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ES2645847T3 - Derivado de glicinamida alfa-sustituido - Google Patents

Derivado de glicinamida alfa-sustituido Download PDF

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ES2645847T3
ES2645847T3 ES14794817.8T ES14794817T ES2645847T3 ES 2645847 T3 ES2645847 T3 ES 2645847T3 ES 14794817 T ES14794817 T ES 14794817T ES 2645847 T3 ES2645847 T3 ES 2645847T3
Authority
ES
Spain
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carbamoylphenylmethyl
chloro
fluoroindan
alkyl
group
Prior art date
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Active
Application number
ES14794817.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki Hirasawa
Naohiro Kawamura
Junichi Kobayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes a) a c): a) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, ciano, hidroxialquilo C1-C6, carbamoilo, nitro, amino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino-alquilo C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1- C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonilamino y alquil(C1-C6)sulfonilo, b) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6, y c) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, 20 hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6; A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d) a f): d) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi, alquil(C1- C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)carboniloxi, alquil(C1-C6)carbonilo y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, e) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo , y f) cicloalquilo C3-C6; X es CH o N; Y es -CR1R2- o un átomo de oxígeno; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1- C6; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3- C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que cuando X es CH, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2.

Description

Derivado de glicinamida α-sustituido
[Campotécnico]
La presente invención se refiere a un derivado de glicinamida α-sustituido que es útil como un medicamento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo y un uso farmacéutico del mismo.
[Técnica anterior]
Los canales del potencial del receptor transitorio (TRP) son canales catiónicos no selectivos activados por diversos estímulos tales como temperatura, compuestos químicos, etc., y divididos en familias TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRPML y TRPN. Adicionalmente, la familia TRPM incluye canales TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7 y TRPM8 (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 1).
TRPM8, también conocido como CMR1 (receptor 1 sensible al frío y al mentol), es el octavomiembro dela familia de TRPM clonado en 2002 (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 2), y se activa por temperatura fría (8°C-28°C) o compuestos químicos que provocan sensación de frío, tales como mentol o icilina (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 1 y 2). Además del nervio aferente primario (fibras A-delta y C) y el nervio trigémino, también se informa sobre la expresión de TRPM8 en papilas gustativas, endotelio vascular, aorta, arterias pulmonares, próstata, tracto genital masculino (Véase, ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 3), fibras nerviosas diseminadas en el suburotelio humano (véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 4), cáncer de próstata (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 5) y carcinoma escamoso oral (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 6).
En ratones con el gen TRPM8 desactivado, se observan tanto la falta de percepción de frío como la deficiencia de hipersensibilidad a la estimulación por frío después de una lesión o inflamación del nervio (véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 3).
En trastornos del sistema nervioso, se informó sobre el aumento de la expresión de TRPM8 y la participación en la hipersensibilidad al frío en ratas con lesión del nervio ciático (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 7). Se informa de que la lesión del nervio periférico provocada por oxaliplatino aumenta la expresión de TRPM8 en ratones y ratas, y que TRPM8 está implicado en la hipersensibilidad al frío provocada por oxaliplatino (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 8 y 9). Debido al hecho de que los pacientes que toman oxaliplatino tienen una mayor reactividad al mentol en comparación con voluntarios sanos, se considera que TRPM8 está involucrado en el dolor neuropático periférico provocado por oxaliplatino tanto en seres humanos como en roedores (véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 10).
Con respecto a las enfermedades del tracto urinario, se informa que TRPM8 está involucrado en los síntomas de micción frecuente provocados por la temperatura fría en ratas (véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 11). Debido a la expresión en neuronas que proyectan axones dicotomizantes en la piel y la vejiga de ratas, se considera que TRPM8 está implicado en la urgencia urinaria provocada por el frío (véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 12). En gatos y pacientes con trastornos del sistema nervioso central superior tales como accidente cerebrovascular y lesión de la médula espinal, la infusión de una pequeña cantidad de agua fría en la vejiga provoca un reflejo de micción que no se observa en voluntarios normales, y este reflejo se incrementa mediante la adición de mentol (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 13 y 14). En los gatos, este reflejo disminuye de acuerdo con la desensibilización de las fibras C, demanera que se considera que las fibras C sensibles al mentol están implicadas en el reflejo (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 13).
En pacientes con hiperactividad idiopática del detrusor o síndrome de vejiga dolorosa, se informa de que la expresión de TRPM8 aumenta en las fibras nerviosas en el suburotelio y que la expresión de TRPM8 se correlaciona con la frecuencia de las puntuaciones de micción y dolor (Véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 15). Por lo tanto, es probable que TRPM8 desempeñe un papel importante en la vía aferente de la vejiga durante el llenado de la vejiga.
En consecuencia, se espera tratamiento o prevención de enfermedades o síntomas causados por la activación de TRPM8 mediantela inhibición de TRPM8.
Mientras tanto, como compuesto que inhibe TRPM8, se conoce el hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-2-{[(3metilfenil)metil]oxi}-N-(2-tienilmetil)benzamida(en lo sucesivo, a veces denominado AMTB).
[Quim. 1]
En ratas anestesiadas, AMTB suprime la frecuencia de contracciones rítmicas de la vejiga y respuestas reflejo nociceptivas a la distensión de la vejiga. Sin embargo, después de una dosis alta de administración de AMTB, se 5 observa la disminución de la presión arterial promedio, por lo que todavía hay problemas (véase, por ejemplo, la Bibliografía no relacionada con patentes 16).
El AMTB también se ha descrito como Ejemplos de un compuesto representado por la fórmula general (A) (véase la Bibliografíarelacionada con patentes 1, Ejemplo 24).
[en donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y A tienen los mismos significados definidos en la Bibliografía relacionada con patentes 1.]
15 Sin embargo, la fórmula general (A) tiene una estructura diferente de la de los compuestos de la presente invención. Además, no se describe ni sugiere nada sobre los compuestos de la presente invención en la Bibliografía relacionada con patentes 1.
20 Mientras tanto, se ha descrito un compuesto representado por la fórmula general (B) como derivado de glicinamida α-sustituido(véasela Bibliografía relacionada con patentes 2).
[Quim. 3]
25 [en donde, R1, R2, R3, R5, n, y y z tienen los mismos significados que se han definido en la Bibliografía relacionada con patentes 2.]
Sin embargo, los compuestos descritos en la Bibliografía relacionada con patentes 2 tienen una estructura diferente de la de los compuestos de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención son diferentes 30 en el sentido de que son inhibidores de TRPM8 con respecto a los compuestos descritos en la Bibliografía relacionada con patentes 2 son inhibidores de oxitocina.
[Lista de referencias] 35 [Bibliografía relacionada con patentes] [Bibliografía relacionada con patentes 1] Publicación internacional Núm. WO2007/017093
[Bibliografía relacionada con patentes 2] Publicación internacional Núm. WO2004/020414
[Bibliografía no relacionada con patentes]
5 [Bibliografía no relacionada con patentes 1] Makoto Tominaga, "Folia Pharmacologica Japonica," 2004, Vol. 124, pág. 219-227 [Bibliografía no relacionada con patentes 2] McKemy DD. et al., "Nature" 2002, Vol. 416, pág. 52-58 [Bibliografía no relacionada con patentes 3] Broad LM. et al., "Expert Opin Ther Targets", 2009, Vol. 13, pág. 69-81 [Bibliografía no relacionada con patentes 4] Andersson KE. et al., "BJU Int", 2010, Vol. 106, pág. 1114-1127
10 [Bibliografía no relacionada con patentes 5] Zhang L. et al., "Endocr Relat Cancer", 2006, Vol. 13, pág. 27-38 [Bibliografía no relacionada con patentes 6] Okamono Y. et al., "Int J Oncol", 2012, Vol. 40, pág. 1431-1440 [Bibliografía no relacionada con patentes 7] Su L. et al., "BMC Neurosci", 2011, Vol.12, pág. 120 [Bibliografía no relacionada con patentes 8] Kawashiri T. et al., "Mol Pain", 2012, Vol. 8, pág. 7 [Bibliografía no relacionada con patentes 9] Gauchan pág. et al., "Neurosci Lett", 2009, Vol. 458, pág. 93-95
15 [Bibliografía no relacionada con patentes 10] Kono T. et al., "Brain Behav", 2012, Vol. 2, 68-73 [Bibliografía no relacionada con patentes 11] Lei Z. et al., "Neurourol Urodyn", 2012, doi:10.1002/nau.22325 [Bibliografía no relacionada con patentes 12] Shibata Y. et al., "Neuroreport", 2011, Vol. 22, pág. 61-67 [Bibliografía no relacionada con patentes 13] Lindstrom S. et al., "Acta Physiol Scand", 1991, Viol.141, pág. 1-10 [Bibliografía no relacionada con patentes 14] GeirssonG. et al., "J Urol", 1993, Vol. 150, 427-430
20 [Bibliografía no relacionada con patentes 15] Mukerji G. et al., "BMC Urol", 2006, Vol. 6, pág. 6 [Bibliografía no relacionada con patentes 16] Lashinger ES. et al., "Am J Physiol Renal Physiol", 2008, Vol. 295, pág. F803-F810
[Compendio de lainvención]
[Objetos a ser resueltos por la invención]
La presente invención es para proporcionar un nuevo derivado de glicinamida α-sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, y un uso 30 farmacéutico del mismo.
[Medios para resolver los objetos]
Los autores de la presente invención han llevado a cabo extensos estudios para encontrar derivados de glicinamida
35 α-sustituidos y como resultado encontraron que el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen una potente inhibición de TRPM8, completando así la presente invención.
Es decir, los medios para resolver los objetos descritos anteriormente son los que semuestran a continuación. 40
[1] Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde 45 A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguiente apartados a) a c):
a) arilo C6-C10, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno,
50 hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, ciano, hidroxialquilo C1-C6, carbamoilo, nitro, amino, alcoxi(C1-C6)carbonilaminoalquilo C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonilamino y alquil(C1C6)sulfonilo, b) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2
55 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6, y c) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6;
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d) a f):
d) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes
5 seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi, alquil(C1-C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)carboniloxi, alquil(C1-C6)carbonilo y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, e) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes
10 seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo, y f) cicloalquilo C3-C6;
15 X es CH o N; Y es -CR1R2-o un átomo de oxígeno; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1-C6;
20 R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que cuando X es CH, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2.
[2] El compuesto de acuerdo con el apartado [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH; y n es 1.
[3] El compuesto de acuerdo con el apartado [2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
un grupo representado por lafórmula general: 30
es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
[Quim. 6]
(en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo).
40 [4] El compuesto de acuerdo con el apartado [3] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CR1R2-.
[5] El compuesto de acuerdo con el apartado [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por lafórmula general:
[Quim. 7]
es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
[Quim. 8]
(en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes a1), b) y c):
5 a1) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, ciano, hidroxialquilo C1-C6, carbamoilo, nitro, amino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino-alquilo C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonilamino y alquil(C1-C6)sulfonilo,
10 b) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6, y c) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en los siguientes:
15 un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6).
[6] El compuesto de acuerdo con el apartado [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por lafórmula general:
[Quim. 9]
es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
[Quim. 10]
25 (en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano conla condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo).
[7] El compuesto de acuerdo con el apartado [6] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d1) y e):
30 d1) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi, alquil(C1C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)carboniloxi, alquil(C1-C6)carbonilo y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, y
35 e) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo.
[8] El compuesto de acuerdo con el apartado [7] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes a2), b1) y c1):
a2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
45 independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, ciano, amino, mono(di)alquil(C1-C6)amino y alcoxi C1-C6, b1) tiazolilo, y c1) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
50 los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ciano;
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d2) y e1): d2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, alquil(C1-C6)carboniloxi y amino, y e1) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, hidroxi-alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
[9] El compuesto de acuerdo con el apartado [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d2) y e2):
d2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, alquil(C1-C6)carboniloxi y amino, y e2) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, hidroxi-alquilo C1-C6y alquenilo C2-C6.
[10] El compuesto de acuerdo con el apartado [9] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es fenilo, piridilo o pirazinilo, en el que cada anillo está insutituido o sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, amino, mono(di)alquil(C1-C6)amino o hidroxi;
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d3) y e3):
d3) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y amino, y e3) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1C6)sulfanilo, y amino, y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
[11] El compuesto de acuerdo con el apartado [9] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es fenilo, piridilo o pirazinilo, en el que cada anillo está insutituido o sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno o hidroxi;
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d4) y e3):
d4) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 y amino, y e3) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1C6)sulfanilo, y amino, y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
[12] El compuesto de acuerdo con el apartado [1] seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 1-1); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 1-6);
N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-2LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxilindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-4LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-ciclopropilindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-5LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]benzamida(Ejemplo 2-11LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-26LP); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-27LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-31LP); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-33LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida(Ejemplo 2-39LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-40LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-56LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-66LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 2-71LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-76LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluoronicotinamida (Ejemplo 2-86LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-221LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 3-2); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 4-2); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 6-1); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 12); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 1-3); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-6LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-23LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 2-36LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 2-46LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-87LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (Ejemplo 2-88LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 2-89LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-93LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-97LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilnicotinamida (Ejemplo 2-100LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilamino)nicotinamida (Ejemplo 2-107LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida (Ejemplo 2111LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 2-118LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida (Ejemplo 2-125LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida (Ejemplo 2-128LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 2-131LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (Ejemplo 2-132LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 2133LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida(Ejemplo 2-137LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-metiltiazol-4-carboxamida (Ejemplo 2-147LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilisoxazol-5-carboxamida(Ejemplo 2-150LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpiridin-2-carboxamida (Ejemplo 2-152LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 2-154LP); N-[(R)-carbamoil-(3-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 2-161LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilisonicotinamida (Ejemplo 2-167LP); N-[(R)-carbamoil-(3-hidroxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 2-168LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida (Ejemplo 2172LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida (Ejemplo 2-173LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpirazin-2-carboxamida(Ejemplo 2-175LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 2-179LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 2-180LP); N-[(RS)-carbamoilfenilmetil]-N-[(SR)-5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida (Ejemplo 2-252M); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 4-5, 19-1LP); N-[(R)-carbamoilpirazin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 4-8); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida (Ejemplo 4-9); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 11); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 13); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 14LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (Ejemplo 15LP); N-[(R)-carbamoil-(3-dimetilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 18
13LP); N-[(R)-carbamoil-(3-dimetilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 196LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-4-metilbenzamida (Ejemplo 1912LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-fluoro-6-hidroxibenzamida (Ejemplo 1915LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-fluoro-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 1916LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-4-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 1917LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-fluoro-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 1925LP); N-[(R)-(3-aminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 21-1); N-[(R)-(3-aminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 21-2); N-[(R)-carbamoil(5-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida(Ejemplo 1931LP); y N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida(Ejemplo 1941LP).
[13] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[14] La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado [13], que es un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes.
[16] El uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [12] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes. En cuanto a otra realización,
[17] Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Quim. 11]
(en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes apartados aa) a cc):
aa) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo y alquil(C1-C6)sulfonilo, bb) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6, y cc) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6);
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes dd), ee) y f):
dd) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, ee) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo, y
f) cicloalquilo C3-C6; X es CH o N;
Y es -CR1R2-o un átomo de oxígeno; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1- C6; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3- C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que cuando X es CH, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2.).
[18] El compuesto de acuerdo con el apartado [17] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH; y n es 1.
[19] El compuesto de acuerdo con el apartado [18] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por lafórmula general:
es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
(en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo).
[20] El compuesto de acuerdo con el apartado [19] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CR1R2-.
[21] El compuesto de acuerdo con el apartado [20] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por lafórmula general:
es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
[Quim. 15]
(en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes aa1), bb) o cc):
aa1) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo y alquil(C1-C6)sulfonilo, bb) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6, y cc) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6).
[22] El compuesto de acuerdo con el apartado [21] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por lafórmula general:
[Quim. 16]
es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
[Quim. 17]
5 (en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano conla condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo).
[23] El compuesto de acuerdo con el apartado [22] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 10 A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes dd1) y ee):
dd1) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi y
15 aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, y ee) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo.
[24] El compuesto de acuerdo con el apartado [23] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes aa2), bb1) y cc1):
aa2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
25 independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C6, bb1) tiazolilo, y cc1) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno;
30 A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes dd2) y e1):
dd2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano y amino, y
35 e1) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, hidroxi-alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6,
40 alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
[25] El compuesto de acuerdo con el apartado [24] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en dd2) y e2):
45 dd2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano y amino, y e2) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo,
50 isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo y a benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, hidroxi-alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6.
[26] El compuesto de acuerdo con el apartado [25] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es fenilo, piridilo o pirazinilo, en el que cada anillo está insutituido o sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno o hidroxi;
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en d4) y e3):
d4) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 y amino, y e3) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1C6)sulfanilo, y amino, y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
[27] El compuesto de acuerdo con el apartado [17] seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 1-1); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 1-6); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-2LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxilindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-4LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-ciclopropilindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-5LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]benzamida(Ejemplo 2-11LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-26LP); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-27LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-31LP); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-33LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida(Ejemplo 2-39LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-40LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-56LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-66LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 2-71LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-76LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluoronicotinamida (Ejemplo 2-86LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-221LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 3-2); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 4-2); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 6-1); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 12); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 1-3); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-6LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-23LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 2-36LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 2-46LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-87LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (Ejemplo 2-88LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 2-89LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 2-93LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-97LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilnicotinamida (Ejemplo 2-100LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilamino)nicotinamida (Ejemplo 2-107LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida (Ejemplo 2111LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida (Ejemplo 2-118LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida (Ejemplo 2-125LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida (Ejemplo 2-128LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 2-131LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (Ejemplo 2-132LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 2133LP);
N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida(Ejemplo 2-137LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-metiltiazol-4-carboxamida (Ejemplo 2-147LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilisoxazol-5-carboxamida(Ejemplo 2-150LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpiridin-2-carboxamida (Ejemplo 2-152LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 2-154LP); N-[(R)-carbamoil-(3-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 2-161LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilisonicotinamida (Ejemplo 2-167LP); N-[(R)-carbamoil-(3-hidroxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 2-168LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida (Ejemplo 2172LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida (Ejemplo 2-173LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpirazin-2-carboxamida(Ejemplo 2-175LP); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 2-179LP); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 2-180LP); N-[(RS)-carbamoilfenilmetil]-N-[(SR)-5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida (Ejemplo 2-252M); N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 4-5); N-[(R)-carbamoilpirazin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida (Ejemplo 4-8); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida (Ejemplo 4-9); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida (Ejemplo 11); 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (Ejemplo 13); N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 14LP); y N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida (Ejemplo 15LP).
[28] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [17] a [27] o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo.
[29] La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado [28], que es un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes.
[31] El uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [17] a [27] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes.
[Efectos de la invención]
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhiben un potente efecto inhibidor en, por ejemplo, una prueba de confirmación de efectos inhibidores sobre las sacudidas de perro mojado ("Wet-Dog Shake") inducidas por icilina, que es un método similar descrito en la publicación internacional Núm. WO2009/012430. Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como agente para tratar o prevenir enfermedades o síntomas causados por hiperexcitabilidad o trastorno de neuronas aferentes.
[Realizaciones para llevar a cabo la invención]
Se definen lostérminos en lamemoria descriptiva
El "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Es preferiblemente un átomo deflúor o un átomo de cloro.
El término "alquilo C1-C6" significa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede ser ramificado. Los ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo y similares.
El término "alcoxi C1-C6" significa alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede ser ramificado. Los ejemplos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares.
El término "haloalquilo C1-C6" significa el anterior alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 5 de los mismos o diferentes átomos de halógeno. Los ejemplos de los mismos incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2pentafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 1-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 2,2difluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 1-fluorobutilo, 1-fluoropentilo, 1-fluorohexilo y similares.
El término "haloalcoxi C1-C6" significa el anterior alcoxi C1-C6 sustituido con 1 a 5 de los mismos o diferentes átomos
de halógeno. Los ejemplos de los mismos incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 1,1-difluoroetoxi, 1,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2, 2-pentafluoroetoxi, 2,2,2tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 2-fluoropropoxi, 1-fluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 1,1difluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, 5-fluoropentiloxi, 6-fluorohexiloxi y similares.
El término "hidroxialquilo C1-C6" significa el anterior alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi. Los ejemplos de los mismos incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3hidroxipropilo y similares.
El término "hidroxialcoxi C1-C6" significa el anterior alcoxi C1-C6 sustituido con hidroxi. Los ejemplos de los mismos incluyen hidroximetoxi, 1-hidroxietoxi, 1-hidroxi-1,1-dimetilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxi-2-metilpropoxi, 3hidroxipropoxi y similares.
El término " arilo C6-C10" significa fenilo o naftilo.
El término "aralquil(C7-C10)oxicarbonilo" significa carbonilo sustituido con alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con fenilo. Los ejemplos de los mismos incluyen benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 1feniletiloxicarbonilo, 3-fenilpropiloxicarbonilo, 4-fenilbutiloxicarbonilo, y similares.
El término "mono(di)alquil(C1-C6)amino" significa amino mono-o di-sustituido con el anterior alquilo C1-C6. Estos alquilo C1-C6 pueden ser diferentes en el caso de la di-sustitución.
El término "alquil(C1-C6)sulfanilo" significa un grupo representado por alquil(C1-C6)-S-. Los ejemplos de los mismos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, pentilsulfanilo, hexilsulfanilo y similares.
El término "alquil(C1-C6)sulfonilo" significa un grupo representado por alquil(C1-C6)-SO2-. Los ejemplos los mismos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, y similares.
El término "alquil(C1-C6)carbonilo" significa carbonilo sustituido con el alquilo C1-C6 anterior. Los ejemplos de los mismos incluyen acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo, secbutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo y similares.
El término "alcoxi(C1-C6)carbonilo" significa carbonilo sustituido con el anterior alcoxi C1-C6. Los ejemplos de los mismos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y similares.
El término "cicloalquilo C3-C6" significa hidrocarburo alicíclico saturado monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos delosmismos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalcoxi C3-C6" significa alcoxi que tiene hidrocarburo alicíclicomonocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen ciclopropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El término "heterociclo" significa heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 átomos seleccionados de un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, ejemplos de los mismos incluyen heterociclo aromático tal como furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, 1-oxidopiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furazanilo y similares, heterociclo insaturado tal como pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo, dihidropiridilo y similares, y heterociclo saturado tal como morfonilo, tiomorofonilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo y similares. Además, el "heterociclo" anterior se puede fusionar con otros grupos cíclicos, los ejemplos de los mismos incluyen isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, cromenilo, cromanonilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolizinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotienilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, y similares.
Preferiblemente, los ejemplos del "heterociclo" de A2 incluyen tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furazanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o benzo[1,3]dioxolilo, más preferiblemente pirazolilo, tiazolilo, piridilo o benzo[1,3]dioxolilo.
Como "heterociclo de 5 miembros" de A1, es preferibleisoxazolilo o tiazolilo.
Como "heterociclo de6 miembros" deA1, es preferiblepiridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y es más preferible
piridilo, pirimidinilo o pirazinilo.
El término "aralquil(C7-C10)oxialcoxi C1-C6" significa el anterior alcoxi C1-C6 sustituido con alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con fenilo.
5 El término "alquenilo C2-C6" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de los mismos incluyen vinilo, 2-propenilo, 1propenilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 1-penten-1-ilo, 1penten-2-ilo, 1-penten-3-ilo, 2-penten-1-ilo, 2-penten-2-ilo, 2-penten-3-ilo, 1-hexen-1-ilo, 1-hexen-2-ilo, 1-hexen-3-ilo,
10 2-metil-1-propen-1-ilo, y similares.
El término "alquil(C1-C6)carbonilamino" significa amino sustituido con el alquil(C1-C6)carbonilo anterior.
El término "alquil(C1-C6)sulfonilamino" significa amino sustituido con el alquil(C1-C6)sulfonilo anterior.
15 El término "alcoxi(C1-C6)carbonilaminoalquilo C1-C6" significa el alquilo C1-C6 sustituido con amino anterior sustituido con alcoxi(C1-C6)carbonilo anterior.
El término "alquil(C1-C6)carboniloxi" significa carboniloxi sustituido con el alquilo C1-C6 anterior. 20 A continuación, la presente invención se describe con más detalle.
El compuesto (I) de la presente invención también incluye estereoisómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos y similares de los mismos.
25 El isómero óptico del compuesto (I) de la presente invención puede tener cualquiera de una configuración R y una configuración S en los respectivos átomos de carbono asimétricos. Además, cualquiera de sus isómeros ópticos y una mezcla de los isómeros ópticos están abarcados por la presente invención. Adicionalmente, en la mezcla de los cuerpos ópticos activos, los cuerpos racémicos que incluyen cantidades iguales de los isómeros ópticos respectivos
30 también están abarcados dentro del alcance de la presente invención. En el caso en que el compuesto (I) de la presente invención sea un cuerpo racémico sólido o cristalino, el compuesto racémico, la mezcla racémica y la solución sólida racémica también están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
En el caso en que existen isómeros geométricos del compuesto (I) de la presente invención, la presente invención 35 incluyecualquieradelosisómerosgeométricos.
Además, en caso de que existan tautómeros del compuesto (I) de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de lostautómeros.
40 El compuesto (I) de la presente invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con un método habitual, según sea necesario. Dicha sal se puede presentar como una sal de adición de ácido o una sal con una base.
Los ejemplos de la sal de adición de ácido pueden incluir sales de adición de ácido con ácidos minerales tales como
45 ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético ácido, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácidomálico, carbónico ácido, ácido glutámico, ácido aspártico y similares.
50 Los ejemplos de la sal con una base pueden incluir sales con bases inorgánicas, tales como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio y similares, y sales con bases orgánicas tales como piperidina, morfolina, pirrolidona, arginina, lisina y similares.
55 Además, el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también incluye hidratos y solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y similares.
TRPM8 es un canal de cationes cuya expresión se observa en el ganglio de la raíz dorsal y el ganglio trigeminal. El inhibidor de TRPM8 reduce la cantidad de cationes que afluyen a las células a través de TRPM8 y, por tanto,
60 suprime el aumento de la concentración de catión intracelular. En base a este mecanismo, el inhibidor de TRPM8 es útil como agente para tratar o prevenir los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), en particular el síndrome de vejiga hiperactiva (SVH) y similares mediante la supresión de la actividad neuronal aferente hiperexcitada.
Adicionalmente, la actividad inhibidora de TRPM8 puede evaluarse mediante la eficacia que inhibe la acción de
sacudida de perro mojado que es inducida por la administración de Icilina, agonista de TRPM8. Además, se puede evaluar un efecto sobre la vejiga hiperactiva (SVH) mediante un alargamiento del intervalo de micción contra la vejiga hiperactivainducida por ácido acético de acuerdo conun método descrito en J. Urol., 2001, 166, 1142.
5 Encuantoaotrarealizacióndeuncompuestorepresentadoporlafórmulageneral(I)delapresenteinvención,
A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes aa3), bb2) y cc2):
aa3) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes
10 seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo y alquil(C1-C6)sulfonilo, b2) isoxazolilo o tiazolilo, y c2) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno y
15 alquilo C1-C6;
A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes dd), ee) y f):
dd) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
20 independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, ee) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6,
25 alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo, y
f) cicloalquilo C3-C6;
30 X es CH o N; Y es -CR1R2-o un átomo de oxígeno; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1-C6;
35 R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que cuando X es CH, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2.
Métodos para producir el compuesto de la presente invención
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar mediante un método mostrado a continuación o unmétodo similar al mismo, o unmétodo descrito en la bibliografía o 45 un método similar al mismo.
[Quim. 18] Esquema 1
Etapa 1-1
Etapa 1-2
(en donde, A1, A2, R1 a R4, X, Y y n tienen losmismos significados que se han definido anteriormente; R5 y R6 respectivamente representan un grupo alquilo C1-C6 o R5 y R6 se unen para formar un grupo representado 50 por -(CH2)m-(CHR7)m-(CH2)m-;
m es 1 o 2; y R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo.)
Etapa 1-1
El compuesto (5) se puede preparar permitiendo que el Compuesto (1), el Compuesto (2) y el Compuesto (3) reaccionen con el Compuesto (4) en un disolvente. Tal reacción es bien conocida por los expertos en la técnica como reacción de Ugi, y se puede preparar, por ejemplo, utilizando los métodos descritos por Domling A., Ugi I. en Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210. La temperatura de reacción está entre -78°C y la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reacción es habitualmente de 10 minutos a 6 días, que varía en función de un material de partida utilizado, el disolvente y la temperatura de reacción o similares.
Etapa 1-2
El compuesto (I) se puede preparar por hidrólisis del Compuesto (5) en un disolvente en condiciones ácidas. Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y similares. La temperatura de reacción está entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 1 día, variando en función de unmaterial de partida utilizado, el disolvente y la temperatura dereacción o similares.
Respectivamente, el Compuesto (2) y el Compuesto (3) pueden estar disponibles comercialmente, o pueden prepararsemediante un método descrito en la bibliografía o un método similar al mismo.
El compuesto (1) puede estar disponible comercialmente, y puede prepararse, por ejemplo, utilizando los métodos descritos por Jonathan A. Ellman y col., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995 o un método similar al mismo. El compuesto (4) puede estar disponible comercialmente, y puede prepararse, por ejemplo, utilizando los métodos descritos por W. Maison y col., en Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360 o un método similar al mismo.
Los esquemas mostrados anteriormente son ilustraciones de métodos para preparar el compuesto (I) de la presente invención o productos intermedios de producción de los mismos. Estos se pueden modificar de diversas maneras en esquemas que puedan ser entendidos fácilmente por los expertos en la técnica.
Además, cuando se requiere un grupo protector dependiendo del tipo del grupo funcional, las operaciones de introducción y eliminación se pueden llevar a cabo apropiadamente combinadas de acuerdo con métodos convencionales. Los ejemplos referentes al tipo de grupos protectores, introducción y eliminación pueden incluir los métodos descritos por Theodora W. Greene y Peter GM Wuts Eds., en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" cuarta edición, Wiley-Interscience, 2006.
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un producto intermedio de fabricación utilizado para preparar estos compuestos se pueden aislar/purificar, según sea necesario, por extracción con disolvente, cristalización/recristalización, cromatografía, cromatografía líquida preparativa de alta resolución, o similares, que son medios de aislamiento/purificación bien conocidos por un experto en la técnica del camporelevante.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se usa en diversas formas de dosificación de acuerdo con el uso. Los ejemplos de tales formas de dosificación incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas, inyectables, líquidos, ungüentos, supositorios, emplastos, fórmulas sublinguales y similares, que se administran por vía oral o parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mezclando o diluyendo/disolviendo apropiadamente con aditivos farmacéuticos apropiados tales como un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un diluyente, un agente tamponador, un agente de tonicidad, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizante, un auxiliar de solubilización y similares mediante un método conocido públicamente de acuerdo con la forma de dosificación. Además, cuando el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utilizan combinados con agentes distintos del inhibidor de TRPM8, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar formulando los ingredientes activos respectivos simultáneamente
o por separado de lamismamanera como se describió anteriormente.
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhiben potentes efectos inhibidores basados en su inhibición de TRPM8 en la prueba de confirmación de los efectos inhibidores sobre las sacudidas de perro mojado inducidas por icilina. Por consiguiente, un producto farmacéutico que comprende el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo se pueden usar como agente para tratar o prevenir enfermedades o síntomas causados por la activación de TRPM8.
"Una enfermedad o un síntoma causado por la activación de TRPM8" significa una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno delas neuronas aferentes.
Los ejemplos de "una enfermedad o síntoma causados por hiperexcitabilidad o un trastorno de neuronas aferentes" incluyen ansiedad, depresión, síntomas del tracto urinario inferior (STUI), algi, trastorno circulatorio, picazón, sensación de hormigueo, urticaria y similares.
"Síntomas del tracto urinario inferior (STUI)" significa el síntoma causado por una disfunción del tracto urinario inferior y similares, y los ejemplos de "disfunción del tracto urinario inferior" incluyen vejiga hiperactiva, hiperactividad del detrusor, nicturia, cistitis como cistitis intersticial y similares, prostatitis tal como prostatitis crónica y similares, síndrome de vejiga dolorosa, síndrome de vejiga hipersensible, incontinencia urinaria, hiperplasia prostática benigna, anquiluretria y similares.
Los ejemplos de "trastorno circulatorio" incluyen rinitisinducida por frío, enfermedad de Raynaud y similares.
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se pueden usar apropiadamente combinados con al menos un agente distinto del inhibidor de TRPM8.
Los ejemplos del agente que puede usarse combinados con el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen un agente analgésico opioide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un sedante barbitúrico, una fármaco de benzodiazepina que tiene propiedades sedantes, un bloqueador de H1 que tiene propiedades sedantes, un sedante, un relajante del músculo esquelético, un antagonista del receptor NMDA, un modulador de los receptores adrenérgicos α, un antidepresivo tricíclico, un fármaco anticonvulsivo, un antagonista de taquiquininas (antagonista NK), un antagonista de receptores muscarínicos, un inhibidor selectivo de COX-2, un analgésico de alquitrán de hulla, un agente neuroléptico, un agonista de TRPV1, un inhibidor de TRPV1, un bloqueador beta, un agente anestésico local, un corticosteroide, un agonista del receptor 5-HT, un antagonista del receptor 5-HT2A, un analgésico colinérgico, un inhibidor de PDE5, un inhibidor de PDE9, un ligando α28, un cannabinoide, un antagonista del receptor 1 metabotrópico de glutamato (antagonista de mGluR1), un antagonista del receptor 5 metabotrópico de glutamato (antagonista de mGluR5), un inhibidor de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, un inhibidor de la recaptación de serotoninanoradrenalina, un inhibidor de óxido nítrico sintasa inducible (inhibidor de iNOS), un inhibidor de acetilcolinesterasa (inhibidor de AChE), un antagonista de EP4, un antagonista de leucotrieno B4, un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un bloqueador de canales de sodio, un antagonista de 5-HT3, un agente quimioterapéutico, un antagonista de EP1, un agonista del adrenoceptor β3, un inhibidor de TRPA1, un inhibidor de TRPV3, un inhibidor de TRPV4, un inhibidor del canal de calcio tipo T, un inhibidor de ASIC, un inhibidor de P2X, un inhibidor de Trk, un inhibidor de FAAH, una toxina botulínica, un inhibidor de la 5α-reductasa, un anticuerpo anti-NGF, un modulador de NGF, un depresor de la producción de IgE, un inhibidor de la histamina H2, un protector de la mucosa vesical, un regulador de la actividad NOS, un relajante muscular de la vejiga, un inhibidor de la recaptación de GABA, un regulador del receptor GABA, un inhibidor de GABA aminotransferasa y similares.
Además, los ejemplos concretos del agente que se usa combinado se ilustran a continuación, pero el contenido de la presente invención no se limita a los mismos. Además, los ejemplos de los compuestos concretos incluyen una forma libre de losmismos y otras sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de "un modulador de adrenoceptor α" pueden incluir doxazosina, tamsulosina, silodosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo, tizanidina, moxonidina y similares.
Los ejemplos de "un antagonista del receptor muscarínico" pueden incluir oxibutinina, tolterodina, propiverina, darifenacina, solifenacina, temiverina, bromuro de ipratropio, trospio, propantelina, temiverina, imidafenacina, fesoterodina y similares.
Los ejemplos de "antagonista de EP1" pueden incluir GSK-269984A, ONO-8539 y similares.
Los ejemplos de "un agonista de los receptores adrenérgicos β3" pueden incluir mirabegron, solabegron, TRK-380 y similares.
Los ejemplos de "un protector de la mucosa de la vejiga" pueden incluir polisulfato de pentosano, ácido hialurónico, sulfato de condroitina y similares.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran combinados con uno o más de los agentes descritos anteriormente, la presente invención incluye todos los métodos
de administración siguientes 1) a 5):
1) administración simultánea mediante una preparación combinada, 2) administración simultánea por la misma vía de administración como una formulación separada, 3) administración simultánea por una vía de administración diferente como una formulación separada, 4) administración en diferentes momentos por la misma vía de administración que una formulación separada, y 5) administración en diferentes momentos por una vía de administración diferente como una formulación separada.
Además, en el caso de la administración en diferentes momentos como una formulación separada como en 4) o 5), el orden de administración del compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ylos agentes descritos anteriormente que son administrados combinados no está particularmente limitado.
Además, los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden administrar apropiadamente combinados con uno o más de los agentes descritos anteriormente para lograr un efecto ventajoso que es igual o mayor que un efecto aditivo en la prevención o el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente. Alternativamente, en comparación con un caso en el que se administran solos, la cantidad utilizada se puede reducir, o se puede mitigar el efecto secundario del agente o agentes sin el inhibidor de TRPM8 utilizado conjuntamente, o el efecto secundario del agente o los agentes sin el inhibidor de TRPM8 utilizado en conjunto puede evitarse o mitigarse.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar sistémica o localmente, y por vía oral o parenteral (nasal, pulmonar, intravenosa, rectal, subcutánea, intramuscular, transdérmica y similares).
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se emplea para la terapia efectiva, la cantidad de administración del ingrediente activo, que es el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se determina apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo, y el peso del paciente, el alcance de la enfermedad y la terapia y similares. Por ejemplo, en el caso de administración oral, puede administrarse apropiadamente en el intervalo de aproximadamente 6 a 3000 mg por día para un adulto (considerado como un peso corporal de 60 kg), en una porción o en varias porciones divididas. La dosis diaria como agente de administración oral es preferiblemente de 10 a 1000 mg, y más preferiblemente de 60 a 600 mg. Por ejemplo, en el caso de la administración parenteral, puede administrarse apropiadamente en el intervalo de aproximadamente 0,6 a 300 mg por día para un adulto, en una porción o en varias porciones divididas. La dosis diaria como agente de administración parenteral es preferiblemente de 1 a 100 mg, y más preferiblemente de 6 a 60 mg. Además, la cantidad de administración del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es el ingrediente activo del inhibidor de TRPM8 de la presente invención se puede reducir de acuerdo con la cantidad de administración de agentes distintos del inhibidor de TRPM8.
A continuación, la presente invención se ilustra en detalle con referencia a Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Ensayo, pero el alcance de la presente invención no está limitado a los mismos.
Entre los símbolos utilizados en cada uno de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Tablas, Ej. Ref. significa Número de Ejemplo de Referencia, Ej. Núm. significa Número de Ejemplo, Estruct. significa una fórmula estructural química, RMN H1 significa un espectro de resonancia magnética nuclear de protón, CDCl3 significa cloroformo-d, y DMSO-d6 significa dimetilsulfóxido-d6, CD3OD significa metanol-d4. Adicionalmente, ESI-MS significa espectrometría de masas de ionización por electrospray. RT significa tiempo de retención de cromatografía líquida de alto rendimiento. Cuando se separó/purificó una mezcla de dos diastereómeros utilizando cromatografía en columna de fase normal, producto de baja polaridad significa un primer compuesto eluido, producto de alta polaridad significa un último compuesto eluido. Al final del número de ejemplo, LP significa producto de baja polaridad, HP significa productodealtapolaridad,yMsignificaunamezcladeisómerosópticos.[α] Dsignificarotaciónópticaespecífica.
En cada ejemplo dereferencia, lairradiación demicroondas utilizó BiotageInitiator.
En cada ejemplo, se realizó cromatografía líquida de alta resolución y análisis de espectrometría de masas en las siguientes condiciones.
Aparato: aparato Q-TOF Accurate-Mass 6520 (Agilent) Columna: Inertsil ODS-4 (GL-science) 2,1 x 50 mm, 3 μm Velocidad de flujo: 0,75ml/min. Gradiente:
[Tabla 1]
[Ejemplos]
5 Ejemplo de Referencia 1
16-ciclopropilindan-1-ona
A una suspensión de 6-bromoindan-1-ona (0,60 g), monohidrato de ácido ciclopropilborónico (0,47 g),
10 triciclohexilfosfina (0,081 g) y fosfato de tripotasio (2,11 g) en tolueno (10 mL) y agua destilada (0,5 mL) se le añadió acetato de paladio (II) (0,064 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 150°C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, a continuación se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de
15 gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 0/100 a 20/80) para proporcionar el compuesto del título (0,462 g).
RMN H1 (CDCl3) δ: 0,68-0,75 (2H, m), 0,95-1,05 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,64-2,73 (2H, m), 3,05-3,13 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,40-7,43 (1H, m). 20 Ejemplo de Referencia 1-2
6-Ciclopropil-4-fluoroindan-1-ona
25 El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 1-1 utilizando la sustancia de partida correspondiente. Los datos del espectro del compuesto del título semuestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 2.
RMN H1 (CDCl3) δ: 0,69-0,76 (2H, m), 0,99-1,07 (2H, m), 1,90-1,98 (1H, m), 2,67-2,75 (2H, m), 3,05-3,13 (2H, m), 30 7,02 (1H, dd, J = 1,3, 9,9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 2
4-Fluoro-6-vinilindan-1-ona
35 Una mezcla de 6-bromo-4-fluoroindan-1-ona (0,36 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,182 g), tributilvinilestaño (600 μL) y tolueno (6 mL) se agitó durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadieron una solución acuosa de 0,5 moles/L defluoruro de potasio y acetato de etilo, y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La materia insoluble se eliminó mediante filtración a
40 través de un lecho de Celite. La capa orgánica del producto filtrado se lavó con agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 0/100 a 15/85) para proporcionar el compuesto del título (0,235 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 2.
45 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,72-2,77 (2H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 5,37 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,81 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 10,8, 17,5 Hz), 7,33(1H, dd, J = 1,2, 9,8 Hz), 7,56-7,59 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 3-1
50 Hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina
A una solución de 6-cloro-4-fluoroindan-1-ona (0,43 g) en tolueno (5 mL) se les añadieron (R)-terc-butilsulfinamida (0,29 g) y ortotitanato de tetraetilo (0,79 g), y la mezcla se agitó durante 23 horas a 60°C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla de dos capas 55 obtenida se agitó vigorosamente. La materia insoluble se eliminó mediante filtración a través de un lecho de Celite. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 14/86 a 35/65)
para proporcionar (R)-N-(6-cloro-4-fluoroindan-1-ilideno)-terc-butilsulfinamida (0,18 g). A una solución de (R)-N-(6cloro-4-fluoroindan-1-ilideno)-terc-butilsulfinamida (0,32 g) en tetrahidrofurano (5,4 mL) se añadieron agua (0,11 mL) y borohidruro sódico (0,13 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura, y durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua, y la capa orgánica 5 se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 19/81 a 40/60) para proporcionar (R)-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-tercbutilsulfinamida (0,26 g). A una solución de (R)-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-terc-butilsulfinamida (0,39 g) en metanol (3,4 mL) se añadió una solución de 4 moles/L de hidrógeno cloruro en 1,4-dioxano (1,0 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió diisopropiléter (aproximadamente
10 20 mL) gota a gota a la mezcla de reacción, y la sal precipitada se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título(0,26 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 2.
RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,98-2,11 (1H, m), 2,44-2,59 (1H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 1,6, 9,0 Hz), 7,51-7,55 (1H, m), 8,25-8,55 (3H, m). 15 Ejemplos de referencia 3-2 a 3-6
Los ejemplos de referencia 3-2 a 3-6 se sintetizaron de manera similar a la del Ejemplo de Referencia 3-1 utilizando los materiales de partida correspondientes. Los datos del espectro del Ejemplo de Referencia 3-2 a 3-6 semuestran 20 acontinuación,ylasfórmulasestructuralessemuestranenlaTabla2.
Ejemplo de Referencia 3-2
Hidrocloruro de (R)-4-fluoroindan-1-ilamina
25 RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,95-2,15 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 7,10-7,25 (1H, m), 7,30-7,55 (2H, m), 8,20-8,70 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 3-3 30 Hidrocloruro de (R)-5-fluoroindan-1-ilamina
RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,95-2,10 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 4,60-4,75 (1H, m), 7,05-7,25 (2H, m), 7,55-7,70 (1H, m), 8,20-8,65 (2H, m). 35 Ejemplo de Referencia 3-4
Hidrocloruro de (R)-4,6-difluoroindan-1-ilamina
40 RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,95-2,15 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 4,76 ( 1H, dd, J = 7,0Hz), 7,20-7,40 (2H, m), 8,15-8,60 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 3-5
45 Hidrocloruro de (R)-3,3-dimetilindan-1-ilamina
RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,83 (1H, dd, J = 8,5, 13,3 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 7,5, 13,3 Hz), 4,75-4,81 (1H, m), 7,27-7,40 (3H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 8,47 (3H, s ancho).
50 Ejemplo de Referencia 3-6
Hidrocloruro de (R)-6-ciclopropilindan-1-ilamina
RMN H1 (DMSO-d6) δ: 0,55-0,72 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 1,86-2,03 (2H, m), 2,37-2,52 (1H, m), 2,74-2,87 (1H, 55 m), 2,92-3,05 (1H, m), 4,60-4,67 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (1H, s), 8,33 (3H, s ancho).
Ejemplo de Referencia 4-1
60 (R)-N-[(R)-6-Ciclopropil-4-fluoroindan-1-il]-terc-butilsulfinamida
A una solución de 6-ciclopropil-4-fluoroindan-1-ona (0,083 g) y (R)-terc-butilsulfinamida (0,053 g) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió ortotitanato de tetraetilo (180 μL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante un día a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (0,017 g). La mezcla se agitó
durante 0,5 horas enfriando con hielo, y durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y metanol, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato demagnesio anhidro, a continuación sefiltró. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 2/8
5 a1/1)paraproporcionarelcompuestodeltítulo(0,032g).LafórmulaestructuralsemuestraenlaTabla2.
RMN H1 (CDCl3) δ: 0,61-0,73 (2H, m), 0,91-1,00 (2H, m), 1,23 (9H, s), 1,84-1,94 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,402,54 (1H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,10 (1H, s).
10 Ejemplo de Referencia 4-2
(R)-N-[(R)-4-Fluoro-6-vinilindan-1-il]-terc-butilsulfinamida
15 El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 4-1 utilizando la sustancia de partida correspondiente. Los datos del espectro del compuesto del título semuestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 2.
RMN H1 (CDCl3) δ: 1,24 (9H, s), 1,98-2,09 (1H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,75-2,87 (1H, m), 2,97-3,08 (1H, m), 3,42
20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,74 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,68 ( 1H, dd, J = 10,9, 17,6 Hz), 7,00(1H, d, J = 10,0 Hz), 7,40 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 5
25 Éster terc-butílico de ácido [(R)-6-(2-benciloxietoxi)indan-1-il]carbámico
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido N-[(R)-6-hidroxiindan-1-il]carbámico (0,148 g), carbonato de cesio (0,386 g) y yoduro sódico (0,018 g) en N, N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió (2-bromoetoximetil)benceno (117 μL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas a 70°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
30 temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua, y esta se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificómediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 1/9 a 9/1) para proporcionar el compuesto del título (0,20 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 2.
35 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s ancho), 1,71-1,85 (1H, m), 2,50-2,64 (1H, m), 2,69-2,95 (2H, m), 3,75-3,86 (2H, m), 4,08-4,20 (2H, m), 4,58-4,77 (3H, m), 5,06-5,21 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 2,4, 8,3Hz), 6,88 (1H, m), J = 1,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,42(5H, m).
Ejemplo 1-1N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il] nicotinamida
A una solución de (R)-4,6-difluoroindan-1-ilamina (0,1 g) en metanol (1 mL) se le añadió benzaldehído (0,063 g) y la
5 mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadieron ácido nicotínico (0,073 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,108 g). La mezcla se agitó durante la noche a 60°C, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (3 mL), agua (12mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (440 L), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron
10 agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato demagnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol:acetato de etilo/n-hexano = 0/70/30 a 0/100/0 a 20/80/0) para proporcionar el compuesto del título (0,076 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 3.
15 RT: 2,727 (min.) EM (ESI, m/z): 406,1371(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,90 (1H, m), 1,93-2,15 (1H, m), 2,42-2,90 (2H, m), 4,54-4,88 (1H, ancho), 5,28-5,70 (3H, m), 6,65-6,79 (1H, m), 7,34-7,66 (7H, m), 7,77-7,97 (1H, m), 8,64-8,73 (1H, m), 8,82 (1H, s ancho).
20 Ejemplos 1-2 a 1-6
Los Ejemplos 1-2 a 1-6 sesintetizaron deunamanera similar a la del Ejemplo 1-1 utilizando losmateriales departida correspondientes. Los datos de espectro de los Ejemplos 1-2 a 1-6 se muestran a continuación, y las fórmulas
25 estructuralessemuestranenlaTabla3.
Ejemplo 1-2
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]nicotinamida
5 RT (min.): 2356 EM (ESI, m/z): 395,1513(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,74-2,19 (2H, m), 2,57-2,90 (2H, m), 4,56-5,78 (4H, m), 7,21-7,61 (8H, m), 7,81-7,92 (1H, m), 8,19-8,37 (1H, m), 8,64-8,75 (1H, m), 8,81 (1H, s).
10 Ejemplo 1-3
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il] nicotinamida
RT (min.): 2,161
15 EM(ESI,m/z):421,1480(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,82 (1H, m), 1,92-2,18 (1H, m), 2,43-2,80 (2H, m), 4,50-4,80 (1H, ancho), 5,23-5,62 (5H, m), 6,62-6,78 (2H, m), 7,35-7,55 (7H, m), 8,13 (1H, dd, J = 1,9, 5,0Hz).
Ejemplo 1-4 20 2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,813 EM (ESI, m/z): 410,1621(M-H)25 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,63-1,86 (1H, m), 1,93-2,20 (1H, m), 2,58-2,90 (2H, m), 4,46-4,77 (1H, ancho), 5,08-5,81 (5H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 7,35-7,62 (8H, m), 8,14 (1H, dd, J = 1,5,5,1Hz), 8,21(1H, s ancho).
Ejemplo 1-5
30 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-trifluorometilindan-1-il] nicotinamida
RT (min.): 2,964 EM (ESI, m/z): 438,1435(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,76-1,94 (1H, m), 2,5-2,20 (1H, m), 2,58-2,90 (2H, m), 4,55-4,97 (1H, ancho), 5,20-5,81 (3H, m),
35 7,20-7,63(8H,m),7,78-7,97(1H,m),8,26(1H,sancho),8,62-8,73(1H,m),8,82(1H,sancho).
Ejemplo 1-6
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida
40 RT (min.): 2,432 EM (ESI, m/z): 400,1663(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,82 (1H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 2,47-2,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,66-4,82 (1H, ancho), 5,28-5,67 (3H, m), 6,81-6,88 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,34-7,54 (6H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,90-7,96 (1H,
45 m),8,69(1H,dd,J =1,6,5,0Hz),8,86-8,89(1H,m).
Ejemplo 2-1
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida 50 N-[(S)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-5-cloroindan-1-ilamina (0,05 g) en metanol (1 mL) se le añadieron trietilamina (35 mL) y benzaldehído (0,026 g), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 50°C. La mezcla de reacción se dejó 55 enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadieron ácido benzoico (0,03 g) e isocianuro de 4fenilciclohexen-1-ilo (0,045 g). La mezcla se agitó durante 3 días a 50°C, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tetrahidrofurano (2 mL), agua (5 mL) y una solución de 4 moles/litro de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (185 μL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa 60 saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 75/25 a 100/0) para proporcionar N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida (Ejemplo 2-1LP, 0,040 g) como producto de baja polaridad y N-[(S)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida (Ejemplo
2-1HP, 0,023 g) como producto de alta polaridad. Las fórmulas estructurales semuestran en la Tabla 4.
Ejemplo 2-1LP
5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,627 EM (ESI, m/z): 403,1217(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-1,88 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,46-2,84 (2H, m), 4,63 (1H, s ancho), 5,20-5,90 (3H, m),
10 7,15 (1H, s ancho), 7,25-7,65 (11H, m), 7,91 (1H, d, J=8,0Hz).
Ejemplo 2-1HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida
15 RT (min.): 3,534 EM (ESI, m/z): 403,1219(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,34-2,53 (1H, m), 2,58-2,86 (2H, m), 2,98-3,15 (1H, m), 4,35-4,53 (1H, m), 5,31-6,05 (3H, m), 6,51-6,70 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=1,8, 8,2Hz), 7,16 (1H, s ancho), 7,27-7,63 (10H, m).
20 Ejemplos 2-2 a 2-260
Los Ejemplos 2-2 a 2-260 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 2-1 utilizando las sustancias de partida correspondientes. Los datos del espectro de los Ejemplos 2-2 a 2-260 se muestran a continuación, y las 25 fórmulas estructurales se muestran en las Tablas 4 a 28.
Ejemplo 2-2LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida
30 RT (min.): 3,583 EM (ESI, m/z): 403,1219(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,86 (1H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,48-2,78 (2H, m), 4,66 (1H, s), 5,23-5,93 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=7,8Hz), 7,17-7,65 (11H, m), 7,97 (1H, s).
35 Ejemplo 2-2HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida
40 RT (min.): 3,447 EM (ESI, m/z): 403,1213(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,56 (1H, m), 2,59-2,83 (2H, m), 2,95-3,13 (1H, m), 4,40 (1H, s ancho), 5,31-5,92 (3H, m), 6,49-6,64 (1H, m), 7,04-7,14 (2H, m), 7,27-7,63 (10H, m).
45 Ejemplo 2-3LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-trifluorometilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,760
50 EM (ESI,m/z):437,1482(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,60-2,85 (1H, m), 2,85-3,05 (1H, m), 4,63 (1H, s ancho), 5,20-5,85 (3H, m), 7,30-7,65 (12H, m), 8,15-8,30(1H, m).
Ejemplo 2-3HP 55 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-trifluorometilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,641 EM (ESI, m/z): 437,1483(M-H)60 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 3,15-3,35 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,25-5,90 (3H, m), 6,75-6,95 (2H, m), 7,20 -7,35 (4H, m), 7,35-7,50 (5H, m), 7,50-7,65 (2H, m).
Ejemplo 2-4LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,332 EM (ESI, m/z): 399,1711(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,82 (1H, m), 1,96-2,11 (1H, m), 2,46-2,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,69 (1H, s ancho), 5,205,90 (3H, m), 6,78-6,87 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8,3Hz), 7,24-7,67 (11H, m).
Ejemplo 2-5LP
10 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-ciclopropilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,803 EM (ESI, m/z): 409,1919(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 0,74-1,06 (4H, m), 1,63-1,82 (1H, m), 1,91-2,11 (2H, m), 2,44-2,76 (2H, m), 4,65 (1H, s ancho),
15 5,19-5,98 (3H, m), 6,97-7,09 (2H, m), 7,29-7,68 (11H, m).
Ejemplo 2-5HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-ciclopropilindan-1-il]benzamida
20 RT (min.): 3,653 EM (ESI, m/z): 409,1913(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: -0,03-0,09 (1H, m), 0,26-0,36 (1H, m), 0,61-0,79 (2H, m), 1,46-1,59 (1H, m), 2,29-2,47 (1H, m), 2,56-2,78 (2H, m), 2,93-3,08 (1H, m), 4,45 (1H, s ancho), 5,25-5,95 (3H, m), 6,35 (1H, s ancho), 6,89 (1H, dd, J=1,3,
25 8,0Hz), 7,02-7,08 (1H, m), 7,27-7,66 (10H, m).
Ejemplo 2-6LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
30 RT (min.): 3,720 EM (ESI, m/z): 421,1130(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-2,90 (1H, m), 4,66 (1H, s ancho), 5,20-5,85 (3H, m), 6,75-7,05 (1H, m), 7,25-7,90 (11H, m).
35 Ejemplo 2-6HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
40 RT (min.): 3,595 EM (ESI, m/z): 421,1129(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,60 (1H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 2,95-3,25 (1H, m), 4,30-4,50 (1H, m), 5,20-5,90 (3H, m), 6,25-6,45 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,60 (10H, m).
45 Ejemplo 2-7LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,627
50 EM (ESI,m/z):403,1217(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,87 (1H, m), 1,99-2,16 (1H, m), 2,47-2,64 (1H, m), 2,74-2,92 (1H, m), 4,65 (1H, s ancho), 5,19-5,98 (3H, m), 7,23-7,62 (12H, m), 7,83-7,95(1H, m).
Ejemplo 2-7HP 55 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,526 EM (ESI, m/z): 403,1216(M-H)60 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,34-3,23 (4H, m), 4,47 (1H, s ancho), 5,31-5,93 (3H, m), 6,52-6,68 (1H, m), 6,74-6,80 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=7,9Hz), 7,23-7,63 (10H, m).
Ejemplo 2-8LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-cloro-6-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,779 EM (ESI, m/z): 421,1115(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-2,85 (1H, m), 4,50-4,80 (1H, m), 5,20-5,85 (3H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,25-7,80 (11H, m).
Ejemplo 2-8HP
10 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-cloro-6-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,609 EM (ESI, m/z): 421,1121(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, m), 2,60-2,85 (2H, m), 2,95-3,20 (1H, m), 4,35-4,55 (1H, m), 5,30-5,90 (3H, m),
15 6,10-6,35 (1H, m), 6,75-6,95 (1H, m), 7,25-7,60 (10H, m).
Ejemplo 2-9LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
20 RT (min.): 2,882 EM (ESI, m/z): 371,1406(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,12 (1H, dd, J=5,3, 10,2Hz), 4,26 (1H, s ancho), 4,66 (1H, s ancho), 5,28-5,88 (3H, m), 6,78 (1H, d, J=8,1Hz), 6,93-7,04 (1H, m), 7,19-7,73 (12H, m).
25 Ejemplo 2-9HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
30 RT (min.): 2,900 EM (ESI, m/z): 371,1402(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,48-4,61 (2H, m), 5,13-5,22 (1H, m), 5,43-5,70 (3H, m), 6,51 (1H, t, J=7,5Hz), 6,68 (1H, s ancho), 6,80 (1H, d, J=8,2Hz), 7,07-7,54 (11H, m).
35 Ejemplo 2-10LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-cloro-6-metoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,671
40 EM (ESI,m/z):433,1329(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,45-2,70 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,55-4,70 (1H, m), 5,205,75 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,30-7,65 (10H, m), 7,75 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-11LP 45 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,562 EM (ESI, m/z): 435,1535(M-H)50 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 4,55-4,70 (1H, m), 5,25-5,65 (2H, m), 5,80-6,10 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J=74,6, 74,6Hz), 6,95-7,20 (2H, m), 7,30-7,65 (10H, m), 7,65-7,75 (1H, m).
Ejemplo 2-11HP
55 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,351 EM (ESI, m/z): 435,1527(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 5,30-5,90 (4H, m),
60 6,30-6,45(1H,m),6,87(1H,dd,J=2,0,8,0Hz),7,14(1H,d,J=8,3Hz),7,25-7,65(10H,m).
Ejemplo 2-12LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5,6-difluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,469 EM (ESI, m/z): 405,1423(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, m), 1,99-2,19 (1H, m), 2,46-2,79 (2H, m), 4,55-4,77 (1H, ancho), 5,21-5,94 (3H, m), 6,83-7,01 (1H, m), 7,32-7,62 (10H, m) 7,71-7,88 (1H, m).
5 Ejemplo 2-12HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5,6-difluoroindan-1-il]benzamida
10 RT (min.): 3,330 EM (ESI, m/z): 405,1424(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,36-2,56 (1H, m), 2,62-2,81 (2H, m), 2,94-3,15 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, ancho), 5,32-5,87 (3H, m), 6,29-6,48 (1H, m), 6,88-7,00 (1H, m), 7,27-7,40 (5H, m) 7,41-7,60(5H, m).
15 Ejemplo 2-13LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]benzamida
RT (min.):3,144 20 EM (ESI,m/z):394,1567(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,16-2,24 (2H, m), 2,56-3,22 (2H, m), 4,48-5,95 (4H, m), 7,12-7,64 (12H, m), 8,15-8,34 (1H, m).
Ejemplo 2-14LP
25 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-difluorometoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,470 EM (ESI, m/z): 435,1531(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 4,66 (1H, s ancho),
30 5,20-6,00 (3H, m), 6,49 (1H, dd, J=74,0, 74,0Hz), 6,95-7,10 (1H, m), 7,30-7,65 (11H, m), 7,80-7,90 (1H, m).
Ejemplo 2-14HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-difluorometoxiindan-1-il]benzamida
35 RT (min.): 3,382 EM (ESI, m/z): 435,1533(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, m), 2,60-2,85 (2H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 5,30-6,00 (3H, m), 6,49 (1H, dd, J=73,9, 73,9Hz), 6,55-6,65 (1H, m), 6,75-6,95 (2H, m), 7,20-7,65 (10H, m).
40 Ejemplo 2-15LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
45 RT (min.): 3,292 EM (ESI, m/z): 405,1019(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 3,61-5,90 (6H, m), 6,65 (1H, d, J=8,6Hz), 7,05-7,19 (1H, m), 7,36-7,80 (11H, m).
Ejemplo 2-15HP 50 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
RT (min.): 3,215 EM (ESI, m/z): 405,1016(M-H)55 RMN H1 (CDCl3) δ: 4,45-4,65 (2H, m), 5,07-5,21 (1H, m), 5,42-5,72 (3H, m), 6,51 (1H, s ancho), 6,65-6,74 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=8,2Hz), 7,13-7,53 (10H, m).
Ejemplo 2-16LP
60 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-etilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,752 EM (ESI, m/z): 397,1924(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J= 7,6Hz), 1,66-1,87 (1H, m), 1,97-2,13 (1H, m), 2,49-2,80 (4H, m), 4,67 (1H, s
ancho), 5,20-6,05 (3H, m), 7,05-7,15(2H, m), 7,30-7,53 (8H, m), 7,57-7,65 (2H, m), 7,77 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-17LP
5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,516 EM (ESI, m/z): 383,1769(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,82 (1H, m), 1,98-2,11 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,48-2,78 (2H, m), 4,67 (1H, s ancho), 5,38
10 5,98 (3H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,30-7,53 (8H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,74 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-18LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-metilindan-1-il]benzamida
15 RT (min.): 3,493 EM (ESI, m/z): 383,1766(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-1,83 (1H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,41-2,77 (2H, m), 4,70 (1H, s ancho), 5,216,01 (3H, m), 7,09 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,31-7,64 (10H, m), 7,77 (1H, d, J= 7,2Hz).
20 Ejemplo 2-19LP
N-[(R)-6-Bromoindan-1-il]-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]benzamida
25 RT (min.): 3,654 EM (ESI, m/z): 447,0716(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, m), 1,97-2,14 (1H, m), 2,46-2,77 (2H, m), 4,66 (1H, s ancho), 5,25-5,94 (3H, m), 6,98-7,07 (1H, m), 7,30-7,63 (11H, m), 8,11 (1H, s ancho).
30 Ejemplo 2-20LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-trifluorometilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,737
35 EM (ESI,m/z):437,1487(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,77-1,94 (1H, m), 2,06-2,26 (1H, m), 2,59-2,92 (2H, m), 4,56-4,74 (1H, m), 5,22-6,03 (3H, m), 7,17-7,65 (12H, m), 8,23 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-21LP 40 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-trifluorometoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,822 EM (ESI, m/z): 453,1434(M-H)45 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,20-6,00 (3H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,30-7,65 (10H, m), 7,85 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-22LP
50 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-nitrobenzamida
RT (min.): 3,534 EM (ESI, m/z): 450,1273(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 4,63 (1H, s), 5,05
55 5,20 (1H, m), 5,35-5,50 (2H, m), 6,65-6,80 (1H, m), 7,35-7,85 (9H, m), 8,25 (1H, d, J=8,2Hz).
Ejemplo 2-23LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
60 RT (min.): 2,937 EM (ESI, m/z): 422,1074(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-2,90 (1H, m), 4,55-4,90 (1H, m), 5,25-5,75 (3H, m), 6,90-7,10 (1H, m), 7,30-7,55 (6H, m), 7,70-7,95 (2H, m), 8,65-8,75 (1H, m), 8,82 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-23HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
5 RT (min.): 2,767 EM (ESI, m/z): 422,1077(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 4,30-4,55 (1H, m), 5,30-5,70 (3H, m), 6,20-6,40 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,45 (6H, m), 7,80-7,95 (1H, m), 8,71 (1H, dd, J=1,6, 4,9Hz), 8,758,85 (1H, s ancho).
10 Ejemplo 2-24LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]nicotinamida
15 RT (min.): 2,486 EM (ESI, m/z): 406,0972(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,05-4,20 (2H, m), 5,00-5,90 (4H, m), 6,40-6,80 (1H, m), 7,00-7,95 (9H, m), 8,45-8,90 (2H, m).
Ejemplo 2-24HP 20 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]nicotinamida
RT (min.): 2,507 EM (ESI, m/z): 406,0960(M-H)25 RMN H1 (CDCl3) δ: 4,40-5,80 (5H, m), 6,35-6,80 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=1,7, 8,6Hz), 7,15-7,60 (7H, m), 7,65-7,90 (1H, m), 8,60-8,75 (2H, m).
Ejemplo 2-25LP
30 2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]nicotinamida
RT (min.): 1,824 EM (ESI, m/z): 421,1071(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,01 (1H, dd, J=4,7, 10,1Hz), 5,35-5,65 (5H, m), 6,65-6,75 (2H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,40-7,58
35 (6H, m), 7,70-7,72 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J=1,8, 5,1Hz).
Ejemplo 2-26LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida
40 RT (min.): 2,778 EM (ESI, m/z): 436,1476(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,90 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 4,55-4,85 (1H, m), 5,25-5,90 (3H, m), 6,65 (1H, dd, J=74,1, 74,1Hz), 6,95-7,20 (2H, m), 7,35-7,55 (6H, m), 7,75 (1H, s ancho), 7,85-7,95 (1H, m), 8,65-8,75
45 (1H, m), 8,84 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-27LP
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida
50 RT (min.): 2,243 EM (ESI, m/z): 451,1583(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,40-1;90 (1H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,50-2,80 (2H, m), 4,50-4,75 (1H, m), 5,30-5,60 (5H, m), 6,58 (1H, dd, J=74,1, 74,1Hz), 6,68 (1H, dd, J=5,0, 7,3Hz), 6,95-7,10 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=8,2Hz), 7,35-7,55 (6H,
55 m),7,70(1H,s ancho),8,12(1H,dd,J=1,8,5,0Hz).
Ejemplo 2-28LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
60 RT (min.): 3,030 EM (ESI, m/z): 389,1307(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,10-5,84 (6H, m), 6,60-6,99 (2H, m), 7,32-7,66 (11H, m).
Ejemplo 2-28HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
5 RT (min.): 2,979 EM (ESI, m/z): 389,1305(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,50-4,65 (1H, m), 5,11-5,23 (1H, m), 5,40-5,66 (3H, m), 6,25-6,36 (1H, m), 6,66-6,84 (2H, m), 7,17-7,34 (4H, m), 7,43-7,50 (6H, m).
10 Ejemplo 2-29LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
RT (min.): 3,239 15 EM (ESI,m/z):407,1211(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,16-5,86 (6H, m), 6,64-6,81 (1H, m), 7,16-7,68 (11H, m).
Ejemplo 2-29HP
20 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
RT (min.): 3,165 EM (ESI, m/z): 407,1208(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 4,60-6,20 (6H, m), 6,60-6,68 (1H, m), 7,24-7,50 (11H, m).
25 Ejemplo 2-30LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]benzamida
30 RT (min.): 3,499 EM (ESI, m/z): 417,1614(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-1,81 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,41-2,53 (1H, m), 2,69-2,79 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,67 (1H, s ancho), 5,30-5,78 (3H, m), 6,54(1H, d, J=10,5Hz), 7,33-7,52 (9H, m), 7,56-7,61 (2H, m).
35 Ejemplo 2-30HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,301
40 EM (ESI,m/z):417,1618(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,39-2,51 (1H, m), 2,61-2,77 (2H, m), 2,99-3,11 (1H, m), 3,28 (3H, s), 4,47 (1H, s ancho), 5,375,54 (2H, m), 5,73 (1H, ancho), 5,95 (1H, s ancho), 6,40 (1H, dd, J=2,0, 10,4Hz), 7,28-7,39 (5H, m), 7,42-7,48 (3H, m), 7,53-7,59 (2H, m).
45 Ejemplo 2-31LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,732
50 EM (ESI,m/z):404,1171(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,50-2,80 (2H, m), 4,55-4,90 (1H, m), 5,20-5,75 (3H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,15-7,30 (1H, m), 7,30-7,55 (6H, m), 7,85-8,05 (2H, m), 8,60-8,75 (1H, m), 8,84 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-31HP 55 N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,606 EM (ESI, m/z): 404,1170(M-H)
60 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 2,95-3,15 (1H, m), 4,30-4,60 (1H, m), 5,25-5,75 (3H, m), 6,40-6,60 (1H, m), 7,10 (2H, s), 7,25-7,45 (6H, m), 7,80-7,95 (1H, m), 8,70 (1H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,83 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-32LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]pirimidin-5-carboxamida
RT (min.): 2,715 EM (ESI, m/z): 407,1326(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,91 (1H, m), 1,94-2,14 (1H, m), 2,44-2,90 (2H, m), 4,45-5,00 (1H, ancho), 5,25-5,77 (3H, m), 6,63-6,86 (1H, m), 7,25-7,78 (6H, m), 8,77-9,02 (2H, m), 9,22-9,36 (1H, m).
Ejemplo 2-33LP
10 2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,166 EM (ESI, m/z): 419,1276(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,45-1,80 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,45-2,75 (2H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,25-5,65 (5H, m),
15 6,67 (1H, dd, J=5,1, 7,3Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,35-7,55 (6H, m), 7,87 (1H, s ancho), 8,12 (1H, dd, J=1,7, 5,0Hz).
Ejemplo 2-34LP
20 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida
RT (min.): 2,944 EM (ESI, m/z): 407,1323(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,20-1,40 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m),
25 5,54 (1H, s), 6,85-7,00 (1H, m), 7,20-7,55 (9H, m), 8,65-8,95 (2H, m).
Ejemplo 2-35LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]benzamida
30 RT (min.): 3,586 EM (ESI, m/z): 401,1671(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,82 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,39-2,56 (4H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 4,65 (1H, s ancho), 5,25-5,85 (3H, m), 6,78 (1H, d, J=9,6Hz), 7,25-7,63 (11H, m).
35 Ejemplo 2-35HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]benzamida
40 RT (min.): 3,544 EM (ESI, m/z): 401,1669 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,93 (3H, s), 2,39-2,76 (3H, m), 3,02-3,14 (1H, m), 4,39 (1H, s ancho), 5,35-5,55 (2H, m), 5,67-5,79 (1H, m), 6,19 (1H, s ancho), 6,62 (1H, d, J=9,9Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,42-7,47 (3H, m), 7,53-7,61 (2H, m).
45 Ejemplo 2-36LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida
RT (min.): 3,204
50 EM (ESI,m/z):436,1478(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-2,27 (2H, m), 2,44-3,08 (2H, m), 3,93-4,12 (3H, m), 4,49-4,85 (1H, m), 5,15-6,05 (3H, m), 6,51-6,79 (1H, m), 6,88-7,10 (1H, m), 7,30-7,88 (7H, m), 8,17-8,33 (1H, m).
Ejemplo 2-37LP 55 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,492 EM (ESI, m/z): 388,1465(M-H)
60 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,88 (1H, m), 1,97-2,13 (1H, m), 2,46-2,78 (2H, m), 4,61-4,86 (1H, ancho), 5,28-5,75 (3H, m), 6,89-7,02 (1H, m), 7,05-7,16 (1H, m), 7,33-7,55 (6H, m), 7,66-7,79 (1H, m), 7,83-7,95 (1H, m), 8,69 (1H, dd, J=1,5, 4,9Hz), 8,80-8,89 (1H, m).
Ejemplo 2-38LP
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,979
5 EM (ESI,m/z):403,1574(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,50-2,11 (2H, m), 2,43-2,75 (2H, m), 4,54-4,79 (1H, ancho), 5,30-5,62 (5H, m), 6,67 (1H, dd, J=5,0, 7,4Hz), 6,93-7,00 (1H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,36-7,54 (6H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J=1,7, 5,0Hz).
10 Ejemplo 2-39LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,674
15 EM (ESI,m/z):418,1569(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,81 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,72 (1H, s ancho), 5,32-5,61 (3H, m), 6,56 (1H, d, J=10,5Hz), 7,34-7,53 (7H, m), 7,86-7,95 (1H, m), 8,67-8,72 (1H, m), 8,86 (1H, s).
20 Ejemplo 2-39HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,479
25 EM (ESI,m/z):418,1570(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,43-2,55 (1H, m), 2,64-2,80 (2H, m), 2,98-3,11 (1H, m), 3,26 (3H, s), 4,50 (1H, ancho), 5,37-5,62 (3H, m), 5,88 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J=2,0, 10,4Hz), 7,30-7,44 (6H, m), 7,85-7,92 (1H, m), 8,69-8,73 (1H, m), 8,84 (1H, s).
30 Ejemplo 2-40LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,744
35 EM (ESI,m/z):402,1620(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,83 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,45-2,57 (1H, m), 2,70-2,83 (1H, m), 4,72 (1H, s ancho), 5,33-5,64 (3H, m), 6,79 (1H, d, J=9,7Hz), 7,35-7,60 (7H, m), 7,91 (1H, d, J=7,8Hz), 8,69 (1H, dd, J=1,6, 4,9Hz), 8,86 (1H, s).
40 Ejemplo 2-40HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,672
45 EM (ESI,m/z):402,1621(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,92 (3H, s), 2,40-2,58 (1H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 4,42 (1H, ancho), 5,37-5,64 (3H, m), 6,14 (1H, s), 6,63 (1H, d, J=9,8Hz), 7,25-7,44 (6H, m), 7,86-7,92 (1H, m), 8,70 (1H, dd, J=1,7, 4,9Hz), 8,83 (1H, s).
50 Ejemplo 2-41LP
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]nicotinamida
RT (min.): 1,545
55 EM (ESI,m/z):405,1367(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 4,01 (1H, dd, J=4,6, 10,2Hz), 4,07-4,85 (1H, m), 5,35-5,64 (4H, m), 6,65-6,78 (2H, m), 6,90-7,01 (1H, m), 7,39-7,60 (7H, m), 8,15 (1H, dd, J=1,7, 5,1Hz).
Ejemplo 2-42LP 60 2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]nicotinamida
RT (min.): 1,848 EM (ESI, m/z): 423,1271(M-H)
RMN H1 (CDCl3) δ: 4,07-4,80 (2H, m), 5,30-5,65 (4H, m), 6,67-6,87 (2H, m), 7,30-7,60 (7H, m), 8,13-8,17 (1H, m).
Ejemplo 2-43LP
5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]piridin-2-carboxamida
RT (min.): 3,085 EM (ESI, m/z): 406,1373(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-3,18 (4H, m), 4,69-6,24 (4H, m), 6,48-6,78 (1H, m), 6,97-8,06 (9H, m), 8,56-8,64 (1H, m).
10 Ejemplo 2-44LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]piridazin-4-carboxamida
15 RT (min.): 2,633 EM (ESI, m/z): 407,1318(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,89 (1H, m), 1,95-2,13 (1H, m), 2,45-2,88 (2H, m), 4,48-5,76 (4H, m), 6,56-6,84 (1H, m), 7,37-7,72 (7H, m), 9,21-9,42 (2H, m).
20 Ejemplo 2-45LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-6-metoxinicotinamida
RT (min.): 3,324
25 EM (ESI,m/z):436,1470(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,72-1,93 (1H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,47-2,94 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,50-5,94 (4H, m), 6,646,77 (1H, ancho), 6,80 (1H, d, J=8,7Hz), 7,31-7,68 (6H, m), 7,74-7,86(1H, m), 8,43 (1H, d, J=1,7Hz).
Ejemplo 2-46LP 30 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida
RT (min.): 3,261 EM (ESI, m/z): 434,1276(M-H)35 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 1,85-2,25 (1H, m), 2,45-2,80 (2H, m), 3,95-4,10 (3H, m), 4,55-4,90 (1H, m), 5,10-6,20 (3H, m), 6,90-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (1H, m), 7,30-8,05 (7H, m), 8,22 (1H, dd, J=1,8, 5,0Hz).
Ejemplo 2-47LP
40 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]isonicotinamida
RT (min.): 2,620 EM (ESI, m/z): 406,1370(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, m), 1,93-2,12 (1H, m), 2,43-2,85 (2H, m), 4,50-5,05 (1H, m), 5,24-5,77 (3H, m),
45 6,53-6,80 (1H, m), 7,20-7,66 (8H, m), 8,66-8,80 (2H, m).
Ejemplo 2-48LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]nicotinamida
50 RT (min.): 2,804 EM (ESI, m/z): 418,1329(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,34-1,64 (2H, m), 1,66-1,83 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 4,65 (1H, s ancho), 4,99-5,10 (1H, m), 5,28-5,69 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,2Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,47-7,55 (2H, m), 7,89-7,95 (1H, m),
55 8,22 (1H, d, J=1,3Hz), 8,70 (1H, dd, J=1,6, 4,9Hz), 8,86 (1H, d, J=1,6Hz).
Ejemplo 2-48HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]nicotinamida
60 RT (min.): 2,701 EM (ESI, m/z): 418,1324(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,37-1,68 (1H, m), 1,90-2,07 (1H, m), 2,14-2,35 (2H, m), 2,58-2,83 (2H, m), 4,45 (1H, s ancho), 4,99-5,09 (1H, m), 5,34-5,72 (2H, m), 6,77 (1H, s ancho), 6,93-7,02 (2H, m), 7,22-7,43 (6H, m), 7,83-7,91 (1H, m),
8,70 (1H, dd, J=1,5, 4,9Hz), 8,81-8,85 (1H, m).
Ejemplo 2-49LP
5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]benzamida
RT (min.): 3,691 EM (ESI, m/z): 417,1379(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,32-1,55 (2H, m), 1,70-1,84 (2H, m), 2,54-2,63 (2H, m), 4,62 (1H, s ancho), 5,07-5,18 (1H, m),
10 5,24-5,99 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8,2Hz), 7,16-7,22 (1H, m), 7,32-7,61 (10H, m), 8,13-8,18 (1H, m).
Ejemplo 2-49HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]benzamida
15 RT (min.): 3,583 EM (ESI, m/z): 417,1376(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,40-1,53 (1H, m), 1,89-2,02 (1H, m), 2,13-2,33 (2H, m), 2,56-2,67 (1H, m), 2,70-2,83 (1H, m), 4,42 (1H, s ancho), 5,07-5,17 (1H, m), 5,31-5,93 (2H, m), 6,85 (1H, s ancho), 6,93-7,02 (2H, m), 7,28-7,32 (5H, m),
20 7,42-7,46 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m).
Ejemplo 2-50LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiofeno-2-carboxamida
25 RT (min.): 3,682 EM (ESI, m/z): 427,0689(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,80-2,40 (2H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 4,40-6,30 (4H, m), 6,90-7,05 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J=3,8, 5,0Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,52 (1H, dd, J=1,0, 5,0Hz), 7,65-7,85 (1H, m).
30 Ejemplo 2-51LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
35 RT (min.): 3,173 EM (ESI, m/z): 428,0639(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-2,30 (2H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 4,50-6,05 (4H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,30-7,55 (5H, m), 7,65-7,90 (1H, m), 8,20 (1H, s ancho), 8,92 (1H, s).
40 Ejemplo 2-52LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-isopropoxiindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,840
45 EM (ESI,m/z):428,1983(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,34-1,42 (6H, m), 1,69-1,82 (1H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,44-2,73 (2H, m), 4,60-4,85 (2H, m), 5,29-5,66 (3H, m), 6,77-6,86 (1H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,33-7,62 (7H, m), 7,86-7,97 (1H, m), 8,64-8,72 (1H, m), 8,84-8,92 (1H, m).
50 Ejemplo 2-53LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-isopropoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,742
55 EM (ESI,m/z):427,2028(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,34-1,43 (6H, m), 1,67-1,81 (1H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,45-2,71 (2H, m), 4,61-4,76 (2H, m), 5,24-5,84 (3H, m), 6,77-6,84 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=8,1Hz), 7,30-7,64 (11H, m).
Ejemplo 2-54LP 60 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-6-ciano-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 3,276 EM (ESI, m/z): 431,1326(M-H)
RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-2,16 (2H, m), 2,44-2,90 (2H, m), 4,50-5,85 (4H, m), 6,62-6,84 (1H, m), 7,37-8,09 (8H, m), 8,79-8,95 (1H, m).
Ejemplo 2-55LP 5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
RT (min.): 2,959 EM (ESI, m/z): 412,0941(M-H)10 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,77-1,98 (1H, m), 2,00-2,30 (1H, m), 2,54-2,69 (1H, m), 2,77-2,96 (1H, m), 4,37-5,14 (1H, m), 5,19-6,08 (3H, m), 6,55-6,88 (1H, m), 7,33-7,70 (6H, m), 8,17-8,24 (1H, m), 8,93 (1H, s).
Ejemplo 2-56LP
15 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,502 EM (ESI, m/z): 388,1467(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,88 (1H, m), 1,97-2,15 (1H, m), 2,47-2,66 (1H, m), 2,72-2,92 (1H, m), 4,60-4,83 (1H,
20 ancho), 5,29-5,73 (3H, m), 6,91-7,04 (1H, m), 7,29-7,55 (7H, m), 7,78 (1H, d, J=7,7Hz), 7,91 (1H, d, J=7,7Hz), 8,658,73 (1H, m), 8,80-8,90 (1H, m).
Ejemplo 2-57LP
25 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]tiazol-2-carboxamida
RT (min.): 3,495 EM (ESI, m/z): 412,0940(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,55-3,19 (4H, m), 4,50-5,90 (2H, m), 6,50-7,10 (2H, m), 7,32-7,68 (8H, m), 7,85-8,00 (1H, m).
30 Ejemplo 2-58LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-cloro-6-fluoroindan-1-il]nicotinamida
35 RT (min.): 2,986 EM (ESI, m/z): 422,1078(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-2,85 (1H, m), 4,50-5,80 (4H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,20-7,95 (8H, m), 8,65-8,75 (1H, m), 8,81 (1H, s ancho).
40 Ejemplo 2-59LP
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
RT (min.): 2,752
45 EM (ESI,m/z):443,0751(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-2,35 (2H, m), 2,45-2,75 (1H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 4,20-6,30 (6H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,10-7,80 (7H, m).
Ejemplo 2-60LP 50 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiazol-4-carboxamida
RT (min.): 3,294 EM (ESI, m/z): 428,0643(M-H)55 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,45-2,05 (1H, m), 2,10-2,45 (1H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 2,75-3,20 (1H, m), 4,50-7,05 (4H, m), 7,10-7,85 (7H, m), 8,18 (1H, s ancho), 8,75-8,95 (1H, m).
Ejemplo 2-61LP
60 2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
RT (min.): 2,540 EM (ESI, m/z): 427,1046(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,78-2,36 (2H, m), 2,51-2,73 (1H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 4,33-5,00 (1H, m), 5,21-6,30 (5H, m),
6,56-6,84 (1H, m), 7,31-7,58 (7H, m).
Ejemplo 2-62LP
5 Éster bencílico de ácido N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]tereftalámico
RT (min.): 4,269 EM (ESI, m/z): 539,1791(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,63-2,12 (2H, m), 2,37-3,13 (2H, m), 4,50-5,07 (1H, m), 5,13-5,71 (5H, m), 6,53-6,73 (1H, m),
10 7,23-7,67 (13H, m), 8,08-8,22 (2H, m).
Ejemplo 2-63LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiofeno-3-carboxamida
15 RT (min.): 3,586 EM (ESI, m/z): 427,0690(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-2,25 (2H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 2,70-3,00 (1H, m), 4,50-5,95 (4H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,20-7,90 (9H, m).
20 Ejemplo 2-64LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluorotiofeno-2-carboxamida
25 RT (min.): 3,923 EM (ESI, m/z): 445,0597(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,22-1,34 (1H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 4,10-6,30 (4H, m), 6,47 (1H, dd, J=1,4, 4,2Hz), 6,94-7,03 (1H, m), 7,11-7,16 (1H, m), 7,34-7,43 (5H, m), 7,70-7,78 (1H, m).
30 Ejemplo 2-64HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluorotiofeno-2-carboxamida
RT (min.): 3,747
35 EM (ESI,m/z):445,0596(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,63-2,94 (3H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 4,28-6,48 (4H, m), 6,49 (1H, dd, J=1,4, 4,2Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 7,13-7,18 (1H, m), 7,20-7,35 (6H, m).
Ejemplo 2-65LP 40 2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,997 EM (ESI, m/z): 403,1575(M-H)
45 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,77 (1H, m), 1,97-2,16 (1H, m), 2,50-2,82 (2H, m), 4,52-4,82 (1H, ancho), 5,24-5,64 (5H, m), 6,67 (1H, dd, J=5,0, 7,4Hz), 6,93-7,01 (1H, m), 7,25-7,55 (7H, m), 7,67 (1H, d, J=7,4Hz), 8,12 (1H, d, J=1,8, 5,0Hz).
Ejemplo 2-66LP 50 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,520 EM (ESI, m/z): 422,1078(M-H)55 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,74-1,94 (1H, m), 2,10-2,31 (1H, m), 2,48-2,68 (1H, m), 2,76-2,96 (1H, m), 4,63-4,77 (1H, m), 5,34-6,14 (3H, m), 6,95-7,06 (1H, m), 7,32-7,59 (6H, m), 7,70 (1H, s ancho), 7,85-8,02 (1H, m), 8,56-8,72 (2H, m).
Ejemplo 2-66HP
60 N-[(S)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,275 EM (ESI, m/z): 422,1079(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,42-3,20 (4H, m), 4,37-4,48 (1H, m), 5,41-5,92 (3H, m), 6,86-6,92 (1H, m), 7,28-7,34 (1H, m),
7,43-7,60 (6H, m), 7,86-7,94 (1H, m), 8,30-8,38 (1H, m), 8,56-8,63 (1H, m).
Ejemplo 2-67LP
5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]isotiazol-5-carboxamida
RT (min.): 3,228 EM (ESI, m/z): 412,0937(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,93 (1H, m), 2,05-2,34 (1H, m), 2,48-2,66 (1H, m), 2,71-2,96 (1H, m), 4,45-5,90 (4H, m),
10 6,54-6,88 (1H, m), 7,32-7,65 (7H, m), 8,48 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-68LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
15 RT (min.): 3,223 EM (ESI, m/z): 422,1075(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,90-2,09 (1H, m), 2,21-2,37 (1H, m), 2,50-2,69 (1H, m), 2,80-3,11 (1H, m), 4,66-5,95 (4H, m), 6,83-7,09 (1H, m), 7,40-7,83 (9H, m), 8,49-8,65 (1H, m).
20 Ejemplo 2-69LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]piridin-2-carboxamida
25 RT (min.): 3,300 EM (ESI, m/z): 422,1077(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,45-3,20 (2H, m), 4,70-6,30 (3H, m), 6,80-7,00 (1H, m), 7,30-7,60 (7H, m), 7,60-8,00 (3H, m), 8,55-8,65 (1H, m).
30 Ejemplo 2-70LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-4-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,385
35 EM (ESI,m/z):422,1077(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,87-2,96 (4H, m), 4,56-4,73 (1H, ancho), 5,29-6,33 (3H, m), 6,94-7,09 (1H, m), 7,34-7,66 (8H, m), 8,62-8,68 (2H, m).
Ejemplo 2-71LP 40 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
RT (min.): 2,972 EM (ESI, m/z): 410,0736(M-H)45 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (1H, m), 2,00-2,30 (1H, m), 2,55-2,90 (2H, m), 4,50-4,90 (1H, m), 5,20-6,00 (3H, m), 7,05-7,30 (2H, m), 7,35-7,50 (5H, m), 7,90-8,00 (1H, m), 8,15-8,30 (1H, m), 8,92 (1H, s).
Ejemplo 2-72LP
50 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiofeno-3-carboxamida
RT (min.): 3,440 EM (ESI, m/z): 409,0783(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,20-5,95 (3H, m),
55 7,05-7,30 (2H, m), 7,30-7,65 (7H, m), 7,71 (1H, s ancho), 7,90-8,05 (1H, m).
Ejemplo 2-73LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]piridin-2-carboxamida
60 RT (min.): 3,112 EM (ESI, m/z): 404,1172(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,55-2,05 (1H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,50-3,20 (2H, m), 4,60-5,25 (1H, m), 5,40-6,25 (3H, m), 7,00-7,25 (2H, m), 7,25-8,30 (9H, m), 8,61 (1H, d, J=4,6Hz).
Ejemplo 2-74LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiazol-4-carboxamida
5 RT (min.): 3,116 EM (ESI, m/z): 410,0738(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,45-2,05 (1H, m), 2,10-2,50 (1H, m), 2,55-3,20 (2H, m), 4,50-5,35 (1H, m), 5,35-6,85 (3H, m), 6,95-8,25 (9H, m), 8,75-8,95 (1H, m).
10 Ejemplo 2-75LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiazol-2-carboxamida
RT (min.): 3,711 15 EM (ESI,m/z):428,0640(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,50-2,05 (1H, m), 2,10-2,45 (1H, m), 2,45-3,20 (2H, m), 4,50-7,10 (4H, m), 7,25-8,25 (9H, m).
Ejemplo 2-76LP
20 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,302 EM (ESI, m/z): 406,1371(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,74-1,92 (1H, m), 2,12-2,29 (1H, m), 2,50-2,66 (1H, m), 2,75-2,95 (1H, m), 4,59-4,84 (1H, m),
25 5,28-6,16 (3H, m), 6,62-6,83 (1H, m), 7,32-7,61 (7H, m), 7,86-8,04 (1H, m), 8,51-8,74 (2H, m).
Ejemplo 2-77LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-2-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida
30 RT (min.): 3,011 EM (ESI, m/z): 406,1373(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,90-2,04 (1H, m), 2,21-2,37 (1H, m), 2,50-2,68 (1H, m), 2,76-2,95 (1H, m), 4,69-4,86 (1H, m), 5,27-5,68 (2H, m), 6,61-6,79 (1H, m), 7,16-7,85 (10H, m), 8,54-8,62 (1H, m).
35 Ejemplo 2-77HP
N-[(S)-Carbamoilpiridin-2-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida
40 RT (min.): 2,800 EM (ESI, m/z): 406,1374(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,33-2,78 (3H, m), 2,95-3,14 (1H, m), 4,69-4,84 (1H, m), 5,40-5,72 (2H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,95-7,06 (1H, m), 7,16-7,83 (9H, m), 8,49-8,60 (1H, m).
45 Ejemplo 2-78LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-2-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,141
50 EM (ESI,m/z):407,1324(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,87-2,06 (1H, m), 2,22-2,40 (1H, m), 2,52-2,69 (1H, m), 2,78-2,95 (1H, m), 4,75-4,95 (1H, m), 5,39-5,68 (2H, m), 6,61-6,80 (1H, m), 7,20-7,90 (6H, m), 7,92-8,08 (1H, m), 8,53-8,65 (1H, m), 8,66-8,81 (1H, m), 8,93 (1H, s ancho).
55 Ejemplo 2-79LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiazol-2-carboxamida
RT (min.): 3,543
60 EM (ESI,m/z):410,0736(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,45-2,00 (1H, m), 2,15-2,45 (1H, m), 2,55-3,15 (2H, m), 4,60-5,90 (2H, m), 6,95-7,65 (11H, m), 7,80-8,00 (1H, m).
Ejemplo 2-80LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]isonicotinamida
RT (min.): 2,829 EM (ESI, m/z): 422,1075(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,30-3,20 (4H, m), 4,35-5,70 (4H, m), 6,80-7,90 (9H, m), 8,65-8,80 (2H, m).
Ejemplo 2-81LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida
10 RT (min.): 1,447 EM (ESI, m/z): 407,1326(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,92 (1H, m), 2,08-2,27 (1H, m), 2,47-2,66 (1H, m), 2,74-2,94 (1H, m), 4,46-4,95 (1H, m), 5,33-5,84 (3H, m), 6,65-6,84 (1H, m), 7,35-7,62 (3H, m), 7,79-8,08 (2H, m), 8,57-8,91 (4H, m).
15 Ejemplo 2-82LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]isotiazol-5-carboxamida
20 RT (min.): 3,444 EM (ESI, m/z): 428,0640(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, m), 2,00-2,25 (1H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 2,70-2,95 (1H, m), 4,50-5,90 (4H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,30-7,90 (7H, m), 8,48 (1H, s).
25 Ejemplo 2-83LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,774
30 EM (ESI,m/z):423,1029(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 2,05-2,30 (1H, m), 2,45-2,70 (1H, m), 2,70-2,95 (1H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,30-5,85 (3H, m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,25-7,50 (2H, m), 7,70-8,05 (3H, m), 8,60-8,85 (4H, m).
Ejemplo 2-84LP 35 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluorotiofeno-2-carboxamida
RT (min.): 2,650 EM (ESI, m/z): 446,0547(M-H)
40 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,85-1,98 (1H, m), 2,06-2,41 (1H, m), 2,64-2,78 (1H, m), 2,90-3,04 (1H, m), 4,41-6,23 (4H, m), 6,49 (1H, dd, J=1,4, 4,2Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5Hz), 7,15-7,19 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 7,67 (1H, s), 7,847,90 (1H, m), 8,59-8,64 (2H, m).
Ejemplo 2-85LP 45 N-[(R)-Carbamoilpiridin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,381 EM (ESI, m/z): 423,1031(M-H)50 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,87-3,16 (4H, m), 4,52-5,86 (3H, m), 6,79-8,09 (8H, m), 8,44-8,98 (3H, m).
Ejemplo 2-86LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluoronicotinamida
55 RT (min.): 3,319 EM (ESI, m/z): 440,0983(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,72-2,17 (2H, m), 2,44-2,86 (2H, m), 4,58-5,82 (4H, m), 6,87-7,09 (1H, m), 7,30-7,90 (7H, m), 8,50-8,70 (2H, m).
60 Ejemplo 2-87LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,318 EM (ESI, m/z): 404,1171(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,20-6,30 (3H, m), 7,05-7,20 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,50-7,65 (2H, m),
5 7,80-7,90 (1H, m), 7,90-8,05 (1H, m), 8,55-8,70 (2H, m).
Ejemplo 2-88LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
10 RT (min.): 3,052 EM (ESI, m/z): 424,0892(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-2,20 (2H, m), 2,45-2,90 (5H, m), 4,50-4,90 (1H, m), 5,20-5,70 (3H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,20-7,50 (6H, m), 7,90 (1H, s), 8,76 (1H, s).
15 Ejemplo 2-89LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
20 RT (min.): 3,654 EM (ESI, m/z): 451,1227(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,25 (1H, m), 2,40-3,10 (2H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,50-6,35 (4H, m), 6,80-7,15 (3H, m), 7,20-7,80 (8H, m).
25 Ejemplo 2-90LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]ciclohexilcarboxamida
RT (min.): 4,058 30 EM (ESI,m/z):427,1595(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,05-3,04 (15H, m), 4,31-6,60 (4H, m), 6,90-7,06 (1H, m), 7,25-7,85 (6H, m).
Ejemplo 2-91LP
35 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-trifluorometilnicotinamida
RT (min.): 3,845 EM (ESI, m/z): 490,0953(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,87 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,45-3,15 (2H, m), 4,58-5,78 (4H, m), 6,84-7,06 (1H, m),
40 7,37-7,56 (5H, m), 7,69-7,88 (2H, m), 7,98-8,11 (1H, m), 8,89 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-91HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-trifluorometilnicotinamida
45 RT (min.): 3,694 EM (ESI, m/z): 490,0953(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,46-2,61 (1H, m), 2,69-2,83 (2H, m), 3,02-3,17 (1H, m), 4,47 (1H, s ancho), 5,27-5,57 (3H, m), 6,26 (1H, s ancho), 6,86 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25-7,43 (5H, m), 7,79 (1H, d, J=8,0Hz), 8,00-8,08 (1H, m), 8,89 (1H, s
50 ancho).
Ejemplo 2-92LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5,7-difluoroindan-1-il]benzamida
55 RT (min.): 3,970 EM (ESI, m/z): 405,1422(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,00-2,30 (1H, m), 2,30-2,65 (1H, m), 2,65-2,90 (1H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,40-4,80 (1H, m), 5,00-6,20 (2H, m), 6,60-6,80 (2H, m), 6,90-7,15 (1H, m), 7,25-7,55 (8H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
60 Ejemplo 2-92HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5,7-difluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,259 EM (ESI, m/z): 405,1422(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, m), 2,65-3,00 (2H, m), 3,15-3,40 (1H, m), 4,28 (1H, s ancho), 5,40-5,90 (3H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 7,15-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
5 Ejemplo 2-93LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
10 RT (min.): 3,441 EM (ESI, m/z): 456,0688(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,72-1,86 (1H, m), 2,25-2,60 (2H, m), 2,75-3,13 (1H, m), 4,56 (1H, s ancho), 5,13-5,26 (1H, m), 5,34-5,50 (2H, m), 6,86-7,04 (1H, m), 7,34-7,94 (8H, m), 8,41-8,50 (1H, m).
15 Ejemplo 2-94LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-trifluorometilnicotinamida
RT (min.): 3,722
20 EM (ESI,m/z):490,0951(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-2,15 (2H, m), 2,43-3,11 (2H, m), 4,56 (1H, s), 5,03-5,20 (1H, m), 5,31-5,53 (2H, m), 6,857,05 (1H, m), 7,35-8,14 (8H, m), 8,78-8,82 (1H, m).
Ejemplo 2-95LP 25 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]isotiazol-5-carboxamida
RT (min.): 3,551 EM (ESI, m/z): 410,0735(M-H)30 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,45-2,00 (1H, m), 2,15-2,45 (1H, m), 2,55-3,15 (2H, m), 4,60-5,90 (2H, m), 6,90-7,65 (11H, m), 7,80-8,00 (1H, m).
Ejemplo 2-96LP
35 N-[(S)-Carbamoiltiazol-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,358 EM (ESI, m/z): 428,0639(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,85-2,04 (1H, m), 2,18-2,33 (1H, m), 2,48-2,67 (1H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 4,94-5,07 (1H, m),
40 5,36-5,66 (2H, m), 6,83-7,05 (2H, m), 7,38-7,91 (8H, m).
Ejemplo 2-97LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
45 RT (min.): 2,778 EM (ESI, m/z): 456,0686(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-2,96 (4H, m), 4,55-5,70 (4H, m), 6,80-7,07 (1H, m), 7,30-8,81 (9H, m).
50 Ejemplo 2-98LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-3-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]isonicotinamida
RT (min.): 3,402 55 EM (ESI,m/z):456,0687(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-3,17 (4H, m), 4,52-5,82 (4H, m), 6,83-7,07 (1H, m), 7,30-7,88 (7H, m), 8,50-8,80 (2H, m).
Ejemplo 2-99LP
60 N-[(R)-Carbamoil-(2-clorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 3,170 EM (ESI, m/z): 456,0685(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-3,18 (4H, m), 4,80-5,80 (4H, m), 6,79-7,01 (1H, m), 7,28-8,02 (7H, m), 8,57-8,89 (2H, m).
Ejemplo 2-100LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilnicotinamida
5 RT (min.): 2,796 EM (ESI, m/z): 436,1237(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-2,17 (2H, m), 2,40-2,62 (4H, m), 2,71-3,14 (1H, m), 4,58-5,11 (1H, m), 5,19-5,28 (1H, m), 5,36-5,53 (2H, m), 6,86-7,03 (1H, m), 7,17-7,60 (6H, m), 7,71-7,90 (1H, m), 8,48-8,72 (2H, m).
10 Ejemplo 2-101LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-4-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 3,312
15 EM (ESI,m/z):456,0687(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,30-1,44 (1H, m), 2,01-2,21 (1H, m), 2,48-2,66 (1H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 4,92-5,00 (0,5H, m), 5,22-5,30 (1H, m), 5,40 (0,5H, s), 7,10-7,17 (1H, m), 7,35-7,81 (9H, m), 8,33 (0,5H, s), 8,62-8,68 (1H, m), 8,90 (0,5H, s).
20 Ejemplo 2-102LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-etoxinicotinamida
RT (min.): 3,596
25 EM (ESI,m/z):466,1339(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,47 (3H, t, J=7,1Hz), 1,65-1,90 (1H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-3,10 (1H, m), 4,30-4,70 (3H, m), 5,20-5,80 (3H, m), 6,80-7,05 (2H, m), 7,30-7,90 (7H, m), 8,15-8,30 (1H, m).
Ejemplo 2-103LP 30 N-[(R)-Carbamoil-(2-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 3,039 EM (ESI, m/z): 440,0982(M-H)35 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-3,21 (4H, m), 4,82-5,82 (4H, m), 6,78-8,00 (8H, m), 8,62-8,86 (2H, m).
Ejemplo 2-104LP
Éster bencílico de ácido 5-{N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}piridin-240 carboxílico
RT (min.): 3,976 EM (ESI, m/z): 556,1451(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-2,11 (2H, m), 2,40-2,87 (2H, m), 4,56-5,71 (6H, m), 6,80-7,10 (1H, m), 7,28-8,28 (13H, m),
45 8,85-8,99 (1H, m).
Ejemplo 2-105LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-3-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]piridin-2-carboxamida
50 RT (min.): 3,500 EM (ESI, m/z): 456,0688(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-3,17 (4H, m), 4,66-6,08 (4H, m), 6,78-7,01 (1H, m), 7,22-7,90 (8H, m), 8,48-8,62 (1H, m).
55 Ejemplo 2-106LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-metoxinicotinamida
RT (min.): 3,510
60 EM (ESI,m/z):452,1181(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-2,23 (2H, m), 2,43-2,95 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,38-4,95 (1H, m), 5,22-5,88 (3H, m), 6,80 (1H, d, J=8,6Hz), 6,89-7,06 (1H, m), 7,31-7,53 (5H, m), 7,69-7,90 (2H, m), 8,38-8,48 (1H, m).
Ejemplo 2-106HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-metoxinicotinamida
RT (min.): 3,366 EM (ESI, m/z): 452,1187(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,48-2,83 (3H, m), 3,03-3,19 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,22-4,63 (1H, m), 5,32-5,83 (3H, m), 6,186,53 (1H, m), 6,75-6,89 (2H, m), 7,18-7,49 (5H, m), 7,73-7,85 (1H, m), 8,33-8,46 (1H, m).
Ejemplo 2-107LP
10 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilamino)nicotinamida
RT (min.): 2,362 EM (ESI, m/z): 451,1341(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,62-2,14 (2H, m), 2,45-2,83 (2H, m), 3,00-3,13 (3H, m), 4,48-4,82 (1H, m), 5,19-5,67 (3H, m),
15 6,00-6,31 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J=5,1, 7,2Hz), 6,91-7,05 (1H, m), 7,34-7,68 (7H, m), 8,20 (1H, dd, J=1,7, 5,1Hz).
Ejemplo 2-107HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilamino)nicotinamida
20 RT (min.): 2,357 EM (ESI, m/z): 451,1343(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,49-2,90 (3H, m), 2,99-3,15 (4H, m), 4,21-4,56 (1H, m), 5,32-5,66 (3H, m), 5,89-6,32 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J=5,1, 7,3Hz), 6,81 (1H, dd, J=1,3, 8,6Hz), 7,25-7,43 (7H, m), 8,20 (1H, dd, J=1,7, 5,1Hz).
25 Ejemplo 2-108LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-trifluorometilnicotinamida
30 RT (min.): 3,616 EM (ESI, m/z): 490,0952(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-3,13 (4H, m), 4,56-4,78 (1H, m), 5,05-5,20 (1H, m), 5,30-6,03 (2H, m), 6,85-7,05 (1H, m), 7,33-7,56 (5H, m), 7,60-7,93 (2H, m), 8,76-9,10 (2H, m).
35 Ejemplo 2-109LP
N-[(R)-Carbamoil-(5-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,217
40 EM (ESI,m/z):440,0984(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-2,00 (1H, m), 2,13-2,40 (1H, m), 2,50-3,02 (2H, m), 4,64-4,86 (1H, m), 5,34-6,35 (3H, m), 6,92-7,08 (1H, m), 7,42-7,87 (7H, m), 8,40-8,56 (2H, m).
Ejemplo 2-110LP 45 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida
RT (min.): 2,970 EM (ESI, m/z): 462,1140(M-H)50 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-3,13 (4H, m), 4,40-6,40 (4H, m), 6,86-7,14 (1H, m), 7,36-8,22 (8H, m), 8,80-9,30 (2H, m).
Ejemplo 2-111LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida
55 RT (min.): 3,737 EM (ESI, m/z): 463,1227(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,76-2,33 (2H, m), 2,45-2,90 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 4,56-6,17 (6H, m), 6,80-7,02 (2H, m), 7,19-7,72 (8H, m).
60 Ejemplo 2-112LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-cloroindan-1-il]nicotinamida RT (min.): 1,615
EM (ESI, m/z): 405,1139(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, m), 2,07-2,23 (1H, m), 2,57-2,72 (1H, m), 2,79-2,99 (1H, m), 4,66-4,92 (1H, m), 5,26-5,91 (3H, m), 7,24-7,45 (4H, m), 7,77-8,05 (3H, m), 8,62-8,74 (3H, m), 8,81-8,87 (1H, m).
5 Ejemplo 2-113LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-fluorobenzamida
RT (min.): 2,623
10 EM (ESI,m/z):440,0983(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,74-1,89 (1H, m), 2,17-2,40 (1H, m), 2,54-2,67 (1H, m), 2,79-2,93 (1H, m), 4,57-4,87 (1H, m), 5,33-6,10 (3H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,14-7,21 (1H, m), 7,24-7,68 (5H, m), 7,90-8,03 (1H, m), 8,59-8,72 (2H, m).
Ejemplo 2-114LP 15 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metoxinicotinamida
RT (min.): 2,295 EM (ESI, m/z): 452,1177(M-H)20 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-2,21 (2H, m), 2,38-3,09 (2H, m), 3,89-4,03 (3H, m), 4,44-5,89 (4H, m), 6,80-7,05 (2H, m), 7,24-7,89 (6H, m), 8,40-8,66 (2H, m).
Ejemplo 2-115LP
25 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
RT (min.): 2,250 EM (ESI, m/z): 461,1184(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-3,14 (4H, m), 4,45-6,60 (4H, m), 6,83-7,10 (1H, m), 7,27-8,00 (10H, m), 8,40-8,56 (1H, m).
30 Ejemplo 2-116LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroximetilnicotinamida
35 RT (min.): 2,665 EM (ESI, m/z): 452,1184(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,82 (1H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,45-3,12 (2H, m), 4,55-5,71 (6H, m), 6,85-7,04 (1H, m), 7,25-7,87 (8H, m), 8,59-8,67 (1H, m).
40 Ejemplo 2-117LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilbenzamida
RT (min.): 2,788
45 EM (ESI,m/z):436,1235(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,81 (1H, m), 2,03-2,22 (1H, m), 2,37-2,58 (4H, m), 2,77-3,17 (1H, m), 4,61-4,70 (1H, m), 5,23-5,96 (3H, m), 6,85-7,03 (1H, m), 7,20-7,49 (5H, m), 7,61-7,82 (1H, m), 7,97-8,15 (1H, m), 8,51-8,74 (2H, m).
Ejemplo 2-118LP 50 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
RT (min.): 2,518 EM (ESI, m/z): 452,1183(M-H)55 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,91 (1H, m), 2,09-2,32 (1H, m), 2,52-2,67 (1H, m), 2,79-3,13 (1H, m), 3,90-3,97 (3H, m), 4,68-4,77 (1H, m), 5,31-6,75 (3H, m), 6,84-7,10 (3H, m), 7,25-7,58 (4H, m), 7,89-8,02 (1H, m), 8,50-8,76 (2H, m).
Ejemplo 2-119LP
60 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-trifluorometilbenzamida
RT (min.): 3,003 EM (ESI, m/z): 490,0953(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,22-2,22 (2H, m), 2,46-2,70 (1H, m), 2,82-2,94 (1H, m), 4,94-5,28 (1H, m), 5,31-5,36 (1H, m),
7,10-7,56 (5H, m), 7,63-8,03 (5H, m), 8,39-8,73 (2H, m).
Ejemplo 2-120LP
5 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-etilbenzamida
RT (min.): 3,028 EM (ESI, m/z): 450,1387(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,28-1,35 (3H, m), 1,66-1,83 (1H, m), 2,01-2,25 (1H, m), 2,45-2,59 (1H, m), 2,70-3,14 (3H, m),
10 4,61-4,69 (1H, m), 5,18-6,04 (3H, m), 6,85-7,03 (1H, m), 7,19-7,84 (6H, m), 7,98-8,13 (1H, m), 8,53-8,73 (2H, m).
Ejemplo 2-121LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida
15 RT (min.): 2,761 EM (ESI, m/z) 439,0979 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,35-2,14 (2H, m), 2,51-2,64 (1H, m), 2,73-3,07 (1H, m), 5,04-6,35 (4H, m), 6,77-7,03 (2H, m), 7,35-7,79 (7H, m), 11,52 (1H, ancho).
20 Ejemplo 2-122LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-cianobenzamida
25 RT (min.): 2,498 EM (ESI, m/z): 447,1031(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,29-2,14 (2H, m), 2,42-2,69 (1H, m), 2,84-2,97 (1H, m), 5,05-5,42 (2H, m), 7,11-8,09 (10H, m), 8,48-8,73 (2H, m).
30 Ejemplo 2-123LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-trifluorometoxibenzamida
RT (min.): 3,072
35 EM (ESI,m/z):506,0900(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,97 (1H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 2,48-2,66 (1H, m), 2,77-3,16 (1H, m), 4,57-5,00 (1H, m), 5,20-5,78 (3H, m), 6,85-7,05 (1H, m), 7,32-7,77 (6H, m), 7,87-8,11 (1H, m), 8,59-8,69 (2H, m).
Ejemplo 2-124LP 40 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-metoxiindan-1-il]nicotinamida RT (min.): 0,998
EM (ESI, m/z): 401,1626(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,83 (1H, m), 2,08-2,25 (1H, m), 2,57-2,87 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,71-4,83 (1H, m), 5,2445 6,05 (3H, m), 6,72-6,76 (1H, m), 6,86-6,91 (1H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=8,4Hz), 7,87-7,94 (1H, m), 7,96-8,05 (1H, m), 8,60-8,73 (3H, m), 8,83-8,88 (1H, m).
Ejemplo 2-125LP
50 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida
RT (min.): 3,518 EM (ESI, m/z): 450,1050(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 2,10-2,35 (1H, m), 2,45-2,75 (5H, m), 4,45-4,90 (1H, m), 5,10-5,65 (3H, m),
55 7,00-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,30-7,80 (6H, m), 7,95 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J=1,6, 4,9Hz).
Ejemplo 2-126LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida
60 RT (min.): 2,961 EM (ESI, m/z): 462,1148(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,19-1,36 (1H, m), 1,91-2,07 (1H, m), 2,42-2,64 (1H, m), 2,78-2,95 (1H, m), 5,06-5,17 (1H, m), 6,63 (1H, s), 7,08-7,15 (1H, m), 7,33-7,64 (8H, m), 7,96-8,01 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,60-8,67 (1H, m), 9,14 (1H, s).
Ejemplo 2-127LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida
5 RT (min.): 2,574 EM (ESI, m/z): 464,1186(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,82-2,00 (1H, m), 2,26-2,43 (1H, m), 2,56-2,71 (1H, m), 2,80-2,96 (1H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 4,60-4,86 (3H, m), 5,30-5,80 (2H, m), 6,87-7,07 (2H, m), 7,22-7,57 (5H, m), 7,85-7,98 (1H, m), 8,50-8,75 (2H, m).
10 Ejemplo 2-128LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida
RT (min.): 3,627
15 EM (ESI,m/z):468,0959(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 2,10-2,45 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,65-3,15 (1H, m), 4,404,95 (1H, m), 5,00-5,75 (3H, m), 6,80-7,15 (2H, m), 7,35-7,85 (7H, m), 8,45-8,55 (1H, m).
Ejemplo 2-129LP 20 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxinicotinamida
RT (min.): 2,598 EM (ESI, m/z): 438,1035(M-H)25 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,35-2,00 (2H, m), 2,15-3,15 (3H, m), 4,70-5,20 (1H, m), 5,35-5,65 (1H, m), 6,05-6,80 (2H, m), 6,80-7,05 (1H, m), 7,25-7,85 (9H, m).
Ejemplo 2-130LP
30 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metiltiazol-4-carboxamida
RT (min.): 3,464 EM (ESI, m/z): 442,0805(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,59-3,24 (7H, m), 4,44-7,06 (4H, m), 7,12-8,06 (8H, m).
35 Ejemplo 2-131LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
40 RT (min.): 2,495 EM (ESI, m/z): 420,1532(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,56-2,22 (2H, m), 2,34-3,18 (5H, m), 4,46-5,68 (4H, m), 6,55-6,86 (1H, m), 7,14-7,83 (8H, m), 8,51-8,65 (1H, m).
45 Ejemplo 2-132LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 3,005
50 EM (ESI,m/z):426,1101(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-2,23 (2H, m), 2,44-2,95 (5H, m), 4,43-4,90 (1H, m), 5,27-5,84 (3H, m), 6,57-6,86 (1H, m), 7,28-7,81 (6H, m), 8,77 (1H, s).
Ejemplo 2-133LP 55 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxamida
RT (min.): 3,183 EM (ESI, m/z): 425,1189(M-H)60 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-2,25 (2H, m), 2,51-3,10 (2H, m), 3,86-4,18 (3H, m), 4,50-6,00 (4H, m), 6,46 (1H, s ancho), 6,80-7,11 (1H, m), 7,29-7,85 (7H, m).
Ejemplo 2-134LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metil-3H-imidazol-4-carboxamida
RT (min.): 2,272 EM (ESI, m/z): 425,1193(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-2,36 (2H, m), 2,51-3,00 (2H, m), 3,86 (3H, s ancho), 4,30-6,50 (4H, m), 6,88-7,07 (1H, m), 7,33-7,85 (8H, m).
Ejemplo 2-135LP
10 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-metilisoxazol-4-carboxamida
RT (min.): 3,377 EM (ESI, m/z): 426,1032(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-2,25 (2H, m), 2,40-3,04 (5H, m), 4,38-5,10 (1H, m), 5,16-5,90 (3H, m), 6,87-7,13 (1H, m),
15 7,30-7,53 (5H, m), 7,61-7,87 (1H, m), 8,26 (1H, s ancho).
Ejemplo 2-136LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida
20 RT (min.): 2,567 EM (ESI, m/z): 438,0787(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,99 (1H, m), 2,11-2,34 (1H, m), 2,53-2,90 (2H, m), 4,60-4,85 (1H, m), 5,17-5,80 (3H, m), 7,07-8,22 (9H, m), 8,56-8,74 (2H, m).
25 Ejemplo 2-137LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
30 RT (min.): 2,483 EM (ESI, m/z): 418,1332(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,85 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,60-2,85 (4H, m), 4,55-4,80 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J=8,6, 8,6Hz), 5,25-5,65 (2H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,15-7,30 (2H, m), 7,30-7,90 (6H, m), 7,90-8,05 (1H, m), 8,50-8,65 (1H, m).
35 Ejemplo 2-138LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
40 RT (min.): 2,331 EM (ESI, m/z): 434,1285(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 2,05-2,30 (1H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,72 (1H, s), 5,20-5,80 (2H, m), 5,90-6,95 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,06 (1H, ddd, J=0,7, 7,5, 7,5Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,0, 17,4Hz), 7,15-7,50 (4H, m), 7,68 (1H, s), 7,90-8,05(1H, m), 8,50-8,80 (2H, m).
45 Ejemplo 2-139LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-etilnicotinamida
50 RT (min.): 3,006 EM (ESI, m/z): 450,1399(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,35-1,45 (3H, m), 1,67-1,83 (1H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,43-3,21 (4H, m), 4,53-4,72 (1H, m), 5,16-5,57 (3H, m), 6,84-7,04 (1H, m), 7,16-7,86 (8H, m), 8,58-8,66 (1H, m).
55 Ejemplo 2-140LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-vinilnicotinamida
RT (min.): 3,366
60 EM (ESI,m/z):448,1238(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-1,85 (1H, m), 1,91-2,13 (1H, m), 2,40-3,18 (2H, m), 4,50-4,98 (1H, m), 5,13-5,78 (4H, m), 6,48-6,63 (1H, m), 6,85-7,87 (10H, m), 8,60-8,69(1H, m).
Ejemplo 2-141LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiloxazol-5-carboxamida
RT (min.): 3,196 EM (ESI, m/z): 426,1034(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,82-2,32 (2H, m), 2,46 (3H, s ancho), 2,54-3,05 (2H, m), 4,46-5,27 (1H, m), 5,30-6,19 (3H, m), 6,84-7,05 (1H, m), 7,33-7,52 (5H, m), 7,54-7,87 (2H, m).
Ejemplo 2-142LP
10 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,4-dimetiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 3,333 EM (ESI, m/z): 456,0961(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,93 (1H, m), 1,94-2,23 (1H, m), 2,45-2,96 (8H, m), 4,37-5,93 (4H, m), 6,87-7,08 (1H, m),
15 7,33-7,52 (5H, m), 7,63-7,79 (1H, m).
Ejemplo 2-143LP
N-Óxido de 2-{N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}piridina
20 RT (min.): 2,727 EM (ESI, m/z): 438,1036(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-2 (1H, m), 2,40-3,20 (3H, m), 4,60-6,00 (4H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,25-7,70 (9H, m), 8,208,35 (1H, m).
25 Ejemplo 2-144LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
30 RT (min.): 2,221 EM (ESI, m/z): 461,1193(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,90-3,20 (4H, m), 4,76-5,97 (3H, m), 6,78-6,99 (2H, m), 7,22-7,48 (5H, m), 7,49-7,82 (4H, m), 8,15-8,28 (1H, m).
35 Ejemplo 2-145LP
N-Óxido de 3-{N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}piridina
RT (min.): 2,536
40 EM (ESI,m/z):438,1030(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 1,90-2,15 (1H, m), 2,45-3,20 (2H, m), 4,50-5,90 (4H, m), 6,80-7,20 (1H, m), 7,25-7,55 (7H, m), 7,60-7,90 (1H, m), 8,15-8,30 (1H, m), 8,36 (1H, s).
Ejemplo 2-146LP 45 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 2,101 EM (ESI, m/z): 443,0758(M-H)
50 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,89 (1H, m), 1,99-2,29 (1H, m), 2,54-2,69 (4H, m), 2,80-2,97 (1H, m), 4,52-4,97 (1H, m), 5,32-5,75 (3H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=4,8, 8,0Hz), 7,69 (1H, s ancho), 7,85-8,00 (1H, ancho), 8,598,71 (2H, m), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 2-147LP 55 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-metiltiazol-4-carboxamida
RT (min.): 3,225 EM (ESI, m/z): 442,0803(M-H)60 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (1H, m), 1,95-2,23 (1H, m), 2,47-2,70 (4H, m), 2,71-3,00 (1H, m), 4,45-4,91 (1H, m), 5,22-5,77 (3H, m), 6,85-7,08 (1H, m), 7,32-7,54 (5H, m), 7,72 (1H, s ancho), 8,77 (1H, s).
Ejemplo 2-148LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-metiloxazol-4-carboxamida
RT (min.): 3,435 EM (ESI, m/z): 426,1031(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,80-3,19 (7H, m), 4,26-6,11 (2H, m), 6,40-8,11 (10H, m).
Ejemplo 2-149LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-morfolin-4-ilnicotinamida
10 RT (min.): 3,170 EM (ESI, m/z): 507,1618(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,76-2,25 (2H, m), 2,47-2,97 (2H, m), 3,54-3,64 (4H, m), 3,75-3,86 (4H, m), 4,42-6,08 (3H, m), 6,64 (1H, d, J=8,8Hz), 6,90-7,03 (1H, m), 7,30-7,51 (6H, m), 7,70-7,82 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=2,0Hz).
15 Ejemplo 2-149HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-morfolin-4-ilnicotinamida
20 RT (min.): 3,004 EM (ESI, m/z): 507,1613(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,48-2,81 (3H, m), 3,05-3,17 (1H, m), 3,56-3,63 (4H, m), 3,78-3,86 (4H, m), 4,27-4,71 (1H, m), 5,34-5,98 (3H, m), 6,19-6,51 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=8,9Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 7,27-7,37 (5H, m), 7,74 (1H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,42 (1H, d, J=2,1Hz).
25 Ejemplo 2-150LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilisoxazol-5-carboxamida
30 RT (min.): 3,507 EM (ESI, m/z): 426,1034(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,85-2,30 (5H, m), 2,50-2,67 (1H, m), 2,81-3,06 (1H, m), 4,82-5,92 (4H, m), 6,80-7,00 (1H, m), 7,34-7,72 (6H, m), 7,93-8,25 (1H, m).
35 Ejemplo 2-151LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-3-metilpiridin-2-carboxamida
RT (min.): 3,205
40 EM (ESI,m/z):418,1330(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ:1,70-1,95 (1H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,45-2,60 (4H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 4,65-4,95 (1H, m), 5,17 (1H, dd, J=8,5, 8,5Hz), 5,25-5,95 (2H, m), 7,00-7,50 (6H, m), 7,50-7,65 (3H, m), 7,92 (1H, s ancho), 8,40-8,50 (1H, m).
45 Ejemplo 2-152LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpiridin-2-carboxamida
RT (min.): 3,372
50 EM (ESI,m/z):436,1240(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-2,00 (1H, m), 2,10-2,40 (1H, m), 2,40-3,20 (5H, m), 4,60-5,90 (4H, m), 6,80-7,00 (1H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,25-7,70 (6H, m), 7,76 (1H, s), 8,40-8,50 (1H, m).
Ejemplo 2-153LP 55 N-[(R)-Carbamoil-(2-metilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 3,165 EM (ESI, m/z): 436,1241(M-H)60 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,79-3,13 (7H, m), 4,76-5,08 (1H, m), 5,26-5,73 (3H, m), 6,79-7,00 (1H, m), 7,17-7,50 (5H, m), 7,60-7,99 (2H, m), 8,54-8,90 (2H, m).
Ejemplo 2-154LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilpirimidin-5-carboxamida
RT (min.): 2,937 EM (ESI, m/z): 437,1192(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,84 (1H, m), 1,95-2,13 (1H, m), 2,44-2,92 (5H, m), 4,54-4,87 (1H, m), 5,09-5,62 (3H, m), 6,95-7,06 (1H, m), 7,38-7,61 (5H, m), 7,78 (1H, s), 8,50-8,80 (1H, m), 9,05-9,20 (1H, m).
Ejemplo 2-155LP
10 N-[(R)-Carbamoil-(3-metilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,965 EM (ESI, m/z): 450,1399(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,38-1,87 (1H, m), 1,94-2,14 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,41-3,13 (5H, m), 4,52-5,00 (1H, m), 5,14
15 5,68 (3H, m), 6,84-7,40 (6H, m), 7,51-7,83 (2H, m), 8,52-8,60 (1H, m).
Ejemplo 2-156LP
N-[(R)-Carbamoil-(4-metilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
20 RT (min.): 2,975 EM (ESI, m/z): 450,1395(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,39-1,88 (1H, m), 1,94-2,14 (1H, m), 2,35-2,41 (3H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,61-3,13 (4H, m), 4,49-5,62 (4H, m), 6,84-7,02 (1H, m), 7,13-7,28 (3H, m), 7,34-7,82 (4H, m), 8,51-8,60 (1H, m).
25 Ejemplo 2-157LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
30 RT (min.): 3,951 EM (ESI, m/z): 502,1156(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-2,20 (2H, m), 2,50-2,85 (2H, m), 4,55-4,90 (3H, m), 5,25-5,80 (3H, m), 6,92 (1H, d, J=8,5Hz), 7,05-7,15 (1H, m), 7,15-7,30 (1H, m), 7,30-7,55 (5H, m), 7,88 (1H, dd, J=2,0, 8,6Hz), 7,97 (1H, s ancho), 8,37-8,45 (1H, m).
35 Ejemplo 2-158LP
3-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida
40 RT (min.): 2,928 EM (ESI, m/z): 420,1241(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, m), 2,05-2,35 (1H, m), 2,50-2,90 (2H, m), 4,55-4,95 (1H, m), 5,30-5,95 (5H, m), 7,08 (1H, d, J=8,0Hz), 7,10-7,25 (1H, m), 7,30-7,55 (5H, m), 7,70-7,95 (2H, m), 7,95-8,15 (1H, m).
45 Ejemplo 2-159LP
N-[(R)-Carbamoil-(2-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,815 50 EM (ESI,m/z):454,1144(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,40-2,20 (2H, m), 2,40-3,20 (5H, m), 4,85-5,65 (4H, m), 6,80-8,10 (8H, m), 8,50-8,60 (1H, m).
Ejemplo 2-160LP
55 N-[(R)-Carbamoil-(2-trifluorometilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 3,031 EM (ESI, m/z): 504,1114(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,40-1,75 (1H, m), 1,80-2,10 (1H, m), 2,35-2,55 (1H, m), 2,55-2,85 (4H, m), 4,80-5,60 (4H, m),
60 6,90-7,05 (1H, m), 7,15-7,30 (1H, m), 7,50-7,90 (5H, m), 8,15-8,40 (1H, m), 8,50-8,70 (1H, m).
Ejemplo 2-161LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,836 EM (ESI, m/z): 454,1147(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-1,83 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,45-2,87 (5H, m), 4,53-4,74 (1H, m), 5,21 (1H, t, J=8,7Hz), 5,37-5,67 (2H, m), 6,86-7,82 (8H, m), 8,54-8,62 (1H, m).
5 Ejemplo 2-162LP
N-[(R)-Carbamoil-(4-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
10 RT (min.): 2,839 EM (ESI, m/z): 454,1147(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,40-1,85 (1H, m), 1,96-2,13 (1H, m), 2,44-3,16 (5H, m), 4,52-4,96 (1H, m), 5,16-5,66 (3H, m), 6,86-7,34 (4H, m), 7,46-7,81 (4H, m), 8,53-8,62 (1H, m).
15 Ejemplo 2-163LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-metoxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,785
20 EM (ESI,m/z):466,1347(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,88 (1H, m), 1,97-2,15 (1H, m), 2,42-3,16 (5H, m), 3,82 (3H, s), 4,50-4,99 (1H, m), 5,155,62 (3H, m), 6,77-7,40 (6H, m), 7,51-7,83 (2H, m), 8,53-8,61 (1H, m).
Ejemplo 2-164LP 25 N-[(R)-Carbamoil-(4-metoxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,760 EM (ESI, m/z): 466,1347(M-H)30 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,42-1,90 (1H, m), 1,94-2,11 (1H, m), 2,42-3,14 (5H, m), 3,84 (3H, s), 4,46-4,95 (1H, m), 5,135,60 (3H, m), 6,84-7,03 (3H, m), 7,14-7,81 (5H, m), 8,52-8,61 (1H, m).
Ejemplo 2-165LP
35 N-[(R)-Carbamoil-(3-trifluorometilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 3,239 EM (ESI, m/z): 504,1115(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,75 (1H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 2,61-2,87 (4H, m), 4,65-4,83 (1H, m),
40 5,23(1H,t,J=8,7Hz),5,33-5,70(2H,m),6,99-7,05(1H,m),7,20-7,30(1H,m),7,48-7,94(6H,m),8,55-8,63(1H,m).
Ejemplo 2-166LP
N-[(R)-Carbamoil-(4-trifluorometilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
45 RT (min.): 3,298 EM (ESI, m/z): 504,1113(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,62-1,77 (1H, m), 2,03-2,15 (1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 2,61-3,15 (4H, m), 4,62-4,98 (1H, m), 5,15-5,73 (3H, m), 6,86-7,30 (2H, m), 7,41-7,83 (6H, m), 8,54-8,64 (1H, m).
50 Ejemplo 2-167LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilisonicotinamida
55 RT (min.): 2,769 EM (ESI, m/z): 436,1235(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,84 (1H, m), 1,92-2,12 (1H, m), 2,35-3,12 (5H, m), 4,52-4,72 (1H, m), 5,09-5,62 (3H, m), 6,83-7,65 (7H, m), 7,69-7,87 (1H, m), 8,50-8,60 (2H, m).
60 Ejemplo 2-168LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-hidroxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,314
EM (ESI, m/z): 452,1191(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,36-1,57 (1H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,35-2,69 (4H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 4,93-5,30 (2H, m), 6,66-7,49 (8H, m), 7,57-7,86 (2H, m), 8,51-8,59 (1H, m), 9,65 (1H, ancho).
5 Ejemplo 2-169LP
N-[(R)-Carbamoil-(4-hidroxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,212
10 EM (ESI,m/z):452,1178(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,31-1,51 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,35-2,68 (4H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 4,91-5,27 (2H, m), 6,75-6,86 (2H, m), 7,02-7,17 (3H, m), 7,25-7,90 (5H, m), 8,50-8,58 (1H, m), 9,68 (1H, ancho).
Ejemplo 2-170LP 15 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilfurazan-3-carboxamida
RT (min.): 3,830 EM (ESI, m/z): 427,0986(M-H)20 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,80-3,05 (7H, m), 5,06-5,87 (4H, m), 6,76-6,97 (1H, m), 7,40-7,55 (5H, m), 7,58-7,67 (1H, m).
Ejemplo 2-171 LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-cianonicotinamida
25 RT (min.): 3,372 EM (ESI, m/z): 447,1035(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,78-1,91 (1H, m), 2,12-2,33 (1H, m), 2,45-3,16 (2H, m), 4,50-5,64 (4H, m), 6,85-7,02 (1H, m), 7,36-7,66 (6H, m), 7,72-8,12 (2H, m), 8,72-8,81 (1H, m).
30 Ejemplo 2-172LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida
35 RT (min.): 2,594 EM (ESI, m/z): 466,0982(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,79-1,99 (1H, m), 2,21-2,42 (1H, m), 2,58-2,71 (1H, m), 2,79-2,98 (1H, m), 4,65-4,82 (1H, m), 5,37-5,78 (2H, m), 5,98-6,36 (3H, m), 6,85-7,08 (4H, m), 7,31-7,39 (1H, m), 7,49-7,62 (1H, m), 7,82-7,97 (1H, m), 8,55-8,70 (2H, m).
40 Ejemplo 2-173LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3] dioxol-4-carboxamida
45 RT (min.): 3,674 EM (ESI, m/z): 465,1034(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (1H, m), 2,10-2,31 (1H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 2,71-2,89 (1H, m), 4,56-5,95 (4H, m), 5,98-6,12 (2H, m), 6,81-7,03 (4H, m), 7,29-7,80 (6H, m).
50 Ejemplo 2-174LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-metoxiindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 0,838
55 EM (ESI,m/z):415,1781(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,76 (1H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,51-2,87 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,61-4,80 (1H, m), 5,145,83 (3H, m), 6,70-6,76 (1H, m), 6,84-6,91 (1H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,32-8,22 (4H, m), 8,50-8,73 (3H, m).
Ejemplo 2-175LP 60 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpirazin-2-carboxamida
RT (min.): 3,170 EM (ESI, m/z): 437,1194(M-H)
RMN H1 (CDCl3) δ: 1,80-2,30 (2H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,60-2,85 (4H, m), 5,10-5,25 (1H, m), 5,35-5,80 (2H, m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,35-7,50 (4H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,30-8,60 (2H, m).
Ejemplo 2-176LP 5 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida
RT (min.): 4,092 EM (ESI, m/z): 491,1551(M-H)10 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,29-1,65 (6H, m), 1,76-1,94 (1H, m), 2,12-2,36 (1H, m), 2,47-2,66 (1H, m), 2,73-2,88 (1H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 4,58-4,77 (1H, m), 5,24-6,33 (3H, m), 6,87-7,01 (2H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 7,28-7,76 (7H, m).
Ejemplo 2-177LP
15 Éster metílico de ácido 3-[(R)-carbamoil-{[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-(2-metilpiridin-3carbonil)amino}metil]benzoico
RT (min.): 2,776 EM (ESI, m/z): 494,1296(M-H)20 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,78 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,43-2,56 (1H, m), 2,62-2,87 (4H, m), 3,94 (3H, m), 4,634,85 (1H, m), 5,26-5,76 (3H, m), 6,92-7,27 (2H, m), 7,43-7,92 (4H, m), 7,95-8,27 (2H, m), 8,54-8,64 (1H, m).
Ejemplo 2-177HP
25 Éster metílico de ácido 3-[(S)-carbamoil-{[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-(2-metilpiridin-3carbonil)amino}metil]benzoico
RT (min.): 2,513 EM (ESI, m/z): 494,1294(M-H)30 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,30-3,23 (7H, m), 3,93 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 5,06-5,76 (3H, m), 6,80-8,14 (8H, m), 8,60 (1H, dd, J=1,6, 5,0Hz).
Ejemplo 2-178LP
35 N-[(R)-Carbamoil-(3-metanosulfonilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,342 EM (ESI, m/z): 514,1018(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,40-1,80 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,45-2,90 (5H, m), 3,10 (3H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 5,25
40 (1H, dd, J=8,5, 8,5Hz), 5,30-6,10 (2H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,20-7,32 (1H, m), 7,53-8,22 (6H, m), 8,55-8,67 (1H, m).
Ejemplo 2-179LP
45 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida
RT (min.): 3,081 EM (ESI, m/z): 423,1028(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,85-2,30 (2H, m), 2,45-2,70 (1H, m), 2,70-3,15 (1H, m), 4,50-6,70 (4H, m), 6,80-7,05 (1H, m),
50 7,30-7,85 (6H, m), 8,40-9,20 (3H, m).
Ejemplo 2-180LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida
55 RT (min.): 2,219 EM (ESI, m/z): 453,1144(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-3,10 (4H, m), 3,97-4,10 (3H, m), 4,60-6,50 (4H, m), 6,95-8,75 (9H, m).
60 Ejemplo 2-181LP
3-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida
RT (min.): 3,074
EM (ESI, m/z): 438,1146(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-2,35 (2H, m), 2,45-3,20 (2H, m), 4,50-6,00 (6H, m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,35-7,55 (6H, m), 7,80-7,92 (1H, m), 7,95-8,13 (1H, m).
5 Ejemplo 2-182LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[b]tiofeno-2-carboxamida
RT (min.): 4,158
10 EM (ESI,m/z):477,0856(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,79-2,35 (2H, m), 2,54-3,06 (2H, m), 4,39-4,97 (1H, m), 5,26-6,33 (3H, m), 6,84-7,09 (1H, m), 7,32-7,54 (7H, m), 7,64 (1H, s), 7,77-7,91 (3H, m).
Ejemplo 2-183LP 15 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]naftalen-2-carboxamida
RT (min.): 4,087 EM (ESI, m/z): 471,1290(M-H)20 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,73-2,22 (2H, m), 2,35-2,87 (2H, m), 4,45-5,88 (4H, m), 6,83-7,04 (1H, m), 7,34-7,99 (12H, m), 8,05 (1H, s).
Ejemplo 2-184LP
25 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]quinolin-3-carboxamida
RT (min.): 3,463 EM (ESI, m/z): 472,1243(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ:1,73-2,22 (2H, m), 2,37-3,17 (2H, m), 4,50-5,89 (4H, m), 6,80-7,09 (1H, m), 7,35-7,69 (6H, m),
30 7,75-7,98 (3H, m), 8, 14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,37 (1H, s), 9,09 (1H, s).
Ejemplo 2-185LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]isoquinolin-4-carboxamida
35 RT (min.): 3,206 EM (ESI, m/z): 472,1239(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,73-1,82 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 4,70 (1H, ancho), 5,50 (2H, ancho), 5,23-5,27 (1H, m), 6,93-6,96 (1H, m), 7,43-7,75 (7H, m), 7,93-8,04 (2H, m), 8,52-8,57 (2H, m), 9,31
40 (1H, ancho).
Ejemplo 2-186LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il] naftalen-1-carboxamida
45 RT (min.): 4,078 EM (ESI, m/z): 471,1294(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,75 (1H, m), 2,00-2,08 (1H, m), 2,28-2,41 (1H, m), 2,28-2,41 (1H, m), 2,64-2,70 (1H, m), 4,67 (1H, ancho), 5,19-5,28(2H, m), 6,90-6,92 (1H, m), 7,34-7,92 (12H, m), 8,48-8,51 (1H, m).
50 Ejemplo 2-187LP
4-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
55 RT (min.): 3,131 EM (ESI, m/z): 443,0761(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,82-3,08 (4H, m), 4,45-6,40 (6H, m), 6,94-7,05 (1H, m), 7,30-7,56 (5H, m), 7,64 (1H, s), 8,56 (1H, s).
60 Ejemplo 2-187HP
4-Amino-N-[(S)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida
RT (min.): 3,009
EM (ESI, m/z): 443,0759(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,67-2,97 (3H, m), 3,12-3,27 (1H, m), 4,33-4,60 (1H, m), 5,34-5,56 (1H, ancho), 5,92-6,23 (3H, m), 6,39-6,56 (1H, ancho), 6,87 (1H, dd, J=1,5, 8,6Hz), 7,24-7,45 (6H, m), 8,58 (1H, s).
5 Ejemplo 2-188LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxi-3-metilbenzamida
RT (min.): 3,939 10 EM (ESI,m/z):465,1397(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,63-3,18 (7H, m), 3,69-4,01 (3H, m), 4,55-5,96 (4H, m), 6,80-7,89 (bajo, m).
Ejemplo 2-189LP
15 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 0,979 EM (ESI, m/z): 403,1590(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,62-1,80 (1H, m), 2,01-2,16 (1H, m), 2,54-2,88 (5H, m), 4,56-4,83 (1H, m), 5,17-5,89 (3H, m),
20 6,86-6,94 (1H, m), 6,98-7,07 (1H, m), 7,18-7,24 (1H, m), 7,32-8,23 (4H, m), 8,50-8,74 (3H, m).
Ejemplo 2-190LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
25 RT (min.): 1,527 EM (ESI, m/z): 409,1151(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,83 (1H, m), 2,10-2,27 (1H, m), 2,60-2,89 (5H, m), 4,59-4,85 (1H, m), 5,24-5,79 (3H, m), 6,89-6,94 (1H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,75-7,81 (1H, m), 7,94-8,00 (1H, m), 8,61 (1H, d, J=2,3Hz),
30 8,64 (1H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 2-191LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-fluoroindan-1-il]benzamida
35 RT (min.): 2,057 EM (ESI, m/z): 388,1475(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,74-1,90 (1H, m), 2,11-2,28 (1H, m), 2,60-2,89 (2H, m), 4,62-4,82 (1H, m), 5,21-6,25 (3H, m), 6,85-6,94 (1H, m), 6,96-7,07 (1H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,41-7,50 (3H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 7,77-7,84 (1H, m),
40 7,91-8,00 (1H, m), 8,61 (1H, dd, J=1,6, 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J=2,3Hz).
Ejemplo 2-192LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]benzamida
45 RT (min.): 1,908 EM (ESI, m/z): 395,1525(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,78 (1H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,86-2,95 (1H, m), 4,66 (1H, ancho), 5,43-6,11 (3H, m), 7,34-7,55 (8H, m), 8,17 (1H, s), 8,62 (3H, ancho).
50 Ejemplo 2-192HP
N-[(S)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]benzamida
55 RT (min.): 1,749 EM (ESI, m/z): 395,1524(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,51-2,60 (1H, m), 2,68-2,77 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 3,18-3,26 (1H, m), 4,33-4,41 (1H, m), 5,53-5,74 (3H, m), 6,89 (1H, ancho), 7,31-7,57 (8H, m), 7,91-7,93 (1H, m), 8,21 (1H, ancho), 8,61-8,62 (1H, m).
60 Ejemplo 2-193LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,078
EM (ESI, m/z): 388,1474(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,78-1,92 (1H, m), 2,13-2,27 (1H, m), 2,56-2,68 (1H, m), 2,71-2,89 (1H), 4,63-4,80 (1H, m), 5,266,25 (3H, m), 6,92-7,03 (1H, m), 7,09-7,17 (1H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,42-7,50 (3H, m), 7,53-7,62 (3H, m), 7,918,02 (1H, m), 8,59-8,68 (2H, m).
5 Ejemplo 2-193HP
N-[(S)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]benzamida
10 RT (min.): 1,895 EM (ESI, m/z): 388,1473(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,43-2,54 (1H, m), 2,62-2,83 (2H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 4,41-4,57 (1H, m), 5,35-5,73 (2H, m), 5,83-6,18 (1H, m), 6,35-6,53 (1H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 7,44-7,50 (3H, m), 7,52-7,59 (2H, m), 7,87-7,93 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,53-8,58 (1H, m).
15 Ejemplo 2-194LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]nicotinamida
20 RT (min.): 1,139 EM (ESI, m/z): 389,1429(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,88 (1H, m), 2,09-2,23 (1H, m), 2,56-2,86 (2H, m), 4,64-4,94 (1H, m), 5,28-5,95 (3H, m), 6,93-7,04 (1H, m), 7,09-7,19 (1H, m), 7,34-7,44 (2H, m), 7,58-7,68 (1H, m), 7,84-8,07 (2H, m), 8,60-8,73 (3H, m), 8,83 (1H, s).
25 Ejemplo 2-195LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida RT (min.): 0,987
30 EM (ESI,m/z):403,1586(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-1,81 (1H, m), 2,04-2,14 (1H, m), 2,52-2,85 (5H, m), 4,56-4,83 (1H, m), 5,07-5,90 (3H, m), 6,93-7,04 (1H, m), 7,10-7,25 (2H, m), 7,32-8,25 (4H, m), 8,50-8,75 (3H, m).
Ejemplo 2-196LP 35 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,539 EM (ESI, m/z): 409,1147(M-H)
40 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,73-1,83 (1H, m), 2,08-2,27 (1H, m), 2,60-2,85 (5H, m), 4,57-4,95 (1H, m), 5,24-5,86 (3H, m), 6,95-7,04 (1H, m), 7,12-7,19 (1H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,53-7,60 (1H, m), 7,90-8,04 (1H, m), 8,61 (1H, d, J=2,2Hz), 8,64 (1H, dd, J=1,3, 4,8Hz), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 2-197LP 45 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]-2-metilnicotinamida RT (min.): 0,834
EM (ESI, m/z): 410,1634(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,80 (1H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,65-2,86 (5H, m), 4,59-4,70 (1H, m), 5,26 (1H, t, J = 8,6 50 Hz),5,37-5,79(2H,m),7,21-7,80,(5H,m),8,00-8,25(2H,m),8,59-8,67(3H,m).
Ejemplo 2-198LP
N-[(R)-Carbamoil-(2-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
55 RT (min.): 2,367 EM (ESI, m/z): 436,1249(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,00-3,22 (7H, m), 4,65-5,78 (4H, m), 6,75-8,16 (9H, m), 8,49-8,61 (1H, m).
60 Ejemplo 2-199LP
N-[(R)-Carbamoil-(2-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,566
EM (ESI, m/z): 451,1357(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,38-1,62 (1H, m), 1,93-2,08 (1H, m), 2,24-2,88 (8H, m), 4,76-5,06 (1H, m), 5,14-5,62 (3H, m), 6,96-7,07 (1H, m), 7,17-7,34 (2H, m), 7,48-7,88 (2H, m), 8,02-8,29 (1H, m), 8,51-8,66 (2H, m).
5 Ejemplo 2-200LP
N-[(R)-Carbamoil-(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,317
10 EM (ESI,m/z):436,1246(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,99 (1H, m), 2,06-2,30 (1H, m), 2,40-2,96 (5H, m), 4,53-4,82 (1H, m), 5,21-6,07 (3H, m), 6,88-7,24 (2H, m), 7,39-7,60 (5H, m), 7,64-7,93 (2H, m), 8,39-8,60 (1H, m).
Ejemplo 2-201LP 15 N-[(R)-Carbamoil-(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,643 EM (ESI, m/z): 437,1196(M-H)
20 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-1,93 (1H, m), 2,05-2,23 (1H, m), 2,48-2,93 (5H, m), 4,53-4,93 (1H, m), 5,28-5,81 (3H, m), 6,91-7,08 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,1Hz), 7,35-7,44 (1H, m), 7,68-7,96 (3H, m), 8,44-8,56 (1H, m), 8,66-8,74 (1H, m), 8,76-8,83 (1H, m).
Ejemplo 2-202LP 25 N-[(R)-Carbamoil-(6-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,545 EM (ESI, m/z): 451,1353(M-H)30 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-1,86 (1H, m), 2,00-2,17 (1H, m), 2,44-2,89 (8H, m), 4,52-4,78 (1H, m), 5,14-5,71 (3H, m), 6,96-7,07 (1H, m), 7,13-7,31 (2H, m), 7,43-8,08 (3H, m), 8,41-8,66 (2H, m).
Ejemplo 2-203LP
35 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,378 EM (ESI, m/z): 419,1290(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,62-1,81 (1H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,50-2,87 (5H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,17-5,76 (3H, m),
40 7,09-7,16 (1H, m), 7,17-8,23 (6H, m), 8,51-8,74 (3H, m).
Ejemplo 2-204LP
N-[(R)-Carbamoilpiridazin-4-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
45 RT (min.): 2,708 EM (ESI, m/z): 453,1148(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,50-3,02 (4H, m), 3,89-4,07 (3H, m), 4,61-4,74 (1H, m), 5,32-5,82 (3H, m), 6,96-7,72 (7H, m), 9,17-9,23 (2H, m).
50 Ejemplo 2-205LP
N-[(R)-Carbamoilpiridazin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
55 RT (min.): 2,807 EM (ESI, m/z): 453,1147(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,49-3,31 (4H, m), 3,93-3,99 (3H, m), 4,93-5,05 (1H, m), 5,24-5,82 (2H, m), 6,93-7,72 (8H, m), 7,94-8,14 (1H, m), 9,08-9,17 (1H, m).
60 Ejemplo 2-206LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,349
EM (ESI, m/z): 404,1182(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,87 (1H, m), 2,06-2,26 (1H, m), 2,58-2,88 (2H, m), 4,60-4,79 (1H, m), 5,27-6,20 (3H, m), 7,17-7,21 (1H, m), 7,25-7,40 (2H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,52-7,62 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=8,0Hz), 7,91-8,02 (1H, m), 8,58-8,68 (2H, m).
5 Ejemplo 2-207LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
10 RT (min.): 1,496 EM (ESI, m/z): 419,1294(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,80 (1H, m), 2,00-2,16 (1H, m), 2,50-2,88 (5H, m), 4,56-4,77 (1H, m), 5,15-5,77 (3H, m), 7,13-7,34 (3H, m), 7,34-8,20 (4H, m), 8,52-8,73 (3H, m).
15 Ejemplo 2-208LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,901
20 EM (ESI,m/z):425,0856(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-1,83 (1H, m), 2,02-2,23 (1H, m), 2,60-2,89 (5H, m), 4,54-4,86 (1H, m), 5,31-5,75 (3H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,75-7,81 (1H, m), 7,92-8,00 (1H, m), 8,59-8,67 (2H, m), 8,78 (1H, s).
25 Ejemplo 2-209LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida RT (min.): 1,490
EM (ESI, m/z): 405,1134(M-H)30 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-2,26 (2H, m), 2,54-2,98 (2H, m), 4,64-4,92 (1H, m), 5,28-6,05 (3H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,18-7,44 (3H, m), 7,85-8,05 (3H, m), 8,61-8,67 (2H, m), 8,71 (1H, dd, J=1,6, 5,0Hz), 8,81-8,86(1H, m).
Ejemplo 2-210LP
35 N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,819 EM (ESI, m/z): 425,0851(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,84 (1H, m), 2,07-2,27 (1H, m), 2,57-2,87 (5H, m), 4,57-4,95 (1H, m), 5,31-5,81 (3H, m),
40 7,10-7,17 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,90-8,00 (1H, m), 8,61 (1H, d, J=2,3Hz), 8,64 (1H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 2-211LP
45 N-[(R)-Carbamoilpirimidin-5-ilmetil]N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
RT (min.): 2,770 EM (ESI, m/z): 453,1147(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,58-3,30 (4H, m), 3,92-4,04 (3H, m), 4,64-4,79 (1H, m), 5,04-6,00 (3H, m), 6,96-7,56 (6H, m),
50 8,82-8,95 (2H, m), 9,16-9,24 (1H, m).
Ejemplo 2-212LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]benzamida
55 RT (min.): 2,046 EM (ESI, m/z): 400,1679(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,84 (1H, m), 2,06-2,22 (1H, m), 2,52-2,80 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,67-4,82 (1H, m), 5,286,20 (3H, m), 6,85 (1H, dd, J=2,3, 8,3Hz), 7,10 (1H, d, J=8,3Hz), 7,32-7,37 (1H, m), 7,41-7,51 (4H, m), 7,55-7,64 (2H,
60 m), 7,92-8,04 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,65 (1H, d, J=2,3Hz).
Ejemplo 2-213LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,154 EM (ESI, m/z): 401,1633(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,82 (1H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,53-2,79 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,72-4,87 (1H, m), 5,285,83 (3H, m), 6,83-6,90 (1H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 7,34-7,44 (2H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,88-8,05 (2H, m), 8,61
5 8,73 (3H, m), 8,84-8,89 (1H, m).
Ejemplo 2-214LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]-2-metilnicotinamida
10 RT (min.): 1,017 EM (ESI, m/z): 415,1790(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,77 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,47-2,89 (5H, m), 3,80-3,94 (3H, m), 4,64-4,83 (1H, m), 5,15-5,85 (3H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 7,04-7,14 (1H, m), 7,18-7,24 (1H, m), 7,32-8,23 (4H, m), 8,50-8,72 (3H, m).
15 Ejemplo 2-215LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
20 RT (min.): 1,517 EM (ESI, m/z): 421,1352(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-1,79 (1H, m), 2,07-2,22 (1H, m), 2,55-2,81 (5H, m), 3,86 (3H, s), 4,68-4,83 (1H, m), 5,325,70 (3H, m), 6,84-6,89(1H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 7,93-8,03 (1H, m), 8,608,65 (2H, m), 8,77 (1H, s).
25 Ejemplo 2-216LP
N-[(R)-Carbamoilpirazin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
30 RT (min.): 2,973 EM (ESI, m/z): 453,1152(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,78-3,09 (4H, m), 3,92-4,04 (3H, m), 4,72-4,80 (1H, m), 5,20-5,80 (2H, m), 6,92-7,64 (7H, m), 8,48-8,58 (2H, m), 8,90-9,13 (1H, m).
35 Ejemplo 2-217LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,344
40 EM (ESI,m/z):404,1180(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,69-1,89 (1H, m), 2,08-2,27 (1H, m), 2,56-2,99 (2H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,20-6,21 (3H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,41-7,50 (3H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,73-7,83 (1H, m), 7,87-8,01 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J=1,4, 4,8Hz), 8,64-8,68 (1H, m).
45 Ejemplo 2-218LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 4,044
50 Ms(ESI, m/z): 387,1521 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,45-2,80 (2H, m), 4,67 (1H, s ancho), 5,15-6,00 (3H, m), 6,85-7,20 (2H, m), 7,30-7,80 (11H, m).
Ejemplo 2-218HP 55 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,879 EM (ESI, m/z): 387,1516(M-H)
60 RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, m), 2,60-2,85 (2H, m), 2,95-3,15 (1H, m), 4,46 (1H, s ancho), 5,30-5,65 (2H, m), 5,70-6,05 (1H, m), 6,25-6,45 (1H, m), 6,75-6,90 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J=5,1, 8,1Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,50-7,60 (2H, m).
Ejemplo 2-219LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 4,008 EM (ESI, m/z): 387,1520(M-H)5 RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,45-2,65(1H, m), 2,70-2,95 (1H, m), 4,66 (1H, s ancho), 5,20-5,95 (3H, m), 6,85-7,05 (1H, m), 7,25-7,65 (11H, m), 7,70-7,85 (1H, m).
Ejemplo 2-219HP
10 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,946 Ms(ESI, m/z): 387,1517 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, m), 2,60-2,85 (2H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 4,47 (1H, s ancho), 5,25-6,10 (3H, m),
15 6,40-6,65 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,50-7,65 (2H, m).
Ejemplo 2-220LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-fluoroindan-1-il]benzamida
20 RT (min.): 4,027 Ms(ESI, m/z): 387,1521 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,50-2,85(2H, m), 4,65 (1H, s ancho), 5,20-5,95 (3H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,30-7,55 (8H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,85-7,95 (1H, m).
25 Ejemplo 2-220HP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-5-fluoroindan-1-il]benzamida
30 RT (min.): 3,932 Ms(ESI, m/z): 387,1517 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, m), 2,60-2,85 (2H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 4,44 (1H, s ancho), 5,35-5,65 (2H, m), 5,75-6,00 (1H, m), 6,45-6,55 (1H, m), 6,55-6,70 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,50-7,60 (2H, m).
35 Ejemplo 2-221LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida
40 RT (min.): 4,171 EM (ESI, m/z): 405,1424(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,40-2,65 (1H, m), 2,65-2,90 (1H, m), 4,66 (1H, s ancho), 5,20-5,85 (3H, m), 6,60-6,80 (1H, m), 7,30-7,65 (11H, m).
45 Ejemplo 2-221HP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 4,022
50 EM (ESI,m/z):405,1426(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,35-2,65 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 2,95-3,20 (1H, m), 4,45 (1H, s ancho), 5,30-6,00 (3H, m), 6,05-6,25 (1H, m), 6,45-6,65 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 7,40-7,60 (5H, m).
Ejemplo 2-222LP 55 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,6-dimetilnicotinamida
RT (min.): 2,439 EM (ESI, m/z): 450,1406(M-H)60 RMN H1 (CDCl3) δ: RMN H1(CDCl3) δ ppm: 1,34-1,85 (1H, m), 1,95-2,11 (1H, m), 2,41-3,13 (8H, m), 4,52-5,00 (1H, m), 5,17-5,61 (3H, m), 6,83-7,84 (9H, m).
Ejemplo 2-223LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,514 EM (ESI, m/z): 419,1298(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-181 (1H, m), 2,02-2,16 (1H, m), 2,53-2,95 (5H, m), 4,60-4,83 (1H, m), 5,22-5,89 (3H, m), 7,15-7,24 (1H, m), 7,24-8,20 (6H, m), 8,52-8,75 (3H, m).
Ejemplo 2-224LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,911 EM (ESI, m/z): 425,0858(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,81 (1H, m), 2,07-2,25 (1H, m), 2,59-2,98 (5H, m), 4,56-4,91 (1H, m), 5,27-5,80 (3H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,91-8,00 (1H, m), 8,60-8,69 (2H, m), 8,77 (1H, s).
Ejemplo 2-225LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,070 EM (ESI, m/z): 388,1485(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,74-1,92 (1H, m), 2,11-2,28 (1H, m), 2,54-2,70 (1H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 4,64-4,82 (1H, m), 5,21-6,20 (3H, m), 6,94-7,02 (1H, m), 7,25-7,39 (2H, m), 7,41-7,50 (3H, m), 7,53-7,70 (3H, m), 7,87-8,01 (1H, m), 8,58-8,70 (2H, m).
Ejemplo 2-226LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,207 EM (ESI, m/z): 389,1432(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,87 (1H, m), 2,07-2,25 (1H, m), 2,56-2,98 (2H, m), 4,65-4,87 (1H, m), 5,28-5,93 (3H, m), 6,96-7,04 (1H, m), 7,29-7,45 (3H, m), 7,66-7,76 (1H, m), 7,85-8,05 (2H, m), 8,62-8,74 (3H, m), 8,82-8,89 (1H, m).
Ejemplo 2-227LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,052 EM (ESI, m/z): 403,1592(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,63-1,82 (1H, m), 2,01-2,17 (1H, m), 2,52-2,96 (5H, m), 4,60-4,80 (1H, m), 5,20-5,85 (3H, m), 6,95-7,04 (1H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,29-8,20 (5H, m), 8,52-8,76 (3H, m).
Ejemplo 2-228LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,577 EM (ESI, m/z): 409,1155(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,84 (1H, m), 2,09-2,27 (1H, m), 2,60-2,74 (4H, m), 2,84-2,99 (1H, m), 4,62-4,85 (1H, m), 5,32-5,79 (3H, m), 6,95-7,04 (1H, m), 7,27-7,42 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=7,7Hz), 7,92-8,01 (1H, m), 8,60-8,67 (2H, m), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 2-229LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-7-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 1,868 EM (ESI, m/z): 388,1492(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,08-2,23 (1H, m), 2,38-2,63 (1H, m), 2,79-3,21 (2H, m), 4,50-4,82 (1H, m), 5,21-6,00 (3H, m), 6,87-6,97 (1H, m), 7,01-7,09 (1H, m), 7,24-7,37 (2H, m), 7,43-7,63 (5H, m), 7,79-7,91 (1H, m), 8,52-8,58 (1H, m), 8,60-8,67 (1H, m).
Ejemplo 2-230LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 2,698 EM (ESI, m/z): 443,0770(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,90-2,45 (2H, m), 2,55-3,00 (5H, m), 4,60-5,10 (1H, m), 5,35-5,75 (2H, m), 6,90-7,05 (1H, m), 7,20-7,85 (5H, m), 8,50-8,65 (1H, m), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 2-231LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-metoxiindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,394 EM (ESI, m/z): 421,1347(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,79 (1H, m), 2,11-2,24 (1H, m), 2,59-2,85 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,67-4,80 (1H, m), 5,215,84 (3H, m), 6,73-6,78 (1H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=8,6Hz), 7,94-8,00 (1H, m), 8,58 -8,65 (2H, m), 8,77 (1H, s).
Ejemplo 2-232LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-7-cloroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,034 EM (ESI, m/z): 404,1175(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,28-2,40 (1H, m), 2,55-2,72 (1H, m), 2,92-3,04 (1H, m), 3,20-3,33 (1H, m), 4,49-4,61 (1H, m), 5,08-5,88 (2H, m), 7,17-7,34 (4H, m), 7,43-7,68 (6H, m), 7,79-7,88 (1H, m), 8,50-8,55 (1H, m), 8,64-8,70 (1H, m).
Ejemplo 2-233LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-metilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,163 EM (ESI, m/z): 384,1723(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,89 (1H, m), 2,12-2,31 (4H, m), 2,47-2,86 (2H, m), 4,65-4,83 (1H, m), 5,26-6,48 (3H, m), 7,08-7,15 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,31-7,38 (1H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,54-7,68 (3H, m), 7,92-8,00 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J=1,5, 4,9Hz), 8,65 (1H, d, J=2,3Hz).
Ejemplo 2-234LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-metilindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,303 EM (ESI, m/z): 385,1676(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-1,84 (1H, m), 2,07-2,28 (4H, m), 2,47-2,83 (2H, m), 4,71-4,89 (1H, m), 5,25-6,03 (3H, m), 7,10-7,16 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,65-7,74 (1H, m), 7,85-8,05 (2H, m), 8,60-8,74 (3H, m), 8,82-8,89 (1H, m).
Ejemplo 2-235LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-metil-N-[(R)-4-metilindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,128 EM (ESI, m/z): 399,1831(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,62-1,77 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,44-2,97 (5H, m), 4,63-4,87 (1H, m), 5,195,94 (3H, m), 7,09-8,23 (7H, m), 8,50-8,75 (3H, m).
Ejemplo 2-236LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-metilindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,654 EM (ESI, m/z): 405,1397(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,80 (1H, m), 2,11-2,30 (4H, m), 2,51-2,83 (5H, m), 4,69-4,83 (1H, m), 5,28-5,93 (3H, m),
7,10-7,16 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,94-8,00 (1H, m), 8,57-8,65 (2H, m), 8,76 (1H, s).
Ejemplo 2-237LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-metilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,198 EM (ESI, m/z): 384,1725(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,71-1,87 (1H, m), 2,08-2,25 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,57-2,86 (2H, m), 4,64-4,80 (1H, m), 5,176,47 (3H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,30-7,37 (1H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,657,72 (1H, m), 7,92-8,00 (1H, m), 8,56-8,68 (2H, m).
Ejemplo 2-238LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-metil-N-[(R)-5-metilindan-1-il]nicotinamida RT (min.): 1,207
EM (ESI, m/z): 399,1832(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,74 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,52-2,86 (5H, m), 4,59-4,82 (1H, m), 5,165,89 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,10-7,18 (1H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,32-7,43 (1H, m), 7,50-7,87 (2H, m), 7,95-8,20 (1H, m), 8,50-8,72 (3H, m).
Ejemplo 2-239LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-5-metilindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,695 EM (ESI, m/z): 405,1396(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,78 (1H, m), 2,09-2,22 (1H, m), 2,36 (3H,), 2,60-2,83 (5H, m), 4,67-4,81 (1H, m), 5,27-5,91 (3H, m), 7,05 (1H, s), 7,12-7,17 (1H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=7,9Hz), 7,94-8,00 (1H, m), 8,58-8,61 (1H, m), 8,62(1H, dd, J=1,5, 4,8Hz), 8,77(1H, s).
Ejemplo 2-240LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,168 EM (ESI, m/z): 384,1725(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,72-1,87 (1H, m), 2,07-2,23 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,55-2,84 (2H, m), 4,66-4,78 (1H, m), 5,286,30 (3H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 7,31-7,36 (1H, m), 7,42-7,50 (3H, m), 7,55-7,65 (3H, m), 7,90-8,00 (1H, m), 8,59 (1H, dd, J=1,6, 5,0Hz), 8,64 (1H, d, J=2,3Hz).
Ejemplo 2-241LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metilindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,328 EM (ESI, m/z): 385,1678(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,82 (1H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,53-2,83 (2H, m), 4,70-4,85 (1H, m), 5,285,95 (3H, m), 7,06-7,16 (2H, m), 7,33-7,44 (2H, m), 7,64-7,70 (1H, m), 7,88-8,04 (2H, m), 8,60-8,75 (3H, m), 8,848,91 (1H, m).
Ejemplo 2-242LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-metil-N-[(R)-6-metilindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,141 EM (ESI, m/z): 399,1833(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,75 (1H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,50-2,90 (5H, m), 4,62-4,80 (1H, m), 5,155,87 (3H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,32-8,22 (4H, m), 8,50-8,74 (3H, m).
Ejemplo 2-243LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-metilindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,648 EM (ESI, m/z): 405,1398(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,66-1,78 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,59-2,82 (5H, m), 4,67-4,81 (1H, m), 5,275,86 (3H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,94-8,00 (1H, m), 8,58-8,64 (2H, m), 8,77 (1H, s).
Ejemplo 2-244LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,471 EM (ESI, m/z): 417,1740(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,78 (1H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,33-2,88 (8H, m), 4,63-4,81 (1H, m), 5,14-5,84 (3H, m), 6,81 (1H, d, J=9,9Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,32-8,23 (4H, m), 8,52-8,76 (3H, m).
Ejemplo 2-245LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,445 EM (ESI, m/z): 433,1691(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,61-1,77 (1H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,43-2,87 (5H, m), 3,78-3,93 (3H, m), 4,63-4,83 (1H, m), 5,14-5,75 (3H, m), 6,56 (1H, dd, J=1,7, 10,5Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,31-8,21 (4H, m), 8,52-8,75(3H, m).
Ejemplo 2-246LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,6-dimetilnicotinamida
RT (min.): 1,520 EM (ESI, m/z: 451,1355 (M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-1,81 (1H, m), 2,03-2,15 (1H, m), 2,47-3,17 (8H, m), 4,58-4,98 (1H, m), 5,25 (1H, t, J=8,7Hz), 5,32-5,78 (2H, m), 6,85-7,13 (2H, m), 7,33-7,79 (3H, m), 7,94-8,16 (1H, m), 8,60-8,72 (2H, m).
Ejemplo 2-247LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-isopropoxibenzamida
RT (min.): 2,925 EM (ESI, m/z): 480,1508(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (6H, m), 1,71-1,97 (1H, m), 2,14--2,37 (1H, m), 2,50-2,97 (2H, m), 4,62-4,79 (2H, m), 5,26-6,18 (3H, m), 6,92-7,08 (3H, m), 7,18-7,47 (3H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 7,87-8,10 (1H, m), 8,54-8,67 (1H, m), 8,72-8,83 (1H, m).
Ejemplo 2-248LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(2-hidroxietoxi)benzamida
RT (min.): 2,232 EM (ESI, m/z): 482,1302(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,55-1,83 (1H, m), 1,98--2,37 (1H, m), 2,44-2,88 (2H, m), 3,89-4,41 (4H, m), 4,61-4,79 (1H, m), 5,22-5,69 (3H, m), 6,94-7,13 (3H, m), 7,31-7,46 (3H, m), 7,50-8,07 (2H, m), 8,48-8,69 (1,4H, m), 9,12-9,23 (0,6H, m).
Ejemplo 2-249LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,5-dimetilnicotinamida
RT (min.): 2,675 EM (ESI, m/z): 450,1399(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,35-1,83 (1H, m), 1,93-2,13 (1H, m), 2,30-3,16 (8H, m), 4,52-4,97 (1H, m), 5,21 (t, 1H, J=8,7Hz), 5,31-5,60 (2H, m), 6,84-7,03 (1H, m), 7,24-7,61 (6H, m), 7,71-7,84 (1H, m), 8,34-8,43 (1H, m).
Ejemplo 2-250LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,5-dimetilnicotinamida
RT (min.): 1,746 EM (ESI, m/z): 451,1354(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,81 (1H, m), 2,00-2,16 (1H, m), 2,26-2,39 (3H, m), 2,47-3,21 (5H, m), 4,58-4,97 (1H, m), 5,24 (t, 1H, J=8,7Hz), 5,32-5,78 (2H, m), 6,87-7,05 (1H, m), 7,21-7,80 (3H, m), 7,95-8,17 (1H, m), 8,35-8,45 (1H, m), 8,54-8,72 (2H, m).
Ejemplo 2-251LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-5-il]benzamida
RT (min.): 0,978 EM (ESI, m/z): 370,1559(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,91 (1H, m), 2,05-2,21 (1H, m), 2,65-2,98 (2H, m), 4,52-4,67 (1H, m), 5,20-5,80 (3H, m), 7,31-7,66 (11H, m), 8,20-8,55 (2H, m).
Ejemplo 2-251HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-5-il]benzamida
RT (min.): 0,811 EM (ESI, m/z): 370,1551(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,41-2,62 (1H, m), 2,65-3,00 (2H, m), 3,10-3,31 (1H, m), 4,37-4,53 (1H, m), 5,31-5,82 (3H, m), 6,65-6,73 (1H, m), 6,80-6,98 (1H, m), 7,24-7,64 (10H, m), 8,33 (1H, d, J=4,4Hz).
Ejemplo 2-252M
N-[(RS)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(SR)-5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
RT (min.): 3,489 EM (ESI, m/z): 423,0914(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 3,60-4,41 (2H, m), 5,20-5,88 (4H, m), 6,91-6,99 (1H, m), 7,15-7,68 (11H, m).
Ejemplo 2-253M
N-(Carbamoilfenilmetil)-N-[(R)-3,3-dimetilindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,623 EM (ESI, m/z): 397,1920(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 0,94 (2H, s), 1,02 (1H, s), 1,19 (2H, s), 1,45 (1H, s), 1,64-1,73 (0,67H, m), 1,83-1,92 (0,67H, m), 2,19-2,29 (0,33H, m), 2,47-2,59 (0,33H, m), 4,52 (0,33H, s), 4,68 (0,67H, s), 5,25-6,10 (3H, m), 6,68 (0,33H, d, J=7,5Hz), 6,81-6,87 (0,33H, m), 7,10-7,66 (12,67H, m), 7,96 (0,67H, d, J=7,5Hz).
Ejemplo 2-254M
N-(Carbamoilfenilmetil)-N-(3-metilindan-1-il)benzamida
RT (min.): 3,483 EM (ESI, m/z): 383,1767(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,00-1,43 (3H, m), 1,67-3,21 (3H, m), 4,50-4,63 (0,3H, ancho), 4,71 (0,7H, s ancho), 5,20-6,16 (3H, m), 6,68-8,10 (14H, m).
Ejemplo 2-255M
N-(Carbamoilfenilmetil)-N-[(R)-4-metoxiindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,203 EM (ESI, m/z): 399,1708(M-H)-RT (min.): 3,259 EM (ESI, m/z): 399,1715(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-3,15 (4H, m), 3,80 (1,4H, s), 3,81(1,6H, s), 4,45-4,75 (1H, m), 5,35-6,90 (4H, m), 7,20-8,15 (12H, m).
Ejemplo 2-256M N-(Carbamoilfenilmetil)-N-(3,3-difluoroindan-1-il)benzamida
RT (min.): 3,180 EM (ESI, m/z): 405,1431(M-H)-RT (min.): 3,229 EM (ESI, m/z): 405,1432(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,16-3,46 (2H, m), 4,20-4,55 (1H, m), 4,93-5,84 (3H, m), 6,64-7,11 (1H, m), 7,17-7,72 (12H, m), 7,90-8,17 (1H, m).
Ejemplo 2-257M
N-(Carbamoilpiridin-3-ilmetil)-N-[(R)-7-fluorolindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 0,759 EM (ESI, m/z): 389,1434(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,08-2,24 (0,5H, m), 2,42-3,40 (3,5H, m), 4,30-4,41 (0,5H, m), 4,56-4,80 (0,5H, m), 5,24-5,86 (2,5H, m), 6,43-6,53(0,5H, m), 6,88-7,48 (4,5H, m), 7,80-8,01 (3H, m), 8,45-8,92(3,5H, m).
Ejemplo 2-258M
N-(Carbamoilpiridin-3-ilmetil)-N-[(R)-7-fluorolindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
RT (min.): 1,046 EM (ESI, m/z): 409,1141(M-H)-RT (min.): 1,166 EM (ESI, m/z): 409,1146(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,08-2,22 (0,6H, m), 2,42-3,40 (6,4H, m), 4,32-4,37 (0,4H, m), 4,58-4,80 (0,6H, m), 5,32-5,88 (2,6H, m), 6,40-6,48 (0,4H, m), 6,88-7,40 (4H, m), 7,80-7,98 (1,4H, m), 8,46-8,62 (1,6H, m), 8,80 (0,4H, s), 8,82 (0,6H, s).
Ejemplo 2-259M
N-(Carbamoilpiridin-3-ilmetil)-N-[(R)-7-clorolindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 0,838 EM (ESI, m/z): 405,1122(M-H)-RT (min.): 1,016 EM (ESI, m/z: 405,1126 (M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 2,27-2,49 (4H, m), 4,18-4,26 (0,4H, m), 4,53-4,64 (0,6H, m), 5,18-5,70 (2,6H, m), 6,70-6,78 (0,4H, m), 7,08-7,51(5H, m), 7,75-8,11 (2,4H, m), 8,43-8,93 (3,6H, m).
Ejemplo 2-260HP
2-Amino-N-[(S)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 2,295 EM (ESI, m/z): 437,1187(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,50-2,85 (3H, m), 2,95-3,20 (1H, m), 4,25-4,55 (1H, m), 5,20-5,65 (4H, m), 6,10-6,35 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J=5,0, 7,3Hz), 6,81 (1H, dd, J=1,3, 8,5Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 7,47 (1H, dd, J=1,8, 7,2Hz), 8,13 (1H, dd, J=1,8, 5,0Hz).
Ejemplo 3-1
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-2-hidroxi-N-[(R)-6-trifluorometilindan-1-il]benzamida
A una solución de (R)-6-trifluorometilindan-1-ilamina (0,06 g) en metanol (1 mL) se le añadió benzaldehído (0,032 g) y lamezcla se agitó durante 20 minutos a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido acetilsalicílico (0,054 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,055 g). La mezcla se agitó durante la noche a reflujo, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tetrahidrofurano (2 mL), agua (6 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (225 μL), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 75/25 a 100/0) para proporcionar 2-{N-[(R)carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-trifluorometilindan-1-il]carbamoil}acetato de fenilo como producto de baja polaridad. El producto se pasó a través de cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: metanol/ acetato de etilo = 0/100 a 35/65) para proporcionar el compuesto del título (0,039 g). La fórmula estructural se muestra en la Tabla 29.
RT (min): 3,397 EM (ESI, m/z): 453,1431(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-2,33 (2H, m), 2,61-3,00 (2H, m), 4,29-6,00 (4H, m), 6,89-6,95 (1H, m), 7,01-7,07 (1H, m), 7,22-7,57 (9H, m), 8,13 (1H, s), 8,67-8,86 (1H, m).
Ejemplo 3-2 a 3-3
Los Ejemplos 3-2 a 3-3 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 3-1 utilizando las sustancias de partida correspondientes. Los datos del espectro de los Ejemplos 3-2 a 3-3 se muestran a continuación, y las fórmulas estructurales semuestran en la Tabla 29.
Ejemplo 3-2
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,837 EM (ESI, m/z): 410,1510(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,48-1,99 (2H, m), 2,61-3,07 (2H, m), 4,40-6,21 (4H, m), 6,90-6,97 (1H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,22-7,65 (9H, m), 8,15 (1H, s), 8,50-8,94 (1H, ancho).
Ejemplo 3-3
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 3,165 EM (ESI, m/z): 421,1370(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,64-2,25 (2H, m), 2,47-2,90 (2H, m), 4,30-5,00 (1H, ancho), 5,27-6,00 (3H, m), 6,62-6,78 (1H, m), 6,88-6,95 (1H, m), 7,00-7,06 (1H, m), 7,30-7,54 (8H, m), 8,54-8,84 (1H, ancho).
Ejemplo 4-1
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (98 mg) en metanol (2,2 mL) se le añadieron benzaldehído (47 mg) y trietilamina (45 mg), y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido acetilsalicílico (79 mg) e isocianuro de 4fenilciclohexen-1-ilo (81 mg). La mezcla se agitó durante 19 horas a 60°C y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en tetrahidrofurano (2,2 mL) y se añadieron agua (9 μL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,33 mL). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y la mezcla de dos capas formada se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó mediante un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada), y seconcentró a presiónreducida. El residuo sepurificómediantecromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 52/48 a 73/27) para proporcionar 2-{N-[(R)carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}fenilacetato como producto de baja polaridad. El producto se pasó a través de cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 14/86 a 20/80) para proporcionar el compuesto del título (69 mg). La fórmula estructural se muestra en la Tabla 30.
RT (min): 3,364 EM (ESI, m/z): 437,1070(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-2,30 (2H, m), 2,50-2,95 (2H, m), 4,35-5,05 (1H, m), 5,20-6,00 (3H, m), 6,85-7,10 (3H, m), 7,30-7,55 (7H, m), 7,66 (1H, s ancho), 8,50-9,00 (1H, m).
Ejemplo 4-2 a 4-9
Los Ejemplos 4-2 a 4-9 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 4-1 utilizando las sustancias de partida correspondientes. Los datos de espectro de los Ejemplos 4-2 a 4-9 se muestran a continuación, y las fórmulas estructurales semuestran en las Tablas 30 y 31.
Ejemplo 4-2
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,974 EM (ESI, m/z): 421,0959(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 4,06 (1H, dd, J = 4,7, 9,9 Hz), 4,40-6,00 (4H, m), 6,65-6,80 (1H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 0,6, 8,3Hz), 7,10-7,70 (10H, m), 8,60-9,00 (1H, m).
Ejemplo 4-3N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida RT (min.): 2,721 EM (ESI, m/z): 405,1253(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 4,02-5,00 (2H, m), 5,45-5,75 (3H, m), 6,70-6,78 (1H, m), 6,90-6,99 (2H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,33-7,65 (8H, m), 8,73 (1H, ancho).
Ejemplo 4-4
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,910 EM (ESI, m/z): 423,1162(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 3,70-4,40 (2H, m), 5,38-5,88 (3H, m), 6,73-6,83 (1H, m), 6,91-6,97 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,34-7,68 (7H, m), 8,70 (1H, ancho).
Ejemplo 4-5
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,155 EM (ESI, m/z): 438,1031(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-2,38 (2H, m), 2,53-2,94 (2H, m), 4,43-5,10 (1H, m), 5,27-6,41 (3H, m), 6,88-7,04 (3H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,86-8,07 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,69-8,86 (1H, m), 8,89-9,79 (1H, m).
Ejemplo 4-6
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 1,984 EM (ESI, m/z): 420,1128(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-1,87 (1H, m), 2,00-2,38 (1H, m), 2,54-2,86 (2H, m), 4,57-4,98 (1H, m), 5,30-6,35 (3H, m), 6,87-7,02 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,22-7,42 (4H, m), 7,70 (1H, s ancho), 7,96-8,06 (1H, m), 8,57-8,64 (1H, m), 8,66-8,72 (1H, m), 8,81-9,76 (1H, ancho).
Ejemplo 4-7
N-[(R)-Carbamoilpirimidin-5-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,463 EM (ESI, m/z): 439,0998(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,25-2,96 (4H, m), 4,64-5,61 (2H, m), 6,72-7,79 (8H, m), 8,64-8,93 (2H, m), 9,01-9,26 (1H, m), 10,09-10,49 (1H, m).
Ejemplo 4-8
N-[(R)-Carbamoilpirazin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,691 EM (ESI, m/z): 439,0998(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,88-2,02 (1H, m), 2,45-2,98 (3H, m), 4,80-4,96 (1H, m), 5,52-5,94 (2H, m), 6,94-7,07 (3H, m), 7,34-7,43 (3H, m), 7,86-8,28 (1H, m), 8,51-8,54 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Ejemplo 4-9 N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida
RT (min.): 3,811 EM (ESI, m/z): 451,1236(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ: 1,67-2,22 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,49-2,62 (1H, m), 2,63-2,94 (1H, m), 4,46-4,91 (1H, m), 5,285,95 (3H, m), 6,82 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,91-7,06 (1H, m), 7,18-7,25 (2H, m), 7,34-7,52 (5H, m), 7,61-7,71 (1H, m), 8,60-8,95 (1H, ancho).
Ejemplo 5-1
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-trifluorometilindan-1-il]benzamida
A una solución de (R)-6-trifluorometilindan-1-ilamina (0,06 g) en metanol (1 mL) se le añadió benzaldehído (0,032 g) y lamezcla se agitó durante 20 minutos a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido 2-nitrobenzoico (0,049 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,055 g). La mezcla se agitó durante la noche a reflujo, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tetrahidrofurano (2 mL), agua (6 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (225 μL), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 75/25 a 100/0) para proporcionar N-[(R)carbamoilfenilmetil]-2-nitro-N-[(R)-6-trifluorometilindan-1-il]benzamida. A la N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-2-nitro-N-[(R)6-trifluorometilindan-1-il]benzamida (0,030 g) se le añadieron etanol (2 mL) y paladio sobre carbono al 10% (0,030 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 45/55 a 65/35) para proporcionar el compuesto del título (0,015 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 32.
RT (min.): 3,695 EM (ESI, m/z): 452,1591(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,63-1,86 (1H, m), 2,00-2,25 (1H, m), 2,50-2,88 (2H, m), 4,29-5,74 (3H, m), 5,15-5,73 (3H, m), 6,67-6,80 (2H, m), 7,12-7,57 (9H, m), 8,17-8,29 (1H, ancho).
Ejemplo 5-2
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]benzamida
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 5-1 utilizando la sustancia de partida correspondiente. Los datos del espectro del compuesto del título semuestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 32. RT (min.): 3,124 EM (ESI, m/z): 409,1668(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,59-1,82 (1H, m), 1,91-2,22 (1H, m), 2,48-2,90 (2H, m), 4,22-5,80 (6H, m), 6,64-6,88 (2H, m), 7,12-7,62 (9H, m), 8,13-8,34 (1H, m).
Ejemplo 6-1
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-4,6-difluoroindan-1-ilamina (0,13 g) en metanol (1,6 mL), se le añadieron benzaldehído (67 mg) y trietilamina (64 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido 2-nitrobenzoico (0,11 g) e isocianuro de 4fenilciclohexen-1-ilo (0,12 g). La mezcla se agitó durante 15 horas a 60°C, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en tetrahidrofurano (3,2 mL) y se añadieron agua (13 μL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,47 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y la mezcla de dos capas formada se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó mediante un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada), y seconcentró a presiónreducida. El residuo sepurificómediantecromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 76/24) para proporcionar N-[(R)carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-nitrobenzamida (0,16 g). Una mezcla de N-[(R)carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-nitrobenzamida (0.16 g), paladio sobre carbono al 10% (16 mg) y tetrahidrofurano (3,5 mL) se agitó vigorosamente durante 18 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 53/47 a 74/26) para proporcionar el compuesto del título (0,11 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 33.
RT (min.): 3,462 EM (ESI, m/z): 420,1531(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,30-2,85 (6H, m), 4,50-4,75 (1H, m), 5,30-5,65 (3H, m), 6,60-6,80 (3H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,30-7,60 (6H, m).
Ejemplo 6-2 a 6-5
Los Ejemplos 6-2 a 6-5 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 6-1 utilizando las sustancias de partida correspondientes. Los datos del espectro de los Ejemplos 6-2 a 6-5 se muestran a continuación, y las fórmulas estructurales semuestran en las Tablas 33 y 34.
Ejemplo 6-2
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 3,664 EM (ESI, m/z): 436,1232(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,35-1,85 (3H, m), 1,90-2,25 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 4,50-4,75 (1H, m), 5,30-5,70 (3H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,90-7,05 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,30-7,60 (5H, m), 7,65-7,85 (1H, m).
Ejemplo 6-32-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida
RT (min.): 3,239 EM (ESI, m/z): 420,1117(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 3,99-4,70 (5H, m), 5,28-5,80 (3H, m), 6,66-6,80 (3H, m), 7,07-7,24 (3H, m), 7,36-7,65 (5H, m), 7,72-7,77 (1H, m).
Ejemplo 6-4
2-Amino-N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida
RT (min.): 2,498 EM (ESI, m/z): 437,1196(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,50-1,81 (1H, m), 1,99-2,27 (1H, m), 2,48-2,96 (2H, m), 4,00-5,00 (3H, m), 5,28-5,80 (3H, m), 6,67-6,82 (2H, m), 6,93-7,06 (1H, m), 7,12-7,24 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 5,0, 8,0 Hz), 7,70 (1H, s ancho), 7,92-8,17 (1H, ancho), 8,58-8,68 (2H, m).
Ejemplo 6-5
2-Amino-N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
RT (min.): 1,243 EM (ESI, m/z): 438,1144(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,55-1,79 (1H, m), 1,96-2,24 (1H, m), 2,50-2,63 (1H, m), 2,68-2,87 (1H, m), 4,51-4,94 (1H, m), 5,27-5,79 (5H, m), 6,69 (1H, dd, J = 5,0, 7,3Hz), 6,98-7,05 (1H, m), 7,39 (1H, ddd, J = 0,5, 4,7, 8,0Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,6, 4,7Hz), 7,67 (1H, s), 7,95-8,10 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J = 1,8, 5,0 Hz), 8,60-8,63 (1H, m), 8,66 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz).
Ejemplo 7
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-(2-hidroxietoxi)indan-1-il]benzamida
A una solución de éster terc-butílico de ácido [(R)-6-(2-benciloxietoxi)indan-1-il]carbámico (0,20 g) en diclorometano (1 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, trietilamina (145 μL) y benzaldehído (0,056 g) en metanol (1 mL) se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido benzoico (0,064 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,095 g), y la mezcla se agitó durante 5 días a una temperatura externa de
60°C. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. Al residuo obtenido se le añadió tetrahidrofurano (3 mL) para disolverlo. A la mezcla se le añadieron agua (11 μL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,39 mL) y se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato demagnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 75/25) para proporcionar N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[6-(2-benciloxietoxi)indan-1il]benzamida (0,62 g). A una solución de N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[6-(2-benciloxietoxi)indan-1-il]benzamida (0,62 g) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,02 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol = 100/0 a 85/15) para proporcionar el compuesto del título (0,019 g). La forma estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (min.): 2,832 EM (ESI, m/z): 429,1823(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,82 (1H, m), 1,97-2,13 (1H, m), 2,40-2,74 (3H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,16-4,32 (2H, m), 4,67 (1H, s ancho), 5,34-5,90 (3H, m), 6,82-6,91 (1H, m)), 7,04-7,10 (1H, m), 7,32-7,68 (11H, m).
Ejemplo 8-1
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-ciclopropil-4-fluoroindan-1-il]benzamida
A una solución de (R)-N-[(R)-6-ciclopropil-4-fluoroindan-1-il]-terc-butansulfinamida (0,03 g) en metanol (1 mL) se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (35 μL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. Una mezcla del residuo obtenido, trietilamina (14 μL) y benzaldehído (0,011 g) en metanol (2 mL) se calentó a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron ácido benzoico (0,013 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,019 g) y la mezcla se calentó durante 2 días a reflujo. La mezcla de reacción se concentró a baja presión. Al residuo se le añadió tetrahidrofurano (2 mL) para disolverlo. A la mezcla se le añadieron agua (3 μL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (75 μL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 75/25 a 100/0) para proporcionar el compuesto del título (0,006 g). La fórmula estructural se muestra en la Tabla 34.
RT (min.): 3,848 EM (ESI, m/z): 427,1832(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 0,72-1,07 (4H, m), 1,66-1,79 (1H, m), 1,90-2,12 (2H, m), 2,42-2,87 (2H, m), 4,63 (1H, s ancho), 5,28-5,86 (3H, m), 6,64-6,74 (1H, m)), 7,29-7,63 (11H, m).
Ejemplo 8-2
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-vinilindan-1-il]benzamida
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 8-1 utilizando la sustancia de partida correspondiente. Los datos del espectro del compuesto del título semuestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (mín.): 3,712 EM (ESI, m/z): 413,1676(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,68-1,84 (1H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,44-2,88 (2H, m), 4,60-4,73 (1H, m), 5,21-5,96 (5H, m), 6,76 (1H, dd, J = 11,0, 17,2 Hz), 6,96-7,04 (1H, m), 7,32-7,65 (10H, m), 7,89 (1H, s ancho).
Ejemplo 9
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-etil-4-fluoroindan-1-il]benzamida
A una solución de N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-vinilindan-1-il]benzamida (0,04 g, Ejemplo 8-2) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,01 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 55/45 a 75/25 a 100/0) para proporcionar el compuesto del título (0,030 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (mín.): 3,803 EM (ESI, m/z): 415,1832(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,69-1,91 (1H, m), 2,00-2,16 (1H, m), 2,44-2,87 (4H, m), 4,66 (1H, s ancho), 5,26-5,93 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,32-7,66 (11H, m).
Ejemplo 10
Ácido N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]tereftalamídico
A una solución de éster bencílico de ácido N-[(R)-carbamoilfenil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]tereftalamídico (0,068 g, Ejemplo 2-62LP) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añadió carbono de paladio al 10% (0,02 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol = 100/0 a 80/20) para proporcionar el compuesto del título (0,032 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (mín.): 3,057 EM (ESI, m/z): 449,1322(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ: 1,11-1,28 (1H, m), 1,88-2,08 (1H, m), 2,43-2,64 (1, m), 2,75-2,94 (1H, m), 4,96-5,08 (1H, m), 5,37 (1H, s ancho), 6,88-6,98 (1H, m), 7,21-7,62 (10H, m), 7,99-8,12 (2H, m), 13,08-133,33 (1H, ancho).
Ejemplo 11
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxicotinamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (0,33 g) en metanol (7,5 mL) se le añadieron benzaldehído (0,16 g) y trietilamina (0,15 g), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 65°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido 2-metoxinicotínico (0,24 g) e isocianuro de 4fenilciclohexen-1-ilo (0,27 g). La mezcla se agitó durante 23 horas a 65°C, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en tetrahidrofurano (7,5 mL) y se añadieron agua (30 μL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1,1 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y la mezcla de dos capas formada se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó mediante un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 64/36 a 85/15) para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 58/42 a 100/0) para proporcionar el compuesto del título (0,20 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (min.): 3,409 EM (ESI, m/z): 452,1182(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-3,10 (4H, m), 3,95-4,10 (3H, m), 4,50-6,10 (4H, m), 6,80-7,10 (2H, m), 7,30-7,90 (7H, m), 8,20-8,30 (1H, m).
Ejemplo 12
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (103 mg) en metanol (2,3 mL) se le añadieron 3-piridincarboxaldehído (50 mg) y trietilamina (47 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadieron ácido 2-metilnicotínico (67 mg) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (85 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas a 65°C, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en tetrahidrofurano (2,3 mL) y se añadieron agua (9 μL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,46 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y la mezcla de dos capas formada se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó mediante un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 0/100 a 9/91) para proporcionar una mezcla de diastereómeros. La mezcla se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa preparativa (Inertsil ODS-3, eluyente: acetonitrilo/agua = 10/90 a 90/10) para proporcionar el compuesto del título (32 mg). La fórmula estructural se muestra en la Tabla 34. La mezcla se purificó mediante cromatografía
líquida de fase inversa preparativa (Inertsil ODS-3, eluyente: acetonitrilo/agua = 10/90 a 90/10) para proporcionar el compuesto del título (32 mg). La fórmula estructural se muestra en la Tabla 34. La mezcla se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa preparativa (Inertsil ODS-3, eluyente: acetonitrilo/agua = 10/90 a 90/10) para proporcionar el compuesto del título (32mg). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (min.): 1,694 EM (ESI, m/z): 437,1191(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,45-2,90 (5H, m), 4,55-5,00 (1H, m), 5,23 (1H, dd, J = 8,8, 8,8Hz), 5,30-5,80 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 0,8, 8,6 Hz), 7,15-7,30 (1H, m), 7,35-7,90 (3H, m), 7,90-8,25 (1H, m), 8,50-8,80 (3H, m). [α]75 D: +54,4°(c = 0,40, MeOH)
Ejemplo 13
2-Amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (0,1 g) en metanol (3 mL) se le añadieron trietilamina (0,046 g) y benzaldehído (0,048 g), y lamezcla se agitó durante 0,5 horas a 65°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadieron ácido 2-nitronicotínico (0,083 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,083 g). La mezcla se agitó durante la noche a 65°C, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tetrahidrofurano (4 mL), agua (40 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (340 μL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo/n-hexano = 0/60/40 a 0/100/0 a 20/80/0) para proporcionar 2-nitro-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1il]nicotinamida (0,090 g). Se preparó una suspensión de catalizador de Raney de la siguiente manera. Una mezcla de suspensión de níquel Raney (marca registrada) 2800 en agua, catalizador activo (Sigma-Aldrich) (200 μL) y etanol se agitó, y el disolvente se eliminó mediante decantación. El catalizador se lavó 3 veces con etanol, y se añadió etanol (1 mL) para formar una suspensión. A una solución de 2-nitro-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida (0,090 g) en etanol (1mL) sele añadió la suspensión del catalizador de Raney a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 90/10 a 100/0) para proporcionar el compuesto del título (0,071 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 34.
RT (mín.): 2,330 EM (ESI, m/z): 437,1182(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,60-1,85 (1H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,45-2,85 (2H, m), 4,50-4,85 (1H, m), 5,20-5,65 (5H, m), 6,69 (1H, dd, J = 5,1, 7,3Hz), 6,90-7,05 (1H, m), 7,35-7,55 (6H, m), 7,70 (1H, s ancho), 8,13 (1H, dd, J = 1,7, 5,1Hz) [α]26 D: +44,9°(c = 1,08, MeOH)
Ejemplo 14
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
A una mezcla de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (444 mg) y benzaldehído (212 mg) en metanol (8 mL) se le añadió trietilamina (202 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadieron ácido 2-metilnicotínico (274 mg) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1ilo (366 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. El disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadieron 1,4-dioxano (3,5 mL), agua (0,5 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas.. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:n-hexano = 5/1) para proporcionar cada diastereómero como un producto bruto. Estos productos brutos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 3/1) para proporcionar N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 14LP, 279 mg) como producto de baja polaridad y N-[(S)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilo]-2metilnicotinamida (Ejemplo 14HP, 166 mg) como producto de alta polaridad. Las fórmulas estructurales se muestran en las Tablas 34 y 35.
Ejemplo 14LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,728 EM (ESI, m/z): 436,1233(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, m), 1,96-2,11 (1H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,61-3,14 (4H, m), 4,55-5,00 (1H, m), 5,17-5,24 (1H, m), 5,30-5,57 (2H, m), 6,84-7,04 (1H, m), 7,15-7,84 (8H, m), 8,53-8,61 (1H, m). [α]20 D: +24,9°(c = 0,58, MeOH)
Ejemplo 14HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,569 EM (ESI, m/z): 436,1240(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,31-3,17 (7H, m), 4,36 (1H, s ancho), 5,07-5,61 (3H, m), 6,12-6,28 (1H, m), 6,76-6,87 (1H, m), 7,17-7,73 (7H, m), 8,56-8,61 (1H, m). [α]75 D: +85,3°(c = 1,18, MeOH)
Ejemplo 15LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (0,45 g) en metanol (10 mL) se le añadieron benzaldehído (0,22 g) y trietilamina (0,21 g) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a 65°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (0,31 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,37 g). La mezcla se agitó durante 20 horas a 65°C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se suspendió en tetrahidrofurano (5 mL) y se añadieron agua (40 mL) y una solución de cloruro de hidrógeno de 4 moles/L en 1,4-dioxano (1,5 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano, y la mezcla de dos capas formada se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó mediante un Separador de Fases ISOLUTE (marca registrada), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificómediantecromatografía en columna degel desílice(eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 71/29 a 92/8) para proporcionar el compuesto del título (0,35 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 35.
RT (min.): 3,241 EM (ESI, m/z): 442,0800(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,65-2,30 (2H, m), 2,45-3,05 (5H, m), 4,40-6,00 (4H, m), 6,85-7,10 (1H, m), 7,30-7,60 (5H, m), 7,72 (1H, s ancho), 8,77 (1H, s). [α]26 D: +33,6°(c = 1,07, MeOH)
Ejemplo 15HP
N-[(S)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 15LP en forma del correspondiente diastereómero de alta polaridad. Los datos del espectro del compuesto del título se muestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 35.
RT (min): 3,046 EM (ESI, m/z): 442,0802(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 2,24-2,85 (6H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 4,20-4,70 (1H, m), 5,20-5,75 (3H, m), 6,00-6,45 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 1,0, 8,6Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 8,79(1H, s). [α]25 D: +72,3°(c = 1,04, MeOH)
Ejemplo 16
7-Acetil-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3carboxamida
A una solución de éster etílico de ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico (0,225 g) en tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió anhídrido acético (130 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Lamezcla dereacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 60/40 a 85/15) para proporcionar éster etílico de ácido 7-acetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico (0,12 g). A una solución de éster etílico de ácido 7-acetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico (0,12 g) en etanol (3 mL) se le añadió una solución acuosa de 2 mol/L de hidróxido sódico (330 μL), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se añadieron 2 mol/L de ácido clorhídrico (330 μL) a la mezcla. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 7-acetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazin-3-carboxílico (0,106 g). A una mezcla de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (0,112 g) y trietilamina (0,051 g) en metanol (2mL) se le añadió benzaldehído (0,054 g), y lamezcla se agitó durante 30 minutos a 65°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron ácido 7-acetil5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]pirazin-3-carboxílico (0,106 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,093 g). La mezcla se agitó durante la noche a 65°C, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tetrahidrofurano (4 mL), agua (100 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (500 μL), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna degel deaminopropilsílice(eluyente: metanol/acetato deetilo = 4/96) para proporcionar el compuesto del título (0,033 g) en forma de un diastereómero de baja polaridad. La fórmula estructural semuestra en la Tabla 35.
RT (min.): 2,458 EM (ESI, m/z): 508,1561(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,75-2,28 (5H, m), 2,55-2,97 (2H, m), 3,70-5,08 (7H, m), 5,23-6,26 (3H, m), 6,89-7,10 (1H, m), 7,33-7,49 (6H, m), 7,57-7,81 (1H, m).
Ejemplo 17
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida
A una suspensión de éster etílico de ácido imidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico (0,21 g) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (360 μL) en etanol (3 mL) se le añadió paladio al 10% (0,080 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (3 mL), trietilamina (460 mL) y cloruro de benciloxicarbonilo (250 mL), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo:n-hexano = 60/40 a 85/15) para proporcionar éster 7-bencil-3-etílico de ácido 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3,7-dicarboxílico (0,16 g) A una solución de éster 7-bencil-3-etílico de ácido 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3,7-dicarboxílico (0,16 g) en etanol (3 mL) se le añadió una solución acuosa solución de 2 mol/L de hidróxido de sodio (315 μL). La mezcla se agitó durante 30 minutos a reflujo, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (315 μL), y se concentró a presión reducida para proporcionar éster 7-bencílico de ácido 5,6dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3,7-dicarboxílico (0,146 g). A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4fluoroindan-1-ilamina (0,108 g) y trietilamina (0,049 g) en metanol (2 mL) se le añadió benzaldehído (0,052 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 65°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron éster 7-bencílico de ácido 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-3,7-dicarboxílico (0,146 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,089 g). La mezcla se agitó durante la noche a 65°C, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tetrahidrofurano (4 mL), agua (100 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (500 μL), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: éster bencílico de ácido N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}-5,6-dihidro-8Himidazo[1,2-a]pirazin-7-carboxílico (0,038 g) en forma de un diastereómero de baja polaridad. A una suspensión de éster bencílico de ácido 3-{N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}-5,6-dihidro-8Himidazo[1,2-a]pirazin-7-carboxílico (0,038 g) en tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,020 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante un día en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 0/100 a 20/80) para proporcionar el compuesto del título (0,23 g). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 35.
RT (min.): 2,045
EM (ESI, m/z): 466,1450(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,76-2,36 (2H, m), 2,50-3,00 (2H, m), 3,16-3,33 (2H, m), 3,56-5,00 (6H, m), 5,20-6,34 (3H, m), 6,86-7,09 (1H, m), 7,30-7,48 (6H, m), 7,55-7,81 (1H, m).
[Tabla 3] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 32] [Tabla 35]
Ejemplo dereferencia 6-1
Ácido 2-acetiloxi-3-trifluorometoxibenzoico
5 A una mezcla de ácido 3-trifluorometoxisalicílico (0,5 g) y anhídrido acético (2 mL) se le añadió ácido sulfúrico (2 gotas), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadió hielo. El compuesto insoluble se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título(0,519 g). Lafórmula estructural semuestra en la Tabla 36. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,38 (3H, s), 7,36-7,42 (1H, m), 7,56-7,61 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J = 1.6, 8.0Hz).
Ejemplo dereferencia 6-2
Ácido 2-acetiloxi-3-trifluorometilbenzoico
15 El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo de referencia 6-1 utilizando la sustancia de partida correspondiente. Los datos del espectro del compuesto del título se muestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 36. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,38 (3H, s), 7,44-7,50 (1H, m), 7,90-7,94 (1H, m), 8,29-8,34 (1H, m).
Ejemplo 18-1 a 18-16
Los Ejemplos 18-1 a 18-16 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 2-1 utilizando las sustancias de 25 partida correspondientes. Los datos del espectro de los Ejemplos 18-1 a 18-16 se muestran a continuación, y las fórmulas estructurales semuestran en las Tablas 37 y 38.
Ejemplo 18-1LP
30 N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-difluorometoxibenzamida
RT (min.): 2,793 EM (ESI, m/z): 488,0998(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm δ: 1,22-1,37 (1H, m), 1,92-2,17 (1H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 2,78-2,95 (1H, m), 4,78-5,45
35 (3H, m), 7,00-7,82 (10H, m), 8,43-8,67 (2H, m).
Ejemplo 18-2LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-6-hidroxi-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,671 EM (ESI, m/z): 452,1191(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,35 (1H, m), 1,80-2,93 (6H, m), 4,88-5,19 (1H, m), 5,47-5,70 (1H, m), 6,23-6,31 (1H, m), 7,07-7,90 (10H, m), 11,70-12,04 (1H, m).
Ejemplo 18-3LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-cianofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida
50 RT (min.): 3,565 EM (ESI, m/z): 476,1190(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,71-1,87 (1H, m), 2,26-2,40 (1H, m), 2,52-2,68 (1H, m), 2,79-2,93 (1H, m), 3,92 (1H, s), 4,04 (2H, m), 4,67-4,81 (1H, m), 5,33-6,81 (3H, m), 6,94-7,15 (3H, m), 7,37-7,57 (4H, m), 7,60-7,78 (2H, m), 8,03 (1H, s ancho).
Ejemplo 18-4LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-cianofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,655 EM (ESI, m/z): 461,1196(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,56-1,78 (1H, m), 2,6-2,18 (1H, m), 2,47-2,89 (5H, m), 4,59-4,82 (1H, m), 5,19-5,80 (3H, m), 6,98-7,08 (1H, m), 7,19-7,29 (1H, m), 7,50-7,98 (6H, m), 8,53-8,68 (1H, ancho).
Ejemplo 18-5LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-cianobenzamida
RT (min.): 2,539 EM (ESI, m/z): 447,1042(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,90 (1H, m), 2,00-2,22 (1H, m), 2,50-2,94 (2H, m), 4,62-4,93 (1H, m), 5,25-5,77 (3H, m), 6,96-7,09 (1H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,54-7,65 (1H, m), 7,70-8,06 (5H, m), 8,58-8,75 (2H, m).
Ejemplo 18-6LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-cianobenzamida
RT (min.): 3,598 EM (ESI, m/z): 446,1086(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,67-2,13 (2H, m), 2,45-2,88 (2H, m), 4,53-5,80 (4H, m), 6,88-7,08 (1H, m), 7,35-7,65 (6H, m), 7,67-7,89 (4H, m).
Ejemplo 18-7LP
N-[(R)-Carbamoilpirazin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-cianobenzamida
RT (min.): 2,931 EM (ESI, m/z): 448,0990(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,00-2,15 (1H, m), 2,32-2,53 (1H, m), 2,61-2,74 (1H, m), 2,84-3,04 (1H, m), 4,73-4,93 (1H, m), 5,36-5,77 (3H, m), 6,97-7,07 (1H, m), 7,50-7,68 (2H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 7,83-7,95 (2H, m), 8,52-8,63 (2H, m), 8,81 (1H, s ancho).
Ejemplo 18-8LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-hidroximetilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,195 EM (ESI, m/z): 512,1410 (M+HCO2)- RMN H1 (CDCB) δ ppm: 1,38-2,18 (3H, m), 2,38-3,13 (5H, m), 4,55-5,00 (3H, m), 5,15-5,24 (1H, m), 5,37-5,72 (2H, m), 6,83-7,03 (1H, m), 7,16-7,83 (7H, m), 8,52-8,60 (1H, m).
Ejemplo 18-9LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-carbamoilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 1,969 EM (ESI, m/z): 525,1359 (M+HCO2)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,36-1,78 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,43-3,13 (5H, m), 4,62-4,98 (1H, m), 5,17-5,28 (1H, m), 5,32-6,50 (4H, m), 6,84-7,05 (1H, m), 7,17-7,32 (1H, m), 7,41-7,89 (5H, m), 7,94-8,11 (1H, m), 8,52-8,64 (1H, m).
Ejemplo 18-10LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-cianotiofeno-2-carboxamida
RT (min.): 2,485 EM (ESI, m/z): 453,0600(M-H)-RMN H1 (CDCB) δ ppm: 1,80-1,93 (1H, m), 2,08-2,36 (1H, m), 2,64-2,79 (1H, m), 2,89-3,00 (1H, m), 4,57-4,98 (1H, m), 5,41-5,99 (3H, m), 7,00-7,12 (1H, m), 7,34-7,43 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, m), 8,08-8,13 (1H, m), 8,61-8,70 (2H, m).
Ejemplo 18-11LP
Éster terc-butílico de ácido {3-[(R)-carbamoil-{N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-N-(2-metilpiridin-3carbonil)amino}metil]bencil}carbámico
RT (min.): 3,089 EM (ESI, m/z): 611,2092 (M+HCO2)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,63-1,82 (1H, m), 1,95-2,11 (1H, m), 2,41-3,13 (5H, m), 4,25-4,42 (2H, m), 4,55-5,05 (2H, m), 5,15-5,23 (1H, m), 5,38-5,65 (2H, m), 6,85-7,03 (1H, m), 7,15-7,53 (5H, m), 7,59-7,83 (2H, m), 8,53-8,61 (1H, m).
Ejemplo 18-12LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-nitrofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,836 EM (ESI, m/z): 481,1092(M-H)- RMN H1 (CDCB) δ ppm: 1,63-1,79 (1H, m), 2,9-2,22 (1H, m), 2,49-2,89 (5H, m), 4,72-4,89 (1H, m), 5,22-5,32 (1H, m), 5,38-6,00 (2H, m), 6,87-7,07 (1H, m), 7,56-7,97 (4H, m)), 8,20-8,67 (3H, m).
Ejemplo 18-13LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-dimetilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,572 EM (ESI, m/z): 479,1655(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,73-2,20 (2H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,60-2,86 (4H, m), 2,92-3,02 (6H, m), 4,45-5,70 (4H, m), 6,44-7,05 (4H, m), 7,15-7,32 (2H, m), 7,48-7,84 (2H, m), 8,52-8,60 (1H, m),
Ejemplo 18-14LP
N-[(R)-Carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,298 EM (ESI, m/z): 422,1331(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,35-2,83 (3H, m), 3,81-4,95 (3H, m), 5,22-5,81 (3H, m), 6,64-6,88 (1H, m), 7,09-7,73 (8H, m), 8,44-8,65 (1H, m).
Ejemplo 18-15M
N-(Carbamoilpiridin-3-ilmetil)-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 0,838 EM (ESI, m/z): 423,1277(M-H)- RT (min.): 0,937 EM (ESI, m/z): 423,1278(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,36-2,90 (3H, m), 4,08-4,88 (2H, m), 5,20-6,22 (4H, m), 6,68-6,91 (1H, m), 7,08-8,95 (8H, m).
Ejemplo 18-16LP
N-[(R)-Carbamoilfenil-3-ilmetil]-N-[(S)-5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-metilnicotinamida
RT (min.): 2,576 EM (ESI, m/z): 438,1034(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,38-2,83 (3H, m), 3,84-4,31 (2H, m), 5,20-5,63 (4H, m), 6,90-7,72 (9H, m), 8,43-8,63 (1H, m).
Ejemplo 19-1LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
A una solución de hidrocloruro (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (6,66 g) en metanol (100 mL) se le añadieron trietilamina (4,80 mL) y 3-formilpiridina (3,24 g), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadieron ácido acetilsalicílico (5,41 g) e isocianuro de 4fenilciclohexen-1-ilo (5,50 g). La mezcla se agitó durante la noche a 60°C, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1,4-dioxano (150 mL), agua (30 mL) y una solución de cloruro de hidrógeno de 4 mol/L en 1,4-dioxano (30 mL), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropilsílice (eluyente: acetato de etilo/metanol = 5/1) para proporcionar una mezcla de diastereómeros. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/éter dietílico/metanol = 10/10/1) para proporcionar el compuesto del título (4,20 g) como producto de baja polaridad. La fórmula estructural se muestra en la Tabla 39. diclorometano/dietil éter/metanol = 10/10/1) para proporcionar el compuesto del título (4,20 g) como producto de baja polaridad. La fórmula estructural se muestra en la Tabla 39. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-2,38 (2H, m), 2,53-2,94 (2H, m), 4,45-5,10 (1H, m), 5,276,41 (3H, m), 6,88-7,04 (3H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,88-8,05 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,71-8,77 (1H, m), 9,10-9,75 (1H, m).
Ejemplo 19-2 a 19-41
Los Ejemplos 19-2 a 19-41 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 19-1 utilizando las sustancias de partida correspondientes. Los datos de espectro de los Ejemplos 19-2 a 19-41 se muestran a continuación, y las fórmulas estructurales semuestran en las Tablas 39 a 42.
Ejemplo 19-2LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-cianofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida RT (min.): 3,220 EM (ESI, m/z): 462,1035(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,83 (1H, m), 1,98-2,33 (1H, m), 2,55-2,92 (2H, m), 4,54-5,07 (1H, m), 5,31-6,00 (3H, m), 6,92-7,07 (3H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,50-7,61 (2H, m), 7,65-7,76 (2H, m), 7,78-7,90 (1H, m), 8,23-8,60 (1H, ancho).
Ejemplo 19-3LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-carbamoilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida RT (min.): 2,588 EM (ESI, m/z): 480,1143(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,09-1,21 (1H, m), 1,97-2,11 (1H, m), 2,46-2,59 (1H, m), 2,76-2,87 (1H, m), 5,01-5,11 (1H, m), 5,45 (1H, s ancho), 6,85-6,95 (2H, m), 7,06-7,30 (4H, m), 7,37-7,69 (5H, m), 7,82-7,93 (2H, m), 8,05 (1H, s ancho), 10,09 (1H, ancho).
Ejemplo 19-4LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-hidroximetilfenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,774 EM (ESI, m/z): 467,1188(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,27 (1H, m), 1,99-2,12 (1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 2,76-3,02 (1H, m), 4,51 (2H, d, J = 5,6Hz), 5,00-5,11 (1H, m), 5,26 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,41 (1H, s ancho), 6,82-6,95 (2H, m), 6,98-7,63 (10H, m), 10,04 (1H, ancho).
Ejemplo 19-5LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-nitrofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 3,369 EM (ESI, m/z): 482,0940(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,14-1,33 (1H, m), 1,96-2,12 (1H, m), 2,46-2,62 (1H, m), 2,77-2,90 (1H, m), 4,97-5,58 (2H, m), 6,81-7,00 (2H, m), 7,06-8,45 (10H, m), 10,18-10,28 (1H, m).
Ejemplo 19-6LP
N-[(R)-carbamoil-(3-dimetilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,811
EM (ESI, m/z): 480,1507(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,35 (1H, m), 2,3-2,17 (1H, m), 2,47-2,61 (1H, m), 2,78-2,96 (7H, m), 5,02-5,13 (1H, m), 5,33 (1H, s ancho), 6,57-6,76 (3H, m), 6,83-6,95 (2H, m), 7,02-7,28 (5H, m), 7,42 (1H, s ancho), 7,58 (1H, ancho), 10,02 (1H, ancho).
Ejemplo 19-7LP
N-[(R)-Carbamoil-(3-hidroxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,916 EM (ESI, m/z): 453,1037(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,34 (1H, m), 2.5-2.18 (1H, m), 2,46-2,61 (1H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 5,01-5,11 (1H, m), 5,32 (1H, s ancho), 6,70-6,80 (3H, m), 6,84-6,94 (2H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 7,46 (1H, s ancho), 7,56 (1H, ancho), 9,56 (1H, ancho), 10,03 (1H, ancho).
Ejemplo 19-8LP
Éster terc-butílico de ácido {3-[(R)-carbamoil-{N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-N-(2hidroxibenzoil)amino}metil]bencil}carbámico
RT (min.): 3,584 EM (ESI, m/z): 566,1879 (M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,71-1,89 (1H, m), 1,97-2,27 (1H, m), 2,49-2,93 (2H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,45-5,95 (5H, m), 6,89-7,08 (3H, m), 7,25-7,47 (6H, m), 7,64 (1H, s), 8,45-8,89 (1H, m).
Ejemplo 19-9HP
N-[(S)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,021 EM (ESI, m/z): 438,1034(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 2,47-2,68 (2H, m), 2,73-2,85 (1H, m), 3,08-3,19 (1H, m), 4,52 (1H, s ancho), 5,50-5,59 (1H, m), 5,84 (1H, ancho), 6,04 (1H, ancho), 6,46 (1H, ancho), 6,83-7,02 (3H, m), 7,28-7,36 (3H, m), 7,92-7,97 (1H, m), 8,37-8,41 (1H, m), 8,54-8,58 (1H, m), 9,10 (1H, ancho).
Ejemplo 19-10M
N-(Carbamoilpiridin-3-ilmetil)-N-[(S)-5,7-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 1,537 EM (ESI, m/z): 424,1128(M-H)- RT (min.): 1,614 EM (ESI, m/z): 424,1119(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 4,30-5,15 (3H, m), 5,55-6,57 (3H, m), 6,66-6,88 (1H, m), 6,91-7,01 (2H, m), 7,04-7,44 (4H, m), 7,81-8,02 (1H, m), 8,25-8,86 (2H, m).
Ejemplo 19-11LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-5-metilbenzamida
RT (min.): 2,416 EM (ESI, m/z): 452,1193(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,92 (1H, m), 2,17-2,40 (4H, m), 2,56-2,67 (1H, m), 2,73-2,93 (1H, m), 4,60-4,97 (1H, m), 5,46-5,95 (2H, m), 6,20-6,55 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94-7,03 (1H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,96 (1H, s ancho), 8,58-8,63 (1H, m), 8,73 (1H, s), 9,20 (1H, ancho).
Ejemplo 19-12LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-4-metilbenzamida
RT (min.): 2,416 EM (ESI, m/z): 452,1195(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,92 (1H, m), 2,00-2,41 (4H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,78-2,94 (1H, m), 4,60-5,02 (1H, m), 5,46-6,31 (3H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,96-7,03 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,40 (1H, m),
7,54 (1H, s), 7,94 (1H, s ancho), 8,59-8,64 (1H, m), 8,69 (1H, s), 9,22 (1H, ancho).
Ejemplo 19-13LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metoxibenzamida
RT (min.): 2,295 EM (ESI, m/z): 468,1145(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,77-1,94 (1H, m), 2,22-2,42 (1H, m), 2,54-2,66 (1H, m), 2,77-2,95 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,66-4,83 (1H, m), 5,42-6,82 (3H, m), 6,90-7,03 (4H, m), 7,30-7,37 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,98 (1H, s ancho), 8,568,61 (1H, m), 8,67 (1H, s).
Ejemplo 19-14LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-isopropilbenzamida
RT (min.): 3,092 EM (ESI, m/z): 480,1507(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,69-2,38 (2H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,75-2,94 (1H, m), 3,38 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,59-4,92 (1H, m), 5,47-5,90 (3H, m), 6,80-6,92 (1H, m), 6,97-7,04 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,6, 7,7Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,4, 7,7Hz), 7,36-7,40(1H, m), 7,63 (1H, s), 7,99 (1H, s ancho), 8,60-8,83 (3H, m),
Ejemplo 19-15LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-fluoro-6-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,311 EM (ESI, m/z): 456,0944(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,50-2,00 (1H, m), 2,24-2,94 (3H, m), 4,60-4,88 (1H, m), 5,45-5,94 (3H, m), 6,58-6,84 (2H, m), 6,96-7,07 (1H, m), 7,12-7,56 (3H, m), 7,77-8,17 (1H, m), 8,51-9,07 (2H, m),
Ejemplo 19-16LPN-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-fluoro-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,361 EM (ESI, m/z): 456,0941(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,90 (1H, m), 1,98-2,39 (1H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,78-2,93 (1H, m), 4,64-5,05 (1H, m), 5,43-6,33 (3H, m), 6,60-6,71 (2H, m), 6,97-7,05 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 6,4, 8,4 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,92-7,99 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J = 1,4, 4,9 Hz), 8,72-8,76 (1H, m).
Ejemplo 19-17LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-4-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,589 EM (ESI, m/z): 472,0653(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,90 (1H, m), 2,12-2,39 (1H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,78-2,93 (1H, m), 4,64-5,00 (1H, m), 5,38-6,41 (3H, m), 6,87-7,06 (3H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,91-8,00 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J = 1,4, 4,8 Hz), 8,76 (1H, s).
Ejemplo 19-18LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-4-nitrobenzamida
RT (min.): 2,510 EM (ESI, m/z): 483,0887(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,90 (1H, m), 2,25-2,42 (1H, m), 2,56-2,68 (1H, m), 2,75-2,89 (1H, m), 4,73-4,86 (1H, m), 5,33-5,47 (1H, m), 5,79-6,21 (2H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 7,97-8,06 (1H, m), 8,66-8,70 (1H, m), 8,86 (1H, s ancho).
Ejemplo 19-19LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-4-metoxibenzamida
RT (min.): 2,297 EM (ESI, m/z): 468,1145(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,78-1,92 (1H, m), 1,97-2,33 (1H, m), 2,59-2,71 (1H, m), 2,84-2,96 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,67-5,07 (1H, m), 5,50-6,18 (3H, m), 6,47 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,99-7,04 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,85-7,96 (1H, m), 8,60-8,67 (2H, m), 9,69 (1H, s ancho).
Ejemplo 19-20LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-3-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,523 EM (ESI, m/z): 472,0646(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,50-2,40 (2H, m), 2,54-2,65 (1H, m), 2,76-2,90 (1H, m), 4,65-4,90 (1H, m), 5,30-5,22 (1H, m), 5,76-6,23 (2H, m), 6,90-7,03 (2H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,91-8,01 (1H, m), 8,56-8,61 (1H, m), 8,66-8,69 (1H, m).
Ejemplo 19-21LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-4-tlifluorometilbenzamida
RT (min.): 2,813 EM (ESI, m/z): 506,0924(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,90 (1H, m), 2,22-2,42 (1H, m), 2,55-2,67 (1H, m), 2,73-2,89 (1H, m), 4,71-4,88 (1H, m), 5,37-5,51 (1H, m), 5,94-6,52 (2H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,918,02 (1H, m), 8,58-8,62 (1H, m), 8,82 (1H, s ancho).
Ejemplo 19-22LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluoro-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,341 EM (ESI, m/z): 456,0941(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,91 (1H, m), 2,15-2,45 (1H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,74-2,91 (1H, m), 4,65-4,86 (1H, m), 5,40-5,61 (1H, m), 5,83-6,46 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 4,3, 8,9Hz), 6,94-7,04 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 4,9, 8,0Hz), 7,48 (1H, s), 7,90-8,01 (1H, m), 8,57-8,63 (1H, m), 8,75 (1H, s ancho).
Ejemplo 19-23LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-tlifluorometoxibenzamida
RT (min.): 2,789 EM (ESI, m/z): 522,0866(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,93 (1H, m), 2,15-2,39 (1H, m), 2,55-2,67 (1H, m), 2,74-2,91 (1H, m), 4,66-4,90 (1H, m), 5,35-5,53 (1H, m), 5,70-6,21 (2H, m), 6,92-7,04 (2H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 4,9, 8,1Hz), 7,52 (1H, s), 7,93-8,04 (1H, m), 8,59-8,63 (1H, m), 8,69-8,73 (1H, m).
Ejemplo 19-24LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-hidroxiisonicotinamida
RT (min.): 1,394 EM (ESI, m/z): 439,0989(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-2,13 (2H, m), 2,47-3,01 (2H, m), 5,01-5,45 (2H, m), 7,08-7,61 (6H, m), 7,68-7,92 (1H, m), 8,11-8,33 (2H, m), 8,47-8,67 (2H, m), 10,2-11,1(1H, m).
Ejemplo 19-25LPN-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-fluoro-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,252 EM (ESI, m/z): 456,0941(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,86-3,06 (4H, m), 4,06-5,36 (2H, m), 5,50 (1H, s ancho), 6,56 (1H, s ancho), 6,75-7,44 (6H, m), 7,80-8,08 (1H, m), 8,58-8,66 (1H, m), 8,69-8,76 (1H, m).
Ejemplo 19-26LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-5-metoxibenzamida
RT (min.): 2,240 EM (ESI, m/z): 468,1144(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,72-1,88 (1H, m), 2,00-2,39 (1H, m), 2,55-2,67 (1H, m), 2,74-2,92 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,60-4,95 (1H, m), 5,40-6,32 (3H, m), 6,82-6,89 (3H, m), 6,96-7,02 (1H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,92-8,01 (1H, m), 8,50-8,98 (3H, m).
Ejemplo 19-27LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-5-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,525 EM (ESI, m/z): 472,0644(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,90 (1H, m), 2,15-2,45 (1H, m), 2,57-2.70 (1H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 4.60-4.97 (1H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 5.70-6.38 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97-7,04 (1H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,46 (1H, s ancho), 7,93-8,05 (1H, m), 8,60-8,66 (1H, m), 8,72-8,76 (1H, m).
Ejemplo 19-28LP
5-Acetil-N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,083 EM (ESI, m/z): 480,1145(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,92 (1H, m), 2,15-2,45 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,56-2,70 (1H, m), 2,75-2,91 (1H, m), 4,65-4,99 (1H, m), 5,39-5,58 (1H, m), 5,70-6,30 (2H, m), 6,96-7,03 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,50 (1H, s ancho), 7,86-8,08 (3H, m), 8,65 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,75(1H, s ancho).
Ejemplo 19-29LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-etoxi-2-hidroxibenzamida RT (min.): 2,485 EM (ESI, m/z): 482,1299(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,79-2,36 (2H, m), 2,59-2,72 (1H, m), 2,84-2,97 (1H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,65-5,14 (1H, m), 5,50-6,20 (3H, m), 6,45 (1H, dd, J = 2,4, 8,7Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4Hz), 6,98-7,04 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,36 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,85-7,94 (1H, m), 8,60-8,67 (2H, m), 9,67 (1H, ancho).
Ejemplo 19-30LP
5-Acetilamino-N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 1,746 EM (ESI, m/z): 495,1254(M-H)- RMN H1 (CD 3 OD) δ ppm: 1,33-2,36 (5H, m), 2,55-3,06 (2H, m), 4,85-5,78 (2H, m), 6,83-7,61 (5H, m), 7,64 (1H, s), 7,91-8,09 (1H, m), 8,48-8,71 (2H, m).
Ejemplo 19-31LP
N-[(R)-Carbamoil(5-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,881 EM (ESI, m/z): 456,0943(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,89 (1H, m), 2,14-2,38 (1H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 4,67-4,95 (1H, m), 5,49-6,34 (3H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 6,99-7,04 (1H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,76-7,86 (1H, m), 8,468,51 (2H, m), 8,90 (1H, ancho).
Ejemplo 19-32LP
N-[(R)-Carbamoil(5-metoxipiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,520 EM (ESI, m/z): 468,1147(M-H)-RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,73-1,91 (1H, m), 2,01-2,36 (1H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,77-2,93 (1H, m), 3,88 (3H, s),
4,64-4,94 (1H, m), 5,47-6,10 (3H, m), 6,89-6,95 (1H, m), 6,96-7,05 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,53-7,63 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,94 (1H, ancho),
Ejemplo 19-33LP
N-[(R)-Carbamoil(5-metilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,185 EM (ESI, m/z): 452,1190(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,77-1,93 (1H, m), 2,12-2,46 (4H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,76-2,93 (1H, m), 4,60-4,98 (1H, m), 5,40-6,43 (3H, m), 6,88-7,04 (3H, m), 7,24-7,37 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,76 (1H, s ancho), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, s ancho), 9,57 (1H, ancho).
Ejemplo 19-34LP
N-[(R)-Carbamoil(5-trifluorometilpiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 3,266 EM (ESI, m/z): 506,0909(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,71-1,87 (1H, m), 2,10-2,43 (1H, m), 2,59-2,72 (1H, m), 2,81-2,94 (1H, m), 4,79-5,00 (1H, m), 5,51-6,58 (3H, m), 6,89-6,98 (2H, m), 6,99-7,04 (1H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,45 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,75-8,98 (3H, m).
Ejemplo 19-35LP
N-[(R)-Carbamoil(6-trifluorometilpirin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 3,395 EM (ESI, m/z): 506,0911(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,79 (1H, m), 2,00-2,17 (1H, m), 2,45-2,92 (2H, m), 4,89-5,62 (2H, m), 6,69-8,22 (10H, m), 8,65-8,87 (1H, m), 10,14-10,43 (1H, m).
Ejemplo 19-36LP
N-[(R)-Carbamoil(5-cloropiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 3,077 EM (ESI, m/z): 472,0647(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,72-1,89 (1H, m), 2,16-2,38 (1H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,81-2,94 (1H, m), 4,65-4,96 (1H, m), 5,47-6,45 (3H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 6,98-7, 03 (1H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, s), 8,00 (1H, s ancho), 8,55-8,59 (2H, m), 9,00 (1H, ancho). Ejemplo 19-37LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(S)-5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 1,942 EM (ESI, m/z): 440,0827(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 4,32-5,01 (3H, m), 5,56-6,60 (3H, m), 6,92-7,00 (2H, m), 7,04-7,11 (1H, m), 7,26-7,37 (3H, m), 7,43(1H, dd, J = 4,8, 8,0Hz), 7,89-8,02 (1H, m), 8,61-8,65 (1H, m), 8,84 (1H, s ancho), 10,25 (1H, ancho),
Ejemplo 19-38LP
N-[(R)-Carbamoil(5-hidroxipiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,133 EM (ESI, m/z): 454,0983(M-H)- RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,39 (1H, m), 2.2 a 2.17 (1H, m), 2,42-2,93 (2H, m), 4,97-5,44 (2H, m), 6,83-6,96 (2H, m), 7,05-7,70 (7H, m), 7,96-8,15 (2H, m), 10,12 (1H, ancho).
Ejemplo 19-39LPN-[(R)-Carbamoil(5-cianopiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,915 EM (ESI, m/z): 463,0988(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,86 (1H, m), 2,21-2,45 (1H, m), 2,61-2,73 (1H, m), 2,81-2,94 (1H, m), 4,71-4,90 (1H,
m), 5,47-5,64 (1H, m), 5,71-6,70 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94-7,06 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, s), 8,28 (1H, s ancho), 8,52-8,96 (3H, m).
Ejemplo 19-40LPN-[(S)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(S)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,176 EM (ESI, m/z): 438,1033(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ: 1,70-2,40 (2H, m), 2,54-2,94 (2H, m), 4,48-5,03 (1H, m), 5,40-6,53 (3H, m), 6,88-7,04 (3H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 4,8, 7,9 Hz), 7,50-7,55 (1H, m), 7,88-8,05 (1H, m), 8,62 (1H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,69-8,78 (1H, m), 9,38 (1H, ancho).
Ejemplo 19-41LP
N-[(R)-Carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida
RT (min.): 2,536 EM (ESI, m/z): 452,1197(M-H)- RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,69-1,87 (1H, m), 1,98-2,36 (4H, m), 2,54-2,66 (1H, m), 2,73-2,93 (1H, m), 4,58-4,97 (1H, m), 5,46-5,98 (3H, m), 6,80-6,87 (1H, m), 6,97-7,04 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,61 (1H, s ancho), 7,98 (1H, ancho), 8,59-8,75 (3H, m).
Ejemplo 20-1
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,4-dihidroxibenzamida
Acetato de 4-{N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}-3-hidroxifenilo
A una solución de hidrocloruro de (R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-ilamina (0,11 g) en metanol (4 mL) se le añadieron trietilamina (68 μL) y 3-formilpiridina (0,054 g), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadieron ácido 2,4-diacetoxibenzoico (0,097 g) e isocianuro de 4-fenilciclohexen-1-ilo (0,092 g). La mezcla se agitó durante la noche a 60°C, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1,4-dioxano (5 mL), agua (0,5 mL) y una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,5 mL), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente.. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,4-dihidroxibenzamida (Ejemplo 20-1-1LP, 3 mg) y acetato de 4-{N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1il]carbamoil}-3-hidroxifenil (Ejemplo 20-1-2LP, 17mg). Las fórmulas estructurales semuestran en la Tabla 43.
Ejemplo 20-1-1LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,4-dihidroxibenzamida RT (min.): 1,798 EM (ESI, m/z): 454,0987(M-H)- RMN H1 (CD3OD) δ ppm: 1,10-2,10 (2H, m), 2,54-2,69 (1H, m), 2,80-3,00 (1H, m), 5,12-5,90 (2H, m), 6,37-6,42 (2H, m), 6,89-7,00 (1H, m), 7,06-7,14 (1H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,89-7,97 (1H, m), 8,50-8,56 (1H, m), 8,60 (1H, s ancho).
Ejemplo 20-1-2LP
Acetato de 4-{N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]carbamoil}-3-hidroxifenilo
RT (min.): 2,215 EM (ESI, m/z): 496,1094(M-H)- RMN H1 (CD 3 OD) δ ppm: 1,30-2,36 (5H, m), 2,55-3,08 (2H, m), 5,14-5,80 (2H, m), 6,67-6,77 (2H, m), 6,85-7,11 (1H, m), 7,21-7,56 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,87-8,08 (1H, m)), 8,48-8,72 (2H, m).
Ejemplo 20-2LP
N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,3-dihidroxibenzamida
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del Ejemplo 20-1 utilizando la sustancia de partida correspondiente. Los datos de espectro del compuesto del título se muestran a continuación, y la fórmula estructural semuestra en la Tabla 43.
RT (min): 1,885 EM (ESI, m/z): 454.0985(M-H)- RMN H1 (CD3OD) δ ppm: 1,22-3,08 (4H, m), 5,06-5,80 (2H, m), 6,59-7,14 (4H, m), 7,40-7,55 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,90-8,13 (1H, m), 8,45-8,72 (2H, m).
Ejemplo 21-1
N-[(R)-(3-Aminofenil) carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
Se preparó una suspensión de catalizador de Raney de la siguiente manera. Una mezcla de níquel Raney (marca registrada) 2800, suspensión en agua, catalizador activo (Sigma-Aldrich) (200 μL) y etanol se agitó, y el disolvente se eliminó mediante decantación. El catalizador se lavó 3 veces con etanol, y se añadió etanol (1 mL) para formar una suspensión. A una solución de N-[(R)-carbamoil-(3-nitrofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2metilnicotinamida (Ejemplo 18-12LP, 55 mg) en etanol (5 mL) se le añadió la suspensión de catalizador de Raney a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (36 mg). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 43.
RT (mín.): 1,959 EM (ESI, m/z): 451,1350(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,40-1,58 (1H, m), 2,03-2,16 (1H, m), 2,29-2,95 (5H, m), 4,93-5,34 (4H, m), 6,34-6,60 (3H, m), 7,00-7,85 (7H, m), 8,48-8,56 (1H, m).
Ejemplo 21-2 a 21-3
Los Ejemplos 21-2 a 21-3 se sintetizaron de una manera similar a la del Ejemplo 21-1 utilizando las sustancias de partida correspondientes. Los datos de espectro de los ejemplos 21-2 a 21-3 se muestran a continuación, y las formas estructurales semuestran en la Tabla 43.
Ejemplo 21-2
N-[(R)-(3-Aminofenil) carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 2,395 EM (ESI, m/z): 452,1190(M-H)-RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,27-1,41 (1H, m), 2,7 a 2,21 (1H, m), 2,46-2,61 (1H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 5,03-5,13 (1H, m), 5,18 (2H, s ancho), 5,25 (1H, ancho), 6,45-6,57 (3H, m), 6,81-6,93 (2H, m), 6,99-7,29 (5H, m), 7,41 (1H, s ancho), 7,58 (1H, ancho), 10,00 (1H, ancho).
Ejemplo 21-34-Amino-N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida
RT (min.): 1,611 EM (ESI, m/z): 453,1149(M-H)-RMN H1 (CD3OD) δ ppm: 1,45-2,09(2H, m), 2,54-2,67 (1H, m), 2,83-2,97 (1H, m), 5,22-5,84 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,91-6,97 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 5,0, 7,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,88-7,94 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m), 8,56-8,60 (1H, m).
Ejemplo 22
N-[(R)-(3-Acetilaminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
A una mezcla de N-[(R)-(3-aminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 21-1, 80 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,03 mL) y diclorometano (3 mL) se le añadió cloruro de acetilo (14 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 5/1 a acetato de etilo/metanol = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (75mg). La fórmula estructural semuestra en la Tabla 43.
RT (min.): 2,267 EM (ESI, m/z): 539,1513(M+HCO2)-RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,29-1,53 (1H, m), 1,99-2,15 (4H, m), 2,34-2,70 (4H, m), 2,84-2,97 (1H, m), 4,90-5,38 (2H, m), 6,88-7,94 (10H, m), 8,51-8,59 (1H, m), 10,07 (1H, s).
Ejemplo 23
N-[(R)-Carbamoil-(3-metanosulfonilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida
5 A una mezcla de N-[(R)-(3-aminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida (Ejemplo 21-1, 80 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,03 mL) y diclorometano (3 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
10 cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano = 5/1 a acetato de etilo/metanol = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (34mg). Lafórmula estructural semuestra en la Tabla 43.
RT (min.): 2,397 EM (ESI, m/z): 529,1127 (M-H)
15 RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,28-1,53 (1H, m), 1,98-2,15 (1H, m), 2,35-2,70 (4H, m), 2,84-3,5 (4H, m), 4,93-5,37 (2H, m), 6,97-7,87 (10H, m), 8,51-8,60 (1H, m), 9,93 (1H, s ancho).
[Tabla 38]
[Tabla 39]
[Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43]
Ejemplo de ensayo 1
5 Ensayo de confirmación de efectos inhibidores sobre sacudidas de perro mojado inducidas por icilina
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilacetamida (wako) y se añadió una solución al 0,5% de metilcelulosa (wako) para preparar que la solución o suspensión que contenía dimetilacetamida al 5%. A una dosis de 3 o 10 mg/kg/5 ml de compuestos de ensayo se administraron por vía oral a ratas SD hembra. Después de 1 10 hora, se indujeron sacudidas de perro mojado mediante la inyección intrapenitoneal de icilina (1 mg/kg) que se disolvió en polietilenglicol 400 (wako). Desde 5 minutos después de la administración de icilina, se contaron las sacudidas de perro mojado durante 5 minutos. Para el ejemplo de control, se administró de un modo similar vehículo (una mezcla de dimetilacetamida (wako):metilcelulosa al 0,5% (wako) = 5:95), y se contó el número de sacudidas de perro mojado de la misma manera. Se calculó una inhibición porcentual de sacudidas de perro mojado
15 por el compuesto de ensayo a partir de la siguiente fórmula: [1-(recuento de sacudidas de perro mojado con compuesto de ensayo/recuento de sacudidas de perro mojado con vehículo)] × 100. Los resultados se muestran en los cuadros 44 y 45.
[Tabla 44] [Tabla 45]
5 Ejemplo de ensayo 2
Ensayo de confirmación de la acción de prolongación del intervalo de micción de la vejiga hiperactiva inducida por ácido acético
10 Se disolvió en agua pura uretano (sigma) a 25% p/v, y se anestesiaron ratas SD hembra con 1,25 g/kg de uretano mediante administración subcutánea. Las cánulas se colocaron en la vena femoral y la vejiga, y la cánula de la vejiga se conectó tanto a una bomba de jeringa como a un transductor de presión. La hiperactividad del detrusor se indujo por infusión intravesical de ácido acético al 0,25% en solución salina a una velocidad de 3,6 mL/h, y la presión intravesical se controló mediante un transductor de presión al mismo tiempo. Los compuestos de ensayo se
15 disolvieron en una mezcla de dimetilacetamida y solución salina (20:80) y se administraron a través de la vena femoral. Cuando un promedio de los tres intervalos de micción antes de la administración se tomó como 100%, se calculó un promedio de los tres intervalos de micción después de la administración como Dosis de Prolongación del intervalo de micción (%) y los resultados se muestran en las tablas 46 y 47.
20 [Tabla 46]
[Tabla 47]
Como se muestra en las Tablas 44 y 45, los compuestos de la presente invención exhibieron potentes efectos inhibidores de TRPM8. Adicionalmente, como se muestra en las Tablas 46 y 47, los compuestos de la presente invención tienen la acción de prolongación del intervalo de micción y se demostró que son eficaces para la supresión
10 de la hiperactividad del detrusor.
[Aplicabilidad industrial]
Los compuestos de la presente invención muestran una potente actividad inhibidora de TRPM8 y son útiles como
15 agentes para tratar o prevenir enfermedades o síntomas causados por la activación de TRPM8, en particular los síntomas de los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), especialmente el síndromede vejiga hiperactiva (SVH).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde:
    A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes a) a c):
    a) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, ciano, hidroxialquilo C1-C6, carbamoilo, nitro, amino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino-alquilo C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1
    15 C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonilamino y alquil(C1-C6)sulfonilo, b) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6, y c) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6;
    A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d) a f):
    25 d) arilo C6-C10, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi, alquil(C1C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)carboniloxi, alquil(C1-C6)carbonilo y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, e) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo , y f) cicloalquilo C3-C6;
    35 X es CH o N; Y es -CR1R2-o un átomo de oxígeno; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo C1-C6; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que cuando X es CH, y R1 y R2 son átomos de hidrógeno, R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH; y n es 1.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por la fórmula general:
    [Quim. 3]
    en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alquenilo 5 C2-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CR1R2-.
    10 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un grupo representado por la fórmula general:
    15 es un grupo representado por la siguiente fórmula general:
    en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes a1), b) y c):
    20 a1) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, ciano, hidroxialquilo C1-C6, carbamoilo, nitro, amino, alcoxi(C1-C6)carbonilaminoalquilo C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1
    25 C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonilamino y alquil(C1-C6)sulfonilo, b) heterociclo de 5 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6, y c) heterociclo de 6 miembros, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes
    30 seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi, haloalquilo C1-C6, ciano y haloalcoxi C1-C6.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un
    grupo representado por la fórmula general: 35
    es un grupo representado por la siguiente fórmula general: [Quim. 7]
    en donde R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
  6. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d1) y e):
    d1) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, amino, nitro, carboxi, alquil(C1C6)carbonilamino, alquil(C1-C6)carboniloxi, alquil(C1-C6)carbonilo y aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, y e) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, aralquil(C7-C10)oxicarbonilo, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, morfolino y alquil(C1-C6)carbonilo.
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes a2), b1) y c1):
    a2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, ciano, amino, mono(di)alquil(C1-C6)amino y alcoxi C1-C6, b1) tiazolilo, y c1) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ciano; A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d2) y e1): d2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, alquil(C1-C6)carboniloxi y amino, y e1) heterociclo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, hidroxi-alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
  8. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d2) y e2):
    d2) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ciano, alquil(C1-C6)carboniloxi y amino, y e2) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1-C6)sulfanilo, amino, hidroxi-alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6.
  9. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es fenilo, piridilo o pirazinilo, en el que cada anillo está insutituido o sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, amino, mono(di)alquil(C1C6)amino o hidroxi; A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d3) y e3):
    d3) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y amino, y e3) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1C6)sulfanilo, y amino, y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
  10. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es fenilo, piridilo o pirazinilo, en el que cada anillo está insutituido o sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno o hidroxi; A2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes d4) y e3):
    d4) fenilo, en donde el anilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 y amino, y e3) un grupo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo y benzo[1,3]dioxolilo, en donde cada anillo está insutituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes: un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono(di)alquil(C1-C6)amino, alquil(C1C6)sulfanilo, y amino, y R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o ciano con la condición de que R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
  11. 12.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-metoxilindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-ciclopropilindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida; 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluorometoxiindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida; 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metoxiindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoro-6-metilindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]tiazol-5-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-difluoroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-fluoronicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cianoindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(S)-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-2-hidroxibenzamida; 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-2-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzamida;
    N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilamino)nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxibenzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-(metilsulfanil)nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-4,6-difluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxamida ; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-5-metiltiazol-4-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilisoxazol-5-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpiridin-2-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metilpirimidin-5-carboxamida; N-[(R)-carbamoil-(3-fluorofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilisonicotinamida; N-[(R)-carbamoil-(3-hidroxifenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]benzo[1,3]dioxol-4-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-metilpirazin-2-carboxamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]pirazin-2-carboxamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida; N-[(RS)-carbamoilfenilmetil]-N-[(SR)-5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]benzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilpirazin-2-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metoxinicotinamida; 2-amino-N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]nicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoilfenilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-metiltiazol-5-carboxamida; N-[(R)-carbamoil-(3-dimetilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-carbamoil-(3-dimetilaminofenil)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-4-metilbenzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-fluoro-6-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-4-fluoro-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-4-cloro-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-3-fluoro-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-(3-aminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-metilnicotinamida; N-[(R)-(3-aminofenil)carbamoilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; N-[(R)-carbamoil(5-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxibenzamida; y N-[(R)-carbamoilpiridin-3-ilmetil]-N-[(R)-6-cloro-4-fluoroindan-1-il]-2-hidroxi-3-metilbenzamida.
  12. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 14.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que es un agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes.
  14. 15.
    El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un síntoma causado por hiperexcitabilidad o un trastorno de las neuronas aferentes.
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