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ES2646112T3 - Formulación farmacéutica para la fabricación de comprimidos que se desintegran rápidamente - Google Patents

Formulación farmacéutica para la fabricación de comprimidos que se desintegran rápidamente Download PDF

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ES2646112T3
ES2646112T3 ES08760350.2T ES08760350T ES2646112T3 ES 2646112 T3 ES2646112 T3 ES 2646112T3 ES 08760350 T ES08760350 T ES 08760350T ES 2646112 T3 ES2646112 T3 ES 2646112T3
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ES
Spain
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weight
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water
film
aqueous dispersion
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ES08760350.2T
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English (en)
Inventor
Karl Kolter
Michael SCHÖNHERR
Silke Gebert
Kathrin MEYER-BÖHM
Angelika Maschke
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Abstract

Formulación farmacéutica en forma de productos compactados que contiene A) una fracción de adyuvante aglomerado de a1) 60 - 97 % en peso de trehalosa, manitol, eritritol, isomaltol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol o mezclas de ellos, a2) 1 - 25 % en peso de un agente de desintegración elegido de entre el grupo consistente en crospovidona, croscarmelosa, carboximetilalmidón de sodio y L-hidroxipropilcelulosa, a3) 1 - 15 % en peso de polímeros insolubles en agua que forman película, con una temperatura mínima de película en dispersión acuosa de -20 a +150°C a4) 0 - 15 % en peso de polímeros solubles en agua, y a5) 0-15 % en peso de otros adyuvantes farmacéuticos corrientes, donde la suma de los componentes a1) a a5) es del 100 % en peso, B) por lo menos un principio activo. C) 0 al 10 % en peso, referido a la cantidad total y A) a D) de un lubricante o un agente de separación, y D) dado el caso otros adyuvantes farmacéuticos.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica para la fabricacion de comprimidos que se desintegran rapidamente
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas en forma de productos comprimidos para la fabricacion de comprimidos que se desintegran rapidamente, que contienen azucar o alcoholes de azucar, agente de desintegracion y poUmeros insolubles en agua.
Los comprimidos que se desintegran rapidamente y/o se disuelven rapidamente en la boca ganan cada vez mayor importancia para la aplicacion oral de medicamentos. Tales comprimidos tienen que desintegrarse dentro de corto tiempo, preferiblemente dentro de 30 segundos en la cavidad oral, tener sabor agradable y no se permite que dejen ninguna sensacion arenosa. Ademas debenan ser de facil fabricacion, en la que la formacion directa de comprimidos ofrece considerables ventajas respecto a la granulacion humeda, y poseer una estabilidad mecanica elevada, con ello soportar sin deterioro los procedimientos de empaque, transporte y tambien la presion de los empaques.
Los productos y procedimientos descritos hasta ahora no satisfacen estos requerimientos o lo hacen solo de manera insuficiente.
Los comprimidos que se desintegran rapidamente consisten frecuentemente en azucar y alcoholes de azucar, sistemas de aspersion, celulosa microcristalina y otros materiales de relleno no solubles en agua, hidrogenofosfato de calcio, derivados de celulosa, almidon de mafz, o polipeptidos. Ademas se usan polfmeros solubles en agua, agentes corrientes de desintegracion (PVP entrecruzada, sales de Na y Ca de carboximetilcelulosa entrecruzada, sal de Na de carboximetilalmidon, hidroxipropilcelulosa con baja sustitucion L-HPC) y componentes esencialmente inorganicos insolubles en agua (acidos silfcicos, silicatos, pigmentos inorganicos). Ademas, los comprimidos pueden contener tambien tensioactivo.
En el documento WO 2003/051338 se describe una formulacion de adyuvantes que pueden formar comprimidos directamente y se dejan comprimir bien, que contiene manitol y sorbitol. Primero, mediante disolucion de manitol y sorbitol en agua y subsiguiente secado por atomizacion (secado corriente por atomizacion y procedimiento SBD) se produce una mezcla previa de adyuvante. A esta mezcla coprocesada puede agregarse adicionalmente manitol. Los comprimidos, que contienen adicionalmente agente de desintegracion, agente de separacion, pigmento y un principio activo, debenan desintegrarse en la cavidad oral dentro de un penodo de 60 segundos.
En el documento de EEUU US 2002/0071864 A1 se describe un comprimido, que se desintegra dentro de la cavidad oral dentro de un penodo de 60 segundos, y esta formulado principalmente a partir de una mezcla ffsica de manitol secado por atomizacion y una polivinilpirrolidona entrecruzada de grano grueso asf como una eleccion limitada de principios activos. Estos comprimidos poseen una resistencia a la ruptura de aproximadamente 40N y generan en la boca una sensacion arenosa desagradable.
De acuerdo con el documento US 6.696.085 B2, como agente de desintegracion debena usarse un copolfmero de tipo C de acido metacnlico. El copolfmero del tipo C de acido metacnlico es un polfmero resistente a los jugos gastricos, que no es soluble en intervalos acidos de pH, pero es soluble en agua en el intervalo de pH de 7, como se presenta en la cavidad oral. Los comprimidos exhiben, aparte de una baja resistencia a la ruptura (<20N), una elevada friabilidad (>7 %) y contienen una elevada cantidad en el intervalo de 15 % en peso de un agente de desintegracion de grano grueso. En consecuencia poseen una baja resistencia mecanica y generan una desagradable sensacion bucal arenosa, debido a la elevada cantidad de agente de desintegracion de grano grueso.
El documento EP 0839526 A2 describe una forma farmaceutica de administracion consistente en un principio activo, eritritol, celulosa cristalina y un agente de desintegracion. Ademas, se incorpora manitol y como agente de desintegracion se usa polivinilpirrolidona entrecruzada, de modo que surge una mezcla ffsica. Los comprimidos debenan desintegrarse en la cavidad oral en un periodo de 60 segundos.
En el documento JP 2004-265216 se describe un comprimido que se desintegra en la boca en un periodo de 60 segundos, consistente en un principio activo, un copolfmero soluble en agua de polivinilalcohol-polietilenglicol, azucar/alcohol de azucar (manitol) y agente de desintegracion.
Fue objetivo de la presente invencion encontrar comprimidos que se desintegren rapidamente en la boca y procedimientos para su fabricacion, que dejen una sensacion agradable en la boca, tengan muy buena estabilidad mecanica y exhiban una buena uniformidad de contenido.
De acuerdo con ello, se encontro una preparacion farmaceutica para la fabricacion de comprimidos que se desintegran rapidamente en la boca, que consiste en productos compactados, obtenibles a partir de
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A) una fraccion de adyuvante aglomerado de
a1) 60 - 97 % en peso de por lo menos un azucar o alcohol de azucar o mezclas de ellos,
a2) 1 - 25 % en peso un agente de desintegracion elegido de entre el grupo consistente en polivinilpirrolidona entrecruzada, croscarmelosa, carboximetilalmidon entrecruzado de sodio y L-hidroxipropilcelulosa,
a3) 1 -15 % en peso de polfmeros insolubles en agua,
a4) 0 -15 % en peso de polfmeros solubles en agua y
a5) 0 -15 % en peso de otros adyuvantes farmaceuticos corrientes,
en las que la suma de los componentes a1) a a5) es 100 % en peso,
B) por lo menos un principio activo farmaceutico,
C) 0 a 10 % % en peso, referido a la cantidad total de A) a D), de un lubricante o agente para separacion del molde,
D) dado el caso otros adyuvantes farmaceuticos.
Ademas, se encontro un procedimiento para la fabricacion de tales productos compactados, que se caracteriza porque en un aparato de compactacion se procesa la fraccion A) de adyuvante aglomerado con por lo menos un principio activo B), lubricante C) y dado el caso otros adyuvantes D).
Ademas se encontraron comprimidos que se desintegran en la boca, obtenibles a partir de tales productos compactados. Los comprimidos se desintegran en la boca o en medio acuoso en un periodo de 60 segundos, preferiblemente en un periodo de 30 segundos, de modo particular preferiblemente en un periodo de 20 segundos. "A 37 °C en amortiguador de fosfato, pH de 7,2, los comprimidos exhiben un tiempo de desintegracion de < 60 segundos. El tiempo de desintegracion es determinado en el aparato de prueba de desintegracion de acuerdo con USP o Pharm. Eur."
Las preparaciones farmaceuticas contienen como componente a1), 60 a 97 % en peso, preferiblemente 70 a 95 % en peso, de modo particular preferiblemente 75 a 93 % en peso de un azucar, alcohol de azucar o mezclas de ellos. Como azucares o alcoholes de azucar son adecuados trehalosa, manitol, eritritol, isomaltol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol. Los componentes de azucar o alcohol de azucar estan preferiblemente finamente divididos, con promedios de tamano de partfcula de 5 a 100 pm. En caso de desearse, pueden ajustarse los tamanos de partfcula, mediante molienda. Los tamanos preferidos de partfcula estan en 30 a 50 pm. Sin embargo, puede tambien ser aconsejable usar tamanos de partfcula inferiores a 30 pm. Asf mismo, puede aconsejarse usar azucares o alcoholes de azucar, que contienen mezclas de facciones con diferentes tamanos de partfcula, por ejemplo mezclas de 30 a 70 % en peso de una fraccion de tamano de grano con un promedio de tamano de partfcula de < 30 pm y 30 a 70 % en peso de una fraccion de tamano de grano con un promedio de tamano de partfcula de 30 a 50 pm. Preferiblemente se usan manitol, eritritol o mezclas de ellos.
Como componentes a2) se usan agentes de desintegracion en cantidades de 1a 25 % en peso, preferiblemente 2 a 15 % en peso, de modo particular preferiblemente 3 a 10 % en peso. Tales agentes de desintegracion son insolubles en agua, pero no forman pelfcula. Como agentes de desintegracion son adecuados polivinilpirrolidona entrecruzada, croscarmelosa, una carboximetilcelulosa entrecruzada, donde como croscarmelosa de acuerdo con la invencion se mencionan tambien las sales de sodio y calcio. Ademas son adecuados carboximetilalmidones de sodio. Asf mismo es adecuada la L-hidroxipropilcelulosa, preferiblemente con 5 a 16 % de grupos hidroxipropoxi, como se describen en USP/NF 2005.
Como componentes a3) se usan en cantidades de 1 a 15 % en peso polfmeros insolubles en agua, preferiblemente 1 a 10 % en peso. Al respecto, son polfmeros. Preferiblemente son polfmeros que en el intervalo de pH de 1 a 14 son insolubles, por consiguiente exhiben una insolubilidad en agua independiente del pH para todo valor de pH. Ademas son adecuados tambien polfmeros, que para todo valor de pH son insolubles en agua en el intervalo de pH de 6 a 14.
Los polfmeros debenan ser polfmeros que forman pelfcula. En esta relacion, que forman pelfcula significa que los polfmeros exhiben en dispersion acuosa una temperatura minima de formacion de pelfcula de -20 a +150 °C, preferiblemente 0 a 100 °C.
Son polfmeros adecuados polivinilacetato, etilcelulosa, copolfmeros de metilmetacrilato-etilacrilato, terpolfmeros de etilacrilato-metilmetacrilato-trimetilamonioetilmetacrilato. Los terpolfmeros de butilmetacrilato-metilmetacrilato-
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dimetilaminoetilmetacrilato.
Los copoKmeros de acrilato-metacrilato son descritos en mas detalle en Europaischen Pharmacopoeia como dispersion de poliacrilatos 30 %, en la USP como copolfmero de metacrilato de amonio y en JPE como copolfmero E de aminoalquil-metacrilato. Como componente c) preferido se usa polivinilacetato. Este puede ser usado como dispersion acuosa con contenido de solidos de 10 a 45 % en peso. Ademas, se prefiere polivinilacetato con un peso molecular entre 100.000 y 1.000.000 Dalton, de modo particular preferiblemente entre 200.000 y 800.000 Dalton. Ademas, como componentes a4) las formulaciones pueden contener polfmeros solubles en agua en cantidades de 0 a 15 % en peso. Son polfmeros solubles en agua adecuados por ejemplo polivinilpirrolidonas, copolfmeros de vinilpirrolidona-vinilacetato, polivinilalcoholes, copolfmeros injertos de polivinilalcohol- polietilenglicol, polietilenglicoles, copolfmeros de bloque de etilenglicol-propilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carragenina, pectinas, xantanos, alginatos.
En caso de desearse, puede mejorarse adicionalmente el sabor y aspecto de los comprimidos obtenidos a partir de las formulaciones, mediante adicion de adyuvantes farmaceuticos corrientes (componentes a5)) en entidades de 0 a 15 % en peso, por ejemplo como agentes acidificantes, sustancias amortiguadoras, sustancias dulces, aromas, potenciadores de sabor y colorantes. Para ello son particularmente adecuadas las siguientes sustancias: acido cttrico, acido tartarico, acido ascorbico, dihidrogenofosfato de sodio, ciclamato, sacarina de sodio, aspartame, mentol, aroma de menta, aromas de frutas, aroma de vainilla, glutamato, riboflavina, betacaroteno, colorantes solubles en agua, lacas de color finamente divididas.
Mediante la adicion de agentes espesantes como polisacaridos de alto peso molecular puede mejorarse adicionalmente la sensacion en la boca, mediante aumento de la suavidad y la sensacion de volumen.
Ademas, como componentes a5) pueden anadirse tambien tensioactivos. Como tensioactivos son adecuados por ejemplo laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, esteres de sorbitano alcoxilados como Polysorbat 80, derivados con varios grupos alcoxi de aceite de ricino o aceite hidrogenado de ricino, por ejemplo Cremophor® RH 40, acidos grasos alcoxilados, acidos hidroxigrasos alcoxilados, acidos grasos alcoxilados, sales alcalinas de acidos grasos y lecitinas.
Ademas, para el mejoramiento adicional de la desintegracion pueden anadirse tambien pigmentos finamente divididos, porque ellos aumentan la interfaz interna y con ello el agua puede penetrar mas rapidamente en el comprimido. Estos pigmentos como oxidos de hierro, dioxido de titanio, acido silfcico coloidal o precipitado, carbonato de calcio, fosfato de calcio, tienen que estar naturalmente muy finamente divididos, de otro modo surge nuevamente un sabor granuloso.
Los aglomerados A) usados de acuerdo con la invencion son adecuados basicamente para el procesamiento con todos los principios activos B). En particular, los granulados son adecuados para la fabricacion de medicamentos con la dosificacion mencionada a continuacion del respectivo principio activo, en la que el principio activo puede ser usado tambien enmascarando el sabor: Zolmitriptan 2,5 mg, Rizatriptan 5 mg, difenhidramina-HCI (con sabor enmascarado) 20 mg, Bromfeniramina 5 mg, Clorfeniramina 5 mg, Pseudoefedrina (con sabor enmascarado) 30mg,
Paracetamol (con sabor enmascarado) 250 mg, Ibuprofeno (con sabor enmascarado) 200 mg, acido acetilsalidlico 250 mg (con sabor enmascarado), sulfato de hiosciamina 0,125 mg, mirtazapina 15 mg,
Selegelina-HCI 1,25 mg, Ondansetrona 4 mg, Olanzapina 5 mg, Clonazepam 1 mg, clorhidrato de cetirizina 10 mg, Desloratadina 5 mg, Enalaprilmaleato 5 mg, Domperidonmaleato 10 mg, escopolamina 0,25 mg,
Oxazepam 15 mg, Lorazepam 2,5 mg, Clozapina 25 mg, Dihidroergotaminmesilato 5 mg,
Nicergolina 5 mg, fluoroglucinol 80 mg, Metopimazina 7,5 mg, Triazolam 0,5 mg, Protizolam 0,5 mg,
Tramadol 50 mg, Zolpidemtartrato 5 mg, Cisapride, Risperidon 2 mg, azitromicina 100 mg (con sabor enmascarado), Roxithromicina 50 mg (con sabor enmascarado), Claritromicina 125 mg (con sabor enmascarado), Eritromicinestolato 250 mg (con sabor enmascarado),
apomorfina 20 mg, Fentanil 0,6 mg,
Ademas, los productos compactados pueden contener como componente C) un lubricante en cantidades de 0 a 10 % en peso, preferiblemente 0,2 a 5 % en peso. Como lubricantes son adecuados estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, acido estearico, estearilalcohol, cetilalcohol, glicerolmonoestearato, glicerinmonobehenato, glicerolpalmitoestearato, acido palmttico, acido minstico, acido behenico, acido caprico, miristilalcohol, polietilenglicol, poloxameros, talco o benzoato de sodio. En el libro "Die Tablette", W. Ritschel y A. Bauer-Brandl, 2a edicion, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf se indican otros lubricantes que pueden utilizarse.
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Ademas, como componentes D pueden anadirse a la mezcla en compactacion tambien otros principios activos farmaceuticos en cantidades de 0 % en peso a 30 % en peso, preferiblemente 0 a 15 % en peso. Como componente D son adecuadas las sustancias citadas bajo a1) a a5), asf mismo materiales de relleno como celulosa microcristalina, almidones o almidones degradados o modificados. De este modo pueden incorporarse tambien colorantes, edulcorantes, aromas, otros agentes de desintegracion, carbonatos, bicarbonatos sustancias acidificantes u otros adyuvantes. El uso de colorantes, en los que pueden usarse pigmentos inorganicos, lacas organicas de color o colorantes solubles en agua, conduce por ejemplo a comprimidos que se desintegran rapidamente coloreados completamente de modo uniforme. Son colorantes adecuados por ejemplo riboflavina, betacaroteno, antocianos, carmm, indigo carmm, amarillo naranja S, amarillo quinolina, laca de indigotina, azul brillante, amarillo Sunset. Estas otras sustancias pueden ser anadidas en forma solida. De acuerdo con una forma preferida de realizacion de la invencion, se anaden otros agentes de desintegracion como componentes D).
La fabricacion de las formulaciones usadas de acuerdo con la invencion puede ocurrir mediante aglomeracion estructural en mezcladores, aparatos de lecho fluido o torres de atomizacion. Al respecto se mezclan mutuamente primero los materiales de partida solidos y el lfquido de granulacion, y a continuacion se seca el producto humedo de mezcla. De acuerdo con la presente invencion, como lfquido de granulacion se usa una dispersion acuosa del componente c), el polfmero insoluble en agua.
Para la aglomeracion se atomiza en el lecho fluido una dispersion acuosa de polfmero insoluble en agua sobre una mezcla que gira, de azucar o alcohol de azucar y PVP entrecruzada, mediante lo cual aglomeran las partmulas finas. Las temperaturas de entrada de aire son de 30 a 100°C, las temperaturas de salida de aire 20 a 70°C.
Para la fabricacion en torres de atomizacion se usan preferiblemente las tecnologfas denominadas FSD o SBD (FSD: secado por atomizacion fluidizada; SBD: secado por atomizacion en lecho). Para ello, primero se seca por atomizacion una solucion de azucar o alcohol de azucar en agua, en la parte inferior del secador por atomizacion o en un lecho fluido conectado ocurre la adicion de PVP entrecruzada y la adicion con boquilla de una dispersion acuosa del polfmero insoluble en agua, mediante lo cual aglomeran las partmulas. Las partmulas finas pueden ademas una vez mas ser sopladas delante de la boquilla de atomizacion de la solucion de azucar o alcohol de azucar y aglomeran adicionalmente. En la torre de atomizacion FSD o SBD es posible tambien una conduccion del proceso partiendo de las formas cristalinas de azucar o alcohol de azucar. Al respecto, se anade el azucar o alcohol de azucar cristalino en la cabeza de la torre de secado o en la corriente reciclada de producto fino. Mediante la atomizacion de una dispersion acuosa de los polfmeros insolubles en agua, aglomera este solido cristalino en la torre.
Para el proceso de aglomeracion, puede probar su conveniencia conducir un proceso de atomizacion en varias etapas. Al comienzo se mantiene baja la rata de atomizacion, para impedir una excesiva humedad de la carga de producto y con ello su adherencia. Con la creciente duracion del proceso puede aumentar la rata atomizacion y con ello aumenta la tendencia a la aglomeracion. Asf mismo, es posible ajustar la cantidad de alimentacion de aire y/o su temperatura, de manera correspondiente durante el proceso. En particular durante la fase de secado es ventajoso reducir la cantidad de alimentacion de aire y con ello prevenir una abrasion de los aglomerados por una elevada carga mecanica.
Como otros parametros de ajuste para el tamano del aglomerado, pueden verse la finura de las gotas de atomizacion de la solucion o dispersion de aglutinante (ajustable mediante la presion de gas de nebulizacion), la geometna de las boquillas y la distancia de la boquilla al lecho de producto. Cuanto mas fina y uniforme sea la atomizacion, mas fino y uniforme resulta el aglomerado. Cuanto mayor sea la separacion de la boquilla del lecho de producto, peor es el comportamiento de aglomeracion.
Ademas, la aglomeracion puede ocurrir tambien en un mezclador mediante una agregacion mixta conducida de manera continua. Una forma conducida de manera continua asf de la agregacion mixta es la denominada "granulacion Schugi". Al respecto, se mezclan de manera intensa mutuamente en un mezclador de alta velocidad dispuesto verticalmente que trabaja de manera continua, materiales solidos de partida y el lfquido de granulacion que contiene el polfmero insoluble en agua (vease tambien M. Bohnet, "Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, p. 198 y siguientes.)
De acuerdo con una forma particular de realizacion, se suspende el agente de desintegracion en la dispersion acuosa de polfmero insoluble en agua.
El aglomerado asf obtenido exhibe un promedio de tamano de partmula de 100 - 600 pm, preferiblemente 120 - 500 pm y de modo particular preferiblemente de 140 - 400 pm.
El polfmero que forma pelmula, insoluble en agua sirve al respecto como agente de aglomeracion, para aglomerar los cristales finos de azucar o alcohol de azucar y las partmulas de agente de desintegracion.
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Los aglomerados son entonces procesados hasta dar productos compactados.
El principio de la compactacion es descrito en el libro "Die Tablette", W. Ritschel y A. Bauer-Brandl, 2a edicion, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf en el capftulo de Trockene Granulation. Preferiblemente se usan los denominados compactadores de rodillos, en los cuales el material de partida es comprimido entre 2 rodillos rotativos y a continuacion es desmenuzado nuevamente, de modo que surgen partfculas mas gruesas de granulado. El desmenuzamiento debena ocurrir aqrn de un modo tan suave como fuera posible, con lo cual surge una baja proporcion de finos. La fuerza de presion que va a ser aplicada esta entre 0,5 y 20 kN/cm, preferiblemente entre 1 y 10 kN/cm. Ha probado ser ventajoso aplicar fuerzas de presion tan bajas como sea posible, que conducen directamente a un producto compactado estable, porque entonces la resistencia a la ruptura de los comprimidos fabricados a partir de ellas es maxima. Preferiblemente el desmenuzamiento ocurre mediante un granulador de criba con apertura de malla de 0,5 a 3 mm.
Los productos compactados resultantes exhiben por regla general un promedio de tamano de partfcula entre 0,2 y 2 mm, preferiblemente entre 0,3 y 1 mm.
Los productos compactados pueden ser procesados de modo y forma corrientes hasta dar comprimidos. Para ello, por regla general es util la incorporacion mezclando otro lubricante. En una realizacion particular se mezcla incorporando tambien en esta etapa agente de desintegracion adicional. La formacion de comprimidos ocurre en prensas corrientes de transito circular, en los que pueden ser fabricadas formas de biplano o arqueadas como tambien formas oblongas o de balon de futbol “americano”.
Los productos compactados de acuerdo con la invencion pueden ser usados de manera ventajosa tambien para la fabricacion de comprimidos, que antes del uso se dejan desintegrar en un vaso de agua. Tambien, naturalmente es posible la fabricacion de comprimidos que son tragados intactos.
De modo sorprendente se encontro, que mediante la compactacion se alcanzan muy bajas desviaciones estandar en la masa del comprimido y el contenido de principio activo, con una desintegracion simultaneamente rapida del comprimido. Comunmente, la compactacion provoca un alargamiento del tiempo de desintegracion, por la reduccion de la porosidad. El agua no puede entonces penetrar tan facilmente en los espacios huecos del comprimido. Este efecto de la prolongacion del tiempo de desintegracion no es encontrado o lo es solo en baja manifestacion con las formulaciones de acuerdo con la invencion.
El procedimiento de acuerdo con la invencion es particularmente adecuado para sustancias medicinales de baja dosificacion, puesto que aqrn frecuentemente se encuentran problemas con la uniformidad de contenido. Debido a la particular plasticidad de los componentes a3) y aqrn en particular del polivinilacetato, se adhieren inicialmente los cristales de principio activo con los aglomerados del componente A, de modo que ya no es posible una separacion de la mezcla. La plasticidad cuida ademas para que esto ocurra ya con baja fuerza de compactacion, mediante lo cual se mantiene ampliamente la porosidad.
Por ello, los productos compactados de acuerdo con la invencion poseen de manera extraordinaria buenas propiedades de formacion de comprimido y facilidad de compresion, que conducen a comprimidos mecanicamente muy estables. La resistencia a la ruptura de los comprimidos generados con ayuda de las formulaciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion, es de > 40 N. Frecuentemente las resistencias a la ruptura estan por encima de 60 N, incluso usando principios activos de diffcil compresibilidad. Las friabilidades estan en < 0,5 %. Con ello no ocurren deterioros con la manipulacion corriente los comprimidos.
Ejemplos
Primero se fabricaron aglomerados en el lecho turbulento (GPCG 3.1, liso) por medio del procedimiento de atomizacion superior: se colocaron previamente alcohol de azucar y agente de desintegracion y se aglomeraron con dispersion acuosa de aglutinante. Como dispersion acuosa de aglutinante se uso una dispersion comercialmente disponible de polivinilacetato (Kollicoat® SR30 D, comparua BASF AG).
Tamano de carga: 1,8 kg
Concentracion de la dispersion de aglutinante: 10 % en peso de solidos
Se mezclo el adyuvante que se desintegra rapidamente fabricado por aglomeracion en lecho fluido, con principio activo y lubricante (estearato de Mg), en el caso de las formulaciones C a E con otros adyuvantes y a continuacion se proceso nuevamente en un compactador (Gerteis Minipactor).
Tabla 1: Parametros de proceso de compactacion
A -C
D + E
Tamano de carga [gl
1400 1400
Fuerza de presion [kN/cml
6,0 4,5
Abertura [mml
1,0 1,5
Tamano de criba [mml
1,25 1,25
Tabla 2: composicion del producto compactado A a C en % en peso
A B C D E
Manitol (d0,5:36|jm)
89,1 81,61 86,4 75,5 70,3
Kollidon CL-SF*)
4,95 4,53 4,8 5,5 5,0
Kollicoat SR 30 D (solido)
4,95 4,53 4,8 3,0 4,2
Kollidon CL-SF*)
1,0
Croscarmelosa de sodio
1,5
L-HPC
2,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 105)
5,0
Sicovit Rot 30 (oxido de hierro)
1,5
Riboflavina
2,0
Kollidon VA 64 fino (Copovidona)
1,5
Aspartame
0,5 0,5
Aroma de menta
1,0 1,0
Loperamida-HCl
2,0
Cafema (polvo fino)
8,33 10,0 8,0
Estearato de magnesio
1,0 1,00 1,0 1,0
5 *) Crospovidona, promedio de tamano de partfcula 17 jm
Se mezclaron los productos compactados asf fabricados con 0 % a 2 % en peso de lubricante (estearato de Mg) y a continuacion se comprimieron en una prensa excentrica de comprimidos (Korsch XP1) hasta dar comprimidos 5 con una resistencia a la ruptura de 40-70N.
Se investigo la resistencia a la ruptura (equipo para prueba de comprimidos HT-TMB-CI-12 F, comparna Kraemer), tiempo de desintegracion en amortiguador de fosfato pH 7,2 (equipo para prueba de desintegracion ZT 74, Erweka) y velocidad de liberacion en jugo gastrico (aparato de liberacion, Erweka) de los comprimidos.
Tabla 3: propiedades de los comprimidos de formulaciones A a E
Resistencia a la ruptura [N] Friabilidad [ %] Tiempo de desintegracio n [s] Velocidad de liberacion [ % despues de 10 min]
A
57 <0,2 57
B
50 <0,2 35 100
C
70 <0,2 51 75
D
53 <0,2 39 98

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Formulacion farmaceutica en forma de productos compactados que contiene
    A) una fraccion de adyuvante aglomerado de
    a1) 60 - 97 % en peso de trehalosa, manitol, eritritol, isomaltol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol o mezclas de ellos,
    a2) 1 - 25 % en peso de un agente de desintegracion elegido de entre el grupo consistente en crospovidona, croscarmelosa, carboximetilalmidon de sodio y L-hidroxipropilcelulosa,
    a3) 1 - 15 % en peso de polfmeros insolubles en agua que forman pelicula, con una temperatura minima de pelicula en dispersion acuosa de -20 a +150°C
    a4) 0 - 15 % en peso de polfmeros solubles en agua, y
    a5) 0-15 % en peso de otros adyuvantes farmaceuticos corrientes, donde la suma de los componentes a1) a a5) es del 100 % en peso,
    B) por lo menos un principio activo.
    C) 0 al 10 % en peso, referido a la cantidad total y A) a D) de un lubricante o un agente de separacion, y
    D) dado el caso otros adyuvantes farmaceuticos.
  2. 2. Formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 que contiene el componente C en cantidades del 0,2 al 5 % en peso.
  3. 3. Formulacion de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que contiene como componente D un agente de desintegracion.
  4. 4. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 que contiene como lubricante, estearato de magnesio o acido estearico.
  5. 5. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene como alcohol de azucar manitol o eritritol o mezclas de ellos.
  6. 6. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una croscarmelosa como sal de sodio o de calcio.
  7. 7. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene una L-hidroxipropilcelulosa con del 5 al 16 % de grupos hidroxipropoxi.
  8. 8. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene crospovidona como agente de desintegracion.
  9. 9. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene polivinilacetato como polimero insoluble en agua formador de pelicula, con una temperatura minima de pelfcula en dispersion acuosa de -20 a +150°C.
  10. 10. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 en la que se usa en forma de una dispersion acuosa el polimero polivinilacetato insoluble en agua que forma pelfcula, con una temperatura minima de pelfcula en dispersion acuosa de -20 a +150°C.
  11. 11. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que como polimero soluble en agua se usa polivinilpirrolidona.
  12. 12. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, en la que como otras sustancias farmaceuticas corrientes se usan agentes acidificantes, edulcorantes, aromas, potenciadores de sabor, colorantes, espesantes, tensioactivos y pigmentos finamente divididos.
  13. 13. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, que contiene aglomerados A) de a1) 70-95 % en peso de trehalosa, manitol, eritritol,
    isomaltol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol o mezclas de ellos
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    a2) 1 - 15 % en peso de un agente de desintegracion,
    a3) 1 - 10 % en peso de polfmeros insolubles en agua que forman pelfcula, con temperature minima de pelfcula en dispersion acuosa de -20 a +150°C
    a4) 0 - 2 % en peso de polivinilpirrolidona soluble en agua, y a5) 0-15 % en peso de otros adyuvantes farmaceuticos corrientes.
  14. 14. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, que contiene aglomerados A) de a1) 75 - 95 % en peso de manitol o eritritol o una mezcla de ellos,
    a2) 3 - 10 % en peso de un agente de desintegracion,
    a3) 1 - 10 % en peso de polivinilacetato con una temperature minima de pelfcula en dispersion acuosa de -20 a +150°C,
    a4) 0-2 % en peso de polivinilpirrolidona soluble en agua, y
    a5) 0 - 15 % en peso de otros adyuvantes farmaceuticos corrientes.
  15. 15. Formulacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, obtenible mediante aglomeracion en una primera etapa de procedimiento de los componentes individuales a1) a a5) y sujecion de los aglomerados a) asf obtenidos a una compactacion con los componentes B), C) y D).
  16. 16. Comprimidos que contienen del 20 al 99 % en peso, referido al peso total del comprimido, de una formulacion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15.
  17. 17. Comprimidos de acuerdo con la reivindicacion 16, que contienen otros adyuvantes.
  18. 18. Procedimiento para la fabricacion de una formulacion farmaceutica en forma de productos compactados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque primero se aglomeran en presencia de agua
    A) una fraccion de adyuvante de
    a1) 60 - 97 % en peso de trehalosa, manitol, eritritol, isomaltol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol o mezclas de ellos,
    a2) 1 - 25 % en peso de un agente de desintegracion
    a3) 1-15 % en peso de polfmeros insolubles en agua, que forman pelfcula, con una temperatura minima de pelfcula en dispersion acuosa de -20 a +150°C,
    a4) 0 a 2 % en peso de polivinilpirrolidona soluble en agua, y
    a5) 0 - 15 % en peso de otros adyuvantes farmaceuticos corrientes
    en donde la suma de los componentes a1) a a5) es del 100 % en peso, aglomerados en presencia de agua, y a continuacion los aglomerados asf obtenidos son conducidos a una compactacion con B) por lo menos un principio activo, C) dado el caso un agente de desintegracion y D) dado el caso otros adyuvantes farmaceuticos.
  19. 19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, caracterizado porque la compactacion ocurre por compactacion en rodillos.
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