ES2645015T3 - Micropartículas para la administración oral en animales - Google Patents
Micropartículas para la administración oral en animales Download PDFInfo
- Publication number
- ES2645015T3 ES2645015T3 ES11766698.2T ES11766698T ES2645015T3 ES 2645015 T3 ES2645015 T3 ES 2645015T3 ES 11766698 T ES11766698 T ES 11766698T ES 2645015 T3 ES2645015 T3 ES 2645015T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substances
- core
- functional group
- lysine
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- -1 thiamulin Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 claims abstract description 14
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims abstract description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims abstract description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims abstract description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims abstract description 3
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 3
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 3
- YXQXDXAHCSEVSD-GCYNEOGWSA-N dynamutilin Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 YXQXDXAHCSEVSD-GCYNEOGWSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229940092292 tiamulin fumarate Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims abstract 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 abstract 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 abstract 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 abstract 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 13
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 13
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- PLAIAIKZKCZEQF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-2-oxo-3h-1,2$l^{4},3-benzodithiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1NS(=O)S2 PLAIAIKZKCZEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005717 Dioscorea alata Species 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003165 abomasum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical class O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 1
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003330 sebacic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 1
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Abstract
Un sistema para la liberación controlada de una o más sustancias fisiológica o farmacológicamente activas para usar en el campo zootécnico y/o veterinario que comprende composiciones en forma de micropartículas que tienen un tamaño entre 0,1 y 5000 micras, que comprenden un núcleo que consiste en una o más sustancias que tienen una acción farmacológica o que actúan como suplemento alimenticio, en donde las sustancias activas se seleccionan del grupo que consiste en isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina, alanina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, prolina, selenocisteína, serina, tirosina, arginina, histidina, colina, betaína, carnitina, tiamina, piridoxina, estreptomicina, colistina, tiamulina, neomicina, arginina, glucosamina, niacinamida y sus sales, particularmente cloruro de colina, clorhidrato de betaína, clorhidrato de lisina, clorhidrato de tiamina, mononitrato de tiamina, clorhidrato de piridoxina, sulfato de colistina y fumarato de tiamulina, dichas una o más sustancias se caracterizan, por la presencia, dentro de su estructura química, de un grupo funcional básico, dicho núcleo tiene, además, uno o más ácidos carboxílicos y/o sales de estos añadidos en su superficie, dichos uno o más ácidos carboxílicos o sales de estos se caracterizan por la presencia de al menos un grupo carboxilo y un grupo funcional lipófilo, en donde dicho grupo funcional ácido interactúa con el grupo funcional básico de la sustancia activa, el núcleo tiene un revestimiento externo que comprende una mezcla de glicéridos de ácidos grasos.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Micropartfculas para la administracion oral en animales Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere generalmente a composiciones en forma de micropartfculas y, mas espedficamente, a micropartfculas destinadas al uso en el campo zootecnico y/o en el campo veterinario.
La administracion oral de sustancias activas en el campo zootecnico es un problema que no es facil de resolver, en particular en lo que respecta a la posibilidad de asegurar la absorcion intestinal de dosis adecuadas de dichas sustancias, evitando su degradacion masiva durante el paso a traves del tracto digestivo del animal, especialmente en el caso de los rumiantes.
Los aspectos de la fisiologfa del tracto digestivo de los rumiantes y de otros animales denominados de companfa o ganado productivo se describen en detalle en muchas monograffas especializadas. Entre estas, algunas tambien resenan los problemas relacionados con la administracion oral de ingredientes activos en estos animales, asf como las posibles soluciones en terminos de tecnologfa de formulacion (Development and formulation of veterinary dosage forms 2a Edicion, G.E. Hardee, J.D. Baggot (Ed.) Marcell Dekker, Nueva York 1998; S.H.W. Wu, A. Papas, Rumen stable delivery systems, Advanced drug delivery reviews 28 (1997) 323-334). Los ingredientes activos y los suplementos de la dieta del animal experimentan, en el tracto proximal del sistema digestivo, una degradacion enzimatica y qrnmica antes de llegar al lumen intestinal, que es el sitio de absorcion de dichas sustancias. En los rumiantes, esta degradacion es particularmente sustancial debido a la presencia en el rumen de una microflora que degrada sustancialmente muchas de las sustancias que pasan a traves del rumen. Debe considerarse ademas la lentitud con que dichas sustancias pasan a traves del rumen. Esto provoca que solamente una pequena parte de las sustancias activas o los suplementos alimenticios sean absorbidos por los rumiantes a nivel intestinal, ya que la microflora del rumen degrada casi el 100 % de estas moleculas. Por lo tanto, para permitir que tales sustancias sean absorbidas en el intestino y apliquen su eficacia, es necesario protegerlas contra la degradacion a nivel ruminal. De hecho se conoce que, por ejemplo, una sustancia tal como la colina o sus sales son capaces de aumentar la produccion de leche en bovinos cuando se administran directamente al nivel posruminal (S.R. Haretewell et al., J. Dairy Sci. (2000) 83, 2097-2017 y K.N. Deulcher et al., J. Dairy Sci, (1998) 81, 238-242).
La patente de Estados Unidos num. 4,533,557 describe la composicion de suplementos para rumiantes en forma de granulos o tabletas que contienen una mezcla de sustancias biologicamente activas, quitosano y materiales protectores constituidos por acidos monocarboxflicos alifaticos saturados o insaturados, con una cadena que tiene de 14 a 22 atomos de carbono. El concepto detras de esta invencion consiste en el uso de sustancias hidrofobas para construir una matriz que es capaz de retardar la penetracion de los fluidos biologicos en su interior y, por consiguiente, de provocar una liberacion mas lenta de la sustancia. Por lo tanto, el objetivo es prolongar el tiempo de liberacion de la sustancia mediante la reduccion de la cantidad de esta que se libera durante el transito ruminal. Ademas, la presencia de quitosano debe proporcionar una proteccion espedfica contra el ambiente ruminal: el pH del fluido contenido en el rumen vana entre 5 y 8; el quitosano es apenas soluble en este intervalo de pH, pero en lugar de ello se disuelve en un pH acido (<5). Por lo tanto, la presencia de este tipo de polfmero debe proporcionar mayor integridad a la matriz durante la retencion ruminal.
La patente de Estados Unidos num. 5,190,775 describe la composicion de partfculas o granulos para la administracion oral con una densidad relativa entre 0,3 y 2 g/ml, que contiene una sustancia bioactiva que se encapsula por medio de un revestimiento hidrofobo constituido preferentemente por aceites vegetales hidrogenados revestidos en su superficie con una capa de surfactante para evitar que flote dentro del rumen. En el caso espedfico en el que la sustancia bioactiva sea cloruro de colina, esta se adsorbe sobre un sustrato vegetal derivado de cereales. En otra patente, concedida a Morgan Manufacturing Co., Inc. (patente de Estados Unidos num. 5,496,571), se describe un metodo para fabricar microcapsulas destinadas a la administracion oral y disenadas para proteger el cloruro de colina contra la degradacion provocada por las bacterias ruminales para aumentar la produccion de leche en rumiantes. Estas microcapsulas contienen composiciones lfquidas de cloruro de colina revestidas con una capa externa de material lipfdico seleccionado entre grasas animales hidrogenadas y no hidrogenadas o entre aceites vegetales hidrogenados.
Una serie de otras patentes reivindica metodos y composiciones que implican revestir un nucleo que contiene una sustancia bioactiva por medio de materiales que son capaces de soportar al menos parcialmente la degradacion ruminal y de disolverse y/o degradarse en el abomaso o en la parte distal del intestino de los rumiantes. Entre estas patentes, pueden citarse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos num. 4,713,245, num. 3,451,204, num. 4,876,097, 524469 y la patente EP 0477135.
La patente de Estados Unidos num. 4,832,967 reivindica una composicion para la administracion a rumiantes constituida por un nucleo que contiene la sustancia bioactiva, revestido con dos capas protectoras. El primero de dichos revestimientos es una sustancia polimerica que es capaz de formar una pelfcula que es estable a pH > 5 pero que es capaz de liberar la sustancia bioactiva a pH <3,5. El segundo revestimiento es una sustancia hidrofoba. La preparacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de microesferas polimericas multicapa para la liberacion controlada de farmacos, fertilizantes, insecticidas e indicadores qmmicos se reivindica en la patente US-5.912.017, concedida al Instituto de Tecnologfa de Massachusetts.
La solicitud publicada de Estados Unidos num. 2005/0019413 describe una composicion en forma de partfculas que contienen cloruro de colina administrado en una forma protegida contra el rumen. Las partfculas se encuentran constituidas por un nucleo que consiste principalmente en cloruro de colina en forma de polvo cristalino, revestido por una doble capa protectora: externamente, una capa continua de cera de carnauba e internamente una capa continua de una sustancia hidrofoba tal como aceite de soya hidrogenado. Por otra parte, el nucleo puede contener sustancias adicionales que actuan como modificadores del flujo (silicato, aluminosilicatos, zeolitas, sflice, perlita) en cantidades que no excedan el 8 % del peso del nucleo, y/o que actuen como agentes aglutinantes que tienen una funcion de barrera contra la humedad (estearatos) en una cantidad igual a 7 % del peso del nucleo.
La solicitud publicada de Estados Unidos num. 2006/0067984 describe composiciones en forma de granulos para la liberacion controlada de sustancias fisiologicamente activas para el uso zootecnico. Estas composiciones comprenden: i) un nucleo constituido por la sustancia fisiologicamente activa y por una matriz de cera de carnauba y/o cera microcristalina; ii) una primera capa de revestimiento hidrofobo, que consiste en un material que pertenece a la categona de grasas, acidos grasos, aceites hidrogenados, mono- o digliceridos de acidos grasos, esteres de acidos grasos o alcoholes de cadena larga (12 a 22 atomos de carbono), con un punto de fusion entre 40 y 74 °C; iii) una segunda capa de revestimiento sobre la primera, constituida por ceras microcristalinas, ceras parafmicas, ceras vegetales y ceras sinteticas con un punto de fusion entre 80 y 100 °C.
La patente WO 2008015203 A2 describe micropartfculas o granulos que tienen un tamano entre 0,1 y 5000 micras y destinados al uso en el campo zootecnico y/o mas generalmente en el campo veterinario, constituidos por un nucleo que contiene una o mas sustancias que tienen una accion farmacologica, suplementos alimenticios o medios de diagnostico, dicha sustancia o sustancias se caracterizan por la presencia, dentro de su estructura qrnmica, de una funcion cationica o de una funcion anionica o de una funcion neutra pero facilmente ionizable para obtener una carga neta, mezclada mtimamente o adsorbida con un silicato hidratado de magnesio, aluminio, calcio y sodio, que es capaz de absorber agua y provocar hinchamiento reversible; dicho nucleo se encuentra revestido por una doble capa de grasa constituida por dos grasas o ceras, en la que la que tiene el punto de fusion mas alto constituye la capa interna (en contacto con el nucleo) mientras que la que tiene el punto de fusion mas bajo se dispone para formar la capa externa. La patente EP 0467401 describe aditivos alimentarios que comprenden lisina.
Resumen de la invencion
La invencion posibilita la liberacion controlada de ingredientes activos en el tracto gastrointestinal de animales, particularmente rumiantes. La tecnologfa y las formulaciones descritas en las reivindicaciones son capaces de controlar la liberacion de una o mas sustancias que tienen una accion farmacologica o desempenan un papel como suplementos alimenticios. En tales composiciones, la sustancia o sustancias transportadas por las micropartfculas se encuentran protegidas contra la degradacion que puede producirse en la primera parte del tracto digestivo, en particular en el rumen, y en lugar de ello pueden liberarse y absorberse en el intestino.
La presente invencion, en una modalidad, es una composicion en forma de micropartfculas con un contenido de ingredientes activos de al menos 30 %. La presente invencion, en otra modalidad, es una composicion en forma de microcapsulas con una liberacion modificada de los ingredientes activos; en particular la liberacion despues de un ensayo de disolucion en 24 horas es menos de 30 % del contenido de los ingredientes activos.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 es un grafico del nivel, respecto al valor inicial, de la colina protegida denominada CBTC liberada de 0 a 20 horas despues de una comida
La Figura 2 es un grafico del nivel, respecto al valor inicial, de la colina protegida denominada DSMcp/d liberada de 0 a 20 horas despues de una comida
La Figura 3 es un grafico del nivel, respecto al valor inicial, de la lisina liberada de 0 a 20 horas despues de una comida para tres productos, P1BT (x) y P2BT (•), en comparacion con lisina HCl (♦).
Descripcion de la invencion
Las composiciones de la presente invencion se describen en las reivindicaciones y se refieren a un sistema para la liberacion controlada de una o mas sustancias fisiologicamente o farmacologicamente activas, en forma de micropartfculas que tienen un tamano entre 0,1 y 5000 micras y destinadas al uso en el campo zootecnico y/o el campo veterinario. Las composiciones contienen un nucleo que consiste en una o mas sustancias que tienen una accion farmacologica o desempenan un papel como suplemento alimenticio (en lo sucesivo denominada ingrediente activo) y uno o mas acidos carboxflicos y/o sus sales. Dicho nucleo se encuentra revestido por una capa externa de grasas o ceras, y por una mezcla de gliceridos de acidos grasos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Dicho ingrediente o ingredientes activos se caracterizan por la presencia de un grupo funcional amino dentro de su estructura qmmica, o mas generalmente contienen un grupo funcional con caractensticas basicas; el nucleo contiene, ademas, uno o mas acidos carboxflicos y/o sus sales, caracterizados por la presencia de un grupo funcional acido dentro de su estructura qmmica, y anadidos en su superficie. Estos acidos carboxflicos o sales se caracterizan por la presencia de al menos un grupo carboxilo y un grupo funcional lipofilo: la funcion acida interactua con la funcion basica del ingrediente activo y el grupo funcional lipofilo ayuda a aumentar la lipofilicidad del nucleo favoreciendo la adhesion de la capa externa de grasa con el propio nucleo.
Los ingredientes activos con un grupo funcional basico adecuados para el proposito citado anteriormente son: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina, alanina, asparagina, acido aspartico, cistema, acido glutamico, glutamina, glicina, prolina, selenocistema, serina, tirosina, arginina, histidina, colina, betama, carnitina, tiamina, piridoxina, estreptomicina, colistina, tiamulina, neomicina, arginina, glucosamina, niacinamida y sus sales, particularmente cloruro de colina, clorhidrato de betama, clorhidrato de lisina, clorhidrato de tiamina, mononitrato de tiamina, clorhidrato de piridoxina, sulfato de colistina y fumarato de tiamulina. Los ejemplos de acido carboxflico con un grupo funcional acido adecuados para el proposito citado anteriormente incluyen, pero no se limitan a: acidos grasos saturados e insaturados de cadena larga y media y sus sales tales como acidos laurico, palmttico, estearico, oleico araqmdico y sus sales, acidos carboxflicos aromaticos tales como acido benzoico y sus sales, acidos dicarboxflicos tales como acidos adfpico, sebacico y sus sales.
Dicho nucleo se encuentra revestido por una capa externa de grasas o ceras, y preferentemente por una mezcla de gliceridos de acidos grasos. La capacidad de controlar eficazmente la liberacion esta determinada por la accion sinergica de dos fenomenos: una interaccion entre la funcion basica y el grupo carboxilo en el nucleo, y el efecto de barrera de la capa externa de grasa.
El sistema de liberacion controlada de acuerdo con la presente invencion se proporciona mediante la preparacion de micropartmulas con un metodo compuesto por las etapas descritas a continuacion.
- Se prepara una mezcla que comprende el ingrediente o ingredientes activos y el acido o acidos carboxflicos. La cantidad de ingrediente o ingredientes activos se encuentra comprendida entre 30 y 100 % y preferentemente entre 50 y 100 %, aun con mayor preferencia entre 60 y 100 % del peso de la mezcla. La cantidad del acido o acidos carboxflicos se encuentra comprendida entre 0 y 70 %, y preferentemente entre 0 y 50 %, aun con mayor preferencia entre 0 y 40 %. La mezcla puede realizarse con mezcladores convencionales de cuerpo fijo o giratorio, puesto que la eleccion del tipo de mezclador no es particularmente cntica con respecto al resultado deseado. A partir de dicha mezcla, se forman microgranulos con las tecnicas descritas comunmente para procesos de granulacion o aglomeracion en el campo farmaceutico y en la industria de alimentos o piensos. Los ejemplos en este sentido se describen con abundancia en la literatura especializada, tal como, porejemplo, en Pharmaceutical principles of solid dosage forms, J.T. Carstensen (Ed.) (1993), Technomic Publishing Co., Lancaster (EE.UU.), o Pharmaceutical Pellettization Technology I. Ghebre-Sellassie (Ed.) (1989), Marcel Dekker, Nueva York (EE.UU.), o Principi di tecnologie farmaceutiche, P. Colombo et al. (Eds.) (2004), Casa Editrice Ambrosiana, Milan (Italia)), y se representan, por ejemplo, mediante los procesos de extrusion y esferonizacion, granulacion en lecho fluidizado, granulacion en placa giratoria, granulacion a alta velocidad, granulacion en humedo, granulacion en estado fundido, extrusion en estado fundido, aglomeracion en estado fundido.
Como alternativa al metodo descrito anteriormente, el polvo del nucleo puede transformarse en microgranulos mediante su pulverizacion o mezcla con una solucion acuosa que contiene el ingrediente o ingredientes activos. En este caso, la concentracion de dicha solucion se encuentra comprendida entre 0,05 y 0,95 g/ml y preferentemente entre 0,2 y 0,8 g/ml. La cantidad de solucion de sustancia activa que se anade es tal que la cantidad de ingrediente activo se encuentra comprendida entre 0,1 y 50 % en peso del nucleo y preferentemente entre 0,5 y 40 % en peso del nucleo, aun con mayor preferencia entre 1 y 30 % en peso del nucleo.
Tambien en este caso, el metodo para producir los granulos puede ser, por ejemplo, extrusion y esferonizacion, granulacion en lecho fluidizado, granulacion en placa giratoria, granulacion a alta velocidad, granulacion en humedo, granulacion en estado fundido, extrusion en estado fundido y aglomeracion en estado fundido.
Como alternativa al metodo descrito anteriormente, el acido o acidos carboxflicos pueden anadirse al nucleo mediante su pulverizacion sobre la superficie de los microgranulos preformados. Tambien en este caso la cantidad de acido o acidos carboxflicos se encuentra comprendida entre 0 y 70 %, y preferentemente entre 0 y 50 %, aun con mayor preferencia entre 0 y 40 % en peso del nucleo. Dicho acido o acidos pueden aplicarse a la superficie de los nucleos preparados como se describio anteriormente, despues de la fusion de dicho acido o acidos, por medio de una tecnica denominada de lecho fluidizado o de congelacion por pulverizacion o por revestimiento en mezclador de tambor o en cualquier caso con un metodo de revestimiento tal como los que se muestran, por ejemplo, en la monograffa Coated pharmaceutical dosage forms. Fundamentals, manufacturing techniques, biopharmaceutical aspects, test methods and raw materials, K.H. Bauer, K. Lehmann, H.P. Hosterwald, G. Rothgang (Edts), CRC Press, Boca Raton 1998.
En el caso de que el ingrediente activo este disponible en su forma pura (>96 %) como un granulado no se necesita excipiente para, por ejemplo, absorber un producto lfquido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En todos los metodos de produccion descritos anteriormente, una vez que se han obtenido los granulos o microgranulos, estos se secan si es necesario con un metodo de secado que usa un lecho estatico o dinamico.
Los nucleos asf obtenidos se encuentran revestidos con una capa de aceites, grasas o ceras, y preferentemente con una mezcla de gliceridos de acidos grasos con un punto de fusion comprendido entre 50 y 80 °C y preferentemente entre 55 y 62 °C. La grasa se encuentra constituida preferentemente por mezclas de gliceridos de acidos grasos hidrogenados. En particular, las condiciones preferidas proporcionan un contenido de trigliceridos de acidos grasos C-16 comprendido entre 40 y 70 % y C-18 entre 30 y 50 % del contenido total de acidos grasos.
El contenido de humedad de los ingredientes activos y los nucleos puede afectar no solo el almacenamiento de las materias primas y los productos terminados, sino tambien las relaciones de mezcla. El contenido de humedad tambien puede afectar negativamente la viscosidad debido a la interaccion de la lisina y un aceite vegetal hidrogenado preferido durante el proceso de mezcla inicial. La naturaleza higroscopica de la lisina se ha demostrado claramente. El aumento de la humedad afectara negativamente la formacion de la matriz, la fabricacion por condensacion y potencialmente el rendimiento/estabilidad de los productos terminados. El potencial de adsorcion de humedad de la materia prima soporta la necesidad de condiciones de almacenamiento de clima controlado para la lisina en proceso y la seleccion de materiales y procedimientos de almacenamiento adecuados durante la recepcion y manipulacion del inventario de materias primas.
Dicha grasa puede aplicarse a la superficie de los nucleos preparados como se describio anteriormente, despues de la fusion de dicha grasa, por medio de una tecnica denominada de lecho fluidizado o de congelacion por pulverizacion o por revestimiento en mezclador de tambor o en cualquier caso con un metodo de revestimiento tal como los que se muestran, por ejemplo, en la monograffa Coated pharmaceutical dosage forms. Fundamentals, manufacturing techniques, biopharmaceutical aspects, test methods and raw materials, K.H. Bauer, K. Lehmann, H.P. Hosterwald, G. Rothgang (Edts), CRC Press, Boca Raton 1998.
La cantidad total de dicha grasa de revestimiento aplicada esta entre 10 y 60 % y preferentemente entre 15 y 50 % del peso final de las micropartfculas.
Una caractenstica particular de la presente invencion es que la capacidad de controlar eficazmente la liberacion y, por consiguiente, de reducir la degradacion ruminal de las sustancias activas, esta determinada por la accion sinergica de dos fenomenos: una interaccion entre la funcion basica del ingrediente activo y la funcion acida del acido carboxflico contenido en el nucleo; y el efecto de barrera de la capa de grasa de revestimiento. La interaccion entre las funciones basica y acida ayuda a retardar la liberacion del ingrediente activo. Esta capacidad de controlar la liberacion se verifica con un ensayo de disolucion en agua en 24 horas realizado con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 100 rpm y 38 °C, la liberacion despues de un ensayo de disolucion en 24 horas es menos de 30 % del contenido de los ingredientes activos.
A modo de demostracion no limitante, los ejemplos relacionados con las preparaciones y las caractensticas de la invencion se citan a continuacion.
Ejemplo 1. Formulacion de liberacion controlada basada en un nucleo que contiene ingredientes activos y acido carboxflico mtimamente mezclado en este
Composicion:
- Nucleo
- Monoclorhidrato de L-lisina (ADM, Decatur Illinois, EE.UU.) 12,6 kg
- Ingrediente activo
- L-lisina en solucion acuosa al 50 % (ADM, Decatur Illinois, EE.UU.) 2 kg
- Acido carboxflico
- Acido estearico (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 2 kg
- Capa de revestimiento
- Grasa Vegetoil S, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 4,4 kg
El monoclorhidrato de L-lisina seco se mezclo con L-lisina basica lfquida y acido estearico a 70 °C en un mezclador de arado durante 30 minutos. Despues, el nucleo se enfrio a 40 °C y la capa de revestimiento se aplico a 65 °C mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C.
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Despues de 24 horas la L-lisina liberada era 18,7 % con una desviacion estandar de 0,8.
Ejemplo 2. Formulacion de liberacion controlada basada en un nucleo que contiene ingredientes activos y acido carbox^lico anadido en su superficie
Composicion:
- Nucleo
- Monoclorhidrato de L-lisina (ADM, Decatur Illinois, EE.UU.) 240,38 kg
- Ingredientes activos
- L-lisina en solucion acuosa al 50 % (ADM, Decatur Illinois, EE.UU.) 9,62 kg
- Acido carboxflico
- Acido estearico (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 44,6 kg
- Capa de revestimiento
- Vegetoil S, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 62,4 kg
El monoclorhidrato de L-lisina seco se mezclo con L-lisina basica lfquida a 45 °C en un mezclador de cinta. El lfquido se pulverizo sobre el monoclorhidrato de L-lisina seco mediante el uso de una boquilla de pulverizacion a una presion de 2 bar durante un tiempo de 5 minutos. Despues, los granulos se secaron en un lecho fluidizado. Se anadio acido estearico a 70 °C a la superficie de los microgranulos preformados mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, el nucleo se enfrio a 40 °C y la capa de revestimiento se aplico a 65 °C mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C.
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
Despues de 24 horas la L-lisina liberada era 6,0 % con una desviacion estandar de 0,6.
Ejemplo 3. Uso de un excipiente en la capa de revestimiento Composicion:
- Nucleo
- Ingredientes activos Monoclorhidrato de L-lisina (ADM, Decatur IL, EE.UU.) 6523,8 g
- L-lisina en solucion acuosa al 50 % (ADM, Decatur IL, EE.UU.)
- 476,2 g
- Acido carboxflico
- Acido estearico (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 1000 g
- Capa de revestimiento
- Grasa Vegetoil S, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 1980 g
- Excipiente
- Lecitina de soya 20 g
El monoclorhidrato de L-lisina seco se mezclo con L-lisina lfquida a 45 °C en una maquina de granulacion giratoria. Despues, los granulos se secaron en un lecho fluidizado. Se anadio acido estearico a 70 °C a los microgranulos preformados mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, el nucleo se enfrio a 40 °C y se revistio a 65 °C con la grasa lfquida que contiene la lecitina. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C.
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
Despues de 24 horas la L-lisina liberada era 13,8 % con una desviacion estandar de 0,4.
Ejemplo Comparativo 4. Formulacion sin el acido carboxflico en el nucleo
Para demostrar la importancia de la interaccion de la funcion basica del ingrediente activo con el acido carboxflico se produjo, ademas, una formulacion sin el acido carboxflico y con la capa de grasa de revestimiento solamente y se ensayo la liberacion del ingrediente activo.
Composicion:
- Nucleo
- Ingredientes activos Monoclorhidrato de L-lisina (ADM, Decatur Illinois, EE.UU.) 7810 g
- Capa de revestimiento
- Grasa Vegetoil PH, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 3190 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El monoclorhidrato de L-lisina seco se revistio con aceite vegetal hidrogenado l^quido a 70 °C. Esto se realizo en un revestidor de bandeja. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C.
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
Despues de 24 horas la L-lisina liberada era 80 %.
Ejemplo 5. Formulacion de liberacion controlada basada en un nucleo que contiene ingrediente activo y sal de acido carboxflico mtimamente mezclada en este
Composicion:
- Nucleo
- Ingrediente activo y sal de acido carboxflico Taminizer® C (Taminco NV, Gent, Belgica) 210 kg
- Capa de revestimiento
- Grasa Vegetoil S, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 199 kg
- Excipiente
- Lecitina de soya 1 kg
Taminizer® C es un producto de marca comercial fabricado de acuerdo con la patente WO2010072842 A1 y que contiene cloruro de colina y al menos una sal de acido graso de cadena media a larga. Taminizer® C se uso como nucleo y se revistio a 65 °C con la grasa lfquida, que contiene la lecitina, mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C.
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
Despues de 24 horas el cloruro de colina liberado era 12,9 % con una desviacion estandar de 0,6.
Ejemplo de referencia 6. Formulacion de liberacion controlada basada en un nucleo que contiene un excipiente a una concentracion muy baja
Composicion:
- Nucleo
- Ingrediente activo DL-metionina (Sumitomo Chemical, Tokio, Japon) 9730 g
- Excipiente
- Almidon licatab M (Roquette, Freres 62136 Lestrem rancia) 270 g
- agua
- Agua destilada FU ACEF spa (Fiorenzuola, PC, IT) 675 ml
- Acido carboxflico
- Acido estearico (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 1785 g
- Capa de revestimiento
- Grasa Vegetoil S, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 2500 g
La DL-metionina seca se mezclo con almidon y agua en la camara de una maquina de granulacion giratoria. Despues, los granulos se secaron en un lecho fluidizado. Posteriormente, se anadio el acido estearico a 70 °C a los microgranulos preformados mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, el nucleo se enfrio a 40 °C y la capa de revestimiento se aplico a 65 °C. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
Despues de 24 horas la DL-metionina liberada era 11,4 % con una desviacion estandar de 1,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 7. Formulacion de liberacion controlada basada en un nucleo que contiene un excipiente a alta concentracion Composicion:
- Nucleo
- Ingrediente activo y excipiente Cloruro de colina al 70 % en un portador a base de cereal (Balchem Corporation, NY, EE.UU.) 4000 g
- L-lisina en solucion acuosa al 50 % (ADM, Decatur Illinois, EE.UU.)
- 143
- Acido carboxflico
- Acido estearico (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 857 g
- Capa de revestimiento
- Grasa Vegetoil S, aceite vegetal hidrogenado (BBC srl, Torre Boldone BG, IT) 3489,5 g
- Excipiente
- Lecitina de soya 10,5 g
El cloruro de colina al 70 % es un producto comercial seco que contiene cloruro de colina en un portador a base de cereal. Se mezclo con L-lisina basica lfquida y acido estearico a 70 °C en un mezclador de arado durante 30 minutos. Despues, el nucleo se enfrio a 40 °C y la capa de revestimiento se aplico a 65 °C mediante su pulverizacion en un revestidor de bandeja. Despues, las micropartfculas se enfriaron a 45 °C.
Se realizo un ensayo de disolucion de liberacion con un aparato de paleta USP (Aparato 2) a 38 °C y 100 rpm, en 700 ml de agua destilada.
Despues de 24 horas el cloruro de colina liberado era 4,0 % con una desviacion estandar de 2,1.
Ejemplo 8. Liberacion de productos en un modelo de rumen
Se uso un modelo de desviacion del rumen in vitro para evaluar la tasa de desviacion. Este modelo ha mostrado resultados que se correlacionan bien con la accion de desviacion observada en rumiantes.
Este metodo sigue el procedimiento descrito por Goering y Van Soest (Goering, H.K. y P.J. Van Soest. 1970. Forage fiber analysis. Agric. Handbook 379. ARS, USDa, Washington, D.C.) con algunas modificaciones tanto en la preparacion del inoculo ruminal como en los medios de incubacion como se describe por Bossen (Bossen, D., D.R. Mertens y M.R. Weisbjerg. 2008. Influence of Fermentation Methods on Neutral Detergent Fiber Degradation Parameters. Journal of Dairy Science. 91:1464). El extracto del rumen no se filtra sino que se usa en la condicion en que se recolecto. Este procedimiento posibilita suministrar el fluido ruminal a los recipientes de incubacion dentro de los 20 minutos de extraccion de cada animal donante para limitar los efectos negativos sobre los protozoos ruminales. Una parte de la marana de fibras naturales se incluye en el extracto para ayudar a mantener la integridad de la poblacion natural de los microorganismos que degradan las fibras.
La tasa de desviacion del rumen se ha evaluado para un producto de metionina que se prepara por encapsulacion de grasa convencional que se realiza tipicamente mediante el uso de enfriamiento por pulverizacion o congelacion por pulverizacion. La tasa de inclusion maxima de la lisina en la matriz de aceite vegetal hidrogenado para este tipo de metionina protegida contra el rumen es de aproximadamente 50 %.
La tasa de desviacion se evaluo durante un penodo de 12 horas. Se observo una tasa de desviacion de 64 % en el sistema modelo.
En estos experimentos se ha evaluado, ademas, la tasa de desviacion del rumen para un producto de metionina al 70 % que se ha preparado de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 1. Se observo una tasa de desviacion de 98 % en el modelo de desviacion del rumen.
Se realizo un experimento similar para una colina protegida producida de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 5 y etiquetada como CBTC. La tasa de desviacion del rumen puede compararse con un producto de colina que se prepara por encapsulacion de grasa convencional que se realiza tipicamente mediante el uso de enfriamiento por pulverizacion o congelacion por pulverizacion. Sin embargo, estos productos tienen tipicamente una concentracion mas baja del ingrediente activo debido al aumento de la viscosidad a niveles mas altos del ingrediente activo en el aceite vegetal hidrogenado fundido antes de la congelacion por pulverizacion o el enfriamiento por pulverizacion. El producto evaluado en este experimento se preparo mediante el uso de la tecnica de congelacion por pulverizacion y se etiqueto como DSMcp/d. Los resultados muestran que ambos productos tienen una desviacion del rumen muy significativa (Figuras 1 y 2). El producto preparado de acuerdo con el metodo descrito en esta invencion tiene una tasa de desviacion del rumen superior.
Ejemplo 9. Mejora de lastasas de desviacion evaluadas en un ensayo en rumiantes in vivo
El analisis de los niveles de lisina en la sangre despues de administrar diferentes productos de lisina encapsulados a vacas, asf como Lisina.HCl libre puede usarse para demostrar por que las soluciones anteriores no funcionan para 5 productos que contienen un nivel mas alto de ingredientes activos. Se compararon tres productos. El primer producto se produce de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 2 y se etiqueto como P1BT. El segundo producto se produce de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 1 y se etiqueto como P2BT
El siguiente calculo se uso para medir el efecto de la administracion de 150 gramos de lisina HCL (118 g de lisina) por 10 vaca.
El valor inicial a la hora cero se resta de todos los puntos posteriores a la hora cero para las mediciones de lisina en la sangre, para mostrar el aumento absoluto de lisina en la sangre medida en umol/l.
15 Los resultados muestran la tasa de desviacion superior para el producto descrito en la presente invencion. Ambos productos P1BT y P2BT producen mejores niveles de lisina plasmatica que el clorhidrato de lisina no protegido (Figura 3). El area total por encima del valor inicial representa el aumento total de concentracion del ingrediente activo respecto a los animales de control durante las 20 horas de duracion del experimento.
20
Claims (9)
- 510152025303540Reivindicaciones1. Un sistema para la liberacion controlada de una o mas sustancias fisiologica o farmacologicamente activas para usar en el campo zootecnico y/o veterinario que comprende composiciones en forma de micropartmulas que tienen un tamano entre 0,1 y 5000 micras, que comprenden un nucleo que consiste en una o mas sustancias que tienen una accion farmacologica o que actuan como suplemento alimenticio,en donde las sustancias activas se seleccionan del grupo que consiste en isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina, alanina, asparagina, acido aspartico, cistema, acido glutamico, glutamina, glicina, prolina, selenocistema, serina, tirosina, arginina, histidina, colina, betama, carnitina, tiamina, piridoxina, estreptomicina, colistina, tiamulina, neomicina, arginina, glucosamina, niacinamida y sus sales, particularmente cloruro de colina, clorhidrato de betama, clorhidrato de lisina, clorhidrato de tiamina, mononitrato de tiamina, clorhidrato de piridoxina, sulfato de colistina y fumarato de tiamulina,dichas una o mas sustancias se caracterizan, por la presencia, dentro de su estructura qrnmica, de un grupo funcional basico, dicho nucleo tiene, ademas, uno o mas acidos carboxflicos y/o sales de estos anadidos en su superficie, dichos uno o mas acidos carboxflicos o sales de estos se caracterizan por la presencia de al menos un grupo carboxilo y un grupo funcional lipofilo, en donde dicho grupo funcional acido interactua con el grupo funcional basico de la sustancia activa,el nucleo tiene un revestimiento externo que comprende una mezcla de gliceridos de acidos grasos.
-
2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la una o mas sustancias fisiologica ofarmaceuticamente activas estan presentes en una cantidad entre 30 y 100 %. -
3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la una o mas sustancias fisiologica ofarmaceuticamente activas estan presentes en una cantidad entre 50 y 100 % del nucleo. -
4. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la una o mas sustancias fisiologica ofarmaceuticamente activas estan presentes en una cantidad entre 60 y 100 % del nucleo. - 5. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el uno o mas acidos carboxflicos o sales de estos estan presentes en una cantidad de hasta 70 % en peso del nucleo.
- 6. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el revestimiento comprende una mezcla de gliceridos de acidos grasos hidrogenados.
- 7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el revestimiento comprende un contenido de trigliceridos de acidos grasos C-16 de entre 40 y 70 % y un contenido de trigliceridos de acidos grasos C-18 de entre 30 y 50 % del contenido total de acidos grasos.
- 8. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la cantidad total de revestimiento esta entre 10 y 60 % del peso final de las micropartmulas.
- 9. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la cantidad total de revestimiento esta entre 15 y 50 % del peso final de las micropartmulas.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32160410P | 2010-04-07 | 2010-04-07 | |
| US321604P | 2010-04-07 | ||
| PCT/US2011/031511 WO2011127236A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-04-07 | Micro particles for oral delivery in animals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2645015T3 true ES2645015T3 (es) | 2017-12-01 |
Family
ID=44761091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11766698.2T Active ES2645015T3 (es) | 2010-04-07 | 2011-04-07 | Micropartículas para la administración oral en animales |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11110057B2 (es) |
| EP (1) | EP2588089B1 (es) |
| CN (1) | CN102985078B (es) |
| ES (1) | ES2645015T3 (es) |
| WO (1) | WO2011127236A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2665684C (en) | 2006-10-04 | 2016-02-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Feed additive composition for ruminants and method of producing the same |
| BRPI0909019A2 (pt) | 2008-04-03 | 2015-09-01 | Ajinomoto Kk | Composição aditiva alimentar para ruminantes, e, método para produzir uma composição aditiva alimentar para ruminantes |
| JP2011125217A (ja) | 2008-04-03 | 2011-06-30 | Ajinomoto Co Inc | 酸性、中性アミノ酸含有反芻動物用飼料添加組成物及びその製造方法 |
| US8791045B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-07-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Non-tacky wetness indicator composition for application on a polymeric substrate |
| US9889222B2 (en) | 2011-11-09 | 2018-02-13 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Aqueous medium-sensitive coating compositions for triggered release of active ingredients and visual indication for wetness |
| KR20150039823A (ko) * | 2012-08-02 | 2015-04-13 | 케민 인더스트리즈, 인코포레이티드 | 펠렛화 동안 분해로부터 활성 성분들을 보호하는 방법 |
| US9585826B2 (en) | 2012-11-07 | 2017-03-07 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Triggerable compositions for two-stage, controlled release of active chemistry |
| US9119780B2 (en) | 2013-10-30 | 2015-09-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Triggerable compositions for two-stage, controlled release of proactive chemistry |
| CN103549153A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-05 | 张维 | 一种过瘤胃氯化胆碱颗粒及其生产方法 |
| WO2016154583A2 (en) * | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Benemilk Oy | Amino acid animal feed composition |
| IT201700021879A1 (it) * | 2017-02-27 | 2018-08-27 | Bioscreen Tech S R L | Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione |
| IT201700021852A1 (it) * | 2017-02-27 | 2018-08-27 | Bioscreen Tech S R L | Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione |
| US12082595B2 (en) | 2017-09-28 | 2024-09-10 | Evonik Operations Gmbh | Rumen protected products |
| US11446248B2 (en) | 2017-12-27 | 2022-09-20 | Graal S.R.L. | Process for the preparation of delayed release solid formulations |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US524469A (en) | 1894-08-14 | Rowlands | ||
| DE1640667A1 (de) | 1967-04-01 | 1970-12-17 | Kabel Metallwerke Ghh | Verfahren zur Herstellung von mit bandfoermigem Gut isolierten Kabeln und Leitungen,insbesondere von papierisolierten Nachrichtenkabeln |
| DE3311649C2 (de) | 1982-04-02 | 1994-08-11 | Nippon Soda Co | Futtermittelzusatz für Wiederkäuer |
| US4713245A (en) | 1984-06-04 | 1987-12-15 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof |
| BR8506634A (pt) | 1984-12-20 | 1986-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Composicoes para o revestimento de aditivos alimentares destinados aos ruminantes e granulados sob forma de microcapsulas assim revestidos |
| FR2606597B1 (fr) | 1986-11-17 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle composition pour l'alimentation des ruminants contenant une substance biologiquement active et sa preparation |
| US5912017A (en) | 1987-05-01 | 1999-06-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Multiwall polymeric microspheres |
| JPH0479844A (ja) * | 1990-07-20 | 1992-03-13 | Ajinomoto Co Inc | 反芻動物用飼料添加剤 |
| EP0477135A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-25 | Warner-Lambert Company | Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same |
| US5126151A (en) * | 1991-01-24 | 1992-06-30 | Warner-Lambert Company | Encapsulation matrix |
| US5190775A (en) | 1991-05-29 | 1993-03-02 | Balchem Corporation | Encapsulated bioactive substances |
| AU5961494A (en) | 1992-12-30 | 1994-08-15 | Morgan Manufacturing Co., Inc. | Composition and method for ruminant milk production |
| US6451342B2 (en) * | 2000-05-01 | 2002-09-17 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide |
| US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
| ITRN20030021A1 (it) | 2003-07-21 | 2005-01-22 | Ascor Chimici Srl | Composizione di materia comprendente particelle contenenti cloruro di colina da somministrare in forma ruminalmente protetta e post-ruminalmente efficace. |
| EP1689367A1 (en) | 2003-10-21 | 2006-08-16 | Actavis Group HF | Pharmaceutical formulations containing quetiapine |
| ITMI20041820A1 (it) * | 2004-09-24 | 2004-12-24 | Ascor Chimici Srl | Composizione in micro-pellets a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive, procedimento di preparazione e relativo impiego nel settore zootecnico. |
| US20080299204A1 (en) | 2005-06-23 | 2008-12-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| JP2009511215A (ja) * | 2005-10-15 | 2009-03-19 | アトリウム メディカル コーポレーション | 生体吸収性薬物担体コーティング用の疎水性架橋ゲル |
| US8877229B2 (en) * | 2005-12-02 | 2014-11-04 | Eyetech Inc. | Controlled release microparticles |
| ITMI20061583A1 (it) * | 2006-08-04 | 2008-02-05 | Eurhema S R L | Composizioni di microparticelle e granuli per il rilascio controllato orale di sostanze per uso veterinario |
| US9833510B2 (en) | 2007-06-12 | 2017-12-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Modified release solid or semi-solid dosage forms |
| CA2692892A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Michael Malakhov | Technology for the preparation of microparticles |
-
2011
- 2011-04-07 EP EP11766698.2A patent/EP2588089B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-07 ES ES11766698.2T patent/ES2645015T3/es active Active
- 2011-04-07 WO PCT/US2011/031511 patent/WO2011127236A1/en not_active Ceased
- 2011-04-07 US US13/081,581 patent/US11110057B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-07 CN CN201180022715.1A patent/CN102985078B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011127236A1 (en) | 2011-10-13 |
| CN102985078A (zh) | 2013-03-20 |
| EP2588089A4 (en) | 2014-05-21 |
| US20110250286A1 (en) | 2011-10-13 |
| CN102985078B (zh) | 2016-04-06 |
| EP2588089A1 (en) | 2013-05-08 |
| US11110057B2 (en) | 2021-09-07 |
| EP2588089B1 (en) | 2017-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2645015T3 (es) | Micropartículas para la administración oral en animales | |
| CA2659948C (en) | Compositions of microparticles and granules for oral controlled release of substances for veterinary use | |
| ES2468554T3 (es) | Complemento alimenticio granular | |
| JP5352235B2 (ja) | 酸化型補酵素ｑ１０含有高吸収性経口用組成物 | |
| ES2787356T3 (es) | Composición oral nutricional y medicamentosa para uso veterinario | |
| US10455851B2 (en) | Methods of feeding pelleted feed products to a ruminant | |
| JP2005515223A (ja) | 安定な吸湿性組成物及び吸湿性成分の安定化法 | |
| JP2007501256A (ja) | 水溶性薬物を含有する医薬組成物 | |
| CA3054772A1 (en) | Composition for controlled release of physiologically active substances and process for its preparation | |
| JP2005527207A (ja) | 生理的に認容される、リン脂質を含有する、安定でかつ硬質のマトリックス | |
| US12121042B2 (en) | Additive composition for ruminant feeds | |
| BR112019008314B1 (pt) | Composição de aditivo alimentar para ruminantes | |
| ES2775076T3 (es) | Liberación controlada de sustancias activas | |
| KR20220084098A (ko) | 분산성 연장 방출형 조성물 및 그를 제조하기 위한 공정 | |
| ES2738284T3 (es) | Composición oral nutricional y medicamentosa para uso veterinario | |
| CN104870018A (zh) | 具有改善的活性物质的释放作为药物制剂中载体的碱式碳酸镁 | |
| ES2991597T3 (es) | Composiciones recubiertas de principios biológicamente activos para administración por vía oral a rumiantes | |
| JPH02180812A (ja) | ルーメンバイパス製剤 | |
| WO2016166060A1 (en) | Oral administration system for the controlled release of active ingredients | |
| US20230079100A1 (en) | Process for preparing solid formulations comprising a hydrophobic compound dispersible in a cold liquid and relative solid formulations | |
| PL218031B1 (pl) | Sposób wytwarzania suplementu diety zawierającego chelat lub chelaty oraz aktywne związki o działaniu fizjologicznym z powłoką dojelitową rdzenia jego tabletki oraz suplement diety wytwarzany tym sposobem |