ES2641901T3 - Procedimiento para la fabricación de benzofuroquinolicinas sustituidas espirocíclicas - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3- a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, caracterizado por que el procedimiento comprende las etapas en las que, en la primera etapa, (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona de fórmula II y N-(2- aminoetil)metanosulfonamida de fórmula III se ponen en contacto con cianuro de trimetilsililo en presencia de un agente que puede capturar moléculas de agua, en un disolvente orgánico, seguido de la adición de cloruro de hidrógeno para obtener diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3- a]quinolicina-2-il)-amino]etil]metanosulfonamida, en la segunda etapa el diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina- 2-il)-amino]-etil]metanosulfonamida se pone en contacto con 1,1'-carbonildiimidazol en presencia de un aceptor de cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico para obtener (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3- metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo, y en la tercera etapa el (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2Hbenzofuro[ 2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo se pone en contacto con hidrógeno en presencia de catalizador de níquel Raney y metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio en disolvente de metanol para producir N-(2- ((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro-[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)- metanosulfonamida.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la fabricacion de benzofuroquinolicinas sustituidas espirocfclicas.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la fabricacion de benzofuroquinolicinas sustituidas espirocfclicas. Particularmente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro-[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)- metanosulfonamida.
Antecedentes de la invencion
El compuesto N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]-quinolicina-2,4'- imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida es un antagonista de receptores adrenergicos a2 selectivo de accion periferica, conocido tambien por los codigos MK-467 y L-659.066. Presenta la siguiente formula qufmica I, en forma de clorhidrato.
Se han propuesto diversos procedimientos en la tecnica para la fabricacion del compuesto N-(2-((2R,12bS)-2'- oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]-quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida.
El documento EP 0259092 da a conocer un procedimiento de cinco etapas en el que, en la primera etapa, se hace reaccionar acetiletilendiamina con cloruro de metanosulfonilo para obtener 2-
metanosulfonilaminoetilacetamida. En la segunda etapa, se trata la 2-metanosulfonilaminoetilacetamida con acido clorhfdrico para obtener 2-(aminoetil)metanosulfonamida. En la tercera etapa, se deja reaccionar la (12bS)- 1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona con 2-(aminoetil)metanosulfonamida y a
continuacion se lleva a cabo un tratamiento con cianofosfonato de dietilo para obtener el producto intermedio (2R,12bS)-2-ciano-2-(2-metanosulfonamidoetil)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzo[b]-furo[2,3-a]-quinolicina. En la cuarta etapa, se reduce la (2R,12bS)-2-ciano-2-(2-metanosulfonamidoetil)amino-1,3,4,6,7,12b- hexahidrobenzo[b]-furo[2,3-a]-quinolicina utilizando hidruro de litio y aluminio para obtener el producto intermedio (2R,12bS)-2-aminometil-2-(2-metanosulfonamidoetil)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzo[b]furo[2,3-a]- quinolicina, que se trata en la quinta etapa con 1,1'-carbonildiimidazol para obtener el producto N-(2-((2R,12bS)- 2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]-quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, que se convierte en el correspondiente clorhidrato. Se obtuvo el material de partida (12bS)-1,3,4,6,7,12b- hexahidrobenzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona a partir del compuesto racemico correspondiente utilizando acido L-tartarico acilado, tal como acido di-para-toluoil-L-tartarico. Este procedimiento del documento EP 0259092 contiene diversas etapas, y muchas de ellas no son adecuadas para la fabricacion a escala industrial. Los metodos cromatograficos utilizados para la purificacion no se consideran metodos apropiados para la fabricacion a gran escala. En la tercera etapa, la aminocianacion se lleva a cabo utilizando cianofosfonato de dietilo, con lo que se forman grandes cantidades de sales y es necesario adoptar medidas complejas para aislar el compuesto intermedio que se forma, con lo que las perdidas suelen ser aproximadamente del 15%, o incluso mayores, y se forman impurezas. Ademas, las sales se consideran residuos problematicos, costosos de eliminar. Ademas, la reaccion es lenta, suele durar aproximadamente 3 dfas, lo que provoca un aumento del diastereomero no deseado y hace disminuir el rendimiento. El cianofosfonato de dietilo es un reactivo caro y de baja disponibilidad. La utilizacion de hidruro de litio y aluminio en la reduccion de la cuarta etapa es peligrosa e inadecuada para la escala industrial.
La patente US n° 4.942.235 describe un procedimiento mejorado en el que (2R,12bS)-2-ciano-2-(2- metanosulfonamidoetil)amino-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzo[b]-furo[2,3-a]-quinolicina, el producto intermedio obtenido en la tercera etapa del procedimiento del documento EP 0259092, se deja reaccionar inicialmente con 1,1'-carbonildiimidazol en presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para obtener (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b- hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo, que se reduce con hidrogeno en presencia de nfquel Raney, obteniendose N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b- hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]-quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)metanosulfonamida, que se convierte en el correspondiente clorhidrato con una mezcla de cloruro de acetilo y metanol.
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Existe una necesidad evidente de un procedimiento mejorado para la fabricacion de benzofuroquinolicinas sustituidas espirodclicas, particularmente N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3- a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida.
Caracterfsticas de la invencion
Un objetivo de la presente invencion consiste en dar a conocer un procedimiento mejorado para la fabricacion de benzofuroquinolicinas sustituidas espirodclicas, particularmente N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-
hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida.
Otro objetivo de la presente invencion consiste en dar a conocer un procedimiento mejorado para la fabricacion de benzofuroquinolicinas sustituidas espirodclicas, particularmente N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-
hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, que sea adecuado para la fabricacion a escala industrial.
Otro objetivo de la presente invencion consiste en dar a conocer un procedimiento mejorado para la fabricacion de benzofuroquinolicinas sustituidas espirodclicas, particularmente N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-
hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, en el que se puede evitar la utilizacion de cianofosfonato de dietilo.
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b- hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida de formula I, que comprende las etapas en las que, en la primera etapa, (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3- a]quinolicina-2-ona de formula II y N-(2-aminoetil)metanosulfonamida de formula III se ponen en contacto en un disolvente organico con cianuro de trimetilsililo en presencia de un agente que puede capturar moleculas de agua, a lo que sigue la adicion de cloruro de hidrogeno para obtener diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano- 1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]etil]metanosulfonamida, en la segunda etapa, el diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]- etil]metanosulfonamida se pone en contacto con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente organico en presencia de un aceptor de cloruro de hidrogeno para obtener (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo- 1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo, y, en la tercera etapa, el (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b- hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo se pone en contacto con hidrogeno en metanol como disolvente en presencia de catalizador de mquel Raney y metoxido de sodio o terc-butoxido de potasio para obtener N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro- [benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida.
Particularmente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de N-(2-((2R,12bS)-2'- oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, en el que, en la primera etapa, la etapa de aminocianacion se lleva a cabo utilizando cianuro de trimetilsililo.
El procedimiento de la presente invencion se describe en el siguiente esquema ilustrativo 1.
Ruta sintetica
Esquema 1
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En las reivindicaciones adjuntas se indican caracterfsticas de la presente invencion.
Definiciones
En la presente memoria, la expresion “un agente que puede capturar moleculas de agua” se refiere a compuestos que se utilizan para eliminar el agua de los disolventes, tfpicamente necesarios en reacciones qufmicas que no toleran el agua.
En la presente memoria, la expresion “aceptor de cloruro de hidrogeno” se refiere a una base que puede capturar cloruro de hidrogeno, preferentemente una amina terciaria.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 presenta un cromatograma tfpico del primer compuesto intermedio, diclorhidrato de (2R,12bS)-[2- [(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]-etil]metanosulfonamida (compuesto IV).
La figura 2 presenta un espectro de 1H-RMN tfpico del segundo producto intermedio, (2R,12bS)- 1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]-quinolicina-2- carbonitrilo (compuesto V).
La figura 3 representa un cromatograma de HPLC tfpico del segundo compuesto intermedio, (2R,12bS)- 1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]-quinolicina-2- carbonitrilo (compuesto V).
La figura 4 representa un cromatograma de HPLC tfpico del producto final, N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo- 1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)-etil)-metanosulfonamida.
Descripcion detallada de la invencion
Sorprendentemente, se descubrio que se pueden lograr ventajas significativas con el procedimiento de la presente invencion para la fabricacion de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3- a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, siendo dichas ventajas, por ejemplo, rendimientos mejorados o menores cantidades de impurezas y, ademas, el procedimiento es adecuado para la fabricacion a escala industrial. En el procedimiento, la etapa de aminocianacion se lleva a cabo sin utilizar cianofosfonato de dietilo y se pueden evitar los problemas relacionados con el mismo.
El procedimiento de la presente invencion para la fabricacion de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b- hexahidrospiro[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida de formula I comprende las etapas en las que, en la primera etapa, (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3- a]quinolicina-2-ona de formula II y N-(2-aminoetil)metanosulfonamida de formula III se ponen en contacto en un disolvente organico con cianuro de trimetilsililo en presencia de un agente que puede capturar moleculas de agua, a lo que sigue la adicion de cloruro de hidrogeno para obtener diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano- 1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]etil]metanosulfonamida, en la segunda etapa, el diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]- etil]metanosulfonamida se pone en contacto con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente organico en presencia de un aceptor de cloruro de hidrogeno para obtener (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo- 1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo, y, en la tercera etapa, el (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b- hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo se pone en contacto con hidrogeno en metanol como disolvente en presencia de catalizador de nfquel Raney y metoxido de sodio o terc-butoxido de potasio para obtener N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro- [benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida.
La N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro-[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)- metanosulfonamida se puede convertir en una sal farmaceuticamente aceptable, preferentemente el clorhidrato, utilizando metodos convencionales conocidos.
Primera etapa:
La primera etapa del procedimiento de la presente invencion es una etapa de aminocianacion, en la que se deja reaccionar (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona (compuesto II) con N-(2- aminoetil)metanosulfonamida (compuesto III) en presencia de un agente que puede capturar moleculas de agua, obteniendose una imina que, a continuacion, reacciona con cianuro de trimetilsililo para dar a-aminonitrilo, que se trata con cloruro de hidrogeno para obtener diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b- hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]-etil]metano-sulfonamida (compuesto IV).
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En la reaccion de formacion de la imina se forma agua, que invierte rapidamente la reaccion. El agua se captura con el agente que puede capturar moleculas de agua.
La reaccion de cianacion es muy rapida y produce casi exclusivamente el diastereomero deseado. Sin embargo, el producto de reaccion se epimeriza facilmente y forma una mezcla de equilibrio de los dos diastereomeros.
En la primera etapa, el disolvente organico se selecciona de entre el grupo que comprende acetonitrilo, diclorometano, metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) y mezclas de los mismos. Opcionalmente se puede anadir al disolvente una base organica, preferentemente trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, tfpicamente en exceso, de forma adecuada en una cantidad de aproximadamente 1,5 eq, para aumentar la solubilidad del compuesto III. Preferentemente se utiliza THF, opcionalmente con trietilamina.
El agente que puede capturar moleculas de agua se selecciona de entre un grupo que comprende sulfato de sodio, sulfato de magnesio, carbonato de potasio, que se utilizan tfpicamente en una cantidad de aproximadamente 3,5 eq, y tamices moleculares.
La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 10-50°C, preferentemente de 20-35°C, a presion atmosferica normal.
Una vez completada la reaccion, los solidos se separan de una fraccion lfquida y la fraccion lfquida se trata con cloruro de hidrogeno, con lo que se precipita el primer compuesto intermedio (compuesto IV), diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7-12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]-etil]metanosulfonamida.
Este puede utilizarse como tal directamente en la segunda etapa o se puede secar, convenientemente a una temperatura de 30-45°C. Preferentemente, se utiliza como tal directamente y de inmediato en la segunda etapa. El producto intermedio precipitado se afsla utilizando metodos conocidos en este campo, tales como filtracion, centrifugacion, etc.
Segun una forma de realizacion, se anade el material de partida (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona, adecuadamente en una cantidad de aproximadamente 1 eq, a una mezcla de reaccion que contiene N-(2-aminoetil)metanosulfonamida). La mezcla de reaccion se agita y a continuacion se anade un exceso, de forma adecuada aproximadamente 1,2 eq, de cianuro de trimetilsililo. El tiempo de reaccion es tfpicamente de 0,1-2 horas, tras lo cual se eliminan los solidos y se continua el tratamiento inmediatamente.
Segun una forma de realizacion, la fraccion lfquida (filtrado y lavados) se enfrfa y se anade (aproximadamente 3 equivalentes) solucion de cloruro de hidrogeno-THF (adecuadamente, al 20-30% de HCl) a la solucion. La precipitacion del primer compuesto intermedio en forma de clorhidrato mejora la pureza del compuesto intermedio, asf como la relacion diastereomerica.
Preferentemente, el pH de la mezcla de reaccion de la primera etapa se mantiene por debajo de 2 tras la adicion de cloruro de hidrogeno a la mezcla de reaccion, con lo que se mejora la estabilidad del diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]-etil]-metanosulfonamida.
Segun una forma de realizacion, el material de partida (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3- a]quinolicina-2-ona (1 eq) se disuelve en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, diclorometano, metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) y mezclas de los mismos, preferentemente THF. A continuacion se anaden a la solucion trietilamina (1,5 eq), sulfato de sodio, sulfato de magnesio o carbonato de potasio (3,5 eq) o tamiz molecular y metanol o etanol. La temperatura de la solucion se ajusta al intervalo 20-35°C, preferentemente a 25- 33°C, y se anade N-(2-aminoetil)metanosulfonamida (1 eq). La mezcla de reaccion se agita a una temperatura de 20-35°C, preferentemente de 25-33°C, durante 30-40 minutos, tras lo cual se anade cianuro de trimetilsililo (1,2 eq). La mezcla se agita a 20-35°C. Una vez completada la reaccion (se consume el material de partida (S)- 1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona), la mezcla de reaccion se enfrfa a -5-+5°C. La solucion frfa se filtra y la torta de filtracion solida se lava con un disolvente frfo, tal como THF. El filtrado y las aguas de lavado se enfrfan hasta -5-+5°C y se anade lentamente solucion de cloruro de hidrogeno-THF (3 eq, 20-30% de HCl) a la solucion a la vez que se mantiene la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agita a - 5-+5°C y se controla el pH. Si el pH no es inferior a 2, se anade mas solucion de cloruro de hidrogeno-THF. El primer producto intermedio, diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3- a]quinolicina-2-il]-amino]-etil]metanosulfonamida, se precipita, se filtra y se lava dos veces con THF frfo. Se puede secar (al vacfo y a 30-45°C) o se puede utilizar directamente en la segunda etapa.
En la primera etapa, los rendimientos son tfpicamente de 74-85%.
Segunda etapa
En la segunda etapa, el primer producto intermedio diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b- hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]-etil]metanosulfonamida (compuesto IV) reacciona con 1,1'- carbonildiimidazol en presencia de un aceptor de cloruro de hidrogeno, por lo que se forma una carbamida
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cfclica, el segundo compuesto intermedio (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1- imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo (compuesto V).
El 1,1'-carbonildiimidazol se utiliza en exceso molar, tfpicamente en un exceso de entre 3 y 5 veces.
El aceptor de cloruro de hidrogeno se selecciona adecuadamente entre 1,8-diazabiciclo[2,3-a]undec-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, [1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftaleno; preferentemente, se utiliza 1,8-diazabiciclo[2,3-a]undec-7-eno.
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico seleccionado de entre el grupo que comprende diclorometano, THF, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetonitrilo y combinaciones de los mismos.
La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 10-35°C, preferentemente de 15-30°C, a presion atmosferica normal.
Una vez completada la reaccion, tfpicamente tras 0,5-10 horas, la mezcla de reaccion se lava con agua y salmuera y se separa una fase organica.
Segun una forma de realizacion, la fase organica se trata con carbon activado y el segundo producto intermedio (compuesto V) se cristaliza a partir de un disolvente organico apolar, adecuadamente heptano. El producto intermedio cristalino se seca adecuadamente. El tratamiento con carbon activado mejora significativamente la siguiente etapa de cristalizacion.
Preferentemente, se anade el 1,1'-carbonildiimidazol tras el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, con lo que puede evitarse la descomposicion provocada por la (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3- a]quinolicina-2-il)-amino]etil]metanosulfonamida.
El rendimiento de la segunda etapa es tfpicamente del 75-85%.
Tercera etapa:
En la tercera etapa del procedimiento, el grupo nitrilo del segundo producto intermedio (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b- hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo (compuesto V) se reduce a un grupo amina primaria, formandose un producto intermedio que experimenta una reciclacion espontanea y forma el producto final N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3- a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida (compuesto I).
La tercera etapa se lleva a cabo en presencia de metoxido de sodio o terc-butoxido de potasio, utilizandose preferentemente solucion de metoxido de sodio.
La tercera etapa se lleva a cabo a una temperatura de 45-66°C, preferentemente a 55-60°C.
La tercera etapa se lleva a cabo a una presion de hidrogeno de 1-10 bar, preferentemente de 2-5 bar.
El catalizador de nfquel Raney se anade preferentemente en forma de suspension acuosa a la mezcla de reaccion, preferentemente en forma de suspension al 40-60% en peso.
Tras completarse la reaccion, tfpicamente tras 3-20 horas, se separa una fraccion lfquida y se somete a un tratamiento por el que se obtiene el producto N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3- a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)metanosulfonamida.
Preferentemente, el producto N-(2((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro-[2,3-a]quinolicina- 2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)metanosulfonamida se convierte en su sal farmaceuticamente aceptable, preferentemente clorhidrato. Convenientemente, el producto se disuelve en THF y a continuacion se anade solucion de cloruro de hidrogeno-isopropanol, formandose el producto clorhidrato de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo- 1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro-[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)metanosulfonamida. Tras el tratamiento, se obtiene un polvo seco.
Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable de N-(2-((2R,12bS)-2'-oxo-1,3,4,6,7,12b- hexahidrospiro[benzofuro-[2,3-a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)metanosulfonamida, preferentemente el clorhidrato, se recristaliza para eliminar las impurezas, tales como el diastereomero no deseado. Preferentemente, la recristalizacion se lleva a cabo utilizando metanol.
El rendimiento de la tercera etapa es tfpicamente del 65-75%. La pureza del producto final es tfpicamente del 99,8-100%.
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Los materiales de partida (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona (compuesto II) y N-(2-aminoetil)metanosulfonamida (compuesto III) se pueden obtener por los metodos descritos en las patentes US n° 4.942.235, US n° 4.831.035 y el documento EP 0259092.
El procedimiento de la presente invencion presenta diversas ventajas. Se puede evitar la utilizacion de cianofosfonato de dietilo, que es costoso y tiene poca disponibilidad, con lo que tambien puede evitarse la formacion de sales de fosfonato, asf como los tiempos de reaccion largos y las medidas complejas para aislar el producto intermedio.
El cianuro de trimetilsililo es un compuesto facilmente disponible y economico. La reaccion con cianuro de trimetilsililo es muy rapida, con lo que pueden formarse cantidades muy bajas del diastereomero no deseado, mejoran los rendimientos y el aislamiento del producto intermedio es sencillo. La eliminacion de los residuos de cianuro de trimetilsililo es mas sencilla que la de las sales de fosfonato.
De este modo se mejoran tambien el rendimiento total del procedimiento de la presente invencion y la pureza del producto final.
Ejemplos
A continuacion se describe la presente invencion mediante los siguientes ejemplos y haciendo referencia a los dibujos.
Ejemplo 1
Primera etapa: Fabricacion de diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3- a]quinolicina-2-il)-amino1etil1metanosulfonamida (IV) a escala de laboratorio
Se disolvieron 20 g (0,083 mol) de (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona en 1.500 ml de THF y a continuacion se anadieron a la solucion 16,8 ml (0,124 mol) de trietilamina, 41,3 g (0,291 mol) de sulfato de sodio y 300 ml de metanol. La temperatura de la solucion se ajusto a 30°C y se anadieron 21,7 g (0,124 mol) de N-(2-aminoetil)-metanosulfonamida. La mezcla de reaccion se agito a 30°C durante 30 min, y a continuacion se anadieron 9,7 g (0,099 mol) de cianuro de trimetilsililo. La mezcla se agito a 30°C y se realizo un seguimiento de la reaccion mediante GC. Cuando se consumio toda la (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 ± 5°C. La reaccion duro tfpicamente 11,5 h tras la adicion de cianuro de trimetilsililo. La solucion frfa se filtro para eliminar el sulfato de sodio, que se lavo con 100 ml de THF frfo. El filtrado y aguas de lavado combinados se enfriaron a 0 ± 5°C y se anadieron lentamente a la solucion 3 equivalentes de solucion de cloruro de hidrogeno-THF al 20% en peso (0,249 mol) a la vez que se mantenfa la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agito durante 5-10 min a 0 ± 5°C y se midio el pH para asegurar que la solucion era acida (pH 1-2). El producto se filtro y se lavo dos veces con 100 ml de THF frfo. El producto se seco al vacfo a 30°C hasta el dfa siguiente. El rendimiento estuvo comprendido tfpicamente dentro del intervalo 75-85%.
Ejemplo 2
Primera etapa: Fabricacion de diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3- a1quinolicina-2-il)-amino1etil1metanosulfonamida (IV) a gran escala
Se cargaron en el reactor los materiales de partida, 5,0 kg (20,7 mol) de (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H- benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona, 10,0 kg (70,4 mol) de sulfato de sodio y 366 kg de THF, y a continuacion se anadieron 3,1 kg (30,6 mol) de trietilamina y 56 kg de metanol. La temperatura de la solucion se elevo a 25°C, tras lo cual se cargaron en el reactor 5,4 kg (30,9 mol) de N-(2-aminoetil)metanosulfonamida. La mezcla de reaccion se agito a 30°C durante 30 minutos antes de la adicion de 2,5 kg (25,2 mol) de cianuro de trimetilsililo y 19 kg de metanol. La reaccion se dejo proseguir a 30°C durante 1 hora. Tras la complecion, la mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se filtro. A la solucion frfa se le anadieron 9,4 kg de una solucion de cloruro de hidrogeno/THF al 24%. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos y se midio el pH para comprobar que fuera inferior a 2. El producto se filtro y se lavo dos veces con 19 kg de THF frfo. El producto humedo filtrado se uso como tal en la segunda etapa.
En la figura 1 se muestra un cromatograma tfpico de diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b- hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina-2-il)-amino]-etil]metanosulfonamida (RT 5,67 min), obtenido en la primera etapa. Como puede observarse en el cromatograma, el compuesto no es muy estable, sino que se descompone rapidamente para volver a producir (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona (RT 3,63 min) durante el analisis.
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Ejemplo 3
Segunda etapa: Fabricacion de (2R.12bS)-1.3.4.6.7.12b-hexahidro-2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H- benzofuro[2.3-a]quinolicina-2-carbonitrilo (V)
Se disolvieron 21.8 g (0.134 mol) de 1.1'-carbonildiimidazol en 620 ml de diclorometano y el recipiente de reaccion se lavo con una corriente suave de nitrogeno. Se anadieron a la solucion 20.6 ml (0.138 mol) de 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 31 g (0.067 mol) de diclorhidrato de (2R.12bS)-[2-[(ciano1.3.4.6.7.12b- hexahidrobenzofuro-[2.3-a1auinolicina-2-il)-amino1-etil]-metanosulfonamida. La mezcla se agito a temperatura ambiente y se llevo a cabo un seguimiento por HPLC. 0>Una vez finalizada la reaccion. la mezcla de reaccion se lavo dos veces con agua (200 ml) y dos veces con salmuera (100 ml). tras lo cual se separaron las capas y la capa organica se trato con 1.5 g de carbon activado (Norit® SX1) a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y el carbon se lavo con 50 ml de diclorometano. La solucion del producto se concentro a la mitad de su masa y su temperatura se ajusto a 30°C. Se anadio lentamente heptano (130 ml) a la solucion concentrada con agitacion constante. La solucion se sembro con una pequena cantidad de (2R.12bS)-1.3.4.6.7.12b-hexahidro-2-[3- (metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil1-2H-benzofuro[2.3-a1auinolicina-2-carbonitrilo. a lo aue siguio una adicion lenta de otros 800 ml de heptano (el tiempo total de adicion de heptano fue de aproximadamente 6 h). La mezcla se enfrio a 0-5°C y se agito durante 1-2 h. Los cristales se filtraron y se lavaron con 280 ml de heptano. El producto se seco al vacfo a 40°C hasta el dfa siguiente. El rendimiento estuvo comprendido tfpicamente dentro del intervalo de 80-85% y la pureza por HPLC fue del 94-98%.
En la figura 2 se representa un espectro de 1H-RMN tfpico del (2R.12bS)-1.3.4.6.7.12b-hexahidro-2-[3- (metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2.3-a]quinolicina-2-carbonitrilo obtenido. 1H-RMN (DMSO-d6. 300 MHz): 6 7.52-7.58 (m. 2H). 7.25-7.29 (m. 2H). 3.77-3.82 (m. 2H). 3.54-3.68 (m. 3H). 3.33 (s. 3H). 3.05-3.19 (m. 3H). 2.60-2.77 (m. 4H). 2.42-2.47 (dd. 1H. J = 12.9. 2.3 Hz). 2.04-2.14 (dt. 1H. J = 12.8. 4.3 Hz). 1.89 (t. 1H. J = 12.8 Hz).
En la figura 3 se representa un cromatograma de HPLC tfpico del (2R.12bS)-1.3.4.6.7.12b-hexahidro-2-[3- (metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2.3-a]quinolicina-2-carbonitrilo. (RT 7.21 min) y una pureza del 97.1%.
Ejemplo 4
Tercera etapa: Fabricacion de clorhidrato de N-(2-((2R.12bS)-2'-oxo-1.3.4.6.7.12b-hexahidrospiro[benzofuro[2.3- a1auinolicina-2.4'-imidazolidina1-3'-il)etil)-metanosulfonamida
Se disolvieron 2 g (0.005 mol) de (2R.12bS)-1.3.4.6.7.12b-hexahidro-2-[3-(metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]- 2H-benzofuro[2.3-a]quinolicina-2-carbonitrilo en 200 ml de metanol y se anadieron 1.9 ml (0.010 mol) de metilato de sodio al 30% a la solucion. tras lo cual el reactor se lavo con nitrogeno. Se anadieron 3 g (150% en peso) de catalizador de nfquel Raney a la solucion en forma de suspension acuosa al 50%. El reactor se vacio y se lavo tres veces con hidrogeno gaseoso antes de ajustar finalmente la presion de hidrogeno a 2.5-3 bar. La mezcla de reaccion se calento a 55-60°C y se agito a esta temperatura hasta que la reaccion se hubo completado. Se llevo a cabo un seguimiento de la reaccion por HPLC. Una vez completada la reaccion. la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se libero la presion de hidrogeno. El catalizador se elimino por filtracion en una corriente suave de nitrogeno y se lavo con 100 ml de metanol. El filtrado y el metanol utilizado para lavar el catalizador combinados se concentraron hasta casi sequedad. El residuo se disolvio en 100 ml de diclorometano y se lavo con 24 ml de solucion saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se separo y se concentro hasta casi sequedad. tras lo cual el residuo se disolvio en 30 ml de THF. La solucion se calento a 40°C y se anadieron gota a gota 3.5 g (2 eq) de una solucion de cloruro de hidrogeno-isopropanol al 10% con agitacion constante. La mezcla se agito a 40°C durante 0.5-1 h y luego se enfrio a 0-5°C y se agito durante 0.5-1 h adicionales. El producto se filtro y se lavo dos veces con 5 ml de THF frfo. El producto clorhidrato de N-(2- ((2R.12bS)-2'-oxo-1.3.4.6.7.12b-hexahidrospiro-[benzofuro[2.3-a]quinolicina-2.4'-imidazolidin]-3'-il)etil)- metanosulfonamida se seco al vacfo a 50°C hasta el dfa siguiente. El rendimiento fue de aproximadamente el 80%.
Recristalizacion de clorhidrato de N-(2-((2R.12bS)-2'-oxo-1.3.4.6.7.12b-hexahidrospiro[benzofuro[2.3- a1auinolicina-2.4'-imidazolidina1-3'-il)etil)-metanosulfonamida
Se disolvieron 20 g (0.044 mol) de clorhidrato de N-(2-((2R.12bS)-2'-oxo-1.3.4.6.7.12b-hexahidrospiro- [benzofuro[2.3-a]quinolicina-2.4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida en 1.700 ml de metanol a reflujo. La solucion caliente se filtro y se concentro por destilacion a presion atmosferica hasta eliminar el 70% del metanol. Tras la destilacion. la solucion se enfrio hasta 5°C durante 8 horas y a continuacion se agito a 5°C durante 3 horas. El producto se filtro y se lavo dos veces con 25 ml de metanol frfo. El producto se seco al vacfo utilizando una rampa de calentamiento de 50°C a 100°C y despues se molio. El rendimiento de recristalizacion fue tfpicamente del 70%. En la figura 4 se muestra el cromatograma de HPLC del producto final. clorhidrato de N-(2- ((2R.12bS)-2'-oxo-1.3.4.6.7.12b-hexahidrospiro[benzofuro[2.3-a]quinolicina-2.4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-
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metanosulfonamida, donde la pureza fue del 100%.
Ejemplo 5
Fabricacion del material de partida clorhidrato de N-(2-aminoetil)metanosulfonamida
Se disolvieron 40 g (0,392 mol) de N-(2-aminoetil)acetamida y 59,4 g (0,587 mol) de trietilamina en 600 ml de diclorometano. La solucion se enfrio a 0... + 5°C, y a continuacion se anadieron 67,2 g (0,587 mol) de cloruro de metanosulfonilo durante un perfodo de 1-1,5 h con agitacion continua, a la vez que se mantenfa una temperatura no superior a +5°C durante la adicion. Una vez completada la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante otras 3 horas a la vez que se dejaba que la temperatura aumentara hasta la temperatura ambiente. Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se evaporo a sequedad. Se anadio diclorometano saturado con amonfaco (2.000 ml) al residuo de evaporacion y la mezcla se trituro durante 15-30 min a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtro y el filtrado se evaporo a sequedad. El residuo de evaporacion se disolvio en acido clorhfdrico 6 M (980 ml). La solucion se calento a reflujo (aproximadamente 110°C) y se agito a esta temperatura durante 2 h. Una vez finalizada la reaccion, la mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta 60°C y luego se evaporo a sequedad a presion reducida. El residuo de evaporacion se disolvio en 460 ml de metanol y se volvio a evaporar a sequedad para eliminar las trazas de agua. El residuo se disolvio en 460 ml adicionales de metanol y a continuacion se anadieron 3 g de carbon activado (Norit® SX1). La mezcla se agito durante 15 min a 30°C y se filtro. La solucion de metanol se concentro hasta aproximadamente un tercio de su masa original. La cristalizacion se inicio anadiendo 85 ml de diclorometano durante 1 h con agitacion constante. La solucion se sembro anadiendo aproximadamente 200 mg de material de sembrado clorhidrato de N-(2- aminoetil)metanosulfonamida. La solucion se agito durante 15 min, tras lo cual se continuo la adicion lenta de diclorometano (1.600 ml) durante un perfodo de 6 horas con agitacion constante. La mezcla se enfrio a 5°C y se agito a esta temperatura durante otras 3 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con 2 x 70 ml de acetona frfa. El producto se seco al vacfo a 30°C hasta el dfa siguiente. El rendimiento estuvo comprendido tfpicamente dentro del intervalo 70-80%.
La presente invencion se ha descrito en la presente memoria haciendo referencia a unas formas de realizacion especfficas. Sin embargo, resultara evidente para los expertos en la materia que la presente invencion puede modificarse dentro de los lfmites de las reivindicaciones.
Claims (13)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la fabricacion de N-(2-((2R,12bS)-2’-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro[2,3- a]quinolicina-2,4'-imidazolidina]-3'-il)etil)-metanosulfonamida, caracterizado por que el procedimiento comprende las etapas en las que,en la primera etapa, (S)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolicina-2-ona de formula II y N-(2- aminoetil)metanosulfonamida de formula III se ponen en contacto con cianuro de trimetilsililo en presencia de un agente que puede capturar moleculas de agua, en un disolvente organico, seguido de la adicion de cloruro de hidrogeno para obtener diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3- a]quinolicina-2-il)-amino]etil]metanosulfonamida,en la segunda etapa el diclorhidrato de (2R,12bS)-[2-[(ciano-1,3,4,6,7,12b-hexahidrobenzofuro-[2,3-a]quinolicina- 2-il)-amino]-etil]metanosulfonamida se pone en contacto con 1,1’-carbonildiimidazol en presencia de un aceptor de cloruro de hidrogeno en un disolvente organico para obtener (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3- metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo, yen la tercera etapa el (2R,12bS)-1,3,4,6,7,12b-hexahidro-[2,3-metilsulfonil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-2H-benzofuro[2,3-a]quinolicina-2-carbonitrilo se pone en contacto con hidrogeno en presencia de catalizador de nfquel Raney y metoxido de sodio o terc-butoxido de potasio en disolvente de metanol para producir N-(2- ((2R,12bS)-2’-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro-[benzofuro[2,3-a]quinolicina-2,4’-imidazolidina]-3’-il)etil)- metanosulfonamida.
- 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que en la primera etapa el agente que puede capturar moleculas de agua se selecciona de entre un grupo que consiste en sulfato de sodio, sulfato de magnesio, carbonato de potasio y tamices moleculares.
- 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que en la primera etapa el disolvente organico se selecciona de entre el grupo que consiste en acetonitrilo, diclorometano, metanol, etanol, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
- 4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que en la primera etapa se anade trietilamina al disolvente.
- 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que en la primera etapa la temperatura es 0 a 50°C, preferentemente a 20 a 35°C.
- 6. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que en la primera etapa el pH se mantiene por debajo de 2 durante la adicion de cloruro de hidrogeno.
- 7. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que, en la segunda etapa el aceptor de cloruro de hidrogeno se selecciona de entre 1,8-diazabiciclo[2,3-a]undec-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, [1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno y N,N,N',N-tetra-metil-1,8-naftaleno, siendo utilizado preferentemente el 1,8-diazabiciclo[2,3-a]undec-7-eno.
- 8. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que en la segunda etapa la temperatura es de 10 a 35°C.
- 9. Procedimiento segun la reivindicacion 7 u 8, caracterizado por que en la segunda etapa, se anade 1,1’- carbonildiimidazol despues del 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
- 10. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la tercera etapa se lleva a cabo a una temperatura de 45 a 66°C, preferentemente a 55 a 60°C.
- 11. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que la tercera etapa se lleva a cabo a una presion de hidrogeno de 1 a 10 bar, preferentemente 2 a 5 bar.
- 12. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que la N-(2-((2R,12bS)-2’- oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro[benzofuro-[2,3-a]quinolicina-2,4’-imidazolidina]-3’-il)etil)metanosulfonamida se convierte en su sal farmaceuticamente aceptable, preferentemente clorhidrato.
- 13. Procedimiento segun la reivindicacion 12, caracterizado por que la sal farmaceuticamente aceptable de N-(2- ((2R,12bS)-2’-oxo-1,3,4,6,7,12b-hexahidrospiro-[benzofuro-[2,3-a]quinolicina-2,4’-imidazolidina]-3’- il)etil)metanosulfonamida se recristaliza utilizando metanol.
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