens]; (717:) proteína relacionada COfl autofagia 10 (APG10); (718:) proteína relacionada a autotagia 3 (APG3) (hApg3) (proteína PC3-96); (719:) proteína relacionada a autofagia 7 (APG7) (enzima que activa ubiquitina E1 proteína) (hAGP7); (720:) autotaxina isoforma 1 preproproteína [Homo sapiens]; (721:) autotaxina isotorma 2 preproproteína [Homo sapiens); (722:) prerursor azurocidina (CAP37 proteína catiónica antimicrobiana) (proteína de unión a heparina) (HBP); (723:) azurocidina, PUP = elastasa homóloga [humana, péptido parcial, 21 aaJ; (724:) precursor atenuador de linfocitos B y T (linfocito 8 y T asociado a la proteína) (antígeno Cd272); (725:) receptor de bradiquinina 81 (receptor 8K-1) (Rbl); (726:) Rb2eceptor de bradiquinina (BK-2 receptor) (B2R); (727:) B3GATl [Homo sapiens); (728:) B3GAT2 [Horno sapiens); (729:) proteína B3GAT2 [Homo sapiens); (730:) proteína B3GAT3 [Homo sapiens); (731:) baculoviral lAP repetible 6 {Homo sapiens]; (732:) proteína que contiene repetición baculoviral IAP 6 (ubiquitina-BIR de conjugación-dominio apolon de enzima); (733:) crecimiento básico de fibroblastos receptor del factor 1 precursor (FGFR-1) (bFGF-R) (quinasa de tirosina similar a Fms 2) (c-fgr) (antígeno Cd331); (734:) BONF/NT-3 factor de crecimiento precursor del receptor (quinasa de tirosina receptor neurotrófico de tipo 2) (Tr1<.B quinasa de tirosina) (gpI45-TrkB) (TrkB); (735:) beclina 1 [Homo sapiens); (736:) beta receptor adrenérgico cinasa 1 [Homo sapiens[; (737:) beta receptor adrenérgico quinasa 2 (Homo sapiens); (738:) beta amiloide enzima de escisión de 2 [Homo sapiens); (739:) beta isoforma a de la subunidad reguladora A, proteína fosfatasa 2 isotorma a [Hamo sapiens); (740:) beta isotorma a de la subunidad reguladora A, proteína fosfatasa 2 isotorma b {Homo sapiens]; (741 :) beta isotorma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2isoforma 1 {Homo sapiens); (742:) beta isoforma a de subunidad reguladora B55, la proteína fosfatasa 2isoforma b [Homo sapiens); (743:) beta isotorma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2isoforma c [Homo sapiens]; (744:) beta isoforma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa fatasa 2isoforma d (Homo sapiens); (745:) beta isoforma a de B56 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2A [Homo sapiens[; (746:) Beta Klotho (BetaKlotho) (Klotho proteína beta); (747:) Beta precursor del factor de crecimiento receptor derivado de plaquetas (POGF-R-beta) (antígeno Cd140b); (748:) beta (1,6}-N-acetilglucosaminiltransferasa V isotorma 1 (homo-sapiens); (749:) beta (1 ,6)-N-acetilglucosaminillransferasa V isoforma 2 (Homosapiens); (750:) Beta, beta-caroteno 9', 10'-dioxigenasa (Beta-caroteno dioxigenasa 2) (B-diox-II); (751:) Beta-1 receptor adrenérgico (Beta-1 adrenoceptor) (Beta-1 adrenérgico); (752:) betal,3 galactosillransferasa-V [Homo sapiens); (753:) Beta-l,3-galactosilo-O-glicosiloglicoproteína beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa (núdeo 2 enzima de ramificación) (núdeo 2-GlcNActransferasa) (C2GNT) (Núcleo 2 GNT); (754 :) beta-1,3-galactosilo-O-glicosilo-glicoproteínabeta-1,6-Nacetilglucosaminilo-transferasa [Horno sapiens); (755:) beta-l ,3-galactosiltransferasa [Homo sapiens); (756:) beta-1,3-galactosiltransferasa 5 (Beta-1,3-GaITasa 5) (Beta3Gal-T5) (b3Gal.T5) (UDP-galactosa beta-Nacetilglucosaminabeta-1 ,3-galactosiltransferasa 5) (UOP-Gal: beta-GlcNAcbeta-1 ,3-galactosiltransferasa 5) (beta3-Gx-T5); (757:) Beta-l ,3-glucosillransferasa (Beta3Glc-T) (Beta-3-glicosiltransferasa); (758:) Beta-l ,3glucuroniltransferasa 1 (glucuronosiltransferasa P) [Homosapiens); (759:) beta-l ,3-glucuroniltransferasa 1 {Homo sapiens]; (760:) Bela-l ,3-glucuronilotransferasa 3 (glucuronosillransferasa 1) [Homosapiens]; (761:) beta-l ,3glucuroníltransferasa 3 {Homo sapíensJ; (762:) beta 1 ,3-N-acetílglucosamíníltransferasa 5 [Homo sapíens]; (763:) beta-1,3-N-acetilglucosaminilotransferasa 6 ¡Homo sapiens[; (764:) "Beta-1,4-galactosiltransferasa 1 (Beta-1,4GalTasa 1) (Beta4Gal-Tl) (b4Gal-Tl) (UOP-galactosa: beta-N-acetilglucosaminabeta-1 ,4-galactosiltransferasa 1) (UOP-Gal" beta-GlcNAcbeta-l,4-galactosiltransferasa 1) (Incluye:) lactosa sintasa A proteína; N-acetilolactosamina sintasa (sintetasa Nal); beta-N-acetilglucosaminiloglicopéptido beta-1 ,4-galactosiltransferasa; beta-N-acetilglucosaminilo-glicolípido beta-1,4-galactosiltransferasa]."; (765:) Beta-1 ,4-galactosiltransferasa 6 (Beta1,4-GaITasa 6) (Beta4Gal.T6) (b4Gal-T6) (UOP-galactosa" beta-N-acetilglucosaminabeta-l ,4galactosiltransferasa 6) (UDP-Gal: beta-GlcNAcbeta-1,4-galactosiltransferasa 6) [Incluye:) Lactosilceramida sintasa (LacCer sintasa) (UDP-Gal: glucosilceramidabeta-1,4-galactosiltransferasa )]; (766:) beta-l ,4-Nacetilgalactosaminilotransferasa [Horno sapiens]; (767:) beta-1,4-N-acetilo-transferasa galactosaminilo 1 (Homo sapiens]; (768:) beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa ¡Homo sapiens]; (769:) beta-1,6-Nacetilglucosaminiltransferasa 2 [Homo sapiens]; (770:) beta-l,6-N-acetilglucosaminiltransferasa 3 [Homo sapiens]; (771:) beta-l,6-N-acetilglucosaminiltransferasa; (772:) Beta-2 receptor adrenérgico (beta-2 adrenoceptor) (Beta-2adrenOfeceptor); (773:) Beta-3 receptor adrenérgico (Beta-3 adrenoceptor) (Beta3adrenoreceptor); (774:) beta-adrenérgico-receptor quinasa (EC 2.7.1.126) 2 -humana; (775:) Beta-Ala-His precursor dipeptidasa (camosina dipeptidasa 1) (CNDPdipeptidasa 1) (carnosinasa de suero) (glutamato carboxipeptidasa-proteina 2); (776:) beta-caroteno 15, 15'-monooxigenasa 1 {Horno sapiens]; (777:) betacaroteno dioxigenasa 2 isoforma a [Homo sapiens]; (778:) beta-caroteno dioxigenasa 2 isoforma b [Homo sapiens]; (779:) beta-D-galactosidasa precursor (EC 3.2.1.23); (780:) precursor beta-galactosidasa (Iactasa) (ácido beta-galactosidasa); (781:) beta-galactosidasa precursor de la proteina relacionada; (782:) proteina precursora relacionada a beta-galactosidasa (proteína beta-galactosidasa) (S-Gal) (proteína elastina vinculante) (EBP); (783:) Beta-hexosaminidasa precursor de la cadena alfa (N-acetilo-beta-glucosaminidasa) (Beta-Nacetilhexosaminidasa) (hexosaminidasa A); (784:) "Beta-hexosaminidasa precursor de la cadena beta (N-acetilobeta-glucosaminidasa) (beta-N-acetilhexosaminidasa) (hexosaminidasa B) (cáncer cérvico proto-oncogén 7) (HCC-7) [Contiene:) beta-hexosaminidasa cadena beta-B; beta-hexosaminidasabeta-A cadena]"; (785:) betahexosaminidasa cadena beta {substitución de R a a en el residuo 505, fragmento interno} {EC 3.2.1.53} [fibroblastos de piel humana, mutante parcial de péptido, 23 aa]; (786:) metiltransferasa betaína-homocisteína [Homo sapiens]; (787:) beta-manosidasa [Homo sapiens]; (788:) beta-polimerasa; (789:) beta-secretasa 1 precursor (sitio beta APP enzima de escisión 1) (enzima de escisión beta sitio de la proteína precursora amiloide 1) (proteasa asociada a la membrana aspártiao 2) (Memapsina-2) (proteasa de aspartilo 2) (Asp 2) (ASP2); (790:) Beta-secretasa 2 precursor (Sitio beta de enzima de escisión de APP-2) (proteasa de aspartilo 1) (Asp 1) (ASP1) (proteasa asociada a la membrana aspártica 1) (Memapsina-1) (proteasa aspártica de región baja); (791 :) sitio beta de la enzima de escisión de APP {Homo sapiens]; (792:) sitio beta de la enzima de escisión de APP 1-432 {Homo sapiens]; (793:) sitio beta de la enzima de escisión de APP 1-457 [Homo sapiens]; (794:) sitio beta enzima de escisión APP 1-476 [Homo sapiens]; (795:) sitio beta de la enzima de escisión de APP isoforma a 1-127 [Homo sapiens]; (796:) sitio beta APP tipo enzima de escisión b [Homo sapiens]; (797:) sitio beta APP enzima de escisión e {Homo sapiens]; (798:) sitio beta de la enzima de escisión APP (Homo sapiens]; (799:) sitio beta de la enzima de escisión APP-1 [Homo sapiens]: (800:) sitio beta de la enzima de escisión APP-1 isoforma a preproproteína [Homosapiens]; (801:) sitio beta de la enzima de escisión APP-l isoforma b preproproteína [Homosapiens]; (802:) sitio beta APP-enzima de escisión de 1 isoforma c preproproteína [Homosapiens]; (803:) sitio beta APP-enzima de escisión de 1 isoforma d preproproteína [Homosapiens]; (804:) sitio beta de la enzima de escisión APP-2 [Homo sapiens]; (805:) sitio beta de escisión de enzima de APP-2 isofarma A pre-proteína [Homosapiens]; (806:) sitio beta de la enzima de escisión APP-2 isoforma b preproproteína [Homosapiens]; (807:) sitio beta APP-enzima de escisión de 2 isoforma c preproproteína {Homosapiens]; (Enzima 2, EC 3.4.23 808:) sitio beta APP de escisión. [Homo sapiens]; (809:) beta-sinucleína [Homo sapiens]; (810:) Betaureidopropionasa (Beta-alanina sintasa) (amidohidrolasa N-carbamoílo-beta-alanina) (BUP-l ); (811:) "bifuncional 3' fosfoadenosina 5' fosfatasa fosulfato sintetasa 1 (sintetasa PAPS 1) (PAPSS 1) (sulfurilasa quinasa 1) (SK1) (SK 1) [Incluye:) Sulfato adeniltransferasa (Sulfato adeniloatetransferasa) (SAT) (ATP-sulfurilasa); quinasa adenililo-sulfato (Adenililsulfato 3' fosfotransferasa) (APS quinasa) (adenosina-5'-fosfosulfato 3'-fosfotransferasa) (3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato sintetasa)]"; (812:) "Bifuncional 3'-fosfoadenosina 5'-fosfosulfato sintetasa 2 (PAPS sintetasa 2) (PAPSS 2) (sulfurilasa quinasa 2) (SK2) (SK 2) [Incluye:) sulfato adeniltransferasa (Sulfato adeniloatetransferasa) (SAT) (ATP-sulfurilasa); Adenililsulfato quinasa (Adenililsulfato 3'-fosfotransferasa) "(APS quinasa) (adenosina-5'-fosfosulfato 3'-fosfotransferasa) (3' -fosfoadenosina-5'-fosfosulfato sintetasa)]., (813:) ATP bifuncional sulfurilasa/adenosina quinasa 5'-fosfosulfato [Homo sapiens]; (814:) "coenzima bifuncional A sintasa (CoA sintasa) (NBP) (POV-2) (Incluye:) fosfopanteteína adeniltransferasa (adeniltransferasa panteteina-fosfato) (PPAT) (defosfo-CoApirofosforilasa); Defosfo-CoA quinasa (DPCK) (DefosfocoenzimaA quinasa) (DPCOAK)]"; (815:) "bifuncional sulfato de heparán N-desacetilasaIN-sulfotransferasa 1 (glucosaminilo N-desacetilasaINsulfotransferasa 1) (NDST-l) ([heparán sulfato]-glucosamina N-sulfotransferasa 1) (HSNST 1) (N-heparán sulfato sulfotransferasa 1) (N-HSST 1) [Incluye: sulfato de heparán N-desacetilasa 1, sulfato de heparán Nsulfotransferasa 1]."; (816:) "sulfato de heparán bifuncional N-desacetilasa/N-sulfotransferasa 2 (glucosaminilo NdesacetilasalN-sulfotransferasa 2) (NDST-2) (N-heparán sulfato sulfotransferasa 2) (N-HSST 2) [Incluye: sulfato de heparán N-desacetilasa 2; heparán sulfato N-sulfotransferasa 2].~; (817:) "sulfato de heparán bifuncional NdesacetilasalN-sulfotransferasa 3 (glucosaminilo N-desacetilasa/N-sulfotransferasa 3) (NDST-3) (hNDST-3) (Nheparán sulfato sulfotransferasa 3) (N-HSST 3) (Incluye:) sulfato de heparán N-desacetilasa 3; heparán sulfato Nsulfotransferasa 3]"; (818:) "sulfato de heparán N-desacetilasa bifuncionallN-sulfotransferasa 4 (glucosaminilo NdesacetilasalN-sulfotransferasa 4) (NDST -4) (N-heparán sulfato sulfotransferasa 4) (N-HSST 4) [Incluye: heparán sulfato de N-desacetilasa 4; heparán sulfato de N-sulfotransferasa 4]" ; (819:) "metilenotetrahidrofolatedehidrogenasalciclohidrolasa bifuncional, precursor mitocondrial [Incluye: deshidrogenasa de metiloenetetrahidrofolato dependiente de NAO; cidohidrolasa de meteniltetrahidrofolato]"; (820:) transferasa de fosfopanteteína ciclasaldefosfoCoA quinasa bifuncional [Homo sapiens]; (821 :) "proteína bifuncional NCOAT (0GlcNAcasa nuclear citoplásmica y acetiltransferasa) (antígeno expresado por meningioma 5) [Incluye: Betahexosaminidasa (N-acetilo-beta-glucosaminidasa) (Beta-N-acetilhexosaminidasa) (hexosaminidasa C) (N-acetilobeta-D-glucosaminidasa) (O-GlcNAcasa); Histoneacetiltransferasa (HAT)]."; (822:) "UDP-N-acetilglucosamina2epimerasafN-acetilmanosamina quinasa bifuncional (UOP-GlcNAc-2-epimerasafMANAC quinasa) [Incluye: UOPN-acetilglucosamina 2-epimerasa (Uridinadifosfato-N-acetilglucosamina-2-epimerasa) (UOP-GlcNAc-2epimerasa); N-acetilmanosamina quinasa (ManAcquinasa)]"; (823:) ácido biliar beta-glucosidasa [Horno sapiens]; (824 :) ácido biliar CoA) amino ácido N-aciltransferasa; (825:) ácido biliar CoA: aminoácido N-aciltransferasa (BAT) (BACAT) (GlicinaN-coloiltransferasa) (hidrolasa de cadena larga graso-acilo-CoA); (826:) ácido biliar coenzima A:) aminoácidos N-aciltransferasa [Homo sapiens]; (827 :) receptor de ácido bi liar (receptor activado por farnesoide X) (receptor de famesol HRR-1) (proteína 14 de interacción de receptor Retinoide X) (proteína 14 que interactúa con RXR); (828:) Acilo biliar-CoA sintetasa (BACS) (Acido biliar ligasa CoA) (BA-CoAligasa) (BAL) (Colato -CoA ligasa) (acilo-CoAsintetasa de cadena muy larga homólogo 2) (VLCSH2) (VLCS-H2) (proteína relacionada con acilo-CoAsintetasa cadena muy larga) (VLACS-relacionado) (VLACSR) (Acido graso coenzima A ligasa, de cadena muy larga 3) (Acido graso transporte proteina 5) (FATP-5) (familia portadora 27 miembro de solutos 5); (829:) sal biliar sulfotransferasa (hidroxiesteroide sulfotransferasa) (HST) (sulfotransferasa dehidroepiandrosterona) (OHEA-ST) (ST2) (ST2A3); (830:) precursor de lipasa activada por sales biliares (BAL) (Iipasa estimulada por sal biliar) (BSSL) (carboxil éster lipasa) (esterol esterasa) (colesterol esterasa) (Iisofosfolipasa pancreática); (831:) biliverdina reduclasa B (reductasa de f1avina (NAOPH)) [Horno sapiens]; (832:) bifenilo hidrolasa similar a [Horno sapiens); (833:) Bis(5'-adenosilo}-trifosfatasa (Oiadenosina5',5~'-P1 ,P3hidrolasa de trifosfato) (Oinucleósidotrifosfatasa) (AP3A hidrolasa) (AP3AASE) (proteina de tríada de histidina frágil); (834 :) BK15B_1 (OTTHUMPOOOO0040718) variante [Horno sapiens]; (835:) BK158_1 [Horno sapiens]; (836:) hidrolasa bleomicina [Homo sapiens]; (837:) opsina sensible a azul (BOP) (pigmento fotofTeceptor cónico azul); (838:) bombesina receptor subtipo 3 (BRS-3); (839:) morfogenética ósea proteína 1 isoforma 1, precursor [Homo sapiens]; (840:) moriogenética ósea proteína 1 isoforma 2, precursor {Horno sapiens]; (841 :) proteína morfogenética ósea 1 isoforma 3, precursor [Horno sapiens]; (842:) proteína moriogenética ósea 1 precursor (BMP-1) (Procolágeno C-proteínasa) (PCP) (proteina de toloide de mamifero) (mTld); (843:) proteina moriogenética ósea tipo receptor lA precursor (serinallreonina-proteína receptor de quinasa R5) (SKR5) (receptor de quinasa de activina 3) (ALK-3) (antígeno Cd292); (844:) receptor de proteína moriogenética ósea tipo lB precursor (antígeno C0w293); (845:) Receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2 precursor (Receptor de proteína moriogenética ósea de tipo 11) (tipo BMP receptor 11) (BMPR-II); (846:) bradiquinina receptor B1 {Homo sapiens]; (847:) bradiquinina receptor 82 (Homo sapiens); (848:) cerebro de creatina quinasa {Horno sapiens]; (849:) cerebro glucógeno fosforilasa {Horno sapiens]; (850 :) factor neurotrófico derivado del cerebro isoforma a preproproteína {Homosapiens]; (851:) factor neurotrófico derivado de cerebro isoforma b preproproteína IHomosapiens]; (852:) factor neurolrófico isoforma c preproproteína derivado del cerebro {Homosapiens]; (853:) Inhibidor de angiogénesis específico a cerebro 1 precursor; (854:) Inhibidor de angiogénesis especifico a cerebro 2 precursor; (855:) Inhibidor de angiogénesis específico a cerebro 3 precursor; (856:) acillransferasa de cadena ramificada precursor; (857:) aminotransferasa de cadena ramificada 1, citosólico [Homo sapiens]; (858:) aminotransferasa de cadena ramificada 2, mitocondrial [Horno sapiens]; (859:) cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada E1, polipéptido alfa [Homosapiens]; (860:) fosfatasa de proteína de especificidad dual de interacción de enzima ramificada BEOP (Homo sapiens]; (861:) proteína de susceptibilidad de cáncer de mama de tipo 1 (proteína de dedo RING 53); (862 :) guanina de intercambio de nucleótidos inhibida por Brefeldina A proteína 1 (GEP 1 inhibida por Brefeldina A) (p200 ARF-GEP1) (p200 ARF factor de intercambio de guanina nucleótido); (863:) guanina de proteína de intercambio de nucleótido inhibida por Brefeldina A S2 (GEP 2 inhibida por Brefeldina A); (864:) proteína relacionada con chicle (Horno sapiens); (865:) precursor butirilcolinasterasa {Horno sapiens]; (866:) C-> U de enzima de edición de ApobEC-1 (apolipoproteína B ARNm de edición de enzima1) (HEPR); (867:) C1 inhibidor de la esterasa (Horno sapiens]; (868:) proteína C10ol1129 [Homo sapiens]; (869:) chaperona-C1GALT1 específico 1 [Horno sapiens]; (870:) C1-tetrahidrofolato sintasa [Homo sapiens]; (871:) ~sintasa C1-tetrahidrofolato, citoplásmica (C1-THF sintasa) [Incluye:) deshidrogenasa de metilentetrahidrofolato; ciclohidrolasa de meteniltetrahidrofolato; formiltetrahidrofolato sintetasa].~ ; (872:) C3a anafilatoxina quimiotáctica receptor (C3a-R) (C3aR); (873:) C5a anafilatoxina quimiotáctica receptor (C5aR) (C5aR) (antígeno C088); (874:) C5a C5L2 receptor anafilatoxina quimiotáclica (Receptor acoplado a G-proteína 77); (875:) proteína C90rF3 [Horno sapiens]; (876 :) proteína C9orf95 {Horno sapiens]; (877:) Ca2 +/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína (EC 2.7.1.123) 11 cadena gamma, forma de empalme B -humana; (878:) Ca2 +/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína quinasa beta-3 [Homosapiens]; (879:) proteína CAD [Homo sapiens]; (880:) cadherina 1, tipo 1 preproproteína [Horno sapiens); (881:) Cadherina EGF LAG de siete pasadas de tipo G receptor 1 precursor (Flamingo homólogo 2) (hFmi2); (882:) Cadherina EGF LAG de siete pasadas de tipo G receptor 2 precursor (análogo de crecimiento epidérmico al factor de 2) (dominios múltiples de factor de crecimiento epidérmico 3) (Flamingo 1); (883:) Cadherina EGF LAG de siete pasadas de tipo G receptor 3 precursor (Flamingo homólogo 1) (hFmi1) (multiples dominios de análogo al factor de crecimiento epidérmico 2) (factor de crecimiento epidérmico 1); (884:) calcitonina relacionada con el gen de tipo péptido 1 precursor del receptor (CGRP tipo 1 receptor) (receptor de tipo receptor calcitonina); (885:) calcitonina proteína componente peptídico del receptor relacionado con el gen isoforma a [Horno sapiens]; (886:) calcitonina proteina componente peptídico del receptor relacionado con el gen isotorma b [Horno sapiens]; (887 :) caldtonina proteína componente peptídico del receptor relacionado con el gen isoforma c [Homo sapiens]; (888:) calcitonina receptor precursor (CT-R); (889:) nucleotidasa activada por calcio 1 [Homo sapiens]; (890:) receptor de calcio (clon phPCaR-4,0) humana; (891:) receptor de calcio (clon phPCaR-5,2}-humana; (892:) calciofcalmodulina dependiente de 3',5'nucleotidefosfodiesterasa cíclica 1A (Cam-POE 1A) (61 kOa Cam-POE) (hCam-1); (893:) calcio/calmodulina dependiente de 3',5'-nucleotidefosfodiesterasa cíclica 1 B (Cam-POE 1 B) (63 kOa Cam-POE); (894:) calcio/calmodulina dependiente de 3'-, 5'-ciclico 1C nucleotidefosfodiesterasa (Cam-POE 1 C) (HCAM-3); (895:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína I [Homo sapiens]; (896:) calcio/calmodulinadependiente de quinasa de proteina 11 delta isoforma 1 [Homo sapiens]; (897:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 delta isoforma 2 [Homo sapiensJ; (898:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 delta isoforma 3 [Homo sapiens); (899:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 1 [Homo sapiens]; (900:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 2 [Homo sapiens]; (901:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 3 [Homo sapiensJ; (902:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 4 [Homo sapiens]; (903:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteina ti gamma isoforma 5 [Homo sapiens]; (904:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 1I gamma isoforma 6 [Homo sapiens]; (905:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina IIA isoforma 1 [Homosapiens]; (906:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina IIA isoforma 2 [Homosapiens]; (907:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 1 [Homosapiens]; (908:) calciolcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 2 {Homosapiens]; (909:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteina IIB isoforma 3 [Homosapiens]; (910:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 4 [Homosapiens]; (911:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína tlB isoforma 5 [Homosapiens]: (912:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 6 [Homosapiens]; (913:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina IIB isoforma 7 [Homosapiens]; (914:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 8 [Homosapiens]; (915:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteina IV {Homo sapiens]; (916:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína quinasa 1 (calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina quinasa alfa) (CaM-quinasa quinasa alfa) (CaMKK alfa) (CaMKK alfa) (CaMKK 1) (quinasa CAM quinasa IV); (917:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de quinasa de proteína 2 (calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína quinasa beta) (CaM-quinasa quinasa beta) (CaM-KK beta) (CAM KK beta); (918:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína de tipo 1 (CaM quinasa 1) (CaMKI) (CaM quinasa 1 alfa) (CaMKI-alfa); (919:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína de tipo 1 B (CaM quinasa lB) (CaM quinasa 1 beta) (CaMKI-beta) (CaMKI beta) (quinasa CaM expresada noubicuamente regulada hacia arriba de embarazo); (920:) calciofcalmodulina dependiente tipo quinasa de proteina 1 O (CaM quinasa ID) (CaM quinasa 1 delta) (CaMKI-delta) (CaM-KI delta) (CaMKI delta) (Camk1D) (quinasa de proteína CamKI) (CKLiK); (921:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína de tipo 1 G (CaM quinasa IG) (CaM quinasa 1 gamma) (CaMKI gamma) (CaMKI-gamma) (CaMKI gamma) (CaMKIG) (CREB quinasa CaMK 111) (click 111); (922:) calcio/quinasa de proteína de tipo 11 cadena alfa dependiente de calmodulina (CaM-quinasa It cadena alfa) (CaM quinasa 11 subunidad alfa) (Alfa-CaMK ti subunidad); (923:) calciofcalmodulina quinasa de proteína dependiente de tipo 11 de cadena beta (CaM-quinasa I1 de la cadena beta) (Ca M quinasa 11 subunidad beta) (CaMlIsubunidad beta); (924:) calciolquinasa de proteína de tipo 11 de la cadena delta dependiente de calmodulina (CaM-quinasa 11 cadena delta) (Ca M quinasa 11 subunidad delta) (CaMK-1I subunidad delta); (925:) calcio/quinasa de proteína de tipo 11 de la cadena gamma dependiente de calmodulina (CaM-quinasa 1I de cadena gamma) (CaM quinasa 11 subunidad gamma) (gamma CaMK-1I subunidad); (926:) calciofcalmodulina dependiente tipo quinasa de proteína IV (CAM quinasa-GR) (CaMK IV); (927:) fosfolipasa dependiente de calcio A2 precursor (Fosfatidilcolina2-acilhidrolasa) (PLA2-10) (Grupo V fosfolipasa A2); (928:) fosfolipasa independiente de calcio A2{Homo sapiens]; (929:) receptor sensible al calcio [Homo sapiens]; (930:) ATPasa de transporte de calcio 2C1 isoforma 1 a [Homo sapiens]; (931:) ATPasa de transporte de calcio a 2C1 isoforma 1b [Homo sapiens]; (932:) ATPasa de transporte de calcio 2C1 isoforma 1c [Homo sapiens]; (933:) ATPasa de transporte de calcio 2C1 isoforma 1d {Homo sapiens]; (934:) ATPasa de transporte de calcio a miembro de tipo 2C 1 (ATPasa 2C1) (ATP-dependiente de Ca (2+) bomba PMR1); (935:) calmodulina (vertebrado); (936:) proteína de la piel de tipo calmodu lina [Homo sapiens]; (937:) precursor calnexina [Homo sapiens]; (938:) calpaína [Homo sapiens]; (939:) calpaína 1, subunidad grande [Homo sapiens]; (940:) calpaína 2, subunidad grande [Homo sapiens]; (941 :) calpaína 3 isoforma a [Homo sapiens]; (942:) calpaína 3 isoforma b {Homo sapiens]; (943:) calpaína 3 isoforma c [Homo sapiens]; (944:) calpaína 3 isoforma d [Homo sapiens]; (945:) calpaína 3 isoforma e [Homo sapiens]; (946:) calpaína 3 isoforma f [Homo sapiens]; (947:) calpaína 3 isoforma g [Homo sapiens]; (948:) calpaína 3 isoforma h [Homo sapiens]; (949:) calpaína-1 subunidad catalítica (calpaína-1 subunidad grande) (calcio activado por proteínasa neutral 1) (CANP 1) (calpaína mu-tipo) (muCANP) (micromolar-calpaína); (950:) Calpaina-2 precursor de la subunidad catalítica (calpaína-2 subunidad grande) (calcio activado por proteínasa neutral 2) (CANP 2) (tipo M calpaína) (M-calpaína) (milimolar-calpaína) (calpaína polipéptido grande l2); (951:) calpaína-3 (calpaína L3) (p94 calpaína) (proteínasa neutral activada por calcio 3) (CANP 3) (neutralproteasa activada por calcio de músculo específico 3) (NCL-1); (952 enzima alfa-generadora de C formiglicina:) {Hamo sapiens]; (953:) cAMP y AMPc inhibida cGMP 3'-, 5'-fosfodiesterasa cíclica 10A; (954:) cA.MP proteína de unión al elemento sensible 3 [Homo sapiens); (955:) cAMP quinasa de proteína dependiente subunidad catalítica alfa isoforma 1 [Homo sapiens]; (956:) cAMP dependiente de quinasa de proteína catalítica subunidad alfa isoforma 2 {Homo sapiens]; (957:) AMPc dependiente de inhibidor de quinasa de proteína alfa (PKI-alfa) (inhibidor de la quinasa de proteína dependiente de AMPc, músculofisoforma a cerebro); (958:) cAMP dependiente de inhibídor de quínasa de proteína beta (PK1-beta); (959:) AMPc dependiente de inhibidor de quinasa de proteína gamma (PKI-gamma); (960:) AMPc dependiente de quinasa de proteína tipo I-alfa subunidad reguladora (extintor específico de tejido 1) (TSE1); (961:) subunidad reguladora dependiente de AMPc quinasa de proteína tipo I-beta; (962): AMPc dependiente de quinasa de proteína tipo 11alfa subunidad regu ladora; (963:) AMPc dependiente de quinasa de proteína tipo II-beta subunidad reguladora; (964:) AMPc dependiente de quinasa de proteína, alfa subunidad catalítica (PKAc-alfa); (965:) AMPc dependiente de quinasa de proteína, subunidad beta-catalítica (PKA C-beta); (966:) AMPc dependiente de quinasa de proteína, subunidad gamma catalítica (PKAc-gamma); (967:) AMPc dependiente de 3',5'fosfodiesterasa ciclica 4A (DPDE2) (PDE46); (968:) AMPc dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 4B (OPOE4) (POE32); (969:) AMPc dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 4C (OPOE1) (POE21); (970:) específica de AMPc 3',5'-fosfatasa-fosfodiesterasa cíclica 40 (OPOE3) (POE43); (971 :) AMPc dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 7B; (972:) AMPc dependiente de fosfodiesterasa 4D [Homo sapiens]; (973:) receptor cannabinoide 1 (CB1) (CB-R) (CANN6); (974:) receptor cannabinoide 2 (CB2) (CB2) (CX5); (975:) CAP10 46 kDa precursor de la proteína (proteína relativa a síndrome mielodisplásico); (976:) enzima de tapado 1 [Homo sapiens]; (977:) 1A enzima de tapado [Homo sapiens]; (978:) enzima de tapado 1 B [Homo sapiens]; (979:) carbamoílo-fosfato sintasa [amoniaco), precursor mitooondrial (Carbamoílo-fosfato sintetasa 1) (CPSase 1); (980:) carbamoílo-fosfato sintetasa 1, mitocondrial [Homo sapiens); (981 :) Garbamoílo-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa, anddihidroomtasa [Homo sapiens]; (982:) carbamoilfosfato sintetasa 21aspartatotranscarbam ilasafdihidroorotasa [Homo sapiens); (983:) hidratos de carbono (N-acetilglucosamina 6O) sulfotransferasa 6 [Homosapiens]; (984:) hidratos de carbono (N-acetilgluoosamina 6-0) sulfotransferasa 7 [Homosapiens]; (985:) hidratos de carbono (N-acetilgluoosamina-6-0) sulfotransferasa 2 [Homosapiens]; (986:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 10 (HNK-1 sulfotransferasa) (HNK1ST) (HNK1ST) (huHNK-1ST); (987:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 11 (condroitina 4-0-sulfotransferasa 1) (coodroitina 4-sulfotransferasa 1) (C4ST) (C4ST-1) (C4S-1); (988:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 12 (condroitina 4-0 -sulfotransferasa 2) (condroitina 4-sulfotransferasa 2) (C4ST2) (C4ST2) (sulfotransferasa Hlo); (989:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 13 (condroitina 4-0-sulfotransferasa 3) (condroitina 4-sulfotransferasa 3) (C4ST3) (C4ST3); (990:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 2 (N-acetilglucosamina6-0 -sulfotransferasa 1) (GlcNAc6ST-1) (Gn6ST) (galactosa/N-acetilglucosamina/N-acelilglucosamina6-0-sulfotransferasa 2) (GST-2); (991:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 3 (condroitina 6-sulfotransferasa) (condroitina 6-0-sulfotransferasa 1) (C6ST-1) (C6ST) (galactosafN-acetilglucosaminafN-acetilglucosamina6-0-sulfotransferasa O) (GST -O); (992:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 4 (N-acetilglucosamina6-O-sulfotransferasa 2) (GlcNAc6ST-2) (células endoteliales altas N-acetilglucosamina 6-0-sulfotransferasa) (HECGlcNAc6ST) (L-selectina ligando sulfotransferasa) (LSST) (GalactosalN-acetilglucosamina/N-acetilglucosamina6-0-sulfotransferasa 3) (GST-3); (993:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 7 (condroitina 6-sulfotransferasa 2) (C6ST-2) (N-acetilglucosamina 6-0-sulfotransferasa 1) (GlcNAc6ST-4) (galactosafN-acetilglucosaminalN-acetilglucosamina6-0-sulfotransferasa 5) (GST-5); (994:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 8 (N-acetilgalactosamina-4-0 -sulfotransferasa 1) (GaINAc-4-0sulfotransferasa 1) (GaINAc-4-ST1) (GaINAc4ST-1); (995:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 9 (Nacetilgalactosamina-4-0-sulfotransferasa 2) (GaINAc-4-0-sulfotransferasa 2) (GaINAc-4-ST2); (996:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 048T1 (dermatán 4-sulfotransferasa 1) (04ST1) (h04ST); (997:) anhidrasa carbónica 12 precursor (anhidrasa carbónica XII) (Hidratasa carbonada XII) (CA-XII) (Tumor antígeno HOMRCC-3_1 _3); (998:) anhidrasa carbónica 4 precursor (anhidrasa carbónica IV) (Hidratasa carbonada IV) (CA-IV); (999:) anhidrasa carbónica I (EC4 _2_1_1) oomplejado con bicarbonato; (1000:) anhidrasa carbónica I [Horno sapiens]; (1001 :) anhidrasa carbónica It [Horno sapiens); (1002:) anhidrasa carbónica precursor IV [Horno sapiens]; (1003:) anhidrasa carbónica IX precursor [Horno sapiens]; (1004:) anhidrasa carbónica VIII [Horno sapiens]; (1005:) carbonilo reduclasa 1 [Horno sapiens]; (1006:) carbonilo reduclasa 3 [Horno sapiens]; (1007:) precursor de la lipasa de éster carboxilo [Horno sapiens); (1008:) carboxilesterasa 1 isoforma a un precursor [Homo sapiens); (1009:) carboxilesterasa 1 isoforma b precursor [Hamo sapiens); (1010:) carboxilesterasa 1 isoforma c precursor [Horno sapiens]; (1011 :) carboxilesterasa 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (1012:) carboxilesterasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens): (1013:) carboxileslerasa; (1014:) carboxipeptídasa A2 (pancreática) [Horno sapiens): (1015:) carboxipeptidasa A4 preproproteína [Horno sapiens]; (1016:) carboxipeptidasa AS [Homo sapiens]; (Precursor 1017:) carboxipeptidasa B [Homo sapiens]; (1018 precursor:) carboxipeptidasa D (metalocarboxipeptidasa O) (gp180): (1019:) carboxipeplidasa precursor E [Horno sapiens): (1020:) carboxipeptidasa precursor M (CPM); (1021:) carboxipeptidasa N, polipéptido 1, precursor de 50 kO [Horno sapiens]; (1022:) carboxipeptidasa Z isoforma 1 [Horno sapiens]; (1023:) carboxipeptidasa Z isoforma 2 precursor [Horno sapiens); (1024:) carboxipeptidasa Z isoforma 3 [Homo sapiens); (1025:) carboxipeptidasa precursor Z (CPZ); (1026:) camilina acetiltransferasa isoforma 1 precursor [Horno sapiens); (1027:) camilina acetílo Iransferasa isoforma 2 [Horno sapiensJ; (1028:) camilina acelillransferasa isoforma 3 precursor [Horno sapiens]; (1029:) Camitina O-acetiltransferasa (acetilasa Camitina) (CAT) (camilina acetiltransferasa) (CRAT): (1030:) Camilina O-oclanoillransferasa [Horno sapiens); (1031:) Camilina O-palmiloillransferasa 1, isoforma a del hígado (CPT 1) (CPTI-L) (camilina palmiloiltransferasa 1A); (1032:) Camitina palmitoillransferasa 1A isoforma 1 [Horno sapiens]; (1033:) Camilina palmitoillransferasa 1A isoforma 2 [Homo sapiens]; (1034:) Carnitina palmitoiltransferasa 1 B isaforma a [Horno sapiens]; (1035:) Camitina palmitailtransferasa 18 isaforma b [Horno sapiensJ; (1036:) ~cartílago proteína capa intermedia 1 precursor (CILP-1) (cartílago proteína capa intermedia) [Contiene:) Cartílago proteína capa intermedia 1 C1 : Cartílago proteina capa intermedia 1 C2)_~; (1037:) Gas-Br-M (murina) secuencia transformante retroviral ecotrópica [Homosapiens]; (1038:) caseína alfa s1 isofarma 1 [Horno sapiens]; (1039:) caseína alfa s1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (1040:) beta caseína [Horno sapiens]: (1041:) cinasa caseina 1, gamma 1 [Horno sapiens]; (1042:) cinasa caseína 1, gamma 1 isoforma L [Horno sapiens]; (1043:) cinasa caseína 2, alfa primer polipéptido [Horno sapiens); (1044:) cinasa caseína 2, polipéptido beta [Horno sapiens]; (1045:) caseína quinasa I isoforma delta (CK1-delta) (CKiD); (1046:) caseina quinasa 11 alfa 1 subunidad isoforma a [Horno sapiens]; (1047:) caseína quinasa 11 alfa 1 subunidad isoforma b [Horno sapiens); (1048:) CASH alfa proteína [Horno sapiens]; (1049:) proteína CASP1 [Horno sapiens); (1050:) proteína CASP10 [Horno sapiens]; (1051:) CASP12P1 {Horno sapiens]; (1052:) CASP2 [Homo sapiens]; (1053:) CASP8 y FADO regulador de la apoptosis [Horno sapiens]: (1054:) ~CASP8 y FADO como precursor de regulador de la apoptosis (proteína inhibidora celular FLlCE) (c-FLlP) (proteína relacionada con caspasa-ocho) (Casper) (proteina reguladora de la apoptosis de la caspasa) (CLARP) (inductor de toxicidad relacionado con MACH) (MRIT) (caspasa homólogo) (CASH) (inhibidor de FLICE) (I-FLICE) (molécula antiapoptótica FADO 1) (FLAME-1) (Usurpina) [Contiene :) CASP8 y FADD apoptosis P43 regulador subunidad; CASP8 y FADD apoptosis regulador subunidad p12]" ; (1055:) proteina CASP8 [Horno sapiens]; (1056:) caspasa 1 isoforma alfa precursor [Horno sapiens]; (1057:) caspasa 1 isoforma variante precursor alfa {Horno sapiens]; (1058:) caspasa 1 isoforma precursor beta [Horno sapiens]; (1059:) caspasa 1 isoforma delta [Horno sapiens]; (1060:) caspasa 1 isoforma epsilon [Horno sapiens]; (1061 :) caspasa 1 isoforma precursor gamma [Horno sapiens]; (1062:) caspasa 1, peptidasa cisteína relacionada con la apoptosis (inter1eucina 1, beta, convertasa) [Horno sapiens]; (1063:) caspasa 10 ¡Horno sapiens]; (1064:) caspasa 10 isaforma a preproteina ¡Horno sapiens]; (1065:) caspasa 10 isofarma b preproproteina ¡Horno sapiens]; (1066:) caspasa 10 isoforma d preproproteína [Horno sapiens]; (1067:) caspasa 10, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiens]; (1068:) caspasa 14 precursor ¡Horno sapiens]; (1069:) caspasa 14, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa {Horno sapiens]; (1070:) caspasa 2 isoforma 1 preproproteina [Horno sapiens]; (1071 :) caspasa 2 isoforma 2 precursor variante ¡Horno sapiens]; (1072:) caspasa 2 isoforma 3 ¡Horno sapiens]; (1073:) caspasa 2, peptidasa cisteína relacionada con la apoptosis (célula precursora neural expresada, desarrollo reducido regulado 2) [Horno sapiens]; (1074:) caspasa 2, apoptosis relacionada con proteasa de cisteína (célula precursora neural expresada, regulado hacia abajo 2) [Horno sapiens]; (1075:) caspasa 3 preproproteina [Horno sapiens]; (1076:) caspasa 3, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiens); (1077:) caspasa 3, relacionada con la apoptosis cisteína proteasa {Horno sapiens]; (1078:) caspasa 4 isoforma precursor alfa {Horno sapiens]; (1079:) caspasa 4 isoforma delta (Horno sapiens]; (1080:) caspasa 4 isoforma precursor gamma [Horno sapiens]; (1081 :) caspasa 4, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa ¡Horno sapiens); (1082:) caspasa 5 precursor ¡Horno sapiens]; (1083:) caspasa 5, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa ¡Horno sapiens); (1084:) caspasa 6 isoforma alfa preproproteína ¡Horno sapiens]; (1085:) caspasa 6 isoforma beta {Horno sapiens]; (1086:) caspasa 6, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa {Horno sapiens); (1087:) caspasa 6, relacionada con la apoptosis cisteína proteasa ¡Horno sapiens]; (1 088:) caspasa 7 isoforma alfa ¡Horno sapiens); (1089:) caspasa 7 isoforma alfa precursor ¡Horno sapiens); (1090:) caspasa 7 isoforma beta {Horno sapiens); (1091:) caspasa 7 isoforma delta [Horno sapiens]; (1092:) caspasa 7, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiens]; (1093:) caspasa 7, apoptosis cisteína relacionada con proteasa [Horno sapiens]; (1094:) caspasa 8 isoforma a [Horno sapiens); (1095:) caspasa 8 isoforma precursor b [Horno sapiens); (1096:) caspasa 8 isoforma c [Horno sapiens]; (1097:) caspasa 8 isoforma E ¡Horno sapiens]; (1098:) caspasa 8, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa {Horno sapiens]; (1099:) caspasa 9 isoforma alfa preproprateína [Horno sapiens]; (1100:) caspasa 9 isoforma a variante alfa preproproteína (Horno sapiens]; (1101:) caspasa 9 isoforma beta preproproteina [Horno sapiens]; (1102:) caspasa 9 isoforma corta {Horno sapiens]; (1103:) caspasa 9, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiensJ; (1104:) caspasa 9, relacionada con la apoptosis cisteína proteasa [Horno sapiens]; (1105:) caspasa-1 inhibidor dominante negativo pseudo-ICE isoforma 1 [Homosapiens]; (1106:) caspasa-1 inhibidor dominante negativo de pseudo-ICE isoforma 2 [Homosapiens]; (1107:) caspasa-1 isoforma precursor zeta [Horno sapiens]; (1108:) "caspasa-1 precursor (CASP-1) (inter1eucina-1 beta convertasa) (IL-1 BC) (enzima convertidora IL-1 beta) (ICE) (enzima convertidora inter1eucina-1 beta) (p45) [Contiene:) caspasa-1 P20 subunidad; caspasa-1 p10 subunidad)."; (1109:) "caspasa-10 precursor (CASP-10) (proteasa apoptética ICE 4) (apoptética proteasa Mch-4) (dominio de muerte asociado a Fas proteína interleucina-1 S-enzima convertidora 2) (FLlCE2) [Contiene:) caspasa 10 subunidad P23f17; caspasa-1 0 subunidad p12]"; (1110:) caspasa-10fd (Horno sapiens]; (1111 :) caspasa-10 bis {Horno sapiens]; (1112:) caspasa-10b (Horno sapiens]; (1113:) "caspasa14 precursor (CASP-14) [Contiene:) caspasa 14 subunidad 1, caspasa-14 subunidad 2]."; (1114:) "caspasa-2 precursor (CASP-2) (ICH-1 proteasa) (ICH-1 U1S) [Contiene :) caspasa-2 p18 subunidad; caspasa-2 p13 subunidad p12; caspasa-2subunidad]. "; (1115:) caspasa-3{Homo sapiens]; (1116:) "caspasa-3 precursor (CASP3) (Apopain) (cisteína proteasa CPP32) (proteína Yama) (CPP32) (actividad de escisién SREBP 1) (SCA-1) [Contiene:) caspasa-3 p17 subunidad; caspasa-3 subunidad p12] ."; (1117:) "caspasa-4 precursor (CASP-4) (ICH2 proteasa) (TX proteasa) (ICE (rel)-II) [Contiene:) caspasa-4 subunidad 1; caspasa-4 subunidad 2] "; (1118:) "caspasa-5 precursor (CASP-5) (ICH-3 proteasa) (proteasa TY) (ICE (rel)-III) [Contiene:) caspasa-5 subunidad P20; caspasa-5 subunidad p10]"; (1119:) caspasa-5fb [Horno sapiens]; (1120:) caspasa-5ff [Horno sapiens]; (1121:) "caspasa-6 precursor (CASP-6) (proteasa apoptótica Mch-2) [Contiene: caspasa-6 subunidad p18; caspasa 6 subunidad p11J."; (1122:) "caspasa-7 precursor (CASP-7) (proteasa apoptética ICE 3) (ICE-LAP3) (apoptética proteasa Mch-3) (CMH-1) [Contiene:) P20 caspasa-7subunidad; caspasa p11 7 subunidad)"; (1123:) caspasa-8 {Horno sapiens]; (1124:) "caspasa-8 precursor (CASP-8) (proteasa apoptótica ICE 5) (CED-3 homélogo asociado a MORT1) (MACH) (FADD-homólogo ICElCED-3-proteasa) (ICE de tipo FADD) (FLlCE) (Cisteina apoptética proteasa) (apoptética proteasa Mch-S) (CAP4) [contiene: caspasa-8 p18 subunidad; caspasa-8 subunidad p10]";. (1125:) caspasa-8L [Horno sapiens]; (1126:) caspasa-9 [Horno sapiens]; (1127:) caspasa-9 beta [Horno sapiens]; (1128:) "caspasa-9 precursor (CASP-9) (proteasa apoptética ICE 6) (lCE-LAP6) (apoptétíca proteasa Mch-6) (factor de actívacíén de proteasa apoptética 3) (Apaf-3) [Contiene:) Caspasa-9 subunidad p35; caspasa-9 subunidad p10)."; (1129:) caspasa-9S precursor [Horno sapiens); (1130:) apoptosis caspasa Proteína reguladora ¡Horno sapiens]; (1131:) Casper {Horno sapiens]; (1132:) cata lasa [Horno sapiens]; (1133:) catecol-Q-metiltransferasa; (1134:) catecol-Q-metiltransferasa isoforma MB-CQMT [Horno sapiens]; (1135:) catecol-O-metiltransferasa isoforma S-COMT [Horno sapiens]; (1136:) catenina (proteína asociada a cadherina), beta 1, 88 kDa {Homosapiens]; (1 137:) catepsina B preproproteína [Horno sapiens]; (1138:) catepsina e isoforma a preproproteína [Horno sapiens]; (1139:) catepsina C isoforma b precursor [Horno sapiens]; (1140:) catepsina o preproproteína [Hamo sapiens]; (11 41 :) catepsina E precursor; (11 42:) catepsina F precursor (CATSF); (11 43:) catepsina G preproproteína [Hamo sapiens]; (1144:) catepsina H isofarma a preproproteina [Horno sapiens]; (1 145:) catepsina H isoforma b precursor [Hamo sapiens]; (1146:) catepsina K prepropmteína [Horno sapiens]; (11 47:) catepsina L preproproteína [Hamo sapiens]; (11 48:) catepsina L2 precursor (catepsina V) (catepsina U); (1149:) catepsina O [Homo sapiens]; (1150:) catepsina O precursor; (1151:) catepsina O preproproteína [Homo sapiens]; (1152:) catepsina S [Homo sapiens]; (1153:) catepsina S preproproteina {Homo sapiens]; (1154:) precursor receptor de manosa-6-fosfato dependiente de cationes (CD Man-6-preceptor) (CDMPR) (46 kOa manosa receptor 6-fosfato) (MPR 46); (1155:) manosa-6-precursor del receptor de fosfato dependiente de cationes [Homosapiens[; (1156:) manosa-6-fosfato receptor precursor independiente de cationes (CIMan-6-P receptor) (CI-MPR) (M6PR) (factor de crecimiento similar a insu lina 2receptor) (receptor del factor de crecimiento similar a insulina 11) (IGF-lIreceptor) (M6PfIGF2 receptor) (M6PfIGF2R) (300 kDa receptor manosa6fosfato) (MPR 300) (MPR300) (antígeno Cd222); (1157:) caveolina 1 [Hamo sapiens[; (1158:) proteína CBS [Homo sapiens]; (1 159:) CC receptor tipo quimiocina 1 (CC CKR-l) (CC-CKR-l ) (CCR1) (CCR1) (macrófagos proteina inflamatoria receptor l -alfa) (MIP-l alfa-R) (RANTES R) (HMI45) (receptor LD78) (antígeno CdI91); (1160:) CC receptor tipo quimiocina 10 (CC CKR-10) (CC-CKR-10) (CCR-10) (G-proteína del receptor 2 acoplado); (1161:) CC receptor tipo quimiocina 11 (CC CKR-l1) (CC-CKR-11) (CCR-11 ) (quimioquinas CC similar al receptor 1) (CCRL1) (CCX CKR); (1162:) CC receptor tipo quimiocina 2 (CC CKR-2) (CC-CKR-2) (CCR2) (CCR2) (proteina quimioatrayente de monocitos 1 receptor) (MCP-l -R) (CDI92antígeno); (1163:) CC receptor tipo quimiocina 3 (CC CKR3) (CC-CKR3) (CCR3) (CCR3) (CKR3) (receptor de eotaxina eosinófila) (antígeno CdI93); (1164:) CC receptor tipo quimiocina 4 (CC CKR-4) (CC-CKR-4) (CCR4) (CCR4) (K5-5); (1165:) CC receptor típo quimiocina 5 (CC CKR-5) (CC-CKR-5) (CCR5) (CCR5) (VIH-l correceptor de fusiÓn) (CHEMR13) (antígeno Cd195); (1 166:) CC receptor tipo quimiocina 6 (CC CKR-6) (CC-CKR-6) (CCR-6) (LARCreceptor) (GPRCY4) (GPRCY4) (receptor de quimiocina 3) (CKR-L3) (DRY6) (G-proteina del receptor 29 acoplado) (antígeno CdI96); (1167:) CC receptor tipo quimiocina 7 precursor (CC CKR-7) (CC-CKR-7) (CCR-7) (MIP-3 receptor beta) (EBV inducida por la G-proteína receptor acoplado 1) (EBI1) (BLR2) (C0197 antígeno) (CDwI97); (1168:) CC receptor típo quimiocina 8 (CC CKR-8) (CC-CKR-8) (CCR-8) (GPRCY6) (GPRCY6) (receptor de quimiocina 1) (CKR-L 1) (TER1 ) (CMKBRL2) (receptor de quimiocina CC CHEMR1) (antígeno CdwI98); (1169:) CC receptor tipo quimiocina 9 (CC CKR-9) (CC-CKR-9) (CCR-9) (GPR-9-6) (G-receptor acoplado a proteina 28) (antigeno CdwI99); (1170:) quimioquina CC similar al receptor 2 (putativos MCP-l del receptor de quimioquina) (receptor de quimiocina de CCR11) (receptor de quimiocina de X); (1171:) CCR4-NOT complejo de transcripción, la subunidad 4 isoforma a [Hamo sapiens[; (1172:) CCR4-NOT complejo de transcripción, la subunidad 4 isoforma b {Homo sapiens]; (1173:) precursor antígeno Cd160 (BY55 receptor de las células asesinas naturales); (1174:) Cd180 precursor antigeno (linfocitos antígeno 64) (proteína radioprotectiva 105 kDa); (1175 antígeno:) Cd200 isoforma a un precursor [Homo sapiens); (1176:) Cd200 isoforma antígeno b [Homo sapiens]; (1177:) antígeno Cd209 (no integrina 1 ICAM-3 dendrítíca específica de la célula) (OC-SIGN1) (DC-SIGN) (tipo C dominio de lectina de la familia 4 miembro L); (1178:) precursor antígeno Cd226 (DNAX molécula accesoria 1) (DNAM-l); (Proteína asociada a Cd2 1179:) (ligando Cas con múltiples dominios SH3) (adaptador de protelna CMS); (1180:) antigeno Cd38 (Hamo sapiens]; (1181:) Cd40 antígeno isoforma 1 precursor [Hamo sapiens[; (1182:) Cd40 antígeno isoforma 2 precursor [Hamo sapiens[; (1183:) precursor antigeno Cd44 (fagocítica glicoproteina 1) (PGP-l) (HUTCH-I) (matriz extracelular del receptor-lit) (ECMR-III) (GP90limfocito receptor de homingfadhesiÓn) (antígeno Hermes) (receptor de hialuronato) (heparán proteoglicano sulfato) (Epican) (CDw44); (1184:) antígeno Cd53 [Homo sapiens]; (1185:) Cd63 antigeno isoforma a [Hamo sapiens]; (1186:) Cd63 isoforma antígeno B [Hamo sapiens]; (1187:) precursor antígeno Cd97 (antigeno leucocitario Cd97); (1188:) homólogo CdC16 [Hamo sapiens]; (1189:) CdC26 subunidad de promoción de complejos anafase [Hamo sapiens]; (1190:) Cdc34 [Hamo sapiens]; (1191:) Sustrato enzimático Cdk5 y Abl 1 [Horno sapiens[; (1192:) Sustrato enzimático Cdk5 y Abl 2 [Hamo sapiens[; (1193:) Sustrato enzimático CdK5 y ABL 1 1 (interactor con CdK3 1) (lk3--1); (1194:) Sustrato enzimático CdK5 y ABL 1 2 (interactor con la CdK3 2) (lk3-2); (1195:) CdP-diacilglicerol -inositol 3-fosfatidillransferasa (sintasa fosfatidi linositol) (Pldlns sintasa) (PI sintasa); (1196:) Proteina de control de división celular 2 homólogo (P34 quinasa de proteína) (quinasa dependiente de ciclina 1) (COK1); (1197:) División celular de proteína de control 42 precursor homólogo (proteína vinculante G25KGTP); (1198:) ciclo de división celular 2 proteína isoforma 1 [Homo sapiens]; (1199:) ciclo de división celular proteína 2 isoforma 2 [Homo sapiens); (1200:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma 1 [Homosapiens[; (1201:) ciclo de división celular 21 (proteínas PITSLRE) isoforma 2 [Homosapiens[; (1202:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma 3 {Homosapiens]; (1203:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma 4 [Homosapiens]; (1204:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma A5 [Homosapiens[; (1205:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma A6 [Homosapiens]: (1206:) ciclo de división celular 2 1 (proteinas PITSLRE) isoforma A8 {Homosapiens]; (1207:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma a 9 (Homosapiens): (1208:) Ciclo de división celular 34 [Hamo sapiens]; (1209:) ciclo de división celular 34 de homólogos (S _ cerevisiae) {Hamo sapiens]; (1210:) Proteína del ciclo de división celular 23 [Hamo sapiens]: (1211:) Proteína del ciclo de división celular 27 [Hamo sapiens[; (1212:) Proteína de división celular de quinasa 2 (Proteína p33 quinasa); (1213:) Proteína de división celular de quinasa 4 (quinasa dependiente de ciclina 4) (PSK-J3); (1214:) Proteína de división celular de quinasa 7 (quinasa activadora de Cdk) (CAK) (TFIIH complejo de factor basal de transcripción subunidad de quinasa) (39 kOa proteína quinasa) (P39 M015) (STK1) (CAK1); (1215:) superficie de la célula precursora del receptor de glicoproteína OX2 (C0200 superficie celular receptor de glicoproteína); (1216:) Centaurina-gamma 1 (ARF-GAP con la unión GTP-proteína, repetición anqulnna y pleckstrina dominios de homología 2) (AGAP-2) (fosfatidilinositol-3-quinasa potenciador) (PIKE) (unión a GTP y proteína activadora de GT-Pasa 2) (GGAP2); (1217:) Centaurina-gamma 2 (ARF-GAP con GTP-Proteina de unión-como, repita anquirinaa-y dominios de homología pleckstrin 1) (AGAP-1) (GTP-Proteína de unión 1 y activación de GTPasa) (GGAP1); (1218:) Centaurina-gamma 3 (ARF-GAP con GTP-Proteína de unión, repetición de anquirina y pleckstrina homología dominios 3) (AGAP-3) (MR1-proteina de interacción) (MRIP-1) (GTPasa asociada a CRAM) (CRAG); (1219:) Proteina CG1-02 [Homo sapiens]; (1220:) CG1-11 Proteina [Homo sapiens]; (1221:) CGl -76 Proteina [Homo sapiens]; (1222:) cGMP dependiente de quinasa de Proteína 1, alfa isozima (CGK 1 alfa) (cGKI-alfa); (1223:) GMPc dependiente de quinasa de proteina 1, isozima beta (CGK 1 beta) (cGKI-beta); (1224:) GMPc dependiente de quinasa de Proteína 2 (CGK 2) (cGKII) (quin asa de proteína dependiente de IIcGMP); (1225:) 3',5'fosfodiesterasa ciclica A inhibida por GMPc (fosfodiesterasa cíclica A inhibida por GMP) (CGI-PDE A); (1226:) Fosfodiesterasa cíclica B inhibida por GMPc (fosfodiesterasa cíclica B inhibida por GMPc) (CGI -POE B) (CGIPDE1) (CGIP1); (1227:) 3',5'-fosfodiesterasa cíclica dependiente de GMPc (CGB-PO E) (fosfodiesterasa de unión a GMPc dependiente de GMPc); (1228:) Proteina CHCHD2 [Homo sapiens]; (1229:) Proteina CHCH04 [Homo sapiens]; (1230:) quimiocina (C-C motivo) ligando 14 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (1231:) quimiocina (C-C motivo) ligando 14 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (1232:) quimiocina (C-C motivo) ligando 7 precursor [Homo sapiens); (1233:) quimiocina (C-C motivo) receptor 2 isoforma A [Homo sapiens); (1234:) quimiocina (C-C motivo) receptor 2 isoforma b [Homo sapiens]; (1235:) quimiocina (C-X3-C motivo) ligando 1 [Homo sapiens]; (1236:) quimiocina (C-X-C motivo) ligando 12 (factor derivado de células del estroma 1) isoforma alfa [Homo sapiens]; (1237:) quimiocina (C-X-C motivo) ligando 12 (factor derivado de células del estroma 1) isoforma beta [Homo sapiens]; (1238:) quimiocina (C-X-C motivo) ligando 12 (factor derivado de células del estroma 1) isoforma gamma [Homo sapiens]; (1239:) Receptor de quimiocina de tipo 1 (G-receptor acoplado a proteína DEZ) (G-receptor acoplado a proteína ChemR23); (1240:) Ouimiocina 2 (G-receptor acoplado a proteína similar al receptor 30) (receptor relacionado a IL8-0RY12) (receptor acoplado a proteína-G endotelial inducida por Hujo) (FEG-1) (GPCR-BR); (1241:) Ouimiocina XC receptor 1 (XC receptor de quimiocina 1) (receptor de limfotactina) (receptor 5 acoplado a proteína G); (1242:) proteína de unión a quimiocina 2 (proteína de unión a quimiocina 06) (C-C quimiocina 06 receptor) (receptor de quimiocina de CCR-9) (Receptor de quimiocina CCR-10); (1243:) quitotriosidasa [Horno sapiens]; (1244:) precursor quitotriosidasa [Horno sapiens]; (1245:) quitotriosidasa-1 precursor (quitinasa-1 ); (1246:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6a [Horno sapiens]; (1247:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6b [Homo sapiens]; (1248:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6c [Homo sapiens]; (1249:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6d [Hamo sapiens]; (1250:) colecistoquinina A receptor [Horno sapiens]; (1251:) preproteína de colecistoquinina [Homo sapiens]; (1252:) colecistoquinina A receptor (receptor CCK-A) (CCK-AR) (colecistoquinina-1 receptor) (CCK1-R); (1253:) colesterol 25-hidroxilasa [Hamo sapiens]; (1254:) Enzima de escisión de cadena lateral de colesterol P450scc (CE 1_14_15_67); (1255:) acetiltransferasa de colina [Hamo sapiens]; (1256:) acetiltransferasa de colina isofOfma 1 [Homo sapiens]; (1257:) acetiltransferasa de colina isoforma 2 [Horno sapiens]; (1258:) colina quinasa alfa isoforma a [Homo sapiens]; (1259:) colina quinasa alfa isoforma b [Hamo sapiens]; (1260:) Colina O-acetiltransferasa (CHOACTase) (colina acetilasa) (ChAT); (1261:) fosfotransferasa de colina 1 [Homo sapiens]; (1262:) quinasa de colinafetanolamina isoforma a [Homo sapiens]; (1263:) quinasa de colinafetanolamina isoforma b [Homo sapiens]; (1264:) citidililtransferasa de colina-fosfato A (fosfOfilocolinatransferasa A) (CTP: fosfocolina citidililtransferasa A) (CT A) (CCT Al (CCT-alfa); (1265:) colinafosfotransferasa [Homo sapiens]; (1266:) receptor colinérgico, nicotínico, alfa 4 subunidad precursor {Homosapiens]; (1267:) precursor de colinasterasa (acilhidrolasa de acilcolina) (Colinaesterasa 11) (esterasa de butirilcolina) (seudocolinasterasa); (1268:) beta1,4 condroitina N-acetilgalactosaminiltransferasa [Homosapiens]; (1269:) beta1,4 condroitina Nacetilgalactosaminiltransferasa 2 [Homosapiens]; (1270:) Condroitina beta-1,4-N-acetilgalactosaminiltransferasa 1 (beta4GalNAcT -1); (1271:) condroitina beta-1,4-N-acetilgalactosaminilotransferasa-2 (GaINAcT-2) (beta4GaINAcT-2); (1272:) condroitina proteoglicano sulfato 2 (versicano) [Homo sapiens]; (1273:) sulfato de condroitina sintasa 3 [Homo sapiens]; (1274:) cromatina específica factor de elongación de la transcripción subunidad grande [Homo sapiens]; (1275:) quimasa 1, preproteína de mástil celular [Hamo sapiens]; (1276:) precursor quimasa (proteasa de mástil celular 1); (1277:) quimotripsina [Homo sapiens]; (1278:) quimotripsina de serina proteinasa (LCLP); (1279:) ciliar precursor alfa del receptor del factor neurotrófico (CNTFR alfa); (1280:) precursor citrato sintasa, isoforma a [Homo sapiens]; (1281 :) precursor citrato sintasa, isoforma b [Homo sapiens]; (1282:) clase B proteína básica hélice-bucle-hélice 2 (bHLHB2) (expresados diferencial mente en proteínas de condrocitos 1) (DEC1) (Proteína potenciadora de escisión y relacionada con pelo 2) (SHARP-2) (estimulada con ácido retinoico 13); (1283:) clase I dehidrogenasa de alcohol, subunidad alfa [Homo sapiens]; (1284:) clase alcohol deshidrogenasa 1, subunidad gamma {Horno sapiens]; (1285:) clase 1I alcohol deshidrogenasa 4 pi subunidad [Horno sapiens]; (1286:) clase 111 alcohol deshidrogenasa 5 subunidad chi [Horno sapiens]; (1287:) clase IV alcohol deshidrogenasa 7 mu o sigma subunidad [Homosapiens]; (1288:) clase IV alcohol deshidrogenasa, sigma sigma-AOH; (1289:) cadena pesada clatrina 1 (Homo sapiens]; (1290:) CLCN6 [Horno sapiens]; (1291:) CMH-1 ; (1292:) CMP-N-acetilneuraminato-beta-galactosamida-alfa-2,6-sialiItransferasa (Beta-galactósido alfa-2,6--sialiltransferasa) (Alfa 2,6-ST) (sialiltransferasa 1) (ST6Gal 1) (B-célula antígenoCD75); (1293:) precursor antígeno CMRF35-H (CMRF35-H9) (CMRF35-H9) (CD300aantígeno) (Proteína del receptor inhibidor de 60) (IRp60) (IRC1Jirc2) (receptor inhibitOfio NK); (1294:) CMRF35-molécula 1 precursor (CLM-1) (receptor inmune expresado en células mieloides proteina 1) (IREM-1) (inmunoglobulina superfamilia miembro 13) (receptor inhibidor NK) (CD300 antígeno como fami lia miembro F) (lgSF13); (1295:) proteína de unión a c-myc [Horno sapiens]; (1296:) coactivator asociado a arginina metiltransferasa 1 [Horno sapiens]; (1297:) coactosina 1 [Homo sapiens]; (1298:) factor de coagulación 11 (trombina) similar al receptor 1 precursor [Homosapiens); (1299:) factor de coagulación precursor 11 [Hamo sapiens]; (1300:) factor de coagulación precursor 111 [Homo sapiens); (1301:) factor de coagulación IX [Homo sapiens); (1302:) factor de coagulación V precursor (Hamo sapiens); (1303:) factor de coagulación VII isoforma a precursor [Homo sapiens); (1304:) factor de coagulación VII isoforma b precursor ]Homo sapiens]; (1305:) factor de coagulación VIII isoforma a precursor [Homo sapiens); (1306:) factor de coagulación VIII isoforma b precursor (Homo sapiens); (1307:) factor de coagulación X preproteina [Homo sapiens]; (1308:) factor de coagulación XIII A1 precursor subunidad [Homo sapiens]; (1309:) factor de coagulación precursor XIII subunidad S ¡Hamo sapiens]; (1310:) Proteina COASY [Homo sapiens); (1311 :) Coenzima A sintasa [Homo sapiens); (1312:) coenzima A sintasa isoforma a ¡Hamo sapiens]; (1313:) coenzima A sintasa isoforma b ¡Homo sapiens]; (1314:) Cofactor requerido para activación transcripcional Sp1 subunidad 9 (coactivador transcripcional CRSP33) (ARN mediador de regulación transcripcional de polimerasa subunidad 7 homólogo) (hME07) (Cofador activado-reclutado 34 componente kOa) (ARC34); (1315:) Proteína de ATPasa nuclear de interacción de coil ina [Homo sapiens] ; (1316:) Proteina de ATPasa nuclear de interacción de coilina [Homo sapiens); (1317:) Precursor de colipasa; (1318:) factor estimulante de colonias 3 isoforma a precursor [Homo sapiens]; (1319:) factor estimulante de colonias 3 isoforma b precursor [Homo sapiens); (1320 :) factor estimulante de colonias 3 isoforma c [Homo sapiens]; (Factor de 1,321:) estimulante de colonias; (1322:) complemento C1 forma activada r; (1323:) "precursor del comp lemento C1r subcomponente (Componente de comp lemento 1, rsubcomponente) [Contiene:) complemento C1r subcomponente cadena pesada; cadena ligera r subcomponente del complemento C1]_~; (1324:) componente del complemento 1, s subcomponente [Hamo sapiens]; (1325:) componente de complemento precursor 3 {Homo sapiens]; (1326:) componente de complemento 6 precursor (Homo sapiens); (1327:) componente de complemento precursor del receptor de C1q (Complemento 1q componente subcomponente receptor 1) (C1qR) (C1qRp) (C1qR(p)) (C1q/MBUSPAreceptor) (antígeno Cd93) (CDw93); (1328:) factor del complemento O preproteina ¡Homo sapiens); (1329:) complemento del receptor de tipo 1 precursor (receptor C3b/C4b) (C035antigeno); (1330:) complemento del receptor de tipo 2precursor (Cr2) (Complemento C3dreceptor) (receptor del virus de Epsteina-Barr) (receptor EBV) (antígeno Cd21); (1331 :) cobre monooxidasa de amina; (1332:) coproporfirinágeno oxidasa (Homo sapiens); (1333:) núcleo 2beta-1,6--Nacetilglucosaminiltransferasa 3 [Homo sapiens]; (1334:) corina ¡Homo sapiens]; (1335:) Corticosteroide 11-betadeshidrogenasa isoenzima 1 (11-0H) (11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) (11-beta-HS01); (1336:) Cor1icosteroide 11-beta-deshidrogenasa isoenzima 2 (11-0H2) (11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2) (11-beta-HS02) (NAO-deshidrogenasa dependiente de 11-beta-hidroxiesteroide); (1337:) receptor del factor liberador de corticotropina 1 precursor (CRF-R) (CRF1) (hormona liberadora de corticotropina receptor 1) (CRH-R1); (1338:) corticotropina receptor del factor liberador 2 precursor (CRF-R 2) (CRF2) (hormona liberadora de corticotropina receptor 2) (CRH-R2); (1339:) COUP factor de transcripción 1 (COUP-TF1) (COUP-TF 1) (VERSA-Proteína relacionada con EAR-3); (1340:) COUP factor de transcripción 2 (COUP-TF2) (COUP-TF 11) (Apolipoproteína I Proteína reguladora 1) (ARP-1); (1341:) COX11 homólogo [Homo sapiens]; (1342:) Coxsackievirus y precursor del receptor de adenovirus (receptor CoxsackievirusB-adenovirus) (hCAR) (Proteína de unión CVB3) (HCVAOR); (1343:) Proteína CPA4¡Homo sapiens); (1344:) Proteína C-reactiva, relacionada cOfl pentraxina [Hamo sapiens); (1345:) Proteína de unión a CREB (Homo sapiens); (1346:) CRSP subunidad complejo 2 (cofactor requerido para activación transcripcional Sp1 subunidad 2) (coactivador transcripcional CRSP150) (Vitamina 03 complejo de proteina de interacción de receptor componente 150 kOa) (ORIP150) (complejo de proteínas asociado receptor hormonal de tiroides 170kOa componente) (Trap170) (cofactor aclivador-reclutado 150 kOacomponente) (ARC150); (1347:) CRSP subunidad complejo 3 (cofactor requerido para la subunidad activación transcripcional Sp1 3) (coaclivador transcripcional CRSP130) (Vitamina 03 complejo de proteína de interacción con receptor componente 130 kOa) (ORIP130) (cofactor reclutado por activador 130 componente kOa) (ARC130); (1348:) CRSP subunidad complejo 6 (cofactor requerido para la subunidad activación transcripcional Sp1 6) (coaclivador transcripcional CRSP77) (Vitamin03 complejo de proteína de interacción de receptor 80 kOa componente) (ORIP80) (complejo de proteína asociada al receptor de hormona tiroides 80 kOacomponente) (Trap80) (cofador 77 componente adivador-reclutado kOa) (ARC77); (1349:) CRSP subunidad complejo 7 (cofactor requerido para la subunidad activación transcripcional Sp1 7) (coactivador transcripcional CRSP70) (cofactor reclutado por activador 70 componente kOa) (ARC70); (1350:) cristalina, alfa A (Homo sapiens); (1351:) crista lina, alfa B [Homo sapiens); (1352:) cristalina, beta A2 ¡Homo sapiens); (1353:) cristalina, beta A3 [Homo sapiens]; (1354:) cristalina, beta A4 [Homo sapiens); (1355:) cristalina, beta B1 ¡Hamo sapiens]; (1356:) cristalina, beta B2 [Hamo sapiens]; (1357:) cristalina, beta B3¡Homo sapiens); (1358:) cristalina, gamma A ¡Homo sapiens); (1359:) cristalina, gamma B ¡Homo sapiens); (1360:) cristalina, gamma C [Hamo sapiensJ; (1361:) cristalina, gamma O (Hamo sapiens); (1362:) cristalina, gamma S [Hamo sapiens]; (1363:) cristalina, mu isoforma 1 ¡Hamo sapiens]; (1364:) crista lina, mu isoforma 2 ¡Homo sapiens); (1365:) cristalina, zeta [Homo sapiens); (1366:) c-src quinasa de tirosina [Hamo sapiens]; (1367:) CTP sintasa [Horno sapiens); (1368:) CTP sintasa 1 (UTP -amoniaco ligasa 1) (CTP sintetasa 1); (1369:) CTP sintasa 2 (UTP -amoniaco ligasa 2) (CTP sintetasa 2); (1370:) C de tipo familiar dominio de lectina 4 miembro F (lectina de tipo C superfamílía míembro 13) (Iectína de lipo C 13); (1371 :) de típo C de la família de domínío lectina 4 míembro M (C0209 antígeno proteína 1) (células específicas dendríticas de ICAM-3 no integrina 2) (OC-SIGN2) (Proteína relacionada con OC-SIGN) (DC-SIGNR) (no integrina ICAM-3 hígadof-ganglio linfático específico) (L-SIGN) (C0299antígeno); (1372:) fam ilia de tipo C de dominio leclina 9 miembro de A; (1373:) precursor cubilina (receptor intrínseco del factor cobalamina) (receptor de factor intrínseco B12-vitamina) (460 receptor kOa) (receptor del factor intrínsico intestinal); (1374:) culina-1 (CUL-1 ); (1375:) culina-2 (cul-2); (1376:) culina-5 (CUL5) (receptor movilizador de calcio activado por vasopresina) (VACM-1); (1377:) CX3C receptor de quimiocina 1 (C-X3-C CKR-1) (CX3CR1) (Receptor fractalquina) (G-receptor acoplado a proteína 13) (V28) (receptor quimioquina beta 1) (CMK-BRL-1) (CMKBLR1); (1378:) CXC receptor de quimioquina tipo 3 (CXC-R3) (CXCR-3) (Proteína inducible pOf interferon por receptor 10) (IP-l0 receptor) (receptor acoplado a G-proteína CKR-L2) (antígeno Cd183) 9); (1379:) CXC tipo receptor de quimioquina 4 (CXC-R4) (CXCR-4) (derivado de célula estromal factor 1 receptor) (SOF-1 receptor) (tusina) (receptor de dominios de siete transmembranas derivadas de leucocitos) (LESTR) (lcR1) (FB22) (NPIRL) (HM89) (antígeno Cd184); (1380:) CXC tipo receptor de quimiocina 5 (CXC-R5) (CXCR-5) (Burkitt linfoma receptor 1) (receptor de mooocitos derivados 15) (MoR-15) (CD185antigeno); (1381 :) CXC tipo receptor de quimioquina 6 (CXC-R6) (CXCR-6) (receptor boozo acoplado por proteína G) (receptor acoplado a STRL33 de proteína G) (Co186antígeno) (CDw186); (1382:) CXC tipo receptor de quimioquina 7 (CXC-R7) (CXCR-7) (homólogo acoplado por G-proteina ROC1 receptor) (ROC1) (Quimiocina huérfano receptor 1) (G-pfOteina del receptor 159 acoplado); (1383:) ciclina 01 [Homo sapiens]; (1384:) quinasa dependiente de ciclina 2 isoforma 1 [Homo sapiens); (1385:) quinasa dependiente de ciclina 2 isoforma 2 [Homo sapiens); (1386:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 1 B [Homo sapiens]; (1387:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A isotorma 1 [Homo sapiens]; (1388:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A isoforma 3 [Horno sapiens); (1389:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A isoforma 4 {Horno sapiens]; (1390:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A, isoforma 4 (p14ARF) (p19ARF); (1391:) quinasa dependiente de ciclina 5 (quinasa de serinaftreonina-proteína 9); (1392:) Proteína portadora de ubiquitina de ciclina selectíva [Horno sapiens]; (1393:) cistationasa (cistationina gamma-liasa) [Homo sapiens]; (1394:) cistationasa isotorma 1 [Horno sapiens]; (1395:) cistationasa isoforma 1 variante [Horno sapiens); (1396:) cistationasa isoforma 2 {Horno sapiens]; (1397:) cistationina sintasa B [Horno sapiens]; (1398:) cistationina beta-sintasa (sulfhidrasa de serina) (Beta-tíonasa); (1399:) cistatíonina beta-sintasa isotorma mayor {Horno sapiens]; (1400:) cistationina betasintasa; (1401:) cistationina gamma-liasa (Gamma-cistatiooasa); (1402:) ~cistationina gamma-liasa; cistationasa [Homo sapiens).~; (1403:) cistationina-beta-sintasa [Homo sapiens]; (1404:) Cistatina C precursor (neuroendocrino polipéptído básico) (Gamma-trace) (post-gamma-globulina); (1405:) ~cisteína beta conjugada liasa; citoplásmica (glutamina transaminasaK, kyneurenina aminotransferasa) [Homo sapiens).~; (1 406:) cisteína desulfurasa [Homo sapiens]; (1407:) cisteína desulfurasa, precursor mitocondrial; (1408:) cisteína dioxigenasa [Horno sapiens); (1409:) cisteína proteasa ATG4A (Proteína relacionada con autofagia 4 homólogo A) (hAPG4A) (Autofagina-2) (cisteína endopeptidasa relaciooada con autofagia 2) (cisteína endopeptidasa AUT 2); (1 410:) cisteína ATG4B proteasa (Proteína relacionada con autotagia 4 homólogo B) (hAPG4B) (Autofagina-1) (cisteína endopeptidasa relacionada con autofagia 1) (AUT 1 cisteína endopeptidasa); (1 411 :) cisteína ATG4C proteasa (proteína relacionada con autofagia 4 homólogo C) (Autofagina-3) (cisteína endopeptidasa relacionada autofagia 3) (AUT 3 cisteína endopeptidasa); (1412:) cisteína ATG4D proteasa (Proteína relacionada con autotagia 4 homólogo O) (Autotagina-4) (cisteína endopeptidasa relacionada con autotagi 4) (AUT 4 cisteína endopeptidasa); (Isotorma alta 141 3:) cisteína proteasa CPP32; (1414 :) cisteína proteasa beta CPP32 isotorma a; (1415:) cisteína proteasa McH2 isoforma alfa; (1416:) cisteína proteasa beta McH2 isotorma a; (Proteasa 1417:) cisteína; (1418:) rico en cisteína, inductor angiogénico, 61 [Homo sapiens]; (1419:) cisteinilo receptor de leucotrieno 1 (CysLTR1) (cisteinilo leucotrieno 04 receptor) (receptor L T04) (HG55) (HMTMF81); (1420:) cisteinilo receptor de leucotrieno 2 (CysLTR2) (HG57) (HPN321) (hGPCR21); (1 421 :) citídina 5'-monotostato de N-ácido acetilneuramínico sintetasa {Homosapiens]; (1422:) citidina deaminasa (citidina amino-hidrolasa); (1423:) citidina deaminasa {Homo sapiens]; (1424:) citidina monofosfato-N-ácido acetilneuramínico hidroxilasaproteína (CMP-NeuAc proteína de hidroxilasa); (1425:) citidina tritosfato sintasa 11 [Homo sapiens]; (1426:) quinasa citidilato [Homo sapiens]; (1427:) citocromo b [Homo sapiens]; (1428:) citocromo b, polipéptído alfa [Hamo sapiens]; (1429:) citocromo b; (1430:) citocromo b5 reductasa b5R.2 [Horno sapiens]; (1431 :) citocromo b5 reduclasa isotorma 1 [Homo sapiens]; (1432:) citocromo b5 reductasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (1 433:) citocromo c [Homo sapiens]; (1434:) citocromo c oxidasa subtmidad 1 (citocromo c oxidasa polipéptido 1); (1435:) citocromo c oxidasa subunidad polipéptido 11 2 (citocromo c oxidasa); (1436:) citocromo c oxidasa subunidad polipéptido 111 3 (cilocromo c oxidasa); (1437:) citocromo c oxidasa subunidad 8A [Homo sapiens]; (1438:) citocromo c oxidasa, subunidad IV isotorma 1 precursor (Homo sapiens); (1439:) citocramo c oxidasa, subunidad IV isoforma 2 (Homo sapiens); (1440:) citocromo c oxidasa subunidad precursor IV [Homo sapiens]; (1441:) citocromo c oxidasa subunidad Va precursor [Homo sapiensJ; (1442:) citocromo c oxidasa, subunidad Vb precursor [Homo sapiensJ; (1443:) citocromo c oxidasa, subunidad Vla polipéptido 1 precursor (Homo sapiens]; (1444:) citocromo c oxidasa, subunidad Vla polipéptido precursor 2 [Homo sapiens); (1445:) citocromo c oxidasa, subunidad Vlb [Homo sapiens]; (1446:) citocromo c oxidasa subunidad Vlc proteína [Homo sapiens); (1447:) citocromo c-l [Homo sapiens]; (1448:) citocromo P450 [Homo sapiens]; (1449:) citocromo P450 11A1, precursor mitocondrial (CYPXIA1) (P450 (SCC) (cadena lateral enzima de escisión colesterol) (desmolasa colesterol); (1450:) citocromo P450 11 B2, precursor mitocondrial (CYPXIB2) (P-450Aldo) (aldosterona sintasa) (ALoOS) (enzima sintetizadora de aldosterona) (esteroide 18-hidroxilasa) (P-450C18); (1451:) citocromo P450 17a1 (CYPXVII) (P450-C17) (P450c17) (Steroid17-alta-monooxigenasa) (esteroide 17-alfa-hidroxilasa/17,20 liasa); (1452:) citocromo P450 19A1 (aromatasa) (CYPXIX) (estrógeno sintetasa) (P-450AROM); (1453:) citocromo P450 1A1 (CYPIA1) (P450-P1) (forma P450 6) (P450-C); (1454:) cítocromo P450 1A1 variante {Homo sapíens]; (1455:) citocromo P450 1A2 (CYPIA2) (P450-P3) (P (3) 450) (P450 4); (1456:) citocromo P450 181 (CYPI81); (1457:) citocromo P450 21 (citocromo P450 XXI) (esteroide 21 -hidroxilasa) (21 -0Hasa) (P450-C21) (P-450c21) (P450C21 B); (1458:) citocromo P450 26A 1 (citocromo metabolizador de ácido retinoico) (P450 inactívador de ácido retinoico 1) (P450RAI) (hP450RAI) (ácido retinoico 4-hidroxilasa); (1459:) citocromo P450 2681 (P450 26A2) (P450 inactivador de ácido retinoico 2) (P450RAI-2) (citocromo metabolizar de ácido retinoico); (1 460:) citocromo P450 27, precursor mitocondrial (Citocromo P-450C27/25) (esterol 26-hidroxilasa) (esterol 27-hidroxilasa) (vitamina O (3)25-hidroxilasa) (5-beta-colestano-3-alfa, 7-alfa, 12-alfa-triol 27-hidroxilasa); (1461:) citocromo P450 2A3, humallOhepático (fragmento); (1462:) citocromo P450 2A7 (CYPIIA7) (P450-1IA4); (1463:) citocromo P450 2B6 (CYPIIB6) (P450 IIB1 ); (1464:) citocromo P450 2C18 (CYPIIC18) (P450-6B/29C); (1465:) citocromo P450 2C8 (CYPIIC8) (P450 forma 1) (P450 MP-12/MP-20) (P450 IIC2) (S-mefenitoína 4-hidroxilasa); (1466:) citocromo P450 2C9 «R)-limoneno 6-mollOoxigenasa) «S)-limoneno 6-monooxigenasa) «S)-limoneno 7monooxigenasa) (CYPIIC9) (P450PB-1) (P450 MP-4/MP-8) (S-mefenitoína 4-hidroxilasa) (P-450MP); (1467:) citocromo P450 2E1 (CYPIIE1) (P450-J); (1 468:) citocromo P450 2J2 (CYPIIJ2) (epoxigenasa de ácido araquidónico); (1469:) cilocromo P450 2R1 (vitamina O 25-hidroxilasa); (1470:) citocromo P450 3A3 (CYPIIIA3) (HLP); (1 471 :) citocromo P450 3M (quinina 3-monooxigenasa) (CYPIIIA4) (nifedipina oxidasa) (tauroquenodesoxicolato 6-alfa-hidroxilasa) (NF-25) (P450-PCN1); (1472:) citocromo P450 3A5 (CYPIIIA5) (P450-PCN3) (HLP2); (1473:) citocromo P450 3A7 (CYPIIIA7) (P450-hfla); (1474:) citocromo P450 4A11 precursor (CYPIVA11) (acidomegahidroxilasa grasa) (P450 HK omega) (ácido láurico omega-hidroxilasa) (CYP4AII) (P450-HL-omega); (1475:) cilocromo P450 4B1 (CYPIVB1) (P450-HP); (1476:) citocromo P450 4F2 (CYPIVF2) (Ieucotrieno-B (4) omega-hidroxilasa) (Ieucotrieno-B (4)20-monooxigenasa) (dlocromo P450-L TB-omega); (1477:) citacromo P450 4F3 (CYPIVF3) (Ieucotrieno-B (4) omega-hidroxilasa) (Ieucotrieno-B (4)20monooxigenasa) (citocromo P450-L TB-omega); (1478:) citocromo P450 familia 1 subfam ilia A polipéptido 1 [Horno sapiens]; (1479:) dtocromo P450 familia 3 subfamilia A polipéptido 4 [Homo sapiens]; (1480:) citocromo P450 reduclasa [Homo sapiens]; (1481:) dtocromo P450, familia 1, subfam ilia A, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1482:) citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 2 [Homo sapiens]; (1483:) citocromo P450, familia 1, subfamilia B, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1484:) cilocromo P450, familia 11, subfamilia B, polipéptido 1 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (1485:) dtocromo P45O, familia 11, subfam ilia B, polipéptido 1 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (1486:) citocromo P450, familia 17 [Homo sapiens]; (1487:) cilocromo P450, familia 19 [Homo sapiens]; (1488:) citocromo P450, fam ilia 2, subfamilia A, polipéptido 6 [Homo sapiens]; (1489:) dlocromo P450, familia 2, subfamilia B, polipéptido 6 [Homo sapiens]; (1490:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéplido 18 [Homo sapiens]; (1491:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 {Homo sapiens]; (1492:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 [Homo sapiens]; (1493:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéplido 9 [Homo sapiens]; (1494:) cilocromo P450, familia 2, O subfam ilia, polipéptido 6 isofarma 1 [Homo sapiens]; (1495:) dlocromo P450, familia 2, O subfam ilia, polipéplido 6 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1496:) citocromo P450, familia 2, subfamilia E, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1497:) citocromo P450, familia 2, subfam ilia J, polipéptido 2[Homo sapiens]; (1498:) citocromo P450, familia 2, subfamilia R, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1499:) cilocromo P450, familia 2, subfamilia U, polipéptido 1 [Homo sapiens]: (1500:) cilocromo P450, fam ilia 2, subfamilia W, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1501:) citocromo P450, familia 21, subfamilia A, polipéptido 2 [Homo sapiens]; (1502:) dtocromo P450, fam ilia 24 precursor [Homo sapiens]; (1503:) citocromo P450, familia 26, subfamilia A, polipéptido isoforma 1A1 [Homo sapiens]; (1504:) citocromo P450, familia 26, subfamilia A, polipéptido isoforma 1A2 {Homo sapiens]; (1505:) citocromo P450, familia 26, subfamilia B, polipéplido 1 [Homo sapiens]; (1506:) citocromo P450, familia 26, subfamilia C, polipéplido 1 [Homo sapiens]; (1507:) citocromo P450, familia 27, subfamilia A, polipéptido 1 precursor [Homo sapiens]; (1508:) citocromo P450, fam ilia 27, subfamilia B, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1509:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéplido 43 isoforma 1 [Homo sapiens]; (1510:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 43 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1511:) cilocromo P450, familia 3, subfam ilia A, polipéplido 43 isoforma 3 [Homo sapiens]; (1512:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 5 [Homo sapiens]; (1513:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 7 [Homo sapiens]; (1514:) citocromo P450, familia 4, subfami lia A, polipéptido 11 [Homo sapiens]: (1515:) cilocromo P450, familia 4, subfamilia F, polipéptido 12 [Homo sapiens]; (1516:) cilocromo P450, fam ilia 4, subfamilia F, polipéptido 2 [Homo sapiens]; (1517:) citocromo P450, familia 4, subfamilia F, polipéptido 3 [Homo sapiens]; (1518:) dlocromo P450, familia 46 [Homo sapiens]; (1519:) citocromo P450, familia 7, subfamilia A, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1520:) citocromo P450, familia 7, subfamilia B, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1521:) dtocromo P450, lilA subfamilia, polipéptido 4 [Homo sapiens]; (1522:) cilocromo P450, subfamilia XIA precursor [Hamo sapiens]; (1523:) cilocromo P450, subfam ilia XIB polipéptido precursor 2 [Homo sapiens]; (1524:) dlocromo P450; (1525:) citocromo P450j; (1526:) receptor de cilodna precursor de la cadena beta comun (GM-CSF/IL-3/IL-Sreceptor comun de cadena beta) (antígeno Cd131) (CDw131); (1527:) receplor de cilocina precursor común de cadena gamma (Gamma-C) (cadena gamma de inler1eucina-2 receplor) (cadena gamma IL-2R) (p64) (anlígeno Cd132); (1528:) cilocina fac10r de receptor 1 precursor (factor de lipo citoquina 1) (CLF-1) (ZcytoR5); (1529:) citocina fac10r de lipo receplor 2 precursor (receplor de cilocina2) (CRL2) (IL-XR) (receplor de proteína de linfopoyetina timica estromal) (TSLPR); (1530:) ciloplasmática cisteína conjugada-beta liasa [Hamo sapiens]; (1531:) dinaína citoplasmática 1 cadena ligera inlermedia 1 (Oineína cadena ligera intermedia 1, citosólica) (Oineína cadena ligera A) (OLC-A); (1532:) cilosol aminopeptidasa (amillOpeptidasa leucina) (LAP) (Leuciloaminopeptidasa) (Prolina aminopeptidasa) (prolilo aminopeptidasa) (Peptidasa S): (1533:) citosólica de S'-nucleotidasa 1 A (cilosólica de 5'-nucleotidasa lA) (CN1A) (cN-IA) (cN-I); (1534:) citosólica de 5'-nucJeotidasa 1B (citosólica de 5'-nucleolidasa lB) (CN1 B) (cN-IB) (Proteina relacionada con la infertilidad autoinmune): (1535:) citosólica acetilo-CoA hidrolasa [Homo sapiens]: (1536:) aminopeplidasa citosólica P [Homo sapiens]; (1537:) beta-glucosidasa citosólica (beta-glucosidasa citos61ica proteina 1); (1538:) beta-glucosidasa dtosólica [Homo sapiens]; (1539:) inhibidor citosólico de NRF2 [Homo sapiens]: (1540:) dtosólica leucilo-ARNt sintetasa [Homo sapiens]: (1541 :) enzima citosólica málica 1 [Homo sapiens]; (1542:) enzima cilosólica málica 1 variante [Hamo sapiens); (1543:) enzima citosólica málica; (1544:) enzima citosólica málica dependiente de NAOP (+); (1545:) antígeno de carcinoma citosólico ovárico 1 isoforma a [Homo sapiens]: (1546:) antígeno de cardnoma citosólico ovárico 1 isofOfma b [Homo sapiens]: (1547:)

fosfoenolpiruvato citos61ico carboxiquinasa 1 ¡Homo sapiens]; (1548:) "fosfolipasa citos61ica A2. (cPLA2) (fosfolipasa A2 grupo IVA) (Induye:) fosfolipasa A2 (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa); lisofosfolipasa]"; (1549:) fosfolipasa citosólica A2 beta (cPLA2-beta) (fosfolipasa A2 grupo IVB); (1550:) fosfolipasa citosólica delta A2 (cPLA2-delta) (fosfolipasa A2 grupo IVO); (1551:) citosólica epsilon fosfolipasa A2 (cPLA2-epsilon) (grupo FosfolipasaA2 IVE); (1552:) fosfolipasa citosólica A2 precursor gamma (gamma cPLA2-) (fosfolipasa A2 grupo IVC); (1553:) fosfolipasa citosólica A2 zeta (cPLA2-zeta) (fosfolipasa A2 grupo IVF); (1554:) fosfolipasa citosólica A2, grupo IVA [Homo sapiens]; (1555:) purina citosólica de 5'-nucleotidasa (5'-nucleotidasa citosólica 11); (1556:) Proteina de uniÓfl a hormona citosólica tiroides (CE 2.7.1.40); (1557:) CAAX prenilo proteasa 1 homólogo (prenilo endoproteasa específica a proteína 1) (enzima convertidora de proteínas famesilada 1) (FACE-1 ) (Metaloproteína zinc Ste24 homÓlogo); (1558:) CAAX prenilo proteasa 2 (prenilo endoproteasa especifica a proteina 2) (enzima convertidora de proteinas famesilada 2) (FACE-2) (hRCE1); (1559:) O (1A) receptor de dopamina; (1560:) O (1 B) receptor de dopa mina (O (5) receptor de la dopamina) (01 receptor de dopa mina beta); (1561:) O (2) receptor de la dopamina (receptor de dopamina 02); (1562:) D (3) receptor de dopamina; (1563:) O

(4) receptor de dopamina (receptor de dopamina 04) (O (2C) receptor de dopamina); (1564:) 0-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, precursor mitocondrial; (1565:) homólogo dachshund 1 isoforma a [Homo sapiens]; (1566:) homólogo dachshund 1 isoforma b [Homo sapiens); (1567:)dachshund homólogo 1 isoforma c [Homo sapiens]; (1568:) O-amino-ácido oxidasa [Homo sapiens]; (1569:) O-aspartato-oxidasa isoforma a [Homo sapiens]; (1570:) O-aspartato-oxidasa isoforma b [Homo sapiens]; (1571:) Oeshidrogenasa O-beta-hidroxibutirato, precursor mitocondrial (80H) (deshidrogenasa 3-hidroxibutirato); (1572:) enzima desenroscadora de OCP1 homólogo A [Horno sapiens]; (1573:) enzima desenroscadora de OCP1 homólogo 8 (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (1574:) enzima desenroscadora de OCP2 [Homo sapiens]; (1575:) O-dopacromo descarboxilasa (O-dopacromo tautomerasa) (fen ilpiruvato tautomerasa 11); (1576:) O-dopacromo tautomerasa [Homo sapiens]; (1577:) OEAOfH (Asp-Glu-Ala-AspfHis) cuadro de polipéptido 11 isoforma 1 {Homo sapiens]; (1578:) DEAOfH (Asp-Glu-AlaAspfHis) caja polipéptido 11 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1579:) desaminasa, adenosina; (1580:) quinasa de proteína asociada a la muerte 1 (quinasa OAP 1); (1581:) quinasa de proteína asociada a la muerte 2 (quinasa OAP 2) (quinasa de proteína relacionada a OAP 1) (ORP-1); (1582:) enzima de desramificación de homólogo 1

(S. cerevisiae) [Horno sapiens]; (1583:) enzima de desramificación de homólogo 1 ¡Homo sapiens]; (1584:) enzima desenroscadora Ocp1b [Homo sapiens]; (1585:) enzima desenroscadora hOcp1a {Homo sapiens]; (1586:) enzima desenroscadora hOcp1b [Homo sapiens]; (1587:) enzima desenroscadora hOcP2 [Homo sapiens]; (1588:) enzima desencapsulada, scavenger [Homo sapiens]; (1589:) defensor contra la muerte celular 1 [Horno sapiens]; (1590:) defensina, alfAS preproteína [Homo sapiens]; (1591:) deshidrogenasafreductasa SOR miembro de la familia 8 precursor (17 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 11) (17 -beta-HSO 11) (17 -beta-HSO XI) (17betaHSOXI) (17bHS011) (17betaHS011) (cadena corta retinal deshidrogenasafreduclasa 2) (retSOR2) (antígeno cutáneo asociado a linfoma celular T HO-CL-03) (CTCL antígeno de tumor HO-CL-03); (1592:) deyodinasa, yodotíronina, tipo I isoforma a {Homo sapiens]: (1593:) deyodinasa, yodotironina, típo I isoforma b [Horno sapiens]; (1594:) deyodinasa, yodotironina, tipo I isoforma c [Homo sapiens]; (1595:) deyodinasa, yodotironina, tipo 1 isoforma d [Homo sapiens]; (1596:) deyodinasa, yodotironina, tipo 11 isoforma a [Homo sapiens]; (1597:) deyodinasa, yodotironina, tipo 11 isoforma b [Homo sapiens]; (1598:) deyodinasa, yodotironina, tipo 111 ¡Homo sapiens]; (1599:) "Delta 1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (P5CS) (dehidrogenasa aldehída miembro de la familia 18 A 1) [Incluye:) glutamato 5-quinasa (Gamma-glutamilo quinasa) (GK); Gamma-glutamilo fosfato reductasa (GPR) (glutamato-5-semialdehído deshidrogenasa) (glutamilo-gamma-semialdehído deshidrogenasa)]"; (1600:) delta 4-3-oxoesteroide 5 beta-reduclasa [Homo sapiens]; (1601:) delta-aminolvulinato sintasa (limpieza) {Homo sapiens]; (1602:) receptor precursor relacionado con factor de crecimiento epidérmico Delta y Notch; (1603:) isoforma delta de subunidad reguladora 856, fosfatasa de proteína 1 2Aisoforma [Homo sapiens]; (1604:) isoforma delta de 856 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2A isoforma 2 {Homo sapiens]; (1605:) isoforma delta de 856 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2A isoforma 3 [Homo sapiens]; (1606:) delta-1-pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa, precursor mitocondrial (deshidrogenasa PSC) (deshidrogenasa aldehída 4A1); (1607:) delta3, delta2-enoílo-CoA isomerasa; (1608:) delta4-3-oxoesteroide reductasa Sbeta; (1609:) delta-ácido aminolvulínico deshidratasa (sintasa porfobilinágena) (ALAOH); (1610:) ácido delta-aminolvulínico deshidratasa isoforma a [Homo Sapiens]: (1611:) ácido delta-aminolvulínico deshidratasa isoforma b (Homo sapiens]; (1612:) delta receptor opioide (OOR-1); (1613:) desoxi-S'-nucleotidasa [Horno sapiens); (1614:) quinasa de desoxicitidina [Homo sapiens]; (1615:) desaminasa de desoxicitidilato (desaminasa dCMP); (1616:) desaminasa de deoxicitidilato; (1617:) desoxiguanosina quinasa isoforma a precursor [Homo sapiens]; (1618:) deoxiguanosina quinasa isoforma b precursor [Homo sapiens]; (1619:) desoxihipusina hidroxilasa (desoxihipusina monooxigenasa) (hOOHH) (Proteína que contiene repetición-HEAT 1); (1620:) sintasa desoxihipusina (OHS); (1621:) deoxihipusina sintasa isoferma a [Homo sapiens]; (1622:) desoxihipusina sintasa isoforma b [Homo sapiens]; (1623:) desoxihipusina sintasa isoforma c {Homo sapiens]; (1624:) desoxihipusina sintasa; (1625:) deoxiribonuclease gamma precursor (ONasa gamma) (Oeoxiribonucleasa I 3) (O Nasa I homólogo OHP2 proteína) (hígado y bazo ONasa) (LS-ONasa) (LSO); (1626:) desoxirribonucleasa t precursor [Homo sapíens]; (1627:) desoxirribonucleasa 11, precursor lisosomal [Homo sapiens]; (1628:) desoxirribonucleasa 111 (ONasa 111) [Homo sapiens]; (1629:) precursor deoxiribonucleasa-2-alfa (desoxirribonucleasa 11 alfa) (AONasa 11 alfa) (ONasa ácida) (ONasa 11 lisosomal) (R31240_2); (1630:) desoxiuridina nucleotidohidrolasa 5'-trifosfato, precursor mitocondrial (dUTPasa) (pirofosfatasa dUTP); (1631:) de-ubiquitinasa [Homo sapiens); (1632:) enzima deubiquitinante [Horno sapiens]; (1633:) enzima deubiquitinante 1 {Homo sapiens]; (1634:) enzima deubiquitinante 3 {Homo sapiens]; (1635:) enzima deubiquitinante OU81 [Horno sapiens]; (1636:) enzima deubiquitinante OUB2 {Homo sapiens]; (1637:) enzima deubiquitinante OUB4

[Horno sapiens]; (1638:) enzima deubiquitinante Uch-L3 (humano) En 1.8 Angstrom Resolution; (1639:) Proteína deubiquitinante VCIP135 (proteína que contiene valosina p97fp47 complejo que interactúa con proteína P135) (Proteína que contiene valosina p97/p47 complejo de proteínas de interacción 1); (1640:) D-glucuronilo C5epimerasa [Horno sapiens]; (1641:) diacilglicerol quin asa alfa (diglicérido quinasa alfa) (DGK-alfa) (DAG quinasa alfa) (80 kDa diacilglicerol quinasa); (1642:) diacilglicerol quinasa beta (diglicérido quinasa beta) (DGK-beta) (DAG quinasa beta) (90 kDa diacilglicerol quinasa); (1643:) diacilglicerol quinasa delta (diglicérido quinasa delta) (DGK-delta) (DAG quinasa delta) (130 kDa diacilglicerol quinasa); (1 644:) diacilglicerol quinasa gamma (diglicérido quinasa gamma) (DGK-gamma) (DAG quinasa gamma); (1645:) diacilglicerol quinasa gamma {Horno sapiens]; (1646:) diacilglicerol quinasa kappa (diglicérido quinasa kappa) (DGK-kappa) (DAG quinasa kappa) (142 kDa diacilglicerol quinasa); (1647:) quinasa diacilglicerol, isoforma beta 1 [Horno sapiens]; (1648:) quinasa diacilglicerol, beta isoforma 2 [Horno sapiens]; (1649:) quinasa diacilglicerol, delta 130kDa isoforma 1 [Horno sapiens]; (1650:) quinasa diacilglicerol, delta 130kDa isoforma 2 [Homo sapiens]; (1651:) quinasa diacilglicerol, eta isoforma 1 [Horno sapiens]; (1652 :) quinasa diacilglicerol, eta isoforma 2 [Horno sapiens]; (1653:) quinasa diacilglicerol, gamma 90 kDa [Horno sapiens]; (1654:) quinasa diacilglicerol, iota [Horno sapiens]; (1655:) diacilglicerol O-aciltransferasa 1 [Horno sapiens]; (1656:) diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (diglicérido aciltransferasa 2); (1657:) diacilglicerol O-aciltransferasa 2-tipo 4 [Horno sapiens]; (1658:) Diamina acetiltransferasa 1 (espermidina/esperminaN (1) acetiltransferasa 1) (SSAT) (SSAT-1) (Putrescinaacetiltransferasa) (poliamina N-acetiltransferasa 1); (1659:) Diamina acetiltransferasa 2 (espermidinalespermina-eN(l) acelillransferasa 2) (poliamina N-aceliltransferasa 2); (1660:) dioxidasa de ami na, cobreltopa que contiene quinona; (1661:) dioxidasa de amina; (1662:) dicarbonilofL-xilulosa reductasa [Horno sapiens]; (1663:) DICER1 [Homo sapiens]; (1664:) dihidrofolato reduclasa [Homo sapiens]; (1665:) dihidrofolalo reductasa; (1666:) aceliltransferasa de dihidrolipoamida; (1667:) "transacilasa de cadena ramificada dihidrolipoamida (componente E2 de complejo de deshidrogenasa de ácido ceto ramificado; enfermedad de orina de jarabe de arce) [Homo sapiens]"; (1668:) lransacilasa de cadena de dihidrolipoamida ramificada E2 [Homo sapiens]; (1669:) precursor de transacilasa de cadena ramificada de dihidrolipoamida [Horno sapiens]; (1670:) precursor de deshidrogenasa de dihidrolipoamida [Homo sapiens]; (1671:) Proteina de unión a deshidrogenasa de dihidrolipoamida [Horno sapiens]; (1672:) dihidrolipoamida S-acetiltransferasa (compooente E2 del complejo de dehidrogenasa de piruvato) [Horno sapiens]; (1673:) dihidrolipoamida S-acetiltransferasa (compooente E2 del complejo de dehidrogenasa de piruvato) variante [Homo sapiens]; (1674:) dihidrolipoamida succinillransferasa S(E2 componente complejo de 2-oxo-glutarato) [Horno sapiens]; (1675:) dihidrolipoamida S-succiniltransferasa (CE 2.3.1.61) -humana; (1676:) succiniltransferasa de dihidrolipoamida [Horno sapiens]; (1677:) dihidrolipoamida succinilotransferasa; (1678:) deshidrogenasa de dihidrolipoilo, precursor milocondrial (dihidrolipoamida deshidrogenasa) (sistema de escisión de glicina Lproteina); (1679:) Transacilasa de dihidrolipoílo; (1680:) Compooente de acetiltransferasa de residuo de dihidrolipoilisina de complejo de dehidrogenasa piruvato, precursor mitocondrial (Complejo de dehidrogenasa piruvato E2 subunidad) (PDCE2) (E2) (componente OihidrolipoamidaS-acetillransferasa de complejo de deshidrogenasa piruvato) (POCE2) (70 kOa autoantígeno milocondrial de cirrosis biliar primaria) (PBC) (antígeno M2 complejo subunidad de 70 kDa); (1681:) componente de succiniltransferasa residuo de dihidrolipoilisina complejo deshidrogenasa de 2-oxoglutarato, precursor mitocondrial (dihidrolipoamida succiniltransferasa componente del complejo 2-oxoglutaratedehidrogenasa) (E2) (E2K); (1682:) dihidroorotato deshidrogenasa isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (1683:) dihidraorotato deshidrogenasa isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (1684:) dihidroorotato deshidrogenasa, precursor mitocondrial (dihidroorotato oxidasa) (DHODHasa); (1685:) dihidropteridina reductasa (HDHPR) (quinoide dihidropteridina reductasa); (1686:) dihidropirimidina deshidrogenasa [Homo sapiens]; (1687:) dihidropirimidina deshidrogenasa [NAOP+] precursor (OPO) (OHPOHasa) (dihidrouracilo deshidrogenasa) (dihidrotimina deshidrogenasa); (1688:) Deshidrogenasa de dihidropirimidina; (1689:) dimerización cofactor del factor nuclear de hepatocilos 1 (HNF1) de músculo [Horno sapiens]; (1690:) monooxigenasa dimetilanilina (formador N-óxido) (EC 1.14.13.8), hepática 2 -humana; (1691 :) dimetilanilina monooxigenasa [N-óxido formador] 5 (Hepaticnavina que contiene monooxigenasa 5) (FM05) (dimelilanilina oxidasa5); (1692:) dimetilarginina dimelilaminohidrolasa 1 [Homo sapiens]; (1693:) arginina dimetilarginina 2 [Homo sapiens]; (1694:) dimetilglicina deshidrogenasa precursor [Horno sapiens]: (1695:) Proteína de interacción OlP2 de disco 2 homólogo B [Horno sapiens]: (1696:) Proteina de interacción DIP2 de disco 2 homólogo C (Drosophila) (Homo sapiens]; (1697:) Proteína de interacción OlP2 de disco 2 homólogo e [Horno sapiens]; (1698:) Proteína OlP2B [Horno sapiens]; (1699:) Proteína DIP2C [Horno sapiens]; (1700:) Proteína OIP2 la isoforma a [Horno sapiens]; (1701:) dipeptidasa 1 (renal) {Homo sapiens]; (1702:) Dipeptidasa 1 precursor (dipeptidasa microsomal) (Renaldipeptidasa) (HRDP) (deshidropeptidasa-I); (1703:) Dipeptidasa 2 precursor ; (1704:) Dipeptidasa 3 precursor, (1705:) dipeptidilo peptidasa 7 preproteína [Horno sapiens]; (1706:) dipeptidilo peptidasa 8 (dipeplidilo peplidasa VIII) (OP8) (Prolildipeptidasa DPP8) (Proteina relacionada con dipeptidilo peptidasa IV-1) (DPRP-1); (1707:) dipeptidilo peptidasa 8 [Homo sapiens]; (1708:) dipeptidilo peptidasa 8 isoforma 1 [Homo sapiens]; (1709:) dipeptidilo peplidasa 8 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1710:) dipeplidilo peptidasa 8 isoferma 3 [Homo sapiens]; (1711 :) dipeptidilo peptidasa 8 isoforma 4 {Homo sapiensj; (1712:) dipeptidilo peptidasa 9 (dipeptid ilo peptidasa IX) (OP9) (Proteína dilpeptidasa 9) (OPLP9) (Proteína relacionada con dipeptid ilo peptidasa IV 2) (OPRP-2); (1713:) dipeptidilo peptidasa 111 [Homo sapiens]; (1714:) dipeptid ilpeptidasa 9 [Homo sapiens]; (1715:) dipeptidilpeptidasa IV [Homo sapiensj; (1716:) Difosfoinositol polifosfato fosfohidrolasa 1 (DIPP-1) (diadenosina 5',5"'-P1,P6-hexafosfato hidrolasa 1) (reslo vinculado a difosfato de nucleósido X motivo 3) (Nudix motivo 3); (1717:) Oifosfoinositol polifosfato fosfohidrolasa 2 (OIPP-2) (diadenosina 5',5"'-Pl , P6-hexafosfato hidrolasa 2) (Resto ligado a difosfato de nucleósido X motivo 4) (Nudix motivo 4); (1718:) Difosfoinositol polifosfalo fosfohidrolasa 3 alfa (DIPP-3alfa) (DIPP3 alfa) (hDIPP3alfa) (Diadenosina 5',5"'-P1 , P6-hexafosfato hidrolasa 3 alfa) (resto ligado a difosfato de nucleósido X motivo 10) (Nudix motivo 10) (hAps2); (1719:) Difosfoinositol polifosfato fosfohidrolasa 3 beta (DIPP-3beta) (DIPP3 beta) (hDIPP3beta) (Diadenosina 5',5"'-P1, P6-hexafosfato hidrolasa 3 beta) (Resto ligado a difosfato nucleósido motivo X 11) (Nudix motivo 11) (hAps1 ); (1720:) difosfomevalonato descarboxilasa ¡Homo sapiens]; (1721:) Discoidina receptor 2 precursor que contiene el dominio (Discoidina receptor de dominio 2) (quinasa de tirosina de receptor de proteína TKT) (quinasa de tirosina de proteína TYRO 10) (quinasa de tirosina neurotrófica, relacionado con receptor 3) (antígeno Cd167b); (1722:) Proteina de interacción disco 2 homólogo A; (1723:) Proteína de interacción disco 2 homólogo C; (1724:) DLST [Horno sapiens]; (1725:) ADN (Citosina-5-)-meliltransferasa 1 (Homo sapiens]; (1726:) ADN citosina metiltransferasa 3 alfa isoforma a [Hamo sapiens]; (1727:) ADN citosina metiltransferasa 3 alfa isoforma b (Homo sapiens]; (1728:) ADN citosina metiltransferasa 3 alfa isoforma c (Homo sapiens]; (1729:) ADN citosina-5 metiltransferasa 3 beta isoforma 1 [Homo sapiens]; (1730:) ADN citosina-5 metiltransferasa 3 beta isoforma 2 [Horno sapiens]; (1731:) ADN citosina-5 metiltransferasa 3 beta isoforma 3 [Homo sapiens]; (1732:) ADN citosina5 metiltransferasa 3 beta isoforma A6 (Homo sapiens]; (1733:) ADN dC->dU-enzima editora APOSEC-3F (Apolipoproteína S ARNm-enzima editora polipéptido catalítico 3F); (1734:) ADN dC-> dU enzima de edición de APOBEC-3G (citidina deaminase relacionada con APOBEC) (ARCO) (Proteína relacionada con APOBEC) (ARP9) (CEM1S) (CEM1S); (1735:) polimerasa ARN 11 dirigida a ADN polipéptido A {Homo sapiens]; (1736:) Polimerasa ARN 11 dirigida a ADN polipéptido B (Homo sapiens]; (1737:) ADN factor de fragmentación de la subunidad beta (fragmentación del ADN faclor de 40 kDa de la subunidad) (DFF-40) (desoxirribonucleasa activada por caspasa) (DNasa activada por caspasa) (CAD) (nucleasa activada por caspasa) (CPAN); (helicasa 11, HDH 11 =dependiente de ATP anulación de ADN de enzimafKuautoantígeno subunidad grande {N-terminales} (, células humanas HeLa, Péplido Partial , 19 AA] (1738:) ADN; (1739:) ADN ligasa 3 (ADN ligasa 111 ) (polidesoxirribonucleólido sinlasa [ATP] 3); (1740:) ADN ligasa 4 (ADN ligasa IV) (Polideoxiribonucleólido sintasa [ATP] 4); (1741:) ADN ligasa 1 [Homo sapiens]; (1742:) ADN ligasa 111 [Homo sapiens]; (1743:) ADN ligasa IV [Homo sapiens]; (1744:) ADN de la proteína de reparación de genes [Homo sapiens]; (Proteína de reparación de emparejamientos erróneos 1745:) ADN homólogo [Hamo sapiens]; (1746:) ADN de la proteína de reparación de genes Mlh1 (MutL Proteína homólogo 1); (1747:) ADN de la proteína de reparación de genes MIH3 (MutL Proteína homólogo 3); (1748:) AON de la proteína de reparación de genes MLH3 {Homo sapiens]; (Proteína de reparación de emparejamientos erróneos 1749:) AON; (1750:) exotransferasa de nudeotidilo ADN (enzima de adición de término) (transferasa de deoxinucleotidilo terminal) (transferasa terminal); (1751:) ADN polimerasa beta; (1752:) polimerasa de ADN beta 2 [Homo sapiens]; (1753:) ADN polimerasa épsilon, subunidad catalítica A (ADN polimerasa 11 subunidad A); (1754:) ADN polimerasa lambda (Poi Lambda) (ADN polimerasa kappa) (ADN polimerasa beta2) (Poi beta2); (1755:) AON polimerasa subunidad alfa B (ADN polimerasa alfa 70 kDasubunidad); (1756:) ADN polimerasa subunidad gamma 2, precursor mitocondrial (ADN mitocondrial polimerasa accesoria subunidad) (Polg-beta) (MtPoIB) (ADN polimerasa accesoria gamma 55 kDa subunidad) (p55); (1757:) ADN polimerasa thela [Homo sapiens]; (1758 ADN:) primasa subunidad grande, 58 kDa [Homo sapiens]; (1759:) ADN primasa subunidad pequeña, 49 kDa [Homo sapiens]; (Enzima de reparación 1760:) ADN; (1761:) ADN replicación factor de licencias MCM6 (pl05MCM); (1762:) ADN topoisomerasa 1 (ADN topoisomerasa 1); (1763:) ADN topoisomerasa 2 alfa (ADN topoisomerasa 11, alfa isozima); (1764:) ADN topoisomerasa I [Hamo sapiens]; (1765:) ADN topoisomerasa 1, precursor milocondrial (TOPlml); (1766:) ADN topoisomerasa 11 [Homo sapiens]; (1767:) AON topoisomerasa 11, alfa isoenzima [Homo sapiens]; (1768:) ADN topoisomerasa 11, isozima beta [Homo sapiens]; (1769:) ADN (sitio apurinic o apirimidinic) liasa (AP endonucleasa 1) (APEXnucleasa) (APEN) (REF-l de proteína); (1770:) ADN-3-metiladenina glicosilasa (3-metiladenina ADN glicosidasa) (ADPG) (3-alquiladenina ADN glicosilasa) (N-metilpurina-ADN glicosilasa); (1771:) Proteína de unión a ADN [Homo sapiens]; (1772:) Proteína dependiente de ADN quinasa subunidad catalítica (ADN-PK subunidad catalítica) (ADN-PKcs) (DNPK1) (P460); (1773:) polimerasa de ARN dirigida por ADN 11 19 polipéplido kDa (RPS7); (1774:) polimerasa de ARN dirigida por ADN 111 subunidad mayor (RPCI55) (RPC1); (1775:) polimerasa de ARN dirigida por ADN 111 subunidad C (polipéplido 111 62 kDa dirigido por ADN) (polimerasa ARN 111 C62 subunidad) (RPC3); (1776:) DnaJ (Hsp40) homólogo, subfamilia S, miembro 6 isoferma a [Homo sapiens]; (1777:) DnaJ (Hsp40) homólogo, subfamilia B, miembro 6 isoforma b (Homo sapiens]; (1778:) Proteína de acoplamiento 1 [Homo sapiens]; (1779:) dodecenoílo-CoA delta-isomerasa [Homo sapiens]; (1780:) dodecenoílocoenzima A delta isomerasa precursor [Homo sapiens]; (1781:) dolicol monofosfato manosa sintasa (Homo sapiens]; (1782:) manosiltransferasa dolicol-fosfato (manesa de dolicol-fosfato sinlasa) (dolicilo-fosfato beta-Dmanosiltransferasa) (Manosa-P-dolicol sintasa) (MPD sintasa) (DPM sintasa); (1783:) dolicilo-difosfooligosacárido -Proteína glicosiltransferasa 48kDa precursor de la subunidad (Oligosacarilo transferasa 48 kDa subunidad) (DDOST 48 subunidad kDa); (1784:) dolicilo-difosfooligosacárido--proteína glicosiltransferasa 63 kDa subunidad precursor (Ribophorin 11) (RPN-II) (RISIIR); (1785:) dolicilo-difosfooligosacárido-proteína glicosiltransferasa 67 kDa precursor de la subunidad (Riboforina 1) (RPN-I); (1786:) dolicilo-difosfooligosacárido proteina glicosiltransferasa subunidad DADl (oligosacariltransferasa transferasa subunidad DAD1 ) (Defensor contra la muerte celular 1) (DAD1 ); (1787:) dolicilo-difosfooligosacárido -proteína glicosiltransferasa subunidad STT3A (oligosacariltransferasa STT3A transferasa subunidad) (STT3A) (B5) (Proteína integral de membrana 1) (TMC); (1788:) dolicilo-difosfooligosacárido -proteína glicosiltransferasa subunidad STT3S (oligosacariltransferasa STT3B transferasa subunidad) (STT3S) (Fuente de inmunodominantes péptidos asociados a MHC homólogo); (1789:) dolicilo-fosfato polipéptido manosiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (1,790:) Manosillransferasa polipéptido dolicilo-fosfato 2, subunidad regulatoria (Homo sapiens]; (1791:) dolicilo-fosfato polipéptido manosillransferasa 3 isoforma 1 [Homo sapiens]; (1792:) dolicilo-fosfato polipéptido manosiltransferasa 3 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1793:) Proteína DOlPPl ¡Homo sapiens]; (1794:) dopa descarboxilasa (descarboxilasa de ácido aromático lamino) [Homo sapiens]; (1795:) dopacromo tautomerasa (dopacromo delta-isomerasa, proteína relaciooada coo la tirosina-2) ¡Homo sapiensJ; (1796:) dopa mina precursor beta-hidroxilasa (dopamina beta-monooxigenasa); (1797:) dopamina beta-hidroxilasa precursor [Homo sapiens[; (1798:) adenosina desaminasa ARN de doble cadena; (1799:) ARN de doble hebra específico de adenosina desaminasa (ORADA) (136 Proteína de unión a ARN de doble hebra kDa) (P136) (K88DSRBP) (Proteína de interferón inducible 4) (Proteína IFt-4); (1800:) de doble hebra de ARN específico editasa 1 (ARNds de adenosina desaminasa) (ARN de edición de desaminasa 1) (enzima de edición de ARN 1); (1801:) enzima de edición de ARN de doble hebra de ARN especifico editasa B2 (ARNds adenosina deaminasa B2) (adenosina desaminasa dependiente de ARN 3) (de edición de ARN desaminasa 2) (2); (1802:) Interacciones de proteína-fármaco:) Estructura de sulfonamida de droga complejada con anhidrasa carbónica humana 1; (1803:) ARNds adenosina desaminasa DRADA2a [Homo sapiens]; (1804:) ARNds adenosina desaminasa DRADA2b [Homo sapiens); (1805:) ARNds adenosina desaminasa ORADA2c [Homo sapiens]; (1806:) Dual 3',S'-AMP-cíclico y BPF l1A fosfodiesterasa (AMPc y GMPc fosfodiesterasa l1A); (1807:) Dual oxidasa 1 precursor (NADPH oxidasa tiroidea 1) (oxidasal tiroides) (large NOX 1) (long NOX 1); (1808:) Dual oxidasa 2 precursor (NADPH oxidasa/peroxidasa DUOX2) (NADF tiroides oxidasa 2) (tiroides oxidasa 2) (NADH/NADPH tiroides oxidasa pl38-tox) (p138 tiroides oxidasa) (NOX largo 2) (NOX largo 2); (1809:) quinasa de proteína activada por mitágenos de doble especificidad quinasa 1 (quinasa MAP quinasa 1) (MAPKK 1) (ERK quinasa activador 1) (MAPKlERKquinasa 1) (MEK1); (1810:) especificidad dual MAP quinasa quinasa 3 (quinasa MAP quinasa 3) (MAPKK 3) (MAPKlERK quinasa 3); (1811:) especificidad dual MAP quinasa quinasa 6 (quinasa MAP quinasa 6) (MAPKK 6) (MAPKlERK quinasa 6) (SAPKK3); (1812:) fosfatasa de proteína de especificidad dual 18 (Bajo peso molecular doble especificidad fosfatasa 20); (1813:) fosfatasa de proteína de especificidad dual 23 (fosfatasa de baja masa molecular doble especificidad 3) (lDP-3) (VHl fosfatasa Z); (1814:) quinasa de proteina específica a testis de especificidad dual 1 (quinasa de proteína testicular 1); (1815:) quinasa de proteína específica a testis de especificidad dual 2 (quinasa de proteína testicular 2); (1816:) quinasa regulada por fosfonlación de tirosina de especificidad dual lA (quinasa de proteína minicerebro homólogo) (MNBH) (HP86) (quinasa relacionada con especificidad dual YAK1); (1817:) quinasa de tirosina de fosforilación regulada de especificidad dual 1 B (Mirkquinasa de proteína) (quinasa relacionada coo minicerebro); (1818:) Quinasa regulada por tirosina-fosforilación de doble especificidad 2; (1819:) antígeno Duffy/receptor de quimioquina (glicoproteína Fy) (GpFy) (glicoproteína D) (Plasmodium vivax receptor) (antígeno Cd234); (1820:) dUTP pirofosfatasa isoforma 1 precursor [Homo sapiensJ; (1821:) dUTP pirofosfatasa isoforma 2 [Homo sapiensJ; (1822:) dUTP pirofosfatasa isoforma 3 [Homo sapiens[; (1823:) dUTP pirofosfatasa; (1824:) dinamina 1 isoforma 1 [Homo sapiens); (1825:) dinamina 1 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1826:) proteína de tipo dinamina 1 (Proteína Dinamina) (DnmlpNpslppmteína) (DVlP) (miembro de la fami lia dinamina prolina dominio terminal rico en carboxilo) (Dymple) (Proteína relacionada con Dinamina-l) (Proteína de tipo dinamina 4) (Proteína de tipo dinamina IV) (HdynIV); (1827:) cadena ligera de dinaína 1 [Homo sapiensJ; (1828:) Distonina isoforma 1 [Homo sapiens[; (1829:) Distonina isoforma le precursor [Homo sapiens[; (1830:) Distooina isoforma leA precursor [Homo sapiens]; (1831 :) Distonina isoforma leB precursor (Homo sapiens]; (1832:) enzima E-l [Homo sapiens); (1833:) Proteína de unión a E1A p300 [Homo sapiens]; (1834:) Proteína asociada a E1A P300; (1835:) Proteína E2 [Homo sapiens[; (1836:) E2 ubiquitina enzima de conjugación [Horno sapiens]; (1837:) factor de transcripción E2F2 [Homo sapiens]; (1838:) ligasa de ubiquitina E3 IBRDC2 (Proteína que cootiene el dominio IBR 2) (Proteina de dedo RING inducible p53); (1839:) E3 ubiquitina ligasa Triad3 (enzima conjugadora de ubiquitina 7-proteína interactuante 1) (Proteína de dedo de cinc inhibidor de NF-kappa-B) (Proteína que contiene dominio Triad 3); (1840:) E3 Proteína ubiquitina ligas a TRAF7 (TNF asociada al receptor factor 7) (dedo anular y proteína de dominio de repetición WD 1) (Proteína de dedo ANULAR 119); c-CBl (1841:) E3 ubiquitina proteína ligasa CBl (señal de proteína de transducción de CBl) (proto-oncogén) (Casitas de linaje B proto-oncogén) (Proteína de dedo anular 55 linfoma); (1842:) E3 ubiquitina-pmteína ligasa CBl-B (transducción de señales proteína CBl-B) (Proteína SH3 vinculante CBl-B) (Casitas de linaje B limfomaproto-oncogén b) (Proteína de dedo anular 56); (1843:) E3 ubiquitina-proteína ligasa HECTDl (HECT proteína 1 que contiene el dominio) (E3 ligasa para el receptor de la inhibina) (EUUR); (1844:) E3 Nedd4 ubiquitina-proteína ligasa; (1845:) E3 ubiquitina-proteína ligasa proteína Nedd4 (Nedd4-2) (NEDD4 _2); (1846:) respuesta de crecimiento temprano 1 [Homo sapiens); (1847:) inducido por EBV acoplado a G-proteína del receptor 2 (EBI2); (1848:) ECE-l [Homo sapiens]; (1849:) ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 2 isoforma 1 [Homo sapiens); (1850:) trifosfato ectonucleósido difosfohidrolasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens[; (1851:) "ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (E-NPP 1) (fosfodiesterasa Ifnucleótido pirofosfatasa 1) (membrane célula plasma glicoproteína PC-l) [Incluye:) fosfodiesterasa alcalina 1; Nucle6tido pirofosfatasa (NPPasa)J _"; (1852:) ectonucleótido pirofosfatasaffosfodiestera 6 precursor (E-NPP6) (NPP6) [Contiene:) Ectonucleótidopirofosfataselfosfodiestera 6 forma soluble]; (1853:) pirofosfatasa ectonucleótidoffosfodiesterasa 7 {Homo sapiens]; (1854:) pirofosfatasa ectonucle6tidoffosfodiesterasa 7 precursor (E-NPP7) (NPP7) (Alcalina esfingomielina fosfodiesterasa) (esfingomielinasa alcalina intestinal) (Alq-SMasa); (1855:) EGF, latrofilina y siete dominios de transmembrana que contiene proteína 1 precursor (EGF-TM7 proteína relacionada con latrofilina) (Proteína ETl); (1856:) similar a EGF que contiene módulo-mucina hormona similar al receptor de 1 precursor (glicoproteína de superficie celular EMR1) (EMRl receptor de la hormona); (1857:) similar a EGF que contiene módulo-mucina hormona similar al receptor de 2precursor (módulo similar a EGF EMR2) (antígeno Cd312); (1858:) similar a EGF3precursor similar al receptor de la hormona de tipo mucina que contiene (módulo EGF que contiene receptor mucina módulo-EMR3); (1859:) módulo de tipo EGF que contiene receptor de hormooa de tipo mucina 4precursor (receptor acoplado a G-proteína 127); (1860:) EGl nueve (C _elegans) homólogo 2isoforma 1 [Homo sapiens]; (1861:) EGL nueve (C.elegans) homólogo 2 isoforma 2 [Hamo sapiens]; (1862:) EGL nueve (C.elegans) homólogo 2 isoforma 3 [Homo sapiens]; (1863:) Egl nueve homólogo 1 (factor prolilo hidroxilasa inducible por hipoxia 2) (HIF-prolilo hidroxilasa 2) (HIF-PH2) (HPH-2) (Proteína que contiene dominio hidroxilasa prol ilo 2) (PHD2) (SM-20); (1864:) Egl nueve homólogo 3 (factor inducible por hipoxia prolilo hidroxilasa 3) (HIF-prolilo hidroxilasa 3) (H1F-PH3) (HPH-1) (Proteina que contiene dominio de hidroxilasa prolilo 3) (PHD3); (1865:) elastasa 1, pancreático [Homo sapiens]; (1866:) elastasa 2, neutrófilos preproteina [Homo sapiens]; (1867:) isoenzima elastasa 4, HSE 1-4 [humana, esputo, péptido parcial, 21 aa]; (1868:) ELAV 1 [Homo sapiens]; (1869:) cotransportador de bicarbonato de sodio electrógeno 1 (cotransporter de bicarbonato de sodio) (Na (+)fHC03 (-) cotransportador) (portador de soluto familia4 miembro 4) (kNBC1); (1870:) Factor de elongación de 2 quinasa (EEF-2 quinasa) (EEF-2K) (calciolcalmodulina dependiente de factor de elongación eucariótico 2 quinasa); (1871:) Elongina B [Homo sapiens]; (1872:) elongina B isoforma a [Homo sapiens]; (1873:) Elongina B isoforma b [Horno sapiens]; (1874:) Elongina C (Horno sapiens]; (1875:) endo-beta-N-acetilglucosaminidasa [Horno sapiens]; (1876:) endonucleasa 111 [Homo sapiens]; (1877:) Proteina endonucleasa 1111 ; (1878:) Endonucleasa VIII tipo 2 (Nei 2) (ADN glicosilasa/AP liasaNeil2) (ADN-(sitio apurinico o apirimidinico) liasa Neil2) (NEH2); (1879:) endopeptidasa homólogo (EC 3.4.21.-) precursor, mitocondrial (versión 2) -humana; (1880:) retículo endoplásmico alfa-manosidasa t [Hamo sapiens]; (1881:) retículo endoplasmático manosilo-oligasacárido1 ,2-alfamanosidasa (ER alfa-1,2-manosidasa) (mallOsidasa clase alfa 18 miembro 1) (Man9GlcNAc2-específicaprocesamientoalfa-manosidasa); (1882:) factor de crecimiento de células endoteliales 1 (derivado de plaquetas) [Horno sapiens]; (1883:) Células endoteliales precursor receptor scavenger (Acetilo LDLreceptor) (Scavenger receptor clase F miembro 1); (1884:) endotelial precursor de lipasa (Iipasa derivada de células endoteliales) (EDL) (EL); (1885:) endotelial precursor a receptor de proteína C (células endoteliales receptor de proteína C) (Proteína activadoa C receptor) (receptor APC) (antígeno Cd201); (1886:) endotelina 1 [Hamo sapiens]; (1887:) endotelina 3 isoforma 1 preproteina [Homo sapiens]; (1888:) endotelina 3 isoforma 2 preproteina [Homo sapiens]; (1889:) endotelina 3 isoforma 3 preproteína [Homo sapiens]; (1890:) precursor del receptor de endotelina B (ETB) (tipo endotelina receptor no selectivo); (1891:) endotelina B proteína similar a receptor 2 precursor (ETBR-LP2) (G-receptor acoplado a proteína 37 1); (1892:) enzima convertidora de endotelina [Homo sapiens]; (1893:) enzima convertidOfa de endotelina 1 {Hamo sapiens); (1894:) enzima convertidora de endotelina isoforma 1A1c [Horno sapiens]; (1895:) enzima convertidora de endotelina 2 isotorma a [Horno sapiens]; (1896:) enzima convertidora de endotelina 2 isoforma b [Homo sapiens]; (1897:) enzima convertidora de endotelina -1 [Homo sapiensJ; (1898:) enzima convertidora de endotelina 2A [Horno sapiens]; (1899:) enzima convertidora de endotelina 28 [Homo sapiens]; (1900:) enzima convertidora de endotelina 1 ¡Horno sapiens]; (1901 :) receptor de endotelina de tipo A [Homo sapiens]; (1902:) endotelina receptor de tipo B isoforma 1 (Homo sapiens]; (1903:) endotelina receptor de tipo B isoforma 2 [Homo sapiens]; (1904:) endotelina-1 precursor receptor (endotelina A receptor) (ET-A) (hET-AR) (ETA-R); (1905:) enzima convertidora de endotelina [Homo sapiens]; (1906:) enzima conversora de endotelina 1 (ECE-1); (1907:) enzima convertidora de endotelina 2 (ECE-2); (1908:) enzima convertidora de endotelina 2B [Hamo sapiens]; (1909:) enzima convertidora de endotelina, isoforma ECE-1 a [Horno sapiens]; (1910:) Enzima convertidora de endotelina, ECE-1 isoforma b [Horno sapiens]; (1911:) enzima convertidora de endotelina; (1912:) enzima convertidora de endotelina 1c [Horno sapiens]; (1913:) enzima convertirodora de endotelina-2C [Hamo sapiens]; (1914:) enzima convertidora de tipo endotelina 1 (Proteína XCE); (1915:) enzima convertidora de endotelina 1 (Horno sapiens]; (1916:) enzima convertidora de endotelina ECEL 1 [Horno sapiens]; (1917:) enolasa 1 [Horno sapiens]; (1918:) enolasa 2 (Horno sapiens]; (1919:) enolasa 3 [Horno sapiens]: (1920:) enoílo-CoA hidratasa:) 3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa; (1921:) enoílo-coenzima A, hidratasaf3-hidroxiacilo coenzima A deshidrogenasa [Horno sapiens]: (1922:) enterocito factor de diferenciación asociado EDAF-1 [Horno sapiens]; (1923:) enteroquinasa precursor [Horno sapiens]; (1924:) enyol-CoA:) hidratasaf3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa; (1925:) eosinófilos serina proteasa [Horno sapiens]: (1926:) eosinófilos serina proteasa 1 variante de empalme [Hamo sapiens]; (1927:) efrina receptor EphB2 isoforma 1 precursor [Horno sapiens]; (1928:) receptor efrina EphB2 isoforma 2 precursor (Horno sapiens]; (1929:) efrina tipo A receptor 1 precursor (proteína tirosina receptor de quinasa EPH); (1930:) Efrina tipo A receptor 10 precursor; (1931 :) Efrina tipo A receptor 2 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína ECK) (quinasa de células epiteliales); (1932:) Efrina tipo A precursor del receptor 3 (quinasa de tirosina de receptor de proteína ETK1) (HEK) (HEK4); (1933:) Efrina tipo A precursor del receptor 4 (quinasa de tirosina de receptor de proteína SEK) (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK8); (1934:) Efrina tipo A receptor 5 precursor (quinasa de tirasina de receptor de proteína EHK-1) (EPH homología quinasa 1) (quinasa de tirosina receptor de proteína HEK7); (1935:) Efrina tipo A precursor del receptor 6 (quinasa de tirosina de receptor de proteína EHK-2) (EPH homología quinasa 2): (1936:) Efrina tipo A precursor del receptor 7 (quinasa de tirosina de receptor de proteína EHK-3) (EPH homología quinasa 3) (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK11); (1937:) Efrina tipo A precursor del receptor 8 (quinasa de tirosina de receptor de proteína EEK) (EPH-Y quinasa relacionada con el ELK) (HEK3); (1938:) Efrina tipo B receptor 1 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína EPH-2) (NET) (HEK6) (ELK); (1939:) Efrina tipo B receptor 2 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína EPH3) (ORT) (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK5) (ERK) (NY-REN-47 antígeno): (1940:) Efrina tipo B receptor 3 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK-2); (1941:) Efrina tipo B receptor 4 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína HTK); (1942:) Efrina tipo B receptor 6 precursor (qu inasa de tirosina de receptor de proteina defectuoso EPH -6) (HEP); (1943:) factor de crecimiento epidérmico (betaurogastrona) [Homo sapiens]; (1944:) factor de crecimiento de receptor epidérmico de isoforma a [Horno sapiens]; (1945:) factor de crecimiento epidérmico receptor isoforma b [Hamo sapiens]; (1946:) factor de crecimiento epidérmico receptor isoforma c [Horno sapiens]: (1947:) factor de crecimiento epidérmico receptor 5

65 isotorma d [Homo sapiens[; (1948:) factor de crecimiento epidérmico sustrato vía del receptor 15 [Homo sapiens]; (1949:) precursor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (quinasa de tirosina de receptor de proteina ErbB-1); (1950:) discoidina epitelial que contiene el dominio receptor 1 precursor (discoidina epitelial receptor del dominio 1) (quinasa de tirosina DDR) (quinasa de discoidina de tirosina de receptor) (quinasa de tirosina de proteina CAK) (quinasa de adhesión celular) (TRK E) (quinasa de tirosina de proteína RTK 6) (HGK2) (antígeno Cd167a); (1951:) hidratasa de epóxido 1 (hidratasa de epóxido microsómica) (hidratasa de epóxido); (1952:) hidratasa de epóxido 2 (hidratasa de epóxido soluble) (SEH) (hidratasa de epóxido) (hidratasa de epóxido citosólica) (CEH); (1953:) hidratasa de epáxido 2, citoplásmica {Homo sapiens]; (1954:) epsilon isoforma a de subunidad reguladora 856, proteína de fosfatasa 2A [Homo sapiens]; (1955:) epsilon-trimetillisina 2-oxoglutarato dioxigenasa ¡Homo sapiens]; (1956:) ER Lumen receptor de retención de proteína 1 (KDEL receptor 1) (KDEL endoplásmico receptor de retención de proteína de retículo 1) (MAPK putativo activador de proteína PM23); (1957:) ER lumen proteína de retención receptor 2 (KDEL receptor 2) (KDEL endoplásmico de retículo de proteina de retención receptor 2) (ERD2Proteína 1) (ELP-1 ); (1958:) ER Lumen proteína de retención receptor 3 (receptor KDEL 3) (KDEL endoplásmico de retículo de proteína de retención receptor 3); (1959:) ER01 precursor de la proteína alfa (ER01-lalfa) (Oxidoreductina-1-Lalfa) (oxidoreductina endoplasmática-1 proteína) (ER01-L); (1960:) ER01 precursor de la proteína beta (ER01-Lbeta) (Oxidoreductina-1-Lbeta) (oxidoreductina endoplasmática-1 proteína 8); (1961:) acilfosfatasa de eritrocito 1 isoforma a {Homo sapiens]; (1962:) acilfosfatasa de eritrocitos 1 isoforma b [Homo sapiens]; (1963:) eritrocitos de adenosina mOllOfosfato desaminasa isotorma a 1A [Homo sapiens]; (1964:) adellOsina de eritrocitos isotorma a monofosfato desaminasa 18 [Homo sapiens]; (1965:) adenosina de eritrocitos monofosfato de deaminasa isoforma 1C [Homo sapiens]; (1966:) eritropoyetina precursor del receptor (EPO-R); (1967:) estradiol 17 beta-deshidrogenasa 8 [Homo sapiens]; (1968:) EstradioI 17-beta-deshidrogenasa 1 (17-beta-hidroxisteroide dehidrogenasa 1) (17-beta-HSD 1) (Placental17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa) (20 alfa-hidroxisteroide dehidrogenasa) (20-alfa-HSD) (E2DH); (1969:) Estradiol 17-beta-deshidrogenasa 12 (17-beta-HSD 12) (17-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa 12) (3-cetoacilo-CoAreductasa) (KAR); (1970:) Estradiol 17-beta-deshidrogenasa 2 (HSD 17-beta-2) (MicrosomaI17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa) (20 alfa-hidroxisteroide dehidrogenasa) (20-alfa-HSD) (E20H); (1971 :) receptor de estrógeno (ER) (receptor estradiol) (ER-alfa); (1972:) estrógeno receptor beta (ERbeta); (1973:) relacionados con los receptores de estrógenos alfa [Homo sapiens); (1974:) receptor relacionado con el estrógeno gamma (estrógeno proteína 3 relacionada con el receptor) (ERR gamma-2); (1975:) etanolamina quinasa 1 isoforma a {Homo sapiensJ; (1976:) etanolamina quinasa 1 isoforma b {Homo sapiensJ; (1977:) ets variante del gen 6 [Homo sapiens]; (1978:) traducción eucariótica factor de iniciación de 2-alfa quinasa 1 (factor de iniciación eucariótico regulado por Heme eIF-2-alfa quinasa) (inhibidor regulado por Heme) (represor controlado por Heme) (HCR) (factor de iniciación de hemina sensible 2 alfa quinasa); (1979:) traducción eucariótica factor de iniciación de 2-alfa quinasa 2 [Homo sapiens]; (1980:) traducción eucariótica factor de iniciación de 2 alfa quinasa 3 precursor (PRKR retículo endoplasmático quinasa) (pancreático eIF2-alfaquinasa) (HsPEK); (1981:) traducción eucariótica factor de iniciación 4 gamma 2 (eIF-4-gamma 2) (eIF4G 2) (eIF4G 2) (p97) (Proteína asociada por muerte 5) (DAP-5); (1982:) interleucina evolutivamente relacionada 1 beta de la enzima convertidora [Homo sapiens]; (1983:) Exostosina 2 (glucuroniltransferasa-galactosilo-proteoglican4-alfaN-acetilglucosamin iltra nsferasa) (A Ifa-1 ,4-N-acetil hexosa min ilotransferasa EXTL2) (Alfa-Gal NAcTEXTL2) (Proteína relacionada con EXT-2); (1984:) receptor extracelular de detección de calcio precursor (CaSR) (célula paratiroidea receptor sensible al calcio); (1985:) FAD sintetasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (1986:) FAD1 f1avina adenina dinucleótido sintetasa homólogo (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (1987:) FADO-homóloga ICElCED-3proteasa [Homo sapiens); (1988:) FAO--sintetasa (PP591) [Homo sapiens]; (1989:) FAD-sintetasa (Homo sapiens[; (1990:) Proteína FAM808 [Homo sapiens]; (1991 :) familia con similitud de secuencia 80, miembro A [Homo sapiens]; (1992:) familia con similitud de secuencia 80, miembro 8 [Homo sapiens); (1993:) Fanconi grupo anemia complementación 02 isotorma a {Homo sapiens[; (1994:) Fanconi grupo anemia complementación 02 isotorma b [Homo sapiens]; (1995:) Fanconi grupo anemia 02 proteína (Proteína FACD2); (1996:) anemia de Fanconi, grupo complementario G [Homo sapiens]; (1997:) Extremo de aguas arriba proteína de unión al elemento-2 (Proteína de unión FUSI8LE-2) (proteína reguladora de escision de tipo KH) (KSRP) (p75); (1998:) farnesilo difosfato sintasa [Homo sapiens]; (1999:) enzima convertidora de proteínas farnesiladas 1 [Homo sapiens]; (2000:) enzima convertidora de proteínas famesiladas 2 (Homo sapiens]; (2001:) farnesilo-difosfato farnesiltransferasa 1 {Homo sapiens[; (enzima convertidora de proteína de dominio de muerte de interleucina 1 b2 {Homo sapiens] 2002:) Fas-asociado; (2003:) Fas-asociado a traves de dominio de muerte [Homo sapiens]; (2004:) hidrolasa de amida de ácido graso {Homo sapiens]; (2005:) enzima vinculante a AMP de ácido graso CoA de tipo ligasa [Horno sapiens]; (2006:) graso ácido coenzima A ligasa 5 {Homo sapiens]; (2007:) ácido graso desaturasa 2 [Homo sapiens[; (2008:) ácido graso omega-hidroxilasa (4A citocromo P450); (2009:) ácido graso sintasa [Homo sapiens]; (2010:) ácido graso coenzima A ligasa, de cadena larga 5 [Horno sapiens]; (2011:) F8P2 [Homo sapiens]; (2012:) Fc receptor de proteina 2precursor (SH2 Proteina de anclaje de fosfatasa que contiene dominio 1) (Fc receptor homólogo 2) (FcRH2) (Proteína asociada a la translocación de inmunoglobulina del receptor 4); (2013:) Fc similar al receptor de proteína 5 precursor (gen asodado a translocación de inmunoglobulina receptor 2 proteína) (8XMAS1) (antígeno Cd307); (2014:) Felina virus de la leucemia subgrupo proteina relacionada con el receptor C 1 (Leucina de felina receptor del virus del subgrupo C) (hFLVCR); (2015:) ferredoxina 1 precursor {Homo sapiens]; (2016:) ferredoxina reductasa isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (2017:) ferredoxina reductasa isotorma 2 precursor [Homo sapiens[; (2018:) ferroquelatasa (protoporfiria) [Homo sapiens]; (2019:) ferroquelatasa (Homo sapiens]; (2020:) isotorma a ferroquelatasa a precursor [Homo sapiens]; (2021:) isotorma a ferroquelatasa b precursor [Homo sapiens]; (2022:) precursor ferroquelatasa [Homo sapiens]; (2023:) ferroquelatasa, precursor mitocondrial (protoherno ferro-liasa) (sintetasa Heme); (2024:) fibrinógeno, alfa polipéptido isoforma alfa preproteina [Horno sapiens]; (2025:) fibrinógeno, isofOfma alfa polipéptido alfa-E preproteína [Hamo sapiens]; (2026:) proteína de activación de fibroblastos, subunidad alfa [Hamo sapiens]: (2027:) factor de crecimiento de fibroblastos 23 precursor [Homo sapiens]; (2028:) factor de de crecimiento de fibroblastos receptor 2 precursor (FGFR-2) (factor de crecimiento de queratinocito del receptor 2) (antigeno Cd332); (2029:) factar de crecimiento de fibroblastos receptor 3 precursor (FGFR-3) (CD333antígeno); (2030:) de crecimiento de fibroblastos receptor del factor de 4 precursor (FGFR-4) (CD334antígeno); (2031:) factor de crecimiento fibroblástico similar al receptor de 1 precursor (Proteína FGFreceptor 1) (factor de crecimiento de fibroblastos receptor 5) (Proteína FGFR) (FGF homóloga del receptor del factor); (2032:) fibronectina 1 isoforma 1 preproteína ¡Homo sapiens]; (2033:) fibronectina 1 isoforma 2 preproteína [Homo sapiens]; (2034:) fibronectina 1 isoforma 3 preproteína [Homo sapiens]; (2035:) fibronectina 1 isoforma 4 preproteína (Homo sapiens]; (2036:) fibronectina 1 isoforma 5 preproteína [Hamo sapiens]; (2037:) fibronectina 1 isofarma 6 preproteína [Hamo sapiens]; (2038:) fibronectina 1 isoforma 7 preproteína [Hamo sapiens]; (2039:) FK506 y rapamicina proteína de unión (FKBP12) (RMN, 20 estructuras); (2040:) FK506 y rapamicina proteína de unión (FKBP12) (RMN, estructura minimizada promedia excluyendo interacciones electrostáticas); (2041 :) FK506 y rapamicina proteína de unión (FKBP12) (RMN, estructura minimizada promedia); (2042:) FK506 proteína de unión 12-rapamicina Proteína asociada 1 [Hamo sapiens]; (2043:) Proteína de unión FK506 5 [Hamo sapiens]; (2044:) Proteína de unión a FK506 10 precursor (peptidilo-pmlilo cis-transisomerasa) (PPlasa) (rotamasa) (Proteína kDa FK506 yinculante 65) (FKBP65) (inmunofilina FKBP65); (2045:) de unión a FK506-Proteína 1A (peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa) (PPlase) (rotamasa) (12 kDa FKBP) (FKBP12) (inmunofilina FKBP12); (2046:) FK506-Proteína de unión 1A [Homo sapiens]; (2047:) FK506-Proteína de unión 1 B (peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa 18) (PPlasa 1 B) (rotamasa 1 B) (12,6 kDa FKBP) (FKBP-12,6) (Inmunofilina FKBP12.6) (h-FKBP-12); (2048:) FK506Proteína de unión 1 B isoforma a [Homo sapiens]; (2049:) FK506-Proteína de unión 1 B isoforma b [Homo sapiens]; (2050:) FK506-Proteína de unión 2 precursor (peptidilo-prolilo cis-transisomerasa) (PPlasa) (rotamasa) (13 kDa FKBP) (FKBP-13); (2051:) FK506 Proteína de uniórJ 3 (peptidilo-prolilo isomerasa cis-trans) (PPlasa) (rotamasa) (25 kDa FKBP) (FKBP-25) (rapamicina selectiva inmunofilina de 25 kDa); (2052:) FK506 Proteína de unión 4 [Horno sapiens]; (2053:) FK506 Proteína de uniórJ 5 (peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa) (PPlasa) (rota masa) (51 kDa FK506 Proteína vinculante) (FKBP-51) (54kDa progesterona inmunofilina asociada al receptor) (FKBP54) (P54) (antígeno FF1) (HSP90 vinculante inmunofilina) (Proteína regulada con andrógeno 6); (2054:) proteína de unión a FK506-6 [Homo sapiens]; (2055:) FK506-Proteína de unión a precursor 9 (peptidiloprolilo cis-transisomerasa) (PPlasa) (rota masa); (2056:) precursor del receptor de citocina FL (quinasa de tirosina de receptor de proteína FLT3) (quinasa de tirosina de células 1 STEM) (STK-1) (antígeno Cd135); (2057:) Proteína FLAD1 [Homo sapiens]; (2058:) FLAME-1 [Hamo sapiens]; (2059:) FLAME-1-beta [Homo sapiens]; (2060:) FLAME-1-delta [Homo sapiens]; (2061 :) FLAME-1-gamma [Hamo sapiens]; (2062:) solapa específica de estructura de endonucleasa 1 [Horno sapiens]; (2063:) adenina dinucleótido de f1ayina sintetasa isoforma 1 [Horno sapiens]; (2064 :) adenina dinucleótido de f1avina sintetasa isoforma 2 [Hamo sapiens]; (2065:) f1avina que contiene monooxigenasa 1 [Homo sapiens]; (2066:) flavina que contiene monooxigenasa 2 (no funcional) [Homo sapiens]; (2067:) f1avina que contiene monooxigenasa 4 [Homo sapiens]; (2068:) f1avina que contiene monooxigenasa 5 [Horno sapiens]; (2069:) Flayin reductasa (FR) (NAOPH dependiente de diaforasa) (NAOPHf1avinreductasa) (FLR) (biliverdina reductasa B) (BVR-B) (biliverdina-IXbeta-reductasa) (proteína de unión a hemo verde) (GHBP); (2070:) FLlCE Proteína inhibidora forma larga [Homo sapiens]; (2071 :) Proteína FLJ00013 [Horno sapiens]; (2072:) Proteína FLJ00207 [Hamo sapiens]; (2073:) Proteína FLJ00405 [Homo sapiens]; (2074:) FLJ11011 [Homo sapiens]; (2075:) Proteína FLJ12389 [Homo sapiens]; (2076:) FLJ13855 [Homo sapiens]; (2077:) Proteína FlJ20581 [Hamo sapiens]; (2078:) Proteína FlJ21963 [Horno sapiens]; (2079:) receptor fMetleu-Fe (fMlP receptor) (N-formilo receptor del péptido) (FPR) (Péptido de N-tOfmilo receptor quimioatrayente); (Receptor relacionado con FMlP-2080:) I (FMlP-RI) (Iipoxina A4 receptor) (receptor lXA4) (formilo de péptido similar al receptor 1) (RFP) (HM63); (2081 :) receptor relacionado con FMlP II (FMlP-R-Jl) (Form ilo de péptido receptor 2); (2082:) quinasa de tirosina relacionada con fms 1 (faclor de crecimiento endotelial vascular/receptor del factor de permeabilidad vascular) [Homo sapiens]; (2083:) folato hidrolasa 1 isofOfma 1 [Hamo sapiens]; (2084:) folato hidrolasa 1 isoforma 2 [Homo sapiens]: (2085:) folato precursor del receptor alfa (FR-alfa) (receptor de 10lato 1) (receptor de folato, adulto) (Proteína de adulto tolato vinculante) (FBP) (antígeno de ovario asociado a tumor MOv18) (células KB FBP); (2086:) folato precursor beta receptor (FR-beta) (receptor de folato 2) (receptor de folato, fetal/de la placenta) (proteína de unión folato placentario) (FBP); (2087:) folato precursor del receptor gamma (FR-gamma) (receptor de folato 3); (2088:) hormona estimulante de foliculo precursor receptor (FSH-R) (receptor folitropina); (2089:) sintasa folilpoliglutamato isoforma a precursor [Horno sapiensj; (2090:) sintasa folilpoliglutamato isoforma b [Horno sapiens]; (2091:) sintasa folilpoliglutamato, precursor mitocondrial (sintetasa folilpoli-gamma-glutamato) (FPGS) (Tetrahidrofolato sintasa) (Tetrahidrofolilpoliglutamato sintasa); (2092:) "Formimidoiltransferasa-ciclodeaminasa (formimillOtransferasa-ciclodeaminasa) (FTCD) (lCHC1) [Incluye: glutamato formimidoiltransferasa (glutamato formiminotransferasa) (glutamato formiltransferasa); Formímídoiltetrahídrofolatociclodeaminasa (ciclodeaminasa Formiminotetrahidrofolato)]."; (2093:) formiminotransferasa ciclodeaminasa [Homo sapiens]; (2094:) gen tríada histidina frágil [Hamo sapiens]; (2095:) frataxina isoforma 1 preproteina [Hamo sapiens]; (2096:) frataxina isoforma 2 preproteína [Homo sapiens]; (2097:) ácido graso libre receptor 1 (G-receptor acoplado a proteina 40); (2098:) ácido graso libre receptor2 (Greceptor acoplado a proteína 43); (2099:) ácido graso libre receptor 3 (G-receptor acoplado a proteína 41 ); (2100:) rizado-l precursor (Fz-l) (hFzl) (FzE1 ); (2101:) rizado-lO precursor (Fz-1D) (hFzl0) (FzE7); (2102:) rizado-2 precursOf (Fz-2) (hFz2) (FzE2); (2103:) rizado 3-precursor (Fz-3) (hFz3); (2104:) rizad0-4 precursor (Fz4) (hFz4) (FzE4); (2105:) rizado-5 precursor (Fz-5) (hFz5) (FzE5); (2106:) rizado-6 precursor (Fz-6) (hFz6); (2107:) rizado-7 precursor (Fz-7) (hFz7) (FzE3); (2108:) rizado-8 precursor (Fz-8) (hFz8); (2109:) rizado-9 precursor (Fz-9) (hFz9) (FzE6) (antígeno Cd349); (2110:) fructosamina 3 quinasa {Horno sapiens]; (2111:) fructosamina-3 relacionada con la quinasa de proteínas {Horno sapiens]; (2112:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa ]Homo sapiens]; (2113:) fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 (D-fructosa-1,6-bisfosfat01 -fosfohidrolasa 1) (FBPasa 1); (2114:) fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 {Horno sapiens]; (2115:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa 1 variante [Horno sapiens]; (2116:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa 2 [Horno sapiens]; (2117:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa isoenzima 2 (D-fructosa-1,6bisfosfat01-fosfohidrolasa 2) (FBPasa 2); (2118:) fructosa-l ,6-bisfosfatasa; (2119:) fructosa-6-fosfato, 2-quinasa Ifructosa-2,6-bisfosfatasa [Horno sapiens]; (2120:) fructosa bifosfato aldolasa A (aldolasa de tipo muscular) (cancer de pulmones antigeno NY-LU-1); (2121:) fructosa bifosfato aldolasa B (aldolasa de tipo de higado); (2122:) fructosa bifosfato aldolasa e (aldolasa de tipo cerebral); (2123:) fructosa-bifosfato aldolasa C [Horno sapiens]; (2124:) fucoquinasa [Horno sapiens]; (2125:) guanilotransferasa fucosa-1-fosfalo [Horno sapiens]; (2126:) Fucosa-l-fosfato guanililtransferasa (fucosa pirofosforilasa PIB-L-) (PIB-L-fucosa difosforilasa); (2127:) fucosidasa, alfa-L-1, tejido [Horno sapiens]; (2128:) fucosidasa, alfa-L-2, plasma (Horno sapiens); (2129:) fucosillransferasa 1 {Horno sapiens]; (2130:) osiltransferasa fuc-2 (estado secretor incluido) [Horno sapiens]; (2131:) fucosiltransferasa 3 (galactósido 3 (4)-L-fucosiltransferasa, grupo Lewisblood incluidos) [Horno sapiens]; (2132:) fucosiltransferasa 5 [Horno sapiens); (2133:) fucosiltransferasa 8 isoforma a [Horno sapiens); (2134:) fucosillransferasa 8 isoforma b (Horno sapiens]; (2135:) fucosiltransferasa 8 isoforma c [Horno sapiens); (2136:) Proteína relacionada con fukutina [Horno sapiens); (2137:) fumarato hidralasa precursor [Horno sapiens]; (2138:) fumarilacetoacetasa (fumarilacetoacetato hidrolasa) (Beta-dicetonasa) (FAA); (2139:) fumarilacetoacetato hidrolasa (fumarilacetoacetasa) [Horno sapiens); (2140:) furina (enzima de escisión de aminoácidos básicos emparejados) [Horno sapiens]; (2141:) furina precursor (enzima de escisión de residuo de aminoácido básico emparejado) (PACE) (enzima de procesamiento di básica); (2142:) preproteina furina [Horno sapiens); (2143:) Proteina fusionada de dedos homólogo (FT1 ); (2144:) FXYD dominio que contiene el regulador de Iransporte de iones 3 isoforma 1 precursor (Horno sapiens); (2145:) FXYD dominio que contiene el regulador de transporte de iones 3 isoforma a 2 precursor [Horno sapiens); (2146:) FXYD ion que contiene el dominio regulador de transporte 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (2147:) FXYD ion que contiene el dominio regulador de transporte 2 isoforma 2 [Horno sapiens); (2148:) FXYD regulador de transporte de iones que conliene el dominio 5 [Horno sapiens); (2149:) FXYD regulador de transporte de iones que contiene el dominio 6 (Horno sapiens); (2150:) regulador de transporte iónico que contiene dominio FXYD 7 [Horno sapiens]; (2151:) G receplor acoplado a proteína ácido biliar 1 [Horno sapiens]; (2152:) interactor de G-proteína de receptor acoplado a quinasa 2 isoforma 1 (Horno sapiens); (2153:) interactor de quinasa de receptor acoplado a G-proteina 2 isoforma 2 [Horno sapiens); (2154:) receptor acoplado a interactor de quinasa de G-proteina 2 isoforma 3 (Horno sapiens); (2155:) Receptor acoplado a interactor de quinasa de G-proteína 2 isoforma 4 (Horno sapiens); (2156:) ADN g licosilasa de timina específica a desajuste GfT; (2157:) Precursor de la proteína G6b; (2158:) factor de transcripción de proteína GA, subunidad alfa (60 kD) [Horno sapiens] vinculante; (2159:) GABA (A) Proteína asociada al receptor [Horno sapiens); (2160:) Galactocerebrosidase precursor (GALCERasa) (galactosilceramidasa) (galactosilceramida beta-galaclosidasa) (Galactocerebrosidebeta-galactosidasa); (2161:) galactoquinasa (Galactosa quinasa); (2162:) galactoquinasa 1 [Horno sapiens]; (2163:) mutarolasa galactosa (aldosa 1epimerasa) [Horno sapiens); (2164:) galactosa-1-fosfato uridil transferasa [Horno sapiens); (2165:) galaclosa-lfosfato uridil Iransferasa; (2166:) galaclosa-l -fosfato uridililtransferasa(Gal-l -Puridililtransferasa) (UDP-glucosa hexosa-1-fosfatouridililtransferasa); (2167:) uridililtransferasa galactosa-l -fosfato [Horno sapiensJ; (2168:) galactosa-3-0-sulfotransferasa [Horno sapiens); (2169:) galactosa-3-0-sulfotransferasa 2 (GaI3ST-2) (Galbeta1 3GaINAc3'-sulfotransferasa 2) (8eta-galactosa-3-0-sulfotransferasa 2) (Glicoproteína bela-Gal-3'sulfotransferasa 2); (2170:) galactosa-3-0-sulfotransferasa 2 (Horno sapiens); (2171:) galactosidasa, alfa [Horno sapiens]; (2172:) galactosidasa, beta 1 [Horno sapiens); (2173:) Galactósido 2-alfa-L-fucosiltransferasa 1 (PIB-Lfucosa: beta-D-galactósido 2-alfa-L -fucosiltransferasa 1) (alfa (1,2) FT 1) (fucosiltransferasa 1) (grupo sanguineo H alfa2-fucosiltransferasa); (2174:) galactósido 2-alfa-L-fucosiltransferasa 2 (PIB-L-fucosa: beta-D-galaclósido 2alfa-L-fucosillransferasa 2) (Alfa (1 ,2) FT 2) (Fucosilo-transferasa 2) (secretor grupo de sangre alfa-2fucosillransferasa) (secretor factor) (Se) (SE2); (2175:) galactósido 3 (4)-L-fucosiltransferasa (grupo sanguíneo Lewisalfa-4-fucosillransferasa) (Lewis FT) (fucosiltransferasa 3) (FUCT-111); (2176:) Proteína asociada a galactosilo transferasa [Horno sapiens]; (2177:) galactosilceramidasa (CE 3.2.1.46) precursor -humana; (2178:) galactosilceramidasa isoforma a precursor {Horno sapiens); (2179:) isoforma a galactosilceramidasa b precursor [Horno sapiens); (2180:) Proteina de galactosilgalactosilxilosilo 3-beta-glucuronosiltransferasa 1 (beta-l ,3glucuroniltransferasa 1) (glucuronosiltransferasa-P) (GlcAT-P) (UDP-GlcUA glicoproteína beta-1,3glucurooiltransferasa) (GlcUAT-PAG); (2181:) Galactosilgalactosilxilosilo proteína 3-bela-glucuronosiltransferasa 2 (Beta-l ,3-glucuronillransferasa 2) (glucuronosiltransferasa-S) (GlcAT-S) (UDP-glucuronosiltransferasa-S) (GlcAT-D); (2182:) galaclosilgalaclosilxilosilo proteina 3-beta-glucuronosiltransferasa 2 [Horno sapiens); (2183:) GalaclosilGalactosilxilosilo proteina 3-beta-glucuronosiltransferasa 3 (Beta-l ,3-glucurooiltransferasa 3) (Glucuronosiltransferasa -1) (GlcAT-I) (UDP-GlcUA: Gal beta-1 ,3-Gal-R glucoroniltransferasa) (GlcUAT-t); (2184:) galanina receptor de tipo 1 (GAL1-R) (GALR1); (2185:) galanina receptor de tipo 2 (GAL2-R) (GALR2); (2186:) galanina receptor de tipo 3 (GAL3-R) (GALR3); (2187:) galctocerebrosidasa; (2188:) galeclina 3 [Horno sapiens]; (2189:) GalNAc 4-sulfolransferasa [Horno sapiens); (2190:) gamma isoforma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2 isoforma un [Horno sapiens]; (2191:) gamma isoforma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfalasa 2 isoforma b [Horno sapiens); (2192:) gamma lsoforma a de 856 subunidad reguladora, la proteina fosfatasa 2Aisoforma un [Horno sapiens]; (2193:) gamma isoforma a de B56 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2Aisoforma b [Homo sapiens]; (2194:) gamma isoforma a de 856 subunidad reguladora, la proteina fosfatasa 2Aisoforma c [Homo sapiens]: (2195:) gamma isoforma a de 856 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2Aisoforma d {Homo sapiens]: (2196:) Gamma-aminobutírico tipo ácido receptor 8, subunidad 1 precursor (GABA-8 receptor 1) (GABA-B-R1) (Gb1 ); (2197:) Gamma-aminobutírico tipo ácido receptor 8, subunidad 2 precursor (GABA-B receptor 2) (GABA-8-R2) (Gb2) (GABABR2) (receptor acoplado a G-proteina 51) (HG20): (2198:) gamma-butirobetaína dioxigenasa [Homo sapiens]: (2199:) gamma-catenina [Homo sapiens): (2200:) gamma-glutamilo carboxilasa [Homo sapiens]; (2201:) gamma-glutamilo hidrolasa (EC 3.4.19.9)humana; (2202:) Gamma-glutamilo hidrolasa precursor (Gamma-Glu-X carboxipeptidasa) (conjugasa) (GH): (2203:) gamma-glutamilo hidrolasa precursor [Homo sapiens]; (2204:) gamma-glutamiltransferasa 1 precursor [Horno sapiens]; (2205:) "Gamma-glutamiltransferasa 5 precursor (Gamma-glutamyltranspeptidasa 5) (actividad 1 Gamma-glutamilo) (GGT-rel) [Contiene· Gamma-glutamilo 5 cadena pesada; cadena ligera Gammaglutamiltransferasa 5]."; (2206:) Actividad gamma-glutamiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (2207:) Actividad gamma-glutam iltransferasa 4 [Homo sapiens]; (2208:) "Gamma-glutamilo 1 precursor (Gammaglutamiltransferasa 1) (GGT 1) (CD224 antígeno) [Contiene:) Gamma-glutamiltranspeptidasa 1 cadena pesada: Gamma-glutamilo 1 cadena ligera]."; (2209:) Proteína relacionada con transpeptidasa gamma-glutmilo; (2210:) Gamma-secretasa subunidad APH-1A (APH-1a) (Aph-1 alfa) (factor presenilina-estabilizaci6n); (2211 :) subunidad gamma-secretasa PEN-2 (Proteína potenciador de presenilina 2); (2212:) gangliósido específico de alfa-2, 8-polisialiltransferasa; (2213:) gástrico preproteína polipéptido inhibidor [Homo sapiens]; (2214:) gástrico precursor del receptor polipéptido inhibidor (GIP-R) (insulinotrópico dependiente de glucosa receptor polipéptido); (2215:) precursor gástrico de la lipasa {Homo sapiens]: (2216:) precursor gástrico triacilglicerol lipasa (Iipasa gástrica) (GL): (2217:) gastrinafcolecístoquinina de tipo receptor b (receptor CCK-B) (CCK-8R) (Colecistocinina-2 receptor) (CCK2-R); (2218:) liberador de gastrina péptido isotorma 1 preproteína [Homo sapiens]; (2219:) gastrina-péptido liberador de la isoferma 2 prepreteína [Homo sapiens]; (2220:) liberador de gastrina péptido isoferma 3 preproteína [Homo sapiens]; (2221 :) gastrina-receptor del péptido liberador (GRP-R) (bombesina receptor de preferencia por GRP); (2222:) GCNT2 {Homo sapiens]; (2223:) Proteína GCNT3 {Homo sapiens]; (2224:) GDNF receptor de la familia de alfa-1 precursor (TFG-alfa-1) (GDNF receptor alfa) (GDNFR-alfa) (rGFrelacionado beta-factor neurotrófico receptor 1) (RET ligando 1); (2225:) receptor de la familia GDNF alfa-2 precursor (TFG-alfa-2) (Neurturina receptor alfa) (NTNR-alfa) (NRTNR-alfa) (receptor del factor neurotrófico relacionado con TGF-beta-2) (beta receptor GDNF) (GDNFR-beta) (RET ligando 2); (2226:) GDNF receptor de la familia de alfa-3 precursor (rFG-alfa-3); (2227:) GDNF receptor de la familia de alfa-4 precursor (rFG-alfa-4) (Persefina receptor); (2228:) precursor alfa receptor de fami lia GDNF; (2229:) PIB-D-manosa-4,6-deshidratasa [Horno sapiens]: (2230:) Pirofosforilasa PIB-L-fucosa [Homo sapiens]; (2231 :) PIB-manosa 4,6-deshidratasa [Horno sapiens]: (2232:) Pirofosforilasa Pl8-manosa A [Homo sapiens]: (2233:) PIB-manosa pirofosforilasa B isoferma 1 {Homo sapiens]: (2234:) PIB-manosa pirofosforilasa 8 isoferma 2 [Homo sapiens]; (2235:) gelatinasa, colagenasa tipo IV {N-terminales} [humanos, neutrófilos, péptido parcial, 19 aa]: (2236:) gefirina [Homo sapiens]: (2237:) gefirina isoforma 1 [Homo sapiens]; (2238:) gefirina isoforma 2 [Homo sapiens]; (2239:) geranilgeranilo difosfato sintasa 1 isoforma a [Homo sapiens]: (2240:) geranilgeranilo difosfato sintasa 1 isotorma b [Homo sapiens]: (2241:) geranilgeranilo transferasa 11 [Homo sapiens]; (2242:) geranilgeranilo transferasa tipo 2 subunidad alfa (tipo geranilo geranilo 11 subunidad alfa) (Rab geranilogeranilotransferasa alfa subunidad) (Rab geranilo-geranilotransferasa subunidad alfa) (RabGG transferasa alfa) (Rab GGTasa alfa); (2243:) Geranilogeranilo transferasa tipo 2 de la subunidad beta (geranilo geranilo tipo 11 subunidad beta) (Rab geranilogeranilotransferasa subunidad beta) (Rab geranilo-geranilotransferasa subunidad beta) (Rab GGtransferasa beta) (Rab GGTasa beta): (2244:) precursor de grelina [Homo sapiens]; (2245:) GlcNac-1-P transferasa [Homo sapiens]; (2246:) precursor GlcNAc-fosfotransferasa [Homo sapiens]; (2247:) globósido alfa-1,3-N-acetilgalactosaminilotransferasa 1 (Forssmanglicolipido proteína sintetasa); (2248:) glomulina [Homo sapiens]; (2249:) precursor del receptor de glucagón (GL-R); (2250:) péptido semejante al glucag6n 1 precursor del receptor (GLP-1 receptor) (GLP-1 -R) (GLP-1 R); (2251:) de tipo glUcagÓfl precursor del receptor del péptiC2 (GLP-2 receptOf) (GLP-2R) (GLP-2R); (2252:) glucano (1 ,4-alfa), enzima de ramificación 1 (enzima glucógeno ramificación) [Homo sapiens]: (2253:) glucano, enzima de ramificación 1 variante [Homo sapiens]: (2254:) precursor glucocerebrosidasa [Homo sapiens]: (2255:) receptor de glucocorticoides (GR): (2256:) glucoquinasa (hexoquinasa 4) (hexoquinasa tipo IV) (HK IV) (HK4) (hexoquinasa -D): (2257:) isofOfma a glucoquinasa 1 (Homo sapiens]; (2258:) isoforma a glucoquinasa 2 [Homo sapiens]; (2259:) isoforma a glucoquinasa 3 [Homo sapiens]; (2260:) glucoquinasa Proteína reguladora (regulador de la glucoquinasa); (2261:) glucoquinasa Proteína reguladora [Homo sapiens]; (2262:) glucosamina (N-acetilo}-6-sulfatasa precursor [Homo sapiens]: (2263:) glucosamina aminotransferasa fructosa-6-fosfato [Horno sapiens]; (2264:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 1, núcleo 2 (beta-1 ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa) [Homo sapiens]; (2265:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, enzima de ramificación I (grupo sanguineo 1) [Homo sapiens]; (2266:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima isoforma A [Homo sapiens]: (2267:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima isoforma 8 [Homo sapiens]: (2268:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima isotorma C [Homo sapiens]; (2269:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima, isotorma 8 [Homo sapiens]; (2270:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 3, tipo mucina [Homo sapiens]; (2271 :) glucosa fosfato isomerasa [Homo sapiens]; (2272:) transportador de glucosa 4 [Horno sapiens]; (2273:) glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) (G-6-Pasa); (2274:) glucosa-6-fosfatasa, la subunidad catalítica [Homo sapiens]; (2275:) de glucosa-6-fosfato 1-deshidrogenasa (G6PD); (2276:) glucosa-6-fosfato deshidrogenasa isotorma a [Homo sapiens]; (2277:) glucosa-6-tosfato deshidrogenasa isoforma b [Homo sapiens]: (2278:) "glucosidasa, alfa; neutral C [Homo sapiens]"; (2279:) glucuronidasa, beta {Homo sapiens]: (2280:) Glucuronilotransferasa [Homo sapiens]; (2281:) glucoroniltransferasa I [Homo sapiens]; (2282:) glutamato [NMDA] receptor subunidad 3A precursor (subtipo de receptor de N-metilo-D-aspartato NR3A) (NMDAR-L); (2283:) glutamato [NMDA] receptor subunidad 3B precursor (subtipo de receptor de N-metilo-D-aspartato NR3B) (NR3B) (NMDAR3B); (2284 :) glutamato ]NMDA] subunidad del receptor epsilon 1 precursor (N-metiloD-aspartato subtipo de receptor 2A) (NR2A) (NMDAR2A) (hNR2A); (2285:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor epsiloN2 precursor (N-metiloD-aspartato subtipo de receptor 2B) (NR2B) (NMDAR2B) (N-metiloD-aspartato receptor subunidad 3) (NR3) (hNR3); (2286:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor epsilon 3 precursor (Nmetilo D-aspartato subtipo de receplor 2C) (NR2C) (NMDAR2C); (2287:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor epsiloN4precursor (N-metiloD-aspartato subtipo de receptor 2D) (NR2D) (NMDAR2D) (EB11); (2288:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor zeta 1 precursor (N-metilo-D-aspartato subunidad del receptor NR1); (2289:) glutamato carboxipeptidasa 2 (glutamato carboxipeptidasa 11) (glutamato membrana carboxipeptidasa) (mGCP) (dipeptidasa ácida vinculada N-acetilada alfa 1) (NAALADasa 1) (carboxipeptidasa Pteroilpoli-gammaglutamato) (folilpoli-gamma-glutamato carboxipeptidasa) (FGCP) (Folatohidrolasa 1) (Próstata especifica antígeno de membrana) (PSMA) (PSM); (2290:) glutamato descarboxilasa 1 (glutamato descarboxilasa 67 kDa isoforma a) (GAD-67) (67 kDa descarboxilasa del ácido glutámico); (2291:) glutamato descarboxilasa 1 isoforma a GAD25 ¡Homo sapiens]; (2292:) glutamato descarboxilasa 1 isoforma a GAD67 ¡Horno sapiens]; (2293:) glutamato descarboxilasa 2 [Horno sapiens]; (2294:) glutamato deshidrogenasa 1 [Horno sapiens]; (2295:) glutamato deshidrogenasa 1, precursor mitocondrial (GDH); (2296:) glutamato deshidrogenasa 2 [Horno sapiens]; (2297:) glutamato receptor 1 precursor (GluR-1) (GluR-A) (GluR-K1) (glutamato receptor ionotrópico, AMPA 1) (receptor glutamato selectivo por AMPA 1); (2298:) receptor de glutamato 2 precursor (GluR-2) (GluR-B) (GluRK2) (receptor de glutamato ionotrópicoo, AMPA 2) (receptor glutamato selectivo por AMPA 2); (2299:) glutamato receptor 3 precursor (GluR-3) (GluR-C) (GluR-K3) (glutamato receptor ionotrópico, AMPA 3) (receptor glutamato selectivo por AMPA3); (2300:) glutamato receptor 4 precursor (GluR4) (GluR4) (GluR-D) (Glutamato receptor ionotrópico, AMPA 4) (AMPA selectivo del receptor de glutamato 4); (2301 :) receptor de glutamato delta-1 precursor de la subunidad (GluR delta-1); (2302:) receptor de glutamato delta-2 precursor subunidad (GluR delta2); (2303:) receptor de glutamato, ionotrópicos de kainato 1 precursor (Receptor de glutamato 5) (GluRS) (GluR5) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 3) (EAA3); (2304:) receptor de glutamato, ionotrópicos de kainat02 precursor (Receptor de glutamato 6) (GluR6) (GluR6) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 4) (EAA4); (2305:) receptor de glutamato, cainato ionotrópico 3 precursor (Receptor de glutamato 7) (GluR7) (GluR7) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 5) (EAA5); (2306:) receptor de glutamato, cainato ionotrópico 4 precursor (Receptor de glutamato KA1) (KA1) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 1) (EAA1); (2307:) receptor de glutamato, cainato ionotrópico 5 precursor (Receptor de glutamato KA2) (KA2) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 2) (EAA2); (2308:) glutamato-5-semideshidrogenasa aldehída (EC 1.2.1.41) humano (fragmentos); (2309:) glutamato cisteína ligasa subunidad catalítica (Gamma-glutamilcisteína sintetasa) (Gamma-ECS) (GCS cadena pesada); (Proteína reguladora 2310:) glutamato-cisteína ligasa [Horno sapiens]; (Ligasa 2311:) glutamato-cisteína, subunidad catalítica [Horno sapiens]; (Deshidrogenasa 2312:) glutámico gamma-semialdehido; (2313:) glutamina sa 2 [Homo sapiens]; (2314:) glutamina sa C [Horno sapiens]; (2315:) glutamina sintetasa [Homo sapiens]; (Precursor ciclotransferasa 2316:) glutaminilo-péptido [Horno sapiens]; (2317:) glutaminilo-ARNt sintetasa (glutamina -ARNt ligasa) (GlnRS); (2318:) glutaminilo-ARNt sintetasa [Horno sapiens]; (2319:) Glutaredoxina-2, precursor mitocondrial; (2320:) glutarilo-CoA deshidrogenasa [Homo sapiens]; (2321:) glutarilo-CoA DE-hidrogenasa, precursor mitocondrial (GCD); (2322:) glutarilo-eoenzima A deshidrogenasa isoforma a precursor [Horno sapiens]; (2323:) glutarilo--coenzima A deshidrogenasa isoforma b precursor {Horno sapiens]; (2324:) glutatión peroxidasa (Horno sapiens); (2325:) glutatión peroxidasa isoforma 1A1 ¡Homo sapiens]; (2326:) glutati6n peroxidasa isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (2327:) glutatión peroxidasa 4 isoforma precursor {Horno sapiens]; (2328:) glutatión peroxidasa 4 isoforma precursor b [Horno sapiens]; (Peroxidasa 4 isoforma precursor 2329:) glutatión C [Homo sapiens]; (2330:) El glutatiÓfl reductasa (EC1.6.4.2) (oxidada) Complejo con glutatión de disulfuro y NADP +; (2331 :) El glutatión reductasa (EC1.6.4.2) carboximelilado en cys 58 complejo con la fosfato; (2332:) El glutatión reduclasa (EC1 .6.4.2) complejo con glutatión y fosfato unido covalentemente; (2333:) El glutatión reduclasa (EC1 .6.4.2) Modificado por BCNU (1,3Bis{2-doroetilo)-1-nitrosourea) en Cys 58 complejado con fosfato; (2334:) El glutatión reductasa (EC1 .6.4.2) modificado por Hecnu (1 -(2-doroetilo)--3-(2-hidroxietilo)-1-nitrosourea) En Cys 58 complejado con fosfato; (2335:) glutatión reductasa [Horno sapiens]; (2336:) La glutatión reductasa, precursor mitocondrial (GR) (GRasa); (2337:) glutati6n S-transferasa A1 [Horno sapiens]; (2338:) glutatión S-transferasa A3 [Homo sapiens]; (2339:) glutatión S-transferasa A4 (glutation S-transferasa A4-4) (miembro GSTdase-alfa 4); (2340:) glutatión S-transferasa A4 [Hamo sapiens]; (2341 :) glutatión S-transferasa M1 isoforma 1 [Homo sapiens]; (2342:) glutatión S-transferasa M1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (2343:) glutati6n S-transferasa M3 [Horno sapiens]; (2344:) glutatión Stransferasa Mu 1 (GSTM1 -1) (GST clasa-mu 1) (GSTM1a-1a) (GSTM1b-1b) (HB subunidad 4) (GTH4); (2345:) glutatión S-transferasa theta 1 {Horno sapiens]; (2346:) glutatión S-transferasa theta-1 (GST clase--theta-1) (Glutatióntransferasa T1-1); (2347:) glutalión transferasa [Horno sapiens]; (2348:) Iransferasa glutatión A4-4 [Horno sapiens]; (2349:) glutatión transferasa kappa 1 [Horno sapiens]; (2350:) transferasa glutatión T1 -1 [Horno sapiens]; (2351:) glutatión transferasa zeta isoforma 1A1 [Horno sapiens]; (2352:) glutatión transferasa zeta isoforma 1A2 [Horno sapiens]; (2353:) glutalión transferasa zeta 1 isoforma 3 [Horno sapiens]; (Transferasa 2354:) glutatión; (2355:) gliceralmaldehido-3-fosfato deshidrogenasa [Horno sapiens]; (2356:) glicerol quinasa (ATP: glicerol 3-fosfotransferasa) (gliceroquinasa) (GK); (2357:) glicerol quinasa, testículo específico 1 (ATP: glicerol3-fosfotransferasa) (gliceroquinasa) (GK); (2358:) glicerol quinasa, testículo específic02 (ATP: glicerol3fosfotransferasa) (gliceroquinasa) (GK); (2359:) glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 2 (mitocondrial) [Horno sapiens]; (2360:) El glicerol-3-fosfato dehidrogenasa, precursor mitocondrial (GPD-M) (GPOH-M) (mtGPO); (2361:) glicina amidinotransferasa (L-arginina: glicina amidinotransferasa) {Homo sapiens]; (2362:) glicina amidinotransferasa, precursor mitocondrial (L-arginina: glicina amidinotransferasa) (Transamidinase) (AT); (2363:) glicina e-acetiltransferasa (2-amino-3-cetobutirato coenzima aligasa) {Hamo sapiens]; (2364:) glicina precursor C-acetiltransferasa ¡Homo sapiens]; (2365:) sistema de escisión de glicina proteína H, precursor mitocondrial; (2366:) sistema de escisión de glicina proteína H (portador aminometilo) [Homo sapiens]; (2367:) glicina deshidrogenasa (descarboxilación) [Homo sapiens]; (2368:) glicina N-metilotransferasa ¡Homo sapiens]; (2369:) Glicina subunidad del receptor alfa-1 precursor (receptor de glicina 48 kOa subunidad) (Glicina receptor subunidad estricnina vinculante); (Precursor 2370:) Glicina subunidad del receptor alfa-2; (2371:) Glicina subunidad del receptor precursor alfa-3; (2372:) receptor de glicina precursor de la subunidad beta (Glicina receptor 58 kOasubunidad); (2373:) glicina-N-aciltransferasa isoforma a ¡Homo sapiens]; (2374:) glicina-Nacillransferasa isoforma b [Homo sapiens); (2375:) glicoasparaginasa; (2376:) glucógeno [almidón] sintasa, hígado; (2377:) glucógeno [almidón] sintasa, músculo; (2378:) "enzima de desramificación de glucógeno (deramificación de glucógeno) ¡Incluye: 4-alfa-glucanotransferasa (oligo-1 ,4-1 ,4-glucantransferasa); amilo-alfa1,6-glucosidasa (amiI0-1,6-glucosidasa) (Oextrin6-alfa-0-glucosidasa)]. "; (2379:) glucógeno enzima desramificante [Homo sapiens]; (2380:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 1 [Homo sapiens]; (2381:) enzima de desramificación de glucógeno isoforma 2 [Homo sapiens]; (2382:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 3 [Homo sapiens]; (2383:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 4 {Homo sapiens]; (2384:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 6 (Homo sapiens]; (2385:) glucógeno fosforilasa (Homo sapiens); (2386:) glucógeno fosforilasa, la forma del cerebro; (2387:) glucógeno fosforilasa, la forma del hígado; (2388:) glucógeno fosforilasa, la forma muscular (Miofosforilasa); (2389:) glucógeno sintasa quinasa 3 beta [Homo sapiens]; (2390:) glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3 beta); (2391 :) enzima de desramificación de glucógeno (Horno sapiens]; (2392:) glicoforina A precursor [Horno sapiens]; (2393:) glicoproteína V (plaquetas) ¡Homo sapiens); (2394:) glicoproteina-fucosilgalactosidealfa-Nacetilgalactosaminiltransferasa (CE 2.4.1.40) A1 alelo (validado]-humana; (2395:) glicosilfosfalidilinositol fosfolipasa específica 01 isoforma 1 precursor {Homo sapiens]; (2396:) glicosilfosfatidilinositol fosfolipasa específica 01 isofonna a 2 precursor [Homo sapiens]; (2397:) péptido de glicilo N-tetradecanoiltransferasa 1 (Péptido N-miristoillransferasa 1) (miristoílo-CoA: proteína N-miristoiltransferasa 1) (NMT 1) (Tipo I Nmiristoiltransferasa); (2398:) glicilo-ARNt sintelasa [Homo sapiens]; (2399:) glioxalasa I (Homo sapiens]; (2400:) glio:xilato reductasalhidroxipiruvato reductasa [Homo sapiens]; (2401 :) glioxilato reductasafreductasa hidroxipiruvato; (2402:) GM2 precursor activador gangli6sido [Horno sapiens); (2403:) Golgi autoantígeno, golgin subfamilia A, 2 (Hamo sapiens]; (2404:) golgin autoantigeno, golgin subfam ilia b, macrogolgin (señal con transmembrana), 1 [Homo sapiens]; (2405:) reensamblaje de apilamiento de proteína Golgi 1 (Homo sapiens]; (2406:) Golgi-específica brefeldina A-resistencia de nucleótidos de guanina factor de intercambio 1 (BFA resistente GEF 1); (2407:) Golli-MBP isoforma 1 (Horno sapiens); (2408:) Golli-MBP isoforma 2 [Homo sapiensJ; (2409:) hormona liberadora de gonadotropina 11 receptor (tipo 11 del receptor de GnRH) (GnRH-II-R); (241 0:) receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (receptor de GnRH) (GnRH-R); (2411:) O enzima carboxipeptidasa gp180 [Homo sapiens); (241 2:) GPI manosiltransferasa 1 (GPI manosiltransferasa 1) (GPI-MT1) (ciase biosíntesis de proteínas M fosfatidilinositol-glicano) (PIG-M); (2413:) GPI manosiltransferasa 2 (GPI manosiltransferasa 11) (GPI-MT-II) (clase biosíntesis V Proteína fosfatidilinositol-glicano) (PIG-V); (2414:) GPI componente transamidasa PIG-T precursor (fosfatidilinositol-glicano clase biosintesis de proteínas T); (2415:) anclaje GPI transamidasa precursor (GPI transamidasa) (Proteína K clase biosintesis de fosfatidilinositol-glicano) (PIG-K) (hGPI8); (2416:) G-proteina del receptor de ácido biliar acoplada 1 (de tipo membrana receptor para ácido biliar) (M-BAR) (hGPeR19) (BG37) (hBG37 ); (2417:) receptor acoplado a G-proteína 120 (G-receptor acoplado a proteína PGR4) (G-receptor acoplado a proteina GT01) (G-proteina del receptor 129 acoplado); (2418:) receptor acoplado a G-proteína 143 (albinismo ocular tipo 1 proteína); (2419:) receptor acoplado a Gproteina 15 (BOB); (2420:) receptor acoplado a G-proteína 56 precursor (Proteina TM7XN1 ); (2421:) receptor acoplado a G-proteína 64 precursor (proteína 6 de epidídimo específico) (receptor HE6); (2422:) receptor acoplado a G-proteína 98 precursor (susceptibilidad audiogénica monogénica proteina 1 homólogo) (G-receptor muy grande acoplado a proteína 1) (síndrome de Usher proteína de tipo 2C); (2423:) fami lia del receptor de grupo C precursor 5 miembro B acoplado a G-proteina (gen retinoico inducido por ácido de proteína 2) (RAIG-2) (A-69G12.1); (2424:) fam ilia C de receptor acoplado a G-proteína grupo 5 miembro e precursor e (gen retinoico inducido por ácido proteína 3) (RAIG-3); (2425:) G-proteína de fam ilia C de receptor acoplado a grupo 5 miembro de D; (2426:) fam ilia del receptor de C grupo 6 acoplado a G-proteína de miembro de un precursor (hGPRC6A) (G-receptOl" acoplado a proteína 33) (hGPCR33); (2427:) proteína 1 de cabeza granulada homólogo (factor de transcripción CP2 2) (factor de transcripción LBP-32) (NH32) (mamífero de cabeza granulada ); (2428:) granulocitos precursor del receptor del factor estimulante de colonias (G-CSF-R) (antígeno Cd114); (2429:) macrofagos de granulocitos precursor de factor estimulante de colonias receptor cadena alfa (GM-CSF-R-alfa) (GMR) (antigeno Cd116) (CDw116); (2430:) granzima A precursor (linfocitos T citotóxicos proteínasa 1) (factor Hanukkah) (factor H) (HF) (granzima-1) (CTL Iríptasa); (2431 :) granzima precursor b (células T serina proteasa 13E) (linfocitos T citotóxicos proteínasa 2) (Linfocitos proteasa) (SEeT) (granzima-2) (catepsina G 1) (CTSGL 1) (CTLA-1) (Proteina de limfocito humano) (HLP) (C11 ); (2432:) precursor b granzima {Homo sapiens]; (2433:) granzima H precursor (linfocitos T citotóxicos proteínasa ) (Catepsina G 2) (CTSGl2) (CCP-X) (serina cilotóxica proleasa e ) (CSP-C); (2434:) granzima precursor M [Homo sapiens); (2435:) opsina sensible al verde (pigmento fotorreceptor cono verde); (2436:) Grupo 3 fosfolipasa secretora precursor A2 (Grupo 111 fosfolipasa secretora A2) (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa GIII) (GllIsPlA2); (2437:) grupo 111 secretada fosfolipasa A2 (Homo sapiens]; 5

SO

65 (2438:) factor de crecimiento unido al receptor proteína 2 isoforma 1 [Homo sapiens]; (2439:) factor de crecimiento unido al receptor proteina 2 isoforma 2 [Homo sapiensj; (2440:) hormona de crecimiento isoforma 1A1 {Homo sapiensJ; (2441:) hormona de crecimiento isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (2442:) hormona de crecimiento 1 isoforma 3]Homo sapiens]; (2443:) hormona de crecimiento 1 isoforma 4 [Homo sapiens]; (2444:) hormona de crecimiento 1 isoforma A5 ]Homo sapiensj; (2445:) Crecimiento precursor receptor de la hormona (receptor GH) (Somatotropinreceptor) [Contiene:) proteína de unión a hormona de crecimiento (GH-proteína de unión) (GHBP) (Proteína de unión de suero)]; (2446:) Crecimiento receptor secretagogo de la hormona de tipo 1 (GHS-R) (receptor de GH-péptido de liberación) (GHRP) (receptor de grelina); (2447:) Crecimiento precursor del receptor hormona liberadora de hormona (receptor de GHRH) (receptor GRF) (GRFR); (2448:) Proteína inhibidora del crecimiento 17 [Homo sapiensj; (2449:) Sintasa G-T3; (2450:) GTP ciclohidrolasa I ]Homo sapiensj; (2451:) GTP ciclohidrolasa 1 isoforma 1 [Homo sapiensj; (2452:) GTP ciclohidrolasa 1 isoforma 2 {Homo sapiens]; (2453:) GTP ciclohidrolasa 1 isoforma 3 [Hamo sapiens]; (2454:) GTP ciclohidrolasa I (GTP-CH-1); (2455:) GTP ciclohidrolasa I [Homo sapiensj; (2456:) GTPasa activad ora de RapfRanGAP dominio 1 similar a la isoforma 1 [Homo sapiensj; (2457:) GTPasa aclivadora de Rap/RanGAP dominio 1 similar a la isoforma 2 [Horno sapiens]; (2458:) precursor GTPasa Eras (Eras) (Ras expresado por célula madre embrionaria celular); (2459:) GTPasa precursor HRAS (transformación de la proteína P21) (P21 ras) (HRA-1) (eH-ras); (2460:) GTPasa Kras (KRas 2) (Ki-Ras) (cK-ras) (c-Ki-ras); (2461 :) GTPasa NRas precursor (Transformación de Proteína N-Ras); (2462:) GTP-Proteína de unión RIT1 (Proteína Ras expresada en muchos tejidos) (Ras sin proteína CAAX 1); (2463:) desaminasa guanina [Homo sapiens]; (2464:) guanina intercambio de nucleótidos de factor de P532 [Horno sapiensj; (2465:) guanosina monofosfato reduclasa [Horno sapiensj; (2466:) ciclasa de guanilato 1, soluble, alfa 2 [Horno sapiensj; (2467:) dclasa de guanilato activador 1A (retina) [Horno sapiensj; (2468:) "precursor aclivador de adenilato 28 guanilato ]Contiene:) Guaniloateciclasa C-péptido activador 2 (ciclasa de guanilato péptido activador C 11) (GCAP-II); uroguanilina (UGN)]."; (2469:) ciclasa de guanilato soluble de la subunidad alfa-2 (GCS-alfa-2); (2470:) ciclasa de guanilato soluble de la subunidad alfa-3 (GCS-alfa-3) (guaniloate ciclasa soluble subunidad grande) (GCS-alfa-1); (2471 :) ciclasa de guanilato soluble subunidad beta1 (GCS-beta-1) (guaniloato dclasa soluble subunidad pequeña) (GCS-bela-3); (2472:) ciclasa de guanilato soluble subunidad beta-2 (GCS-beta-2); (2473:) cidasa de guanilato: subunidad = alfa2; (2474:) "precursor guanilina (dclasa de guanilato activador 2A) (Guaniloato ciclasa proteína activadora 1) (Gap-I) [Contiene:) HMWguanilina; guanilinaj_"; (2475:) H (+)-transporte de dos sectores ATPasa [Horno sapiens]; (2476:) H+-exportador ATPasa (CE 3.6.3.6) cadena O, vacuolar -humana; (2477:) H2A familia de la histona, miembro O {Homo sapiens]; (2478:) Proteína HACL 1 [Horno sapiens]; (2479:) tumor de cabeza y cuello y metástasis relacionada con la proteína [Horno sapiens]; (2480:) Proteína de choque térmico 27 koa 1 [Horno sapiensj; (2481:) Proteina de choque térmico 27 koa 2 [Horno sapiensj; (2482:) Proteina de choque térmico de 70 koA5 [Horno sapiensj; (2483:) Proteina de choque térmico-1 [Horno sapiensj; (2484:) tipo HEAT (P8S liasa) de repetición que contiene 1 [Horno sapiensJ; (2485:) enterotoxina estable al calor precursor receptor (GC-C) (guaniloato ciclasa intestinal) (receptor STA) (HSTAR); (2486:) dominio hect y RLo 5 [Homo sapiens]; (2487:) aciltransferasa hedgehog [Homo sapiensj; (2488:) hemo oxigenasa (desciclación) 1 [Horno sapiens]; (2489:) oxigenasa de hemo (desciclación) 2 [Homo sapiensj; (2490:) heparán su lfato (glucosamina)3-0-sulfotransferasa 5 {Horno sapiensj; (2491:) heparán sulfato (glucosamina) 3-0-sulfotransferasa 6 {Homo sapiens]; (2492:) sulfato de heparano 2-0-sulfotransferasa 1 [Horno sapiensj; (2493:) sulfato de heparán 3-0-sulfolransferasa -1 precursor [Horno sapiensj; (2494:) heparán sulfato 6--0-sulfotransferasa {Horno sapiens]; (2495:) heparán sulfato 6-0 -sulfotransferasa 3 {Horno sapiens]; (2496:) heparán sulfato o -glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 2 {Homo sapiensj; (2497:) heparán sulfato de 0glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 1 precursor {Horno sapiens]; (2498:) heparán sulfato de o -glucosaminilo 3-0 sulfotransferasa 3A1 [Homo sapiens]; (2499:) heparán sulfato o-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 381 [Homo sapiensj; (2500:) heparán sulfato o -glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 4 (Horno sapiensj; (2501 :) heparán sulfato de glucosamina 3-0-sulfotransferasa 1 precursor (heparán sulfato de o-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 1) (Heparansulfato 3-0-sulfotransferasa 1) (H3--0ST-1); (2502:) heparán sulfato de glucosamina sulfotransferasa 30-3A1 (Heparansulfato o-glucosaminilo 3--0-sulfotransferasa 3A1) (heparán sulfal03-0-sulfolransferasa 3A1) (H3-0ST-3A); (2503:) heparán sulfato de glucosamina 3-0 -sulfotransferasa 381 (Heparansulfato O-Glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 381) (heparán sulfato3-0-sulfotransferasa 381) (H3--0ST-38); (2504:) heparán sulfato de glucosamina 3-0 -sulfolransferasa 5 (heparán sulfalado-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 5) (heparán sulfato3--0-sulfotransferasa 5) (H3-0ST-5); (2505:) heparán sulfato de glucosa mina 3-0sulfotransferasa 6 (heparán sulfatado-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 6) (heparán sulfato3-0-sulfotransferasa 6) (H3--0ST-6); (2506:) heparanasa (Horno sapiensj; (2507:) "heparanasa precursor (heparanasa-l ) (Hpal) (Endo-glucoronidasa) [Contiene:) heparanasA8 koa subunidad; heparanasa 50 koa subunidad]"; (2508:) precursor heparanasa {Homo sapiens); (2509:) heparanasa-2 (Hpa2); (2510:) heparán-sulfato de 6-0sulfotransferasa 1 (HS6ST-1); (251 1:)-sulfato de heparán sulfotransferasa 6--0-2 (HS6ST-2); (2512:) heparánsulfato de 6-0 -sulfotransferasa 3 (HS6ST-3); (2513:) de unión a heparina de tipo EGF precursor del factor de crecimiento (HBEGF) (HBEGF) (Difteria receptor de la toxina) (oT-R); (2514:) hepática precursor triacilg-Iycerol lipasa (Iipasa hepática) (HL); (2515:) Hepatitis A virus receptor celulaR1 precursor (HAVcr-1) (T cellinmunoglobulina y mucina Proteína que contiene el dominio 1) (TIMo-1) (células T Proteína de membrana 1) (TIM-1) (TI M); (2516:) hepatocitos precursor del receptor del factor de crecimiento (receptor de HGF) (receptor Scattertactor) (receptor SF) (receptor de HGF/SF) (Metproto-oncogén quinasa de tirosina) (e-Me!); (2517:) hepatocitos factor nuclear 4-alfa (HN F-4-alfa) (Factor de transcripción Hnf-4) (factor de transcripción 14); (2518:) hepatocitos factor nuclear 4-gamma (HNF-4-gamma); (2519:) herpesvirus asociado proteasa específica de ubiquitina (HAUSP) (Horno sapiens); (2520:) "pro-virus proteína Poi ancestral HERV-K_3q27_3 (Incluye:) transcriptasa inversa (TA); ribonucleasa H (RNasa H); integrasa (IN)]."; (2521:) HERV-K_5q33.3 provirus ancestral Pro proteina (Pro Proteina HERV-K10) (HERV-K107 Pro proteina) (proteasa) (proteínasa) (PR); (2522:) "HERV-K_7P22.1 provirus ancestral Proteína Poi (HERV-K (HML-2.HOM) Polproteína) (HERV-K10B Proteína Poi) (HERV-K (e7) Proteína Poi) ¡Incluye:) transcriptasa inversa (TA); ribonucleasa H (RNasa H); integrasa (IN)]"; (2523:) heterogénea nuclear ribonudeo proteina AS isoforma a [Horno sapiens]; (2524:) ribonucleo heterógeno proteína nuclear AS isofonna b [Horno sapiens]; (2525:) hexoquinasa 1 [Horno sapiens]; (2526:) hexoquinasa 1 isofonna a HKI ¡Homo sapiens); (2527:) hexoquinasa 1 isoforma a HKI-R ¡Horno sapiens]; (2528:) hexoquinasa 1 isofonna a HKI-taftb [Homo sapiens]; (2529:) hexoquinasa 1 isofOfma a HKI-td (Homo sapiens); (2530:) hexoquinasa 2 [Homo sapiens]; (2531 :) hexoquinasa 3 (Homo sapiens); (2532:) hexoquinasa -1 (hexoquinasa tipo 1) (HK 1) (fonna de cerebro hexoquinasa); (2533:) hexoquinasa -2 (tipo hexoquinasa 11) (HK 11) (hexoquinasa de forma de músculo); (2534:) hexoquinasa -3 (tipo hexoquinasa 111) (HK 111); (2535:) hexosaminidasa A preproteína (Homo sapiens); (2536:) hexosaminidasa B preproteína [Homo sapiens]; (2537:) Precursor deshidrogenasa hexosa-6-fosfato {Homo sapiens]; (2538:) Proteína HGD {Homo sapiens]; (2539:) "HHR6A (homólogo humano de RAD levadura 6);. Putativo"; (2540:) "HHR6B (homólogo humano de RAD levadura 6);. Putativo"; (2541:) inmunoglobulina epsilon de alta afinidad por el receptor precursor -subunidad alfa (FcERI) (receptor de IgE de Fe, subunidad alfa) (Fc-epsilonRI-alfa); (2542:) inmunoglobulina epsilon de alta afinidad receptor gamma-subunidad precursor (FceRI gamma) (lgE Fc receptor gamma-subunidad) (FcepsilonRI-gamma); (2543:) inmunoglobulina epsilon de alta afinidad subunidad del receptor beta (FcERI) (receptor de IgE de Fc, subunidad beta) (Fe receptor epsilon l-cadena beta); (2544:) inmunoglobulina gamma de alta afinidad receptor Fc I precursor (Fc-gamma RI) (FcRI) (lgG Fc receptor 1) (antigeno Cd64); (2545:) interleucina de alta afinidad 8 receptor A (IL-8R A) (IL-8 receptor tipo 1) (CXCR-1) (antigeno Cd181) (CDw128a); (2546:) interleucina de alta afinidad-B receptor b (IL-8R B) (eXeR-2) (GRO/MG-SAreceptor) (IL-8 receptor de tipo 2) (antigeno Cd182) (CDw128b); (2547:) precursor de alta afinidad del receptor del factor de crecimiento nervioso (quinasa de tirosina neurotrófica del receptor de tipo 1) (quinasa de tirosina transformante TRK1 proteina) (p140TrkA) (TrkA); (2548:) AMPc de alta afinidad dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 7A (Hep1 ) (TM22); (2549:) AMPc de alta afinidad especifica y ISMX insensible a 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 8A; (2550:) AMPc de alta afinidad específica y IB-MX-insensible 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 8B (HSPDE8B); (2551:) transportador catiónico de alta afinidad aminoácido 1 (CAT1 ) (CAT1 ) (Sistema de Y + transportador de aminoácido básico) (leucemia retroviral ecotrópico homólogo del receptor) (ERR) (retrovirus ecotrápico receptor homólogo); (2552:) GMPc de alta afinidad específica a 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 9A; (2553:) receptor histamina H1, (2554:) receptor histamina H2 (H2R) (receptor gástrico 1); (2555:) histamina receptor H3 (HH3R) (G-proteína del receptor 97 acoplado); (2556:) histamina H4 receptor (HH4R) (GPRv53) (G-proteína receptor 105 acoplado) (GPCR105) (SP9144) (AXOR35); (2557:) histamina N-metiltransferasa (HMT); (2558:) histamina N-metiltransferasa [Homo sapiens]; (2559:) histamina N-metiltransferasa isoforma 1 {Homo sapiens]; (2560:) histamina N-metiltransferasa isoforma 2 (Homo sapiens); (2561:) histamina N-rnetiltransferasa isoforma 3 [Homo sapiens]; (2562:) histamina variante N-metiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (2563:) histamina transferasa variante N-metilo-2[Homo sapiens]; (2564:) histamina variante N-metiltransferasa 3 {Horno sapiens]; (N-metiltransferasa 2565:) histamina; (2566:) dominio fosfatasa ácida histidina que contiene 1 {Homo sapiens]; (2567:) Histidina dominio fostatasa ácida que cootiene 2A isoforma 4 (Homo sapiens]; (2568:) histidina amoníaco-liasa [Horno sapiens); (2569:) histidina descarboxilasa ¡Horno sapiens]; (2570:) histidina nucleótidos tríada proteina de unión 1 [Homo sapiens]; (2571:) histidina miembro proteína triada 5 [Horno sapiens]; (2572:) histidilo-ARNt sintetasa [Horno sapiens]; (2573:) histidilo-ARNt sintetasa {Horno sapiens]; (2574:) Histona HTATIP acetiltransferasa (60 kDa Tal Proteina interactiva) (Tip60) (Proteina interactiva VIH-1 Tat) (la cPLA (2)-proteina interactuante); (2575:) Histona MYST3 acetiltransferasa (MYST Proteína 3) (MOZ, YBF2ISAS3, SAS2 Y TIP60 Proteína 3) (proteína de unión de factor de transcripción relacionado con Runt 2 (Proteína de dedo de cinc de la proteina 2) (Proteína monocítica coo dedos de zinc de leucemia) Proteína de dedo de zinc 220); (2576:) Histona MYST4 acetiltransferasa (MYST Proteina 4) (MOZ, YBF2ISAS3, SAS2 y TIP60 Proteína 4) (histona acetiltransferasa MOZ2) (dedo de zinc de leucemia factor relacionado con la proleína monocílica) (Hislona aceliltransferasa MORF); (2577:) hislona acetiltransferasa PCAF (P300ffactor asociado-CSP) (PfCAF) (histona acetilasa PCAF); (2578:) histona desacetilasa 2 [Horno sapiens); (2579:) histona tallo-bucle proteína de unión (Horno sapiens); (2580:) histonalisina N-metiltransferasa, H3 lisina-79 especifica (HistoneH3-K79 metiltransferasa) (H3-K79-HMTasa) (Proteina DOT1 ); (2581:) histona-lisina N-metiltransferasa, H3 lisina-9 específico 1 (Histona H3-K9 metiltransferasa 1) (H3K9-HMTasa 1) (Supresor de variación 3-9 homólogo 1) (Su(var)3-9 homólogo 1); (2582:) histona-lisina Nmetiltransferasa, H3 lisina-9 específica 3 (Histona H3-K9 metiltransferasa 3) (H3-K9-HMTasa 3) (Histona eucromática -lisina N-metiltransferasa 2) (transcripción 8 asociada a HLA-B) (Proteína G9a); (2583:) histonalisina N-metiltransferasa, H3 lisina-9 específica 5 (Histona H3-K9 metiltransferasa 5) (H3-K9-HMTasa 5) (Histona eucromática -lisina N-metiltransferasa 1) (Eu-HMTasa1) (G9aProteina 1) (GLP1 ); (2584:) Proteina interactiva VIH-1 Tat, 60 kDa isoforma 1 [Homo sapiens]; (2585:) Proteína interactiva VIH-1 Tat, 60 kDa isoforma 2 [Homo sapiens]; (2586:) Proteina interactiva VIH-1 Tat, 60 kDa isoforma 3 [Homo sapiens]; (2587:) HLA de clase 11 de antígeno de histocompatibilidad, OP precursor de cadena alfa (cadena alfa de HLA-SB) (MHC de clase 11 OP3alfa) (OP (W3)) (OP (W4)); (2588:) HLA-B asociada transcripción 8isoforma a ¡Homo sapiens]; (2589:) HLA-B asociada a transcripción 8isoforma b [Homo sapiens]; (2590:) HLA-dcalfa alfa 2 dominio (parcial) [Homo sapiens); (2591:) hla-dralfa relacionada alfa 2 dominio [Homo sapiens]; (2592:) HMC quimasa I [Homo sapiens]; (2593:) Proteína HMGCR [Homo sapiens); (2594:) producto del gen hMLH1, (2595:) HMT1 hnRNP metilotransferasa 6 [Horno sapiens]; (2596:) hMYHalfa1 [Homo sapiens]; (2597:) hMYHalfa2 [Homo sapiens]; (2598:) hMYHalfa3 [Horno sapiens]; (2599:) hMYHalfa4 {Homo sapiens]; (2600:) hMYHbeta1 [Homo sapiens]; (2601:) hMYHbeta3 [Horno sapiens]; (2602:) hMYHbeta5 ¡Horno sapiens]; (2603:) hMYHgamma2 [Horno sapiens]; (2604:) hMYHgamma3 [Homo sapiens]; (2605:) hMYHgamma4 [Homo sapiens]; (2606:) Hnfl -alfa dimerización cofactor [Horno sapiens]; (2607:) homogentisato 1,2-dioxigenasa [Horno sapiens]; (2608:) "homogentisato 1,2dioxigenasa; HGO ¡Horno sapiens]."; (2609:) dioxigenasa homogentisato [Horno sapiens]; (2610:) homólogo de reparación del ADN de levadura y el gen de la enzima de recombinación (RAD52); (2611:) homólogo de cadena larga levadura ácido graso poliinsaturado de elongación [Homo sapiens]; (2612:) homólogo del gen mutL de levadura; (2613:) Lipasa sensible a las hormonas (HSL); (2614:) lipasa sensible a hormona [Horno sapiens]; (2615:) HOYS7 [Horno sapiens]; (2616:) hPMS7 [Homo sapiens]; (2617:) H-proteina; (2618:) HSPC015 [Homo sapiens]; (2619:) HSPC140 [Horno sapiens]; (2620:) HSPC150 ]Homo sapiens]; (2621:) HSPC153 [Horno sapiens]; (2622:) HSPC279 ¡Homo sapiens]; (2623 :) HtrA serina peptidasa 1 [Homo sapiens]; (2624:) 26S humanos proteasoma subunidad p97 [Homo sapiens]; (2625:) humano arilsulfatasa A; (2626:) endotelina humana de la enzima convertidora-1 d isoforma a [Horno sapiens]; (2627:) gamma-glutamilo hidrolasa humana [Horno sapiens); (2628:) Humanos de glutatión reduclasa A34E, R37w mutante, disulfuro mezclado entre tripanotiona y enzima; (2629:) Humanos de glutatión reduclasa A34E, R37w mutante oxidado complejo de glutatión; (2630:) Humanos de glutalión reduclasa A34E, R37w mutante, Complejo OxidizedTripanotione; (2631:) Humanos de glutatión Reductasa A34E, R37w Mutan!, Glutationilospermidina complejo s; (MU-TANTE 2632:) glutatión reductasa humana A34eR37W; (2633:) glutatión humana reduclasa modificada por glutatión de dinitroso; (2634:) glutatión humana reductasa modificada por diglutatión-dinitroso-hierro; (2635:) homólogo humano de E. coli mutL producto génico, Swiss-Prot P23367 número de accesp; (2636:) humano acetiltransferasa mamaria dihidrolipoamida, secuencia madura [Horno sapiens]; (2637:) Ubc9 humano; (2638:) enzima de conjugación a ubiquitina humana G2 EC 6.3.2.19. [Hamo sapiens]; (2639:) huntingtina [Horno sapiens]; (2640:) huntingtina proteína de interacción 2 [Horno sapiens]; (2641:) huntingtina proteína de interactuación; (2642:) hialuronano sintasa (EC 2.4.1.-)-humana; (2643:) hialuronano sintasa 3 ¡Horno sapiens]; (2644:) hialuronidasa-2 precursor (Hyal-2) (Hyaluronoglucosaminidasa-2) (LUCA-2); (2645:) hialuroooglucosaminidasa isoforma 1A1 {Horno sapiens]; (2646:) hialuronoglucosaminidasa isoforma 1A2 (Horno sapiens]; (2647:) hialuronoglucosaminidasa 1 isoforma 3 [Horno sapiens]; (2648:) hialuronoglucosaminidasa 1 isoforma 4 [Homo sapiens]; (2649:) hialuronoglucosaminidasa 1 isoforma A5 [Homo sapiens]; (2650:) hialuroooglucosaminidasa 1 isoforma A6 [Homo sapiens]; (2651:) hidroxiacilo isofOfma a gluta!ión hidrolasa 1 [Horno sapiens]; (2652:) hidroxiacilo glutatión hidrolasa isoforma 2 [Horno sapiens]; (2653:) hidroxiacilo-coenzima A deshidrogenasa, tipo 11 isoforma 1 (Homo sapiens]; (2654 :) hidroxiacilo-coenzima A deshidrogenasa, tipo 11 isoforma 2 [Horno sapiens]; (2655:) hidroxi-delta-5-esteroide deshidrogenasa, 3 beta-y esteroide deltaisomerasa 1 [Horno sapiens]; (2656:) hidroxi-delta-5-esteroide deshidrogenasa, 3 beta-y esteroide deltaisomerasa 2 [Horno sapiens]; (2657:) hidroximetilbilano sintasa [Horno sapiens]; (2658:) hidroximetilbilano sintasa isoforma 1 [Horno sapiens]; (2659:) hidroximetilobilano sintasa isotorma 2 [Horno sapiens]; (2660:) Sintasa hidroximetilbilano; (2661 :) Hidroximetiloglutarilo-CoA sintasa, citoplásmica (HMG-CoA sintasa) (coenzima A sintelasa 3-hidroxi-3-metilglutarilo); (2662:) sintasa hidroximetiloglutarilo-CoA, precursor mitocondrial (HMG-CoA sintasa) (coenzima A sintasa 3-hidroxi-3-metilglutarilo); (2663:) hidroxiprostaglandina deshidrogenasa 15-(NAD) [Homo sapiens]; (2664:) hidroxiesteroide (11-beta) dehidrogenasa 2 [Homo sapiens]; (2665:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasa 1 [Horno sapiens]; (2666:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasa 2 [Horno sapiens]; (2667:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasa 4 [Homo sapiens]; (2668:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasA7 {Hamo sapiens]; (2669:) hipoxantina fosfatasa foribosiltransferasa [Horno sapiens]; (2670:) hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 [Horno sapiens]; (2671 :) hipoxantina-guanina (HGPRT) (HGPRTasa); (2672:) factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIFl alfa) (HIFl alfa) (ARNT-Proteina de interacción) (Miembro de Proteína PAS 1) (MOP1); (2673:) factor inducible por hipoxia 1 inhibidor de la alfa (factor inducible por hipoxia asparagina hidroxilasa) (Factor de inhibición de HIF-l) (FIH-l); (2674:) faclor inducible por hipoxia 1, alfa inhibidor subunidad [Homo sapiens]; (2675:) factor inducible por hipoxia 1, subunidad alfa isoforma 1 [Horno sapiens]; (2676:) factor inducible por hipoxia 1, subunidad alfa isoforma 2 [Homo sapiens]; (2677:) I beta 1-6 Nacetilglucosaminiltransferasa; (2678:) I beta-1 ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa A forma ¡Horno sapiens]; (2679:) I beta-l ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa B forma [Horno sapiens]; (2680:) I beta-l,6-N-acetilglucosamina cosaminilotransferasa C forma [Homo sapiens]; (2681:) Proteína IARS2 {Horno sapiens]; (2682:) "i-beta-1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa; enzima extensión poli-N-acetilo-Iaclosamina i-antígeno;. IGNT (Horno sapiens]"; (2683:) I-ramificación beta-1,6-acetilglucosaminiltransferasa familiapolipéplido 1 [Homo sapiens); (2684 :) 1ramificación beta-1,6-acetilglucosaminiltransferasa familiapolipéptido 2 [Homo sapiens]; (2685:) I-ramificación cosaminilotransferasa fam iliapolipéptido beta-l ,6-acetilglucosamina 3 [Homo sapiens]; (2686:) I-ramificación enzima [Homo sapiens]; (2687:) ICE-LAP6 -humana; (2688:) ICE-LAP6; (2689:) ICH-1 L; (2690:) ICH-1 S; (2691:) Ich-2; (2692:) "precursor iduronato 2-sulfatasa (Alfa-L-iduronato sulfatosulfatasa) (Idursulfasa) [Cootiene:) idurooato 2-sulfatasa 42 cadena kDa; iduronato 2-sulfatasa 14 cadena kDa]."; (2693:) iduronato 2-sulfatasa; (2694:) I-FLICE [Horno sapiens]; (2695:) l-FLlCE isoforma 2 {Homo sapiens]; (2696:) I-FLlCE isoforma 3 [Horno sapiens]; (2697:) I-FLlCE isoforma 4 {Homo sapiens]; (2698:) I-FLlCE isoforma AS [Homo sapiens]; (2699:) receptor IgG FcRn subunidad grande p51 precursor (FcRn) (Neonatal Fc receptor) (lgG Fc transportador receptor fragmento, la cadena alfa); (2700:) relacionados con IKK-quinasa epsilon [Hamo sapiens]; (2701:) ilvB (bacteriana acetolactato sintasa) [Homo sapiens]; (2702:) ilvB (acetolaclato sintasa bacteriana) isoforma 1 [Horno sapiens]; (2703:) ilvB (acetolactato sintasa bacteriana) isoforma 1 variante (Homo sapiens); (2704:) ilvB (acetolactato sintasa bacteriana) isoforma 2 [Horno sapiens); (2705:) Virus de la inmunodeficiencia tipo 1, el VIH1 gp120 -humanos (fragmento s); (2706:) precursor del receptor inmunoglobulina alfa Fe (receptor IgA Fc) (CD89antígeno); (2707:) similar a inmunoglobulina del receptor 1 precursor que contiene el dominio; (2708:) Importina-11 (Imp11) (Ran vinculante Proteína 11) (RanBP11); (2709:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal inactiva 50 (ubiquitina específica peptidasa inactiva 50); (2710:) indolamina-pirrol 2,3 dioxigenasa [Homo sapiens]; (2711:) indoltilamina N-metiltransferasa {Homo sapiens]; (2712:) óxido nítrico sintasa inducible; (2713:) inhibina alfa precursor subunidad [Homo sapiens]; (2714:) inhibina beta A precursor [Homo sapiens); (2715:) inhibina beta B precursor subunidad [Homo sapiens); (2716:) inhibidor de la ligera kappa polipéptido potenciador del gen en las células B, quinasa beta [Homo sapiens); (2717:) inhibidor de la ligera kappa polipéptido potenciador del gen en las células B, gamma quinasa [Homo sapiens]; (2718:) inhibidor del factor nuclear kappa B quinasa de la subunidad alfa (1 alfa kappa-Bquinasa) (IKBKA) (IKK-alfa) (IKK-A) (lkappaB quinasa) (I-kappa-B quinasa 1) (IKK1) (quinasa hélice-bucle-hélice conservado ubicuo) (factor nuclear NF-kappa-B inhibidor de la quinasa alfa) (NFKBIKA); (2719:) lipoilo interior dominio de humano piruvato deshidrogenasa (POH) Complejo, RMN, 1 Estructura; (2720:) pirofosfatasa inorgánica (pirofosfato fosfo-hidrolasa) (PPasa); (2721:) Pirofosfatasa inorgánica 2, precursor mitocondrial (PPasa 2) (Pirofosfatasa SI06-306); (2722:) inosina monofosfato deshidrogenasa 2 [Homo sapiens); (2723:) inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa) (Inosinatrifosfatasa) (Proteina del oncogen putativo hlc14-06-p); (2724:) inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa 1 (IMP deshidrogenasa 1) (IMPDH-I) (expediente de PEI 1); (2725:) inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa 2 (IMP deshidrogenasa 2) (IMPDH-U) (expediente de PE! 2); (2726:) inositol 1 ,3,4,5,6-pentakisfosfato 2-quinasa ¡Homo sapiens); (2727:) inositol 1,3,4-trifosfato 5f6 quinasa (Homo sapiens); (2728:) inositol 1,3,4-trifosfato 516-quinasa; (2729:) inositol 1,4,5-trifosfato receptor, tipo 3 (Homo sapiens); (2730:) inositol 1,4,5-trifosfato 3-quinasa B -humana; (2731:) InositoI 1,4,5-trifosfato receptor de tipo 1 (receptor del tipo 1 inositoI1,4,5-trifosfato) (receptor del tipo 1 InsP3) (IP3 receptor isofonna 1) (InsP3R1) (IP3R); (2732:) Inositol 1,4,5-trifosfato receptor de tipo 2 (tipo 2 receptor inositol1 ,4,5-trifosfato) (tipo 2 receptor InsP3) (IP3 receptor isoforma 2) (InsP3R2); (2733:) Inositol 1 ,4,5-trifosfato receptor de tipo 3 (tipo 3 inositoI1,4,5-receptor trifosfato) (tipo 3 receptor InsP3) (IP3 receptor isoforma 3) (InsP3R3); (2734:) Inositol monofosfato fatasa (EC3.1.3.25) (Apoenzima); (2735:) Inositol monofosfatasa (IMPasa) (IMP) (Inositol-1 (OR4}-monofosfatasa) (myo-inositol de litio-sensible monofosfatasaA1 ); (2736:) Inositol monofosfatasa 2 (IMPasa 2) (IMP 2) (Inositol-1 (o 4}-monofosfatasa 2) (Myo-inositol monofosfatasa A2); (2737:) inositol polifosfato 1-fosfatasa (IPPasa) (IPP); (2738:) inositol polifosfato-1 -fosfatasa (Homo sapiens); (2739:) inositol polifosfato 4-fosfatasa, tipo 1 isoforma a [Homo sapiens); (2740:) inositol polifosfato-4-fosfatasa, tipo 1 isoforma b [Homo sapiens]; (2741:) inositol polifosfato-4-fosfatasa, tipo 11, 105 kDa (Homo sapiens); (2742:) inositol (myo)-1 (04)-monofosfatasa 1 [Homo sapiens); (2743:) Inositol-pentakisfosfato 2-quinasa (Inositol1,3,4,5,6-pentakisfosfato 2-quinasa) (Ins (1,3,4,5,6) P52-quinasa) (2 InsP5-quinasa) (IPK1 homólogo); (2744:) Inositol-tetraquisfosfato 1-quinasa (Inositol-trifosfato 5f6-cinasa) (Inositol 1,3,4-trifosfato 5f6-quinasa); (2745:) Inositol-trifosfato 3-quinasa A (Inositol 1,4,5-trisfosfato3-quinasa A) (IP3K A) (IP3 3-quinasa A); (2746:) Inositoltrifosfat03-quinasa B (Inositol 1 ,4,5-trisfosfato3-quinasa B) (IP3K B) (IP3 3-quinasa B) (IP3K-B); (2747:) Inositoltrifosfat03-quinasa C (Inositol 1,4,5-trisfosfat03-quinasa C) (InsP 3-quinasa C) (IP3K-C); (2748:) receptor de insulina [Homo sapiens); (2749:) "precursor del receptor de insulina (IR) (CD220 antígeno) [Contiene:) Insulina receptor subunidad alfa; insulina subunidad del receptor beta). "; (2750:) insulina sustrato receptor 1 [Homo sapiens); (2751:) "precursor de proteína relacionado con receptor -insulina (IRR) (receptor relacionado con IR) (Contiene:) insulina cadena alfa de la proteína relacionada con el receptor; proteína relacionada con el receptor de la cadena beta de insulina)."; (2752:) receptor humano relacionado con insulina al receptor (fragmento); (2753:) Insulina enzima degradante (Insulisina) (insulinasa) (Insulina proteasa); (2754:) Enzima degradante de insulina [Homo sapiens); (2755:) factor de crecimiento similar a la insulina 1 (somatomedina C) {Homo sapiens]; (2756:) "factor de crecimiento 1 precursor del receptor similar a la insulina (factor de crecimiento de insulina ! receptor) (IGF-I receptor) (antígeno Cd221) (Contiene:) factor de crecimiento de insulina de la cadena alfa 1 del receptor; factor de crecimiento de insulina de cadena beta 1 receptor]."; factor de crecimiento (2757:) similar a la insulina 2 (Homo sapiens); (2758:) receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 2 (Homo sapiens]; (2759:) insulisina [Homo sapiens); (2760:) Proteína de membrana integral 2B (Proteína transmembrana de BRI) (Contiene: péptido amiloide ABrifAdan); (2761:) Proteína de membrana 2C integral (Proteína transmembrana BRI3) (Proteína Cerebral 14) [Contiene:) CT-BRI3); (2762:) Proteína integral de membrana 2C isoforma 1 [Homo sapiens); (2763:) Proteína integral de membrana 2e isoforma 2 (Hamo sapiens]; (2764:) Proteína integral de membrana 2C isoforma 3 [Homo sapiens); (2765:) Proteína integral de membrana precursor DGCR2/tDD; (2766:) integrina cadena alfa, alfA6 (Homo sapiens); (2767:) integrina alfa-1 (la minina y receptor de colágeno) (VLA-1) (CD49aantígeno); (2768:) integrina alfa-10 precursor; (2769:) integrina alfa-11 precursor; (2770:) integrina alfa-2 precursor (plaquetas membrana glicoproteína la) (GPla) (receptor de colágeno) (VLA-2 cadena alfa) (antígeno Cd49b); (2771 :) "integrina alfa-3 precursor (Proteína Galacto B3) (GAPB3) (VLA-3 cadena alfa) (FRP-2) (antígeno Cd49c) (Contiene:) integrina alfa-3 cadena pesada; integrina alfa-3 de cadena ligera)_"; (2772:) integrina alfa-4 precursor (integrina alfa-IV) (VLA-4) (antígeno CD49d); (2773:) "integrina alfa-5 precursor (fibronectina receptor subunidad alfa) (integrina alfa-F) (VLA-5) (antígeno Cd4ge) [Contiene:) Integrinalfa-5 de la cadena pesada; integrina alfa-5 cadena ligera)"; (2774: )" alfa-6 precursor de integrina (VLA-6) (antígeno Cd49f) [contiene: alfa-6 de cadena pesada de la integrina; Integrina alfa-6 de cadena ligera]" ; (2775:) "integrina alfa-7 precursor [Contiene:) cadena pesada de alfa-7 íntegrína; íntegrína alfa-7 de la cadena ligera]"; (2776:)" íntegrina alfa-8 precursOf [Contiene:) cadena pesada de alfa-8 integrina; integrina cadena alfa-8 luz)";. (2777:) integrina alfa-9 precursOf (integrina alfa-RLC); (2778:) integrina alfa-O precursor (Ieucointegrina alfa O) (AOB2) (CD11dantígeno); (2779:) "precursor de integrina alfa-E (de la mucosa de linfocitos 1 antígeno) (HML-1 antígeno) (integrina alfa-IEL) (antígeno Cd103) [Contiene:) Integrinalfa-E cadena de luz; Integrina alfa-E de cadena pesada]."; (2780:)" precursor de integrina alfa-lIb (plaquetas membrana de la glucoProteína IIb) (GPalfa IIb) (GPllb) (antígeno Cd41) [Contiene:) cadena de integrina alfa-lIbheavy; Integrina alfa-lIb cadena ligera)"; (2781:) integrina alfa-L precursor (la adhesión de leucocitos g licoproteína de cadena LFA-l alfa) (LFA-1A) (asociado a la función leucocitaria cadena de molécula 1 alfa) (antigeno Cdlla); (2782.:) glicoproteína precursor de integrina alfa-M (superficie celular MAC-l subunidad alfa) (-3 CR cadena alfa) (leucocitos MOl receptor de adhesión) (neutrófilos receptor adherencia) (b antígeno Cd11); (2783:) "alfa-V precursor de integrina (receptor de vitronectina subunidad alfa) (antígeno Cd51) [Contiene:) cadena pesada de integrina alfa-V; cadena IntegrinalfaV luz]";. (2784:) integrina alfa-X precursor (la adhesión de leucocitos glicoproteína de cadena alfa pl50,95) (leucocitos p150,95 receptor de adhesión) (Leu M5) (C011cantígeno); (2785:) Proteína de unión 3 integrina beta 1 [Homo sapiens]; proteínas (2786:) integrina beta 1 de unión 3 isoforma 2 [Homo sapiens]; (2787:) integrina beta-l precursor (fibronectina subunidad del receptor beta) (integrina VLA-4 de la subunidad beta) (C029 antigeno); (2788:) integrina beta-2 precursor (adhesión a la superticie de la célula glicoproteína sLFAlfCR3Ip150,95 subunidad beta) (Complemento receptor C3subunidad beta) (antígeno Cd18); (2789:) integrina beta-3 precursor (plaquetas de membrana de glicoproteína lila) (GPllla) (antígeno Cd61); (2790:) integrina beta-4 precursor (GPl50) (antígeno Cd104); (2791:) integrina beta-5 precursor; (2792:) integrina beta-6 precursor; (2793:) integrina beta-7 precursor; (2794:) integrina beta-8 precursor; (2795:) quinasa vinculada por integrina [Homo sapiens]; (2796:) integrina vinculada por quinasa de proteína 1 (CIC-l) (59 kDasarinaftreonina-quinasa de proteína) (p59ILK); (2797:) inter-alfa polipéptido H2 inhibidor globulina [Homo sapiens[; (2798:) molécula de adhesión intercelular 1 precursor [Homo sapiens]; (2799:) interferón, gamma [Homo sapiens]; (2800:) interferón, Proteína inducible gamma 30 preproteína [Homo sapiens]; (2801:) interferón-alfafprecursor de cadena alfa del receptor beta (IFN-alfa-REC); (2802:) interferón-alfa/beta precursor de cadena beta del receptor (IFN-alfa-REC) (Tipo I receptor de interferón) (IFN-R) (receptor interferón alfafbeta 2); (2803:) Precursor de cadena alfa del receptor interferón-gamma (IFN-gamma-Rl) (antígeno Cdl19) (CDwl19); (2804:) Interieron-gamma precursor de cadena beta del receptor (lnterferón-gamma receptor factor accesorio 1) (AF-l) (Interferón-gamma transductor 1); (2805:) precursor de la proteina inducida por interierón 17 kOa {Contiene:) Ubiquitina proteina de reactividad cruzada (hUCRP) (proteína inducida por interierón 15 kDa)]; (2806:) quinasa de proteína inducida por interferón, de doble hebra activada por ARN (quinasa de proteína inducible por interierón dependiente de ARN) (quinasa de proteína activada por ARN) (PKR) (quinasa p68) (quinasa de proteína PlfeIF-2A); (2807:) Proteína estimulada por interferón del gen 20 kDa (promielocítica leucemia nuclear proteína asociada cuerpo ISG20) (transcripción regulada par estrógeno 45 proteína); (2808:) interleucina 1 receptor antagonista de isofarma 1 precursor [Hamo sapiens]; (2809:) interleucina 1 receptor antagonista de la isoforma 2 [Homo sapiens]; (2810:) interleucina 1 receptor antagonista de la isoforma 3 [Homo sapiens]; (2811:) interleucina 1 receptor antagonista isoforma 4 [Horno sapiens]; (2812:) interleucina 1, beta proteína [Horno sapiens]; (2813:) interleucina 18 proteína [Horno sapiens]; (2814:) interleucina l -beta convertasa [Homo sapiens]; (2815:) interleucina convertasa l -bela; (2816:) interleucina l -beta de la enzima convertidora beta isoforma a; (2817:) interleucina l -beta de la enzima convertidora delta isoforma a; (2818:) interleucina l -beta de la enzima convertidora epsilon isoforma a; (2819:) interleucina 1-beta enzima de conversión isoforma gamma; (2820:) interleucina 1 beta enzima convertidora; (2821:) interleucina 6 isoforma a receptor 1 precursor [Homo sapiens); (2822:) interleucina 6 isoforma a receptor 2 precursor [Homo sapiens]; (2823:) interleucina 8 precursor [Homo sapiens]; (2824:) interleucina 8 receptor beta [Homo sapiens]; (2825:) interleucina -1 beta de la enzima convertidora {N-término} {humana, Péptído Parcial, 23 aa[; (2826:) interleucina -1 receptor precursor Proteína accesoria (IL-l Proteína de receptor accesorio (ILlRAcP); (2827:)-1 interleucina de receptor tipo I de precursor (IL-1R-1) (IL-1RT1) (IL-1R-alfa) (p80) (antigeno Cd121 a); (2828:) interleucina -1 receptor tipo 11 precursor (IL-l R-2) (1 L-l R-beta) (antígeno Cd 121 b) (CDw121 b); (2829:) interleucina -1 quinasa asociada al receptor 1 (IRAK-l); (2830:) interleucina -1 asociada al receptor quinasa 2 (IRAK-2); (2831:) interleucina -1 similar al receptor de 1 precursor (Proteína ST2); (2832:) interleucina 1 receptor 2 precursor (IL-l RrP2) (interleucina -1 de proteína relacionada con el receptor -2) (IL 1 R-RP2); (2833:) interleucina -10 receptor precursor de cadena alfa (IL-l0R-A) (IL-l0R1) (antígeno Cdw210a); (2834:) interleucina -10 receptor precursor de cadena beta (IL-l0R-B) (IL-l0R2) (familia de receptores de citocinas 2 miembro 4) (receptor de citocina de clase-II miembro 4) (CRF2-4) (antígeno Cdw210b); (2835:) interleucina -11 receptor precursor de cadena alfa (IL-l1R-alfa) (lL-l1 Ra); (2836:) interleucina -12 receptor precursor de cadena beta 1 (IL-12R-betal) (interleucina -12 receptor beta) (IL-12 receptor componente beta) (IL-12Rbl) (CD212 antígeno); (2837:) interleucina -12 receptor precursor de cadena beta 2 (IL-12 receptor beta-2) (IL-12R-beta2); (2838:) interleucina -13 receptor alfa-l precursor de cadena (IL-13R-alfa-l) (IL-13Ra-l) (antígeno Cd213a1); (2839:) interleucina -13 receptor alfa-2 precursor de cadena (interleucina -13-Proteína de unión) (antígeno Cd213a2); (2840:) interleucina -15 receptor precursor de cadena alfa (IL-15R-alfa) (IL-15RA); (2841:) interleucina -17 receptor A precursor (IL-17 receptor) (CD217antígeno) (CDw217); (2842:) interleucina -17 receptor precursor b (IL-17 receptor B) (lL-17RB) (ínterleucina -17B receptor) (receptor de lL-17B) (IL-17 receptor homólogo 1) (lL17Rhl) (IL17Rhl) (citoquinas receptor CRL4); (2843:) interleucina -17 receptor precursor C (IL-17 receptor C) (IL-17RC) (interleucina -17 similar al receptor de proteína) (IL-17RL) (interleucina -17 receptor homólogo) (lL17Rhom); (2844:) interleucina -17 receptor O precursor (lL-17 receptor O) (lL-17RO) (interleucina -170 receptor) (receptor de IL-l7D) (IL 17Rhom) (interleucina -17 Proteína del receptor) (SEF homólogo) (hsef); (2845:) ínterleucina -18 receptor 1 precursor (Proteína relacionada con el receptor de IL-l) (IL-1Rrp) (antígeno Cdw218a); (2846:) interleucina -18 receptor precursor proteína accesoria (IL-18 Proteína receptor acesorio) (IL18RAcP) (interleucina -18 receptor proteína accesoria) (IL-18Rbeta) (IL-1R accesorio semejante a la proteína) (IL-l RAcPL) (accesorio semejante a la proteína) (AcPL) (IL-1R7) (CDw218b antígeno); (2847:) interleucina -18 de la enzima converlidora [Horno sapiens); (2848:) interleucina -2 receptor precursor de cadena alfa (IL2 alfa subunidad receptor) (IL2-Ra) (IL2-Ra) (p55) (antígeno TAC) (antígeno Cd25); (2849:) interleucina -2 receptor precursor de la subunidad beta (IL-2 receptor) (P70-75) (p75) (alta afinidad de IL-2 receptor subunidad beta) (C0122antígeno); (2850:) interleucina -20 receptor precursor de cadena alfa (IL-20R-alfa) (IL-20R1) (familia de receptor es de citocinas 2miembro 8) (citoquinas receptor Clase-It miembro 8) (CRF2-8) (zcytor7); (2851:) inter1eucina -20 receptor precursor de cadena beta (IL-20R-beta) (IL-20R2); (2852:) Interleucina -21 precursor del receptor (IL-21 R) (inter1eucina receptor novelo); (Alfa-2 precursor de cadena 2853:) inter1eucina -22 receptor (IL22R-alfa-2) (interleucina 22-Proteina de unión) (IL22BP) (receptor de citocina de familia clase 11 miembro 10) (CRF2-10) (receptor de citoquina familia de tipo 2, soluble 1) (CRF2-S1); (2854:) inter1eucina -27 receptor precursor de cadena alfa (IL-27R-alfa) (WSX-1) (Tipo I T-cell receptor de citoquina) (TCCR) (CRL1 Proteína); (2855:) interleucina -28 receptor precursor de cadena alfa (IL-28R-alfa) (IL-28RA) (familia de receptor es de citocinaS2miembro 12) (miembro de citoquinas receptor clase-II 12) (CRF2-12) (interferón lambda receptor 1) (IFN-Iambda Rl) (interleucina probable o receptor de citoquinas 2); (2856:) inter1eucina -3 precursor de cadena alfa receptor (IL-3R-alfa) (COI23antígeno); (2857:) Interleucina -4 receptor precursor de cadena alfa (IL-4R-alfa) (C0124antígeno) [Contiene:) Soluble inter1eucina -4 receptor cadena alfa (sIL4Ralfalprot) (IL-4-Proteína de unión) (IL-4-BP»); (2858:) Inter1eucina -5 receptor precursor de cadena alfa (IL-5R-alfa) (COI25antigeno) (COwI25); (2859:) interleucina -6 receptor precursor de cadena alfa (IL-6R-alfa) (IL-6Rl) (membrana glicoproteína 80) (gp80) (antígeno Cd126); (2860:) inter1eucina -6 receptor precursor de la subunidad beta (IL-6Rbeta) (interleucina -6 transductor de señal) (membrana glicoproteína 130) (gp130) (oocostatina-M receptor subunidad alfa) (antígeno Cd130) (COwI30); (2861:) interleucina -7 receptor precursor de cadena alfa (IL-7Ralfa) (COI27antigeno) (COwI27); (2862:) inter1eucina -9 precursor del receptor (IL-9R) (antígeno CdI29); (2863:) interfotorreceptor matriz de proteoglicano 1 precursor (interfotorreceptor matriz de proteoglicano de 150 kOa) (MIP-150) (sialoProteína asociado con conos y bastones); (2864:) "precursor de colagenasa intersticial (metaloproteínasa de matriz-l) (MMP-l) (fibroblastos colagenasa) {Contiene:) 22 kOa interstitialcolagenasa; 27 kOa colagenasa intersticial]."; (2865:) alcalina intestinal de precursor de la fosfatasa ]Homo sapiens]; (2866:) intestinal esfingomielinasa alcalina ]Homo sapiens]; (2867:) Enzima montaje clOster hierro-azufre isoforma ISCU1 [Homo sapiens]; (2868:) hierro-azufre montaje clOster enzima precursor a isofOfma a ISCU2 {Homo sapiens]; (2869:) amiloide de los islotes precursor polipéptido [Horno sapiens]; (2870:) isocitrato deshidrogenasa [NAO] gamma subunidad, precursor mitocondrial (isocítrico deshidrogenasa) (NAO (+)-ICOH especifico); (2871:) isocitrato deshidrogenasa [NAOP] citoplásmico (deshidrogenasa citosólica NAOP-isocitrato) (oxalosuccinato descarboxilasa) (IOH) (NAOP (+)-ICOH específico) (IOP); (2872:) isocitrato deshidrogenasa 1 (NAOP +), soluble [Homo sapiens]; (2873:) isocitrato dehidrogenasa 3 (NAO +) precursor alfa [Homo sapiens]; (2874:) isopentenilodifosfato delta isomerasa [Homo sapiens]; (2875:) isopeptidasa T; (2876:) isopeptidasa T-3 [Horno sapiens]; (2877:) carboxilo isoprenilocisteina metilotransferasa [Horno sapiens]; (2878:) isovaleril coenzima A deshidrogenasa [Homo sapiens]; (2879:) homólogo E3 ubiquitina proteína ligasa (Itch) (Atrophina-l -Proteína de interacción 4) (AIP4) (NFE2-polipéptido asociado 1) (NAPP1); (2880:) Janus quinasa 3 [Homo sapiens]; (2881:) JmjC Proteina histona desmetilación que contiene el dominio -lB «(Histona -H3] lisina-36 desmetilasa 1 B) (Fbox proteína 10fLRR-repetición) (F-caja y Proteína con repeticiones ricas en leucina 10) (F -box proteína FBL10) (Proteína JEMMA) (Jumonji Proteína motivo EMSY-interactor metilotransferasa que contiene el dominio) (de tipo CXXC zinc Proteína de dedo 2) (que contiene proteinas CXXC dominio 2); (2882:) JmjC Proteina histona desmetilación que contiene el dominio 2B (Jumonji dominio que contiene proteína 1 B) (Proteína Nuclear 5qNCA); (2883:) JmjC dominio que contiene proteína histona desmetilación 3B (Jumonji dominio que contiene proteina 2B); (2884:) JmjC dominio que contiene proteína de histona de desmetilaciÓll 3C (Jumonji dominio que contiene 2C proteína) (gen amplificado en proteínas células escamosas carcinoma 1) (GASC-l de proteina); (2885:) JmjC que contiene dominio de proteína histona desmetilacián 3D (Jumonji que contiene dominio de proteina 20); (2886:) Proteína JRK [Homo sapiens]; (2887:) jub, Ajuba homólogo isoforma 1 (Homo sapiens); (2888:) jub, Ajuba homólogo isoforma 2 [Homo sapiens); (2889:) jun oncogén [Horno sapiens); (2890:) unión plakoglobina (Homo sapiens); (2891:) Proteina JUP (Homo sapiens]; (2892:) kalirin, RhoGEF quinasa isoforma 1 [Homo sapiens); (2893:) ca lirina, RhoGEF quinasa isoforma 2 [Horno sapiens]; (2894:) ca lirina, RhoGEF quinasa isotorma 3 [Homo sapiens]; (2895:) calicreina 8 isotorma 1 preproteina [Homo sapiens]; (2896:) calicreina 8 isoforma 2 [Horno sapiens); (2897:) calicreína 8 isoforma 3 [Horno sapiens); (2898:) calicreína 8 isoforma 4 [Horno sapiens]; (2899:) calicreína 5 precursor (Stratum corneum enzima tríptica) (proteína 2calicreína ) (KLKL2); (2900:) calicreína 6 precursor (Proteasa M) (neurosina) (Zima) (SP59); (2901:) ca licreína 7 precursor (HK7) (Stratum COfneum enzima quimotríptica) (hscce); (2902:) calicreína relacionada con peptidasa 4 preproteina [Horno sapiens]; (2903:) calicreína relacionada con peptidasa 5 preproteína [Homo sapiens]; (2904:) calicreína relacionada con peptidasa 6 isoforma a preproteína [Horno sapiens]; (2905:) calicreína relacionada con peptidasa 6 isoforma b [Homo sapiens]; (2906:) precursor calistatina (Serpin A4) (inhibidor calicreína) (inhibidor de proteasa 4); (2907:) de tipo Kappa receptor opioide (KOR-1); (2908:) Proteína KAT3 [Horno sapiens]; (2909:) Katanin p60 subunidad que contiene ATPasa-A1 (catanina p60 subunidad A1) (p60 katanin) ; (2910:) catanina p60 subunidad Al [Homo sapiens): (2911:) catanina p80 subunidad B 1 [Homo sapiens): (2912:) KOEL (Lys-Asp-Glu-Leu) que contiene 1 (Homo sapiens]; (2913:) KOEL (Lys-Asp-Glu-Leu) que contiene 2 [Homo sapiens); (2914:) KOEL proteína 1 que contiene motivo precursor; (2915:) KDEL proteina 2 precursor que contiene motivo; (2916:) Kelch Proteína ECH-asociado 1 (inhibidor citosólico de Nrf2) (Kelch proteína 19): (2917:) grupo sanguíneo Kell, metaloendopeptidasa ¡Horno sapiens); (2918:) sulfato de queratano Gal-6-sulfotransferasa [Horno sapiens); (2919:) Cetohexoquinasa (hepática fructocinasa); (2920:) Cetosamina-3-quinasa (fructosamina-3-quinasa proteina relacionada): (2921:) Proteína reguladora de tipo KH empalme (proteina de unión FUSE 2) [Homo sapiens]: (2922:) riñón y prolina hígado oxidasa 1 [Horno sapiens); (2923:) inmunoglobulina de célula asesina similar a receptor de 20L1 precursor (MHC clase I NK receptor de la célula) (transcripción asociado a asesina natural 1 ) (nkat-l) (p58 clones naturales asesinos del receptor de células CL-42f47.11) (receptor p58NK) (clase-l-p58.1 MHC receptor específico NK) (CD158a antígeno); (2924:) célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20L2 precursor (receptor de células MHC CLASEI NK) (transcripción natural asesina asociada 6) (nkat-6) (p58 clon natural asesino receptor de células CL-43) (NK receptor p58); (2925:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20L3 precursor (MHC CLASEI NK receptor de la célula) (transcripción natural asesina asociada 2) (nkat-2) (NKAT2a) (NKAT2b) (receptor de células asesinas naturales clon CL-6) (p58 p58 receptor NK) (receptor NK p58_2 MHC clase-I-especifico) (receptor asesino inhibidor CI2-3) (KIR-023GB) (antígeno Cd158b); (receptor 103AS 2926:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 2DL4 precursor (MHC CLASEI NK receptor de células KIR103AS) (células asesinas inhibidoras) (KIR103AS) (G9P) (antígeno Cd158d); (2927:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20S1 precursor (receptor de células MHC CLASEt NK Eb6 Actl) (antígeno Cd158h); (2928:) celular similar a inmunoglobulina del receptor de 20S2 precursor (receptor de células MHC clasel NK) (Transcripción natural asesina asociada 5) (p58 clon natural asesino receptor de células CL-49) (NKreceptor p58) (receptor NK nkat-5 asesino 183 Actl) (antígeno Cd158j); (2929:) células asesinas inmunoglobulina receptor 20S3 precursor (receptor MHC clasel células NK) (transcripción natural asesina asociada 7) (NKAT-7): (2930:) Célula asesina simitar a inmunoglobulina del receptor de 20S4 precursor (receptor de células MHC clasel NK) (transcripción natural asesina asociada 8) (nkat-8) (P58 clon natural asesino receptor de células CL-39) (NKreceptor p58) (CL-17) (antígeno Cd158i); (2931:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20S5 precursor (MHC clasel NK receptor de la célula) (Transcripción natural asesina asociada 9) (nkat-9) (antigeno Cd158g): (2932:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 30L1 precursor (MHC clasel NK receptor de la célula) (Transcripción natural asesina asociada3) (nkat-3) (p70 clon natural asesino del receptor de células CL-2/CL-11) (HLA BW4-especifico del receptor inhibidor de células NK): (2933:) Célula asesina similar a inmunoglobu lina del receptor de 3012 precursor (receptor de células MHC clasel NK) (Transcripción natural asesina asociada4) (nkat-4) (p70 cloo natural asesino receptor de células CL-5) (C0158kantígeno): (2934:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 30L3 precursor (Células asesinas receptor inhibidor 1) (antígeno Cd158z): (2935:) Céluta asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 3DS1 precursor (MHC clasel NK receptor de la célula) (transcripción asesina asociada natural 10) (nkat-10): (2936:) leclina de células asesinas como subfamilia de receptor miembro de F 1 (Iectina receptor Fl) (Activación correceptor NKp80); (2937:) quinasa receptor de dominio de inserlo (un receptor de tipo 111 quinasa de tirosina) [Homo sapiens]; (2938:) quinasa interactuando statmina [Homo sapiens]; (2939:) quinasa de proteína relacionada, teloquina isoforma A7 [Hamo sapiens]: (2940:) quinasa de proteina relacionada, teloquina isoforma A8 [Homo sapiens]; (2941:) quinasa, fosfoglicerato; (2942:) miembro de familia cinesina 23 isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (2943:) miembro de fami lia cinesina 23 isoforma 2 ¡Homo sapiens]: (2944:) Quinesina KIF23 proteína (Proteína mitótica de tipo quinesina 1) (proteína de quinesina 5); (2945:) proteina de tipo quinesina KIFC1 (Quinesina de proteina 2) (Proteína relacionada con la quinesina PONH): (2946:) KiSS-1 receptor (KiSS-1 R) (receptor Kisspeptinas) (receptor de metastina) (G-receptor acoplado a proteína 54)(Hipogonadotropina-1) (h0T7T175); (2947:) KIAA0184 [Homo sapiensJ; (2948:) Proteína KIAA0184 [Horno sapiens]; (2949:) variante de empalme K1AA0377 4 [Homo sapiens]; (2950:) KlAA0398 [Homo sapiens]; (2951:) KlAA0433 [Homo sapiens]; (2952:) Proteína KlAA0837 [Hamo sapiens]; (2953:) Proteina KIAA0934 [Homo sapiens]: (2954:) Proteina KlAA1238 [Homo sapiens]; (2955:) Proteína KlAA1289 [Homo sapiens]; (2956:) Proteína KlAA1385 [Homo sapiens]; (2957:) Proteína KlAA1463 [Homo sapiens]; (2958:) Proteína KlAA1516 [Homo sapiens]: (2959:) Proteína KIAA1734 [Homo sapiens]; (2960:) Proteína KIAA1846 [Homo sapiens]; (2961:) Proteína KlAA1963 [Homo sapiens]; (2962:) Proteína KlAA1992 [Hamo sapiens]: (2963:) Kruppel factor de 4 (intestino) [Homo sapiens]: (2964:) cinureninasa (L-hidrolasa quinurenina) isofOfma a [Homo sapiens]: (2965:) cinureninasa (hidrolasa-L quinurenina) isoforma b [Homo sapiens}: (2966:) cinureninasa (hidrolasa-L quinurenina); (2967:) quinurenina 3-monooxigenasa (quinurenina 3-hidroxilasa); (2968:) aminotransferasa quinurenina 111 [Horno sapiens]; (2969:) quinurenina aminotransferasa 111 isoforma 1 [Homo sapiens]; (2970:) quinurenina aminotransferasa 111 isoforma 2 {Homo sapiens]; (2971:) L-3-hidroxi-acilo-coenzima A deshidrogenasa precursor [Homo sapiens]; (2972:) ~precursor hidrolasa lactasa-florizina (Iactasaglicosilceramidasa) [Incluye:) laclasa; florizina hidrolasa].~; (Hidrolasa 2973:) lactasa-florizina preproteína [Homo sapiens]: (2974:) lactato deshidrogenasa A {Homo sapiens]; (2975:) Lactosilceramida galactosiltransferasa 4alfa -(alfa-l ,4-galactosiltra nsferasa) (U D P-ga lactosa: beta-O-galactosilo-betal-R4-aIfa-D-ga lactosi Itransferasa) (Alfa-1,4-N acetilglucosaminillransferasa) (Alfa4Gal-T1) (globotriaosilceramida sintasa) (Gb3 sintasa) (C077 sintasa) (Pl/Pk sintasa); (2976:) Lactoilo glutatión liasa (Metiloglioxalasa) (Aldocetomutasa) (glioxalasa 1) (Glx 1) (mutasa cetona-aldehído) (Iiasa metilglioxal SD-Iactoilglutatión); (2977:) leverina [Homo sapiens]; (2978:) lambdacristalina {Homo sapiens]; (2979:) Lambda-cristalina homólogo; (2980:) Lamina receptor b (envoltura nuclear proteína integral de membrana interior) (LMN2R); (2981:) lam;nina alfa 3 subunidad isotorma a 1 [Homo sapiens]; (2982:) la minina alfa 3 subunidad isotorma 2 {Homo sapiens]; (2983:) laminina subunidad beta 3 precursOf [Homo sapiens]: (2984:) laminina, gamma 2 isoforma a precursor [Homo sapiens]; (2985:) laminina, gamma 2 isoforma b precursor {Homo sapiens]; (2986:) Proteína LANCL2 {Homo sapiens]: (2987:) Sintetasa Proteína lantionina C-1 [Horno sapiens]: (2988:) desramificación enzimática lariat; (2989:) latrofilina-1 precursor (Alfa-independiente de calcio latrotoxina receptor 1) (Lectomedina-2); (2990:) latrofilina-2 precursor (independiente de calcio alfalatrotoxina receptor 2) (Iatrofilina homólogo 1) (Lectomedina-l); (2991 :) latrofilina-3 precursor (receptor alfa latrotoxina-independiente de calcio 3) (Leclomedina -3): (2992:) LBP-32 [Homo sapiens]; (2993:) LBP-9 {Homo sapiens]: (2994:) LCFA CoA ligasa [Homo sapiens]: (2995:) Proteína de unón 32 isoforma 1 [Homo sapiens]: (2996:) Proteína de unión 32 isoforma 2 [Homo sapiens]; (2997:) Lecitina retinol aciltransferasa (fosfatidilcolinaretinolo-aciltransferasa); (2998:) lecitina retinol aciltransferasa {Homo sapiens]; (2999:) lecitina colesterol acillransferasa precursor [Homo sapiens]; (3000:) preproteina legumaina [Homo sapiens]: (3001 :) legumaturaina [Horno sapiens]; (3002:) leprecan 1 [Horno sapiens]; (3003:) leprecan 2 [Horno sapiens]; (3004:) precursor del receptor de leptina (LEP-R) (receptor OB) (OB-R) (HuB219) (antígeno Cd295); (3005:) leucina aminopeptidasa 3 [Horno sapiensJ; (3006:) leucina proteoglicanos prolina enriquecido (Ieprecan) 1 [Horno sapiensJ; (3007:) alfa-2glicoproteína rica en leucina 1 ¡Horno sapiens); (3008:) serinaltreonina-quinasa de proteína rica en leucina de repetición 1; (3009:) receptor 4precursor acoplado a G-proteina rico en leucina que contiene repetición (receptor acoplado a G-proteina 48); (3010:) receptor 5precursor acoplado a G-proteína rico en leucina que contiene repetición (Huérfano receptor acoplado a G-proteína HG38) (receptor acoplado a G-proteína 49) (receptor acoplado a la G-proteina 67); (3011 :) receptor acoplado G-proteína rico en leucina que contiene repetición A6 (VTS20631); (3012:) leucilo aminopeptidasa (EC 3.4.11.1)/prol ilo aminopeptidasa (EC3.4.11.5)-humano (fragmento); (3013:) leucilo cistinilo aminopeptidasa (cistinilo aminopeptidasa) (oxitocinasa) (OTasa) (aminopeptidasa membrana regulada a insulina) (aminopeptidasa sensible a la insu lina) (tRAP) (aminopeptidasa placentaria leucina) (P-LAP); (3014:) leucemia precursor del receptor del factor inhibitorio (receptor UF) (UF-R) (antígeno Cdl18); (3015:) de leucocitos precursor elastasa (elastasa-2) (neutrófilos elastasa) (PMN elastasa) (Bone serina proteasa ósea) (medulasina) (elastasa de leucocitos humanos) (HLE); (3016:) Inmunoglobulina de leucocitos del receptor de la subfamilia A miembro 1 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 6) (UR-6) (CD8Siantígeno); (3017:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor A miembro 2 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 7) (lIR-7) (transcripción 1) (ILT-l) (antígeno Cd85H similar a inmunoglobulina); (3018:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor A miembro 3 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 4) (UR-4) (transcripción a inmunoglobulina 6) (ILT-6) (monocitos receptor inhibitorio HM43/HM31) (antígeno Cd85e); (3019:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor A miembro 4 precursor (similar a inmunoglobulina transcrito 7) (IL T-7) (CD85gantígeno); (3020:) inmunoglobulina de leucocitos del receptor de subfamilia 8 miembro 1 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 1) (UR-l) (similar a una inmunoglobulina transcripción 2) (ILT-2) (monocitos/macrofago inmunoglobu lina receptor 7) (MIR-7) (antígeno Cd8Sj); (3021:) inmunoglobulina de leucocitos subfam ilia de receptor B miembro 2 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 2) (UR-2) (inmunoglobulina transcripción 4) (IL T -4) (l receptor macrofagoinmunoglobulinaa de monocitos 10) (MIR-l O) (CD85d antígeno); (3022:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor B miembro 3 precursor (leucocitos inmunoglobu linaa receptor 3) (UR-3) (inmunoglobulina transcripción 5) (IL T-S) (monocitos receptor inhibitorio HL9) (antígeno Cd8Sa); (3023:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor B miembro 4 precursor (leucocitos receptor similar a inmunoglobulina 5) (lIR-5) (inmunoglobulina transcripción 3) (ILT-3) (monocitos receptor inhibitorio HM18) (antígeno Cd8Sk); (3024:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor B miembro 5precursor (leucocitos receptor similar a inmunoglobulina 8) (lIR-8) (CD85c antígeno); (3025:) leucocitos precursor de quinasa de tirosina de receptor (quinasa de tirosina proteína 1); (3026:) asociada inmunoglobulina de leucocitos del receptor 1 precursor (de LAIR-l) (hLAIR1) (antígeno Cd305); (3027:) inmunoglobulina de leucocitos asociada a receptor 2 precursor (de LAIR-2) (antígeno Cd306); (3028:) leucotrieno A-4 hidrolasa (LTA-4 hidrolasa) (Ieucotrieno A (4) hidrolasa); (3029:) leucotrieno A4 hidrolasa [Homo sapiens]; (Precursor A-4 hidrolasa 3030:) leucotrieno; (3031 :) leucotrieno A4 hidrolasa, L TA4 hidrolasa {humana, 8-línea celular limfocitica Raji, péptido parcial, 21 aa]; (3032:) leucotrieno A4 hidrolasa; (3033:) leucolrieno receptor b4 [Homo sapiens]; (3034:) leucotrieno receptor b41 (LTB4-R 1) (P2Y purinoceptor 7) (P2Y7) (quimioatrayente 1) (G-receptor acoplado a proteína similar al receptor de 16); (3035:) receptor de leucotrieno 84 2 (LT84-R2) (siete transmembranas receptor BLTR2) (Ieucotrieno BLT2 receptor b4) (receptor de L T84 JULF2); (3036:) leucotrieno C4 sintasa (CE 6) humano; (3037:) leucotrieno C4 sintasa {Homo sapiens]; (3038:) Lice2 alfa [Homo sapiens]: (3039:) Lice2 beta cisteína proteasa [Homo sapiens]; (3040:) Lice2 gamma cisteína proteasa {Homo sapiens]; (3041:) ligasa 111, ADN, dependiente de ATP precursor isoforma alfa [Homo sapiens); (3042:) ligasa 111, ADN, dependiente de ATP isoforma beta precursor [Homo sapiens]; (3043:) región de miembro 1 de proteínas de homólogo s (gen relacionado con diferenciación 14Proteína); (3044:) lipasa A precursor ¡Homo sapiens); (Precursor 3045:) lipasa C ¡Homo sapiens); (3046:) miembro de lipasa t precursor (Membrana asociada a la fosfolipasa fosfatidicácida selectíva A1-beta) (MPA-PLAl beta) (LPD lipasa); (3047:) lipasa, gástrica {Hamo sapiens]; (3048:) fosfato lipido de fosfohidrolasa 1 (ácido fosfatídico fosfatasa2a) (fosfatidato típo fosfohidrolasa 2a) (PAP2a) (PAP2a) (PAP2-alfa); (3049:) fosfato de lípido fosfohidrolasa 2 (fosfatasa2c ácido fosfatídico) (fosfatidato fosfohidrolasa tipo 2c) (PAP2c) (PAP2c) (PAP2-gamma) (PAP2-G); (3050:) fosfato lípido fosfohidrolasa 3 (fosfatasa2b ácido fosfatídico) (fosfatidato fosfohidrolasa tipo 2b) (PAP2b) (PAP2b) (PAP2-beta) (factor de crecimiento endotelial vascular y la proteína inducible de colágeno tipo 1) (VCIP); (3051:) lipina 1 {Hamo sapiens]; (3052:) lipoamida compooente aciltransferasa de ramificada cadena alfacetoácido deshidrogenasa, precursor mitocondrial (Dihidrolipoilisina-residuo (2-metilopropanoilo) transferasa) (E2) (transacilasa de dihidrolipoamida de cadena ramificada) (BCKAD E2 subunidad): (3053:) lipocalina2 [Hamo sapiens]; (3054 :) lip6lisis estimulada a receptor de lipoproteína; (3055:) Lipoproteína precursor de la lipasa (LPL); (3056:) precursor Lipoproteína lipasa [Homo sapiens]: (3057:) Lipoproteína Lp(a) precursor [Homo sapiens]: (3058:) componente que contiene lipoilo X [Homo sapiens]; (3059:) lipoiltransferasa [Homo sapiens]: (3060:) lipoiltransferasa 1 (Homo sapiens]; (3061:) Lipoiltransferasa 1, precursor mitocondrial (Iipoato-proteína ligasa) (Proteína de la bíosíntesís de lipoato) (lipoilo ligasa): (3062:) esterasa de carboxilo de hígado 1 precursor (acílo coenzima A: colesterolaciltransferasa) (ACAT) (esterasa de serina de monocitos/macr6fagos) (hmse) (serina esterasa 1) (carboxilesterasa cerebral hBR1) (hidrolasa triacilglicerol) (TGH) (Egasyn); (3063:) fosfofructoquinasa de hígado isoforma a [Homo sapiens]; (3064:) fosfofructoquinasa de hígado isoforma a una variante [Homo sapiens]; (3065:) hígado fosfofructoquinasa isoforma b {Homo sapiens]; (3066:) fosfofructoquinasa de hígado de tipo 1 {Homo sapiens]; (3067:) acilo graso CoA de cadena larga sintetasa 2 {Homo sapiens]; (3068:) cadena larga graso poliinsaturado enzima de elongación de ácido [Homo sapiens]: (3069:) cadena larga de acilo-CoA sintetasa [Horno sapiens]; (3070:) acilo-CoA de cadena larga sintetasa 5 [Hamo sapiens]; (3071:) cadena larga acilo-CoA sintetasa; (3072:) cadena larga proteina de transporte de ácido graso 1 (ácido graso de transporte de proteina 1) (FATP-l) (familia de portador de soluto 27 miembro 1); (3073:) de cadena larga proteína de transporte de ácidos grasos 3 (ácido graso transporte de proteína 3) (FATP-3) (cadena muy larga acilo-CoA sintetasa homólogo 3) (VLC-3) (familia de portador de soluto 27 miembro 3); (3074:) de cadena larga protelna de transporte de ácido graso 4 (transporte de proteína ácido graso 4) (FATP-4) (de familia de portador de soluto 27 miembro 4); (3075:) cadena larga proteína de transporte de ácidos grasos 6 (ácido graso de transporte de proteína 6) (FATP-6) (acilo-CoA de cadena muy larga de sintetasa homólogo 1) (VLCSH1) (HVLC-Hl) (ácidos grasos-coenzima A ligasa, cadena muy larga 2) (familia de portador de soluto 27 miembro 6); (3076:) CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 1 (acilo-CoA de cadena larga sintetasal) (LACS 1) (palmitoílo-CoA ligasa 1) (ácido graso de CoA ligasa de cadena larga 2) (CoA-acilo de cadena larga sintetasa 2) (LACS 2) (acilo-CoA sintetasa 1) (ACS1) (palmitoílo-CoA ligasa 2); (3077:) CoA ligasa ácidos grasos de cadena larga 3 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa3) (LACS 3); (3078:) CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 4 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa4) (LACS 4); (3079:)CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 5 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa5) (LACS 5); (3080:) CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 6 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa6) (LACS 6); (3081:) "epsilon de baja afinidad Fe de inmunoglobulina receptor (Linfocitos IgE receptor) (Fc-epsilon-RII) (BLAST-2) (inmunoglobulina E-de unión factor) (antígeno Cd23) [Contiene:) inmunoglobulinaa de baja afinidad epsilon unida a membrana del receptor de Fc; inmunoglobulina de baja afinidad epsilon Fc forma soluble receptor] ."; (3082:) inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fe receptor región II-a precursor (Fe-gamma Rila) (FcRII-a) (lgG Fc receptor II-a) (Fc-gamma-Rlla) (antígeno Cd32) (CDw32); (3083:) Inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región II-b precursor (Fc-gamma Rllb) (FcRII-b) (lgG Fc receptor II-b) (Fcgamma-gamma Rllb) (antígeno Cd32) (CDw32); (3084:) Inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región II-c precursor (Fc-gamma RII-c) (FcRII-c) (lgG receptor Fc II-c) (Fc-gamma-Rllc) (antigeno Cd32) (CDw32); (3085:) Inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región III-A precursor (lgG receptor Fc 1112) (Fe-gamma RIlI-alfa) (Fc-gammaRllla) (FcRllla) (Fc-gamma RIII) (FcRIII) (FcR-10) (antígeno Cd16a); (3086:) InmullOglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región III-B precursor (lgG receptor Fc 111-1) (Fc-gamma RIlI-beta) (Fc-gammaRlllb) (FcRlllb) (Fc-gamma RIII) (FcRIII) (FcR-10) (antígeno Cd16b); (3087:) precursor del receptor de lipoproteínas de baja densidad (Hamo sapiens]; (3088:) baja densidad lipoproteína relacionada con la proteína 1 {Homo sapiens]; (3089:) proteína de fosfatasa de fosfotirosina de bajo peso molecular (LMIIV-PTP) (fosfatasa de bajo peso molecular de ácido citos6lico) (fosfatasa de ácido de eritrocitos 1) (PTPasa) (Adipocito de fosfatasa ácida); (3090:) Lipoproteína de baja densidad precursor de receptor (receptor de LDL); (3091:) proteína relacionada con receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 precursor (LRP) (Alfa-2-macroglobulina receptor) (A2MR) (ApoLipoproteína E receptor) (APDER) (antígeno Cd91); (3092:) Lipoproteína de precursor de la proteína 10 relacionada con el receptor de baja densidad; (3093:) Lipoproteína de baja densidad de receptor es relacionada con la proteína 11 precursor; (3094:) lipoproteínas de baja densidad del receptor de proteína relacionada con 12 precursor (supresor de la proteína de la tumorigenicidad 7); (3095:) lipoproteína de baja densidad de receptor es relacionada con la proteína 1 precursor b (Iipoproteína de proteína de baja densidad relacionada con el receptor) (LRP-DIT); (3096:) Lipoproteína de baja densidad relacionada con el receptor proteína 2 precursor (Mega lin) (Glicoproteína 330) (gp330); (3097:) Lipoproteína de baja densidad relacionada con proteína de receptor 3 precursor (hLRpl05); (3098:) lipoproteínas de baja densidad relacionada con proteína de receptor 4 precursor (dominios similares al factor de crecimiento epidérmico múltiple 7); (3099:) lipoproteínas de baja densidad relacionadas con el receptor de proteína 5 precursor; (3100:) Precursor relacionado con el receptor de lipoproteínas de baja densidad proteína 6; (Lipoproteína relacionada con el receptor de proteína 8 precursor (3101:) receptor relacionado con lipoproteína de baja densidad 2); (3102:) oxidasa ácido L-pipecólico (Horno sapiens]; (3103:) proteína LRAP (Hamo sapiens]; (3104:) L-serina deshidratasa (desaminasa L-serina); (3105:) L-UBC [Horno sapiens]; (3106:) hormona luteinizanteJprecursor del receptor coriogonadotropina [Hamo sapiens]; (3107:) grupo sanguíneo Lutheran precursor glicoproteína (B-CAM superficie glicoproteína celular) (antígeno Auberger B) (F8/antígeno G253) (CD239antígellO); (3108:) Lutropina-coriogonadotrópica precursor receptor de la hormona (LHfCG-R) (LSH-R) (Iuteinizante receptor de la hormona) (LHR); (Reductasa 3109:) Lxilulosa (XR) (Dicarbonilo/L-xilulosa reductasa) (Kidneydicarbonilo reductasa) (kiDCR) (carbonilo reductasa 11) (P34H proteína superficie esperma); (3110:) recipiente linfático endotelial ácido hialurónico receptor 1 precursor (LYVE-1 ) (retención superficie celular de la proteína de unión a secuencia-1) (CRSBP-1) (receptor de ácido hialurÓllico) (extracelular de la proteína que contiene linkdominio-1); (3111:) antígeno de linfocitos 75 precursor (DEC-205) (gP200-MR6) (CD205antígeno); (3112:) lisina-específica de histona desmetilasa 1 (Flavina-que contiene proteína que contiene el dominio eoxidasa Amina-2) (BRAF35-HDAC proteína BHC110 complejo); (3113:) receptor de ácido lisofosfatídicD4 (LPA receptor 4) (LPA-4) (P2Ypurinoceptor 9) (P2Y9) (receptor purinérgico 9) (G-proteina receptor acoplado 23) (receptor P2Y5); (3114:) receptor de ácido lisofosfatidico Edg-2 (LPA receptor 1) (LPA-l); (3115:) receptor de ácido lisofosfatidico Edg-4(LPA receptor 2) (LPA-2); (3116:) receptor de ácido lisofosfatídico Edg-7 (LPA receptor 3) (LPA-3); (3117:) lisofosfolipasa 3 (Iisosomal fosfolipasa A2) (Hamo sapiens]; (3118:) "precursor lisosomal alfa-glucosidasa (maltasa ácida) (alfa-aglucosidasa) [Contiene:) 76 kDa lisosomal alfa-glucosidasa; 70 kDalysosomal alfa-glucosidasa]."; (3119:) "Iisosomal alfa-manosidasa precursor (manosidasa, alfa B) (ácido lisosomal alfa-manosidasa) (Laman) (manosidasa alfa clase28 miembro 1) [Contiene:) lisosomal alfa-manosidasa un péptido; péptído lisosomal alfa-manosidasa B; lisosomal péptido alfa-manosidasa D; péptido lisosomal alfa-mannosidasaC péptido E lisosomal alfa-manosidasa]"; (3120:) enzima lisosomal beta-N-acetilhexosaminidasa A [Hamo sapiens]; (3121:) lisosomal precursor glucocerebrosidasa {Homo sapiens]; (3122:) lisosomal precursor neuraminidasa [Hamo sapiens]; (3123:) "Iisosomal precursor de la proteina de protección (Catepsina A) (carbox:ipeptidasa C) (Proteína de protección para beta-galactosidasa) [Contiene:) proteina protectora lisosomal 32 cadena kOa; proteina lisosomal protectora 20 cadena kOal_~; (3124:) lisosomal tioesterasa pPT2 precursor (pPT2) (S-tioesterasa G14); (3125:) proteína de membrana Lisosoma2 (lisosoma proteína de membrana 11) (LlMPII) (receptor es Scavenger clase de B miembro 2) (85 kOa membrana lisosomal sialoglicoproteina) (LGP85) (C036 antígeno 2); (3126:) lisozima proteina 4 precursor; (3127:) lisilo hidrox:ilasa precursor [Homo sapiens]; (3128:) lisilo oxidasa preproteina [Homo sapiens]; (3129:) lisilo oxidasa 2 precursor [Horno sapiens]; (3130:) oxidasa lisilo 3 precursor [Homo sapiens]; (3131 :) lisilo ARNt sintetasa ¡Homo sapiens]: (Piruvato quinasa 3132:) de tipo M2; (3133:) MACH-alfa-l ¡Homo sapiens]; (3134:) MACH-alfa-2 [Homo sapiens]; (3135:) MACH-alfa-3 ¡Hamo sapiens]: (3136:) MACH-beta-3 ¡Homo sapiens]: (3137:) MACH-beta-4 [Homo sapiens]; (3138:) colonias de macrófagos factor estimulante 1 precursor del receptor (CSF-1-R) (Fms protooncogén) (c-fms) (antigeno Cd115); (3139:) macrofago manosa receptor 1 precursor (MMR) (antigeno Cd206); (3140:) macrófagos manosa receptor 2 precursor (Proteína asociada a uroquinasa receptor) (receptor endocítico 180) (C0280antígeno); (3141 :) receptor macrófago receptor MARCO (macrófagos con estructura de colágeno) (clase de receptor es Scavenger miembro 2); (3142:) tipos de receptores scavenger macrófagos I y 11 (receptor I de macrófagos acetilados LOL y 11) (clase de receptores Scavenger miembro 1) (C0204antígeno); (3143:) "precursor receptor de proteína de macrófagos-estimulante (receptor MSP) (p185-Ron) (antígeno Cd136) (COw136) [Contiene: estimulación de macrófagos cadena del receptor alfa de la proteína; macrófago estimulante de cadena de receptor de proteína beta]"; (Fosfatasa 3144:) dependiente de magnesio 1 (MOP-1); (3145:) complejo mayor de histocompatibilidad, clase 11, OP alfa 1 precursor [Homo sapiens]: (3146:) complejo mayor de histocompatibilidad, clase 11, OQ alfa 2 [Homo sapiens]; (3147:) malato deshidrogenasa (oxaloacetato descarboxilación) (NAOP +) [Homo sapiens]; (3148:) dominio de esterilidad masculina que contiene 1 [Homo sapiens]: (3149:) dominio de esterilidad masculina que contiene 2 [Homo sapiens]: (3150:) isomerasa maleilacetoacetato (MMI) (glutation S-transferasa Zetal) (GSTZ1-1); (3151:) enzima málica 1, NAOP (+)dependiente, citosólico [Homo sapiens]; (3152:) enzima málica 2 (Horno sapiens]; (3153:) enzima málica 2, NAO (+}-dependiente, mitocondrial [Homo sapiens]: (3154:) enzima málica 3, NAOP (+)-dependiente, mitocondrial (Horno sapiens]; (3155:) malonilo CoA-acilo proteína portadora transacilasa, precursor mitocondrial (MCT) (malonilotransferasa mitocondrial): (3156:) maltasa-glucoamilasa [Horno sapiens]: (Superóxido dismutasa 3157:) manganeso isoforma precursor (Horno sapiens]: (3158:) manganeso superóx:ido dismutasa isoforma precursor b (Horno sapiens]; (3159:) lectina de unión a manano-serina proteasa 2 isoforma 1 precursor (Hamo sapiens]; (3160:) manano-Iectina de unión de serina proteasa 2 isoforma 2 precursor (Homo sapiens]: (3161 :) "Manano vinculante lectina serina proteasa 2 precursor (Manosa de unión de proteína asociada a serina proteasa 2) (MASP-2) (MBL-asociada serina proteasa 2) (Contiene:) Manano vinculante serina leclina proteasa2 cadena B; Manano lectina de unión de serina proteasa 2 cadena B]"; (3162:) manosidasa, alfa, clase lA, miembro 1 (Horno sapiens]; (3163:) manosidasa, alfa, 2A clasa, miembro 1 (Homo sapiens]; (3164:) manosidasa, alfa, 2B clasa, miembro 1 precursor {Hamo sapiens]; (3165:) manosidasa, alfa, 2C clasa, miembro 1 {Homo sapiens];

(3166:): manosidasa, endo-alfa [Homo sapiens]: (3167:) manosilo (alfa-l ,3-)-glicoproteína beta-l ,2-N

acetilglucosaminiltransferasa: (Horno sapiens]; (3168:) manosilo (a lfa-l ,6-)-glicoproteína beta-l ,2-N

acetilglucosaminiltransferasa: [Homo sapiens]; (3169:) manosilo (beta 1,4-}-glicoproteina beta-l ,4-N

acetilglucosaminiltransferasa ¡Hamo sapiens]: (3170 :) manosiltransferasa-oligosacárido 1,2-alfa-manosidasa lA (procesamiento alfa-l ,2-manosidasa lA) (Alfa-l ,2-manosidasa lA) (Mannosidasaalfa miembro de la clase lA 1) (Man (9}-alfa-manosidasa) (Man9--manosidasa); (3171:) manosiltransferasa-oligosacárido 1 ,2-alfa-manosidasa lB (Procesamiento alfa-l ,2-manosidasa lB) (Alfa-l ,2-manosidasa lB) (Manosidasa alfa clase lA miembro 2); (3172:) manosiltransferasa-o ligosacárido 1,2-alfa-manosidasa IC (Procesamiento alfa-l ,2-manosidasa IC) (Alfa-l ,2manosidasa IC) (Manosidasa alfa miembro lC clase 1) (HMIC): (3173:) manosilo-oligosacárido glucosidasa (Horno sapiens]; (3174:) MAP quinasa activada por quinasa de proteína 2 (proteina quinasa MAPK activada 2) (MAPKAP quinasa 2) (MAPKAPK-2) (MK2): (3175:) quinasa MAP quinasa de proteína activada 5 (proteína quinasa MAPK activada 5) (MAPKAP quinasa 5) (p3S-regulado/quinasa de proteina activada); (3176:) serinaltreonina-quinasa de proteína 1 quinasa interacluante MAP (quinasa MAP -integración de señal de quinasa 1) (Mnkl); (3177:) MAPKlMAKlMRK quinasa solapante (MOK quinasa de proteina) (tumorantígeno Renal 1) (RAGE-1); (3178:) marapsina [Horno sapiens]; (3179:) MAS proto-oncogén; (3180:) Masa [Homo sapiens]; (3181:) Mas relacionada con receptor acoplado a G-proteina miembro O (Beta-alaninereceptor) (G-receptor acoplado a proteína TGR7): (3182:) receptor acoplado con G-proteína relacionado con Mas miembro E (receptor acoplado con G-proteína 167): (3183:) miembro F acoplado con G-proteína receptor relacionado con Mas (gen relacionado con Mas proteina F) (G-proteina del receptor 168 acoplado); (3184:) miembro de receptor acoplado a G-proteína relacionado con Mas G (receptor acoplado con G-proteína 169); (3185:) miembro receptor XI acoplado a G-proteína relacionado con Mas (nervios sensoriales específicos receptor 3f4 acoplado a proteína G): (3186:) receptor acoplado a miembro X2 G-proteína relacionado con Mas; (3187:) receptor acoplado a Gproteina miembro X3 relacionado con Mas (Nervios sensoriales específicos receptor acoplado a G-proteina 112); (3188:) receptor acoplado a G-proteina miembro X4 relacionado con Mas (Nervios sensoriales especificos G-proteína del receptor acoplado 5/6) ; (3189:) receptor acoplado a G-proteína MRG relacionado con Mas (MAS-R) (MAS1); (3190:) antígeno asociado a la función de los mastocitos [Homo sapiens]; (Precursor del receptor del factor de crecimiento celular (3191 :) SCFR mástil/tallo) (Proto-oncogen tirosina-proteína Kit quinasa) (e-kit) (COI17antigeno); (3192:) metaloproteinasa de matriz 1 preproteina (Homo sapiens]; (3193:) matriz metaloproteínasa 10 preproteína [Hamo sapiens]: (3194:) metaloproteínasa de la matriz 11 preproteína [Homo sapiens]: (3195:) metaloproteínasa de la matriz 12 preproteína [Homo sapiens]; (3196:) metaloproteínasa de la matriz 13 preproproteína (Homo sapiens]; (3197:) metaloproteinasa de la matriz 14 preproteina (Homo sapiens]; (3198:) matriz metaloproteinasa 15 preproteína ¡Homo sapiens]; (3199:) metaloproteínasa de la matriz 16 isoforma 1 preproteina ¡Homo sapiens]; (3200:) metaloproteinasa de la matriz 16 isofarma 2 preproteína ¡Homo sapiens]; (3201 :) metaloproteínasa de la matriz 17 preproteína [Homo sapiens]; (3202:) metaloproteínasa de la matriz 19 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (3203:) metaloproteínasa de la matriz 19 isoforma a Rasi-1 preproteina [Homo sapiens]; (3204:) metaloproteinasa de matriz 2 preproteina [Homo sapiens]; (3205:) metaloproteínasa de la matriz 20 preproteína {Homo sapiens]; (3206:) matriz Metaloproteínasa precursor 23B [Homo sapiens]; (3207:) metaloproteínasa de la matriz 26 preproteína ¡Homo sapiens); (3208:) metaloproteínasa de la matriz 28 isoforma 1 preproteina ¡Homo sapiens]; (3209:) metaloproteínasa de la matriz 28 isoforma 3 [Horno sapiens]; (3210:) metaloproteínasa de matriz 3 preproteína ¡Homo sapiens]; (321 1:) matriz Metaloproteínasa 7 preproteína ¡Homo sapiens]; (3212:) metaloproteínasa de matriz 8 preproteína ¡Homo sapiens]; (3213:) metaloproteínasa de la matriz 9 preproteína {Homo sapiens]; (3214:) matriz metaloproteínasa 16 precursor (MMP-16) (Membrana-typematrix metaloproteínasa 3) (MT-MMP 3) (MTMMP3) (membrana de tipo3matriz metaloproteinasa) (MT3MMP) (MT3MMP) (MMP -X2); (3215:) matriz metaloproteinasa-19 precursor (MMP-19) (Matriz metaloproteínasa RASI) (MMP-18); (3216:) "Matriz metaloproteínasa -9 precursor (MMP-9) (92 kDa tipo IVcolagenasa) (92 kDa gelatinasa) (gelatinasa B) (GELB) [Contiene: 67 matriz kDa metaloproteínasa -9; 82 kDa metaloproteínasa Matriz -9]."; (3217:) matriz, fosfoglicoproteína extracelular con motivo ASARM (hueso) {Homo sapiens]; (3218:) McH3 isoforma alfa; (3219:) McH3 beta isoforma a; (3220:) ~MDMCSF (CE 1.5.1.5; EC 3.5.4.9;. EC 6.3.4.3f; (3221:) MDS010 {Homo sapiens]; (3222:) proteina ME2 {Homo sapiens]; (3223:) Mediador subunidad complejo 4 (Mediador de la ARN polimerasa IItranscription subunidad 4) (Vitamina D3 receptor que interactúa con proteína complejo 36 kDa componente) (DRIP36) (componente cofactor 36 kDa activadorreclutado) (ARC36) (TRAP/SMCC/PC2 p36 subunidad subunidad); (3224:) mediador de transcripción 11 subunidad 12 (Proteína asociada al receptor tiroide hormona complejo componente 230 kDa ARN polimerasa) (TraP230) (cofactor activador-reclutado 240 componente kDa) (ARC240) (repetición CAG proteína 45) (OPA-que contiene proteína) (Trinucleótido repetición que contiene la proteína del gen 11); (3225:) Mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad 8 de homólogo s (cofactor activador-reclutad032 componente kDa) (ARC32); (3226:) mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad MED8 isoforma 1 {Homo sapiens]; (3227:) mediador de la ARN polimerasa 11 tranCfipci6n subunidad MED8 isoforma 2 [Homo sapiens]; (3228:) mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad MED8 isotorma 3 [Homo sapiens]; (3229:) mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad MED8 isoforma 4 ¡Homo sapiens]; (3230:) de cadena media acilo-CoA deshidrogenasa (EC 1.3.99.3); (3231:) de cadena media acílo-CoA deshidrogenasa; (3232:) de cadena media específica acílo-CoA deshidrogenasa, precursor mitocondrial (MCAD); (3233:) Meis1 homólogo [Homo sapiens]; (3234:) receptor concentrador de melanina de la hormona 1 (receptor 1) (receptor somatostatina MCH MCHR-1) (MCH-R1) (MCH1 R) (MCH1 R) (MCHR) (receptor acoplado a G-proteína 24) (somatostatina proteína tipo receptor) (SLC-1); (3235:) melanina concentradora de receptor de la hormona 2 (MCH receptor 2) (MCHR-2) (MCH-R2) (MCH2R) (MCH2R) (McH2) (G-receptor acoplado a proteína 145) (GPRv17); (3236:) receptor de melanocortina 3 (MC3-R); (3237:) receptor de melanocortina 4 (MC4-R); (3238:) receptor de melanocortinA5 (MC5-R) (MC-2); (3239:) proteína de melanocitos Pmel 17 precursor (melanocitos linaje-especifico antígeno GP100) (antígeno ME20 asociado a melanoma) (ME20MlME20S) (ME20MlME20S) (95 kDa de melanocitos específica glicoproteína secretada); (3240:) estimulante de melanocitos receptor hormonal (MSH-R) (Melanotropinreceptor) (melanocortina receptor 1) (MC1-R); (3241:) Melanopsin (Opsina-4); (3242:) Mela-Tonin receptor de tipo 1A (Mel-1A-R) (Mel1a receptor de melatonina); (3243:) melatonina receptor de tipo 1 B (Mel-1 BR) (Mel1b receptor de melatonina); (Receptor relacionado con melatonina 3244:) (Receptor acoplado a Gproteína 50) (H9); (3245:) membrana alanina precursor aminopeptidasa {Homo sapiens]; (3246:) membrana guanilato quinasa asociada, WW y PDZ dominio que contiene2 [Homo sapiens]; (3247:) membrana cobre oxidasa de amina (aminaoxidasa sensible a semicarbazida) (SSAO) (proteína de adhesión vascular 1) (VAP-1) (HPAO); (3248:) membrana metalo-endopeptidasa [Homo sapiens]; (3249:) membrana metalo-endopeptidasa tipo 1 (Membranemetalo-endopeptidasa 2) (Neprilisina-2) (Neprilisina 11) (NL2) (NEPU) (NEP2 (m)) [Contiene:) membrana metalo-endopeptidasa 1 forma, soluble (Neprilisina-2 secretada) (NEP2 (s»]; (3250:) membrana alfa receptor de progestina (mPR alfa) (progestágeno y adipoQreceptor miembro VII familia); (3251 :) membrana beta receptor de progestina (mPR beta) (progestágeno y adipoQreceptor miembro de familia VIII) (proteína lisosomal de membrana en cerebro-1); (3252:) membrana gamma receptor de progestina (mPR gamma) (progestágeno y adipoQreceptor miembro de familia V); (3253:) asociada a la membrana componente receptor de progesterona 1 (MPR); (3254:) Componente receptor de progesterona asociada a la membrana 2 (Proteína de unión a Progesterona membrana) (Proteína del receptor de esteroides DG6); (3255:) prostaglandina E sintasa asociada a la membrana (CE 5.3.99.3}-2 humana; (3256:) tirosina y asociada a la membrana quinasa treonina-específico cdc2-inhibitoria (Myt1 quinasa); (3257:) unido a la membrana factor de transcripción sitio 1 precursor de la proteasa (S1 Pendopeptidasa) (Sitio-1 proteasa) (subtilisina/Kexina-isoenzima 1) (SKI-1); (3258:) que atraviesa la membrana 4-dominios subfamilia A miembro 10; (3259:) que atraviesa la membrana 4-dominios subfamilia A miembro 12; (3260:) que atraviesa la membrana 4-dominios subfamilia A beR3 (Proteína hematopoyética específica transmembrana miembro 4) (HTM4) (Proteína Cd20antígeno); (3261:) membrana que abarca 4dominios subfamilia A miembro 4A (Proteína de cuatro transmembrana 1) (CD20 antígeno como 1); (3262:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 4E; (3263:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 5 (transmembrana de testis expresada proteína 4) (CD20 antígeno como 2); (3264:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 6A (Proteína de transmembrana que abarca cuatro 3) (CD20 antígeno 3); (3265:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 6E; (3266:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro de la familia 7 (CD20/FC-epsilon-RI-beta miembro 4) (transmembrana que abarca cuatro proteína 2) (C020 antígeno como 4); (3267:) membrana que abarca 4dominios subtamilia A miembro 8B (lransmembrana que abarca cuatro proteína 4); (3268:) de tipo membrana serina proteasa mosaico [Homo sapiens]; (3269:) tríos 1 (factor de montaje CAK) [Homo sapiens]; (3270:) Gioma menina expresada antígeno 5 (hialuronidasa) [Homo sapiens]; (3271:) meprina A, alfa (PABA péptido hidrolasa) [Homo sapiens]; (3272:) meprina A, beta [Homo sapiens]; (3273:) variante sulfur1ransferasa mercaptopiruvato [Homo sapiens]; (3274:) mesotripsina preproteína [Homo sapiens]; (3275:) mesotripsillOgen [Homo sapiens]; (3276:) receptor metabolrópico de glutamato 1 precursor (mGluR1); (3277:) receptor metabotrópico de glutamat02 precursor (mGluR2); (3278:) receptor de glutamato metabotrópico 3 precursor (mGluR3); (3279:) receptor de glutamato metabolrópico 4 precursor (mGluR4); (3280:) receptor metabotrópico de glutamato 5 A-humana; (3281:) glutamato metabotrópico receptor 5 B -humana; (3282:) receptor metabotrópico de glutamato 5 precursor (mGluR5); (3283:) receptor de glutamato metabolrópico 6 precursor (mGluR6); (3284:) receptor de glutamato metabotrópico 7 precursor (mGluR7); (3285:) receptor de glutamato metabotrópico 8 precursor (mGluR8); (3286:) metalopeptidasa [Homo sapiens]; (3287:) 1A metalotioneína [Homo sapiens]; (3288:) sultóxido de metionina reductasa A [Homo sapiens]; (3289:) metionina sintasa isotorma a reductasa 1 [Homo sapiens]: (3290:) metionina sintasa isoforma a reductasa 2 {Homo sapiens]; (3291:) metionilo aminopeptidasa 2 [Horno sapiens]; (3292:) sintetasa metionilo-ARNt, precursor mitocondrial (metionina-ARNt ligasa 2) (metionina mitocond rial -ARNt ligasa) (MtMetRS); (3293:) metilo esterol oxidasa; (3294:) metilado-ADN -metiltransterasa proteína -cisteína (metiltransferasa 6-0 -metilguanina-AON) (MGMT) (O-6-metilguanina-AON-alquiltransferasa); (3295:) metilocrotonoilo-CoA carboxilasa de la subunidad alfa, precursor milocondrial (carboxilasa 3metilcrotonilo-CoA 1) (MCCasa subunidad alta) (3-metilcrotonilo-CoA: dióxido de carbono ligasa subunidad alfa) (3-metilcrotonilo-CoA carboxilasa de biotina que contiene subunidad); (3296:) metilocrotonoílo-Coenzima A carboxilasa 1 (alfa) [Homo sapiens]; (3297:) metilocrotonoílo-Coenzima A carboxilasa 1 (alfa) variante [Homo sapiens]; (3298:) metilocrotonoilo-Coenzima A carboxilasa 2 (beta) [Homo sapiens]; (3299:) metileno tetrahidrofolato deshidrogenasa 2 isotorma precursor [Homo sapiens]; (3300:) metileno tetrahidrotolato deshidrogenasa 2 isoforma b {Homo sapiens]; (3301:) metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP + dependiente) 1 [Hamo sapiens]; (3302:) metilentelrahidrotolato deshidrogenasa 1 [Homo sapiens]; (3303:) metilentetrahidrofolato reductasa [Homo sapiens]; (3304:) metilentetrahidrofolato reductasa forma intermedia [Homo sapiens]; (3305:) metilenotetrahidrofolato reductasa isotorma a [Homo sapiens]: (3306:) metilentelrahidrotolato reductasa isoforma corta [Homo sapiens]; (3307:) Reductasa metilentetrahidrotolato; (3308:) metilmalonilo coenzima A precursor [Horno sapiens] mutasa; (3309:) metilmalonilo-CoA mutasa, precursor mitocondrial (MCM) (metilmalonilo-CoA isomerasa); (3310:) metiltioadenosina fosforilasa [Homo sapiens]; (3311:) metiltransterasa como 3 [Homo sapiens]; (3312:) mevalonato quinasa (MK); (3313:) mevalonato quinasa (Homo sapiens]; (3314:) mevalonato descarboxilasa pirofosfato; (3315:) MGC42638 proteína [Homo sapiens]; (3316:) microftalmia asociada a trancripción de factor isoforma 1 [Homo sapiens); (3317:) microftalmiafactor de transcripción asociado isoforma 2 [Horno sapiens); (3318:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoforma 3 [Homo sapiens]; (3319:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoforma 4 [Homo sapiens]; (3320:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoterma AS (Homo sapiens]; (3321:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoforma A6 [Homo sapiens]; (3322:) microsomal glutatión S-transferasa 1 (microsomal GST-1) (microsomal GST-I); (3323:) microsomal glutatión S-transferasa 2 [Homo sapiens]; (3324:) microsomal glutatión S-transferasa 3 (microsomal GST-3) (microsomal GST-III); (3325:) microsomal glutatión Stransferasa 3 [Homo sapiens]; (3326:) proteína asociada con microtúbulos tau isoforma 1 [Homo sapiens); (3327:) proteína asociada con microtúbulos tau isotorma 2 [Homo sapiens]; (3328:) proteína asociada a microtúbulos tau isotorma 3 {Homo sapiens]; (3329:) proteína asociada con microtúbulos tau isotorma 4 [Homo sapiens]; (Proteínas 3330:) cadena ligera asociada a microtúbulos 1A11B 3 [Homo sapiens]; (3331:) migración inductor de gen 10 proteína [Homo sapiens]; (3332:) proteína 4 migración inductores {Homo sapiens]; (3333:) Mih1fTX isoforma beta [Homo sapiens]; (3334:) Mih1fTX isoforma delta [Homo sapiens]; (3335:) Mih1fTX isotorma gamma [Hamo sapiens]; (3336:) receptor de mineralocorticoides (MR); (3337:) minicromosoma proteína mantenimient04 {Homo sapiens]; (3338:) minicromosoma proteína mantenimient06 [Homo sapiens]; (3339:) minicromosoma proteína mantenimiento 7 isotorma 1 [Homo sapiens]; (3340:) minicromosoma proteína mantenimient07 isoforma 2 [Homo sapiens]; (3341 :) mitocondrial deshidrogenasa aldehída 2 precursor [Homo sapiens]; (3342:) mitocond rial C1-tetrahidrotolato sintetasa -humano; (3343:) dihidrolipoamida succiniltransferasa mitocond rial [Homo sapiens]; (3344:) mitocondrial ADN polimerasa precursor accesorio subunidad [Homo sapiens]; (3345:) sistema de escisión mitocoodrial de glicina precursor H-Proteína [Homo sapiens]; (3346:) mitocondrial subunidad del receptor de importación TOM22 homólogo (translocasa de membrana exterior 22 kDa subunidad homólogo) (hTom22) (1 C9-2); (3347:) mitocondrial peptidasa intermedio, precursor mitocondrial (MIP); (3348:) precursor mitocond rial malato deshidrogenasa [Homo sapiens]; (3349:) MT01-3 mitocondrial [Horno sapiens]; (3350:) NAO mitocondrial (P) + enzima málica dependiente; (3351:) NAOP mitocondrial (+)dependiente de la enzima málica 3 [Homo sapiens]; (3352:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa mitocondrial 2 isotorma 1 precursor [Homo sapiens]; (3353:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa mitocondrial 2 isotorma 2 precursor [Homo sapíens]; (3354:) mítocondrial de cadena corta enoilo-coenzima A hidratasa 1 precursor [Homo sapiens]; (3355:) topoisomerasa I mitocond rial [Homo sapiens]; (3356:) optimización de traducción mitocondrial1 homólogo (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (3357:) traducción optimización mitocondrial 1 homólogo de la isotorma a [Homo sapiens]; (3358:) traducción mitocondrial optimización 1 homólogo isoforma b [Homo sapiens]; (3359:) proteína mitocondrial trifuncional, precursor de la subunidad alfa [Homo sapiens]; (3360:) proteína mitocond rialtrifuncional, precursor de la subunidad beta [Horno sapiens); (3361:) quinasa de proteína activada por mitógenos 1 (quinasa regulada por señal exlracelular 2) (ERK-2) (quinasa de proteína activada por mit6genos 2) (MAP quinasa 2) (MAPK 2) (p42-MAPK) (ERT1); (3362:) quinasa de proteína activada por mit6genos 1 [Horno sapiens]; (3363:) quinasa de proteina activada por mitógenos 10 (quinasa de proteina activada por estrés JNK3) (c-Jun N-terminal quinasa 3) (MAP quinasa p49 3F12); (3364:) activada por mitógenoquinasa de proteína 11 (quinasa de proteína activada por mitógenos p38 beta) (MAP quinasa p38 beta) (p38b) (p38-2) (quinasa de proteína activada por estrés 2); (3365:) quinasa de proteína activada por mitégeno 12 (quinasa regulada por señal extracelular 6) (ERK-6) (ERK5) (quinasa de proteína activada por estrés 3) (quinasa de proteína activada por mit6genos gamma p38) (MAP quinasa p38gamma); (3366:) quinasa de proteína activada por mitógenos 13 (quinasa de proteína activada por estrés 4) (activada por mitógenos delta quinasa de proteína p38) (MAP quinasa p38 delta); (3367:) quinasa de proteína activada por mitógeno 14 (quinasa de proteína activada por mitógenos p38 alfa) (MAP quinasa p38 alfa) (Proteína de unión a fármaco de citoquinas surpesora anti-inftamatoria) (proteína de unión a CSAID) (CSBP) (MAX-Proteína de interacción 2) (MAP quinasa MXI2) (SAPK2a); (3368:) quinasa de proteína activada por mitógenos 15 (quinasa regulada por señal extracelular 8); (3369:) quinasa de proteina activada por mitógenos 3 (quinasa regulada por señal extracelular 1) (ERK1) (quinasa estimulada por insulina MAP2) (MAP quinasa 1) (MAPK 1) (p44-ERK1) (ERT2) (p44-MAPK) (quinasa de proteína asociada a microtúbulos 2); (3370:) quinasa de proteína activada por mitógenos 3 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3371:) quinasa de proteína activada por mitógenos 3 isoforma 2 [Horno sapiens]; (3372:) quinasa de proteína activada por mitógenos 7 (por quinasa regulada por señal extracelular 5) (ERK-5) (ERK4) (BMK1 quinasa); (3373:) quinasa de proteína activada por mitógeno 8 (quinasa de proteína activada por estrés JNK1) (cJun N-terminal quinasa 1) (JNK-46); (3374:) quinasa de proteína activada por mit6genos 8 isoforma a JNKl alfa1 [Horno sapiens]; (3375:) quinasa de proteína activada por mitógenos 8 isoforma a JNK1 alfa2 (Horno sapiens); (3376:) quinasa de proteína activada por mitógenos 8 isoforma a JNK1 betal {Horno sapiens]; (3377:) quinasa de proteína activada por mitógenos 8 isoforma a JNK1 beta2[Horno sapiens] ; (3378:) quinasa de proteína activada por mitógeno 9 (Proteina activada por estrés quinasa JNK2) (c-Jun N-terminal quinasa 2) (JNK-55); (3379:) MAP quinasa quinasa 1 {Horno sapiens]; (3380:) proteína activada por mitógenos quinasa quinasa qu inasa (qu inasa mezclada linaje 4); (3381:) quinasa de quinasa de proteína quinasa 1 (MAPKJERK quinasa quinasa 1) (MEK quinasa 1) (MEKK 1); (3382:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 10 (quinasa linaje mezclada 2) (quinasa de proteína MST); (3383:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 11 (quinasa linaje mezclada 3) (Src-homología 3 quinasa rica en prol ina que contiene el dominio); (3384:) MAP quinasa quinasa quinasa 12 {Homo sapiens]; (3385:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mit6genos 13 (quinasa linaje mezclada) (MLK) (cremallera de leucina de soporte de quinasa); (3386:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 15 (MAPKJERK quinasa quinasa 15) (MEK quinasa 15) (MEKK 15); (3387:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 2 (MAPKJERK quinasa quinasa 2) (MEK quinasa 2) (MEKK 2); (3388:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 3 (MAPKlERK quinasa quinasa 3) (ME K quinasa 3) (MEKK 3); (Activada por mitógenos 3389:) quinasa de quinasa de proteína quinasa 4 (MAPKlERK quinasa quinasa 4) (MEK quinasa 4) (MEKK 4) (MAP tres quinasa 1); (Activada por mitógenos 3390:) quinasa de quinasa de proteína quinasa 5 (MAPKlERK quinasa quinasa 5) (MEK quinasa 5) (MEKK 5) (Apoptosis señal-regulatingquinasa 1) (ASK-l); (3391:) MAP quinasa quinasa quinasa 5 {Horno sapiens]; (3392:) MAP quinasa quinasa quinasa 6; (3393:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 9 (quinasa linaje mezclada 1); (3394:) activada por mit6geno de la quinasa de quinasa de proteina quinasa MLT (Proteina activada por MLK mitógeno triple quinasa) (cremallera de leucina-y-estéril alfa motivo que contiene quinasa) (alfa estéril motivo y leucina cremallera que contiene quinasa AZK) (linaje mixto quinasa relacionada con quinasa) (quinasa relacionada con MLK) (MRK) (supresor de cáncer de cuello uterino gen 4 proteína); (3395:) mitógenos quinasa de proteína activada por quinasa de proteína activada poR2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3396:) proteína activada por mitógeno quinasa activada por quinasa de proteína 2 isoforma 2 {Horno sapiens]; (3397:) mitótico puesto de control de la serinaltreonina Ki-Proteína BUB1 quinasa (hBUB1) (BUB1A); (3398:) mitótico quinasa proteína -1 [Horno sapiens]; (3399:) mit6tica Eg5 quinesina; (3400:) MLHl + ins1a isoforma a {Homo sapiens]; (3401 :) MLH1-EX6 isoforma a {Homo sapiens]; (3402:) proteína MLH3 [Homo sapiens]; (3403:) MMS2 [Homo sapiens]; (3404 :) MOCSl [Homo sapiens]; (3405:) proteína MOCS1 [Horno sapiens]; (3406:) enzima MOCS1A {Homo sapiens]; (3407:) proteína MOCS1A [Homo sapiens]; (3408:) molibdeno biosíntesis de proteínas cofactor 1 A (MOCS1A); (3409:) molibdeno biosíntesis de proteínas cofactor 1 B (MOCS1 B) (Molibdenumcofactor síntesis en el paso 1 proteína AS) (molibdeno proteína cofaclor biosíntesis C); (3410:) molibdenum biosíntesis de proteínas cofactor A [Homo sapiens]; (3411 :) molibdeno cofactor síntesis en el paso 1 proteína isoforma 1 [Homo sapiens]; (3412:) molibdeno cofactor síntesis en el paso 1 proteína isoforma 2 [Homo sapiens]; (3413:) molibdeno cofactor síntesis en el paso 1 proteína isoforma 3 {Homo sapiens]; (3414:) molibdeno cofactor síntesis-paso 1 proteína isoforma 4 {Homo sapiens]; (3415:) sintasa molibdopterina subunidad grande MOCS2B [Horno sapiens]; (3416:) sintasa molibdopterina subunidad pequeña MOCS2A [Homo sapiens]; (3417:) monoacilglicerol 3 O-aciltransferasa [Homo sapiens]; (3418:) monooxidasa de amina A (MAO-A); (3419:) monooxidasa de amina A {Homo sapiens]; (3420 :) monoaminooxidasa B (MAO-B); (3421 :) proteina quimiotáctica de monocitos 1 Oreceptor de MCP-l ; (3422:) factor de diferenciación de monocitos de macrófagos 2 (progestágeno y AdipoQ familia de receptor es miembro X); (3423:) monocitos a la proteína de diferenciación de los macrófagos (progestágeno y AdipoQ miembro XI familia de receptor); (3424:) MOP-4 [Horno sapiens]; (3425:) mosaico serina proteasa [Homo sapiens]; (3426:) receptor de motilina; (3427:) receptor de motilina (receptor acoplado a G-proteína 38); (3428:) M-fase inductor fosfatasa 1 (fosfatasaCdc25A especificidad dual); (3429:) M-fase inductor fosfatasa 2 (especificidad dual fosfatasaCdc25B); (3430:) MRIT-alfa-1 [Horno sapiens]; (3431:) ARNm (guanina-7-) metiltransferasa [Homo sapiens]; (3432:) tapa guanina-N-metiltransferasa 7 ARNm 5'-{Homo sapiens]; (3433:) ARNm tapa metiltransferasa guanina-N7 (ARNm (guanina-N (7)-)metiltransferasa) (RG7MT1 ) (ARNm capmetilotransferasa) (hcml p) (hCMT1 ) (hMet); (3434:) ~ARNm enzima de tapado (HCE) (HCAP1) {Incluye:) Polinucleótido5'-trifosfatasa (ARNm 5'-trifosfatasa) (Tpasa); ARNmguaniloiltransferasa (GTP -ARN guanililtransferasa) (GTasa)] _N; (3435:) ARNm enzima de tapado [Homo sapiens]; (3436:) ARNm enzima desenroscadora [Homo sapiens]; (3437:) ARNm enzima desenroscadora lA (factor de transcripción SMIF) (co-activador transcripcional que interactua con Smad4); (3438:) ARNm enzima desenroscadora 1 B; (3439:) ARNm enzima desenroscadora 2 (HDPC) (nudeósido resto enlazado difosfato X motivo 20) (motivo Nudix 20); (3440:) ARNm variante de la enzima desenroscadora [Homo sapiens]; (3441 :) ARNm-enzima desenroscadora [Horno sapiens]; (3442:) MSTP042 [Homo sapiens]; (3443:) MTOl isoforma 1 [Horno sapiens]; (3444:) MTOl isoforma 2 [Homo sapiens]; (3445:) proteína MT01 [Homo sapiens]; (3446:) MTOl isoforma a de la proteína 111 [Homo sapiens]; (3447:) MTOl isoforma a de proteína IV [Homo sapiens]; (3448:) MTOl la proteína {Homo sapiens]; (3449:) mucina 1 isoforma 1 precursor (Homo sapiens]; (3450:) mucina 1 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (3451 :) mucina 1 isotorma 3 precursor [Homo sapiens]; (3452:) mucina 1 isoforma 5 precursor [Homo sapiens]; (3453:) mucina 1 isotorma 6 precursor [Homo sapiens]; (3454:) mucina 1 isoforma 7 precursor {Horno sapiens]; (3455:) mucina 1 isoforma 8 precursor {Homo sapiens]; (3456:) mucina 1 (MUC1) Glicoproteína; (3457:) mu-cristalina {Homo sapiens]; (3458:) homólogo Mu-cristalina (NADPproteína de unión regulada por tiroides-hormona); (3459:) proteína asociada con múltiples fármacos resistencia 1 (MRP1); (3460:) proteína asociada a la resistencia 7 (subfamilia de casete de unión a ATP C de múltiples fármacos miembro 10); (3461:) proteina multifuncional CAD [Homo sapiens]; (3462:) exostosis múltiple 2 similar a [Homo sapiens]; (Receptor 3463:) mu-opioides; (Ml 3464:) receptor muscarínico de la acetilcolina; (3465:) receptor muscarínico de la acetilcolina M2; (3466:) receptor muscarínico de la acetilcolina M3; (3467:) receptor muscarínico de la acetilcolina M4; (3468:) receptor muscarinico de la acetilcolina M5; (3469:) receptor muscarínico Ml, (3470:) receptor muscarínico M2; (3471 :) receptor muscarínico M3; (3472:) receptor muscarínico M4; (3473:) músculo beta 1 intergrina citoplasmática proteina de unión de dominio MIBP [Homo sapiens]; (3474:) creatina muscular quinasa [Homo sapiens]; (3475:) muscular, esquelético receptor tirosina precursor de la quinasa de proteína (quinasa de proteína de tirosina de receptor muscular específico) (receptor cificquinasa muscular específico) (MuS K); (3476:) arilamina mutante N-acetiltransferasa {Homo sapiens]; (3477:) mutante I beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa forma C [Homo sapiens]; (3478:) mutL 3 homólogo (E. coli) [Homo sapiens]; (3479:) MutL homólogo 1, el cáncer de colon, sin poliposis de tipo 2 (E. coli) [Homo sapiens]; (3480:) MutL homólogo 3 (E. coli) [Homo sapiens]; (3481:) mutL homólogo 3 isoforma 1 {Homo sapiens]; (3482:) mutL homólogo 3 isoforma 2 {Homo sapiens]; (3483:) MutL proteína homólogo 1 [Homo sapiens]; (3484:) mutL proteína homólogo 1 variante ¡Homo sapiens]; (3485:) mutS homólogo 2 [Homo sapiens]; (3486:) mutS homólogo 6 {Homo sapiens]; (3487:) mutY homólogo isoforma 1 (Homo sapiens]; (3488:) mutY homólogo isoforma 2 [Homo sapiens]; (3489:) mutY homólogo isoforma 3 [Homo sapiens]; (3490:) mutY homólogo isoforma 4 [Homo sapiens]; (3491:) receptor opioide tipo mu (MOR-l ); (3492:) Arabinosiltransferasas micobaclerianas; (3493:) micobacterias ácido graso sintetasa I (FAS-I); (3494:) micobacterias translocasa 1; (3495:) Tuberculosis micobacteriana trifosfato de adenosina (ATP) sintasa; (3496:) Tuberculosis micobacleriana proteína enoílo-acil0 portador reductasa (InhA); (3497:) Tuberculosis micobacleriana isocitrato liasa (ICL); (3498:) mielina isoforma a de la proteina básica 1 [Horno sapiens]; (3499:) mielina isoforma a de la proteína básica 2 [Homo sapiens]; (3500:) mielina isoforma a de la proteína básica 3 [Homo sapiens]; (3501 :) miejina isoforma a de la proteína básica 4 [Hamo sapiens]; (3502:) mielina isoforma a de la proteina básica 5 [Homo sapiens]; (3503:) mielina isoforma a de la proteína básica 6 [Homo sapiens]; (3504:) mielina estimuladora de la proteina básica; (3505:) precursor mieloblastina (leucocitos proteinasa 3) (PR3) (PR3) (AGP7) (autoantígeno Wegener) (P29) (antigeno C-ANCA) (neutrófilos proteinasa 4) (NP-4); (3506:) síndromes mielodisplásicos relativo [Horno sapiens]; (3507:) mieloperoxidasa [Hamo sapiens]; (3508:) miofibrilogenesis reguladora 1 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3509:) miofibrilogenesis reguladora 1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (3510:) miofibrilogenesis regulador 1 isoforma 3 [Homo sapiens]; (3511 :) oxigenasa mio-inositol [Homo sapiens]; (3512:) mio-inositol-l (04)-monofosfatasa [Homo sapiens]; (3513:) cadena pesada de miosina, músculo cardíaco beta isoforma a (MyHC-beta); (3514:) miosina de cadena ligera quinasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (3515:) miosina de cadena ligera quinasa isoforma 2 [Hamo sapiens]; (3516:) cadena ligera de miosina quinasa isoforma a 3A [Homo sapiens]; (3517:) miosina de cadena ligera quinasa isoforma a 38 [Horno sapiens]; (3518:) cadena ligera de miosina quinasa, músculo liso (MLCK) (Telokin) (Proteína relacionada con quinasa) (KRP); (3519:) miosina de cadena ligera reguladora 2, no sarcomérica (miosina RLC); (3520:) miosina de cadena ligera reguladora 2, isoferma de músculo liso (miosina RLC) (cadena ligera reguladora de miosina 9) (LC20); (3521:) miostatina; (3522:) distrofia miotónica de la quinasa de proteína [Hamo sapiens]; (3523:) quinasa de proteína de distrofia miotónica (distrofia miotónica de la quinasa de proteína) (MDPK) (DM-quinasa) (DMK) (DMPK) (MT-PK); (3524:) miristoílo CoA: proteína Nmiristoiltransferasa [Homo sapiens]; (3525:) C-quinasa sustrato miristoilado rico en alanina (MARCKS); (3526:) sustrato de quinasa de proteina e rico en alanina miristoilada [Horno sapiens]; (3527:) miristoílo-CoA: proteina Nmiristoiltransferasa [Horno sapiens]; (3528:) Na +/K + -ATPasa alfa 1 isoforma a de subunidad A proteína [Hamo sapiens]; (3529:) Na +/K + -ATPasa alfa 1 subunidad isoforma b proteina (Hamo sapiens]; (3530:) Na +/K + -ATPasa alfa 2 subunidad proteína [Hamo sapiens]: (3531 :) Na +/K + -ATPasa alfa 3 subunidad [Horno sapiens]; (3532:) Na +/K + -ATPasa alfa 4 subunidad isoforma 1 [Horno sapiens]; (3533:) Na +/K + -ATPasa alfa 4 subunidad isoforma 2 [Horno sapiens]; (3534:) Na +/K + -ATPasa beta 1 subunidad isoforma a [Hamo sapiens]; (3535:) Na +/K + -ATPasa beta 1 subunidad isoforma b [Horno sapiens]: (3536:) Na +/K + -ATPasa beta 2 de la subunidad [Horno sapiens]; (3537:) Na +/K + -ATPasa beta 3 subunidad [Horno sapiens]; (3538:) N-acetiladoalfa-ligado dipeptidasa ácida 2 (dipeptidasa N-acetilada-alfa-ligado ácida 11) (NAALADasa 11); (3539:) dipeptidasa N-acetilada-alfa-ligada-ácida (NAALADasa); (3540:) N-acetilgalactosamina 4-sulfato de FERASA 6-Q-sulfotrans5

(GaINAc4S-6ST) (células B RAG-proteína asociada a gen) (hBRAG); (3541 :) sulfatasa N-acetilgalaclosamina 6sulfato [Homo sapiens]; (3542:) N-acetilgalaclosamina-6-sulfatasa precursor {Homo sapiens]; (3543:) N-acetilogalactosaminilolransferasa 7 (proteína -UOPacetilgalactosaminilotransferasa 7) (UOP-GaINAc: polipéptido Nacetilo-galactosaminilotransferasa 7) (polipéptido GalNActransferasa 7) (GaINAc-H) (pp-GaNTase 7); (3544:) Nacetilglucosamina cosamina quinasa {Homo sapiens]; (3545:) Transferasa N-acetilglucosamina-l -fosfato {Homo sapiens]; (3546:) N-acetilglucosamina-l -fosfodiéster alfa-N-acetilglucosaminidasa precursor (fosfodiéster alfaGlc-NAcasa) (enzima de descubrimiento manosa6-fosfato); (3547:) N-acetilglucosamina-1-fosfodiéster acetilglucosaminidasaprecursor alfa-N-[Homo sapiens]; (3548:) N-acetilglucosamina-l-fosfotransferasa precursor subunidad gamma (GlcNAc-1-fosfotransferasa subunidad gamma) (UOP-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa, gamma subunidad); (subunidad es 3549:) "N-acetilglucosamina-l-fosfotransferasa alfalbeta precursor (GlcNAcl -fosfolransferasa alfafsubunidad beta) (UOP-N-acetilglucosamina-l-fosfotransferasa subunidad es alfafbeta) (GNPTAB proteína de la cautela) [Contiene: N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa subunidad alfa; Nacetilglucosamina-1-fosfotransferasa subunidad beta]";. (3550:) N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa. la unidad de gamma sub-{Horno sapiens]; (3551 :) N-acetilglucosamina-6-0-sulfotransferasa (GlcNAc6ST) {Horno sapiens]; (3552:) N-acetilglutamato sintasa {Homo sapiensJ; (3553:) "N-acetilglutamato sintasa, precursor mitocondrial (Aminoácido acetiltransferasa) [Contiene:) N-acetilglutamato forma larga sintasa; forma corla sintasa Nacetilglutamato; forma de dominio sintasa conservado N-acetilglutamato" ; (3554:) N-acetilolaclosaminida beta-1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa (enzima extensión poli-N-acetilo-Iaclosamina) (l-beta-l ,3-Nacetilglucosaminiltransferasa) (Ig nT) (UOP-GlcNAc: betaGal beta-1 ,3-N-acetilglucosaminiltransferasa 6); (3555:) N-acetillactosaminide beta-l ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa (N-acetilglucosaminiltransferasa) (enzima de ramificación 1) (IGNT); (3556:) N-acetilo-Iactosaminida beta-l,6-N-acetilglucosaminiltransferasa {Horno sapiens]; (3557:) N-acetilneuraminato piruvato liasa {Homo sapiens]; (3558:) ácido N-acetilneuramínico fosfato sintasa [Homo sapiens]; (3559:) N-acetiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (3560:) N-acetiltransferasa 2 [Horno sapiens]; (3561:) N-acetiltransferasa ESCOl (Establecimiento de cohesión 1 homólogo 1) (ECOl homólogo 1) (ESOl homólogo 1) (factor proteína 1) (EF01p) (hEF01 ) Establecimiento (CTF7 homólogo 1); (Hidrolasa 3562:) Nacilaminoacilo-péptido [Horno sapiens]; (3563:) N-aciletanolamina-ácido hidrolizante amidasa precursor (Nacilesfingosina amidohidrolasa) (Proteína ASAH) (Proteína Acidceramidasa); (3564:) N-acilglucosamina 2epimerasa (GlcNAc 2-epimerasa) (N-acetilo-D-Glucosamina 2-epimerasa) (AGE) (Proteína renina vinculante) (Rn8P); (3565:) N-acilneuraminato citidililtransferasa (sintetasa ácido CMP-N-acetilneuramínico) (sintetasa CMP-NeuNAc); (3566:) N-acilneuraminato-9-fosfatasa (Neu5Ac-9-Pasa) (Haloácido dehal6genasa hidrolasa que contiene el dominio de proteína 4); (3567:) N-acilesfingosina amidohidrolasa (ceramidasa ácido) 1 isoforma b {Horno sapiens]; (3568:) N-acilesfingosina amidohidrolasa (ácido de ceramidasa) preproteína 1 isoforma 1 {Horno sapiens]; (3569:) N-acilesfingosina amidohidrolasa 3 [Horno sapiens]; (3570:) N-acilesfingosina amidohidrolasa isoforma a de la proteína 1 precursor (Horno sapiens]; (3571:) N-aciloesfingosina amidohidrolasa isoforma a de proteína 2 precursor [Horno sapiens); (3572:) NAO quinasa (poli (P)lATP NAO quinasa); esteroides (3573:) NAO (P) deshidrogenasa dependiente {Horno sapiens]; (3574:) NAO (P) H deshidrogenasa [quinona] 1 (quinona reductasa 1) (NAO (P) H: quinona oxidorreductasa 1) (QR1) (oT-diafOfasa) (OTO) (azorreductasa) (reduclasa filoquinona) (menadiona reductasa); (3575:) NAO (P) H menadiooa oxidoreduclasa 1, isoforma a inducible por dioxina [Horno sapiens]; (3576:) NAO (P) H menadiona oxidorreduclasa 1, isoforma b inducible por dioxina [Homo sapiens]; (3577:) NAO (P) H menadiona oxidorreductasa 1, isoforma c inducible por dioxina [Horno sapiens]; (3578:) NAO + AOP-ribosiltransferasa; (3579:) dependiente de NAO desacetilasa sirluina-l (hSIRT1) (hSIR2) (SIR2Proteína 1); (3580:) dependiente de NAO desacetilasa sirluina-2 (SIR2) (SIR2 proteína 2); (3581:) NAD desacetilasa dependiente sirluina-3, precursor mitocondrial (Proteína SIR2 3) (hSIRT3); (Enzima málica 3582:) dependiente de NAO, precursor mitocondrial (NAD-ME) (Malicenzima2); (3583:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) subcomplejo 1 alfa, 10, 42kOaprecursor {Horno sapiens]; (3584:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) subcomplejo 1 alfa, 4, 9kDa [Homo sapiens]; (3585:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 5 [Horno sapiens]; (3586:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 8, 19 kOa [Horno sapiens]; (3587:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 2, 8kOaprecursor [Horno sapiens]; (3588:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 3, 12 kDa {Horno sapiens]; (3589:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 4, 15 kOa (Horno sapiens]: (3590:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 5, 16kDaprecursor [Horno sapiens]; (3591:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 6, 17 kDa isofOfma 1 [Horno sapiens]; (3592:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 6, 17 kDa isoforma 2 [Homo sapiens]; (3593:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 7, 18 kOa [Horno sapiens]: (3594:) NADH genase deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 1, precursor 75 kDa {Homo sapiens]; (3595:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 3, 30 kDa (NAOH-coenzima Q reductasa) [Homo sapiens]; (3596:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 4, 18 kDa (NAOH-coenzima Q reduclasa) [Horno sapiens]; (3597:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 6, 13kDa (NAOH-coenzima Q reduclasa) [Horno sapiens]; (3598:) NADH deshidrogenasa [ubiquinooa] 1 alfa subcomplejo subunidad 1 (NADH-ubiquinooa oxidorreduclasa MWFE subunídad) (I-MVVFE Complejo) (CI-MJIIFE); (3599:) NADH deshidrogenasa [ubíquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 10, precursor mitocondrial (NAOH-ubiquinona oxidorreductasa 42 kDasubunidad) (1-42 kD Complejo) (CI-42 kD); (3600:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 11 (NADHubiquinona oxidOfreduclasa subunidad 814.7) (Complejo 1-814.7) (CI-814.7); (3601:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 alfa subcomplejo subunidad 12 (NAOH-ubiquinooa oxidorreduclasa subunidad B17.2) (Complejo 1-817.2) (CI817.2) (CI817.2) (13 diferenciación kDa proteína asociada); (3602:) NAOH dehidrogenasa [ubiquinona]1 alfa subcomplejo subunidad 13 (subunidad oxidorreductasa 816.6 NADH-ubiquinona) (Complejo 1816.6) (CI-816.6) (gen asociado con retinoico-interferón proteína de mortalidad inducida 19) (GRIM-19) (muerte celular reguladora proteina GRIM-19); (3603:) NADH deshidrogenasa {ubiquinona]1 alfa subcomplejo subtmidad 2 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 88 subunidad) (Complejo I-B8) (CI-B8); (3604:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona)1 alfa subcomplejo subunidad 3 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 89 subunidad) (Complejo 1-89) (CI-B9); (3605:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 4 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa MLRQ subunidad) (I-MLRQ Complejo) (CI-MLRQ); (3606:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 5 (oxidorreduclasa NADH-ubiquinooa 13 kDa-8 subunidad) (Complejol-13 kD-8) (CI-13 kD-B) (Complejo t subunidad 813); (3607:) NADH deshidrogenasa {ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 6 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 814 subunidad) (Complejo 1-814) (CI-814); (3608:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 7 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa subunidad 814.5a) (1-814.5a Complejo) (CI-B14.5a); (3609:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 8 (oxidofTeductasa NADH-ubiquinona 19 kDa subunidad) (1-19 kD Complejo) (CI-19 kD) (Complejo 1PGIV) (CI-PGIV); (3610:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 9, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa 39 kDasubunidad) (1-39kD Complejo) (CI-39kD); (3611:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 1 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa MNLL subunidad) (I-MNLL Complejo) (CI-MNLL); (3612:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona) 1 beta subcomplejo subunidad 10 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa PDSW subunidad) (I-PDSW Complejo) (CI-PDSW); (3613:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 beta subcomplejo subunidad 11 , precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreductasa ESSSsubunidad) (Complejo I-ESSS) (CI-ESSS) (Proteína neuronal 17.3) (p17.3) (NP17. 3); (3614:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 2, precursor mitocondrial (oxidorreductasa NADH-ubiquinona AGGGsubunidad) (I-AGGG Complejo) (CI-AGGG); (3615:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona) 1 beta subcomplejo subunidad 3 (oxidorreduclasa subunidad 812 NADHubiquinona) (Complejo 1-812) (CI-812); (3616:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 4 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 815 subunidad) (Complejo I-B15) (CI-B15); (3617:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 5, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa SGOHsubunidad) (t-SGDH Complejo) (CI-SGDH); (3618:) NADH deshidrogenasa {ubiquinona]1 beta subcomplejo subunidad 6 (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa 817 subunidad) (Complejo 1-817) (CI-817); (3619:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 beta subcomplejo subunidad 7 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 818 subunidad) (Complejo I-B18) (CI-B18) (Proteína de adhesión celular SQM1 ); (3620:) NADH deshidrogenasa [ubiquinonaJ 1 beta subcomplejo subunidad 8, mitochon-drial precursor (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa ASHlsubunidad) (Complejo I-ASHI) (CI-ASHI); (3621 :) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 9 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 822 subunidad) (Complejo 1-822) (CI-B22); (3622:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad C1, precursor mitocondrial (oxidorreduclasa NADH-ubiquinona KFYI subunidad) (Complejol-KFYI) (Cl-KFYI); (3623:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 subunidad C2 (Subunidad NADH-ubiquinonaoxidoreductasa B14.5b) (Complejo I-B14.5b) (CI-B14.5b); (3624:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoProteína 1, precursor mitocondrial (oxidorreductasa NADH-ubiquinona 51 kDa subunidad) (complejidades 51kD) (CI-51kD) (NADH flavoProteína deshidrogenasa 1); (3625:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoProteína 2, precursor mitocondrial (oxidorreductasa 24 kDa subunidad NADH-ubiquinona); (3626:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoProteína 3, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona

xidorreductasa 9 kDa subunidad) (Complejo 1-9kD) (CI-9kD) (antígeno NY-REN-4); (3627:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 2, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa 49 kDasubunidad) (1-49kD Complejo) (CI-49kD); (3628:) NADH dehidrogenasa [ubiquinona] proteína hierroazufre 3, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinooa oxidorreductasa 30 kDasubunidad) (1-30 kD Complejo) (CI-30 kD); (3629:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 4, precursor mitocond rial (NADHubiquinona oxidorreduclasa 18 kDasubunidad) (1-18 Complejo kDa) (CI-18 kDa) (Complejo I-AQDQ) (CIAQOQ); (3630:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 5 (oxidorreductasa NADH-ubiquinona 15 kDa subunidad) (1-15 Complejo kDa) (CI -15 kDa); (3631:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] protelna hierroazufre 6, mitochon-drial precursor (oxidorreductasa NADH-ubiquinooa 13 kDa-Asubunidad) (Complejo 1-13 kDA) (CI-13 kD-A); (3632:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 7, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 20 kDasubunidad) (1-20 kD Complejo) (CI-20 kD) (PSST subunidad); (3633:) "b5 reductasa NADH-citocromo (B5R) (aforasa-1 Di-) (citocromo b5reduclasa 3) {Contiene:) NADH-citocromo b5 reductasa membrana boundform; NADH-citocromo forma soluble reduclasa b5]'-; (85 reductasa 3634:) NADHcitocromo {Homo sapiens]; (3635:) "b5 reductasa NADH-citocromo; 85R {Homo sapiens]."; (3636:) NADHubiquinona oxidorreductasa 75 subunidad kDa, prerursor mitocondrial (1-75 kD Complejo) (CI-75 kO); (3637:) NAOP (+)-dependiente málico enzima -humanos (fragmento s); (3638:) "NADP + enzima málica dependiente; malato deshidrogenasa (oxaloacetatedecarboxilating) (NADP +) {Homo sapiens]'-; (3639:) NADP dependiente de la isocitrato deshidrogenasa [Homo sapiens]; (3640:) NADP dependiente de la enzima málica (NADP-ME) (enzima málica 1); (Enzima málica 3641 :) NADP-dependiente, precursor mitocondrial (NADP-ME) (enzima málic03); (Enzima málica 3642:) NADP-dependiente; (3643:) NADPH oxidasa 1 isoforma a larga [Homo sapiens]; (3644:) NADPH oxidasa 1 isoforma a variante larga {Hamo sapiens]; (3645:) NADPH oxidasa 1 isoforma corta {Homo sapiens); (3646:) NADPH oxidasa 3 (gp91phox homólogo 3) (GP91-3) (oxidasa2 mitogénica); (3647:) NADPH oxidasa 3 [Homo sapiens]; (3648:) NADPH oxidasa 4 (riñón superóxido producloras de NADPH oxidasa) (KOX-1) (Renal NAD (P) H-oxidasa); (3649:) NADPH oxidasa 5; (3650:) NADPH oxidasa homólogo 1 (NOX-1) (NOH-1) (NADH/NADPH mitogenicoxidasa P65-MOX subunidad) (mitogénica oxidasa 1) (mox1); (3651 :) NADPH oxidasa, EF dominio de unión de calcio a mano 5 [Homo sapiens]; (3652:) NADPHcitocromo P450 reduclasa (CPR) (P450R); (3653:) nardilysin (N-arginina coovertasa dibásica) {Homo sapiens];

(3654:) precursor Nardilysin (N-arginina convertasa dibásico) (NRDconvertase) (NRD-C); (3655:) N-arginina convertasa dibásico [Homo sapiens); (3656:) natriurético precursor del péptido A [Homo sapiens); (3657:) precursor del péptido natriurético 8 preproteína [Homo sapiensJ; (3658:) péptido natriurético Receptor A (NPR-A); (3659:) natriurético receptor del péptido Alciclasa de guanilato A (atrion-atriuretic péptido receptor A) [Homo sapiens); (3660:) receptor del péptido natriurético precursor b [Homo sapiens); (3661:) citotoxicidad natural de activación del receptor 1 precursor (Proteina relacionada con p46 célula natural asesina) (NKp46) (hNKp46) (NKp46) (receptor de activación de células NK) (linfocitos antígeno 94 homólogo) (CD335antígeno); (3662:) citotoxicidad natural de activación del receptor 2 precursor (Proteina relacionada con p44 célula natural asesina) (NKp44) (NKp44) (activación de célula NK receptor) (linfocitos antígeno 95 homólogo) (CD336antígeno); (3663:) citotoxicidad natural de activación del receptor 3 precursor (célula natural asesina proteina relacionada con p30-) (NKp30) (NKp30) (antigeno Cd337); (3664:) células naturales asesinas receptor 284 precursor (NKR2B4) (NK tipo de célula proteína Ireceptor 284) (H2B4) (antígeno Cd244) (activación de células inductoras NK ligando) (uñas); (3665:) células asesinas naturales antigeno Cd94 (receptor de células NK) (células asesinas naturales miembro D subfamilia receptor 1 lectina celular) (KP43); (3666:) N-cadherina; (3667:) NCUBEl [Homo sapiens); (3668:) N-desacetilasalN-sulfotransferasa (glucosaminilo heparán)2 [Homo sapiens); (3669:) proteína NDUFSl [Homo sapiens]; (3670:) Nedd4 E3 proteína ubiquitina ligasa WWPl (WW dominio que contiene Proteína 1) (Proteina 5) (AIP5) Atropina interactuante 1; (3671:) NEDD4-como E3 ubiquitina-proteina WWP2 ligasa (WW dominio que contiene proteína 2) (proteína 2 atrofina interactuante 1-) (AIP2); (3672:) precursor NEDD8 (Proteína semejante a la ubiquitina Nedd8) (Neddilin); (3673:) NEDD8-activación de la enzima El de la subunidad catalítica (ubiquitina-aclivatingenzima 3) (enzima NEDD8 de activación El C) (enzima de activación de ubiquitina El C); (3674:) NEDD8-aclivación de la enzima El subunidad reguladora (Proteína 1) (precursor a de amiloide beta en proteínas de uniónProteína 1,59 kDa) (APP-BP1) (Proteína protooncogén 1) (HPP1) Arn iloidProteína vinculante; (3675:) Nedd8 enzima de activación de hUba3 [Hamo sapiens); (3676:) enzima NEDD8-conjugando [Hamo sapiens); (3677:) Nedd8-conjugación enzima hUbc12 [Homo sapiens]; (3678:) NEDD8-conjugación enzima NCE2 [Homo sapiens); (3679:) NEDD8-conjugación enzima Ubc12 (ubiquitina-conjugación enzima E2 M) (NEDD8 proteína ligasa) (Proteína portadora NEDD8); (3680:) Nef asociada a la proteína 1 [Homo sapiens); (3681 :) nei endonucleasa Vlll-1 [Homo sapiens]; (3682:) nei 2 [Homo sapiens]; (3683:) Nematodo nicotínico receptor de la acetilcolina (nAChR); (3684:) neo-poli A) polimerasa «(Homo sapiens); (3685:) nefrina [Homo sapiens); (3686:) factor de crecimiento nervioso (NGF); (3687:) precursor Netrina receptor DCC (Proteína supresora de tumores DCC) (supresor de cáncer colorrectal); (3688:) Netrina precursor UNC5A receptor (Unc-5 homólogo A) (Unc-5 homólogo 1); (3689:) Netrina precursor del receptor UncSB (Unc-5 homólogo B) (Unc-S homólogo 2) (pS3regulado receptor de la muerte y la proteína de la vida 1); (3690:) Netrina precursor UNC5C receptor (Unc-5 homólogo C) (Unc-5 homólogo 3); (3691:) receptor Netrina precursor UNC5D (Unc-5 homólogo O) (Unc-5 homólogo 4); (3692:) madre neural regulador dendrita derivado de células (Homo sapiens); (3693:) proteína de la cadena neural (NTP); (Proteína 3,694:) neuralized 2; (3695:) neuraminidasa; (3696:) precursor neuraminidasa [Horno sapiens); (3697:) neuroblastoma relacionada con proteasa de apoptosis [Homo sapiens]; (3698:) neuroendocrino convertasa 1 precursor (NEC 1) (PC1) (Prohormona convertasa 1) (Proteína convertasa 1); (3699:) neuroendocrino convertasa 2 precursor (NEC 2) (PC2) (Prohormona convertasa 2) (Proteína convertasa 2) (endoproteasa KEX2 2); (3700:) Neurofibromin (Proteína relacionada con Neurofibromatosis-NF-l) [Contiene: mismos, en el que dichos reactivoisoforma a neurofibromina 1 [Homo sapiens); (3702:) isotorma a neurofibromina 2 {Homo sapiens]; (3703:) neurofilamentos, polipéptido ligero 68kDa [Homo sapiens]; (3704:) ~neurogénica locus muesca proteína homólogo 1 de precursor (Notch 1) (HN1) (Proteína Notch translocación asociada TAN-l) (Contiene:) Notch 1 truncamiento extracelular; Notch 1 dominio intracelular)_"; (3705:) ~2 precu rsor neurogénica locus muesca proteína homólogo (NotcH2) (HN2) ¡Contiene:) NotcH2truncamiento extracelular; NotcH2dominio intracelular)_"; (3706:) "neurogénica locus muesca proteína homólogo 3 precursor (NotcH3) [Contiene:) NotcH3 truncamiento extracelular; NotcH3 dominio intracelular]."; (3707:) "4 precursor neurogénica locus muesca proteína homólogo (NotcH4) (hNotcH4) [Contiene:) NotcH4truncamiento extracelular; Notch dominio 4intracellular)."; (3708:) neuroquinina NKl receptor; (3709:) neuroquinina NK2 Receptor; (3710:) neuroquinina NK3 Receptor; (3711:) Neuromedina K receptor (NKR) (neuroquinina receptor B) (NK-3 del receptor) (NK-3R) (receptor de taquiquinina 3); (3712:) Neuromedina U receptor 1 (NMU-Rl) (G-receptor acoplado a proteína 66) (G-receptor acoplado a proteína FM-3); (3713:) Neuromedina U receptor 2 (NMU-R2) (G-receptor acoplado a proteína TGR-l) (G-receptor acoplado a proteína FM-4); (371 4:) receptor Neuromedina-8 (NMB-R) (bombesina receptor Neuromedina de preferencia B); (3715:) neuronal precursor receptor de acetilcolina subunidad de la proteína alfal0 (receptor nicotínico de acetilcolina subunidad alfa 10) (alfal0 nAChR); (3716:) Neuronal receptor de acetilcolina subunidad de la proteína precursor alfa-3; (3717:) Neuronal subunidad de la proteína precursor a del receptor de acetilcolina alfa-S; (3718:) acetilcolina neuronal proteína del receptor de subunidad precursor alfa6; (3719:) acetilcolina neuronal proteína del receptor de subunidad alfa-9 precursor (receptor nicotínico de acetilcolina subunidad alfa 9) (nAChR alfa 9); (3720:) receptor nicotínico neuronal de la acetilcolina (nAChR); (3721:) receptor pentraxina neuronal; (3722:) neuronal triptófano hidroxilasa ¡Homo sapiens); (Receptor 3723:) neurona derivados NOR-l -humana; (3724:) neuropéptído FF receptor 1 (G-receptor acoplado a proteína 147) (relacionado RFamida-receptor del péptido 0T7T022); (3725:) neuropéptido FF receptor 2 (neuropéptido Gproteína receptor acoplado) (G-receptor acoplado a proteína 74) (G-proteína receptor acoplado HLWAR77); (3726:) neuropéptido S receptor (G-proteína del receptor 154 acoplado) (G proteína acoplado-receptor para tibilidad asma suscep-) (G-proteína receptor acoplado PGRI4); (3727:) El neuropéptido Y receptor de tipo 1 (NPY1-R); (3728:) El neuropéptido Y receptor de tipo 2 (NPY2-R) (receptor NPY-Y2); (3729:) El neuropéptido Y receptor de tipo 4 (NPY4-R) (polipéptido receptor pancreático 1) (PP1); (3730:) El neuropéptido Y receptor de tipo 5 (NPY5-R) (receptor NPYV5) (Y5receptor) (NPYY5); (3731:) El neuropéptido Y Y1 receptor (NPY Y1 R); (3732:) El neuropéptido Y Y2 Receptor (NPY Y2R); (3733:) El neuropéptido Y Y4 Receptor (NPY Y4R); (3734:) El neuropéptido Y Y5 Receptor (NPY YSR); (3735:) Neuropéptidos -BNo/ receptor de tipo 1 (G-proteína del receptor 7 acoplada); (3736:) neuropéptidos BfW receptor de tipo 2 (Proteína G-receptor 8 acoplada); (3737:) neuropilina y tolloid la proteína 1 precursor (Proteina de cerebro-específico transmembrana que contiene 2 CUB y 1 receptor de LDL clase proteína Adominios 1); (3738:) neuropilina y tolloid la proteina 2 precursor (Proteína de cerebroespecífico transmembrana que contiene 2 CUB y 1 receptor de LOL clase A proteína dominios 2); (3739:) neuropilina-1 precursor (Vascular endotelial factor de crecimiento celular 165feceptor) (antígeno Cd304); (3740:) neuropilina-2 factor de 165receptor 2) precursor (crecimiento de células endoteliales vasculares; (3741:) neurotensina Receptor; (3742:) neurotensina receptor de tipo 1 (NT-R-1) (receptor de neurotensina de alta afinidad levocabastina insensible) (NTRH); (3743:) neurotensina receptor de tipo 2 (NT-R-2) (Levocabastinaneurotensina sensible receptor) (receptor NTR2); (3744:) neurotensinafneuromedina N preproteína [Homo sapiens]; (Acelerador de la producción de 3745:) factor neurotrófico; (3746:) Neurotrófico quinasa de tirosina de receptor 1 (NTRK1); (3747:) receptor neurotrófico quinasa de tirosina 2 (NTRK2); (3748:) neurotrofina 5 preproteína [Homo sapiens]; (3749:) precursor neurotripsina [Homo sapiens]; (3750:) Neutral alfa-glucosidasa AB precursor (subunidad alfa glucosidasa 11); (3751:) Neutral transportador de aminoácidos B (O) (ATB (O)) (aminoácidos de sodio-dependentneutral tipo transportador 2) (RO 114ftipo de simio receptor Dretrovirus) (babuino M7 receptor del virus); (3752:) ceramidasa Neutral (NCDasa) (NCDasa) (acilesfingosina desacilasa 2) (N-acilesfingosina amidohidrolasa 2) (BCDasa) (LCDasa) (HCO) [Contiene :) forma soluble ceramidasa Neutral]; (3753:) Neutral dopeptidasa ES-(NEP); (3754:) esfingomielinasa neutra (nSMasa); (3755:) neutrófilos catepsina G; (3756:) Neu-precursor trophil colagenasa (metaloproteínasa de matriz-8) (MMP-8) (PMNL colagenasa) (PMNL-CL); (Factor citosol 3757:) neutrófilos 4 (NCF-4) (neutrófilos NAOPH oxidasafactor 4) (p40phox) (p40phox); (3758:) neutrófilos factor de tosolic Cy-1 [Horno sapiens]; (3759:) factor de citosólica de neutrófilos 4 (40 kD) isoforma 1 [Homo sapiens]; (3760:) factor de citosólica de neutrófilos 4 (40 kD) isoforma 2 [Horno sapiens]; (3761:) elastasa de neutrófilos; (3762:) NFS1 nitrógeno fijación 1 [Horno sapiens); (3763:) "Iiasa NglicosilasafADN [Incluye:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa; ADN (sitio apurínico o apirimidínico) liasa (AP liasa»)_"; (3764:) niacina Receptor; (Precursor 3765:) nicastrina; (3766:) NICE-5 proteína [Homo sapiens); (3767:) Nicotinamida adenina dinucleótido sintetasa (NAO); (3768:) nicotinamida mononucleótido adenililo transferasa [Horno sapiens); (3769:) Nicotinamida de mononucleótido adeniltransferasa 1 (NMNadeniloiltransferasa 1); (3770:) mononucleótido nicotinamida adeniltransferasa 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3771:) mooonucleótido nicotinamida adeniltransferasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens); (3772:) nucleótido nicotinamida adeniltransferasa 1 [Horno sapiens); (3773:) nucleótido nicotinamida adeniltransferasa 3 (Horno sapiens); (3774:) nicotinamida ribósido quinasa 1 (Horno sapiens); (3775:) Nicotinamida ribósido quinasa 2 (integrina beta-1-Proteína de unión 3) (Proteína muscular integrina vinculante) (MIBP); (3776:) nicotina mida ribósido quinasa 2 (Horno sapiens); (3777:) nicotínico receptor de ácido 1 (acoplados a G-proteína 109A receptor) (acoplado a G-proteína HM74A receptor); (3778:) receptor de ácido nicotínico 2 (acoplado a G-proteína 109B receptor) (G-receptor acoplado a proteína HM74) (acoplado a G-proteína receptor HM74B); (3779:) receptor nicotínico; (Proteína que cootiene el dominio 3780:) NIFU N-terminal, precursor mitocondrial (Proteína NIFU) (hierro-azufre montaje clúster enzimaISCU); (3781:) óxido nítrico Neutralizador; (3782:) óxido nítrico sintasa (NOS); (3783:) óxido nítrico sintasa 1 (neuronal) [Horno sapiensj; (3784:) óxido nitrico sintasa 2A isoforma 1 [Horno sapiensj; (3785:) óxido nitrico sintasa 2A isoforma 2 (Horno sapiensj; (3786:) óxido nítrico sintasa 3 (células endoteliales) (Horno sapiens); (3787:) óxido nítrico sintasa tráfico isoforma 1 [Horno sapiensj; (3788:) óxido nítrico sintasa tráfico isoforma 2 [Horno sapiens); (3789:) nítrico sintasa de óxido, inducible (NOS tipo 11) (inducible NO sintasa) (inducible NOS) (iNOS) (hepatocitos NOS) (HEP-NOS); (3790:) sintasa de óxido nítrico; (3791 :)-óxido nítrico sintasa IIC (NOS tipo 11 C) (NOSllc); (3792:) óxido nítrico sintasa, cerebro (NOS tipo 1) (NOS neuronal) (N-NOS) (nNOS) (constitutiva NOS) (NC-NOS) (bNOS ); (3793:)-óxido nítrico sintasa, endoteliales (EC-NOS) (NOS tipo 111) (NOSIII) (NOS endotelial) (eNOS) (constitutiva NOS) (cNOS); (3794:) NKG2-AfNKG2-B tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-AfB de activación de NK receptor) (NK receptor de la célula A) (C0159aantígeno ); (3795:) NKG2-C de tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-C-activación NKreceptor) (NK receptor de células C) (antígeno Cd159c); (3796:) NKG2-D de tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-D-activación NKreceptor) (NK D receptor de la célula) (célula miembro Killer lectina receptor subfamilia K 1) (antígeno Cd314); (3797:) NKG2-E de tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-E-activación NKreceptor) (NK receptor de células E); (3798:) NKG2-F tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-F-aclivación NKreceptor) (NK receptor de células F); (3799:) N-quinasa; (3800 proteína :) NME1-NME2 [Horno sapiensj; (3801:) N-metilo purina ADN-g licosilasa [Horno sapiens]; (3802:) N-metilo-D-aspartato (NMOA) del receptor: (3803:) N-metilpurina-AON glicosilasa isoforma a [Homo sapiens]: (3804:) N-metilopurine-AON glicosilasa isofOfma b [Homo sapiensj: (3805:) Nmetilpurina-ADN glicosilasa isoforma c [Homo sapiensj; (3806:) Nmiristoiltransferasa 1 [Horno sapiensj; (3807:) receptor de nociceptina (receptor orfanina FQ) (Kappa de tipo 3 opioidreceptor) (KOR-3); (3808:) NOD2 (CARD15) Receptor; (3809:) no canónica de conjugación a ubiquitina Enzima 1 (NCUBE1) [Horno sapiensj; (3810:) alfa no funcional (1 ,2)-fucosiltransferasa [Homo sapiens]; (3811:) células no metastásicas 1, la proteína (NM23A) expresada en la isoforma a [Homo sapiens); (3812:) células no metastásicas 1, la proteína (NM23A) expresada en isofonna b ¡Horno sapiensj; (3813:) células no metastásicas 2, proteina (NM23B) expresada en [Hamo sapiens]; (De la recaptación de norepinefrina 3814:); (3815:) Proteína Notch-1 ; (3816:) noviembre precursor ¡Homo sapiens]: (3817:) nueva enzima de uniÓfl a AMP-[Homo sapiens]: (3818:) nueva proteína [Horno sapiens]: (3819:) N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (sulfamidasa) [Homo sapiens]; (3820:) Nsulfoglucosamina sulfohidrolasa [Homo sapiens]; (3821 :) N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa precursor (Sulfoglucosaminasulfamidasa) (Sulphamidasa); (3822:) NT-3 factor de crecimiento precursor del receptor (neurolrófico quinasa de tirosina receptor tipo 3) (TrkC quinasa de tirosina) (gp145-TrkC) (TrkC); (3823:) Nterminal Asn amidasa {Horno sapiens]; (3824:) endonucleasa nth 111-1 {Horno sapiens]; (3825:) N-Tipo de calcio Bloqueador de canales (NCCB); (3826:) familia Nuak SNF1 quinasa 1 (relacionado AMPK-quinasa de proteína 5); (3827:) Nuak familia SNF1 quinasa 2 (quinasa retacionada con SNFlIAMP quinasa) (SNARK); (3828:) factor nuclear (derivado de eritroide 2)-com02 [Horno sapiens]; (3829:) factor nuclear kappa-B, subunidad 1 [Horno sapiens]; (3830:) factor nuclear Kappa B (NF-kB); (3831:) receptor nuclear OB1 (Nuclear receptor 0AX.-1) (OSSAHC criti-calregion sobre la proteína X cromosoma 1); (3832:) ORb2eceptor nuclear (nuclear receptor SHP) (Pequeña socio heterodímero); (3833:) coactivador receptor nucleaR3 (NCoA-3) (tiroides molécula de la hormona receptor activador 1) (TRAM-1) (ACTR) (Receptor asociado coactivador 3) (RAC-3) (amplificado en cáncer-1 proteina de mama) (AIB -1) (Proteína del receptor de esteroides coactivador 3) (SRC-3) (Proteína CBPinteractuando) (pCIP); (3834 :) receptor nuclear proteína de interacción 1 [Horno sapiens); (3835:) receptor nuclear ROR-alfa (receptor nuclear RZR-alfa); (3836:) receptor nuclear ROR-beta (receptor nuclear RZR-beta); (3837:) receptor nuclear ROR-gamma (receptor gamma nuclear RZR-); (3838:) subfamilia de receptor es nucleares 1, grupo H, miembro 4 {Horno sapiens]; (3839:) receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1 isotorma alfa [Horno sapiens); (3840:) subfamilia de receptor es nucleares 3, grupo C, miembro 1 isoforma beta [Horno sapiens); (3841 :) subfamilia de receptor nuclear 3, grupo C, miembro 1 isoforma gamma [Horno sapiens); (3842:) subfamilia de receptor nucleas 5, grupo A, miembro 1 [Horno sapiens); (3843:) receptor nuclear subfamilia 5, grupo A, miembro 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3844:) subfamilia de receptor nuclear 5, grupo A, miembro 2 isoforma 2 [Horno sapiens); (3845:) nucleolar proteina GU2 (Horno sapiens); (3846:) nucleolina; (3847:) nucleósidos difosfato quinasa A (NOK A) (NOP quinasa A) (proteina de tumor metastático asociado) (factor de inhibición de metástasis nm23) (nm23-Hl) (granzima A-activado oNasa) (GAAO); (3848:) nucleósidos difosfato quinasa B (NOK B) (NoP quinasa B) (nm23-H2) (C-myc purina-de unión al factor de transcripción PUF); (3849:) transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI); (3850:) ~nucleótido proteina de unión; NBP [Horno sapiens).~; (3851:) NUolX motivo de tipo 14 {Horno sapiens]; (3852:) de tipo NUolX motivo 1 isoforma a p18 [Horno sapiens); (3853:) de tipo NUolX motivo 1 isoforma a P22 [Horno sapiens); (3854:) de tipo NUolX motivo 2 [Horno sapiens]; (3855:) 06-alquilguanina-AoN alquiltransferasa (AGT); (3856:) metiltransferasa 0-6metil9uanina-AON; (3857:) OB-Cadherina; (3858:) olfativa 10A1 receptor (receptor olfativo 11-403) (OR11-403); (3859:) receptor olfativo 10A3 (HTPCRX12); (3860:) receptor olfativo 10A4 (HP2) (proteína olfativa JCG5 receptor); (3861:) receptor olfativo 10a5 (HP3) (proteína olfativa JCG6 receptor); (3862:) receptor olfativo 10A6; (3863:) receptor olfativo 10A7; (3864:) receptor olfativo 10Aol; (3865:) olfativa 10AGl receptor (OR11-160 receptor olfativo); (3866:) receptor olfativo 10C1 (Hs6M1-17); (3867:) receptor olfativo 1004; (3868:) 10G2 receptor olfativo; (3869:) olfativa 10G3 receptor (OR14-40 receptor olfativo); (3870:) olfativa 10G4 receptor (OR11-278 receptor olfativo); (3871:) olfativa 10G6 receptor (OR11-280 receptor olfativo); (3872:) 10G7 receptor olfativo; (3873:) olfativa 10G8 receptor (OR11-282 receptor olfativo); (3874:) 10G9 receptor olfativo; (3875:) receptor olfativo 10H1, (3876:) receptor olfativo 10H2; (3877:) receptor olfativo 10H3; (3878:) receptor olfativo 10H4; (3879:) receptor olfativo 10H5; (3880:) receptor olfativo 10J1 (olfativa similar al receptor de proteina HGMP07J) (receptor olfativo OR1 -26); (3881:) receptor olfativo 10J3; (3882:) receptor olfativo 10J5; (3883:) receptor olfativo 10J6; (3884:) receptor olfativo 10K1 , (3885:) olfativa 10K2 receptor (receptor olfativo ORl-4); (3886:) olfativa 10P1 receptor (receptor olfativo OR12-7); (3887:) receptor olfativo 10Q1; (3888:) receptor olfativo 10R2; (3889:) 10S1 receptor olfativo; (3890:) receptor olfativo 10T2 (receptor OR1 -3 olfativo); (3891 :) 10V1 receptor olfativo; (3892:) receptor olfativo 10W1 (receptor olfativo OR11 -236); (3893:) olfativa 10X1 receptor (OR1-14 receptor olfativo); (3894:) receptor olfativo 10Z1; (3895:) receptor olfativo 11A1 (Hs6M1 -18); (3896:) receptor olfativo 11 G2; (3897:) receptor olfativo 11 H 1 (receptor olfativo 22-1) (OR22-1); (3898:) receptor olfativo 11 H4 (olfativa OR14-36 receptor); (3899:) receptor olfativo 11 H6 (olfativa OR14-35 receptor); (3900:) receptor olfativo l1Ll , (3901:) receptor olfativo 1202 (Hs6Ml-20); (3902:) receptor olfativo 1203 (Hs6M1-27); (3903:) olfativa 13A1 receptor (receptor olfativo OR10-3); (3904:) receptor olfativo 13C2; (3905:) receptor olfativo 13C3; (3906:) receptor olfativo 13C4; (3907:) receptor olfativo 13C5; (3908:) receptor olfativo 13C8; (3909:) receptor olfativo 13C9; (3910:) receptor olfativo 1301; (3911:) 13F1 receptor olfativo; (3912:) 13G1 receptor olfativo; (3913:) receptor olfativo 13H1, (3914:) receptor olfativo 13Jl, (3915:) receptor olfativo l A 1 (receptor olfativo 17-7) (OR17-7) (receptor olfativo OR17-11); (3916:) receptor olfativo 1A2 (receptor olfativo 17-6) (OR17-6) (receptor olfativo OR17-10); (3917:) receptor olfativo 1B1 (receptor olfativo 9-8) (OR9-B) (Olfactor y receptor OR9-26); (3918:) receptor olfativo 1C1 (TPCR27 receptor olfativo) (Olfactor y receptor OR1-42); (3919:) receptor olfativo 102 (olfativa similar al receptor de proteina HGMP07E) (receptor olfativo 17-4) (OR17-4); (3920:) receptor olfativo 104 (receptor olfativo 17-30) (OR17-30); (3921 :) receptor olfativo 105 (receptor olfativo 17-31) (OR1731); (3922:) receptor olfativo lEl (receptor olfativo la proteína HGMP07J) (receptor olfativo 17-2117-32) (OR17-2) (OR17-32) (Olfactor y receptor 13-66) (OR13-66) (receptor olfativo 5-85) (OR5-85); (3923:) olfativa 1 Re2eceptor (receptor olfativo 17-93/17-135/17-136) (OR17-93) (OR17-135) (OR17-136); (3924:) olfativa 1F1 receptor (receptor olfativo 16-35) (OR16-35) (receptor olfativo OR16-4); (3925:) olfativa 1 F10 receptor (receptor olfativo 3-145) (OR3-145); (3926:) olfativa F12 receptor (Hs6M1 -35P); (3927 :) receptor olfativo 1F2 (OLFmf2); (3928:) receptor olfativo 1Gl (receptor olfativo 17-209) (OR17-209); (3929:) receptor olfativo 111 (receptor olfativo 1920) (OR19-20); (3930:) receptor olfativo 1J1 (OR9-18 receptor olfativo ); (3931:) receptor olfativo 1J2 (OST044) (HSA5) (HTPCRX15) (Olfactor y receptor OR9-19); (3932:) receptor olfativo 1J4 (HTPCRX01) (receptor olfativo OR9-21); (3933:) 1K1 receptor olfativo , (3934:) receptor olfativo lL1 (receptor olfativo 9-C) (OR9-C); (3935:) receptor olfativo 1 L3 (receptor olfativo 9-0) (OR9-o) (Olfactor y receptor OR9-28); (3936:) receptor olfativo 1 L4 (receptor olfativo 9-E) (OR9-E) (OST046); (3937:) receptor olfativo 1L6; (3938:) receptor olfativo 1L8 (OR9-24 receptor olfativo ); (3939:) receptor olfativo 1M1 (receptor olfativo 19-6) (OR19-6); (3940:) receptor olfativo 1N1 (receptor olfativo 1-26) (OR1-26) (receptor olfativo 1N3) (receptor olfativo OR9-22); (3941:) receptor olfativo 1N2; (3942:) olfativa 101 receptor (receptor olfativo TPCR106) (Olfactor y receptor 9-A) (OR9-A) (OST226) (receptor olfativo OR9-25); (3943:) receptor olfativo 1S1, (3944:) receptor olfativo 1S2; (3945:) receptor olfativa 2A12; (3946:) receptor olfativo 2A14 (OST182); (3947:) receptor olfativo 2A2 (OR7-11 receptor olfativo ); (3948:) receptor olfativo 2A4 (OR6-37 receptor olfativo ); (3949:) receptor olfativo 2A42; (3950:) receptor olfativo 2AS (receptor olfativo 7-138f7-141) (OR7-138) (OR7 -141); (3951:) receptor olfativo 2A7; (3952:) receptor toria Olfac2AE1 ; (3953:) olfativa 2AG1 receptor (HT3); (3954:) receptor olfativo 2AJ1 ; (3955:) olfativa 2AK2 receptor (OR147 receptor olfativo); (3956:) olfativa 2AP1 receptor (receptor olfativo OR12-9); (3957:) receptor olfativo 2B11 , (3958:) receptor olfativo 2B2 (receptor olfativo 6-1) (OR6-1) (Hs6M1 -10); (3959:) receptor olfativo 2B3 (receptor olfativo 6-4) (OR6-4) (Olfactor y receptor OR6-14) (Hs6M1 -1); (3960:) receptor olfativo 286 (receptor olfativo 631) (OR6-31) (receptor olfativo 5-40) (OR5-40) (Hs6M1-32); (3961:) receptor olfativo 288 (Hs6M1-29P); (3962:) receptor olfativo 2C1 (OLFmF3); (3963:) receptor olfativo 2C3; (3964:) receptor olfativo 202 (receptor olfativo 11-610) (OR11 -610) (H82) (receptor olfativo OR11 -88); (3965:) receptor olfativo 203; (3966:) olfativa 2F1 receptor (proteína olfativa similar al receptor de OLF3); (3967:) olfativa 2F2 receptor (receptor olfativo 7-1) (OR71) (Olfactor y receptor OR7-6); (3968:) receptor olfativo 2G2 (OR1-32 receptor olfativo ); (3969:) receptor olfativo 2G3 (OR1 -33 receptor olfativo ); (3970:) receptor olfativo 2G6; (3971:) receptor olfativo 2H1 (Hs6M1-16) (receptor olfativo 6-2) (OR6-2) (OLFR42A-9004.14f9026,2); (3972:) receptor olfativo 2H2 (Hs6M1 -12) (olfativa similar al receptor de proteína FAT1 1); (3973:) receptor olfativo 2H7 (OLFR42B-9079.6); (3974:) receptor olfativo 211 ; (3975:) receptor olfativo 2J1 (receptor olfativo 6-5) (OR6--5) (Hs6M1-4); (3976:) receptor olfativo 2J2 (receptor olfativo 6--8) (OR6-8) (Hs6M1-6); (3977:) receptor olfativo 2J3 (receptor olfativo 6-6) (OR6-6) (Hs6M13); (3978:) olfativa 2K2 receptor (HTPCRH06); (3979:) 2L13 receptor olfativo , (3980:) receptor olfativo 212 (HTPCRH07); (3981:) receptor olfativo 2L3; (3982:) receptor olfativo 2L5 (OR1-53 receptor olfativo ); (3983:) receptor olfativo 2L8 (OR1-46 receptor olfativo ); (3984:) receptor olfativo 2M1 (proteina olfativa similar al receptor de JCG10) (OST037); (3985:) receptor olfativo 2M2 (OST423); (3986:) receptor olfativo 2M3 (OR1-54 receptor olfativo ); (3987:) receptor olfativo 2M4 (TPCR100 receptor olfativo) (OST710) (HTPCRX18) (receptor olfativo OR1-SS); (3988:) receptor olfativo 2M7 (OR1-58 receptor olfativo ); (3989:) olfativa 2S2 receptor (receptor olfativo OR9-3); (3990:) receptor olfativo 2T1 (receptor olfativo 1-25) (OR1-25) (receptor olfativo OR1--61); (3991 :) olfativa 2T10 receptor (OR1-64 receptor olfativo ); (3992:) olfativa 2T11 receptor (OR1 -65 receptor olfativo); (3993:) olfativa 2T12 receptor (OR1-57 receptor olfativo); (3994:) receptor olfativo 2T2 (OR143 receptor olfativo ); (3995:) olfativa 2T27 receptor (OR1-67 receptor olfativo ); (3996:) 2T29 receptor olfativo ; (3997:) receptor olfativo 2T3; (3998:) olfativa 2T33 receptor (OR1 -56 receptor olfativo ); (3999:) olfativa 2T34 receptor (OR1-63 receptor olfativo); (4000:) olfativa 2T35 receptor (OR1--66 receptor olfativo); (4001:) receptor olfativo 2T4 (OR1 -60 receptor olfativo ); (4002:) receptor olfativo 2T5 (OR1 -62 receptor olfativo ); (4003:) receptor olfativo 2T6 (OSn03); (4004:) olfativa 2V2 receptor (receptor olfativo OR5-3); (4005:) receptor olfativo 2\lV1 (Hs6M1-15); (4006:) receptor olfativo 2W3 (OR1-49 receptor olfativo ); (4007:) receptor olfativo 2Y1 (receptor olfativo OR5-2); (4008:) receptor olfativo 2Z1 (receptor olfativo OR19-4); (4009:) receptor olfativo 3A 1 (receptor olfativo 17-40) (OR17-40); (4010:) receptor olfativo 3A2 (receptor olfativo 17-228) (OR17-228); (4011 :) receptor olfativo 3A3 (receptor olfativo 17-201) (OR17 -201 ); (4012:) receptor olfativo 3M (receptor olfativo 17-24) (OR17-24); (4013:) receptor olfativo 4A15 (OR11-118 receptor olfativo ); (4014:) receptor olfativo 4A 16 (OR11117 receptor olfativo ); (4015:) receptor olfativo 4A4 (OR11 -107 receptor olfativo ); (4016:) receptor olfativo 4A47 (OR11-113 receptor olfativo ); (4017:) receptor olfativo 4A5 (OR11-111 receptor olfativo ); (4018:) receptor olfativo 481 (OST208) (receptor olfativo OR11 -106); (4019:) receptor olfativo 4C11 (receptor olfativo OR11 136); (4020:) receptor olfativo 4C12 (receptor olfativo OR11-259); (4021 :) receptor olfativo 4C13 (receptor olfativo OR11-260); (4022:) receptor olfativo 4C15 (olfativa OR11 -127 receptor) (Olfactor y receptor OR11-134); (4023:) receptor olfativo 4C16 (receptor olfativo OR11-135); (4024:) receptor olfativo 4C3 (OR11-98 receptor olfativo ); (4025:) receptor olfativo 4C5 (OR11-99 receptor olfativo ); (4026:) receptor olfativo 4C6 (OR11-138 receptor olfativo ); (4027:) receptor olfativo 401 (olfativa TPCR16 receptor); (4028:) receptor olfativo 4010 (receptor olfativo OR11-251); (4029:) receptor olfativo 4011; (4030:) receptor olfativo 4d2 (olfativa OR17-24 receptor) (B-limfocitomembrana BC2009 proteína); (4031 :) receptor olfativo 405 (OR11-276 receptor olfativo); (4032:) receptor olfativo 406 (OR11 -250 receptor olfativo); (4033:) receptor olfativo 409 (OR11 -253 receptor olfativo ); (4034:) receptor olfativo 4E2 (OR14-42 receptor olfativo ); (4035:) receptor olfativo 4F14; (4036:) receptor olfativo 4F15; (4037:) receptor olfativo 4F17; (4038:) olfativa 4F29 receptor (receptor olfativo OR1-1); (4039:) receptor olfativo 4F3; (4040:) olfativa 4F4 receptor (HS14a-1.A) (receptor olfativo OR19-3); (4041 :) receptor olfativo 4F5; (4042:) receptor olfativo 4F6; (4043:) receptor olfativo 4H12; (4044:) 4K1 receptor olfativo, (4045:) receptor olfativo 4K13 (OR14-27 receptor olfativo ); (4046:) receptor olfativo 4K14 (OR1 4-22 receptor olfativo ); (4047:) 4K15 receptor olfativo ; (4048:) 4K17 receptor olfativo ; (4049:) 4K2 receptor olfativo ; (4050:) 4K3 receptor olfativo; (4051:) 4K5 receptor olfativo ; (4052:) receptor olfativo 4L 1 (OR14-28 receptor olfativo ); (4053:) receptor olfativo 4M1 ; (4054:) receptor olfativo 4M2; (4055:) receptor olfativo 4N2 (receptor olfativo OR14-8); (4056:) receptor olfativo 4N4; (4057:) receptor olfativo 4N5 (OR14-33 receptor olfativo ); (4058:) receptor olfativo 4P4; (4059:) olfativa 4Q3 receptor (receptor olfativo OR14-3); (4060:) receptor olfativo 4S1 , (4061:) receptor olfativo 4S2; (4062:) 4X1 receptor olfativo ; (4063:) 4X2 receptor olfativo; (4064:) receptor olfativo 51A2; (4065:) receptor olfativo 51A4; (4066:) receptor olfativo 51A7; (4067 :) receptor olfativo 51 82 (HOR5'beta3 receptor de odorizantes); (4068:) olfativa 5184 receptor (HOR5'beta1 receptor de odorizantes); (4069:) olfativa 5185 receptor (odorante HOR5'beta5 receptor) (Olfactor y receptor OR11-37); (4070:) olfativa 5185 receptor (HOR5'beta6 receptor de odorizantes); (4071 :) receptor olfativo 5101 (receptor olfativo OR11 -14); 5

SO

SS

65 (4072:) 51E1 receptor olfativo , (4073:) receptor olfativo 51E2 (específico de la próstata G-proteína receptor acoplado) (HPRAJ); (4074:) 51F2 receptor olfativo; (4075:) 51G1 receptor olfativo ; (4076:) receptor olfativo 51 G2; (4077:) receptor olfativo 51H1, (4078:) receptor olfativo 5111 (HOR5'beta11 receptor de odorizantes) (Olfactor y receptor OR11-39); (4079:) receptor olfativo 5112 (HOR5'beta12 receptor de odorizantes) (Olfactor y receptor OR11-38); (4080:) receptor olfativo 51 L 1; (4081 :) 01-51M1 receptor de fábrica (HOR5'beta7 odorante receptor) (Olfactor y receptor OR11-40); (4082:) receptor olfativo 51Q1; (4083:) 51S1 receptor olfativo; (4084:) receptor olfativo 51T1, (4085:) olfatOfi051V1 receptor (HOR3'-beta1 odorante receptor) (Olfactor y receptor OR11-36); (4086:) olfativa 52A1 receptor (HPFHlOR) (odorante HOR3'-beta4 receptor); (4087:) olfativa 52A5 receptor (HOR3'-beta5 odorante receptor) (Olfactor y receptor OR11-33); (4088:) 52Rb2eceptor olfativo, (4089:) olfativa 5284 receptor (receptor olfativo OR11 -3); (4090:) receptor olfativo 5286; (4091 :) receptor olfativo 5201 (odorante receptor HORS'beta14) (Dlfactor y receptor OR11-43); (52E1 receptor 4092:) 01-fábrica; (4093:) 52Re2eceptor olfativo, (4094:) 52Re4eceptor olfativo, (4095:) 52E5 receptor olfativo , (4096:) 52E6 receptor olfativo ; (4097:) receptor olfativo 52E8 (receptor olfativo OR1'-54); (4098:) receptor fábrica 01-52H1 ; (4099:) receptor olfativo 5211; (4100:) receptor olfativo 5212; (4101:) receptor olfativo 52J3; (4102:) receptor olfativo 52K1; (4103:) receptor olfativo 52K2; (4104:) receptor olfativo 52L1, (4105:) receptor olfativo 52L2; (4106:) receptor olfativo 52M1 (OR11-11 receptor olfativo ); (4107:) receptor olfativo 52N1, (4108:) receptor olfativo 52N2; (4109:) receptor olfativo 52N4; (4110:) receptor olfativo 52N5; (4111:) receptor olfativo 52P1; (4112:) receptor olfativo 52R1; (4113:) receptor olfativo 52W1 (receptor olfativo ORI1-71); (4114:) receptor olfativo 56A1; (4115:) receptor olfativo 56A3; (4116:) receptor olfativo 56A4; (4117:) olfativa 56Rb1eceptor (OR11-65 receptor olfativo ); (4118:) 56Rb2eceptor olfativo; (4119:) 5684 receptor olfativo; (4120:) receptor olfativo SAl (OSTI81); (4121 :) receptor olfativo 5A2; (4122:) olfativa SAC2 receptor (HSA1); (4123:) receptor olfativo 5AK2; (4124:) receptor olfativo 5AK3; (4125:) olfativa 5AN1 receptor (OR11-244 receptor olfativo ); (4126:) receptor olfativo 5AP2; (4127:) receptor olfativo 5AR1; (4128:) olfativa 5AS1 receptor; (4129:) receptor olfativo 5AT1; (4130:) receptor olfativo 5AU1; (4131:) receptor olfativo SAV1; (4132:) 5AYl receptor olfativo ; (4133:) olfativa 5812 receptor (receptor olfativo OR11-241); (4134:) olfativa 5817 receptor (receptor olfativo OR11-237); (4135:) receptor olfativo 582 (OST073) (receptor olfativo ORII-240); (4136:) receptor olfativo 583 (ORII-239 receptor olfativo ); (4137:) receptor olfativo 58F1 , (4138:) receptor olfativo 5C1 (receptor olfativo 9-F) (OR9-F); (4139:) receptor olfativo 5013; (4140:) receptor olfativo 5014; (4141:) receptor olfativo 5016; (4142:) receptor olfativo 5018; (4143:) olfativa 5F 1 receptor (receptor olfativo 11-10) (ORll-l O); (4144:) receptor olfativo 5H2; (4145:) receptor olfativo 5H6; (4146:) olfativa 511 receptor (proteína olfativa similar al receptor de OLF1) (receptor olfativo OR11159); (4147:) receptor olfativo 5J2 (OR11-266 receptor olfativo ); (4148:) olfativa 5K1 receptor (HTPCRX10); (4149:) olfativa 5K2 receptor (receptor olfativo OR3-9); (4150:) receptor olfativo 5L 1 (OST262); (4151 :) receptor olfativo 5L2 (HTPCRXI6); (4152:) receptor olfativo 5Ml (OST050); (4153:) receptor olfativo 5Ml0 (ORII-207 receptor olfativo); (4154:) receptor olfativo 5Mll; (4155:) receptor olfativo 5M3 (ORII-191 receptor olfativo); (4156:) receptor olfativo 5M8 (OR11-194 receptor olfativo ); (4157:) receptor olfativo 5M9 (OR11-190 receptor olfativo ); (4158:) receptor olfativo 5P2 (proteína olfativa similar al receptor de JCG3); (4159:) receptor olfativo 5P3 (proteína olfativa similar al receptor de JCG1); (4160:) receptor olfativo 5Rl (ORII-185 receptor olfativo ); (4161:) receptor olfativo 5Tl (OR11-179 receptor olfativo ); (4162:) receptor olfativo 5T2; (4163:) receptor olfativo 5T3; (4164:) receptor olfativo 5U1 (olfativa OR6-25 receptor) (Hs6M1-28); (4165:) receptor olfativo 5V1 (Hs6M121); (4166:) receptor olfativo SW2 (OR11-155 receptor olfativo ); (4167:) receptor olfativo 6A2 (receptor olfativo 11-55) (ORII-55) (receptor hP2olfactor y); (4168:) receptor olfativo 681 (receptor olfativo 7-3) (OR7-3); (4169:) receptor olfativo 682 (receptor olfativo OR2-1); (4170:) receptor olfativo 683 (receptor olfativo OR2-2); (4171:) receptor olfativo 6Cl (OST267); (4172:) receptor olfativo 6C2 (HSA3); (4173:) receptor olfativo 6C3 (HSA8); (4174:) receptor olfativo 6C4; (4175:) olfativa 6F1 receptor (receptor olfativo OR1-38); (4176:) receptor olfativo 6Jl; (4177:) 6K2 receptor olfativo; (4178:) 6K3 receptor olfativo; (4179:) 6K6 receptor olfativo ; (4180:) receptor olfativo 6M1 (OR11-271 receptor olfativo ); (4181:) receptor olfativo 6N1, (4182:) receptor olfativo 6N2; (4183:) receptor olfativo 6P1 (ORI-12 receptor olfativo ); (4184:) 6Ql receptor olfativo; (4185:) receptor olfativo 6S1; (4186:) receptor olfativo 6T1, (4187:) 6V1 receptor olfativo, (4188:) receptor olfativo 001 (sdolf receptor olfativo ); (4189:) olfativa 6Xl receptor (receptor olfativo ORII-270); (4190:) receptor olfativo 6Yl (OR1-l1 receptor olfativo ); (4191:) receptor olfativo 7A10 (OST027) (receptor olfativo OR19-18); (4192:) receptor olfativo 7A17; (4193:) receptor olfativo 7A2; (4194:) receptor olfativo 7A5 (TPCR92 receptor olfativo ); (4195:) receptor olfativo 7C1 (TPCR86 receptor olfativo ); (4196:) receptor olfativo 7C2 (receptor olfativo 19-18) (OR19-18); (4197:) receptor olfativo 702 (receptor olfativo 19-4) (OR19-4) (HTPCRH03); (4198:) receptor olfativo 704 (receptor OR19-7 olfativo); (4199:) receptor olfativo 7Gl (receptor olfativo 19-15) (ORI9-15); (4200:) receptor olfativo 7G2 (receptor olfativo 19-13) (OR19-13) (OST260); (4201:) receptor olfativo 7G3 (OST085); (4202:) receptor olfativo 8A1 (OST025); (4203:) olfativa 8812 receptor (receptor olfativo OR11-317); (4204:) receptor olfativo 882; (4205:) receptor olfativo 883; (4206:) receptor olfativo 884; (4207:) receptor olfativo 888 (TPCR85 receptor olfativo) (olfatoreceptor JCG8); (4208:) receptor olfativo 801 (proteína olfativa similar al receptor de JCG9) (OST004) (receptor olfativo ORII-301); (4209:) receptor olfativo 802 (proteina olfativa similar al receptor de JCG2); (4210:) receptor olfativo 804; (4211 :) receptor olfativo 8Gl (TPCR25 receptor olfativo) (Olfactor y receptor OR11-281); (4212:) receptor olfativo 8G2 (TPCR120 receptor olfativo ) (Olfactor y receptor OR11-297); (4213:) receptor olfativo 8G5 (ORII-298 receptor olfativo ); (4214:) receptor olfativo 8Hl; (4215:) receptor olfativo 8H2; (4216:) receptor olfativo 8H3; (4217:) receptor olfativo 812; (4218:) receptor olfativo 8J 1; (4219:) receptor olfativo 8J3; (4220:) 8K1 receptor olfativo , (4221 :) 8K3 receptor olfativo, (4222:) 8K5 receptor olfativo , (4223:) receptor olfativo 8S1, (4224:) receptor olfativo 8U1, (4225:) receptor olfativo 9A2; (4226:) receptor olfativo 9A4; (4227:) receptor olfativo 9Gl; (4228:) receptor olfativo 9G4; (4229:) receptor olfativo 9G5 (ORll114 receptor olfativo ); (4230:) receptor olfativo 911, (4231 :) 9K2 receptor olfativo, (4232:) 901 receptor olfativo, (4233:) receptor olfativo 902; (4234:) receptor olfativo, familia 4, subfamilia M, miembro 6 [Homo sapiens]; (Sintetasa 4235:) oligoadenilato; (4236:) ligada a O-GlcNAc transferasa isoforma 1 [Homo sapiensJ; (4237:) ligada a O-GlcNAc transferasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (4238:) oncomodu lin (OM) (Parvalbúmina beta); (4239:) Opa-Proteína de interacción OlP3 [Homo sapiens]; (4240:) opioides Growth Factor Receptor (OGFr); (4241:) opiáceos del receptor del factor de crecimiento (OGFr) (de tipo Zeta receptor opioide) (7-60 proteína); (Receptor 4242:) opiáceos; (4243:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-1 [Homo sapiens]; (4244:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-1A [Homo sapiens]; (4245:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-10 [Hamo sapiens]; (4246:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-1X [Homo sapiens]; (4247:) receptor opioidecomparables1 (ORL 1) Receptor; (4248:) Opsina-3(Encephalopsin) (Panopsin); (4249:) Opsina-5 (neuropsina) (Greceptor acoplado a proteína 136) (receptor acoplado a G-proteína PGR12) (Proteína transmembrana 13); (4250:) orexigénicos receptor del neuropeptido ORFP (receptor 103 acoplado a proteína G) (SP9155) (A027); (4251 :) orexina Receptor; (4252:) receptor de orexina tipo 1 (OX1R) (hipocretina receptor de tipo 1); (4253:) receptor de orexina tipo 2 (OX2R) (hipocretina receptor de tipo 2); (4254:) Organic Anion TransporteR3 (OAT3); (4255:) catión orgánicofcamitina transportador 1 (portador de soluto 22miembm familia 4) (transportador ergotioneína) (ET transportador); (4256:) omitina aminotransferasa precursor [Homo sapiens]; (4257:) omitina precursor carbamoiltransferasa [Homo sapiens]; (4258:) Omitina FERASA carbamoiltrans-, precursor mitocondrial (OTCase) (ornitina transcarbamilasa); (Oescarboxilasa 4259:) ornitina; (4260:) omitina descarboxilasa 1 [Homo sapiens]; (4261:) omitina descarboxilasa proteína similar a [Homo sapiens]; (4262:) receptor nuclear huértano EAR-2 (Proteína relacionada con el V-erbA EAR-2); (4263:) receptor nuclear huertano proteína relacionada NR101 (V-erbA-EAR-1) (Rev-erbA-alfa); (4264:) receptor nuclear huérfano NR102 (Reverb-beta) (EAR-1 R) (hormona huértano nuclear 8073 receptor); (4265:) receptor nuclear huertano NR113 (receptor constitutivo de androstano) (CAR) (activador constitutivo de respuesta retinoide) (respuesta Constitutiveactive) (receptor nuclear huérfano MB67); (4266:) receptor nuclear huértano NR2E1 (receptor nuclear TLX) (homólogo sin cola) (TII) (hTU); (4267:) NR4A1 receptor huertano nuclear (HMR receptor huertano nuclear) (proteína de respuesta temprana NAK1) (TR3 receptor huértano) (ST-59); (4268:) Huértano NR4A2 receptor nuclear (receptor nuclear huertano NURR1) (inmediato temprano proteína de respuesta NO) (receptor transcripcionalmente inducible nuclear); (4269:) Huérfano NR4A3 receptor nuclear (receptor hor-Nuclear Mone NOR-1) (derivado de neuronas receptor huértano 1) (receptor huértano nuclear inducido por mit6genos); (4270:) Or-Phan NR5A2 receptor nuclear (factor de transcripciórJ alfa-1-fetoproteína) (factor de transcripción hepatocítica) (factor de unión B1-) (hB1F) (promotor de uniórJ a factor de Cyp7A) (Liver receptor homólogo 1) (LRH-1); (4271:) Huérfano NR6A1 receptor nuclear (factor nuclear de células germinales) (GCNF) (receptor testículo específico relacionado con el receptor retinoide) (RTR); (4272:) Huértano PXR receptor nuclear (receptor de pregnano X) (Receptor huérfano nuclear PAR1 ) (receptor de esteroides y xenobiótico) (SXR); (4273:) receptor nuclear huerfano factor esteroidogenico 1, SF-1 (Proteína de unión a largo termino repetición, ELP) [humana, péptido, 205 aa]; (4274:) receptor nuclear huértano TR2 (receptor testicular 2); (4275:) receptor nuclear huérfano TR4 (receptor nuclear huértano TAK1 ); (4276:) huérfano UOP-glucuronosiltransferasa (CE 2,4)humano; (4277:) OTU contiene el dominio de proteína 7B (Zinc proteína de dedo de Cezanne) (dedo de cinc A20 proteína que contiene el dominio 1) (zinc celular proteína fingeranti-NF-kappa B); (4278:) lipoproteína oxidada de baja densidad (Iectina) receptor 1 [Hamo sapiens]; (4279:) lipoproteína oxidada de baja densidad del receptor 1 (receptor de Ox-LOL 1) (Iectina de tipo oxidado LOL receptor 1) (tipo lectina oxidado LOLreceptor 1) (tipo lectina LOLox receptor 1) (LOX-1) (hLOX -1) [Contiene :) lipoproteínas oxidadas de baja densidad de receptor 1, forma soluble]; (4280:) oxidoescualeno ciclasa (OSC); (4281:) oxoeicosanoide receptor 1 (G-receptor acoplado a proteína TG1019) (5-oxo-ETE G-receptor acoplado a proteína) (G-proteína receptor 170 acoplado) (G-receptor acoplado a proteína R527); (4282:) oxisteroles receptor LXR-alfa (alfa hígado receptor X) (receptor nuclear huérfano LXR-alfa); (4283:) oxisteroles receptor LXR-beta (beta hígado receptor X) (receptor nuclear huerfano LXR-beta) (receptor nuclear ubicua mente expresado) (NER receptor nuclear); (4284:) receptor de oxitocina (OTR); (4285:) oxitocina-neurofisina I preproteína [Homo sapiens]; (4286:) PfO-tipo antagonista del calcio , (4287:) p136 [Homo sapiens]; (4288:) P2 receptor purinérgico; (4289:) activada por P21 quinasa 2 [Homo sapiens]; (4290:) P2X purinoceptor 1 (receptor de ATP) (P2X1) (receptor purinérgico); (4291:) P2X purinoceptor 2 (receptor de ATP) (P2X2) (receptor purinérgico); (4292:) P2X purinoceptor 3 (receptor ATP) (P2X3) (receptor purinergico); (4293:) P2X purinoceptor 4 (receptor ATP) (P2X4) (receptor purinérgico); (4294:) P2X purinoceptor 5 (receptor de ATP) (P2X5) (receptor purinergico); (4295:) P2X purinoceptor 6 (receptor ATP) (P2X6) (receptor purinérgico) (P2XM) (receptor purinérgico P2X 1); (4296:) P2X purinoceptor 7 (receptor ATP) (P2X7) (receptor purinérgico) (P2Zreceptor); (4297:) P2X3 Receptor purinérgico; (4298:) P2X7 Purinérgicos Receptor; (4299:) P2Y purinoceptor 1 (receptor de ATP) (P2Y1) (receptor purinergico); (4300:) P2Y purinoceptor 11 (P2Y11); (4301:) P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) (P2Y12 receptor de AOP de plaquetas) (P2Y (AOP» (receptor de AOP-glucosa) (AOPG-R) (P2Y (AC) (P2Y (cyc» (P2T (AC)) (SP1999); (4302:) P2Y purinoceptor 13 (P2Y13) (G-proteina del receptor 86 acoplado) (G-proteína del receptor 94 acoplado); (4303:) P2Y ceptor purino-14 (P2Y14) (receptor de UDP-glucosa) (receptor 105 G-pmteína acoplado); (4304:) P2Y purínoceptor 2 (P2Y2) (P2U purínoceptor 1) (P2U1 ) (ATPreceptor) (receptor purinergico); (4305:) P2Y purinoceptor 4 (P2Y4) (uridina nu-receptor cleotide) (UNR) (P2P); (4306:) P2Y purinoceptor 5 (P2Y5) (receptor purinérgico 5) (Rb receptor acoplado a proteína G); (4307:) P2Y purinoceptor 6 (P2Y6); (4308:) P2Y purinoceptor 8 (P2Y8); (4309:) P2Y12 Receptor Purinérgico; (4310:) P2Y2 Receptor Purinérgico; (4311 :) p300ffactor de CBP asociada a [Homo sapiens]; (4312:) p38 quinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); (4313:) p38 roteína activada por mit6geno (MAP) activador quinasa; (Activador p53 4314:); (Proteína p65 4315:); (4316:) p70 proteína ribosomal S6 quinasa (S6K); (Subunidad beta de 4317:) p85 de fosfatidilo-inositol-3-quinasa [Homo sapiens]; (4318:) Gen Paired Box 4 (Pax4) Functional; (4319:) Junto similar a una inmunoglobu lina tipo 2 precursor del receptor alfa (receptor inhibidor pilr-alfa) (FOF03 receptor de superficie celular); (4320:) Junto similar a una inmunoglobulina tipo 2 precursor beta receptor (receptor de activación pilr-beta) (receptor de superficie celular FDFACT); (4321 :) palmitoílo-Proteína tioesterasa [Homo sapiens]: (4322:) palmitoílo-Proteina tioesterasa 1 (ceroide-lipofuscinosis, neuronall, infantilo) [Homo sapiens]: (4323:) palmitoílo-Proteina tioesterasa 1 precursor (PPT-1) (-Proteína palmitoilo hidrolasa 1): (4324:) Pan2 [Homo sapiens]; (fosfolipasa 4325:) páncreas-enriquecido C ¡Homo sapiens]; (4326:) precursor ribonucleasa pancreática ¡Homo sapiens]: (4327:) pantotenato cinasa 1 (ácido pantoténico quinasa 1) (hPanKl) (hPanK); (4328:) pantotenato quinasa 1 isoforma alfa [Homo sapiens]; (4329:) pantotenato quinasa 1 isoforma beta ¡Homo sapiens]: (4330:) pantotenato quinasa 1 isoforma gamma ¡Homo sapiens]: (4331 :) pantotenato quinasa 2 isoforma 1 preproteína ¡Homo sapiens]: (4332:) pantotenato quinasa 2 isoforma 2 ¡Homo sapiens]: (4333:) pantotenato cinasa 2, precursor mitocondrial (pantoténico acidquinasa 2) (hPANK2); (4334:) pantotenato cinasa 3 (ácido pantoténico quinasa 3) (hPanK3); (4335:) pantotenato cinasa 3 ¡Homo sapiens]; (4336:) pantotenato cinasa 4 (ácido pantoténico quinasa 4) (hPanK4): (4337:) pantotenato cinasa 4 ¡Homo sapiens]: (4338:) Papalisina-1 precursor (A asociada al embarazo plasma proteína -A) (PAPP-A) (similar a la insulina factor de crecimiento dependiente de Igf-unión proteasa proteína 4) (IGF-dependiente IgfBP-4 proteasa) (IGFBP-4ase); (4339:) proteina PAPSS1 (Homo sapiens]: (4340:) paraoxanasa-3 ¡Homo sapiens]; (4341 :) paraoxonasa 1 {Homo sapiens]: (4342:) paraoxonasa 2 isoforma 1 {Homo sapiens]: (4343:) paraoxonasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4344:) paraoxonasa 3¡Homo sapiens]; (4345:) hormona paratiroidea (PTH); (4346:) paratiroidea precursor receptor de la hormona (receptor PTH2); (4347:) hormona paratiroideafparatiroides relacionada con la hormona péptido receptor precursor (PTHfreceptor PTHR) (PTH tipo fPTHrP I receptor): (4348:) isoforma a parkin 1 ¡Homo sapiens]; (4349:) isoforma a parkina 2 ¡Homo sapiens]; (4350:) isoforma a parkina 3¡Homo sapiens]; (4351 :) PAS que contiene el dominio de serinaltreonina-quinasa de proteína (PASquinasa) (Paskin) (hPASK): (Dominio de fosfolipasa 4352:) patatina que contiene isoforma 1A2 {Homo sapiens]: domian fosfolipasa (4353 :) patatina que contiene 1 [Homo sapiens]; (Derivado de células 4354 :) PC factor de crecimiento (PCOGF): (4355:) PC1fPC3 {Homo sapiens]: (4356:) precursor PC8: (4357:) PCBO {Homo sapiens]: (4358:) PCK1 ¡Homo sapiens]; (4359:) PCK2 ¡Homo sapiens]; (4360:) quinasa de proteína PCTAIRE 1 ¡Homo sapiens]; (4361 :) precursor PDC-E2 (AA -54-561) {Homo sapiens]; (4362 :) pepsina; (4363:) péptido deformilasa (PDF): (4364:) Péptido metionina sulfoxide reductasa (proteina -metionina-S-oxidereductasa) (PMSR) (Péptido Met(O)reductasa); (4365:) péptido N (4}-(N-acetilo-beta-glucosaminilo) asparagina amidasa (PNGasa) (hPNGase) (Péptido: N-glicanasa) (N-glicanasa 1); (4366:) peptidil arginina deiminasa, tipo IV (Homo sapiens]: (4367:) peptidil dipeptidasa I (Homo sapiens]; (4368:) peptidilarginina deiminasa tipo III (Homo sapiens]; (4369:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa COOH-terminalinteractor (Homo sapiens]: (4370:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma A, preproteína (Homo sapiens]: (4371:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma a b, preproteína {Homo sapiens]; (4372:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma a c, preproteína [Homo sapiens]; (4373:) peptid ilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma a d, preproteina (Homo sapiens]: (4374:) "peptid ilglicina alfa-amidante monooxigenasa precursor (PAM) (Incluye:) peptidilglicina-alfa hidroxilación monooxlgenasa (PHM); peptidilo-alfa-hidroxiglicina alfa-amidante liasa (PeptidilamidogliColato liasa) (PAL)]. "; (4375:) Pepti-dilProlil cis-trans isomerasa (PPlasa); (4376:) peptidiloprolilo cis-trans isomerasa A (PPlasa A) (rotamasa A) (Cy cloph ilin A) (Proteína ciclosporina A de unión); (4377:) peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa precursor b (PPlasa) (Rotamasa) (ciclofi lina B) (S-ciclofilina) (SCYLP) (CYPSl): (4378:) peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa C (PPlasa) (rotamasa) (ciclofilina C): (4379:) peptid ilo-prolilo isomerasa cis-trans G (peptidilo-prolilo isomerasa G) (PPlasa G) (rotamasa G) (ciclofilina G) (CLK-associatingRSciclofilina) (CARS-ciclofilina) (CARS-CYP) (SR -cicloph ilin) (CYP SR-) (SR-CYP) (CASP10); (4380:) peptidiloprolilo cis-trans isomerasa tipo 1 (PPlasa) (rotamasa): (4381 :) prolilo peptidil isomerasa A (Homo sapiens]: (4382:) peptidilo-ARNt hidrolasa 2, precursor mitocondrial (PTH2) (2inhibidor BcI de la transcripción 1); (Quimiorreceptor es 4383:) periférica; (4384:) de tipo periférico receptor de benzodiazepina (PBR) (PKBS) (Mitocondrialbenzodiazepina receptor); (4385:) peroxirredoxina 2 isoforma a [Homo sapiens]; (4386:) peroxirredoxiNa2 isoforma c (Homo sapiens]; (4387:) peroxirredoxina 5 precursor, isoferma a (Homo sapiens]: (4388:) peroxirredoxina 5 precursor, isoforma b [Homo sapiens]: (4389:) peroxirredoxina 5 precursor, isofarma c (Homo sapiens]: (4390:) peroxirredoxina 6 (Homo sapiens]: (4391 :) peroxiredoxina -1 (tiorredoxina peroxidasa 2) (tiorredoxina dependiente de entperóxido reductasa 2) (proliferación asociada a la proteína PAG) (células asesinas naturales para mejorar el factor A) (NKEF-A); (4392:) peroxiredoxina -2 (tiorredoxina peroxidasa 1) (tiorredoxina reductasa dependiente de peróxido 1) (proteina específica de tiol antioxidante TSA) (PRP) (célula asesina natural de mejora de factor b) (NKEF-B); (4393:) peroxiredoxina 4 (Prx-IV) (tiorredoxina peroxidasa A0372) (tiorredoxina dependiente de peróxido de reductasa A0372) (Antioxidantenzima AOE372) (AOE37-2); (4394:) peroxiredoxina -5, precursor mitocondrial (Prx-V) (enzima Peroxisomalantioxidant) (PLP) (tiorredoxina reductasa) (Tioredoxina peroxidasa PMP20) (B166 enzima antioxidante) (AOEB166) (TPx tipo VI) (tejido-2D PAGE de hígado 71 B) (Alu corepressor 1): (4395:) peroxiredoxina 6 (Proteína antioxidante 2) (l-Cys peroxiredoxina) (l-Cys PRX) (ácidos independiente de calcio de la fosfolipasa A2) (aiPLA2) (glutatión peroxidasa no selenio) (NSGPx) (24 kDa proteína) (página punto de hígado 20 40) (punto de página glóbulos rojos 12); (4396:) Peroxisomal 2,4-dienoílo-CoA reductasa (2,4-dienoilo-CoA 2) (POCR): (4397:) peroxisomal acilo-CoA tioesterasa 1 isoforma a (Homo sapiens]; (4398:) peroxisomal acilo-CoA tioesterasa 1 isoforma c [Homo sapiens]: (4399:) "enzima bifuncional peroxisomal (PBE) (PBFE) [Incluye:) Enoílo-CoAhidratasa; 3,2-trans-enoílo-CoA isomerasa; hidrogenasa 3-hidroxiacilo-CoAde-].~; (4400:) coenzima Peroxisomal A NUDT7 difosfatasa (Nucleósidodifosfato vinculado-resto X motivo 7) (Nudix motivo 7); (4401:) 03 peroxisomal, 02-enoilo-CoA isomerasa isoforma 1 [Homo sapiens[; (4402:) per-D3 oxisomal, D2-enoílo-CoA isomerasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (4403:) peroxisomal enoílo-coenzima A hydratase-como la proteína [Homo sapiens]; (4404:) Peroxisomal tipo enzima multifuncional 2 (MFE-2) (D-bifunctionalproteína) (DBP) (17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 4) (17-beta-HSD 4) (D-3-hidroxiacilo-CoA deshidratasa) (3-alfa, 7-alfa, 12-alfa-trihidroxi-5-betacolest-24-enoílo-CoAhydratase) (3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa); (4405:) Peroxisomal NADH pirofosfatasa vinculado-Nucleósido difosfato NUDT1 2 (motivo X fracción 12) (Nudix adomo 12); (4406:) Peroxisomal sarcosina oxidasa (PSO) (L-pipecolato oxidasa) (L-pipecólico ácido oxidasa); (4407:) Peroxisomal reductasa trans-2-enoíloCoA (TERP) (HPDHase) (PVI-ARL) (2,4-dienoílo-CoA reductasa proteina relacionada-) (DCR-RP); (4408:) proliferativa de peroxisoma activados por los receptor es gamma isoforma 1 [Homo sapiens[; (4409:) peroxisoma ative proliferado receptor gamma activado isoforma 2 [Homo sapiens]; (4410:) peroxisoma activado por proliferador de receptor alfa (PPAR-alfa); (4411:) activado por el proliferador de peroxisoma delta receptor (PPAR-delta) (PPAR-beta) (hor-Nuclear receptor Mone 1) (NUC1) (NUCI); (4412:) activado por el proliferador de peroxisomas gamma receptor (PPAR-gamma); (4413:) peroxisoma receptor gamma activado por el proliferader, coactivadoR1 alfa [Homo sapiens]; (441 4:) peroxisoma activado por proliferador de receptor gamma-2-humana; (Activados por el proliferador de peroxisomas 4415:) receptor alfa (PPAR-alfa); (4416:) proliferador de peroxisoma activados ReceptOf -Delta (PPAR-delta); (4417:) proliferador de peroxisoma receptor gamma activado (PPAR-gamma) parcial; (4418:) proteína PFKL [Homo sapiens]; (4419:) animales Pfkm [Homo sapiens]; (4420:) proteína animal Pfkm [Homo sapiens]; (4421:) proteína PFKP [Homo sapiens]; (4422:) PGK1 [Homo sapiens[; (4423:) P-glicoproteína (P-gp); (4424:) PH dominio rico en leucina repetir que contienen proteína fosfatasa (PH-dominio rico en leudna proteína con repeticiones fosfatasa) (Pleckstrinhomólogo y familia E proteína 1) (circadiano proteína oscilatorio Su-prachiasmaticnucleus) (hSCOP) que contiene el dominio; (4425:) fenilalanina hidroxilasa [Homo sapiens[; (4426:) fenilalanina hidroxilasa proteína estimulante, pterina-4alfacarbinolamina deshidratasa, PHS, PCD [humano, hígado, Péptido, 103 aa]; (4427:) fenilalanina-4-hidroxilasa (PAH) (Fe-4-monooxigenasa); (4428:) niloetanolamina Fe-N-metiltransferasa (PNMTase) (Noradrenalina Nmetiltransferasa); (4429:) feniloetanolamina N-metiltransferasa [Homo sapiens]; (4430:) feniletanolamina Nmetiltransferasa; (4431:) phate fosfatasa citidililtransferasa 1, colina, isoforma alfa [Homo sapiens]; (4432:) fosfatidato citidililtransferasa 1 [Homo sapiens]; (4433:) fosfatidato citidililtransferasa 2 [Homo sapiens]; (4434:) fosfatídico fosfatasa ácida del tipo fatasa 2 dominio que contiene 2 [Homo sapiens]; (4435:) ácido fosfalídico fosfatasa de tipo 2A isoforma 1 [Homo sapiens]; (4436:) ácido fosfatídico fosfatasa de tipo 2A isoforma 2 [Homo sapiens]; (4437:) fosfatidilcolina (PtdCho) Síntesis; (4438:) Fosfatidilcolina: colinafosfotransferasa ceramida 1 (Proteína transmembrana 23) (esfingomielina sintasa 1) (Mobproteína); (4439:) Fosfatidilcolina: colinafosfotransferasa ceramida 2 (esfingomielina sintasa 2); (4440:) Fosfatidilcolina-esterol precursor acillransferasa (Iecitina-colesterol aciltransferasa) (fosfolípidos colesterolaciltransferasa); (4441:) fosfatidiletanolamina N-metilotransferasa (PEAMT) (PEMA) (PEMT2); (4442:) fosfatid iletanolamina isoforma a Nmetiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (4443:) fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa isoferma 2 {Horno sapiens]: (4444:) fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K); (4445:) fosfatidilinositol 3-quinasa catalítico tipo subunidad 3 (tipo Ptdlns-3-quinasa 3) (PI3-quinasa tipo 3) (PI3K tipo 3) (clase fosfoinosítido 3-quinasa 3) (fosfatidilinositol subunidad 3-quinasa p100); (4446:) fosfatación fatidilinositol 3-quinasa reguladora subunidad beta (PI3-quinasa p85 subunidad beta) (Ptdlns-3-quinasa p85-beta); (4447:) fosfatidilinositol 4-quinasa alfa (PI4-quinasa alfa) (Ptdlns-4-quinasa alfa) (PI4K-alfa); (4448:) nositol Fosfatidili-4-quinasa beta (Pldlns 4-quinasa beta) (PI4Kbeta) (PI4Kbeta) (NPIK) (PI4K92); (4449:) fosfatidilinositol 4-quinasa tipo 11 [Horno sapiens]; (4450:) fosfatidilinositol 4quinasa tipo -11 beta [Horno sapiens]: (4451:) fatidilinositol fosfatasa 4-quinasa, catalítica, alfa polipéptido isoforma 1 [Horno sapiens]; (4452:) fosfatidilinositol 4-Ki-nase, catalítica, alfa polipéptido isoforma 2 {Horno sapiens[; (4453:) fosfatidilinositol 4-quinasa, catalítica, polipéptido beta [Horno sapiens[; (4454:) fosfalidilinositol biosíntesis de anclaje de glucano, precursor dase K [Horno sapiens]; (4455:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase L [Horno sapiens]; (4456:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase P isoforma 1 [Horno sapiens]: (4457:) fosfatidilinositol glicano ancla biosíntesis, clase P isoforma 2 {Horno sapiens]: (4458:) fosfalidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase a isoforma 1 {Horno sapiens]; (4459:) fosfalidilinosilol biosíntesis de anclaje glicano, clase Q isoforma 2 [Horno sapiens]; (4460:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase S [Horno sapiens]: (4461:) fosfatidilinosilol biosínlesis de anclaje glicano, clase T precursor [Horno sapiens]; (4462:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase Y isoferma 1 [Homo sapiens]: (4463:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase Y isoforma 2 [Horno sapiens[; (4464:) fosfatidilinositol glicano clase Y {Horno sapiens); (4465:) glicano fosfatidilinositol, clase C {Homo sapiens[; (4466:) fosfatidilinositol Nacetilglucosaminiltransferasa subunidad A (Proteína síntesis GlcNAc-PI) (clase A de proteínas fosfatidi linositolglicanbiosíntesis) (PIG-A): (4467:) fosfatidilinositol N-acetilglucosaminilotransferasa subunidad A isoforma 1 [Horno sapiens]; (4468:) fosfatidi linositol N-acetilglucosaminiltransferasa subunidad A isoforma 3 [Homo sapiens]; (4469:) fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa subunidad P (clase biosíntesis de proteínas P fosfatidilinositol-glicano) (PIG-P) (síndrome de Down proteína región crítica 5) (síndrome de Down criticalregion proteína C); (4470:) fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa subunidad Q (clase biosíntesis de proteínas Q fosfatidilínositol-g licano) (PIG-Q) (N-acetilglucosamílo transferasa componente (GPI1); (4471:) subunídad fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa Y (fosfatidilinositol-glicano clase biosínlesis de proteínas Y) (PIGY); (4472:) polifosfato fosfatidilinositol 5-fosfatasa isoforma a [Homo sapiens]; (4473:) polifosfato fosfatidilinositol isofarma a 5-fosfatasa b [Homo sapiens]; (4474:) fosfatidi linositol-4, 5-bisfosfato 3-quinasa catalítica isoforma a subunidad gamma (PI3-quinasa gamma p110 subunidad) (Ptdlns-3-quinasa subunidad p110) (PI3K) (PI3Kgamma) (p120-PI3K); (4475:) fosfatidilinositol-4-fosfat03 -quinasa C2 betapolipéptido que contiene el dominio (fosfoinositida 3-quinasa -C2beta) (Ptdlns-3-quinasa C2beta) (PI3K-C2beta) (C2-PI3K); (4476:) fosfatidilinositol 4 fosfato-dominio e2 3-quinasa polipéptido -que contienealfa (fosfoinositida 3-quinasa e2-alfa) (Ptdlns-3-quinasa e2 alfa) (PI3K-e2alfa); (4477:) fosfatidilinositol-4-fosfat05-quinasa tipo 11 alfa [Horno sapiens]; (4478:) fosfatidilinositol-4-fosfat05-quinasa tipo 1 gamma (fosfatid ilinosilol-4-fosfaI05-quinasa tipo I gamma) (Ptdlns (4) P-5-quinasa gamma) (PtdlnsPKlgamma) (PIP5Klgamma); (4479:) fosfalasa falidilinosilol-4-fosfaIOSquinasa, tipo 1, alfa [Horno sapiens]; (4480:) fosfatidilinositol-4-fosfaI05-quinasa, tipo 1, gamma [Horno sapiens]; (4481:) fosfatid ilserina Receplor (PTOSR); (4482:) sintasa fosfalidilserina 1 (PtdSer sinlasa 1) (PSS-1) (enzima de intercambio Serina 1); (4483:) fosfalidilserina sinlasa 2 (PldSer sintasa 2) (PSS-2) (enzima de intercambio de serina 11); (4484:) fosfodiesterasa (POE); (4485:) fosfodiesterasa 5A isofOfma 1 [Horno sapiens]; (4486:) fosfodieslerasa 5A isoforma 2 [Horno sapiens]; (4487:) fosfodieslerasa 5A isotorma 3 [Horno sapiens]; (4488:) 68 fosfodiesterasa, cGMP-específica, barra, beta [Horno sapiens]; (4489:) fosfodieslerasa 8A isoforma 1 [Horno sapiens]; (4490:) fosfodieslerasa 8A isoforma 2 [Horno sapiens]; (4491:) fosfodieslerasa 8A isoforma 3 [Horno sapiens]; (4492:) fosfodieslerasa 8A isoforma 4 [Horno sapiens); (4493:) fosfodiesterasa I/nucleótido pirofosfatasa beta [Horno sapiens); (4494:) fosfodiesterasa -1 (POE-l); (4495:) fosfodiesterasa -lOA (POE-l0A); (4496:) fosfodiesterasa -2 (POE-2); (4497:) fosfodiesterasa -3(POE-3); (4498:) fosfodiesterasa -4(POE-4); (4499:) fosfodiesterasa -5 (POE-5); (4500:) Fosfodiesterasa -5 (POE-5); (4501:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (GTP) [Horno sapiens]; (4502:) fosfoenolpiruvato car-boxiquinasa [GTP], precursor mitocondrial (fosfoenolpiruvato carboxilasa) (PEPeK-M); (4503:) nolpiruvate Fosfoe-carboxiquinasa 1 (soluble) [Horno sapiens); (4504:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 2 (drial mitochon-) [Horno sapiens]; (4505:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, citosólico [GTP) (fosfoenolpiruvato carbox-ylasa) (PEPeK-C); (earboxiquinasa 4506:) fosfoenolpiruvato; (4507:) fosfoetanolaminalfosfatasa fosfocolina; (4508:) fosfofructoquinasa [Horno sapiens]; (4509:) fosfofructoquinasa, hígado [Horno sapiens]; (4510:) fosfofructoquinasa, músculo (Horno sapiens]; (4511 :) fosfofructoquinasa, plaquetas [Horno sapiens]; (4512:) fosfofructoquinasa; (4513:) fosfofructoquinasa -M; (4514:) fosfofructoquinasaP [Horno sapiens); (4515:) fosfoglucomutasa 1 [Horno sapiens]; (4516:) Fosfoglucomutasa-l (glucosa fosfomulase 1) (P_G_M 1); (4517:) Fosfoglucomutasa-2 (glucosa fosfomutase 2) (P_G_M 2); (4518:) fosfogluconato dehidrogenasa [Horno sapiensJ; (4519:) fosfoglicerato deshidrogenasa [Horno sapiens]; (4520:) fosfoglicerato quinasa [Horno sapiens]; (4521:) fosfoglicerato quinasa 1 (Primer reconocimiento de la proteína 2) (PRP 2); (4522:) fosfoglicerato quinasa 1 [Horno sapiens]; (4523:) fosfoglicerato quinasa 2 [Horno sapiens]; (4524:) fosfoglicerato quinasa, testículo específico; (4525:) fosfoglycerete quinasa 1 [Horno sapiens]; (4526:) fosfoinosítido 3-quinasa (Ee 2.7) T10S-humana (fragmento)-_--: (4527:) fosfoinosítido 3-quinasa (Ee 2_7) T14 humana (fragmento)-.-., (4528:) Fosfoinositide 3-quinasa subunidad reguladorA5 (subunidad PI3-quinasa regulatory 5) (PI3-quinasa p101 subunidad) (Ptdlns-3-quinasa p101) (p101-PI3K) (fosfatid ilinositol-4,5-bifosfat03quinasa regulatory subunidad) (Ptdlns-3-quinasa REG subunidad ulatory) (Proteína FOAP-2); (4529:) fosfoinosítido -3-cinasa, polipéptido alfa catalítica [Horno sapiens); (4530:) fosfoinositido -3-cinasa, polipéptido beta catalítica [Horno sapiens); (4531:) fosfoinosítido-3-cinasa, polipéptido gamma catalítica [Horno sapiens); (4532:) fosfoinosítido -3-quinasa, clase 2, polipéptido beta [Horno sapiens]; (4533:) fosfoinosítido -3-quinasa, clase 3 [Horno sapiens); (4534:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora 2 (beta p85) [Horno sapiens]; (4535:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora, polipéptido isoforma lAl [Horno sapiens]; (4536:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora, polipéptido isoforma lA2 [Horno sapiens]; (4537:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora, polipéptido 1 isoforma 3 [Horno sapiens); (4538:) fosfoinosítido fosfolipasa específico e PLC-epsilon [Horno sapiens]; (4539:) precursor fosfolemman [Horno sapiens); (4540:) fosfolipasa A2 (PLA2); (4541:) precursor fosfolipasa A2 (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa) (Grupo lB fosfolipasa A2); (4542:) fosfolipasa A2, grupo IIA [Horno sapiens]; (4543:) fosfolipasa A2, grupo IIE {Horno sapiens]; (4544:) fosfolipasa A2, grupo precursor 111 [Horno sapiens]; (4545:) fosfolipasa A2, grupo V precursor [Horno sapiens]; (4546:) fosfolipasa A2, grupo VI isoforma a [Horno sapiens]; (4547:) fosfolipasa A2, grupo VI isotorma b [Horno sapiens]; (4548:) fosfolipasa A2, grupo VII [Horno sapiens]; (4549:) Fosfolipasa A2, precursor asociada a la membrana (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa) (Grupo IIA fosfolipasa A2) (Glle sPLA2) (no pancreática secretora fosfo lipasa A2) (NPS-PLA2); (4550:) fosfolipasa A2; (4551:) fosfolipasa e delta 3 [Horno sapiens]; (4552:) fosfolipasa e epsilon [Horno sapiens]; (4553:) fosfolipasa e epsilon 1 [Horno sapiens]; (4554:) fosfolipasa e gamma 1 isoforma a [Horno sapiens]; (4555:) fosfolipasa e gamma 1 isoforma b {Horno sapiens]; (4556:) fosfolipasa e , delta 1 {Horno sapiens]; (4557:) fosfolipasa e, delta 4 [Horno sapiens]; (4558:) fosfolipasa e, épsilon 1 [Horno sapiens]; (4559:) fosfolipasa C-ETA2 {Horno sapiens]; (4560:) fosfolipasa 01 (PLD 1) (colina fosfatasa 1) (fosfatidilcolinafosfolipasa hidrolizante 01) (hPL01); (4561:) fosfolipasa 02 (PLO 2) (colina fosfatasa 2) (fosfatidilcolina hidrolizante 02 fosfolipasa) (PL01 C) (hPL02); (4562:) scramblasa fosfolípido 1 [Horno sapiens]; (4563:) fosfolípido proteína de transferencia de la isoforma precursor {Horno sapiens]; (4564:) de transferencia de fosfolípidos isoforma a de proteína b precursor {Horno sapiens]; (4565:) fosfolisina fosfohistidina pirofosfato inorgánico fosfatasa (Ee 3.6.1.1)-humana; (4566:) fosfomevalonato cinasa [Horno sapiens]; (4567:) fosfopanteteína adeniltransferasa fdesfosfocoenzima A quinasa [Horno sapiens]; (4568:) Fosfopantotenato ligasa cisteína (fosfopantothenoílo cisteína sintetasa) (sintelasa PPC); (4569:) fosfo proteina fosfatasa (Ee 3_1_3_16)2A SR cadena gamma regulatoria -humana; (4570:) fosforribosilo pirofosfato amidotransferasa proteina [Horno sapiens]; (4571:) fosforíbosilo pirofosfato sintetasa proteína asodada 2 [Horno sapiens); (4572:) fosforibosilo formilo glicinamidina sintasa [Horno sapiens]; (4573:) formiltransferasa fosforibosilglicinamida, sintetasa fosforibosilglicinamida, fosforibosilaminoimidazolsintetasa isofOfma 1 [Horno sapiens]; (4574:) formiltransferasa fosforibosilglicinamida, sintetasa fosforibosilglicinamida, fosforibosilaminoimidazolsintelasa isoforma 2 [Horno sapiens]; (Subunidad sintetasa 4575:) fosforribosilpirofosfato 111; (4576:) fosforilasa b quinasa subunidad reguladora alfa, isoforma a del hígado (fosforilasa quinasa alfa L subunidad); (4577:) fosforilasa b quinasa subunidad reguladOfa alfa, isoforma esquelético de músculo (fosforilasa quinasa alfa M subunidad); (4578:) fosforilasa b quinasa subunidad reguladora beta (subunidad beta fosforilasa quinasa); (4579:) fosforilasa quinasa gamma subunidad 1 [Homo sapiens]; (4580:) quinasa fosforilasa, alfa 1 (músculo) [Homo sapiens]; (4581:) fosfoserina aminotransferasa isoforma 1 {Hamo sapiens]; (4582:) fosfoserina aminotransferasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (4583:) fosfoserina fosfatasa (PSP) (O-fosfoserina fosfohidrolasa) (PSPasa) (L-3-fosfoserina fosfatasa); (4584:) fosfoserina fosfatasa [Homo sapiens]; (4585:) fotorreceptor segmento exterior retinol todo trans deshidrogenasa {Homo sapiens]; (Receptor nuclear 4586:) fotorreceptor especifico (Retina-especifica nuclearreceptor); (4587:) fitanoílo-GoA alfa hidroxilasa [Homo sapiens]; (4588:) fitanoílo-CoA 2-hidroxilasa isoforma a precursor [Homo sapiens]; (4589:) fitanoílo-CoA 2-hidroxilasa isoforma b precursor {Homo sapiens]; (4590:) Fitanoílo-CoA dioxigenasa, precursor peroxisomal (Fitanoílo-CoAalfa-hidroxilasa) (PhyH) (idasa ácido fitánico ox-); (4591:) fitoceramidasa, alcalina {Homo sapiens]; (4592:) PI-3 quinasa {Homo sapiens]; (4593:) PIG50 {Homo sapiens]; (4594:) pim-1 Oflcogén {Homo sapiens]; (4595:) Pim-1 quinasa de tirosina de receptor; (4596:) PITSLRE serinaltreonina-quinasa de proteína CdC2L 1 (asociado-galactosiltransferasa p58 quinasa de proteína (GTA) (ciclo Celldivision 2 quinasa de proteína 1) (CLK-1) (CDK11) (p58CLK-1 ); (4597:) PITSLRE serina/lreonina-quinasa de proteína CdC2L2 (asociado-galactosiltransferasa p58 quinasa de proteína IGTA) (ciclo Celldivision 2 quinasa de proteína 2) (CDK11); (4598:) adenilato ciclasa hipofisaria péptido activador del receptor 3 (PACAP R3); (4599:) pituitaria adenilato ciclasa activación de receptor de tipo péptido Iprecursor humana; (4600:) polipéptido aclivador de ciclasa de adenilato pituitario 1 receptor precursor (tipo I receptor PAGAP) (PACAP-R-1); (4601:) proteína PKM2 {Horno sapiens]; (4602:) cobre placenta monooxidasa de amina (Horno sapiens); (4603:) fosfatasa alcalina placentaria (PALP); (4604:) fosfatasa alcalina placentaria preproteína {Horno sapiens]; (4605:) lactógeno placentario hormona precursor {Homo sapiens]; (Lactógeno placentari04606:); (4607:) placentaria fosfatasa alcalina preproteína {Homo sapiens]; (4608:) plakoglobina {Homo sapiens[; (Carboxipeptidasa 82 4609:) plasma isoforma a preproteína [Hamo sapiens[; (4610:) plasma carboxipeptidasa 82 isoforma b [Homo sapiens]; (4611 :) plasma glutatión peroxidasa 3 precursor [Homo sapiens); (4612:) precursor calicreína plasmática 81 [Homo sapiens]; (4613:) ~precursor de calicreína de plasma (Plasma precalicreína ) (quininogenina) (factor de Fletcher) (Contiene:) plasma calicreína cadena pesada; cadena ligera Plasmakallikrein]"; (4614:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 1 (PMCA1) (plasmamembrana bomba de calcio isoforma a 1) (Plasma membrana ATPasa isoforma calcio 1); (4615:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 2 (PMGA2) (plasmamernbrana bomba de calcio isoforma a 2) (Plasma membrana ATPasaisoforma calcio 2); (4616:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 3 (PMCA3) (plasmamembrana bomba de calcio isoforma a 3) (Plasma membrana ATPasaisoforma calcio 3); (4617:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 4 (PMCA4) (Plasmamembrana calcio bomba isoforma a 4) (Plasma ATPasaisoforma calcio membrana 4); (4618:) plasminógeno [Horno sapiens]; (4619:) del aclivador del plasminógeno (PAI); (4620:) adivador de plasminógeno 1 (PAI-1 ); (4621:) aclivador de plasminógeno, lipo de tejido isoforma 1 preproteína {Homo sapiens]; (4622:) activador de plasminógeno, lipo de tejido isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (4623:) activador de plasminógeno, tipo de tejido isoforma 3 precursor [Homo sapiens]; (4624:) activador de plasminélgeno, receptor de uroquinasa isoforma 1 precursor (Homo sapiens); (4625:) activador del plasminógellO, uroquinasa isofarma a receptor 2 precursor [Homo sapiens]; (4626:) aclivador del plasminógeno, uroquinasa isoforma a receptor 3 precursor [Homo sapiens); (4627:) "plasminélgeno precursor [Contiene:) plasmina de la cadena pesada A; Activación de péptido; angiostatina; plasmina de la cadena pesada A, forma corta; Plasminlight cadena B]."; (4628:) Plasmodio Falciparum Calcio -ATPasa dependiente (PfATP6); (4629:) factor de coagulación de plaquetas XI isofonna b [Horno sapiens]: (4630:) factor de coagulación de plaquetas precursor XI [Homo sapiens]; (4631:) fador de crecimiento derivado de plaquetas receptor alfa (POGFR alfa): (4632:) crecimiento derivado de plaquetas receptor del factor beta (PDGFR-beta); (4633:) factor plaquetario 4 (quimiocina (motivo CXC) ligando 4) [Homo sapiens]: (4634:) glicoproteína de plaquetas 4 (plaquetas glicoprotelna IV) (GPIV) (glicoproteína IIlb) (GPIIIB) (leucocitos diferenciación antígeno C036) (antígeno Cd36) (PAS IV) (PAS-4 proteína) (receptor de colágeno de las plaquetas) (lranslocasa de ácidos grasos) (FAT) (receptor de trombospondina): (Precursor 4635:) plaquetas glicoproteína VI; (Precursor Gi24 4636:) receptor de plaquetas; (4637:) factor activador de plaquetas (PAF); (4638:) de activación de plaquetas acetilhidrolasa del factor 2 [Homo sapiens]; (4639:) aclivador de plaquetas acelilhidrolasa del factor 2, citoplasmática (serina-Oependiendo ent fosfolipasa A2) (HSO-PLA2); (4640:) factor activador de plaquetas acetilhidrolasa lB subunidad alfa (PAFacetilhidrolasa de 45 kDa de la subunidad) (PAFAH45kDa subunidad) (PAF-AHalfa) (PAFAH alfa) (Lisencefalia-1 de proteína) (LlS-1); (4641 :) factor activador de plaquetas acetilhidrolasa lB subunidad beta (PAFacetilhidrolasa subunidad de 30 kDa) (PAFAH subunidad de 30 kDa) (PAF-AHsubunidad beta) (PAFAH subunidad beta): (4642:) factor aclivador de plaquetas acetilhidrolasa lB subunidad gamma (PAFacetilhidrolasa 29 kDa subunidad) (PAFAH29kDa subtmidad) (PAFAHsubunidad gamma) (PAFAH subunidad gamma); (4643:) de activación de plaquetas acetilhidrolasa del factor, isoforma a lb, alfasubunidad (45 kD) {Homo sapiens]; (4644:) aclivador de plaquetas receptor del fador (PAF-R): (4645:) factor de crecimiento derivado de plaquetas receptor (PDGFR); (4646:) faclor de crecimiento precursor beta receptor derivado de plaquetas [Horno sapiens]; (4647:)-crecimiento derivado de plaquetas factor D (PDGFD): (4648:) de típo plaquetas fosfofructoquínasa [Homo sapiens]: (4649:) precursor Plexina-A3 (Plexina-4) (SEX receptor de s.e.m.aforina); (Precursor 4650:) Plexina-A4; (4651 :) precursor Plexina-81 (receptor septiembre s.e.m.aforina); (Precursor 4652:) Plexina-B2 (MM1); (Precursor 4653:) Plexina-B3; (Precursor 4654:) Plexina-D1; (4655:) NIRS PMS1 variante 1 (Horno sapiens]; (4656:) NIRS PMS1 variante 2 [Horno sapiens]: (4657:) NIRS PMS1 variante 3 [Horno sapiens[; (4658:) NIRS PMS1 variante 5 [Horno sapiens[; (4659:) NIRS PMS1 variante 6 [Horno sapiens]; (4660:) NIRS PMS1 variante 7 [Horno sapiens]; (4661:) NIRS PMS1 variante 8 [Horno sapiens]; (4662:) NIRS PMS1 variante 9 [Hamo sapiens]: (4663:) PMS1 segregación postmeiÓlica aumentada 1 (S

cerevisiae) [Homo sapiens]; (4664:) proteína PMS1 [Homo sapiens]; (4665:) PMS1 homólogo de proteína 1 (AoN de la proteina de reparación de genes PMS1); (4666:) PMS1 homólogo de proteina 2 (AoN de la proteina de reparación de genes PMS2); (Gen 4667:) PMS2; (4668:) PMS2 segregación postmeiótica aumentó 2 (visiae S monia) [Homo sapiens]; (4669:) PMS2 segregación poslmeiótica aumentó 2 isoforma a [Homo sapiens]; (4670:) proteina PMS2 [Homo sapiens]; (4671:) PMS2-C término de [Homo sapiens]; (4672:) proteina PMS2CL [Homo sapiens]; (4673:) PMS2L14 [Homo sapiens]; (4674:) PMS2L15 [Homo sapiens]; (4675:) PMS2L16 [Homo sapiens]; (4676:) proteína PMS2L5 [Homo sapiens); (4677:) PMS7 ]Homo sapiens]; (4678:) precursor del receptor poliovirus (Proleina Nectina 5) (NECL-5) (antígeno Cd155); (4679:) poliovirus 4 relacionada con el receptor ]Homo sapiens]; (4680:) Poliovirus receptor -Proteína relacionada con 1 precursor (Herpes entrimediator virus C) (HVEC) (Nectina-1) (receptor Herpesvirus tipo Ig) (HI-GR) (antígeno Cd111); (4681:) proteina relacionada con el receptor 2 precursor poliovirus (Herpes entrimediator virus B) (HveB) (Nectina-2) (antígeno Cd112); (4682:) Polo-quinasa (PLK); (4683:) polo quinasa [Homo sapiens); (4684:) Polo-quinasa 1 (Plk1); (4685:) proteína Pols ¡Homo sapiens]; (4686:) poli (AOP-ribosa) glicohidrolasa ¡Homo sapiens]; (4687:) poli (AoPribosa) polimerasa familia, miembro 1 [Homo sapiens]; (4688:) poli (AoP-ribosa) con polímerasa familia, miembro 10 [Homo sapiens]; (4689:) poli [AoP-ribosa) polimerasa 1 (PARP-l) (AoPRT) (NAO (+) ADP ribosiltransferasa 1) (poli [ADP-ribosa] sintetasa 1); (4690:) poli (A) polimerasa gamma (gamma PAP) (Polinucleotido adeniloiltransferasa gamma) (enzima adenilante SRP ARN 3'-) (Neo-poli (A) polimerasa) (NeoPAP); (4691:) poli (A) polimerasa gamma [Homo sapiens]; (4692:) Poli (A) PARN ribonucleasa específica de (ribonucleasa específica a poliadeniloato) (nucleasa deadenilente) (nucleasa deadenilante); (4693:) poli (AoPribosa) Glicohidrolasa (PARG); (4694:) poli (AoP-ribosa) polimefasa (PARP); (4695:) poli (AoP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1); (4696:) poli (AoP-ribosa) polimerasa-2 (PARP-2); (Proteina de unión 4697:) poli (re) 1 [Horno sapiens]; (4698:) polioxidasa de amina isoforma 1 [Homo sapiens]; (4699:) polioxidasa de amina isoforma 2 (Horno sapiens]; (4700:) polioxidasa de amina isoforma 3 [Horno sapiens]; (4701:) polioxidasa de amina isoforma 4 [Horno sapiens]; (4702:) riñón poliqulstico y enfermedad hepática 1 precursor (Fibrocistina) (Poliductina) (Tigmin); (4703:) polimerasa (dirigida por AoN) kappa [Homo sapiens]; (4704:) polimerasa (dirigida por AoN), beta [Horno sapiens]; (4705:) polimerasa (ADN Directo ed), delta 2, subunidad reguladora [Horno sapiens]; (4706:) polimerasa (dirigida por ADN), ela [Homo sapiens); (4707:) polimerasa (dirigida por AoN), gamma 2, subunidad accesorio [Homo sapiens]; (4708:) polimerasa (dirigida por AON), lambda [Homo sapiens); (4709:) polimerasa (dirigida por AON), alfa [Homo sapiens]; (4710:) polimerasa (ARN) 111 (ADN dirigida) polipéplido A, 155koa (Homo sapiens]; (4711:) polimerasa (ARN) 111 (AoN dirigida) polipéptido C (62ko) (Homo sapiens]; (4712:) quinasa de polinucleótido 3'-fosfalasa [Homo sapiens]; (4713:) polipéptido N-acetilogalactosaminilotransferasa 1 (proteína UoP-acetilgalactosaminilotransferasa 1) (UoP-GaINAc: polipéptido Nacetílo-galactosaminilotransferasa 1) (polipéptído GalNActransferasa 1) (GaINAc-T1) (pp-GaNTase 1) [Contiene:) Polipeptidina-acetilgalactosaminiltransferasa 1 forma soluble]; (4714:) polipéptido Nacetilgalactosaminiltransferasa 10 (proteína -UDPacetilgalactosaminilotransferasa 10) (UoP-GaINAc: polipéptido N-acetilgalaclosaminiltransferasa 10) (polipéptido GalNActransferasa 10) (GaINAc-Tl0) (pp-GaNTase 10); (4715:) polipéptido N-acetílgalactosaminilotransferasa 11 (proteína -UDPacetilgalactosaminilotransferasa 11) (UOP-GaINAc: polipéptido N-acetílgalactosaminilotransferasa 11) (polipéptido GalNActransferasa 11) (GaINAcTl1) (pp-GaNTase 11); (4716:) polipéplido N-acelilgalactosaminillransferasa 12 (proteína UDPacetilgalaclosaminilotransferasa 12) (UDP-GaINAc: polipeplidina-acetilgalactosaminillransferasa 12) (polipéptido GalNAclransferasa 12) (GaINAc-T12) (pp-GaNTase 12); (4717:) polipéptído Nacetilgalactosaminiltransferasa 13 (proteina -UDPacetílgalactosaminilotransferasa 13) (UOP-GaINAc: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 13) (polipéptído GalNActransferasa 13) (GaINAc-T13) (pp-GaNTasa 13); (4718:) polipéplido N-acetilgalactosaminiltransferasa 14 (proteína -UoPacetilgalaclosaminilotransferasa 14) (UOP-GaINAc: polipéptido N-acetílgalactosaminiltransferasa 14) (polipéptido GalNAclransferasa 14) (GaINAcT14) (pp-GaNTase 14); (4719:) polipéplido N-acelilgalactosaminiltransferasa 2 (Proteína UDPacetilgalactosaminilotransferasa 2) (UoP-GaINAc· polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 2) (polipéptido GalNAc-Iransferasa 2) (GaINAc-T2) (pp-GaNTase 2) (Contiene:) Polipéptido Nacetílgalactosaminilotransferasa 2 forma soluble); (4720:) polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 2 (Horno sapiens]: (4721:) polipéptido N-acetilGalactosaminilotransferasa 3 (proteína UDPacetilgalactosaminilotransferasa 3) (UDP-GaINAc· polipéptido N-acetilGalactosaminilotransferasa 3) (polipéptido GalNActransferasa 3) (GaINAc-T3) (pp-GaNTasa 3); (4722:) polipéptido Nacetilgalactosaminiltransferasa 4 (proteína -UDPacelilgalactosaminilotransferasa 4) (UOP-GaINAc: polipéptido Nacetílgalactosaminiltransferasa 4) (polipéptido GalNActransferasa 4) (GaINAc-T4) (pp-GaNTasa 4); (4723:) polipéptido N-acetílgalactosaminiltransferasa 6 (proteína -UoPacetilgalactosaminilotransferasa 6) (UDP-GAINAAc: polipéplido N-acetilgalactosaminiltransferasa 6) (polipéptido GalNActransferasa 6) (GaINAc-T6) (pp-GaNTasa 6); (4724:) polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 7 [Horno sapiens]; (4725:) polipéptído aminilolransferasa N-acetilgalactos-8 [Homo sapiens); (4726:) polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 9 (Proteína UDPacetílgalactosaminilotransferasa 9) (UDP-GaINAc: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 9) (polipéptido Gal-NActransferasa 9) (GaINAc-T9) (pp-GaNTasa 9); (4727:) polipéptído N-acetilgalactosaminiltransferasa la proteina 2 (Proteína UOP acelilgalactosaminiltransferasa proteína 2) (UoP-GaINAc: polipéptido Nacetilgalactosaminiltransferasa proteína 2) (polipéptido de GalNAc transferasa proteína 2) (GaINAc -T la proteína 2) (pp-gantasa la proteína 2); (4728:) poliserasa-2 [Horno sapiens]; (4729:) Poliserasa-2 precursor (poliserina proteasa 2) (serina36 proteasa); (4730:) endógeno porcino retrovirus Un receptor 1 precursor (PERV-Areceptor 1) (Proteína GPR172A); (4731 :) porcino retrovirus endógeno A 2 precursor del receptor (PERV-Areceptor 2) (Proteína GPR172B); (4732:) precursor Porimin (Proteína transmembrana de 123) (lesión de la membrana

receptor inductor de Pro-oncosis) (transmembfanaproteína 3queratitis nocitos-asociados) (KCT-3); (4733:) porfobilinógeno desaminasa (hidroximetilbilano sintasa) (HMBS) (Pre--uroporfirinógeno sintasa) (PBG-D); (4734:) "porfobilinógeno desaminasa; PBGO {Hamo sapiens]"; (4735:) segregación postmeiótica 1 [Hamo sapiensJ; (4736:) segregación postmeiótica aumentó 2 NIRS variante 2 [Homo sapiens]; (4737:) segregación postmeiótica aumentó 2 NIRS variante 5 [Hamo sapiens]; (4738:) post-segregación meiótica aumentada 2 tipo 5 [Hamo sapiens]; (4739:) postreplicacián proteína de reparación hRAD18p [Hamo sapiens]; (4740:) PP3895 {Hamo sapiens]; (4741 :) proteína PPP2R5E [Hamo sapiens]; (Difosfato sintasa 4742:) prenilo, subunidad 1 [Hamo sapiens]; (4743:) prenilo peptidasa proteina RCE1 isoforma 1 {Hamo sapiens]; (4744:) prenilo peptidasa proteína RCE1 isoforma 2 [Hamo sapiens]; (4745:) liasa prenilocisteina [Homo sapiens]; (4746:) prenilocisteina oxidasa 1 [Hamo sapiens]; (4747:) presenilina 1 [Homo sapiens]: (4748:) preseniliNa2 isoforma 1 [Hamo sapiens]; (4749:) presenilina 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4750:) "presenilina -1 (PS1) (Proteína S182) [Contiene:) presenilina -1 NTFsubunidad; presenilina -1 CTF subunidad; presenilina -1 CTF12 (PS1-CTF12)]'-; (4751 :) presecuencia proteasa, precursor mitocondrial (hPreP) (Pitrilisina metaloproteinasa 1) (metaloproteasa 1) (hMP1); (4752:) Prescualeno difosfato fosfatasa (fosfatasa tipo ácido fosfatídico 2 proteina que contiene el dominio 2); (4753:) prión preproteína proteína [Hamo sapiens]; (4754:) pristanoílo-CoA oxidasa [Hamo sapiens]; (4755:) Pro oligopeptidasa; (4756:) alantoicasa probable (amidinohidrolasa alantoato); (4757:) Probable C->U de enzima de edición APOBEC-2; (4758:) Probable ATPasa de transporte de calcio a KIAA0703; (4759:) Probable ADN dC-> dU de edición de enzima APOBEC-3A (Forbolina-1); (4760:) Probable ADN dC-> dU enzima de edición de APOBEC-3B (Proteína relacionada con forbolina 1) (FOfbolina-213); (4761:) Probable ADN dC-> enzima dU de edición de APOBEC-3C (APOBEC1) (Forbolina I proteína); (4762:) Probable ADN dC-> dU enzima de edición de APOBEC-3D; (4763:) Probable E3 ubiquitina-proteina ligasa HECTD2 (HECT dominio que contiene proteína 2); (4764:) Probable E3 ubiquitina-proteína ligasa HECTD3 (HECT que contiene proteína dominio 3); (4765:) Probable receptor acoplado a G-proteina 1; (4766:) Probable receptor acoplado a G-proteina 101; (4767:) Probable receptor acoplado a G-proteina 110 precursor (receptor acoplado a G-proteína PGR19) (receptor acoplado a G-proteína KPG_012); (4768:) Probable receptor acoplado a proteína 11 1 (Receptor acoplado a Gproteina PGR20); (4769:) Probable receptor acoplado a G-proteina 112; (4770:) Probable receptor acoplado a Gproteína 113 precursor (receptor acoplado a G-proteína PGR23); (4771 :) Probable receptor acoplado a Gproteína 114 precursor (PGR27 receptor acoplado a proteína-G); (4772:) Probable receptor acoplado a Gproteina 115 (Receptor acoplado a G-proteina PGR18); (4773:) Probable receptor acoplado a G-proteina 116 precursor; (4774:) Probable receptor acoplado a G-proteína 119; (4775:) Probable receptor acoplado a Gproteína 12; (4776:) Probable receptor acoplado a G-proteína 123; (4777:) Probable receptor acoplado a Gproteina 124 precursor (marcador endothelial a tumOf 5); (4778:) Probable receptor acoplado a G-proteína 125 precursor; (4779:) Probable receptor acoplado a G-proteína 126 precursor; (4780:) Probable receptor acoplado a G-proteina 128 precursor; (4781:) Probable receptor acoplado a G-proteína 132 (proteína de acumulación G2); (4782:) Probable receptor acoplado a G-proteína 133 precursor (PGR25 receptor acoplado a proteína-G); (4783:) Probable receptor acoplado a G-proteína 135; (4784:) Probable receptor acoplado a G-proteína 139 (G (q}-junto huérfano receptor GPRg1) (receptor acoplado a G-proteina PGR3); (4785:) Probable receptor acoplado a Gproteina 141 (Receptor acoplado a G-proteina PGR13); (4786:) Probable receptor acoplado a G-proteina 142 (Receptor acoplado a G-proteína PGR2); (4787:) Probable receptor acoplado a G-proteína 144 (Receptor acoplado a G-proteína PGR24); (4788:) Probable receptor acoplado a G-proteina 148 (receptor acoplado a Gproteina PGR6) (GPCR de cerebro y testículos restringidos); (4789:) Probable receptor acoplado a G-proteina 149 (Receptor acoplado a G-proteína PGR1 0); (4790:) Probable receptor acoplado a G-proteina 150; (4791:) Probable receptor acoplado a G-proteína 151 (receptor acoplado a G-proteina PGR7) (GPCR-2037); (4792:) Probable receptor acoplado a G-proteína 152 (Receptor acoplado a G-proteína PGR5); (4793:) Probable receptor acoplado a G-proteina 153 (Receptor acoplado a G-proteína PGR1); (4794:) Probable receptor acoplado a Gproteína 156 (GASAB relacionado-receptor acoplado a proteína-G) (receptor acoplado a proteína G PGR28); (4795:) Probable receptor acoplado a G-proteina 157; (4796:) Probable receptor acoplado a G-proteina 158 precursor; (4797:) Probable receptor acoplado a G-proteína 160; (4798:) Probable receptor acoplado a Gproteina 161 (Receptor acoplado a G-proteína RE2); (4799:) Probable receptor acoplado a G-proteina 162 (gen A grupo de genes ricos en proteína); (4800:) Probable receptor acoplado a G-proteína 171 (Receptor acoplado a G-proteina H963); (4801:) Probable receptor acoplado a G-proteína 173 (receptor super conservado expresado en cerebro 3); (4802:) Probable receptor acoplado a G-proteína 174; (4803:) Probable receptor acoplado a Gproteína 176 (HB-954); (4804:) Probable receptor acoplado a G-proteína 179 precursor (Probable receptor acoplado a G-proteina 158 1); (4805:) Probable receptor acoplado a G-proteina 18; (4806:) Probable receptor acoplado a G-proteina 19 (GPR-NGA); (4807:) Probable receptor acoplado a G-proteína 20; (4808:) Probable receptor acoplado a G-proteína 21 , (4809:) Probable receptor acoplado a G-proteína 22; (4810:) Probable receptor acoplado a G-proteina 25; (4811:) Probable receptor acoplado a G-proteina 26; (4812:) Probable receptor acoplado a G-proteina 27 (receptor expresado super conservado en el cerebro 1); (4813:) Probable receptor acoplado a G-proteína 3 (ACCA receptor huérfano); (4814:) Probable receptor acoplado a G-proteína 31; (4815:) Probable receptor acoplado a G-proteína 32; (4816:) Probable receptor acoplado a G-proteína 33; (4817:) Probable receptor acoplado a G-proteína 34; (4818:) Probable receptor acoplado a G-proteína 35; (4819:) Probable receptor acoplado a G-proteína 37 precursor (Endotelina Breceptor proteina 1) (ETBR-LP-1) (receptor asociado a Parkina receptor endotelina) (PAELR); (4820:) Probable receptor acoplado a G-proteina 39; (4821 :) Probable receptor acoplado a G-proteína 4 (receptor acoplado a G-proteína 19); (4822:) Probable receptor acoplado a G-proteína 45 (PSP24-alfa) (PSP24-1 ); (4823:) Probable receptor acoplado a G-proteína 52; (4824:) Probable receptor acoplado a G-proteina 55; (4825:) Probable receptor acoplado a G-proteína 61 (receptor

,.,

eU!8¡oJd ap ~e¡.Ja"uoo (:P06P) :(eu]8¡OJd ap eSB¡.JaAUO::J ap eWOJUlI) (S:)dH) (S:)d) (¿:)d eSejJ8AUO::J

eUOWJ0401d) (esea¡oJd l:)d eU!X8>l!BU!S!l!lqnS) (L:)d BSB¡.J8AUOO eUJ8¡OJd ) JOSJtr.l8Jd L odJI U!X8)l/BSB¡.J8AUO:J: 99

eu!s!l!Iqns eUJ8¡oJd (:~06t) '(KldS) (17 eu!s!l!Iqns BSBl-l8AUOO eU]8¡oJd) (t 3:)'v'deSea¡oJd eU!X8WBU!S!I!IQns)

(1) U91SIosa ap eWlzua opefaJedwa OOISfj?q OplOi¡?oUlwe) JosJnoaJd 9 odll UIXa>i/BSejJaAUOO eUlsllIlqns eU!8¡oJd

(: Z:06V) :[su8Ides owoHl eU!8¡oJdaJd o:; odll UIXa>i/BUISIII¡qns eU]8¡oJd ap esB¡.Ja.... uoo (:~06P) :[sualdes owoHl Z

od!1 U!X8)lJBU!S!l!lqns eSB¡.JaAUOO eU]8¡oJd (: 00617) '[sueldes owoHI eU]8¡oJdaJd ~ od!1 U!l{8>t/BU!S!l!Iqns eU]8¡oJd ap

eSBuaAUOO (: 668v) :[sua!des OWOH} EjlE oP!1df;ld!lod JOSJooaJd ' esel! xoqJ~ V ew[Zuaoo-OI!Uo!doJd (:868..,) :Vo:): Og

-olluOldoJd esell xoqJ~ (:L69v) ~ (e~aq peplunqns eseBl1 ap OPIXQIP -J~ u0f3 :Vo:)-olJouedoJd) (e~aq peplunqns

ese:):)d) l eupuooo~l wJOSJnoaJd ' ~aq euap~ esellxoqJeo VO:)-olluoldoJd (:969v) :[sualdes owoHl ejle peplunqns

esellxoqJeO vo:)-olluoldOJd (:569v) :[sualdes OWOH] oPlldf;ldllOd .K>sJnoaJd ejle esell xoqJ~ vo:)-olluoldOJd (:V69v)

'(elle pep!unqns ese6!1 ouoqJeo ap 0P!X9!P :Vo:)-olJouedoJd) (elle pep!unqns ase:):)d) le!J puooo~! W JosJnoaJd

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owoHl ejle opl~df;ldll od ' esellxoqJ~ V eWlzuaoo Oll uoldOJd (: ~69v) :.-[sualdes owoHl V:):)d ~ ejl e peplunqns

esellxOqJe:J 'lo:) OII UOl dOJd~ (:069v ) '(d JO~oel) eUIPJadoJd JosJnoaJd (: 699v) 'eu]a¡oJd (H'v't:lnVlld) elle JO¡daoaJ

OOlouI¡aJ OPIOI}{eOI¡pOlaIWOJd elwaonal ( :999v ) '9LpWOJd (:L99v) '(o¡uawfie..y) eUeWnLl-r-eSeu]a¡OJOOlelaW

zu~ew-OJd (:99SV) ~ esepl~dadlxoqJeoIIIOJd (:9SSv) ~ [sualdes owoHl eu!a¡oJdaJd Z e eWJOjOSI esepl~dadlxoqJE!::JI IIOJd

(:V9SV) '[sua!des OWOH} eu]a~oJdaJd ~ eWJoIOS! esep!~dad! xOqJE!::J 01!I OJd (: rssp) '[sua!des owoHl esep!~dadopua: 05

OlllOJd (: 2:SSV) :(d3d) esepl ~dadopua Ol llOJd (: ~SSp) ~ [sual des owoHl e¡aq peplunqns 'eSeII XOJpll.'¡ -P OIllOJd (:OSSV)

'[sua!des owoHl pep!unqns JOsJnoaJd 111 el le 'eSel!XOJP !4-P OI!IOJd (: 6L9P) '[sua!des owoHl JOSJnoaJd 2: eWJoIOS!

peplunqns 11 elle 'eSeIlXOJpI4--t>" OIllOJd (: 9LSP) :[sualdes owoHl JosJnoaJd ~ eWJOjOSI peplunqns 11 ejle 'esellxwpl4

-P OI!IOJd (:¿¿9P) '[sua!des owoHl JOsJnoaJd 2: pep!unqns ap e eWJoIOS! I elle 'esel!XOJP!4-P OI!IOJd (:9l9P)

~ [sualdes owoHl JosJnoaJd ~ peplunqns ap e eWJOjOSI I elle 'esellxOJpI4--v OlllOJd (:SL9v) :(peplunqns z-elle: SV

eseua6!xo!p-y-o¡em¡nI60xo-z 'eU!IOJd-oua61}IOOOJd) (z-elle Hd-P) pep!unqns z-elle JosJnoaJd esel! xoJp!4--t>" ol!lOJd

(:PLSP) :[sualdes owoHl peplunqns (11) elle eseIIXOJpI4-P OlllOJd (: rLSv) ~ eSeII XOJpI4-P Olllwd (: U9V) ~ [sual des

owoHl salUE!JajllOJd selnlf;lO ap Jeapnu oua6nue (: ~LSP) ~(f:ClE)4) (O~ eU!aIOJd-E) e opeldooe Jo~daoaCl) (Cldt:lJd)

(dClJd ap Jo~daoaJ) JopeJaql1opl~df;ld lap JOldaoaJ-eUIlOelOJd (:OLSP) :(Cl-1Cld) Jo~daoaJ lap JosJnoaJd eUlpelOJd

(: 699P) ~ (Z6CldE) (qUCldD) (~ odl¡ U eu!a¡oJd-E) e opeldooe Jo~daoaJ eUl ol~aUlOOJd) (ZtJ->ld) l Jo~daoaJ (:999P): OP

'(OVZ E) eu]a¡oJd e Opeldooe JO¡daoaCl) (eUCldE) (U 8 eu]a¡oJd e opeldooe JO~daoaJ) ÜCl->ld) ~ JO~daoaJ

eUlol ~aUI OOJd (:L99P) :JOldaoaCl (Z>ld) Z eUl ol~aUlOOJd (:99SP) :[sualdes OWOH} eUllnSUloJd .K>sJnoaJd (:S99v)

:euoWJ040Jd esella....uo:) ( :W9V) :[ee srg ' opl~df;ld 'euewn41 l:)d ' l ese¡Ja.... uoo eUOW.K>40Jd (:r9SP) :[sualdes

owoHl l ese¡Ja.... uoo eUOW.K>40Jd ( :l99P ) '(eU!I!q!40Jd-a) (oua6~ulsa ap Jo¡daoaJ lap pep!....!pe ap JosaJdaCl)

(LrdV8 8 selnl<;l:l ap Jo¡da:laJ e epe!:lose eU]a¡OJd) l-eull!q!40Jd ( : ~9St) '(rllP:) oua6]~ue) (:)0-L8) (:)0: sr

-L8 eUII!JOJI~nq) (z opue611 ~O:)Od) (l opue611 -~ -Od) (Zl-Od) (lopue611 epeweJ60Jd a¡Janw) JOSJnoaJd Z opue611

~ epeweJooJd JelnlaO a¡Janw (:09SV) :(PLlP:) oua6!~ue) ( ~H-L8) Ü 060IQW04 L8) (~ opue611 ~O:)Od) (~l-Gd) Ü opue6 epeweJ60Jd a¡Janw) JOSJnoaJd ~ opue611 ~ epeweJ60Jd JelnlaO a¡Janw (:65Sv) :Jo~daoaJ (~O:)Od) ~

epeweJ60Jd mlnla:l al1anw (: SSSV) ~ ( e!l!wej XI oJqwa!w JO~da:laJood!pe f" ouafil})sa50Jd) 6 Qod!p'v' f" eU!ISa6oJd

ap JO¡da:JaJ lap e!l!wel ap OJqwa!W (:LS8v) '( lA e!l!wel ap o1qwa!w JO¡da:laJood!pe f.. oua61}¡sa60Jd) 9 ood!PV: or

f.. eUl¡sa60Jd ap Jo~daoaJ lap elllwel ap OJqwalw (: 958v) :(AI elllwel ap oJqwalw JOldaoaJoodlpe f.. oua6l}1saooJd)

v OodlPV f.. eUl¡saocud ap JO¡daoaJ lap elllwel ap oJqwalw (:S58P) '(111 JO¡da:laJoodlpe f.. eUlISa50Jd

ap e!l!wel ap 01qwa!w) r Ood!PV f.. eU!ISa60Jd ap JO¡daoaJ lap e!l! wel ap o1qwa!W (:VS8 P) ' ~ JOpel opueanbolq

epl:lnpUl eUOJa~sa60Jd (:rssp) :(Cld) eUOJaISa60Jd ap JOldaoaJ (:ZSSP) :(lH1) (Z eSellXOJpl4 OIISI1) JOSJnoaJd

l-S eseua6!xo!p 0¡eJe¡nI60xO-l ' eU!S! I-OUa~IO:loJd (: ~S8P) '( ~H1) ( ~ esel!xoJp!4 OI!S!l) JosJnoaJd ~-s eseua6!xo!p: Sl

0IeJe)ll160xO-l 'eulsll-Oua61?IOOOJd ( :058v) :[sualdes owoHl JosJnoaJd r-g eseua61xolp O~E!Je¡nl60xo-z 'eulsll

-oua61?IO:loJd (: 6V917) ~ [sual des OWOH] JosJn:JaJdq e eWJ010SI l-S eseua61xolp O¡em¡nI6oxO-l 'eulsll-Oua61?IOooJd

(: 8V917) '[sua!des owoHl JOSJn:laJdv eWJoIOS! l eseua6!xo!P-S O¡em)ll l60xo-l 'eU!S!I-Oua61}IOOOJd (:Lva17)

:[sualdes owoHlls-esedseooJd (:9VSV) :[sualdes owoHl 8 eseds~OJd (:SVSV) :(M eJOpe¡Jod eu!a~oJd eUl1lnblqn)

(M ese611 eUja~oJd-eUlllnblqn) M Z3 uQI:le6n[uoo-eulllnblqn eWlzua alqeqOJd (:PVSP) :(A ewosowoJO '6 eoypadsa: OZ

esea¡oJd ap eU!I!nb!qn) (A e epe6!1 'eu]a¡oJd el UO:l sepeuopelaJ seseJ6 se¡aoe.:l) (k.:lV.:l a¡UeU!I!nb!qnap ew!zua)

(k.:lV.:l esea~oJd eUlllnblqn ap o~ualwesaooJd ap oo!Jpadsa) (k.:lV.:l eSeJaISaOI~ul~lnblqn) k.:lV.:l leUIWJa¡

-ollxoqJeo eSelOJpl4 eUl~lnbl qn alqeqOJd ( :rvsv) :(x eWOSOWOJO '6 esealoJd eUl1lnblqn ap eO!J]oadsa) (x e epe611

'eu]a¡oJd el uoo sepeuo!:lelaJ seseJ6 Se¡a:lel) (X-.:lV.:l a¡UeU!¡lnb!qnap ew!zua) (X-.:lV.:l esea¡oJd eu!¡!nb!qn ap

oo!Jpadsa o¡ua!wesa:loJd) (X-.:lV.:l eseJa~sao!~ eu!¡!nb!qn) X-.:lV.:lleu!WJa¡-oI! xoqJe:;¡ eseloJp!4 eu!¡!nb!qn alqeqOJd: S~

(:zvsp) :(OlA:) alueUl~lnblqnap eWlzua) (OlA:) eSealOJd eUl1lnblqn ap oO!Jpadsa o~ualwesa:JoJd) (OlA:)

eseJa~sao!l eUI¡lnblqn) eSelOJpl4 OlA:) leulWJa¡-ollxoqJIr.! alqeqoJd eUI¡lnblqn (:~WP) ~ (l~Cl) (JO~da:laJ Ald)

(H eUja¡oJd-E) e Opeldo:le JO¡da:laCl) HCldE) Ald JO¡da:lou!Jnd alqeqoJd (: 0V917) '(8ClE)d eUja¡oJd-E) e opeldooe

JOldaoaJ) gp~ eU!aIOJd-E) e opeldooe Jo~da:laJ alqeqOJd (:6rSp) :(9ZClE)d eU!aIOJd-E) e opeldooe JOldaoaJ)

JOSJnoaJd L6 eU!aIOJd-E) e opeldooe JOldaoaJ alqeqOJd (:BrBv) ~ Z:6 eUja~OJd-E) e opeldooe JO~da:laJ alqeqOJd: O~

(: Lr817) '(o:lypadsa Ope!JISa eu]a¡oJd-E) e opeldooe JO¡da:laJ) ea eUja¡oJd-E) e opeldooe JO¡da:laJ alqeqoJd

(:9r9P) ~ (epeldooe 56 JO¡da:laJ IWja~oJd-E) L8 eUja¡oJd-8 e Opeldo:le Jo~da:laJ alqeqOJd (: grgp) ~ (l oJqaJa:l la ua

opesaJdxa opefIJ9Suoo ladns JO¡da:laCl) 58 eUja¡01d-8 e opeldooe Jo¡da:laJ alqeqoJd (:vt8P) '(rrX3 u9peweuu!

uoo epeuoroelaJ eUja~oJd-E) e opeldooe Jo~da:laJ) VS eUja~oJd-8 e opeldooe JO¡da:laJ alqeqOJd (:f:r8v) :(U

eu!a¡oJd-E) e opeldooe Jo~da:laJ) JOSJnoaJd rs eUja~oJd-8 e opeldooe JO¡daoaJ alqeqOJd (: lr8v) :(;8 eu!a¡oJd-8: S

e opeldooe JO¡da:JaJ alqeqoJd U(817) ' (170~ eu]a¡oJd-8 e Opeldo:le JO¡da:laJ) ~8 eUja¡oJd-8 e opeldooe JO¡da:laJ

alqeqoJd (:Or817) '8L eu]a¡oJd-8 e Opeldo:le JO¡da:laJ alqeqoJd (:6l817) 'SL eu]a¡oJd-8 e opeldooe JO~da:laJ

alqeqOJd ( :8l8v) :(Z-PldSd) (e~aq-PZdSd) rg eu!a~oJd8 e opeldooe JOldaoaJ alqeqOJd (: ll8v) :(SCl:)dE)4)

19 eUja¡oJd-8 e Opeldooe JO¡da:laJ alqeqoJd (:9l817) '(eU]a¡OJd-8 e opeldooe JO¡da:laJ eu!we 0:l!Uf;l60!q

subtilisina/Kexin tipo 7 preproteína [Homo sapiens]; (4905:) proteína subtilisina convertasa/Kexin tipo 9precursor (Proteína convertasa PC9) (subtilisinafKexina PC9 proteasa) (convertasa regulada por neuralapoptosis 1) (NARC-1); (4906:) prosaposina isoforma a preproteína (Homo sapiens]; (4907:) isoforma a prosaposina b preproteína [Homo sapiens]; (4908:) isoforma a prosaposina c preproteína [Homo sapiens); (4909:) receptor de prostaciclina (receptor de prostanoides IP) (PGI receptor) (prostaglandina 12 receptor); (02 (PG02) Receptor 4910:) rostaglandina; (4911:) prostaglandina receptor d2 (receptor de prostanoides OP) (receptor PGO); (4912:) prostaglandina E sintasa (microsomal glutatión S-transferasa 11) (MGST1-L1) (apoptosis proteína p53 inducida 12); (4913:) E prostaglandina sintasa [Homo sapiens); (4914:) prostaglandina E sintasa 2 (prostaglandina microsomal sintasa 2 E) (mPGES-2) ]Contiene:) prostaglandina E sintasa 2 forma truncada]; (4915:) prostaglandina E1 (PGE1) Receptor; (4916:) prostaglandina E2 receptOf cadena EP3 -humana; (4917:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP1 (receptor de prostanoides EP1) (receptor PGE, subtipo EP1); (4918:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP2 (receptor de prostanoides EP2) (receptor PGE, subtipo EP2); (4919:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP3 (prostanoide receptor EP3) (receptor PGE, subtipo EP3) (PGE2-R); (4920:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP4 (receptor prostanoide EP4) (receptor PGE, subtipo EP4); (4921:) prostaglandina F2 alfa (PGF2 alfa) receptor; (4922:) prostaglandina receptor F2-alfa (receptor prostanoide FP) (PGFreceptor) (receptor alfa PGF2); (4923:) prostaglandina GfH sintasa 1 precursor (ciclooxigenasa-1) (COX-1) (sintasa de prostaglandina-endoperóxido 1) (prostaglandina H2 sintasa1) (PGH sintasa 1) (PGHS-1) (PHS 1); (4924:) prostaglandina GfH sintasa 2 precursor (ciclooxigenasa-2) (COX-2) (ptgs2) (prostaglandina H2 sintasa2) (PGH sintasa 2) (PGHS-2) (PHS 11); (4925:) prostaglandina 12 (PGI2) Receptor; (4926:) prostaglandina 12 (prostaciclina) sintasa [Homo sapiens); (4927:) prostaglandina-D sintasa [Homo sapiens); (4928:) prostaglandina-endoperóxido sintasa isoforma 1A1 precursor [Homo sapiens]; (4929:) prostaglandina-endoper6xido sintasa isoforma 1A2 precursor [Homo sapiens]; (4930:) ptgs2 precursor [Homo sapiens); (4931:) endoperóxido sintasa prostaglandina 1 [Homo sapiens); (4932:) prostatina; (4933:) prostatina preproteina [Homo sapiens); (4934:) membrana específica a próstata antígeno (PSMA); (4935:) precursor de la fosfatasa ácida prostática [Homo sapiensJ; (4936:) proteasa, serina, 1 preproteína [Homo sapiens); (4937:) proteasa, serina, 2 preproteina [Homo sapiens); (4938:) proteasa, serina, 22 [Homo sapiens); (4939:) proteasa, serina, 36 [Homo sapiens]; (4940:) Proteasa activada pOf receptor 1 (PAR1); (4941 :) proteasoma; (4942:) proteasoma subunidad 26S ATPasa 1 [Homo sapiens); (4943:) proteasoma subunidad 26S ATPasa 2 [Homo sapiens); (4944:) proteasoma subunidad 26S ATPasa 3 [Homo sapiens); (4945:) proteasoma 268 ATPasa subunidad 4 isoforma 1 [Homo sapiens]; (4946:) proteasoma 26S ATPasa subunidad 4 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4947:) proteasoma subunidad 26S ATPasA5 (Homo sapiens]; (4948:) proteasoma subunidad 26S ATPasA6 {Homo sapiens); (4949:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 1 [Homo sapiens); (4950:) proteasoma 268 no ATPasa subunidad 10 isoforma 2 [Homo sapiens); (4951:) proteasoma 268 no ATPasa subunidad 10 isoforma 1 [Homo sapiens); (4952:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 11 [Homo sapiens); (4953:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 12 [Homo sapiens]; (4954:) 268 proteasoma no ATPasa subunidad 13 isoforma 1 ]Homo sapiens); (4955:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 13 isoforma 2 [Homo sapiens); (4956:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 2 [Homo sapiens); (4957:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 3 (Homo sapiens); (26S 4958 :) proteasoma no ATPasa subunidad 4 isofOfma 1 [Homo sapiens); (4959:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 4 isoforma 2 [Homo sapiens); (4960:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 5 ]Homo sapiens); (4961:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 7 (Homo sapiens); (4962:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 8 [Homo sapiens); (4963:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 9 [Homo sapiens): (4964:) aclivador del proteasoma hPA28 subunidad beta [Homo sapiens); (4965:) proteasoma aclivador subunidad isoforma 1A 1 (Homo sapiens): (4966:) proteasoma activador subunidad isoforma 1A2 ]Homo sapiens); (4967:) proteasoma subunidad activador2 [Homo sapiens); (4968:) proteasoma activador subunidad 3 isoforma 1 [Homo sapiens): (4969:) proteasoma aclivador subunidad 3 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4970:) proteasoma alfa 1 subunidad isoforma 1 {Homo sapiens]; (4971 :) proteasoma alfa 1 subunidad isoforma 2 [Homo sapiens): (4972:) proteasoma alfa 2 subunidad [Homo sapiens): (4973:) proteasoma alfa 3 subunidad isoforma 1 [Homo sapiens); (4974:) proteasoma alfa 3 subunidad isoforma 2 [Homo sapiens); (4975:) proteasoma subunidad alfa 4 [Homo sapiens): (4976:) proteasoma alfa5 subunidad [Homo sapiens): (4977:) proteasoma alfa6 subunidad [Homo sapiens]; (4978:) proteasoma alfa7 subunidad [Homo sapiens]; (4979:) proteasoma beta 1 subunidad {Homo sapiens): (4980:) proteasoma beta 10 subunidad proteína [Homo sapiens]: (4981:) proteasoma beta 2 de la subunidad (Homo sapiens]; (4982:) proteasoma beta 3 subunidad ]Homo sapiens]; (4983:) proteasoma beta 4 subunidad [Homo sapiens]; (4984:) proteasoma beta 5 subunidad [Homo sapiens): (4985:) proteasoma beta 6 subunidad [Homo sapiens): (4986:) proteasoma beta 7 subunidad proteina [Hamo sapiens]: (4987:) proteasoma beta 8 isofoma a de subunidad E1 proteína [Horno sapiens): (4988:) proteasoma beta 8 isoforma a de subunidad E2 proteína [Homo sapiens); (4989:) proteasoma beta 9 subunidad isoforma 1 proteina [Hamo sapiens): (4990:) proteasoma beta 9 subunidad isoforma 2 proteína [Homo sapiens): (4991:) proteasoma subunidad inhibidor 1 isoforma 1 [Hamo sapiens); (4992:) proteasoma subunidad inhibidor 1 isoforma 2 [Homo sapiens): (4993:) subunidad de proteasoma tipo alfa 1 (proteasoma componente C2) (macropain subunidad C2) (endopeptidasa multicatalítica complejo subunidad C2) (cadena nu proteasoma) (30 kOa proteína prosomal) (PROS-30); (4994:) proteasoma subunidad alfa de tipo 2 (proteasoma componente C3) (macrodolor subunidad C3) (multicatalítica endopeptidasa complejo subunidad C3); (4995:) proteasoma subunidad alfa de tipo 3 (proteasoma componente CS) (macrodolor subunidad C8) (multicatalítica endopeptidasa complejo subunidad C8); (4996:) proteasoma tipo subunidad alfa 4 (proteasoma componente C9) (macrodolor subunidad C9) (endopeptidasa multicatalílica complejo subunidad C9) (proteasoma subunidad L); (4997:) proteasoma tipo subunidad beta 1 (proteasoma componente C5) (Macrodolor subunidad C5) (endopeptidasa 5

65 multicatalítica complejo C5 subunidad) (cadena proteasoma gamma); (4998:) proteasoma tipo subunidad beta 2 (proteasoma componente C7.1) (macrodolor subunidad C7-1) (endopeptidasa multicatalitica complejo subunidad C7-1); (4999:) proteasoma tipo subunidad beta 3 (cadena proteasoma theta) (Proteasoma cadena 13) (proteasoma componente Cl0-1I ); (5000:) proteasoma subunidad beta de tipo 4 precursor (cadena beta de proteasoma) (cadena beta macrodolor) (endopeptidasa multicatalitica complejo cadena beta) (cadena proteasoma 3) (HSN3) (HsBPROS26); (5001:) subunidad del proteasoma C2 [Homo sapiens]; (5002:) proteasoma subunidad C3 [Homo sapiens]; (5003:) subunidad del proteasoma C5 ¡Homo sapiens]; (5004:) subunidad del proteasoma C8 ]Homo sapiens]; (5005:) subunidad del proteasoma C9 [Homo sapiens]; (5006:) proteasoma subunidad HsCl0-11 [Homo sapiens); (5007:) subunidad del proteasoma HSC7-1 ¡Homo sapiens]; (5008:) subunidad del proteasoma HsN3 ¡Homo sapiens]; (5009:) proteasoma subunidad p40/Proteína Mov34 [Homo sapiens]; (5010:) proteasoma subunidad X (Homo sapiens]; (5011:) subunidad del proteasoma Y [Homo sapiens]; (5012:) proteasoma: subunidad = HsC10-11; (5013:) proteasoma: subunidad = HSC7-1; (5014:) proteasoma: subunidad = HsN3; (5015:) proteina protectora para la galactosidasa beta [Homo sapiens); (5016:) proteina arginina N-metiltransferasa 1 (receptor 1 proteina unida interferón 4); (5017:) proteina arginina Nmetiltransferasa 3 (nuclearribonucleoproteína heterogénea de proteínas 3 metiltransferasa); (5018:) proteína arginina N-metiltransferasa 6 (nuclearribonucleoproteína heterogénea de proteínas metiltransferasa 6); (5019:) proteina ariadne-1 homólogo (ARI. 1) (ubiquitina-conjugación enzima E2-Proteína de unión 1) (Proteína de unión a UbcH7) (UbcM4-proteina interactuante) (HHARI) (H7-AP2) (MOP-6); (5020:) proteina disulfuro isomerasaasociada 3 precursor [Homo sapiens]; (5021 :) proteína disulfuro isomerasa asociada-4 [Homo sapiens); (Proteína relacionada ASE.5022:) proteina disulfuro isomerasa; (5023:) proteína precursor a disulfuro isomerasa A4 (Proteína ERp72) (ERp72); (5024:) proteina disulfuro isomerasa TXNDC10 precursor (Tioredoxina dominio que contiene proteína 10) (transmembranaproteína relacionada con tiorredoxina 3); (5025:) FAM125A proteína (CIN85fCD2AP proteína de familia de unión); (5026:) quinasa de proteína (EC 2.7.1.37), dependiente de AMPc, la cadena de tipo I-beta regulatoria • humana; (5027:) la quinasa de proteina A (PKA); (5028:) quinasa de proteína B (PKB); (5029:) la quinasa de proteína B (PKB); (5030:) quinasa de proteína C (EC 2.7.1.-) beta -1 humana; (5031:) quinasa de proteína C (PKC); (5032:) quinasa de proteina C de tipo alfa (PKC-alfa) (PKC-A); (5033:) quinasa de proteína C de tipo beta (PKC-beta ) (PKC-B); (5034:) quinasa de proteína C de tipo delta (nPKC-delta); (5035:) proteína de tipo quinasa C epsilon (nPKC-epsilon); (5036:) proteína de tipo quinasa C eta (nPKC-eta) (PKC-L); (5037:) quinasa de proteína de tipo C gamma (gamma PKC); (5038:) quinasa de proteina de tipo C iota (nPKC-iota) (Proteína atípica quinasa C-Iambdaliota) (aPKC-lambda/iota) (PRKC-Iambdafiota); (5039:) proteína sustrato de quinasa C 80K-H isoforma 1 [Homo sapiens]; (5040:) quinasa de proteína C sustrato 80K-H isoforma 2 (Homo sapiens]; (5041 :) proteina de tipo quinasa C theta (nPKC-theta); (5042:) proteína de tipo quinasa C zeta (nPKC-zeta); (5043:) quinasa de proteína C, alfa [Homo sapiens]; (5044:) quinasa de proteina C, delta [Homo sapiens]; (5045:) quinasa de proteína C, epsilon [Homo sapiens]; (5046:) quinasa de proteina C, gamma (Homo sapiensJ; (5047:) la quinasa de proteína C-alfa (PKC-alfa); (5048:) la quinasa de proteína C-beta (PKC-beta); (5049:) quinasa de proteína C-delta (PKC-delta); (5050:) quinasa de proteína CHK2 isoforma a [Homo sapiens]; (5051 :) quinasa de proteína CHK2 isoforma b (Homo sapiens); (5052:) quinasa de proteina CHK2 isoforma c [Homo sapiens]; (5053:) quinasa de proteína, dependiente de GMPc, de tipo I [Homo sapiens]; (5054:) quinasa de proteína, ADN-activado, polipéptido catalítico ¡Horno sapiens); (5055:) quinasa de proteína C igual que 2 (PRKCL2); (5056:) proteina LMBR1 L (lipocalina-1-interacciÓfl receptor de membrana) (Iipocalina de interacción receptor de membrana) (región Limb 1 proteína homólogo); (Homólogo MT01 5057:) proteina, precursor mitocondrial; (5058:) proteína N-terminal de asparaglna amidohidrolasa (Proteina NH2terminalasparagina desamidasa) (N-término de Asn amidasa) (NTN-amidasa) (PNAD) (Proteina NH2-terminal amidohidrolasa asparagina) (PNAA); (5059:) proteína O-fucosiltransferasa 1 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (5060:) proteína O-fucosiltransferasa 1 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (5061:) proteina 0manosilo-transferasa 1 (dolicilo-fosfato-manosa -proteína manosiltransferasa-l); (5062:) proteína O-manosilotransferasa 2-dolicilo-fosfato-manosa-proteína (manosilo-transferasa 2); (5063:) proteína de parche homólogo 1 (PTC1) (PTC); (5064:) proteína de parche homólogo 2 (PTC2); (5065:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalítica, isoforma alfa 1 [Hamo sapiens]; (5066:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalitica, isoforma alfa 2 [Homo sapiensJ; (5067:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalítica, isofarma alfa 3 {Homo sapiensJ; (5068:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalitica, isoforma gamma [Homo sapiens]; (5069:) proteina fosfatasa fatasa 1G [Homo sapiens]; (5070:) proteína fosfatasa 1J (dominio que contiene PP2C) ]Homo sapiens); (5071:) proteína fosfatasa 2, subunidad catalítica, isoforma alfa [Homo sapiens]; (5072:) proteína fosfatasa 2, subunidad catalítica, isoforma beta (Homo sapiens]; (5073:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B (B56), isoforma alfa [Homo sapiens); (5074:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B ~isoforma alfa 1 [Homo sapiens]; (5075:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B", isoforma alfa 2 [Homo sapiens); (5076:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B ~beta isoforma 1 (Homo sapiens]; (5077:) proteina fosfatasa 2, subunidad reguladora B~, beta isoforma 2 [Homo sapiens]; (5078:) proteína fosfatasa 2A, subunidad reguladora B' isoforma a [Homo sapiens); (5079:) proteina fosfatasa 2A, subunidad reguladora B' isoforma b [Homo sapiens]; (5080:) proteína fosfatasa 2A, subunidad reguladora B' isoforma d [Homo sapiens]; (5081:) proteína fosfatasa 2C isofonna alfa (PP2C-alfa) (lA) (Proteína fosfatasa lA); (5082:) proteína beta fosfatasa 2C isoforma a (PP2C-beta ); (5083:) proteína preY, precursor mitocondrial; (5084:) proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B); (5085:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA 1 (proteina-tirosinfosfatasa 4a1) (Proteína-tirosina fosfatasa de higado regenerado 1) (PRL-1) (PTP (CAAXI)); (5086:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA 2 (Proteína-tirosinfosfatasa 4a2) (Proteína-tirosina fosfatasa de hígado regenerado 2) (PRL-2) (PTP (CAAXII» (HU-PP-l) (OV-l ); (5087:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA 3 (proteína-tirosinfosfatasa 4A3) (Proteína-tirosinfosfatasa de hígado regenerado 3) (PRL-3) (PRL. R); (5088:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA, miembro 1 ¡Hamo sapiens]; (5089:) proteína tirosina fosfatasa, tipo no receptor 22 (Iinfoide) isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (5090:) proteina tirosina fosfatasa, no receptor de tipo 22 (linfoide) isoforma 2 ¡Homo sapiens]; (5091:) proteína tirosina fosfatasa, de tipo receptor, N precursor ¡Hamo sapiens]; (5092:) proteína X ¡Hamo sapiens]; (5093:) proteína Z; (5094:) proteína-arginina deiminasa de tipo 3 (proteina-arginina deiminasa tipo 111) (peptidilarginina deiminasa 111); (5095:) proteína-arginina deiminasa de tipo 4 (proteina-arginina deiminasa tipo IV) (peptidilarginina deiminasa IV) (HL-60 PAO); (5096:) proteinasa 3 (serina proteínasa, neutrófilos, Wegener granulomatosisautoantígeno) ¡Homo sapiens]; (5097:) receptor activado proteinasa 2 (PAR-2); (5098:) receptor activado por proteínasa 1 precursor (PAR-1) (receptor de trombina) (factor de coagulación receptor 11); (5099:) receptor activado por proteínasa 2 precursor (PAR-2) (Receptor de trombina 1) (factor de coagulación 11 similar al receptor 1) (receptor acoplado a G-proteina 11); (5100:) receptor activado por proteinasa 3 precursor (PAR-3) (Receptor de trombina 2) (factor de coagulación 11 receptor 2 similar); (5101:) receptor activado por proteínasa 4 precursor (PAR-4) (Receptor de trombina 3) (factor de coagulación 11 receptor similar a 3); (5102:) proteina glutamina transferasa gamma-glutamilo 5 (transglutaminasa-5) (TGasa 5) (transglutaminasa X) (TGasa X) (TGX) (TG (X»; (5103:) ~Proteina -precursor glutamina gammaglutamiltransferasa E (TGasa E) (TGE) (TG (E)) (transglutaminasa-3) ¡Contiene :) Proteína-glutamina gammaglutamiltransferasa E 50 kDa de la cadena no catalitica; proteína -glutamina -gamma glutamiltransferasa E 27 kDa catalyticcadena] "; (5104:) proteina -glutamina gamma-glutamiltransferasa K (transglutaminasa K) (TGasa K) (TGK) (TG (K» (transglutaminasa-1) (TGasa epidérmica); (5105:) proteína-L-isoaspartato (D-aspartato) 0 metiltransferasa ¡Homo sapiens); (5106:) pmteína-O-manosiltransferasa 1 isoforma a ¡Homo sapiens]; (5107:) proteina-O-manosiltransferasa 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5108:) proteína-O-manosiltransferasa 1 isoforma e [Homo sapiens]; (5109:) quinasa de proteina de tirosina (EC 2.7.1.112), receptor de tipo Hprecursor -humana; (5110:) proteína -sulfotransferasa tirosina 1 (Tirosil0 proteína sulfotransferasa -1) (TPST-l); (5111:) proteínatirosina-fosfatasa (EC 3.1.3.48), de tipo receptor Hprecursor -humana; (5112:) proteina-tirosina-fosfatasa (EC 3.1.3.48), de tipo receptor o precursor -humana; (5113:) "protrombina precursor (faetor de coagulación 11) [Contiene:) fragmento de péptido de activación 1; fragmento de péptido de activación 2; trombina de cadena ligera; trombina cadena pesada].~; (5114:) protooncogén proteína 1 [Homo sapiens]; (5115:) Proto-oncogén quinasa de tirosina de proteína ABL1 (pl50) (c-ABL) (leucemia abelsonmu rina viral homólogo de oncogén 1); (5116:) Proto-oncogen precursor quinasa de tirosina de proteína MER (C-mer) (receptor de quinasa de tirosina MerTK); (5117:) Proto-oncogen quinasa de tirosina de proteína ROS precursor as (c-ros-l); (5118:) Protoporfirinógeno oxidasa (PPO); (5119:) PRTD-NY3IHomo sapiens]; (5120:) P-Selectina activador; (5121 :) receptor psicosina (receptor acoplado a G-proteína 65) (muerte de célula T-Proteína asociada a 8); (5122:) pterina carbinolamina deshidratasa {Homo sapiens]; (5123:) pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasa precursor [Homo sapiens]; (5124:) pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasafdimerización cofaetor de hepatocito factor nuclear 1 alfa (TCF1) [Homo sapiens]; (5125:) pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasafdimerización cofactor de hepatocito factor nuclear 1 alfa (TCF1 )2 (Homo sapiens); (Deshidratasa 5126:) pterina-4a-carbinolamina; (Deshidratasa 5127 :) pterina-4-alfa-carbinolamina (PHS) (4-alfa-hidroxi-tetrahidropterina deshidratasa) (Fenilo alanina hidroxilasa estimulante de proteína) (pterina carbinolamina deshidratasa) (PCO) (cofactor dimerizaciÓfl de factor nuclear de hepatocitos 1-alfa) (cofactor dimerización de Hnfl ) (DCoH); (5128:) pterina-4-alfacarbinolamina deshidratasa 2 (PHS 2) (4-alfa-hidroxi-tetrahidropterina deshidratasa 2) (DCoH proteína DCoHm) (cofactor dimerización de factor nuclear de hepatocitos 1 frommuscle) (HNF1-alfa dimerización cofactor); (5129:) quinasa de proteína de tirosina PTK2 2 isoforma a [Homo sapiens]; (5130:) PTK2 quinasa de proteína de tirosina 2 isoforma b {Homo sapiens]: (5131 :) Bloqueador de canales tipo P de calcio ; (5132:) purina nucleósido fosforilasa (PNP): (5133:) purina nucleósido fosforilasa [Homo sapiens]; (5134:) 1-aminociclo-propano-1carboxilato putativo sintasa [Homo sapiens); (5135:) acilo-CoA deshidrogenasa putativo [Hamo sapiens]; (5136:) putativo b, b--caroteno-9',10'-dioxigenasa [Homo sapiens]: (5137:) putativos C-> U de enzima de edición de APOBEC-4(ApoLipoproteína BARNm de edición de la enzima polipéptido similar catalítico 4); (5138:) caroteno putativo dioxigenasa [Homo sapiens]; (5139:) enzima de ubiquitina putativa [Homo sapiens]; (5140:) G-proteina putativa del receptor 42 acoplado; (5141:) receptor putativo acoplado a G-proteína 44 (molécula quimioatrayente receptor homólogo expresado sobre células TH2) (CD294antigeno ): (5142:) "NRPS1098 no ribosomal péptido putativo sintetasa; hNRPS1098 [Homo sapiens)" ; (5143:) no ribosomal péptido putativo sintetasa NRPS998 [Homo sapiens): (5144:) P2Y purinoceptor putativo 10 (P2Y10) (receptor P2Y): (5145:) enzima putativa peroxisomal antioxidante (Homo sapiens); (5146:) O-manosiltransferasa de proteína putativa [Homo sapiens]; (5147:) piroglutamilo-peptidasa putativa I [Hamo sapiens]; (5148:) receptor de sabor putativo de tipo 2 miembro 12 (T2R12) (receptor de sabor tipo 2 miembro 26) (T2R26): (5149:) enzima putativa ubiquitina-conjugación variante E2 [Homo sapiens]; (5150:) pVHL-interactuante enzima deubiquitinante 1 de tipo I [Homo sapiens); (5151:) pVHL-interactuante enzima deubiquitinante 1 tipo U[Homo sapiens]; (5152:) pVHL-interactuante enzima deubiquitinante 2 [Homo sapiens]: (5153:) quinasa piridoxal (Piridoxina quinasa); (5154:) quinasa piridoxal [Homo sapiens]; (5155:) fosfatasa fosfato de piridoxal (PLP fosfatasa): (fosf02 fosfatasa 5156:) piridoxal fosfato: (5157:) piridoxina 5'-fosfato oxidasa [Homo sapiens); (5158:) piroglutam ilo-Peptidasa I [Homo sapiens]; (5159:) pirofosfatasa 1 [Homo sapiens]; (5160:) pirrolina S-carboxilato sintetasa [Homo sapiens]; (5161:) pirrolina-5carboxilato reductasa isoforma lA1 [Homo sapiens]; (5162:) pirrolina-5-carboxilato reductasa isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (5163:) sintasa pirrolina-5-carboxilato de metilo [Homo sapiens]; (5164:) pirrolina-5-carboxilalo sintasa forma larga {Homo sapiens]; (5165:) pirrolina-5--carboxilato sinletasa isoforma 1 (Homo sapiens]: (5166:) pirrolina-5--carboxilato sintetasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (5167:) piruvato carboxilasa [Homo sapiens); (5168:) piruvato carboxilasa precursor [Horno sapiens]; (5169:) precursor de piruvato carboxilasa; (5170:) piruvato carboxilasa, precursor mitocondrial (carboxilasa piruvico) (peB): (5171:) piruvato carboxilasa; (5172:) "piruvalo carboxilasa; piruvato: Ligasa dióxido de carbono [Homo sapiens]"; (5173:) piruvato deshidrogenasa (Iipoamida) alfa 1 {Homo sapiens]; (5174:) piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa; (5175:) piruvato dehidrogenasa proteina complejo precursor x subunidad [Homo sapiens]; (5176:) piruvato deshidrogenasa, componente X {Homo sapiens]; (5177 :) piruvato deshidrogenasa El subunidad componente alfa, forma somática, precursor mitocond rial (PDHE1+A tipo 1); (5178:) piruvato deshidrogenasa subunidad componente E1 alfa, forma testículoespecifico, precursor mitocondrial(PDHE1-A tipo 11); (5179:) piruvato deshidrogenasa E1 componente subunidad beta, precursor mitocondrial (PDHE1-B); (5180:) piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDHK2); (5181 :) piruvato deshidrogenasa componente proteína X, precursor mitocondrial (dihidrolipoamida proteína de complejo piruvato dehidrogenasa) (Iipoílo que contiene piruvato dehidrogenasa complejo componente X) (Proteína de unión a E3) (E3BP) (proX); (5182:) piruvato quinasa (EC 2.7.1.40), músculo forma de empalme M1 -humana; (5183:) piruvato quinasa {Hamo sapiens]; (5184:) piruvato quinasa 3 isoforma 1 (Homo sapiens]; (5185:) piruvato quinasa 3 isoforma 1 variante [Homo sapiens); (5186:) piruvato quinasa 3 isoforma 2 [Homo sapiens); (5187:) isoenzimas piruvato quinasa M1fM2 (Piruvato isoenzima muscular quinasa) (quinasa de piruvato 2/3) (proteína de unión a hormonas citosólica tiroides) (CTHBP) (THBP1); (5188 :) quinasa de piruvato isoenzimas RlL (de tipo RlL-tipo piruvato quinasa) (glóbulofhígado piruvato quinasa) (quinasa de piruvato 1); (5189:) quinasa de piruvato L {Homo sapiens]; (5190:) quinasa de piruvato M2 [Homo sapiens]; (5191 :) quinasa de piruvato PK-L isoenzima [Homo sapiens]; (5192:) quinasa de piruvato PK-R isoenzima [Homo sapiens]; (5193:) quinasa de piruvato, hígado y RBC [Homo sapiens]; (5194:) quinas a de piruvato, hígado y RBC isoforma 1 [Homo sapiens); (5195:) quinasa de piruvato, hígado y RBC isoforma 2 [Homo sapiens); (5196:) quinasa de piruvato, músculo [Homo sapiens]; (5197:) quinasa de piruvato; (5198:) ligasa de dióxido de carbono (foonando ADP); (5199:) piruvato: ferredoxina oxidorreductasa (PFOR); (5200:) proteína QTRT1 (Horno sapiens); (5201 :) proteína QTRTD1 [Homo sapiens]; (5202:) Queuina ARNt-ribosiltransferasa (transglicosilasa ARNt-guanina) (enzima de inserción de guanina); (5203:) reductasa de dihidropteridina de quinoide {Horno sapiens]; (5204:) fosforribosiltransferasa quinolinato [Homo sapiens]; (5205:) rabaptina, RAB GTPasa proteína efectora 1 [Homo sapiens] vinculante; (5206:) Rac GTPasa de la proteína activadora 1 {Homo sapiens); (5207:) RAD18 [Homo sapiens]; (5208:) RAD51 isoforma a de la proteína homólogo 1 [Horno sapiens]; (5209:) RAD51 isoforma a de la proteína homólogo 2 [Homo sapiens]; (5210:) RAD6 homólogo; (5211 :) Raf quinasa (RKI); (5212:) Proteína de unión ralA 1 {Homo sapiens]; (5213:) RALBP1 asociado dominio Eps que contiene 2 [Homo sapiens]; (5214:) Ran proteína de unión 11 [Homo sapiens]; (5215:) Ran proteína de unión 2 [Homo sapiens]; (5216:) Ran proteína de unión 9 {Horno sapiens]; (5217:) Ran GTPasa de la proteína activadora 1 [Homo sapiens]; (5218:) Ran GTPasa de la proteína activadora 1; (5219:) Proteína de unión aRan 2 (RanBP2) (poro nuclear proteína de complejo Nup35B) (nudeoporina Nup358) (358 kDa nucleoporina) (P270); (5220:) Proteína de unión Ran 9 (ranbp9) (RanBP7) (Proteína de unión Ran M) (RanBPM) (BPM90) (BPM-L); (5221:) tipo RanBP y el dedo de zinc de tipo C3HC4 que contiene 1 isofarma 1 [Homo sapiens); (5222:) tipo RanBP y el dedo de zinc de tipo C3HC4 que contiene 1 isoforma 2 [Horno sapiens); (5223:) de tipo RanBP y tipo C3HC4 de dedo de zinc que contiene proteína 1 (enzima ubiquitina-conjugación de 7-Proteína de interacción 3) (Proteína asociada a X Hepatitis Bvirus 4) (factor 4 HBVasociado) (dedo anular proteína 54); (5224:) Ras-GTPasa de la activación de la proteína de unión a SH3-dominio de la proteína [Homo sapiens]; (5225:) sustrato de toxina botu linum C3 relacionado con ras 1 precursor (P21Racl) (Proteína TC25 Ras); (5226:) Sustrato de toxina botulinum C3 relacionado con ras 2 precursor (P21-Rac2) (Proteína pequeña G) (GX); (5227:) proteína Rab-5A relacionada con Ras; (5228:) proteína Rab-5B relacionada con Ras; (5229:) proteína relacionada con Ras precursor Rap-1A (Proteína de unión a GTP-SMG-P21A) (Proteína relacionada con Ras Krev-1) (C21 KG) (G-22K); (5230:) Proteína relacionada con Ras precursor Rap-1 b (GTP proteína de unión smgP21B); (5231:) proteína relacionada con Ras Rap-2a (RbBP-30); (5232:) rcUBE2S [Horno sapiens); (5233:) Receptor actividad mo:::lificadora de proteína 1 precursor (Proteína mo:::lificadora de actividad CRLR 1) (calcitonina al receptor de receptor de actividad modificadora de proteína 1); (5234:) Receptor de actividad modificadora de proteína 2 precursor (Actividad modificadora de proteína CRLR 2) (receptor de calcitonina • actividad modificadora de proteína de tipo receptor 2); (5235:) Receptor de actividad modificadora de proteína 3 precursor (actividad modificadora a proteína 3 CRLR) (calcitonina al receptor de actividad modificadora de proteína 3 receptor); (5236:) receptor gamma (RXR Gamma); (5237:) receptor de quinasa de tirosina de proteína erbB-2 precursor (p185erbB2) (C-erbB-2) (NEU proto-oncogén) (Iirosina superficie receptor célula de tipo quinasa HER2) (MLN 19) (antígeno Cd340); (5238:) Receptor precursor quinasa de tirosina de proteína erbB3 (c-erbB3) (quinasa de tirosina tipo receptor de superficie celular HER3); (5239:) receptor de la quinasa de tirosina de proteína erbB-4 precursor (p180erbB4) (quinasa de tirosina tipo receptor de superficie celular HER4); (5240:) antígeno de cáncer de unión al receptor expresado en células SiSo (antígeno de superficie asociado al cáncer de RCAS1 ) (receptor de estrógeno de unión a proteína del gen 9fragmento asociado); (5241:) quinasa de serina-treonina que interactúa con receptor 2 [Homo sapiens]; (5242:) proteínatirosina de fosfatasa delta de tipo receptor precursor (Proteína-tirosina fosfatasa delta) (R-PTP-delta); (5243:) fosfatasa de proteína-tirosina de tipo receptor F precursor (proteína LAR) (antígeno leucocitario relacionado); (5244:) receptor de tipo precursor tirosina fosfatasa-proteína kappa (Proteína tirosina fosfatasa kappa) (R-PTPkappa); (5245:) fosfatasa de tírosína-proteína mu de típo receptor precursor (fosfatasa de proteína-tírosína mu) (R-PTP-mu); (5246:) fosfatasa de proteína-tirosina de tipo receptor precursor a N2 (R-PTP-N2) (células de los islotes de proteína relacionada autoantígena) (IAC) (lAR) (Fogrina); (5247:) precursor tirosina fosfatasa-proteína de tipo receptor O (proteína glomerularepitelial 1) (Proteína tirosina fosfatasa U2) (PTPasa U2) (PTP-U2); (5248:) receptor de tipo tirasina fosfatasa-proteína R precursor (Proteína tirasina fosfatasa PCPTP1) (NC-PTPCOM1) (Ch-1 PTPasa); (5249:) fosfatasa de proteína-tirosina de tipo receptor S precursor (R-PTP-S) (Proteína de tirosina fosfatasa sigma) (R-PTP-sigma); (5250:) receptor de tipo tirosina fosfatasa-proteína T precursor (RPTPT) (RPTP-rho); (5251:) receptor de tipo tirosina fosfatasa-proteína U precursor (R-PTP-U) (Proteína tirosina fosfatasa J) (PTP-J) (carcinoma de fosfatasa pancreático 2) (PCP-2); (5252:) Tirosina-proteina fosfatasa precursor N de tipo receptor (R-PTP-N) (PTP IA-2) (antígeno de cé lulas de los islotes 512) (ICA 512) (autoantígeno de célula de islote 3); (5253:) RECK precursor de la proteína [Homo sapiens); (5254:) RecO isofarma a proteina 1 [Homo sapiens); (5255:) redox péptido activo; (5256:) opsina sensible rojo (pigmento fotorreceptor cono rojo); (5257:) reductasa, dihidrofalato; (5258:) Ref-1 [Homo sapiens); (5259:) precursor alfa derivado de islotes regenerador 1 [Homo sapiens); (5260:) receptor relaxina 1 (familia relaxina péptido receptor 1) (G-proteina que contiene repetición receptor acoplado rico en leucina 7); (5261 :) receptor relaxina 2 (familia relaxina a receptor del péptido 2) (receptor acoplado a G-proteína que contiene repetición rico en leucina 8) receptor acoplado afectando descenso testicular (G-proteína) (Receptor acoplado a G-proteína 106); (5262:) relaxina-3 receptor 1 (RLN3 receptor 1) (péptido receptor familia relaxina 3) (somatostatina y angiotensina receptor péptido) (receptor acoplado a G-Proteínasa LPR) (GPCR135); (5263:) relaxina 3 receptor 2 (familia relaxina a receptor del péptido 4) (receptor acoplado a G-proteína 100) (GPCR1 42); (5264:) renina; (5265:) proteína de unión renina [Homo sapiens); (5266:) renina precursor (Angiotensinogenasa); (5267:) precursor del receptor de renina (reninalreceptor prorrenina) (ATPasaH (+}-transporte de proteína accesoria liso5Omal 2) (ATPasaH (+)-transporte de lisosomal-pfOteína de interacción 2) (Proteína asociada a membrana vacuolar sintasa ATP M8-9) (V-ATPasa M8.9subunidad) (ATP6M8-9) (N14F) (tipo ER-Iocalizada I transmembrana adaptar) (hígado embrionario factor de diferenciación 10); (5268:) resistina (Homo sapiens); (5269:) Ret quinasa de tirosina de receptor estimulador; (5270:) Reticulon-4 precursor del receptor (receptor Nogo) (NgR) (Nogo66receptor); (5271:) Reticulon-4 similar al receptor de 1 precursor (Nogo-66 receptor homólogo 2) (Nogo-66 al receptor de proteína relacionada 3) (NgR3) (receptor Nogo 2); (5272:) Reticulon-4 receptor 2 precursor (Nogo-66 receptor homólogo 1) (receptor de proteína relacionada con Nogo-66 2) (NgR2) (receptor tipo Nogo 3); (5273:) monoamina oxidasa que contiene cobre de retina [Hamo sapiens); (5274:) deshidrogenasa retinal 1 (RaIDH1) (RALDH 1) (a ldehído dehidrogenasa familia 1 miembro 1) (deshidrogenasa aldehída, citosólica) (ALHDII) (ALDH-E1); (5275:) ciclasa de guanililo retinal 1 precursor (cidasa de guanilato 2D, retinal) (RETGC-1) (Rod membrana externa segmento de ciclasa de guanilato) (ROS-GC); (5276:) ciclasa de guanililo retinal 2 precursor (ciclasa de guanilato 2F, retinal) (RETGC-2) (segmento exterior de varilla membrana ciclasa de guanilato 2) (ROS-GC2) (ciclasa de guanilato F) (GC-F); (5277:) proteína de pigmento retinal específico a epitelio de 65 kDa (Horno sapiens); (5278:) Oxidasa de amina específica a retina (Hamo sapiens); (5279:) precursor cobre oxidasa de amina específica a retina (RAO) (oxidasa de amina [que contiene cobre)); (5280:) retinoblastoma 1 (Homo sapiens[; (5281:) retinoblastoma 2 (p130) [Hamo sapiens); (5282:) hidroxilasa de ácido retinoico [Hamo sapiens); (5283:) receptor de ácido retinoico alfa (RAR-alfa); (5284:) receptor de ácido retinoico beta (RAR-beta) (RARepsilon) (proteína activada por HBV); (5285:) receptor de ácido retinoico gamma-1 (RAR-gamma-1); (5286:) receptor de ácido retinoico gamma 2 (RAR-gamma-2); (5287:) receptor de ácido retinoico RXR-alfa (alfa receptor de retinoide X); (5288:) receptor de écido retinoico RXR-beta (receptor de retinoide X beta); (5289:) receptor de ácido retinoico RXR-gamma (receptor de retinoide X gamma); (5290:) ácido retinoico receptor alfa (RAR alfa); (5291:) receptor de ácido retinoico beta (RAR Beta); (5292:) receptor de ácido retinoico gamma (RAR gamma); (5293:) proteína inducida por retinoico ácido acoplado 3 (G-proteína del receptor fam ilia C grupo 5 miembro A) (gen retinoico inducido por ácido 1 proteína) (RAIG-1) (G-proteína del receptor huérfano de acoplamiento Peig1); (5294:) receptor retinoico X alfa (RXR alfa); (5295:) Receptor retinoico X Beta (RXR Beta); (5296:) receptor retinoide X, alfa {Horno sapiens]; (5297:) deshidrogenasa retinol; (5298:) deshidrogenasa retinol 12 (retinoldehidrogenasa todo-Irans y 9--cis); (5299:) retinol deshidrogenasa 12 (todo-trans y 9--cis) [Homo sapiens); (5300:) deshidrogenasa retinol 13; (5301:) deshidrogenasa retinol 16 [Homo sapiens); (5302:) deshidrogenasa retinol 5 (11-cis y 9-cis) [Homo sapiens[; (5303:) deshidrogenasa retinol 8 (todo-trans) [Homo sapiens); (5304:) rabdomiosarcoma antígeno MU-RMS-40.10E [Horno sapiens); (Proteína GTPasa Rh05305:); (Asociada a Rh05306:) quinasa de proteína 1 (R ho asociada, que contiene espirat de la bobina-quinasa de proteína 1) (p160 ROCK-1) (p160ROCK) (NY-REN-35 anti-gen); (Asociada a Rh05307:) quinasa de proteína 2 (Rho asociada, que contiene espiral de la bobina-quinasa de proteína 2) (P164 ROCK-2) (Rho quinasa 2); (5308:) Rho asociada, espiral de la bobina que contiene la quinasa de protelna 1 (Horno sapiens); (5309:) rodopsina (Opsina-2); (5310:) Rho-quinasa; (5311:) proteínas de unión relacionadas con Rho de GTP RhoQ (Proteína de unión relacionada a Ras-GTP TC10); (5312:) ribonudeasa 4 precursor (RNasa 4); (5313:) ribonucleasa H1 (RNasa H1) (ribonucleasa H de tipo 11); (5314:) ribonucleasa H1 [Homo sapiens); (5315:) ribonudeasa H2 subunidad A (RNasa H2 subunidad A) (ribonucleasa HI subunidad A) (ribonucleasa HI subunidad grande) (RNasa HI subunidad grande) (RNasa H (35» (proteína del síndrome Aicardi-Goutieres 4) (AGS4); (5316:) ribonudeasa HI, subunidad grande (Horno sapiens); (5317:) ribonucleasa 111, nuclear [Homo sapiens); (5318:) ribonucleasa, RNasa A familia, 4 precursor [Homo sapiens[; (5319:) ribonucleósido-difosfato reductasa subunidad grande (ribonucleósido-difosfato reductasa M1 subunidad) (reductasa de ribonucleótido de gran cadena); (5320:) reductasa de ribonucleósidodifosfato cadena M1 (Homo sapiens]; (5321:) reductasa de ribonucle6tido (RR); (5322:) pirofosfoquinasa ribosafosfato I (fosforribosilpirofosfato pirofosfatosintetasa 1) (PRS-I) (PPRibP); (5323:) ribosa-fosfato pirofosfoquinasa 11 (fosforríbosilpirofosfato pirofosfatosintetasa 11) (PRS-II) (PPRibP); (5324:) ribosa-fosfato pirofosfoquinasa 111 (fosforribosilpirofosfato sintetasa 111) (PRS-III) (fosforribosilpirofosfato sintetasa 1 1); (5325:) proteína ribosomal S6 quinasa alfa-1 (S6K-alfa 1) (90 kDa proteína ribosomal S6 quinasa 1) (p90-RSK 1) (ribosomal S6 quinasa 1) (RSK-1) (pp90RSK1) (p90S6K) (quinasa MAP quinasa de proteína activada 1a) (MAPKAPK1A); (5326:) proteina ribosomal S6 quinasa alfa-2 (S6K-alfa 2) (90 kDa proteína ribo5Omal S6 quinasa 2) (p90-RSK 2) (Ribosomal S6 quinasa 3) (quinasa activa RSK-3) (pp90RSK3) (MAP quinasa de proteína 1 c) (MAPKAPK1 C); (5327:) Proteína ribosomal S6 quinasa alfa-3(S6K-alfa 3) (90 kDa Proteína ribosomal S6 quinasa 3) (p90--RSK 3) (Ribosomal S6 quinasa 2) (RSK-2) (pp90RSK2) (quinasa de proteína estimulada por insulina 1) (ISPK-1) (quinasa activada por MAP quinasa de proteina 1 b) (MAPKAPK1 B); (5328:) proteína ribosomal S6 quinasa alfa 4 (mitágeno nuclear y quinasa de proteína activada por estrés 2) (Proteína ribesomal 90 kDa S6 quinasa 4) (quinasa ribosomal de proteína B) (RSKB); (5329:) proteína ribosomal alfa-S (Mitógeno nuclear-y quinasa de proteína activada por estrés S6 quinasa 1) (90 kDa proteína ribosomal S6quinasa 5) (RSK quinasa de proteina) (RSKL); (5330:) proteina ribosomal S6 quinasa alfa-6 (S6K-alfa 6) (90 kDa proteina ribosomal S6 quinasa 6) (p90-RSK 6) (Ribosomal S6 quinasa 4) (RSK-4) (pp90RSK4); (5331:) Proteína ribosomal S6 quinasa beta-1 (Proteína ribosomal S6 quinasa 1) (S6K) (S6K1) (70 kDa proteína ribosomal S6 quinasa 1) (p70 S6 quinasa alfa) (p70 (S6K}-alfa) (p70-S6K) (p70S6K) (p70-alfa); (5332:) Ribosildihidronicotinamida deshidrogenasa [quinona] (NRHdehidrogenasa [quinona] 2) (quinona reductasa 2) (QR2) (NRH: quinonaoxidoreductasa 2); (5333:) dedo anular y WD proteína de dominio de repetición 2 (ubiquitina-proteina ligasa COP1) (Proteína de fotomorfogénesis constitutiva 1 homólogo) (hCOP1); (5334:) proteína de dedo anular 125 (proteína de activación de célula T anular 1) (TRAC-1); (5335:) proteina de dedo anular 139 (translocación en el carcinoma renal oncromosoma B); (5336:) proteina de dedo anular 139 [Homo sapiens]; (5337:) proteina de dedo anular 144 [Homo sapiens]; (5338:) proteína de dedo anular 2 [Homo sapiens]; (5339:) proteína de dedo anular 25 {Homo sapiens]; (5340:) Proteína de dedo anular 25; (5341:) Proteína de dedo anular 37 (enzima ubiquilina-conjugación 7-proteína interactuante 5) (U-caja que contiene dominio de proteina 5); (5342:) proteina de dedo anular 41 isoforma 1 [Homo sapiens]; (5343:) proteina de dedo anular 41 isoforma 2 {Horno sapiens]; (5344:) proteina de dedo anular 7 isoforma 1 [Horno sapiens]; (5345:) proteína de dedo anular 7 isoforma 3 [Homo sapiens]; (5346:) proteína ANILLO-caja 1 (Rbx1) (Regulador de cullins 1) (Proteina de dedo anular75) (ZVP Proteína); (5347:) proteína de caja anular 2 (Rbx2) (Proteína de dedo del anillo 7) (Regulador de cullins 2) (CKII proteína de unión beta 1) (CKBBP1) (proteína sensible del gen toapoptosis); (5348:) ARN (guanina 7) met iltransferasa [Homo sapiens]; (5349:) ARN (guanina-N7-) metilo-transferasa [Horno sapiens]; (5350:) ARN3'-terminal ciclasa fosfato (ARN-fosfato 3'-ciclasa) (RNAciclasa); (5351 :) homólogo de ARN ciclasa {Hamo sapiens]; (5352:) ARN guanililtransferasa y 5'-fosfatasa [Horno sapiens]; (5353:) Enzima de desramificación ARN lariat [Homo sapiens]; (5354 :) factor asociado de ARN polimerasa I PAF49 (proteína ERCC-1 anti-sentido) (ASE-1) (Proteína asociada a Cd3-épsilon) (Proteina asociada a Cd3e-) (CAST); (5355:) ARN polimerasa transcripción de la subunidad del factor SIII p18; (5356:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-A [Homo sapiens]; (5357:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-B {Horno sapiens]; (5358:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-C {Homo sapiens]; (5359:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-D [Homo sapiens]; (5360:) ARN con polimerasa 111 subunidad RPC62 [Homo sapiens]; (5361:) mediador de regulación transcripciona l de ARN pol imerasa, 6homólogo subunidad (activador-reclutado cofactor 33 componente kDa) (ARC33) (antígeno NY-REN-28); (5362:) ARN especifico de adenosina desaminasa B1 isoforma 1 {Homo sapiens]; (5363:) ARN específico de adenosina desaminasa B1 isoforma 2 {Horno sapiens]; (5364:) ARN específico de adenosina desaminasa B 1 isoforma 3 (Hamo sapiens]; (5365:) ARN específico de adenosina desaminasa B1 isoforma 4 [Homo sapiens]; (5366:) proteína RNPEPL1 [Homo sapiens]; (5367:) homólogo rotonda 1 de precursor (H-Robo-1) (Suprimido en U veinteveinte); (5368:) homólogo rotonda 3 precursor (Proteina rotonda 3); (5369:) homólogo rotonda 4 precursor (rotonda mágica); (5370:) RP11 -235014.2 (Horno sapiensj; (5371 :) receptor acoplado a proteina G RPE-retínal; (5372:) "Quinasa de piruvato de tipo R; de tipo R PK {Homo sapiens]."; (5373:) rianodina receptor 1 (RYR1); (5374:) rianodina receptor 1 (esquelético de tipo muscular receptor de rianodina) (RyR1) (RYR-1) (canal de liberación de calcio del esqueleto muscular); (5375:) rianodina receptor 2 (Cardiaco músculo-receptor de tipo rianodina) (RyR2) (RYR-2) (Cardiaco de rianodina del músculo canal de liberación receptor de calcio) (hRYR-2); (5376:) rianodina receptor 3 (tipo de cerebro receptor de rianodina) (RyR3) (RYR-3) (rianodina cerebro canal de liberación de receptor--calcio); (5377:) S100 proteína de unión de calcio A8 [Homo sapiens]; (5378:) S100 proteína de unión de calcio A9 [Homo sapiensj; (5379:) SA {Homo sapiensj; (5380:) hipertensión SA asociada homólogo isoforma 2 (Homo sapiensj; (5381:) hidrolasa S-adenosilo [Homo sapiens]; (5382:) S-adenosilmetionina decarboxilasa (SAMDC); (5383:) Sadenosilmetioninadescarboxilasa isoforma 1 precursor 1 (Homo sapiensj; (5384:) S-descarboxilasa adenosilmetionina 1 isoforma 2 [Homo sapiens]; (5385:) "S-adenosilmetionina descarboxilasa proenzima (AdoMetDC) (SAMDC) [Contiene:) cadena descarboxilasa alfa S-adenosilmetíonina; cadena beta descarboxilasa S-adenosilmetionina]"; (5386:) alfa-amilasa salival precursor (1,4-alfa-D-glucanglucanohidrolasa); (5387:) reticulo sarcoplásmicofendoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma a (Homo sapiensj; (5388:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma b [Homo sapiens); (5389:) retícu lo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma e [Homo sap iens]; (5390:) retícu lo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma d {Homo sapiensj; (5391:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico ca2 + -ATPasa isoforma E [Homo sapiensj; (5392:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma f {Homo sapiens); (5393:) retícu lo sarcoplásmico/endoplásmico calcio ATPasa 1 (Pump1 calcio) (SERCA1) (SR Ca (2 +)-ATPasa 1) (Calcio de transporte de tipo reticulo ATPasa sarcoplásmica, contracción rápida isoforma del músculo esquelétíco) (dase reticulo endoplasmático medio Ca (2+) ATPasa); (5394:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico calcio ATPasa 2 (PUMP2 calcio) (SERCA2) (SR Ca (2 +)-ATPasa 2) (Calcio de transporte de tipo ATPasa retículo sarcoplásmico, contracción lenta isoforma a del músculo esquelético) (clase retículo endoplasmático medio Ca (2+) ATPasa); (5395:) retículo sarcoplásmicofendoplásmico calcio ATPasa 3 (PUMP3 calcio) (SERCA3) (SR Ca (2 +)-ATPasa 3); (Proteasa Virus 5396:) SARS; (ARNm 5397:) scavenger enzima desenroscadora {Homo sapiens]; (5398:) Scavenger ARNm enzima desenroscadora DcpS (DCS-1) (hidrolasa dirigida-Hintrelacionada7meGMP) (histidina miembro proteína tríada 5) (PISTA-S); (5399:) Scavenger miembro de la clase del receptor b 1 (SRb1) (SR-BI) (CD36antígeno 1) (análogo 1) (CLA-1) (receptor colágeno tipo I Cd36 y LlMPII, trombospondina similar al receptor de 1); (clase receptor b 5400:) scavenger, miembro 1 [Hamo sapiens]; (5401:) Scavenger clase receptor f miembro 2 precursor (Scavenger receptor expresionado por las células endoteliales de proteína 2) (SREC-II) (SRECRP-1); (5402:) proteína SOS {Homo sapiens]; (5403:) proteína SOSL [Homo sapiens); (5404:) SEC14 2 similar a [Hamo sapiens]; (5405:) Proteína de unión SECIS2 [Homo sapiens); (5406:) apoptosis secretada relacionada con la proteína 2 (SARP2); (5407:) Receptor de secretina (SCTR); (5408:) secretina precursor del receptor (SCT-R); (5409:) proteasa secretora de leucocitos (SLPI); (5410:) fosfolipasa secretOfa A2 (sPLA2); (5411:) proteína secretOfa de clusterina (sCLU); (5412:) selectina E precursor [Hamo sapiens]; (5413:) selectina L precursor [Hamo sapiens]; (5414:) selectina P ligando [Hamo sapiens]; (5415:) selectina P precursor [Hamo sapiens); (5416:) liasa selenocisteína [Homo sapiens); (5417:) selenofosfato sintetasa {Hamo sapiens]; (5418:) selenofosfato sintetasa 2 [Hamo sapiens]; (5419:) precursor semaforina 40 (antígeno de activación de leucocitos Cd100) (8818) (A8) (GR3); (5420:) sensible a semicarbazida oxidasa de amina (SSAO); (5421 :) proteasa específica a sentrina 8 (sentrina/proteasa específica a SUMO SENP8) (proteasa, cisteína 2) (proteasa específica a NE008 1) (Oeneddilasa-1); (5422:) Separina (separasa) (Proteina caspasa ESPL 1) (spindlepoles extra 1 proteína); (5423:) sepiapterina reductasa (7,8-dihidrobiopterina: NAOP + oxidorreductasa) {Hamo sapiens]; (5424:) sepiapterina reductasa (SPR); (5425:) reductasa de sepiapterina; (5426:) serasa-1 8 [Homo sapiens]; (5427:) inhibidor de proteínasa serina (o cisteína), ciado A (alfa1antiproteínasa, antitripsina), miembro 1 [Hamo sapiens]; (5428:) inhibidor de proteínasa serina (o cisteina), ciado 8 (ovoalbúmina), miembro 2 [Homo sapiens]; (5429:) inhibidor de proteinasa serina (o cisteina ), ciado 8 (ovoalbúmina), miembro 9 {Hamo sapiens]; (5430:) inhibidor de proteínasa serina (o cisteína), ciado I (neuroserpina), miembro 1 [Homo sapiens); (5431 :) deshidratasa de serina (EC 4_2_1_13); (5432:) deshidratas de serina {Hamo sapiens]; (5433:) deshidratas de serina-2 {Hamo sapiens]; (5434:) deshidratas de serina {Homo sapiens]; (5435:) hidroximetiltransferasa de serina 1 isoforma a (soluble) 1 [Hamo sapiens]; (5436:) hidroximetiltransferasa de serina 1 isoforma a (soluble) 2 {Hamo sapiens]; (5437:) hidroximetiltransferasa de serina, citosólica (serina metilasa) (hidroximetiltransferasa de glicina) (SHMT); (5438:) hidroximetiltransferasa de serina, precursor mitocondrial (metiloasa de serina) (Hidroximetiltransferasa de glicina) (SHMT); (5439:) palmitoiltransferasa de serina (SPT); (5440:) palmitoiltransferasa de serina 1 (biosintesis de base proteina de cadena larga 1) (LCS 1) (Serina-palmitoílo-CoA transferasa 1) (SPT 1) (SPT1); (5441 :) serina palmitoiltransferasa 2 (biosíntesis de base de proteína de cadena larga 2) (LCS 2) (Serina-palmitoílo-CoA transferasa 2) (SPT 2); (5442:) palmitoiltransferasa de serina subunidad 1 isoforma a {Hamo sapiens]; (5443:) palmitoiltransferasa de serina subunidad 1 isoforma b {Hamo sapiens]; (5444:) palmitoiltransferasa de serina de base de cadena larga subunidad 2 [Horno sapiens[; (5445:) palmitoiltransferasa de serina, subunidad I [Horno sapiens[; (5446:) palmitoiltransferasa de serina, subunidad 11 [Horno sapiens]; (5447:) serina inhibidor de la proteasa, Kazal tipo 1 {Horno sapiens]; (5448:) racemasa de serina (Homo sapiens); (5449:) racemasa de serina; (5450:) quinasa de serinaftreonina 16 (Homo sapiens); (5451:) quinasa de serinaftreonina NLK (quinasa de Nemo) (Proteina LAK1 ); (5452:) quinasa de serinaltreonina proteína 25 (20/oxidante respuesta de estrés quinasa estéril 1) (Ste20foxidante respuesta de estrés quinasa 1) (SOK-1) (Ste20 quinasa); (5453:) quinasa de proteína de serinaftreonina 3 (STE20 quinasa MST2) (MST2) (mamiferos STE20 quinasa de proteína 2) (serinaltreonina quinasa de proteína KRS-1); (5454:) serinaftreonina quinasa de proteina 36 (homólogo fusionado); (5455:) quinasa de proteína serinaltreonina 38 (NOR1 quinasa de proteína) (quinasa 1 relacionada nuclear Obf2-); (5456:) serinaltreonina-quinasa de proteína 38 (NDR2 quinasa de proteína) (relacionada con Obf2 Nuclear quinasa 2); (5457:) serinaftreonina quinasa de proteina 4 (STE20 quinasa MST1) (MST1) (mamiferos STE20 la quinasa de proteina 1) (serinaftreonina quinasa de proteina KRS-2); (5458:) serinaftreonina quinasa de proteina ATR (Proteina relacionada con Ataxia telangiectasia y Rad3) (Proteína relacionada con FRAP-1); (5459:) serina/treonina-quinasa de proteína Chk2 (Cds1 ); (5460:) serinaltreonina-quinasa de proteína 01 (nPKC-01) (quinasa de proteina O) (Proteína de tipo quinasa e mu) (nPKC-mu); (5461:) serinaftreonina quinasa de proteina 02 (nPKC-02); (5462:) Serinaftreonina quinasa de proteína 03 (Proteína de tipo quinasa C nu) (nPKC-nu) (quinasa de proteina EPK2); (5463:) serinaftreonina quinasa de proteina H1 (PSK-H1); (5464:) serinaltreo de nueve quinasa de proteína ICK (quinasa de células intestinales) (Hick) (MAK-quinasa relacionada) (MRK) (quinasa de cáncer de laringe 2) (LCK2); (5465:) serinaftreonina quinasa de proteína MARK1 (MAPfquinasa microtúbulo afinidad de regulación 1); (5466:) serinaltreonina quinasa de proteína MARK2 (MAP/microtúbulo afinidad de regulación de quinasa 2) (motivo quinasa ELKL) (Emk1 ) (PAR1homólogo); (5467:) serinaftreonina quinasa de proteína MrCk alfa (unión CdC42-quinasa de proteína alfa) (distrofia miotónica quinasa relacionada CdC42 quinasa de unión alfa) (proteína miotónica distrofia quinasa alfa) (MRCKalfa) (OMPK alfa); (5468:) serinaftreonina quinasa de proteína MrCk beta (proteina de unión CdC42-quinasa beta) (distrofia miotónica relacionada quinasa beta CdC42-quinasa de unión) (proteína miotónica distrofia quinasa beta) (MRCKbeta) (beta OMPK); (5469:) serinaftreonina quinasa de proteína MrCk gamma (proteína de unión CdC42-quinasa gamma) (distrofia miotónica relacionada quinasa CdC42 quinasa de unión gamma) (proteina miotónica distrofia quinasa alfa) (MRCKgamma) (gamma OMPK); (5470:) serinaftreonina quinasa de proteina MST4 (STE20 quinasa MST4) (MST4) (mamiferos STE20 quinasa de proteína 4) (serinaftreonina quinasa de proteina MASK) (MST3 y SOK1 quinasa relacionada); (5471 :) serinaltreonina quinasa de proteína N1 (quinasa de proteína C 1) (quinasa de quinasa de proteína relacionada C-1) (quinasa de proteína C PKN) (serina-treonina quinasa de proteína N) (quinasa de proteina PKN-alfa); (5472:) serinaftreonina quinasa de proteína N2 (quinasa de proteína C 2) (quinasa de proteína quinasa relacionada C 2); (5473:) serinaltreonina quinasa de proteína Nek11 (quinasa de proteína relacionada con Nima 11) (Nunca en mitosis A-quinasa relacionada 11); (5474:) serina/treonina quinasa de proteína Nek2 (quinasa relacionada con Nima 2 proteína) (quinasa de proteína de tipo NimA 1) (HSPK 21); (5475:) serinaftreonina quinasa de proteína Nek9 (quinasa relacionada con Nima 9 proteina) (Nunca en mitosis quinasa A-quinasa relacionada 9) (quinasa Nercc1 ) (relacionada con NIMA 8) (Nek8); (5476:) quinasa de proteina de serina/lreonina NIM1 ; (5477:) serinaltreonina quinasa de proteina OSR1 (oxidativo de respuesta al estrés 1 proteína); (5478:) serinaftreonina quinasa de proteína PAK 1 (P21-quinasa activada 1) (PAK-1) (P65PAK) (Alfa-PAK); (5479:) Serinaltreonina-quinasa de proteína PAK 2 (P21-quinasa activada 2) (PAK-2) (PAK65) (Gamma-PAK) (S6/H4 quinasa); (5480:) serina/lreonina quinasa de proteina PAK 3 (quinasa 3 activada por P21) (PAK-3) (Beta -PAK) (Oligofrenina-3); (5481 :) serinattreonina-quinasa de proteina receptor R3 precursor (SKR3) (activina similar al receptor de quinasa 1) (ALK-1 ) (TGF-B tipo superfamilia receptor 1) (TSR-I); (5482:) serina/treonina quinasa de proteina SMG1 (SMG1) (hSMG-1) (LambdafQuinasa de iotaproteína de proteina interactuante C) (Lambda-proteína de interacción) (61E3.4); (5483:) serinaftreonina quinasa de proteína SNF1 quinasa 1 (serinaltreonina quinasa de proteína SNF1 LK); (5484:) serinaftreonina quinasa de proteina SNF1 quinasa 2 (quinasa inducida por Qin); (5485:) serina/lreonina quinasa de proteina SRPK1 (quinasa especifica de proteína rica en serinafarginina 1) (SR quinasa específica de proteína 1) (SFRS quinasa de proteína 1); (5486:) serinaltreonina quinasa de proteína SRPK2 (quinasa especifica de proteína rica en serinafarginina 2) (SR quinasa de proteína especifica 2) (SFRS quinasa de proteína 2); (5487:) Serinaftreonina-quinasa de proteina TBK1 (quinasa de unión TANK-1 ) (T2K) (cinasa NF-kappa-B-activación); (5488:) Serinaftreonina-quinasa de proteína tipo 1 (quinasa 1) (PKU-beta); (5489:) serinaltreonina-quinasa de proteína 2 (quinasa 2) (PKU-alfa); (5490:) serinaltreonina quinasa de proteina VRK1 (quinasa relacionada con vaccinia 1); (5491:) serinaflreonina quinasa de proteína WNK1 (quinasa de proteína sin lisina1) (quinasa de proteina, lisina deficiente 1) (Proteina deficiente en quinasa); (5492:) serinaftreonina quinasa de proteína WNK2 (quinasa de proteína sin lisina2) (quinasa de proteina, lisina deficiente 2); (5493:) serinaftreonina quinasa de proteina WNK3 (quinasa de proteina sin lisina3) (quinasa de proteina, lisina deficiente 3); (5494:) serina/lreonina quinasa de proteína WNK4 (quinasa de proteína sin lisina4) (quinasa de proteína, lisina deficiente 4); (5495:) "serinaftreonina quinasa de proteinafendoribonucleasa IRE1 precursor (proteina que requiere inositol 1) (hIRE1p) (IRE1a) (Ire1-alta) (retículo endoplasmático a núcleo de señalización 1) {Incluye" qUlnasa de proteína de serinaltreonina; enderribonucleasa]."; (5496:) "serinaftreonina quinasa de proteína/endoribonucleasa IRE2 precursor (Inositolrequiere proteina 2) (hIRE2p) (IRE1b) (Ire1-beta) (retículo endoplasmático-a-señalización 2núcleo) {Incluye" quinasa de proteína de serinaltreonina; endorribonucleasa]. "; (5497:) serinaftreonina-proteína fosfatasa 2A 48 kDa subunidad reguladora B (PP2A, subunidad B, isotorma a PR48); (5498:) serinaftreonina-proteína fosfatasa 2A 55 kDa subunidad reguladora B alfa isoforma a subunidad B (PP2A, Balfa isoforma a) (PP2A, subunidad B, B55-isoforma alfa) (PP2A, subunidad B, isoforma a PRSS-alfa) (PP2A, subunidad B, R2-alfa isoforma); (5499:) serinattreonina-proteína fosfatasa 2A 55 kDa subunidad reguladora Bbeta isoferma (PP2A, subunidad B, Bbeta isotorma a) (PP2A, subunidad B, B55-beta isotorma) (PP2A, subunidad B, PR55-beta isoforma) (PP2A, subunidad B, isotorma R2-beta); (5500:) serinaflreonina-proteina fosfatasa 2A 55 kDa subunidad reguladora Bdelta isotorma (PP2A, subunidad B, Bdelta isoferma) (PP2A, subunidad B, isoforma B55-delta) (PP2A, subunidad B, isotorma PR55-delta) (PP2A, subunidad B, R2-delta isoterma); (5501:) serina/lreonina-proteína fosfatasa 2A 55 kDa subunidad re9uladora Bgamma isotorma (PP2A, subunidad B, Bgamma isoforma) (PP2A, subunidad B, B55-gamma isoforma) (PP2A, subunidad B, isoforma PR55-gamma) (PP2A, subunidad B, R2gamma isoforma) (IMYPN01 ); (5502:) serinaltreonina-proteína fosfatasa 2A 56 kDa regulatoria subunidad alfa isotorma (PP2A, subunidad B, B' isotorma Alfa) (PP2A, subunidad B, B56 isoterma) (PP2A, subunidad B, PR61 isotorma Alfa) (PP2A, Bsubunidad, R5 isoforma Alfa); (5503:) serinaftreonina-proteina fosfatasa 2A 56 kDa regulador subunidad beta isotorma (PP2A, la subunidad B, B' isotorma beta) (PP2A, subunidad B, B56 isotorma beta) (PP2A, la subunidad B, PR61 beta isoforma a) (PP2A, Bsubunidad, R5 isotorma beta); (5504:) serina/lreonina-proteina fosfatasa 2A fatasa 56 kDa regulador isotorma a subunidad delta (PP2A, subunidad B, B' delta isoforma a) (PP2A, subunidad B, B56 delta isotorma) (PP2A, subunidad B, PR61 delta isotorma) (PP2A, Bsubunidad, R5 delta isoforma); (5505:) serinaltreonina-proteina fostatasa 2A 56 kDa regulador isotorma sub unidad epsilon (PP2A, subunidad B, B' epsilon isoforma) (PP2A, Bsubunidad, B56 epsilon isoforma) (PP2A, subunidad B, PR61 epsilon isotorma) (PP2A, B subunidad, R5 isotorma épsilon); (5506:) serinaflreonina-proteina fosfatasa 2A 56 kDa regulador isoforma subunidad gamma (PP2A, subunidad B, B' gamma isoforma) (PP2A, subunidad B, B56 gamma isoforma) (PP2A, subunidad B, PR61 gamma isoterma) (PP2A, Bsubunidad, R5 gamma isoforma) (NY-REN-29 antígeno); (5507:) serinaltreonina-proteína fosfatasa 2A 65 kDa subunidad reguladora A beta isotorma (PP2A, subunidad A, PR65-beta isotorma) (PP2A, subunidad A, R1-beta isotorma); (5508:) serinaltreonina-proteína fosfatasa 2A 65 kDa subunidad reguladora Aalfa isoforma a (PP2A, subunidad A, PR65-isoforma Alfa) (PP2A, subunidad A, R1-isoforma alfa) (tumor Medium antígeno asociado 61 kDaproteína); (5509:) serinaftreonina-proteina fosfatasa 2A 721130 kDa regulatorysubunidad B (PP2A, subunidad B, B "PR72/PR130) (PP2A, subunidad B, B721B130 isoformas) (PP2A, subunidad B, PR72/PR130 isoformas) (PP2A, subunidad B, R3 isotorma); (5510:) serinaflreonina-proteína fosfatasa 2A catalítica alta isoforma subunidad (PP2A-alfa) (replicación de proteina C) (RP-C); (5511:) serinaftreonina proteina fosfatasa 2A catalítica subunidad beta isoforma (PP2A-beta); (5512:) serinaftreonina-proteína fosfatasa 2A subunidad reguladora B' (PP2A, subunidad B', PR53 isotorma) (fosfotirosilo activador de fosfatasa) (APC); (551 3:) fosfatasa serina/lreoninaproteina con manos EF 1 (PPEF-1) (Proteína fosfatasa con el dominio de unión a calcio EF) (PPEF) (serinaftreonina fosfatasa de proteínas 7) (PP7); (5514:) Serina fosfatasaflreonina-proteína con las manos EF-2 (PPEF-2); (5515:) Serina-proteína cinasa ATM (ataxia telangiectasia mutada) (AT, mutado); (precursor albúmina 5516:) suero {Homo sapiens]; (5517:) paraoxonasa séricafarilesterasa 1 (PON 1) (suero arildialquilfosfatasa 1) (A-esterasa 1) (esterasa aromática 1) (K-45); (5518:) suero/glucocorticoides quinasa regulada (Homo sapiens]; (5519:) serilo-ARNt sintetasa (Homo sapiens]; (5520:) (Proteína de dedo de zinc proteína 3 que contiene el dominio SET y MYND que contiene dominio MYND 1); (5521:) proteína SET que contiene el dominio 7 (Homo sapiens]; (5522:) SH3 que contiene GR82 proteína 2 (Endofilina-1) (Endofilina-A1) (SH3 proteína de dominio 2A) (EEN-B1); (5523:) proteina de unión a dominio de SH3 quinasa 1 (Proteína de 85 kDa Cbl-interactuante) (Srcfamitia humana de proteínas de unión a quinasa 1) (HSB-1) (Proteina de unión 3 a Cd2) (CD28P3); (5524:) cadena cortaframificada acilo-CoA deshidrogenasa ¡Homo sapiens]; (5525:) cadena cortaframificada específica acilo-CoA deshidrogenasa, precursor mitocondrial (SBCAD) (2-metilo ramificado acilo-CoA deshidrogenasa de cadena) (2-MEBCAD) (2-metilbutirilo-coenzima A deshidrogenasa) (2-metilo-butirilo-CoA deshidrogenasa); (5526:) sialidasa 2 ¡Homo sapiens]; (5527:) sialidasa 3 ¡Homo sapiens]; (5528:) sialidasa 4 ¡Homo sapiens]; (5529:) sialidasa 1 precursor (sialidasa lisosomal) (N-acetilo-alfa-neuraminidasa 1) (hidrolasa de acetilneuraminilo) (G9sialidasa); (5530:) sialillransferasa 1 isoforma a ]Homo sapiens]; (5531:) sialiltransferasa 1 isoforma b ¡Homo sapiens]; (5532:) sialiltransferasa 6 isoforma a ¡Homo sapiens]; (5533:) sia liltransferasa 6 isoforma b ¡Homo sapiens]; (5534:) sialiltransferasa 6 isoforma c {Homo sapiens]; (5535:) sialiltransferasa 6 isoforma d [Homo sapiens]; (5536:) sialiltransferasa 6 isoforma e [Homo sapiens]; (5537:) sialiltransferasa 6 isoforma f [Homo sapiens]; (5538:) sialiltransferasa 6 isoforma 9 {Homo sapiens]; (5539:) sialiltransferasa 6 isoforma h {Homo sapiens]; (5540:) sialillransferasa 6 isoforma a i (Homo sapiens]; (5541:) sialiltransferasa 6 isoforma j {Homo sapiensJ; (5542:) receptor Sigma; (5543:) receptor Sigma1, (5544:) receptor Sigma2; (5545:) péptido señal de tipo peptidasa 2B isoforma 2 ]Homo sapiens]; (5546:) péptido señal peptidasa similar a 28 isoforma 3 {Homo sapiens]; (5547:) señal de reconocimiento de la subunidad del receptor de partículas alfa (SRalfa) (proteina alfa) (DP-alfa); (5548:) señal de reconocimiento de la subunidad del receptor de partículas beta (SR-beta) (Proteína APMCF1); (5549:) transductor de señales y activador de transcripción 1 (STAT1); (5550:) transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3); (5551:) transductor de señales y activador de transcripción 4 (STAT4); (5552:) molécula adaptadora de transducción de señal 2 (STAM-2); (5553:) molécula adaptadora de transducción de señal 1 [Homo sapiens]; (5554:) molécula adaptadora de transducción de señal 2 [Homo sapiens]; (5555:) Proteína de transducción de señal de la proteína CBL-C (SH3 vinculante CBL-C) (CBL3) (Proteína de dedo anular 57); (5556:) molécula de activación linfocítica de señalización precursor (IPO-3) (C0150antígeno) (CDw150); (5557:) uracilo monofuncional selectivo de hebra única AON glicosilasa; (5558:) Sirtunina 1 (SIRT1); (5559:) miosina esquelética cadena ligera quinasa (Homo sapiens]; (5560:) proteasa de la piel (SPi); (5561:) miembro de familia SLAM 5 precursor (molécula de activación linfodtica de señalización 5) (antígeno de diferenciación de leucocitos Cd84) (antígeno Cd84) (superficie celular antígeno Max.3) (Hly9-beta); (5562:) SLAM miembro de la familia 6 precursor (NK-TB-antígeno) (NTB-A) (NK activador receptor); (5563:) miembro de familia SLAM 7 precursor (células citotóxicas de activación de receptor Cd2) (CRACC) (proteína 19A) (C02 subconjunto 1) (Ly9 novelo) (Proteína de membrana Foap-12) (C0319 antígeno); (5564:) proteína SLC27A1 {Homo sapiens]; (5565:) proteína SLC27A3 {Homo sapiens]; (5566:) ubiquitinación Smad factor regulador 1 (ubiquitina -proteína ligasa SMURF1) (Smad-específica E3 ubiquitina ligasa 1) (hSMURF1); (5567:) ubiquitinación Smad factor regulador 2 (ubiquitina -proteína ligasa SMURF2) (Smad específica E3 ubiquitina ligasa 2) (hSMURF2); (5568:) ~citocina inducible pequeña A14 precursor (CCL 14) (Quimiocina CC-1fCC-3) (HCC-1fHCC-3) (HCC-1 (1-74)) (NCC-2) ]contiene: HCC-1 (3-74); HCC-1 (4-74); HCC-1 (9-74)]."; (5569:) pequeño citocinas inducibles A2 precursor [Homo sapiens]; (5570:) "dtocinas inducibles pequeñas A5 precursor (CCL5) (proteína específica RANTES de células T) (SIS-delta) (protelna específica de célula T P228) (TCP228) [Contiene:) RANTES (3-68); RANTES (4-68)]."; (5571:) citocinas inducibles pequeñas precursor B10 [Homo sapiens]; (5572:) Pequeño modificador 4 precursor relacionadas con ubiquitina (SUMO-4) (Proteína de ubiquitina pequeña 4); (5573:) S-metilo-5-tioadenosina fosforilasa (5'-metilotioadenosinafosforilasa) (MTA fosforilasa) (MTAPasa); (5574:) homólogo plano precursor (SMO) (Proteína Gx); (5575:) SMT3 supresor de mif dos 3 homólogo 1 isoforma a precursor {Homo sapiens]; (5576:) SMT3 supresor de MIF dos 3 homólogo 1 isoforma b precursor [Homo sapiens]; (5577:) Sn1 específica diacilglicerol lipasa alfa (DGL-alfa) (regulador de dendrita derivado de célula madre neural); (5578:) Sn1 específica diacilglicerol lipasa beta (DGL-beta) (KCCR13L); (5579:) proteasa de veneno de serpiente ¡Homo sapiens]; (5580:) SNF relacionada-quinasa (relacionada coo SNF1 serinaftreonina quinasa de proteína); (5581:) sodio cotransportador de bicarbonato 3 (Sodium bicarbonato cotransporter 2) (Bicarbonato sódico cotransportador 2b) (Bicarbonato transportador) (familia de portador de soluto 4 miembro 7); (5582:) Cambio de hidrógeno de sodio (NHE); (5583:) hidrógeno de sodio cambio de Isoforma-1 (NHE-1); (5584:) hidrógeno de sodio cambio de Isoforma-3 (NHE-3); (5585:) intercambiador de sodio/calcio 1 precursor (Na(+)lCa(2+}-proteina de cambio 1); (5586:) intercambiador de sodio/calcio 2 precursor (Na(+)/Ca(2+)-proteína 2 de cambio); (5587:) intercambiador de sodiofcalcio 3 precursor (Na(+)/Ca(2+)-proteína de cambio 3); (5588:) cotransportador de sodiofnucle6sido 2 cotransporter (Na(+)fnucleósido 2) (transportador de nucleósidos acoplado de sodio 2) (transportador de nucleósido concentrativo 2) (CNT 2) (hCNT2) (cotransportador de nucleósido de sodiofpurina) (SPNT); (5589:) transporte de sodio y potasio de precursor cadena ATPasa alfa-1 (bomba/sodio 1) (Na+/K+ ATPasa 1); (5590:) de sodio y potasio de transporte de precursor de cadena ATPasa alfa-2 (bomba de sodio/2) (Na+fK+ ATPasa 2); (5591:) transportador ATPasa de sodio y potasio alfa-3 de cadena (bomba/sodio 3) (Na+fK+ ATPasa 3) (Alfa (111)); (5592:) transportador ATPasa de sodio y potasio alfa 4 de la cadena (bombafsodio 4) (Na+/K+ ATPasa 4); (5593:) transportador ATPasa de sodio y potasio de subunidad beta 1 (sodio/potasio ATPasa dependiente de beta 1 subunidad); (5594:) transportador ATPasa de sodio/potasio subunidad beta 2 (sodiofpotasio ATPasa dependiente de beta 2 subunidad); (5595:) transportador ATPasa de sodio/potasio subunidad beta 3 (sodio/potasio ATPasa dependiente de beta 3 subunidad) (ATPB-3) (CD298antigeno); (5596:) cotransportador de cloruro de sodio (NCC); (5597:) transportador de fosfato dependiente de sodio 1 (portador de soluto familia 20 miembro 1) (transportador de fosfato 1) (PIT-1) (mono gibón leucemiavirus receptor 1) (GLVR-1) (virus de la leucemia receptor 1 homólogo); (5598:) Cotransportador de sodio-glucosa (SGL T); (5599:) con depleción de sodio glucosa cotransportador tipo 1 5

65 (SGLT1); (5600:) cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2); (5601:) ATPasa con depleción de sodiopotasio; (5602:) cotransportador de sodio-potasio-cloruro; (5603:) nucleotidasa soluble activado por calcio 1 (SCAN-1) (apirasa homólogo) (putativo NF-kappa-B-activación de la proteína 107) (MAPK putativo activador de PM09 proteína); (5604:) nucleotidasa activada por calcio soluble 1 [Homo sapiens); (5605:) Familia portadora soluta 2 (transportador de glucosa facilitado), miembro 1 [Homo sapiens); (5606:) familia portadora soluta 27 (transportador de ácidos grasos), miembro 2 (Hamo sapiens); (5607:) familia portadora soluta 7 (transportador de aminoácidos catiónicos, y+sistema), miembro 1 [Hamo sapiens]: (5608:) familia de transportador soluta 7, miembro 2 isoforma 1 [Homo sapiens]; (5609:) familia de transportador soluta 7, miembro 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (5610:) receptor de somatostatina (SSTR); (5611 :) receptor de somatostatina 1 (SSTR1); (5612:) receptor de somatostatina 2 (SSTR2); (5613:) receptor de somatostatina 3 (SSTR3); (5614:) receptor de somatostatina 5 (SSTR5); (5615:) receptor de somatostatina de tipo 1 (SS1R) (SRIF-2); (5616:) receptor de somatostatina tipo 2 (SS2R) (SRIF-1); (5617:) receptor de somatostatina tipo 3 (SS3R) (SSR-28); (5618:) receptor de somatostatina tipo 4 (SS4R); (5619:) receptor de somatostatina tipo 5 (SS5R); (5620:) Sorbitol deshidrogenasa (L-iditol 2-deshidrogenasa); (5621 :) deshidrogenasa de sorbitol (Homo sapiens); (5622:) precursor sortilina (neurotensina receptor 3) (NTR3) (NT3) (glicoproteína 95) (Gp95) (100 kDa del receptor de NT); (5623:); receptor que contiene sortilina que contiene LDLR clase A repeticiones preproproteína [Homo sapiens) ; (5624:) Precursor del receptor relacionado con sortilina (receptor relacionado con clasificación de proteina que contiene repeticiones LDLR clase A) (SoriA) (SorLA-1) (receptor de lipoproteína de baja densidad relativa con repeticiones de unión a ligando 11) (LDLR relativa con repeticiones de unión a ligando 11) (LR11 ); (5625:) nexina de clasificación 1; (5626:) nexina de clasificación 2 (gen relacionado con transformación 9 proteína) (TRG-9); (5627:) factor de transcripción Sp1 [Homo sapiens); (5628:) espectrina, alfa, erilrocítica 1 [Homo sapiens]; (5629:) spen homólogo, regulador transcripcional ]Homo sapiens); (5630:) esperma molécula de adhesión 1 isoforma 1 ]Homo sapiens); (5631 :) esperma molécula de adhesión 1 isoforma 2 [Homo sapiens); (5632:) sintasa espermidina (amillOpropiltransferasa putrescina) (SPDSY); (5633:) sintasa espermidina [Homo sapiens); (5634:) espermidinalespermina N1-acetiltransferasa (SSAT); (5635:) espermidinafespermina N1acetiltransferasa (Hamo sapiens); (5636:) oxidasa espermina (polioxidasa de amina 1) (PAO-1) (PAOh1); (5637:) espermina sintasa [Homo sapiens]; (5638:) proteína asociada a quinasa fase S 1A isoforma a [Hamo sapiens]; (5639:) S-fase quinasa asociada a la proteína 1A isoforma b [Hamo sapiens]; (5640:) S-fase quinasa asociada a la proteína 2 isoforma 1 [Homo sapiens); (5641 :) S-fase quinasa asociada a la proteína 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (5642:) esfingomielina fosfodiesterasa (CE 3.1.4.12)-humana (fragmentos); (5643:) esfingomielina fosfodiesterasa [Homo sapiens]; (5644:) esfingomielina fosfodiesterasa 1, i5OfOfma a li5050mal ácido 1 precursor [Homo sapiens); (5645:) esfingomielina fosfodiesterasa " ácido lisosomal isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (5646:) esfingomielina fosfodiesterasa 3 (esfingomielinasa neutra 2) (esfingomielinasa neutra 11) (nSMasa2) (nSMasa2); (5647:) esfingomielina fosfodiesterasa precursor (esfingomielinasa ácida) (aSMasa); (5648:) esfingosina-1-fosfato (S1P) Receptar; (5649:) esfingosina-1-fosfato Receptor 1 (S1P1); (5650:) esfingosina-1fosfato receptor Edg-1 (esfingosina 1-fosfato receptor 1) (S1P1 ); (5651 :) esfingosina 1-fosfato receptor Edg-3 (receptor SI P Edg-3) (diferenciación endotelial receptor acoplado a G-proteína 3) (esfingosina 1-fosfato receptor 3) (SI P3); (5652:) esfingosina receptor 1-fosfato Edg-5 (receptor SIP Edg-5) (diferenciación endotelial acoplada a G-proteína receptor 5) (esfingosina receptor 1-fosfato 2) (S1 P2); (5653:) esfingosina receptor 1-fosfato Edg6(receptor S1P Edg-6) (diferenciación endolelial acoplada a G-proleina del receptor 6) (esfingosina receptor 1fosfato 4) (SI P4); (5654:) esfingosina receptor 1-fosfato Edg-8 (diferenciación endotelial esfingolipido receptor acoplado a G-proteína 8) (esfingosina 1-fosfato receptor 5) (SI P5); (5655:) esfingosina 1-fosfato receptor GPR6 (receptor acoplado a G-proteína 6); (5656:) esfingosina quinasa 1 isofarma 1 [Homo sapiens); (5657:) esfingosina quinasa 1 isoforma 2 [Homo sapiens); (5658:) receptor esfingosilfosforilcolina (acoplado a G-proteína cáncer de ovario receptor 1) (OGR-l) (Receptor acoplado a G-proteína 68) (GPRI2A); (5659:) bazo quinasa de tirosina (Syk); (5660:) escualeno sintasa; (5661 :) escualeno sintetasa (SQS) (SS) (famesilo-difosfato famesiltransferasa) (FPP: FPP farnesiltransferasa); (5662:) proteína SQV-8 [Homo sapiens); (5663:) homología Src-2-que contiene proteína tirosina fosfatasa-1 (SHP-1); (5664:) Src quinasa de tirosina (STK); (5665:) SRCfABL quinasa; (5666:) SRP ARN 3'-enzima adenilantefPAP2 [Homo sapiens]; (5667:) SRR [Homo sapiens); (5668:) ST3 beta galactósido alfa-2,3-sialiltransferasa 5 isoforma 1 [Homo sapiens]; (5669:) ST3 beta-galactósido alfa-2,3sialillransferasa 5 isoforma 2 (Homo sapiens); (5670:) ST8 alfa-N-acetilo-neuraminida alfa-2,8-sialiltransferasa 1 [Horno sapiens]; (5671:) estabilina-1 precursor (FEEL-1 proteína}-1 (MS antígeno); (5672:) Estabilina-2 precursor (FEEL-2 proteína) (fasciclina EGF laminina tipo EGF y enlace que contiene el dominio scavenger receptor 1) (molécula de adhesión 2 FASl tipo EGF y X-enlace que contiene el dominio) (hialuronano receptor para la endocitosis) [Contiene:) 190 kDa formstabilina-2 (190 kDa del receptor de hialuronano para la endocitosis»); (5673:) proteína de unión a STAM {Hamo sapiens]; (Proteína (molécula asociada 5674:) STAM de unión con el dominio SH3 ofSTAM); (5675:) Staphylococcus aureus metionilo-ARNt sintetasa (SM); (5676:) Desaturasa estearoilo-CoA [Homo sapiens); (5677:) estearoílo-CoA desaturasa 4 isoforma a [Homo sapiens); (5678:) estearoilo-CoA desaturasa 4 isoforma b (Homo sapiens); (5679:) esteroide deshidrogenasa homólogo [Homo sapiens); (5680:) esteroide receptor de la hormona ERRl (receptor relacionado con el estrógeno, alfa) (ERR-alfa) (estrógeno similar al receptor de 1); (5681:) esteroide receptor de la hormona ERR2 (receptor relacionado con el estrógeno, beta) (ERR-beta) (receptor de estrógeno 2) (ERR beta-2); (5682:) esteroide ARN del receptor del activadorl (Esteroide activador proteína ARN del receptor) (PAS); (5683:) esteroide sulfatasa (Homo sapiens]; (5684:) esteroide receptor x (SXR); (5685:) esteroide-5-alfa-reductasa 1 [Homo sapiens); (5686:) factor esteroidogénico 1 (STF-1) (SF-1) (proteína de unión adrenal 4) (receptor de hormona esteroide Ad4BP) (Fushi factor de tarazu homólogo 1); (5687:) esterol O-aciltransferasa (acilo-coenzima A:) colesterolaciltransferasa) 1

[Horno sapiens]; (5688:) esterol-C5-desaturasa [Homo sapiens]; (5689:) precursor esterilo-sulfatasa [Homo sapiensj; (5690:) ácido neutralizador de estómago; (5691 :) Enzima quimotríptica de estrato cómeo (SCCE); (5692:) Enzima quimotríptica estrato cómeo [Homo sapiens]; (5693:) Enzima quimotríptica de estrato córneo preproteína [Homo sapiens]; (5694:) Enzima quimotríptica de estrato cómeo; (5695:) Enzima tríptica de estrato cómeo [Homo sapiens); (5696:) proteína del reticulo endoplasmático asociado a estrés 1 (SERP1); (5697:) receptor de la sustancia K (SKR) (Neuroquinina un receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (taquiquinina receptor 2); (5698:) Sustancia P-receptar (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1 R) (Taquiquinina receptor 1); (5699:) Unión del sustrato y la catálisis por el glutatión reductasa:) estructuras derivadas de enzima de sustrato refinado cristal 2 Resolución Angstroms; (5700:) convertasa de proproteína subtilisina (CE 3.4.21.-) humana homólogo; (5701:) deshidrogenasa de succinato, subunidad A, precursor flavoproteina [Hamo sapiens); (5702:) complejo succinato deshidrogenasa, subunidad B, azufre hierro (Ip) [Homo sapiens]; (5703:) succinato deshidrogenasa, subunidad C isoforma 1 precursor [Hamo sapiens]; (5704:) succinato complejo deshidrogenasa, subunidad C isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (5705:) succinato deshidrogenasa, subunidad C isoforma 3 precursor ¡Homo sapiens]; (5706:) succinato deshidrogenasa, subunidad C isoforma 4 precursor [Homo sapiens); (5707:) succinato deshidrogenasa, precursor subunidad O [Homo sapiens); (5708:) succinato subunidad flavoproteína deshidrogenasa; (5709:) Succinato receptor 1 (Receptor acoplado a G-proteína 91) (P2Ypurinoceptor 1); (5710:) succinato semideshidrogenasa aldehida, precursor mitocondrial (NAO (+}-dependiente succínico semideshidrogenasa aldehida); (5711:) succinato-CoA ligasa, formando ADP, subunidad beta [Homo sapiens]; (5712:) succinilo CoA: 3-oxoácido CoA transferasa precursor; (5713:) succinilo-CoA ligasa ]formando ADP] de cadena beta, precursor mitocondrial (succinilo-CoA sintetasa, beta A cadena) (SCS-beta A) (ATP-especifico succinilo CoA sintetasa subunidad beta) (NY-REN-39antigeno); (5714:) succinilo-CoA: 3-cetoácido-coenzima A transferasa 1, precursor mitocondrial (tipo somático succinilo CoA: 3-oxoácido CoA-transferasa) (Scot-S); (5715:) succinilo-CoA: 3-cetoácido-coenzima A transferasa 2, precursor mitocondrial (Testis-específico succinilo CoA: 3oxoácido CoA-transferasa) (SCOT-t); (5716:) "sacarasa-isomaltasa, intestinal (Contiene:) Sacarasa; Isomaltasa)."; (5717:) sulfatasa; (5718:) sulfatasa modificando el factor 1 [Homo sapiens]; (5719:) sulfatasa modificando factor 2 isoforma a prerursor [Homo sapiens); (5720:) factor modificador de sulfatasa 2 isoforma b precursor [Homo sapiens]; (5721:) factor modificador de sulfatasa precursor 2 isoforma c [Hamo sapiens]; (5722:) factor modificador de sulfatasa 2 isoforma d precursor [Hamo sapiens]; (5723:) factor modificador de sulfatasa 1 precursor (C-alfa-formiglicina generadora de enzima 1); (5724:) factor modificador de sulfatasa 2 precursor (-alfaformiglicina generadora C enzima 2); (5725:) sulfito oxidasa [Hamo sapiens); (5726:) sulfito oxidasa, prerursor mitocondrial; (5727:) sulfonilurea receptor 1 (SUR1); (5728:) sulfolransferasa 1A1 (arilo sulfotransferasa 1) (Fenolsulfotransferasa 1) (fenol-sulfatación de fenol sulfotransferasa 1) (P-PST 1) (sulfotransferasa fenol termoresistente a la deformación) (Ts-PST) (HASTlIHAST2) (ST1A3); (5729:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, de preferencia fenol, miembro 1 isoforma a (Homo sapiens); (5730:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, de preferencia fenal, miembro 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5731:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, miembro de preferencia fenol, 2 [Homo sapiens]; (5732:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, miembro de fenol-prefiriendo, 3 [Homo sapiens); (5733:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, miembro de preferencia fenal, 4 [Homo sapiens); (5734:) sulfotransfamilia FE RASA, citosólica, 2A, miembro de prefemecia de dehidroepiandrosterona, 1 [Hamo sapiens]; (5735:) familia sulfotransferasa, citosólica, 28, miembro 1 isoforma a [Horno sapiens]; (5736:) familia sulfotransferasa, citosólica, 2B, miembro 1 isoforma b [Horno sapiens]; (5737:) subunidad de enzima SUM01 de activación 1 [Homo sapiens); (5738:) subunidad de enzima SUM01 de activación 1 (Homo sapiens]; (5739:) subunidad de enzima SUM01 de activación 2 [Homo sapiens]; (5740:) subunidad de enzima SUM01 de activación 2 [Homo sapiens); (5741:) subunidad de enzima SUM01 de activación 2 variante [Homo sapiens]; (5742:) enzima SUM01 de activación E1 C subunidad [Hamo sapiens]; (5743:) enzima SUM01 de activación E1 N subunidad [Homo sapiens); (5744:) SUMO-1-conjugación enzima UBC9 (SUMO-1-proteína ligasa) (enzima ubiquitina-conjugaciÓll E2 1) (ubiquitina-proteína ligasa 1) (ubiquitina proteina portadora 1) (Proteína portadora de ubiquitina 9) (p18); (5745:) superóxido dismutasa (SOO) mimético; (5746:) superóxido dismutasa [Cu-Zn]; (5747:) super6xido dismutasa 1 (S001); (5748:) superóxido dismutasa 1, soluble [Horno sapiens); (5749:) supresor de variegación 3-9 homólogo 1 [Homo sapiens]; (5750:) SUR5 {Horno sapiens); (5751:) survivina; (5752:) relacionado con SWIISNF, matriz asociada, actina dependiente de cromatina regulador, subfamilia b, miembro 1 isoforma a [Horno sapiens]; (5753:) Relacionado con SWIISNF, matriz asociada, de cromatina regulador dependiente de actina, subfamilia b, miembro 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5754:) SWI/SNF relacionada asociada a matriz regulador dependiente de actina de cromatina a4 [Homo sapiens); (5755:) SNF-SWI relacionada/regulador dependiente de actina asociada matriz de reparto de cromatina aS [Homo sapiens): (5756:) sinapsina I [Hamo sapiens): (5757:) sinapsina I isofarma a la [Homo sapiens): (5758:) sinapsina 1 isoforma a lb ¡Hamo sapiens]: (5759:) Sinapsina-1 (Sinapsina 1) (Proteína cerebral 4,1); (5760:) synaptojanina 2 proteína de unión [Hamo sapiens]; (5761:) sinucleína alfa proteina de interacción [Hamo sapiens): (5762:) sinucleína, gamma (proteina específica de cáncer de mama 1) [Homo sapiens): (5763:) cadena delta del receptor de células T [Horno sapiens]; (5764:) taquiquinina receptor 1 isofarma larga [Homo sapiens]; (5765:) taquiquinina receptor 1 isoforma corta [Homo sapiens): (5766:) proteína TAF2 [Homo sapiensj: (5767:) TAF9 ARN polimerasa 11 isoforma b {Homo sapiens]: (5768:) TAF9 ARN polimerasa 11 isoforma c [Homo sapiens]: (5769:) TAF9 ARN polimerasa 11, TATA unión cuadro de proteína (TBP)-asociada factor, 32 kOa [Homo sapiens]; (5770:) talina 1 [Hamo sapiens): (5771:) quinasa unión TANK-1 [Homo sapiens); (5772:) fosfatasa ácida resistente a tartrato 5 precursor [Homo sapiens]; (5773:) receptor de sabor de lipo 1 miembro 1 precursor (Gproteína receptor acoplado 70): (5774:) receptor de sabor de lipo 1 miembro receptor acoplado 2 prerursor (Gproteina 71) (receptor del gusto dulce T1 R2); (5775:) receptor del gusto de tipo 1 miembro 3 precursor (receptor de sabor dulce T1 R3); (5776:) receptor de sabOf de tipo 2miembro 1 (T2R1) (familia de receptor de sabor Bmiembro 7) (TRB7); (5777:) receptor de sabor de tipo 2miembro 10 (T2R10) (familia de receptor de sabor Bmiembro 2) (TRB2); (5778:) receptor de sabor de tipo 2miembro 13 (T2R13) (familia de receptor de sabor Bmiembro 3) (TRB3); (5779:) receptor de sabor de tipo 2miembro 14 (T2R14) (familia de receptor de sabor Bmiembro 1) (TRb1); (5780:) receptor de sabor de tipo 2miembro 16 (T2R16); (5781:) receptor de sabor de tipo 2miembro 3 (T2R3); (5782:) receptor de sabor de tipo 2miembro 38 (T2R38) (T2R61) (PTC receptor de sabor amargo); (5783:) receptor de sabor de tipo 2miembro 39 (T2R39) (T2R57 ); (5784:) receptor de sabor de tipo 2miembro 4 (T2R4); (5785:) receptor de sabor de tipo 2miembro 40 (T2R40) (T2R58) (receptor acoplado a Gproteína 60); (5786:) receptor de sabor de tipo 2miembro 41 (T2R41) (T2R59); (5787:) receptor de sabor de tipo 2miembro 42 (T2R42) (T2R55); (5788:) receptor de sabor de tipo 2miembro 43 (T2R43) (T2R52); (5789:) receptor de sabor de tipo 2 miembro 44 (T2R44) (T2R53); (5790:) receptor de sabor de tipo 2miembro 45 (T2R45) (receptor acoplado a G-proteína 59); (5791:) receptor de sabor de tipo 2miembro 46 (T2R46) (T2R54); (5792:) receptor de sabor de tipo 2miembro 47 (T2R47); (5793:) receptor de sabor de tipo 2miembro 48 (T2R48); (5794:) receptor de sabor de tipo 2miembro 49 (T2R49) (T2R56); (5795:) receptor de sabor de tipo 2miembro 5 (T2R5); (5796:) receptor de sabor de tipo 2miembro 50 (T2R50) (T2R51); (5797:) receptor de sabor de tipo 2miembro 60 (T2R60) (T2R56); (5798:) receptor de sabor de tipo 2miembro 7 (T2R7) (familia de receptor de sabor Bmiembro 4) (TRB4); (5799:) receptor de sabor de tipo 2miembro 8 (T2R8) (familia de receptor de sabor Bmiembro 5) (TRB5); (5800:) receptor de sabor de tipo 2miembro 9(T2R9) (familia de receptor de sabor Bmiembro 6) (TRB6); (5801:) TBP asociado a factor 1 isoforma 1 [Hamo sapiens]; (5802:) TBP asociado a factor 1 isofonna 2 [Hamo sapiens]; (5803:) antigeno de células T precursor Cd7 (GP40) (antigeno de la leucemia de células T) (TP41) (Leu-9); (5804:) células T cadena alfa del receptor (clan A21) humana (fragmento); (5805:) cadena del receptor de células Taifa (MB11 a) precursor -humana (fragmento); (5806:) región de células T de la cadena alfa del receptor de C; (5807:) Precursor CTL-L 17 de células T del receptor alfa región V de la cadena; (Precursor 5808:) de células T del receptor alfa región V de la cadena HPB-ML T; (Receptor alfa precursor de cadena región V PY14 5809:) de células T; (5810:) Región de células T de la cadena beta del receptor de C; (5811:) células T del receptor beta de región V de la cadena -humana (fragmento); (5812:) Precursor CTL-L 17 de células T del receptor beta de región V de la cadena; (5813:) Receptor V región de la cadena beta de células T YT35 precursor; (5814:) células T gamma receptor región de la cadena C PT-gamma-media; (5815:) Receptor de células T de cadena V región PT-gamma precursor gamma-1f2; (5816:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 12a.sbt -humana (fragmento); (5817:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 12b.sbt -humana (fragmento); (5818:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 2.sbt -humana (fragmento); (5819:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 6.sbt -humana (fragmento); (5820:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 7.sbt -humana (fragmento); (5821 :) receptor de células T Vb CdR3, portador Vb 17.sbt -humana (fragmento); (5822:) receptor de células T Vb CdR3, CtR1 TCR Vb 12 CdR 3aa.sbt -humana (fragmento); (5823:) receptor de células T -Vb CdR3, CtR1 TCR Vb 3aas.sbt 7CDR -humana (fragmento); (5824:) receptor de células T Vb CdR3, CtR1 TCR VB8 CdR 3aas.sbt -humana (fragmento); (5825:) receptor de células T Vb CdR3, CTR2 TCR VB12 CdR 3aa.sbt -humana (fragmento); (5826:) receptor de células T Vb CdR3, HAMnCR Vb12b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5827:) receptor de células T -Vb CdR3, HAMnCR VB14 3a.sbt CdR -humana (fragmento); (5828:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb5a CdR 3a.sbt humana (fragmento); (5829:) receptor de células T Vb CdR3, HAMnCR Vb5b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5830:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb5C CdR 3aa.sbt -humana (fragmento); (5831:) receptor de células T -Vb CdR3, HAM1TCR Vb5d 3a.sbt CdR -humana (fragmento); (5832:) receptor de células T Vb CdR3, HAMnCR Vb6b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5833:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb7a CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5834:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb7b CdR 3a.sbt humana (fragmento); (5835:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb8a 3a.sbt CdR -humana (fragmento); (5836:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb8b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5837:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb 19a.sbt -humana (fragmento); (5838:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR VB17 CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5839:) receptor de célu las T Vb CdR3 , HAM2TCR Vb19b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5840:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb6a CdR 3a.sbt humana (fragmento); (5841:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb6b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5842:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb8a CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5843:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb8c CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5844:) receptor de células T de la cadena zeta de la isoforma 1 precursor [Hamo sapiens]; (5845:) Cadena zeta del receptor de la isoforma 2 precursor de células T {Hamo sapiens]; (5846:) Superficie de células T Cd3 glicoproteina precursor de cadena delta (cadena T3 delta receptor de células T); (Glicoproteína Cd3 precursor de cadena épsilon 5847:) superficie de células T (superficie de células T antígeno T3/Leu-4 de la cadena épsilon); (5848:) Superficie de células T Cd3 glicoproteína precursor de cadena gamma (T3 cadena gamma receptor de células T); (5849:) Superficie de células T Cd3 glicoproteína precursor de cadena zeta (receptor de células T cadena zeta T3) (antigeno Cd237); (5850:) células T, inmune regulador 1 isoforma a [Homo sapiens]; (5851 :) células T, regulador inmunológico 1 isoforma b {Homo sapiensj; (5852:) TEA miembro de familia de dominio 3 {Homo sapiensj; (5853:) TEK quinasa de tirosina de receptor activador; (5854:) telomerasa; (5855:) activador de telomerasa; (5856:) telomerasa transcriptasa inversa (subunidad catalítica de la telomerasa) (hEST2) (Proteina asociada con la telomerasa 2) (TP2); (5857:) telomerasa transcriptasa inversa isoforma 1 (Homo sapiens]; (5858:) telomerasa transcriptasa inversa isoforma 2 [Hamo sapiens); (5859:) término de isoforma a deoxinucleotidiltransferasa 1 [Hamo sapiens]; (5860:) término de isoforma a deoxinuaeotidiltransferasa 2 [Hamo sapiens); (5861:) ECA testicular [Hamo sapiens]; (5862:) testisina isoforma 1 {Homo sapiens]; (5863:) testisina isoforma 2 {Homo sapiens]; (5864:) testisina isoforma 3 [Homo sapiens]; (5865:) testisina precursor (eosinófilos serina proteasa 1) (ESP-1 ); (5866:) Testis-específica de serinaftreonina quinasa de proteína 1 (TSSK-1) (Testis-específica quinasa 1) (TSK-1) (serinaftreonina quinasa de proteína 22A); (5867:) Testis-específica de serinaltreonina quinasa de proteína 2 (TSSK-2) (quinasa 2 testis-específica) (TSK-2) (serinaftreonina quinasa de proteína 228) (DiGeorge proteína del síndrome de G); (5868:) Testis-específica de serinaftreanina quinasa de proteína 3 (TSSK-3) (quinasa 3 Testisespecífica) (TSK-3) (serinaftreonina quinasa de proteína 22C); (5869:) Testis-específica de serinaftreonina quinasa de proteína 4 (TSSK-4) (Testis-específica quinasa 4) (TSK-4) (serinaftreonina quinasa de proteína 22E); (5870:) TGF-beta receptor de tipo precursor 111 (TGFR-3) (Transformadón de factor de crecimiento receptor beta 111) (beta glicano); (5871 :) TGF-beta receptor de tipo-1 precursor (TGF tipo receptor beta 1) (TGFR-1) (tipo TGF-beta I receptor) (R4) (SkR4) serinaftreonina quinasa de proteína receptor (activina similar al receptor de quinasa 5) (ALK-5); (5872:) TGF-beta tipo -2 receptor precursor (tipo receptor de TGF-beta 11) (TGFR-2) (tipo TGF-beta receptor 11) (Transformación de factor de crecimiento beta receptor de tipo 11) (Tbeta R-II); (5873:) resoluciórJ de la estructura de la reducción dismutasa monomérica superóxida, RMN, 36 Estructuras; (5874:) oligopeptidasa thimet 1 [Homo sapiens]; (5875:) tioesterasa 11 [Homo sapiens]; (5876:) tiopurina S-metiltransferasa (tiopurina metiltransferasa); (5877 :) tiopurina S-metiltransferasa {Homo sapiens]; (5878:) tiorredoxina [Homo sapiens]; (5879:) tiorredoxina proteína que contiene el dominio 2 (espermátida-específica tioredoxina-1 ) (Sptrx-1 ); (5880:) tiorredoxina de proteína que contiene dominio-6 (proteína 2 de tipo tiorredoxina) (TXL-2); (5881 :) peroxidasa tiorredoxina [Homo sapiens]; (5882:) tiorredoxina reduclasa (TrxR); (5883:) tiorredoxina reductasa [Homo sapiens]; (5884:) tiorredoxina reductasa 1 [Homo sapiens]; (5885:) tiorredoxina reductasa 2 precursor [Homo sapiens]; (5886:) tiorredoxina -1 (Trx-1); (5887:) reduclasa peróxido dependiente de tioredoxina, precursor mitocondrial (peroxiredoxina -3) (PRX 111) (Proteína Antioxidante 1) (AOP-1) (Proteína MER5 homólogo) (H8C189); (5888:) sulfurtransferasa de tiosulfato [Homo sapiens]; (5889:) Tres primer exonucleasa de reparación 1 (3'-5'-exonucleasa TREX1) (DNasa 111); (5890:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma a [Hamo sapiens]; (5891:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5892:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma c [Homo sapiens]; (5893:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma d [Homo sapiens]; (5894:) tres reparación primera exonucleasa 2 [Homo sapiens]; (5895:) ~Treonina aspartasa 1 (Taspasa-1) [Contiene:) Treonina aspartasa subunidad alfa; treonina aspartasa subunidad beta]."; (5896:) treonina sintasa tipo 1 (bacteriana) [Homo sapiens]; (5897:) treonina sintasa 1 [Homo sapiens]; (5898:) treanina sintasa 1; (5899:) trombina; (5900:) receptor de trombina; (5901:) precursor trombomodulina (TM) (Fetomodu lina) (antígeno Cd141); (5902:) receptor de trombomodulina; (5903:) trombopoyetina (TPO) Receptor; (5904:) receptor de trombopoyetina precursor (TPO-R) (Proteína mieloproliferativa leucemia) (C-MPI) (antígeno Cd110); (5905:) trombospondina -1 (TSP-1); (5906:) tromboxano (TX) Síntesis; (5907:) tromboxano sintasa 1 (plaquetas, citocromo P450, fam ilia 5, subfamilia A) isoforma a TXS-I [Homo sapiens]; (5908:) tromboxano sintasa 1 (plaquetas, citocromo P45O, fam ilia 5, subfamilia A) isoforma a TXS-II {Homo sapiens]; (5909:) tromboxano A2 (TXA2) Receptor; (5910:) tromboxano A2 receptor (TXA2-R) (prostanoides receptor TP); (5911 :) timidina quinasa 1, soluble ¡Homo sapiens]; (5912:) tiroiditis midina quinasa 2 [Homo sapiens]; (5913:) timidina quinasa 2, mitocondrial {Homo sapiens]; (5914:) timidina quinasa 2, precursor mitocondrial (Mt-TK); (5915:) timidina quinasa, citosólica; (5916:) timidina fosforilasa (TP); (5917:) timidilato sintasa (TS); (5918:) timidilato sintetasa {Homo sapiens]; (glicosilasa 5919:) timina-AON [Homo sapiens]; (5920:) receptor de hormona tiroidea (TR); (5921:) receptor de hormona tiroidea alfa (C-erbA-alfa) (c-erbA-1 ) (EAR7) (EAR7); (5922:) receptor de hormona tiroidea beta -1; (5923:) receptor de hormona tiroidea beta -2; (5924:) hormona tiroidea proteína asociada al receptor de proteína de hormona asociada al receptor 2 (tiroides complejo 240 kDa componente similar); (5925:) Complejo de hormona tiroidea proteína asociada al receptor 3 (proteína asociada hormona tiroidea receptor 150 componente kOa) (Trap150); (5926:) proteína de hormona tiroidea asociada al receptor complejo 240 kOa componente (TraP240) (tiroides hormona asociada al receptor de proteína 1) (Vitamina 03 receptor proteína interactuante complejo componente ORIP250) (goteo 250) (cofactor 250 activador-reclutado kOa componente) (ARC250); (5927:) tiroides receptor de la hormona-Beta (Beta TR); (5928:) Peroxidasa tiroidea; (5929:) peroxidasa tiroidea [Homo sapiens]; (5930:) peroxidasa tiroidea isoforma a [Homo sapiens]; (5931 :) peroxidasa tiroidea isoforma b [Homo sapiens]; (5932:) peroxidasa tiroidea isoforma c [Homo sapiens]; (5933:) peroxidasa tiroidea isoforma d [Homo sapiens]; (5934:) peroxidasa tiroidea isofarma e [Homo sapiens]; (5935:) precursor peroxidasa tiroidea (TPO); (5936:) proteína interacciona con el receptor de tiroides 12 (TRIP12); (5937:) tirotropina precursor del receptor (TSH-R) (tiroides estimulando la hormona receptor); (5938:) Hormona liberadora de tirotropina receptor (TRH ); (5939:) hormona liberadora de tirotropina enzima degradante ¡Homo sapiens]; (5940:) tirotropina liberadora de receptor de la hormona (TRH-R) (Tiroliberina receptor); (5941:) Tie-1 quinasa de tirosina de receptor; (5942:) proteína TIGD5 [Horno sapiens]; (5943:) Tejido alfa-precursor Lfucosidasa (Alfa-L-fucosidasa 1) (Alfa-L-fucósido fucohidrolasa); (Factor 5944:) tejido; (5945:) inhibidor de tejido de la metaloproteinasa 1 precursor {Homo sapiens]; (5946:) inhibidor tisular de la metaloproteínasa 2 precursor [Homo sapiens]; (Inhibidor de 5947:) tisular de la metaloproteínasa 3 precursor [Horno sapiens]; (Inhibidor de 5948:) tisular de la metaloproteinasa 4 precursor [Horno sapiens]; (5949:) tejido no especifico del precursor de la fosfatasa alcalina [Homo sapiens]; (5950:) activador tisular del plasminógeno (tPA); (5951:) activador tisular del plasminógeno (t-PA) [Homo sapiens]; (5952:) "precursor activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) (tPA) (activador de t-plasminógeno) (alteplasa) (Reteplasa) [contiene· cadena de tipo tisular activador del plasminógeno A; cadena de tipo tisular plasminógeno activador B]"; (5953:) Titina (Canectina) ner los resultad antígeno MU-RMS-40.14); (5954:) proteína TLL 1 [Hamo sapiens]; (5955:) proteína TLL2 {Homo [Homo sapiens]; (5956:) T-linfocitos precursor Cd80 antígeno de activación (antígeno 87-1 Activación) (CTLA-4 contra-receptor B7.1) (B7) (BB1); (5957:) T-linfocitos precursor Cd86 antigeno de activación (Activación B72antígeno) (CTLA-4 contra-receptor B7.2) (B70) (FUN-1) (BU63); (5958:) quinasa de proteína originada por célula asesina activada por T-linfoquinas (quinasa de proteína originada por célula T-LAK) (PDZ de unión a quinasa) (quinasa de proteína relacionada espermatogénesis) (SPK) (quinasa de proteína MAPKK) (Nori-3); (5959:) TNF factor de 2 (factor de necrosis tumoral de tipo proteína 2receptor asociado al receptor 3); (5960:) factor asociado a receptor TNF A6 (interleucina 1 transducción de señal) (Proteina de dedo anular 85); (5961:) factor asociado a receptor TNF 6 [Hamo sapiens]; (5962:) TNF-Q de la enzima convertidora [Hamo sapiens]; (5963:) TNF-a de la enzima convertidora de precursor [Hamo sapiens]; (5964:) Receptor de tipo 1011 (TLR); (5965:) Receptor TolI 1 precursor (Tollfinterleucina -1 receptor proteína) (TILO) (CD281 antígeno); (5966:) Receptor TolI 10 precursor (antígeno Cd290); (5967:) Receptor Toll 2 precursor (Toll/inter1eucina 1 receptor proteina 4) (antígeno Cd282); (5968:) Receptor TolI 3 (TlR3); (5969:) Receptor TolI 3 precursor (antígeno Cd283); (5970:) Receptor TolI 4 (TlR4); (5971:) Receptor TolI 4 precursor (hTolI) (antígeno Cd284); (5972:) receptor Toll 4 precursor [Hamo sapiens]; (5973:) Receptor Toll5 precursor (Toll/inter1eucina -1 receptor proteína 3); (6 precursor 5974:) Receptor TOII; (5975:) Receptor TolI 7 (TlR7); (7 precursor 5976:) Receptor TOII; (5977:) Receptor TolI 8 precursor (antígeno Cd288); (5978:) Receptor TolI 9 (TlR9); (5979:) Receptor TolI 9 precursor (antígeno Cd289); (5980:) topoisomerasa (ADN) 111 alfa [Hamo sapiens]; (5981:) topoisomerasa (ADN) 111 beta [Horno sapiens); (5982:) topoisomerasa t; (5983:) topoisomerasa 11; (5984:) topoisomerasa IV; (5985:) proteína función relacionada con la topoisomerasa [Hamo sapiens); (5986:) TP53 inducida por la glucólisis y la apoptosis regulador [Hamo sapiens); (5987:) TPA:) proteasa específica de ubiquitina proteina 17 [Hamo sapiens); (5988:) TPA_exp:) citosólicA5'-(3'-}-deoxiribonucleotidasa [Hamo sapiens); (5989:) proteína TPK1 [Homo sapiens]; (5990:) traza receptor amina-asociado 1 (Traza receptor amina 1) (Tar-1); (5991 :) traza receptor amina-asociada 2 (Receptor acoplado a G-proteina 58); (5992:) traza asociada a receptor amina 3 (Receptor acoplado a Gproteína 57); (5993:) traza asociada amina receptor 5 (neurotransmisor putativos receptor); (5994:) traza asociada a amina receptor 6 (Traza de amina receptor 4) (Tar-4); (5995:) traza asociada a amina receptor 8 (TRAZA receptor amina 5) (TaR5) (G-proteina del receptor 102 acoplado); (5996:) traza asociada a amina receptor 9 (Traza receptor amina 3) (Tar-3); (5997:) TRAF6 regutada IKK activador1 beta Uev1A [Hamo sapiens); (5998:) Trans-2-enoilo-CoA reductasa, precursor mitocondrial (HsNrtlf-1) (NRBF-1); (5999:) transacilasa [Hamo sapiens); (6000:) transaldolasa 1 [Hamo sapiens]; (6001:) Transcription factor de elongación B (SlIt), polipéptido 2 (18 kDa, elongina B) [Hamo sapiens); (6002:) Transcripción polipéptido factor de elongación B 2 (ARN polimerasa 11 factor de transcripción SI II subunidad B) (p18 SIII) (Elongina B) (EloB) (Elongina 18 kDa subunidad); (6003:) transcripción factor de elongación SPT4 (hSPT4) (sensitjilidad DRB -factor inductor de la subunidad pequeña) (DSIF subunidad pequeña) (p14 DSIF); (6004:) Transcripción factor de elongación SPT5 (hSPT5) (factor de subunidad grande inductor de sensibilidad DRB) (DSIF subunidad grande) (DSIF p160) (Tat-cotransactivador proteina 1) (Tat CT1 proteina); (6005:) factor de transcripción 1, hepático [Horno sapiens); (6006:) factor de transcripción AP-2 alfa isoforma a [Hamo sapiens); (6007:) factor de transcripción AP-2 alfa isoforma b [Hamo sapiens]; (6008:) factor de transcripción AP-2 alfa isoforma e [Hamo sap iens]; (6009:) factor de transcripción AP-2 beta (activación de Promotor de unión beta proteína 2) [Hamo sapiens); (6010:) factor de transcripción AP-2 gamma [Hamo sapiens); (6011:) factor de transcripción proteina CP2 1 (represor CP2-relacionado transcripcional 1) (CRTR-1) (factor de transcripción lBP-9); (6012:) factor de transcripción lBP-1 b (Homo sapiens); (6013:) factor de transcripción lBP-9 [Hamo sapiens); (601 4:) factor de transcripción p65 (factor nuclear NF-kappa-B subunidad p65); (6015:) factor de transcripción como la proteina 4 isoforma alfa [Hamo sapiens); (6016:) factor de transcripción como la proteína 4 isoforma beta [Hamo sapiens]; (6017:) factor de transcripción como la proteina 4 isoforma gamma (Hamo sapiens); (6018:) factor de iniciación de transcripción IIF subunidad alfa (TFII F-alfa) (factor de iniciación de transcripción RAP74) (factor de transcripción general polipéptido UF 1 74 kDa proteína de la subunidad); (6019:) factor de iniciación de transcripción de TFtlD subunidad 1 (factor de iniciación de transcripción TFIID 250 kDa subunidad) (TAF (lt)250) (TAFII250) (TAFII250) (TBP asociada a factor de 250 kDa) (P250) (cido celular gen 1 proteína); (6020:) represor transcripcional NF-X1 (factor de transcripción nuclear, Xbox vinculante, 1); (6021:) transferrina [Hamo sapiens); (6022:) receptor de transferrina (Tf-R); (6023:) transferrina proteína del receptor 1 (TfR1) (TR) (TfR) (TRFR) (antígeno Cd71) (T9) (p90); (6024:) transferrina proteína del receptor 2 (TfR2); (6025:) factor de crecimiento transformante -beta (TGF-beta); (6026:) factor de crecimiento transformante -beta 1 (TGF-beta 1); (6027:) factor de crecimiento transformante -beta 2 (TGF-beta 2); (6028:) factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa); (6029:) factor de crecimiento transformante, alfa [Hamo sapiens); (6030:) factor de crecimiento transformante, beta 1 [Homo sapiens]; (6031:) factor de crecimiento transformante, receptor beta II isoforma precursor (Hamo sapiens); (6032:) factor de crecimiento transformante, receptor beta 11 isoforma precursor b [Horno sapiens); (6033:) factor de crecimiento transformante beta 3 (TGF-Beta 3) Receptor; (6034:) transglutaminasa (TGasa); (6035:) transglutaminasa 1 [Hamo sapiens); (6036:) transglutaminasa 2 isoforma a [Horno sapiens); (6037:) transglutaminasa 2 isoforma b [Hamo sapiens): (6038:) transglutaminasa 3 precursor [Horno sapiens): (6039:) Enzima K transglutaminasa; (6040:) receptor de potencial transitorio canal catiónico subfamilia miembro M 2 (receptor de canal largo potencial transitorio 2) (lTrpC2) (lTrpC2) (receptor de potencial transitorio de canal 7) (TrpC7) (que responden al estrógeno elemento asociado gen 1 de proteína); (6041 :) transcetolasa (TK); (6042:) transcetolasa 1 ¡Hamo sapiens]; (6043:) traducción represor NAT1 ¡Hamo sapiens); (6044:) transmembrana 4 miembro de la supertamilia 15 [Hamo sapiens); (Proteinasa 6045:) transmembrana aspártica Asp 1 (Homo sapiens); (6046:) Proteinasa transmembrana aspártica Asp 2 [Hamo sapiens): (6047:) glicoproteína transmembrana NMB precursor (Transmembranaglicoproteína HGFIN); (6048:) proteasa transmembrana, serina 11 D (Horno sapiens); (6049:) "transmembrana proteasa, serina 11 D precursor (tripsinaproteasa de vía respiratoria) [Contiene:) proteasa transmembrana, serina cadena 11 Dnon-catalítica: transmembrana proteasa, serina 11 O cadena catalítica) .~; (6050:) proteasa transmembrana, serina 13 (mosaico de la serina proteasa) (tipo membrana mosaico de la proteasa serina); (6051:) proteasa transmembrana, serina 13 [Homo sapiens); (6052:) ~proteasa transmembrana, serina 9 (Poliserasa-l) (Poliserasa-I) (poliserina proteasa 1) [Contiene:) Serasa-l , Serasa-2; Serasa-3).~; (6053:) trehalasa [Hamo sapiens); (6054:) transcripción de tipo Trem 1 precursor de la proteina (TL T-l ) (receptor de activación expresado en células mieloides de proteinas 1); (6055:) transcripción de tipo Trem 2 precursor de la proteina (TLT-2) (receptor de activación expresado en células mieloides proteína 2); (6056:) proteína TRIAo3 isoforma a [Homo sapiens); (6057:) TRIAo3 isoforma a de proteina b [Hamo sapiens); (6058:) "subunidad de enzima trifuncional alfa, precursor mitocondrial (TP-alfa) (78 koa proteína de unión a gastrina) [Incluye:) cadena larga enoílo-CoA hidratasa; cadena larga 3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa)"; (6059:) subunidad trifuncional enzima beta, precursor mitocondrial (TP-beta) ¡Induye:) 3cetoacilo-CoA tiolasa (acetilo transferasa-CoAacilo) (Beta -cetotiolasa»); (6060:) Receptor de activación expresado en las células mieloides 1 precursor (TREM-l ) (receptor de activación expresado en monocitos 1); (6061 :) Receptor de activación expresado en las célu las mieloides 2 precursor (receptor de activación expresado en monocitos 2) (TREM-2); (6062:) Activación de receptor expresado en células mieloides-l (TREM-l ) del receptor; (6063:) trimetil1isina dioxigenasa, precursor mitocondrial (Epsilon-trimetil1isina 2-oxoglutarato dioxigenasa) (dioxigenasa TML-alfa-cetoglutarato) (TML hidroxilasa) (TMLdioxigenasa) (TMLo); (6064:) hidroxilasa trimetillisina, epsilon [Homo sapiens); (6065:) triosafosfato isomerasa (TIM) (triosafosfato isomerasa); (6066:) triosafosfato isomerasa 1 [Homo sapiens); (6067:) tripeptid ilo peptidasa 11 [Homo sapiens); (Peptidasa 6068:) tripeptidilo 11; (6069:) tripeptidilo peptidasa 2 (tripeptidilo peptidasa 11) (TPP-II) (tripeptidilo aminopeptidasa); (6070:) tripeptidilo peptidasa I precursor [Homo sapiens); (6071:) ARNt 5-metilaminometilo-2tiouridilato metiltransferasa 1 [Homo sapiens); (6072:) ARNt isopentenilo transferasa [Homo sapiens); (6073:) ARNt isopenteniltransferasa 1 ¡Homo sapiens); (6074:) isopenteniltransferasa ARNt, precursor mitocondrial (Isopentenilo-difosfato : ARNt isopenteniltransferasa) (IPPlransferasa) (IPTasa) (IPPT) (hGR01); (6075:) ARNt nucleotidilo transferasa, CCA-adición, isoforma lAl [Horno sapiens); (6076:) ARNt transferasa nucleotidilo, CCA-adición, isoforma lA2 [Homo sapiensJ; (6077:) transglicosilasa ARNt-guanina [Homo sapiens]; (6078:) ARNtnucleotidiltransferasa [Homo sapiens]; (6079:) ARNt-nucleotidiltransferasa 1, precursor mitocondrial (mitocondrial ARNt nucleotidilo transferasa, CCA-adición) (mt ARNt adeniloiltransferasa) (mt ARNt CCA-pirofosforilasa) (mt ARNtCCA-difosforilasa) (mt CCA-adición de enzima); (6080:) mercaptopiruvato truncado variante sulfurtransferasa [Homo sapiens]; (6081 :) Tripanosoma cruzi tripanotiona reductasa; (6082:) tripsina; (6083:) triptasa; (6084:) triptasa beta; (6085:) precursor delta triptasa (Delta triptasa) (célula mástil mMCP-7) (triptasa-3) (HmMCP-3 triptasa 111); (60B6:) triptófano hidroxilasa 1 ¡Hamo sapiens[; (6087:) triptofanilo-ARNt sintetasa isoforma a {Homo sapiens]; (6088:) triptofanilo-ARNt sintetasa isoforma b {Homo sapiens]; (6089:) proteina TTLL3 [Homo sapiens]; (6090:) Tipo T de canal de calcio (CaV3.1 d) Bloqueador; (6091:) tubulina; (6092:) tubulina polimerasa; (6093:) tubulina tirosina ligasa [Hamo sapiens]; (6094:) Tumor Necrosis ligando inductor de apoptosis recepto( 1 (TRAIL-Rl); (6095:) Tumor Necrosis ligando inductor de apoptosis Receptor 2 (TRAIL-R2); (6096:) Factor de necrosis tumoral (TNF) liberación; (6097:) factor de necrosis tumoral alfa [Homo sapiensJ; (6098:) "factor de necrosis tumoral ligando miembro de la supertamilia 11 (Receptor activador del factor nudear kappa B ligando) (RANKL) (citocina inducida por activación relacionada con TNF) (TRANCE) (ligando de osteoprotegerina) (OPGL) (osteoclastos factor de diferenciación) (ODF) (antígeno Cd254) [Contiene:) factor de necrosis tumoral miembro de la supertamilia de ligando 11, forma de membrana; necrosis miembro de tumor de ligando del factor superfamilia 11, forma soluble]"; (6099:) Superfamilia de factor tumoral de necrosis ligando, miembro 11 isoforma 1 {Homo sapiensJ; (6100:) Supertamilia de factor de necrosis tumoral ligando, miembro 11 isoforma 2 (Homo sapiens]; (6101 :) Factor de Necrosis Tumoral Receptor 1 (TNFR1 ); (6102:) tumor receptor del factor de necrosis 1 precursor [Homo sapiens[; (6103:) Tumor precursor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis lOA (receptor de muerte 4) (relacionado con TNF inductor de apoptosis receptor 1 ligando) (receptor TRAIL 1) (TRAIL-Rl) (antígeno Cd261); (6104:) miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral 10B precursor (receptor de muerte 5) (relacionado con TNF inductor de apoptosis receptor 2 ligando) (receptor TRAIL 2) (TRAIL-R2) (antígeno Cd262); (6105:) factor de necrosis tumoral receptor superfamilia precursor miembro de 10C (receptor oecoy 1) (ocRl) (receptor oecoy de TRAIL sin dominio de muerte) (relacionado con TNF inductor de apoptosis ligando del receptor 3) (receptor TRAIL 3) (TRAIL-R3) (receptor de TRAIL sin un dominio intracelular) (inhibidor de linfocitos de TRAIL) (Antagonista señuelo receptor (antígeno Cd263 TRAIUApo-2L»; (6106:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 10D precursor (señuelo receptor 2) (DcR2) (ligando receptor inductor de apoptosis relacionado con TNF 4) (receptor TRAIL 4) (TRAIL-R4) (receptor de TRAIL con dominio de muerte truncado) (CD264 antígeno); (6107:) Tumor receptor superfamilia precursor miembro llA factor de necrosis (receptor del activador de NF-KB) (osteoclastos diferenciación de factor receptor) (ODFR) (antígeno Cd265); (6108:) Tumor miembro de la supertamilia del receptor de factor de necrosis 11 precursor b (osteoprotegerina) (factor inhibidor de la osteodastogénesis); (6109:) TumO( receptor del factor de necrosis miembro de la supertamilia 12A precursor (factor de crecimiento fibroblástico-inducible proteína inmediata de respuesta temprana 14) (FGF-inducible 14) (receptor de ajuste) (Ajuste R) (CD266antígeno); (6110:) factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia del receptor 13B (transmembrana activada e interactor CAML) (antígeno Cd267); (6111:) Tumor receptor miembro de la superfamilia del factor de necrosis 13C (células B de activación del receptor del factor) (receptor BAFF) (BAFF-R) (BLyS receptor 3) (antígeno Cd268); (6112:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 14 precursor (virus de herpes mediador de la entrada A) (factor de necrosis tumoral de tipo receptor 2) (TR2); (6113:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 16 precursor (receptor del factor de menor afinidad de crecimiento nervioso) (receptor de NGF) (gp80-LNGFR) (ICo p75) (receptor de afinidad baja neurotrofina p75) (CD271 antígeno); (6114:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 17 (Proteina de maduración de células 8) (antígeno Cd269); (6115:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 18 precursor (inducido por glucocortiooides proteína relacionada con TNFR) (activación-inducible TNFR receptor de familia); (6116:) Tumor receptor del factor de necrosis miembro de la superfamilia 19 precursor (La toxicidad y la JNK inductor) (comercial); (6117:) Tumor miembro receptor de la superfamilia del factor de necrosis 1 9L precursor (receptor expresado en los tejidos linfoides); (6118:) "precursor miembro de la supertamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 1A (p60) (TNF-R1) (TNF-RI) (TNFR-I) (p55) (antigeno Cd120a) [Contiene: factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia de receptor 1A, forma de membrana; factor de necrosis tumOfal-proteína de unión 1 (T8PI)]."; (6119:) "receptor del factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia 1 8 factor de precursor (Tumor necrosis receptor 2) (TNF-R2) (Tumor necrosis factor receptor tipo 11) (p75) (p80 del receptor de TNF-a) (antigeno Cd120b) (etanercept) [Cootiene:) factor de necrosis tumoral receptor superfamilia miembro 1 b, forma de membrana; necrosis tumoral proteína de unión al factor -2 (TBPII) (T8P-2)]."; (6120:) Tumor miembro de la supertamilia del receptor de factor de necrosis 21 precursOf (receptor de muerte relacionada con TNFR-6) (receptor de muerte 6); (6121:) Tumor miembro de la supertamilia del receptor de factor de necrosis 25 precursor (WSL-l de proteína) (receptor mediado por apoptosis DR3) (receptor mediado por apoptosis TRAMP) (dominio de muerte del receptor 3) (WSLproteína) (Apoptosis inductor de AIR receptor) (Apo-3) (receptor de la muerte asociada a linfocitos) (manteca de cerdo); (6122:) TumOf miembro de la superfamilia del receptor de factOf de necrosis 27 (ectcx:lisplasina-A2 X-enlazada receptor) (receptor EDA-A2); (6123:) TumOf receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 3 precursor (Iinfotoxina-beta receptor) (faclor de necrosis proteína relacionada receptor 2-Tumor) (factor de necrosis tumoral receptor C); (6124:) TumOf superfamilia de receptor es del factor de necrosis miembro 4 precursor (OX40L receptor) (antígeno ACT35) (TAX g licoproteína activada transcripcionalmente 1 receptor) (antígeno Cd134); (6125:) Tumor receptor del factO( de necrosis supertamilia miembro 5 precursor (receptor Cd40L) (antígeno de superficie de células 8 Cd40) (CDw40) (8P50); (6126:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 6 precursor (receptor FASLG) (Apoptosis mediada de antígeno de superficie de FAS) (Apo-l antígeno) (antígeno Cd95); (6127:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia precursor miembro 68 (receptor señuelo para el ligando Fas) (receptor señuelo 3) (DcR3) (M68); (6128:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 7 precursor (receptor Cd27L) (antígeno de activación de células T Cd27) (T14); (6129:) Tumor receptor del factor de necrosis supertamilia miembro 8 precursor (receptor Cd30L) (Activación de Linfocitos antígeno Cd30) (KI-l antígeno); (6130:) Tumor receptor del factor de necrosis supertamilia miembro 9precursor (4188 receptor de ligando) (antígeno de células T 4-1 BB homólogo) (antígeno de células TILA) (antígeno Cd 137) (CDw137); (6131:) factor de necrosis tumoral receptor superfamilia precursor miembro EDAR (ecloclisplasina anhidrótica receptor 1) (ectodisplasina-A receptor) (receptor EDA-A1) (ectodérmica receptor displasia) (homólogo); (Superfamilia de receptor es del factor de necrosis 6132:) tumor, miembro 6 isoforma 1 precursor [Hamo sapiens]; (6133:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 2 precursor [Hamo sapiens]; (6134:) Receptor del factor de necrosis tumOfal supertamilia, miembro 6 isoforma 3 precursor [Homo sapiens]; (6135:) Superfamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 4 precursor [Homo sapiens]; (6136:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 5 precursor [Hamo sapiens]; (6137:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 6 precursor [Homo sapiens]; (6138:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma a 7precursor [Homo sapiens]; (6139:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 8 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (6140:) Superfamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 8 isoforma 2 {Horno sapiens]; (6141:) faclor de necrosis tumoral, alfa inducida por la proteína 8 isoforma a [Horno sapiens]; (6142:) factor de necrosis tumOfal, alfa inducida por la proteína 8 isoforma b [Hamo sapiens]; (61 43:) factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) Síntesis; (6144:) factor de necrosis tumOfal-alfa de la enzima conversora (TACE); (6145:) proteína p53 tumor {Hamo sapiens); (6146:) Estroma tumor y activado DLM proteína de macrófagos 1 {Horno sapiens]; (6147:) TumOf gen de susceptibilidad preteína 101; (6148:) "asociada al tumor hidroquinona oxidasa (tNOX) (antígeno carcinoma ovárico cilosólico 1) (antígeno APK1) {Incluye:) hidroquinona [NADH]oxidasa; proteína de oxidorreductasa disulfuro tiol]"; (6149:) célula tumoral de supervivencia fosfatasa-1 (TCSP-1); (6150:) TX proteasa precursor [Hamo sapiens]; (6151 :) proteasa TY [Hamo sapiens]; (6152:) Tipo 11 inositol-3,4-bifosfato 4-fosfatasa (Inositolpolifosfato tipo 4-fosfatasa 11); (6153:) Tipo 1 de la angiotensina 11 receptor (AT1) (AT1AR) (ATl BR); (6154:) Tipo 2 del receptor de angiotensina 11 (AT2); (6155:) tirosinasa; (6156:) precursor tirosinasa (Mooofenol monooxigenasa) (antígeno de rechazo tumoral AB) (SK29-AB) (LB24-AB); (6157:) precursOf ¡¡resinasa [Horno sapiens]; (6158:) tiresina 3ftriptófano 5-monooxigenase proteína de activación, polipéptído theta [Homo sapiens]; (6159:) tiresina 3Itriptófano 5-monooxigenase proteína de activación, polipéptido zeta {Hamo sapiens); (6160:) Tirosina 3-monooxigenasa (tirasina 3-hidroxilasa) (TH); (6161:) tiresina hidroxilasa isoforma a [Homo sapiens); (6162:) tirosina hidroxilasa isoforma b [Hamo sapiens]; (6163:) tirosina hidroxilasa isoforma c [Horno sapiens]; (6164:) quinasa de tirosina; (6165:) quinasa de tirosina de proteina 6 (tumor de mama quinasa) (tirosina-quinasa de proteína BRK); (6166:) tirosina receptor de la quinasa de proteína Tie-1 precursor; (6167:) tirosina-proteína precursor a TYR03 receptor quinasa (tirosina-proteína quinasa RSE) (quinasa de tirosina de proteína SKY) (quinasa de tirosina de proteína OTK) (quinasa de proteína de tirosina BYK); (6168:) quinasa de tirosina de receptor de proteina precursor UFO (oncogén AXL); (Precursor quinasa RYK 6169:) tirosina-proteína; (6170:) tirosina-proteína del receptor quinasa transmembrana precursor ROR1 (quinasa de tirosina neurotrófica, receptor relacionado 1); (6171:) tirosina-proteína del receptor quinasa transmembrana precursor ROR2 (quinasa de tirosina neurotrófica, receptor relacionado 2); (6172:) quinasa de tirosina de proteína 7 precursor (colon carcinoma quinasa 4) (CCK-4); (6173:) tirosina-proteina fosfatasa de tipo no receptor 11 (proteína-tirosinfosfatasa 2C) (PTP-2C) (PTP-l D) (SH-PTP3) (SH-PTP2) (SHP-2) (ShP2); (6174:) tirosilo-ADN de la fosfodiesterasa 1 (fosfodiesterasa Tyr-ADN 1); (6175:) tirosilo-ADN fosfodiesterasa 1 [Homo sapiens]; (6176:) tirosilo proteína sulfotransferasa 1 [Homo sapiens]; (6177:) tirosilo proteína sulfotransferasa-1 [Homo sapiens]; (6178:) tirosilo proteína sulfotransferasa -2 [Homo sapiens]; (6179:) "tirosilo proteína sulfotransferasa -2; TPST-2 [Homo sapiens]_~; (6180:) tirosilo-ARNt sintetasa [Homo sapiens]; (6181 :) UBA2 [Homo sapiens]; (6182:) Uba3 [Homo sapiens]; (6183:) UBC13fUEV-interactuante proteína de dedo anular [Homo sapiens]; (6184:) Ubc6p homólogo (Homo sapiens]; (6185:) UbcH5B; (6186:) Ubch5c; (6187:) UbcM2 [Homo sapiens]; (6188:) UBE1C ¡Homo sapiens]; (6189:) proteina UBE1L [Homo sapiens]; (6190:) proteina UBE1l2 [Homo sapiens]; (6191:) UBE21 [Homo sapiens]; (6192:) UBE2B [Homo sapiens]; (6193:) UBE2C [Homo sapiens]; (6194:) UBE2D3 [Homo sapiens]; (6195:) proteína UBE2G1 [Homo sapiens]; (6196:) proteína UBE2H [Homo sapiens]; (6197:) proteína UBE21 [Homo sapiens]; (6198:) UBE2L3 [Homo sapiens]; (6199:) UBE2L6 ¡Homo sapiens]; (6200:) proteína UBE20 [Homo sapiens]; (6201:) UBE20 [Homo sapiens]; (6202:) proteína UBE201 ¡Homo sapiens]; (6203:) proteina UBE202 [Homo sapiens]: (6204:) UBE2R2 [Homo sapiens]; (6205:) proteína UBE2S [Hamo sapiens]; (6206:) proteína UBE2Vl [Homo sapiens]; (6207:) UBE2V2 [Homo sapiens]; (6208:) proteína UBE2W [Homo sapiens]; (6209:) proteína UBE2Z ¡Homo sapiens]; (6210:) ubenimex (bestatina) B enzima (EC3.4.11.-) aminopeptidasa sensible a (fragmentos) humanos; (6211:) ubiquinol-citocromo-c reductasa (EC 1_10_2_2) dtocromo b -mitocondrión humana; (6212:) enzima activadora de ubiquitina [Homo sapiens]; (6213:) enzima activadora de ubiquitina E1 [Homo sapiens]; (6214:) proteína asociada ubiquitina 2 ¡Homo sapiens]; (6215:) precursor b ubiquitina ¡Homo sapiens]; (6216:) ubiquitina carboxilo esterasa terminal L 1 (ubiquitina tiolesterasa) [Homo sapiens]; (6217:) ubiquitina esterasa carboxilo-terminal L3 {Homo sapiens]; (6218:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminall (ubiquitina tioesterasa 1) (ubiquitina específica procesamiento de proteasa 1) (enzima deubiquitinante1) (Hubp); (6219:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 10 (ubiquitina tioesterasa 10) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 10) (enzima deubiquitinante 10); (6220:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 11 (ubiquitina tioesterasa 11) (ubiquitina-específico de procesamiento de la proteasa 11) (enzima deubiquitinante 11); (6221:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 12 (ubiquitina tioesterasa 12) (ubiquitina-específica procesamiento de la proteasa 12) (enzima deubiquitinante 12) (enzima hidrolizante de ubiquitina 1); (6222:) ubiquitina hidrolasa carboxilo término de 13 (ubiquitina tioesterasa 13) (ubiquitina-específica de procesamiento de la proteasa 13) (enzima deubiquitinanle 13) (isopeptidasa T-3) (ISOT-3); (6223:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 14 (ubiquitina tioesterasa 14) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 14) (enzima deubiquitinante 14); (6224:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa 15 (ubiquitina tioesterasa 15) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 15) (enzima deubiquitinante 15) (Unph-2) (UnpH4); (6225:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 16 (ubiquitina tioesterasa 16) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 16) (enzima deubiquitinante 16) (proteasa de ubiquitina de procesamiento UBP-M); (6226:) ubiquitina hidrolasa carboxilo término de la proteína 17 (Ubiquitintioesterasa 17) (ubiquitina-específica de procesamiento de proteasa17) (enzima deubiquitinante 17); (6227:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal19 (ubiquitina tioesterasa 19) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 19) (enzima deubiquitinante 19) (Proteína que contiene el dominio de dedo de zinc MYND 9); (6228:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 2 (ubiquitina tioesterasa 2) (específico de procesamiento de ubiquitina proteasa 2) (enzima2 deubiquitinante) (proleasa 41 kDa ubiquitina específica); (6229:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 20 (ubiquitina tioesterasa 20) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 20) (Enzima deubiquitinante20); (6230:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 21 (ubiquitina tioesterasa 21) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 21) (Enzima deubiquitinante21) (proteasa-NEDD8 específica); (6231:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 22 (ubiquitina tioesterasa 22) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 22) (Enzima deubiquitinante22); (6232:) ubiquitina proteasa hidrolasa carboxilo-terminal 24 (ubiquitina tioesterasa 24) (ubiquitina-específica de procesamiento de 24) (enzima deubiquitinante 24); (6233:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-Ierminal 25 (ubiquitina tioesterasa 25) (procesamiento de proteasa ubiquitina-específica 25) (Enzima deubiquitinante25) (USP en el cromosoma 21); (6234:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 26 (ubiquitina tioesterasa 26) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 26) (enzima deubiquitinante 26); (6235:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 28 (ubiquitina tioesterasa 28) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 28) (Enzima deubiquitinante28); (6236:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 29 (ubiquitina tioesterasa 29) (específico de procesamiento de ubiquitina proteasa 29) (Enzima deubiquitinante29); (6237:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 3 (ubiquitina tioesterasa 3) (proleasa específica de ubiquitina de procesamiento 3) (enzima deubiquitinante 3); (6238:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 30 (ubiquitina tioesterasa 30) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 30) (enzima deubiquitinante 30); (6239:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 31 (ubiquitina tioesterasa 31) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 31) (enzima deubiquitinante 31); (6240:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 32 (ubiquitina tioesterasa 32) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 32) (enzima deubiquitinante 32) (NY-REN-60 antígeno); (6241:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-tenninal 33 (ubiquitina tioesterasa 33) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 33) (enzima deubiquitinante 33) (VHL-interactuante enzima deubiquitinante 1); (6242:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 34 (ubiquitina tioesterasa 34) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 34) (enzima deubiquitinante 34); (6243:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 35 (ubiquitina tioesterasa 35) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 35) (enzima deubiquitinante 35); (6244:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 36 (ubiquitina tioesterasa 36) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 36) (enzima deubiquitinante 36); (6245:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 37 (ubiquitina tioesterasa 37) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 37) (enzima deubiquitinanle 37); (6246:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-Ierminal 38 (ubiquitina tioesterasa 38) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 38) (enzima deubiquitinante 38) (HP43.8KD); (6247:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 4 (ubiquitina tioesterasa 4) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 4) (enzima deubiquitinante 4) (homólogo de proteína nuclear ubicua); (6248:) ubiquilina hidrolasa carboxilo-Ierminal 40 (ubiquilina proteasa lioesterasa 40) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 40) (enzima deubiquitinante 40); (6249:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 42 (ubiquitina tioesterasa 42) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 42) (enzima deubiquitinante 42): (6250:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 43 (ubiquitina lioesterasa 43) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 43) (enzima deubiquilinante 43); (6251:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 44 (ubiquitina tioesterasa 44) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 44) (enzima deubiquitinante 44); (6252:) ubiquilina hidrolasa carboxilo-terminal 46 (ubiquilina tioesterasa 46) (proteasa de procesamiento especifica ubiquitina 46) (enzima deubiquitinante 46): (6253:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 47 (ubiquitina tioesterasa 47) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 47) (enzima deubiquitinante 47); (6254 :) ubiquilina hidrolasa carboxilo-terminal 48 (ubiquilina tioesterasa 48) (proteasa de procesamiento específica ubiquitina 48) (enzima deubiquitinante 48): (6255:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 49 (ubiquitina tioesterasa 49) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 49) (enzima deubiquilinante 49); (6256:) ubiquilina hidrolasa carboxilo-terminal 5 (ubiquilina lioesterasa 5) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 5) (enzima deubiquitinante5) (isopeptidasa T): (6257:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 51 (ubiquilina tioesterasa 51) (proteasa de procesamiento específica ubiquitina 51) (enzima deubiquitinante 51); (6258:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 6 (ubiquitina lioesterasa 6) (proteasa específica de ubiquitina de procesamienlo 6) (enzima deubiquilinante6) (Proto-oncogen TRE-2): (6259:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 7 (ubiquitina tioesterasa 7) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 7) (enzima7 deubiquitinante) (virus de herpes asociado a la proteasa específica de ubiquilina); (6260:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 8 (Ubiquitina tioesterasa proteasa 8) (ubiquilinaespecífica de procesamiento 8) (enzima deubiquitinante8) (hUBPy); (6261 :) ubiquitina carboxilo término de BAP1 hidrolasa «Proteina cerebral BRCA1-asociada Proteina 1) 6): (6262:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa CYLD isoforma 1 [Homo sapiens]; (6263:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa CYLD isoforma 2 [Homo sapiens]; (6264:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa isozima L1 (UCH-L1) (ubiquilina tioesterasa L1) (neurona proteína citoplasmática 9,5) (PGP9,5) (PGP9,5); (6265:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa isoenzima L3 (UCH-L3) (ubiquitina tioesterasa L3); (6266:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa isoenzima L5 (UCH-L5) (ubiquitina tioesterasa L5) (Ubiquitina C-término hidrolasa UCH37): (6267:) ubiquitina proteina portadora [Homo sapiens]; (6268:) ubiquilina E2 proteína portadora -humana; (6269:) proteína portadora de ubiquitina; (6270:) ubiquitina enzima de conjugación -humana (fragmento); (6271:) enzima de conjugación de ubiquitina {Homo sapiens]: (6272:) enzima de conjugación de ubiquitina 12 [Homo sapiens]; (6273:) enzima de conjugación de ubiquitina 6 {Homo sapiens]: (6274:) enzima de conjugación de ubiquitina 7 interacción de proteinas 5 isoforma a variante (Homo sapiens]: (6275:) enzima de conjugación de ubiquitina 7 interacción de proteínas 5 isoforma b variante [Horno sapiens]; (6276:) enzima de conjugación de ubiquilina 9 [Horno sapiens]; (6277:) enzima de conjugación de ubiquilina 9; (6278:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 [Homo sapiens]; (6279:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6280:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (6281:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 isoforma 3 [Horno sapiens]; (6282:) de conjugación de ubiquitina enzima G2 [Horno sapiens]; (6283:) ubiquitina de conjugación de homólogo de enzima; (6284:) enzima de conjugación de ubiquitina ; (6285:) ubiquitina hidrolasa C-término UCH37 [Homo sapiens]: (6286:) enzima hidrolizante de ubiquitina 1 (Homo sapiens]: (6287:) enzima hidrolizante de ubiquitina I [Homo sapiens]: (6288:) isopeptidasa ubiquitina T [Hamo sapiens]: (6289:) ubiquitina ligasa ; (6290:) ubiquitina ligasa E3A isoforma 1 [Hamo sapiens]; (6291:) ubiquitina LNX ligasa (Numb-proteina de unión 1) (Ligando de proteína insensible X 1); (6292:) ubiquilina DZIP3 proteína ligasa (Proteína 3 DAZinteractuante) (de unión a ARN de la ubiquitina ligasa de 138 kDa) (hRUL 138): (6293:) ubiquitina proteína ligasa RING2 (anillo de dedo de proteína 2) (proteína de dedo anular 1 B) (anillo 1 B) (Proteína de dedo anular BAP-1) (Proteína DinG) (Proteina huntingtina-interactuante 2-proteína de interacción 3) (HIP2-interactuar proteina 3): (6294:) ligasa de ubiquitina SIAH1 (siete en homólogo absentia 1) (Siah-1) (Siah-1a); (6295:) ligasa de ubiquitina SIAH2 (siete en homólogo absentia 2) (Siah-2) (hSiaH2); (6296:) ubiquitina proteasa de procesamiento [Homo sapiens]; (6297:) proteína ubiquilina ligasa E3A isoforma 1 [Horno sapiens]; (6298:) proteína ubiquilina ligasa E3A isoforma 2 [Hamo sapiens]: (6299:) proteina ubiquitina ligasa E3A isoforma 3 [Hamo sapiens]: (6300:) proteína ubiquitina ligasa E3B [Horno sapiens); (6301:) proteína ubiquilina ligasa E3e [Homo sapiens]; (6302:) proteína ubiquitina ligasa Praja1 (Proteína de dedo anular 70); (6303:) ubiquitina proteasa específica 1 [Horno sapiens]: (6304:) ubiquitina proteasa específica 11 [Homo sapiens]: (6305:) proteasa especifica de ubiquitina 14 isoforma a [Horno sapiens]; (6306:) proteasa específica a ubiquitina 14 isoforma b [Horno sapiens]; (6307:) proteasa específica a ubiquitina 15 {Horno sapiens]; (6308:) proteasa específica de ubiquitina 16 isoforma a [Horno sapiens); (6309:) proteasa especifica de ubiquitina 16 isofarma b [Homo sapiens): (6310:) proteasa específica de ubiquitina 2 isoforma b [Homo sapiens]; (6311 :) proteasa especifica a ubiquitina 20 [Homo sapiens]; (6312:) proteasa especifica a ubiquitina 25 [Homo sapiens]: (6313:) proteasa específica a ubiquitina 28 [Horno sapiens]: (6314:) proteasa específica a ubiquilina 29 [Homo sapiens]; (6315:) proteasa específica a ubiquitina 2b [Homo sapiens); (6316:) proteasa específica a ubiquilina 31 [Horno sapiens]; (6317:) proteasa específica a ubiquilina 33 isoforma 1 ¡Homo sapiens]: (6318:) proteasa específica a ubiquitina 33 isoforma 2 [Horno sapiens]: (6319:) proteasa especifica a ubiquitina 33 isoforma 3 [Hamo sapiens]; (6320:) proteasa específica a ubiquitina 36 [Homo sapiens]; (6321:) proteasa específica a ubiquilina 42 [Horno sapiens]; (6322:) proteasa específica a ubiquilina 48 {Horno sapiens]; (6323:) proteasa específica a ubiquilina 48 isoforma a [Homo sapiens]: (6324:) proteasa especifica a ubiquitina 51 [Hamo sapiens]; (6325:) proteasa específica a ubiquitina7

(virus de herpes asociado) [Homo sapiens); (6326:) proteasa específica a ubiquitina8 ¡Homo sapiens); (6327:) proteasa específica de ubiquitina 9, isoforma 3 ligada al cromosoma X (Homo sapiens); (6328:) proteasa específica de ubiquitina 9, isoforma 4 ligada al cromosoma X {Homo sapiensJ; (6329:) proteasa específica de ubiquitina 9, Y-enlazado {Homo sapiens]; (6330:) proteasa específica a ubiquilina, prolo-oncogen isoforma a [Homo sapiens); (6331 :) proleasa especifica a ubiquilina, proto-oncogen isoforma b [Homo sapiens); (6332:) proteina de tioeslerasa de ubiquitina OTUB1 (Otubaina-1) (dominio OTU que conliene proleína de unión de ubiquilina aldehído 1) (proleasa específica de procesamienlo de ubiquilina OTUB1) (enzima deubiquilinante OTUB1); (6333:) ubiquitina tioesterasa OTUB2 proteína (otubaina-2) (dominio OTU que contiene proteína de unión de aldehído de ubiquilina 2) (proteasa específica de procesamienlo de ubiquilina OTUB2) (enzima deubiquitinante OTUB2); (6334:) ubiquilina ; (6335:) enzima activadora de proteína de ubiquitina E1 (A1S9); (6336:) enzima aclivadora de ubiquitina E1 (A1S9T y BN75 complementación sensible a temperatura) {Homo sapiens]; (6337:) enzima aclivadora de ubiquilina E1 (Homo sapiens]; (6338:) enzima activadora de ubiquilina E1 de proteína que contiene el dominio 1 (enzima activadora UFM1) (enzima activadora de ubiquitina 5) (ThiFP1); (6339:) enzima aclivadora de ubiquitina E1 de homólogo (08); (6340:) enzima activadora de ubiquitina E1C (Uba3 homólogo, levadura) [Homo sapiens); (6341:) enzima activadora de ubiquitina E1 C isoforma 1 [Homo sapiens]; (6342:) enzima aclivadora de ubiquitina E1 C isoforma 2 [Homo sapiens]; (6343:) enzima activadora de ubiquitina E1 C isoforma 3 [Homo sapiens); (6344:) enzima activadora de ubiquitina E1 -dominio que contiene 1 [Homo sapiens); (6345:) enzima aclivadora de ubiquitina E1-<1ominio que contiene isoforma 1A1 [Homo sapiens]; (6346:) enzima activadora de ubiquilina E1-dominio que conliene 1 isoforma 2 [Homo sapiens]; (6347:) enzima activadora de ubiquitina E1 [Homo sapiens); (6348:) enzima activadora de ubiquitina E1 tipo 2 [Homo sapiens]; (6349:) enzima aclivadora de ubiquitina proteína relacionada con E1 ; (6350:) factor de ubiquitina E4A [Homo sapiens]; (6351:) enzima de conjugación de ubiquilina ¡Homo sapiens); (6352:) enzima de conjugación de ubiquitina BIR-dominio APOLLON [Homo sapiens); (6353:) enzima de conjugación de ubiquitina [Homo sapiens); (6354:) enzima de conjugación de ubiquitina 1 isoforma a [Homo sapiens); (6355:) enzima de conjugación de ubiquilina 16 [Homo sapiens]; (6356:) enzima de conjugación de ubiquilina 7 proteína interactuante 4 (Proteína 4 UbcM4-interacluante) (Proteína de dedo anular 144); (6357:) enzima de conjugación de ubiquitina 9 (UBC9); (6358:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 [Homo sapiens]; (6359:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 A (ubiquitina proteína ligasa A) (Proteína portadora de ubiquitina A) (HR6A) (hHR6A); (6360:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 B (proteína de ubiquilina ligasa B) (proteína portadora por ubiquilina B) (HR6B) (hHR6B) (E2-17 kOa); (6361:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 C (ubiquilina proteína ligasa C) (proteína portadora de ubiquitina e) (UbcH10); (6362:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 01 (ubiquitina proteína ligasa 01) (proteína portadora de ubiquitina 01) (UbcH5) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-17 kOa 1) (E2 (17) KB 1); (6363:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 02 (ubiquitina de proteína ligasa 02) (proteína portadora por ubiquitina 02) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-17kOa 2) (E2 (17) KB 2); (6364:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 02 variante de transcripción 1 [Homo sapiens]; (6365:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 D3 (ubiquilina de proleína ligasa D3) (proteína portadora por ubiquilina 03) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-17kOa 3) (E2 (17) KB 3); (6366:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 E1 (ubiquitina de proteina ligasa E1) (proteína portadora por ubiquitina E 1) (UbcH6); (6367 :) enzima de conjugación de ubiquilina E2 E2 (Iigasa de ubiquilina-proteína E2) (proteína portadora por ubiquilina E2) (UbcH8); (6368:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 E3 (Iigasa de ubiquitina-proteína E3) (proteína portadora por ubiquitina E3) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-23kDa) (UbcH9) (UbcM2); (6369:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 G1 (Iigasa de ubiquitina-proteina G1 ) (proteina portadora por ubiquitina G1) (E217K) (UBC7); (6370:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 G2 (ligasa de ubiquitina-proteina G2) (proteina portadora por ubiquilina G2); (6371:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 H (Iigasa de ubiquilina-proteína H) (proteína portadora por ubiquitina H) (UbcH2) (E2-20K); (6372:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 J1 (enzima 1) (NCUBE1 enzima de conjugación de ubiquilina no canónica) (enzima de conjugación de ubiquilina de levadura UBC6 homólogo E) (HSUBC6e); (6373:) Enzima de conjugación de ubiquitina E2 J2 (Enzima de conjugación de ubiquiiina no canónica 2) (NCUBE2); (6374:) enzima de conjugación de ubiquiiina E2 Kua-UEV isoforma 1 [Homo sapiens); (6375:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 Kua-UEV isofOfma 2 [Homo sapiens); (6376:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 L3 (Iigasa de ubiquilina-proteína L3) (proteína portadora por ubiquitina L3) (UbcH7) (E2-F1 ) (L-UBC); (6377:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 L6 (ligasa de ubiquitina-proteina L6) (proteína portadora por ubiquilina L6) (UbcH8) (proteína de gen B inducida por ácido relinoico) (RIG-B); (6378:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 N (ligasa de ubiquitina-proteína N) (Proteína portadora de ubiquitina N) (UBC13) (enzima de conjugación de ubiquitina); (6379 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2 01 (ligasa de ubiquitina-proleína 01) (proteína portadora por ubiquilina 01) (Proteína NICE-5); (6380:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 02 (Iigasa de ubiquilina-proteína Q2) (proteína portadora por ubiquilina 02); (6381:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 S (Iigasa de ubiquitina-proteina S) (proteina portadora por ubiquitina S) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-24kDa) (S2-EPF5); (6382 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2 T (Iigasa de ubiquitina-proteina T) (Proteina portadora de ubiquitina T); (6383:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 U (Iigasa de ubiquitina-proteína U) (Proteína portadora de ubiquitina U); (6384:) proteína conjugadora de ubiquilina E2 UBCh-ben [Hamo sapiens]; (6385:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E2 1 (UEV-1) (CROC-1) (variante de la enzima conjugadora de ubiquitina Kua) (TRAF6 reguladas IKKactivador1 beta Uev1A); (6386:) enzima conjugadora de ubiquilina E2 variante 1 (Homo sapiens); (6387:) enzima de conjugación de ubiquilina variante E2 1 isoforma a [Homo sapiens]; (6388:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 variante 1 isoforma c [Homo sapiens); (6389:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 variante 1 isoforma d [Homo sapiens); (6390:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E2 2 (MMS2) (factor asociado a

diferenciación de enterocito EDAF-1) (factor promotor de diferenciación de enterocitos) (EDPF-1) (proteína inducible de Vitamina D3) (DDVit 1): (6391:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 variante 2 [Homo sapiens]: (6392:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, Jl (UBC6 homólogo, levadura) [Homo sapiens]; (6393:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, Jl [Homo sapiens]; (6394:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E2, J1 [Homo sapiens]; (6395:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 (homólogo UBC6, levadura) [Hamo sapiens]: (6396:) enzima de conjugación de ubiquitina E2-17kDa [Homo sapiens]; (6397:) enzima de conjugación de ubiquitina E2-25 kDa (Iigasa de ubiquitina-proteína) (Proteína portadora de Ubiquitina) (E2 (25K» (proteína interactuante de Huntingtina 2) (HIP-2); (6398:) enzima de conjugación de ubiquitina E2-32 kDa complementando (Iigasa de proteína de ubiquitina) (Proteína portadora de ubiquitina) (E2-Cdc34): (6399:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A (RAD6 homólogo) [Homo sapiens]: (6400:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 1 [Homo sapiens]; (6401:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 1 variante [Homo sapiens]: (6402:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 2 [Homo sapiens]; (6403:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 3 [Homo sapiens]: (6404:) enzima de conjugación de ubiquitina E2B (RAD6 homólogo) [Homo sapiens]: (6405:) enzima de conjugación de ubiquitina E2B [Homo sapiens]: (6406:) enzima de conjugación de ubiquitina E2C [Homo sapiens]: (6407:) enzima de conjugación de ubiquitina E2C isoforma 1 [Homo sapiens]: (6408:) enzima de conjugación de ubiquitina E2C isoforma 2 [Hamo sapiens]: (6409:) enzima de conjugación de ubiquitina isoforma E2C 3 [Homo sapiens]; (6410:) enzima de conjugación de ubiquitina isoforma E2C 4 [Homo sapiens]; (6411:) enzima de conjugación de ubiquitina isoforma E2C 5 [Homo sapiens]: (6412:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 1 (UBC4f5 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]; (6413:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 1 [Hamo sapiens]; (6414:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D2 (UBC4f5 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]; (6415:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6416:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D2 isoforma 2 [Homo sapiens]: (6417:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 (UBC4f5 homólogo, la levadura) [Horno sapiens]; (6418:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 [Homo sapiens]: (6419:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6420:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 isoforma 2 (Homo sapiens]: (6421:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 isoforma 3 [Homo sapiens]; (6422:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 4 (putativo) [Homo sapiens]: (6423:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E 1 (UBC4f5 homólogo, levadura) [Hamo sapiens]: (6424:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E isoforma lA1 [Homo sapiens]: (6425:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E isoforma lA2 [Homo sapiens]: (6426:) enzima de conjutación de ubiquitina E2E 2 (UBC4/5 homólogo, la levadura) (Homo sapiens]: (6427:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E 3 (UBC4f5 homólogo, la levadura) (Homo sapiens]; (6428 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2E 3 ¡Hamo sapiens]: (6429:) enzima de conjugación de ubiquitina E2F (putativo) [Homo sapiens]: (6430:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 1 (UBC7 homólogo, C. elegans) [Hamo sapiens]; (6431:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 1 (UBC7 homólogo, la levadura) (Homo sapiens]; (6432:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 1 [Homo sapiens]; (6433:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 2 (UBC7 homólogo, la levadura) [Hamo sapiens]; (6434:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6435:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (6436:) enzima de conjugación de ubiquitina E2H (UBC8 homólogo, levadura) {Homo sapiens]; (6437:) enzima de conjugación de ubiquitina E2H isoforma 1 [Homo sapiens]: (6438:) enzima de conjugación de ubiquitina E2H isoforma 2 [Homo sapiens]: (6439:) enzima de 2{1 ~ 8ft ación de ubiquitina E21 (UBC9 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]: (6440:) enzima de conjugación ubiquitina E2t [Hamo sapiens]; (6441:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E21 [Homo sapiens]; (6442:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 3 [Homo sapiens]: (6443:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 3 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6444:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 3 isofarma 2 [Hamo sapiens]: (6445:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 6 [Homo sapiens): (6446:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 6 isoforma 1 {Homo sapiens]: (6447:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 6 isoforma 2 [Homo sapiens]: (6448:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 isoforma a [Hamo sapiens]: (6449:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 isoforma b {Hamo sapiens]; (6450 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2M (Ubc12 homólogo, !!iD '!iD 'EC iD m t!Homo sapiens]: (6451:) enzima de conjugación de ubiquitina E2M [Hamo sapiens]: (6452:) conjugación de ubiquitina E2N (UBC13 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]: (6453:) enzima de conjugación de ubiquitina E2N [Homo sapiens]; (6454:) enzima de conjugación de ubiquitina E2N [Homo sapiens]; (6455:) enzima de conjugación de ubiquitina E20 {Homo sapiens]: (6456:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Q (putativo) [Homo sapiens]; (6457:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Q (putatito) 2 [Homo sapiens]: (6458:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Q [Homo sapiens]: (6459:) proteína conjugadora de ubiquilina E2R2 [Homo sapiens]: (E2S 6460:) enzima de conjugación de ubiquitina [Homo sapiens]: (6461:) enzima de conjugación de ubiquitina E2T (putativo) [Homo sapiens]: (6462:) enzima de conjugación de ubiquitina E2U (putativo) [Homo sapiens]: (6463:) enzima de conjugación de ubiquitina E2W (putativo) [Hamo sapiens]: (6464:) enzima de conjugación de ubiquitina E'2W ES (putativo) isoforma 1 [Hamo sapiens]: (6465:) enzima de conjugación de ubiquitina E2W (putativo) isoforma 2 [Horno sapiens]: (6466:) enzima de conjugación de ubiquitina E'2W (putativo) isoforma 3 [Homo sapiens]: (6467:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Z (putativo) [Homo sapiens]: (6468:) enzima de conjugación de ubiquitina HBUCEl (Homo sapiens]: (6469:) enzima de conjugación de ubiquilina isolog [Homo sapiens]: (6470:) enzima de conjugación de ubiquilina RIG-B [Homo sapiens]: (6471:) enzima de conjugación de ubiquitina UBC3B [Homo sapiens]: (6472:) enzima de conjugación de ubiquitina UbcH2 (Homo sapiens]: (6473:) enzima de conjugación de ubiquitina UbcH6 [Homo sapiens]: (6474:) enzima de coojugación de ubiquilina UbcH7 [Homo sapiens): (6475:) enzima de conjugación de ubiquilina UbcM2 [Homo sapiens]: (6476:) ubiquilina variante de la enzima de conjugación Kua [Homo sapiens]: (6477:) enzima de conjugación de ubiquitina, UBC9 [Hamo sapiens]; (6478 :) enzima de conjugación de ubiquitina: (6479:) enzima

de conjugación de ubiquitina E2 [Hamo sapiens[; (6480:) enzima de conjugación modificadora de ubiquitina 1 [Horno sapiens]; (6481 :) 1-enzima aclivadora de ubiquitina E1A (enzima de aclivación SUMO-1 subunidad 1); (6482:) enzima de activación de ubiquitina 1 E18 (enzima subunidad 2) (resistencia antraciclina asociada ARX SUMO-1-activación); (PHD y dominios de dedo anular proteína 2) (Np95f1C8P90 proteína de dedo anular) (Np95 proteina de dedo anular) (6483:) proteína que contiene el dominio de dedo anular y PHD de tipo ubiquitina 2 (proteína de dominios de dedo anular y PHD que contiene ubiquitina 2) (Proteína de dedo de zinc nuclear Np97) (proteína de dedo anular 107); (6484 :) ~enzima activadOfa de proteína de tipo ubiquitina; enzima de activación de sentrina [Homo sapiens].~; (6485:) proteína de ubiquitina E3 ligasa Topors (SUM01-proteina E3 ligasa Topors) (topoisomerasa I-proteína de unión de dedo anular) (Topoisomerasal vinculante argininafserina proteína rica) (p53 Proteína de unión tumoral supresora 3) (p53-proteína de unión 3) (p53BP3): (6486:) ligasa de ubiquitinaproteína BRE1A (BRE1A) (hBRE1) (proteína de dedo anular 20); (6487:) ligasa de ubiquitina-proteína BRE1B (BRE1B) (Proteína de dedo anular 40) (95 kDa proteína asociada a retinoblastoma) (R8P95); (6488:) ligasa de ubiquilina-proteína E1 homólogo -humana: (6489:) ligasa de ubiquilina-proleina E3A (E6AP ligasa de ubiquilinaproteína) (proteína oncogénica -proteína asociada E6AP) (Proteína asociada a virus de papilloma E6 humano) (antígeno NY-REN-54); (E3C ligasa 6490:) proteína de ubiquitina; (6491 :) ligasa de ubiquitina-proteína EDD1 (homólogo hiperplástico de proteína de discos) (hHYD) (Proteína inducida por la progestina); (6492:) proteasa específica de procesamiento de ubiquitina [Horno sapiens]: (6493:) Proteasa específica de ubiquitina 121 {Horno sapiens]: (6494:) Proteasa específica de ubiquitina 21 (Homo sapiens]; (6495:) Proteasa específica de ubiquitina 26 [Horno sapiens); (6496:) Proteasa específica de ubiquitina 3 [Homo sapiens); (6497:) Proteasa específica de ubiquitina 31 (Horno sapiens); (6498:) ubiquitina específica proleasa 7 isoforma a (Horno sapiens): (6499:) Tcaja dominio que contiene 5 isoforma a {Horno sapiens]; (6500:) T-caja dominio que contiene 5 isoforma b {Horno sapiens]; (6501 :) UDP glucuronosiltransferasa (CE 2.4.1.-) lAl0 precursor -humana; (6502:) UDP glicosillransferasa 1 familia, polipéplido A1 precursor [Homo sapiens]; (6503:) UDP g licosiltransferasa 1 fam ilia, precursor a10 polipéptido {Horno sapiens]; (6504:) UDP glicosiltransferasa 1 familia, polipéptido A3 precursor [Horno sapiens]; (6505:) UDP glicosiltransferasa 1 fami lia, polipéptido A4 precursor [Horno sapiens]; (6506:) UDP glicosiltransferasa 1 familia, polipéptido AS precursor {Horno sapiens]; (6507:) UDP g licosiltransferasa 1 fam ilia, polipéptido A6 isoforma 1 precursor [Horno sapiens]; (6508:) UDP glicosiltransferasa familia 1, polipéptido A6 isofarma 2 {Horno sapiens]; (6509:) UOP glicosillransferasa 1 familia, polipéptido A7 precursor [Horno sapiens]; (6510:) UDP glicosiltransferasa 1 familia, polipéptido A8 precursor (Horno sapiens]; (6511:) UDP glicosiltransferasa 1 fam ilia, polipéptido A9 precursor [Horno sapiens]; (6512:) UDP G licosiltransferasa familia 2, polipéptido 815 [Homo sapiens]; (6513:) UOP glicosiltransferasa familia 2, polipéptido 84 [Horno sapiens): (6514:) UDP glicosiltransferasa 8 (UDP-galactosa ceramidagalactosiltransferasa) [Horno sapiens]; (6515:) UDPGal: beta GlcNAc beta 1,3-galactosiltransferasa 5 {Homo sapiens]: (6516:) UDP-Gal: beta Glc-NAc beta 1,4 galactosiltransferasa 1, la forma unida a la membrana (Homo sapiens): (6517:) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 2 [Homo sapiens]; (6518:) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 3 [Horno sapiens]; (6519:) UOP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 4 [Horno sapiens]; (6520:) UDP-Gal: BEtaGlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 5 [Horno sapiens]; (6521:) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4galactosiltransferasa 6 {Horno sapiens]: (6522:) UDP-galactosa-4-epimerasa {Horno sapiens]: (6523:) UDPGlcNAc: beta Gal beta -1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (6524:) UDP-GlcNAc: beta Gal beta -1,3-N-acetilglucosaminilotransferasa 2 [Homo sapiens]: (6525:) UDP-GlcNAc: beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 3 {Horno sapiens]; (6526:) UOP-GlcNAc· beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 4 [Horno sapiens]: (6527:) UOP-GlcNAc· beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 5 {Horno sapiens]; (6528:) UOP-GlcNAc· beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 6 [Horno sapiens]; (6529:) UDP-glucosa 4-epimerasa (Galactowaldenasa) (UDPgalaclosa4-epimerasa): (6530:) UDP-glucosa pirofosforilasa 2 isoforma a (Homo sapiens]; (6531:) UDP-glucosa pirafosforilasa 2 isoforma b [Horno sapiens]; (6532:) UDP-glucuronatodescarboxilasa 1 [Homo sapiens]; (6533:) UDP-glucuronosiltransferasa 1-1 precursor (UDP-glucuronosiltransferasa 1A1) (UDPGT) (UGT1 • 1) (UGT1 -01) (UGT1.1) (UGT1A) (UGT1A UDPGT) (bilirrubina específica isoenzima 1) (HUG-BR1 ); (6534:) UDPglucuronosiltransferasa 1-6 precursor (UDP-glucuronosiltransferasa 1A6) (UDPGT) (UGT1 • 6) (UGT1-06) (UGT1 .6) (UGT1 F) (UGT1F) (fenol-metabolizante UDP-glucuronosiltransferasa); (6535:) UDPglucuronosiltransferasa precursor 2B15 (UDPGT) (UDPGTh-3) (HLUG4); (6536:) UDP-glucurollOsiltransferasa 2817 precursor (UD-PGT) (Cl9-esteroide-específico UDP-glucuronosiltransferasa); (6537:) UDPglucuronosillransferasa 2B4 precursor (UDPGT) (Hiodeoxicolicácido) (HLUG25) (UDPGTh-1 ); (6538:) UDPglucuroniltransferasa-S {Horno sapiens]; (6539:) UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasafN-acetilmanosamina quinasa {Horno sapiens]; (6540:) UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasa {Horno sapiensJ; (6541:) UDP-Nacetilglucosamina-2-epimerasafN-acetilmanosamina quinasa [Homo sapiens]; (6542:) UDP-Nacetilglucosaminafosfotransferasa dalicilo-fosfato N-acetilglucosamina (GPT) (G1 PT) (N-acetilglucosamina-1fosfato transferasa) (GlcNAc-1-Ptransferasa); (6543:) UDP-N-acetilglucosamina-dolicilo-fosfato Nacetilglucosaminafosfotransferasa isoforma a [Horno sapiens]; (6544:) UDP-N-acetilglucosamina-dolicilo-fosfato N-acetilglucosaminafosfotransferasa isoforma b [Horno sapiens]; (6545:) ~pirofosforilasa UDP-Nacetilhexosamina (antígeno X) (AGX) (antígeno asociado con esperma 2) [Incluye:) UDP-Nacetilgalactosaminapirofosforilasa (AGX-1); UDP-N-acetilglucosaminapirofosforilasa (AGX-2)]. "; (6546:) UDP-Nacteylglucosamina pirofosforilasa 1 {Homo sapiens]: (6547:) UEV-1 {Homo sapiens]; (6548:) UEV1As {Horno sapiens]; (6549:) UEV18s [Horno sapiens]; (6550:) Ufm1-la conjugación de la enzima 1 (enzima de conjugación modificadora de ubiquitina 1); (6551 :) Ufm1 enzima de conjugación 1 [Horno sapiens]; (6552:) UGA Proteína asociado a supresor ARNt (ARNt (SerISec) proteina antigénica asociada) (SLAfLP autoantigeno) (antígeno de

hígado soluble) (SLA) (antígeno de hígado y páncreas) (LP) (SLA-p35); (6553:) sintasa UMP ¡Homo sapiens); (6554:) UMP-CMP quinasa (citid ilato quinasa) (desoxicitidilato quinasa) (quinasa de monofosfato de citidina) (monofosfato de uridina/quinasa citidinamonofosfato) (UMP/CMP quinasa) (UMP/CMPK) (Uridinamonofosfato quinasa); (6555:) UMP-CMP quinasa ¡Homo sapiens]; (6556:) UnpEL ¡Homo sapiens); (6557:) UnpES ¡Homo sapiens); (6558:) u-plasminágeno forma del receptor del activador1 precursor -humana; (6559:) proteina aguas arriba de unión 1 (LBP-1 a) ¡Homo sapiens); (6560:) proteína de unión aguas arriba 1 (L8P-1); (6561:) glicosilasa ADN uracilo (UOG); (6562:)-uracilo ADN glicosilasa precursor isoforma a ung1 ¡Homo sapiens]; (6563:) uracilo ADN glicosilasa isoforma a UNG2¡Homo sapiens); (6564:) Transporter urato 1 (URAT1); (6565:) ureasa; (6566:) uridina pirofosfatasa difosfato glucosa (UOPG pirofosfatasa) (UGPPasa) (nucleósido difosfato fracción ligada al X motivo 14) (Nudix motivo-14); (6567:) uridina difosfato glucosa pirofosfatasa ¡Homo sapiens); (6568:) uridina fosforilasa (EC 2.4.2.3}-2-humana; (6569:) uridina fosforilasa (UrdPasa); (6570:) uridina-citidina quinasa 2 (Homo sapiens]; (6571:) UROO [Homo sapiens]; (6572:) plasminágeno uroquinasa activador preproteína [Homo sapiens); (6573:) plasminágeno uroquinasa precursor receptor de la superficie activadora (uPAR) (U-PAR) (antígeno de activación de monocitos Mo3) (antígeno Cd87); (6574:) plasminógeno de tipo uroquinasa aclivador (uPA); (6575:) activador de plasminágeno receptor de tipo uroquinasa (uPAR); (6576:) Uronil0 2-sulfotransferasa; (6577:) descarboxilasa uroporfirinágena (EC 4.1.1.37); (6578:) descarboxilasa uroporfirinógena (URO-D) (UPD); (6579:) descarboxilasa uroporfirillógena {Hamo sapiens); (6580:) descarboxilasa uroporfirinágena; (6581:) urotensina 11 (UT-II) receptor; (6582:) urotensina 11 receptor (UR-Il-R) (Receptor acoplado a G-proteína 14); (6583:) proteína USP48 [Homo sapiens); (6584:) Usurpina-beta [Homo sapiens); (6585:) Usurpina-alfa [Homo sapiens); (6586:) Usurpina-beta [Homo sapiens); (6587:) Usurpina-gamma [Hamo sapiens); (Uridililtransferasa 6588:) UTP-hexosa-1-fosfato (CE 2J.7.10}-humana; (6589:) UURF2 ubiquitina ligasa [Homo sapiens); (6590:) vacuolar ATP sintasa subunidad de 16 kOa pmteolipídica; (6591:) sintasa vacuolar ATP subunidad catalítica A, isoforma a de osteoclastos (V-ATPasa subunidad A de la subunidad alfa 2) (bomba de protones vacuolar 2) (VATPasa 69 kDa de la subunidad 2) (Isoforma a H068); (6592:) sintasa vacuolar ATP subunidad catalítica A, isoforma a ubicua (V-ATPasa subunidad A 1) (vacuolar bomba de protones subunidad alfa 1) (V-ATPasa 69 kOa de la subunidad 1) (Isoforma a VA68); (6593:) vacuolar ATP sintasa subunidad B, isofarma a cerebro (V-ATPasa 82subunidad) (vacuolar bomba de protones 8 isoforma a 2) (Endomembrana protonpump 58 kOa subunidad) (H057); (6594:) vacuolar ATP sintasa subunidad 8, isoforma a rifión (V-ATPasa subunidad es 81) (vacuolar bomba de protones 8 isoforma a 1) (Endomembrana protonpump 58 kDa subunidad); (6595:) vacuolar ATP sintasa subunidad C (V-ATPasa C subunidad) (Vacuolarproton bomba C subunidad); (6596:) vacuolar ATP sintasa subunidad O (V-ATPasa subunidad D) (Vacuolarproton bomba O subunidad) (V-ATPasa 28 kDa proteína accesoria); (6597:) vacuolar ATP sintasa subunidad d (V-ATPasa d subunidad) (Vacuolarproton subunidad de la bomba d) (V-ATPasa AC39 subunidad) (V-ATPasa 40 kOa proteína accesoria) (P39) (32 kOa proteína accesoria); (6598:) vacuolar ATP sintasa subunidad E (V-ATPasa E subunidad) (Vacuolarproton bomba E subunidad) (V-ATPasa 31 kOa subunidad) (P31); (6599:) vacuolar ATP sintasa subunidad F (V-ATPasa subunidad F) (Vacuolarproton bomba F subunidad) (V-ATPasa 14 kDa subunidad); (6600:) vacuolar ATP sintasa subunidad G 1 (V-ATPasa G subunidad 1) (Vacuolarproton bomba G subunidad 1) (V-ATPasa 13 kDa de la subunidad 1) (vacuolar ATP sintasa subunidad M16); (6601 :) vacuolar ATP sintasa subunidad G 2 (V-ATPasa G subunidad 2) (Vacuolarproton bomba G subunidad 2) (V-ATPasa 13 kDa de la subunidad 2); (6602:) vacuolar ATP sintasa subunidad G 3 (V-ATPasa G subunidad 3) (Vacuolarproton bomba G subunidad 3) (V-ATPasa 13 kDa de la subunidad 3); (6603:) vacuola r ATP sintasa subunidad H (V-ATPasa H subtmidad) (Vacuolarproton subunidad de la bomba H) (V-ATPasa SO/57 kDa subunidad es) (Vacuolarproton subunidad bomba SFD) (VMA13) (Proteína 1 Nef vinculante) (N8P1); (6604:) ATPasa vacuolar subunidad H (Homo sapiens); (6605:) vacuolar H + ATPasa C2 isoforma a [Homo sapiens]; (6606:) vacuolar H + ATPasa C2 isoforma b [Homo sapiens); (6607:) vacuolar H + ATPasa E1 isoforma a (Homo sapiens); (6608:) vacuolar H + ATPasa E1 isoforma b [Homo sapiens]; (6609:) vacuolar H + ATPasa E1 isoforma c [Homo sapiens]; (6610:) vacuolar H + ATPasa G1 [Homo sapiens); (6611 :) vacuolar H + ATPasa 82 (Hamo sapiens); (6612:) hidrógeno vacuolar transporte de ATPasa (V-ATPasa); (6613:) proteína vacuolar de clasificación asociada a la proteína 26A (Vesícula de clasificación de proteína 26A) (hVPS26); (6614:) proteína vacuolar de clasificación asociada a la proteína 268 (Vesícula de clasificación de proteína 26B); (6615:) proteína asociada vacuolar de clasificación de proteína 29 (Vesícula de clasificación de proteína 29) (hVPS29) (PEP11); (6616:) proteína vacuolar de clasificación asociada a la proteína 35 (Vesícula de clasificación de proteína 35) (hVPS35) (Maternal-embrionaria 3); (6617:) vacuolar subunidad bomba de protones SFD isoforma alfa [Homo sapiens]; (6618:) Vacuolarproton de translocación de ATPasa 116 kOa subunidad a isoforma 1 (V-ATPasa 116 kOa A1 isoforma) (recubierto con Clatrina vesículalvesícula sináptica de bomba de protones 116 kDa subunidad) (vacuolar bomba de protones subunidad 1) (vacuolar adenosina trifosfatasa subunidad Ac116); (6619:) protones vacuolares de translocación de ATPasa 116 kOa subunidad a isoforma 2 (V-ATPasa 116 kDa isoforma A2) (TJ6); (6620:) protones vacuolares de translocación de ATPasa 116 kDa subunidad a isoforma 3 (V-ATPasa 116 kDa isoforma A3) (bomba de protones osteoclástica 116 kOa subunidad) (OC116 kOa) (OC116) (regulador de células T inmunológico 1) (proteína inmune de células T de respuesta CdNA7) (TIRC7); (6621 :) protones vacuolares de translocación de ATPasa 116 kDa subunidad una isoforma 4 (V-ATPasa 116 kDa isoforma A4) (protones vacuolares de translocación de ATPasa116 kDa subunidad a isoforma de rif'ión); (6622:) v-akt timoma murino viral homólogo de oncogén 1 [Homo sapiens); (6623:) v-akt timoma murino viral homólogo de oncogén 2 [Homo sapiens); (6624:) Valaciclovir precursor hidrolasa (VACVase) (bifen ilo proteína con hidrolasa) (bifen ilo proteína relacionada con hidrolasa) (HPB-rp) (antígeno de mucina asociado a mama epitelial) (MCNAA); (6625:) valosina que contiene proteína (p97)/complejo p47 de proteina interactuante 1 [Homo sapiens) en funciones; (6626:) Valilo-ARNI sintetasa

(Valina -ligasa ARNt) (VaIRS) (Proteína G7a); (6627:) Receptor vaniloide 1 (VR1); (6628:) adhesión vascular proteina-1 (VAP-1) Receptor; (6629:) proteína de adhesión vascular 1 [Homo sapiens]; (6630:) proteina de adhesión vascular 1fsensible a semicarbazida oxidasa de amina (VAP-1fSSAO); (6631 :) ~Proteína de adhesión vascular 1, semicarbazida sensible oxidasa de amina; amina que contiene cobre oxidasa homólogo [Homo sapiensj";. (6632:) Adhesión celular vascular molécula-1 (VCAM-1) Expresión; (6633:) Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF); (6634:) Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) receptor, (6635:) Factor de crecimiento vascular endotelial 121 (VEGF121); (6636:) Factor de crecimiento vascular endotelial 145 (VEGF145); (6637:) Factor de crecimiento vascular endotelial 165 (VEGF165); (6638:) Factor de crecimiento endotelial vascular 165 (VEGF165) receptor, (6639:) factor de crecimiento vascular endotelial A isoforma a precursor [Homo sapiens]; (6640:) factor de crecimiento vascular endotelial A isoforma b precursor [Homo sapiens]; (6641 :) factor de crecimiento endotelial vascular A precursor isoforma c (Homo sapiens]; (6642:) factor de crecimiento vascular endotelial A precursor de isoforma d [Horno sapiens]; (6643:) factor de crecimiento vascular endotelial A isoforma E precursor [Hamo sapiens]; (6644:) factor de crecimiento vascular endotelial A precursor de isoforma f {Homo sapiens]; (6645:) factor de crecimiento vascular endotelial A precursor de isoforma g [Homosapiens]; (6646:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 1 (VEGFR-1); (6647:) factor de crecimiento vascular endotelial receptor 1 precursor (VEGFR-1) (Factor de permeabilidad vascular receptor) (quinasa de tirosina de receptor de proteína FL T) (Flt-l) (quinasa de tirosina de proteina FRT) (quinasa de tirosina de tipo Fms 1); (6648:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 2 (VEGFR-2); (6649:) Factor de crecimiento vascular endotelial receptor 2 precursor (VEGFR-2) (quinasa inserto receptor de dominio) (Quinasa de proteína de tirosina receptor Flk-l ) (antígeno Cd309); (6650:) factor de crecimiento endotelial vascular del receptor 3 precursor (VEGFR-3) (quinasa de tirosina de proteína del receptor FL T4); (6651:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 1-Quinasa de tirosina (VEGFR1-TK); (6652:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 2-Quinasa de tirosina (VEGFR2-TK); (6653:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Quinasa de tirosina de receptor (VEGFR-TK); (6654:) endotelial vascular-cadherina (VE-cadherina); (6655:) péptido intestinal vasoactivo receptor 1 (VPAC1); (6656:) péptido vasoactivo intestinal relacionado con el receptor precursor de la proteina (clan hIVR5) humana; (6657:) vasoactivo polipéptido intestinal receptor 1 precursor (VIP-R-1) (polipéptido aclivador de ciclasa de adenilato pituitario tipo ti receptor) (PACAP tipo It receptor) (PACAP-R-2); (6658:) vasoactivo polipéptido intestinal receptor 2 precursor (VIP-R-2) (polipéptido activador de ciclasa de adenilato pituitario 111 receptor) (PACAP tipo 111 receptor) (PACAP-R-3) (VIP de preferencia de helodermina receptor); (6659:) vasopresina V1a receptor (V1aR) (receptor de arginina vasopresina vascularfde tipo hepático) (receptor antidiurético de hormona 1a) (AVPRV1a); (6660:) vasopresina V1 b receptor (VI bR) (AVPR VI b) (vasopresina V3 Receptor) (AVPR V3) (receptor de hormona antidiurética 1 b); (6661 :) receptor de vasopresina V2 (arginina de tipo Renal receptor de vasopresina) (receptor de la hormona antidiurética) (AVPR V2); (6662:) VELFI9D4 (Hamo sapiens); (6663:) precursor de baja densidad muy receptor de lipoproteína (receptor de VLDL) (VLDL-R); (6664:) acilo-CoA sintetasa muy de cadena larga (VLC) (ácido graso CoA ligasa muy de cadena larga) (VLACS) (THCA-CoA ligasa) (de ácidos grasos-coenzima A ligasa, muy largo cadena beta 1) (cadena--ácido graso larga -CoA ligasa) (ácido graso de proteina portadora 2) (FATP-2) (familia portadora soluta 27 miembro 2); (6665:) vesículas p115 proteína de acoplamiento (Hamo sapiens); (6666:) Proteína de membrana asociada a vesículas 8 (VAMP-8) (Endobrevina) (ED8); (6667:) Virus de eritroblastosis v-ets E26 homólogo de oncogén 1 [Hamo sapiens]; (6668:) precursor visfatina [Hamo sapiens]; (6669:) Peropsina de receptor de tipo pigmento visual; (6670:) vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3) receptor [Hamo sapiens]; (6671:) proteina inducible pO( vitamina D [Homo sapiens]; (6672:) receptor de vitamina D (VDR); (6673:) vitamina receptor d3 (VDR) (1,25--dihidroxivitamina 03 receptor); (6674:) vitamina K; (6675:) vitamina K epóxido reductasa subunidad complejo 1 (Vitamina K12,3-epóxido reductasa subunidad 1); (6676:) vitamina del complejo K epóxido reductasa, subunidad 1 isoforma 1 [Hamo sapiens); (6677:) vitamina del complejo K epóxido reductasa, subunidad isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (6678:) ~proteína C dependiente de vitamina K precursor (autoprotrombina IIA) (anticoagulante de la proteina C) (factor de coagulación sanguínea XIV) [contiene: cadena ligera de la proteína C dependiente de vitamina K, Proteína C dependiente de vitamina K de la cadena pesada; péptido de activación)"; (6679:) proteina Z dependiente de vitamina K precursor; (6680:) v-kit Hardy-ZuckermaN4de sarcoma felino viral homólogo precursor oncogén [Homo sapiens]; (6681:) v-maf musculoaponeurótico homólogo de oncogén de fibrosarcoma G [Hamo sapiens); (6682:) v-maf musculoaponeurótico fibrosarcoma oncogén homólogo de la isoforma a [Homo sapiens]; (6683:) v-maf musculoaponeurótico fibrosarcoma homólogo de oncogén isoforma b [Homo sapiens]; (6684:) Vomeronasal de tipo 1 receptor (V1R receptor 1) (receptor de fábrica vomeronasalol cromosoma 19 subtipo I miembro 1) (V3Rgen relacionado) (hGPCR24); (6685:) Vomeronasal tipo 1 receptor 2 (VI R receptor 2) (hGPCR25); (6686:) Vomeronasal tipo 1 receptor 3 (receptor V1R 3); (6687:) Vomeronasal tipo-1 receptor 4 (V1R receptor 4) (hGPCR27); (6688:) Vomeronasal tipo-1 receptor 5 (V1R receptor 5) (hGPCR26); (6689:) Van Hippel-Lindau supresor de tumores de la enfermedad (pVHL) (Proteína G7); (6690:) von Hippel-lindau supresor de tumores isoforma 1 [Homo sapiens]; (6691:) von Hippel-lindau supresor de tumores isoforma 2 [Homo sapiens]; (6692:) factor van W illebrand (vWF) receptor; (6693:) factor de preproteína van Willebrand (Hamo sapiens); (6694:) v-raf sarcoma murino 3611 viral homólogo de oncogén ¡Hamo sapiens]; (6695:) v-raf sarcoma murino viral homólogo de oncogén 81 ¡Hamo sapiens]; (6696:) v-raf-l de la leucemia murina viral homólogo de oncogén 1 ¡Homo sapiens); (6697:) v-rel reticuloendoteliosis homólogo de oncogén viral A, factor nuclear de potenciador del gen de polipéptido ligero kappa en las células 8 3, p65 [Homo sapiens]; (6698:) sintasa de cera [Homo sapiens]; (6699:) Wee1 qu inasa de proteína CNeelA quinasa) CNEE1hu); (6700:) Wemer proteína del síndrome [Homo sapiens]; (6701:) Wiskolt-Aldrich proteína del sindrome de [Hamo sapiens]; (6702:) Wnt; (6703:) WW, C2 y dominio espiral

de la bobina que contiene 1 [Hamo sapiens]; (6704:) deshidrogenasa de xantina [Hamo sapiens]; (6705:) "xantina deshidrogenasa/oxidasa [Incluye:) xantina deshidrogenasa (XO): xantina oxidasa (XO) (xantina oxidorreductasa)]-; (6706:) xantina oxidasa (XO); (6707:) inhibidor X-enlazado de la apoptosis de proteínas (XIAP); (6708:) interteucina-1 ligada a X receptor de proteína accesoria tipo 1 precursor (IL1RAPL-1) (Oligofrenina-4) (tres contiene inmunoglobulinadominio-lL-1 receptor relacionado 2) (TIGIRR-2): (6709:) interleucina-1 enlazada al X accesorio receptor a proteína 2 precursor (Proteína relacionada con IL1RAPL-2) (receptor de interleucina -1 9) (IL-1 R9) (IL-1 accesorio receptor semejante a la proteína 2) (Tres inmunoglobulinadominio que contiene IL-1 receptor relacionado 1) (TIGIRR-1 ); (6710:) fosfato de regulación endopeptidasa enlazado a X homólogo ¡Homo sapiens]; (6711 :) X-prolilo aminopeptidasa (aminopeptidasa P) 1, soluble {Homo sapiens]: (6712:) X-prolilo aminopeptidasa 2, membrana unida [Homo sapiens]; (6713:) xilosilo proteina beta 1 ,4-galactosiltransferasa 7 [Homo sapiens]; (6714:) xilosiltransferasa 1 (xilosiltransferasa 1) (XiIT -1) (XT-I) (Péptido O-xilosiltransferasa 1); (6715:) xilosíllransferasa 2 (xilosiltransferasa 11) (xiIT-II) (XT-II) (Péptido O-xilosiltransferasa 1); (6716:) xilosi ltransferasa I [Homo sapiens]; (6717:) xilosiltransferasa 11 [Hamo sapiens]: (6718:) Xaa-Pro aminopeptidasa 1 (X-Pro am inopeptidasa 1) (X-Prolilaminopeptidasa 1, soluble) (aminopeptidasa citos61ica P) (aminopeptidasa soluble P) (SAMP) (aminopeptidasa de aminoacilprolina); (6719:) Xaa-Pro dipeptidasa (dipeptidasa X-Pro) (Prolina dipeptidasa) (prolidasa) (imidodipeptidasa); (6720:) Xaa-Pro dipeptidasa [Homo sapiens]: (6721:) Proteína Yama; (6722:) proteina Ymer de isoforma larga [Hamo sapiens]: (6723:) Ymer proteina de isoforma corta {Homo sapiens]: (6724:) Y001 OTU deubiquinante enzima 1 homólogo [Hamo sapiens]; (6725:) Zinc dedo FYVE proteína que contiene el dominio 9 (madres contra proteína decapentaplégica de interacción homólogo) (Madh-proteína interactuante) (ancla Smad para la activación del receptor) (ancla de activación del receptor) (hSARA) (serina novela de proteasa) (NSP): (6726:) proteina de dedo zinc 146 [Homo sapiens]; (6727:) Proteína de dedo zinc Cezanne [Hamo sapiens]; (6728:) proteína de dedo zinc de ozf (Sólo proteina de dedo de cinc) (Proteína de 146 Zinc dedo); (6729:) metaloproteína zinc sa STE24 homólogo [Homo sapiens]: (6730:) Zinc fosfodiesterasa ELAC proteína 1 (ribonucleasa Z 1) (RNasa Z1) (ARNtse Z 1) (ARNt 3 endonucleasa 1) (ELAC proteína homólogo 1) (suprimido en Ma29); (6731:) fosfodiesterasa de zinc proteina ELAC2 (ribonucleasa Z 2) (RNasa Z2) (ARNasa Z 2) (ARNt 3 endonucleasa 2) (protelna ELAC homólogo 2) (proteína de cáncer de próstata hereditaria 2); (6732:) Zona pelúcida proteína de unión de esperma 2 precursor (Zona pelúcida de glicoproteína ZP2) (Zona pelúcida de proteína A)

Métodos para aislar "compuestos principales".

[0709] La presente invención en una realización está dirigida también a un método para aislar nuevas "drogas principales" o "compuestos principales" a partir de bibliotecas de diferentes moléculas sintetizadas por los métodos de la invención. Una "droga principal" o "compuesto principal" es un compuesto que puede no ser en si misma adecuado como un medicamento, pero que presenta una serie de características que son interesantes cuando se ve desde el punto de vista de la terapia médica.

[0710] Las razones por las que "compuestos principales" son a menudo inadecuadas podrían ser toxicidad, farmacocinética inadecuada o propiedades farmacodinámicas, dificultades relativas a la preparación y purificación etc. En tales casos, el "compuesto principal" se utiliza como modelo para la síntesis de novo de otros compuestos químicos que están diseñados con el fin de estar relacionado con la parte activa del compuesto principal en la estructura 30 y la distribución de grupos cargados, polares y no polares

[0711] Este enfoque se puede refinar mediante la identificación inicial de los miembros de la biblioteca por metodos de modelado farmacológico de ordenador basados en la estructura o no en la estructura. Métodos no basados en la estructura adecuados se describen en por ejemplo, US 5.307.287 y US 5.025.388 (un metodo conocido como CoMFA). Una alternativa es HASL (Entramado de sitio activo hipotético; Software de Hipótesis). Ambos métodos se basan en 3D-QSAR. Un enfoque basado en la estructura factible, por ejemplo, se da a conocer en el documento WO

9Sf06293

[071 2] En vista de lo anterior, la presente invención también se refiere a un método para la preparación de un medicamento, el metodo comprende las etapas de

a) seleccionar un compuesto quimico por los métodos de la invención descritos anteriormente, b) realizar pruebas pre-clínicas con el compuesto quimico con el fin de evaluar la idoneidad de los mismos como un medicamento, c) entrar, si el compuesto quimico se considera adecuado en la etapa (b), en los ensayos c1inicos utilizando el compuesto químico con el fin de obtener la autorización de comercialización de un medicamento que incluye el compuesto quimico como una sustancia farmacéuticamente activa, y d) tras la concesión de una autorización de mercado, mezclar el compuesto químico con un vehículo excipiente farmacéutica mente aceptable o diluyente y la comercialización del medicamento así obtenido.

[0713] Los métodos anteriormente descritos deben tomar en consideración todos los requisitos necesarios con el fin de cumplir con las normas GCP y GMP.

[0714] Usos preferidos adicionales y formas de realización de la presente invención se dan a conocer en el presente

documento a continuación. Un número de ensayos que se pueden usar para verificar o identificar un efecto o propiedad de una molécula identificada por uno o más métodos de la presente invención puede ser realizada por una persona experta en la técnica

[0715] En realizaciones de la presente invención, las especies bioactivas codificadoras se utilizan para identificar moléculas diana relevantes farmacéuticamente, es decir, las moléculas con las que la especie bioactiva puede formar una interacción . Como se aprecia por expertos en la técnica, no puede haber moléculas diana primarias a las que las especies bioactivas se unen o sobre las que actúan directamente y no puede haber moléculas diana secundarias, que son parte de una vía de señalización afectada por las especies bioactivas; estas últimos podrían denominarse "objetivos validados"

[071 6] En una realización, los presentes procedimientos son útiles en aplicaciones de cáncer. La capacidad de matar rápidamente y específicamente las células tumorales es una piedra angular de la quimioterapia del cáncer. En general, utilizando los métodos de la presente invención, se pueden identificar las especies bioactivas que, cuando se introducen en cualquier célula tumoral (primaria o cultivada), inducen la apoptosis, la pérdida de la muerte celular de la división celular o disminución del crecimiento celular. Esto se puede hacer de novo, o mediante la aleatorización sesgada hacia agentes conocidos para el cáncer, tales como angiostatina, que inhibe el crecimiento del vaso sanguíneo. De acuerdo con una realización de la presente invención, los métodos para la síntesis de una molécula unida a un único oligonucieótido identificadOf de cadena están dirigidos a un compuesto diana que se sabe que está involucrado en la inducción de la apoptosis, la pérdida de la muerte celular de la división celular o disminución del crecimiento celular

[0717] Los objetivos pueden incluir, por ejemplo, proteinas conocidas tales como Abl, Src, Ras, y otras, que conducen a un crecimiento celular anormal en ciertas células o el desarrollo de micrometástasis. Por lo tanto, en una realización, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la invención se introducen en las células de cáncer para seleccionar las especies bioactivas que revierten o corrigen una condición de cáncer. Una de las características de la señal de actividad de oncogén en las células es la pérdida de inhibición por contacto y la capacidad de crecer en agar blando. Cuando por ejemplo, Abl, Src, o Ras son células expresadas por 3T3 y se someten a la selección con puromicina, todas las células 3T3 hiper-transforman y se desprenden de la placa. Las células se pueden eliminar por lavado con medio fresco. Esto puede servir como la base de un cribado, ya que las células que expresan una especie bioactiva que tienen actividad anti-cáncer permanecerán unidas a la placa y formarán colonias

[071 8] Del mismo modo, el crecimiento ylo propagación de ciertos tipos de tumores se ve reforzada por las respuestas estimuladoras de factores de crecimiento y citocinas (PDGF, EGF, heregulina, y otros) que se unen a receptores en la superficie de tumores específicos. En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la invención se usan para inhibir o detener el crecimiento del tumor y/o difundir la selección de especies bioactivas capaces de bloquear la capacidad del factor de crecimiento o citocinas para estimular la célula tumoral. La introducción de especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención en células tumorales especificas con la adición del factor de crecimiento o citoquina, seguido de la selección de especies bioaclivas que bloquean la unión, señalización, respuestas fenotípicas ylo funcionales de estas células tumorales al factor de crecimiento o citoquina en cuestión, representan una realización de la presente invención

[071 9] Del mismo modo, la propagación de las células cancerosas (invasión y metástasis) es un problema importante que limita el éxito de terapias contra el cáncer. La capacidad de inhibir la invasión y/o migración de células tumorales específicas sería un avance significativo en la terapia de cáncer. Se sabe que las células tumorales que tienen un alto potencial melastásico (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células de pulmón, carcinoma de mama y de ovario) pueden tener especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención introducidos en ellas, y especies bioactivas seleccionadas en un ensayo de migración o invasión, inhibe la migración ylo invasión de células tumOfales específicas. Aplicaciones particulares para la inhibición del fenotipo metastásico, lo que podría permitir una inhibición más específica de la metástasis, incluyen el polipéptido codificado por el gen supresor de metástasis NM23, que codifica para una quinasa de dinucleósido de difosfato. Por lo tanto, especies bioactivas que aclúan como activadOfes de este gen podrían bloquear la metástasis. Muchos productos de oncogenes también mejoran la metástasis

[0720] Especies bioactivas que inactivan o contrarrestan productos génicos codíficados por oncogenes RAS mutados, V-MOS, v-RAF, A-Raf, v-SRC, v-FES, y v-FMS también actuarían como antimetastátics. Especies bioactivas que pueden obtenerse mediante la invención que actúan intracelularmente para bloquear la liberación de combinaciones de proteasas requeridas para la invasión, tales como las metaloproteasas de la matriz y la uroquinasa, también podrían ser antimetastáticos eficaces.

[0721] En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se introducen en células tumorales conocidas por tener supresores de tumores inactivados, y reversión exitosa por ejemplo, mediante la compensación de supresión del supresor puede ser filtrada para, por ejemplo, la restauración de un fenotipo normal Un ejemplo importante es la inversión de las mutaciones de inactivación por p53, que están

presentes en el 50% o más de todos los cánceres. Dado que las acciones de p53 son complejas e implican su acción como un factor de transcripción, probablemente hay muchas maneras posibles que una especie pequeña de moléculas bioactivas podría revertir la mutación. Un ejemplo podría, por ejemplo, aumentar la actividad de la quinasa dependiente de ciclina p21CIP1NVAF1 . Para ser útil, la inversión tendría que trabajar para muchas de las diferentes mutaciones de p53 conocidas Es posible examinar para una o más moléculas pequeñas que poseen las actividades citadas anteriormente

[0722J En otra realización, los métodos de la presente invención para sintetizar y seleccionar especies bioactivas de molécula pequeña son útiles en diversas aplicaciones cardiovasculares. En una realización, los cardiomiocitos se pueden cribar para la prevención de deterioro o muerte celular en presencia de condiciones qe normalmente pe~udiciales, incluyendo, pero no limitado a, la presencia de fármacos tóxicos (particularmente fármacos quimioterapéuticos), por ejemplo, para prevenir corazón insuficiencia siguiente tratamiento con adriamicina; anoxia, por ejemplo, en la configuración de oclusión de la arteria coronaria; y daño celular autoinmune por ataque a partir de células linfoides activadas (por ejemplo como se ve en la miocarditis post viral y lupus). Especies bioactivas candidatas se insertan en los cardiomiocitos y las células se someten al insulto. Es posible cribar por especies bioactivas seleccionadas que previenen que cualquiera o todos: la apoptosis; despolarización de la membrana (es decir, disminuir el potencial arritmogénica de insulto); hinchazón celular; o fuga de iones especificos intracelulares, segundos mensajeros y la activación de moléculas (por ejemplo, ácido araquidónico y/o ácido lisofosfatidico)

[0723J En aún otra realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se usan para la detección de potencial de arritmia disminuida en cardiomiocitos. Los cribados comprenden la introducción de especies bioactivas candidatas, seguido por la aplicación de insultos arritmogénicos, con la detección de especies bioactivas que bloquean la despolarización específica de la membrana celular. Esto puede ser detectado utilizando pinza de parche, o mediante técnicas de fluorescencia). Del mismo modo, la actividad del canal (por ejemplo, potasio y canales de cloruro) en cardiomiocitos podría ser regulada utilizando las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención con el fin de mejorar la contractilidad y prevenir o disminuir las arritmias.

[0724J En aún otra realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se usan para la detección de las propiedades contráctiles mejoradas de cardiomiocitos y disminuir potencial insuficiencia cardíaca. La introducción de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención seguido de la medición de la velocidad de cambio de la mloslna polimerizaciónldespolimerización usando técnicas nuorescentes se puede hacer. Es posible cribar por especies bioactivas que aumentan la velocidad de cambio de este fellÓmeno, lo que puede resultar en una mayor respuesta contractiva de todo el miocardio, similar al efecto visto con digitalis

[0725J En una realización adicional más, especies bioactivas seleccionadas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención pueden ser útiles para la identificación de agentes que intervienen en la regulación del ciclo del calcio intracelular y sarcolema en cardiomiocitos para prevenir arritmias. Es posible cribar por especies bioactivas que regulan el intercambio de sodio-calcio, función de la bomba de protones de sodio, y la regulación de la actividad de calcio -ATPasa en las células humanas o animales

[0726J En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles para la identificación de agentes que disminuyen los fenómenos embólicos en las arterias y arteriolas que conducen a golpes (y otros eventos oclusivos que conducen a la insuficiencia renal y la isquemia de las extremidades) y angina que precipita un infarto de miocardio se seleccionan. Por ejemplo, es posible cribar por especies bioactivas que disminuirán la adhesión de plaquetas y leucocitos, y por lo tanto disminuir los eventos de oclusión.

[0727] La adhesión en este ajuste puede ser inhibida por las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención una vez que tales especies bioactivas se insertan en las células endoteliales (células quiescentes o activadas por citoquinas, es decir, IL-I, y factores de crecimiento, es decir, PDGF I EGF) Y luego se filtran, ya sea para: 1) regulación a la baja de la expresión de molécula de adhesión en la superficie de las células endoteliales (ensayo de unión); 2) el bloqueo de la activación de la molécula de adhesión en la superficie de estas células (ensayo de señalización ); o 3) la liberación de una manera autocrina de moléculas biológicas incluyendo péptidos que bloquean la unión al receptor cognado en la célula adherente receptor .

[0728J FellÓmenos embólicos también pueden abordarse mediante la activación de enzimas proteoliticas en las superticies celulares de las células endoteliales, y por lo tanto la liberación de enzima activa que puede digerir coágulos de sangre. Por lo tanto, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden introducir en las células endoteliales, seguido de ensayos fluorogénicos estándar, que permitirán el control de la actividad proteolítica en la superficie celular hacia un sustrato conocido. especies bioactivas se pueden seleccionar que activan enzimas específicas hacia sustratos especificos

[0729] En una rea lización, la inflamación arterial en el establecimiento de vasculitis y post-infarto puede ser regulada por la disminución de las respuestas quimiotácticas de leucocitos y los leucocitos mononucleares Esto se puede lograr mediante el bloqueo de los receptores quimiotácticos y sus vías de respuesta en estas células. especies bioactivas candidatas por lo tanto se pueden insertar en estas células, '1 se pueden cribar para la inhibición de la respuesta quimiotáctica a diversas quimiocinas (por ejemplo, a la familia de IL-8 de quimioquina, RANTES) en ensayos de migración celu lar.

[0730] En aún otra realización, la reestenosis arterial después de una angioplastia coronaria puede ser controlada mediante la regulación de la proliferación de células de las células íntimas vasculares y capilares y/o endoteliales arteriales. Especies bioactivas candidatas pueden ser insertadas en estos tipos de células y puede ser monitoreada su proliferación en respuesta a estímulos específicos. Es posible cribar por especies bioactivas que son capaces de bloquear la expresión o función de c-myc y otros productos de oncogenes en células de músculo liso para detener su proliferación. También sería posible introducir las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención en células de músculo liso vascular y para la detección de especies bioactivas que pueden inducir selectivamente la apoptosis.

[0731] La aplicación de especies bioactivas de molécula pequeña puede requerir administración dirigida de fármacos; éstos están disponibles por ejemplo, con stents, recubrimientos de hidrogel, y sistemas de catéter a base de infusión. Especies bioactivas que regulan hacia abajo los receptores de la endotelina -lA o que bloquean la liberación de la potente vasoconstrictor y mitógeno de células del músculo liso vascular endotelina-I también pueden ser candidatos para agentes terapéuticos. En consecuencia, es posible cribar por especies bioactivas que pueden inhibir el crecimiento de estas células, o impidir la adherencia de otras células en la circulación conocidas para liberar factores de crecimiento autocrinos, tales como las plaquetas (PDGF) y los leucocitos mononucleares

[0732] El control del crecimiento capilar y los vasos sanguíneos es un objetivo importante con el fin de promover un aumento del flujo sanguíneo a áreas isquémicas (crecimiento), o para de corte el suministro de sangre (inhibición de la angiogénesis) de los tumores. Especies bioactivas candidatas se pueden insertar en las células endoteliales capilares y el crecimiento de tales células puede ser monitoreado. Los estímulos tales como baja tensión de oxígeno y grados variables de factor angiogénicos pueden regular las respuestas, y se puede detectar especies bioactivas que puedan producir el fenotipo apropiado. La detección de especies bioactivas capaces de actuar como antagonismos de factor de crecimiento celular endotelial vascular, importantes en la angiogénesis, también serían útiles.

[0733] En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en la detección de la disminución de la aterosclerosis que producen mecanismos para encontrar moléculas biológicas que regulan el metabolismo LDL y HDL Especies bioaclivas candidatas se pueden insertar en las células apropiadas (incluyendo hepatocitos, leucocitos mononucleares, células endoteliales) y uno puede detectar especies bioactivas que conducen a una liberación disminuida de LDL o disminución de síntesis de LDL, o por el contrario a un aumento de la liberación de HDL o mejora de la síntesis de HDL También es posible cribar por especies bioaclivas que disminuye la producción de LDL oxidada, que ha sido implicado en la aterosclerosis y aislado a partir de lesiones ateroscleróticas. Esto podría ocurrir, por ejemplo, mediante la activación de los sistemas

o enzimas reductoras, o el bloqueo de la actividad o producciÓfl de enzimas implicadas en la producción de LDL oxidada, tal como 1 5-lipoxigenasa en los macrófagos

[0734] En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se utilizan en cribado para regular la obesidad a través del control de los mecanismos de la ingesta de alimentos o la disminución de las respuestas de señalización del receptor de vías que regulan el metabolismo. Se puede examinar por especies bioactivas que regulan o inhiben las respuestas de receptores de colecistoquinina y galanina de neuropéptido Y (NPY). especies bioaclivas candidatas se pueden insertar en las células que tienen estos receptores clonados, y se puede detectar especies bioactivas que bloquean las respuestas de señalización a la galanina y NPY. De una manera similar, se puede detectar especies bioaclivas que regulan el receptor de leptina

[0735] En una realización adicional más, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden usar en pantallas en las aplicaciones de la neurobiología. Especies bioactivas candidatas pueden ser utilizadas para la detección de anti-apoptóticos para la preservación de la función neuronal y la prevención de la muerte neuronal. Cribados iniciales se llevarían a cabo en el cullivo celular. Una aplicación incluiría la prevención de la muerte neuronal, por apoptosis, en la isquemia cerebral resultante de accidente cerebrovascular La apoptosis es conocida por ser bloqueada por el polipéptido inhibidor a de la apoptosis neuronal (NAIP); cribados para su regulación por incremento, o efectuar cualquier paso acoplado podrían producir especies bioactivos que bloquean selectivamente la apoptosis neuronal. Otras aplicaciones incluyen enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington

[0736] En otra realización, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden usar en pantallas en aplicaciones de biologia ósea. Se sabe que los osteoclastos juegan un papel clave en la remodelación ósea, rompiendo el hueso "viejo", por lo que los osteoblastos pueden establecer "nuevo" hueso. En la osteoporosis se tiene un desequilibrio de este proceso. Un examen para la hiperactividad de los osteoclastos se puede configurar mediante la introducción de especies bioactivas candidatas a estas células, y luego la detección de especies bioaclivas que producen· 1) un procesamiento disminuido de colágeno por estas células; 2) disminución de

la formación en cajas en astillas de hueso; y 3) disminución de la liberación de calcio de los fragmentos de hueso.

[0737] Las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención también se pueden usar en pantallas para agonistas de moléculas biológicas morfogénicas de hueso y miméticos de la hormona para estimular, regular, o mejOfar la formación de hueso nuevo (de una manera similar a la hormona paratiroidea y la calcitonina, por ejemplo). Estos tienen uso en la osteoporosis, las fracturas de dificil cicatrización, y para acelerar la velocidad de cicatrización de nuevas fracturas. Además, las líneas celulares de origen de tejido conjuntivo se pueden tratar con especies bioactivas candidatas y se seleccionaron para su crecimiento, proliferación. actividad estimuladora de colágeno, y{o capacidad de incorporación de prolina sobre los osteoblastos diana. Altemativamente, las especies bioactivas candidatas pueden ser seleccionadas por su capacidad para aumentar la producción de colágeno o hueso

[0738] En una realización, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden cribar para las actividades que son útiles en diversas aplicaciones de la biologia de la piel. respuestas de queratinocitos a una variedad de estímulos pueden resultar en la psoriasis, un cambio proliferativo en estas células. especies bioactivas candidatas se pueden insertar en células retiradas de las placas psoriásicas activas, y se puede detectar especies bioactivas que disminuyen la tasa de crecimiento de estas células

[0739] En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden cribar para las actividades que son útiles en la regulación o la inhibición de la formación de queloides (es decir, cicatrización excesiva). Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en las células del tejido de la piel conectiva aislada a partir de individuos con esta condición, y se puede detectar especies bioadivas que disminuyen la proliferación, la formación de colágeno, o la incorporación de prolina. Los resultados de este trabajo pueden ser extendidos para tratar la cicatrización excesiva que también se produce en pacientes con quemaduras Si se encuentra un motivo de especies bioactivas común en el marco de los trabajos de queloides, entonces se puede probar si este motivo se puede utilizar ampliamente en una forma tópica para disminuir la cicatrización tras la quemadura.

[0740] Del mismo modo, la cicatrización de heridas para úlceras diabéticas y otras condiciones crónicas de "fracaso en la curación" en la piel y extremidades pueden ser reguladas por proporcionar señales de crecimiento adicionales a células que se ubican en las capas de piel y dérmicas. Miméticos de factores de crecimiento pueden de hecho ser muy útiles para esta enfermedad. Especies bioactivas candidatas se pueden inserlar en las células del tejido de la piel conectiva, y se puede detectar especies bioactivos que promueven el crecimiento de estas células en condiciones "duras",tales como baja tensión de oxígeno, bajo pH, y la presencia de mediadores inflamatorios

[0741] Aplicaciones cosmecéuticas de la presente invención incluyen el control de la producción de melanina en melanocitos de la piel. Un péptido de origen natural, arbutina, es un inhibidor de la tirosina hidroxilasa, una enzima clave en la sintesis de melanina. Especies bioaclivas candidatas se pueden introducir en los melanocitos y los estímulos que aumentan la síntesis de melanina se aplica a las células conocidas. Se puede detectar especies bioactivas que inhiben la síntesis de melanina en estas condiciones.

(0742) En una realización, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que son útiles en aplicaciones de endocrinología. Los métodos de la presente invención y de las especies bioactivas obtenidas de este modo se pueden aplicar ampliamente a cualquier red endocrina, factor de crecimiento, citoquina o quimioquina que implica un péptido de señalización o polipéptido que actúa ya sea de una manera endocrina, paracrina o autocrina que se une o se dimeriza un receptor y activa una cascada de señalización que da como resultado un resultado fenotípico conocido o funcional. Se puede detectar especies bioactivas que o bien imitan una hormona deseada (es decir, la insulina, la leptina, la calcitonina, PDGF, EGF, EPO, GMCSF, IL 1· 17, miméticos) o inhibe su acción por cualquiera de bloqueo de la liberación de la hormona, el bloqueo de su unión a un polipéptido receptor o portador específico (por ejemplo, polipéptido de unión a CRF), o inhibir las respuestas intracelulares de las células diana específicas a tal hormona. También es posible cribar por especies bioactivas que aumentan la expresión o la liberación de hormonas de las células que normalmente las producen. Esto tendría amplias aplicaciones en condiciones de deficiencia hormonal.

[0743] En una realización, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que son útiles en aplicaciones de enfermedades infecciosas. Latencia (virus del herpes tales como CMV, EBV, HBV, y otros virus tales como el VIH) viral y su reactivación son un problema significativo, particularmente en pacientes inmunodeprimidos (pacientes con SIDA y pacientes de trasplante). La capacidad de bloquear la reactivación y la propagación de estos virus es un objetivo importante. Las líneas celulares conocidas para albergar o ser susceptibles a la infección viral latente pueden estar infectadas con el virus específico, y después estímulos se pueden aplicar a estas células que se han demostrado para conducir a la reactivación y la replicación viral. Esto puede ser seguido por la medición de los títulos virales en el medio y marcado de células para cambios fenotípicos. especies bioactivas candidatas a continuación, pueden introducirse en estas células en las condiciones anteriores, y se puede detectar especies bioactivas que bloquean o disminuyen el crecimiento y/o la liberación del virus. Al igual que con agentes quimioterapéuticos, estos experimentos también pueden realizarse en combinación con fármacos que sólo son parcialmente eficaces hacia este resultado, y se puede detectar especies bioactivas que mejoran el efecto virucida de estos fármacos.

[0744] Un ejemplo de muchos es la capacidad de bloquear la infección por VIH-1 VIH-1 requiere Cd4 y un correceptor que puede ser uno de varios receptores acoplados a G-polipéptido de siete transmembranas. En el caso de la infección de los macrófagos, CCR-5 es el correceptor requerido, y existe una fuerte evidencia de que un bloque de CCR-5 resultará en la resistencia a la infección por VIH-1 Hay dos lineas de evidencia para esta afirmación. En primer lugar, se sabe que los ligandos naturales para el CCR-5, las quimiocinas CC RANTES, MIPla y MIPlb son responsables de Cd8 + mediada por la resistencia al VIH. En segundo lugar, los individuos homocigotos para un alelo mutante de CCR-S son completamente resistentes a la infección por VIH. En consecuencia, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que son inhibidores para la interacción CCR-SNIH

[0745] Los virus son conocidos para entrar en células por medio de receptores especificos que se unen a las células (por ejemplo, el VIH utiliza Cd4, coronavirus utiliza Cd13, virus de la leucemia murina utiliza polipéptido de transporte, y el virus del sarampión utiliza CD44) y fusionarse con las células (VIH utiliza receptor de quimioquina). Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en células diana que se sabe que son permisivas para estos virus, y se puede delectar especies bioactivas que bloquean la capacidad de estos virus para unirse a y fusionarse con células diana específicas

[0746] En una realización, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que tienen aplicaciones en el ámbito de organismos infecciosos. Organismos intracelulares tales como micobacterias, listeria, salmonella, neumocistis, yersinia, leishmania, T. cruzi, pueden persistir y replicarse dentro de las células, y convertirse en activos en pacientes inmunodeprimidos. En este momento hay drogas en el mercado y en desarrollo que son o bien sólo parcialmente eficaces o ineficaces contra estos organismos. Especies bioactivas candidatas se pueden insertar en células específicas infectadas con estos organismos (pre o post-infección), y se puede detectar especies bioactivas que promueven la destrucción intracelular de estos organismos en una manera análoga a "especies bioactivas antibióticas" intracelulares similares a magaininas. Además, se puede cribar para especies bioactivas que mejoran las propiedades bactericidas de fármacos bajo investigación que tienen potencia insuficiente, pero, cuando se combina con una o más especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención, son dramáticamente más potentes a través de un mecanismo sinérgico o de otra manera. Se puede delectar especies bioactivas que alteran el metabolismo de estos organismos intracelulares, de tal manera como para terminar su ciclo de vida intracelular mediante la inhibición de un evento organismal clave

[0747] Los antibióticos que se utilizan ampliamente tienen cierta dosis dependiente, toxicidades específicas de tejido. Por ejemplo toxicidad renal se observa con el uso de gentamicina, tobramicina, y anfotericina; hepatotoxicidad se observa con el uso de INH y rifampicina; toxicidad de la médula ósea se ve con cloranfenicol; y la toxicidad de plaquetas se ve con licarcilina, etc. Estas toxicidades limitan su uso. Se puede introducir especies bioactivas candidatas en los tipos de células específicas en las que se producen cambios específicos que conducen a daño celular o apoptosis por los antibióticos, y se puede detectar especies bioactivas, que confieren protección, cuando estas células se tratan con estos antibióticos específicos

[0748] Además, la presente invención encuentra uso en la detección de especies bioactivas que bloquean los mecanismos de transporte de antibióticos. La rápida secreción de la corriente de sangre de ciertos antibióticos limita su utilidad. Por ejemplo penicilinas se secretan rápidamente por ciertos mecanismos de transporte en el riñón y el plexo coroideo en el cerebro. Se sabe que la probenecida bloquea este transporte y aumenta los niveles séricos y tisulares. Los agentes candidatos pueden ser introducidos en células especificas derivadas de células renales y se sabe que las células del plexo coroideo tienen mecanismos de transporte activo para los antibióticos. Se puede entonces detectar especies bioactivas que bloquean el transporte activo de antibióticos específicos y por lo tanto se extienden la vida media en suero de estos fármacos

[0749] En una especie bioactiva de realización que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en toxicidad de los medicamentos y aplicaciones de resistencia a fármacos. La toxicidad del fármaco es un problema clinico importante. Esto puede manifestarse como tejido específico o daño de las células con el resultado de que la eficacia del medicamento es limitada. Los ejemplos incluyen mielosupresión en la quimioterapia del cáncer de dosis alta, daño a las células epiteliales que recubren las vías respiratorias y el intestino, y pérdida de cabello.

[0750] Los ejemplos especificos incluyen muerte de cardiomiocitos inducida por adriamicina, toxicidad renal cisplatinina inducida, trastornos de la motilidad intestinal inducida por vincristina, y daño renal inducido por ciclosporina. especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en tipos de células especificos con característica fenotípica inducida por fármacos o respuestas funcionales, en presencia de los fármacos, y se puede seleccionar agentes bioactivos que revierten o protegen el tipo de célula específica contra los cambios tóxicos cuando se exponen a la droga. Estos efectos pueden manifestarse como el bloqueo de la apoptosis inducida por fármacos de la célula de interés, por lo tanto cribados iniciales serán para la supervivencia de las células en la presencia de altos niveles de fármacos o combinaciones de fármacos utilizados en la quimioterapia de combinación.

[0751] La toxicidad del fármaco puede ser debida a un meta bolito específico producido en el hígado o el riñón, que es altamente tóxico para las células específicas, o debido a interacciones con otros medicamentos en el hígado que bloquean o mejoran el metabolismo de un fármaco administrado. Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en las células del hígado o del riñón después de la exposición de estas células a la droga conocida para producir el metabolito tóxico. Se puede detectar especies bioaclivas que alteran la forma en que las células del hígado o del riñón metabolizan el fármaco, y para especies bioactivas que impiden la generación de un metabolito tóxico específico. La generación del metabolito puede ser seguida por espectrometría de masas, y los cambios fenotípicos pueden ser evaluados por microscopia. Tal cribado también se puede hacer en hepatocitos cultivados, se cocultivaron con células de lectura que son específicamente sensibles al melabolito tóxico. Las aplicaciones incluyen inhibidores reversibles (para limitar la toxicidad) de las enzimas implicadas en el metabolismo de drogas

[0752] Resistencia a múltiples fármacos, y por lo tanto la selección de células tumorales, la excrecencia, y la recaida, lleva a la morbilidad y la mortalidad en pacientes con cáncer. Especies bioactivas candidatas pueden introducirse en líneas celulares tumorales (primarias y cultivadas) que han demostrado resistencia específica o múltiples fármacos. Se puede entonces cribar para especies bioactivas que confieren sensibilidad a los fármacos cuando las células se exponen al fármaco de interés, o a los medicamentos utilizados en la quimioterapia de combinación. La leclura puede ser el inicio de la apoptosis en estas células, los cambios de permeabilidad de membrana, la liberación de iones intracelulares y los marcadores fluorescentes. Las células en las que la resistencia a múltiples fármacos implica transportadores de membrana se pueden precargar con sustratos del transportador de fluorescentes, y la selección se puede realizar para especies bioactivas que bloquean el flujo de salida normal del fármaco fluorescente a partir de estas células. Especies bioactivas candidatas son particularmente adecuadas para la detección de especies bioactivas que revierten mecanismos pobremente caracterizados o recientemente descubiertos intracelulares de resistencia o mecanismos para los que existen actualmente pocos quimiosensibilizadores o ningún quimiosensibilizador, tales como mecanismos que implican LRP (polipéptido de resistencia pulmonar). Este polipéptido se ha implicado en la resistencia a múltiples fármacos en el carcinoma de ovario, melanoma maligno melastásico, y la leucemia mieloide aguda. Ejemplos particularmente interesantes incluyen selección de agentes que revierten más de un importante mecanismo de resistencia en una sola célula, que se produce en un subconjunto de las células resistentes a los fármacos, que también son objetivos importantes. Aplicaciones incluirían el cribado de inhibidores de tanto MRP (polipéptido relacionado con resistencia a múltiples fármacos) como LRP para el tratamiento de células resistentes en el mela noma metastásico, para inhibidores de tanto p-glicopolipéptido como LRP en la leucemia mieloide aguda, y para la inhibición (por cualquier mecanismo) de las tres especies polibioactivas para el tratamiento de las células pan-resistentes

[0753] En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en la mejora del rendimiento de los medicamentos existentes o de desarrollo. El metabolismo de primer paso de los fármacos administrados por vía oral limita su biodisponibilidad ora l, y puede resultar en una eficacia disminuida, así como la necesidad de administrar más fármaco para un efecto deseado. Inhibidores reversibles de las enzimas implicadas en el metabolismo de primer paso pueden así ser un complemento útit para mejorar la eficacia de estos fármacos. El metabolismo de primer paso se produce en el hígado, por lo que inhibidores de las enzimas catabólicas correspondientes pueden mejorar el efecto de los fármacos afines.

[0754] Los inhibidores reversibles serían administrados al mismo tiempo que, o un poco antes, que el fármaco de interés _El cribado de especies bioaclivas candidatas en hepatocitos de inhibidores (por cualquier mecanismo, como polipéptido en la regulación, así como una inhibición directa de la actividad) de las isoenzimas particularmente problemáticas sería de interés. Éstas incluyen las isoenzimas Cyp3A4 del citocromo P450, que están involucradas en el metabolismo de primer paso de las drogas anti-VIH saquinavir y indinavir. Otras aplicaciones podrían incluir inhibidores reversibles de UDP-glucuronilo, sulfolransferasas, N-acetiltransferasas, hidratasa de epóxidos, y glutatión 5-transferasas, dependiendo de la droga. Los cribados se realizarían en hepatocitos cultivados o microsomas de hígado, y podrían implicar anticuerpos que reconocen la modificación específica realizada en el hígado, o células de lectura cocultivadas, si el meta bolito tenía una bioactividad diferente que el fármaco no transformado

[0755] Las enzimas que modifican el fármaco no necesariamente tienen que ser conocidas, si el cribado fue por falta de alteración de la droga

[0756] En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en inmunobiología, la inflamación y las aplicaciones de respuesta alérgicas. La regulación selectiva de respuestas de los linfocitos T es un objetivo deseado con el fin de modular las enfermedades mediadas inmunolágicamente de una manera específica. Especies bioactivas candidatas se pueden introducir en subconjuntos específicos de células T (TH1, TH2, Cd4+· Cd8+· y otros) y las respuestas que caracterízan esos subconjuntos (generación de citoquinas, la citotoxicidad, la proliferación en respuesta al antígeno que se presenta por un leucocito mononuclear, y otros) modificados por los miembros de la biblioteca. Se puede detectar la aclividad de las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que aumentan o disminuyen el subconjunto de células T de respuesta fisiológica conocida. Este enfoque será útil en cualquier número de condiciones, incluyendo: 1) las enfermedades autoinmunes donde se quiere inducir un estado de tolerancia (seleccionar un péptido que inhibe subconjunto de células T para reconocer una célula de cojinete auto-antígeno); 2) enfermedades alérgicas donde se quiere disminuir la estimulaciórJ de IgE de células productoras (seleccionar péptido que libera bloques de subconjuntos de células T de la célula de la estimulación de citocinas especificas que inducen interruptor para la producción de IgE); 3) en pacientes con trasplante donde se quiere inducir inmunosupresión selectiva (seleccione péptido que disminuye las respuestas proliferativas de las células T del huésped a los antigenos extraños); 4) en los estados linfoproliferativos donde se quiere para inhibir el crecimiento o sensibilizar un tumor de células T específicas a la quimioterapia y/o radiaciórJ; 5) en la vigilancia tumoral en la que se quiere inhibir la muerte de células T citotóxicas por las células tumorales que llevan ligando de Fas; y 5) en células T mediadas por enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, enfermedades del tejido conectivo (LES), esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria del intestino, donde se quiere inhibir la proliferación de las células T causantes de enfermedades (promover su apoptosis selectiva) y la destrucción selectiva resultante de los tejidos diana (cartílago, tejido conectivo, oligodendrocitos, células endoteliales intestinales, respectivamente)

[0757J La regulación de las respuestas de células B permitirá una modulación más selectiva del tipo y la cantidad de inmunoglobulina hecha y secretada por subconjuntos de células B específicos. Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en las células B y se puede detectar la actividad de las especies bioactivos que inhiben la liberación y la síntesis de una inmunoglobulina específica. Esto puede ser útil en las enfermedades autoinmunes caracterizadas por la sobreproducción de autoanticuerpos y la producción de anticuerpos que causan alergia, tales como IgE. Se puede también detectar especies bioactivos que inhiben o potencian la uniórJ de una subclase de inmunoglobulina específica para un antígeno específico. Por último, se puede detectar especies bioactivas que inhiben la unión de una subclase de inmunoglobulina específica a su receptor en tipos celulares específicos

[0758J Del mismo modo, se puede seleccionar agentes bioactivos que afectan a la producción de citoquinas, por lo general mediante el uso de dos sistemas celulares. Por ejemplo, la producciórJ de citocinas de los macrófagos, monocitos, etc. puede ser evaluada. Del mismo modo, se puede detectar especies bioactivas que imitan las citocinas, por ejemplo la eritropoyetina y IL 1-17, o para especies bioactivas que se unen citoquinas tales como TNFa, antes de que se unan a su receptor

[0759J El procesamiento de antígenos por los leucocitos mononucleares (ML) es un paso temprano importante en la capacidad del sistema inmune para reconocer y eliminar las especies polibioactivas extrañas. Especies bioaclivas candidatas se pueden introducir en líneas celulares de LO y se puede deteclar especies bioactivas que alteran el procesamiento intracelular de especies bioactivas extrañas y la secuencia del péptido extraño que se presenta a las células T por MLS en su superficie celular en el contexto de la clase 11 MHC. Se puede buscar miembros de una biblioteca de especies bioactivas que mejoran la respuesta inmune de un subconjunto particular de células T (por ejemplo, el péptido de hecho funcionaria como una vacuna), o buscar un miembro de la biblioteca de especies bioactivas que se une más estrechamente a MHC, desplazando así especies bioactivas de origen natural, pero sin embargo las especies bioactivas serían menos inmunogénicas (menos estimuladoras para un clon específico de células T). Tales especies bioactivas de hecho inducirian tolerancia inmune y/o disminuir las respuestas inmunes a agentes extraños, tales como polipéptidos Este enfoque podría ser utilizado en el trasplante, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades alérgicas.

[0760J La liberación de mediadores inflamatorios (citoquinas, leucotrienos, prostaglandinas, faclor de activación de plaquetas, histamina, especies neurobioactivas, y otros mediadores peptidicos y lipidos) es un elemento clave en el mantenimiento y la amplificación de respuestas inmunes aberrantes. Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en los NM, mastocitos, eosinófilos y otras células que participan en una respuesta inflamatoria específica, y se puede detectar especies bioactivas que inhiben la síntesis, liberación y de unión al receptor afin de cada uno de estos tipos de mediadores.

[0761J En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en aplicaciones de la biotecnología. Especies bioactivas aleatorias que aparecen en la superficie de las células circulantes pueden ser utilizadas como herramientas para identificar órgano, tejido, y secuencias de direccionamiento especificos de células. Cualquier célula se introduce en el torrente sanguíneo de un animal que expresa una biblioteca dirigida a la superficie celular puede seleccionarse para órganos y tejidos específicos de la orientación. Las especies bioactivas identificadas de esta manera pueden luego ser acopladas a un anticuerpo, enzima, fármaco, agente de formación de imágenes o sustancia para la que se desea la segmentación de órganos

[0762J Otras especies bioactivas para las que los cribados pueden ser configurados incluyen: 1) especies bioactivas que bloquean por ejemplo, la actividad de factores de transcripción, utilizando lineas de células con genes informadores; 2) especies bioaclivas que bloquean la interacción de dos moléculas biológicas conocidas en células, utilizando la ausencia de las funciones celulares normales, los mecanismos de transferencia de energia de los mamíferos del sistema de dos hibridos o de resonancia de fluorescencia para la detección_

Enriqu ecimiento

[0763J La presente invención también se refiere a un método para determinar la identidad de una entidad química que tiene una propiedad preseleccionada, que comprende las etapas de:

i) generar una biblioteca de etiquetado de entidades químicas añadiendo etiquetas de identificación únicas para entidades químicas, ii) someter la biblioteca a una condición, en la que una entidad química o un subconjunto de entidades químicas que tienen una propiedad predeterminada se reparte desde el resto de la biblioteca, iii) recuperar un anticuerpo anti-etiqueta de la biblioteca particionada, siendo anti-etiqueta capaz de interactuar con la única etiqueta identificadora de un modo específico, y iv) la identificación de la entidad química que tienen una función preseleccionada descodificando la anti-etiqueta.

[0764] A la etiqueta se adjunta la entidad química mediante un procedimiento adecuado. Notablemente, a cada entidad química se añade una etiqueta por una reacción que implica una reacción química entre un grupo reactivo de la entidad química y un grupo reactivo de la etiqueta, tal como el método A y B de la sección de selección. La unión de la entidad química puede ser directa o a través de una parte molécula puente. La parte molécula puede ser cualquier estructura quimica adecuada capaz de conectar la entidad química a la etiqueta.

[0765] La anti-etiqueta tiene la capacidad de interactuar con la única etiqueta identificadora de un modo específico. La estructura química de la anti-etiqueta en gran medida depende de la elección de la etiqueta única. Como ejemplo, si la etiqueta única se e lige como un anticuerpo, el anticuerpo anti-etiqueta se selecciona como el epítopo capaz de asociarse con el anticuerpo. En general, se prefiere usar una anti-etiqueta que comprende una secuencia de nucleótidos complementarios a una etiqueta de identificador único.

[0766] El método se puede realizar sin la amplificación en ciertas realizaciones Sin embargo, cuando se pretende especies bioactivas más grandes, es en general preferible utilizar un anticuerpo anti-etiqueta que es amplificable. Anti-etiquetas que comprenden una secuencia de nucleótidos pueden amplificarse usando técn icas convencionales como PCR

[0767] En el caso de que la etiqueta, así como la anti-etiqueta, sea una secuencia de ácidos nucleicos, una etiqueta· anti-etiqueta híbrida se puede formar antes de someterse la biblioteca a las condiciones de partición o tras el paso de separación. En algunas realizaciones de la invención, se prefiere formar la etiqueta: anti-etiqueta híbrida antes del paso de partición con el fin de hacer la secuencia de nucleótidos anexa relativa inerte al sistema, ya que es bien sabido que ciertas secuencias de nucleótidos pueden unirse a una diana o cata lizar una reacción química.

[0768] La anti-etiqueta de oligonucleótido puede estar formada de una variedad de maneras. En una realización de la invención, la anti-etiqueta está formada como una reacción de extensión enzimática. La extensión comprende el recocido inicial de un cebador a la etiqueta de identificador único y la posterior extensión del cebador mediante una polimerasa y dNTPs. También pueden contemplarse otros tipos de reacciones de extensión. Como un ejemplo ligasas se pueden utilizar para crear el cebador a partir de sustratos de di-o trinucleótidos y la extensión se puede realizar usando una polimerasa adecuada

[0769] Puede ser deseable recuperar la anli-etiqueta en varias etapas durante el proceso. Para este fin se prefiere en algunos aspectos de la invención proporcionar el cebador provisto de una entidad química capaz de unirse a una pareja de afinidad adecuada. Un arsenal de diferentes entidades químicas y pares de afinidad están disponibles para la persona experta en la técnica. La entidad química más ampliamente utilizada es biotina, que en general, también se prefiere según la presente invención. La biotina se une a la pareja de estreptavidina o afinidad de avidina. Una técnica estándar en el laboratorio consiste en recuperar una entidad bioquímica que tiene unida una biotina usando una fase sólida cubierta con estreptavidina. Adecuadamente, la fase sólida es una perla que se puede separar del líquido después de la acción de unión por rotación o un campo magnético en caso de que el cordón de sólido comprende partículas magnéticas

[0770] En otros aspectos de la presente invención, la anti-etiqueta se proporciona como un oligonucleótido separado. El oligonucle6tido separado se puede producir usando estrategias de síntesis amidita estándar o se puede proporcionar usando otros métodos útiles. En general se prefiere proporcionar el oligonucleótido por síntesis, al menos en parte, porque la amidita biotina se incorpora fácilmente en una cadena de oligonucleótido naciente. Después de la adición de una anti-etiqueta de oligonucleótido a un líquido que comprende entidades químicas etiquetadas con la complementación de las etiquetas de oligonucleótidos de una biblioteca de cadena doble está formada como un producto de hibridación entre la etiqueta de identificador único y el o1igonucleótido anti-etiqueta

[0771] Como se mencionó anteriormente, el oligonucleótido anti-etiqueta puede estar provisto de una entidad química, tal como biotina, capaz de unirse a una pareja de afinidad, tal como estreptavidina o avidina

[0772] Después de la adición de los oligonucleótidos anti-etiqueta a las entidades químicas marcadas, algunos de los oligonucleótidos presentes en los medios no pueden encontrar una pareja. En una realización de la invención, se prefiere que los oligonucleótidos no hibridados a un identificador único cognado y/o anti-etiqueta se transformen en una doble hélice. En otros aspectos de la invención oligonucleótidos monocatenarios se degradan antes del paso ii) para evitar la interferencia no deseada.

[0773] La entidad química se puede utilizar para purificar la biblioteca antes o después del paso de partición En

3S

algunas realizaciones de la invención, el paso de purificación se lleva a cabo antes del paso de partición para reducir el ruido del sistema. En otro aspecto, la entidad química se utiliza para purificar la biblioteca separada después del paso ii) con el fin de recuperar un producto de doble cadena que puede amplificarse

[0774] La biblioteca se somete a una condición con el fin de seleccionar entidades quimicas que tienen una propiedad que es sensible a esta condición. La condición puede implicar la exposición de la biblioteca a una diana y la partición de las entidades químicas que tienen una afinidad hacia esta diana. Otra condición podría consistir en someter la biblioteca a un sustrato y la partición de entidades quimicas que tienen una actividad catalitica en relación con este sustrato.

[0775] La anti-etiqueta se puede formar después del paso de partición. En un aspecto de la invención, el único nucleótido hebra que sirve como una etiqueta se hace de doble cadena, mientras que la entidad química se une a la diana de una compartimentación de afinidad. Opcionalmente, en un ciclo de temperatura repetida, una pluralidad de anti-etiquetas se puede formar como productos de extensión usando la etiqueta como plantilla. En otro aspecto de la invención, la entidad química que lleva el oligonucleótido de hebra única se separa de la diana y una anti-etiqueta complementaria se prepara posteriormente.

[0776] En el caso de que la anti-etiqueta comprende una entidad quimica, esta entidad quimica se puede utilizar para pu rificar la biblioteca separada. La recuperación de la anti-etiqueta se realiza a continuación por fusión de dicha anti-etiqueta de una biblioteca de cadena doble con particiones. Opcionalmente, la cantidad de anti-etiquetas puede multiplicarse por técnicas de amplificación convencionales, tales como PCR

[0777] El método de acuerdo con la invención se puede realizar utilizando un único paso de separación. Por lo general, se prefiere, sin embargo, utilizar más de un paso de separación con el fin de seleccionar el candidato que tiene las propiedades deseadas a partir de una gran biblioteca. Por lo tanto, las anti-etiquetas recuperadas se pueden mezclar con la biblioteca inicial o un subconjunto de los mismos y los pasos de partición (paso ii)) y la recuperación (etapa iii» puede repetirse un número deseado de veces. Opcionalmente, los restos de cadena simple en la mezcla pueden ser degradados o retirados o hechos inertes como se describe anteriormente.

[0778] Generalmente, la biblioteca separada obtenida en la etapa ii) se somete a uno o más pasos de contacto adicionalmente usando crecientes condiciones de rigurosidad. Las condiciones de rigurosidad pueden incrementarse aumentando la temperatura, la concentración de sal, acidez, alca linidad, etc

[0779] En una realización de la invención, la biblioteca particionada no se somete a etapas de procedimiento intermedias antes de un paso de contacto repetido. Especialmente, la biblioteca repartida no se somete a amplificación intermedia de la anti-etiqueta. Esta forma de realización puede ser ventajosa cuando se utilizan especies bioactivas relativamente pequeñas.

[0780] El método de la invención termina con un paso de decodificación, que es un paso en el que la identidad de la entidad química o entidades son descifradas por un análisis de la anti-etiqueta. Cuando la anti-etiqueta es un oligonucleótido, el paso de decodificación IV) se puede realizar mediante la secuenciación de un nucleótido antietiqueta. Varios métodos para la secuenciación son evidentes para el experto en la materia, incluyendo el uso de la clonación y la exposición a un microensayo

[0781] Las etiquetas contienen grupos de reconocimiento tales como por ejemplo la secuencia de nucleótidos, epítopo(s) y otros. Las etiquetas llevan la informaciÓfl de la entidad a la que está unida, tales como por ejemplo, estructura de la entidad, masa, posición espacial (información de la placa), etc. Las etiquetas puede estar compuestas de anticuerpos monoclonales, especies bioactivas, proteínas, oligonucleótidos, ADN, ARN, LNA, PNA, especies bioactivas naturales, especies bioactivas no naturales, ácidos carboxilicos poliméricos u oligoméricos de arilo de hidrazino y de alquilo, ácidos carboxílicos de arilo aminoxi y alquilo poliméricos u oligoméricos, peptoides, otros polimeros naturales o oligómeros, poli meros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas pequeñas no poliméricas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da).

[0782] En una realización, las entidades consisten en moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da). Las moléculas pequeñas son generalmente los compuestos de interés en la búsqueda de candidatos orales de drogas_Especialmente, las moléculas pequeñas que no ocurren en la naturaleza son de interés en el proceso de descubrimiento de fármacos y en una realización de la presente invención, el método se diseña para seleccionar un candidato de fármaco oral. Una variedad de especies bioactivas candidatas de fármacos están disponible en el mercado. Los fármacos candidatos de la biblioteca por lo general comprenden un grupo reactivo o un grupo que puede ser alterado en un grupo reactivo. En un aspecto preferido de la presente invención cada uno de los miembros de la biblioteca de fármaco candidato se adjunta una etiqueta de ácido nucleico a través de dicho grupo reactivo del miembro de la biblioteca y un grupo reactivo sobre el ácido nucleico Preferiblemente, el ácido nucleico es un oligonucleótido.

[0783] En otro aspecto de la invención, las entidades consisten en moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). En todavía otra realización, las entidades consisten en moléculas poliméricas.

[0784] Las etiquetas y las anti-etiquetas pueden estar compuestas de ARN ligado a anticuerpos monoclonales, proteínas, LNA, PNA, especies polibioactivas naturales, especies polibioactivas no naturales, arilo hidrazino polimérico u oligomérico o ácidos carboxílicos de alquilo, ácidos carboxílicos poliméricos u oligoméricos de arilo aminoxi o de alquilo, otros polímeros naturales o oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da).

[0785] Alternativamente, anti-etiquetas pueden estar compuestas de ADN ligados a anticuerpos moooclonales, proteínas, LNA, PNA, especies polibioactivas naturales, especies polibioactivas no naturales, ácidos carboxílicos de arilo hidrazino poliméricas u oligoméricas o ácidos carboxílicos de alquilo, arilo aminoxi o de alquilo poliméricas u oligoméricas, otros polímeros naturales u oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). Altemativamente, anti-etiquetas están compuestas de oligonucleótidos, ADN o ARN. En una realización, anti-etiquetas se componen de ADN. En otra realización antietiquetas se componen de ARN

[0786] Anti-etiquetas que están vinculadas a ADN o ARN también son codificadas por el ADN/ARN ligado a ellas, por ejemplo, el fago mostrado o anticuerpos que representan polisomas, especiess bioactivas o proteínas, ya través de la síntesis de plantilla de ADN de de anti-etiquetas, donde el ADN codifica la síntesis de la anti-etiqueta, que está ligada a su ADN durante su síntesis.

[0787] Cada compuesto químico o grupo de compuestos puede estar asociado con una etiqueta a través de la formación de un enlace covalente o no covalente. Para la formación de enlace covalente, el etiquetado puede implicar, pero no se limita a la formación de un producto de cicloadición, un producto de alquilación, un producto de arilación, un producto de acilación, un enlace amida, un enlace de éster carboxílico, un enlace de sulfonamida, un enlace disulfuro, un enlace S-alquilo, un enlace-alquilo NR, un enlace O-alquilo, un enlace arilo-vinilo, un enlace de alquinovinilo, un enlace oxima, un enlace imina, un producto bicíclico, un trizol, un hexeno, un derivado hept-2-eno 7oxa-biciclo [2.2.1J, un derivado de 7-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-eno o 7-metilo-7-aza-biciclo [2.2. 1J hept-2-eno. Enlaces no covalentes pueden implicar, pero no se limitan a, la unión a través de enlaces por ejemplo de hidrógeno, interacciones de van der Waals, pi-apilamiento o por medio de hibridación. La hibridación puede ser de entre cadenas complementarias de ADN, ARN, PNA o LNA o mezclas de las mismas. En tal caso, tanto la etiqueta como el compuesto químico lleva una hebra complementaria entre sí. La entidad, compuesto o mezcla de compuestos etiquetados pueden ser transformados en una nueva entidad etiquetada, por ejemplo, por transformación de la entidad o por transformación de la etiqueta. La transformación puede ser causada por cualquiera de las transformaciones químicas o físicas, tales por ejemplo, adición de reactivos (por ejemplo, agentes oxidantes o reductores, el ajuste del pH, etc.) o la sujeción a irradiación de rayos UV o calor

[0788] El complejo entre etiquetas y anti-etiquetas puede estar formado en entidades marcadas de forma individual inmediatamente después de la marcación. Alternativamente, después de mezclar entidades individualmente etiquetadas, ya sea antes o después del uso opcional de la purificación de la biblioteca, o bien antes o después del enriquecimiento de la biblioteca para propiedades específicas Cuando etiquetas y anti-etiquetas se componen de nucleótidos el complejo consta de un nucleótido de doble cadena, por ejemplo, dúplex de ADN o los híbridos de AON/ARN

[0789] La entidad quím ica de purificación (denotada "@ ") se puede conectar a la anti-etiqueta La entidad química de purificación contiene un grupo que reconoce como secuencia por ejemplo nucleótidos, epítopos, grupos reactivos, ligandos de alta afinidad, etc. Las entidades químicas de purificación pueden estar compuestas de anticuerpos monoclonales, especies bioactivas, proteínas, ADN, ARN, LNA, PNA, especies bioactivas naturales, especies no naturales bioactivas, arilo de hidrazina polimérico u oligomérico o ácidos carboxílicos de alquilo, arilo o ácidos carboxílicos poliméricos u oligoméricos de alquilo aminoxi, otros polímeros naturales o oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). Entidades químicas de purificación pueden ser, por ejemplo una secuencia de nucleótidos, biotina, estreptavidina, avidina, "etiquetas his", grupos de mercapto o grupos de disulfuro/disulfuro activado. La entidad química de purificación puede ser parte de la anti-etiqueta, por ejemplo, en el caso de que la anti-etiqueta es anticuerpos de nucleótidos basado o por ejemplo, donde una parte del anticuerpo puede servir como epitopo para otro anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo inmovilizado que sirve como filtro de purificación)

[0790] Filtros de purificación contienen componentes que se asocian, interactuan o reaccionan coo entidades químicas de purificación, con lo que se forma un complejo. Este complejo permite la separación de entidades marcadas no complejadas y entidades marcadas complejadas. El filtro de purificación contiene un grupo que reconoce como secuencia por ejemplo nucleótidos, epítopos, grupos reactivos, ligandos de alta afinidad, etc. El filtro de purificación puede estar compuesto de anticuerpos moooclonales, especies bioactivas, proteínas, ADN, ARN, LNA, PNA, especies bioactivas naturales, especies no naturales bioactivas, arilo de hidrazino polimérico u oligomérico o ácidos carboxílicos de alquilo, arilo aminoxi o ácidos carboxílicos de alquilo poliméricos u oligoméricos, otros polímeros naturales o oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular < 1000 Da), moléculas poliméricas no pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). Filtros de purificación pueden ser, por ejemplo una secuencia de nucleótidos, biotina, estrepdavidin, avidina, ~etiquetas his~, grupos de mercapto o grupos de disulfuro/disulfuro activado

[0791] La biblioteca se sonda y se enriquece para las propiedades. Las propiedades pueden ser de afinidad, actividad catalítica o capacidad de penetración de membrana, etc.

[0792] La amplificación puede utilizar técnicas de PCR o T A-PCR Anti-etiquetas son amplificables en algunos aspectos de la invención. Anti-etiquetas pueden separarse de etiquetas mediante el uso de medios físicos o químicos, tales como por ejemplo irradiación UV, el calor, el ajuste del pH, el uso de soluciones salinas, etc.

[0793] Entidades marcadas aisladas pueden ser identificadas a través de su etiqueta o anti-etiqueta La identificación puede llevarse a cabo mediante clonación de las anti-etiquetas y secuenciaciÓfl de su ADN/ARN o a través de análisis de masa de cualquiera de entidades marcadas o anti-etiquetas o complejos de antietiqueta/entidades marcadas

[0794] La biblioteca de entidades marcadas puede implicar 10-1020 o 10-1014 o 10-1 Q2 o 10-103 o 102_103 0102..104

o 103 _1OS o 103_108 o 103_1010 o 103_1014 o 105_106 o 105_108o 105_1010 o 105_1014 o 1 OS-1 014 o 1014 _1020 entidades.

[0795] Los complejos de biblioteca de entidades marcadas y anti-etiquetas se pueden enriquecer para las propiedades antes de la purificación mediante el uso de entidad química de purificación y el filtro de purificación o después de la pu rificación

[0796] El término único, cuando se usa junto con secuencias de nucleótidos, implica que al menos una de las nucleobases y{o entidades de columna vertebral de la secuencia no aparece con diferentes entidades químicas. Preferiblemente, una secuencia específica es única debido al hecho de que no hay otras entidades químicas se asocian con la misma secuencia de nucleobasas

[0797] Una vez que se ha formado la biblioteca, se debe cribar la biblioteca por compuestos químicos que tienen características deseables predeterminadas. Caracteristicas deseables predeterminadas pueden incluir unión a una diana, catalíticamente el cambio de la diana, hacer reaccionar quimicamente con una diana de una manera que allere/modifique la diana o la actividad funcional de la diana, y unir covalentemente a la diana como en un inhibidor suicida

[0798] La diana puede ser cualquier compuesto de interés El objetivo puede ser una proteina, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, antigeno, anticuerpo, virus, sustrato, metabolito, análogo de estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, colorante, nutriente, factor de crecimiento, célula, tejido, etc., sin limitación. Dianas particularmente preferidas incluyen, pero no se limitan a, enzima conversora de angiotensina, renina, ciclooxigenasa, 5-lipoxigenasa, enzima convertidora IIL-1 O, receptores de citocinas, receptor de PDGF, deshidrogenasa de monofosfato de inosina tipo 11, ¡3-lactamasas, y P-citocromo fúngico 450. Las dianas pueden incluir, pero no se limitan a, bradiquinina, elastasa neutrófila, proteínas del VIH, incluyendo tat, rev, gag, int, TA, nucleocápside, etc., VEGF, bFGF, TGF¡3, KGF, PDGF, trombina, teofilina, cafeína, sustancia P, IgE, sPLA2, glóbulos rojos, glioblastomas, coágulos de fibrina, PBMC, hCG, lectinas, selectinas, citocinas, ICP4, proteinas del complemento, etc.

[0799] Las condiciones de rigurosidad en las que se criba la biblioteca se limitan normalmente a dicha condición que mantenga la hibridación entre la etiqueta de identificador y la anti-etiqueta. Condiciones de alta rigurosidad se pueden aplicar, sin embargo, seguido de una síntesis o unión de la anti-etiqueta renovada condiciones de cribado son conocidas por un experto normal en la técnica

[0800] Los compuestos químicos que tienen características deseables predeterminadas pueden dividirse del resto de la biblioteca mientras todavia unidos a una etiqueta identificadora de ácidos nucleicos por diversos procedimientos conocidos por un experto normal en la técnica. En una realización de la invención, los productos deseables se particionan de la biblioteca entera sin degradación química del ácido nucleico unido de tal manera que los ácidos nucleicos de identificadores son amplifica bies. La etiqueta identificadora puede entonces amplificarse, tanto todavia unida al compuesto químico deseable como después de la separación del compuesto químico deseable

[0801] En la mayoría de realización, el compuesto químico deseable actúa sobre la diana sin ninguna interacción entre la etiqueta unida al compuesto químico deseable y la diana. En una realización, los compuestos quimicos deseables se unen a la diana y el complejo de compuesto-diana químico de etiqueta-deseable unido se pueden dividir a partir de productos no unidos por un número de métodos. Los métodos incluyen la unión a filtro de nitrocelulosa, cromatografía en columna, filtración, cromatografía de afinidad, centrifugación, y otros procedimientos bien conocidos

[0802] Brevemente, la biblioteca se somete al paso de separación, que puede incluir contacto entre la biblioteca y una columna sobre la que está unida la diana. Todas las etiquetas que no han formado productos de hibridación con un agregado de entidad-etiqueta química o esas etiquetas asociadas con entidades químicas indeseables pasarán a través de la columna. Entidades químicas indeseables adicionales (por ejemplo, entidades que reaccionan de forma cruzada con otras dianas) pueden eliminarse por métodos contra-selección. Complejos deseables están unidos a la columna y pueden eluirse cambiando las condiciones de la columna (por ejemplo, sal, etc.) o la etiqueta asociada con el compuesto químico deseable puede ser escindido y eluido directamente.

[0803] Adicionalmente, los compuestos químicos que reaccionan con una diana pueden separarse de aquellos productos que no reaccionan con la diana. En un ejemplo, un compuesto quimico que se une covalentemente a la diana (tal como un inhibidor suicida) puede lavarse bajo condiciones muy rigurosas. El complejo resultante puede entonces tratarse con proteínasa, ADNsa u otros reactivos adecuados para escindir un ligador y liberar los ácidos nucleicos que están asociados con el compuesto quimico deseable. Los ácidos nucleicos liberados pueden amplificarse

[0804] En otro ejemplo, la característica deseable predeterminada del producto deseable es la capacidad del producto para transferir un grupo quimico (tal como la transferencia de acilo) a la diana y, por tanto inactivar la diana. Se podría tener una biblioteca de productos donde todos los productos que tienen un grupo químico tioéster. Tras el contacto con la diana, los productos deseables transferirán el grupo químico a la diana cambiando concomitantemente el producto deseable de un tioéster a un tioL Por lo tanto, un método de particionado que identificaría productos que son ahora tioles (en vez de tioésteres) permitirá la selección de los productos deseables y la amplificación del ácido nucleico asociado.

[0805] Hay otros procesos de separación y cribado que son compatibles con la presente invención que son conocidos para un experto normal en la técnica. En una realización, los productos pueden fraccionarse por un número de métodos comunes y luego cada fracción se ensay[o entonces para la actividad. Los métodos de fraccionamiento pueden incluir tamaño, pH, hidrofobia, etc.

[0806] Inherente en el presente método es la selección de entidades químicas sobre la base de una función deseada; esto puede extenderse a la selección de moléculas pequeñas con una función y especificidad deseada. La especificidad puede ser necesaria durante el proceso de selección extrayendo primero secuencias identificadoras de compuestos químicos que son capaces de interactuar con una ~diana" no deseada (selección negativa, o contraselecciÓn), seguido de selección positiva con la diana deseada. Como un ejemplo, los inhibidores de citocromo fúngico P-450 son conocidos por una reacción cruzada en cierta medida con el citocromo de mamífero P450 (que resulta en efectos secundarios graves). Inhibidores altamente específicos del citocromo fúngico podrían seleccionarse de una biblioteca eliminando primero aquellos productos capaces de interactuar con el citocromo de mamífero, seguido de retención de los productos restantes que son capaces de interactuar con el citocromo fúngico

[0807] Siguiendo el procedimiento de selección, se recuperan las anti-etiquetas. La recuperación puede realizarse sometiendo los complejos seleccionados para condiciones de rigurosidad que se separarán las secuencias de antietiqueta de la etiqueta de identificador. En el caso de ser la etiqueta y la anti-etiqueta ácidos nucleicos, las condiciones de rigurosidad pueden aumentarse aumentando la temperatura gradualmente hasta que las dos hebras de la doble hélice se fundan. Más copias de secuencias de anti-etiqueta pueden ser proporcionadas por la extensión de las secuencias de identificador usando un cebador adecuado y una polimerasa. En la alternativa, la secuencia de anti-etiqueta recuperada y/o la etiqueta de secuencia identificadora se puede someter a PCR para formar un producto de doble cadena. Los hilos que comprenden la secuencia que complementa al menos una parte de una secuencia de identificador único se aíslan posteriormente

[0808] La entidad química seleccionada puede estar unida a la diana durante la extensión o amplificación o puede ser separada de la diana. En una realización de la invención, se prefiere que el objetivo está inmovilizado y el compuesto químico permanecerá unido a la diana durante la extensión o amplificación, para permitir una fácil recuperación del producto de extensión o amplificación por simple eluci6n. En otro aspecto las entidades químicas seleccionadas se separan de las secuencias de identificador único, antes de, simultáneamente con o después de la recuperación de las secuencias de enriquecimiento

[0809] A fin de recuperar las secuencias de anti-etiqueta deseadas, puede ser apropiado proporcionar las secuencias de anti-etiqueta nativas, así como las amplificadas, si está presente, con una parte de un par de afinidad molecular. Una parte de un par de afinidad molecular también se denomina en este documento como una entidad química. Las anti-etiquetas pueden entonces ser recuperadas mediante el uso de la otra parte del par de afinidad molecular unído a una fase sólida, que es posíble aíslar. La propíedad esencíal del par de afinídad molecular es que las dos partes son capaces de interactuar con el fin de montar el par de afinidad molecular. En el campo biotecnolágico se conoce una variedad de partes moleculares que interactúan que puede utilizarse como el par de afinidad molecular. Los ejemplos incluyen, pero no se restringen a las interacciones de proteína-proteína, interacciones proteína -polisacárido, ARN-proteína interacción, las interacciones AON-AON, las interacciones ADNARN, interacciones ARN-ARN, las interacciones de biotina-estreptavidina, las interacciones de ligando por medio de enzimas, interacción anticuerpo-ligando, la interacción proteína-ligando, etc

[0810] Un par de afinidad molecular adecuado es biotina-estreptavidina. Las secuencias de anti-etiqueta pueden estar provistas de biotina, por ejemplo, usando un cebador unido a un resto de biotina en el paso de amplificación o extensión y en contacto con la secuencia de anti-etiquetada de biotina con per1as recubiertas con estreptavidina

[0811] Después de la recuperación de las secuencias de anti-etiqueta, éstas se ponen en contacto con la biblioteca inicial o una fracción y se permite una biblioteca enriquecida para fonnarse por la hibridación de las secuencias de anti-etiqueta a la secuencia afín de la etiqueta de identificador único.

[0812] El método de acuerdo con la invención se puede repetir una o más veces. En una segunda ronda del método, la parte de la biblioteca de cadena simple no reconocida por una secuencia de anti-etiqueta se puede borrar de los medios de reacción o la parte restante de la biblioteca es monocatenaria puede permanecer en mezcla con la biblioteca enriquecida. En general, no es necesario separar la parte restante de la biblioteca de una sola hebra a partir de los medios antes de la biblioteca de cadena doble enriquecida se somete a un segundo contacto con la diana porque las condiciones para la función preseleccionada por lo general son más rigurosas que la primera ronda, por lo cual los miembros de la biblioteca de una sola hebra presumiblemente que no se unirá a la diana. Sin embargo, para reducir el ruido del sistema, que puede ser útil en algunos eventos retirarse de los medios a los miembros de la biblioteca inicial monocatenaria no apareada con una secuencia anti-etiqueta. Si las secuencias de anti-etiqueta se proporcionan con una parte de un par de afinidad molecular, como la biotina, los compuestos químicos de interés pueden ser extraídos de los medios por el tratamiento con estreptavidina inmovilizada, por ejemplo pertas recubiertas con estreptavidina

[0813] Como se mencionó anterionnente, las condiciones para la realización del segundo o posterior paso de selección es generalmente más riguroso que en el primero o en el anterior paso. Las crecientes condiciones de rigurosidad en rondas de selección secuenciales permiten la formación de una sub-biblioteca de compuestos químicos que se estrecha con respecto al número, pero enriquecido con respecto a la propiedad deseada.

[0814] En la presente descripción con reivindicaciones, los términos ácido nucleico, oligonucleótidos, o ligo, y los nucleótidos se utilizan con frecuencia. l os términos nucleótido, monómem de nucleótidos, o mononucleótidos se utilizan para denotar un compuesto normalmente compuesto de dos partes, a saber, un resto de nucleobase y un esqueleto. El hueso puede en algunos casos ser subdividido en un resto de azúcar y un ligador internucleosídico. Mononucleótidos pueden estar unidos entre sí para formar un oligonucleótido. Por lo general, los mooonucleótidos están vinculados a través de un enlace entre nucleósidos. El término ácido nucleico abarca mononucleótidos así como o ligonudeótidos. Por lo general, sin embargo, el término denota un oligonucleótido que tiene de 2 a 30 mononucleótidos unidos entre sí a través de enlazadores internudeósidos

Determinar el oligonucleótido identificador del complejo bifuncional

[0815] El oligonucleótido identificador de la secuencia identificadora presente en las moléculas bifuncionales aisladas o los olígonucleótidos ídentificadores separados se determina para identificar las entídades químicas que han participado en la formación de la molécula. El método de sintesis de la molécula se puede establecer si la información sobre las entidades funcionales, así como el punto en el tiempo que se han incorporado en la molécula se puede deducir a partir del oligonucleótido identificador. Puede ser suficiente obtener información sobre la estructura química de las diferentes entidades químicas que han participado en la molécula para deducir la molécula completa debido a las limitaciones estructurales durante la formación. Como un ejemplo, el uso de diferentes tipos de químicas de unión puede garantizar que una entidad química en un reactivo sólo pueda transferirse a una sola posición en un andamio. Otro tipo de limitaciones químicas puede estar presente debido al impedimento estérico sobre la molécula y andamio o la entidad funcional a transferir. En general, sin embargo, se prefiere que la información se pueda deducir de la secuencia de identificador que permiten la identificación de cada una de las entidades químicas que han participado en la formación de la molécula junto con el punto en el tiempo en la historia de síntesis que las entidades químicas han sido incorporadas en la molécula (naciente)

[0816] Aunque los métodos de secuenciación de AON convencionales están fácilmente disponibles y son útiles para esta determinación, la cantidad y la calidad de la molécula bifuncional aislada puede requerir manipulaciones adicionales antes de una reacción de secuenciación

[0817] Cuando la cantidad es baja, se prefiere aumentar la cantidad de la secuencia de identificador por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) usando cebadores de PCR dirigidos a sitios de unión de cebador presentes en la secuencia identificadora

[0818] Además, la calidad de la molécula bífuncional aíslada puede ser tal que múltíples especies de moléculas bifuncionales son co-aisladas en virtud de capacidades similares para la unión a la diana. En los casos en que se aíslan más de una especie de molécula bifuncional, las diferentes especies aisladas deben ser separadas antes de la secuenciación del oligonucleótido identificador

[0819] Así, en una realización, las diferentes secuencias de identificador de los complejos bifuncionales aisladas se clonan en vectores de secuenciación separadas antes de determinar su secuencia por métodos de secuenciación de ADN. Esto se realiza típicamente mediante la amplificación de todas las diferentes secuencias identificadoras por PCR como se describe aquí, y luego usando un único sitio de endonucleasa de restricción en el producto amplificado para clonar direccionalmente los fragmentos amplificados en vectores de secuenciación. La clonación y secuenciación de los fragmentos amplificados a continuación, es un procedimiento de rutina que puede llevarse a cabo mediante cualquiera de una serie de métodos de biologia molecular conocidos en la técnica

[0820] Alternativamente, el complejo bifuncional o la secuencia de identificador de PCR amplificado se pueden analizar en una micromatriz. La matriz puede ser diseñada para analizar la presencia de una sola etiqueta o varias etiquetas en una secuencia de identificador.

Ejemplos

Procedimientos generales

[0821] Los siguientes procedimientos generales se utilizaron para sintetizar bibliotecas. Por ejemplo, un procedimiento general utilizado es la reacción de un reactivo con un sitio reactivo. Otro procedimiento general que se utiliza es la colocación de una etiqueta a un complejo bifuncional naciente. Sin embargo, otro procedimiento general usado es una purificación de un complejo bifuncional naciente o una extinción de un sitio reactivo, por ejemplo, por reacción con un reactivo de tal manera que el sitio reactivo se hizo no reactivo. Es de entenderse que cualquier variable como el volumen, cantidad, temperatura, presión, número, concentración, tipo de disolvente, tipo de reactivo, y la composición se describe en los siguientes procedimientos generales se puede variar de acuerdo con necesidades específicas. Es de entenderse que los resultados obtenidos por estos procedimientos generales se pueden conseguir con un gran número de otros procedimientos de variantes.

Procedimientos generales que contienen un paso de reducción de volumen:

V1) Reducción de volumen por reducción de volumen por precipitación de la liofilización

[0822] El contenido de los pozos se liofilizaron en un vac de velocidad

V2) Reducción de volumen por precipitación

[0823] La muestra se precipitó utilizando 0,1 volúmenes de 5 M NaCI y 0,5 volúmenes de isopropanol o 1,5 volúmenes de etanol y se lavó con etanol fria al 70%. Una muestra del material se analizó por electroforesis de gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación

Procedimientos generales que contienen un paso de división:

[0824] S1) El conjunto total o una parte de la reserva total se divide por igual en 1-10,000 pozos, por ejemplo, 8, 16, 24,32,40,48, 56,64,72, 80,88,96, 192,384, o 1536 pocillos.

Procedimientos generales que contienen un paso de mezcla incluyen:

[0825] M1) El contenido de todos los pocillos se mezclaron para formar una reserva

[0826] M2) Diferentes reservas se forman mezclando los contenidos de diferentes pocillos

Procedimientos generales que modifican un reactivo

81) Método para la generación de un aldehído alifático

[0827] El material se disolvió de nuevo en 25 ¡JL de Nal04 (50 mM en tampón de acetato de sodio pH 4 Y se agitó a 25°C durante 30 mino Se añadió 25 ¡JI de 700 mM de tampón de fosfato a pH 6,7.

Procedimientos generales que contienen una reacción de un reactivo con un sitio reactivo:

R1) Reactivos que contienen un ácido que reacciona con una amina formando un enlace amida·

[0828] Complejos bifuncionales se distribuyeron a los poci llos. Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5¡J1 de 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM Na-Borato pH 9,0 o 100 mM Na-borato pH 10,0. A continuacion, 4 ¡JI de reactivo específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación 11-.11 de mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas

R2) Reactivos que contienen un isocianato que puede reaccionar con una amina que forma un enlace de urea: [0829] Liofilizar los contenidos de todos los pocillos. Mezclar 2 mi de 100 mM de tampón de Na-Borato pH 8, con 2 mi de 100 mM de tampón de Na-fosfato, a pH 8. Añadir 8 ~L de mezcla de tampón a cada pocillo. Añadir 1 ~I de BB específica en 300 mM CH3CN a cada pocillo. Mezclar los contenidos de cada pocillo. Incubar a 50 grados centígrados durante 16 horas.

R3) Reactivos que contienen un grupo sulfonilo que puede reaccionar con una amina formando un enlace sulfonamida:

[0830] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ~I de 100 mM de tampón de borato sódico a pH 9. 2 ~Lde reactivo especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas

R4) Reactivos que contienen un grupo de aldehído que puede reaccionar con la formación de una amina primaria o una amina secundaria con una amina secundaria de formación de una amina terciaria·

[0831] Las muestras para someterse a aminación reductora se disolvieron en 15 ¡JL de 200 mM de tampón de NaOAc a pH 5,0. 5 ul de BB específico se añadió a cada pocillo (200 mM en OMSO) y se incubó a 30"C durante 1 h. A continuación, 5¡J1 de 140 mM de NaCNBH3 recién preparada (REA000025; 8,8 mg/ml) en tampón de NaOAc a pH 5,0 se añadió a cada pocillo y las muestras se incubaron a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación , 25 ¡JI de agua se añadió a cada muestra

R5) Reactivos que contienen un resto heteroaromático halógenoado que puede reaccionar con una amina formando un enlace CN.

[0832] Las muestras para experimentar sustitución aromática nucleófila se disolvieron en 12 ¡JL de 100 mM de tampón de borato a pH 9. A continuación, 12 ¡JL de BB específico se añadió a cada pocillo (100 mM en DMSO) y todos los pocillos se incubaron durante 16 horas a 90"C. A continuaciórJ, el40 ¡JI de agua se añadió a cada muestra.

R6) Reactivos que contienen una amina que puede reaccionar con un ácido que forma un enlace amida

[0833] El material se disolvió de nuevo en 101J1 de H20. 151J1 de 100 mM de Sulfo-NHS en agua y se añadió 15 ¡JI de 100 mM EDC en agua. La mezcla se agitó a 25"C durante 15 mino El material se purificó en un agua equilibrada de columna de giro directamente en 15¡J1100 mM BB/RE en 100 mM de tampón de fosfato sódico a pH 8,0 l a mezcla se agitó durante 45 min a 50"C o 16 horas a 3rC

R7) Reactivos que contienen una amina que puede reaccionar con un ácido que forma un enlace amida.

[0834] El material se disolvió de nuevo en 35 ¡JI de 100 mM de tampón de fosfato sódico a pH 8,0. 10 ¡JI de 100 mM de solución de bloque en agua o DMSO se añadió. 5.0 ~I de 500 mM de OMT-MM en agua se añadió. La mezcla se incubó a 30"C durante 2-24 horas.

R8) Reactivos que contienen un grupo aldehído que puede reaccionar con la formación de una amina primaria o una amina secundaria con una amina secundaria de formación de una amina terciaria La reacción se realiza en un disolvente orgánico (MeOH).

[0835] El material se aplicó a una columna de DEAE (dietilo aminoetilo) que se había lavado 2 veces con Aq 10 mM. AcOH. El material en OEAE se lavó con agua seguido de lavado con MeOH. 10¡J1 de 100 mM de BB en DMSO y se añadió 40 ~I de MeOH (seco) y la mezcla se agitó a 600 rpm durante 1 ha 30"C. Se añadió una solución 10~1 de NaCNBH3 (140 mM en MeOH, recién preparado) y la mezcla se agitó durante la noche a 30"C. Después, el material fue liberado de DEAE mediante la adición de 70 ~I de solución de liberación (1 ,5 M NaCl) y la incubación a 25"C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al malerial a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se a descrito.

Procedimientos generales que incluyen la habilitación o que incluye un paso de control de calidad:

OC1 ) Control de calidad de reacción de reactivo, por ejemplo, reacción con un oligo identificador

[0836] Antes de un paso de reacción de reactivo, 10 ~I de pico1 oligo [6TCAAGGAAGTAGGTCACGTA (SEO ID NO· 3), donde 6 es 6 =aminomodificadof 5'-C20C2, investigación de Glen 10-1905] se añadió a los pocillos especificos Después de un paso de reacción de reactivo, una muestra de 2 ~I fue tomada de pocillos especificos y se transfirió a una placa de 96 pocillos. SO¡JI de tampón se añadió que es compatible con el análisis de espectrometria de masas Un análisis de espectrometria de masas se realizó de la muestra De este modo se evaluó el rendimiento de una reacción de un reactivo con un sitio reactivo.

OC2) Control de calidad de la adición de etiqueta [0837] En algún momento durante la síntesis de biblioteca, etiquetas etiquetadas con un 5'-fosfor0-32 se añadió a los pocillos especificos. Entonces, antes de realizar un paso de adición, muestras de etiqueta fueron tomadas de un número de pocillos. Estas muestras se combinaron para servir como un marcador antes de la adición de etiquetas Después de una adición de etiquetas, un gel PÁGINA 0,2 mm 10% se preparó y muestras de 0,5~1 se tomaron de un número de pocillos. El tampón de carga fue añadido a las muestras_ Las muestras se procesaron por PAGE incluyendo un marcador de peso molecular convenientemente etiquetado. El gel se transfirió a un soporte, envuelto en plástico, colocado en la película, expuesto y se revelado. La eficiencia del paso de adición de etiquetas (ligadura) se evaluó mediante la comparación de las muestras tomadas antes y después de la adición de etiquetas.

OC3) Control de calidad de reacción de reactivo

[0838] Antes de un paso de reacción de reactivo, 10 ~L de pico1 oligo [6TCAAGGAAGTAGGTCACGTA (SEO ID NO: 3), donde 6 es 6 = S'-C20C2 Aminomodificador, investigación Glen 10-1905] se añadió a los pocillos especificos. Después de un paso de reacción reactivo. El contenido de los pocillos seleccionados se añadió a 501-11 de estreptavidina-sefarosa prelavado. El oligo pic01 fue capturado por la adición de 500 pmol de antipic01. (5TACGTGACCTACTTCCTTGA (SEO ID NO: 4), donde 5 es 5 = 5'-Biotina-c6) e incubado durante 5 minutos a 30 grados centigrados. La muestra se centrifugó durante 1 minuto. El Hujo a través se retiró y se añadió de nuevo a su pocillo de origen. La sefarosa de estreptavidina se lavó 1 vez con SOO~I de 25 mM de NH4Ac a pH 7,5 Y 2 veces con 500 I-IL de dH20. El oligo pic01 se eluyó de la sefarosa de estreptavidina (elución repetida 2 veces) con 401-11 de dH20 calentado a 80 grados centigrados. Las muestras se purificaron por ejemplo, utilizando P6 {Biorad] y 10-201-11 se utilizó para los análisis de espectrometria de masas como se describe en el procedimiento general OC2 La eficiencia de las reacciones de reactivos de este modo pudo ser determinada. rQC4) Control de calidad de un paso que elimina la etiqueta o la hace no funcional OC4) Control de calidad de un paso que elimina la etiqueta o la hace no funcional

[0839] Después de la terminación de un paso de adición de la etiqueta, se añadió una etiqueta especifica (opcionalmente con su anti-etiqueta). Después de la síntesis de la biblioteca, selección de la biblioteca, las etiquetas fueron investigadas para la presencia de la etiqueta específica lo que indicaría que una purificación después de la adición de la etiqueta específica no fue eficiente

Procedimientos generales que contienen un paso de purificación:

P1) Purificación por cromatografía de exclusión por tamaño

[0840] 1 mi de suspensión P6 lavada se añadió a los pocillos de una placa de filtro (placas de 96 pocillos de Whatman Unifilter). El filtro se coloca sobre una placa de recogida de 2 mi y se centrifugó durante 4 minutos. La placa filtrante se colocó en una placa de recogida (Eppendorff). El volumen de muestras a ser purificado se ajustó a 20-70~1. La placa de SEC en la parte superior de la placa de recogida se centrifugó 4 minutos a 900 x RCF

P2) Purificación por precipitación

[0841] La muestra se precipitó utilizando 0,1 volúmenes de 5 M NaCI y 0,5 volúmenes de isopropanol o 1,5 volúmenes de etanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó por electroforesis de gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilacioo.

P3) Purificación en gel PÁGINA

[0842] Se preparó un espesor de 0,2, 1, o 2mm de 6% o 10% de gel de acrilamida PÁGINA. Una ejecución previa de gel se realizó durante 1 ha 60w. Tampón de carga PÁGINA se añade al material a ser purificado y desnaturalizado por incubación durante 10 mino @ BOC. El material se cargó en el gel y una duración de 1 h @ 60w. El gel se transfirió a un soporte de plástico, envuelto, colocado en la película, expuesto, y revelado. El gel se coloca sobre la película revelada. Una rebanada de gel correspondiente al material de interés se cortó del gel mediante la comparación con la película. El gel ejercido se distribuyó en alícuotas para filtrar columnas. 5001-11 de 500 mM de NH4Ac + 1 mM de EDTA a pH 7,4 se añadió a cada tubo, se incubó en un agitador calentado@65"Cdurante 16 h El material fue recuperado por centrifugación durante 2 min @ 1000 x RCF

P4) Purificación usando HPLC

[0843] La purificación se realizó usando un HPLC de fase inversa con una columna Waters XterraRP 8 Un perfil de gradíente de fase móvil bínaria para eluír el producto con un tampón acuoso de acetato de trietílamonío 50 mM a pH 7,5 Y 99% acetonitrilol1% solución de agua. El material purificado se concentró por liofilización y el residuo resultante se disolvió en 5 mi de agua

P5) Purificación por cromatografía de intercambio iónico

[0844] El material se aplicó a una columna de DEAE (dietilo aminoetilo) que se había lavado 2 veces con 10 mM

ss

AcOH Ac. El material en DEAE se lavó extensamente con agua. Después, el material fue liberado de DEAE mediante la adición de 200~1 de solución de liberación (1,5 M de NaCI) y la incubación a 25"C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 M

Procedimientos generales que contienen un paso de inactivación:

Q1 ) Desfosforiloation para eliminar los 5' fosfatos de las etiquetas haciéndolas incapaces de participar en un paso de marcado, por ejemplo una ligadura

[0845J La muestra se desfosforiló mediante la ad ición primero de 80 ~L de tampón SAP (200 mM hepes a pH 7,8, 100 mM MgCI2) y 2 ¡JL de fosfatasa alcalina (USB, 40 U/¡JI) a la muestra seguido de incubación de la muestra a 3rC durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación.

Procedimientos generales que contienen un paso de etiquetado:

[0846J T1 ) 10 IJL de tampón que contiene 120 mM de HEPES (ácido 2-[4-(2-hidroxi-etilo}-piperazina-1-ilo[etanosulfónico) a pH 7,8, 40 mM de MgCI2, 40 mM DTI (dítiotreitol) y 4 mM ATP se añadió a cada pocillo. 500 pmol de etiquetas de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-0001 y Ax-0001 ) también se añadió. A continuación, el recocido se llevó a cabo por una rampa de 80"C a 20" en un termociclador (Eppendorf Mastercycler Gradient). 1¡JI de T4 AON ligasa (20 Uf¡Jl) se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron a continuación en una máquina PCR con el siguiente pertil de temperatura: 25"C durante 10 min, 45"C durante 10 min, y 25"C durante 10 min La ligasa se inactivó pOf las muestras de incubación a 68"C durante 10 mino

Procedimientos generales que contienen un paso de desprotección :

01) Extraer los grupos de protección Fmoc en una columna de intercambio iónico OEAE liberando una amina

[0847J Este procedimiento también se puede utilizar para la eliminación de grupos de protección mseg Grupo de protección Fmoc (fluorenilmetoxicarbonílo):

[0848J Para eliminar el grupo de protección Fmoc, el material se aplicó a una columna de DEAE (dietilo aminoetilo) que se había lavado 2 veces con 10 mM AcOH Ac. El material en OEAE se lavó con agua y se añadió 2 mL 10% de piperidina en dH20 seguido por incubación durante 10 min a TA. Se añadieron otros 2ml de 10% pireridina en dH20 y se incubó durante 10 min@TA. La columna se drenó y se lavó con 4x10ml dH20. El material se eluyó mediante la adición de 750IJI de solución de lanzamiento (1 ,5 M NaCI) Incubar@ 60C en un agitador. Repetir opcionalmente paso de eluciónlliberación

02) Extraer los grupos de protección Ns en disolvente orgánico en un grupo de protección de columna de intercambio iónico DEAE Ns (2-nitro-bencenosulfonilo)·

[0849)

[0850] Para eliminar el grupo de protección Ns, el material se aplicó a una columna de oEAE (dietilo aminoetilo) que se habla lavado 2 veces con 10 mM AcOH Ac. El material en oEAE se lavó con agua seguido de lavado con oMF (dimetilo formamida). A continuación, el material sobre oEAE se incubó en una solución de 0,5 M de mercaptoetanol y 0,25 M olPEA (N,N'-diisopropiletilamina) en dimetilformamida y se incubó durante 24 horas a 25Q C en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lavó con 0,3 M de AcOH en oMF, a continuación, dos veces con oMF y después con agua. Después, el material desprotegido-Ns fue liberado de oEAE mediante la adición de 70jJI de solución de liberación (1,5 M NaCI) y la incubación a 25Q C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se describe.

03) Eliminar los grupos de protección Fmoc en solución acuosa

[0851] Este procedimiento también se puede utilizar para la eliminación de grupos de protección mseg en muestras de solución acuosas se volvieron a disolver en agua y se ajustó a 6% de piperidina Las muestras se incubaron a continuación a 25Q C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc.

04) Extraer los grupos de protección mseg en solución acuosa

[0852] Grupo de protección mseg (2-(metilo sulfonilo) carbamato de etilo) utilizado para la protección de aminas primanas·

[0853] Grupos de protección mseg se eliminaron disolviendo el material en 25 jJL de 0,1 M tampón de borato de sodio a pH 10 e incubando a 40Q C durante 3 horas. A continuación, el material se liofi lizó y se disolvió en 85¡J1 de

H, O

05) Extraer tBu, Me, y grupos de protección Et liberando el ácido carboxílico en solución acuosa

[0854] El material liofilizado se disolvió en 20 ¡JI de 100 LiOH mM y se incubó a aOQc en la máquina de PCR para 30 minutos. 40jJI mM de tampón NaOAc 100 pH 5 se añadió grupo de protecciÓfl tBu:

06) Extraer grupo de protección Boc liberando la amina en solución acuosa

[0855] El material liofilizado se disolvió en 20 ¡JL 37,5 mM NaOAc y 5 jJL 1 M de MgCI2 y se incubó a 70Q C ON (tapa 100"C) en la máquina PCR Grupo de protección Boc:

06) Extraer grupo de protección TFAC liberando la amina en solución acuosa

[0856] El material liofil izado se disolvió en 20 ¡JL Y se incubó a 45Q C ON (Tapa 50Q C) en máquina PCR durante 18 horas.

[0857] Grupo de protección TFAC:

Ejemplo 1: Sintesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 65.000 compuestos de andamio

[0858] Este ejemplo ilustra el uso de procedimientos generales en el siguiente orden:

Bloques de posición A (reactivos) y etiquetas: R1-P1-T1-P1-Q1-V2, Bloques de posición B (reactivos) y etiquetas: T1.P1-Rl.P1-Q1-D4-V1, Bloques de posición C (reactivos) y etiquetas: T1-P1-(R1/R3/R2)-P1-Q1-V2-D2-V2, Bloques de posición D (reactivos) y etiquetas: T1-P1-(RlIR2/R3/R4/R5)-P1.D3-V2-P3

[0859] Se sintetizó una biblioteca del orden de 65.000 de moléculas pequeñas etiquetadas con AON. Las moléculas pequeñas sintetizadas se ramificaron.

NAS

o

R, -N= C= O

R.,)lOH

R.-N=C=O

Esquema 1.1. Diseño de las moléculas de visulazación sintetizadas. Bloques R3X3 (reactivos) inclufan cloruros de sulfonilo (Ar3,S02'"CI), ácidos (R3,COOH), e isocianatos (R3-N=C=O). Bloques ~)(.¡ (reactivos) incluian heteroaromatos sustituidos por cloro y nuera (HetAr-CI/F), aldehidos (~-C=O), ácidos (~COOH), cloruros de sulfonilo (Ar3""S02'"CI), e isocianatos (R3-N=C=O)

[0860] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) (véase tabla 1.5A) se cargaron en un aligo de visua lización:

o

"

HO-P¡-O-CAAGTCACCAAGAATTCATG

H2N~o/'......../O~o~O~o~O

Esquema 1.2. El oligo de visualizaciórJ que cootiene un sitio de reacción química (H2N), un enlazador de polietilenglicol, y una etiqueta de oligonucleótido

[0861] Posteriormente, los grupos de protección Fmoc presentes en los bloques de construcción cargados (reactivos) se eliminaron mediante su incubación en una solución de 6% de piperidina en agua a 25°C durante 30 minutos. Las muestras fueron luego purificadas usando columnas de filtración en gel de giro P-6 (BioRad).

[0862] 900 pmol de aligo de visualización se añadió a cada uno de 16 pocillos. En cada pocillo el aligo de visualización lleva a un bloque de construcciórJ específico (bloque de construcción de posición A).

Ligadura de etiquetas A [0863] 10 IJL de tampón que contiene 120 mM de HEPES (ácido 2-14-(2-hidroxi-etilo}-piperazina-1-ilo]etanosulfónico) pH 7,8, MgCI 40 mM2, Se añadieron de DTT 40 mM (ditiotreitol) y 4 mM ATP a cada pocillo. 500 pmol codones A de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-0001 y Ax-0001) se añadió también (véase tabla 1.4A para las etiquetas y los correspondientes bloques de construcción (reactivos». A continuación, el recocido se llevó a cabo por una rampa de 80"C a 20"C en un termociclador (Eppendorf Mastercycler Gradient) En un pocillo 50 pmol de doble cadena 5'-fosfato 32 marcado con A--codón se añadió. 11J1 de T4 ADN ligasa (20 U/IJI) se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron a continuación en una máquina PCR con el siguiente perfil de temperatura: 25"C durante 10 min, 45"C durante 10 min, y 25"C durante 10 mino La ligasa se inactivó por las muestras de incubación a 68"C durante 10 mino Después se añadió 25 ul de agua a cada muestra. Para permitir la verificación de la eficiencia del siguiente paso de desfosforilación, un codón de ~Dummy A" etiquetado con 5'-fósforo-32 se añadió a una muestra. Complejos bifuncionales se purificaron usando filtración en gel con BiD-Gel P-6, (Bio-Rad) y se agruparon los contenidos de los pocillos.

Desfosforilación

[0864] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 80 IJL de tampón SAP (200 mM hepes pH 7,8, MgCI2 100) y 2 IJL de fosfalasa alcalina (USB, 40 U/IJI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 37"C durante 1 hora. La fosfalasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante eleclroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación

ligadura de etiquetas B

[0865] La muestra se disolvió en agua y se distribuyó por igual a 16 pocillos. A cada pocillo 750 pmol de doble hebra se añadió B-codón y se realizó la ligadura y la desfosforilación como se describe para la ligación de los A-codones. Después de la ligación y la inactivación de la enzima, se liofilizaron las muestras.

Carga de bloques de construcción de posición B (reactivos)

[0866] Cada muestra se disolvió 5IJL 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato a pH 9,0 o 100 mM de Na-Borato a pH 10,0 de acuerdo con las condiciones de reacción previamente identificadas. A cada pocillo se añadió 41J1de solución de un bloque de construcción (100 mM en sulfóxido de dimetilo). Para cada pocillo 0,721J1 de 0,5 M de solución DMT-MM en agua se mezcló con 0,28 IJL de 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH8 y se añadió al pocillo. Los pocillos se incubaron a continuación a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). Después, se añadieron 40 ul de agua a cada muestra. Las muestras se purificaron usando filtración en gel con Bio-Gel P-6, (Bio-Rad) Las muestras se combinaron y se purificaron por precipitación con isopropanol como se ha descrito

Desfosforilación

[0867] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 80 IJL de tampón que contiene 200 mM HEPES pH 7,8 Y MgCI2 100 mM y 2 IJL fosfatasa alca lina (USB, 40 U/IJI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 37"C durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra fue precipitada usando 0,05 volúmenes de 5 M de NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante eleclroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de defosforiloación

Desprotección mseg

[0868] Las aminas primarias de los bloques de construcción de la posición B (reactivos) fueron protegidos por grupos mseg:

Esquema 1.3 Grupo de protección Mseg (2-(metilo sulfonilo) etilo carbamato) usado para protección de aminas primarias.

[0869] Grupos de protección mseg se eliminaron disolviendo el material en 25IJL 0,1 M tampón de borato de sodio pH 10 e incubando a 40"C durante 3 horas. A continuación, el material se liofilizó y se disolvió en 851J1H¡Ü.

ligadura de C-etiquetas

[0870] En cada pocillo ligadura de C-codooes de doble cadena se realizó como se describe para codones A y B.

Carga de bloques de construcción posición C (reactivos)

5: [0871] Las muestras para someterse a adición de isocianato se redisolvieron en 8 ¡JI de tampón (100 mM de borato de sodio y 100 mM de fosfato de sodio a pH 8,0). 1 ¡JI de un bloque de construcción especifico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a 50Q C durante 16 horas. A cont inuación, 401J 1de agua se añadió a cada muestra.

10: [0872] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ¡JI de 100 mM de tampón de borato de sodio a pH 9. A continuación 2 IJI de bloque de construcción especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió a continuación a cada pocillo y se incubó a 30Q C durante 16 horas. A continuación, el 401J 1 de agua se añadió a cada muestra.

15 20: [0873] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5 1J1200 mM Na-fosfato de tampón pH 8,0 o 100 mM de Na-Borato a pH 9,0 o 100 mM Na-Borato a pH 10,0. A continuación, 41J 1 de bloque de construcción específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación, 1¡J1 de mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM de tampón de Na-fosfato de pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas. A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra. [0874] Las muestras se purificaron por filtración en gel como se describe

Desfosforilaci6n

25 30: [0875] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 80 IJL de tampón (200 mM Hepes pH 7,8, 100 mM MgCI2) y 2 IJL fosfalasa alcalina (USB, 40 UfIJI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 3rC durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de S M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frio al 70%. Una muestra del material se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación.

Eliminación del grupo de protección Ns

35: [0876] Las aminas secundarias de bloques de construcción de la posición B (reactivos) se proteja ron utilizando Ns·

40

45: Esquema 1.4 Grupo de protección Ns (2-Nitro-bencenosulfonilo) utilizado para protección de aminas secundarias.

so ss: [0877] Para eliminar el g rupo de protección Ns, el material se aplicó a una columna de DEAE (d ietilo aminoetilo) que se habla lavado 2 veces con 10 mM AcOH Ac. El material en DEAE se lavó con agua seguido de lavado con DMF (d imetilo formamida). A continuación, el material sobre DEAE se incubó en una solución de 0,5 M de mercaptoelanol y 0,25 M DIPEA (N,N '-diisopropiletilamina) en dimetilformamida y se incubó durante 24 horas a 25Q C en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lavó con 0,3 M de AcOH en DMF, a continuación, dos veces con DMF y después con agua. Después, el material desprotegido-Ns fue liberado de DEAE mediante la adición de 701J 1 de solución de liberación (1,5 M NaCI) y la incubación a 25Q C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se describe

60: Ligadura de etiquetas D [0878] Etiquetas O se ligaron ta l como se describe. Entonces las muestras se pu rificaron usando filtración en gel tal como se describe y se liofi lizó

65: Carga de bloques de construcción de posición O (reactivos) [0879] Las muestras para someterse a adición de isocianato se red isolvieron en 8 ¡JI de tampón (100 mM de borato

de sodio y 100 mM de fosfato sódico a pH 8,0) 1 ~L de un bloque de construcción específico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a SO"C durante 16 horas. Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra_

[0880] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ~I de tampón 100 mM borato de sodio pH 9. 5 2 ~L bloque de construcción especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas. Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra

[0881] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5 ~I 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0. Entonces, 4~1 de bloque de construcción específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. Entonces 1~1 de mezcla OMT-MM (0,36 M OMT-MM en agua y 56 mM tampón Na-fosfato de pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra.

[0882] Las muestras para someterse a aminación reductora se disolvieron en 15~1 200 mM NaOAc tampón de pH

15 5,05 ul BB específico se añadió a cada pocillo (200 mM en OMSO) y se incubó a 30"C durante 1 h. A continuación, 5~1 de 140 mM NaCNBH3 recién preparada (REA000025; 8,8 mgfml) en tampón NaOAc a pH 5,0 se añadió a cada pocillo y las muestras se incubaron a 3Q"C durante 16 horas en una máquina PCR A continuación, 25~1 se añadió de agua a cada muestra

[0883] Las muestras para experimentar sustitución aromática nucleófila se disolvieron en 12 ~L 100 mM de tampón borato a pH 9. A continuación, 12 ~L BB especifico se añadió a cada pocillo (100 mM en OMSO) y todos los pocillos se incubaron durante 16 hOfas a 90"C. Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra.

[0884] Las muestras se purificaron a continuación por filtración en gel como se describe

Desprotección de Fmoc

[0885J Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustaron a 6% de piperidina. Las muestras se incubaron a continuación a 25"C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol.

[0886] El material combinado se redisolvió en agua y se ajustó con tampón de eleclroforesis de carga de gel de poliacrilamida. El material se sometió a electroforesis y se purificó mediante el aislamiento del material correspondiente a complejos bifuncionales con 4 etiquetas. Los complejos bifuncionales de cadena sencilla se

35 eluyeron del gel, se precipitaron usando isopropanol como se ha descrito, y se purificó por filtración en gel como se describe.

Selección por afinidad

[0887] Antes de la selección de los complejos bifuncionales de cadena sencilla se convirtieron en doble cadena al extender un cebador que contiene una secuencia informativa de la selección a través de la etiqueta de una sola hebra de los comples bifuncionales como una plantilla. 200 pmol de cebador (5'-AAGGAACATCATCATGGAT, SEO ID NO: 2) se mezcló con 20 pmol de complejos bifuncionales y se liofilizaron. La muestra se volvió a disolver en 2,5 tampón de reacción y 5..,1 de cada dNTP (25 mM de concentración madre) se añadió. La mezcla se calentó a 80"C y

45 se enfrió lentamente a 55"C. Luego 2,5~1 Taq polimerasa (5 unidadesll-ll) se añadió y se dejÓ que la reacción de extensión transcurriera durante 1 hora. A continuaciórJ, se añadió 25~1 de agua y la muestra se purificó usando filtración de gel y se usó para la selección de afinidad

[0888] Una fracción de los complejos bifuncionales obtenidos se liofilizó y se disolvió en 5 ~I de tampón de trombina (137 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 10 mM de fosfato de sodio, 0,1% PEG8000). 501-11 de suspensión de sefarosa de estreptavidina (Amersham Biosciences) se lava en 4x 100 ~L de tampón de trombina y se resuspend ió en 50 ~I de tampón de trombina. Se añadió trombina a continuación, 2 unidades de trombina biotinilada (Novagen) a la suspensión de sefarosa de estreptavidina y la suspensión se incubó a 15"C con agitación (1400 rpm) durante 30 minutos y posteriormente se lavaron 4 veces con 100 ~I de tampón de trombina. Una punta de 10 ~I de Eppendorf

55 estaba llena con lana de vidrio hasta la etiqueta de 2,5 ~L La sefarosa de estreptavidina se aplicó a la punta y se lavó 3 veces con 1OO~1 de tampón de trombina mediante la aplicación de vacío al extremo inferior de la punta. La biblioteca se aplicó a la columna y se dejó en remojo. A continuación, la columna se lavó 5 veces con 100 ~I de tampón de trombina. Complejos bifuncionales se eluyeron mediante la aplicación de 25~1 de un ligando nanomolar (100 ~m en PBS) a la columna durante 10 min, seguido de centrifugación de la columna (1000 rcf durante 30 segundos). PBS adicional de 251-11 se aplicó a la columna y se centrifugó. El material eluido se re-ap1icó a una columna fresca. Este ciclo se repitió 4 veces. Una muestra de 10~1 de material eluido se utilizó PCR utilizando los cebadores directo e inverso 5'-CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) y 5'-AAGGAACATCATCATGGAT (SEO ID NO: 2). El producto de PCR fue clonado y secuenciado utilizando métodos estándar

65 Tabla 1.1 Disposición de etiquetas (A, B, C, y O) Y anti-etiquetas (Ax, Bx, Cx, Ox) que muestran codones (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX) Se muestran las secuencias de nucleótidos específicas de secuencias de voladizo

A: :A I

B e D Ax: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXGAATTCTACTCTCCTCAAGGTGATCC ATGATGATGTTCCTT ~ I I

B,: '~~'LL'A~~ I ~~OIDNO

e,: AA~' I SEO ID NO , 11

D,: I ~~OIDNO

Tabla 1 _2 Ejemplos de etiquetas y antietiquetas especificas. Se muestran secuencias de codones y salientes.

Tabla 1.4A Bloques de construcción (reactivos) utilizados en síntesis de posiciÓfl A y codones de las correspondientes etiquetas A

BBB: Ellq ueta Codon B

Blanco~: TCCAAGCACGTCTCGTACTC SEOIDHO 45

REAOO1706: GGTCGACCAGATGGACACTT SEO DNQ 47

REAOO1710: CATCATCTGTACAGGATGGT SEO 1> NO; 4!

REAOO1711: TTCCAACTGCAAGGTACAGG SEQDNO' .t9

REAOO1713: TAGCACCTACAAGATGGAGT SEO DNQ: SO

REAOO1714: CTCGACACCAGGTCCAGAAG SEO DHO. 51

REAOOI720: GGTCATCTGAGCAACGTTGT seo 1> NO: 52

REAOO1732: CACAAGCTAGGTACATGGAC SEO ION<> 53

REAOO1737: TGCAGCAGCTTGCTCGTACT SEO DNQ. 54

REAOO1738: GTCCATGTCCAAGCATGAAG SEO 10 NO: 55

REAOO1739: TCCATCTCTAGGTTGCACAC SEO IOHO' 56

REAOOl140: ATGCTACACCACTGCTGTGC SEO IOHO 51

REAOO1741: CAACATGGAGAGTGGAACAT seo ION<> 58

REAOO1742: ACTCCATCCACTTCACAGAG SEO DNQ: 59

REAOO1743: CTCCAGACTACCTGTGGACG SEO ID NO ea

REAOOI744: CGAGCAAGACATGAGCACTC SEO 1000: 61

Dummy B: CCTCGTCCTGATGTTGCATC SEO DNO:82

Tabla 1.4C Bloques de construcción (reactivos) utilizados en la posición de síntesis e y los codones de las correspondientes etiquetas e

;EO 1[ ' NC

;EO 1[ SEO ID Ne

;EO 1[ :ffi

SEO ID NC, 74 SEO ID NO, 75 SEO ID NC76 SEO ID NO, ?; SEO ID NC

Tabla 1.4D Bloques de construcción (reactivos) utilizados en la posición de sinlesis D y los codones de las correspondientes etiquetas O

;A CAG

~: 78

OBO: EtiQueta Codon O

Blanco ~: TCACATGACCAGCACGTGCG SEO 10 NO: 80

REAOO1526: CGATCAAGCTACAGAAGAAG SEO 10 NO: al

REAOO1521: TGGACTCTGTCGAAGGTACA SEO DNO:82

REAOO1535: CTGTAGCATCCACTCCATCC sea 10 NO: 83

REAOOOO32: GACTGTGGTGACACCTGACT SEO 10 NO: 84

REAOO1 467: GCTICGACAGACATCACTCG SEO 10 NO: 85

REAOO1 469: ATGGACAGTGGACACTCATI SEO 10 NO: 86

BBA000031: GCTTCTCCTGGTTGATGGTC SEO 10 NO: 87

REAOOOl36: CGTCGATGGACGTGTCGATI SEO 1) NO: 88

REAOO2313: CGTTCCAACCAACCTTGGAG SEO 10 NO: 89

REA000457: CGAACAGAACTAGCACGTCA sea 10 NO: 90

REAOO1223: GAAGTTCCTCTGGTCTAGGG SEO 10 NO: 91

REAOO1366: GGTCTAGTAGCATGATOGAA SEO 10 NO: 92

REAOO1263: CTTCTTGGAACCTGAGCTTA SEO 10 NO: 93

REAOO1516: TTGCTCAGCATCCTTGAACT SEO DNO:94

REAOO1754: TGTTCCTGGTACACGAGGAG SEO 10 NO: 95

Tabla 1.5A Bloques de construcción de posición A (reactivos). Se muestran las estructuras protegidas. Las aminas primarias estaban protegidas por grupos Fmoc durante la carga. Después de la carga los grupos Fmoc se eliminaron.

BBAOOOO6 \ ./~ }----.... 'N j' ', ,/ o: 8BAOOO690 BBAOO1092 REAOO0251 REAOO252

REA000778 O ''lr~/ c ..: REA001185 ~ \ V'.... ..../......)!..,-/ ... ~, REAOO 131 5 REAOO1763 REAOO1764

REAOO1766: REAOOl774 REAOO l 775 REAOOl776 )l~"('I/ ; ~'-"' REAOOl779

Tabla 1.58 Bloques de construcción de posición B (reactivos). Se muestran las estructuras protegidas. Las aminas primarias estaban protegidas por grupos Mseg y las aminas secundarias estaban protegidas por Ns durante la carga. Después de la carga, los grupos de protección fueron retirados secuencialmente.

REAOO1710 I REAOO1706 I REAOO1711 I REA001713 REAOO1714

" Y) " ~)-'" "'~"'-'f: " "8 ",<"-_/\, !-) ,.,:;} , ~, ~ 'r> ;-. -'\ ' ...,......-.,r·'~;

REAOOl720 , ; .,<-JI.'. (¡ "'./'~ ,~...: REAOO1732 , .',, , f-\ / --'\,,' .~-,< . ' ' ......: REAOO1737 jY'í'~O" " REAOO1736 , "' r~'~"""'''''''''''' REAOOl739 O"~y,

RE AOO1740 , ..(),"",,~..r) , '-"f: REAOO1741 '''-',/'~-'''~ REAOO1742 .. ....( ' ,.....-........... ,.. REAOO1743 ~' -r'/'-~/~ REAOO1744 \. (.'---0'1;

Tabla 1.5C Bloques de construcción de posición e (reactivos)

REAOO1526 ( V ". li '",-~,]: REAOO1527 o"'-.\ ;"'-"-'1./" .... REAOO1534 r' -'\ :l ~~ , ) "'N ..'""~,.../ REAOO1535 ('-,....&' I=~ REAOO1537 , ",,,,,,,, b-<, ' ',~

REAOOOO32 r-'" ¡¡-----< r ' ~C''.-../ !!,: REAOO1467 ,.,/ <) " -;=-<I REAOO1469 0 ,/, 11 11 "-' <:;I f ,-"_.J 11 e REAOO14 71 -, " 'lC}--~-~j " REAOO 1475 , .". J.)/ ) . ',' V f """

BBAOOO820 " ~~~/' L"""r/ ~ ,: 8BAOOO826 1')';~.--A.-r. ...........A... BBAOOO836 -"-Q-{'-< ~. REAOOO736 \ r~\ '--\'o ¡} / 'L ....i ( i REAOO1712 e \ / > ,lO< ".... !\ ,..-lG

Tabla 1.50 Bloques de construcción de posición C (reactivos).

REA001526: REAOO1527 REAO01535 REAOOO32 REA001 467

REA001 469: BBAOOOO31 n \-( " O' "F"" .. ~ ,,\.. REA000736 REA002313 ~ ("" 1 ,:,./~~.....~"'" REAOOO457

REAO01223: REAOO I366 REAO01263 REA001516 REAOOI754

Resultados de la selección

[0889J

Tabla 1.6. Selección de muestra de salida mostrando el número de observaciones (n) de cada combinación de codones A, B, e, y D.

Posición n A B e D

~~B~B~A~O~01~O~9~2~~~~~B~BA~O~O~O¡82~O~BrB~A~OO~O~O!31~

[0890J La combinación bloque de construcción X-REA001710-REAOOI712-BBA000031 (X puede ser bloques de construcción de posición A diferente (reactivos)) corresponde a ligandos con valores de Ki contra la Irombina humana en el rango de nanomolar bajo a subnanomolar (Tucker T Jet al. J. Med. Chem. 1998,41 ,3210-3219):

Esquema 1.5 Estructura química correspondiendo a la combinación de bloque de construcción X-REA001710REAOO 1712-BBAOOQ031

Ejemplo 2: Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 85.000.000 compuestos

[0891] Una biblioteca que codifica aprox:imadamente 85.000.000 compuestos se generó usando 4 rondas de adición en bloque de construcción

Bloques de construcción H O Etiquetas de ADN

~N""'R~OH H2N-HfG~

IAeNaclón H • O

_N'1l.)lN-HfG~

H A,

1Desprotecclón

I Agrupar reacciones, hlbrldiZar ant¡'eUqueta

• O

H]N'fI;~N_HEG~

H Ay.

"4,

RediStribuir en pocillos nuevos , AI'Iadlr bloques de consll\lcclón

IAcHaclón

•

.. H O

A N U

Y

'N "": .... R.:--N-HEG ~

H: O H A,

Ligado etiqueta AON B: Re petir

DesproteceiOn

.. H O

H1N .....R lrN.... R/N-'*G~ O H "x8~

Rcbo_RQI-Rbo<-Ru _ HEG ~

"x 8.. ex o~

Esquema 2.1 (a) Síntesis de moléculas pequeñas compuestas de 4 bloques de construcción (reactivos) y codificados por 4 etiquetas. El proceso se detalla en el texto

c,

,

, S¿¡::O

w. o

o!-o OH

~-N=C=O

Esquema 2.2 Configuración de las moléculas de visualización sintetizadas. ~Nbloques de construcción (reactivos incluían ácidos (~-COOH), cloruros de sulfonilo (Ar4-S0z-CI), e isocianatos (~-N=C=O)

[0892] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargaron en un aligo de visua lización'

Oligo de visualización

[0893)

o HO-P¡"-O--CAAGTCACCAAGAATTCATG H2N~O~O...............O~O~O~O

Esquema 2.3 El oligo de visualizaciórl que contiene un sitio de reacción química (H2N), un enlazador de polietilenglicol, y una etiqueta de oligonucleótido (SEO ID NO: 1)

[0894] Posteriormente, los grupos de protección Fmoc presentes en los bloques de construcción cargados (reactivos) se eliminaron mediante su incubación en una solución de 6% de piperidina en agua a 25GC durante 30 minutos. Las muestras fueron luego purificadas usando columnas de filtración en gel de giro P-6 (BioRad).

[0895] 900 pmol aligo de visualización se añadió a cada uno de los 96 pocillos. En cada pocillo de aligo de visualización llevó un bloque de construcción específico (bloque de construcción de posición A).

Ligadura de etiquetas A

[0896] Se añadieron 10 ul de tampón (120 mM hepes pH 7,8, MgCI2 40 mM, DTI 40 mM y ATP 4 mM) a cada pocillo. También se añadieron sao pmol A-codones de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-0001 y Ax0001). A continuación, el recocido se llevó a cabo por una rampa de aOGc a 20Gen una máquina de PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). En un pocillo de 50 pmol de doble hebra S'-fosfato marcado con 32 A-codón se añadió. 1 ¡JI de T4 ADN ligasa (20 U/¡JI) se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron a continuación en una máquina PCR con el siguiente perfil de temperatura: 2SQ C durante 10 min, 4SQ C durante 10 min, y 2SQ C durante 10 mino La ligasa se inactivó por las muestras de incubación a 68G C durante 10 min o Después se añadió 25 ul de agua a cada muestra. Para permitir la verificación de la eficiencia del siguiente paso de desfosforilación, un codón de "Dummy A" marcado con S'-de fósforo-32 se añadió a una muestra Complejos bifuncionales se purificaron usando filtración en gel con Bio-Gel P-6, (Bio-Rad) y se agruparon.

Desfosforiloation

[0897] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 92 IJL de tampón SAP (200 mM hepes pH 7,8, MgCI2 100) Y 4 ¡JL fosfatasa alcalina (USB, 40 U/¡JI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 37"C durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68G C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografia para verificar la eficiencia de la desfosforilaci6n.

Ligadura de etiquetas B

[0898] La muestra se disolvió en agua y se distribuye por igual a los 96 pocillos. A cada pocillo 750 pmol de doble hebra se añadió B-codón y se realizó la ligadura y la desfosforilación como se describe para la ligación de los Acodones. Después de la ligación y la inactivación de la enzima, se liofilizaron las muestras.

Carga de bloques de construcción de posición B (reactivos)

[0899] Cada muestra se disolvió 5IJL 200 mM tampón Na-fosfato pH 8,0 o 100 mM Na-borato pH 9,0 o 100 mM NaBorato pH 10,0 de acuerdo con las condiciones de reacción previamente identificadas. Se añadió a cada pocillo 41J1 de solución de un bloque de construcción (100 mM en sulfóxido de dimetilo). Para cada pocillo 0,721J1 0,5 M solución DMT-MM en agua se mezcló con 0,28 IJL 200 mM tampón Na-fosfato pH 8 Y se añadió al pocillo. Los pocillos se incubaron a continuación a 30Q C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). Luego, el 401J1 de agua se añadió a cada muestra. Las muestras se purificaron usando filtración en gel con Bio-Gel P-6, (Bio-Rad). Las muestras se combinaron y se purificaron por precipitación con isopropanol como se ha descrito

Desprotección de Fmoc

[0900] Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustó a 6% de piperidina. Las muestras se incubaron a continuación a 25Q C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc. Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol Las muestras se volvieron a disolver en agua y se distribuyeron por igual a los 96 pocillos

Ligadura de etiquetas C

[0901] En cada pocillo ligadura de codones C de doble cadena se realizó como se describe para codones A y B.

Carga de bloques de construcción de posición C (reactivos)

[0902] Bloques de construcción de posición C (reactivos) se cargaron como se ha descrito para bloques de construcción de la posición B (reactivos). Después de la carga, las muestras se filtraron en gel purificado, se desfosforilaron, se precipitaron con isopropanol y grupos de protección Fmoc se retiraron como se ha descrito.

Ligadura de etiquetas O

[0903] Codones D se ligaron tal como se describe Entonces las muestras se purificaron usando filtración en gel tal como se describe y se liofilizó. Carga de bloques de construcción de posición D (reactivos)

[0904] Las muestras para someterse a adición de isocianato se redisolvieron en 8 IJI de tampón (100 mM de borato de sodio y 100 mM de fosfato sódico pH 8,0) 1 IJL de un bloque de construcción específico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a 50Q C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient) A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra

[0905] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 IJI de tampón 100 mM borato de sodio pH 9. 2 IJL de bloque de construcción específico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra

[0906] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 51J1200 mM tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-borato pH 10,0. A continuación, 41J1 bloque de construcción especifico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación, 11J1 de mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM tampón de Na-fosfato a pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra.

[0907] Las muestras se purificaron por filtración en gel como se describe

Desprotección de Fmoc

[0908] Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustó a 6% de piperidina Las muestras se incubaron a continuación a 25"C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol.

[0909] El material combinado se redisolvió en agua y se ajustó con tampón de eleclroforesis de carga de gel de poliacrilamida. El material se sometió a electroforesis y se purificó mediante el aislamiento del material correspondiente a complejos bifundonales con 4 etiquetas. Los complejos bifuncionales de cadena sencilla se eluyeron del gel, se precipitaron usando isopropanol como se ha descrito, y se purificaron por filtración en gel como se describe

[0910] Antes de la selección de los complejos bifuncionales de cadena sencilla se convirtieron a doble cadena mediante la extensión de un cebador que contiene una secuencia informativa de la selección a través de la etiqueta de una sola hebra de los complejos bifuncionales como una plantilla 200 pmol de cebador (5'TCTGGTGGTCTACGTGCTCTAAGGAACATCATCATGGATC, SEO ID NO: 96) se mezcló con 20 pmol complejos bifuncionales y se liofilizaron. La muestra se volvió a disolver en 2,5 de tampón de reacción y 51-11 de cada dNTP se añadió (25 mM de concentración de reserva). La mezcla se calentó a 80Q C y se enfrió lentamente a 55Q C. Luego 2,51-11Taq polimerasa (5 unidadesJl-Il) se añadió y se dejó que la reacción de extensión transcurriera durante 1 hora. A continuación, 251-11 de agua se añadió y la muestra se purifiCÓ usando filtración de gel y se usó para la selección de afinidad

Selección

[0911J Una fracción de los complejos bifuncionales obtenidos se liofilizó y se disolvió en 51-11 de tampón de trombina (NaCI 137 mM, 2,7 mM KCI, 10 mM fosfato de sodio, 0,1% PEG8000). 50¡J1 de suspensión de sefarosa de estreplavidina (Amersham Biosciences) se lava en 4x 100 ¡JL de tampón de trombina y se resuspendió en 50 1-11 de tampón de trombina. A continuación, trombina biotinilada (Novagen -2 unidades) se añadió a la suspensión de sefarosa de estreptavidina y la suspensión se incubó a 15"C con agitación (1400 rpm) durante 30 minutos y posteriormente se lavaron 4 veces con 100 ¡JI de tampón de trombina. Una punta Eppendorf de 10 1-11 estaba llena con lana de vidrio hasta la etiqueta de 2,5 ¡JL. La sefarosa de estreptavidina se aplicó a la punta y se lavó 3 veces con 100¡J1 de tampón de trombina mediante la aplicación de vacio al extremo inferior de la punta. La biblioteca se aplicó a la columna y se dejó en remojo. A continuación, la columna se lavó 5 veces con 100 ¡JI de tampón de trombina. Complejos bifuncionales se eluyeron mediante la aplicación de 251-11 de un ligando nanomolar (100 I-Im en PBS) a la columna durante 10 min, seguido de centrifugación de la columna (1000 rcf durante 30 segundos). Un adicional de 25¡J1 PBS se aplicó a la columna y se centrifugó. El material eluido se re-aplicó a una columna fresca Este ciclo se repitió 4 veces. Una muestra de 10¡J1 de material eluido era PCR utilizada utilizando los cebadores directo e inversos 5'-CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) y 5'-TCTGGTGGTCTACGTGCTCT (SEO ID NO: 97). El producto de PCR se clonó y se secuenció usando procedimientos estándar

Resultados de la selección

[0912J

Tabla 2.1 Selección de muestra de salida mostrando el número de observaciones (n) de cada combinación de codones A, B, C, y D.

Posición

n A B C o

[0913J La combinación bloque de construcción X-REAoo1710-BBA001023-BBA000031 (X puede ser diferentes bloques de construcción de posición A (reactivos)) corresponde a ligandos con valores de Ki contra la trombina humana en el rango de bajo nanomolar a subnanomolar (Tucker TJ et al. J. Med. Chem. 1998, 41,3210-3219):

() O

Ch

.~HHNYO\

HzN ,N-HijX

V 'b O

Esquema 2.4 Estructura química correspondienco a la combinación de bloque de construcción X-REA001710BBAOO 1 023-BBAOOO031

Tabla 2.2 Disposición de etiquetas (A, B, C, y D) Y anti-etiquetas (Ax, Bx, Cx, Dx) que muestran codones (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX). Se muestran las secuencias de nucleólidos específicas de secuencias de voladizo

A: xxxxxxxXXXXXXXXXXxxXCCTAGGACCA SEa ID NO:98

B: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXGTGTCACTTA SEa ID NO: 99

e: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXGTGCACGTGT SEa ID NO: 100

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXGAATTCTACTCTC

o: CTCAAGGTGATCCATGATGATGTTCCTT SEa ID NO: 10'

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXCATGAATTCTTGG

Ax: TGACTTG SEa ID NO: 102

B,: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXTGGTCCTAGG SEQ ID NO: 103

(continuaciÓn)

e,: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXTAAGTGACAC sea ID NO '04

O,: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXACACGTGCAC SEa ID NO 105

Tabta 2.3 Ejemplos de etiquetas y antietiquetas específicas. Se muestran secuencias de codones y salientes.

....

Etlquelil: _

....,: pTGTTGTCCATGATGCTTCCTCCTAG GAceA SEO 10 NO: 106

~: pCAACTTGATCTCCAGTCGTCCCTAG GAceA SEO 10 NO: 107

....,: pCTAGTGGTCGAAGTTGCACAGTGTCACTTA SEO 10 NO: 108

....,: ~TACGTCTTCATGGACCTTGTGTC ACTTA SEO 10 NO: 109

C.ooOl: pTTCGTCCATGCACATGATCTGTGCACGTGT SEO 10 NO: 110

C"""": pCAGTTCCTCCAAGCAGTAGGGTGCACGTGT SEQIONO: 111

~": pGTTCATCGTCTTCTAGGTGCGMTTCTACTCTCCTCAAGGTaATCCATGAT GATGTTCCTT SEQIONO: 112

~": pTGAGGTTCGAGGTTGACGATGAATTCTACTCTCCTCAAGGTGATCCATGA TGATGTTCCTT SEO 10 NO: 113

.... ·0001: AGG.AAGCATCATGGACAACACATGA ATTCTTGGTGACTTG SEO 10 NO: 1"

~""2: GACGACTGGAGATCMGTTGCATGA ATTCTTGGTGACTTG SEO 10 NO: 115

....,: TGTGCAACTTCGACCACTAGTGGTC CTAGG SEO 10 NO: 116

"...,2: MGGTCCATGAAGACGTAGGTGGTC CTAGG SEO 10 NO: 117

Cx·OOOl: AGATCATGTGCATGGACGAATMGT GACAe SEO 10 NO: 118

C.=: CCTACT~GGAGGAACTGTMGT GACAe SEO 10 NO: 119

0 ..0001: GCACCTAGAAGACGATGAACACACG TOCAe SEO 10 NO: 120

<»=: ATCGTCAACCTCGAACCTCAACACG TOCAe SEO 10 NO: 121

-p. 1l1l00la un 5' fosfato

Tabla 2.4 Bloques de construcción (reactivos) y sus cofTespondientes codones de etiqueta usados en la síntesis de biblioteca

aBA: Etiqueta codon A

aBAOOOO29: GTGCTACTGAGATGTTGCAG SEO ID NO: 122

BBAOOO890: GCTGATGAGnCGAGnCTA SEO ID NO: 123

REAOOO250: GGTAGCAAGATGGTACTAOG SEO ID NO: 12.

REAooona: CCACGACATCAACCATGGTG SEa ID NO: 125

REAOO1143: GATCACCTGTCGATGAACGA SEO ID NO: 126

REAOO1329: TCTACGTTCACAGATGCTCG SEO ID NO: 127

REAOOI398: TCATGGTCTGCACTCAGGAT SEO ID NO: 128

REAOO1399: CCTGTACCAACTGGACATCG SEO ID NO: 129

REAOO1403: TGCACTGTAOGAGCAGGTCT seo ID NO: 130

REAOO1405: TAGGTCAGGAGTACAACACT SEO ID NO: 131

REAOO1410: CTCGnGTCCAACATCACAT SEO ID NO: 132

REAOO1411: CACACGATGCTGTAGCTCTA SEO ID NO: 133

REAOO1415: GAACTCTAGGTGGAAGGAAA SEO ID NO: 1304

REAOOl416: TACTGCATGTACCACCATGA SEO ID NO: 135

REAOO1419: ACAGGAAGAOGTGCATGTAC SEO ID NO: 136

Blanco": TGGTCTCGnCTCGTCACAG SEO ID NO: 137

REAOO1422: TACAGAAGCATCGAGTAGCT SEO ID NO: 138

REAOOI423: GGTCCTCTCAAGATGTGGAA SEO ID NO: 139

REAOO1424: GTGGTGAGCTTGTGGTOGAA SEO ID NO: 140

REAOO1425: CGAACCTCCAGTAGCATGGT SEO ID NO: ,.1

REAOOI426: CTCATCCACGAGGAGCAAGT SEO ID NO: 142

REAOOl446: ATCATGCAACCTACGAGCTT SEO ID NO: ,.3

REAOOl464: nGGAGGTACGATCCACACA SEO ID NO: 1«

REAOO1767: CTGCTICGTACCACAAGCTC SEO ID NO: 145

REAOO1769: TCACCACTTCCAGATCGTTC SEO ID NO: 1.6

REAOOln3: CTCnCAACCTGAGAACAAC SEO ID NO: 147

REAOO177.: TGTGGTGGTGCTCGTACTGC SEO ID NO: ,.a

REAOOl775: CGnCCTCTCAGAACCAGAG sea ID NO: 149

REAOO1780: T~ACCAT~CGTGC SEO ID NO: 150

REAOO1781: GTGGATCGACCTCTAGCAAA SEO ID NO: 151

REAOO1782: CCAGTGCTAGGTTGCTOGAC SEO ID NO: 152

REAOO1785: CAAGTTCTTGCACTOGATCT SEO ID NO: 153

REAOO1792: TACTGGAOGACGTACTAGGC SEO ID NO: 154

REAOO1793: CCTAGACGAGCTICTGGnG SEO ID NO: 155

REAOO1798: ACAGTCTCATGGTCCAAGTC SEO ID NO: 156

REAOO1799: ACAGCACCTCGTGTAGGACT seo ID NO: 157

REAOOI800: ACTGCAAGGATGCATCTGGC seo ID NO: 158

REAOOI801: ccnGACACCAACGTGAAGT SEO ID NO: 159

REAOO1803: AGGAACCAGCAACGAGGTTA SEO ID NO: 160

REAOOl805: TACTCCTCAGATOG'TACGAA sea 10 NO: 161

REAOOl806: TTGTCTGAGGAGCTTCAGGA SEO ID NO: 162

REAOOI807: CGTCGTCGACGATCCTCCAA SEO ID NO: 163

REAOO 1808: CACCTTGTCAGGAGTACGTT SEQ ID NO: 164

REAQ01809: CAGTTGTACGAGGTTGCAGC SEQ ID NO: 165

REAOO1810: CGTACCTTCTTCTAGCAACA SEO ID NO: 166

REAOO1811: AGCTCCAGCTTCGAAGTTGA SEa ID NO: 167

REAOO 1813: CTCATCCACTTGTGTGACGC SEa ID NO: 168

REAOQ1817: ATGGATGGTceTAcenCTe SEa ID NO: 169

REAOO1818: TGTTCCAGGACGTCCTGCAC SEO ID NO: 170

REAOO1821: TACCTCGAAGGTCTGGATCG SEa ID NO: 171

REAOO 1823: TGTTCTAGTGGAACTCAACG SEO ID NO: 172

REAOO1824: AGTTGAACCATGCACTCTCT SEa ID NO: 173

REAOO 1827: GAACTGATGTGCAAGAGTCT sea ID NO: 174

REAOO 1828: GATGGTACCAACGACCTACA SEQ ID NO: 175

REAOO1830: CAACACGACACATCCAACCT SEO ID NO: 176

REAOO1833: GATGTGCTCTGCACACCAGC SEQ ID NO: 177

REAOO1834: CCAGTAGAACACTAGAAGCG sea ID NO: 178

REAOO1836: AGATCGAAGACGAGTGAGTG SEa ID NO: 179

REAOO 1837: GTAGGAGAGGTTCGATGGTG SEO ID NO: 180

REAOO1838: ATCCATGTCTGGATCAGCAA SEQ ID NO: 181

REAOO 1839: GGTGCTCCAGAACGTACTTT SEO ID NO: 182

REAOO1840: GGTAGGTACGTTGTTCTCCT SEO ID NO: 183

REAOO1891: GTAGCTTGCACTGGACGTCC SEQ ID NO: 184

REAOO 1892: CCACTTGTGTTCCACTGATT SEa ID NO: 185

REAOO 1893: CGAAGAGGTGGAACGACCAA SEQ ID NO: 186

REAOO1894: GTTGGTCGATCGAGTCCAAG SEa ID NO: 187

REAOO1895: TGTCCTTGTTGCACTCCTTA SEO ID NO: 188

REAOO 1897: CACATGATGTTCTCCTTGGT SEO ID NO: 189

REAOO1899: AAGTCTAGTCACACGACACC SEO ID NO: 190

REAOO 1902: GACCTAGCATGCTTCCTAGT SEO ID NO: 191

REAOO 1903: AGACACGTTCGTGGTCGAGA SEO ID NO: 192

REAOO1907: CATCCAAGGTCTGGTCTCTT SEa ID NO: 193

REAOO1909: AGG TTGAAGGTGCAACATGC SEQ ID NO: 194

REA00191 0: CCTGAGTGGTCCTTCTTGAA SEQ ID NO: 195

REA001911: ACCTAGATGCTAGGAAGCAG SEO ID NO: 196

REAOO 191 3: GTAGACAAGTACCACTGGTC SEQ ID NO: 197

REA001914: GCATGGAACTTCCTGCAGGG SEa ID NO: 198

REAOO1916: GATCAGGACTGGTTGGAAGG SEO ID NO: 199

REA001919: GGACAGAAGGATCTTCAGCC SEQ ID NO: 200

REA001924: ATCTGAGTTCCTTGGrrCTC SEO ID NO: 201

REA001930: AACTCGTGTCGTCTCCTTCT SEQ ID NO: 202

REA001933: TCTGTGAACATCCACCTTCG SEQ ID NO: 203

REA001934: ATG TCGATGT AGTG GTCCTC SEO ID NO: 204

REA001935: GCAGrrGAACTCCACGTTGC SEa ID NO: 205

REA001937: ATGTAGAGTGATGAGCrrCG SEQ ID NO: 206

REAOO1942: ACCAACGTCATCGTTGCTGA SEQ ID NO: 207

REA002406: GACGTACAAGTTCTTGGACC SEa ID NO: 208

REA002407: GTTGTAGGACCAAGCAAGCG SEQ ID NO: 209

REA002409: TCGAAGTTCAGATCGTGATC SEQ ID NO: 210

REAOO2411: CTAGTGTGAAGTGGTCCATG SEO 10 NO: 211

REAOO2413: GCAACAGCATCACAGATGTT SEO 10 NO: 212

REAOO2415: CGTTCTTGAAGCTACGACAG SEO 10 NO: 213

REA002419: GTACCTGATCTGGATCTTGC SEO 10 NO: 214

REA002420: GGACTCTTCTCAACTGTTGT SEO 10 NO: 215

REA002422: GAAGTGCTCGACA1GGTCAC SEO 10 NO: 216

REAOO2423: GTACTAGGACCTTCGTTGCC SEO 10 NO: 217

Oumm'lA: ATCGTACAGACTCCTCACAG SEO 10 NO: 218

eee: EUqueta codon B

Blanco •: TTCGAGCTACACCTGCTGAC SEO 10 NO: 219

REAOO1290: GGTCCAGCAAGAGCACCATA SEO 10 NO: 220

BBAOO1092: CTGGTCCTTCAGGAACGTAA SEO ID NO: 221

REAOOl291: TAGGTACCTGGTAGTGAAGT SEO 10 NO: 222

REAOO1464: GGTTGTTCCTGCTTGCTCAG SEO 10 NO: 223

REAOO1806: CCAGTGGACTGACCTTGTGC SEQ ID NO: 224

REA002437: CGTGGTlCATGGAAGCMCG SEO 10 NO: 225

REAOO2438: TCCTAGAGACATGCATGCAA SEa 10 NO: 226

eBA000008: CGAGCTGGATGCTACACTCA SEO ID NO: 227

BBAOO1023: GGTTCTCTACCTGAAGCTTC SEO 10 NO: 228

BBAOO1024: CCACTTGCAGTCTGTGGAAT SEO 10 NO: 229

BBAOO1025: TGAACCAGGACACTGCTTGT SEO 10 NO: 230

BBAOO1091: AAGTGGAACTGGAGCACTAG SEO 10 NO: 231

BBAOO1093: ATCCTCCTACTCCAGCTTCA SEO 10 NO: 232

REA000250: ACCACGTACTACCTAGTCTC SEO 10 NO: 233

REAOOOn8: GGTACTTGGATGGTGTTCGT SEO 10 NO: 234

REAOO1143: GGAACTTGAGTCCTTGATGA SEO 10 NO: 235

REAOO1280: GAAGAGGTCGTAGGAAGGAA SEO 10 NO: 236

REAOO1281: GAGGTGClTCGTCGTTGGTA SEO 10 NO: 237

REAOO1282: GGAAGGATCTGGTACGTCCA SEO ID NO: 238

REAOO1284: GCAAGTTGTAGCA1CAAGGA sea ID NO: 239

REAOO1285: CAAGCAGAOGATCAAGGATT SEO 10 NO: 240

REAOO1286: CCTCATCTCTCTCTGGTCAC SEO ID NO: 241

REAOO1313: TCGTAGCATCCAGCAACAGT SEO 10 NO: 242

REAoon15: TCGAAOGTCGTTCACCAGTG SEO 10 NO: 2'3

REAOO1334: AACGATCACAAGGAGCAGTC SEO 10 NO: 244

REAOO1335: CACGACTAGCAACTCATGGC SEO ID NO: 245

REAOO1336: CTTGTGTCCACGAAGMCAT SEO 10 NO: 24&

REAOO1337: CTAGAGGTGGTCCTCCTGTA SEO 10 NO: 247

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REAOO2341: TGTTCTCACAGCTTCCTACA SEQ ID NO: 299

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REAOO2346: CATGTGAAGAACCTCGTCCC SEO ID NO:. 304

REAOO2347: TCTCCTGTCCAACAGT~ SEO 10 NO: 305

REAOO2348 REA002349: GTTGGACAGC··CCAGTGGT GTAGGTACAGGTGAGGTACT SEO 10 NO: 306 SEO ID NO: 31)7

REAOO23S0: AAGATGAGGAGT~TACA TACCTTGMGCACGATGGM seo ID NO: 308 SEO 10 NO: 309

REAOO2351

REA002362: ATCATGTCCTIGGATGGACT SEO 10 NO: 310

REAOO2363: GATGCTGATGAGTGCAACTA SEO 10 NO: 31 1

REAOO2408 REA002410 REAOO2.,1: TACGTCAAQGTAGATGGTGA CGATCTGACAGTCCAMNTA CCACGATCTCCTACAGACTT SEO 10 NO: 312 SEO 10 NO: 313 SEO 10 NO: 314

OummvB: CCTCGTCCTGATGTTGCATC SEO 10 NO: 315

BBe Blanco~: ElIQU91a codon e CCAACTTGGAGGnCATGCG sea 10 NO; 316

REAOO141S: TTGGTTCTGACACTGTAGAC seo 10 NO: 317

BBAD01092: ATCAACCTACCNXAGGAAA seo 10 NO: 318

REAOOl332: TTCTCACGACAGCAACCTIG SEO 10 NO: 319

REAOO1938: CTCTCTT~ACIGAAT seo 10 NO: 320

REAOOl939 REAOOl944: AGTCAAGTCAGAGTTCGTAC TAGATCGTCACTGAOGATCC SEO 10 NO: 321 sea 10 NO: 322

BBAOOOOOS BBA000029: GGACGTGAAC-oJlCATCACAG CACTACTTGTTCTACGTGCC SEO 10 NO: 323 seo ID NO: 324

BBAOO1D23: ATCGTTCCAGTQGAGTTGAT SEO ID NO: 325

8BAOO1024 8BAOO1035: ATCAACCA.CCTCTA.CCACCG AAGCTACAACAGCAGCTACG SEO 10 NO: 326 seo 10 NO: 327

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REAOOO772 REAOOO778: AACAGGTCCAC.& aCAGATGG CCATGTCGTAGATCGTTCAC SEO 10 NO: 329 SEO 10 NO: 330

REM01143: TCATGTCTCGTAGACACTGC SEO 10 NO: 331

REAOOl281: GACGAAGCACAGCATCCATA SEO 10 NO: 332

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REAOQ1315: GGACAGClTCGATGCITCAT SEO 10 NO: 335

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REAOOl779: TCAACGAACACCTGTCCACG seo 10 NO: 346

REAOO1780: GGTGAAGCAAGTGTICAACT SEO 10 NO: 347

REAOO1785: GCTAGATGTGMGGTCCTM SEO 10 NO: 348

REAOO1790: AAGACAGTACCACGATGCTA SEO 10 NO: 349

REAOQ1793: QTTCGTACCAGCTTCAAGAC SEO ID NO: 350

REAOO1801: TGGAGTCGTACAGAAGCATG SEO ID NO: 351

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REAOO1824: CGAGACTGTTCCTGCACTCC SEO ID NO: 353

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REAOO1829: GCTCCTGATGTCCTGGTTGC SEQ 10 NO: 355

REAOO1833: TCCACATCCAGCTCGTGGTT SEO ID NO: 356

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88 A()()()843 88 A0008"5 8SA00084f1 8BA000847 88A0008S1 B8AOOO8S2 8SA000853 B8A000862 88AOOO88f1 BIIAOOO891: AACTTGTOCT/4GACTACGAG ATCAGGTGTAOGACTCAGTG ~GTGGTCAC TGACCACGTGGTAGOTCJ,GA CGTCGTACTIGTTGCACGTI AGTGACACCACA.TGCAOO.M CGACACTCTIGTAGTCGTGC GGTIGGATCTCTCTGCTCTC TAGGT~ACCAACGACGT ACCATGGTOCTOCTGGAGAT SEOIONO:~ SEO ID NO: 4.)4 seo 10 NO: <435 seo 10 NO: 436 seo 10 NO: 437 SEO ID NO: 438 SEO 10 NO: 439

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Tabla 2.5A Bloques de construcción de posición A (reactivos). Las estructuras no protegidas se muestran. Las aminas fueron protegidas por grupos Fmoc durante la carga Después de la carga, grupos Fmoc se eliminaron

BBAOOOO29 N

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REAOOO778

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REAOOl942 REA002406 REAOO2407

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REA002415 REA002419 REAOO2420

REA002422 REA002423

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Tabla 2.58

REA001710 BBAOOOOO8 BBA001023

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REAOO1290

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REA001398

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REA001405

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REA001419

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REA001336

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REAOO1399

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REAOOl771

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REAOO1601

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REA001855

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REAOOl865

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o: REAOOl860

REA001891

REA001903

REA001624

REA001840

REAOOl845

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REAOOl648

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REA001853

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REAO01861

REA001895

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REA001910

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REAO01920

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REAO02342

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REAOO1911

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REA001931

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REA001936

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REAOQ1942

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REA001918

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REA001932

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REA001937

REA002341

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REAO02344

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REAOO1852

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REA001858

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REA001801

REA001828

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REA00183B

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REA001845

REA001853

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Tabla 2.5 D

BBAOOQ1QO B6AOOO139

BBA000828 BBAOOO829

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REA002323: BBAOOO031

Ejemplo 3: Complejos bifuncionales que contienen una o más moléculas de visualización y uno o más

identificadores

[0914J Una biblioteca se sintetiza como se describe en el ejemplo 2 En un paso donde los complejos bifuncionales que contienen una molécula de visualización (D) se purifican y tienen oligonucleótidos individuales identificadores trenzados, un oligo de anclaje que contiene una molécula de presentación (R) se híbrida con los oligos identificadores de hebra única"

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Molécula de visualización

Identificador de hebra única R/ aligo de anclaje

b)

Molécula de visualización

~Identificador de hebra única / aligo de anclaje aligo de extensión

R

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Molécula de visualización

Identificador de hebra única

/ aligo cieariclajemOligo de extensión R

[0915] A continuación, un aligo de extensión (b) se hibrida con el aligo identificador de hebra única de los complejos bifuncionales. El aligo de extensión se extiende enlonces con una enzima que no desplaza ni degrada el aligo de anclaje. La biblioteca se utiliza entonces para la selección. Mediante el uso de aligas de anclaje con diferentes moléculas de visualización (R), es posible modular la afinidad media de la biblioteca.

[0916] Alternativamente, el siguiente aligo de visualización se utiliza durante la sintesis de biblioteca"

[0917] El aligo de visualización contiene uno o más (n) de los sitios de reacción química (R), uno o más enlazadores ramificación (B), suno o más sitio (m) de reacción química (s) (Y) protegidos por un grupo de protección (P) Mediante el uso de este aligo de visualización una biblioteca de complejos bifuncionales se sintetiza como se describe en el ejemplo 2. Los complejos bifuncionales resultantes contienen una o más moléculas de visua lización

(O) Yuno o más (p) identificadores (i):

(ir.;;p

O-B-+)p

O),

[0918] A continuación se elimina el grupo de protección (P) permitiendo que una molécula (M) se enlaza a y.

(ir,;,M

20 D-S-+)p

25 (~ )"

[0919] Por lo tanto, las propiedades de los complejos bifuncionales, tales como la afinidad por un sitio objetivo o diana, etc. solubilidad pueden modularse mediante la unión al sitio de reacción química (Y) una o más moléculas (M) que confieren la propiedad deseada en el complejo bifuncional

3D Ejemplo 4: Síntesis V selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 65.000 compuestos con andamio que emplean enfriamiento rápido de los reactivos.

[0920] Una biblioteca del Ofden de 65.000 de ADN marcada con moléculas pequeñas se sintetiza usando los 3S bloques de construcción (reactivos) y las etiquetas descritas en el ejemplo 2.

[0921] 900 pmol de oligo de visualización se añada a cada uno de 16 pocillos. En cada pocillo, el oligo de visualización lleva un bloque de construcción específico (posicionar un bloque de construcción)

40 ligadura de etiquetas A

(0922) 10 f.lL de tampón (120 mM HEPES pH 7,B, 40 mM MgCI2, 40 mM DTT y 4 mM ATP) se añade a cada pocillo 500 pmol A-codones de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-Q001 y Ax-0001) también se añade (Véase tabla 4.4a para las etiquetas y los correspondientes bloques de construcción (reactivos)). A continuación, el recocido 45 se llevó a cabo por una rampa BO"C a 20" en una máquina de PCR (Eppendorf Mastercyc1er Gradient). En un pocillo 50 pmol de doble cadena 5' -fosfato 32 marcado se añade codón A. 1 jJl de T4 ADN ligasa (20 U/jJl) se añade a cada pocillo. Las muestras se incuban a continuación en una máquina PCR con el siguiente perfil de temperatura: 25"C durante 10 min, 45"C durante 10 min, y 25"C durante 10 mino La ligasa se inac1iva por las muestras de incubación a 68"C durante 10 mino 25jJI de agua a continuación se añade a cada muestra. Para permitir la verificación de la

50 eficiencia del siguiente paso de desfosforilación, un codón de "Dummy A" etiquetado 5'-de fósforo-32 se añade a una muestra. Se añade entonces una fosfalasa termoestable a cada muestra y las muestras se incuban para eliminar grupos libres 5'-de fosfato. Las muestras se agruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol como se describe en el ejemplo 2.

55 Ligadura de etiquetas B

(0923) La muestra se disuelve en agua y se distribuye por igual a 16 pocillos. Se añadieron a cada pocillo 750 pmol etiquetas B de doble cadena y la ligadura y la desfosforilación se lleva a cabo como se describe para la ligación de las etiquetas A. Después de la ligación y la inactivación de la enzima, las muestras se liofilizaron

Carga de bloques de construcción de posición B (reactivos)

[0924] Cada muestra se disuelve 5 jJL 200 mM tampón Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0 de acuerdo con las condiciones de reacción previamente identificadas. A cada pocillo se añade 65 4jJI de solución de un bloque de construcción (100 mM en sulfóxido de dimetilo). Para cada pocillo O,72jJl 0,5 M solución DMT-MM en agua se mezcla con 0 ,2B jJL 200 mM tampón Na-fosfato pHB y se añadió al pocillo. Los

pocillos se incuban a continuación a 3QQ C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). A continuación, un reactivo de extinción apropiado, por ejemplo, piperidina, se añade a cada muestra para asegurar que todas las especies reactivas se hacen no reactivas. Las muestras se agruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavaron con etanol frío al 70%.

Desprotección mseg

[0925J Las aminas primarias de bloques de construcción de posición B (reactivos) están protegidas por grupos mseg:

Esquema 4.1 Grupo de protecdón Mseg (2-(metilo sulfonilo) etilo carbamato) utilizado para protecdón de aminas primarias.

[0926J grupos de protección mseg se el iminan disolviendo el material en 25 IJL 0,1 M de tampón de borato de sodio a pH = 10 e incubando a 40Q C durante 3 horas. A continuación, el material se liofilizó y se disolvió en 851J1 H¡Ü.

ligadura de etiquetas C

[0927J En cada pocillo, ligadura de etiquetas C de doble cadena se realizaron como se describe para etiquetas A y

B.

Carga de bloques de construcción de posición C (reactivos)

[0928J Las muestras para someterse a adición de isocianato se volvieron a disolver en 8 ¡JI de tampón (100 mM borato de sodio y 100 mM de fosfato sódico pH 8,0) 1 ¡JL de un bloque de construcción específico (300 mM en CH3CN) se añaden a cada pocillo y se incuban a 50"C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient)

[0929J Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ¡JI de 100 mM de tampón borato de sodio pH

9. A continuación, 2 IJL de bloque de construcción específico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR.

[0930J Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5¡J1200 mM tampón Na-fosfato pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0. Entonces, 4¡J1 de bloque de construcción especifico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación, llJl de mezcla de DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM tampón Na-fosfato pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30Q C durante 16 horas en una máquina PCR

[0931J A continuación, un reactivo de extinción apropiado, por ejemplo piperidina, se añade a cada muestra para asegurar que todas las especies reactivas se muestran no reactivas. Las muestras se sgruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavaron con etanol frío al 70%

Desfosforilación

[0932J La desfosforilación se lleva a cabo como se describe para etiquetas A. La muestra se precipitó a continuación, utilizando 0,05 volúmenes de M NaCI5 y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%

Eliminación del grupo de protección Ns

[0933J Las aminas secundarias de bloques de construcción de posición B (reactivos) se protegen utilizando Ns: Esquema 4.2 Protección de grupo Ns (2-Nitro-bencenosulfon ilo) utilizado para protección de aminas secundarias.

[0934] Para eliminar el grupo de protección Ns, el material se aplica a DEAE (que había sido lavado 2 veces con 10 mM. AcOH Ac.), entonces el material sobre DEAE se lava con agua seguido de lavado con dimetilformamida. Entonces se incuba el material sobre DEAE en una solución de 0,5 M de mercaptoetanol y 0,25 M DIPEA en dimetilformamida y se incubó durante 24 horas a 25"C en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lava con 0,3 M de AcOH en DMF, a continuación , dos veces con DMF y después con agua. El material desprotegido Ns se libera entonces de DEAE mediante la adición de 701-'1 de solución de liberación (1 ,5 M NaCI) y la incubación a 25"C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añade agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se describe

ligadura de etiquetas O

[0935] Etiquetas O se ligan como se describe para etiquetas A-S-, y C. Entonces las muestras se pu rificaron usando filtración en gel tal como se describe y se liofiliza.

Carga de bloques de construcción de posición D (reactivos)

[0936] Las muestras para someterse a adición de isocianato se redisolvieron en 8 1-'1 de tampón (100 mM borato de sodio y 100 mM de fosfato sódico pH 8,0) 1 I-'L de un bloque de construcción especifico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a 50"C durante 16 horas en una máquina PCR (EppendOff Mastercycler Gradient). A continuación, 40¡J1 de agua se añadió a cada muestra.

[0937] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ¡JI de tampón 100 mM borato de sodio pH 9. 2 ¡JL bloque de construcción especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401-'1 de agua se añadió a cada muestra.

[0938] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 51-'1 200 mM tampón Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0. Entonces, 41-'1 bloque de construcción específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. entonces 11J1 mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM tampón Na-fosfato pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incuba a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401-'1 de agua se añadió a cada muestra

[0939] Las muestras para someterse a aminación reductora se disolvieron en 15 IJL 200 mM tampón de NaOAc pH 5,05 ul SS específico se añadió a cada pocillo (200 mM en DMSO) y se incuba a 30"C durante 1 h. A continuación, 51-'1 de NaCNSH3 recién preparada 140 mM (REAoo0025; 8,8 mglml) en tampón de NaOAc a pH 5,0 se añadió a cada pocillo y las muestras se incubaron a 3O"C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). A continuación, 251J1 de agua se añadió a cada muestra.

[0940] Las muestras para experimentar sustitución aromática nucleófila se disolvieron en 121-'1 100 mM de tampón de borato pH 9. A continuación, 12 IJL SS especifico se añadió a cada pocillo (100 mM en DMSO) y todos los pocillos se incubaron durante 16 horas a 9O"C en una máquina PCR (EppendOff Mastercycler Gradient). A continuación, 401-'1 de agua se añadió a cada muestra.

[0941] A continuación, un reactivo de extinción apropiado, por ejemplo piperidina, se añade a cada muestra para asegurar que todas las especies reactivas se muestran no reactiva. Las muestras se agruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavaron con etanol frío al 70%

Desprolección de Fmoc

[0942] Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustaron a 6% de piperidina. Las muestras se incuban a 25"C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc. Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol

[0943] El material combinado se redisuelve en agua y se ajustó con tampón de electroforesis de carga de gel de poliacrilamida El material se somete a electroforesis y se purifica mediante el aislamiento del material correspondiente a complejos bifuncionales con 4 etiquetas. Los complejos bifuncionales de cadena sencilla se eluyeron del gel, se precipitaron usando isopropanol como se ha descrito, y se purificaron por filtración en gel como se describe

[0944J La extensión del cebador y la selección de afinidad es la realizaron como se describe para los ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 5: Síntesis de complejos bifuncionales que contienen un enlazador escindible y la liberación de moléculas de presentación

[0945] Complejos bifuncionales se sintetizan a partir de un complejo bifuncional inicial que contiene un sitio de reacción química ligada con un enlazador escindible a una etiqueta_ Si complejos bifuncionales se sintetizan de una manera de síntesis paralela no es necesario añadir etiquetas que codifican los bloques de construcción (reactivos) que se agregan en el sitio de reacción química. Si complejos bifuncionales se sintetizan por un método de división y mezda, las etiquetas que codifican los diferentes bloques de construcción (reactivos) pueden añadirse durante la sintesis como se describe en los ejemplos 1 y 2_ De acuerdo con una síntesis de reserva escindida, los complejos bifuncionales pueden entonces ser ordenados mediante el empleo de oligos de captura que se hibridan a los codones específicos en los oligonudeótidos identificadores de los complejos bifuncionales.

[0946] Después de la síntesis y purificación, el enlazador escindible se escinde utilizando condiciones apropiadas tales como eleclroradiación magnética, enzimas etc_Por ejemplo, un enlazador escindible, tales como·

H N-Fmx:

Me

se puede escindir usando radiación ultravioleta. La molécula pequeña liberada entonces se puede utilizar en un ensayo para determinar una propiedad de la molécula de presentación.

[0947] El complejo bifuncional que contiene una etiqueta de ADN (T).

o Q,

o

N

T-N~l r( H2

O O~

-HN---# -O ~OQNH N

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el

se sintetizó empleando las reacciones químicas (de acilación y desprotección Fmoc) como se describe en el ejemplo 2_ El complejo bifuncional se expuso a la radiación ultravioleta (lámpara Omnilux E40, Steinigke Showtechnic Alemania) durante 120 segundos para liberar la molécula de presentación·

° 0,

T-N~~ •

-: O

Etiqueta residual Molécula de visualización

[0948] Para determinar el Ki de la molécula de presentación lanzado contra la proteasa trombina, se diluyó alfa

trombina humana (Heamatologic Technologies Inc.) en tampón (0,015 unidadesflJl) y se añadió la molécula de presentación liberada. Después de 5 minutos de incubación a 22"C un sustrato cromogénico (Chromogenix número de catálogo 8-2238) se añadió y el volumen de negocios máximo (Vmax) de la enzima se determinó mediante la medición del cambio en la absorbancia a 405 nm usando un lector de Versamax (Molecular Devices). Esto se repitió para diferentes concentraciones de la molécula de presentación liberada y diferentes concentraciones de sustrato Los valores de Vmax obtenidos fueron luego ajustados utilizando regresión no lineal implementada en el software Prism (GraphPad) para obtener el Ki de la molécula de presentación. Se obtuvo un valor de Ki de 5,2 nM (95% intervalo de confianza: 0-13 nM).

Ejemplo 6. Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 1.100.000.000 compuestos

[0949J El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargó en un aligo de visua lización (véase la Figura 1.2)

[0950J Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:

Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A· R1-P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1

80 se utilizaron bloques de construcción de posición A (reactivos) El bloque de construcción era trifuncional con un grupo reactivo libre -COOH, amina protegida con Ns y una amina protegida con Mseg.

Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas S· R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1

192 se utilizaron bloques de construcción de posición S (reactivos)

Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C· (R1/R2IR3}-P1-0C1-V1-T1 -0C3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1-V1

88 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron

96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron

200 bloques de construcción de acilaciÓll (reactivos) se utilizaron

Bloques de construcción de posición D (reactivos) y etiquetas D: (R1fR3/R4/R5}-P1-0C1-V1-T1-0C3-M1-V2-P3V2-D1 -V2

88 bloques de construcción de aldehído (reactivos) se utilizaron

16 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron

24 bloques de construcción de heteroaromáticos halógenoados (reactivos) se utilizaron

64 bloques de construcción de acilacián (reactivos) se utilizaron

Ejemplo 7: Cribado de una biblioteca usando elución no específica

[0951J Renina biotinilada fue utilizada como la diana.

[0952J Una fracción de los complejos bifuncionales obtenidos se liofilizó y se disolvió en 5 ¡JI de diana de tampón (137 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 10 mM fosfato de sodio, 0,1% de Tween-20, 0,1% BSA). 50¡J1 de suspensión de sefarosa de estreptavidina (Amersham Biosciences) se lava en 4x 100 ¡JL de tampón de objetivo y se resuspendió en 50 IJL de tampón de destino. Después, se añadió diana biotinilada a la suspensión de sefarosa de estreptavidina y la suspensión se incubó a 15"C con agitación (1400 rpm) durante 30 minutos y posteriormente se lavaron 4 veces con 1001J1 de tampón de destino. Una punta de barrera 1 OXL (AH diagnostics, Dinamarca) se prepararon empujando el filtro de la boquilla aprox. 5 mm hacia el extremo de la punta. La punta se colocó en una punta de pipeta de 1 mi La sefarosa de estreptavidina cargada por diana se aplicó a la punta y se lavó 3 veces con 1oo¡J1 de tampón diana mediante la aplicación de vacío al extremo inferior de la punta. La biblioteca se aplicó a la columna y se deja en remojo. A continuación, la columna se lavó 5 veces con 1001J1 de tampón de destino. Complejos bifuncionales se eluyeron mediante la aplicación de 501J1 1% de SOS en H20 precalentadas a 60"C durante 10 min seguido de centrifugación de la columna (1000 rcf durante 30 segundos). 251J1 PBS adicional se aplicó a la columna y se centrifugó. El material eluido se re-aplica a una columna fresca. Este ciclo se repitió 4 veces. Una muestra de 101J1 se utilizó de material eluido PCR utilizando cebadores directo e inverso 5'-CMGTCACCMGMTICATG (SEO ID NO: 1) y 5'-TCTGGTGGTCTACGTGCTCT (SEO ID NO: 97) El producto de PCR fue clonado y secuenciado utilizando métodos estándar -Ejemplo 8. Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de compuestos Ejemplo 8. Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de compuestos 3.5e6 basados en un andamio de triazina

[0953] Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:

Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1

96 se utilizaron bloques de construcción de posiciórl A (reactivos) Los bloques de construcción (reactivos) eran bifuncionales con un grupo reactivo libre de COOH, amina protegida por Fmoc El material en todos los pocillos se volvió a disolver en 10 ~I de tampón (100 mM Na-carbonato pH 9,3). 10~1 de 1,3,5-tricloro 2,4,6-triazina disuelto a 200 mM en acetona se añadió a cada pocillo y se incubó durante a 4"C durante 1 hora Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas B· P1-R5-P1-QC1.v1 -T1·QC3-M1·V2-D1-V2P3-V2-S1-V1

192 se utilizaron bloques de construcción de posición B (reactivos) (aminas) En la etapa R5 del material en cada pocillo se volvió a disolver en 101J1100 mM Na-carbonato de pH 9,3 010 IJL 100 mM Na-fosfato pH 8 Y 10 IJI solución de bloque de construcción (200 mM en acetona) se añadió y se incubó a 4"C o 25"C durante 1 hora o a 30"C durante 16 horas

Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C: R5-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D2-V2-P3-V2

192 se utilizaron bloques de construcción de posiciórl e (reactivos) (aminas). En la etapa R5 del material en cada pocillo se volvió a disolver en 101J1 100 mM Na-borato de pH 9,5 Y 10 IJI bloques de construcción (reactivos) (200 mM en DMSO) se añadieron y se incubaron a 90"C durante 16 horas.

[0954] Ejemplo de una estructura generada por este método

[0955] Etiquetas de posición D: P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1-V2-P3-V2

No se añadieron bloques de construcción (reactivos) en este paso Las etiquetas D se ligaron para diversificar los complejos bifuncionales tales que varias combinaciones de codones corresponden a la misma molécula 192 Se utilizaron etiquetas D diferentes

[0956] La biblioteca se rastreó en quinasa p38 usando elución no específica y la elución específica usando un ligando de p38. Los identificadores se amplificaron y se sometieron a secuenciación ultra alta. Los ligandos basados en la información deducida a partir de las secuencias identificadoras se resintetizan y se ensayaron en un ensayo de quinasa p38. Se identificaron 15 1igandos con valores de CI50 nanomolares.

Ejemplo 9. Síntesis y selección de afinidad de una segunda biblioteca diseñada basándose en los resultados obtenidos por síntesis y selección de afinidad de una primera biblioteca.

[0957] Una codificación de biblioteca en el orden de las moléculas 110.000.000.000 se sintetizó usando el método descrito en el ejemplo 6. Brevemente,

[0958] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargaron en un oligo de la visualización (véase la Figura 1.2)

[0959] Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:

Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A: R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1·V1

576 se utilizaron bloques de construcción de posición A (reactivos). El bloque de construcción era trifuncional con un grupo de reactivo libre -COOH , amina protegida con Ns y una amina protegida con Mseg.

Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas B: R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1

576: bloques de construcción de posición B (reactivos) se utilizaron

Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C· (R1fR2fR3}-P1 -QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1-V1

96 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron 384 bloques de construcción de acilación (reactivos) se utilizaron

Bloques de construcción de posición D (reactivos) y etiquetas D: (R1/R3fR4/R5}-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-P3V2-D1 -V2

96 bloques de construcción de aldehído (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción heteroaromáticos halógenoados se utilizaron 96 bloques de construcción de acilación (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron

[0960] La biblioteca se rastreó usando elución no específica (ejemplo 7), los identificadores se amplificaron y se analizaron pOI'" secuenciación de rendimiento ultra alta. La secuenciaciórl reveló que los identificadores que contienen las siguientes combinaciones de etiqueta se habían enriquecido·

A523-B201 -C341 -D234 A523-B201-C341-D234 A523-B156-C341-D234 A523-B156-C341 -D142 A523-B201-C341-D142

[0961] (Etiquetas A001 -A576, B001 -B576, C001 C576, y D001 -576 se utilizaron para la síntesis de la biblioteca en las posiciones A, B, C, y D, respectivamente)

[0962] Los ligandos correspondientes a dichos identificadores enriquecidos se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5. La afinidad no se pudo determinar en un ensayo de afinidad que indica que los ligandos tenian afinidades inferiores a 10 ~m en el ensayo

[0963] Sin embargo, una segunda biblioteca se sintetizó incluyendo los reactivos que corresponden a las etiquetas en los identificadores enriquecidos. Además, los reactivos que eran análogos en estructura o función a dichos reactivos también se utilizaron para sintetizar la segunda biblioteca.

[0964] La segunda biblioteca codificada en el orden de las moléculas 110.000.000.000 y se sintetizó usando el método descrito en el ejemplo 6. Brevemente,

[0965] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargaron en un oligo de la visualización (véase la Figura 1.2)

[0966] Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:

Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A· R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1

576 bloques de construcción de posición A (reactivos) se utilizaron El bloque de construcción era trifuncional con un grupo libre -COOH reactivo, amina protegida con Ns y una amina protegida con Mseg

Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas B· R1-P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1

576 bloques de construcción de posición B (reactivos) se utilizaron

Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C· (R1fR2fR3}-P1 -QC1-V1 -T1-QC3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1 -V1

96 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron 192 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron

192 bloques de construcción de acilación (reactivos) se utilizaron

Bloques de construcción de posición D (reactivos) y etiquetas D (R1fR3fR4fR5}-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-P3V2-D1-V2

96 bloques de construcción de aldehido (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron 192 bloques de construcción halógenoados heteroaromáticos se utilizaron 96 bloques de construcción de acilaciórJ (reactivos) se utilizaron

[0967] La biblioteca se rastreó usando elución no especifica (ejemplo 7), los identificadores se amplificaron y se analizaron por secuenciación de rendimiento ultra alto. La secuenciaciórJ reveló que los identificadores que contienen las siguientes combinaciones de etiqueta se habían enriquecido:

A543-B203-C131-D236 A543-B203-C131-D236 A543-B158-C131 -D236 A543-B158-C131 -D122 A543-B203-C131-D122

[0968] Los ligandos correspondientes a dichos identificadores enriquecidos se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5. Se determinó que la afinidad de los ligandos estaba en el intervalo de 1 nM a 10

~M.

LISTADO DE SECU ENCIAS [0969]

<120>: Nuevolution NS

<120>: Métodos de codificación enzimática para síntesis eficiente de bibliotecas grandes

<130> P1106DKOO

<140> PCTfDK2006f000685

<141> 2006-12-01

<160> 540

<170> Paten!ln versión 3.4

<210>

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 1 caagtcacca agaattcatg 20

<210> 2

<211> 19

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 2 aaggaacatc atcatggat 19

<210> 3

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Conjugado a 5'-Amino-modificador 5 (Glen Research nO de catálogo 10-1905), Nombre adecuado 2-[2-(4Monometoxitritilo)aminoetoxi)ethyl-(2-cianoetilo)-N,N-d iisopropilo}-fosforamidito.

<400> 3 tcaaggaagt aggtcacgta 20

<210> 4

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc feature

<222> (1)..(1)

<223> Conjugado a Biotion-c-6-.

<400> 4 tacgtgacct acttccttga 20

<210> 5

<211> 30

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20)

<220>

<221> misc_featu re

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, ot

<400> 5 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn cctaggacca 3D

<210> 6

<211> 30

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia <220>

<221> variación

<222> (1) .. (20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proleina diana

<220>

<221> misc_fealure

<222> (1)..(20)

<223> nesa,c,g,ol

<400> 6 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glglcactla 30

<210> 7

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proleina diana.

<220>

<221> misc fealu re

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, 01

<400> 7 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glgcacglgl 30

<210> 8

<211> 61

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proleina diana.

<220>

<221> misc fealu re

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, 01

<400> 8 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn gaatlclacl clcctcaagg Igalccalga Igalgtlccl 60

<210> 9

<211> 40

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia <220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20) <223>nesa, c, g,ot

<400> 9 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn catgaattci Igglgacttg 40

<210> 10

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana.

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, 01

<400> 10 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn tggtcclagg 30

<210> 11

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana.

<220>

<221> misc_fealure

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, 01

<400> 11 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn laaglgacac 30

<210> 12

<211> 30

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> va riación

<222> (1)__ (20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana.

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, ot

<400> 12 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn acacgtgcac 30

<210> 13

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<220>

<221> misc_feature

<222> (1 )..(1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 13 tgttgtccat gatgcttcct cctaggacca 30

,.

<210>

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc feature

<222> (1)..(1)

<220>

<221> misc_feature

<222> (1) .. (1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 14 caacttgatc tccagtcgtc cctaggacca 30

<210> 15

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc feature

<222> (1)..(1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 15 ctagtggtcg aagttgcaca gtgtcactta: 30

<210> 16 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 16 cctacglctt calggacctt glglcactta: 30

<210> 17 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> misc feature <222> (1).. (1) <223> Contiene un 5' fosfato

<400> 17 ttcglccalg cacatgatct gtgcacgtgt

<210> 18 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <22 1> misc featu re <222> (1).. (1) <223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 18 cagttcctcc aagcagtagg gtgcacgtgt: 30

<210> 19 <211>61 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> misc_feature <222> (1) .. (1) <223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 19

281

gttcatcgtc t: ttctaggtgc gaattctact ct cctcaagg tgatccatga tgatgttcct 60 U

<210> <211> <212> <213>: 20 61 AON Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: misc_feature (1) .. (1) Contiene un 5' fosfato

<400> 20

tgaggttcga ggt tg3cgat: gaattctact ctcct caagg tgatccatga t gatgtt cct 60

<210> 21

<211> 40

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 21 aggaagcatc atggacaaca catgaattct tggtgacttg 40

<210> 22

<211> 40

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 22 gacgactgga gatcaagttg catgaattct tggtgacttg 40

<210> 23

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 23 tgtgcaactt cgaccactag tggtcctagg 30

<210> 24

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

5: <400> 24 aaggtccatg aagacgtagg tggtcctagg 30

<210> 25 <2 11> 30 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

15: <400> 2S agatcatgtg catggacgaa taagtgacac 30

<210> 26 <211> 30 <212> AON <213> Secuencia artificial

25: <220> <223> Primera secuencia <400> 26 cctadgdt ggaggaactg taagtgacac 30

35: <210> 27 <211> 30 <212> AON <2 13> Secuencia artificial <220> <223> Primera secuencia <400> 27 gcacctagaa gacgatgaac acacgtgcac <2 10> 28 <211 > 30 <212> AON <213> Secuencia artificial 30

45: <220> <223> Primera secuencia <400> 28 atcgtcaacc tcgaacctca acacgtgcac 30

<21 0> 29 <211 > 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

55: <220> <223> Primera secuencia

<400> 29 agtgctcaca cgactgctcg: 20

<2 10> 30 <2 11> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

65: <220>

<223> Primera secuencia

<400> 30 agctacgaca agactaggat

<210> 31

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 31 cgtccactac catcgacgac

<210> 32

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 32 ccaacttgta ggtgaggact

<210> 33

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 33 ctgctgttgg actgcttgta

<210> 34

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 34 cttccaggtc ctcgtagttc

<210> 35

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 35 aacatgctct aggtgtcgtc

<210> 36

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 36 acclgcacct ggalggalcg

<210> 37

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 37 aacgagglca gacgaagcac

<210> 38

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 38 ctclctaglc cacaagatgc

<210> 39

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 39 atclcaagla cgacacatcc

<210> 40

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 40 ccalcacalc agcaggtaga

<210> 41

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 41 tgtgttgtgc ttgaccatcc

<210> 42

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 42 cagacctgtc tccacgtagc

<210> 43

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 43 gcactlglcg alcaagcaga

<210> 44

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 44 Igglccllgc IIgatggagt

<210> 45

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 45 alcglacaga ctcclcacag

<210> 46

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 46 Iccaagcacg Iclcglaclc

<210> 47

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 47 gglcgaccag atggacacll

<210> 48

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 48 catcatctgt acaggatggt

<210> 49

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 49 ttccaactgc aaggtacagg

<210> 50

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 50 tagcacctac aagatggagt

<210> 51

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 51 ctcgacacca ggtccagaag

<210> 52

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 52 ggtcatctga gcaacgttgt

<210> 53

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 53 cacaagctag gtacalggac

<210> 54

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 54 Igcagcagct Igclcglact

<210> 55

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 55 glccalglcc aagcalgaag

<210> 56

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 56 Iccatclcla ggtlgcacac

<210> 57

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 57 algclacacc actgctglgc

<210> 58

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 58 caacalggag aglggaacal

<210> 59

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 59 aclccatcca ctlcacagag

<210> 60

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 60 ctccagacta cctgtggacg 20

<210> 61

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 61 cgagcaagac atgagcactc 20

<210> 62

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 62 cctcgtcctg atgttgcatc 20

<210> 63

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 63 tcagaaccat gcacttgacg 20

<210> 64

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 64 ggaacatgct ggaagaccag 20

<210> 65

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 65 tacagactga gcttcacttg 20

<210> 66

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial <220>

<223> Primera secuencia

<400> 66 Icclgalggl glaccacctl

<210> 67

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 67 aagcagclcl glcgagcaal

<210> 68

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 68 atcaaccaag gacalctctg

<210> 69

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 69 cctlgtaggt cgtagtgcat

<210> 70

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 70 accttcacga lcagagctal

<210> 71

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 71 gatgttgagg acgtagtgtg

<210> 72

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 72 cttcgtcgaa gactgagtca

<210> 73

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 73 acgactgtcg tacgagacgt

<210> 74

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 74 cgatctggtt gacgaacagc

<210> 75

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 75 ccacgatctt gagtgtacgg

<210> 76

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 76 cactgagcag cttcttccat

<210> 77

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 77 ctcttggttc ctaggagaca

<210> 78

<211> 20

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 78 gtcaggacaa ctcagtgcag

<210> 79

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 79 cgtgctacca cactcacaat

<210> 80

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 80 tcacatgacc agcacgtgcg

<210> 81

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 81 cgatcaagct acagaagaag

<210> 82

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 82 tggactctgt cgaaggtaca

<210> 83

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 83 ctgtagcatc cactccatcc 20

<210> B4

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 84 gactglgglg acacctgact

<210> 85

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 85 gcttcgacag acalcaclcg

<210> 86

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 86 atggacaglg gacaclcatt

<210> 87

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 87 gcttctcctg gttgatggtc

<210> 88

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 88 cglcgatgga cglgtcgatt

<210> 89

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 89 cgttccaacc aaccttggag

<210> 90

<211> 20

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 90 cgaacagaac tagcacgtca

<210> 91

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 91 gaagttcctc Igglclaggg

<210> 92

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 92 gglclaglag calgalcgaa

<210> 93

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 93 cttcttggaa cctgagctta

<210> 94

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 94 ttgctcagca tccttgaact

<210> 95

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 95 Igttcctggl acacgaggag

<210> 96

20

<211> 40

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

5 <220>

<223> Primera secuencia

<400> 96 tctggtggtc tacgtgctct aaggaacatc atcatggatc 40

<210> 97

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 97 tctggtggtc tacgtgctct 20

<210> 98

<211> 30

<212> ADN 25 <213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana

35 <220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, ot

<400> 98 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn cctaggacca 30

<210> 99

<211> 30 45 <212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana.

<220>

<221> misc feature

<222> (1)..(20)

<223> n es a, e, g, 01

<400> 99 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glglcactta 30

<210> 100 65 <211>30

<212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: variación (1)..(20) La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana.

<220> <221> <222> <223>: misc_feature (1)..(20) nesa,c,g, ot

<400> 100 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn gtgcacgtgt: 30

<210> <211> <212> <213>: 101 61 AON Secuencia artificia l

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: variación (1)..(20) La secuencia puede elegirse depend iendo de la proteina diana.

<220> <221> <222> <223>: misc feature (1)..(20) n es a, c, g, ot

<400> 101

nnnnnnnnnn
nnnnnnnnnn: gaattctact ctcctcaagg tgatccatga tgatgttcct 6<l

t: 51

<210> <211> <212> <213>: 102 40 AON Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: variación (1)..(20) La secuencia puede elegirse depend iendo de la proteína diana.

<220> <221> <222> <223>: misc_feature (1)..(20) n es a, c, g, ot

<400> 102 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn catgaattct tggtgacttg: 40

<210> 103

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana.

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20)

<223> n es a, c, g, 01

<400> 103 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn Igglcclagg 30

<210> 104

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana .

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(20)

<223> n esa, c, g, 01

<400> 104 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn taaglgacac 30

<210> 105

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> variación

<222> (1)..(20)

<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana

<220>

<221> misc feature

<222> (1)..{20)

<223> n es a, c, g, 01

<400> 105 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn acacglgcac 30

<210> 106

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc feature

<222> (1 )..(1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 106 Igtlglccat galgctlccl cclaggacca

<210> 107

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc_feature

<222> (1) .. (1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 107 caacttgalc tccagtcgtc cctaggacca

<210> 108

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc_fealu re

<222> (1) .. (1)

<223> Contiene un 5' fosfato

<400> 108 ctagtggtcg aagttgcaca gtgtcactta

<210> 109

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221 > misc_featu re

<222> (1) .. (1)

<223> Contiene un 5' fosfato.

<400> 109 cclacgtctt catggacctt glgtcactta

<210> 110

<211> 30

<212> AON

<213>: Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia <220> <221> misc feature <222> (1) .. (1) <223> Contiene un 5' fosfato

<400> 110 ttcglccalg cacalgalct gtgcacglgt: 30

<210> 111 <211> 30 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: misc_feature (1) .. (1) Contiene un 5' fosfato.

<400> 111 cagttcctcc aagcagtagg gtgcacgtgt: 30

<210> 112 <211> 61 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: misc_feature (1) .. (1) Contiene un 5' fosfato

<400>112

gttcatcgtc ttctaggtgc gaattctact ctcctcaagg tgatccatga t gatgttcct: 60 61

<210> <211> <212> <213>: 113 61 AON Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<220> <221> <222> <223>: misc feature (1).. (1) Contiene un 5' fosfato

<400>113

299

tgaggttega gO)ttgaeg.1t gaattctaet eteetea.1gg tg.1tee.1tg.1

<210> 114

<211> 40

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 114 aggaagcatc atggacaaca catgaattct Igglgacttg 40

<210> 115

<211> 40

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 115 gacgactgga galcaagttg calgaattct Igglgacttg 40

<210> 116

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 116 Iglgcaactt cgaccactag Igglcctagg 30

<210> 117

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220> _

<223> Primera secuencia

<400> 117 aaggtccalg aagacglagg Igglcctagg 30

<210> 118

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 118 agatcatglg catggacgaa taaglgacac 30

<210> 119

<211> 30

<212> AON

<213> Secuencia artificial

tgatgtteet

"

<220> <223> Primera secuencia

<400> 119 cctactgctl ggaggaaclg laaglgacac: 30

<210> 120 <211> 30 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<400> 120 gcacclagaa gacgalgaac acacglgcac: 30

<210> 121 <211> 30 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<400> 121 alcgtcaacc Icgaacclca acacglgcac: 30

<210> 122 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<400> 122 gtgclaclga gatgttgcag: 20

<210> 123 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<400> 123 gclgalgagt Icgagttcta: 20

<210> 124 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

<400> 124 gglagcaaga Iggtactacg: 20

<210> 125 <211> 20 <212> AON

301

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 125 ccacgacatc aaccatggtg

<210> 126

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 126 gatcacctgt cgatgaacga

<210> 127

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 127 tctacgtLca cagatgctcg

<210> 128

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 128 tcatggtctg cactcaggat

<210> 129

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 129 cctgtaccaa ctggacalcg

<210> 130

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 130 Igcactgtac gagcaggtcl

<210> 131

<211> 20

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 131 taggtcagga gtacaacact

<210> 132

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 132 ctcgttgtcc aacatcacat

<210> 133

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 133 cacacgatgc tgtagctcta

<210> 134

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 134 gaactctagg tggaaggaaa

<210> 135

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 135 tactgcatgt accaccatga

<210> 136

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 136 acaggaagac gtgcatgtac

<210> 137

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 137 Igglclcgtt clcglcacag

<210> 138

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 138 tacagaagca Icgagtagct

<210> 139

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 139 gglcclclca agalglggaa

<210> 140

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 140 glgglgagct tgtgglcgaa

<210> 141

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 141 cgaacctcca gtagcatggt

<210> 142

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 142 ctcatccacg aggagcaagt

20

<210> 143

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 143 atcatgcaac ctacgagctt

<210> 144

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 144 ttggaggtac gatccacaca

<210> 145

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 145 ctgcttcgta ccacaagctc

<210> 146

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 146 lcaccacttc cagalcgttc

<210> 147

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 147 ctcttcaacc tgagaacaac

<210> 148

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 148 Iglggl9919 clcgtaclgc

20

<210> 149

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 149 cgttcclclc agaaccagag

<210> 150

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 150 Iggaagctac calctcgtgc

<210> 151

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 151 glggalcgac clclagcaaa

<210> 152

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 152 ccaglgctag gttgclcgac

<210> 153

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 153 caagttcttg cactcgatct

<210> 154

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 154

laclggacga cglaclaggc

<210> 155

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 155 cctagacgag ctlclggttg

<210> 156

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 156 acagtctcat ggtccaaglc

<210> 157

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 157 acagcacctc gtgtaggact

<210> 158

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 158 actgcaagga tgcatctggc

<210> 159

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 159 ccttgacacc aacgtgaagl

<210> 160

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 160 aggaaccagc aacgaggtta

<210> 161

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 161 laclcclcag alcglacgaa

<210> 162

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 162 ttglctgagg agcttcagga

<210> 163

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 163 cglcglcgac galcctccaa

<210> 164

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 164 cacctlgtca ggagtacgtt

<210> 165

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 165 cagltglacg aggttgcagc

<210> 166

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 166 cglaccttct Iclagcaaca 20

<210> 167

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 167 agctccagct tcgaagttga

<210> 168

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 168 ctcatccact tgtglgacgc

<210> 169

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 169 atggalgglc ctaccttctc

<210> 170

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 170 Igttccagga cgtcctgcac

<210> 171

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 171 lacctcgaag gtclggatcg

<210> 172

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 172 Igtlctaglg gaaclcaacg

<210> 173

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 173 agtlgaacca Igcaclctcl

<210> 174

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 174 gaactgatgl gcaagaglcl

<210> 175

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 175 galggtacca acgacctaca

<210> 176

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 176 caacacgaca calccaaccl

<210> 177

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 177 gatgtgctcl gcacaccagc

<210> 178

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 178 ccagtagaac actagaagcg

<210> 179

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 179 agatcgaaga cgaglgaglg

<210> 180

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 180 glaggagagg tlcgalgglg

<210> 181

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 181 atccalgtcl ggatca9caa

<210> 182

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 182 gglgclccag aacglaclll

<210> 183

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 183 gglaggtacg Itgtlctcct

<210> 184

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 184 gtagcttgca ctggacgtcc

<210> 185

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 185 ccacttgtgt tccactgatt

<210> 186

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 186 cgaagaggtg gaacgaccaa

<210> 187

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 187 gttggtcgat cgagtccaag

<210> 188

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 188 tgtccttgtt gcactcctta

<210> 189

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 189 cacatgatgt tctccttggt

<210> 190

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 190 aagtctagtc acacgacacc

<210> 191

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 191 gacctagcat gcttcctagt

<210> 192

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 192 agacacgttc gtggtcgaga

<210> 193

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 193 catccaaggt ctggtctctt

<210> 194

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 194 aggttgaagg tgcaacatgc

<210> 195

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 195 cctgagtggt ccttcttgaa

<210> 196

<211> 20

<212> AON

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 196 acctagatgc taggaagcag

<210> 197

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 197 gtagacaagt accactggtc

<210> 198

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 198 gcatggaact tcctgcaggg

<210> 199

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 199 gatcaggact ggttggaagg

<210> 200

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 200 ggacagaagg atcttcagcc

<210> 201

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 201 atctgagttc cttggttctc

<210> 202

<211> 22

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 202 raaaclcglg Icglclcctt cl

<210> 203

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 203 Ictgtgaaca tccaccttcg

<210> 204

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 204 atgtcgatgt agtggtcctc

<210> 205

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 205 gcagttgaac tccacgttgc

<210> 206

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 206 atgtaga gtg atgagcttcg

<210> 207

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 207 accaacgtca tcgttgctga

<210> 208

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 208 gacgtacaag ttcttggacc

<210> 209

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 209 gttgtaggac caagcaagcg

<210> 210

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 210 Icgaagttca gatcgtgatc

<210> 211

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 211 claglglgaa glgglccalg

<210> 212

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 212 gcaacagcal cacagalgtt

<210> 213

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 213 cgttcttgaa gctacgacag

20

<210> 214

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 214 gtacctgatc tggatcttgc

<210> 215

<21 1> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 215 ggactcttct caactgttgt

<210> 216

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 216 gaagtgctcg acatggtcac

<210> 217

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 217 gtactaggac cttcgttgcc

<210> 218

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 218 atcgtacaga ctcctcacag

<210> 219

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 219 ttcgagctac acctgctgac

20

<210> 220

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 220 gglccagcaa gagcaccala

<210> 221

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 221 ctggtccttc aggaacgtaa

<210> 222

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 222 taggtacclg gtagtgaagt

<210> 223

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 223 ggttgttcct gcltgctcag

<210> 224

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 224 ccagtggact gaccttgtgc 20

<210> 225

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 225

cglggttcal ggaagcaacg

<210> 226

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 226 Icctagagac algcalgcaa 20

<210> 227

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 227 cgagclggat gclacaclca 20

<210> 226

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 228 ggttctctac clgaagcttc

<210> 229

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 229 ccacllgcag Ictglggaat

<210> 230

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 230 Igaaccagga cactgcttgl

<210> 231

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 231 aagtggaact ggagcactag

<210> 232

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 232 atcctcctac tccagcttca

<210> 233

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 233 accacgtact acctaglclc

<210> 234

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 234 gglacttgga Igglgttcgt

<210> 235

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 235 ggaacttgag tccttgatga

<210> 236

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 236 gaagagglcg taggaaggaa

<210> 237

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 237 gaggtgcttc glcgttggta 20

<210> 238

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 238 ggaaggatct ggtacgtcca 20

<210> 239

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 239 gcaagttgta gcatcaagga 20

<210> 240

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 240 caagcagacg atcaaggatt 20

<210> 241

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 241 cctcatclct ctctggtcac 20

<210> 242

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 242 tcgtagcalc cagcaacagt 20

<210> 243

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 243 tcgaaggtcg ttcaccagtg

<210> 244

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 244 aacgatcaca aggagcagtc

<210> 245

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 245 cacgactagc aactcatggc

<210> 246

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 246 cttgtgtcca cgaagaacat

<210> 247

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 247 ctagaggtgg tcctcctgta

<210> 248

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 248 gaagtagaac gatgcaacgg

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 249 tacgalgcac acttggllgc

<210> 250

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 250 galcacagga Icatgllggc

<210> 251

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 251 tgcatgagag acatggagat

<210> 252

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 252 cgttglgcat gtaccaagtg

<210> 253

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 253 tgtgtaccta gctgcllggg

<210> 254

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 254 tctcctgtgg aagcagcagt

<210> 255

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

20

<223> Primera secuencia

<400> 255 tagcactacg Igalctgaga

<210> 256

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 256 gtctlgaacl gatcctacag

<210> 257

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 257 gcagclgcag cagtcgtagt

<210> 258

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 258 tlgcitggag agtglcacig

<210> 259

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 259 ggaglggtlg gl9a9a9a9a

<210> 260

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 260 aacgaaggtt ctgcictggt

<210> 261

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 261 aglccatclg clcglagcal

<210> 262

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 262 cglgclccaa gcagtagclg

<210> 263

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 263 gtclgatcct accltccala

<210> 264

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 264 aagttctcct gatgctcatc

<210> 265

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 265 ctgatccacl gagcacltca

<210> 266

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 266 acgttccaag Icglcalcgg

<210> 267

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

5: <400> 267 gglcacgalg calcclgaca 20

<210> 268 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial <220> <223> Primera secuencia

15: <400> 268 Icgtagcaag Igaggaacag 20

<210> 269 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

<220> <223> Primera secuencia

25: <400> 269 gglgcllggl acgaacglcg 20

<210> 270 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

35: <220> <223> Primera secuencia <400> 270 ctcgaccaac ctgacctgaa 20

<210> 271 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificia l

45: <220> <223> Primera secuencia

<400> 271 IIggalcgac aggaccllct: 20

<210> 272 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificial

55: <220> <223> Primera secuencia

<400> 272 tactlcgtcc agtlcctlgc: 20

65: <210> 273 <211> 20 <212> AON <213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 273 atcctcttgc tgtcagtcgc

<210> 274

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 274 ggtgaagtac gacaaclacl

<210> 275

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 275 tcgtacctgt cttgtgtacc

<210> 276

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 276 ctggatgacc agaacttcat

<210> 277

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 277 gatcgacltg cagacgtgca

<210> 278

<21 1> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 278 agctacgtga gagaagacac

<210> 279

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 279 aglclgglgg Igacgacttt

<210> 280

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 280 gclaggagca ccalcacgal

<210> 281

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 281 Igagaaggat ctcgtacctc

<210> 282

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 282 lagcalcgll gctccagaca

<210> 283

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 283 aagaaclctl cgaclccaag

<210> 284

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 284 acgtagtaga gctacaagtc

<210> 285

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 285 cglcctacca accaagclal

<210> 286

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 286 gttgctcctc cttctcgatt

<210> 287

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 287 gacaactgtc ctcgtacact

<210> 288

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 288 gcatgagaac tcttgatcca

<210> 289

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 289 cctccalgct gaagtggaaa

<210> 290

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 290 gglacgacca tcagtccacc

<210> 291

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 291 tacagttglc Ictgglcttg

<210> 292

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 292 accltgaaca acgaclcclg

<210> 293

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 293 gaccaaglca glgcaagagc

<210> 294

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 294 clacacaagt gclaglcttg

<210> 295

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 295 glclgclgla gcaaclcalc

<210> 296

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 296 aclgclcaag agatcaclca

<210> 297

<211> 20

<212> AON

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 297 galccacacg IIgcacgllc

<210> 298

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 298 agacclccal cgalgglagg

<210> 299

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 299 Igttctcaca gcttcctaca

<210> 300

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 300 atcacaagga galggttclc

<210> 301

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 301 caccttgcac cllgcalcac

<210> 302

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 302 Igttgtcgag Icclccaacl

<210> 303

<211> 20

<212> AON

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 303 atccacacca cgacatctaa

<210> 304

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 304 catgtgaaga acctcgtccc

<210> 305

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 305 tctcctgtcc aacagtcctt

<210> 306

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 306 gttggacagc aaccagtggt

<210> 307

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 307 gtaggtacag gtgaggtact

<210> 308

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 308 aagatgagga gtgcagtaca

<210> 309

<211> 20

<212> AON

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 309 laccttgaag cacgalggaa

<210> 310

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 310 atcatglcct tggatggact

<210> 311

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 311 gatgctgatg agtgcaacta

<210> 312

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 312 tacgtcaacg tagatgglga

<210> 313

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 313 cgatctgaca gtccaaggta

<210> 314

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 314 ccacgatctc ctacagactt

<210> 315

<211> 20

<212> AON

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 315 cctcglcctg algllgcalc

<210> 316

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 316 ccaacttgga ggllcalgcg

<210> 317

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 317 ttggttclga cactgtagac

<210> 318

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 318 atcaacctac caccaggaaa 20

<210> 319

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 319 ttctcacgac agcaaccttg

<210> 320

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 320 ctclcttgca gctactgaat

<210> 321

<211> 20

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 321 aglcaaglca gagtlcglac

<210> 322

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 322 lagalcglca clgacgalcc

<210> 323

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 323 ggacgtgaag gacatcacag

<210> 324

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 324 caclacltgl tclacgtgcc

<210> 325

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 325 alcgttccag tcgagttgal

<210> 326

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 326 alcaaccacc Iclaccaccg

<210> 327

<211> 20

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 327 aagctacaac agcagctacg

<210> 328

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 328

ccagtaggtg atgcaacgta

<210> 329

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 329 aacaggtcca caacagatgg

<210> 330

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 330 ccatgtcgta gatcgttcac

<210> 331

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 331 tcatgtctcg tagacactgc

<210> 332

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 332 gacgaagcac agcatccata

<210> 333

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 333 gclgcttctg aggaggalcc

<210> 334

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 334 gcaacagaac lacalgaccg

<210> 335

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 335 ggacagcttc galgcttcal

<210> 336

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 336 acclagtggl acalcttccl

<210> 337

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 337 cglglagaac cacgttcgac

<210> 338

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 338 gtgclaccag aaggalgcaa

<210> 339

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 339 ccacacaggt ctcctacatg

<210> 340

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 340 gttgagtcga Iccagagtag

<210> 341

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 341 ggllccllcc tgaggllcga

<210> 342

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 342 alcglccaac gaagcaagtt

<210> 343

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 343 aglacgtlgc lagllgacgc

<210> 344

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 344 ggacciaccllgcatgagga

20

<210> 345

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 345 galcgacttg aacttcaccc

<210> 346

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 346 lcaacgaaca cclglccacg

<210> 347

<21 1> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 347 gglgaagcaa glgllcaact

<210> 348

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 348 gctagatglg aagglcctaa

<210> 349

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 349 aagacagtac cacgalgcta

<210> 350

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 350 gllcglacca ccllcaagac

20

<210> 351

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 351 tggagtcgta cagaagcatg

<210> 352

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 352 acctacagta ccaggtggtg

<210> 353

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 353 cgagactgtt cctgcactcc

<210> 354

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 354 tactctgcac glcagttgla

<210> 355

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 355 gctcctgalg tcctggtlgc

<210> 356

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 356

tccacatcca gctcgtggtt

<210> 357

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 357 cgagcaccaa gcactgttgt

<210> 358

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 358 aaggaaccac aaccaacclg

<210> 359

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 359 ggatccatcg tctacctcta

<210> 360

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 360 aagatggact ctgcaacgtt

<210> 361

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 361 tactgacact cgttgctaga

<210> 362

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 362 atctgatgga tctgtgctcc

<210> 363

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 363 acgagtclct cctaggacaa

<210> 364

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 364 tcgttclcgt acttgttgga

<210> 365

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 365 gcttgtctag acgttctctg

<210> 366

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 366 tcctgcttca acctagatgg

<210> 367

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 367 gactacctgg atcgtacata

<210> 368

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 368 aagcaaggag glglacgttt 20

<210> 369

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 369 cclgagdca gagtgtagcc 20

<210> 370

<211 > 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 370 aglgagtccl accaagcalg 20

<210> 371

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 371 tacgagtglg caagcalgla 20

<210> 372

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 372 clcllgacgl gllglgclag 20

<210> 373

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 373 aggagcaagc aagglaccll 20

<210> 374

<211 > 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 374 cgtgtccaga ggttgctgaa

<210> 375

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 375 cctactagca accatggtcg

<210> 376

<211> 20

<212> ADN

~lJI2I>Secuencia artificial

<223> Primera secuencia

<400> 376 ctcacatggt agcacgatgc

<210> 377

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 377 cacttgtacg agaagatcag

<210> 376

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 378 cgttccactc atctgtgctt

<210> 379

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 379 ccttcacgat cctacagtca

<210> 380

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 380 atctcagaca ccttgatgtg

<210> 381

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 381 tcaggtcttg gtaggatcct

<210> 382

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 382 tacgtcctac cagtccacga

<210> 383

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 383 ccatgctacc agtaccactg

<210> 384

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 384 ggaccttgct tccacacgtc

<210> 385

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 385 cacctgacta gacaacaact

<210> 386

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 386 ttggtcgaag gaglcglgac

<210> 387

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 387 tgcacctgca clcacglcct

<210> 388

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 388 acaggagcaa ggaagcaact

<210> 389

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 389 aaclggaact caagacagac

<210> 390

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 390 gaagctgaga ccatgagaat

<210> 391

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 391 ctcgaagtag IglIgalggc

<210> 392

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 392 ccatcctcga tctcgtgtta

<210> 393

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 393 aglccatclc glggaacttc 20

<210> 394

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 394 Igcatccalc alcactaggc

<210> 395

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 395 lagatcctgl caaggttgcc

<210> 396

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 396 gcttggaclg Igclgalgcg

<210> 397

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 397 cglaglagac atclctagca

<210> 39B

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 398 actgttctcg atgctagtac

<210> 399

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 399 ctcttgtcag acgtgcttcg

<210> 400

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 400 gcagaagtag actgtccacg

<210> 401

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 401 tcgaglgtgl glaccaagac

<210> 402

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 402 ttggatgcag Iccaggagaa

<210> 403

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 403 calctccagt glcgagcatg

<210> 404

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 404 tacgtgacaa ggatcttcgc

<210> 405

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 405 Igaccatcac ctlclgcatl

<210> 406

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 406 aagcacaagc aclgaglcgg

<210> 407

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 407 Icclgtcact ccaacctcgg

<210> 406

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 408 alggagagla glclcclggl

<210> 409

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 409 aagagalgct gaclgglagg

<210> 410

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

20

<400> 410 Ictctcaagc lacgtlggac

<210> 411

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400>411 accttggaag taccaagttg

<210> 412

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 412 cglgctacca cactcacaat

<210> 413

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400>413 tagtggttca cgtgacctat

<210> 414

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 414 atgtagtcat gctgtccact

<210> 415

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400>415 ccttccagta catgcactat

<210> 416

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

20

<223> Primera secuencia

<400>416 galcclcctt glacclaglg

<210> 417

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 417 Igagglacct tgtactclca

<210> 418

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 418 atggacgagl clgacgtagc

<210> 419

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400>419 ttcgltgagg aacclcacgg

<210> 420

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 420 clcatggttc clcclaclgt

<210> 421

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 421 gtgttcgttg glgaclcglg

<210> 422

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 422 ctglggaacg alggaggagg

<210> 423

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 423 gclctlcctl cglcctlgat

<210> 424

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 424 cclacgatcc acgaagctlc

<210> 425

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 425 ggatclacca gctlgtclta

<210> 426

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 426 atgcaagtlg gtgctgactc

<210> 427

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 427 lacaacglcg Igtaglctcc

<210> 428

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 428 gcaactacct gaccaaccat

<210> 429

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 429 gcacgaagat gtcactggtt

<210> 430

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 430 ggttccaagt gtaggaacgc

<210> 431

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 431 Iccaaccagc Icctgglaca

<210> 432

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 432 acctagclca caaggtggat

<210> 433

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 433 aacttgtcct agactacgag

<210> 434

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 434 atcaggtgta cgactcagtg

<210> 435

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 435 cagaagcaac cagtggtcac

<210> 436

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 436 tgaccacgtg gtaggtcaga

<210> 437

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 437 cgtcgtactt gttgcacgtt

<210> 438

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 438 agtgacacga catgcacgaa

<210> 439

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 439 cgacactctt gtagtcgtgc

<210> 440

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 440 ggttggatct ctctgctctc

<210> 441

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 441 taggtagcaa ccaacgacgt

<210> 442

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 442 accatggtcc tcctggagat

<210> 443

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 443 aggatcdct tcagcactgt

<210> 444

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 444 gcaaclggag Iglgalccac

<210> 445

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 445 gacaggtcat caglcgltgc

<210> 446

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 446 ggactgtgaa cglacacclc

<210> 447

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 447 atccttcagt acgatccatc

<210> 448

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 448 tgatgalclg tggacgatct

<210> 449

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 449 acgaclccaa ctglcclggc

<210> 450

<21 1> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 450 ccttcatctg gagalglcga

<210> 451

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 451 tggtagHcc ttcaggagtc

<210> 452

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 452 aagaagcagl cclagcacgg

<210> 453

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 453 Igclggtaga caagacgatt

<210> 454

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 454 aactcttcga cglgacaclc

<210> 455

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 455 aacaagacgt gacgttgctg

<210> 456

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 456 gatctcttga gtggagtccc

<210> 457

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 457 caccaacctc agacclgaga

<210> 458

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

20

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 458 ggatgcacag gtacaggaat

<210> 459

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 459 taccacaacc agtccttcct

<210> 460

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 460 atgctgtcaa gcttgtaggg

<210> 461

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 461 cttgcatcaa gcatcgagcg

<210> 462

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 462 aggatcctgt cactagtgga

<210> 463

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 463 ctgcaagcta gacaacagtg 20

<210> 464

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 464 cgacclccac tgglagacct

<210> 465

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 465 Iccaagacta cgatgllgag

<210> 466

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 466 cctctgatgg llcalccagt

<210> 467

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 467 galgagacat gctacaagag

<210> 468

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 468 gclggaggtg ttcatcaaca

<210> 469

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 469 Iggagttcga gtacgagtca

<210> 470

<211> 20

<212> AON

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 470 agttgcagac aggatgaacg

<210> 471

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 471 gtagtgaacg accacgagtg

<210> 472

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 472 tacgtcgtcc ttgcagacaa

<210> 473

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 473 gtacaggatc tacgttgagc

<210> 474

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 474 gtgctcaaca gtcaggtgcc

<210> 475

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 475 gcttcgtacg atcatgtacc

<210> 476

<211> 20

<212> ADN

20

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 476 gglglgttca gaacaagcac

<210> 477

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 477 ctcgalggag gttgtagcac

<210> 478

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 478 tagcacgtlg agclacgalc

<210> 479

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 479 acagcaagtt cgttcclcta

<210> 480

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 480 Igllcgttgl cagcagllcg

<210> 481

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 481 lcalcgagca agglgttcgc

<210> 482

<211> 20

20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 482 cgagtcttca acttccaagc

<210> 483

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 483 Iccalgttcg lacgacgalg

<210> 484

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 484 glgtaclcca gacttccttt

<210> 485

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 485 lacttgcacc agacttgtac

<210> 486

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 486 agtacaggac aagacacgtt

<210> 487

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 487 cgatgagagt agtglctacg

<210> 488

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 488 gcaagctcag agcagaagtg

<210> 489

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 489 cglgacacgl gtlcagcacg

<210> 490

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 490 glacglgtlg cacaagagca

<210> 491

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 491 acgalcacla cgalgaaggl

<210> 492

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 492 laggacgtag cagacaacta

<210> 493

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 493 Iclcaglacg tlcglaglcl

<210> 494

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 494 gcaagcaacllcgttggtac

<210> 495

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 495 gtagagagac atccaaccaa

<210> 496

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 496 cctgctagtg cttccttggg

<210> 497

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 497 cacacgatct gtagtcctga

<210> 498

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 498 acaccaaggllcagalgtgl

<210> 499

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 499 ttctactgct gttgaccttg

<210> 500

20

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 500 cctgtcatcc ttcgtactat

<210> 501

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 501 gttcgaacaa gtctccagag

<210> 502

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 502 ggaaggacca gactgtcacg

<210> 503

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 503 acctacagac acacagatgc

<210> 504

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 504 ttctgtagga ccttggaact

<210> 505

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 505 gctccatgga tgtaccttca

20

<210> 506

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 506 atcctctcca tgctagaggt

<210> 507

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 507 gagaaggaga agglcgtlgc

<210> 508

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 508 tacglgagta gctactggaa

<210> 509

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 509 laggagtacl ccaggalcgc

<210> 510

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 510 lcaaglglcl gacgaagcta

<210> 511

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 511 glgalgglag acagctglaa

20

<210> 512

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 512 aagtggagtt ggatgcacct

<210> 513

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 513 ttcctggttg gactcgtcgg

<210> 514

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 514 cctgcacgaa cacttgcaca

<210> 515

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 515 tgagttgctg cactgttgct

<210> 516

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 516 cttgtcaagc agtcactaga

<210> 517

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 517

tcacatgacc agcacgtgcg

<210> 516

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 518 cgatcaagct acagaagaag

<210> 519

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 519 Iggaclclgl cgaagglaca

<210> 520

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 520 ctgtagcalc caclccatcc

<210> 521

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 521 gaclglgglg acacclgacl

<210> 522

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificia l

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 522 gcllcgacag acatcactcg

<210> 523

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 523

20

atggacagtg gacactcatt

<210> 524

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 524 gcttctcctg gttgatggtc

<210> 525

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 525 cglggaaggt Igagclcaac

<210> 526

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 526 acatctagtc caggtggttt

<210> 527

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 527 cclcgaacct tgclacagcg

<210> 528

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 528 cgacgagcac actctctcag

<210> 529

<211> 20

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 529

20

atgcttgcac tgtgatgaca 20

<210> 530

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 530 gtgtactgag tgcagcatgg 20

<210> 531

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 531 lacgagcaag gtagclgglg 20

<210> 532

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 532 cgttctagga agtgaagctg 20

<210> 533

<211> 27

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> Variación

<222> (21 ) .. (27)

<223> Optiona l sequence

<220>

<221> misc_feature

<222> (21 ) .. (27)

<223> n es a, c, g, ot

<400> 533 caagtcacca agaattcatg nnnnnnn 27

<210> 534

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc feature

<222> (20).. (20)

<223> Conjugado a Biotina

<400> 534 catgaattct tggtgacttg 20

<210> 535

<211> 12

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<400> 535 caagtcacca ag 12

<210> 536

<211> 17

<212> AON

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Primera secuencia

<220>

<221> misc feature

<222> (20)j20)

<223> Conjugado a biotina

<400> 536 caaltcttgg tgacltg 17

<210> 537

<211> 4

<212> PRT

<213> Constructo sintético

<220>

<221> misc_feature

<222> (1) .. (4)

<223> Sitio de escisión para enteroquinasa

<400> 537

ASp ASp ASp Lys 1

<210> 538

<211> 7

<212> PRT

<213> Constructo sintético

<220>

<221> misc feature

<222> (1) .. (7)

<223> sitio de escisión indusion nudear de proteasa de virus de tobacco.

<220>

<221> misc feature

<222> (7) .. (7)

<223> X puede ser G o S

<400> 538

Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Xaa

1 5

<210> 539

<211> 6

<212> PRT

<213> Constructo sintético

<220>

<221> misc feature

<222> (1)__(6)

<220>

<221> misc feature

<222> (1)__(6)

<223> Sitio de escisión para trombina

<400> 539

Leu val Pro Ala Gly Ser

1 5

<210> 540

<211> 4

<212> PRT

<213> Constructo sintético

<220>

<221> Misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> Sitio de escisión para factor de coagulación FX

<400> 540

!le Glu Gly Arg

Claims

Reivindicaciones

1.

Un complejo bifuncional que comprende una m~écula y un oligonucleótido identificador bicatenario que comprende una pluralidad de etiquetas de oligonucleótidos que identifican entidades químicas que han participado en la síntesis de la molécula, donde una extensión del cebador mediada por polimerasa da como resultado la formación de dicho oligonucleótido identificador bicatenario que comprende secuencia de diversificación capaz de diversificar combinaciones de etiquetas que de otro modo serían distinguibles
2.

El complejo bifuncional de acuerdo oon la reivindicación 1, en el que las marcas de oligonucleótidos del oligonucleótido identificador se ligan por ligamiento químico o enzimático
3.

Complejo bifunciooal según la reivindicación 1, en el que el oligonucleótido identificador contiene nucleótidos naturales y { o no naturales.
4.

Complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que el oligonucleótido identificador contiene nucleótidos naturales y no naturales
5.

Complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que el oligonucleótido identificador contiene nucleótidos naturales.
6.

El complejo bifuncional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que las nucleobases de los nucleótidos del oligonucleótido identificador se seleccionan del grupo que consiste en adenina, guanina, timina, citosina, 5-metilo-citosina y uracilo
7.

El complejo bifuncional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que los nucle6tidos naturales se seleccionan de los constituyentes desoxirribonucleótidos (ADN) dA, dG, dT Y dC, y de los constituyentes A ribonucleótido (ARN) A, G, U Y C .
8.

El complejo bifuncional según la reivindicación 7, en el que un nucleótido no natural en el oligonucleótido identificador difiere de dichos nucleótidos naturales por tener un resto fosfato diferente de un nucleótido natural, y {o tener un resto azúcar diferente de un nucleótido natural, y { o que tiene un resto de base diferente de un nucleótido natural.
9.

El complejo bifuncional de acuerdo ron cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que los nucleótidos no naturales contienen una derivación en la nucleobase
10.

El complejo bifuncional según la reivindicación 9, en el que las derivatizaciones de nucleobases incluyen una derivatización de la posición 8 de adenina, una derivatización de la posición 5 de uracilo, una derivatización de la posición 5 o 6 de citosina y una derivación de la posición 7 de guanina, en donde dichas derivatizaciones no interrumpen la especificidad de emparejamiento de bases de la nucleobase
11.

El complejo bifuncional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que los nucleótidos no naturales se derivatizan en la unidad de ribosa { desoxirribosa
12.

El complejo bifuncianal según la reivindicación 11, donde las derivatizaciones de unidades ribosa I desoxirribosa incluyen una derivación de las posiciones 5 " 4' o 2' de los restos ribosa o desoxirribosa, en donde la especificidad de emparejamiento de bases no se altera por dichas derivatizaciones.
13.

El compuesto bifuncional de acuerdo con la reivindicaciórJ 11 , en el que el oligonucleótido identificador se reestabiliza frente a la degradación mediante la incorporación de nucleótidos modificados en 2 '.
14.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que las derivatizaciones de la unidad ribosa { desoxirribosa incluyen 2'-O-metilo-ribosa, 2'-harina-ribosa y 2'-4'-O-metilen-ribosa (LNA).
15.

El complejo bifuncional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que los nucleótidos no naturales se derivatizan sobre el fosfato
16.

El complejo bifuncional según la reivindicación 15, en el que la derivación de fosfato genera un fosforotioto, un fosfoditioato, un metilfosfonato, un fosforamidato, un fosfotriéster o un enlace que no contiene fósforo
17.

El complejo bifuncional de acuerdo oon cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que los nucle6tidos naturales y {o no naturales están unidos por enlaces fosfodiéster naturales o por enlaces no naturales
18.

El complejo bifuncional de acuerdo ron cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que la nucleobase de los nucleótidos del oligonucle6tido se encuentra entre adenina, guanina, timina, citosina, uracilo, purina, xantina, diaminopurina, B-oxo-N6-metiladenina, 7 -Diazaxantina, 7-deazaguanina, N4, N4-etanocitosina, N6, N6-etano-2,6

diamino-purina, 5-metilcitosina, 5-(C3-C:l)-alquinilcitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, pseudoisocitosina, 2hidroxi-5-metilo-4-triazolopiridina, isocitosina, isoguanina e inosina
19. El complejo bifuncional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en el que las unidades principales de oligonucleótidos identificadores se seleccionan del grupo que consiste en

.oH

FoalorooalO 2'·Q·Mell1o

br:t b-y:) b~

~

~

o-r-O-'-, O"r-O·

0"10" o-~-BlIJ'

0"

3'-FOlfor ...... Id.to Bo r.no/Olfato. TNA

:ZO~3·hid!OJCi)propiIo

donde B indica una nucleobase.
20.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un resto de enlace que comprende unidades monoméricas opcionalmente sustituidas seleccionadas de etilenglicoJ; 1,3-propilenglicoJ; 1,4propilenglicol; y 1,5-pentilenglicol
21.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además un enlazador escindible por fot6lisis .
22.

El complejo bifuncional para la reivindicación 1 comprendiendo además un polietér sustituido más preciso, incluido polietilenglicol
23.

El complejo bifuncional para la reivindicación 1 comprendiendo además un enlazador teniendo unidades NH-DCH2, o una cadena de alquilideno.
24.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un conector en forma de una cadena de alquilideno C,.e saturado o insaturado opcionalmente sustituido en el que hasta dos carbonos saturados de la cadena pueden reemplazarse por -C (= O) -, -CONH-, -CONHNH-, -COZ', -NHCOZ', -0-, -NHCONH-, -O (C = O),, -o (C =O) NH-, -NHNH-, -NHCO ·, _So, -SO-, -SOZ'. -NH-, -S02NH-o NHSOZ'
25.

El complemento bifuncional según la reivindicación 1, en el que el complejo bifuncional es un complejo bifuncional, abolineo, que comprende una pluralidad de moléculas identificadas por uno o más oligonudeótidos identificadores.
26.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la molécula y el o ligonucleótido identificador están unidos covalentemente por un enlazador flexible que comprende un resto de PEG.
27.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que 2 o 3 entidades quimicas se hacen

reaccionar en un método para sintetizar la molécula.
28.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la molécula y el o ligonucleótido identificador están unidos covalentemente por un enlazador flexible unido al oligonucleótido identificador a través de uno o mas átomos
29.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dichos uno o mas átomos se seleccionan de un fosfato 5 ', un fosfato 3', un OH 5 ', un OH 3', un átomo de carbono, un átomo de oxígeno y un nitrógeno átomo que forma parte de una nucleobase de uno o más nucle6tidos.
30.

El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que un enlazador flexible que une la molécula y el oligonucleótido identificador se une a ambas cadenas de un oligonucleótido identificador bicatena rio.
31.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un enlazador flexible que une la molécula y el oligonucleótido identificador tiene una longitud de 5 a 30 Angstrom.
32.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un punto de unión de etiqueta de enlaceoligonucleótido está separado de la molécula por 5 a 50 enlaces atómicos
33.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la molécula es una molécula pequeña, escalonada y no cíclica, ciclica, que tiene un peso molecular de menos de 1000 Da
34.

El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrol, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, furazano, oxazol, un isoxazol, un tiazol, un isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tetrazol, una piridina, una piridazina, una pirimidina, una pirazina, una piperidina, una piperazina, una morfolina, una tiomorfolina, indol, isoindol, indazol, una purina, una indolizina, una purina, una quinolina, una isoquinolina, una quinazolina, una pteridina, quinolizina, carbazol, fenazina, una fenotiazina, una fenantridina, cromano, oxolano, dioxina, una aziridina, oxirano, una azetidina, y azepina, cuya estructura de anillo pueden opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
35.

El complejo de acuerdo bifuncional con la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en benzopirrol, benzotetrahidrofurano, benzotetrahidropirano, benzofurano, benzotiofeno, benzopirazol, benzoimidazol, benzofurazan, una benzooxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzo1,2,3-triazol, benzopiridina, benzopiridazina, benzopirimidina, benzopirazina, benzopiperidina, benzopiperazina, benzomOffolina, benzotiomorfolina, benzoindol, benzoisoindol, benzoindazol, benzoindolizina, benzoquinolina, benzoisoquinolina, benzoquinazolina, benzopteridina, benzoquinolizina, benzocarbazol, benzofenazina, benzofenotiazina, benzofenantridina, benzocroman, benzooxolano, benzodioxina, benzoazetidina, y una benzoazepina, cuya estructura de ani llo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes .
36.

El complejo de acuerdo bifuncional con la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piridopirrol, piridotetrahidrofurano, piridotetrahidropirallO, piridofurano, piridotiofeno, piridopirazol, piridoimidazol, piridofurazano, un piridooxazol, piridoisoxazol, piridothiazol, piridoisotiazol, pirido1 ,2,3-triazol, piridopiridina, piridopiridazina, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiperidina, piridopiperazina, piridomorfolina, piridotiomorfolina, piridoindol, piridoizol, piridoindazol, piridoindolizina, piridoquinolina, piridoisoquinolina, piridoquinazolina, piridopteridina, piridoquillOlizina, piridocarbazol, piridofenazina , una piridofenofiazina, una piridofenantitrina, piridocromano, piridooxolano, una piridodioxina, una piridoazetidina y una piridoazepina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes
37.

El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirrolopirrol, pirrolotetrahidrofurano, pirrolotetrahidropirano, pirrolofurano, pirrolotefellO, pirrolopirazol, pirroloimidazol, pirrolofurazano, pirrolooxazol, pirroloisozamozola, pirrolotiazol, pirroloisotiazol, pirrolo1,2,3-triazol, pirrolopiridina, pirrolopiridazina, pirrolopirimidina, pirrolopirazina, pirrolopiperidina, pirrolopiperazina, pirrolomorfolina, pirrolotiomorfolina, pirroloindol, pirroloisoindol, pirroloindazol, pirroloindolizina, una pirroloquinolina, pirroloisoquinolina, una pirroloquinazolina, pirrolopteridina, pirroloquinolizina, pirrolocarbazol, pirrolofenazina, pirrolofenotiazina, pirrolofenantridina, pirrolocromano, pirrolooxolano, pirrolodioxina, pirroloazetidina , y una pirroloazepina, cuya estructura de anillo puede ser opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes
38.

El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en furopirrol, furotetrahidrofurano, furotetrahidropirano, furofurano, furotiofeno, furopirazol, furoimidazol, furofurazano, furooxazol, furoisoksazol, furotiazol, furoisotiazol, furo1 ,2,3triazol, furopiridina, furopiridazina, furopirimidina, furopirazina, furopiperidina, furopiperazina, furomorfolina, furotiomorfolina, furoindol, furoisoindol, furoindazol, furoindolizina, furoquinolina, furoisoquinolina, furoquinazolina,

furopteridina, furoquinolizina, furocarbaz.ol, furofenazina, furofenotiazina, furofenantridina, furocromano, furooxolano, furodioxina, furoazetidina y furoazepina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes
39.

El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en tienopirrol, tienotetrahidrofurano, tienotetrahidropirano, tienofurallO, tienotiofeno, tienopirazol, tienoimidazol, tienofurazano, tienooxazol, tienoisozam, tienotiazol, tienoisotiazol, tieno1,2,3-triazol, tienopiridina, tienopiridazina, tienopirimidina, tienopirazina, tienopiperidina, tienopiperazina, tienomorfolina, tienotiomorfolina, tienoindole, tienoisoin-dole, a tienoindazol, tienoindolizina, tienoquillOlina, a tienoisoquinolina, a tienoquinazolina, a tienopteridina, a tienoquinolizina, a tienocarbazol, a tienofenazina, a tienofenotiazina, a tienofenantridina, a tienocroman a tienooxolano, a tienodioxina, a tienoazetidina, ya tienoazepina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.
40.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en imidazopirrol, imidazotetrahidrofurano, imidazotetrahidropirano, imidazofurano, imidazotiofeno, imidazopirazol, imidazoimidazol, imidazofurazano, imidazooxazol, imidazoisoxazol, imidazotiazol, imidazoisotiazol, imidazo1 ,2,3-lriazol, una imidazopiridina, una imidazopiridazina, una imidazopirimidina, una imidazopirazina, una imidazopiperidina, una imidazopiperazina, una imidazomorfolina, una imidazotiomorfolina, imidazoindol , imidazoisoindol, imidazoindazol, imidazoindolizina, imidazoquinolina, imidazoisoquinolina, imidazoquinazolina, imidazopteridina, imidazoquinolizina, imidazocarbazol, imidazofenazina, imidazofenoliazina, imidazofenantridina, imidazocrombina, imidazooxolano, imidazodioxina, imidazoazetidina, y una imidazoazepina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.
41.

El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en pirazolopirrol, pirazolotrohidrofurano, pirazolotrohidropirano, pirazolofurano, pirazolotiofeno, pirazolopirazol, pirazoloimidazol, pirazolofurazano, pirazoloxazol, pirazoloisoxazol, pirazolotiazol, pirazoloisotiazol, pirazolo1,2,3-triazol, pirazolopiridina, pirazolopiridazina, pirazolopirimidina, pirazolopirazina, pirazolopiperidina, pirazolopiperazina, pirazolomorfolina, pirazolotiomorfolina, pirazoloindol, pirazoloisoindol, pirazoloindazol, pirazoloindolizina, pirazoloquinolina, pirazoloisoquinolina, pirazoloquinazolina, pirazolopteridina, pirazoloquinolizina, pirazolocarbazol, pirazolofenazina, pirazolofenotiazina, pirazolofenantridina, pirazolocromano, pirazolooxolano, pirazolodioxina, pirazoloazetidina y pirazoloazepina, cuya estructura de anillo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyen tes 42_ El complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en oxazolopirrol, oxazolotetrahidrofurano, oxazolotetrahidropirano, oxazolofurano, oxazolotiofeno, oxazolopirazol, oxazoloimidazol, oxazolofurazano, oxazolooxazol, oxazolozizonazol, oxazolotiazol, oxazoloisotiazol, oxazolo1,2,3-triazol, oxazolopiridina, oxazolopiridazina, oxazolopirimidina, oxazolopirazina, oxazolopiperidina, oxazolopiperazina, oxazolomorfona, oxazolotiomorfolina oxazoloindol, oxazoloisoindol, oxazoloindazol, oxazoloindolizina, oxazoloquinolina, oxazoloisoquinolina, oxazoloquinazolina, oxazolopteridina, oxazoloquinolizina, oxazolocarbazol, oxazolofenazina, oxazolofenotiazina, oxazolofenantridina, oxazolocromano, oxazolooxolano, oxazolodioxina, una oxazoloazetidina, y una oxazoloazepina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes
43.

Complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en isoxazolopirrol, isoxazolotetrahidrofurano, isoxazolotetrahidropirano, isoxazolofurano, isoxazolotiofeno, isoxazolopirazol, isoxazoloimidazol, isoxazolofurazano, isoxazoloxazol, isoxazoloisoxazol , isoxazolotiazol, isoxazoloisotiazol, isoxazolo1,2,3-triazol, isoxazolopiridina, isoxazolopiridazina, isoxazolopirimidina, isoxazolopirazina, isoxazolopiperidina, isoxazolopiperazina, isoxazolomorfolina, isoxazolotiomorfolina, isoxazoloindol, isoxazoloisoindol, isoxazoloindazol, una isoxazoloindolizina, una isoxazoloquinolina, una isoxazoloisoquinolina, una isoxazoloquinazolina, una isoxazolopteridina, una isoxazoloquinolizina, isoxazolocarbazol, una isoxazolofenazina, una isoxazolofenotiazina, una isoxazolofenantridina, isoxazolocromano, isoxazolooxolano, isoxazolodioxina, una isoxazoloazetidina y una isoxazoloazepina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.
44.

El complejo bifuncional de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en una tiaazolopirrol, tiaazolotetrahidrofurano, tiaazolotetrahidropirano, tiaazolofurano, tiaazolotiofeno, tiaazolopirazol, tiaazoloimidazol, tiaazolofurazano, tiaazoloxazol, tiaazoloisoxazol, liaazolotiazoJ, tiaazoloisotiazol, tiaazolo1 ,2,3-lriazol, tiaazolopiridina, tiaazolopiridazina, tiaazolopirimidina, tiaazolopirazina, liaazolopiperidina, tiaazolopiperazina, tiaazolomorfolina, liaazolotiomorfolina, tiaazoloindol, tiaazoloisoindol, tiaazoloindazol, tiaazoloindolizina, tiaazoloquinolina, tiaazoloisoquinolina, tiaazoloquinazolina, tiaazolopteridina, tiaazoloquinolizina, tiaazolocarbazol, tiaazolofenazina, tiaazolofenotiazina, tiaazolofenantridina, tiaazolocroman ¡iaazolooxolano, tiaazolodioxina, tiaazoloazetidina, y tiaazoloazepina, cuyo anillo estructura puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
45.

Complejo bifuncional según la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en isotiaazolopirrol, isotiaazolotetrahidrofurano, isotiaazolotetrahidropirano, isotiaazolofurano, isotiazolofiofeno, isotiaazolopirazol, isotiazoloimidazol, isotiazolofurazano, isotiazoloxazol,

isoliaazoloisoxazol, isotiaazololiazol, isoliaazoloisoliazol, isotiaazolo1,2,3-lriazol, isoliaazolopiridina, isotiaazolopiridazina, isotiaazolopirimidina, isotiaazolopirazina, isotiaazolopiperidina, isotiaazolopiperazina, isotiaazolomorfol ina, isotiaazolotiomorfolina, isotiaazoloindol, una isotiaazoloisoindol, isotiaazoloindazol, isoliaazoloindolizina, isotiaazoloquinolina, isoliaazoloisoquinolina, isoliaazoloquinazolina, isoliaazolopteridina,

5 isotiaazoloquinolizina, isotiaazolocarbazol, isotiaazolofenazina, isotiaazolofenotiazina, una isotiazonafenol
46. El complejo de acuerdo bifuncional con la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estruclura de anillo seleccionado del grupo que consiste en isotiaazolopiridina, isotiaazolopiridazina, isotiaazolopirimidina, isoliaazolopirazina, isotiazolotriazina, pirimidinopiridina, pirimidinopiridazina, pirimidinopirimidina, una pirimidinopirazina, pirimidinotriazina, pirazinopiridina, pirazinopiridazina, pirazinopirimidina, plraZlnOplraZlna, pirazinotriazina, piridazinopiridina, piridazinopiridazina, piridazinopirimidina, piridazinopirazina, piridazinotriazina, triazinopiridina, Iriazinopiridazina, triazinopirimidina, triazinopirazina, y una lriazinolrizina, cuya estructura de anillo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes.

15 47. El complejo de acuerdo bifuncional con la reivindicación 1, en el que la molécula comprende una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste de una laclona, una lactama, un letrahidrofurano 2-hidroxi, un tetrahidrofurano 2-alcoxi, un tetrahidropirano 2-hidroxi, un tetrahidropirano 2-alcoxi, un benceno, un naftaleno, un fenantreno, un antraceno, un dclopentano, un dclopenteno, una mezcla de ciclohexano, un ciclohexeno, un 1,3ciclohexadieno, un 1,4-ciclohexadieno, y un ciclopentadieno, cuya estructura de anillo puede eslar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes
48.

Una biblioteca de diferentes complejos bifuncionales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47.
49.

Uso de un complejo bifundonal de acuerdo con la reivindicación 1, o una biblioteca de diferentes complejos

25 bifuncionales de acuerdo con la reivindicación 48, en el desarrollo de un candidato principal o de un medicamento para el tratamiento de una indicación clínica en un individuo en necesidad del mismo.