ES2646201T3 - Formulaciones de 4-metilpirazol - Google Patents
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Abstract
Una formulación sólida que comprende: (a) 4-metilpirazol, o una forma salina fisiológicamente aceptable del mismo; y (b) un excipiente, en donde el excipiente es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio ponderado total de 5.000 a 10.000: en donde la formulación está en una forma sólida a temperaturas de al menos 25º C hasta aproximadamente 40º C.
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Formulaciones de 4-metilpirazol
Descripcion
1. CAMPO TECNICO
La presente invencion proporciona formulaciones de 4-metilpirazol (4-MP), estables en condiciones de almacenamiento de hasta aproximadamente 55 °C.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El 4-metilpirazol (tambien conocido como fomepizol o 4-MP) inhibe la alcohol deshidrogenasa (ADH), una enzima que oxida los alcoholes como parte de una ruta de eliminacion metabolica en dos etapas en la que el etanol es oxidado por la ADH para dar acetaldehndo, que a su vez es oxidado por la aldehndo deshidrogenasa (ALDH) para dar acido acetico. La publicacion de patente de los EE.UU. n° 2008/0021083 A1 describe de un modo general comprimidos y capsulas que comprenden 4-metilpirazol. El 4-MP ha sido aprobado por la U. S. Food and Drug Administration para el tratamiento del envenenamiento por etilenglicol o metanol. Vease, p. ej., Scalley et al., American Family Physician 2002, 66, 807-812. Este uso aprobado del 4-MP requiere margenes de dosis elevados, p. ej. una dosis inicial de 20 mg/kg de peso corporal, seguida por dosis adicionales de 15 mg/kg cada 12 horas, que se administran por via intravenosa bajo la atencion de un medico.
Se ha demostrado que la administracion de dosis de 4-MP inferiores a 10 mg/kg es eficaz en el tratamiento de la intolerancia al etanol o de los smtomas de la acumulacion de aldehndo en sujetos con una actividad de ALDH reducida o ausente que han consumido alcohol.
El cumplimiento del paciente, p. ej. con respecto a la administracion de dosis de 4-MP usado para tratar la intolerancia al etanol, podna mejorarse mediante el desarrollo de formulaciones de 4-MP adecuadas para la auto- administracion, en particular por administracion oral. Ademas, sena ventajoso tener disponibles formulaciones solidas de 4-MP adecuadas para la administracion a los sujetos. Las formulaciones solidas son menos propensas a derrames y/o fugas que las formulaciones lfquidas, son mas faciles de envasar, y son mas faciles de auto- administrar.
La preparacion de formulaciones solidas de 4-MP para la administracion a sujetos, que se mantienen estables en condiciones de almacenamiento, ha demostrado ser diflcil.
Asf pues, se buscan formulaciones solidas que comprenden 4-MP, opcionalmente en una forma de dosificacion unitaria, que sean estables bajo las condiciones de almacenamiento.
La US2008/0021083 divulga una composicion que comprende 4-metilpirazol y un excipiente, en donde la composicion esta en una forma solida, para su uso en el tratamiento de intolerancia a alcohol/etanol.
3. SUMARIO DE LA INVENCION
Se proporcionan en este documento formulaciones solidas que comprenden 4-metilpirazol (4-MP). En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en la presente invencion son estables al almacenamiento. Tfpicamente, las formulaciones proporcionadas en el presente documento son adecuadas para la administracion oral.
En un aspecto, se proporcionan en este documento formulaciones que comprenden 4-MP, o una forma salina del mismo fisiologicamente aceptable, y un excipiente, en donde el excipiente es polietilenglicol que tiene un peso molecular medio total de 5000 a 10000; en donde la formulacion es en una forma solida a temperaturas de al menos 25° C a hasta aproximadamente 40° C
En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en una forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 35° C. en ciertas realizaciones, las formulaciones estan en una forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 30 ° C.
En ciertas realizaciones, el excipiente es PEG 8000. En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenden ademas uno o mas excipientes adicionales. En ciertas realizaciones, el excipiente adicional es un tensioactivo. En ciertas realizaciones, el excipiente adicional se selecciona entre el grupo que consiste de Capryol 90® y Transcutol®.
En ciertas realizaciones, las formulaciones se proporcionan como una dosificacion unitaria
Tambien se divulga en donde la dosificacion unitaria en la forma de un comprimido o una capsula. Tambien
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se divulga que la capsula comprende gelatina dura.
En ciertas realizaciones, la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg de 4-MP.
En ciertas realizaciones, la dosis unitaria comprende aproximadamente 100 mg de 4-MP.
Tambien se divulga en donde las formulaciones son ffsica y/o qmmicamente estables durante 8 meses o mas a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%. Por ejemplo la formulacion esta en una forma de dosificacion unitaria de una capsula y no presenta deformacion, rotura o fuga del contenido, y retencion de al menos aproximadamente el 90% del contenido de la unidad farmaceutica activa (es decir, 4-MP) cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
En ciertas realizaciones, las formulaciones son adecuadas para administracion oral a un humano.
Tambien se divulgan en la presente capsulas de gelatina dura que encapsulan el 4-MP, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo, y un excipiente.
Las capsulas de gelatina dura mantienen su integridad ffsica cuando se almacenan durante 8 meses o mas a temperatura ambiente y humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las capsulas no muestran deformidad, rotura o fuga del contenido, cuando se almacenan a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta 60% ± 5% durante 8 meses o mas. Los contenidos de las capsulas de gelatina dura estan en una forma solida.
Tambien se divulgan metodos de administracion de 4-MP que comprende las formulaciones proporcionadas en la presente.
4. TERMINOLOGIA
De un modo general, la nomenclatura utilizada en el presente texto y los procedimientos de laboratorio en qmmica medica, bioqmmica y farmacologfa que se describen en el presente documento es la nomenclatura bien conocida y empleada comunmente en la tecnica. A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cienffficos usados en el presente texto tienen generalmente el mismo significado que el que entiende comunmente un profesional con una experiencia normal en la tecnica a la que pertenece esta memoria descriptiva. En el caso de que haya una diversidad de definiciones para un termino usado en el presente texto, prevalecen los de esta seccion a menos que se indique otra cosa.
Como se usa en el presente texto, "aproximadamente" indica un margen de +/-10%. Por ejemplo, "aproximadamente 10 mg de 4-Mp" significa un intervalo de 9,0 mg a 11,0 mg de 4-MP.
Como se usa en el presente texto, "intolerancia al etanol" se refiere a una condicion en la que un sujeto experimenta un smtoma de acumulacion de acetaldehffdo que acompana el consumo de etanol. Los smtomas de la intolerancia al etanol, o la acumulacion de acetaldehffdo, pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, rubor, frecuencia cardiaca elevada, palpitaciones, hipotension, nauseas, mareos, cefalea, vomitos, diarrea, molestia estomacal, ataxia, o confusion mental. Vease, p. ej., Ward et al, Alcohol and Alcoholism 1994, 29, 433-438.
Como se usa en el presente texto, "acumulacion de acetaldehffdo" se refiere a la produccion de acetaldehffdo en un sujeto que ha consumido etanol.
La expresion "cantidad eficaz" como se usa en el presente texto se refiere a la cantidad de 4-MP, o una sal del mismo fisiologicamente aceptable, que es suficiente para producir un efecto deseable o beneficioso cuando entra en contacto, p. ej., con una enzima alcohol deshidrogenasa, o, como otro ejemplo, cuando se administra a un sujeto. En ciertas realizaciones, la "cantidad eficaz" es, p. ej., la cantidad para prevenir, reducir o mejorar un smtoma asociado con la acumulacion de acetaldehffdo en un sujeto que acompana el consumo de etanol, o para reducir en un sujeto la probabilidad o el riesgo de una enfermedad o trastorno causado por el consumo de etanol.
Como se usa en el presente texto, el termino "dosis" o "dosificacion" se refiere a la cantidad de 4-MP que un sujeto toma o se administra de una vez. Como se usa en el presente texto, la expresion "dosis unitaria" o "unidad de dosificacion" se refiere a una unidad ffsicamente discreta, tal como un comprimido o una capsula, adecuada como dosificacion unitaria para un sujeto. La unidad de dosificacion comprende 4-MP asociado con al menos un excipiente. A tftulo de ejemplo, una dosis de 100 mg de 4-MP se refiere a la cantidad de 4-MP que puede tomar un sujeto de una sola vez, en donde la dosis puede dividirse en dos unidades de dosificacion de 50 mg, p. ej. dos capsulas de 50 mg de 4-MP.
Como se define en el presente texto, cuando se especifica la masa de 4-MP, p. ej. "10 mg de 4-MP", esa
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cantidad se refiere a la masa equivalente de 4-MP en su forma de base libre. As^ p. ej. si se han de administrar 10 mg de 4-MP en una determinada forma de sal en una formulacion descrita en el presente texto, un experto en la tecnica puede hacer la conversion necesaria utilizando los pesos moleculares de la forma salina del 4-MP y de la forma de base libre del 4-MP para determinar la masa real de esa forma salina del 4-MP necesaria para obtener el peso equivalente de 10 mg de 4-MP en su forma de base libre. Como otro ejemplo, si se han de administrar 10 mg de 4- MP en una forma de base libre en una formulacion descrita en el presente texto, entonces no es necesaria ninguna conversion.
La expresion "sal fisiologicamente aceptable" o "forma salina aceptable", como se usa en el presente texto, se refiere a las sales de adicion de acido, inorganico y organico, relativamente no toxicas de compuestos de la invencion.
La expresion "temperatura ambiente", como se usa en el presente texto, se refiere a 25 °C ± 2 °C.
Tfpicamente, los experimentos que se describen en el presente texto se llevan a cabo a temperatura ambiente y a
60% ± 5% de humedad relativa, a menos que se indique otra cosa.
Como se usa en el presente texto, una "formulacion estable" se refiere a una formulacion que muestra estabilidad ffsica y/o estabilidad qmmica bajo las condiciones de almacenamiento. A menos que se indique otra cosa, las condiciones de almacenamiento se destinan a cubrir las condiciones en las que las formulaciones farmaceuticas se almacenan normalmente, y pueden incluir, p. ej., temperaturas de hasta aproximadamente 25°C; hasta aproximadamente 26 °C; hasta aproximadamente 27 °C; hasta aproximadamente 28 °C; hasta
aproximadamente 29 °C; hasta aproximadamente 30 °C; hasta aproximadamente 31 °C; hasta aproximadamente 32 °C; hasta aproximadamente 33°C; hasta aproximadamente 34 °C; hasta aproximadamente 35 °C; hasta aproximadamente 36 °C; hasta aproximadamente 37 °C; hasta aproximadamente 39 °C, o hasta aproximadamente 40 °C; humedades relativas de hasta aproximadamente 10%; hasta aproximadamente 15%; hasta aproximadamente 20%; hasta aproximadamente 25%; hasta aproximadamente 30%; hasta aproximadamente el 35%; hasta
aproximadamente 40%; hasta aproximadamente 45%; hasta aproximadamente 50%: hasta aproximadamente 55%; hasta aproximadamente 60%; hasta aproximadamente 65%; hasta aproximadamente 70%; hasta aproximadamente 75 %; hasta aproximadamente 80%; hasta aproximadamente 85%; hasta aproximadamente 90%; hasta aproximadamente 95%, o hasta aproximadamente 100%; y otras condiciones que se especifican.
Como se usa en la presente memoria, "estabilidad qmmica" de una formulacion se refiere a la estabilidad qmmica de la unidad farmaceutica activa (es decir, 4-MP), en una forma de dosificacion unitaria de la formulacion, p. ej. un comprimido o una capsula de la formulacion. Tfpicamente, la estabilidad qmmica se evalua sometiendo a ensayo el contenido de la unidad farmaceutica activa en la formulacion. Tfpicamente, una formulacion qmmicamente estable es una que muestra la degradacion o la perdida de potencia limitadas del ingrediente farmaceutico activo, o que muestra la perdida limitada de contenido de ingrediente farmaceutico activo, al almacenarlo. Las formulaciones ffpicas proporcionadas en el presente texto mantendran al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 91%, o al menos aproximadamente 90% de contenido de su ingrediente farmaceutico activo tras el almacenamiento durante 8 meses o mas, a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%.
Como se usa en el presente texto, "estabilidad ffsica" de una formulacion se refiere a la integridad ffsica de una forma de dosificacion unitaria de la formulacion, p. ej. un comprimido o una capsula de la formulacion. Tfpicamente, la estabilidad ffsica se evalua a traves de una inspeccion visual del aspecto ffsico de la forma de dosificacion unitaria. El aspecto ffsico de la forma de dosificacion unitaria puede incluir caracteffsticas ffsicas tales como la forma, el color, la configuracion, el olor, la textura de la superficie y la presencia o ausencia de defectos ffsicos, incluyendo la presencia o ausencia de roturas o desgarros en la forma de dosificacion unitaria. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, una formulacion ffsicamente estable es ffpicamente una en la cual la capsula no muestra ninguna deformacion, rotura o fuga de contenido de la capsula. Las formulaciones ffpicas proporcionadas en la presente invencion seran ffsicamente estables en el almacenamiento durante 8 meses o mas a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%.
El termino "sujeto" se refiere a animales tales como los mairnferos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, los primates (por ejemplo, seres humanos), monos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, cerdos, ciervos, osos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferibles, el sujeto es un ser humano.
El termino "smtoma" como se usa en el presente texto, se refiere a una condicion ffsica que indica una enfermedad o trastorno en particular (por ejemplo, Longman Dictionary of Contemporary English, 1995, tercera edicion) detectable por el sujeto que sufre de una enfermedad o trastorno particular o detectable por una persona distinta del sujeto y sin la informacion verbal de dicho sujeto.
El termino "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usa en el presente texto, se refiere a un metodo para
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aliviar o abolir una enfermedad y/o sus smtomas concomitantes.
5. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se proporcionan en la presente invencion formulaciones estables al almacenamiento de 4-metilpirazol (4- MP) en forma solida. En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en una forma de dosificacion unitaria adecuada para la administracion oral a un ser humano. En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida.
5.1 Formulaciones
En un aspecto, se proporcionan en la presente formulaciones que comprenden 4-MP, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo como se define en la reivindicacion 1.
El 4-metilpirazol (4-MP, tambien conocido como fomepizol) esta disponible comercialmente de proveedores de productos qmmicos, incluyendo, p. ej., Sigma Aldrich (St. Louis, MO), y tambien se puede sintetizar facilmente en cantidades comercialmente viables de grado farmaceutico.
En ciertas realizaciones, la formulacion comprende la base libre de 4-MP. En ciertas realizaciones, la formulacion comprende una sal de 4-MP fisiologicamente aceptable, p. ej. una sal hidrocloruro de 4-MP.
En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenden 4-MP, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo, y un excipiente
En ciertas realizaciones, el excipiente es un solido.
En ciertas realizaciones, el excipiente es un solido a temperaturas de hasta aproximadamente 25 °C; hasta aproximadamente 26 °C; hasta aproximadamente 27 °C; hasta aproximadamente 28 °C; hasta aproximadamente 29 °C; hasta aproximadamente 30 °C; hasta aproximadamente 31 °C; hasta aproximadamente 32 °C; hasta aproximadamente 33 °C; hasta aproximadamente 34 °C; hasta aproximadamente 35 °C; hasta aproximadamente 36 °C; hasta aproximadamente 37 °C; hasta aproximadamente 39 °C; o hasta aproximadamente 40 °C.
En ciertas realizaciones, el excipiente es un solido a temperaturas de al menos 25 °C aproximadamente 40 °C; de al menos 26 °C hasta aproximadamente 40 °C; de al menos 27 °C
aproximadamente 40 °C; de al menos 28 °C hasta aproximadamente 40 °C; de al menos 29 °C
aproximadamente 40 °C; de al menos 25 °C hasta aproximadamente 30 °C; de al menos 25 °C aproximadamente 35 °C; de al menos 30 °C hasta aproximadamente 35 °C; de al menos 30 °C aproximadamente 40 °C; o de al menos 35 °C hasta aproximadamente 40 °C.
El excipiente es polietilenglicol. Los polietilenglicoles se usan tfpicamente como excipientes en formulaciones farmaceuticas. Vease, p. ej. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21a ed.
En ciertas realizaciones, el polietilenglicol comprende una cadena ramificada o una lineal.
En ciertas realizaciones, el polietilenglicol tiene un peso molecular medio ponderado total de aproximadamente 400 a aproximadamente 40.000; de aproximadamente 600 a aproximadamente 40.000; de
aproximadamente 600 a aproximadamente 30.000; de aproximadamente 800 a aproximadamente 30.000; de
aproximadamente 600 a aproximadamente 20.000; de aproximadamente 800 a aproximadamente 20.000; de
aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000; de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 20.000; de
aproximadamente 3.000 a aproximadamente 20.000; de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 10.000; de
aproximadamente 4.000 a aproximadamente 20.000; de aproximadamente 4.000 a aproximadamente 10.000; de
aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000; de aproximadamente 4000 a aproximadamente 9000; de
aproximadamente 5000 a aproximadamente 9000; de aproximadamente 6000 a aproximadamente 9000; aproximadamente 6000; o aproximadamente 8.000.
Tambien se divulgan en donde el excipiente se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol 6000 (PEG 6000), polietilenglicol 8000 (PEG'8000), polietilenglicol 9000 (PEG 9000), polietilenglicol 10.000 (PEG 10.000), y una combinacion de los mismos
En ciertas realizaciones, el excipiente es un polietilenglicol de alto peso molecular, p. ej. polietilenglicol 8000 (PEG 8000).
Al contrario que otros excipientes, se encuentra que los polietilenglicoles de alto peso molecular son particularmente adecuados para las formulaciones descritas en el presente texto.
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Tambien se divulga donde el excipiente es PEG 6000 o PEG 8000.
Tambien se divulga donde el excipiente es PEG 6000.
En ciertas realizaciones, el excipiente es PEG 8000.
Ciertos excipientes, como se demuestra en el presente texto, contribuyen a la estabilidad qmmica y ffsica de las formulaciones proporcionadas en el presente texto, incluyendo la mejora de la estabilidad qmmica y ffsica bajo las condiciones de almacenamiento. Sin pretender vincularse a ninguna teona en particular, se cree que estos excipientes inducen una transicion de fase en estado solido en la formulacion, en donde la fase solida muestra una mejor estabilidad qmmica y ffsica en comparacion con la fase ffquida de la formulacion.
Las formulaciones estan en una forma solida.
Tambien se divulga donde las formulaciones cuando estan en forma solida comprenden de aproximadamente 2% a aproximadamente 60% en peso/peso de 4-MP, o una forma salina del mismo aceptable fisiologicamente. En ciertas realizaciones, las formulaciones cuando estan en forma solida comprenden de aproximadamente 3% a aproximadamente 50% en peso/peso de 4-MP, o una forma salina del mismo aceptable fisiologicamente. En ciertas realizaciones, las formulaciones cuando estan en forma solida comprenden de aproximadamente 3% a aproximadamente 40% en peso/peso de 4-MP, o una forma salina del mismo aceptable fisiologicamente. En ciertas realizaciones, las formulaciones cuando estan en forma solida comprenden de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30%, o de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% en peso/peso de 4-MP, o una forma salina del mismo aceptable fisiologicamente.
Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 95% durante al menos 8 meses o mas.
En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 25 °C; hasta aproximadamente 26 °C; hasta aproximadamente 27 °C; hasta aproximadamente 28 °C; hasta aproximadamente 29 °C; hasta aproximadamente 30 °C; hasta aproximadamente 31 °C; hasta aproximadamente 32 °C; hasta aproximadamente 33 °C; hasta aproximadamente 34 °C; hasta aproximadamente 35 °C; hasta aproximadamente 36 °C; hasta aproximadamente 37 °C; hasta aproximadamente 39 °C; o hasta aproximadamente 40 °C.
En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida a temperaturas de al menos 25 °C hasta
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- 40 °C; de al menos 25 °C hasta aproximadamente 30 °C; de al menos 25 °C hasta
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aproximadamente 40 °C; o de al menos 35 °C hasta aproximadamente 40 °C.
Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C; y a humedades relativas de hasta aproximadamente 10%; hasta aproximadamente 15%; hasta aproximadamente 20%; hasta aproximadamente 25%; hasta aproximadamente 30%; hasta aproximadamente 35%; hasta aproximadamente 40%; hasta aproximadamente 45%; hasta aproximadamente 50%; hasta aproximadamente 55%; hasta aproximadamente 60%; hasta aproximadamente 65%; hasta aproximadamente 70%; hasta aproximadamente 75%; hasta aproximadamente 80%; hasta aproximadamente 85%; hasta aproximadamente 90%; hasta aproximadamente 95%; o hasta aproximadamente 100%.
Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida a temperaturas de al menos 25 °C hasta aproximadamente 40 °C; y a humedades relativas de aproximadamente 0% a aproximadamente 10%; de
aproximadamente 10% a aproximadamente 20%; de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%; de
aproximadamente 30% a aproximadamente 40%; de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%; de
aproximadamente 50% a aproximadamente 60%; de aproximadamente 60% a aproximadamente 70%; de
aproximadamente 70% a aproximadamente 80%; de aproximadamente 80% a aproximadamente 90%; o de aproximadamente 90% a aproximadamente 100%.
Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperatura ambiente durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida cuando se almacena a temperatura ambiente durante 8 meses o mas.
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Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones estan en forma solida cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 95% durante al menos 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperatura ambiente durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperatura ambiente durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. Tambien se divulga donde las formulaciones son ffsicamente y/o qmmicamente estables cuando se almacenan a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
En ciertas realizaciones, las formulaciones se proporcionan en la forma de dosificacion unitaria de una capsula y son ffsicamente estables. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la capsula no presenta ninguna deformacion, rotura o fuga del contenido cuando se almacena a temperatura ambiente durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas: o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula no presenta ninguna deformacion, rotura o fuga del contenido cuando se almacena a temperatura ambiente durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde la capsula no presenta ninguna deformacion, rotura o fuga del contenido cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 8 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula no presenta ninguna deformacion, rotura, o fuga del contenido cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde la capsula no presenta deformacion, rotura o fuga del contenido cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula muestra ninguna deformacion, rotura o fuga del contenido cuando se almacena a hasta aproximadamente 40 ° C durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde la capsula no presenta ninguna deformacion, rotura, o fuga del contenido cuando
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se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula no presenta ninguna deformacion, rotura, o fuga del contenido cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde las formulaciones se proporcionan en la forma de dosificacion unitaria de una capsula y son qmmicamente estables. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la capsula mantiene el contenido de al menos aproximadamente 90% de 4-MP cuando se almacena a temperatura ambiente durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula retiene al menos aproximadamente 99%, al menos aproximadamente 8%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 91%, o al menos
aproximadamente 90% de contenido de 4-MP cuando se almacena a temperatura ambiente durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde la capsula mantiene al menos aproximadamente el 90% del contenido de 4-MP cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula retiene al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 91%, o al menos aproximadamente 90% del contenido de 4-MP cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde la capsula mantiene al menos aproximadamente el 90% del contenido de 4-MP cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula mantiene al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 94%, al menos
aproximadamente 93%, al menos aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 91%, o al menos
aproximadamente 90% del contenido 4-MP cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde la capsula mantiene al menos aproximadamente 90% del contenido de 4-MP cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta
aproximadamente 60% ± 5% durante 6 meses o mas; 8 meses o mas; 12 meses o mas; 18 meses o mas; 24 meses
o mas; o 36 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula mantiene al menos aproximadamente 99%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 96%, al menos
aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 94%, al menos aproximadamente 93%, al menos
aproximadamente 92%, al menos aproximadamente 91%, o al menos aproximadamente 90% del contenido de 4-MP
cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Las formulaciones proporcionadas por la presente invencion pueden comprender ademas uno o mas excipientes adicionales. En ciertas realizaciones, el uno o mas excipientes adicionales se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de deslizamiento, lubricantes, agentes tensioactivos, agentes emulsionantes, desintegrantes, agentes de recubrimiento, sabores, colores, agentes edulcorantes, conservantes, absorbentes, y cualquier otro aditivo conocido por los expertos en la tecnica.
Los aglutinantes adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, polietilenglicol, goma de tragacanto, gelatina, y similares.
Las cargas y/o diluyentes adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfato de calcio, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, almidon, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, aluminato metasilicato de magnesio, y similares.
Los agentes de deslizamiento adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, dioxido de silicio, dioxido de silicio coloidal, talco, carbonato de magnesio, y similares.
Los lubricantes adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, acido estearico; sales metalicas de acido estearico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sflice coloidal; ceras tales como cera de abejas; sulfatos tales como sulfato sodico; glicol; lauril sulfatos tales como lauril sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; silicatos tales como anhndrido silfcico o hidrato de silicato; y similares.
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Los agentes tensioactivos adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, agentes tensioactivos anionicos tales como dodecilsulfato sodico; agentes tensioactivos cationicos tales como bromuro de hexadecil trimetil amonio; agentes tensioactivos anfoteros tales como cocamidopropil betama; agentes tensioactivos no ionicos tales como monocaprilato de propilenglicol (Capryol 90 ®) o dietilenglicol monoetil eter (Transcutol ®); y similares.
Los agentes disgregantes adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, derivados de celulosa tales como hidroxipropil celulosa de baja sustitucion, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa calcica o carboximetil celulosa sodica reticulada internamente; polivinilpirrolidona reticulada; y almidones/celulosas modificados qmmicamente tales como carboximetil almidon, carboximetil almidon sodico, almidon glicolato sodico, almidon pregelatinizado o croscarmelosa sodica; y similares.
Los recubrimientos adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, hidroxi propilmetilcelulosa (HPMC), gelatina, y similares.
Los agentes conservantes adecuados pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, cistema, metionina, acido cftrico, citrato sodico, metilparabeno, propilparabeno, y similares.
5.2 Dosis unitarias
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en el presente texto se proporcionan como una dosis unitaria.
La dosis unitaria se puede producir usando cualquier metodo usado comunmente bien conocido por un experto en la tecnica. Los ejemplos de metodos adecuados incluyen los descritos, p. ej., en Ansel et al. Phamaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6 a ed., 1995, Williams & Wilkins, Baltimore MD. Por ejemplo, las formas de dosificacion unitarias proporcionadas en la presente invencion se pueden preparar mezclando partfculas de 4-MP, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes para formar una mezcla a granel. Cuando la mezcla a granel se agita suficientemente para hacerse homogenea, la composicion se puede subdividir facilmente en dosis unitarias, p. ej. comprimidos, pfldoras, capsulas, comprimidos de forma oblonga, y similares. En la unidad de dosificacion, el 4-MP, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo, se incluye en una cantidad eficaz suficiente para producir el efecto deseado, por ejemplo el efecto deseado de tratamiento de la intolerancia al etanol en el sujeto.
5.2.1. Formas de dosificacion unitaria
Tambien se divulga donde la dosis unitaria esta en forma de comprimido.
Los comprimidos pueden prepararse usando cualquier tecnica de formacion de comprimidos conocida por un experto en este campo. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar por un metodo de compresion directa, en el que la mezcla a granel es transferida directamente a una maquina de compresion para hacer el prensado en forma de comprimido. Tambien se pueden utilizar otros metodos convencionales tales como granulacion por via humeda o la granulacion en seco. Vease, p. ej. Ansel et ai, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 6a ed, Williams & Wilkins, Baltimore MD, pp.182-222.
Tambien se divulga donde la dosis unitaria es en forma de una capsula.
Las capsulas pueden prepararse usando cualquier tecnica para rellenar capsulas conocida por un experto en este campo. Por ejemplo, se pueden preparar las capsulas mediante transferencia de la mezcla a granel directamente a un rellenador de capsulas y una maquina de sellado, como se describe, p. ej., en las patentes de EE. UU. numeros 6.834.475 y 7.082.738. Vease tambien, p. ej., Ansel et a, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 6a ed., Williams & Wilkins, Baltimore MD, pp.164-182.
Las capsulas pueden estar compuestas de gelatina, gelatina plastificada, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidon o agar, o cualquier otro material conocido por un experto en la tecnica.
Tambien se divulga donde la capsula comprende gelatina. Tambien se divulga donde la capsula comprende gelatina blanda . Tambien se divulga donde la capsula comprende gelatina dura.
Se pueden anadir plastificantes al material de la capsula para aumentar la flexibilidad y la resistencia y se pueden seleccionar entre glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, o mezclas de los mismos, o cualquier otro material o mezcla conocida por un experto en la tecnica. El plastificante puede estar presente en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 0,1% a 30% en peso de la capsula.
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Las capsulas pueden hacerse de un tamano capaz de contener la cantidad deseada de la formulacion, tipicamente hasta aproximadamente 0,50 ml de formulacion. Preferiblemente, el tamano de cualquier capsula particular descrito en el presente texto corresponded a un tamano de capsula convencional, p. ej. tamano n° 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5, y similares. Vease, por ejemplo, Remington ' s The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21a ed.
Los comprimidos y capsulas pueden tambien estar recubiertos con un recubrimiento enterico, solo o ademas de otro recubrimiento. Vease, por ejemplo, Remington ' s The Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21a ed.
Los materiales adecuados para ser usados en el recubrimiento enterico incluyen hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, copolfmero de ester de acido metacnlico y de acido acnlico, o una mezcla de los mismos.
Los materiales adicionales adecuados para su uso en el recubrimiento enterico incluyen ftalatos entre los que se incluyen ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilcelulosa, y ftalato acetato de celulosa.
Los comprimidos y capsulas se pueden recubrir adicionalmente con un recubrimiento de liberacion controlada, que es compatible con los otros componentes del recubrimiento enterico. El recubrimiento de liberacion controlada puede comprender un material hidrofobo de liberacion controlada seleccionado entre una alquilcelulosa, un polfmero acnlico, o mezclas de los mismos.
Los recubrimientos de liberacion controlada tambien pueden incluir un plastificante tal como los que se describen en el presente texto.
5.2.2. Cantidades de 4-MP
Tambien se divulga donde las dosis unitarias proporcionadas en la presente invencion comprenden diferentes cantidades de 4-MP.
Tambien se divulga donde las dosis unitarias comprenden aproximadamente 0,05 mg; aproximadamente 0,1 mg; aproximadamente 0,5 mg; aproximadamente 1,0 mg; aproximadamente 1,5 mg; aproximadamente 2,0 mg; aproximadamente 2,5 mg; aproximadamente 3,0 mg; aproximadamente 3,5 mg; aproximadamente 4,0 mg; aproximadamente 4,5 mg; o aproximadamente 5,0 mg de 4-MP.
Tambien se divulga donde las dosis unitarias comprenden aproximadamente 5,0 mg; aproximadamente 6,0 mg; aproximadamente 7,0 mg; aproximadamente 8,0 mg; aproximadamente 9,0 mg; aproximadamente 10,0 mg; aproximadamente 15,0 mg; aproximadamente 20,0 mg; o aproximadamente 50,0 mg de 4 MP.
Tambien se divulga donde las dosis unitarias comprenden aproximadamente 50,0 mg; aproximadamente
60.0 mg; aproximadamente 70,0 mg; aproximadamente 80,0 mg; aproximadamente 90,0 mg; aproximadamente
100.0 mg; aproximadamente 150,0 mg; aproximadamente 200,0 mg; o aproximadamente 500,0 mg de 4 MP.
Tambien se divulga donde las dosis unitarias comprenden de aproximadamente 0,05 a aproximadamente
5.0 mg; de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 mg; aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg; de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 mg; de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4,0 mg; de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 mg; de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 mg; de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mg; de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 mg; de
aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 mg; de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,0 mg; o de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0 mg de 4-MP.
Tambien se divulga donde las dosis unitarias comprenden de aproximadamente 5,0 a aproximadamente
50.0 mg; de aproximadamente 10,0 a aproximadamente 50,0 mg; de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0 mg; de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0 mg; de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0 mg; de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0 mg; de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 10,0 mg; de aproximadamente 10,0 a aproximadamente 15,0 mg; de aproximadamente 15,0 a aproximadamente 20,0 mg; o de aproximadamente 20,0 a aproximadamente 50,0 mg de 4-MP.
Tambien se divulga donde las dosis unitarias comprenden de aproximadamente 50,0 a aproximadamente
500.0 mg; de aproximadamente 100,0 a aproximadamente 500,0 mg; de aproximadamente 50,0 a aproximadamente
60.0 mg; de aproximadamente 60,0 a aproximadamente 70,0 mg; de aproximadamente 70,0 a aproximadamente
80.0 mg; de aproximadamente 80,0 a aproximadamente 90,0 mg; de aproximadamente 90,0 a aproximadamente
100.0 mg; de aproximadamente 100,0 a aproximadamente 150,0 mg; de aproximadamente 150,0 a aproximadamente 200,0 mg; o de aproximadamente 200,0 a aproximadamente 500,0 mg de 4-MP.
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5.3 Capsulas de gelatina dura
Tambien se divulgan capsulas de gelatina dura que encapsulan 4-MP, o una forma salina fisiologicamente aceptable de las mismas, y un excipiente.
En ciertas realizaciones, el excipiente en la capsula es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000. En ciertas realizaciones, el excipiente en la capsula es PEG 6000 o PEG 8000.
Tambien se divulga donde la capsula mantiene la integridad ffsica cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 55 °C durante al menos 8 meses o mas. En ciertas realizaciones, la capsula mantiene la integridad ffsica cuando se almacena a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 95% durante al menos 8 meses o mas. Tambien se divulga donde la capsula mantiene la integridad ffsica cuando se almacena a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
Tambien se divulga donde los contenidos de la capsula estan en forma solida. Tambien se divulga donde los contenidos de la capsula estan en forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 40 °C y a humedades relativas de hasta aproximadamente 95% durante al menos 8 meses o mas. Tambien se divulga donde los contenidos de la capsula estna en forma solida a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5% durante 8 meses o mas.
5.4 Metodos de administracion.
Tambien se divulga metodos de administracion de las formulaciones proporcionadas en el presente texto.
Las formulaciones proporcionadas en el presente texto se pueden administrar de acuerdo con cualquier tecnica conocida por un experto en la tecnica. En realizaciones preferidas, el sujeto puede autoadministrarse la formulacion para sf mismo. En realizaciones preferibles, la formulacion se puede administrar por via oral. Cuando se administra por via oral, la formulacion puede estar en una forma solida. Cuando se administra por via oral, las formulaciones tambien pueden estar en una forma de dosificacion unitaria, como p. ej. en un comprimido, una capsula y similares, segun lo que proporciona el presente texto.
La formulacion se puede administrar sola o en combinacion con otras sustancias o agentes activos. Tambien se divulga donde se administra una formulacion y otros ingredientes, como se describe mas adelante.
Tambien se divulga donde la cantidad de 4-MP administrada en la formulacion puede estar entre aproximadamente 0,05 mg/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg. En ciertas realizaciones, la cantidad de 4-MP administrada en la formulacion puede estar entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg. Tambien se divulga donde la cantidad de 4-MP administrada en la formulacion puede estar entre aproximadamente
1.0 mg/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg. Tambien se divulga donde la cantidad de 4-MP administrada en la formulacion puede estar entre aproximadamente 0,05 mg/kg y 0,1 mg/kg. Tambien se divulga donde la cantidad de 4-MP administrada en la formulacion puede estar entre aproximadamente 0,1 mg/kg y 1,0 mg/kg. Tambien se divulga donde la cantidad de 4- MP administrada en la formulacion puede estar entre aproximadamente 1,0 mg/kg y
2.0 mg/kg. Como comprendera un experto en la tecnica, las cantidades de 4-MP que han de ser administradas en la formulacion, como se describe en el presente texto, se basan en la masa corporal del sujeto, expresada en kilogramos. Tambien se divulga donde se administran al sujeto 0,05 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 2,5 mg/kg, aproximadamente 3,0 mg/kg , aproximadamente 3,5 mg/kg, aproximadamente
4.0 mg/kg, aproximadamente 4,5 mg/kg, o aproximadamente 5,0 mg/kg de 4-MP en la formulacion. Tambien se divulga donde la cantidad de 4-MP administrada en la formulacion puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0,05 mg/kg y aproximadamente 0,1 mg/kg; entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente
1.0 mg/kg; o entre aproximadamente 1,0 mg/kg y aproximadamente 2,0 mg/kg.
Tambien se divulga donde las formulaciones proporcionadas en la presente invencion, cuando se administran a un sujeto, pueden ser eficaces para reducir o inhibir la actividad oxidante de etanol de la alcohol deshidrogenasa (ADH) en el sujeto.
Tambien se divulga donde las formulaciones proporcionadas en la presente invencion son adecuadas para la administracion a sujetos que desean reducir o mejorar un smtoma de intolerancia al etanol o la acumulacion de acetaldetffdo. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene una actividad reducida o nula de aldetffdo deshidrogenasa subtipo 2 (ALDH2), como se describe en Goedde et al. , Hum. Genet. 1992, 88, 344-346, y Xiao et al, J. Clin. Invest. 1995, 96, 2180-2186. Los smtomas de la intolerancia al etanol, o la acumulacion de acetaldetffdo, pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, rubor, frecuencia cardiaca elevada, palpitaciones, hipotension, nauseas, mareos, dolor de cabeza, vomitos, diarrea, malestar de estomago, ataxia, o confusion mental. Vease, por ejemplo, Ward et al., Alcohol
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and Alcoholism 1994, 29, 433-438. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Tambien se divulga donde la formulacion se puede administrar antes de que el sujeto haya consumido etanol. En ciertas realizaciones, la formulacion se puede administrar aproximadamente un minuto, aproximadamente quince minutos, o aproximadamente una hora, antes de que el sujeto consuma etanol. En ciertas realizaciones, la formulacion puede administrarse por via oral de aproximadamente dos horas a aproximadamente quince minutos antes de que el sujeto consuma etanol.
Tambien se divulga donde la formulacion se puede administrar coincidiendo con el consumo de etanol. En ciertas realizaciones, la formulacion se puede administrar inmediatamente antes o despues del consumo de etanol. En ciertas realizaciones, la formulacion se puede administrar a un sujeto despues de que el sujeto ha consumido etanol.
Tambien se divulga donde la cantidad de 4-MP, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, administrada en la formulacion puede ser eficaz para reducir la acumulacion de acetaldehndo en aproximadamente el 50% a aproximadamente 60% en un sujeto en comparacion con el caso en que no se administra la formulacion al sujeto. Tambien se divulga donde la acumulacion de acetaldehndo maxima puede ser efectivamente eliminada o reducida en aproximadamente un 95%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 85% », aproximadamente el 80%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 10%, o aproximadamente el 5%.
Tambien se divulgan metodos para la prevencion de una enfermedad asociada con el uso prolongado de etanol en un sujeto. En general, las enfermedades asociadas con el uso prolongado de etanol incluyen, por ejemplo y sin limitacion, la cirrosis hepatica y el cancer, p. ej. carcinoma hepatocelular, cancer de boca, cancer de estomago, y cancer de esofago.
Tambien se divulga donde en ciertoa metodos proporcionados para la prevencion de una enfermedad asociada con el uso prolongado de etanol en un sujeto, el 4-Mp se administra antes del consumo de etanol por el sujeto. En algunas realizaciones, el 4-MP puede ser administrado dentro de aproximadamente dos horas antes de que el sujeto consuma etanol.
6. EJEMPLOS
6.1 METODOS EXPERIMENTALES
Esta seccion describe los metodos experimentales usados para ensayar la estabilidad ffsica y/o qmmica de las formulaciones proporcionadas en la presente invencion.
Todas las formulaciones estudiadas estaban en la forma de dosis unitaria de una capsula.
El aspecto ffsico de las capsulas se evaluo por inspeccion visual. Las capsulas han de ser de color blanco opaco, intactas, sin fugas ni deformacion.
El contenido de 4-MP en cada capsula fue determinado mediante RP-HPLC (cromatograffa de lfquidos de alta resolucion en fase inversa). El contenido de la capsula fue solubilizado en la fase movil (950 mL de agua/50 mL de acetonitrilo/2 mL de trietilamina) y se inyecto en una columna C8 (150 x 4,6 mm) de 5 pm. La elucion se monitorizo a 210 nm. El contenido de 4-MP en la capsula se determino comparando el area del pico de un patron conocido. La pureza y la concentracion de la solucion estandar se consideraron en el calculo.
La disolucion de las capsulas de 4-MP se evaluo utilizando agua filtrada como medio a 50 rpm. Se pone una capsula en el medio de disolucion y se tomaron muestras a los 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos. Cada muestra se analizo utilizando las condiciones cromatograficas especificadas en la descripcion del metodo de la prueba de ensayo.
Se analizaron las sustancias relacionadas utilizando un metodo de RP-HPLC usando una columna C18 (150 x 4,6 mm) de 5 pm y una fase movil compuesta de 4 g de sal sodica del acido octanosulfonico/4,14 g de dihidrogeno ortofosfato sodico monohidrato/800 mL de agua/150 mL de metanol /50 mL de acetonitrilo, pH 3,0. La elucion se monitorizo a 210 nm. El contenido de la capsula se solubilizo en fase movil y se inyecto en la columna ademas de los patrones de impurezas relacionados conocidos. Cualquier impureza > 0,05% en el cromatograma de la muestra fue informada por en el tiempo de retencion y el % de area del pico del area total de los picos.
El contenido de agua del producto farmacologico 4-MP se determino utilizando un reactivo de Karl Fischer por la USP.
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6.2 EFECTO DEL MATERIAL DE LA CAPSULA SOBRE LA ESTABILIDAD DE LAS FORMULACIONES
Este ejemplo demuestra el efecto del material de la capsula sobre la estabilidad ffsica y qmmica de las formulaciones de 4-MP.
6.2.1. Capsulas de HMPC: Estabilidad fisica
Se ensayaron capsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en relacion con la compatibilidad con el ingrediente farmaceutico activo, 4-MP, y con ciertos excipientes. Se estudiaron dos excipientes en las capsulas de HPMC; glicerina y Miglyol 812. La capsula ensayada era una capsula de HPMC Blanco Opaco de tamano 3 suministrada por Qualicaps®. Las formulaciones n° 1 - n° 3 preparadas para este estudio se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Formulaciones para estudiar el efecto del material de la capsula sobre la estabilidad fisica - Capsulas de HPMC.
- Ingredientes
- Formulacion n° 1 (mg/cap.)f Formulacion n° 2 (mg/cap.) Formulacion n° 3 (mg/cap.)
- Glicerina
- 140 -- --
- Miglyol 812
- -- 140 --
- 4-MP
- 100 100 240
- Peso del relleno
- 240 240 240
fmg/cap. = miligramos por capsula -- = No se anadio
Se pusieron las capsulas rellenas en viales de vidrio claro sellados en una posicion vertical a 40 °C y a temperatura ambiente para ensayar la estabilidad qmmica y ffsica. Las capsulas no estaban unidas. Los viales fueron muestreados semanalmente para las pruebas de ensayo y se examinaron semanalmente en relacion con el aspecto ffsico.
Las capsulas de HMPC de las formulaciones n° 1 - n° 3 se deformaron y presentaron fugas despues de una semana a temperatura ambiente. Sin embargo, las capsulas rellenas con el placebo (solamente glicerina o Miglyol 812) estaban ffsicamente intactas despues de una semana a 40 °C.
Este ejemplo demuestra que ciertas formulaciones encapsuladas en capsulas de HPMC no son ffsicamente estables, y por tanto que la HPMC no es un material para capsulas adecuado para 4-MP o para ciertas formulaciones de 4-MP.
6.2.2. Capsulas de gelatina dura: estabilidad fisica
Se ensayaron capsulas de gelatina dura en relacion con su compatibilidad con 4-MP y diversos excipientes. Se estudiaron dos excipientes en las capsulas de gelatina dura: PEG 400 y Miglyol 812. La capsula ensayada fue Capsula de gelatina Blanco Opaco Tamano 3, suministrada por Qualicaps ®. Las formulaciones n° 4 - n° 11 preparadas para este estudio se resumen en las Tablas 2 y 3.
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Tabla 2: Formulaciones para el estudio del efecto del material de la capsula sobre la __________estabilidad fisica - Capsulas de gelatina dura (10 mg de 4-MP).__________
- Ingredientes
- Formulacion n° 4 Formulacion n° 5 Formulacion n° 6 Formulacion n° 7
- (mg/cap.)f (mg/cap.) (mg/cap.) (mg/cap.)
- PEG 400
- 230 -- 229,98 --
- Miglyol 812
- -- 230 -- 229,98
- BHA*
- -- -- 0,024 0,024
- 4-MP
- 10 10 10 10
- Peso del relleno
- 240 240 240 240
f mg/cap. = miligramos por capsula -- = No anadido
* Se anadio como antioxidante Hidroxianisol butilado (BHA).
Tabla 3: Formulaciones para el estudio del efecto del material de la capsula sobre la _________estabilidad fisica - Capsulas de gelatina dura (100 mg de 4-Mp)._________
- Ingredientes
- Formulacion n° 8 Formulacion n° 9 Formulacion n° 10 Formulacion n° 11
- (mg/cap.)f (mg/cap.) (mg/cap.) (mg/cap.)
- PEG 400
- 140 -- 139,98 --
- Miglyol 812
- -- 140 -- 139,98
- BHA*
- -- -- 0,024 0,024
- 4-MP
- 100 100 100 100
- Peso del relleno
- 240 240 240 240
fmg/cap. = miligramos por capsula -- = No anadido
* Se anadio como antioxidante Hidroxianisol butilado (BHA).
Se pusieron capsulas rellenas en viales de vidrio claro sellados en una posicion vertical a 40 °C y 55 °C durante 1,2 y 3 meses y a temperatura ambiente durante 3 y 6 meses para ensayar la estabilidad qmmica y fisica. Las capsulas se unieron con una solucion de gelatina clara. Los viales fueron muestreados mensualmente para las pruebas del ensayo y fueron examinados mensualmente en relacion con el aspecto fisico.
Las capsulas de gelatina dura de las formulaciones n ° 4 - n° 11 no presentan ninguna deformacion o fugas despues de cinco dfas a 40 °C.
Este ejemplo demuestra que las formulaciones encapsuladas en capsulas de gelatina dura son fisicamente estables frente a las que estan en capsulas de HPMC. Estos resultados demuestran que las capsulas de gelatina dura son adecuadas para una diversidad de formulaciones de 4 - MP, incluso cuando esas formulaciones se almacenan a temperaturas relativamente altas (por ejemplo, 55 °C).
6.2.3. Formulaciones en capsulas de gelatina dura: Integridad de la capsula
La estabilidad qmmica del contenido de la capsula de la Formulacion n ° 9 (vease la Tabla 3) fue ensayada en diferentes condiciones de almacenamiento. La Tabla 4 muestra los resultados del ensayo para la Formulacion n ° 9 despues de 1-2 semanas a temperatura ambiente, 40 °C y 55 °C. Los resultados del ensayo se proporcionan como la cantidad de 4-MP por capsula (mg/cap) y el porcentaje de 4-MP restante (% del contenido de la etiqueta), bajo las condiciones de ensayo especificadas, basandose en una formulacion de relleno original de 100 mg de 4 MP. De acuerdo con la Tabla 4, el contenido de la capsula de la Formulacion n° 9 mantiene al menos el 97,1% de la cantidad de 4-MP despues de dos semanas a temperatura ambiente, y 95,7% de la cantidad de 4-MP despues de dos semanas a 40 °C . Incluso a la temperatura relativamente elevada de 55 °C, la Formulacion n ° 9 mantiene el 91,6% de la cantidad de 4-MP despues de dos semanas.
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Tabla 4: Estabilidad qmmica de la Formulacion - Resultados del ensayo para ______________________Capsulas de gelatina dura. ____________________
- n° de Formulacion
- Resultados del ensayo Condiciones del ensayo
- mg/cap1 % contenido de la etiqueta
- Formulacion n° 9
- 96,12 96,1 1 semana a t. amb.
- Formulacion n° 9
- 97,04 97,0 1 semana a 40 °C
- Formulacion n° 9
- 93,97 94,0 1 semana a 55 °C
- Formulacion n° 9
- 97,13 97,1 2 semanas a t. amb.
- Formulacion n° 9
- 95,70 95,7 2 semanas a 40 °C
- Formulacion n° 9
- 91,64 91,6 2 semanas a 55 °C
f mg/cap = miligramo por capsula
Este ejemplo demuestra que las capsulas de gelatina dura son particularmente adecuadas para las formulaciones proporcionadas en la presente invencion, preservando la integridad de la capsula y protegiendo el contenido de la capsula de la degradacion y de la fuga incluso a la temperature relativamente elevada de 55 °C.
6.3 EFECTO DEL EXCIPIENTE SOBRE LA ESTABILIDAD DE LAS FORMULACIONES
Este ejemplo ilustra el efecto del excipiente sobre las estabilidades ffsicas y qmmicas de las formulaciones proporcionadas en el presente texto.
6.3.1. Excipientes ensayados
Se ensayo el efecto del excipiente sobre la estabilidad ffsica y qmmica de la formulacion en la capsula de gelatina dura. La capsula ensayada fue una capsula de gelatina Blanco Opaco Tamano 3, suministrada por Qualicaps ®. Las Formulaciones n° 12 - n° 17 preparadas para este estudio se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: Formulaciones para el estudio del efecto del excipiente sobre la estabilidad fisica ^ y quimica.
- Ingredientes
- Formulacion n° 12 (mg/cap)f Formulacion n° 13 (mg/cap) Formulacion n° 14 (mg/cap) Formulacion n° 15 (mg/cap) Formulacion n° 16 (mg/cap) Formulacion n° 17 (mg/cap)
- PEG 400
- 238,4 148,4 -- -- -- --
- Miglyol 812
- -- -- 260 170 -- --
- PEG 8000
- -- -- -- -- 260 170
- 4-MP
- 10 100 10 100 10 100
- Povide K-30 (3%)
- 8,1 8,1
- Agua
- 13,5 13,5 -- -- -- --
- Peso de relleno
- 270 270 270 270 270 270
fmg/cap. = miligramos por capsula -- = No anadido
Se pusieron las capsulas rellenas en viales de vidrio claro selladas en posicion vertical a 40 °C durante 1, 2 y 3 meses y a temperatura ambiente durante 3 y 8 meses para ensayar la estabilidad qmmica y ffsica. Las capsulas se unieron con una solucion de gelatina clara. Los viales fueron muestreados mensualmente para las pruebas de ensayo y fueron examinados mensualmente en relacion con su aspecto ffsico.
6.3.2. Efecto del excipiente: Estabilidad fisica.
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El efecto del excipiente sobre la estabilidad ffsica de las formulaciones n° 12 - n° 17 (vease la Tabla 5) se muestra en la Tabla 6. El uso de PEG 400 como excipiente (Formulaciones n° 12 y n° 13) tuvo como resultado capsulas fragiles propensas a fugas y roturas despues de tres meses a temperatura ambiente, y que se fusionaban despues de 8 meses a temperatura ambiente. De modo similar, el uso de Miglyol 812 como excipiente (formulaciones n° 14 y n° 15) produjo capsulas que presentaban fugas despues de tres meses a temperatura ambiente, y que se fusionaban despues de 8 meses a temperatura ambiente. El PEG 8000 como excipiente (formulaciones n° 16 y n° 17) tuvo como resultado capsulas intactas que eran conformes con el aspecto deseado despues de 8 meses a temperatura ambiente.
Tabla 6: Efecto del excipiente sobre la estabilidad fisica.
- Formulacion
- Condiciones Observaciones
- Formulacion n° 12
- 3 meses a t. amb. y 40 °C; 8 meses a t. amb. capsulas con fugas y rotura (3 meses); se fusionan las capsulas (8 meses)
- Formulacion n° 13
- 3 meses a t. amb. y 40 °C; 8 meses a t. amb. capsulas con fugas y rotura (3 meses); se fusionan las capsulas (8 meses)
- Formulacion n° 14
- 3 meses a t. amb. y 40 °C; 8 meses a t. amb. capsulas con fugas y rotura (3 meses); se fusionan las capsulas (8 meses)
- Formulacion n° 15
- 3 meses a t. amb. y 40 °C; 8 meses a t. amb. capsulas con fugas y rotura (3 meses); se fusionan las capsulas (8 meses)
- Formulacion n° 16
- 8 meses a t. amb. capsulas intactas y conformes con el aspecto deseado
- Formulacion n° 17
- 8 meses a t. amb. capsulas intactas y conformes con el aspecto deseado
Este ejemplo demuestra que las formulaciones que comprenden el excipiente PEG 8000 en una capsula de gelatina dura son ffsicamente estables cuando se almacenan a temperatura ambiente durante 8 meses o mas.
6.3.3. Formulaciones que comprenden PEG 8000: Estabilidad quimica.
El contenido de las capsulas de las formulaciones n° 16 y n° 17, que inclrnan el excipiente PEG 8000 (vease la Tabla 5), fue ensayado en relacion con su estabilidad qrnmica.
Las Tablas 7 y 8 muestran los resultados del ensayo en el tiempo cero (t = 0) y despues de 8 meses a temperatura ambiente para las formulaciones n° 16 (10 mg de 4-MP) y n° 17 (100 mg de 4-MP), respectivamente. Los resultados del ensayo se proporcionan como la cantidad de 4-MP por capsula (mg/cap) y el porcentaje de 4-MP que queda (% del contenido de la etiqueta) bajo las condiciones de ensayo especificadas, sobre la base de una formulacion de relleno original del 10 o 100 mg de 4-MP.
Tabla 7: Estabilidad quimica - Resultados del ensayo para la Formulacion n° 16.
- Tiempo 0 8 meses a temp. amb.
- % contenido de la etiqueta del ensayo
- 100,7% 93,3%
- Disolucion
- 10 min
- 35% 35%
- 20 min
- 81% 75%
- 30 min
- 94% 94%
- Sustancias relacionadas
- Sin picos mencionables Sin picos mencionables
- Informe > 0,05%
- Contenido de agua
- No realizado 0,89%
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Tabla 8: Estabilidad quimica - Resultados del ensayo para la Formulacion n° 17.
- Tiempo 0 8 meses temp. amb.
- % contenido de la etiqueta del ensayo
- 102,4% 94,3%
- Disolucion
- 10 min
- 87% 845%
- 20 min
- 100% 100%
- 30 min
- 100% 100%
- Sustancias relacionadas
- Sin picos mencionables Sin picos mencionables
- Contenido de agua
- No realizado 4,4%
De acuerdo con las Tablas 7 y 8, el contenido de la capsula de las formulaciones n° 16 y n° 17 mantuvo al menos el 93,3% y el 94,3% de la cantidad de 4-MP, respectivamente, sin picos de sustancias relacionadas mencionables, despues del almacenamiento durante 8 meses a temperatura ambiente, lo que indica una degradacion del 4-MP limitada o nula.
Ademas, de acuerdo a las Tablas 7 y 8, no hay cambio apreciable en los perfiles de disolucion de las formulaciones n ° 16 y n° 17 despues del almacenamiento durante 8 meses a temperatura ambiente.
Este ejemplo demuestra que las formulaciones de 4-MP que comprenden el excipiente PEG 8000 en una capsula de gelatina dura son qmmicamente estables, mostrando poca o ninguna degradacion del 4-MP, una perdida limitada de contenido de 4-Mp, y ningun cambio apreciable en el perfil de disolucion, cuando se almacena a temperatura ambiente durante 8 meses o mas.
La solicitud se refiere entre otros a los siguientes artfculos:
I. Una formulacion que comprende:
(a) 4-metilpirazol, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo; y
(b) un excipiente,
en donde la formulacion esta en una forma solida a temperaturas de al menos 25 °C hasta aproximadamente 40 °C.
2. La formulacion del artfculo 1 en donde la formulacion esta en una forma solida a temperaturas de hasta 35 ° C.
3. La formulacion del artfculo 1 en donde la formulacion esta en una forma solida a temperaturas de hasta 30 ° C.
4. La formulacion del artfculo 1 en donde el excipiente es un polietilenglicol.
5. La formulacion del artfculo 4 en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5000 a aproximadamente 10.000.
6. La formulacion del artfculo 5 en donde el excipiente es PEG 8000.
7. La formulacion del artfculo 1 en donde la formulacion comprende ademas uno o mas excipientes adicionales.
8. La formulacion del artfculo 7 en donde el excipiente adicional es un tensioactivo.
9. La formulacion del artfculo 7 en donde el excipiente adicional se elige entre el grupo que consiste de Capryol 90® y Transcutol ®.
10. La formulacion del artfculo 1 en donde la formulacion se proporciona como una dosis unitaria.
II. La formulacion del artfculo 10 en donde la dosis unitaria esta en la forma de un comprimido o capsula.
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12. La formulacion del artmulo 10 en donde la dosis unitaria esta en la forma de una capsula.
13. La formulacion del artmulo 12 en donde la capsula comprende gelatina dura.
14. La formulacion del artmulo 10 en donde la dosis unitaria comprende aproximadamente 10 mg de 4- metilpirazol.
15. La formulacion del artmulo 10 en donde la dosis unitaria comprende aproximadamente 100 mg de 4- metilpirazol.
16. La formulacion del artmulo 11 en donde la formulacion es ffsicamente estable durante 8 meses o mas a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%.
17. La formulacion del artmulo 11 en donde la formulacion es qmmicamente estable durante 8 meses o mas a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60% ± 5%.
18. Una capsula de gelatina dura que encapsula:
(a) 4-metilpirazol, o una forma salina fisiologicamente estable del mismo; y
(b) un excipiente;
en donde la capsula retiene la integridad ffsica cuando se almacena durante 8 meses o mas a temperatura ambiente y a humedades relativas de hasta aproximadamente 60%± 5%.
19. La capsula de gelatina dura del artmulo 18 en donde el excipiente es PEG 8000.
20. a capsula de gelatina dura del artmulo 18 en donde los contenidos de la capsula estan en una forma solida.
21. La formulacion del artmulo 1 en donde la formulacion es adecuada para la administracion oral en un ser humano.
22. Un metodo para prevenir o mejorar un smtoma de intolerancia al etanol en un sujeto que comprende el paso de administrar al sujeto una formulacion del artmulo 1.
23. El uso de una formulacion del artmulo 1 para prevenir o mejorar un smtoma de intolerancia al etanol en un sujeto.
Claims (8)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Una formulacion solida que comprende:(a) 4-metilpirazol, o una forma salina fisiologicamente aceptable del mismo; y(b) un excipiente, en donde el excipiente es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio ponderado total de 5.000 a 10.000:en donde la formulacion esta en una forma solida a temperatures de al menos 25° C hasta aproximadamente 40° C.
- 2. La formulacion de la reivindicacion 1 en donde la formulacion esta en una forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 35° C o en donde la formulacion esta en una forma solida a temperaturas de hasta aproximadamente 30° C.
- 3. La formulacion de la reivindicacion 1 en donde el excipiente es PEG 8000.
- 4. La formulacion de la reivindicacion 1 en donde la formulacion comprende ademas uno o mas excipientes adicionales.
- 5. La formulacion de la reivindicacion 4 en donde el excipiente adicional es un tensioactivo o en donde el excipiente adicional se selecciona del grupo que consiste de monocaprilato de propilenglicol Capryol 90® y dietilenglicol monoetil eter Transcutol ®.
- 6. La formulacion de la reivindicacion 1 en donde la formulacion se proporciona como una dosificacion unitaria.
- 7. La formulacion de la reivindicacion 6 en donde la dosificacion unitaria comprende 10 mg de 4-metilpirazol o en donde la dosificacion unitaria comprende 100 mg de 4-metilpirazol.
- 8. La formulacion de la reivindicacion 1 en donde la formulacion es adecuada para la administracion oral en un ser humano.
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