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ES2650396T3 - Compuestos para utilización en el tratamiento de enfermedades parasitarias - Google Patents

Compuestos para utilización en el tratamiento de enfermedades parasitarias Download PDF

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ES2650396T3
ES2650396T3 ES13785845.2T ES13785845T ES2650396T3 ES 2650396 T3 ES2650396 T3 ES 2650396T3 ES 13785845 T ES13785845 T ES 13785845T ES 2650396 T3 ES2650396 T3 ES 2650396T3
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ES
Spain
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methylamino
imidazol
carboxamide
oxoheptyl
methyl
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Active
Application number
ES13785845.2T
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English (en)
Inventor
Sergio Altamura
Ilaria BIANCOFIORE
Alberto Bresciani
Federica Ferrigno
Steven Harper
Ralph Laufer
Jesus Maria Ontoria Ontoria
Savina Malancona
Edith Monteagudo
Emanuela Nizi
Maria Vittoria ORSALE
Simona Ponzi
Giacomo Paonessa
Vincenzo Summa
Maria VENEZIANO
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Cnccs Scarl Collezione Nazionale Dei Composti Chimici E Centro Screening
C N C C S Scarl Collezione Naz Dei Composti Chimici E Centro Screening
IRBM Science Park SpA
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Cnccs Scarl Collezione Nazionale Dei Composti Chimici E Centro Screening
C N C C S Scarl Collezione Naz Dei Composti Chimici E Centro Screening
IRBM Science Park SpA
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** seleccionado de la lista siguiente: - (S)-N-(1-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-5 1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(6-fluoronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(3-(aminometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metil-7-(4-cianofenilsulfonamido)heptanamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida; - (S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(3-(trifluorometil)isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(3-metoxiisoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-5-carboxamida; - (S)-1-isopropil-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-metiltiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-5-carboxamida; - (S)-1-isopropil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4- carboxamida; - (S)-2-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-5- carboxamida; - (S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4- carboxamida; - (S)-1-isopropil-N-(1-(5-(3-metoxiisoquinolin-7-il)-1H-5 imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4- carboxamida; - (S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(tiazol-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(tiazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(isoquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-5- carboxamida; - (S)-7-(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)propanamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-N15 metilheptanamida; - (S)-N-(1-(5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida; - (S)-7-(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)propanamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida y una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

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imagen5
piridin-2-onilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, 5 dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidroisocromenilo, dihidroimidazolonilo, dihidrotriazolonilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolidinonilo, imidazolonilo, isoindolinonilo, octahidroquinolizinilo, octahidroisoindolilo, imidazopiridinilo, azabicicloheptanilo, cromenonilo, triazolopirimidinilo, dihidrobenzoxazinilo, tiazolotriazolilo, azoniabicicloheptanilo, azoniabiciclooctanilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, pteridinilo y uno de sus N-óxidos. Más
10 heterociclos concretos comprenden dihidroquinazolinilo, dihidroftalazinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidronafthiridinilo, tetrahidrobetacarbolinilo y uno de sus N-óxidos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede producirse mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo.
Un heterociclo saturado de 4 eslabones preferido es azetidinilo.
Los heterociclos saturados o parcialmente saturados de 5 o 6 eslabones preferidos son pirrolidinilo, piperidilo, 15 piperazinilo, morfolinilo, azoniabiciclo[2.2.1]heptanilo, azoniabiciclo[2.2.2]octanilo, tiomorfolinilo y tiazolidinilo.
Los heterociclos insaturados de 5 eslabones preferidos son tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo y oxadiazolilo.
Un heterociclo insaturado de 6 eslabones preferido es piridinilo.
Los heterociclos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 eslabones preferidos son benzotienilo,
20 indolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, tiazolotriazolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidroindolilo, dihidroquinazolinilo, dihidroftalazinilo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzotriazolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidronafthiridinilo, triazolopirimidinilo y tetrahidroquinolinilo.
Un heterociclo parcialmente saturado de 13 eslabones preferido es tetrahidrobetacarbolinilo.
25 Como se emplea en esta memoria, el término 'halógeno' se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales son preferidos flúor, cloro y bromo.
En la presente invención se incluye la base libre de los compuestos de fórmula (I), así como las sales farmacéuticamente aceptable y sus estereoisómeros. Algunos de los compuestos específicos ilustrados en la presente memoria son las sales protonadas de compuestos amínicos. Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más 30 átomos de N pueden estar protonados en uno cualquiera, alguno o todos los átomos de N. La expresión "base libre" se refiere a los compuestos amínicos en forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables comprendidas no solamente incluyen las sales ilustradas para los compuestos específicos descritos en la presente memoria, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos de fórmula (I). La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos puede aislarse empleando técnicas conocidas en la técnica. Por
35 ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una solución diluida de base acuosa adecuada tal como NaOH, carbonato potásico, amoniaco y bicarbonato sódico acuoso diluido. Las formas libres pueden diferir algo de sus respectivas formas salinas en determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales ácidas y básicas son por el contrario farmacéuticamente equivalentes a sus respectivas formas libres para la invención.
40 Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan ya sea por cromatografía de intercambio iónico o por reacción de la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico deseado formador de sales en un disolvente adecuado o varias combinaciones de disolventes. Asimismo, las sales de los compuestos ácidos se forman
45 por reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada.
Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención comprenden las sales atóxicas convencionales de los compuestos de esta invención formadas por reacción de un presente compuesto básico con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, las sales atóxicas convencionales comprenden las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como las sales 50 preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxi-benzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable de esta invención contiene un equivalente de un compuesto de fórmula (I) y 1, 2 o 3 equivalentes de un ácido inorgánico u orgánico. Más específicamente, las sales
55 farmacéuticamente aceptables de esta invención son las sales de tartrato, trifluoroacetato o cloruro.
Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases atóxicas farmacéuticamente aceptables incluidas las bases inorgánicas y las bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas comprenden sales de alumino, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Son especialmente preferidas las 5 sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas atóxicas farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas las aminas sustituidas de origen natural, amines cíclicas y resina de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina,
10 isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares.
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales típicas farmacéuticamente aceptables es descrita con más detalle por Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
15 Debe observarse asimismo que los compuestos de la presente invención son sales potencialmente internas o zwitteriones, ya que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica puede equilibrarse a continuación internamente frente a la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.
Los compuestos de la invención hallan utilización en una variedad de aplicaciones en sanidad humana y animal. Los
20 compuestos de la invención son inhibidores de histona desacetilasa (HDAC). Las HDAC catalizan la eliminación de grupos acetilo a partir de restos de lisina en proteínas, incluidas las histonas y los inhibidores de HDAC presentan diversas funciones biológicas incluidas las que afectan la expresión génica, la diferenciación celular, la evolución del ciclo celular, el cese del crecimiento y/o la apoptosis. Véase J. Med. Chem. 2003, 46, 5097 y Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2343. En particular, los compuestos de la invención tienen actividades antiparasitarias que permiten acción
25 destructiva muy selectiva contra parásitos en lugar de células anfitrionas normales. Dichos compuestos incorporan una amida como grupo que se une al cinc y suprime el crecimiento de Plasmodium falciparum a una concentración menor que la concentración necesaria para la inhibición del crecimiento de células de mamífero.
La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de tratar enfermedades parasitarias de mamíferos. Ejemplos de enfermedades parasitarias comprenden el paludismo, la toxoplasmosis, la tripanosomosis, la leishmaniosis,
30 la esquistosomosis. De hecho todos los agentes parasitarios anteriores tienen HDAC parasitaria específica.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de las enzimas HDAC y son varias veces selectivamente citotóxicos para los parásitos de plasmodio. Las HDAC se expresan/transcriben a través de múltiples etapas de ciclo vital del parásito Plasmodium falciparum, los compuestos de la invención son útiles para destruir o inhibir el crecimiento y/o supervivencia de Plasmodium falciparum.
35 Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente humanos, ya sea solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, según la práctica farmacéutica normal. En una realización, los compuestos de esta invención pueden administrarse a animales. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluidas las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
40 La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones
45 farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo consistente en agentes edulcorantes, potenciadores de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparados farmacéuticamente refinados y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes atóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato
50 sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polividona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos por técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retardar la disgregación y absorción en el tubo digestivo y de este modo proporcionar una
55 acción mantenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material enmascarador del sabor soluble en agua como por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardante tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa .
Pueden presentarse también formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
5 Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agente de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polividona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfolípido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de
10 condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etil, o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más
15 agentes colorantes, uno o más agentes potenciadores de sabor y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. Las suspensiones oleosas pueden formularse poniendo en suspensión el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos
20 anteriormente, y agentes potenciadores de sabor para proporcionar un preparado oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ilustrados por
25 los ya mencionados anteriormente. Además pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, potenciadores de sabor y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de una emulsión aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por
30 ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los fosfolípidos de origen natural pueden ser agentes emulsionantes adecuados, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también edulcorantes, agentes potenciador de sabor, conservantes y antioxidantes.
35 Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, agentes potenciadores de sabor y colorantes y antioxidante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una solución acuosa inyectable estéril. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro
40 sódico.
El preparado inyectable estéril puede ser también una microemulsión aceite en agua inyectable estéril donde el principio activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse en primer lugar en una mezcla de aceite de soja y lecitina. La solución oleosa puede introducirse a continuación en una mezcla de agua y glicerol y elaborarse para formar una microemulsión. Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el
45 torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección intravenosa rápida local.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. El preparado inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
50 disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Con esta finalidad puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluidos los mono-o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran utilización en la preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del
55 fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se funde en el recto para liberar
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Figura 1. Hiperacetilación de histonas de P. falciparum. Se cultivaron eritrocitos (5-7% parasitemia) infectados por 3D7 de Plasmodium falciparum durante 14-16 horas in vitro con concentraciones crecientes (6 nM a 3 μM) de (A): compuesto (S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida (Tabla 2, entrada 126) o con vehículo (DMSO al 0,01%); concentraciones crecientes (20 nM a 10 μM) de (B): compuesto (S)-N-(1
5 (5-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida (Table 2, entrada 221; Ejemplo 4, D9). Se utilizó beta-actina como referencia de carga (véase materiales y métodos). H4K8Ac: anticuerpo dirigido contra lisina acetilada8 de histona 4.
Figura 2. Hiperacetilación de histonas de HeLa. Se incubaron células HeLa in vitro durante 14-16 horas con concentraciones crecientes (49 nM a 25 μM) de compuesto (S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7
10 oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida (Table 2, entrada 126) o se trataron con vehículo (DMSO al 0,01%). Se utilizó betaactina como referencia de carga (véase materiales y métodos). H4K8Ac: anticuerpo dirigido contra lisina acetilada 8 de histona 4.
Materiales y métodos
Química
15 a) Procedimientos generales.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse como se describe en el esquema 1 a partir de una cadena de alquilo propiamente elaborada, con grupo funcional en la posición α con un derivado amínico. Estos derivados pueden prepararse por expertos en la técnica y los métodos para sintetizar dichos heterociclos se describen en Alan Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry. (Pergamon Press, Nueva York, 1984) y Comprehensive Heterocilic Chemistry 20 IL (Pergamon Press, Nueva York, 1996) entre otros textos. El grupo amino libre puede acoplarse con un derivado ácido para formar amidas como se describe en el Esquema 1, procedimientos para acoplar ácidos carboxílicos (y derivados ácidos) con aminas para formar carboxamidas son bien conocidos en la técnica. Los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley & Sons, 1985, 370-376. Asimismo la reacción con un cloruro de sulfonilo en presencia de base da la correspondiente sulfonamida, véase Jerry
25 March, Advanced Organic Chemistry. 4ª edición, John Wiley & Sons, 1992, 496-499.
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Una vía para imidazoles pendientes se muestra en el Esquema 2 a partir del amino éster protegido clave (estos derivados de aminoácidos los pueden preparar los expertos en la técnica empleando química convencional, tal como se describe en Williams, R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press, 1989).
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Los aminoésteres pueden hacerse reaccionar con una halometilcetona en presencia de base, por ejemplo Cs2CO3, y el compuesto intermedio resultante se trata con un exceso de acetato amónico y se calienta a 150° para dar el imidazol deseado, y dichas condiciones se describen en Bioorg.. Med. Chem. Lett. 1996, 6; 1601, Tetrahedron 1996, 52, 10131 y 5 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3446. La eliminación selectiva de los grupos protectores permite más funcionalización. Por ejemplo, el tratamiento con un ácido tal como TFA en un disolvente tal como DCM conduce a la desprotección del éster terc-butílico. El acoplamiento del ácido carboxílico resultante con una amina en presencia del reactivo de acoplamiento tal como HATU, y una base tal como DIPEA en un disolvente tal como DMF conduce a la formación de la carboxamida terminal. La desprotección apropiada del grupo amino empleando procedimientos descritos en Protecting
10 groups in Organic Synthesis (3ª Edición, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Wiley Interscience, 1999) conduce a un compuesto intermedio que podría transformarse empleando los procedimientos descritos en Esquema 1.
Una vía alternativa para la preparación de imidazoles se muestra en el Esquema 3, donde el α-aminoácido quiral es reducido al aldehído correspondiente, mediante la formación de la amida de Weinreb.
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Una solución de hidrocloruro de 4-carboxiquinuclidin-1-io (1,3 eq.) en DMF (0,2 M) se trató con TBTU (1,3 eq.) y NMM (2,6 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se añadió a una solución de A4 en DMF (0,2 M). La reacción se agitó a T.A. durante 2 h y posteriormente se purificó por RP-HPLC 5 (Acetonitrilo/H2O + 0,1 % TFA). El producto se obtuvo como sal de TFA que se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso sat.. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El jarabe resultante se disolvió en acetonitrilo/H2O (2:3) y se trató con L-ácido tartárico (1 eq.). La solución resultante se liofilizó para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, 300 K, DMSO-d6) δ 8,73 (br s, 1H), 7,94 (t, 2H, J 9,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J 8,0 Hz), 7,67 (br s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J 8,0 Hz), 5,02 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,18 (t, 6H, J 7,2 Hz),
10 2,54 (d, 3H, J 4,4 Hz), 2,05-1,91 (m, 8H), 1,51-1,23 (m, 8H). MS (ES+) C29H38N6O3: 519 (M+H)+.
Ejemplo 2
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida (B1)
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Un tubo de vidrio se cargó con ácido tiazol-5-carboxílico (1,5 eq.), resina PS-carbodiimida (2 eq.), HOBt (1,7 eq.) y se
15 diluyó con DCM (0,04 M). El tubo se tapó y se agitó en un rotor durante 10 min. A continuación, se añadió una solución de A4 en DMF (0,06 M) y la mezcla de reacción se agitó en un rotor durante 24 h. Tras la adición de resina MP-Trisamina (10 eq.) la reacción se agitó durante 24 h más. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de una jeringuilla sinterizada y se lavó con DCM. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título. MS (ES+) C25H28N6O3S: 493 (M+H)+.
20 Ejemplo 3
(S)-7-(4-cianofenilsulfonamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida (C1)
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A una solución de A4 y Et3N (1,1 eq.) en DCM (0,1 M) se añadió cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida para
25 dar un residuo que se disolvió en acetonitrilo y se purificó por RP-HPLC (acetonitrilo/H2O + 0,1 % TFA) para dar la sal trifluoroacetato del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, 300 K, DMSO-d6) δ 8,68 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95-7,74 (m, 6H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,51 (d, 3H, J 4,4 Hz), 1,96 (t, 2H, J 7,4 Hz), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 2H), 1,30-0,95 (m, 4H). MS (ES+) C28H33N5O4S: 547 (M+H)+.
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Una solución de ácido tiazol-5-carboxílico (1,5 eq.) en DMF (1 M) se trató con EDC·HCl (1,5 eq.), HOBt (1,5 eq.) y DIPEA (1,5 eq.), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a continuación se añadió a una solución de D7 en DMF (0,33 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y posteriormente se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso sat.. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
5 con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage; 25M; DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, 300K, DMSO-d6) δ 12,25 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,02 (d, 1H, J 8,0 Hz), 8,58 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,55 (d, 3H, J 5,2 Hz), 2,02 (t, 2H, J 7,6 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,25 (m, 4H); MS (ES+) C15H20IN5O2S: 462 (M+H)+.
10 Etapa 9: (S)-N(1-(5-(4-(1H-pirazol-5il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida (D9)
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Un vial de microondas desgasificado se cargó con D8, ácido (4-(1H-pirazol-5-il)fenil)bórico (2 eq.), PdCl2(dppf)2 (0,2 eq.) y carbonato potásico (3 eq.). Se añadió una solución desgasificada de DME/H2O (1:1, 0,05 M) y la suspensión se desgasificó durante 10 minutos más y a continuación se calentó a 110°C durante 1 h. Después de enfriar, se eliminaron 15 los disolventes a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en DMF y se filtró. El material en bruto se purificó por RP-HPLC de preparación (acetonitrilo/H2O + 0,1 % TFA). El producto se obtuvo como sal de TFA que se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso sat.. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se disolvió en acetonitrilo/H2O (1:1) y se trató con ácido L-tartárico (1 eq.). La solución resultante se liofilizó para obtener el compuesto del título como sal de tartrato. 1H-RMN (400 MHz, 300K,
20 DMSO-d6) δ: 13,50-12,50 (br s, 4H), 9,23 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J 8 Hz,), 8,61 (s, 1H), 7,85-7,45 (m, 7H), 6,69 (d, 1H J2 Hz), 5,11 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,53 (d, J 4,4 Hz), 3H), 2,15-2,00 (m, 3H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,42, 1,20 (m, 4H). MS (ES+) C24H27N7O2S: 478 (M+H)+.
Ejemplo 5
Sal mono L-tartrato de (S)-4-((1-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-3-io-2-il)-7-(metilamino)-725 oxoheptil)carbamoil)quinuclidin-1-io (E5)
Etapa 1: 7-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanoato de (S)-terc-butilo (E1)
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Un vial de microondas desgasificado se cargó con D4, ácido (6-metoxi-2-naftil)bórico (2 eq.), PdCl2(dppf)2 (0,2 eq.) y K2CO3 (3 eq.). Se añadió una solución desgasificada de DME/H2O (1:1, 0,05 M) y la suspensión se desgasificó durante
30 10 minutos más y a continuación se calentó a 110°C durante 30 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Solka-Floc®. El filtrado se lavó con sol. acuosa sat. de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo rojo oscuro. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc de 95:5 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C33H39N3O5: 558 (M+H)+.
35 Etapa 2: Trifluoroacetato de (S)-2-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-carboxihexil)-5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-3io (E2)
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A una solución agitada de E1 en DCM (0,2 M) enfriada a 0°C se añadió lentamente TFA (70 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se evaporó el disolvente a presión reducida para
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A una solución agitada de F4 en DCM (0,11 M) enfriada a 0°C se añadió lentamente TFA (15 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 días. El disolvente se evaporó para proporcionar un residuo oleoso que se evaporó en primer lugar con tolueno, a continuación con Et2O para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido que se utilizó directamente en la etapa siguiente. MS (ES+) C28H29N3O6: 504 (M+H)+.
Etapa 6: (1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo (F6)
imagen22
A una solución agitada de F5 en DMF (0,1 M) se añadieron HATU (2,0 eq.) y DIPEA (3,0 eq.) seguido después de 10 min de metilamina (solución 2,0 M en THF, 5.0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con sol. acuosa sat. de NaHCO3 , salmuera, se secó sobre Na2SO4, se
10 filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc de 1:1 a 100% de EtOAc, después EtOAc/MeOH=95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ES+) C29H32N4O5: 517 (M+H)+.
Etapa 7: (S)-7-amino-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)oxazol-2-il)-N-metilheptanamida (F7)
imagen23
15 Se disolvió F6 en EtOAc/MeOH (1:1, 0,025 M) y se trató con Pd/C (10% p/p). La mezcla se purgó con N2 y se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Solka-Floc® y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido que se utilizó como tal en la etapa siguiente. MS (ES+) C21H26N4O3: 383 (M+H)+.
Etapa 8: Sal mono L-tartrato de (S)-4-((1-(5-(2-metoxiquinolin-1-io-3-il)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)carbamoil) 20 quinuclidin-1-io (F8)
imagen24
Una solución de hidrocloruro de 4-carboxiquinuclidin-1-io (1,3 eq.) en DMF (0,1 M) se trató con HOBt (1,3 eq.), EDC·HCl (1,3 eq.) y DIPEA (1,3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se añadió a F7. La reacción se agitó a T.A. durante 48 h, se filtró y purificó directamente por RP-HPLC (acetonitrilo/H2O
25 + 0,1 % TFA). El producto se obtuvo como sal de TFA que se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso sat.. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en acetonitrilo/H2O (1:1) y se trató con ácido L-tartárico (1 eq.). La solución resultante se liofilizó para obtener el compuesto del título. MS (ES+) C29H37N5O4: 520 (M+H)+.
Se prepararon los siguientes compuestos (Tabla 1) según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 6.
30
Tabla 1.
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
1
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(piperidin-1-il)acetamido)heptanamida imagen25 476 Ejemplo 1
2
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridina-4-carboxamida imagen26 511 Ejemplo 1
3
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(3-nitrofenilsulfonamido)heptanamida imagen27 536 Ejemplo 3
4
(S)-1-metil-N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)pirrolidin-3carboxamida imagen28 462 Ejemplo 1
5
(S)-1-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)piperidin-4carboxamida imagen29 476 Ejemplo 1
6
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen30 491 Ejemplo 1
7
(S)-7-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen31 541 Ejemplo 1
8
(S)-7-(3-(2-ethil-1H-benzo[d]imidazol-1il)propanamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen32 582 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
9
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1,3-dimetil-1H-pirazol5-carboxamida imagen33 504 Ejemplo 1
10
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen34 463 Ejemplo 4
11
(S)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamido)-7-(5-(4(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen35 476 Ejemplo 1
12
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4carboxamida imagen36 478 Ejemplo 1
13
(S)-2,3-dimetil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)quinoxalin-5carboxamida imagen37 535 Ejemplo 1
14
(S)-N-(1-(5-(3-metoxiquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen38 493 Ejemplo 4
15
(S)-7-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen39 510 Ejemplo 1
16
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-5carboxamida imagen40 492 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
17
(S)-2-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol5-carboxamida imagen41 506 Ejemplo 1
18
(S)-1-metil-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2il)heptil)azetidine-3-carboxamida imagen42 465 Ejemplo 4
19
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2(trifluorometil)quinolin-6-il)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen43 531 Ejemplo 4
20
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(5-(pirrolidin-1-il)-2H-tetrazol-2il)acetamido)heptanamida imagen44 530 Ejemplo 1
21
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-fenilacetamido)heptanamida imagen45 469 Ejemplo 1
22
(S)-7-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen46 511 Ejemplo 1
23
(S)-N-metil-7-(2-morfolinoacetamido)-7-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen47 478 Ejemplo 1
24
(S)-N-(1-(5-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen48 451 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
25
(S)-N-(1-(5-(5-etoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen49 506 Ejemplo 5
26
S)-1-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)azetidin-3-carboxamida imagen50 448 Ejemplo 1
27
(S)-7-(3-(1H-imidazol-1-il)propanamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen51 504 Ejemplo 1
28
(S)-7-(3-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1il)propanamido)-N-metil-7-(5-(4-(trifluorometil)fenil)1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen52 569 Ejemplo 1
29
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(piridin-4il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen53 489 Ejemplo 4
30
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(piridin-3-il)tiazol-4carboxamida imagen54 570 Ejemplo 2
31
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol2-carboxamida imagen55 508 Ejemplo 2
32
(7S)-7-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen56 536 Ejemplo 2
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
33
N-((S)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilpiperidin-3carboxamida imagen57 507 Ejemplo 2
34
(S)-N-(1-(5-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen58 452 Ejemplo 4
35
(S)-N-(1-(5-(3-(aminometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen59 441 Ejemplo 4
36
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-8-il)-1Himidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen60 463 Ejemplo 4
37
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen61 463 Ejemplo 4
38
(1-(5-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen62 501 Ejemplo 5
39
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)propanamido)-N-metilheptanamida imagen63 569 Ejemplo 1
40
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acetamido)-N-metilheptanamida imagen64 547 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
41
(S)-4-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida imagen65 477 Ejemplo 1
42
(S)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(7-(metilamino)1-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)benzamida imagen66 553 Ejemplo 1
43
(S)-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-(7-(metilamino)1-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)benzamida imagen67 549 Ejemplo 1
44
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-carboxamida imagen68 497 Ejemplo 1
45
(S)-7-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)-Nmetil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen69 509 Ejemplo 1
46
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1,2,5-tiadiazol-3carboxamida imagen70 463 Ejemplo 1
47
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen71 463 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
48
(S)-N-(1-(5-+(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-4-carboxamida imagen72 463 Ejemplo 1
49
N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(piridin-4il)ciclopropanocarboxamida imagen73 497 Ejemplo 1
50
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-2-metiltiazol-5carboxamida imagen74 477 Ejemplo 1
51
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-pirazol-4-carboxamida imagen75 517 Ejemplo 1
52
(S)-N-(1-(5-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen76 468 Ejemplo 4
53
(S)-7-(3-bencilureido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen77 484 Ejemplo 1
54
(S)-N-(1-(5-(4-cianofenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen78 437 Ejemplo 4
55
(S)-N-(1-(5-(4-acetamidofenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen79 469 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
56
(S)-N-(1-(5-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen80 481 Ejemplo 4
57
(S)-7-amino-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)oxazol-2-il)7-oxoheptil quinuclidin-4-carboxamida imagen81 506 Ejemplo 6
58
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)oxazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilazetidin-3carboxamida imagen82 480 Ejemplo 6
59
(S)-N-(1-(5-(4-cloro-2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen83 476,478 Ejemplo 5
60
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen84 461 Ejemplo 1
61
(S)-N-(1-(5-(4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen85 492 Ejemplo 4
62
(S)-N-(1-(5-(4-(aminometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen86 441 Ejemplo 4
63
N-((S)-1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-4-carboxamida imagen87 540 Ejemplo 1
64
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)-7-(5-(4(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen88 476 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
65
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(4-feniltiazol-2-il)acetamido)heptanamida imagen89 552 Ejemplo 1
66
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-3-morfolinobenzamida imagen90 540 Ejemplo 1
67
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(pirrolidin-1ilmetil)tiazol-5-carboxamida imagen91 546 Ejemplo 1
68
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metil7-(2-(pirrolidin-1-il)acetamido)heptanamida imagen92 463 Ejemplo 1
69
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-5-carboxamida imagen93 463 Ejemplo 1
70
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metil7-(2-(4-metiltiazol-2-il)acetamido)heptanamida imagen94 491 Ejemplo 1
71
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)-N-metil-7(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen95 490 Ejemplo 1
72
(S)-N-(7-(etilamino)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen96 507 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
73
(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)-7-oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen97 485 Ejemplo 1
74
(S)-5-metoxi-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1H-indol-2carboxamida imagen98 524 Ejemplo 1
75
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)il)acetamido)heptanamida imagen99 526 Ejemplo 1
76
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamido)N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen100 552 Ejemplo 1
77
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(2-(pirazin-2-il)acetamido)heptanamida imagen101 502 Ejemplo 2
78
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol2-carboxamida imagen102 492 Ejemplo 2
79
(S)-N-(1-(5-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen103 469 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
80
(S)-N-(1-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen104 470 Ejemplo 4
81
(S)-N-(1-(5-(2-cloroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen105 497,499 Ejemplo 4
82
(S)-N-(1-(5-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen106 506 Ejemplo 4
83
(S)-5-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1-fenil-1H-pirazol-3carboxamida imagen107 535 Ejemplo 1
84
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-6-(1 H-pirrol-1il)nicotinamida imagen108 521 Ejemplo 1
85
(S)-5-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida imagen109 477 Ejemplo 1
86
(7S)-7-(2-(1H-pirazol-1-il)propanamido)-N-metil-7(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen110 473 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
87
(S)-3-(furan-2-il)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-5carboxamida imagen111 511 Ejemplo 1
88
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-2-(1H-tetrazol-1il)benzamida imagen112 523 Ejemplo 1
89
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)quinoxalin-5-carboxamida imagen113 507 Ejemplo 1
90
(S)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen114 461 Ejemplo 1
91
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1Hpirazol-4-carboxamida imagen115 488 Ejemplo 1
92
2,2-difluoro-N-((S)-1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)ciclobutancarboxamida imagen116 499 Ejemplo 1
93
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acetamido)-N-metil-7-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen117 561 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
94
(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen118 486 Ejemplo 5
95
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen119 462 Ejemplo 1
96
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamido)7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen120 538 Ejemplo 1
97
(S)-N-(1-(5-(3-metoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen121 492 Ejemplo 5
98
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilazetidin-3carboxamida imagen122 479 Ejemplo 1
99
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(3-(piperidin-1-il)propanamido)heptanamida imagen123 521 Ejemplo 1
100
(1r,3R,5S)-N-((S)-7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2il)heptil)adamantan-1-carboxamida imagen124 531 Ejemplo 1
101
(S)-N-metil-7-(3-(piperidin-1-il)propanamido)-7-(5(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen125 508 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
102
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-1,2,4-triazol-3carboxamida imagen126 477 Ejemplo 2
103
7S)-7-(2-(1H-pirazol-1-il)propanamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen127 504 Ejemplo 2
104
(S)-N-((S)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilpirrolidin-2carboxamida imagen128 493 Ejemplo 2
105
(S)-N-(1-(5-(3-metoxiisoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen129 493 Ejemplo 4
106
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(2-(piridin-2-il)acetamido)heptanamida imagen130 501 Ejemplo 2
107
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen131 493 Ejemplo 4
108
(S)-N-(1-(5-([1,1'-bifenil]-4-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen132 488 Ejemplo 4
109
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(tiofen-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen133 494 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
110
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)N-metil-7-(2-(quinolin-3-il)acetamido)heptanamida imagen134 536 Ejemplo 1
111
(S)-4-fluoro-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilpiperidin-4carboxamida imagen135 495 Ejemplo 5
112
(S)-N-(1-(5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen136 453 Ejemplo 4
113
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(pirazin-2-il)acetamido)heptanamida imagen137 471 Ejemplo 1
114
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)isoquinolin-6-carboxamida imagen138 506 Ejemplo 1
115
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3il)acetamido)heptanamida imagen139 476 Ejemplo 1
116
(S)-7-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)acetamido)-N-metil-7(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen140 460 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
117
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-4-(1H-tetrazol-1il)benzamida imagen141 523 Ejemplo 1
118
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilpiperidin-4carboxamida imagen142 477 Ejemplo 1
119
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metil7-(2-(3-metil-1H-pirazol-1il)acetamido)heptanamida imagen143 474 Ejemplo 1
120
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen144 463 Ejemplo 1
121
N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-2-metiltetrahidrofuran-2carboxamida imagen145 464 Ejemplo 1
122
(S)-7-(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)propanamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol2-il)-N-metilheptanamida imagen146 554 Ejemplo 1
123
2-metil-N-((S)-1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tetrahidrofuran-2-carboxamida imagen147 493 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
124
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-5-carboxamida imagen148 575 Ejemplo 1
125
(S)-N-(1-(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen149 453 Ejemplo 4
126
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen150 488 Ejemplo 1
127
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-6-il)-1(5-(quinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5carboxamida imagen151 463 Ejemplo 5
128
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-2-il)-1(5-(quinolin-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5carboxamida imagen152 463 Ejemplo 5
129
(S)-N-(1-(5-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen153 480,482 Ejemplo 5
130
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(3-morfolinopropanamido)heptanamida imagen154 523 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
131
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(3-(4-metilpiperazin-1il)propanamido)heptanamida imagen155 536 Ejemplo 1
132
(S)-N-(1-(5-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen156 465 Ejemplo 4
133
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-4-metiltetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida imagen157 508 Ejemplo 2
134
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propanamido) heptanamida imagen158 518 Ejemplo 2
135
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metil-1H-pirazol-3carboxamida imagen159 490 Ejemplo 2
136
(S)-N-(1-(5-(benzofuran-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen160 452 Ejemplo 4
137
(S)-N-(1-(5-(1-fluoronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen161 480 Ejemplo 4
138
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen162 463 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
139
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(piridin-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen163 489 Ejemplo 4
140
(S)-N-(1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol5-carboxamida imagen164 493 Ejemplo 4
141
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil) tiazol-5-carboxamida imagen165 561 Ejemplo 1
142
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(3-(benzo[d]tiazol-2-il)propanamido)-N-metilheptanamida imagen166 556 Ejemplo 1
143
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)imidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida imagen167 495 Ejemplo 1
144
2,2-difluoro-N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)ciclobutancarboxamida imagen168 470 Ejemplo 1
145
(S)-7-(2-(imidazo[2,1-b]tiazol-3-il)acetamido)-Nmetil-7-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen169 545 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
146
(S)-N-(1-(5-(benzofuran-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen170 452 Ejemplo 4
147
(S)-1-metil-N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)pirrolidin-3carboxamida imagen171 462 Ejemplo 1
148
(S)-7-(3-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propanamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen172 551 Ejemplo 1
149
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(2-oxoquinazolin-1(2H)il)acetamido)heptanamida imagen173 537 Ejemplo 1
150
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(quinolin-6-il)-1(5-(quinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)quinuclidin -4-carboxamida imagen174 489 Ejemplo 5
151
(S)-N-(1-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)quinuclidin-4carboxamida imagen175 518 Ejemplo 5
152
(S)-N-(1-(5-(6-fluoronaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)quinuclidin-4carboxamida imagen176 506 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
153
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acetamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-N-metilheptanamida imagen177 532 Ejemplo 1
154
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)-3-(1H-pirazol-1il)benzamida imagen178 552 Ejemplo 2
155
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)-7-(5-(1Hindazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen179 450 Ejemplo 5
156
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen180 492 Ejemplo 4
157
(S)-N-(1-(5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen181 453 Ejemplo 4
158
(S)-N-(1-(5-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen182 452 Ejemplo 4
159
(S)-N-(1-(5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen183 468 Ejemplo 4
160
S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1-metilpiperidin-4carboxamida imagen184 492 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
161
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamido)-Nmetilheptanamida imagen185 525 Ejemplo 1
162
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)imidazo[ 2,1-b]tiazol-6carboxamida imagen186 501 Ejemplo 1
163
(S)-N-metil-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido)-7(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen187 491 Ejemplo 1
164
N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-5-oxopirrolidin-3carboxamida imagen188 462 Ejemplo 1
165
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metil7-(3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propanamido) heptanamida imagen189 489 Ejemplo 1
166
(S)-7-(2-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen190 516 Ejemplo 1
167
(S)-7-(2-(2H-indazol-2-il)acetamido)-N-metil-7-(5(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen191 539 Ejemplo 1
168
N-((S)-1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-2-(piridin4-il)ciclopropanocarboxamida imagen192 526 Ejemplo 1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
169
(S)-N-metil-7-(2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)acetamido)7-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen193 503 Ejemplo 1
170
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen194 478 Ejemplo 4
171
(S)-N-(1-(5-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen195 451 Ejemplo 4
172
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)nicotinamida imagen196 456 Ejemplo 1
173
1-etil-N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)piperidin-3-carboxamida imagen197 490 Ejemplo 1
174
(S)-7-(2-(dimetilamino)acetamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen198 467 Ejemplo 1
175
(S)-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen199 505 Ejemplo 1
176
(S)-N-(1-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen200 484,486 Ejemplo 5
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
177
(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)carbamato de (S)bencilo imagen201 515 Ejemplo 5
178
(S)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)benzamida imagen202 584 Ejemplo 2
179
(S)-7-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)acetamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen203 491 Ejemplo 2
180
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-7-(2-(2-feniltiazol-4-il)acetamido)heptanamida imagen204 583 Ejemplo 2
181
(S)-7-(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)propanamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen205 584 Ejemplo 2
182
N-((S)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tetrahidrofuran-2carboxamida imagen206 480 Ejemplo 2
183
(S)-N-(1-(5-(3-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen207 478 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
184
(S)-5-isopropil-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isoxazol-3carboxamida imagen208 489 Ejemplo 1
185
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(3-(trifluorometil)isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5carboxamida imagen209 531 Ejemplo 4
186
(S)-N-(1-(5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen210 466 Ejemplo 4
187
(S)-N-(1-(5-(2-metoxi-6-fenilpiridin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen211 519 Ejemplo 4
188
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5carboxamida imagen212 479 Ejemplo 1
189
(S)-N-(1-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen213 492 Ejemplo 4
190
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-4-(2,4dioxoimidazolidin-1-il)benzamida imagen214 569 Ejemplo 1
191
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(piridin-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen215 489 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
192
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-2-(piridin-3-il)tiazol-4carboxamida imagen216 539 Ejemplo 1
193
N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoline-4-carboxamida imagen217 524 Ejemplo 1
194
(S)-N-metil-7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4il)propanamido)-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen218 487 Ejemplo 1
195
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen219 562 Ejemplo 2
196
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen220 531 Ejemplo 1
197
(S)-5-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1,3,4-oxadiazol-2carboxamida imagen221 461 Ejemplo 1
198
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen222 505 Ejemplo 5
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
199
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(5-feniltiofen-2-il)1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen223 494 Ejemplo 4
200
(1R,9aR)-N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)octahidro-1Hquinolizin-1-carboxamida imagen224 517 Ejemplo 1
201
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-N-metil7-(2-(pirimidin-2-il)acetamido)heptanamida imagen225 472 Ejemplo 1
202
(S)-7-(2-(2H-indazol-2-il)acetamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen226 510 Ejemplo 1
203
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-4carboxamida imagen227 492 Ejemplo 1
204
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4carboxamida imagen228 492 Ejemplo 1
205
(S)-N-metil-7-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(pirimidin-2il)acetamido)heptanamida imagen229 501 Ejemplo 1
206
(S)-N-(1-(5-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen230 478 Ejemplo 4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
207
(S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1Hpirazol-4-carboxamida imagen231 489 Ejemplo 5
208
(S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1Hpirazol-5-carboxamida imagen232 489 Ejemplo 5
209
(S)-1-(difluorometil)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-pirazol-3-carboxamida imagen233 525 Ejemplo 5
210
(S)-1,3-dimetil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-pirazol-5-carboxamida imagen234 503 Ejemplo 5
211
(S)-1,5-dimetil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-pirazol-3-carboxamida imagen235 503 Ejemplo 5
212
(S)-3-(terc-butil)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-pirazol-5-carboxamida imagen236 545 Ejemplo 5
213
(S)-N-(7-amino-1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen237 478 Ejemplo 1
214
(S)-N-(1-(5-(1-metoxiisoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen238 493 Ejemplo 5
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
215
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)oxazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen239 493 Ejemplo 6
216
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1Hpirazol-4-carboxamida imagen240 518 Ejemplo 6
217
(S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol4-carboxamida imagen241 490 Ejemplo 6
218
(S)-2-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen242 507 Ejemplo 6
219
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)oxazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)isotiazol-4carboxamida imagen243 493 Ejemplo 6
220
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(3-metoxiisoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1Hpirazol-4-carboxamida imagen244 518 Ejemplo 4
221
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen245 492 Ejemplo 5
222
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen246 492 Ejemplo 5
Entrada
Nombre del compuesto Estructura Ion molecular [M+H]+ Procedimento
223
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(tiazol-5il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen247 495 Ejemplo 5
224
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(tiazol-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen248 495 Ejemplo 5
225
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(pirimidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen249 490 Ejemplo 5
226
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4-(tiazol-4il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen250 495 Ejemplo 5
Biología Ensayo de inhibición de HDAC1 de Homo sapiens Resumen:
5 El objetivo del ensayo es evaluar la inhibición de la actividad desacetilasa de HDAC1 humana. Para lograr dicho objetivo se añade un sustrato acetilado a la mezcla enzimática; el producto enzimático resultante se convierte en una molécula fluorescente añadiendo la enzima tripsina (solución reveladora). La intensidad de fluorescencia es inversamente proporcional a la tasa de inhibición de la enzima (según se indica en el apartado de materiales a continuación).
Materiales: 10 a) Enzima HDAC1 Preparada y purificada en la empresa en grandes cantidades por lotes por sobreexpresión de HDAC1 humana (epítopo Flag) etiquetada en el terminal C (NCBI Gene ID: 3065) en células de mamífero (HeLa, adenocarcinoma de cuello uterino, número en ATCC®: CCL-2™) b) los reactivos para el sistema de tampón del sustrato HDAC del ensayo de actividad fluorescente de HDAC se adquieren en Enzo Life Sciences (http://www.enzolifesciences.comBML-AK500/fluor15 de-lys-hdac-fluorometric-actividad-assay-kit/) y caracterizan el sistema sustrato/revelador Fluor-de-Lys™. Los reactivos incluyen el sustrato fluorescente comercial como una solución patrón 50 mM (KI-104), y el Concentrado de Revelador
(KI-105). La desacetilación del resto de lisina del sustrato Fluor-de-Lys se determina cuantitativamente midiendo la fluorescencia (ex 360 nM, em 460 nM) tras la adición del revelador comercial. c) Solución madre de Tricostatina A (TSA)
20 TSA (Sigma-Aldrich, T8552) se proporciona como una solución madre 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 100%. d) Reactivos de trabajo: -Tampón de ensayo Tris/HCl 25 mM pH 8, NaCl 137 mM, KCI 2,7 mM, MgCl2 1 mM, 0,1 mg/ml de BSA -Solución diluida de sustrato
imagen251
imagen252
imagen253
imagen254
Tabla 2.
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
1
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(piperidin-1il)acetamido)heptanamida imagen255 B B C 3,8
2
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-4-carboxamida imagen256 B B C 4,0
3
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(3-nitrofenilsulfonamido) heptanamida imagen257 A A B 7,0
4
(S)-1-metil-N-((S)-7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)pirrolidin-3carboxamida imagen258 B A C 6,8
5
(S)-1-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)piperidin-4-carboxamida imagen259 B A C 5,1
6
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen260 B B C 3,8
7
(S)-7-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen261 B A B 2,0
8
(S)-7-(3-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1il)propanamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen262 B A B 2,6
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
9
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5carboxamida imagen263 B A B 4,1
10
S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5(quinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen264 B C C 6,6
11
(S)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1il)acetamido)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen265 C C C 3,0
12
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen266 B B C 24
13
(S)-2,3-dimetil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)quinoxalin-5-carboxamida imagen267 B B C 3,5
14
(S)-N-(1-(5-(3-metoxiquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen268 B B C 12,4
15
(S)-7-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-3il)acetamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen269 B A C 5,0
16
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)isotiazol-5-carboxamida imagen270 A B C 16,6
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
17
(S)-2-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen271 A B C 22,0
18
(S)-1-metil-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1(5-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)heptil)azetidin-3carboxamida imagen272 C B C 4,5
19
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2(trifluorometil)quinolin-6-il)-1H-imidazol2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen273 B B C 6,5
20
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(5-(pirrolidin-1-il)-2Htetrazol-2-il)acetamido)heptanamida imagen274 B A C 6,2
21
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-fenilacetamido)heptanamida imagen275 B A B 2,4
22
(S)-7-(2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen276 A A C 18,8
23
(S)-N-metil-7-(2-morfolinoacetamido)-7(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen277 B B C 2,0
24
(S)-N-(1-(5-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen278 A B C 19,0
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
25
(S)-N-(1-(5-(5-etoxinaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen279 A B C 14,0
26
S)-1-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)azetidin-3-carboxamida imagen280 B A C 2,2
27
(S)-7-(3-(1H-imidazol-1-il)propanamido)7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol2-il)-N-metilheptanamida imagen281 B B C 2,6
28
(S)-7-(3-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1il)propanamido)-N-metil-7-(5-(4(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen282 B A C 7,3
29
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(piridin-4-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen283 B B C 4,0
30
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-(piridin-3-il)tiazol-4carboxamida imagen284 B C C 5,9
31
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2carboxamida imagen285 B A B 1,4
32
(7S)-7-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen286 C A C 3,1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
33
N-((S)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilpiperidin-3carboxamida imagen287 B A B 1,2
34
(S)-N-(1-(5-(1H-indazol-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen288 B B C 12,2
35
(S)-N-(1-(5-(3-(aminometil)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen289 A B C 27,8
36
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5(quinolin-3-il)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen290 A B C 13,6
37
(1-(5-(4-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen291 B A C 6,7
38
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(3-(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6il)propanamido)-N-metilheptanamida imagen292 B B C 12,9
39
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(6,7-dihidro-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acetamido)-Nmetilheptanamida imagen293 B B C 8,8
40
(S)-4-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida imagen294 B B C 12,0
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
41
(S)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(7(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)benzamida imagen295 A B C 14,7
42
(S)-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-(7(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)benzamida imagen296 B B C 5,5
43
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2carboxamida imagen297 C B C 4,0
44
(S)-7-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen298 B A C 5,8
45
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-1,2,5tiadiazol-3-carboxamida imagen299 C B C 5,0
46
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen300 A A B 10,6
47
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-4-carboxamida imagen301 B C C 6,8
48
N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-(piridin-4il)ciclopropanocarboxamida imagen302 B B C 9,4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
49
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-metiltiazol-5-carboxamida imagen303 A A B 9,7
50
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4carboxamida imagen304 A B C 38,8
51
(S)-N-(1-(5-(benzo[b]tiofen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen305 B B C 4,1
52
(S)-N-(1-(5-(4-cianofenil)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen306 C B C 2,7
53
(S)-N-(1-(5-(4-acetamidofenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen307 B B C 15,0
54
(S)-N-(1-(5-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen308 B B C 8,7
55
(S)-N-(7-amino-1-(5-(2-metoxiquinolin3-il)oxazol-2-il)-7-oxoheptil)quinuclidin4-carboxamida imagen309 B A B 2,4
56
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3il)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen310 B A C 3,3
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
57
(S)-N-(1-(5-(4-cloro-2-metoxifenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen311 B B C 2,6
58
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen312 B B C 7,9
59
(S)-N-(1-(5-(4-(5-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen313 B B C 17,2
60
(S)-N-(1-(5-(4-(aminometil)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen314 C B C 4,0
61
N-((S)-1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-4-carboxamida imagen315 B B C 8,1
62
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamido)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen316 C C C 2,5
63
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(4-feniltiazol-2il)acetamido)heptanamida imagen317 B B C 3,8
64
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-3morfolinobenzamida imagen318 B C C 3,8
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
65
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-5carboxamida imagen319 A A B 6,1
66
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-N-metil-7-(2-(pirrolidin-1il)acetamido)heptanamida imagen320 C B C 3,1
67
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)isotiazol-5-carboxamida imagen321 A A B 7,6
68
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-N-metil-7-(2-(4-metiltiazol-2il)acetamido)heptanamida imagen322 C B C 3,9
69
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamido)-N-metil-7-(5-(4-(1-metil1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen323 C C C 5,0
70
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetamido)-7-(5-(naftalen-2-il)-4H1,2,4-triazol-3-il)heptanamida imagen324 A A B 2,6
71
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3il)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilazetidin-3carboxamida imagen325 A A B 2,6
72
(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen326 B A B 2,4
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
73
(S)-5-metoxi-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)-1H-indol-2-carboxamida imagen327 B B C 14,8
74
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(2oxobenzo[d]oxazol-3(2H)il)acetamido)heptanamida imagen328 B A B 3,1
75
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen329 A A A 2,1
76
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(2-(pirazin-2il)acetamido)heptanamida imagen330 B B C 6,9
77
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2carboxamida imagen331 B B C 3,0
78
(S)-N-(1-(5-(4((dimetilamino)metil)fenil)-1H-imidazol2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen332 C B C 4,2
79
(S)-N-(1-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4 ]dioxin-5-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen333 C B C 5,0
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
80
(S)-N-(1-(5-(2-cloroquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen334 B B C 6,4
81
(S)-N-(1-(5-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen335 C C C 3,0
82
(S)-5-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)-1-fenil-1H-pirazol-3carboxamida imagen336 C C C 3,8
83
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-6-(1 Hpirrol-1-il)nicotinamida imagen337 B B C 8,6
84
(S)-5-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida imagen338 C B C 2,5
85
(7S)-7-(2-(1H-pirazol-1-il)propanamido)N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il)heptanamida imagen339 B B C 7,9
86
(S)-3-(furan-2-il)-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)-1H-pirazol-5-carboxamida imagen340 B B C 8,3
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
87
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-2-(1Htetrazol-1-il)benzamida imagen341 B B C 7,3
88
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)quinoxalin-5-carboxamida imagen342 C C C 3,4
89
(S)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1il)acetamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen343 B B C 8,2
90
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-pirazol-4-carboxamida imagen344 A A B 8,7
91
2,2-difluoro-N-((S)-1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7oxoheptil)ciclobutancarboxamida imagen345 C C C 3,7
92
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)acetamido)-N-metil-7-(5(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen346 C B C 4,0
93
(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)7-(metilamino)-7-oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen347 A A C 11,8
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
94
(S)-7-(3-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1il)propanamido)-N-metil-7-(5-(naftalen2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)heptanamida imagen348 B B C 9,9
95
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen349 A A B 5,6
96
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetamido)-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen350 A A A 8,9
97
(S)-N-(1-(5-(3-metoxinaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen351 A A A 2,9
98
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilazetidin-3carboxamida imagen352 B B C 3,0
99
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(3-(piperidin-1il)propanamido)heptanamida imagen353 B A B 3,1
100
(1r,3R,5S)-N-((S)-7-(metilamino)-7-oxo1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol2-il)heptil)adamantan-1-carboxamida imagen354 B C C 9,1
101
(S)-N-metil-7-(3-(piperidin-1il)propanamido)-7-(5-(4(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen355 B C C 3,2
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
102
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1H-1,2,4-triazol-3carboxamida imagen356 C C C 2,6
103
(7S)-7-(2-(1H-pirazol-1-il)propanamido)7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol2-il)-N-metilheptanamida imagen357 B C C 9,3
104
(S)-N-((S)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilpirrolidin-2carboxamida imagen358 C C C 2,5
105
(S)-N-(1-(5-(3-metoxiisoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen359 A A B 13,9
106
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(2-(piridin-2il)acetamido)heptanamida imagen360 C B C 2,0
107
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-6-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen361 A A B 3,0
108
(S)-N-(1-(5-([1,1'-bifenil]-4-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen362 C C C 3,5
109
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen363 B B C 4,0
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
110
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(2-(quinolin-3il)acetamido)heptanamida imagen364 B A B 6,7
111
(S)-4-fluoro-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilpiperidin-4carboxamida imagen365 C B C 4,9
112
(S)-N-(1-(5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen366 C C C 2,5
113
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(pirazin-2il)acetamido)heptanamida imagen367 B B C 12,0
114
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)isoquinolin-6-carboxamida imagen368 B B C 6,8
115
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(5-oxo-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-3il)acetamido)heptanamida imagen369 B B C 6,8
116
(S)-7-(2-(4H-1,2,4-triazol-4il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen370 B B C 10,2
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
117
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-4-(1Htetrazol-1-il)benzamida imagen371 B B C 7,7
118
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilpiperidin-4carboxamida imagen372 B B C 4,4
119
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-N-metil-7-(2-(3-metil-1H-pirazol-1il)acetamido)heptanamida imagen373 B B C 6,4
120
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(pirimidin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen374 B B C 10,9
121
N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-metiltetrahidrofuran-2carboxamida imagen375 C C C 2,0
122
(S)-7-(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-6-il)propanamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen376 A A B 8,1
123
2-metil-N-((S)-1-(5-(4-(1-metil-1 Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tetrahidrofuran2-carboxamida imagen377 C C C 2,0
124
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol5-carboxamida imagen378 A B C 11,7
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
125
(S)-N-(1-(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin7-il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen379 C C C 5,0
126
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen380 A A B 12,2
127
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5(quinolin-6-il)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen381 A B C 19,2
128
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5(quinolin-2-il)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen382 B C C 6,2
129
(S)-N-(1-(5-(3,4-diclorofenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen383 C C C 4,0
130
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(3-morfolinopropanamido)heptanamida imagen384 B C C 4,0
131
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(3-(4-metilpiperazin-1il)propanamido)heptanamida imagen385 B A C 4,4
132
(S)-N-(1-(5-(1-metil-1H-indol-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-tiazol-5-carboxamida imagen386 A A B 4,5
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
133
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-4-metiltetrahidro-2H-piran-4carboxamida imagen387 B B C 10,3
134
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)propanamido)heptanamida imagen388 B C C 10,1
135
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metil-1H-pirazol-3carboxamida imagen389 B C C 5,8
136
(S)-N-(1-(5-(benzofuran-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen390 C C C 5,0
137
(S)-N-(1-(5-(1-fluoronaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-tiazol-5-carboxamida imagen391 C C C 2,4
138
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-6-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen392 A B B 3,6
139
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(piridin-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen393 B B C 9,2
140
(S)-N-(1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen394 B B C 18,3
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
141
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-5carboxamida imagen395 B B C 9,4
142
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(3-(benzo[d]tiazol-2il)propanamido)-N-metilheptanamida imagen396 B B C 5,8
143
(S)-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen397 A A B 17,5
144
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-carboxamida imagen398 C C C 4,0
145
2,2-difluoro-N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)ciclobutancarboxamida imagen399 B B C 11,6
146
(S)-7-(2-(imidazo[2,1-b]tiazol-3il)acetamido)-N-metil-7-(5-(4-(1-metil1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen400 B B C 6,5
147
(S)-N-(1-(5-(benzofuran-7-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen401 B B C 4,9
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
148
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)4H-1,2,4-triazol-3-il)heptanamida imagen402 A A C 11,0
149
(S)-1-metil-N-((S)-7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)pirrolidin-3-carboxamida imagen403 B B C 4,1
150
(S)-7-(3-(2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1il)propanamido)-N-metil-7-(5-(naftalen2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen404 A A A 7,6
151
(S)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(2-oxoquinazolin1(2H)-il)acetamido)heptanamida imagen405 B A B 2,0
152
S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5(quinolin-6-il)-1H-imidazol-2il)heptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen406 B A C 3,6
153
(S)-N-(1-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen407 A A B 8,4
154
(S)-N-(1-(5-(6-fluoronaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-quinuclidin-4-carboxamida imagen408 A A C 6,6
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
155
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)acetamido)-7-(5(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen409 B B C 5,0
156
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-3-(1H-pirazol-1-il)benzamida imagen410 B C C 5,4
157
(S)-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamido)-7-(5-(1H-indazol-5-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen411 C C C 3,5
158
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen412 A B C 27,2
159
(S)-N-(1-(5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen413 C C C 2,5
160
(S)-N-(1-(5-(1H-indazol-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen414 A B C 12,2
161
(S)-N-(1-(5-(benzo[b]tiofen-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen415 B B C 6,0
162
S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazo-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-1-metilpiperidin-4carboxamida imagen416 C C C 2,3
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
163
(S)-7-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(2-(imidazo[1,2-a]piridin3-il)acetamido)-N-metilheptanamida imagen417 B B C 12,0
164
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)imidazo[ 2,1-b]tiazol-6-carboxamida imagen418 C C C 3,8
165
(S)-N-metil-7-(2-(4-metilpiperazin-1il)acetamido)-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen419 C B C 3,2
166
N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-5oxopirrolidin-3-carboxamida imagen420 B B C 12,0
167
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-N-metil-7-(3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol3-il)propanamido)heptanamida imagen421 B B C 6,6
168
(S)-7-(2-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)acetamido)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen422 B B C 7,1
169
(S)-7-(2-(2H-indazol-2-il)acetamido)-Nmetil-7-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen423 B A B 3,1
170
N-((S)-1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)-2-(piridin-4il)ciclopropanocarboxamida imagen424 B B C 10,3
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
171
(S)-N-metil-7-(2-(3-metil-1H-pirazol-1il)acetamido)-7-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptanamida imagen425 C C C 3,2
172
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen426 A B C 23,0
173
(S)-N-(1-(5-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen427 B B C 6,3
174
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetamido)-7-(5-(naftalen-2-il)-1,3,4oxadiazol-2-il)heptanamida imagen428 B A C 7,2
175
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)nicotinamida imagen429 A A B 4,0
176
1-etil-N-((S)-7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)piperidin-3-carboxamida imagen430 B A C 4,8
177
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen431 A A B 5,0
178
(S)-N-(1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen432 A A A 2,0
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
179
(S)-7-(2-(dimetilamino)acetamido)-7-(5(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)N-metilheptanamida imagen433 C B C 2,0
180
(S)-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1il)propanamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen434 B B C 5,0
181
(S)-N-(1-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida imagen435 C B C 3,1
182
(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)carbamato de (S)-bencilo imagen436 B B C 8,7
183
(S)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N-(1(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)benzamida imagen437 B B C 6,0
184
(S)-7-(2-(4H-1,2,4-triazol-4il)acetamido)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3il)-1H-imidazol-2-il)-N-metilheptanamida imagen438 B B C 11,0
185
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(2-(2-feniltiazol4-il)acetamido)heptanamida imagen439 B B C 2,6
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
186
(S)-7-(3-(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-6-il)propanamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen440 A A B 14,0
187
N-((S)-1-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tetrahidrofuran-2-carboxamida imagen441 C C C 2,7
188
(S)-N-(1-(5-(3-(1H-pirazol-3-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen442 B C C 15,6
189
(S)-5-isopropil-N-(1-(5-(isoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)isoxazol-3-carboxamida imagen443 B B C 7,7
190
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(3(trifluorometil)isoquinolin-7-il)-1Himidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen444 A A B 16,3
191
(S)-N-(1-(5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen445 A B B 14,0
192
(S)-N-(1-(5-(2-metoxi-6-fenilpiridin-3-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen446 B C C 5,6
193
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen447 A A C 54,3
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
194
(S)-N-(1-(5-(6-metoxinaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-tiazol-5-carboxamida imagen448 A A B 3,0
195
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-4-(2,4-dioxoimidazolidin-1il)benzamida imagen449 B C C 16,1
196
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(piridin-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen450 B B C 18,0
197
(S)-N-(7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-2(piridin-3-il)tiazol-4-carboxamida imagen451 B C C 6,6
198
N-((S)-7-(metilamino)-1-(5-(naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinoline-4carboxamida imagen452 A B C 16,0
199
(S)-N-metil-7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4il)propanamido)-7-(5-(naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)heptanamida imagen453 B A C 7,0
200
(S)-7-(2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3il)acetamido)-N-metil-7-(5-(naftalen-2-il)1,3,4-oxadiazol-2-il)heptanamida imagen454 B A C 13,5
201
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-3-il)acetamido)-7-(5-(2metoxiquinolin-3-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetilheptanamida imagen455 A B C 5,6
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
202
(S)-7-(2-(6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-il)acetamido)-N-metil-7-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptanamida imagen456 A B C 17,7
203
(S)-5-metil-N-(7-(metilamino)-1-(5(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)-1,3,4-oxadiazol-2carboxamida imagen457 B C C 4,8
204
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-imidazol-2il)heptil)quinuclidine-4-carboxamida imagen458 C B C 4,0
205
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(5feniltiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen459 B B C 9,2
206
(1R,9aR)-N-((S)-1-(5-(isoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-octahidro-1H-quinolizin-1carboxamida imagen460 B B C 5,5
207
(S)-7-(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2il)-N-metil-7-(2-(pirimidin-2il)acetamido)-heptanamida imagen461 B C C 7,4
208
(S)-7-(2-(2H-indazol-2-il)acetamido)-7(5-(isoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-Nmetil-heptanamida imagen462 A A C 9,8
209
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-4-carboxamida imagen463 C C C 3,1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
210
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen464 A B C 22,2
211
(S)-N-metil-7-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(2(pirimidin-2-il)acetamido)heptanamida imagen465 C C C 3,6
212
(S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4carboxamida imagen466 A B C 35,5
213
(S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-5carboxamida imagen467 B C C 15,0
214
(S)-1-(difluorometil)-N-(1-(5-(4-(1-metil1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-3carboxamida imagen468 B C C 6,8
215
(S)-1,3-dimetil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-5carboxamida imagen469 B C C 14,1
216
(S)-1,5-dimetil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-3carboxamida imagen470 B C C 7,6
217
(S)-3-(terc-butil)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7-oxoheptil)-1Hpirazol-5-carboxamida imagen471 B B C 20,1
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
218
(S)-N-(7-amino-1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7oxoheptil)-tiazol-5-carboxamida imagen472 A A B 26,8
219
(S)-N-(1-(5-(1-metoxiisoquinolin-7-il)1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-tiazol-5-carboxamida imagen473 B B C 6,9
220
(S)-7-(5-(2-metoxiquinolin-3-il)-1Himidazol-2-il)-N-metil-7-(4-cianofenilsulfonamido)heptanamida imagen474 A A B 8,1
221
(S)-N-(1-(5-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)-tiazol-5-carboxamida imagen475 A B C 37
222
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen476 B C C 26,8
223
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)oxazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4carboxamida imagen477 B C C 8,8
224
(S)-1-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)oxazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4carboxamida imagen478 B C C 5,0
225
(S)-2-metil-N-(1-(5-(4-(1-metil-1Hpirazol-3-il)fenil)oxazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)tiazol-5carboxamida imagen479 B C C 20,5
Entrada
Nombre del compuesto Estructura CE50 ade Pf-LDH CI50 a de hHDAC CI50 a de células HeLa con HDAC Índice de selectividadb
226
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-3il)fenil)oxazol-2-il)-7-(metilamino)-7oxoheptil)isotiazol-4-carboxamida imagen480 B C C 3,8
227
(S)-1-isopropil-N-(1-(5-(3-metoxiisoquinolin-7-il)-1H-imidazol-2-il)-7(metilamino)-7-oxoheptil)-1H-pirazol-4carboxamida imagen481 A A B 23,5
228
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen482 B C C 6,7
229
(S)-N-(1-(5-(4-(1-metil-1H-pirazol-5il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-7-(metilamino)7-oxoheptil)tiazol-5-carboxamida imagen483 B C C 5,6
230
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(tiazol-5-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen484 B B C 3,6
231
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(tiazol-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen485 A B C 10,6
232
(S)-N-(7-(metilamino)-7-oxo-1-(5-(4(tiazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-2il)heptil)tiazol-5-carboxamida imagen486 A B C 14,2
aA: < 1 µM; B: 1 µM -5 µM; C: > 5 µM; bÍndice de selectividad = CI 50 de células HeLa con HDAC (µM)/Pf-LDH CE50(µM)
Los datos presentados en la tabla 2 demuestran que los compuestos de la invención son potentes inhibidores de HDAC que suprimen selectivamente el crecimiento de Plasmodium falciparum a concentraciones que son invariablemente inferiores a las concentraciones requeridas para la inhibición del crecimiento de células de mamífero. Los compuestos 5 de la invención presentan bajo (índice de selectividad 1-2), moderado (índice de selectividad 2-5), bueno (índice de selectividad 5-10) o alta selectividad específica a parásitos (índice de selectividad > 10). Menos del 1% de los compuestos de la invención presentan baja selectividad, 37% presentan selectividad moderada, 35% presentan buena selectividad y más del 26% presentan alta selectividad. Las características selectivas se apoyan en el hecho que los inhibidores más selectivos son invariablemente más potentes en el ensayo antiparasitario con células Pf-LDH que son
10 contra la enzima hHDAC aislada.
El experimento mostrado en la figura 1 (A) demuestra que después del tratamiento con el compuesto (S)-N-(7(metilamino)-1-(5-(naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-7-oxoheptil)quinuclidin-4-carboxamida (entrada 126, table 2) se detectó
imagen487

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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