ES2644083T3

ES2644083T3 - Quinoliniloxifenilsulfonamidas

Info

Publication number: ES2644083T3
Application number: ES10776309.6T
Authority: ES
Inventors: Axel Ullrich; Robert Torka; Yixiang Zhang; György Kéri; László ÖRFI; István Szabadkai
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2010-10-16
Publication date: 2017-11-27
Anticipated expiration: 2030-10-16
Also published as: AU2010306003B2; CN102574804A; US8685971B2; HK1171017A1; EP2311809A1; WO2011045084A1; US9169241B2; AU2010306003A1; US20140336191A1; EP2462117A1; EP2462117B1; CN102574804B; US20120277231A1

Description

5 Especificación

[0001] La presente invención se refiere a quinoliniloxifenilosulfonamidas y formas estereoisoméricas, solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de quinoliniloxifenilosulfonamida así como composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de

0 estos compuestos junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente y/o diluyente. Dichas quinoliniloxifenilosulfonamidas son útiles para profilaxis, tratamiento y/o posttratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer, tumores y especialmente las metástasis del cáncer.

15 Antecedentes de la invención

[0002] La solicitud de patente internacional WO 2005/030140 describe quinazolinas y quinolinas que inhiben o modulan la quinasa del receptor, particularmente c-Met, KDR, c-Kit, FLT-3 y FLT4. La solicitud de patente PCT/EP2009/002798 internacional se refiere a compuestos similares que son inhibidores de

0 quinasas de tirosina receptoras de la familia del receptor AXL. Estos compuestos son adecuados para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con, acompañados por o causados por la hiperfunción de un receptor de la familia de AXL. Los compuestos del documento PCT/EP2009/002798 son adecuadas para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer y en particular de las metástasis del cáncer.

25 [0003] Es objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, especialmente para la profilaxis, tratamiento y post-tratamiento de cáncer, tumores y en particular de las metástasis del cáncer. 0 [0004] El objeto de la presente invención se resuelve por la enseñanza de las reivindicaciones independientes. Otras ventajosas características, aspectos y detalles de la invención quedarán evidentes de las reivindicaciones dependientes, de la descripción, y los ejemplos de la presente solicitud.

35 [0005] Las nuevas quinoliniloxifenilosulfonamidas de acuerdo con la presente invención están representadas por la siguiente fórmula general (I)

0 donde

-R1 o -R2 representa -O-X-R8; si -R1 representa -OXR8 que -R2 representa -H, -OH, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2CH2-OCH3, -OCH2CH2-OC2H5;

55 si -R2 representa -OXR8 que -R1 representa -H, -OH, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2CH2-OCH3, -OCH2CH2-OC2H5; R8-X-O-se seleccionan del grupo que consiste en:

-: R3, -R4, -R5, -R6 se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno, halógeno, nitro, C1-6 alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C1-6 alcoxi, en el que el C1-6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo o grupos C1-6 alcoxi están opcionalmente mono-o polisustituidos por hidroxi, halógeno, C1-4 alquilo y/o C1-4 alcoxi, en el que grupos C1-4 alquilo y/o C1-4 alcoxi están opcionalmente mono-o polisustituidos con hidroxilo y/o

0 halógeno.

-: R7 representa

(i) un período de sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado

45 o insaturado que está opcionalmente mono-o polisustituidos por hidroxi, C1-6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y el C1-6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y grupos C1-6 alcoxi están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho

0 miembros saturado o insaturado,

(ii) C1-6 alquilo o C1-6 alcoxi que está no sustituido o sustituido por un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono-o polisustituido con hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6

55 alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres de ocho miembros saturado o insaturado, y los grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 alcoxi están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado,

0 (iii) un átomo de nitrógeno sustituido con un sistema de anillo de tres a doce miembros saturado

o insaturado o heterocíclico que está opcionalmente mono-o polisustituido con hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y grupos alcoxi C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno o un

65 grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado,

-R8 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilcarbonilo, carboxilo, C3-C10 cicloalquilo, C1-6 alcoxicarbonilo, un grupo heterocíclico, un grupo heterocicloalquilo con uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, S y de 2 a 6 átomos de carbono, C1-6-alquilo, -NH-CO-

NR9R10, -CO-NR9R10, -NR9R10; -R9 y -R10 se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno, C3-C6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustuido por hidroxi, halógeno y/o C1-4 alcoxi o -R10

-R9 y se pueden combinar con el átomo de nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros, en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, halógeno, -COOH, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6 aciloxi, un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado, en el que grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilo y/o C1-6 aciloxi están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C1-6 alcoxi, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce de miembros; en el que en el grupo amino uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho grupo amino están opcionalmente sustituidos por C1-6 alquilo o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado, y el grupo C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alcoxi, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce miembros; En el que el sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado, en el que grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C1-6 alcoxi, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce miembros; cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con dos grupos C1-6 alquilo, los dos grupos alquilo pueden combinarse entre sí para formar una cadena de alquileno; y el grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros para formar un grupo bicíclico.

[0006] Preferiblemente -R9 se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo que está opcionalmente sustituido -R10

por hidroxilo, halógeno y/o C1-4alcoxi y se selecciona de C1-6 alquilo que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno y/o C1-4alcoxi.

[0007] R11-R21 representan independientemente el uno del otro, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido C1-C20 alquilo, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-ciclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN,NCS, -CHO, COCH3, COC2H5, COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -CO (CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COO2H5, -COO3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COO(CH3)3, -OOC-CH3, OOC-C2H5, OOC-C3H7, -OOC-ciclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, CON[C(CH3)3]2, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N (CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -OCHF2, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-ciclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NHCO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]z, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NH-ciclo-C3H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-CS-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-ciclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)NH[C(CH3)3], -NH-CS-NHCH3, -N-NH-C(=NH)(CH3)2, -N-NH-C(=NH)(C2H5)2, -N-NH-C(=NH)(C3H7)2, -NNH-C(=NH)(ciclo-C3H5)2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-ciclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CONH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(ciclo-C3H5)2, -O-CON[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-ciclo-C3H5, O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-0C(CH3)3, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2Br -CHBr2, -CBr3, -CH2I -CHI2, -Cl3, -CH2-CH2F -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2Br-CH2-CHBr2, -CH2-CBr3, -CH2-CH2I, -CH2-CHl2, -CH2-Cl3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -ciclo-C3H5, -CH(CH3)2, C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, Ph, -CH2Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, Si(CH3)3, R22 representa fenilo, bencilo, C1-C6 alquilo, pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, -OH, -CH2-OH, -C2H4-OH, -OCH3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3; en la que C1-C6 alquilo representa -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH(CH3)-C3H7, -CH2

CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C5H11, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-DO3H7, CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, C(CH3)2-DO3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, o -CH(CH3)-C(CH3)3, en donde en los grupos

5 antes mencionados uno o más átomo(s) de hidrógeno pueden ser sustituidos por -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, COCH3, COC2H5, -COOCH3, -COO2H5, -OOC-CH3, OOC-C2H5, -COOH, -CONH2, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO3H, -OCF3, -CF3, -C≡CH;

0 y formas estereoisoméricas, solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. [0008] Tal como se utiliza aquí, el término "C1-6 alquilo" o "C1-C6 alquilo lineal o ramificado" se refiere a -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH(CH3)-DO3H7, CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C5H11, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7,

15 CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, Y -CH(CH3)-C(CH3)3, en donde en los grupos antes mencionados uno o más átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos por -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, COCH3, COC2H5, -COOCH3, -COO2H5, -OOC-CH3, OOC-C2H5, -COOH, -CONH2, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SOCH3, 0 SOC2H5, -SO3H, -OCF3, -CF3, -C≡CH. Preferidos son -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, y C5H11. Especialmente preferidos son -CH3, -C2H5, -C3H7. [0009] Tal como se utiliza aquí, el término "C3-C10 cicloalquilo" o "grupo carbocíclico" se refiere a

0 [0010] Preferidos son los siguientes cicloalquilos:

[0011] Tal como se utiliza aquí, el término "C2-6 alquenilo” o “C2-C6 alquenilo lineal o ramificado" se refiere a -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CHCH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C (C2H5)=CH2, -CH2-C (C2H5)=CH-CH3, -C [CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -C [CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C (C2H5)=CH-C2H5, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -C (C2H5)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -C (C4H9)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C [C(CH3)3]=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=C(CH3)2, C(C3H7)=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, y -CH=CH-CH=CH-CH=CH2.

[0012] Preferidos son -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3. Especialmente preferidos son -CH=CH2 -CH2-CH=CH2.

[0013] Tal como se utiliza aquí, el término "C2-6 alquinilo” o “C2-C6 alquinilo lineal o ramificado" se refiere a -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-DO≡C-CH3, -C≡CC2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH. -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, C≡C-C4H9, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C (C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3. Los preferidos son -C≡CH y -C≡C-CH3.

[0014] Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" o "grupo carbocíclico" se refiere a fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 2,3-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo (tetralinilo), fluorenilo, antrilo (antracenilo), 9,10-dihidroantrilo, 1,2,3,4-tetrahidro-antrilo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-antrilo, azulenilo, difenilmetilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), estirilo, naftoquinonilo, acenaftilo, antraquinonilo, fenantrilo (fenantrenilo) y sobre todo a un sistema de anillo mono-o bicíclico de 6 a 10 miembros, preferentemente fenilo o naftilo.

[0015] Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" o "anillo heterocíclico" o "grupo heterocíclico" se refiere a grupos heteroaromáticos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, de 1 a 4 de los cuales se selecciona de O, N y/o S. Grupos preferidos tienen 1 o 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Sistemas de anillos mono y bicíclicos están incluidos. Grupos de heteroarilo típicos que son al menos parcialmente aromáticos incluyen piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furilo, tiofenilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, tetrahidroquinolilo, benzooxazolilo, crom-2-onilo, indazolilo, indenilo. Dichos grupos de heteroarilo pueden además ser sustituidos por uno, dos, tres, cuatro, cinco o más

sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R18-R30, C1-C6 alquilo lineal o ramificado, C3-C6 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo lineal o ramificado, C2-C6 alquinilo y arilo lineal o ramificado.

[0016] Los grupos heterocíclicos preferidos de los que también R7 se puede seleccionar son:

[0017] R7 también puede ser seleccionado de los grupos heterocíclicos mencionados anteriormente. Además R7 también puede representar el residuo siguiente:

R23 R27

En la que a son independientemente entre sí seleccionados entre los sustituyentes mencionados a continuación.

0 [0019] Dichos grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos preferidos pueden además ser sustituidos por uno, dos, tres, cuatro, cinco o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R23-R35, C1-C6 alquilo lineal o ramificado, C3-C10 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo lineal o ramificado, C2-C6 alquinilo lineal o ramificado y arilo. [0020] Tal como se utiliza aquí, el término "grupo heterocíclico" o "anillo heterocíclico" o "sistema de 65 anillo heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a carbociclos que tienen al menos un heteroátomo en el anillo, tales como oxígeno, nitrógeno o azufre. Tales heterociclos pueden ser saturados o parcialmente

insaturados, pero no aromáticos. Ejemplos de residuos heterocíclicos son 1,3-dioxolano, benzo [1,3] dioxolilo, pirazolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 1,4-dioxanilo, imidazolinilo, rolinil Pyr-, imidazolidinilo, morfolinilo, 1, 4-ditianilo, pirrolidinilo, oxozolinil, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, dihidropiranilo,

5 pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo. Arilo se refiere a fenilo, fenilo sustituido y heteroarilo, en el que fenilo sustituido y heteroarilo tienen los significados como se definió anteriormente.

[0021] tal como se utiliza aquí, el término "C1-C6 alquiloxi” o “C1-C6 alcoxi" se refiere al residuo -O-C1-C6 alquilo, en el que C1-C6 alquilo tiene los significados como se definió anteriormente. Los siguientes 0 grupos C1-C6 alcoxi se prefieren -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-CH(CH3)2, -O-C4H9, -O-CH2-CH(CH3)2, O-CH(CH3)-C2H5, -O-C(CH3)3 y -O-C5H11. Los más preferidos son -O-CH3, -O-C2H5 y -O-C3H.

[0022] Tal como se utiliza aquí, el término "C1-C6 alquiloxicarbonilo” o “C1-C6 alcoxicarbonilo" se refiere al residuo -CO-O-C1-C6 alquilo, en el que C1-C6 alquilo tiene los significados como se definió

15 anteriormente. Grupos preferidos C1-C6 alcoxicarbonilo son -CO-OCH3, -CO-O-C2H5, -CO-O-C3H7, -COO-CH(CH3)2, -CO-O-C4H9, -CO-O-CH2-CH(CH3)2, -CO-O-CH(CH3)-C2H5, -CO-OC(CH3)3, y -CO-O-C5H11. Los más preferidos son -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -CO-O-C3H7.

[0023] Tal como se utiliza aquí, el término "C1-C6 alquilcarbonilo” o “C1-C6 alcanoilo” o “C1-C6 acilo" se

0 refiere al residuo -CO-C1-C6 alquilo, en el que C1-C6 alquilo tiene los significados como se definió anteriormente. Grupos preferidos C1-C6 acilo son -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7, -CO-CH(CH3)2, -CO-C4H9, -CO-CH2-CH(CH3)2, -CO-CH(CH3)-C2H5, -CO-C(CH3)3, Y -CO-C5H11. Los más preferidos son -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7.

25 [0024] Tal como se utiliza aquí, el término "C1-C6 alquilcarboniloxi” o “C1-C6 alcanoiloxi” o “C1-C6 aciloxi "se refiere al residuo -O-CO-C1-C6 alquilo, en el que C1-C6 alquilo tiene los significados como se definió anteriormente. Grupos preferidos C1-C6 aciloxi son -O-CO-CH3, -O-CO-C2H5, -O-CO-C3H7, -O-COCH(CH3)2, -O-CO-C4H9, -O-CO-CH2-CH(CH3)2, -O-CO-CH(CH3)-C2H5, -O-CO-C(CH3)3, Y -O-CO-C5H11. Los más preferidos son -O-CO-CH3, -O-CO-C2H5, -O-CO-C3H7.0 [0025] El término "sustituido" o "alquilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "heteroarilo sustituido", "arilo sustituido", "heterociclilo sustituido", "sustituido con un grupo heterocíclico", "sustituido con un grupo carbocíclico" respectivamente se refieren al residuo abordado tales como "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo", o "heteroarilo" que lleva uno, dos, tres, cuatro, cinco o más, preferiblemente uno o

35 dos sustituyentes R23 a R35 independientemente seleccionados del siguiente grupo:

-: OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2Ph,

0 OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-ciclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, CO(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COO2H5, -COO3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, COO(CH3)3, -OOC-CH3, OOC-C2H5, OOC-C3H7, -OOC-ciclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, OOC-C(CH3)3, -OCHF2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2],

65 CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, CON[C(CH3)3]2, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5,

SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -OCOOCH3, -OCOOC2H5, -OCOOC3H7, -OCOO-ciclo-C3H5, OCOOCH(CH3)2, -OCOOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -Si(CH3)3, -NH-CO-NHC2H5, -NH5 CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -OCO-NH2, -OCO-NHCH3, -OCO-NHC2H5, -OCO-NHC3H7, -OCO-NH-ciclo-C3H5, -OCO-NH[CH(CH3)2], -OCO-NH[C(CH3)3], -OCO-N(CH3)2, -OCO-N(C2H5)2, -OCON(C3H7)2, -OCO-N(ciclo-C3H5)2, -OCO-N [CH(CH3)2]2, -Q-CO-N[C(CH3)3]2, -OCO-O-CH3, -OCO-O-C2H5, -OCO-O-C3H7, -OCO-O-ciclo-C3H5, -OCO-OCH(CH3)2, -OCO-O-C(CH3)3, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -CH2Br-CHBr2, -CBr3, -CH2I -CHl2, -Cl3, -CH2-CH2F-CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH20 CH2Cl, -CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2-CH Br2-CHBr2, -CH2-CBr3, -CH2-CH2I, -CH2-CHl2, -CH2-Cl3, ciclo-C3H5, Ph, -CH2Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C5H11, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5,

15 CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, y CH(CH3)-C(CH3)3.

[0026] Los restos preferidos R8-X-O-es:

0 [0027] Se prefieren también los compuestos de la fórmula general (I)

donde

45 uno de -R1 y -R2 representa -O-X-Ra; y el otro uno de -R1 y -R2 representa -H, -OH, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2CH2-O-CH3, OCH2CH2-O-C2H5; -X-representa -CR11R12--CR11R12-CR13R14-, -CR11R12-CR13R14-CR15R16-, -CR11R12-CR13R14-CR15R16-CR17R18-, -CR11R12-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-,-(CH2)n-NH-, -CO-, -(CH2)n-CO-,

0 (CH2)n-NH-CO-NH-, -(CH2)n-NH-CO-, -(CH2)n-NH-CO-O-, -(CH2)n-CO-NR9-, -(CH2)n-O-CO-NH-, (CH2)n-O-CO-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-; n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4,5 y 6;

-: R3, -R4, -R5, -R6 son independientemente uno de otro seleccionados de -H, halógeno, nitro, C1

55 4alquilo, C3-C5cicloalquilo, C1-6-alcoxi; -R8 representa -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-Ciclo-C3H5, -OCH(CH3)2, OC(CH3)3, -OC4H9, -CHO, COCH3, COC2H5, COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -CO (CH3)3, -COOH, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11, -COOCH3, -COO2H5, -COO3H7, -COOciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COO(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH

0 ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, N[C(CH3)3]2, -OOC-CH3, OOC-C2H5, OOC-C3H7, -OOC-ciclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, OOC-C(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH

65 CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, NH-CO-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-COOCH3, -NH-COOC2H5, -NH-COOC3H7, -NH-COO-ciclo-C3H5, -NH-COOCH(CH3)2, -NH-COO(CH3)3, -OCO-NH2, -OCO

NHCH3, -OCO-NHC2H5, -OCO-NHC3H7, -OCO-NH-ciclo-C3H5, -OCO-NH[CH(CH3)2], -OCONH[C(CH3)3], -OCO-N(CH3)2, -OCO-N(C2H5)2, -OCO-N(C3H7)2, -OCO-N(ciclo-C3H5)2, -OCON[CH(CH3)2]2, -OCO-N[C(CH3)3]2, -NH-CO-NR9R10, -CO-NR9R10, -NR9R10, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3,

5 C4H9, -C5H11, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, Ph, -CH2Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, - C≡CH,

-

-: R10

R9 y son independientemente entre sí seleccionados de -H, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -C5H11, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H11;

5 -R7 representa uno de los siguientes grupos -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11,

R11-R27 representan independientemente uno de otro -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-Ciclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCH2Ph, -OPh, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, COCH3, COC2H5, COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOH, -COOCH3, -COO2H5, -COO3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -OOC-CH3, OOC-C2H5, OOC-C3H7, -OOC0 ciclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(ciclo-C3H5)2, -NH-O-C-CH3, -NHO-C-C2H5, -NH-O-C-C3H7, -NH-O-C-ciclo-C3H5, -NH-O-C-CH(CH3)2, -NH-OC-C(CH3)3, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2. -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5,

25 SO3C3H7, -OCF3, -OC2F5, -OCH2F -O-CHF2, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CH2Cl, -CH3, -C2H5, -C3H7, -ciclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, Ph, -CH2Ph, -CH=CH-Ph;

0 y formas estereoisoméricas, solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0028] Si -R1 es -OXR8, -R2 es preferiblemente -H, -OCH3, -OCF3, -OC2H5 y si -R2 es -OXR8, -R1 es preferiblemente -H, -OCH3, -OCF3, -OC2H5.

35 [0029] Preferiblemente -R3, -R4, -R5, -R6 son independientemente de cada -O-CH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -ciclo-C3H5, -CH(CH3)2, y más preferiblemente -O-CH3, -OC2H5, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -CH3, -C2H5. Por otra parte, se prefiere que al menos uno de -R3, -R4 y -R5 se seleccionan entre -F o -Cl. También se prefiere si al menos uno de -R3 y -R4 es -F y preferiblemente -R3 eS-F.

[0030] Preferiblemente -R7 es uno de los siguientes grupos -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11,

-: R8 representa preferiblemente

[0031] Compuestos en los que R1 y R2 son un grupo metoxi están excluidos de la presente solicitud. Tales compuestos que tienen el patrón de sustitución de los compuestos descritos en el presente documento han demostrado actividad moderada a baja o ninguna actividad y en consecuencia no son preferidos. También son compuestos de fórmula general (I), en los que ambos grupos R1 y R2 son grupos etoxi todavía no se prefieren, y también podrían quedar excluidos de la presente invención. Sin embargo compuestos en los que ambos R1 y R2 representan propoxi, butoxi, pentoxi, etc. han mostrado actividad y pertenecen a los compuestos de la presente invención y por consiguiente no están excluidos del alcance de la protección.

[0032] Se excluyen de esta aplicación y se excluyen de las reivindicaciones de patente y se excluyen de la fórmula general (i) los siguientes compuestos que están excluidos por la siguiente advertencia:

N’-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolina-4-ilo]oxi}-3-fluorofenilo)-N-metilo-N-(2-feniletilo)sulfamida, N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolina-4-ilo]oxi}-3-fluorofenilo)-1-fenilmetanosulfonamida, N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolina-4-ilo]oxi}-3-fluorofenilo)-2-feniloethanosulfonamida, N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolina-4-ilo]oxi}-3-fluorofenilo)-3-fenilpropano-1-sulfonamida.

[0033] También se prefieren los siguientes compuestos específicos que se selecciona del grupo que comprende o que consiste en:

1) 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2) 2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 3) 4-cloro-2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 4) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida, 5) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-3-trifluorometilobencenosulfonamida, 6) 2,6-Dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 7) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina4-iloxi]-fenilo}-2-nitrobencenosulfonamida, 8) Bifenilo-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-loxi]fenilo}-amida, 9) 3-difluorometoxi-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 10) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo)-3-fenoxibencenosulfonamida, 11) 2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 12) 2,5-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo) bencenosulfonamida, 13) Bifenilo-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida, 14) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-fenoxibencenosulfonamida, 15) 2-Ciano-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 16) 2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo) bencenosulfonamida, 17) 2,3,4-trifluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 18) 4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)3-metoxi-bencenosulfonamida, 19) 2-Bromo-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 20) 2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo) bencenosulfonamida, 21) N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-nitrobencenosulfonamida, 22) 3-fluoro-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 23) 3-Cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida,

24) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilobencenosulfonamida 25) N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 26) 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 27) 4-Cloro-2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 28) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metilobencenosulfonamida, 29) 2-Cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 30) 3-difluorometoxi-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-bencenosulfonamida, 31) Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida, 32) 2,6-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 33) N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2metoxi-bencenosulfonamida, 34) 3,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2metoxi-bencenosulfonamida, 35) 3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-2-metoxi-bencenosulfonamida. 36) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 37) 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 38) 2-cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida 39) 'N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3trifluorometilo-bencenosulfonamida 40) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-nitrobencenosulfonamida 41) 3-ciano-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 42) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-metoxibencenosulfonamida, 43) 3-difluorometoxi-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 44) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metilobencenosulfonamida, 45) N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluormetoxibencenosulfonamida, 46) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3trifluorometoxibencenosulfonamida, 47) 2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 48) 3,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 49) 2,3,4-trifluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 50) 2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidin1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 51) 2,6-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 52) 3,4-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 53) 3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 54) 3-Cloro-2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 55) 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)5-metilo-bencenosulfonamida, 56) 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)4-metilo-bencenosulfonamida,

57) 3-cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo-bencenosulfonamida), 58) Naftaleno-1-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 59) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-fenoxibencenosulfonamida, 60) Ácido ciclopropanosulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 61) 1-metilo-1H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 62) 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 63) 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 64) 2,4-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 65) Tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo-amida), 66) 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilsulfamoílo)tiofeno-2-éter metílico de ácido carboxílico, 67) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 68) 1-Etilo-1H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 69) 3-cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 70) N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-metilobencenosulfonamida, 71) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metoxibencenosulfonamida, 72) 3-ciano-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 73) 2-fenilo-ácido etenosulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 74) Quinolina-8-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 75) 3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-2-metoxi-bencenosulfonamida, 76) 3,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2metoxi-bencenosulfonamida, 77) 2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 78) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometoxibencenosulfonamida, 79) Butano-1-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida, 80) 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidina-3-ilmetoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 81) 2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 82) 2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 83) 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 84) 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 85) N-(3-fluoro-4-{6-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-2-trifluorometilo-bencenosulfonamida, 86) N-(3-Fluoro-4-{7-metoxi-6-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, 87) N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, 88) N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6difluorobencenosulfonamida, 89) N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, 90) 2,5-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida,

99) N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, 102) N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida. 103) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxibencenosulfonamida. 104) 2,6-Dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida. 105) Tiofeno-2-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida. 106) 2,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida. 107) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina4-iloxi]fenilo}-amida. 108) 2-cloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida. 109) N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-nitrobencenosulfonamida. 110) 2,6 difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 111) N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-fluorobenze-nesulfonamida. 112) N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,5zenesulfonamida. 113) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina4-iloxi]-fenilo}-amida. 114) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina4-iloxi]fenilo}-amida. 115) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-loxi}-fenilo)-amida. 116) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 117) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. . 118) N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6difluoro-bencenosulfonamida. 119) 2,6-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 123) 2,5-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida. 124) 2,5-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 125) 2,6-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida. 126) N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida. 127) 2,5-dicloro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida. 128) 2,6-dicloro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida. 129) Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi} fenilo)-amida. 130) 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida. 131) 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 132) N-[5-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilsulfamoílo)-4metilo-tiazol-2-ilo]-acetamida. 133) Tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida. 134) 2,5-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 135) 3-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-tiofeno2-ácido carboxílico metílico ester. 136) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida.

137) Furan-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida. 138) 3,5-dimetilo-isoxazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 139) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 140) 1-etilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina -4-iloxi}-fenilo)-amida. 141) 2-metilo-1H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 142) Ácido ciclopropanosulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida. 143) 2-fenilo-etenosulfónico ácido (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida. 144) Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida. 145) 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 146) 2,4-dicloro tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 147) Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 148) Furan-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida. 149) 2-metilo-1 H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 150) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida 151) 2,5-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 152) 2,6-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida 153) N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida. 154) 2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilopiperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-bencenosulfonamida. 155) 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi] fenilsulfamoílo} tiofeno-2ester metílico del ácido carboxílico). 156) 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)tiofeno-2-éster metílico del ácido carboxílico. 157) 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]fenilsulfamoílo}-tiofeno-2ester metílico del ácido carboxílico. 158) 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilsulfamoílo)-tiofeno-2-éster metílico del ácido carboxílico. 159) 1,3,5-Trimetilo-1H-pirazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-amida. 160) 1,3,5-Trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 161) 1,3,5-Trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-amida. 162) 1,3,5-Trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida 163) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida. 164) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida 165) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida. 166) 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida 167) 2-Metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida. 168) 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida. 169) 2-Metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida. 170) 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

171) 2,5-difluoro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilofenilo)-bencenosulfonamida. 172) 2,6-difluoro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3 metilofenilo)-bencenosulfonamida 173) 2,6-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 174) N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida 175) 2,5-Dicloro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilofenilo)-bencenosulfonamida. 176) 2,6-dicloro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3 metilofenilo)-bencenosulfonamida 187) 2,5-difluoro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 188) 2,6-difluoro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida 189) N-(4-Fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida 190) N-(4-Fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida. 191) 2,5-dicloro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida 192) 2,6-dicloro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida. 193) N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,5difluoro-bencenosulfonamida 194) N-(2-Cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6difluoro-bencenosulfonamida. 195) N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida 196) N-(2-Cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida. 197) 2,5-dicloro-N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida 198) 2,6-Dicloro-N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida 199) 2,5-difluoro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida 200) 2,6-difluoro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida 201) N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-2-trifluorometilo-bencenosulfonamida 202) N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida 203) 2,5-Dicloro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida 204) 2,6-Dicloro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida 205) Naftaleno-2-ácido sulfónico [3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-amida 206) ácido ciclopropanosulfónico [3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-amida 207) 2,5-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida 208) N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida 209) N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6difluoro-bencenosulfonamida 210) N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida 214) N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida 215) N-(2-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida.

[0034] La presente invención comprende también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), así como solvatos, especialmente hidratos de los mismos.

[0035] En el caso, los compuestos de la invención tienen sustituyentes básicos y/o ácidos, que pueden formar sales con ácidos o bases orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de ácidos adecuados para tal formación de sal de adición de ácido son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido paminosalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido

sulfónico, ácido fosfónico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido nitroso, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido sulfanílico, ácido canforsulfónico, ácido china, ácido mandélico, ácido ometilmandélico, ácido hidrógeno-bencenosulfónico, ácido pícrico, ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, ácido tartrónico, (o, m, p) del ácido toluico, ácido sulfónico naftilamina, y otros ácidos minerales o carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Ejemplos de bases inorgánicas u orgánicas adecuadas son, por ejemplo, NaOH, KOH, NH4OH, hidróxido de tetraalquilamonio, lisina o arginina y similares. Las sales pueden ser preparadas de una manera usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo por tratamiento de una solución del compuesto de la fórmula general (i) con una solución de un ácido, seleccionado del grupo mencionado anteriormente.

[0036] Algunos de los compuestos de la presente invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estoiquimétricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden ser producidas por procedimientos tales como liofilización.

[0037] Ciertos compuestos de la fórmula general (i) pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de la otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. Cuando un compuesto según la fórmula general (i) contiene un resto alqueno, el alqueno se puede presentar como un isómero cis o trans o una mezcla de los mismos. Cuando se proporciona sustancialmente libre de otros isómeros de una forma isómera de un compuesto de la invención, contendrá preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos del 2% en peso y especialmente menos de 1% en peso de la otros isómeros.

[0038] Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los derivados de quinoliniloxifenilosulfonamida de la invención como medicamentos, como agentes farmacéuticamente activos aplicables en la medicina.

[0039] Las quinoliniloxifenilosulfonamidas de la invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos inducidos de receptor de tirosina quinasa AXL, en que los trastornos inducidos por quinasa de tirosina de receptor AXL se seleccionan del grupo que comprende trastornos hiperproliferativos, mama, colon, próstata, pulmón, gástrico, de ovario, de endometrio, renal, hepatocelular, de tiroides, cáncer de útero, carcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, y neuroblastoma.

[0040] Por otra parte, las quinoliniloxifenilosulfonamidas de la invención son útiles para la profilaxis, tratamiento y post-tratamiento de cáncer, tumores y metástasis de cáncer. Así, los compuestos de quinoliniloxifenilosulfonamida de la presente invención se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de diversos tipos de cáncer y especialmente de las metástasis cancerosas.

[0041] Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y posttratamiento de diversos tipos de cáncer, tales como adenocarcinoma, melanoma coroideo, leucemia aguda, neurinoma acústico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, de páncreas cáncer, tumor desmoide, cáncer de vejiga, carcinoma bronquial, cáncer de mama, linfoma de Burkitt, cáncer corpus, síndrome CUP (carcinoma de origen primario desconocido), cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, los pequeños tumores intestinales, cáncer de ovario, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos epiteliales cancerosos, tumores de Ewing, tumores gastrointestinales, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, carcinomas de vesícula biliar, cáncer uterino, cáncer de cuello uterino, glioblastomas, tumores ginecológicos, oído, tumores de nariz y garganta, neoplasias hematológicas, leucemia de células pilosas, cáncer de la uretra, cáncer de la piel, cáncer de piel de testículo, tumores cerebrales (gliomas), metástasis cerebrales, cáncer de testículo, tumor hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer laringeal, tumor de células germinales, cáncer de hueso, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza y cuello (tumores del oído, nariz y área de la garganta), carcinoma de colon, craneofaringiomas, cáncer oral (cáncer en el área de la boca y en los labios), cáncer del sistema nervioso central, cáncer de hígado, metástasis de hígado, leucemia, tumor del párpado, cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos, linfomas, cáncer de estómago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos del tracto gastrointestinal, carcinoma de mama (de Hodgkin/no de Hodgkin), cáncer rectal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, cáncer nasal, neurinoma, neuroblastoma, cáncer de riñón, carcinomas de

células renales, linfomas no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma de esófago, carcinomas osteolíticos y carcinomas osteoplásicos, osteosarcomas, carcinoma ovárico, carcinoma pancreático, cáncer de pene, plasmocitoma, cáncer de próstata, cáncer faríngeo, carcinoma rectal, retinoblastoma, cáncer de vagina, carcinoma de tiroides, enfermedad de Schneeberger, cáncer de esófago, espinaliomas, linfoma de células T (micosis fungoide), timoma, carcinoma de tubo, tumores oculares, tumores urológicos, carcinoma urotelial, cáncer de vulva, aspecto de verrugas, tumores de tejidos blandos, sarcoma de tejidos blandos, tumor de Wilm, carcinoma cervical y cáncer de lengua.

[0042] Más activos son los compuestos de la invención sobre el cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos, tumores de cabeza y cuello (de Hodgkin/no de Hodgkin) (tumores del oído, de nariz y de la zona de la garganta), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, tumores gastrointestinales, tumores intestinales.

[0043] Otro aspecto de la presente invención se dirige al compuesto de quinoliniloxifenilosulfonamida y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en la profilaxis, tratamiento y/o post-tratamiento de cáncer, tumores y especialmente las metástasis del cáncer.

[0044] Todavía otro aspecto de la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de quinoliniloxifenilosulfonamida de la presente invención como ingrediente activo, junto con un vehículo aceptable, al menos un vehículo farmacéuticamente, excipiente y/o diluyentes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse en un vehículo sólido o líquido convencional o diluyente y un adyuvante hecho farmacéuticamente convencional a nivel de dosificación adecuado de una manera conocida. Las preparaciones preferidas están adaptadas para la aplicación oral. Estas formas de administración incluyen, por ejemplo, píldoras, comprimidos, comprimidos con película, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos y depósitos.

[0045] Además, la presente invención también incluye preparaciones farmacéuticas para aplicación parenteral, incluyendo aplicación dérmica, intradérmica, intragástrica, intracutáneo, intravasal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabucal, percutánea, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, o transdérmica, cuyas preparaciones además de vehículos típicos y/o diluyentes contienen al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

[0046] Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se administrará típicamente junto con materiales portadores adecuados seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, para la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas (ya sea llenado por sólido, llenado por semi-sólido o llenado de líquido), polvos para constitución, extruidos, depósitos, geles, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo puede combinarse con cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, preferiblemente con un vehículo inerte como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (cápsulas rellenas de líquido) y similares. Por otra parte, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes también se pueden incorporar en la tableta o cápsula. Los polvos y comprimidos pueden contener aproximadamente 5 a aproximadamente 95% en peso del compuesto de quinoliniloxifenilosulfonamida y/o la respectiva sal farmacéuticamente activa como ingrediente activa.

[0047] Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes adecuados se pueden mencionar el ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes adecuados incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar, y similares. Agentes edulcorantes y aromatizantes, así como conservantes se pueden incluir también, cuando sea apropiado. Disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, etc. se discuten en más detalle a continuación.

[0048] Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar el efecto terapéutico, por ejemplo, la actividad antihistamínica y similares. Formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos que tienen capas de tasas que varían de disgregación o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en forma de comprimidos o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. [0049] Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, puede haber menciones de soluciones de agua o agua/propilenglicol para inyecciones

parenterales o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar presentes en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno. Para preparar supositorios, una grasa de fusión baja o cera, tales como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos como manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente por ejemplo por agitación. La mezcla fundida y homogénea se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y de ese modo se solidifica.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

[0050] Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de una crema, una loción, un aerosol y/o una emulsión y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como es conocido en la técnica para este propósito.

[0051] El término cápsula según la presente memoria se refiere a un recipiente o recinto fabricado por ejemplo, específico de celulosa de metilo, alcoholes de polivinilo, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener composiciones que comprenden el ingrediente activo. Cápsulas con conchas duras se hacen típicamente de mezclado de gelatinas de resistencia de gel relativamente alta de huesos y piel de cerdo. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y/o conservantes. Bajo tableta, se entiende una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que comprende los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o por compactación bien conocida para una persona de experiencia ordinaria en la técnica.

[0052] Geles orales se refieren a los ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila. Polvos para constitución se refieren a mezclas de polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden suspenderse por ejemplo en agua o en zumo.

[0053] Los diluyentes adecuados son sustancias que generalmente conforman la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol, almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata, y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso.

[0054] El término desintegrantes se refiere a materiales añadidos a la composición para apoyar a romperse (desintegrar) y liberar los ingredientes farmacéuticamente activos de un medicamento. Los disgregantes adecuados incluyen almidones, almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilo sódico, gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar, derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, celulosas microcristalinas, y celulosas microcristalinas cruzadas con enlaces tales como croscarmelosa de sodio, alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio, arcillas tales como bentonitas, y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso.

[0055] Los aglutinantes son sustancias que se unen o "pegan juntas" partículas de polvo y las hacen cohesivas formando gránulos, sirviendo así como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o agente de carga. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa, almidones derivados del arroz maíz de trigo y patata, gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto, derivados de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio y amonio, materiales de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y compuestos inorgánicos tales como silicato de aluminio de magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. [0056] Lubricantes se refieren a una clase de sustancias que se añaden a la forma de dosificación para permitir que los gránulos de tabletas etc. después de comprimirse para liberarse del molde o troquel mediante la reducción de la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos

metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio, ácido esteárico, ceras de alto punto de fusión, y otros lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilglicoles y D,L-leucina. Los lubricantes se añaden usualmente en la última etapa antes de la compresión, ya que deben estar

5 presentes en la superficie de los gránulos. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5% en peso de la composición.

0 [0057] Los deslizantes son materiales que evitan la aglomeración de los componentes de la composición farmacéutica y mejoran las características de flujo de granulado de modo que el flujo es suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de la composición final, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso.

15 [0058] Los agentes colorantes son excipientes que proporcionan coloración a la composición o la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de 0 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1% en peso.

PARTE EXPERIMENTAL

Ejemplos

1) Métodos analíticos (HPLC, RMN, TLC y punto de fusión)

[0059] HPLC/MS analítico se realizó en un sistema Waters HPLC/MS utilizando fase inversa

0 Método A: Waters XTerra MS C18 (5 cm x 4,6 mm, 5 um), gradiente 0-95% de B (0,00 min 5% de B, 0,50 min 5% de B, 5,50 min 95% de B, 6,00 min 95% de B, 6,50 min 5% de B, 7,00 min 5% de B), Disolvente A: agua/0,05% HCOOH, Disolvente B: AcCN/0,05% HCOOH durante 7,00 min, flujo = 2,0 ml/min. módulo de separación fue Waters Alliance 2795. Método B: Waters X Waters XBridge C18 (5 cm x 4,6 mm, 3.5um), gradiente 0-95% de B (0,00 min

35 5% de B, 0,50 min 5% de B, 5,50 min 95% de B, 6,00 min 95% de B, 6,50 min 5% de B, 7,00 min 5% de B), Disolvente A: 5 mM NH4HCO3, Disolvente B: AcCN más de 7,00 min, caudal = 2,0 ml/min. módulo de separación era Waters Alliance 2795.

[0060] Los espectros de UV se registraron usando un detector Waters 996 DAD UV. Los espectros de

0 masas se obtuvieron usando detector Waters SQD MS (ionización: ES+/ES-, Bloque Fuente temp: 110 C, desolvatación temp: 250°C, gas de desolvatación: 500 l/h, gas cónico: 80 L/h, capilar: 3000 V, Cono: 30 V, extractor: 6 V, lente de Rf: 0,1 V, Escaneado: 80 a 1000 m/z en 1 seg, retardo de interescaneado: 0,1 s).

45 [0061] Espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avanve AV 300 MHz en disolventes deuterados (DMSO-d6)-desplazamientos químicos

son en partes por millón (ppm).

[0062] El análisis de cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas de Kieselgel 60 F254 (Merck) y se visualizó usando luz UV.

[0063] Medición del punto de fusión fue punto de fusión Büchi instrumento B-54.

SÍNTESIS DE COMPUESTOS

55 [0064] En primer lugar los métodos generales se presentarán para la síntesis de bloques de construcción básicos. En reacciones subsiguientes estos bloques de construcción básicos se pueden funcionalizar mediante métodos comunes de síntesis orgánicas para obtener los compuestos diana deseados.

0 Método general 1: A partir de derivados de 4-hidroxi-acetofenona

[0065]

0 [0066] R2 tiene los significados como se describe en est e documento y es, por ejemplo, -OCH3.

Síntesis de 1-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-etanona [A]

[0067] La mezcla de 31,62 g (190 mmol) de 1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenilo)-etanona, 16.36g (118mmol) de

35 carbonato de potasio, yoduro de potasio 0,5 g, acetona 400 ml y 33,15 g (190 mmol) ml de bromuro de bencilo se sometieron a reflujo durante 2 días. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió en 400 ml de agua. El precipitado se filtró, se lavó con 100 ml de solución acuosa de carbonato de sodio saturado y 2 x 100 ml de agua, después se secó en aire para dar 47,8 g de producto [A]. Rendimiento 98%.

0 Síntesis de 1-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenilo)-etanona [B].

[0068] 1-(4-benciloxi-3-metoxi-fenilo)-etanona (24,61 g, 96 mmol) se disolvió en ácido acético (100 ml) y la mezcla se enfrió a 10°C. Se añadió ácido nítrico fumante (Fluka ID 84392, 100%, 10 ml, 240 mmol) gota a gota a la solución enfriada durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura

45 ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego se recogió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (300 ml) y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto en bruto se recristalizó en alcohol etílico (1000 ml) para dar 18,25 g de producto [B]. Rendimiento 65%. 0 Síntesis de 1-(2-amino-4-benciloxi-5-metoxi-fenilo)-etanona [C]. [0069] Una mezcla de 1-(4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-fenilo)-etanona (11,94 g 39,6 mmol), cloruro de amonio (13,48 g, 250 mmol), polvo de zinc (65,39 g, 1,000 mmol), alcohol etílico (720 ml) y agua (70

55 ml) se calentó a reflujo hasta que se completó (5 horas). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con alcohol etílico caliente. El filtrado se evaporó en vacío. El residuo se recogió en la mezcla de cloroformo (200 ml), agua (200 ml) y el pH de esta mezcla se ajustó a 8 mediante la adición de solución hidróxido de sodio. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y sobre Na2SO4 y se concentró para dar 9,25 0 del producto [C]. Rendimiento 86%.

Síntesis de 7-benciloxi-6-metoxi-1 H-quinolina-4-ona [D].

[0070] Una mezcla de metilato de sodio (270 mmol, 14,75 g, favorablemente preparado a partir de

65 sodio metálico y metanol antes de su uso), 1,2-dimetiloxietano (122 ml) y 1-(2-amino-4-benciloxi-5metoxi-fenilo)-etanona (6,68 g 24 mmol) se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió formiato de etilo (10,7 ml, 9.81g, 132 mmol) a la mezcla de reacción, que se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó

durante 4 horas más. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó a pH 1 por adición de ácido clorhídrico (1 N, 185 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 6,51 g de producto [D]. Rendimiento: 94%.

5 Síntesis de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina [E]

[0071] Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-4-quinolona (9,72 g 34,5 mmol) y oxicloruro de fósforo (130 ml) se agitó a 110°C durante 3 horas. La mezcla agitada se concentró a presión atmosférica. El residuo se disolvió en cloroformo (150 ml), a continuación, el hielo y se añadió agua a la solución. La mezcla se

0 hizo ligeramente alcalina mediante la adición de solución de carbonato de sodio saturado. Las dos fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida. El residuo se solidificó bajo éter diisopropílico para dar 9,82 g de producto [E]. Rendimiento: 94%.

15 Síntesis de 7-benciloxi-4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina [F].

[0072] Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina (2,04 g, 6,8 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (2,34 g 14,9 mmol) y clorobenceno (40 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con solución de carbonato de sodio saturado (30 ml) y se agitó durante

0 3 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se separó. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna. El producto puro se solidificó bajo éter diisopropílico para dar 1,11 g de producto [F]. Rendimiento: 39%.

Síntesis de 4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina-7-ol [G]

[0073] 7-benciloxi-4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina (2,75 g, 6,54 mmol) se añadió lentamente en parte en solución de ácido bromhídrico (33% en ácido acético, 45 ml). La mezcla se

0 agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió en éter dietílico (300 ml). El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico. La sal de hidrobromuro sólido se agitó en la mezcla de solución de etilo de sodio acuoso (10%, 60 ml) y acetato de etilo (15 ml) durante 1 día. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 1,82 g de producto [G]. Rendimiento: 86% [0074] El grupo hidroxi libre del compuesto [G] y fue sustituido con el residuo R8-X-por una reacción de

35 eterificación o una sustitución nucleófila para dar como resultado el compuesto [H]. Para el acoplamiento, para el reactivo podría utilizarse cloroalquilo (Cl-X-R8), bromoalquilo (Br-X-R8) o derivados de mesilato (MeSO2-X-R8). [0075] Alternativamente, la preparación del compuesto H se puede preparar con un otro método. Algunos intermedios potenciales -H-1, H-2, H-3 -se describen en la literatura que se puede utilizar 0 para preparar el compuesto H correspondiente, véase J. Med. Chem. 2008, 51 (18), 5766-5779 (Noel

D. Angelo et. Al.).

[0076] El grupo nitro del compuesto [H] se reduce al grupo amino como se ha descrito anteriormente 0 para el compuesto [C]. La preparación del grupo sulfonamida se describe a continuación.

Método general: A partir de derivados de 3-hidroxi-acetofenona

[0077]

[0078] R1 tiene los significados como se describe en este documento y es, por ejemplo, -OCH3.

35 [0079] El compuesto del D' se puede preparar de una manera similar como se describe en la patente de EE.UU. 2005/0029264, Ejemplo 13 (Atsushi Miwa et al.).

Método general 2: A partir de derivados de anilina [0080]

[0081] R2 tiene los significados como se describe en este documento y es, por ejemplo, -OCH3.

[0082] Para algunas realizaciones, los compuestos, mostrados en el esquema de reacción pueden ser preparados de acuerdo con la literatura descrita. Por ejemplo la preparación del compuesto D (donde

0 R2 es un átomo de hidrógeno) se describe en la patente WO 2005/032484, ejemplo 1 (Lindstrom Kyle et al.).

[0083] En ciertas realizaciones, el grupo benciloxi está en la posición 6 en el anillo de quinolina y se puede preparar de manera similar [WO 2005/032484, Ejemplo 2 (Lindstrom Kyle et al.)]:

Procedimiento general para compuestos de sulfonamida [0084]

o

[0085] 0,31 mmol de cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido y 0,3 mmol de derivado 4-(4amino-fenoxi)quinolina apropiadamente sustituido se disolvió 3 ml abs. piridina y se agitó mientras que la amina de partida desaparece según la TLC (a temperatura ambiente 1-21 días o a 60°C durante 24

0 horas). La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con 3x30 ml de cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en placa de TLC (saturado con vapor de NH4OH, cloroformo-metanol eluyente 9: 1). El producto puro se solidificó bajo diisopropiléter.

45 Procedimiento general para la modificación de compuestos de sulfonamida

[0086] Hay algunas otras posibilidades para modificar los derivados de sulfonamida. Por ejemplo usando un reactivo de aminoalquilo protegido podríamos preparar el derivado protegido [G+3]. Después de eliminar el grupo protector de la amina libre [G+4] se puede preparar, que es material conveniente

0 para producir otros derivados, por ejemplo, reaccionar con isocianato o con aldehído o cetona (alquilación reductiva).

[0087] La síntesis es equivalente al anterior esquema de reacción para estos compuestos de la invención en la que R2 representa R8-X-. El esquema de reacción general se muestra a continuación. Los protocolos de reacción individuales son los mismos como se describe anteriormente.

35 Ejemplo 1

2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

0 [0088]

[0089] C30H30F3N3O5S Mw. 601,65 55 [0090] Pureza LC/MS: 99%, m/z 600 [MH]-, 602 [M+H]+ Ta. 3,12 min. (Método B) [0091] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,0 (sa, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,61-7,03 (m, 8H), 6,30 (d, 1 H), 4,26 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,40 (sa, 2H), 3,33 (bs, 2H), 2,45 (bs, 2H), 2,11 (bs, 6H), 1,63 (bs, 2H).

0 [0092] Punto de fusión: 206-208°C. [0093] Rendimiento: 46% Ejemplo 2

2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0094]

[0095] C30H31F2N3O5S Mw. 583,66

[0096] Pureza LC/MS: 99%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 3,18 min. (Método B)

[0097] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,2 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,32 (m, 3H), 7,18 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,43 (bs, 6H), 1,96 (t, 2H), 1,52 (bs, 4H), 1,40 (bs, 2H).

25 [0098] Punto de fusión: 214-216°C. [0099] Rendimiento: 38% Ejemplo 3

4-Cloro-2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0100]

C30H30ClF2N3O5S Mw. 618,10

[0101] Pureza LC/MS: 100%, m/z 616 [MH]-, 618 [M+H]+ min Ta. 3,32. (Método B)

[0102] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,8 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 7,56 (dd, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,96 (dd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).

55 [0103] Punto de fusión: 122-124°C. [0104] Rendimiento: 36% Ejemplo 4

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[0105]

[0106] C31H31F4N3O5S Mw. 633,67 [0107] Pureza LC/MS: 100%, m/z 632 [MH]-, 634 [M+H]+ Ta. 3,36 min. (Método B)

[0108] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,0 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (d, 1 H), 7,78 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,62 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).

0 [0109] Punto de fusión: 173-175°C. [0110] Rendimiento: 48% Ejemplo 5

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-3-trifluorometilobencenosulfonamida

[0111]

[0112] C31H31F4N3O5S Mw. 633,67 [0113] Pureza LC/MS: 100%, m/z 632 [MH]-, 634 [M+H]+ Ta. 3,34 min. (Método B) 45 [0114] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,8 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,78 (t, 2H), 7,48 (s, 1

H), 7,38 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,19 (t, 1 H), 3,92 (s, 3H), 2,64 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,44 (m, 2H). [0115] Punto de fusión: 123-126°C.

[0116] Rendimiento: 61% Ejemplo 6

55 2,6-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0117]

[0118] C30H30Cl2FN3O5S Mw. 634,56 [0119] Pureza LC/MS: 99%, m/z 632 [MH]-, 634 [M+H]+ Ta. 3,31 min. (Método B)

[0120] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,8 (bs, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,48 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (t, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,41 (m, 2H).

0 [0121] Punto de fusión: 206-208°C. [0122] Rendimiento: 35% Ejemplo 7

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolin4-iloxi]-fenilo}-2-nitro-bencenosulfonamida

[0123]

[0124] C30H31FN4O7S Mw. 610,67

[0125] Pureza LC/MS: 100%, m/z 609 [MH]-, 611 [M+H]+ Ta. 2,99 min. (Método B) [0126] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,71

35 (bs, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (bs, 4H), 1,46 (bs, 2H). [0127] Punto de fusión: 113-116°C. [0128] Rendimiento: 41%

Ejemplo 8

Bifenilo-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-loxi]-fenilo}amida

[0129]

[0130] C36H36FN3O5S Mw. 641,77

0 [0131] Pureza LC/MS: 100%, m/z 640 [MH]-, 642 [M+H]+ Ta. 3,95 min. (Método B)

[0132] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,68 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 7,37 (s, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,44 (bs, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,53 (bs, 4H), 1,39 (m, 2H).

[0133] Punto de fusión: 113-115°C.

[0134] Rendimiento: 47% Ejemplo 9

3-difluorometoxi-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0135]

[0136] C31H32F3N3O6S Mw. 631.68

[0137] Pureza LC/MS: 100%, m/z 630 [MH]-, 632 [M+H]+ Ta. 3,44 min. (Método B) [0138] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,66-7,21 (m, 7H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,59 (m, 1 H), 2,52 (bs, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,52 (bs, 4H),

0 1,41 (m, 2H). [0139] Punto de fusión: 105-106°C. [0140] Rendimiento: 77%

Ejemplo 10

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-3-fenoxibencenosulfonamida

[0141]

[0142] C36H36FN3O6S Mw. 657,77 55 [0143] Pureza LC/MS: 97%, m/z 656 [MH]-, 658 [M+H]+ Ta. 3,93 min. (Método B) [0144] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,58-7,24 (m, 10H), 7,07-6,90 (m, 4H), 6,35 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,49 (bs, 6H), 1,99 (bs, 2H), 1,53 (bs, 4H), 1,41 (bs, 2H).

0 [0145] Punto de fusión: 146-147°C. [0146] Rendimiento: 38% Ejemplo 11

2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0147]

[0148] C30H30F3N3O5S Mw. 601,65 0 [0149] Pureza LC/MS: 98%, m/z 600 [MH]-, 602 [M+H]+ Ta. 2,99 min. (Método B) [0150] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,44 (d, 1 H), 7,59 (t, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,70 (bs, 6H), 2,06 (bs, 2H), 1,45 (bs, 4H), 1,24 (bs, 2H).

25 [0151] Punto de fusión: 242-244°C. [0152] Rendimiento: 27% Ejemplo 12

2,5-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0153]

[0154] C30H31F3N4O5S Mw. 616,66 [0155] Pureza LC/MS: 99%, m/z 615 [MH]-, 617 [M+H]+ Ta. 2,91 min. (Método B)

[0156] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.3 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,19 (t, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 4,01 (bs, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,35 (bs, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).

55 [0157] Punto de fusión: 124-126°C. [0158] Rendimiento: 24% Ejemplo 13

Bifenilo-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

[0159]

[0160] C36H37FN4O5S Mw. 656,78

5 [0161] Pureza LC/MS: 97%, m/z 655 [MH]-, 657 [M+H]+ Ta. 3,71 min. (Método B)

[0162] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,52-7,12 (m, 6H), 7,04 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,28 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,40 (bs, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (t, 2H).

[0163] Punto de fusión: 190-191°C.

[0164] Rendimiento: 40%

Ejemplo 14

15 N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-fenoxibencenosulfonamida

[0165]

[0166] C36H37FN4O6S Mw. 672,78

35 [0167] Pureza LC/MS: 97%, m/z 671 [MH]-, 673 [M+H]+ Ta. 3,68 min. (Método B)

[0168] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,62-7,23 (m, 10H), 7,10-6,92 (m, 4H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (t, 2H). [0169] Punto de fusión: 140-141°C.

[0170] Rendimiento: 24% Ejemplo 15

45 2-Ciano-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0171]

[0172] C31H32FN5O5S Mw. 605,69 65 [0173] Pureza LC/MS: 99%, m/z 604 [MH]-, 606 [M+H]+ Ta. 2,73 min. (Método B)

[0174] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,6 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (m, 2H).

5 [0175] Punto de fusión: 109-111°C. [0176] Rendimiento: 22% Ejemplo 16

2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0177]

[0178] C30H31F3N4O5 Mw. 616,66 [0179] Pureza LC/MS: 99%, m/z 615 [MH]-, 617 [M+H]+ Ta. 2,93 min. (Método B)

[0180] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (dd, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,96 (t, 2H).

35 [0181] Punto de fusión: 99-102°C. [0182] Rendimiento: 42% Ejemplo 17

2,3,4-trifluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0183]

[0184] C30H30F4N4O5S Mw. 634,65

0 [0185] Pureza LC/MS: 98%, m/z 633 [MH]-, 635 [M+H]+ Ta. 2,98 min. (Método B)

[0186] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (d, 1 H), 7,77 (t, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (t, 2H).

[0187] Punto de fusión: 88-90°C.

[0188] Rendimiento: 45% Ejemplo 18

5 4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3metoxi-bencenosulfonamida

[0189]

[0190] C31H34F2N4O6S Mw. 628,70

[0191] Pureza LC/MS: 99%, m/z 627 [MH]-, 629 [M+H]+ Ta. 3,19 min. (Método B) [0192] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,9 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,52-7,28 (m, 6H), 7,10 (d, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,37 (m, 6H), 2,19 (s,

0 3H), 1,94 (t, 2H). [0193] Punto de fusión: 167-169°C. [0194] Rendimiento: 60%

Ejemplo 19

2-Bromo-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0195]

[0198] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,34 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 0 2,45 (bs, 10H), 2,20 (s, 3H), 1,95 (t, 2H).

[0199] Punto de fusión: 98-101°C. [0200] Rendimiento: 40%

65 Ejemplo 20

2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)

bencenosulfonamida

[0201]

[0202] C30H31Cl2FN4O5S Mw. 649,57

[0203] Pureza LC/MS: 98%, m/z 647 [MH]-, 649 [M+H]+ Ta. 3,20 min. (Método B) [0204] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,60 (bs, 2H), 7,48 (bs, 1 H), 7,38 (bs, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H),

25 2,50 (bs, 10H), 2,28 (s, 3H), 1,78 (m, 2H). [0205] Punto de fusión: 134-136°C. [0206] Rendimiento: 38%

Ejemplo 21

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-nitrobencenosulfonamida

[0207]

[0208] C30H32FN5O7S Mw. 625,68

50 [0209] Pureza LC/MS: 99%, m/z 624 [MH]-, 626 [M+H]+ Ta. 2,81 min. (Método B)

[0210] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,70 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,54 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).

[0211] Punto de fusión: 125-128°C. [0212] Rendimiento: 29%

Ejemplo 22

3-fluoro-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0213]

[0214] C30H32F2N4O5S Mw. 598,67

[0215] Pureza LC/MS: 99%, m/z 597 [MH]-, 599 [M+H]+ Ta. 3,07 min. (Método B) [0216] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,9 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,63-7,47 (m, 5H), 7,37 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,45 (m, 10H), 2,20 (s,

0 3H), 1,96 (m, 2H). [0217] Punto de fusión: 82-84°C. [0218] Rendimiento: 48%

Ejemplo 23

3-Cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0219]

[0220]

C30H31ClF2N4O5S Mw. 633,12

[0221] Pureza LC/MS: 98%, m/z 631 [MH]-, 633 [M+H]+ Ta. 3,24 min. (Método B) [0222] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,90 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92

0 (s, 3H), 2,46 (bs, 10H), 2,22 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). Punto de fusión: 108-110°C. [0223] Rendimiento: 57% Ejemplo 24

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida

5 [0224]

[0225] C31H32F4N4O5S Mw. 648,68

[0226] Pureza LC/MS: 99%, m/z 647 [MH]-, 649 [M+H]+ Ta. 3,11 min. (Método B) [0227] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,95 (d, 1 H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H),

25 3,91 (s, 3H), 2,45 (bs, 10H), 2,23 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). [0228] Punto de fusión: 102-106°C. [0229] Rendimiento: 26%

Ejemplo 25

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida

[0230]

[0231] C31H32F4N4O6S Mw. 664,68 [0232] Pureza LC/MS: 100%, m/z 663 [MH]-, 665 [M+H]+ Ta. 3,26 min. (Método B) 55 [0233] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,8 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (t, 1 H), 7,52 (m,

2H), 7,47 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (bs, 10H), 2,23 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). [0234] Punto de fusión: 86-90°C.

[0235] Rendimiento: 23% Ejemplo 26

65 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0236]

15 [0237] C30H32F2N4O5S Mw. 598,67

[0238] Pureza LC/MS: 100%, m/z 597 [MH]-, 599 [M+H]+ Ta. 2,85 min. (Método B) [0239] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,5 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,68 (d, 1 H), 7,47-7,28 (m, 5H), 7.09 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,43 (bs, 10H), 2,20 (s, 3H),

0 1,96 (m, 2H).

[0240] Punto de fusión: 185-186°C.

[0241] Rendimiento: 28%

Ejemplo 27

4-Cloro-2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0242]

[0243] C30H31ClF2N4O5S Mw. 633,12 [0244] Pureza LC/MS: 100%, m/z 631 [MH]-, 633 [M+H]+ Ta. 3,05 min. (Método B) 0 [0245] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (s, 1 H),

7,43 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (bs, 10H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (m, 2H). [0246] Punto de fusión: 106-110°C.

[0247] Rendimiento: 26% Ejemplo 28

0 N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metilobencenosulfonamida

[0248]

[0249] C31H35FN4O5S Mw. 594,71 [0250] Pureza LC/MS: 99%, m/z 593 [MH]-, 595 [M+H]+ Ta. 3,28 min. (Método B)

15 [0251] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,53-7,24 (m, 6H), 7,05 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 2,16 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). 0 [0252] Punto de fusión: 73-75°C. [0253] Rendimiento: 35% Ejemplo 29

25 2-Cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0254]

[0255] C30H32ClFN4O5S Mw. 615,13

[0256] Pureza LC/MS: 99%, m/z 613 [MH]-, 615 [M+H]+ Ta. 3,09 min. (Método B) [0257] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.2 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H),

0 3,91 (s, 3H), 2,43 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). [0258] Punto de fusión: 96-98°C. [0259] Rendimiento: 36%

Ejemplo 30

3-difluorometoxi-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida

[0260]

[0261] C31H33F3N4O6S Mw. 646,69 [0262] Pureza LC/MS: 100%, m/z 645 [MH]-, 647 [M+H]+ Ta. 3,15 min. (Método B) [0263] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 7,65-7,26 (m, 8H), 7,09 (d, 1H), 6,95 (d, 1 H),

15 6,33 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (m, 1 H), 2,43 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). [0264] Punto de fusión: 95-97°C. [0265] Rendimiento: 41%

Ejemplo 31

Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

[0266]

[0267] C28H31FN4O5S2 Mw. 586,71

[0268] Pureza LC/MS: 99%, m/z 585 [MH]-, 587 [M+H]+ Ta. 2,81 min. (Método B) [0269] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.1 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,13 (m, 2H), 7,00 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,43

45 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). [0270] Punto de fusión: 201-202°C. [0271] Rendimiento: 46%

Ejemplo 32

2,6-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0272]

[0273] C30H31Cl2FN4O5S Mw. 649,57

5 [0274] Pureza LC/MS: 99%, m/z 647 [MH]-, 649 [M+H]+ Ta. 3,03 min. (Método B)

[0275] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,50 (bs, 10H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (m, 2H).

[0276] Punto de fusión: 113-116°C. [0277] Rendimiento: 38%

15 Ejemplo 33 N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metoxibencenosulfonamida

0 [0278]

35 [0279] C31H35FN4O6S Mw. 610,71

[0280] Pureza LC/MS: 97%, m/z 609 [MH]-, 611 [M+H]+ Ta. 3,33 min. (Método B)

[0281] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.3 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (t, 1 H), 7,45 (s, 0 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,14-6,99 (m, 3H), 6,28 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,90 (s, 6H), 2,39 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,94 (m, 2H). Punto de fusión: 168-170°C [0282]. Rendimiento: 36%

Ejemplo 34

45 3,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxibencenosulfonamida

[0283]

[0284] C31H32Cl2FN3O6S Mw. 664,59 65 [0285] Pureza LC/MS: 97%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,91 min. (Método B)

[0286] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,20 (t, 1 H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 6H), 2,61 (bs, 6H), 2,03 (bs, 2H), 1,90 (bs, 4H), 1,80 (bs, 2H). Punto de fusión: 173-175°C [0287]. Rendimiento: 27%

Ejemplo 35

3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2metoxi-bencenosulfonamida

[0288]

[0290] Pureza LC/MS: 98%, m/z 677 [MH]-, 679 [M+H]+ Ta. 3,79 min. (Método B) [0291] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (s,

0 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 6H), 2,50 (bs, 10H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (m, 2H). [0292] Punto de fusión: 183-185°C.

35 [0293] Rendimiento: 36% Ejemplo 36

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)0 bencenosulfonamida

[0294]

55 [0295] C31H34FN3O5S Mw. 579,70

[0296] Pureza LC/MS: 99%, m/z 578 [MH]-, 580 [M+H]+ Ta. 3,70 min. (Método B)

[0297] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,47 (s, 1

0 H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,58 (m, 4H), 1,38 (m, 1 H), 0,86 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0298] Punto de fusión: 160-161°C.

[0299] Rendimiento: 32%

Ejemplo 37

3-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0300]

15 [0301] C31H33F2N3O5S Mw. 597,69 [0302] Pureza LC/MS: 99%, m/z 596 [MH]-, 598 [M+H]+ Ta. 3,55 min. (Método B)

[0303] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,6 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,62 (bs, 2H), 7,57 (t, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 1 H), 0,88 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

25 [0304] Punto de fusión: 113-115°C. [0305] Rendimiento: 26% Ejemplo 38

2-Cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0306]

45 [0307] C31H33ClFN3O5S Mw. 614,14 [0308] Pureza LC/MS: 98%, m/z 612 [MH]-. 614 [M+H]+ Ta. 3,67 min. (Método B)

[0309] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,62 (bs, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (t, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,69 (m, 4H), 1,49 (m, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0310] Punto de fusión: 115-118°C. [0311] Rendimiento: 22% 0 Ejemplo 39

'N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3trifluorometilo-bencenosulfonamida

65 [0312]

[0313] C32H33F4N3O5S Mw. 647,69

15 [0314] Pureza LC/MS: 99%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,01 min. (Método A) [0315] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,80 (t, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 1,82 (m, 1 H), 1,66 (m, 3H), 1,52 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0316] Punto de fusión: 128-130°C. [0317] Rendimiento: 41% 25 Ejemplo 40

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-nitrobencenosulfonamida

0 [0318]

[0319] C31H33FN4O7S Mw. 624,69 45 [0320] Pureza LC/MS: 100%, m/z 623 [MH]-, 625 [M+H]+ Ta. 3,26 min. (Método B) [0321] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,36 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,22 (m, 1 H), 2,09 (m, 3H), 1,68 (m, 3H), 1,56 (m, 1 H), 0,96 (m, 1 H), 0,87

0 (d, 3H) [0322] Punto de fusión: 136-138°C. [0323] Rendimiento: 19%

Ejemplo 41

[0325] C32H33FN4O5S Mw. 604,71

0 [0326] Pureza LC/MS: 99%, m/z 603 [MH]-, 605 [M+H]+ Ta. 3,29 min. (Método B)

[0327] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,75 (t, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,85 (m, 1 H), 1,66 (m, 3H), 1,56 (m, 1 H), 0,92 (m, 1

15 H), 0,86 (d, 3H) [0328] Punto de fusión: 125-127°C. [0329] Rendimiento: 26%

Ejemplo 42

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-metoxi

bencenosulfon-amida

[0330]

35 [0331] C32H36FN3O6S Mw. 609,72

[0332] Pureza LC/MS: 98%, m/z 608 [MH]-, 610 [M+H]+ Ta. 3,75 min. (Método B)

[0333] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,6 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m,

0 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,90 (m, 1 H), 1,62 (m, 4H), 1,49 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0334] Punto de fusión: 172-174°C.

[0335] Rendimiento: 35%

Ejemplo 43

0 3-difluorometoxi-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0336]

[0337] C32H34F3N3O6S Mw. 645,70 [0338] Pureza LC/MS: 99%, m/z 644 [MH]-, 646 [M+H]+ Ta. 3,70 min. (Método B) 5 [0339] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (bs, 1H), 7,65-7,32 (m, 7H), 7,09 (d, 1 H),

6,96 (d, 1 H), 6,34 (bs, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (m, 1 H), 2,89 (bs, 2H), 2,55 (bs, 2H), 2,00 (bs, 3H), 1,63 (bs, 4H), 1,51 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,86 (d, 3H) [0340] Punto de fusión: 99-100°C.

[0341] Rendimiento: 25% Ejemplo 44

15 N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metilobencenosulfonamida

[0342]

[0343] C32H36FN3O5S Mw. 593,72 [0344] Pureza LC/MS: 99%, m/z 592 [MH]-, 594 [M+H]+ Ta. 3,89 min. (Método B) 35 [0345] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,7 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51-7,25 (m, 6H), 7,05

(d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 1 H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,84 (d, 3H) [0346] Punto de fusión: 99-100°C.

[0347] Rendimiento: 26% Ejemplo 45

45 N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida

[0348]

[0349] C32H33F4N3O6S Mw. 663,69 [0350] Pureza LC/MS:%, m/z 642 [MH]-, 644 [M+H]+ Ta. 3,84 min. (Método B)

[0351] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,67 (t, 1 H), 7,48 (bs, 3H), 7,37 (s, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,51 (m, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

5 [0352] Punto de fusión: 128-130°C. [0353] Rendimiento: 21% Ejemplo 46

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3trifluorometoxi-bencenosulfonamida

[0354]

[0355] C32H33F4N3O6S Mw. 663,69

[0356] Pureza LC/MS: 99%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,87 min. (Método B)

[0357] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,86 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 1 H), 0,88 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H) [0358] Punto de fusión: 102-104°C.

[0359] Rendimiento: 21%

Ejemplo 47

0 2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0360]

[0362] Pureza LC/MS: 99%, m/z 614 [MH]-, 616 [M+H]+ Ta. 3,48 min. (Método B)

[0363] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,44 (d, 1

0 H), 7,38 (s, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,05 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,78 (m, 1 H), 1,65 (m, 3H), 1,54 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,85 (d, 3H)

[0364] Punto de fusión: 118-120°C.

[0365] Rendimiento: 18%

Ejemplo 48

3,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)5 bencenosulfonamida

[0366]

[0367] C31H32F3N3O5S Mw. 615,68 [0368] Pureza LC/MS: 99%, m/z 614 [MH]-, 616 [M+H]+ Ta. 3,59 min. (Método B)

[0369] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1H), 7,78 (t, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,21 (t, 2H), 7,04 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 1 H), 0,90 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

0 [0370] Punto de fusión: 120-122°C. [0371] Rendimiento: 34% Ejemplo 49

2,3,4-trifluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0372]

55 [0373] C31H31F4N3O5S Mw. 633,67 [0374] Pureza LC/MS: 100%, m/z 632 [MH]-, 634 [M+H]+ Ta. 3,46 min. (Método B) [0375] Pureza LC/MS: 100%, m/z 632 [MH]-, 634 [M+H]+ Ta. 3,46 min. (Método B)

[0376] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (t, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,69 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,88 (d, 3H)

65 [0377] Punto de fusión: 134-136°C.

[0378] Rendimiento: 28% Ejemplo 50

2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfon-amida

[0379]

[0380] C31H32Cl2FN3O5S Mw. 648,59 [0381] Pureza LC/MS: 99%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,03 min. (Método A)

25 [0382] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (bs, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 1 H), 2,07 (m, 2H), 1,95 (m, 1 H), 1,68 (m, 3H), 1,56 (m, 1 H), 0,95 (m, 1 H), 0,87 (d, 3H)

[0383] Punto de fusión: 127-129°C. [0384] Rendimiento: 29%

35 Ejemplo 51 2,6-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

0 [0385]

[0386] C31H32Cl2FN3O5S Mw. 648,59 55 [0387] Pureza LC/MS: 99%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,59 min. (Método B) [0388] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,57 (s, 1 H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,34 (d,

0 [0389] 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,16 (m, 1 H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 1 H), 1,68 (m, 3H), 1,55 (m, 1 H), 0,98 (m, 1 H), 0,86 (d, 3H) [0390] Punto de fusión: 119-121°C.

65 [0391] Rendimiento: 16%

Ejemplo 52

3,4-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0392]

[0393] C31H32Cl2FN3O5S Mw. 648,59

[0394] Pureza LC/MS: 99%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,11 min. (Método A) [0395] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,13 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1 H), 1,67 (m, 3H), 1,57

25 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,86 (d, 3H)

[0396] Punto de fusión: 123-124°C.

[0397] Rendimiento: 15%

Ejemplo 53

3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0398]

[0399] C31H32Cl2FN3O5S Mw. 648,59 [0400] Pureza LC/MS: 98%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,13 min. (Método A) 55 [0401] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.3 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,23 (m, 1 H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 1 H), 1,69 (m, 3H), 1,57 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,87 (d, 3H)

0 [0402] Punto de fusión: 126-128°C. [0403] Rendimiento: 19% Ejemplo 54

3-Cloro-2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0404]

25 [0405] C31H32ClF2N3O5S Mw. 632,13

[0406] Pureza LC/MS: 98%, m/z 630 [MH]-, 632 [M+H]+ Ta. 3,50 min. (Método B)

[0407] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (s,

0 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,02 (dd, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,20 (m, [0408] 1 H), 2,06 (m, 2H), 1,94 (m, 1 H), 1,68 (m, 3H), 1,56 (m, 1 H), 0,93 (m, 1 H), 0,86 (d, 3H)

[0409] Punto de fusión: 125-127°C.

[0410] Rendimiento: 18%

Ejemplo 55

0 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-5metilo-bencenosulfonamida

[0411]

[0412] C32H35F2N3O5S Mw. 611,71

[0413] Pureza LC/MS: 99%, m/z 610 [MH]-, 612 [M+H]+ Ta. 3,73 min. (Método B)

0 [0414] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,30 (td, 2H), 7,12 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,57 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,01 (m, 3H), 1,74 (m, 1 H), 1,61 (m, 3H), 1,52 (m, 1 H), 0,90 (m, 1 H), 0,85 (d, 3H)

65 [0415] Punto de fusión: 149-151°C.

[0416] Rendimiento: 23% Ejemplo 56

3-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-4metilo-bencenosulfonamida

[0417]

[0418] C32H35F2N3O5S Mw. 611,71

25 [0419] Pureza LC/MS: 99%, m/z 610 [MH]-, 612 [M+H]+ Ta. 3,85 min. (Método B)

[0420] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,52 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (t, 1 H), 7,13 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,29 (m, 3H), 1,99 (m, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,54 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 0,84 (d, 3H)

[0421] Punto de fusión: 174-176°C. [0422] Rendimiento: 19%

Ejemplo 57

35 3-Cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0423]

[0424] C31H32ClF2N3O5S Mw. 632,13

[0425] Pureza LC/MS: 96%, m/z 630 [MH]-, 632 [M+H]+ Ta. 2,97 min. (Método A)

[0426] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,6 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,89 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 0 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,78 (m, 1 H), 1,63 (m, 3H), 1,52 (m, 1 H), 0,91 (m, 1 H), 0,85 (d, 3H)

[0427] Punto de fusión: 124-126°C.

65 [0428] Rendimiento: 30%

Ejemplo 58

Naftaleno-1-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida

[0429]

0 [0430] C35H36FN3O5S Mw. 629,76

[0431] Pureza LC/MS: 99%, m/z 628 [MH]-, 630 [M+H]+ Ta. 2,95 min. (Método A)

[0432] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,20 (m, 2H), 8,06 (d,

25 1 H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,16 (t, 1H), 6,99 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,49 (m, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0433] Punto de fusión: 131-133°C.

[0434] Rendimiento: 21%

Ejemplo 59

35 N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-fenoxibencenosulfon-amida

[0435]

[0436] C37H38FN3O6S Mw. 671,79 [0437] Pureza LC/MS: 98%, m/z 670 [MH]-, 672 [M+H]+ Ta. 3,18 min. (Método A)

[0438] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,62-7,22 (m, 10H), 7,04 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 1 H), 0,88 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

0 [0439] Punto de fusión: 146-147°C. [0440] Rendimiento: 24% Ejemplo 60

Ácido ciclopropanosulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida

[0441]

[0442] C28H34FN3O5S Mw. 543,66

0 [0443] Pureza LC/MS: 96%, m/z 542 [MH]-, 544 [M+H]+ Ta. 3,65 min. (Método B)

[0444] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (m, 1 H), 2,77 (m, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1 H), 1,61 (m, 3H), 1,48 (m, 1 H), 0,99 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,88 (m, 1

H), 0,84 (d, 3H) [0445] Punto de fusión: 158-160°C. [0446] Rendimiento: 11%

Ejemplo 61

1-Metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida

[0447]

(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]

[0448] C29H34FN5O5S Mw. 583,69 0 [0449] Pureza LC/MS: 97%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 3,09 min. (Método B) [0450] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, 1 H), 1,58 (m, 4H), 1,46 (m, 1 H), 0,85 (m, 1

55 H), 0,83 (d, 3H) [0451] Punto de fusión: 164-166°C. [0452] Rendimiento: 31%

Ejemplo 62

5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0453]

[0454] C30H34FN3O5S2 Mw. 599,75

15 [0455] Pureza LC/MS: 99%, m/z 598 [MH]-, 600 [M+H]+ Ta. 3,62 min. (Método B)

[0456] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,97 (m, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,50 (m, 1 H), 0,88 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0457] Punto de fusión: 99-101°C. [0458] Rendimiento: 29%

25 Ejemplo 63 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida

0 [0459]

[0460] C29H31ClFN3O5S2Mw. 620,17

45 [0461] Pureza LC/MS: 99%, m/z 618 [MH]-, 620 [M+H]+ Ta. 3,50 min. (Método B) [0462] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,28 (s, 1 H), 2,09 (m, 3H), 1,68 (m, 3H), 1,58 (m, 1 H), 0,96 (m, 1 H), 0,88 (d, 3H)

0 [0463] Punto de fusión: 100-103°C. [0464] Rendimiento: 19% Ejemplo 64

55 2,4-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0465]

[0466] C29H30Cl2FN3O5S2 Mw. 654,61

[0467] Pureza LC/MS: 98%, m/z 652 [MH]-, 654 [M+H]+ Ta. 3,03 min. (Método A) [0468] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,68

0 (m, 2H), 2,18 (m, 1 H), 2,06 (m, 2H), 1,88 (m, 1 H), 1,67 (m, 3H), 1,53 (m, 1 H), 0,93 (m, 1 H), 0,86 (d, 3H) [0469] Punto de fusión: 119-121°C.

15 [0470] Rendimiento: 39% Ejemplo 65

Tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}0 fenilo)-amida

[0471]

[0472] C29H32FN3O5S2 Mw. 585,72 [0473] Pureza LC/MS: 99%, m/z 584 [MH]-, 586 [M+H]+ Ta. 3,49 min. (Método B)

35 [0474] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,71 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,87 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,60 (m, 3H), 1,48 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0475] Punto de fusión: 174-176°C. [0476] Rendimiento: 28%

45 Ejemplo 66 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-tiofeno2-éster metílico del ácido carboxílico

0 [0477]

[0478] C31H34FN3O7S2 Mw. 643,76 [0479] Pureza LC/MS: 98%, m/z 642 [MH]-, 644 [M+H]+ Ta. 3,78 min. (Método B)

[0480] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,4 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,47 (m, 1 H), 0,92 (d, 1 H), 0,92 (d, 3H)

5 [0481] Punto de fusión: 132-134°C. [0482] Rendimiento: 9% Ejemplo 67

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0483]

25 [0484] C33H34FN3O5S2 Mw. 635,78 [0485] Pureza LC/MS: 99%, m/z 634 [MH]-, 636 [M+H]+ Ta. 3,86 min. (Método B)

[0486] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,25 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,54 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,49 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H),

0,84 (d, 3H)

[0487] Punto de fusión: 126-128°C . [0488] Rendimiento: 26%

0 Ejemplo 68

1-Etilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida

45 [0489]

(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]

[0490] C30H36FN5O5S Mw. 597,71

0 [0491] Pureza LC/MS: 99%, m/z 596 [MH]-, 598 [M+H]+ Ta. 3,35 min. (Método B)

[0492] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,16 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,59 (m, 3H), 1,48 (m, 1 H), 1,34 (t,

65 3H), 0,91 (m, 1 H), 0,83 (d, 3H)

[0493] Punto de fusión: 152-154°C. [0494] Rendimiento: 43% 5 Ejemplo 69

3-Cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

0 [0495]

[0496] C31H33ClFN3O5S Mw. 614,14

[0497] Pureza LC/MS: 98%, m/z 612 [MH]-, 614 [M+H]+ Ta. 2,90 min. (Método A) [0498] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H),

0 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,69 (m, 4H), 1,51 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,85 (d, 3H) [0499] Punto de fusión: 110-112°C.

35 [0500] Rendimiento: 43% Ejemplo 70

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-metilo0 bencenosulfonamida

[0501]

[0502] C32H36FN3O5S Mw. 593,72

[0503] Pureza LC/MS: 98%, m/z 592 [MH]-, 594 [M+H]+ Ta. 2,85 min. (Método A)

[0504] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,34 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,80 0 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, 1 H), 1,60 (m, 4H), 1,46 (m, 1 H), 0,93 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[0505] Punto de fusión: 168-170°C.

65 [0506] Rendimiento: 37%

Ejemplo 71

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metoxibencenosulfon-amida

[0507]

[0508] C32H36FN3O6S Mw. 609,72 0 [0509] Pureza LC/MS: 100%, m/z 608 [MH]-, 610 [M+H]+ Ta. 2,71 min. (Método A) [0510] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1H), 7,83 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,89 (s, 6H), 2,77 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 1 H), 1,61 (m, 4H), 1,51 (m, 1 H), 0,93

25 (m, 1 H), 0,83 (d, 3H) [0511] Punto de fusión: 175-176°C. [0512] Rendimiento: 35%

Ejemplo 72

3-ciano-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0513]

[0514] C32H32F2N4O5S Mw. 622,70

[0515] Pureza LC/MS: 99%, m/z 621 [MH]-, 623 [M+H]+ Ta. 2,82 min. (Método A)

[0516] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,11 (m, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s,

55 3H), 2,99 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,87 (m, 1 H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 1 H), 0,93 (m, 1 H), 0,83 (d, 3H) punto de fusión: 125-127°C

[0517] Rendimiento: 8%

0 Ejemplo 73

2-Fenilo-ácido etenosulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida

65 [0518]

[0519] C33H36FN3O5S Mw. 605,73

15 [0520] Pureza LC/MS: 98%, m/z 604 [MH]-, 606 [M+H]+ Ta. 2,91 min. (Método A)

[0521] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,70 (bs, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42-7,24 (m, 7H), 7,17 (d, 1 H), 7,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,17 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1 H), 1,59 (m, 4H), 1,48 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,83 (d, 3H)

[0522] Punto de fusión: 104-106°C. [0523] Rendimiento: 27%

25 Ejemplo 74 Quinolina-8-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida

0 [0524]

[0525] C34H35FN4O5S Mw. 630,74

[0526] Pureza LC/MS: 98%, m/z 629 [MH]-, 631 [M+H]+ Ta. 2,62 min. (Método A) [0527] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,74 (m, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,17 (t, 1H), 7,14 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,21

0 (d, 1 H), 4,15 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 1 H), 1,58 (m, 5H), 0,89 (m, 1 H), 0,82 (d, 3H) [0528] Punto de fusión: 190-191°C.

55 [0529] Rendimiento: 25% Ejemplo 75

3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-20 metoxi-bencenosulfonamida

[0530]

[0531] C32H34Cl2FN3O6S Mw. 678,61 [0532] Pureza LC/MS: 97%, m/z 676 [MH]-, 678 [M+H]+ Ta. 3,19 min. (Método A)

15 [0533] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, H), 7,22 (t, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,82 (m, 1 H), 1,66 (m, 3H), 1,51 (m, 1 H), 0,92 (m, 1 H), 0,86 (d, 3H)

0 [0534] Punto de fusión: 145-146°C. [0535] Rendimiento: 17% Ejemplo 76

25 3,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxibencenosulfonamida

[0536]

[0537] C30H30Cl2FN3O7S Mw. 666,56

[0538] Pureza LC/MS: 98%, m/z 664 [MH]-, 666 [M+H]+ Ta. 3,00 min. (Método A) [0539] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,36 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92

0 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,97 (m, 2H) [0540] Punto de fusión: 189-191°C. [0541] Rendimiento: 24%

Ejemplo 77

2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0542]

[0543] C29H28F3N3O6S Mw. 603,62 [0544] Pureza LC/MS: 98%, m/z 602 [MH]-, 604 [M+H]+ Ta. 2,95 min. (Método B) 15 [0545] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s,

1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,96 (m, 2H) [0546] Punto de fusión: 190-192°C.

[0547] Rendimiento: 23% Ejemplo 78

25 N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometoxibencenosulfonamida

[0548]

[0549] C31H31F4N3O6S Mw. 649,67 [0550] Pureza LC/MS: 98%, m/z 648 [MH]-, 650 [M+H]+ Ta. 2,90 min. (Método A)

[0551] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,89 (d, [0552] 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,55 (m, 0 4H), 1,43 (m, 2H) [0553] Punto de fusión: 156-158°C. [0554] Rendimiento: 26%

Ejemplo 79

Butano-1-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}amida

[0555]

[0556] C27H34FN3O6S Mw. 547,65 [0557] Pureza LC/MS: 98%, m/z 546 [MH]-, 548 [M+H]+ Ta. 3,59 min. 15 [0558] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,14 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,51 (s, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,40 (s, 1

H), 7,27 (dd, 1H), 7,14 (d, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,87 (t, 3H) [0559] Punto de fusión: 98-100°C.

[0560] Rendimiento: 18% Ejemplo 80

25 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidina-3-ilmetoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-bencenosulfonamida

[0561]

45 [0563] Pureza LC/MS:%, m/z [MH]-, [M+H]+ Ta. min. (Método B) [0564] Rendimiento: 34%

Ejemplo 81

2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-bencenosulfonamida

55 [0565]

[0566] C28H27F2N3O6S Mw. 571,60

[0567] Pureza LC/MS: 98%, m/z 570 [MH]-, 572 [M+H]+, TA. 3,06 min. (Método B) [0568] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,44 (s, 1 H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,15 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,27 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 2,79 (bs, 2H),

0 2,52 (s, 4H) [0569] Punto de fusión: 168-169°C. [0570] Rendimiento: 67%

Ejemplo 82

2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0571]

[0573] Pureza LC/MS: 97%, m/z 588 [MH]-, 590 [M+H]+ Ta. 2,88 min. (Método B) [0574] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (s, 1 H), 7,42 (s, 1

0 H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,27 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (s, 4H), 2,80 (bs, 2H), 2,57 (s, 4H) [0575] Punto de fusión: 182-183°C.

45 [0576] Rendimiento: 32% Ejemplo 83

2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}0 bencenosulfonamida

[0577]

[0578] C30H30F3N3O6S Mw. 617,65

[0579] Pureza LC/MS: 97%, m/z 616 [MH]-, 618 [M+H]+ Ta. 3,22 min. (Método B)

[0580] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.1 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1 H), 6,98 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,39 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,64 (m, 2H)

[0581] Punto de fusión: 156-158°C. [0582] Rendimiento: 29%

0 Ejemplo 84

2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-bencenosulfonamida

[0583]

[0584] C29H28F3N3O5S Mw. 587,62

0 [0585] Pureza LC/MS:%, m/z [MH]-, [M+H]+ Ta. min. (Método B) [0586] Rendimiento: 30% Ejemplo 85

N-(3-Fluoro-4-{6-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[0587]

[0588] C30H30F4N4O4S Mw. 618,66 [0589] Pureza LC/MS: 97%, m/z 617 [MH]-, 619 [M+H]+ Ta. 3,18 min. (Método B)

[0590] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97-7,78 (m, 4H), 7,52 (m, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 4,16 (t, 2H), 2,44 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,95 (m, 2H)

0 [0591] Punto de fusión: 101-103°C. [0592] Rendimiento: 27% Ejemplo 86

N-(3-Fluoro-4-{7-metoxi-6-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida

[0593]

[0594] C31H32F4N4O5S Mw. 648,68 [0595] Pureza LC/MS: 97%, m/z 647 [MH]-, 649 [M+H]+ Ta. 3,07 min. (Método B)

[0596] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,15 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,44 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (m, 2H)

25 [0597] Punto de fusión: 113-115°C. [0598] Rendimiento: 23% Ejemplo 87

N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[0599]

[0600] C31H32ClF3N4O5S Mw. 665,14 [0601] Pureza LC/MS: 99%, m/z 663 [MH]-, 665 [M+H]+ Ta. 3,17 min. (Método B)

[0602] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,93 (d, 1 H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (d, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,48 (s, 10H), 2,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).

55 [0603] Punto de fusión: 103-105°C. [0604] Rendimiento: 26% Ejemplo 88

N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6-difluorobencenosulfonamida

[0605]

[0607] Pureza LC/MS:%, m/z [MH]-, [M+H]+ Ta. min. (Método B) 0 [0608] Rendimiento: 20% Ejemplo 89

N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilfenil)-2-trifluorometilo25 bencenosulfonamida

[0609]

[0610] C33H36F3N3O5S Mw. 643,73 [0611] Pureza LC/MS: 99%, m/z 642 [MH]-, 644 [M+H]+ Ta. 4,03 min. (Método B)

[0612] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,6 (bs, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,85 (m, 2H), 7,50 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,02 (m, 2H), 6,17 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 1 H), 1,18 (m, 2H), 0,88 (d, 3H)

[0613] Punto de fusión: 165-167°C. [0614] Rendimiento: 25% 55 Ejemplo 90

2,5-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

0 [0615]

[0616] C32H35F2N3O6S Mw. 627,71

0 [0617] Pureza LC/MS:%, m/z [MH]-, [M+H]+ Ta. min. (Método B) [0618] Rendimiento: 28% Ejemplo 99

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[0619]

[0620] C32H33F4N3O5S Mw. 647,69

35 [0621] Pureza LC/MS: 98%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,36 min. (Método B) [0622] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,75 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,40 (m, 1 H), 2,00 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

[0623] Punto de fusión: 115-116°C. [0624] Rendimiento: 20% 45 Ejemplo 102

N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida

0 [0625]

[0626] C31H33F3N4O5S Mw. 630,69

[0627] Pureza LC/MS: 98%, m/z 629 [MH]-, 631 [M+H]+ Ta. 3,41 min. (Método B)

[0628] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H) 7,74 (bs, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,26 (t, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,30 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,36 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).

[0629] Punto de fusión: 155-156°C. [0630] Rendimiento: 27%

0 Ejemplo 103

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxi-bencenosulfonamida

[0631]

[0632] C29H30FN3O7S Mw. 583,64 [0633] Pureza LC/MS: 98%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 3,46 min. (Método B) 0 [0634] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,40 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,46 (s,

1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,13-6,90 (m, 3H), 6,29 (d, 1 H), 4,26 (t, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,60 (t, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,52 (t, 4H) [0635] Punto de fusión: 182-183°C.

[0636] Rendimiento: 41% Ejemplo 104

0 2,6-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0637]

[0638] C28H26Cl2FN3O6S Mw. 622.50

0 [0639] Pureza LC/MS: 98%, m/z 622 [MH]-, 624 [M+H]+ Ta. 3,12 min. (Método B)

[0640] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,21 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,33 (s, 1 H), 4,27 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 2,80 (bs, 2H), 2,52 (s, 4H).

[0641] Punto de fusión: 210-211°C.

[0642] Rendimiento: 54% Ejemplo 105

Tiofeno-2-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-amida

[0643]

[0644] C26H26FN3O6S2 Mw. 559,64 [0645] Pureza LC/MS: 98%, m/z 558 [MH]-, 560 [M+H]+ Ta. 2,85 min. (Método B)

[0646] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,26 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,56 (bs, 4H).

0 [0647] Punto de fusión: 146-147°C. [0648] Rendimiento: 55% Ejemplo 106

2,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida

[0649]

[0650] C28H26Cl2FN3O6S Mw. 622.50

55 [0651] Pureza LC/MS: 97%, m/z 622 [MH]-, 624 [M+H]+ Ta. 3,28 min. (Método B)

[0652] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.1 (bs, 1 H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1 H), 7,33 (t, 1H), 7,12 (d, 1 H), 6,99 (d, 1H), 6,34 (s, 1 H), 4,27 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 2,80 (bs, 2H), 2,53 (s, 4H)

[0653] Punto de fusión: 194-196°C. [0654] Rendimiento: 74%

65 Ejemplo 107

1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4iloxi]fenilo}-amida

[0655]

[0656] C26H28FN5O6S Mw. 557,60 [0657] Pureza LC/MS: 98%, m/z 556 [MH]-, 558 [M+H]+ Ta. 2,66 min. (Método B)

[0658] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (t, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,07 (d, 1H), 6,68 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,27 (bs, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,59 (s, 4H), 2,79 (bs, 2H), 2,53 (s, 4H)

25 [0659] Punto de fusión: 213-214°C. [0660] Rendimiento: 69% Ejemplo 108

2-Cloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-bencenosulfonamida

[0661]

[0663] Pureza LC/MS: 96%, m/z 586 [MH]-, 588 [M+H]+ Ta. 3,24 min. (Método B) [0664] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,01 (bs, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,56 (s,

0 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,26 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 2,79 (bs, 2H), 2,51 (s, 4H) [0665] Punto de fusión: 180-181°C.

55 [0666] Rendimiento: 76% Ejemplo 109

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-nitro-bencenosulfonamida

[0667]

[0668] C28H27FN4O8S Mw. 598,61

[0669] Pureza LC/MS: 97%, m/z 597 [MH]-, 599 [M+H]+ Ta. 2,88 min. (Método B) [0670] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,37 (s, 1 H), 4,27 (bs, 2H), 3,92 (s,

0 3H), 3,59 (s, 4H), 2,81 (bs, 2H), 2,54 (s, 4H) [0671] Punto de fusión: 129-131°C. [0672] Rendimiento: 74%

Ejemplo 110

2,6-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0673]

35 [0674] C30H31F3N4O5S Mw. 616,66 [0675] Pureza LC/MS: 97%, m/z 615 [MH]-, 617 [M+H]+ Ta. 2,77 min. (Método B) [0676] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1 H), 7,6 (t, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1

0 H), 7,19 (m, 3H), 7,05 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,48 (s, 10H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (bs, 2H). [0677] Punto de fusión: 199-201°C. [0678] Rendimiento: 41% 45 Ejemplo 111

N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-fluorobencenosulfonamida

0 [0679]

[0680] C30H32ClFN4O5S Mw. 615,12

[0681] Pureza LC/MS: 95%, m/z 613 [MH]-, 615 [M+H]+ Ta. 3,01 min. (Método B)

[0682] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.2 (bs, 1H), 8,43 (dd, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,36 (m, 6H), 7,09 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,17 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,41 (s, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (s, 2H). [0683] Punto de fusión: 170-171°C.

[0684] Rendimiento: 52% Ejemplo 112

0 N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,5difluorobencenosulfonamida

[0685]

[0686] C30H31ClF2N4O5S Mw. 633,11 [0687] Pureza LC/MS: 96%, m/z 631 [MH]-, 633 [M+H]+ Ta. 2,94 min. (Método B) [0688] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,40

0 (m, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,49 (s, 10H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (bs, 2H). [0689] Punto de fusión: 118-121°C.

35 [0690] Rendimiento: 68% Ejemplo 113

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]0 fenilo}-amida

[0691]

[0692] C32H32FN3O5S2 Mw. 621,75

[0693] Pureza LC/MS: 98%, m/z 620 [MH]-, 622 [M+H]+ Ta. 3,56 min. (Método B)

0 [0694] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,26 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,16 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,52 (s, 4H), 1,40 (s, 2H). Punto de fusión: 128-130°C [0695]. Rendimiento: 65%

Ejemplo 114

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida

[0696]

[0697] C31H30FN3O6S2 Mw. 623,72

0 [0698] Pureza LC/MS: 99%, m/z 622 [MH]-, 624 [M+H]+ Ta. 3,54 min. (Método B)

[0699] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,24 (d, 1 H), 8,12 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,18 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (s, 4H), 2,47 (s, 2H), 2,38 (s, 4H), 1,96 (s, 2H).

[0700] Punto de fusión: 196-197°C. [0701] Rendimiento: 64% 0 Ejemplo 115

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-loxi]-fenilo)-amida

35 [0702]

[0703] C33H34FN3O5S2 Mw. 635,78 [0704] Pureza LC/MS: 98%, m/z 634 [MH]-, 636 [M+H]+ Ta. 3,81 min. (Método B)

[0705] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,9 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,52 (m, 3H), 7,36 (s, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,35 (bs, 1 H), 1,11 (m, 4H), 0,88 (s, 3H).

55 [0706] Punto de fusión: 132-135°C. [0707] Rendimiento: 61% Ejemplo 116

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0708]

15 [0709] C32H33FN4O5S2 Mw. 636,77 [0710] Pureza LC/MS: 98%, m/z 635 [MH]-, 637 [M+H]+ Ta. 3,29 min. (Método B) [0711] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,24 (d, 1 H), 8,09 (d, 1

0 H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,93 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,43 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (s, 2H). [0712] Punto de fusión: 112-114°C. 25 [0713] Rendimiento: 73% Ejemplo 117

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]0 quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0714]

45 [0715] C32H33ClN4O5S2 Mw. 653,22 [0716] Pureza LC/MS: 99%, m/z 651 [MH]-, 653 [M+H]+ Ta. 3,36 min. (Método B) [0717] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,40 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,09 (d, 1

0 H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (d, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,17 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,39 (bs, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,95 (s, 2H). [0718] Punto de fusión: 98-101°C. 55 [0719] Rendimiento: 75% Ejemplo 118

N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6-difluoro0 bencenosulfonamida

[0720]

[0721] C30H31ClF2N4O5S Mw. 633,11

15 [0722] Pureza LC/MS: 99%, m/z 631 [MH]-, 633 [M+H]+ Ta. 2,84 min. (Método B)

[0723] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,23 (m, 4H), 7,06 (d, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,18 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,49 (s, 10H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (s, 2H).

[0724] Punto de fusión: 122-124°C. [0725] Rendimiento: 48%

Ejemplo 119

2,6-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0726]

[0727] C30H31Cl3N4O5S Mw. 666,02 [0728] Pureza LC/MS: 98%, m/z 665 [MH]-, 667 [M+H]+ Ta. 3,12 min. (Método B) 0 [0729] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,37 (s, 1

H), 7,25 (s, 2H), 7,04 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,18 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,50 (s, 10H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (s, 2H). [0730] Punto de fusión: 171-172°C.

[0731] Rendimiento: 34% Ejemplo 123

0 2,5-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0732]

[0733] C30H32F2N4O5S Mw. 598,67

[0734] Pureza LC/MS: 98%, m/z 597 [MH]-, 599 [M+H]+ Ta. 2,38 min. (Método A) [0735] Pureza LC/MS: 99%, m/z 631 [MH]-, 633 [M+H]+ Ta. 2,84 min. (Método B) 15 [0736] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,42 (bs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (t, 1

H), 6,82 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 10H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (s, 2H). [0737] Punto de fusión: 186-188°C.

[0738] Rendimiento: 52% Ejemplo 124

25 2,5-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0739]

[0740] C25H22F3N3O5S.HCl Mw. 533,53 [0741] Pureza LC/MS: 99%, m/z 532 [MH]-, 534 [M+H]+ Ta. 2,71 min. (Método B) 45 [0742] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,37 (s, 1 H), 8,77 (bs, 1H), 8,09 (bs, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,28

(d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,85 (bs, 1 H), 4,33 (bs, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,01 (bs, 2H), 2,19 (bs, 2H). [0743] Punto de fusión: 188-190°C.

[0744] Rendimiento: 85% Ejemplo 123

55 2,5-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0745]

65

[0746] C30H32F2N4O5S Mw. 598,67

[0747] Pureza LC/MS: 98%, m/z 597 [MH]-, 599 [M+H]+ Ta. 2,38 min. (Método A) [0748] Pureza LC/MS: 99%, m/z 631 [MH]-, 633 [M+H]+ Ta. 2,84 min. (Método B) 0 [0749] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,42 (bs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (t,

1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,18 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 10H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (s, 2H). [0750] Punto de fusión: 186-188°C.

[0751] Rendimiento: 52% Ejemplo 124

0 2,5-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0752]

0 [0753] C30H31Cl3N4O5S Mw. 666,02 [0754] Pureza LC/MS: 99%, m/z 664 [MH]-, 666 [M+H]+ Ta. 3,39 min. (Método B) [0755] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,62 (bs, 2H), 7,48 (s,

45 1H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,49 (s, 10H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (s, 2H). [0756] Punto de fusión: 144-145°C. 0 [0757] Rendimiento: 66% Ejemplo 125

2,6-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)55 bencenosulfonamida

[0758]

[0759] C30H32F2N4O5S Mw. 598,67

5 [0760] Pureza LC/MS: 98%, m/z 597 [MH]-, 599 [M+H]+ Ta. 3,04 min. (Método B)

[0761] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,18 (t, 2H), 6,97 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,41 (s, 8H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (t, 2H).

[0762] Punto de fusión: 171-172°C. [0763] Rendimiento: 58%

15 Ejemplo 126 N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometoxibencenosulfonamida

0 [0764]

[0765] C31H33F3N4O6S Mw. 646,69

35 [0766] Pureza LC/MS: 99%, m/z 645 [MH]-, 647 [M+H]+ Ta. 3,58 min. (Método B)

[0767] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,95 (d, 1 H), 6,70 (m, 2H), 6,26 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,44 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (t, 2H).

[0768] Punto de fusión: 164-166°C. [0769] Rendimiento: 60%

45 Ejemplo 127 2,5-dicloro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

0 [0770]

65 [0771] C30H32Cl2N4O5S Mw. 631,58

[0772] Pureza LC/MS: 99%, m/z 629 [MH]-, 631 [M+H]+ Ta. 3,45 min. (Método B) [0773] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.2 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,90 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,80 (m, 2H), 6,24 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47

5 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (t, 2H). [0774] Punto de fusión: 111-113°C. [0775] Rendimiento: 55%

Ejemplo 128

2,6-dicloro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0776]

[0777] C30H32Cl2N4O5S Mw. 631,58 [0778] Pureza LC/MS: 99%, m/z 629 [MH]-, 631 [M+H]+ Ta. 3,35 min. (Método B)

[0779] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (s, 2H), 7,30 (t, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,81 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,45 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (m, 2H).

35 [0780] Punto de fusión: 111-112°C. [0781] Rendimiento: 51% Ejemplo 129

Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)amida

[0782]

[0783] C28H32N4O5S2 Mw. 568,71 [0784] Pureza LC/MS: 97%, m/z 567 [MH]-, 569 [M+H]+ Ta. 2,97 min. (Método A) 0 [0785] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,41 (m, 4H), 7,10 (d,

1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,90 (s, 2H), 6,32 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H). [0786] Punto de fusión: 188-189°C.

[0787] Rendimiento: 31%

Ejemplo 130

5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}5 fenilo)-amida

[0788]

[0789] C28H31ClN4O5S2 Mw. 603,16

[0790] Pureza LC/MS: 99%, m/z 601 [MH]-, 603 [M+H]+ Ta. 3,05 min. (Método B)

[0791] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,47 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,14 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,86 (s, 2H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (m, 10H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (bs, 2H).

[0792] Punto de fusión: 162-163°C. [0793] Rendimiento: 52% 0 Ejemplo 131

5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

35 [0794]

[0795] C29H34N4O5S2 Mw. 582,74

0 [0796] Pureza LC/MS: 98%, m/z 581 [MH]-, 583 [M+H]+ Ta. 3,21 min. (Método B)

[0797] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,85 (m, 3H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (m, 13H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).

[0798] Punto de fusión: 147-149°C. [0799] Rendimiento: 33% 0 Ejemplo 132

N-[5-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-4-metilotiazol-2-ilo] acetamida

65 [0800]

[0801] C30H36N6O6S2 Mw. 640,78

[0802] Pureza LC/MS: 98%, m/z 639 [MH]-, 641 [M+H]+ Ta. 2,68 min. (Método B) 15 [0803] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,2 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,38 (m, 3H), 7,03 (d, 1 H), 6,92 (s,

2H), 6,30 (d, 1 H), 4,19 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (m, 16H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).

[0804] Punto de fusión: 148-150°C.

0 [0805] Rendimiento: 36% Ejemplo 133

Tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)25 amida

0 [0807] C28H32N4O5S2 Mw. 568,71 [0808] Pureza LC/MS: 98%, m/z 567 [MH]-, 569 [M+H]+ Ta. 3,11 min. (Método B) [0809] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (d, 1 H), 7,38 (m,

45 3H), 7,22 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,88 (s, 2H), 6,30 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,97 (m, 2H). [0810] Punto de fusión: 176-178°C. 0 [0811] Rendimiento: 41% Ejemplo 134

2,5-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-455 iloxi}-fenilo)-amida

[0812]

[0813] C28H30Cl2N4O5S2 Mw. 637,60

[0814] Pureza LC/MS: 98%, m/z 635 [MH]-, 637 [M+H]+ Ta. 3,19 min. (Método B) [0815] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.3 (bs, 1H), 8,46 (d, 1 H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1 H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (s, 1 H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,44 (m, 10H), 2,22

0 (s, 3H), 1,97 (m, 2H). [0816] Punto de fusión: 177-178°C. [0817] Rendimiento: 35%

Ejemplo 135

3-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-tiofeno-2-éster metílico de ácido carboxílico

[0818] [0819]

C30H34N4O7S2 Mw. 626,75 [0820] Pureza LC/MS: 99%, m/z 625 [MH]-, 627 [M+H]+ Ta. 2,37 min. (Método A)

35 [0821] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 6,98 (d, 1 H), 6,85 (bs, 2H), 6,00 (s, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,38 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H). 0 [0822] Punto de fusión: 84-86°C. [0823] Rendimiento: 33% Ejemplo 136

45 Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

[0824]

[0825] C32H34N4O5S2 Mw. 618,77

[0826] Pureza LC/MS: 98%, m/z 617 [MH]-, 619 [M+H]+ Ta. 3,42 min. (Método B) [0827] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,7 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,20 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,48 (bs, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,28 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,80 (m, 2H), 6,13 (d, 1 H), 4,17 (bs, 2H),

5 3,87 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 2,16 (s, 3H), 1,95 (bs, 2H). [0828] Punto de fusión: 91-93°C. [0829] Rendimiento: 42%

Ejemplo 137

Furan-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)amida

[0831] C28H32N4O6S Mw. 552,65

0 [0832] Pureza LC/MS: 98%, m/z 551 [MH]-, 553 [M+H]+ Ta. 2,71 min. (Método B) [0833] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,62 (s, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 4,19 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,41 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H). [0834] Punto de fusión: 176-177°C.

35 [0835] Rendimiento: 39%

Ejemplo 138

3,5-dimetilo-isoxazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-40 iloxi}-fenilo)-amida

[0836]

55 [0837] C29H35N5O 6S Mw. 581,69 [0838] Pureza LC/MS: 99%, m/z 580 [MH]-, 582 [M+H]+ Ta. 2,82 min. (Método B) [0839] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 7,40 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (s, 1

0 H), 6,38 (d, 1 H), 4,19 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 2,22 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H). [0840] Punto de fusión: 200-202°C. [0841] Rendimiento: 38%

Ejemplo 139

1-Etilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida

5 [0842]

[0843] C28H34N6O5S Mw. 566,68 [0844] Pureza LC/MS: 98%, m/z 565 [MH]-, 567 [M+H]+ Ta. 2,72 min. (Método B)

[0845] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,38 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,35 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H).

25 [0846] Punto de fusión: 87-89°C. [0847] Rendimiento: 26% Ejemplo 140

1-Etilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida

[0848]

[0849] C29H36N6O5S Mw. 580,71 [0850] Pureza LC/MS: 98%, m/z 579 [MH]-, 581 [M+H]+ Ta. 2,91 min. (Método B) 0 [0851] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,44 (s, 1

H), 7,38 (m, 2H), 7,06 (d, 1 H), 6,91 (m, 2H), 6,38 (d, 1 H), 4,15 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H), 1,32 (t, 3H). [0852] Punto de fusión: 87-90°C.

[0853] Rendimiento: 38% Ejemplo 141

0 2-metilo-1 H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida

[0854]

[0855] C28H34N6O5S Mw. 566,68 [0856] Pureza LC/MS: 96%, m/z 565 [MH]-, 567 [M+H]+ Ta. 2,70 min. (Método B) 15 [0857] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12.4 (bs, 1H), 10,2 (bs, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,59 (bs, 1 H), 7,44 (s,

1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,82 (bs, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,18 (bs, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (bs, 2H). [0858] Punto de fusión: 118-120°C.

[0859] Rendimiento: 33% Ejemplo 142

25 Ácido ciclopropanosulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

[0860]

[0862] Pureza LC/MS: 99%, m/z 525 [MH]-, 527 [M+H]+ Ta. 2,99 min. (Método B) [0863] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (s, 1H),

45 7,16 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,67 (m, 1 H), 2,40 (m,

10H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 0,94 (m, 4H).

[0864] Punto de fusión: 150-152°C.

0 [0865] Rendimiento: 43% Ejemplo 143

2-fenilo-ácido etenosulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}55 fenilo)-amida

[0866]

[0867] C32H36N4O5S Mw. 588,73

5 [0868] Pureza LC/MS: 99%, m/z 587 [MH]-, 589 [M+H]+ Ta. 3,41 min. (Método B)

[0869] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,40 (m, 7H), 7,26 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).

[0870] Punto de fusión: 85-87°C. [0871] Rendimiento: 39%

15 Ejemplo 144 Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

0 [0872]

[0873] C29H32FN3O5S2 Mw. 585,72

35 [0874] Pureza LC/MS: 98%, m/z 584 [MH]-, 586 [M+H]+ Ta. 3,08 min. (Método B) [0875] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78 (d, 1 H), 7,49 (s, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 1 H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,27 (m, 2H), 1,05 (d, 3H). [0876] Punto de fusión: 117-119°C.

0 [0877] Rendimiento: 47%

Ejemplo 145

5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina45 4-iloxi}-fenilo)-amida

[0878]

0 [0879] C29H31ClFN3O5S2 Mw. 620,16

[0880] Pureza LC/MS: 99%, 618 m/z [MH]-, 620 [M+H]+ Ta. 3,24 min. (Método B)

[0881] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (d, 1 65 H), 7,09 (t, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,36 (m, 1 H), 1,99 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,29 (m, 2H), 1,08 (d, 3H).

[0882] Punto de fusión: 118-120°C.

[0883] Rendimiento: 31%

Ejemplo 146

2,4-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0884]

[0886] Pureza LC/MS: 99%, m/z 652 [MH]-, 654 [M+H]+ Ta. 3,39 min. (Método B) [0887] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,39 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (m,

0 2H), 2,49 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,34 (m, 2H), 1,11 (d, 3H).

[0888] Punto de fusión: 131-132°C.

[0889] Rendimiento: 39%

Ejemplo 147

Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0890]

[0891] C33H34FN3O5S2 Mw. 635,78

[0892] Pureza LC/MS: 99%, m/z 634 [MH]-, 636 [M+H]+ Ta. 3,52 min. (Método B)

0 [0893] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,07 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 1,94 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,26 (m, 2H), 1,04 (d, 3H).

65 [0894] Punto de fusión: 120-122°C.

[0895] Rendimiento: 45% Ejemplo 148

5 Furan-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida

[0896]

[0897] C29H32FN3O6S Mw. 569,65 [0898] Pureza LC/MS: 98%, m/z 568 [MH]-, 570 [M+H]+ Ta. 2,88 min. (Método B) 25 [0899] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,09 (d, 3H). [0900] Punto de fusión: 118-119°C. 0 [0901] Rendimiento: 34% Ejemplo 149

2-metilo-1 H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]35 quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida

[0902]

[0903] C29H34FN5O5S Mw. 583,68 [0904] Pureza LC/MS: 99%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 2,81 min. (Método B)

[0905] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,5 (bs, 1H), 10,6 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,20 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).

0 [0906] Punto de fusión: 219-220°C. [0907] Rendimiento: 26% Ejemplo 150

1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida

[0908]

[0909] C29H34FN5O5S Mw. 583,68 0 [0910] Pureza LC/MS: 98%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 2,56 min. (Método B) [0911] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,7 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (d, 1 H), 6,64 (d, 1H), 6,38 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,42 (m, 1 H), 2,32 (s, 1 H), 2,13 (m, 2H), 1,92 (m, 1 H), 1,49 (m, 4H), 1,23 (m,

25 2H), 1,00 (d, 3H). [0912] Punto de fusión: 175-176°C. [0913] Rendimiento: 35%

Ejemplo 151

2,5-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0914]

[0915] C31H32F3N3O5S Mw. 615,67 [0916] Pureza LC/MS: 97%, m/z 614 [MH]-, 616 [M+H]+ Ta. 3,07 min. (Método B) 55 [0917] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (m,

3H), 7,14 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,34 (m, 2H), 1,11 (d, 3H). [0918] Punto de fusión: 120-122°C.

[0919] Rendimiento: 33% Ejemplo 152

65 2,6-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0920]

[0921] C31H32F3N3O5S Mw. 615,67

[0922] Pureza LC/MS: 100%, m/z 614 [MH]-, 616 [M+H]+ Ta. 3,03 min. (Método B) [0923] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,46

0 (m, 1 H), 2,00 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,08 (d, 3H). [0924] Punto de fusión: 132-134°C. [0925] Rendimiento: 26%

Ejemplo 153

N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida

[0926]

[0927] C32H33F4N3O6S Mw. 663,69

[0928] Pureza LC/MS: 98%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,52 min. (Método B) [0929] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,33 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,96

0 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (m, 1 H), 1,98 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,29 (m, 2H), 1,07 (d, 3H). [0930] Punto de fusión: 90-92°C. [0931] Rendimiento: 29%

Ejemplo 154

2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[0932]

[0933] C31H32Cl2FN3O5S Mw. 648,58

5 [0934] Pureza LC/MS: 98%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,39 min. (Método B)

[0935] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,34 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).

[0936] Punto de fusión: 128-130°C. [0937] Rendimiento: 37% 15 Ejemplo 155

3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilsulfamoílo}-tiofeno-2-éster metílico del ácido carboxílico

0 [0938]

35 [0939] C30H32FN3 O7S2 Mw. 629,73 [0940] Pureza LC/MS: 97%, m/z 628 [MH]-, 630 [M+H]+ Ta. 3,38 min. (Método B) [0941] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,38 (s, 1

0 H), 7,30 (t, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,45 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,53 (bs, 4H), 1,40 (m, 2H) [0942] Punto de fusión: 138-139°C. 45 [0943] Rendimiento: 26% Ejemplo 156

3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-tiofeno0 2-éster metílico del ácido carboxílico

[0944]

65 [0945] C31H34FN3O7S2 Mw. 643,75

[0946] Pureza LC/MS: 99%, m/z 642 [MH]-, 644 [M+H]+ Ta. 3,67 min. (Método B) [0947] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,47 (bs, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,91

5 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (bs, 1 H), 1,16 (m, 2H), 0,89 (d, 3H) [0948] Punto de fusión: 139-141°C. [0949] Rendimiento: 29%

Ejemplo 157

3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilsulfamoílo}-tiofeno-2-éster metílico de ácido carboxílico

[0950]

[0952] Pureza LC/MS: 98%, m/z 630 [MH]-, 632 [M+H]+ Ta. 3,33 min. (Método B) [0953] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,47 (s,

35 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,97 (m, 2H) [0954] Punto de fusión: 167-168°C.

0 [0955] Rendimiento: 31% Ejemplo 158

3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-tiofeno45 2-éster metílico del ácido carboxílico

[0956]

[0957] C30H33FN4O7S2 Mw. 644,74 [0958] Pureza LC/MS: 98%, m/z 643 [MH]-, 645 [M+H]+ Ta. 3,13 min. (Método B)

[0959] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,12 (d, 1 H), 6,98 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H)

5 [0960] Punto de fusión: 146-148°C. [0961] Rendimiento: 41% Ejemplo 159

1,3,5-trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina4-iloxi]-meno nyl}-amida

[0962]

[0965] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.3 (bs, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,38 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (bs, 4H), 1,39 (m, 2H)

[0966] Punto de fusión: 96-98°C. [0967] Rendimiento: 51%

35 Ejemplo 160 1,3,5-trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

0 [0968]

[0969] C31H38FN5O5S Mw. 611,74 [0970] Pureza LC/MS: 98%, m/z 610 [MH]-, 612 [M+H]+ Ta. 3,42 min. (Método B)

55 [0971] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,38 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H), 1,23 (m, 2H), 0,88 (d, 3H) 0 [0972] Punto de fusión: 88-90°C. [0973] Rendimiento: 36% Ejemplo 161

1,3,5-trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina4-iloxi]-fenilo}-amida

[0974]

[0975] C29H34FN5O6S Mw. 599,68

[0976] Pureza LC/MS: 98%, m/z 598 [MH]-, 600 [M+H]+ Ta. 3,11 min. (Método B)

0 [0977] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.3 (bs, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (bs, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,38 (bs, 7H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (m, 2H) punto de fusión: 163-164°C. [0978] Rendimiento: 49%

Ejemplo 162

25 1,3,5-trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[0979]

[0980] C30H37FN6O5S Mw. 612,72 [0981] Pureza LC/MS: 98%, m/z 611 [MH]-, 613 [M+H]+ Ta. 2,89 min. (Método B) 45 [0982] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,3 (bs, 1 H), 8,46 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1 H), 7,36 (t, 1

H), 7,08 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,38 (bs, 7H), 2,33 (bs, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) [0983] Punto de fusión: 80-81°C.

[0984] Rendimiento: 37% Ejemplo 163

55 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4iloxi]-fenilo}-amida

[0985]

5 [0986] C28H32FN5O5S Mw. 569,66 [0987] Pureza LC/MS: 99%, m/z 568 [MH]-, 570 [M+H]+ Ta. 2,56 min. (Método B) [0988] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, 1

0 H), 7,33 (t, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (bs, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (bs, 4H), 1,39 (m, 2H) [0989] Punto de fusión: 167-168°C. 15 [0990] Rendimiento: 61% Ejemplo 164

1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]0 quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida

[0991]

[0993] Pureza LC/MS: 98%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 3,02 min. (Método B) [0994] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,6 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s,

0 1H), 7,32 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H), 1,12 (m, 2H), 0,88 (d, 3H) [0995] Punto de fusión: 165-166°C.

45 [0996] Rendimiento: 40% Ejemplo 165

1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-40 iloxi]-fenilo}-amida

[0997]

[0998] C27H30FN5O6S Mw. 571,63

[0999] Pureza LC/MS: 98%, m/z 570 [MH]-, 572 [M+H]+ Ta. 2,74 min. (Método B) [1000] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 5 H), 7,33 (t, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90

(s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,97 (m, 2H)

[1001] Punto de fusión: 198-199°C.

0 [1002] Rendimiento: 53% Ejemplo 166

1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]15 quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida

[1003]

[1004] C28H33FN6O5S Mw. 584,67 [1005] Pureza LC/MS: 97%, 584 m/z [MH]-, 586 [M+H]+ Ta. 2,51 min. (Método B) 0 [1006] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1

H), 7,32 (t, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,38 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H) [1007] Punto de fusión: 157-159°C.

[1008] Rendimiento: 74% Ejemplo 167

0 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4iloxi]-fenilo}-amida

[1009]

[1010] C28H32FN5O5S Mw. 569,66 [1011] Pureza LC/MS: 96%, m/z 568 [MH]-, 570 [M+H]+ Ta. 2,79 min. (Método B) 0 [1012] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,3 (bs, 1H), 10,6 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,48 (s,

1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,40 (bs, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,50 (bs, 4H), 1,39 (m, 2H) [1013] Punto de fusión: 160-163°C.

[1014] Rendimiento: 26%

Ejemplo 168

2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]5 quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[1015]

0 [1016] C29H34FN5O5S Mw. 583,68

[1017] Pureza LC/MS: 98%, m/z 582 [MH]-, 584 [M+H]+ Ta. 3,02 min. (Método B)

[1018] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,4 (bs, 1H), 10,7 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,48 (s,

25 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 0,88 (d, 3H)

[1019] Punto de fusión: 225-226°C.

[1020] Rendimiento: 30%

Ejemplo 169

35 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4iloxi]-fenilo}-amida

[1021]

[1022] C27H30FN5O6S Mw. 571,63 [1023] Pureza LC/MS: 99%, m/z 570 [MH]-, 572 [M+H]+ Ta. 2,73 min. (Método B) 55 [1024] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,4 (bs, 1H), 10,6 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,49 (s,

1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,39 (s, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (t, 2H) [1025] Punto de fusión: 252-254°C.

[1026] Rendimiento: 38% Ejemplo 170

65 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida

[1027]

[1028] C28H33FN6O5S Mw. 584,67

15 [1029] Pureza LC/MS: 99%, m/z 583 [MH]-, 585 [M+H]+ Ta. 2,52 min. (Método B)

[1030] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12,4 (bs, 1H), 10,6 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,37 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,39 (bs, 4H), 2,32 (bs, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,85 (m, 2H)

[1031] Punto de fusión: 215-217°C. [1032] Rendimiento: 32%

25 Ejemplo 171 2,5-difluoro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida

0 [1033]

[1034] C32H35F2N3O5S Mw. 611,71 [1035] Pureza LC/MS: 97%, m/z 610 [MH]-, 612 [M+H]+ Ta. 3,76 min. (Método B)

[1036] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,7 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,51 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,05 (m, 3H), 6,17 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,17 (m, 3H), 1,03 (m, 1H), 0,88 (d, 3H)

0 [1037] Punto de fusión: 222-223°C. [1038] Rendimiento: 55% Ejemplo 172

2,6-difluoro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida

[1039]

[1040] C32H35F2N3O5S Mw. 611,71 [1041] Pureza LC/MS: 98%, m/z 610 [MH]-, 612 [M+H]+ Ta. 3,64 min. (Método B) 5 [1042] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m,

1H), 7,25 (t, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,16 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,97 (m, 7H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 1 H), 1,16 (m, 2H), 0,88 (d, 3H) [1043] Punto de fusión: 191-193°C.

[1044] Rendimiento: 44% Ejemplo 173

15 2,6-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[1045]

[1046] C33H35F3N3O6S Mw. 627,71

35 [1047] Pureza LC/MS: 99%, m/z 628 [MH]-, 626 [M+H]+ Ta. 3,36 min. (Método B)

[1048] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,20 (t, 2H), 7,04 (d, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (m, 1 H), 2,83 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[1049] Punto de fusión: 98-101°C. [1050] Rendimiento: 47%

45 Ejemplo 174 N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida

0 [1051]

[1052] C33H36F3N3O6S Mw. 659,73

[1053] Pureza LC/MS: 98%, m/z 658 [MH]-, 660 [M+H]+ Ta. 4,18 min. (Método B)

[1054] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,76 (m, 1 H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00 (m, 2H), 6,15 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 0,88

5 (d, 3H)

[1055] Punto de fusión: 168-169°C.

[1056] Rendimiento: 51%

Ejemplo 175

2,5-dicloro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida

[1057]

0 [1058] C32H35Cl2N3O5S Mw. 644,62 [1059] Pureza LC/MS: 100%, m/z 642 [MH]-, 644 [M+H]+ Ta. 3,33 min. (Método B) [1060] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (s, 1

35 H), 7,36 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,01 (m, 2H), 6,16 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,01 (m, 7H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 1 H), 1,15 (m, 2H), 0,88 (d, 3H) [1061] Punto de fusión: 187-188°C. 0 [1062] Rendimiento: 48% Ejemplo 176

2,6-dicloro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)45 bencenosulfonamida

[1063]

[1065] Pureza LC/MS: 95%, m/z 642 [MH]-, 644 [M+H]+ Ta. 4,00 min. (Método B)

[1066] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,7 (bs, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (s, 65 1H), 7,35 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,50

(m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,34 (m, 1 H), 1,16 (m, 2H), 0,88 (d, 3H)

[1067] Punto de fusión: 209-210°C. [1068] Rendimiento: 35%

Ejemplo 177

N-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilo}-2,5-difluorobencenosulfonamida

[1069]

[1070] C27H26F3N3O5S Mw. 561,58

[1071] Pureza LC/MS: 99%, m/z 560 [MH]-, 562 [M+H]+ Ta. 2,87 min. (Método B) [1072] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,44 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (s, 1 H), 7,00 (d, 1H), 6,85 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,69

0 (t, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,03 (m, 2H) [1073] Punto de fusión: 108-110°C. [1074] Rendimiento: 64%

Ejemplo 178

N-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilo}-2,6-difluorobencenosulfonamida

[1075]

[1076] C27H26F3N3O5S Mw. 561,58

[1077] Pureza LC/MS: 99%, m/z 560 [MH]-, 562 [M+H]+ Ta. 2,77 min. (Método B) [1078] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,44 (d, 1 H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1 H), 7,18 (m, 3H), 7,01 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,37

0 (s, 6H), 2,02 (m, 2H) [1079] Punto de fusión: 125-127°C. [1080] Rendimiento: 53%

Ejemplo 179

N-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilo}-2-trifluorometoxibencenosulfonamida

[1081]

[1082] C28H27F4N3O6S Mw. 609,60

[1083] Pureza LC/MS: 99%, m/z 608 [MH]-, 610 [M+H]+ Ta. 3,28 min. (Método B)

[1084] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,69 (t, 1 H), 7,51 (m, 3H), 7,37 (s, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 0 2,58 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,99 (m, 2H) [1085] Punto de fusión: 94-96°C.

[1086] Rendimiento: 56%

25 Ejemplo 180

2,5-dicloro-N-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilo}bencenosulfonamida

0 [1087]

[1088] C27H26Cl2FN3O5S Mw. 594,49

45 [1089] Pureza LC/MS: 99%, m/z 592 [MH]-, 594 [M+H]+ Ta. 3,15 min. (Método B)

[1090] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,03 (m, 2H)

[1091] Punto de fusión: 150-152°C. [1092] Rendimiento: 62%

55 Ejemplo 181 2,6-dicloro-N-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilo}bencenosulfonamida

0 [1093]

[1094] C27H26Cl2FN3O5S Mw. 594,49 [1095] Pureza LC/MS: 100%, m/z 592 [MH]-, 594 [M+H]+ Ta. 1,23 min. (Método B) [1096] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,46 (s, 4H), 7,37 (s, 1 H), 7,19 (t, 1

H), 7,00 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,19 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,02

(m, 2H)

[1097] Punto de fusión: 197-198°C. [1098] Rendimiento: 44%

15 Ejemplo 182 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico fenilo}-amida

0 [1099]

{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro

[1100] C25H25ClFN3O5S2 Mw. 566,07

35 [1101] Pureza LC/MS: 99%, m/z 564 [MH]-, 566 [M+H]+ Ta. 2,89 min. (Método B)

[1102] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,05 (m, 2H)

[1103] Punto de fusión: 130-132°C. [1104] Rendimiento: 45%

45 Ejemplo 183 N-(5-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilsulfamoílo}-4-metilo-tiazol-2ilo)-acetamida

0 [1105]

[1106] C27H30FN5O6S2 Mw. 603,69 65 [1107] Pureza LC/MS: 100%, m/z 602 [MH]-, 604 [M+H]+ Ta. 2,56 min. (Método B)

[1108] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12 (bs, 1H), 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,96 (d, 1 H), 6,36 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (m, 2H) punto de fusión: 164-166°C. [1109] Rendimiento: 42%

5 Ejemplo 184

3-{4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-ilox]-3-fluoro-fenilsulfamoílo}éster metílico del ácido tiofeno-2-ácido carboxílico

0 [1110]

0 [1111] C27H28FN3O7S2 Mw. 589,66 [1112] Pureza LC/MS: 96%, m/z 588 [MH]-, 590 [M+H]+ Ta. 3,16 min. (Método B) [1113] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.4 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,94 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,46 (s, 1

25 H), 7,37 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,18 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,98 (m, 2H) [1114] Punto de fusión: 80-82°C. 0 [1115] Rendimiento: 39% Ejemplo 185

Furan-2-ácido sulfónico {4-[7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-4-iloxi]-3-fluoro-fenilo}-amida

Ejemplo 187

2,5-difluoro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[1116]

[1117] C31H32F3N3O5S Mw. 615,68

55 [1118] Pureza LC/MS: 97%, m/z 614 [MH]-, 616 [M+H]+ Ta. 3,37 min. (Método B)

[1119] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,27 (t, 1 H), 6,95 (m, 2H), 6,27 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (m, 1 H), 1,20 (m, 2H), 0,90 (d, 3H)

[1120] Punto de fusión: 186-188°C. [1121] Rendimiento: 54%

65 Ejemplo 188

2,6-difluoro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[1122]

[1123] C31H32F3N3O5S Mw. 615,68

[1124] Pureza LC/MS: 98%, m/z 614 [MH]-, 616 [M+H]+ Ta. 3,26 min. (Método B)

0 [1125] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,16 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,26 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,41 (m, 1 H), 1,20 (m, 2H), 0,90 (d, 3H)

[1126] Punto de fusión: 185-186°C.

[1127] Rendimiento: 38%

Ejemplo 189

0 N-(4-Fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[1128]

[1129] C32H33F4N3O5S Mw. 647,69 [1130] Pureza LC/MS: 97%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,63 min. (Método B)

0 [1131] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,77

(m, 2H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 6,94 (m, 2H), 6,28 (d, 1 H), 4,20 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (m, 1 H), 1,20 (m, 2H), 0,89 (d, 3H) [1132] Punto de fusión: 175-177°C.

[1133] Rendimiento: 44%

Ejemplo 190

0 N-(4-Fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida

[1134]

0 [1135] C32H33F4N3O6S Mw. 663,69 [1136] Pureza LC/MS: 98%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,85 min. (Método B) [1137] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,45 (m,

15 4H), 7,31 (t, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 1 H), 1,17 (m, 2H), 0,89 (d, 3H) [1138] Punto de fusión: 80-82°C. 0 [1139] Rendimiento: 37% Ejemplo 191

2,5-dicloro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)25 bencenosulfonamida

[1140]

[1142] Pureza LC/MS: 95%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,64 min. (Método B) [1143] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (s, 1

45 H), 7,40 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,93 (m, 2H), 6,24 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,69

(t, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,43 (m, 1 H), 1,23 (m, 2H), 0,90 (d, 3H)

[1144] Punto de fusión: 127-130°C.

0 [1145] Rendimiento: 52% Ejemplo 192

2,6-dicloro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)55 bencenosulfonamida

[1146]

[1147] C31H32Cl2FN3O5S Mw. 648,58

5 [1148] Pureza LC/MS: 97%, m/z 646 [MH]-, 648 [M+H]+ Ta. 3,56 min. (Método B)

[1149] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,45 (m, 5H), 7,30 (t, 1 H), 6,93 (m, 2H), 6,22 (d, 1 H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,39 (m, 1 H), 1,19 (m, 2H), 0,90 (d, 3H)

[1150] Punto de fusión: 116-118°C. [1151] Rendimiento: 46%

15 Ejemplo 193 N-(2-Cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,5-difluorobencenosulfonamida

0 [1152]

[1153] C31H32ClF2N3O5S Mw. 632,13

35 [1154] Pureza LC/MS: 97%, m/z 630 [MH]-, 632 [M+H]+ Ta. 3,24 min. (Método B)

[1155] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,1 (bs, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (t, 1 H), 7,25 (m, 4H), 7,05 (d, 1 H), 6,43 (dd, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,56 (m, 1 H), 2,11 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,36 (m,

[1156] 1 H), 1,28 (m, 3H), 0,92 (d, 3H) [1157] Punto de fusión: 206-208°C. 45 [1158] Rendimiento: 11% Ejemplo 194

N-(2-Cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6-difluoro0 bencenosulfonamida

[1159]

[1160] C31H32ClF2N3O5S Mw. 632,13

[1161] Pureza LC/MS: 98%, m/z 630 [MH]-, 632 [M+H]+ Ta. 3,23 min. (Método B) [1162] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,1 (bs, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (d, 1

5 H), 7,06 (d, 1 H), 6,91 (t, 2H), 6,39 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,23 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,57 (m, 1 H), 2,14 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 1 H), 1,26 (m, 3H), 0,93 (d, 3H) [1163] Punto de fusión: 222-226°C.

0 [1164] Rendimiento: 14% Ejemplo 195

N-(2-Cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilo15 bencenosulfonamida

[1165]

[1166] C32H33ClF3N3O5S Mw. 664,14 [1167] Pureza LC/MS: 98%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,43 min. (Método B) 35 [1168] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,15 (bs, 1H), 8,31 (d, 1 H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1 H), 7,57 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,40 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,61 (m, 1 H), 2,15 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 1 H), 1,29 (m, 3H), 0,93 (d, 3H)

0 [1169] Punto de fusión: 179-181°C. [1170] Rendimiento: 12% Ejemplo 196

N-(2-Cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometoxibencenosulfonamida

[1171]

[1172] C32H33ClF3N3O6S Mw. 680,14 65 [1173] Pureza LC/MS: 98%, m/z 678 [MH]-, 680 [M+H]+ Ta. 3,58 min. (Método B)

[1174] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,1 (bs, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (t, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,01 (d, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 4,23 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,68 (m, 1 H), 2,16 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 1 H), 1,29 (m, 3H), 0,93 (d, 3H)

[1175] Punto de fusión: 123-126°C. [1176] Rendimiento: 9%

Ejemplo 197

2,5-dicloro-N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

[1177]

[1178] C31H32Cl3N3O5S Mw. 665,04

0 [1179] Pureza LC/MS: 97%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,49 min. (Método B)

[1180] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,1 (bs, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,40 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 6,98 (d, 1 H), 6,40 (dd, 1H), 6,24 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,98 (m, 1 H), 2,11 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 1 H), 1,26 (m, 3H), 0,92 (d, 3H)

[1181] Punto de fusión: 223-224°C. [1182] Rendimiento: 12% 0 Ejemplo 198

2,6-dicloro-N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida

45 [1183]

[1184] C31H32Cl3N3O5S Mw. 665,04

0 [1185] Pureza LC/MS: 98%, m/z 662 [MH]-, 664 [M+H]+ Ta. 3,38 min. (Método B) [1186] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9 (bs, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,26 (m, 4H), 6,94 (d, 1 H), 6,37 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,54 (m, 1 H), 2,14 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 1 H), 1,30 (m, 3H), 0,93 (d, 3H) [1187] Punto de fusión: 206-208°C.

65 [1188] Rendimiento: 9%

Ejemplo 199

2,5-difluoro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida

5 [1189]

0 [1190] C22H15F3N2O4S Mw. 460,43 [1191] Pureza LC/MS: 98%, m/z 459 [MH]-, 461 [M+H]+ Ta. 3,42 min. (Método B) [1192] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1 H), 8,58 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,64 (m, 1 H), 7,48 (m, 1

25 H), 7,40 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,06 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 3,93 (s, 3H) [1193] Punto de fusión: 249-250°C. [1194] Rendimiento: 81% 0 Ejemplo 200

2,6-difluoro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida

[1195]

[1196] C22H15F3N2O4S Mw. 460,43 0 [1197] Pureza LC/MS: 98%, m/z 459 [MH]-, 461 [M+H]+ Ta. 3,27 min. (Método B) [1198] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.3 (bs, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,70 (m, 1 H), 7.4 a

7.25 (m, 6H), 7,14 (dd, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 3,93 (s, 3H)

55 [1199] Punto de fusión: 227-228°C. [1200] Rendimiento: 69% Ejemplo 201

N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-2-trifluorometilo-bencenosulfonamida

[1201]

[1202] C23H16F4N2O4S Mw. 492,45 [1203] Pureza LC/MS: 98%, m/z 491 [MH]-, 493 [M+H]+ Ta. 3,75 min. (Método B)

15 [1204] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,18 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,89 (m,

2H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 3,93 (s, 3H)

[1205] Punto de fusión: 168-169°C. [1206] Rendimiento: 75%

25 Ejemplo 202 N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida [1207]

[1208] C23H16F4N2O5S Mw. 508,45

[1209] Pureza LC/MS: 99%, m/z 507 [MH]-, 509 [M+H]+ Ta. 3,97 min. (Método B) [1210] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 1 H), 7,29 (dd, 1H), 7,15 (d, 1 H), 7,00 (d, 1H), 6,34 (d, 1 H), 3,93

0 (s, 3H) [1211] Punto de fusión: 175-176°C. [1212] Rendimiento: 69%

Ejemplo 203

2,5-Dicloro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida

0 [1213]

[1214] C22H15Cl2FN2O4S Mw. 493,34 5 [1215] Pureza LC/MS: 98%, m/z 491 [MH]-, 493 [M+H]+ Ta. 3,78 min. (Método B) [1216] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.2 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1 H), 7,74 (m, 2H), 7,39 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,01 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,93 (s, 3H)

0 [1217] Punto de fusión: 253-255°C. [1218] Rendimiento: 70% Ejemplo 204

2,6-Dicloro-N-[3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-bencenosulfonamida

[1219]

[1220] C22H15Cl2FN2O4S Mw. 493,34

[1221] Pureza LC/MS: 99%, m/z 491 [MH]-, 493 [M+H]+ Ta. 3,69 min. (Método B)

[1222] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.2 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,96 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,93 (s, 3H)

[1223] Punto de fusión: 219-221°C. [1224] Rendimiento: 67%

45 Ejemplo 205 El naftaleno-2-ácido sulfónico [3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-amida [1225]

65 [1226] C26H19FN2O4S Mw. 474,51

[1227] Pureza LC/MS: 99%, m/z 473 [MH]-, 475 [M+H]+ Ta. 4,20 min. (Método B) [1228] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,19 (m, 3H), 8,03 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,69 (m, 2H), 7,38 (d, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,16 (dd, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 6,28 (d, 1 H),

5 3,92 (s, 3H) [1229] Punto de fusión: 220-222°C. [1230] Rendimiento: 74%

Ejemplo 206

Ácido ciclopropanosulfónico [3-fluoro-4-(6-metoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilo]-amida

15 [1231]

[1232] C19H17FN2O4S Mw. 388,42 [1233] Pureza LC/MS: 98%, m/z 387 [MH]-, 389 [M+H]+ Ta. 3,64 min. (Método B)

35 [1234] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,8 (bs, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,48 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 3,94 (s, 3H), 2,76 (m, 1 H), 0,99 (m, 4H) [1235] Punto de fusión: 194-196°C.

0 [1236] Rendimiento: 75% Ejemplo 207

2,5-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)45 bencenosulfonamida

[1237]

[1238] C32H35F2N3O6S Mw. 627,71

[1239] Pureza LC/MS: 98%, m/z 626 [MH]-, 628 [M+H]+ Ta. 3,50 min. (Método B)

[1240] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,16 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61 65 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,48 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[1241] Punto de fusión: 170-172°C. [1242] Rendimiento: 58%

5 Ejemplo 208 N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida

0 [1243]

25 [1244] C33H36F3N3O6S Mw. 659,73

[1245] Pureza LC/MS: 98%, m/z 658 [MH]-, 660 [M+H]+ Ta. 3,86 min. (Método B)

[1246] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (d, 1 H), 7,83 (m,

0 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (m, 1 H), 2,81 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 1 H), 1,60 (m, 4H), 1,46 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[1247] Punto de fusión: 216-218°C.

[1248] Rendimiento: 53%

Ejemplo 209

0 N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6-difluorobencenosulfonamida

[1249]

[1250] C31H31Cl2F2N3O5S Mw. 666,58 [1251] Pureza LC/MS: 96%, m/z 664 [MH]-, 666 [M+H]+ Ta. 3,34 min. (Método B) 0 [1252] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,41 (s,

1H), 7,07 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 1 H), 2,13 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,53 (m, 1 H), 1,29 (m, 3H), 0,92 (d, 3H) [1253] Punto de fusión: 146-151°C.

[1254] Rendimiento: 7%

Ejemplo 210

N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida

[1255]

[1256] C32H32Cl2F3N3O5S Mw. 698,59

[1257] Pureza LC/MS: 98%, m/z 696 [MH]-, 698 [M+H]+ Ta. 3,59 min. (Método B) [1258] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,5 (bs, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82 (d, 1 H), 7,69 (m, 2H), 7,52 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,96 (s, 2H), 6,25 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,69

25 (m, 2H), 2,56 (m, 1 H), 2,27 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 0,92 (d, 3H) [1259] Punto de fusión: 148-151°C. [1260] Rendimiento: 22%

Ejemplo 211

Ácido acético 4-{4-[4-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-fluoro-fenoxi]-6-metoxi-quinolina-7-iloxi}35 éster de butilo

[1261]

[1262] C28H25F3N2O7S Mw. 590,58

[1263] Pureza LC/MS: 98%, m/z 589 [MH]-, 591 [M+H]+ Ta. 3,57 min. (Método B) [1264] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,11 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,71-7,35 (m, 6H), 7,18 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,17 (bs, 2H), 4,10 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,84 (bs, 2H), 1,80 s

55 ancho, 2H) [1265] Punto de fusión: 165-167°C. [1266] Rendimiento: 65%

Ejemplo 212

Ácido acético 4-{4-[2-fluoro-4-(2-trifluorometilo-bencenosulfonilamino)-fenoxi]-6-metoxi-quinolina-7-iloxi}éster de butilo

[1267]

[1268] C29H26F4N2O7 Mw. 622,60

15 [1269] Pureza LC/MS: 98%, m/z 621 [MH]-, 623 [M+H]+ Ta. 3,86 min. (Método B)

[1270] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,03 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,82 (m, 4H) punto de fusión: 143-145°C [1271] Rendimiento: 74%

Ejemplo 213

N-{2-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-pirrolidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida

Ejemplo 214

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[1272]

[1273] C31H31F4N3O6S Mw. 649,67 [1274] Pureza LC/MS: 97%, m/z 648 [MH]-, 650 [M+H]+ Ta. 3,50 min. (Método B)

[1275] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,16 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,38 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,64 (m, 2H)

0 [1276] Punto de fusión: 102-104°C. [1277] Rendimiento: 23% Ejemplo 215

N-(2-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida

[1278]

[1279] C32H33F4N3O5S Mw. 647,69

[1280] Pureza LC/MS: 95%, m/z 646 [MH]-, M/z 648 [MH]+ Ta. 3,60 min. (Método B)

[1281] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,81 (d, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,76 (d, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 4,17 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 1 H), 1,61 (m, 4H), 1,51 (m, 1 H), 1,03 (m, 1 H), 0,84 (d, 3H)

[1282] Punto de fusión: 125-126°C.

[1283] Rendimiento: 35%

Ejemplo de ensayo A:

Ensayo de quinasa de tirosina celular AXL

Establecimiento de tipo salvaje AXL (wtAXL) línea celular estable que sobreexpresa quinasa de tirosina receptor NIH-3T3-AXL (Clon 22)

[1284] WtAXL ADNc fue clonado en vector pLXSN (ESK) y se transfectó en células de empaquetamiento Phoenix E. Se recogió el sobrenadante viral y se usó para infectar células diana NIH3T3 N7. Líneas de células monoclonales NIH3T3-AXL de forma estable que expresan wtAXL se generaron mediante la selección de las células con retrovirus infectadas en medio que contiene puromicina (2metrog/ml) y la posterior separación clonal. Se utilizaron células NIH-3T3-AXL (clon 22) para obtener más experimento porque AXL fue altamente expresado y constitutivamente fosforilado en estas células. Además, estas células demostraron comportamientos agresivos en matriz de matrigel (MatrigelTM Matrix, BD Biosciences, Bedford, MA, EE.UU.). Por otra parte, los efectos inhibidores de los compuestos sobre la fosforilación de AXL descubiertos mediante el uso de sistema NIH-3T3 AXL (clon 22) se han confirmado en células de cáncer de mama humano que expresan endógenamente AXL en nuestro estudio anterior (Zhang YX, et al. AXL es un objetivo potencial para la intervención terapéutica en la progresión del cáncer de mama Cancer Res 2008; 68: 1905-1915).

[1285] La determinación de la morfología de las células cultivadas en matriz de Matrigel se llevó a cabo como se describió anteriormente, con algunas modificaciones (Thompson EW, et al. Asociación de aumento de la invasividad de la membrana basal con ausencia del receptor de estrógeno y la expresión de vimentina en líneas celulares de cáncer de mama humano. J Cell Physiol 1992; 150: 534-44). Brevemente, en una placa de fondo plano de 96 pocillos, 10.000 células/100µl suspensiones celulares se sembraron en la superficie de Matrigel recubierto previamente (3 mg/ml). Crecimiento de las colonias se visualizó con un microscopio Zeiss Axiovert S100 (Carl Zeiss Reino Unido, Welwyn Garden City, Reino Unido).

Ensayo de quinasa celular NIH-3T3-AXL

[1286] Las células NIH-3T3-AXL (Clon 22) se sembraron en placas de 6 pocillos (1,5 x 105 células/pocillo) en DMEM 1,5 ml + 10% FBS inactivado por calor (GIBCO -Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) y cultivado durante la noche, seguido por el agotamiento de suero en DMEM sin FBS durante 24 h. Se añadieron diluciones en serie de compuestos, y las células se incubaron adicionalmente durante 1 h. Las células se lavaron con PBS y se lisaron en hielo en 500µl de tampón de lisis (50 mM HEPES (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 1 mM de EGTA, 10% de glicerol, 1% Triton X-100, 100 mM NaF, 10 mM Na4P2O7·10 H2O, 1 mM Na3VO4, 1 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo, y 10 mg/ml de aprotinina) durante 15 min. El lisado de células se utilizó para el ensayo inmunosorbante ligado a enzimas AXL de fosfotirosina (pY-AXL-ELISA). Placas de 96 pocillos Nunc MicroWellTM (Fischer Scientific GmbH, Schwerte, Alemania) fueron recubiertas durante la noche con anticuerpo de captura anti-Axl casero de 2µg/ml (clon 259/2, isotipo IgG1) en PBS (100µl/pocillo). Posteriormente placas de 96 pocillos se bloquearon con PBS-0,05% Tween®20 + 10% de FBS durante 4 horas a 37°C. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-0,05% Tween®20 y 95µl de lisado se transfirió por pocillo para la incubación durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-0,05% Tween®20 (Sigma, Steinheim, Alemania). Para la detección de la tirosina fosforilada se utilizó anticuerpo 4G10 biotinilado casero (0,5µg/ml) en PBS-0,05% Tween®20 + 10% de FBS (100µl/pocillo) e incubada la placa de 96 pocillos durante 2 horas a temperatura ambiente. El anticuerpo monoclonal de ratón anti-fosfotirosina 4G10 se biotiniló con Sulfo-NHS®-biotina según el protocolo de los proveedores (Pierce, Rockford, ILO, EE.UU.) y se purificó por Mirco Bio-Spin 6 Chromatography Columns (BIO RAD Laboratories, Inc., Hercules, CA, EE.UU.) usando PBS como diluyente. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-0,05%

Tween®20. Para unión a biotina, estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina SA110 (Millipore, Billerica, MA, EE.UU.) (1:4000) se utilizó en PBS-0,05% de Tween 20 + 10% de FBS (100µl/pocillo) y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-Tween 20 al 0,05%. Para la detección fluorimétrica de la fosfatasa alcalina conjunto de sustrato

5 Attophos (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania) se utilizó (100µl/pocillo). La señal fluorimétrica se cuantificó después de 90 minutos en longitud de onda de 430/560 nm usando un lector de placas TECAN Ultra Evolution (Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Alemania).

[1287] Tabla la muestra para la línea celular NIH-3T3-Axl en la columna 2 de los valores de

0 concentración máxima media de inhibición (CI50) de los compuestos representativos según la fórmula general (I) (+ = 3 µM> CI50 > 500 nM & ++ = CI50 ≤ 500 nM) obtenidos de acuerdo con la descripción anterior del Ejemplo de Ensayo A.

Tabla la: Efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la línea de células NIH-3T315 axl

Ejemplo nº: pY-Axl-ELISA en células NIH-3T3-Axl (CI50 celular [nM] Ejemplo nº pY-Axl-ELISA en células NIH-3T3-Axl (CI50 celular [nM]

4: ++ 114 ++

5: ++ 115 ++

6: ++ 116 ++

7: ++ 117 ++

8: ++ 118 ++

9: ++ 119 ++

10: ++

11: ++

12: ++ 124 ++

34: ++ 127 +

35: ++ 128 +

36: ++ 134 +

37: ++ 136 +

38: ++ 144 ++

40: ++ 145 ++

43: ++ 146 ++

44: ++ 147 +

45: ++ 148 +

46: ++ 151 ++

47: ++ 152 ++

48: ++ 153 ++

49: ++ 154 ++

50: ++ 155 ++

51: ++ 156 ++

52: ++ 157 ++

53: ++ 158 ++

54: ++ 171 +

55: ++ 172 +

56: ++ 173 +

57: ++ 174 +

58: ++ 175 +

59: ++ 176 +

62: ++

63: ++

65

64: ++

65: ++

66: ++

67: ++

76: ++

77: ++

78: ++

81: ++ 191 +

82: ++ 193 +

87: ++ 194 +

89: ++ 197 +

99: ++ 198 +

199: +

104: ++ 201 +

106: ++ 202 +

108: ++ 207 +

109: ++ 208 ++

110: ++ 209 ++

111: ++ 210 ++

112: ++

113: ++

[1288] Tabla Ib a continuación muestra el efecto inhibidor de algunos compuestos de la presente invención sobre la línea celular HS578T. En la columna 2 los datos experimentales del "ensayo de crecimiento/ensayo de ramificación de Matrigel" (+ = 25µM> CI50 > 10.0 µM & ++ = CI50 ≤ 10,0 µM) como se describe a continuación en el Ejemplo de Ensayo E se muestran y en la columna 3 los datos experimentales del "ensayo de vitalidad celular (ensayo de ATP)" (+ = 50 µM> CI50 > 12,5 µM & ++ = CI50 ≤ 12,5 µM) como se describe a continuación en la sección de Ejemplo de Ensayo B y en la columna 4 los datos experimentales del "ensayo de migración de heridas de curación" (+ = 50 µM> CI50 > 12,5 µM & ++ = CI50 ≤ 12.5 µM) como se describe en el Ejemplo de Ensayo D se proporcionan.

Tabla Ib: Efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención en la línea celular HS578T

Ejemplo nº: inhibición de ramificación total en Matrigel HS578T [µM] CI50 Ensayo ATP HS578T después de 72 h [µM] CI50 Ensayo curativo de herida HS578T [µM]

1: ++ ++ ++

2

3

4: ++ ++ ++

5: + ++ +

6: ++ ++ ++

7: + ++ ++

8: ++ + ++

9: + ++ +

10: ++ + ++

11: + ++ ++

12: ++ ++ ++

13

14

15: ++

16

17: ++

18: ++

19

20

21: ++

22

23

24

25: ++

26: ++

27: ++

28: +

29: ++

30

31

32: ++

33: ++

34: ++ ++ ++

35: ++ ++ -

36: + ++ +

37: + ++ +

38: ++ + ++

39

40: ++ ++ ++

41: ++

42

43: ++ ++ ++

44: ++ ++ ++

45: ++ ++ ++

46: ++ ++ ++

47: ++ ++ ++

48: + ++ ++

49: + ++ ++

50: ++ ++ ++

51: ++ ++ ++

52: ++ ++ ++

53: + ++ ++

54: + ++ ++

55: ++ + ++

56: + + ++

57: ++ ++ ++

58: ++ ++ ++

59: ++ ++ ++

60

61

62: + ++ +

63: ++ ++ ++

64: + ++ ++

65: + ++ ++

66: + ++ ++

67: ++ ++ ++

68

69

70: ++

71

72: ++

73

74

75: ++

76: + ++ +

77: ++ ++ ++

78: ++ ++ ++

79

80

81: ++ ++ +

82: ++ ++ +

83: ++

84: ++

85: ++

86: ++

87: ++ + ++

88: +

89: ++ ++ ++

90

99: ++ ++ ++

102: + ++ ++

104: + ++ ++

106: + ++ +

108: + ++ +

109: + ++ +

110: ++ ++ ++

111: ++ ++ ++

112: ++ ++ ++

113: ++ ++ ++

114: + ++ +

115: ++ ++ ++

116: + ++ ++

117: + ++ ++

119: ++ ++ ++

124: ++ ++ ++

125: + ++ ++

126: + ++ ++

127: ++ ++ ++

128: ++ ++ ++

129: ++ ++ ++

130: ++ ++ +

131: + ++ +

132: + + +

133: ++ ++ ++

134: ++ ++ ++

135: + + +

136: ++ ++ ++

137: + + +

138: + + +

139: + + +

140: + + +

141: + + +

142: + + +

143: ++ ++ ++

144: + ++ ++

145: + ++ ++

146: + ++ ++

147: ++ ++ ++

148: + ++ +

149: + + +

150: + ++ +

151: ++ ++ ++

152: ++ ++ ++

153: + ++ ++

154: + ++ ++

155: + ++ ++

156: + ++ ++

157: + ++ ++

158: + ++ ++

159: + ++ +

160: + ++ ++

161: + ++ +

162: + ++ +

163: + ++ +

164: + ++ +

165: + ++ +

166: + ++ +

167: + + +

168: + + +

169: + + +

170: + + +

171: + + +

172: ++ ++ ++

173: + ++ +

174: ++ ++ ++

175: ++ ++ ++

176: ++ ++ ++

187: ++ ++ ++

188: ++ ++ ++

189: + + +

190: + + +

191: + ++ ++

192: + ++ +

0 Líneas celulares utilizadas para los experimentos:

193: + + ++

194: + + +

195: + + +

196: + + +

197: + + +

198: + + +

199: + + +

200: + + +

201: + + +

202: + + +

203: + ++ ++

204: + + +

205: + + +

206: + + +

207: + ++ ++

208: + ++ +

209: ++ ++ ++

210: ++ ++ ++

[1289]

Línea celular: Fuente Descripción

Hs578T: ECACC Glándula de mamario, adenocarcinoma

MDA-MB231: ATCC no. HTB-26 Glándula de mamario, adenocarcinoma

MCF10A: ATCC no. CRL-10317 Glándula de mamario; pecho

MDA-MB435s: ATCC no. HTB-129 Glándula de mamario, adenocarcinoma

SF126: M. Rosenblum Cerebro, glioblastoma

SF763: SUGEN Cerebro, glioblastoma

U118: SUGEN Cerebro, glioblastoma

U138: SUGEN Cerebro, glioblastoma

U373: SUGEN Cerebro, glioblastoma

A172: CRL-1620 Cerebro, glioblastoma

A549: ATCC no. CCL-185 Pulmón, carcinoma

NCI-H460: ATCC no. HTB-177 Pulmón, carcinoma

NCI-H1299: ATCC no. CRL-5803 Pulmón, carcinoma

C8161: B. Gillies Piel, melanoma

SK-MEL-28: ATCC no. HTB-72 Piel, melanoma

MIA PaCa-2: ATCC no. CRL-1420 Páncreas, carcinoma

ASPC-1: ATCC no. CRL-1682 Páncreas, adenocarcinoma

Panc-1: ATCC no. CRL-1469 Páncreas, carcinoma epitelioide

786-0: ATCC no. CRL-1932 Riñon, adenocarcinoma celular renal

DU145: ATCC no. HTB-81 Próstata, carcinoma

PC3: ATCC no. CRL-1435 Próstata, adenocarcinoma

HT29: ATCC no. HTB-38 Colón, adenocarcinoma colorectal

Ejemplo de ensayo B: Ensayo de la vitalidad celular

[1290] El CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corporation. Madison, WI, EE.UU.) es el método a determinar el número de células viables en cultivo en base a la presencia de 5 cuantificación delATP que es un indicador de las células metabólicamente activas utilizadas de acuerdo con el protocolo de los fabricantes, en detalle el ensayo se realizó en un formato de 96 pocillos en el que 1000 células/pocillo se incubaron con el compuesto indicado a una concentración de 12,5µM, 6,25µM, 3,125µM, 1,56µM, 0,78µM, 0,39µM, 0,195µM, así como el control de DMSO durante 72 h en 100µl medio de cultivo celular. Los valores de CI50 se calcularon como 50% de la cantidad de ATP en

0 comparación con el control de DMSO.

[1291] Protocolo para CellTiter-Glo® Luminescent Cell ViabilityAssay

1. Preparar placas de múltiples pocillos de paredes opacas con células de mamífero en medio de 15 cultivo, 100µl por pocillo para placas de 96 pocillos

2.: Preparar los pocillos de control que contienen medio sin células para obtener un valor para el fondo luminescence.

3.: Añadir el compuesto a ensayar a los pocillos experimentales, y se incuba de acuerdo con

protocolo de cultivo. 0 4..Equilibrar la placa y su contenido a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.

5.: Añadir un volumen de CellTiter-Glo® Reagent (Promega Corporation. Madison, WI) igual al volumen de medio de cultivo celular presente en cada pocillo.

6.: Mezclar el contenido durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir lisis celular.

7. Permitir que la placa se incube a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la 25 señal luminiscente.

8. Registro de luminiscencia en luminómetro de microplaca LB96V (Berthold Tchnologies, Bad Wildbad,Alemania). Un tiempo de integración de 0,1 y 1 segundo por pocillo.

Tabla IIa a continuación muestra los valores CI50 de los compuestos representativos según la fórmula 0 general (I)(+ = 50 µM> CI50 > 12,5µM & ++ = CI50 ≤12,5µM).

Ejemplo nº: Ensayo ATP CI50 después de 72h / [µM]

SF763: A172 SF126 U118 U138 Hs578T MDA-MB231 C8161

1: ++ ++ ++ ++ ++ + + +

4: ++ ++ ++

6: ++ ++ ++

7: ++ + + + ++ ++ ++ ++

8: ++ ++ ++ ++ ++ + - ++

10: ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++

11: + + +

12: ++ ++ ++

14: ++ ++ + + - ++ ++

21: + + + - - + +

25: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

29: + ++ ++ ++ + ++ ++

32: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

33: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

38: ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++

40: ++ ++ +

41: ++ + ++ ++ ++ ++ ++

45: ++ ++ ++

47: ++ ++ ++ ++ ++ ++ + +

49: ++ ++ ++

51: ++ ++ ++

54: ++ + ++

55: + ++ + + + ++ ++

56: ++ ++ + ++ + + ++

59: ++ + + ++ ++ ++ ++

63: ++ + ++ + ++ ++ ++

66: ++ ++ ++

Ejemplo nº: Ensayo ATP CI50 después de 72h / [µM]

SF763: A172 SF126 U118 U138 Hs578T MDA-MB231 C8161

70: + ++ ++ ++ + + +

72: + + + + + + +

77: ++ ++ + ++ ++ ++ + ++

78: ++ ++ ++

87: ++ ++ ++ ++ ++ + + ++

88: + + ++ + ++ ++ ++

99: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +

104: + + +

110: ++ ++ ++

112: ++ ++ ++

119: ++ ++ ++

151: ++ ++ ++

155: ++ ++ ++

156: ++ ++ ++

157: ++ ++ ++

158: ++ ++ ++

209: ++ ++ ++

210: ++ ++ ++

Tabla IIb a continuación muestra los valores CI50 de los compuestos representativos según la fórmula general (I) (+ = 50 µM> CI50 > 12,5µM & ++ = CI50 ≤12,5µM).

Ejemplo nº: MCF10A MiaPaca-2 ASPC-1 Panc-1 DU145 PC3 786-0 SF126

24: ++ ++ ++ + ++ + ++ ++

12: ++ ++ + ++ ++ ++ ++

1: ++ ++ + ++ ++ + ++

66: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

0

Tabla IIc a continuación muestra los valores CI50 de los compuestos representativos según la fórmula general (I) (+ = 50 µM> CI50 > 12,5µM & ++ = CI50 ≤12,5µM).

0

Ejemplo nº: U118 U373 A549 H460 HT29 MDA-MB435s MDA-MB231

24: + ++ ++ ++ ++ ++ ++

12: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

1: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

66: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

Ejemplo de Ensayo C: Ensayo de apoptosis

55 [1292] El Cellomics BioApplication (Thermo Fischer Cellomics Products, Pittsburgh, PA) es un algoritmo de análisis de imágenes automatizados que proporciona un análisis detallado de los fenotipos relacionados con la apoptosis. Como una de las características más prominentes de célula apóptotica, tiene lugar una condensación de núcleo. Esto puede medir la intensidad de señal de fluorescencia usando una cámara CCD en el sistema de microscopio totalmente automatizado. El sistema de 0 Cellomics es capaz de cuantificar la intensidad de fluorescencia por núcleo único y calcula la variación de intensidad de la señal en cada población de células. Células sanas tienen una baja variación de intensidad de la señal en contraste con las células apoptóticas con núcleo condensado que presenta una alta variación de intensidad de la señal. Además, el número de células detectadas disminuye normalmente en las poblaciones de células apoptóticas. En detalle 5000 células por 96 pocillos se 65 marcaron con colorante intercalante de ADN (Hoechst 33342, Sigma, Steinheim, Alemania) para visualizar el núcleo en un microscopio de fluorescencia en condiciones en vivo. El ensayo de apoptosis

se realizó 24h y 48h después de la adición del compuesto a concentraciones de 12,5µM, 6,25µM, 3,125µM, 1,56µM, 0,78µM, 0,39µM, así como el control de DMSO durante 48 h.

Tabla III a continuación muestra los valores CI50 de los compuestos representativos según la fórmula 5 general (I) (+ = 50 µM> CI50 > 12,5µM & ++ = CI50 ≤12,5µM).

Ejemplo nº: Inducción de apoptosis en C8161 [µM] Inducción de apoptosis en Hs578T [µM] Inducción de apoptosis en SF126 [µM] Inducción de apoptosis en SF763 [µM] Inducción de apoptosis en U118 [µM] Inducción de apoptosis en U138 [µM]

1: ++ ++ ++ + ++ ++

7: ++ ++ - ++ + ++

8: ++ ++ ++ ++ ++ +

10: ++ ++ + + ++ ++

12: +

14: ++ ++ ++ ++ + ++

15: ++ ++ ++ ++ - ++

16: ++ ++ ++ ++ - ++

17: ++ ++ ++ ++ + ++

18: ++ ++ ++ ++ ++ ++

21: ++ ++ ++ ++ ++ +

24: ++

25: ++ ++ ++ ++ ++ ++

26: ++ ++ + ++ + ++

27: ++ ++ + ++ ++ ++

28: ++ ++ ++ ++ ++ ++

29: ++ ++ ++ ++ - +

32: ++ ++ ++ ++ ++ ++

33: ++ + ++ ++ + ++

34: ++ + ++ ++ ++ ++

35: ++ ++ ++ ++ ++ +

38: ++ ++ ++ ++ ++ ++

41: ++ ++ ++ ++ ++ ++

47: + ++ + ++ ++ ++

55: ++ ++ ++ ++ + ++

56: ++ ++ ++ ++ ++ ++

57: ++ ++ ++ + ++ ++

58: ++ + ++ ++ + ++

59: ++ ++ ++ ++ ++ ++

63: ++ ++ ++ ++ ++ ++

70: ++ ++ ++ ++ ++ ++

72: ++ ++ + ++ ++ +

75: ++ ++ ++ ++ ++ ++

77: ++ ++ ++ ++ ++ ++

80: + ++ + + ++ +

81: ++ ++ ++ ++ ++ ++

82: ++ ++ ++ ++ ++ ++

83: ++ ++ ++ ++ ++ ++

84: ++ ++ ++ ++ ++ ++

85: ++ ++ ++ ++ + ++

86: ++ ++ ++ ++ ++ ++

87: ++ ++ ++ ++ ++ +

88: ++ ++ ++ ++ ++ ++

99: ++ ++ ++ ++ + ++

102: ++ ++ ++ ++ ++ ++

Ejemplo de Ensayo D: Ensayo de migración de cicatrización de heridas

[1293] Esta migración celular imita el método durante la cicatrización de heridas in vivo. Los pasos básicos implican la creación de una "herida" en una monocapa de células, la captura de las imágenes 5 al principio y, a intervalos regulares durante la migración celular para cerrar la herida, y la comparación de las imágenes para cuantificar la tasa de migración de las células. En detalle, 150.000 células/24 pocillos se han sembrado y se dejó formar una monocapa durante la noche. Posteriormente una "herida" o "cero" se ha realizado con una punta de la pipeta de 1,000 µl. El STDV del tamaño de la herida es normalmente por debajo del 10% en el punto de tiempo t0. El ensayo se detuvo mediante la 0 fijación con 0,05% de cristal violeta/metanol al 20% cuando rayadores de control estaban cerrados. El ensayo se terminó entre 48h y 72h en función del potencial de migración de la línea celular indicada. Las "heridas" se visualizaron con un microscopio Zeiss Axiovert S100 (Carl Zeiss Reino Unido, Welwyn Garden City, Reino Unido). Los compuestos ensayados se usaron a 12,5µM, 6,25, 3,125µM y control de DMSO. Los valores de CI50 se han calculado como 50% de tamaño de la herida en entre t0 y t48 o

15 t72.

Tabla IV a continuación muestra los valores de CI50 de los compuestos representativos de acuerdo con la fórmula general (I) (+ = 50 mM> CI50> 12,5 mM y ++ = CI50 ≤ 12,5 mM).

Ejemplo n: Ensayo de curación de heridas CI50 / [µM]

SF763: C8161 A172 SF126 U118

1: ++ ++ ++ ++ ++

4: ++ ++ ++

6: ++ ++ ++

7: ++ ++ ++ ++ ++

8: ++ + ++ ++ ++

10: ++ ++ ++ ++ ++

11: + ++ +

12: ++ ++ ++ ++

14: + +

15: ++ +

16: + +

17: + ++

18: + ++

21: + ++

24: ++

25: + +

26: ++ +

27: ++ +

28: ++ ++

29: ++ ++

32: ++ ++

33: + ++

34: + ++

35: ++ ++

38: + ++ ++ ++ ++

40: ++ ++ ++

41: ++ +

45: ++ ++ ++

47: ++ ++ ++ ++ ++

49: ++ ++ ++

51: ++ ++ ++

54: ++ ++ ++

55: + +

56: + ++

57: + ++

58: ++ +

59: ++ +

Ejemplo nº: Ensayo de curación de heridas CI50 / [µM]

SF763: C8161 A172 SF126 U118

63: ++ +

66: ++ ++ ++

70: ++ +

72: ++ ++

75: - +

77: ++ ++ ++ ++ ++

78: ++ ++ ++

80: ++ ++

81: + ++

82: ++ ++

83: ++ ++

84: + ++

85: + ++

86: + +

87: ++ + ++ ++ ++

88: ++ +

99: ++ + ++ ++ ++

102: ++ +

104: + ++ ++

110: ++ ++ ++

112: ++ ++ ++

119: ++ ++ ++

151: ++ ++ ++

155: ++ ++ ++

156: ++ ++ ++

157: ++ ++ ++

158: ++ ++ ++

209: ++ ++ ++

210: ++ ++ ++

Ejemplo de Ensayo E: Ensayo de crecimiento / ensayo de ramificación Matrigel

45 [1294] El ensayo de crecimiento Matrigel se basa en la capacidad de las células tumorales para penetrar en un gel sólido de proteínas de matriz extracelular que imitan la formación de metástasis in vivo.

0 [1295] Mientras que las células con bajo potencial invasivo de células aparecen como células redondas

o grupo de células redondas, las células con alto potencial invasivo penetran en el Matrigel y forman estructuras polimórficas. En detalle 65 µl de matriz de Matrigel (MatrigelTM Matrix, BD Biosciences, Bedford, MA, EE.UU.) con una concentración de 3 mg/ml se han polimerizado en placas de 96 pocillos durante 1 hora a 37°C. Posteriormente 5.000 células/pocillos se sembraron en cada medio de cultivo 55 celular que contiene pocillos e indicaron el compuesto con concentraciones de 3,125µM, 1,56µM y 0,78µM, así como el control de DMSO. Después de tomarse imágenes de células a 48 h, 72h y 96h en un microscopio invertido usando un objetivo 5x (microscopio Zeiss Axiovert S100 Carl Zeiss Reino Unido, Welwyn Garden City, Reino Unido). Sólo concentraciones de compuesto en las que la inhibición de ramificación total fue evidente fueron registradas como positivas. Se utilizó el método como se

0 describe anteriormente, con algunas modificaciones (Thompson EW, et al. Asociación del aumento de la invasividad de la membrana basal con ausencia del receptor de estrógeno y la expresión de vimentina en líneas celulares de cáncer de mama humano. J Cell Physiol 1992; 150: 534-44).

Tabla Va a continuación muestra los valores de CI50 de los compuestos representativos de acuerdo con la fórmula general (I) (+ = 50 mM > CI50 > 5,0 mM y ++ = CI50 ≤ 5,0 mM).

Ejemplo nº: Inhibición de ramificación total en Matrigel U118 [µM] Inhibición de ramificación total en Matrigel U138 [µM] Inhibición de ramificación total en Matrigel C8161 [µM] Inhibición de ramificación total en Matrigel Hs578T [µM]

1: ++ ++ ++ ++

7: ++ + ++ +

8: ++ ++ ++ ++

10: ++ + ++ ++

12: ++ ++ ++ ++

14: ++ + + +

15: ++ ++ ++ ++

16: + ++ ++ +

17: ++ + ++ ++

18: ++ ++ ++ ++

21: + + + ++

24: ++ + ++ ++

25: ++ + ++ ++

26: ++ + ++ ++

27: ++ ++ ++ ++

28: ++ ++ ++ +

29: ++ + ++ ++

32: ++ + ++ ++

33: ++ + ++ ++

34: ++ + ++ ++

35: ++ + ++ ++

38: ++ + ++ ++

41: ++ + ++ ++

47: ++ + ++ ++

55: ++ + ++ ++

56: ++ + ++ +

57: ++ ++ + ++

58: ++ + ++ ++

59: + ++ ++ ++

63: ++ ++ + ++

66: ++ + ++ ++

70: ++ ++ ++ ++

72: ++ ++ ++ ++

75: ++ + ++ ++

77: ++ + + ++

80: ++ + ++ ++

81: + + ++ ++

82: ++ + + ++

83: ++ ++ ++ ++

84: ++ ++ ++ ++

85: ++ + ++ ++

86: ++ + ++ ++

87: ++ + ++ ++

88: + + ++ +

99: ++ ++ + ++

102: ++ + ++ ++

Tabla Vb muestra los valores IC100 de los compuestos representativos de acuerdo con la fórmula general (I)(+ = IC100> 12,5 mM y ++ = IC100 ≤ 12,5 mM).

Ejemplo nº: Inhibición total de ramificación en Matrigel/[µM]

A172: SF126 U118 PC3 U373 U138 SK-MEL28 U87MG INC-H1299

1: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++

4: + ++ ++

6: + ++ ++

7: + ++ ++

8: ++ ++ ++

10: ++ ++ ++

11: + + +

12: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++

14: ++ ++

24: ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++

38: ++ ++ +

40: + ++ +

45: + ++ ++

47: + ++ ++

49: + + +

51: + ++ ++

54: + ++ +

66: + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

77: + ++ ++

78: + ++ +

87: ++ ++ ++

99: + ++ ++

104: + + +

110: + ++ ++

112: ++ ++ ++

119: ++ ++ ++

151: ++ ++ ++

155: ++ ++ ++

156: + ++ ++

157: + ++ +

158: + ++ ++

209: ++ ++ ++

210: + ++ ++

Ejemplo Ensayo F: Ensayo de migración de cámara de Boyden

[1296] El ensayo de cámara de Boyden se basa en una cámara de dos compartimientos medio llenos separados por una membrana microporosa de 8µM (inserto de cultivo de células 8,0µM de tamaño de poro, BD Biosciences, Bedford, MA). Los ensayos de migración de cámara de Boyden se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones del proveedor. en general, 20.000 células se colocan en el 55 compartimiento superior con medio que contiene 0% de FCS más 0,1% de BSAy se les permitió migrar 16h a través de los poros de la membrana en el compartimiento inferior, que se llena con medio de cultivo celular que contiene 10% FCS como agentes quimiotácticos. Las células que quedan en el inserto se eliminaron con un hisopo de algodón, y las células en la parte inferior del filtro se fijaron y se contaron. (Zhang YX, et al. AXL es un objetivo potencial para la intervención terapéutica en la

0 progresión del cáncer de mama. Cancer Res 2008; 68: 1905-1915).

Tabla VI a continuación muestra los valores de CI50 de los compuestos representativos de acuerdo con la fórmula general (I)(+ = 50 mM> CI50> 5,0 mM y ++ = CI50 ≤ 5,0 mM).

Ejemplo nº: Ensayo de migración de cámara de Boyden CI50 Hs578T [µM] Ejemplo nº Ensayo de migración de cámara de Boyden CI50 Hs578T [µM] Ejemplo nº Ensayo de migración de cámara de Boyden CI50 Hs578T [µM]

1: ++ 38 + 86 ++

7: ++ 41 ++ 87 ++

8: ++ 47 ++ 88 ++

10: ++ 55 ++

14: ++ 56 ++

15: ++ 57 + 99 ++

16: ++ 58 ++

17: ++ 59 ++

18: ++ 63 ++ 102 ++

21: ++ 70 ++

25: ++ 72 ++

26: ++ 75 ++

27: ++ 77 ++

28: ++ 80 ++

29: ++ 81 ++

32: ++ 82 +

33: ++ 83 ++

34: ++ 84 ++ 102 ++

35: ++ 85 ++ 12 ++

Ejemplo de Ensayo G: Ensayo de viabilidad celular

35 [1297]

Línea celular: ATCC nº Descripción

HCT116 en peso: CCL-247TM Carcinoma colorrectal; amplificación de Aurora A, expresión Src

HCT116 def: Carcinoma colorrectal, mutante p53

SW480: CCL-228TM Adenocarcinoma colorectal; amplificación de Aurora A, p53 y mutación ras, es positivo para la expresión de c-myc, Kras, H-ras, N-ras, myb, sis y oncogén fos

HT29: HTB-28 TM Adenocarcinoma colorrectal; es positivo para la expresión de c-myc, K-ras, H-ras, N-ras, Myb, oncogenes sis y fos, mutación p53, amplificación de AuroraA,

H1993: CRL-5909TM Adenocarcinoma, mutación KEAP1, amplificación MET, CDK6 (nº de copias >=4 y <7) y amplificación de CDK4 (nº de copias >=4 y <7)

H1975: CRL-5908TM adenocarcinoma, mutante EGFR

H1650: CRL-5883TM adenocarcinoma, EGFR del mutante

RKO: CRL-2577TM Carcinoma de colon, p53+ de tipo salvaje

HCC827: CRL-2868TM adenocarcinoma, amplificación de mutante EGFR, MYC y CDK4 (nº de copias >7)

H358: CRL-5807TM carcinoma bronquioalveolar, mutante RAS

H1666: CRL-5885TM adenocarcinoma; carcinoma broncoalveolar mutante RAF

A549: CCL-185TM carcinoma de pulmón, mutante EGFR y PLK, p53 de tipo salvaje

65

Condiciones de ensayo de viabilidad celular

[1298]

Condiciones

compuesto referencia:: de conc de estaurosporina de 20 nM

compuesto: 10 µM

numero células:: de 1000 células/pocillo

volumen:: 100 µl/pocillo

tiempo incubación:: de 72 h

detección:: Ensayo de viabilidad celular luminescente CellTiter-Glo

[1299] El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega Corporation. Madison, WI, EE.UU.) es un método de determinar el número de células viables en cultivo en base a la cuantificación

25 del ATP presente siendo que es un indicador de las células metabólicamente activas se utilizó de acuerdo con el protocolo de los fabricantes. En detalle el ensayo se realizó en un formato de 96 pocillos en el que 1000 células/pocillo se incubaron con el compuesto a una concentración de 10µM, así como el control de DMSO durante 72 h en 100µl medio de cultivo celular. El porcentaje de inhibición se calculó en comparación con la cantidad deATP de control de DMSO.

Tabla VII muestra el porcentaje (%) de células viables en el cultivo tratado con compuestos representativos según la fórmula general (I) (a = 0% -20% de células viables; b = 21% -40% de células viables; c = 41 % -60% de células viables; d > 60% de células viables).

Ejemplo de Ensayo H: Ensayo de quinasa celular basada en línea celular de cáncer

[1300] Líneas celulares de cáncer indicadas se sembraron en placas de 6 pocillos (1,5 x 105 células/pocillo) en DMEM 1,5 ml + 10% FBS inactivado por calor (GIBCO -Invitrogen GmbH, Karlsruhe, 0 Alemania) y se cultivaron durante la noche, seguido por el agotamiento de suero en DMEM sin FBS durante 24 h. Se añadieron diluciones en serie de compuestos, y se incubaron las células durante 1 h seguido por la activación mediada por Axl de Gas6 con 250 ng/ml de Gas6 humana recombinante (Número de catálogo: 885GS, R&D Systems, Inc., Minneapolis, EE.UU.) durante 30 minutos. Las células se lavaron con PBS y se lisaron en hielo en 500µl de tampón de lisis (50 mM HEPES (pH 7,5), 15 150 mM NaCl, 1 mM EGTA, 10% de glicerol, 1% Triton X-100, 100 mM NaF, 10 mM Na4P2O7·10 H2O, 1 mM Na3VO4, 1 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo, y 10 mg/ml de aprotinina) durante 15 min. El lisado de células se utilizaron para ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas de AXL de fosfotirosina (pY-AXL-ELISA). Placas de 96 pocillos Nunc MicroWellTM (Fischer Scientific GmbH, Schwerte, Alemania) fueron recubiertas durante la noche con anticuerpo casero de captura anti-Axl 2µg/ml (clon 259/2, 0 isotipo IgG1) en PBS (100 µl/pocillo). Posteriormente placas de 96 pocillos se bloquearon con PBS-Tween al 0,05%®20 + 10% de FBS durante 4 horas a 37°C. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-Tween al 0,05%®20 y 95 µl de lisado se transfirió por pocillo para la incubación durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-Tween al 0,05%®20 (Sigma, Steinheim, Alemania). Para la detección de tirosina fosforilada se utilizó anticuerpo 4G10 biotinilado casero (0,5µg/ml) en PBS 0,05% 25 Tween®20 + 10% de FBS (100µl/pocillo) y se incubó la placa de 96 pocillos durante 2 horas a temperatura ambiente. El anticuerpo monoclonal de ratón de anti-fosfotirosina 4G10 fue biotinilado con Sulfo-NHS®-Biotin de acuerdo con el protocolo de proveedores (Pierce, Rockford, ILO, EE.UU.) y se purificó por Mirco Bio-Spin 6 Chromatography Columns (Bio Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, EE.UU.) usando PBS como diluyente. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-0,05%Tween®20. Para 0 unión a estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina de biotina SA110 (Millipore, Billerica, MA, EE.UU.) (1:4000) se utilizó en PBS-0,05% Tween®20 + 10%FBS (100µl/pocillo) y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 5 veces con PBS-Tween al 0,05%®20. Para la detección fluorimétrica de la fosfatasa alcalina Attophos Substrato Set (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,Alemania) se utilizó (100 µl/pocillo). La señal fluorimétrica se cuantificó después de 90 min a

35 430/560 nm longitud de onda usando un lector de placas TECAN Ultra Evolución (Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim,Alemania).

Tabla VIII a continuación muestra la CI50 los valores de los compuestos representativos según la fórmula general (I)(+ = 50 µM> CI50 > 12,5µM & ++ = CI50 ≤12,5µM).

Claims

Reivindicaciones

1. Los compuestos que tienen la fórmula general (I):

donde

-R1 o -R2 representa -O-X-R8 si -R1 representa -O-X-R8 que -R2 representa -H, -OH, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2CH2O-CH3, -OCH2CH2-O-C2H5; si -R2 representa -O-X-R8 que -R1 representa -H, -OH, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH2CH2O-CH3, -OCH2CH2-O-C2H5; R8-X-O-se selecciona del grupo que consiste en:

y

-

R3, -R4, -R5, -R6 se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno, halógeno, nitro, C16 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, en el que el C1-6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo o grupos C1-6 alcoxi están opcionalmente mono-o polisustituidos con hidroxilo, halógeno, C1-4 alquilo y/o C1-4 alcoxi, en el que el C1-4 alquilo y/o grupos C1-4 alcoxi están opcionalmente mono-o polisustituidos con hidroxilo y/o halógeno. -R7 representa

(i) un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono-o polisustituido con hidroxi, C1-6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y el C1-6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y grupos C1-6 alcoxi están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado,

(ii) C1-6 alquilo o C1-6 alcoxi que está no sustituido o sustituido por un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono-o polisustituido con hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y grupos C1-6 alcoxi están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado,

(iii) un átomo de nitrógeno sustituido con un sistema de anillo heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado que está opcionalmente mono-o polisustituido con hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, un átomo de halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, y C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y grupos C1-6 alcoxi están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno o un grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros saturado o insaturado, -R8 representa hidroxilo, halógeno, C1-6alcoxi, C1-6 alquilcarbonilo, carboxilo, C3-C10 cicloalquilo, C1-6-alcoxicarbonilo, un grupo heterocíclico, un grupo heterocíclico con uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, S y 2 a 6 átomos de carbono, C1-6-alquilo, -NH-CO-NR9R10, -CO-NR9R10, -NR9R10;

-

R9 y -R10 se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno, C3-C6 cicloalquilo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituidos por hidroxi, halógeno y/o C1-4 alcoxi o -R9 y -R10 se pueden combinar con el átomo de nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros, en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, halógeno, -COOH, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6 aciloxi, un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce miembros, en el que el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilo y/o grupos C1-6 aciloxi están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C1-6 alcoxi, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce miembros; en el que en el grupo amino uno o ambos átomos de hidrógeno en dicho grupo amino están opcionalmente sustituidos por C1-6 alquilo o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado, y el grupo C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alcoxi, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce miembros; en el que el sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado está opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, o sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a doce miembros saturado o insaturado, en el que el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y grupos C2-6 alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C1-6 alcoxi, o un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a doce miembros; cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con dos grupos C1-6 alquilo, los dos grupos de alquilo pueden combinarse entre sí para formar una cadena de alquileno; y el grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros para formar un grupo bicíclico;

R11 R21

-

representan independientemente uno del otro, lineal o ramificado, sustituido o no

sustituido C1-C20 alquilo, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, -OCH(CH3)2,

OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-ciclo-C3H5,

SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN,NCS, -CHO, COCH3,

COC2H5, COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -CO (CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -

COO2H5, -COO3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COO(CH3)3, -OOC-CH3, OOC-C2H5,

OOC-C3H7, -OOC-ciclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -

CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2,

-

CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2,

NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,

N(C3H7)2, -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-

C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -

SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -

SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCHF2, -OCF3, -OC2F5, -OCOOCH3, -OCOOC2H5, -OCOOC3H7, -

OCOO-ciclo-C3H5, -OCOOCH(CH3)2, -OCOOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-

NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO

NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CON(ciclo-C3H5)2,

NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NH-ciclo-C3H5, -NH-CS-

NHC3H7, -NH-CS-NH (CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2,

NH-CS-N (C3H7)2, -NH-CS-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH

C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-CS-NHC2H5, -NH-C(=NH)-

NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-ciclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -

NH-CS-NHCH3, -N-NH-C(=NH)(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -N-NH-C(=NH)(C3H7)2, -N-NH

C(=NH)(ciclo-C3H5)2, -Si(CH3)3, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -OCO-

NH2, -OCO-NHCH3, -OCO-NHC2H5, -OCO-NHC3H7, -OCO-NH-ciclo-C3H5, -OCO-NH[CH(CH3)2],

-OCO-NH[C(CH3)3], -OCO-N(CH3)2, -OCO-N(C2H5)2, -OCO-N(C3H7)2, -OCO-N(ciclo-C3H5)2,

OCO-N[CH(CH3)2]2, -OCO-N[C(CH3)3]2, -OCO-O-CH3, -OCO-O-C2H5, -OCO-O-C3H7, -OCO-O

ciclo-C3H5, -OCO-OCH(CH3)2, -OCO-O-C(CH3)3, -CH2F -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CHCl2, -CCl3, -

CH2br-CHBr2, -CBr3, -CH2I -CHl2, -Cl3, -CPh3, -CH2-CH2F-CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -

CH2-CHCl2, -CH2-CCl3, -CH2-CH2-CH Br2-CHBr2, -CH2-CBr3, -CH2-CH2I -CH2-CHI2, -CH2-Cl3, -

CH3, -C2H5, -C3H7, -ciclo-C3H5, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,

C(CH3)3, Ph, -CH2Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2,

CH=C(CH3)2, -C = CH, -C = C-CH3, -CH2-C = CH;

R22 representa fenilo, bencilo, C1-C6 alquilo, pirrolidina-1-ilo, piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, -

OH, -CH2-OH, -C2H4-OH, -OCH3, -CH2-O-CH3, -C2H4-O-CH3; en la que C1-C6 alquilo representa

-

CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH(CH3)-

C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C5H11, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3,

CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9,

CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)

CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, O -CH(CH3)

C(CH3)3, en donde en los grupos antes mencionados uno o más átomos de hidrógeno pueden

sustituirse por -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, COCH3,

COC2H5, -COOCH3, -COO2H5, -OOC-CH3, OOC-C2H5, -COOH, -CONH2, -CON(CH3)2,

CON(C2H5)2, -NH2, NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO3H, -OCF3, -

CF3, -C≡CH;

y las formas estereoisómeras, solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo R8-X-O-es
3.

Compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que comprende:

2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 4-cloro-2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, N-{3-fluorO4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida, N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-3-trifluorometilobencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinoliN4 iloxi-]-fenilo}-2-nitrobencenosulfonamida, Bifenilo-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)quinolina-4-loxi]-fenilo}-amida, 3-difluorometoxi-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo} bencenosulfonamida, N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-3-fenoxi bencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, Bifenilo-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-fenoxibencenosulfonamida, 2-ciano-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, 2, 3,4-trifluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3metoxi-bencenosulfonamida, 2-Bromo-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-nitrobencenosulfonamida, 3-fluoro-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3-cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 4-cloro-2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metilobencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3-difluorometoxi-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, 2,6-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metoxibencenosulfonamida, 3,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxibencenosulfonamida, 3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)2-metoxi-bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2-cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida 'N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3trifluorometilo bencenosulfonamida N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-nitrobencenosulfonamida 3-ciano-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-metoxibencenosulfonamida, 3-difluorometoxi-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metilobencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, N-(3-Fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperid en-1-ilo)-propoxi]-q uinolin-4-iloxi}-fenilo)-3trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 2,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3,4-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,3,4-trifluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi)fenilo)-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidin1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi)-fenilo)bencenosulfonamida, 3,4-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3-cloro-2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo-bencenosulfonamida), 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-5metilo-bencenosulfonamida, 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-4metilo bencenosulfonamida, 3-cloro-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo-bencenosulfonamida), Naftaleno-1-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-3-fenoxibencenosulfonamida, Ácido ciclopropanosulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida,

5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 2,4-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, Tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-y[oxilo-fenilsulfamoílo)tiofeno-2-éter metílico de ácido carboxílico, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 1-Etilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 3-cloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4 -iloxi}-fenilo)-3-metilobencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-metoxibencenosulfonamida, 3-ciano-4-fluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-bencenosulfonamida, 2-fenilo-ácido etenosulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida, Quinolina-8-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, 3,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2metoxi-bencenosulfonamida, 3,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxibencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometoxibencenosulfonamida, Butano-1-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]-fenilo}amida, 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidina-3-ilmetoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2-fluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-{3-fluoro-4-[7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-bencenosulfonamida, N-(3-Fluoro-4-{6-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{7-metoxi-6-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6difluoro-bencenosulfonamida, N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometilobencenosulfonamida, N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-metoxibencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, Tiofeno-2-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}amida,

2,5-dicloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4iloxi]fenilo}-amida, 2-cloro-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}bencenosulfonamida, N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-morfolina-4-ilo-etoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-nitrobencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-bencenosulfonamida, N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-fluorobencenosulfonamida, N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,5-difluorobencenosulfonamida, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4iloxi]-fenilo}-amida, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4iloxi]-fenilo}-amida, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-loxi}-fenilo)-amida, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6-difluorobencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(3-cloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2-trifluorometoxibencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida, 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, 5-metilo-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, N-[5-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-4-metilotiazol-2-ilo]-acetamida, Tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida, 2,5-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida, 3-(3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)-tiofeno-2éster metílico del ácido carboxílico, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo)-amida, Furano-2-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida, 3,5-dimetilo-isoxazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi }-fenilo)-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 1-Etilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina4-iloxi}-fenilo)-amida, 2-metilo-1 H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, Ácido ciclopropanosulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida, Ácido 2-fenilo-etenosulfónico (3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)-amida, Tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi }-fenilo)-amida, 5-cloro-tiofeno-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 2,4-dicloro-tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, Benzo[b]tiofeno-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida,-2-ácido sulfónico Furan-2-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4iloxi}-fenilo carboxílico), 2-metilo-1 H imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2 metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 2,5-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida 2,6-difluoro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(2-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]fenilsulfamoílo}-tiofeno-2-éster metílico del ácido carboxílico, 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)tiofeno-2-éter metílico de ácido carboxílico, 3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)-quinolina-4-iloxi]fenilsulfamoílo}-tiofeno-2-éster metílico del ácido carboxílico, 3-(3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilsulfamoílo)tiofeno-2-éster metílico del ácido carboxílico, 1,3,5-trimetilo-1H-pirazol-4-ácido sulfónico {3-fluro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida, 1,3,5-trimetilo-1H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 1,3,5-trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilopropoxi)quinolina-4-iloxi]fenilo}-amida, 1,3,5-trimetilo-1 H-pirazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1ilo)propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)quinolina-4iloxi]fenilo}-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3 morfolina-4-ilo-propoxi)quinolina-4iloxi]fenilo}-amida, 1-metilo-1 H-pirazol-3-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidina-1-ilo-propoxi)quinolina-4iloxi]fenilo}-amida, 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico {3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolina-4-ilo-propoxi)quinolina-4iloxi]-fenilo}-amida, 2-metilo-3H-imidazol-4-ácido sulfónico (3-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperazina-1-ilo)-propoxi]quinolina-4-iloxi}-fenilo)-amida, 2,5-difluoro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-3-metilo-fenilo)bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-difluoro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(4-fluoro-3-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,5-difluorobencenosulfonamida N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6-difluorobencenosulfonamida N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometoxi-bencenosulfonamida, 2,5-dicloro-N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,6-dicloro-N-(2-cloro-5-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, 2,5-difluoro-N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)bencenosulfonamida, N-(3-metoxi-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2,6difluoro-bencenosulfonamida, N-(3,5-dicloro-4-{6-metoxi-7-[3-(4-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida, N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(4-morfolina-4-ilo-butoxi)quinolina-4-iloxi]-fenilo}-2-trifluorometilobencenosulfonamida, y N-(2-fluoro-4-{6-metoxi-7-[3-(3-metilo-piperidina-1-ilo)-propoxi]-quinolina-4-iloxi}-fenilo)-2trifluorometilo-bencenosulfonamida.
4.

Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3 para su uso como un agente farmacéuticamente activo en la medicina.
5.

Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3 para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos inducidos receptor de tirosina quinasa AXL, en el que trastornos inducidos por quinasa de tirosina de receptor AXL se seleccionan del grupo que comprende trastornos hiperproliferativos, cáncer de mama, colon, próstata, pulmón, gástrico, de ovario, de endometrio, renal, hepatocelular, de tiroides, de útero, carcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma y neuroblastoma.
6.

Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 para uso en la profilaxis, tratamiento y post-tratamiento de cáncer, tumores y metástasis de cáncer.
7.

Compuesto según la reivindicación 6, en el que el cáncer, tumor o metastasa de cáncer se selecciona del grupo que comprende:

adenocarcinoma, melanoma coroideo, leucemia aguda, neurinoma acústico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, cáncer de páncreas, tumor desmoide, cáncer de vejiga, carcinoma bronquial, cáncer de mama, linfoma de Burkitt, cáncer corpus, síndrome CUP (carcinoma de origen primario desconocido), cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, pequeños tumores intestinales, cáncer de ovario, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de cáncer epitelial, tumores de Ewing, tumores gastrointestinales, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, carcinomas de vesícula biliar, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, glioblastomas, tumores ginecológicos, oído, tumores de nariz y garganta, neoplasias hematológicas, leucemia de células pilosas, cáncer de la uretra, cáncer de piel, cáncer de piel de testículo, tumores cerebrales (gliomas), metástasis cerebral, cáncer de testículo, tumor de hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, tumores de células germinales, cáncer de hueso, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza y cuello (tumores de la zona de oído, nariz y garganta), carcinoma

de colon, craneofaringiomas, cáncer oral (cáncer en el área de la boca y en los labios), cáncer del sistema nervioso central, cáncer de hígado, metástasis de hígado, leucemia, tumor del párpado, cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos (de Hodgkin/no de Hodgkin), linfomas, cáncer de estómago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos del tracto gastrointestinal, 5 carcinoma de mama, cáncer rectal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, cáncer nasal, neurinoma, neuroblastoma, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, linfomas no de Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma de esófago, carcinomas osteolíticas y carcinomas osteoplásicos, osteosarcomas, carcinoma ovárica, carcinoma pancreático, cáncer de pene, plasmocitoma, cáncer de próstata, cáncer faríngeo, carcinoma rectal,

10 retinoblastoma, cáncer vaginal, carcinoma de tiroides, enfermedad Schneeberger, cáncer de esófago, espinaliomas, linfoma de células T (micosis fungoide), timoma, carcinoma de tubo, tumores oculares, tumores urológicos, carcinoma urotelial, cáncer de vulva, apariencia de verruga, tumores de tejidos blandos, sarcoma de tejidos blandos, tumor de Wilm, carcinoma cervical y cáncer de lengua.
8. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un ingrediente activo, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable vehículo, excipiente y/o diluyentes.