ES2645851T3 - Nanopartículas de pesticidas obtenidas a partir de microemulsiones y nanoemulsiones - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un polvo redispersable que comprende nanopartículas de un pesticida orgánico insoluble en agua, el proceso comprendiendo los pasos de: (i) preparar una emulsión de aceite en agua combinando un pesticida orgánico insoluble en agua, un solvente orgánico no halogenado inmiscible en agua volátil, agua y al menos un surfactante en donde la emulsión es una microemulsión que tiene un tamaño de gotita de menos de 30 nm y se forma espontáneamente; o en donde la emulsión es una nanoemulsión que tiene un tamaño de gotita de menos de 300 nm formada combinando un pesticida orgánico insoluble en agua, un solvente orgánico no halogenado inmiscible en agua volátil, agua y al menos un surfactante usando homogeneizador a alta presión o instrumento de cizalladura alta; y (ii) eliminar el solvente orgánico no halogenado inmiscible en agua volátil y el agua para formar el polvo redispersable que comprende nanopartículas que tienen un diámetro de 5 a 300 nm, en donde el diámetro de las nanopartículas se determina por distribución de volumen o por distribución de número usando un instrumento de dispersión de luz dinámico, y en donde dichas nanopartículas están en una forma particulada.

Description

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Nanopartfculas de pesticidas obtenidas a partir de microemulsiones y nanoemulsiones Descripcion

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a un proceso para preparar polvos redispersables y dispersiones acuosas que comprenden nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua a partir de microemulsiones y nanoemulsiones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Muchos compuestos qmmicos son sustancialmente insolubles en agua. Hay diferentes enfoques para resolver el problema de la solubilidad de compuestos qmmicos poco solubles en agua. Estos incluyen enfoques de solubilizacion tradicionales que usan una combinacion de solventes, surfactantes y co-solventes, varias tecnicas de dispersion, asf como tecnicas de micronizacion, formacion de complejos y administracion liposomal.

La disolucion de agentes activos en solventes es un enfoque que se usa tanto para la administracion de pesticidas en cultivos de plantas como para la preparacion de farmacos miscibles en agua para la administracion in vivo. Este enfoque se vuelve problematico para pesticidas que, a diferencia de los agentes farmaceuticos usados en concentraciones bajas, requieren concentraciones relativamente altas de agente activo para control de plagas, y por lo tanto grandes cantidades de solventes para la disolucion. Tfpicamente, los solventes usados no son medioambientalmente aceptables y plantean riesgos de salud y seguridad potenciales para los manipuladores. Ademas, el manipulador esta expuesto a niveles toxicos y/o irritantes de pesticidas mientras manipula los materiales durante la disolucion. Por lo tanto, algunos metodos actuales de formulacion agroqmmica y administracion son desventajosos, ya que son medioambientalmente "hostiles" y exponen a los manipuladores a niveles excesivos de pesticidas y solventes.

La tecnologfa actual para administrar agentes insolubles (como se describe en, por ejemplo, Las Patentes U.S. N° 5.091.188; 5.091.187 y 4.725.442) implica o recubrir partfculas de agentes activos pequenos con sustancias activas superficialmente o disolver el farmaco en un portador lipofflico adecuado y formar una emulsion estabilizada. Para muchos de estos procesos, las emulsiones t son el punto de partida empleado para lograr un tamano de partfcula pequena de agentes poco solubles en agua usando un solvente hidrofobo (por ejemplo aceite) y un mecanismo estabilizado dentro de un medio acuoso. Uno de los problemas de estas formulaciones es que ciertas partfculas en suspension tienden a crecer a lo largo del tiempo debido al fenomeno de "Maduracion de Ostwald". Otro problema es que muchos agentes insolubles de interes no muestran solubilidad apreciable dentro de los sistemas de emulsion de aceite tradicionales. Una razon para esto es que la solubilidad no se define estrictamente por la polaridad, sino que tambien incluye de enlace de hidrogeno, interacciones dipolo-dipolo, estabilizacion ionica e interacciones atomo a atomo.

Otro enfoque dirigido a la administracion y liberacion de compuestos qmmicos poco solubles incluye su formulacion como partfculas de tamano nanometrico (nanopartfculas). Las nanopartfculas de compuestos organicos pueden producirse a traves del uso de microemulsiones, que comprende o microemulsiones "inversas" de agua en aceite, o microemulsiones de aceite en agua. Las nanopartfculas preparadas a partir de microemulsiones de agua en aceite se han divulgado con respecto a cada uno de colesterol, Rhovanil y Rhodiarome (Debuigne et al. Langmuir 2000, 16(20), 7605-7611), y de nimesulida (Debuigne et al. J. Pharm Belg. 2000 55(2), 59-60).

Las nanopartfculas preparadas por metodos que comprenden difusion de solventes (no evaporacion de solventes) a partir de microemulsiones de aceite en agua se han descrito con respecto a la griseofulvina, un farmaco antifungico Trotta M., et al. Int. J. Pharm. 2003, 245, 235-242). Tambien pueden obtenerse nanopartfculas de latex por polimerizacion (no evaporacion de solventes) en microemulsiones de aceite en agua (Ozer et al. J. App. Poly. Sci. 2000, 78(3), 569-575). Pueden preparase microesferas de lfpidos solidas por solidificacion (no evaporacion de solventes) a partir de microemulsiones de aceite en agua (Patente U.S. N° 5.250.236). Pueden producirse nanopartfculas de pigmentos a partir de microemulsiones de aceite en agua en procesos de impresion por chorro de tinta por la evaporacion del solvente volatil sobre una superficie del sustrato (Magdassi y Ben Moshe Langmuir 2003, 19(3), 939-942).

Las nanopartfculas obtenidas usando emulsiones (no microemulsiones) y tecnicas de evaporacion de solventes se han descrito con respecto a derivados de celulosa y acido polilactico (Desgouilles et al. Langmuir 2003, 19, 9504-9510); y policarpina encapsulada dentro de polfmero de poli(lactida-co-glicolida) (Yoncheva et al. J. Microencapsul. 2003, 20(4), 449-458).

La WO 2005/072709 divulga un sistema de administracion de farmacos que comprende nanopartfculas de un farmaco poco soluble en agua dispersado en una perla hidrofila polimerica, y un metodo para producir el sistema de administracion de farmacos. El metodo divulgado comprende mezclar una emulsion submicrometrica de aceite en

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agua que comprende un farmaco poco soluble en agua, con un polfmero que forma perlas solubles en agua; proporcionar condiciones que permitan la formacion de perlas; opcionalmente evaporar el solvente organico volatil y agua usados en pasos anteriores, y de este modo obtener perlas secas que contienen nanopartfculas dispersadas del farmaco poco soluble en agua.

La WO 2005/102507 describe un proceso para preparar nanopartfculas a partir de nanoemulsiones de aceite en agua, en el que la nanoemulsion se prepara por inversion de fases, o tecnicas de inversion de temperatura.

La WO 2005/020933 se refiere a un proceso para la preparacion de nanopartfculas polimericas con moleculas objetivo enlazadas en la superficie de las partfculas y que tienen tamanos de hasta 1000nm, preferiblemente de 1nm a 400nm, mas preferiblemente de 1nm a 200nm que se dispersan homogeneamente en solucion acuosa. Las nanopartfculas polimericas se preparan usando tecnica de polimerizacion de emulsiones.

La WO 01/88046 describe un proceso para modelar nanopartfculas organicas por impresion con chorro de tinta de microemulsiones.

La Patente U.S. N° 5.091.188 divulga formulaciones inyectables de farmacos insolubles en agua como suspensiones acuosas de microcristales recubiertos con fosfolfpidos, en las que el farmaco se reduce a dimensiones de 50 nm a 10 pm por sonicacion u otros procesos de alta cizalladura en presencia de un fosfolfpido u otro lfpido anfipatico formador de membranas.

La Patente U.S. N° 4.725.442 divulga la preparacion por sonicacion de microgotitas de farmacos insolubles en agua recubiertos con fosfolfpidos, en el que las microgotitas son de aproximadamente 200 Angstroms a hasta una micra de diametro.

La Patente U.S: N° 5.879.715 se refiere a un proceso para la produccion de nanopartfculas inorganicas precipitando las nanopartfculas inorganicas por un agente precipitante a partir de microemulsiones con una fase continua y no continua y concentrando las nanopartfculas precipitadas empleando una membrana de ultra filtracion.

La Patente U.S. N° 5.874.029 describe la produccion de micropartfculas y nanopartfculas en donde un fluido comprimido y una solucion que incluye un solvente y un soluto se introducen en una boquilla para producir una mezcla. La mezcla se pasa despues fuera de la boquilla para producir una pulverizacion de gotitas atomizadas. Las gotitas atomizadas se ponen en contacto con un antisolvente supercntico para provocar el agotamiento del solvente en las gotitas de tal manera que las partfculas se producen a partir del soluto. Preferiblemente, estas partfculas tienen un diametro medio de 0,6 pm o menos. Esto proceso se basa en un proceso de vaporizacion tipo pulverizacion.

La solicitud de Patente US N° 2005/0170004 se refiere a nanopartfculas que comprenden una cera organica y un surfactante, en donde un peptido, polisacarido o glicoprotema se une electroestaticamente a la nanopartfcula. Hsu et al. (AAPS Pharm Sci Tech 2003, 4(3), E32) se refiere a nanopartfculas de coenzima Q10 encapsulado en formas de suspension liofilizadas y acuosas, y su produccion a partir de microemulsiones.

La preparacion de polvos redispersables en agua y polvos polimericos humectables en agua tambien se ha divulgado. Las Patentes U.S. N° 5.472.706 y 5.750.142 divulgan una composicion liofilizada que comprende partfculas submicrometricas y un crioprotector de compuesto amino, y un metodo para hacer una composicion liofilizada, en el que el metodo implica el uso de una emulsion de aceite en agua submicrometrica que comprende un crioprotector de compuesto amino. La Patente Europea N° 211257 se refiere a composiciones de emulsiones liofilizadas que comprenden carbohidratos que se pretenden para la administracion parenteral de farmacos hidrofobos.

La Patente U.S. N° 6.835.396 divulga un proceso para preparar partfculas submicrometricas de un compuesto farmacologicamente activo formando una dispersion bruta en un solvente miscible en agua y un surfactante, sometiendo la dispersion bruta a sonicacion para formar una dispersion fina, congelando la dispersion fina, y liofilizando la dispersion congelada para obtener partfculas que tienen un diametro menor de 500 nm.

La Patente U.S. N° 6.872.773 divulga la preparacion de un polvo por secado por pulverizacion de una dispersion acuosa de partfculas de polfmeros. La Patente U.S. N° 6.841.613 divulga granulos re-dispersables en agua que se pueden obtener secando una emulsion obtenida por polimerizacion. Otros procesos de formacion de polvos comprenden un paso de polimerizacion, como el divulgado por ejemplo en la Patente U.S. N° 6.841.595 referente a la preparacion de dispersiones acuosas protectoras estabilizadas por coloides, libres de emulsionantes basadas en la menos dos monomeros y la Patente U.S. N° 6.770.722 referente a la preparacion de polfmeros protectores estabilizados por coloides por polimerizacion en emulsion continua.

Como se ha indicado anteriormente, el estado de la tecnica de formulaciones de nanopartfculas destinadas a la administracion de compuestos organicos insolubles en agua comprende encapsular materiales y/o ingredientes

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especiales y tecnicas requeridas para mantener el material final en forma de polvo o dispersa. Tales formulaciones y metodos sufren de tiempo de produccion y costos aumentados, y procesos de aprobacion regulatorios mas complicados.

La Solicitud de Patente U.S. N° 2006/0063676 se refiere a una microemulsion de aceite en agua acuosa estable trasparente de un agroqmmico y un agente activo superficial como un emulsionante, en el que el 50% de las gotitas de la microemulsion tienen un tamano en el intervalo de 100 a 300 nm.

Dowler et al. (J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 2908-2913) se refieren al uso de emulsificacion usando el solvente diclorometano y el polfmero etilcelulosa para la preparacion de microcapsulas para la preparacion de formulacion de liberacion controlada de los herbicidas alaclor y metolaclor. El solvente se elimino permitiendo que evaporase a atmosfera ambiente. Perez-Martinez et al. (Pest Manag Sci 2001, 57:688-694) divulgan el mismo metodo para la preparacion de microcapsulas de liberacion controlada del pesticida norfluazon.

La US 2006/0165742 divulga un proceso para producir formulacion de sustancia activa pulverulenta que comprende: a) suspender al menos una sustancia activa en agua; b) calentar la suspension resultante hasta que los componentes solidos que comprende se derritan; c) homogeneizar la dispersion y despues enfriarla rapidamente a una temperatura por debajo del punto de solidificacion de los componentes dispersados; y d) anadir una solucion acuosa de alcohol polivimlico, solo o en una mezcla con otros materiales de recubrimiento, y someter la suspension resultante a secado por pulverizacion para obtener una sustancia activa pulverulenta recubierta con alcohol polivimlico

La US2008/0138370 (contrapartida de la W02006/000671) divulga una formulacion solida que permite la formacion de nanopartfculas de un producto fitosanitario durante la dispersion en agua. El unico ejemplo presenta un procedimiento para preparar nanopartfculas de tebuconazol que comprende los pasos de: a) preparar una emulsion de aceite en agua anadiendo una solucion que comprende tebuconazol y genagene 4166 (una dimetilamida del acido graso C8/C10) en una solucion acuosa; y b) someter la emulsion del paso (a) a un paso de secado.

La WO 2005/087002 divulga un proceso para la preparacion de una dispersion acuosa pesticida que comprende los pasos de: a) disolver un ingrediente activo pesticida en un solvente organico miscible en agua para obtener una solucion pesticida; y b) mezclar la solucion pesticida con agua en presencia de agentes activos superficiales para formar una dispersion pesticida acuosa.

La WO 2007/048730 divulga una dispersion acuosa que comprende la formulacion de nanopartfculas de agentes protectores de cultivos, preparada por un proceso que comprende: a) preparar una solucion del agente de protector de cultivos en un solvente organico miscible en agua; b) mezclar la solucion obtenida en el paso (a) con un polfmero de nucleo o una solucion del polfmero de nucleo; c) poner en contacto la mezcla resultante de (b) con una solucion acuosa que comprende componentes de una matriz de recubrimiento; y d) eliminar el solvente organico.

La WO 2008/006712 divulga un proceso para hacer nano-dispersiones contra-solubles de materiales a lo sumo poco solubles en un material portador soluble que comprende los pasos de: (i) proporcionar una mezcla de unica fase de: a) un solvente o una mezcla de solventes miscibles, b) al menos un material portador soluble en el solvente a), dicho material portador siendo tambien contra-soluble para material de carga util c) y solido a temperatura ambiente, c) al menos uno material de carga util que es soluble en el solvente (a), y (ii) secar la mezcla para eliminar el solvente (a) y de este modo obtener el material portador (b) en forma solida con carga util (c) dispersada en el mismo como nanopartfculas.

Sigue habiendo una necesidad no satisfecha de formulaciones de nanopartfculas de compuestos pesticidas insolubles en agua que pueden producirse por tecnicas simples y economicas.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invencion proporciona procesos para preparar polvos redispersables y dispersiones acuosas que comprenden nanopartfculas de pesticida organica insoluble en agua. La invencion se basa, en parte, en el descubrimiento inesperado de que una formulacion de polvo redispersable o una dispersion acuosa, que comprende porcentajes altos de peso de un pesticida insoluble en agua en la forma de nanopartfculas, puede prepararse a partir de una microemulsion o nanoemulsion de aceite en agua que contiene un solvente organico volatil no halogenado, insoluble en agua, del que se ha eliminado el solvente organico y/o el agua. La eliminacion simultanea del agua y los solventes organicos, por ejemplo por secado por pulverizacion, lleva a la inmediata conversion del pesticida organico disuelto en nanopartfculas solidas. Estas nanopartfculas muestran propiedades sorprendentes en vista de sus propiedades de disolucion, grado de no-cristalinidad y actividad biologica. La invencion puede aplicarse a nanopartfculas de cualquier agroqmmico y pesticida insoluble en agua, por ejemplo lambda-cihalotrina y novaluron (Rimon®). El proceso de la invencion implica formar inicialmente una emulsion de aceite en agua, que puede ser una microemulsion o una nanoemulsion, y eliminar el solvente. La emulsion de aceite en agua se forma disolviendo el compuesto organico poco soluble en agua en un solvente organico no halogenado con o sin un polfmero hidrofobo

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como el constructor de la estructura de partfculas, y anadir un solvente acuoso. Puede usarse homogenizacion a alta presion u otra tecnica de alta cizalladura, resultando en una nanoemulsion que tiene un tamano de gotita de aproximadamente 300 nm o menos. En otra realizacion, sin embargo, se forma espontaneamente una microemulsion termodinamicamente estable que tiene un tamano de gotita de aproximadamente 30 nm o menos sin el uso de homogenizacion a alta presion o tecnicas de alta cizalladura. Independientemente del tipo de emulsion formada, esto se sigue por un proceso de evaporacion del solvente que resulta en un polvo liofilizado que es redispersable en un medio acuoso. Las nanopartfculas de pesticida organico insoluble en agua formado a partir de la nanoemulsion tienen un diametro de 5 a 300 nm, en donde el diametro de las nanopartfculas se determina por la distribucion de volumen o por la distribucion de numero usando un instrumento de dispersion de la luz dinamico, y en donde las nanopartfculas estan una forma particulada.

Ventajosamente, el polvo redispersable proporciona un producto que tiene una vida util larga, con propiedades de disolucion mejoradas, que si se desea, puede convertirse en una dispersion acuosa, por ejemplo, inmediatamente antes del uso. La solubilidad optima de un pesticida es a menudo cntica para su aplicacion y distribucion efectivas en cultivos. Ademas, se contempla que formular pesticidas en nanopartfculas puede incluir el beneficio de reducir la exposicion al proceso y a la aplicacion de campo.

Las formulaciones de nanopartfculas divulgadas comprenden ventajosamente un alto porcentaje por peso del pesticida organico insoluble en agua en forma particulada.

Como se usa en la presente, el termino "forma particulada" significa partfculas no agregadas individuales, excluyendo, por ejemplo, nanopartfculas dispersadas en una matriz como una perla polimerica.

Constituyentes adicionales del polvo redispersable como polfmeros, (preferiblemente polfmeros no reticulados) y ayudantes de redispersion estan presentes en el polvo como entidades separadas y no como parte de las partfculas del pesticida organico insoluble en agua. Sin desear estar limitado a ningun mecanismo o teona particular, se cree que el papel de los polfmeros es mejorar la estabilidad de las nanopartfculas, permitir el control de la tasa de disolucion, evitar la cristalizacion, y ademas, en el caso de polfmero soluble en agua, ayudar al proceso de re-dispersion. Los polfmeros adecuados incluyen, pero no estan limitados a, acido polilactico, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, poli (acido lactico-co-glicolico), ftalato de hidroxilpropilcelulosa y mezclas de los mismos. Alternativamente, el polfmero puede ser un polfmero soluble en agua como polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivimlico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Alternativamente, el polfmero puede ser un polfmero no reticulado. El ayudante de re-dispersion se selecciona del grupo consistente de un agente humectante, un disgregante, un polfmero soluble en agua, partfculas de sflice coloidales, azucares, manitol y mezclas de los mismos. Un polfmero actualmente preferido es la etilcelulosa.

Las nanopartfculas pueden comprende al menos aproximadamente el 80% por peso, mas preferiblemente el 85%, todavfa mas preferiblemente el 90%, y todavfa mas preferiblemente el 95% por peso del pesticida organico insoluble en agua. Las nanopartfculas pueden comprender al menos aproximadamente el 5-80% del polvo redispersable, o si se usa homogeneizacion a alta presion, las nanopartfculas pueden comprender tfpicamente de alrededor del 5% a alrededor del 95% o mas del polvo redispersable. La solubilidad del pesticida organico insoluble en agua puede ser al menos aproximadamente l0 veces mayor que la solubilidad del pesticida organico insoluble en agua en forma no procesada.

En una realizacion, las nanopartfculas tienen un diametro de aproximadamente 300 nm o menos, por ejemplo aproximadamente 200 nm o menos. Dichas nanopartfculas se forman tfpicamente a partir de nanoemulsiones, que estan a su vez formadas mezclando una fase organica que contiene el pesticida organico insoluble en agua y opcionalmente un polfmero con un medio acuoso, usando homogenizacion a alta presion o tecnicas de alta cizalladura (por ejemplo, ultra-sonicacion). En otra realizacion, sin embargo, las nanopartfculas tienen un diametro de aproximadamente 30 nm o menos, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 nm. Dichas nanopartfculas estan formadas tfpicamente a partir de microemulsiones termodinamicamente estables, que se forman a su vez espontaneamente mezclando una fase organica que contiene el pesticida organico insoluble en agua con un medio acuoso sin el uso de homogenizacion a alta presion o tecnicas de alta cizalladura.

En una realizacion, el pesticida organico insoluble en agua se selecciona de un insecticida, un herbicida, un fungicida, un acaricida, un algicida, un agente antimicrobiano, un biopesticida, un biocida, un desinfectante, un fumigante, un regulador del crecimiento de insectos, un regulador del crecimiento de plantas, un miticida, un pesticida microbiano, un molusquicida, un nematicida, un ovicida, una feromona, un repelente, un rodenticida, un defoliante, un desecante y mezclas de los mismos. Un pesticida actualmente preferido es el novaluron (Rimon®). Otro pesticida actualmente preferido es lambda cihalotrina.

En otra realizacion el insecticida se selecciona del grupo consistente de benzoil ureas como novaluron, lufenuron, clorfluazuron, flufenoxuron, hexaflumuron, noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron y diflubenzuron; carbamatos; piretroides como cihalotrina e isomeros y mezclas de isomeros de los mismos, lambda-cihalotrina,

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deltametrina, tau-fluvalinato, ciflutrina, beta-ciflutrina, teflutrina y bifentrina; organofosfatos como azinfos-metilo, clorpirifos, diazinon, endosulfan, metidation; neonicotinoides y fenilpirazoles como imidacloprid, acetamiprid, tiacloprid, dinotefurano, tiametoxam y fipronil.

En otra realizacion, el compuesto fungicidamente activo se selecciona del grupo consistente de conazoles como epoxiconazol, hexaconazol, propiconazol, procloraz, imazalil, triadimenol, difenoconazol, miclobutanilo, protioconazol, triticonazol y tebuconazol; morfolinas como dimetomorfo, fenpropidina y fenpropimorfo; estrobilurinas como azoxistrobina, kresoxim-metilo y analogos; ftalonitrilos como clorotalonil; y mancozeb; fluazinam; y pirimidinas como bupirimato.

En otra realizacion, el herbicida se selecciona del grupo que consiste de derivados de ariloxifenoxi, arilureas, acidos arilcarboxflicos, derivados de acido ariloxalcanoico como clodinafop-propargilo y analogos de los mismos, fenoxaprop-p-etilo y analogos de los mismos, propaquizafop, quizalafop y analogos de los mismos, dintroanilinas como pendimetalina y trifluralina; eteres de difenilo como oxifluorfen, imidazolinonas, sulfonilureas como clorsulfuron, nicosulfuron, rimsulfuron, tribenuron-metilo, sulfonamidas, triazinas y triazinonas como metamitron.

En otra realizacion, el pesticida organico insoluble en agua es una forma amorfa o una forma parcialmente

amorfa.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un proceso para preparar un polvo redispersable que comprende nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua, el proceso comprendiendo los pasos de: (i) preparar una emulsion de aceite en agua que comprende un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua, y al menos un surfactante en el que la emulsion es una microemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de 30 nm y que se forma espontaneamente; o en el que la emulsion es una nanoemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de 300 nm formado combinando un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua, y al menos un surfactante usando homogeneizador a alta presion o instrumento de cizalladura alta; y (ii9 eliminar el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil y el agua para formar el polvo redispersable que comprende las nanopartfculas que tienen un diametro de 5 a 300 nm, en el que el diametro de las nanopartfculas se determina por la distribucion de volumen o por la distribucion de numero usando un instrumento de dispersion de luz dinamico, y en el que las nanopartfculas estan en una forma particulada. En una realizacion, el paso de preparar la emulsion de aceite en agua comprende: (i) disolver el pesticida organico insoluble en agua en el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil para formar una fase organica; y (ii) mezclar la fase organica con agua y un surfactante para formar la emulsion de aceite en agua. En una realizacion actualmente preferida, el paso de preparar la nanoemulsion incluye el uso de un homogeneizador a alta presion o un instrumento de cizalladura alta, resultando en una nanoemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de aproximadamente 300 nm. Las nanopartfculas obtenidas a partir de dicha nanoemulsion tienen un diametro de menos de aproximadamente 300 nm. En otra realizacion, sin embargo, la microemulsion se forma espontaneamente, resultando en una microemulsion termodinamicamente estable que tiene un tamano de gotita de menos de aproximadamente 30 nm. Las nanopartfculas obtenidas de dicha microemulsion tienen un diametro de menos de aproximadamente 30 nm.

En otra realizacion, el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil y el agua se eliminan secando por pulverizacion o liofilizacion. En otra realizacion, el polvo redispersable se re-dispersa adicionalmente en agua para formar una dispersion acuosa de nanopartfculas.

En otra realizacion, el solvente organico no halogenado inmiscible en agua se selecciona del grupo consistente de acetato de n-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de isobutilo, acetato de propilo, tolueno, xilenos, R(+)-limoneno, hexano, pentano, heptano y mezclas de los mismos. El pesticida organico insoluble en agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente del 0,1 al 20% por peso, y el solvente organico no halogenado inmiscible en agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 50% por peso. El co-solvente puede estar presente del 0 a aproximadamente el 30% y el agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 85% por peso, en base al peso total de la microemulsion. El solvente organico inmiscible en agua volatil y el agua puede eliminarse simultaneamente.

En otra realizacion, la microemulsion comprende ademas al menos un polfmero. Sin desear estar atado por ningun mecanismo o teona particular, se contempla que el polfmero funciona en las partfculas como una matriz que mantiene el agente activo en la forma de partfcula. En una realizacion, el polfmero es un polfmero insoluble en agua seleccionado de acido polilactico, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acido lactico-co-glicolico), ftalato de hidroxipropilcelulosa, y mezclas de los mismos. En otra realizacion, el polfmero es un polfmero soluble en agua seleccionado del grupo consistente de polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivimlico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol, goma arabiga y mezclas de los mismos. En otra realizacion, el polfmero es un polfmero no reticulado. El polfmero puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10% por peso en base al peso total de la microemulsion. Un polfmero actualmente preferido es etilcelulosa.

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En otra realizacion, la microemulsion comprende ademas un ayudante de re-dispersion seleccionado del grupo consistente de un agente humectante, un disgregante, un poKmero soluble en agua, partfculas de s^lice coloidal, azucares, manitol y mezclas de los mismos.

En otra realizacion, la microemulsion comprende ademas un co-solvente. Ejemplos de un co-solvente incluyen, pero no estan limitados a, etanol, 1-propanol, 2-propanol, n-pentanol, n-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, propilenglicol, formamida, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. El co-solvente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30% por peso en base al peso total de la microemulsion.

La dispersion es estabiliza por un surfactante o una mezcla de surfactantes, que muestran una capacidad unica para evitar la formacion de cristales, y agregados, evitando algunos de los mecanismos de inestabilidad bien conocidos. En una realizacion, el surfactante se selecciona del grupo que consiste de un surfactante cationico, un surfactante anionico, un surfactante anfotero, un surfactante no ionico y mezclas de los mismos. En realizaciones espedficas, el surfactante anionico se selecciona del grupo que consiste de un alquil benceno sulfonato (por ejemplo, alquil naftaleno sulfonato sodico), dodecil sulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio, alquil naftaleno sulfonato condensado de sal sodica, estearato de sodio y mezclas de los mismos; el surfactante no ionico se selecciona del grupo consistente de un ester de sorbitan etoxilado, un ester de sorbitan, un surfactante de organosilicona, un ester de poliglicerol, un ester de sacarosa, un poloxamero, un alquilpoliglucosido, heptametiltrisiloxanos modificados con poli-alquilenoxido, y metiletileter de aliloxipolietilenglicol y mezclas de los mismos; el surfactante anfoterico es lecitina; y el surfactante cationico se selecciona del grupo consistente de bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de cetil trimetil amonio, y mezclas de los mismos. El surfactante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35% por peso en base al peso total de la microemulsion. Un surfactante actualmente preferida es Morwet® (n-butil naftaleno sulfonato sodico). Otro surfactante actualmente preferido es Silwet® L-77 (un surfactante de organosilicona que comprende una mezcla de heptametiltrisiloxano modificado con polialquilenoxido y metileter de aliloxipolietilenglicol.

En otra realizacion, el pesticida organico insoluble en agua es una forma amorfa o una forma parcialmente amorfa. En otra realizacion, el proceso comprende ademas el paso de cristalizar las nanopartfculas, proporcionando de este modo nanopartfculas organicas cristalinas. Por ejemplo, las nanopartfculas pueden cristalizarse por envejecimiento.

Realizaciones adicionales y el alcance completo de aplicabilidad de la presente invencion seran evidentes de la descripcion detallada dada en lo sucesivo. Sin embargo, debe entenderse que la descripcion detallada y ejemplos espedficos, aunque indican realizaciones preferidas de la invencion, se dan solamente a modo de ilustracion.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Figura 1: muestra el analisis de dispersion de luz de partfculas de lambda-cihalotrina.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a la preparacion de pesticida y otras nanopartfculas agroqmmicas. Los metodos de la presente invencion son utiles para la preparacion de pesticidas insolubles en agua o un polvo redispersable capaz de redispersar nanopartfculas en agua. La dispersion acuosa contiene el pesticida insoluble en agua, y aditivos como polfmeros, surfactantes ya gentes humectantes para mantener su tamano, estructura y actividad biologica. Tras redispersar el polvo, se dispersara en nanopartfculas del agroqmmico por agitacion manual suave sin la necesidad de aplicar energfa mecanica. Por consiguiente, en la proporcion de polvo a agua apropiada, las partfculas que componen el polvo recuperaran su tamano y concentracion original.

Hay un numero cada vez mayor de agentes activos que se estan formulando que son insolubles en soluciones acuosas. La mayona de ellos son activos farmaceuticamente, para ser administrados a concentraciones muy bajas para administracion in vivo. Los agroqmmicos son otra familia de agentes activos que encuentran problemas similares durante su formulacion en producto accesible para la aplicacion: la mayona son insolubles en agua, forzando el uso de solventes no medioambientales para aplicarlos. Esfuerzos similares a los hechos para preparar farmacos inmiscibles en agua para la administracion in vivo se aplican para administrar agroqmmicos en la planta. Estos implican habitualmente disolver los agentes activos en solventes no medioambientales e insalubres. Ademas, algunos de los metodos actuales presentan un riesgo de seguridad potencial, exponiendo al operario a niveles de irritantes a toxicos de los pesticidas, teniendo algunos efectos secundarios a largo plazo como efectos neurales. La formulacion de agroqmmicos en nanopartfculas puede incluir el beneficio de reducir la exposicion a en el proceso y en la aplicacion de campo. Otra diferencia importante es que, a diferencia de los agentes farmaceuticos usados a concentraciones muy bajas, los agroqmmicos requieren concentraciones relativamente altas necesarias para controlas las plagas.

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En otra realizacion, el proceso de la invencion se basa en los pasos siguientes: el primer paso es la formacion de una emulsion (o/w aceite en agua), donde la fase organica contiene el pesticida y un polfmero. Dicha emulsion es, en una realizacion, una nanoemulsion que tiene gotitas de aproximadamente 300 nm o menos, preparada usando homogeneizacion a alta presion u otros metodos de cizalladura alta (por ejemplo ultrasonicacion). En otra realizacion, la emulsion es una microemulsion que tiene gotitas de aproximadamente 30 nm o menos, esta microemulsion es termodinamicamente estable, y se forma sin usar ninguna homogeneizacion de alta presion o tecnicas de cizalladura alta. La eliminacion del solvente por evaporacion de solventes (HP/SE), forma una dispersion acuosa (libre de solventes) de nanopartfculas que contienen el agente activo, preferiblemente agroqmmico. Por liofilizacion o secado por pulverizacion, usando aditivos como agentes humectantes, se obtiene un polvo esponjoso. La presente invencion supera varios problemas significativos en el estado de la tecnica:

1. La presente invencion utiliza solventes medioambientalmente respetuosos para reemplazar los solventes clorados actuales usados ampliamente en el metodo de "evaporacion a alta presion/solvente". Por ejemplo, para disolver el novaluron, se ha descubierto que el acetato de isobutilo, que es apropiado para nuestro metodo, es decir, solubilidad de aguja baja y alta volatilidad, es capaz de disolver tanto el agroqmmico como el polfmero de etilcelulosa.

2. Los metodos de la invencion permiten la carga de concentraciones extremadamente altas - hasta el 5% en peso del agente activo en la dispersion, o incluso el 45% en forma de polvo. A modo de comparacion algunos procesos del estado de la tecnica relativos a farmaceuticos se refieren a menos del 0,1% en peso del agente activo. De acuerdo con la presente invencion, una dispersion acuosa de lambda-cihalotrina se establecio a una concentracion del 5% en peso.

3. Las exposiciones de dispersiones del estado de la tecnica son inherentemente inestables. Estas tienden a formar agregados, coalescencia y cristalizan. Por el contrario, las dispersiones preparadas por los metodos de la presente invencion son estables, es decir, mantienen partfculas nanometricas durante semanas.

4. El polfmero usado en una realizacion preferida -etilcelulosa es un polfmero medioambientalmente respetuoso. Otra ventaja de este polfmero es que es menos costoso que los poliesteres grasos usados anteriormente. Ademas, se descubrio que la etilcelulosa tambien contribma al mecanismo de estabilizacion.

5. La presente invencion resulta en la formacion de un polvo re-dispersable, que se re-dispersa facilmente en nanopartfculas tras la adicion de agua, son usar medios mecanicos. Esto es una tremenda ventaja para el usuario, por ejemplo un granjero, que no tiene medios para aplicar medios sofisticados de agitacion. La presente invencion se basa en el descubrimiento de como seleccionar los materiales y cantidades correctas para establecer polvo estable con hasta el 45% en peso del agente activo. Por ejemplo, liofilizar la dispersion obtenida justo despues de la evaporacion produce copos en bruto incapaces de re-dispersarse cuando se introducen en agua. De nuevo, se hizo una seleccion cuidadosa de los agentes humectantes, todos aceptables en formulaciones agncolas, para recuperar las nano dimensiones de la partfcula. Por ejemplo, se anadio Morewet® a la dispersion acuosa con partfculas en el tamano de 180 nm, (antes de la liofilizacion). El polvo resultante mostro partfculas de 300 nm como se midieron con malven zetasizer.

Tambien se divulga un polvo redispersable seco que comprende nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua en el que las nanopartfculas estan en forma particulada. Un polvo redispersable proporciona un producto que tiene una vida util larga y que posee propiedades de volumen y peso mmimos (en comparacion a una forma lfquida). Las nanoparrtculas tienen una tasa de disolucion y mejor solubilidad que las microparrtculas convencionales, y esto puede llevar a aplicabilidad y biodisponibilidad mejoradas, por ejemplo, para insecticidas y herbicidas poco solubles. Segun sea necesario, un polvo redispersable puede convertirse en una dispersion acuosa tras el contacto con un medio acuoso como agua para proporcionar una formulacion de pulverizacion de un pesticida. Tambien se divulga una dispersion acuosa que comprende nanoparrtculas de un pesticida organico insoluble en agua, en el que las nanopartfculas estan una forma particulada. Dichos polvos redispersables y dispersiones acuosas pueden usarse para una variedad de pesticidas poco solubles en agua incluyendo, por ejemplo, insecticidas, herbicidas, fungicidas, acaricidas, reguladores del crecimiento, rodenticidas, defoliantes, repelentes y quimioesterilizantes. El uso de las formulaciones puede impactar positivamente en una caridad de caractensticas del pesticida referentes a la estabilidad qmmica, seguridad, incompatibilidad, solubilidad, suspension, formacion de espuma, acumulacion, evaporacion, volatilizacion, fitotoxicidad, tension superficial, tamano de gotitas y cobertura. La invencion se refiere a procesos para preparar tales polvos redispersables y dispersiones acuosas, en donde los procesos comprenden la preparacion de una emulsion de aceite en agua (microemulsion o nanoemulsion) y la eliminacion del solvente posterior.

Definiciones

El termino "nanoparrtculas" como se usa en la presente describe parrtculas que tienen un diametro medio de entre aproximadamente 1 nanometro (nm) y aproximadamente 1000 nm. Las nanoparrtculas de una entidad o

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compuesto molecular particular muestran propiedades ffsico-qmmicas que son significativamente diferentes de las de formas mas grandes de la misma entidad o compuesto molecular. Preferiblemente, las nanopartfculas tienen un diametro de menos de aproximadamente 100 nm, mas preferiblemente menos de 50 nm, e incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente 30 nm.

La solubilidad se define como la concentracion del soluto en una solucion saturada. La solubilidad de los compuestos vana de acuerdo con factores como la temperatura, el tipo de solvente, el pH de la solucion, y la presion atmosferica. Ademas, el tamano disminuido lleva a solubilidad y tasa de disolucion aumentadas. Como se describe en un informe por Sasson et al. (en Insecticide Design Using Advanced Technologies, editada por: Isaac Ishaaya, Ralf Nauen and Rami Horowitz, Springer-Verlag, Heidelberg, Alemania),, la reduccion de tamano de una partfcula de farmaco, particularmente al nivel submicrometrico, lleva a la mejora simultanea de tanto la solubilidad de la saturacion Cs como la tasa de disolucion dC/dt. La solubilidad de la saturacion aumenta con tamano de partfculas disminuido de acuerdo con la Ecuacion de Ostwald-Freundlich, tambien conocida como la Ecuacion de Gibbs- Thomson y la Ecuacion de Kelvin (Ecuacion 1):

Ecuacion 1:

S (d) 7 Vm

—---- = exp -------

S0 RTd

donde S(d) es la solubilidad (mol/kg H2O) de cristales con diametro inscrito d (m) a temperatura T (°K); Vm es el volumen molar (m3/mol), y es la energfa libre de superficie (tension superficial) (mJ/m2); R es la constante de gas (8314,5 mJ/mol.0K); y S0 es la solubilidad del material en bruto (d^~). Con todos los factores mantenidos constantes la solubilidad aumenta con tamano de partfcula menor. Sin embargo para que la solubilidad S(d) difiera significativamente de la solubilidad S0 del material en bruto (es decir, la proporcion S(d)/S0 >> 1) el termino exponencial necesita ser mucho mas pequeno de uno. Esto ocurre solo con tamano de partfculas en el intervalo nanometrico.

Ademas, la tasa de disolucion (dC/dt) es directamente proporcional al area superficial y al gradiente de concentracion. Esto se determina por la Ecuacion de Noyes-Whitney (Ecuacion 2):

Ecuacion 2:

dC

dt

DA(Cs-Cb)

h

donde C es la concentracion (mol/litro), D es el coeficiente de difusion del farmaco, h es la capa lfmite de difusion, A es el area superficial efectiva, Cs es la solubilidad de saturacion del farmaco (equivalente a S en la Ecuacion 1) y Cb es la concentracion en bruto del farmaco. Como tras la disminucion de las partfculas al intervalo nanometrico, tanto Cs como A aumentan, el efecto en la tasa de disolucion es significativo.

La solubilidad de los compuestos se expresa como el numero de mililitros de solvente en los que se puede disolver un gramo de soluto. Donde la solubilidad exacta de varios compuestos no puede determinarse con precision los terminos de calidad generales se usan para describir la solubilidad de un compuesto espedfico, tfpicamente con referencia a otros compuestos. La solubilidad puede tambien expresarse en terminos de molaridad, porcentaje y molaridad. Tfpicamente, los compuestos definidos como insolubles en agua son los que requieren mas de una parte de 1 ml de solvente por 10 mg de soluto (1% p/v).

El termino "en forma particulada" como se usa en la presente denota entidades de partfculas discretas, individuales, no agregadas compuestas de pesticida organico insoluble en agua, de tal manera que el pesticida organico insoluble en agua no esta encerrado dentro, incorporado dentro, incrustado dentro, contenido dentro o asociado con cualquiera forma de encapsulacion, perla, portador, matriz, o agente de administracion similar.

El termino "factor de disolucion" como se usa en la presente describe la tasa de disolucion relativa de un soluto en un solvente. en particular, el termino describe el tiempo relativo requerido para disolver las proporciones espedficas de un solvente y un soluto que se requieren para efectuar la disolucion del soluto en el solvente. Ademas describe el aumento en la solubilidad maxima en comparacion con la solubilidad maxima del material en bruto.

El termino "emulsion" como se usa en la presente incluye tanto microemulsiones como nanoemulsiones, cada una de las cuales se define adicionalmente en la presente.

El termino "microemulsion" como se usa en la presente incluye tanto microemulsiones de aceite en agua

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como microemulsiones "inversas" que son microemulsiones de agua en aceite. Una microemulsion de aceite en agua es una dispersion de translucida a transparente de una fase organica en una fase acuosa, que tiene un tamano de diametro de gotita en el intervalo nanometrico (1-50 nm). Es termodinamicamente estable y generalmente es espontaneamente autoemulsionante tras la mezcla de los surfactantes, cosurfactantes, solventes, cosolventes, material insoluble en agua y agua apropiados (ver por ejemplo, Friberg et al. (1987) Microemulsions Structure and Dynamics, CRC Press Inc., Boca Raton, Fla.). Por el contrario, las emulsiones de aceite en agua que tienen gotitas de diametro mayor pueden ser termodinamicamente inestables y/o requerir fuerzas de cizalladura altas para inducir su formacion. Una "microemulsion inversa" es una microemulsion de agua en aceite que es una dispersion de translucida a transparente de una fase acuosa en una fase organica y tambien es termodinamicamente estable.

El termino "nanoemulsion" como se usa en la presente incluye tanto nanoemulsiones de aceite en agua como nanoemulsiones "inversas" que son nanoemulsiones de agua en aceite. Una nanoemulsion de aceite en agua tiene tipicamente un tamano de diametro de gotita de 300 nm o menos. Se forma tipicamente usando homogeneizacion a alta presion o tecnicas de cizalladura alta, por ejemplo, ultra-sonicacion.

El termino "pesticida" como se usa en la presente se refiere a un producto qmmico usado para la proteccion de plantas, cultivos o ganado frente a organismos no deseados ("plagas"). Un pesticida organico insoluble en agua se refiere a un pesticida organico que es insoluble o poco soluble en agua. Los pesticidas incluyen insecticidas, herbicidas, fungicidas, acaricidas, algicidas, agentes antimicrobianos, bioplaguicidas, biocidas, desinfectantes, fumigantes, reguladores del crecimiento de insectos, reguladores del crecimiento de plantas, miticidas, pesticidas microbianos, molusquicidas, nematicidas, ovicidas, feromonas, repelentes, rodenticidas, defoliantes, desecantes y mezclas de los mismos Las plagas incluyen invertebrados como insectos, acaros, babosas, caracoles, nematodos, platelmintos, milpies, protozoos patogenos, malas hierbas, hongos, mohos, briofitas, lfquenes, algas, levaduras, bacterias y virus, asf como vertebrados como roedores, conejos y palomas. Los pesticidas incluyen ademas, pero no estan limitados a pesticidas organofosforados, pesticidas carbamatos, insecticidas organoclorados y pesticidas piretroides. Otros ejemplos de pesticidas se divulgan en fuentes como Recognition and Management of Pesticide Poisonings (US Environmental Protection Agency).

Los insecticidas matan insectos y otros artropodos. Los herbicidas matan malas hierbas y otra vegetacion que crece en localizaciones no deseadas. Los fungicidas matan hongos, incluyendo plagas, mildius, mohos y royas. Los acaricidas (tambien denominados miticidas) matan acaros en plantas. Los algicidas controlan algas en lagos, canales, piscinas, depositos de agua y otros sitios. Los agentes antimicrobianos matan microorganismos incluyendo bacterias, virus, parasitos y protozoos. Los biopesticidas son tipos espedficos de pesticidas derivados de materiales naturales como plantas, bacterias, y ciertos minerales. Los biocidas matan microorganismos. Los desinfectantes matan o inactivan microorganismos productores de enfermedades u objetos inanimados. Los fumigantes producen gas o vapor destinado a destruir plagas en edificios o suelos. Los reguladores de crecimiento de insectos interrumpen la muda, madurez del estado de pupa a adulto, u otros procesos de la vida de los insectos. Los reguladores de crecimiento de plantas son sustancias (excluyendo fertilizantes u otros nutrientes de plantas) que alteran el crecimiento, floracion o tasa de reproduccion esperados de las plantas. Los pesticidas microbianos son microorganismos que matan, inhiben o son mas competitivos que las plagas, incluyendo insectos u otros microorganismos. Los molusquicidas matan caracoles y babosas. Los nematicidas matan nematodos (organismos similares a gusanos, microscopicos que se alimentan en las rafces de plantas). Los ovicidas matan huevos de insectos y acaros. Las feromonas son bioqmmicos usados para interrumpir el comportamiento de apareamiento de los insectos. Los repelentes repelen plagas, incluyendo insectos (como mosquitos) y pajaros. Los rodenticidas controlan ratones y otros roedores. Los defoliantes provocan que las hojas u otro follaje caiga de una planta, habitualmente para facilitar la cosecha. Los desecantes promueven el secado de tejidos vivos, como las partes superiores de las plantas. Los biopesticidas incluyen: (1) pesticidas microbianos; (2) Protectores Incorporados en las Plantas (PIP), y (3) pesticidas bioqmmicos. Los pesticidas microbianos pueden controlar muchos tipos diferentes de plagas, aunque cada ingrediente activo separado es relativamente espedfico para su plaga(s) objetivo. Por ejemplo, hay hongos que controlan ciertas malas hierbas, y otros hongos pueden matar insectos espedficos. Los pesticidas microbianos mas ampliamente usados son subespecies y cepas de Bacillus thuringiensis, o Bt. Cada cepa de esta bacteria produce una mezcla diferente de protemas, y mata espedficamente uno o unas pocas especies relacionadas de larvas de insectos. Aunque algunos Bts controlan larvas de polillas encontradas en las plantas, otros Bts son espedficos para larvas de moscas y moquitos. Las especies de insectos objetivos se determinan si el Bt particular produce una protema que puede enlazar con un receptor intestinal larvario, provocando de este modo que las larvas de insectos se mueran de hambre. Los PIPs con sustancias pesticidas que producen las plantas a partir de material genetico que se ha anadido a la planta. Por ejemplo, las plantas transformadas con el gen que codifica la protema pesticida de Bt. Los pesticidas bioqmmicos son sustancias de origen natural que controlan las plagas por mecanismos no toxicos, por ejemplo, feromonas sexuales de insectos, que interfieren con el apareamiento, asf como varios extractos de plantas perfumados que atraen plagas de insectos a trampas.

En otra realizacion, el insecticida se selecciona del grupo que consiste de ureas de benzoilo como novaluron, lufenuron, clorfluazuron, flufenoxuron, hexaflumuron, noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron y diflubenzuron; carbamatos; piretroides como la cihalotrina e isomeros y mezclas de isomeros de los mismos, lambda-cihalotrina, deltametrina, tau-fluvalinato, ciflutrina, beta-ciflutrina, teflutrina y bifentrina; organofosfatos como

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azinfos-metilo, clorpirifos, diazinon, endosulfan, metidation; neonicotinoides y fenilpirazoles como imidacloprid, acetamiprid, tiacloprid, dinotefuran, tiametoxam y fipronil;

En otra realizacion, el compuesto fungicidamente activo se selecciona del grupo consistente de conazoles como epoxiconazol, hexaconazol, propiconazol, procloraz, imazalil, triadimenol, difenoconazol, miclobutanil, protioconazol, triticonazol y tebuconazol; morfolinas como dimetomorf, fenpropidina y fenpropimorf; estrobilurinas como azoxistrobina, kresoxim-metilo y analogos; ftalonitrilos como clorotalonil; y mancozeb; fluazinam; y pirimidinas como bupirimato.

En otra realizacion, el herbicida se selecciona del grupo consistente de derivados de ariloxifenoxi, arilureas, acidos arilcarboxflicos, derivados de acidos ariloxialcanoicos como clodinafop-propargilo y analogos de los mismos, fenoxaprop-p-etilo y analogos de los mismos, propaquizafop, quizalafop y analogos de los mismos, dintroanilinas como pendimetalina y trifluralina; eteres de difenilo como oxifluorfeno, imidazolinonas, sulfonilureas como clorsulfuron, nicosulfuron, rimsulfuron, tribenuron-metilo, sulfonamidas, triazinas y triazinonas, como metamitron.

Un insecticida actualmente preferido es lambda cihalotrina. Otro insecticida actualmente preferido es el novaluron (Rimon®).

La emulsion de aceite en agua es una dispersion o emulsion de gotitas de un solvente organico volatil, insoluble en agua en un medio acuoso, con las gotitas teniendo un nucleo de solvente rodeado por una pelfcula interfacial de al menos un surfactante. La funcion del surfactante es emulsificar el pesticida organico insoluble en agua, en donde el proceso de emulsificacion denota la formacion de gotitas dispersadas dentro de la fase acuosa. Las gotitas contienen pesticida insoluble en agua, organico disuelto, definido como el "material activo".

La presente invencion proporciona un metodo para preparar un polvo redispersable que comprende nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua preparando una emulsion de aceite en agua, seguido por la eliminacion de los componentes lfquidos, es decir el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil y el agua para formar el polvo redispersable. El compuesto organico insoluble en agua y el agua se eliminan preferiblemente simultaneamente, pero tambien pueden eliminarse secuencialmente, en cualquier orden. La microemulsion usada en este metodo comprende un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua y al menos un surfactante. La microemulsion puede comprender ademas componentes adicionales, en particular, al menos un polfmero, un ayudante de la re-dispersion o un co- solvente. Ventajosamente, el polvo redispersable puede dispersarse adicionalmente en un medio acuoso, por ejemplo, agua, para producir una dispersion acuosa.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para preparar una dispersion acuosa que comprende nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua preparando una microemulsion o nanoemulsion de aceite en agua, seguido por la eliminacion del solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil para formar una dispersion acuosa. Se anade preferiblemente un polfmero a la microemulsion o nanoemulsion. Por lo tanto, de acuerdo con esta realizacion, la microemulsion comprende un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, un polfmero, agua, y al menos un surfactante. El segundo paso de este metodo implica la eliminacion del solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil pero no del agua, por lo que permanece un medio acuoso. La microemulsion o nanoemulsion puede comprender adicionalmente un co-solvente.

Un adyuvante es una sustancia que mejora o modifica las caractensticas qmmicas y/o ffsicas de un pesticida, pero no tiene actividad pesticida por sf mismo. Dependiendo de su tipo, los adyuvantes pueden mejorar la actividad humectante, de esparcimiento, adherente, emulsificante, dispersante y biologica. Los adyuvantes incluyen agentes humectantes, concentrados de aceites para cultivos, esparcidores, adherentes, agentes de tamponamiento, agentes espumantes y anti-espumantes, agentes dispersantes y agentes de control de la acumulacion.

El solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil descrito en la presente es uno que es efectivo para la disolucion del pesticida organico insoluble en agua, y preferiblemente es uno que es respetuoso con el medioambiente. El estado de la tecnica usa tfpicamente solventes halogenados que tienen, capacidad de disolucion excepcional y una volatilidad adecuada requerida en la eliminacion. Sin embargo, estos solventes, como el diclorometano y el cloroformo estan desapareciendo progresivamente del uso industrial debido a su regulacion restrictiva. Para mantener la capacidad de disolucion, se proponen solventes medioambientalmente menos toxicos, como aromaticos y acetatos. Ademas, el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil es preferiblemente volatil a la concentracion usada, de tal manera que pueda eliminarse de la emulsion de aceite en agua en el segundo paso de los procesos descritos en la presente. El solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, es uno que es medioambientalmente aceptable en cantidades traza. Los solventes organicos inmiscibles en agua volatiles apropiados incluyen por ejemplo, acetato de n-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de isobutilo, acetato de propilo, acetato de amilo tolueno, xilenos, R(+)-limoneno, hexano, pentano, heptano, ciclohexano y mezclas de los mismos.

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Alternativamente, la disolucion del pesticida organico insoluble en agua puede lograrse usando el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil en combinacion con un co-solvente que es o miscible o inmiscible con agua. Los co-solventes incluyen por ejemplo, etanol, 1-propanol, 2-propanol, n-pentanol, n-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, propilenglicol, formamida, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

El surfactante usado en la presente es un agente activo superficial que aumenta las propiedades emulsificacion, formacion de espuma, dispersion, esparcimiento y humectantes de un producto. El surfactante debena ser aceptable para formulaciones agroqmmicas. Los surfactantes adecuados incluyen surfactantes cationicos, surfactantes anionicos, surfactantes anfoteros, surfactantes no ionicos y mezclas de los mismos. Los surfactantes cationicos incluyen por ejemplo bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de cetil trimetil amonio y mezclas de los mismos. Los surfactantes anionicos incluyen por ejemplo alquilbencenosulfonatos, naftalensulfonatos, sales de sodio condensadas, dodecilsulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio, estearato de sodio y mezclas de los mismos. Los surfactantes anfoteros incluyen varias lecitinas, como lecitina de huevo, lecitina de soja, lecitinas saturadas sinteticas como dimiristoil fosfatidil colina, dipalmitoil fosfatidil colina y diestearoil fosfatidil colina, y lecitinas sinteticas insaturadas como dioleil fosfatidil colina y dilinoleil fosfatidil colina. Los surfactantes no ionicos incluyen por ejemplo, esteres de sorbitan etoxilados, esteres de sorbitan, esteres de poliglicerol, organosiliconas, esteres de sacarosa, poloxameros, alquilpoliglucosidos, heptametiltrisiloxanos modificados con oxido de polialquileno y metileter de aliloxipolietilenglicol y mezclas de los mismos. Otro surfactante adecuado es un fosfolfpido.

El ayudante de re-dispersion descrito en la presente es un agente que promueve la dispersion del polvo de nanopartfculas del pesticida organico insoluble en agua dentro de una fase acuosa. Los ayudantes de dispersion adecuados incluyen por ejemplo, agentes humectantes, disgregantes, polfmeros solubles en agua, partfculas de sflice coloidal, azucares, manitol y mezclas de los mismos. Algunos de los aditivos preferidos, por ejemplo, el manitol, permiten la penetracion rapida del agua de tal manera que se obtiene un polvo esponjoso. Otro aditivo preferido es la dispersion acuosa Aerosil® 200 (nanopartfculas de sflice), que es adecuado para el establecimiento entre las nanopartfculas de pesticidas, evitando que se agreguen y recuperen su tamano original. Otro aditivo preferido es el Morwet® D 425 que mejora la penetracion del agua y la re-dispersion del polvo.

Se incluye opcionalmente un polfmero en la emulsion de aceite en agua. El polfmero puede ser un polfmero insoluble en agua, incluyendo por ejemplo, acido polilactico, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, poli(acido lactico-co-glicolico), ftalato de hidroxipropilcelulosa, y mezclas de los mismos. El polfmero puede ser un polfmero soluble en agua, incluyendo por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivimlico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol y mezclas de los mismos. El polfmero es preferiblemente un polfmero no reticulado. El polfmero debena ser ademas medioambientalmente aceptable. Preferiblemente, se utiliza etilcelulosa, un polfmero respetuoso con el medioambiente (en terminos de productos degradados). El polfmero funciona como el constructor de la estructura de la partfcula afectando a la estructura de la partfcula.

Para preparar las emulsiones de aceite en agua usadas en los procesos de la invencion, se preparan separadamente una fase organica y una fase acuosa y despues se mezclan juntas para formar la emulsion. Para preparar la fase organica, se disolvio un pesticida organico insoluble en agua en un solvente organico inmiscible en agua volatil, opcionalmente en combinacion con un co-solvente. La fase acuosa se prepara por combinacion de los componentes acuosos, habitualmente incluyendo el surfactante y agua, y opcionalmente en combinacion con un polfmero y/o ayudante de dispersion. Alternativamente, el polfmero, el ayudante de re-dispersion y/o el surfactante pueden mezclarse en la fase organica. Los pasos de disolucion anteriormente mencionados pueden ser espontaneos o pueden llevarse a cabo usando varios instrumentos de agitacion mecanica.

La temperatura y la duracion de tiempo para llevar a cabo los pasos de disolucion pueden ajustarse como se requiera para lograr resultados mejorados. El solvente respectivo y las fases acuosas asf obtenidos se mezclan entonces juntos para obtener una microemulsion. La temperatura y la duracion de tiempo para llevar a cabo los pasos de disolucion pueden ajustarse como se requiera para lograr resultados mejorados. En realizaciones particulares, la emulsion es una microemulsion formada espontaneamente tras mezclar las fases por medios mecanicos simples como mezclado por vortice. En una realizacion actualmente preferida, sin embargo, la emulsion es una nanoemulsion formada por metodos de cizalladura alta o por homogeneizador a alta presion o un microfluidizador en presiones de hasta 30.000 psi, resultando en nanogotas de bajo mdice de dispersion que contienen el agente activo. Varias referencias del estado de la tecnica utilizan engranajes de alta presion para formar gotas submicrometricas. La Patente de Estados Unidos N° 6.706.863, usa un homogeneizador de alta presion para emulsionar cera montana en agua, para producir nanogotas. Rapidamente tras la 'molienda', la fase volatil organica se elimina por evaporacion rotatoria en calentamiento y a una presion reducida de ~10 mm Hg, resultando en una dispersion acuosa de partfculas.

En los metodos descritos en la presente para preparar un polvo redispersable y para preparar una dispersion acuosa, la emulsion de aceite en agua se prepara por un metodo que implica (i) disolver el pesticida organico insoluble en agua en el solvente organico inmiscible en agua volatil para formar una fase organica; y (ii)

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mezclar la fase organica con agua y un surfactante para formar la emulsion de aceite en agua. La preparacion de la emulsion no implica necesariamente el uso de un homogeneizador de alta presion o un instrumento de cizalladura alta para formar una microemulsion termodinamicamente estable. Sin embargo, el paso de formar la emulsion puede comprender ademas el uso de un homogeneizador a lata presion o un instrumento de cizalladura alta, para formar una nanoemulsion. Esto puede facilitar la produccion a escala industrial de las formulaciones divulgadas en la presente.

Las proporciones de porcentaje de peso de los varios componentes usados en la preparacion de la microemulsion o nanoemulsion pueden variarse como se requiera para obtener resultados optimos. El pesticida organico insoluble en agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20% por peso, el solvente organico no halogenado inmiscible en agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 aproximadamente el 50% por peso, el surfactante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 30% por peso y el agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 85% por peso, en base al peso total de la microemulsion o nanoemulsion. Cuando se usa un polfmero en la preparacion de la microemulsion o nanoemulsion, esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10% por peso en base al peso total de la microemulsion o nanoemulsion. Cuando se usa un co-solvente en la preparacion de la microemulsion o nanoemulsion, esta presente en una cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 30% por peso en base al peso total de la microemulsion o nanoemulsion. Tambien se contemplan proporciones de porcentaje de peso alternativas. Por ejemplo, el pesticida organico insoluble en agua puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 30% por peso; el solvente organico no halogenado inmiscible en agua puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 70% por peso; el surfactante puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 40% por peso y el agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90% por peso, en base al peso total de la microemulsion o nanoemulsion. en el metodo de preparar un polvo redispersable, el paso final implica eliminar el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil y el agua, produciendo asf el polvo redispersable. El paso de evaporacion del solvente es suficiente para eliminar todos los componentes lfquidos de la microemulsion o nanoemulsion, de tal manera que el polvo tenga caractensticas de manejo optimas, por ejemplo no es "pegajoso", no contiene ningun posible caldo de cultivo para contaminacion por microorganismos, y no contiene cantidad excesiva de solventes residuales. El paso de eliminacion puede llevarse a cabo por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo, liofilizacion o secado por pulverizacion.

Para el secado por pulverizacion, la microemulsion o nanoemulsion puede llenarse directamente en un secador de pulverizacion de laboratorio. Las condiciones de funcionamiento pueden variarse de acuerdo con el instrumento y la experiencia del experto en la tecnica. Un conjunto de condiciones de funcionamiento puede incluir por ejemplo, temperatura de entrada de aire de 115-130° C, temperatura de salida de aire 65-75° C, tasa de alimentacion de 28-30 ml/min y caudal de aire de 450-550 m3/h. Todos estos parametros pueden modificarse para cumplir con las propiedades requeridas del polvo resultante, lo que tiene en consideracion el comportamiento ffsico de todos los componentes bajo estas condiciones.

La eliminacion del solvente es un paso importante que define las caractensticas iniciales (antes de la liofilizacion, en caso de que la preparacion no sea a traves de eliminacion simultanea de los solventes organicos y agua) de las partfculas como tamano, cristalinidad y morfologfa. Hay muchas maneras de eliminar el solvente, de la manera mas simple permitiendo que el solvente se difunda a presion atmosferica durante la noche. o usando extraccion que requiere grandes cantidades de solventes, pero la mayona se refieren a vado como el paso principal. La Patente de Estados Unidos N° 6.835.396, informa que la evaporacion de solventes rapida puede dar lugar a un estado solido de partfculas amorfas, mientras que otras reivindican el estado cristalino del agente activo en la partfcula. Los solicitantes de la presente invencion han descubierto que las partfculas muestran bajo contenido cristalino en comparacion con los agroqmmicos tecnicos puros, como se verifica usando mediciones de calorimetna diferencial de barrido (DSC) y difraccion de rayos X (XRD). Las condiciones optimas incluyendo por ejemplo tiempo y temperatura, para eliminar el solvente inmiscible en agua volatil organico y el agua pueden determinarse empmcamente. La cantidad de solvente organico que permanece tras la evaporacion puede determinarse por HPLC.

El polvo asf obtenido tras la eliminacion del solvente inmiscible en agua volatil organico y el agua puede usarse como el producto final, como un polvo de insecticida poco soluble. Tambien puede re-dispersarse en un medio acuoso, como agua, para producir una dispersion acuosa. La dispersion acuosa se obtiene habitualmente por mezclado suave, y es semitransparente y estable, de tal manera que no hay sedimentacion o precipitacion.

En el metodo para preparar una dispersion acuosa descrito en la presente, el paso final implica la eliminacion del solvente inmiscible en agua volatil organico, produciendo asf la dispersion acuosa. en una realizacion, el paso de evaporacion del solvente es suficiente para eliminar el solvente organico inmiscible en agua de la microemulsion o nanoemulsion, de tal manera que la dispersion acuosa no contenga cantidad excesiva de solventes residuales. En una realizacion del metodo de preparar una dispersion acuosa, el solvente se elimina bajo presion reducida, como por equipo rotovap.

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Tras la evaporacion del solvente y la redispersion del polvo redispersable, puede determinate microscopicamente despues la presencia de nanopardculas tras redispersar el polvo o en agua usando un microscopio de electrones de crio-transmision /Cryo-TEM). Antes de la observacion microscopica, puede purificarse una muestra del polvo redispersable redispersado en agua o la dispersion acuosa para eliminar el exceso de surfactante. Para la purificacion, la muestra puede ultrafiltrarse a traves de una membrana de polisulfona (corte 300.000), lavarse con agua desionizada y centrifugarse.

Posteriormente, la muestra se prepara para la observacion en una Camara de Vitrificacion de Ambiente Controlado. Se prepara una pelfcula fina de la muestra y se sumerge en etano lfquido a -183° C. Este procedimiento permite la vitrificacion de la muestra sin ningun cambio estructural. La muestra se mantiene a una temperatura por debajo de -170° C durante aproximadamente 30 minutos hasta que se alcanza el equilibrio, y despues se observa, mientras se mantiene a baja temperatura.

El tamano de diametro de las nanopartfculas presentes en el polvo redispersable o en la dispersion acuosa puede determinarse por mediciones de dispersion de luz, por ejemplo usando un instrumento de dispersion de luz dinamico, como el Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, UK). El tamano de partfcula puede determinarse o por distribucion de volumen o por distribucion de numero. Los metodos descritos en la presente producen generalmente nanopartfculas de diametro menor de 500 nm. Las nanopartfculas pueden ser de un diametro en el intervalo de 400 a 500 nm, 300 a 400 nm, 200 a 300 nm, 100 a 200 nm, 50 a 100 nm, 10 a 50 nm, o 1 a 5 nm. Las nanopartfculas pueden tener un diametro de menos de aproximadamente 100 nm, preferiblemente menos de aproximadamente 50nm, mas preferiblemente menos de 30 nm, y mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nm. Dependiendo de que metodo se haya usado para formar la emulsion, pueden obtenerse nanopartfculas que tienen diametros diferentes.

Las nanopartfculas presentes en el polvo redispersable o en la dispersion acuosa estan en una forma particulada. Esto significa que las nanopartfcuias son entidades de partfculas discretas, individuales, no agregadas compuestas de un pesticida organico insoluble en agua, de tal manera que el pesticida organico insoluble en agua no esta encerrado dentro, incorporado dentro, incrustado dentro contenido dentro o asociado con ninguna forma de encapsulacion, perla, portador, matriz o agente de administracion similar.

Las nanopartfculas en el polvo redispersable pueden comprender al menos aproximadamente el 50% por peso del pesticida organico insoluble en agua. Las nanopartfculas pueden comprender al menos aproximadamente el 80% por peso del pesticida organico insoluble en agua. Las nanopartfculas pueden consistir esencialmente del pesticida organico insoluble en agua. Las nanopartfculas pueden comprender al menos aproximadamente el 5% del polvo redispersable, o al menos aproximadamente el 0,5% de la dispersion acuosa. Alternativamente, las nanopartfculas pueden comprender al menos aproximadamente el 5,0% de la dispersion acuosa. La molecula activa puede estar presente en un 0,05%-90% del peso total del polvo.

Los metodos de la invencion descritos en la presente proporcionan nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua, que tiene solubilidad y tasa de disolucion significativamente aumentadas en comparacion con el mismo compuesto en forma sin procesar, es decir, en una forma que no se ha sometido a ninguna reduccion de tamano de partfculas u otro tratamiento para aumentar su solubilidad o tasa de disolucion. Esto es altamente ventajoso para la preparacion de diversos pesticidas, en los que los agentes activos u otros componentes importantes son habitualmente insolubles o en el mejor de los casos poco solubles. Por lo tanto, pueden proporcionarse soluciones de fabricacion y administracion por ejemplo, para composiciones agncolas, por ejemplo, pesticidas poco solubles. La invencion proporciona un medio para proporcionar tales compuestos a concentraciones relativamente altas, en comparacion con las formas sin procesar. La solubilidad del pesticida organico insoluble en agua es al menos aproximadamente 5 veces mayor que la solubilidad del pesticida organico insoluble en agua en forma sin procesar, es decir no en la forma de nanopartfculas preparadas por la invencion. Alternativamente, la solubilidad del pesticida organico insoluble en agua es al menos aproximadamente 5 veces mayor que la solubilidad del pesticida organico insoluble en agua en forma sin procesar. La tasa de disolucion de las nanopartfculas puede ser al menos aproximadamente 5 veces mayor que la tasa de disolucion del pesticida organico insoluble en agua en forma sin procesar. Alternativamente, la tasa de disolucion de las nanopartfculas puede ser al menos aproximadamente 10 veces mayor que la tasa de disolucion del pesticida organico insoluble en agua en forma sin procesar.

Asf, por ejemplo, si un miligramo de pesticida organico insoluble en agua requiere cinco minutos para disolverse, solo se requiere un minuto para las nanopartfculas, a la misma concentracion. Ademas, la solubilidad (gramo de material a gramo de agua) tambien aumenta tras disminuir el tamano de las partfculas.

En realizaciones espedficas, el pesticida organico insoluble en agua es una forma amorfa o parcialmente amorfa. Las formas amorfas pueden tener solubilidad y tasa de disolucion aumentadas en relacion a las formas no amorfas. Usar formas amorfas de moleculas poco solubles puede ser una ventaja real. Los materiales amorfos muestran habitualmente una solubilidad significativamente mas alta que sus contrapartidas cristalinas, tienen tasa de disolucion mas alta y, en el caso de entidades de farmacos, biodisponibilidad mas alta in vivo. Pueden realizarse en

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las nanopartfculas mediciones de difraccion de rayos X y mediciones de DSC para revelar la presencia de materiales amorfos o cristalinos.

En una realizacion del metodo para preparar un polvo redispersable, el proceso comprende ademas el paso de cristalizar las nanopartfculas proporcionando de este modo nanopartfculas cristalinas. La cristalizacion puede llevarse a cabo envejeciendo las nanopartfculas. Pueden realizarse mediciones de difraccion de rayos X en las nanopartfculas para revelar la cristalinidad.

Se divulga ademas una composicion de pesticida que comprende como un agente activo el polvo redispersable preparado por la invencion, junto con un adyuvante. Los adyuvantes incluyen agentes humectantes, concentrados de aceites para cultivos, esparcidores adherentes, conservantes, agentes de tamponamiento, agentes espumantes o anti-espumantes, agentes dispersantes y agentes de control de la acumulacion.

Se divulgan ademas metodos para combatir insectos, acaros, hongos y bacterias, que comprenden aplicar a los insectos, acaros, hongos o bacterias una cantidad efectiva de las composiciones divulgadas en la presente.

Se divulgan ademas metodos para proteger cultivos y tierras altas, incluyendo productos industriales de los mismos, como semillas y frutas, aplicando a los cultivos o productos de los mismos una cantidad efectiva de las composiciones divulgadas en la presente.

La composicion puede prepararse en una variedad de formar como tierra, polvo humectable, concentrado emulsionable, emulsion inerte, solucion de aceite, preparacion de aerosol, etc. con adyuvantes como los casos de composiciones agncolas. La composicion puede aplicarse diluyendola o no en concentraciones adecuadas.

Los adyuvantes adecuados incluyen portadores polvorientos como talco, caolm, bentonita, tierra de diatomeas, dioxido de silicio, arcilla y almidon; diluyentes lfquidos como agua, xileno, tolueno, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, acetonitrilo y alcohol; agentes dispersantes emulsionantes, surfactantes como alquilbenceno sulfonato de sodio, polioxietilen alquilaril eter, naftaleno sulfonato formaldelmdo de sodio condensado, eter sulfato de calcio, polioxietilenglicol dodecilfenil eter, polioxietilen lauril eter, ester de acido graso de polioxietilen, alquilsulfato de sodio, sulfato de polioxietilen alquilaril eter y di-alquilsulfosuccinato, etc.

Debe entenderse que la fraseologfa o terminologfa empleadas en la presente es con el proposito de descripcion y no de limitacion.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar mas completamente ciertas realizaciones de la invencion. Sin embargo, no debenan interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance amplio de la invencion.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1

Se preparo una composicion de microemulsion de aceite en agua que tema las proporciones de peso porcentuales indicadas de los siguientes materiales: dodecilsulfato de sodio (4%), alquilbencenosulfonato lineal (1,5%), acetato de isobutilo (46%), 2-propanol (22,5%), agua (22,5%), novaluron (Rimon®) (2,5%) y Silwet® L-77 (surfactante de organanosilicona que comprende una mezcla de heptametiltrisiloxano modificado con poli oxido de alquileno y aliloxipolietilenglicol metil eter, 1%).

La microemulsion se preparo disolviendo primero la cantidad requerida de novaluron en acetato de isobutilo. Despues, se mezclaron los surfactantes y el 2-propanol con agua. Las fases acuosa y organica se mezclaron juntas y se mezclaron por vortice hasta que se formo una microemulsion trasparente. Finalmente, se anadio el Silwet® L-77 y la microemulsion final permanecio transparente.

La microemulsion se seco por pulverizacion en un secador por pulverizacion de laboratorio. El polvo resultante podna almacenarse durante meses en un frasco sellado. El polvo estaba compuesto de nanopartfculas de 120 nm de diametro. De acuerdo con el peso contema dodecilsulfato de sodio (44.4%), alquilbencenosulfonato lineal (16.7%), Silwet® L-77 (11.1%) y novaluron (27.8%). El polvo era facilmente redispersable en agua hasta el 1% de acuerdo con el peso.

EJEMPLO 2

Se preparo una composicion de microemulsion de aceite en agua que tema las proporciones de peso porcentuales indicadas de los siguientes materiales: dodecilsulfato de sodio (6,2%), alquilbencenosulfonato lineal (2,8%), acetato de isobutilo (18,9%), 1-propanol (31,3%), agua (39,5%), novaluron (1%), etilcelulosa (0,1 %) y Morwet® (n-butil naftaleno sulfonato de sodio, 0,2%).

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La microemulsion se preparo disolviendo primero la cantidad requerida de novaluron y etilcelulosa en acetato de isobutilo. Despues, se mezclaron los surfactantes y el 1-propanol con agua. Las fases acuosa y organica se mezclaron juntas y se mezclaron por vortice hasta que se formo una microemulsion trasparente. Finalmente, se anadio el Morwet® y la microemulsion final permanecio transparente.

Se liofilizo la microemulsion y el polvo resultante podna almacenarse durante meses en un frasco sellado. El polvo estaba compuesto de nanopartfculas de 210 nm de diametro, y era facilmente redispersable en agua hasta el 1% de acuerdo con el peso.

EJEMPLO 3

Nanoparticulas de novaluron preparadas usando liofilizacion y homogeneizacion

Se disolvio novaluron (1 g) en 19 g de una solucion de solucion de acetato de isobutilo que contema etilcelulosa (10%) para formar una fase organica (20 g). Tambien se anadio alcohol cetilico. Se disolvio alcohol polivimlico (PVA; 2g) en agua (78 g). Los ingredientes anteriores se convirtieron en una emulsion bruta por tratamiento con un Ultra Turrax® T 25 durante 5 min a 11.000 rpm. La emulsion bruta se homogeneizo a 20.000 psi usando un microfluidizador durante dos minutos para formar una dispersion fina. Las gotitas homogeneizadas (de tamano nanometrico), se evaporaron rapidamente al vado (1 mm Hg a 50 C). Se anadio a la dispersion una solucion de Morwet®,%) y manitol (1/1 p/p) seguido por congelacion rapida usando nitrogeno lfquido y liofilizacion durante la noche. El polvo esponjoso resultante contema novaluron hasta el 45% de acuerdo con el peso, y era facilmente redispersable en agua, sin ningun requisito para un medio de dispersion como un aparato de agitacion o ultrasonicacion. La dispersion resultante contema nanoparticulas de menos de 300 nm de diametro medio.

EJEMPLO 4

Nanoparticulas de novaluron preparadas usando Morewet® como tanto emulsionante como agente humectante

Se disolvio novaluron (1,5 g) en acetato de isobutilo (28,5 g). La solucion se emulsiono en 70 g de solucion acuosa de Morwet® (1g en 70 ml). Se aplico el procedimiento completo de homogeneizacion por alta presion y evaporacion de solventes. La emulsion bruta se preparo por 5 minutos de homogeneizacion por ultra turrax, seguido por homogeneizacion a 10.000 usando un homogeneizador de alta presion (Stansted FPG7400) para un pase. La emulsion homogeneizada (de tamano nanometrico), se evaporo rapidamente al vado (1 mm Hg a 50° C) produce una dispersion libre de solventes de particulas de 180 nm. Cuando se mezcla la dispersion con solucion de Morwet® (5% p/p) en un agitados, y se liofiliza la dispersion total, se obtiene un polvo con concentracion de novaluron del 20% de acuerdo con el peso. La redispersion del polvo produjo particulas de 250 nm de diametro sin medios de entrada de energfa mecanica sino con agitacion manual. Un analisis DSC (calorimetna diferencial de barrido) demostro un contenido cristalino bajo del agente activo, sugiriendo que el insecticida estaba mayormente en un estado amorfo.

EJEMPLO 5

Nanoparticulas de novaluron preparadas usando secado por pulverizacion

Se disolvio novaluron (0,5 g) en una solucion de acetato de isobutilo que contema etilcelulosa (2%). Despues se emulsiono en una solucion acuosa de 2% de polivinilpirrolidona (30.000-70.000 MW). La emulsion se homogeneizo en un homogeneizador a alta presion, primero a baja presion de 5000 psi y despues con dos ciclos adicionales de 15.000 psi. La dispersion acuosa contema particulas de 300 nm de diametro. Tras secarse en un secador por pulverizacion, se obtuvo un polvo que tema un contenido de novaluron de hasta el 4% de acuerdo al peso.

EJEMPLO 6

Se preparo una composicion de microemulsion de aceite en agua que tema las proporciones de peso porcentuales indicadas de los siguientes materiales: dodecilsulfato de sodio (4%), alquilbencenosulfonato lineal (1,5%), acetato de isobutilo (47%), 2-propanol (22%), agua (22%), novaluron (Rimon®) (2,5%) y Morwet® D 485 (surfactante de n-butil naftaleno sulfonato de sodio, 1%).

La microemulsion se preparo disolviendo primero la cantidad requerida de novaluron en acetato de isobutilo. Despues, se mezclaron los surfactantes y el 2-propanol con agua. Las fases acuosa y organica se mezclaron juntas y se mezclaron por vortice hasta que se formo una microemulsion trasparente. Finalmente, se anadio el Morwet® y la microemulsion final permanecio transparente.

La microemulsion se seco por pulverizacion en un secador por pulverizacion de laboratorio. El polvo resultante podna almacenarse durante meses en un frasco sellado. El polvo estaba compuesto de nanoparticulas de

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120 nm de diametro. De acuerdo con el peso contema dodecilsulfato de sodio (44.4%), alquilbencenosulfonato lineal (16.7%), Morwet® (11.1%) y novaluron (27.8%). El polvo era facilmente redispersable en agua hasta el 1% de acuerdo con el peso.

EJEMPLO 7

Se preparo una composicion de microemulsion de aceite en agua que tema las proporciones de peso porcentuales indicadas de los siguientes materiales: dodecilsulfato de sodio (5%), alquilbencenosulfonato lineal (1,5%), acetato de isobutilo (25%), 2-propanol (22,4%), agua (42,5%), novaluron (Rimon® (2,6%) y Morwet ® (surfactante de n-butil naftaleno sulfonato de sodio, 1%).

La microemulsion se preparo disolviendo primero la cantidad requerida de novaluron en acetato de isobutilo. Despues, se mezclaron los surfactantes y el 2-propanol con agua. Las fases acuosa y organica se mezclaron juntas, se calentaron a 55° C y se mezclaron por vortice hasta que se formo una microemulsion trasparente. Finalmente, se anadio el Morwet® y la microemulsion final permanecio transparente. La microemulsion mostro alta conductividad electrica, implicando un caracter de aceite en agua.

La microemulsion se liofilizo y el polvo resultante estaba compuesto de nanopartfculas de 240 nm de diametro, y era facilmente redispersable en agua hasta el 1% de acuerdo con el peso.

EJEMPLO 8

Se prepararon preparaciones de novaluron como en el Ejemplo 4 (R-M-1) y el Ejemplo 6 (SR-2605-1) (por homogeneizacion a alta presion). Se trataron hojas de algodon con la formulacion R-M-1 o con formulacion de concentrado emulsionable convencional (EC) (0,2 mg a.i./litro) y despues se expusieron durante 3 dfas a alimentacion de S. littoralis 1st-instar. Las larvas se alimentaron durante 3 dfas adicionales en hojas sin tratar. La mortalidad se determino despues de 3 y 6 dfas. Los resultados, mostrados en la Tabla 1, indican que las formulaciones de nanopartfculas R-M-1 y SR-2605-1, con cada una considerablemente mas potentes que la formulacion EC.

Tabla 1. Efecto de formulaciones de novaluron en S.littoralis 1st instars

Formulacion y concentracion a mg a.i./litro

N° of L1 Mortalidad, % ± SEM despues de 3d 6 d

0 (Control)

50 0 a 0 a

EC-10 (50110862)

50 6±3 b 46±8 bc

R-M-1 (20%)

50 10±5 b 92±4 d

SR-2605-1 (28P%)

50 12±5 b 72±15 cd

Los datos son medias ± SEM de 5 replicados de 10 larvas cada uno. Las medias seguidas por la misma letra no difieren sianificativamente a P=0,05

EJEMPLO 9

Las preparaciones de novaluron SR-2605-1 se prepararon como en el Ejemplo 6, y de R-M-1 se prepararon como en el Ejemplo 4.

Se trataron plantas de algodon con las formulaciones a una concentracion de 0,8 mg a.i./litro. Las hojas tratadas se recogieron periodicamente y se expusieron durante 2 dfas a alimentacion de S. littoralis 1st-instar y durante 3 dfas adicionales en hojas sin tratar. La mortalidad se determino despues de 6 dfas. Los resultados, mostrados en la Tabla 2, indican que la actividad residual de R-M-1 y SR-2601-1 fueron ambas considerablemente mas prolongadas que la de EC-10. En el dfa 14, R-M-1 y SR-2605-1 resultaron en un 62% y 64% de mortalidad respectivamente, mientras que EC-10 resulto en un 12% de mortalidad.

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Tabla 2. Potencia y actividad residual de plantulas de algodon tratadas con varias formulaciones de _______________________novaluron en Spodoptera littoralis 1st instars_______________________

Formulacion

Porcentaje de mortalidad larvaria varios dias despues de la aplicacion

0 7 14 21 28 35 42 57

Control

0 a 0 a 4±3 a 6±4 a 2±2 a 4±3 a 0 a 2±2 a

EC-10 (50110862)

80±3 b 55±13b 12±2 b 16±8 ab 16±5 b 14±8 ab 14±3 b 14±3 b

SR-2605-1 (28pt%)

100 c 65±13b 64±8 c 26±4 b 24±7 bc 2268 b 22±6 b 24±3 c

R-M-1 (20%)

100 c 90±3 c 62±7 c 62±8 c 58±11 c 58±10 c 36±17 bc 20±12 abc

Los datos son medias ± SEM de 5 replicados de 10 larvas cada uno. Las medias seguidas por la misma letra no difieren significativamente a P=0,05

EJEMPLO 10

Nanoparticulas de lambda-cihalotrina preparada usando homoaeneizacion a alta presion/evaporacion de solventes

Se disolvio lambda-cihalotrina (5 g) en una solucion de tolueno (15 g) que contema etilcelulosa (10%) para formar una fase organica (20 g). Se disolvieron en agua atlox® 4913 (un surfactante de copoUmero de bloque ABA que comprende oxido de polietileno y acido poli 12-hidroxiestearico; 3 g) y lauril sulfato (0,1 g). Las soluciones se mezclaron y se convirtieron en una emulsion en bruto por tratamiento con ltaturrax-T25 durante 10 min a 10.000 rpm. La emulsion en bruto se homogeneizo a 10.000 psi usando un homogeneizador de etapa unica a alta presion Stansted FPG7400 para dos pases para formar una emulsion fina que contema gotitas de tamano nanometrico. La dispersion se evaporo rapidamente al vado de 1 mmHG 42 C. La dispersion resultante se analizo por dispersion de luz (Figura 1), que revelo partfculas de lambda-cihalotrina don un diametro medio de 220 nm. La dispersion era estable durante mas de un mes. La comparacion de la dispersion obtenida y una formulacion de concentrado emulsionable convencional mostro efectos similares en un ensayo biologico de mortalidad adulta de Bemisia tabaci (Tabla 3).

Tabla 3: Ensayo biologico de mortalidad adulta de Bemisia tabaci

Formulacion

Parametros Biologicos

n Pendiente lc50 LC90

5 EC (#040201)

579 1.2860.13 0.6 (0.4-0.8) 6(4-9)

6 SC (cump)

694 1.3360.10 3(1-4) 23(13-65)

EJEMPLO 11

Se preparo una dispersion similar a la descrita en el Ejemplo 10, usando solo SDS como surfactante. Mezclar la dispersion resultante con una segunda dispersion de Aerosil® 200 (con partfculas en la region de ~30nm) seguido por liofilizacion durante la noche dio lugar a un polvo esponjoso con contenido de lambda-cihalotrina del 33% de acuerdo con el peso. La redispersion en agua requirio solo agitacion manual, y produjo partfculas nanometricas de hasta 250 nm de diametro.

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   Reivindicaciones

   1. Un proceso para preparar un polvo redispersable que comprende nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua, el proceso comprendiendo los pasos de:

   (i) preparar una emulsion de aceite en agua combinando un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua y al menos un surfactante en donde la emulsion es una microemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de 30 nm y se forma espontaneamente; o en donde la emulsion es una nanoemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de 300 nm formada combinando un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua y al menos un surfactante usando homogeneizador a alta presion o instrumento de cizalladura alta; y

   (ii) eliminar el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil y el agua para formar el polvo redispersable que comprende nanopartfculas que tienen un diametro de 5 a 300 nm, en donde el diametro de las nanopartfculas se determina por distribucion de volumen o por distribucion de numero usando un instrumento de dispersion de luz dinamico, y en donde dichas nanopartfculas estan en una forma particulada.
2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1,

   en donde el paso de preparar la emulsion de aceite en agua comprende:

   (i) disolver el pesticida organico insoluble en agua en el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil para formar una fase organica; y

   (ii) mezclar la fase organica con agua y un surfactante para formar la emulsion de aceite en agua.
3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1,

   en donde el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil y el agua se eliminan por secado por pulverizacion o liofilizacion.
4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un paso de re-dispersar el polvo redispersable obtenido en el paso (ii) en agua para formar una dispersion acuosa de las nanopartfculas.
5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un paso de cristalizar las nanopartfculas, proporcionando de este modo nanopartfculas organicas cristalinas.
6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil se selecciona del grupo consistente de acetato de n-butilo, acetato de sec-butilo, acetato de isobutilo, acetato de propilo, acetato de amilo tolueno, xilenos, R(+)-limoneno, hexano, pentano, heptano, ciclohexano y mezclas de los mismos.
7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion1,

   en donde la emulsion comprende ademas un polfmero, en donde el polfmero se un polfmero insoluble en agua seleccionado del grupo que consiste de acido polilactico, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, poli(acido lactico-co-glicolico), ftalato de hidroxipropilcelulosa, y mezclas de los mismos; o es un polfmero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste de polivinilpirrolidona (PVP). alcohol polivimlico, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, polietilenglicol y mezclas de los mismos; o es un polfmero no reticulado.
8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion1,

   en donde la emulsion comprende ademas un ayudante de re-dispersion, seleccionado del grupo que consiste de un agente humectando, un disgregante, un polfmero soluble en agua, partfculas de sflice coloidales, azucares, manitol y mezclas de los mismos.
9. 9. El proceso de la reivindicacion 1, en donde la emulsion comprende ademas un co-solvente.
10. 10. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el pesticida organico insoluble en agua es una forma amorfa o parcialmente amorfa.
11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion1, en donde el pesticida organico insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de un insecticida, un herbicida, un fungicida, un acaricida, un algicida, un agente antimicrobiano, un biopesticida, un biocida, un desinfectante, un fumigante, un regulador de crecimiento de insectos, un regulador del crecimiento de plantas, un miticida, un pesticida microbiano, un molusquicida, un nematicida, un ovicida, una feromona, un repelente, un rodenticida, un defoliante, un desecante y mezclas de los mismos.
12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11,

    en donde el pesticida organico insoluble en agua es novaluron o lambda-cihalotrina.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65
13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde

    el insecticida se selecciona del grupo que consiste de una benzoil urea, novaluron, lufenuron, clorfluazuron, flufenoxuron, hexaflumuron, noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron, diflubenzuron; un carbamato, un piretroide, cihalotrina e isomeros de la misma, lambda-cihalotrina, deltametrina, tau-fluvalinato, ciflutrina, beta-ciflutrina, teflutrina, bifentrina; un organofosfato, azinfos-metilo, clorpirifos, diazinon, endosulfan, metidation; un neonicotinoide, un fenilpirazol, imidacloprid, acetamiprid, tiacloprid, dinotefuran, tiametoxam fipronil;

    el compuesto fungicidamente activo se selecciona del grupo que consiste de un conazol, epoxiconazol, hexaconazol, propiconazol, procloraz, imazalil, triadimenol, difenoconazol, miclobutanil, protioconazol, triticonazol, tebuconazol, una morfolina, dimetomorf, fenpropidina fenpropimorf, una estrobilurina, azoxistrobina, kresoxim-metilo, ftalonitrilos, clorotalonil; mancozeb; fluazinam; una pirimidina y bupirimato; y

    el herbicida se selecciona del grupo que consiste de un derivado de ariloxifenoxilo, una aril urea, un acido arilcarboxflico, un acido ariloxialcanoico, clodinafop-propargilo, fenoxaprop-p-etilo, propaquizafop, quizalafop, una dintroanilina, pendimetalina, trifluralina; un eter difemlico, oxifluorfeno, una imidazolinona, una sulfonilurea, clorsulfuron, nicosulfuron, rimsulfuron, tribenuron-metilo, una sulfonamida, una triazina, una triazinona y metamitron.
14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicacionl, en donde el surfactante se selecciona del grupo que consiste de un surfactante cationico, un surfactante anionico, un surfactante anfotero, un surfactante no ionico y mezclas de los mismos,

    en donde

    el surfactante anionico se selecciona del grupo que consiste de un alquilbencenosulfonato, sales de sodio condensadas, dodecilsulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, alquilnaftalensulfonato de sodio y mezclas de los mismos;

    el surfactante no ionico se selecciona del grupo que consiste de un ester de sorbitan etoxilado, un ester de sorbitan, un surfactante de organosilicona, un ester de poliglicerol, un ester de sacarosa, un poloxamero, un alquilpoliglucosido, heptametiltrisiloxanos modificados con oxido de polialquileno y un metileter de aliloxipolietilenglicol y mezclas de los mismos; el surfactante anfotero es lecitina; y

    el surfactante cationico se selecciona del grupo que consiste de bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de cetil trimetil amonio y mezclas de los mismos.
15. 15. Un proceso para preparar una dispersion acuosa que comprende nanopartfculas de un pesticida organico insoluble en agua, el proceso comprendiendo los pasos de:

    (i) preparar una emulsion de aceite en agua combinando un pesticida organico insoluble en agua, un polfmero, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua y al menos un surfactante en donde la emulsion es una microemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de 30 nm y que se forma espontaneamente; o en donde la emulsion es una nanoemulsion que tiene un tamano de gotita de menos de 300 nm formada combinando un pesticida organico insoluble en agua, un solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil, agua y al menos un surfactante usando homogeneizador a alta presion o instrumento de cizalladura alta; y

    (ii) eliminar el solvente organico no halogenado inmiscible en agua volatil para formar una dispersion acuosa que comprende dichas nanopartfculas, en donde dichas nanopartfculas estan en un forma particulada.