[go: up one dir, main page]

ES2640313T3 - Nuevo procedimiento para la preparación de tapentadol y sus intermedios - Google Patents

Nuevo procedimiento para la preparación de tapentadol y sus intermedios Download PDF

Info

Publication number
ES2640313T3
ES2640313T3 ES10805326.5T ES10805326T ES2640313T3 ES 2640313 T3 ES2640313 T3 ES 2640313T3 ES 10805326 T ES10805326 T ES 10805326T ES 2640313 T3 ES2640313 T3 ES 2640313T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
formula
reaction
vii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10805326.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Motta
Domenico Vergani
Giorgio Bertolini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Archimica SpA
Original Assignee
Euticals SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euticals SpA filed Critical Euticals SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2640313T3 publication Critical patent/ES2640313T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para la síntesis de tapentadol que comprende las etapas: a) reacción de la mezcla racémica del compuesto (V)**Fórmula** con un ácido quiral en un disolvente polar o una mezcla de disolventes polares y posterior precipitación de la sal quiral (VI)**Fórmula** b) tratamiento de la sal quiral (VI) con una disolución de base acuosa para obtener el compuesto (VII)**Fórmula** d) extraer el compuesto (VII) con un disolvente orgánico; d) reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (VII) hasta un grupo amino, para obtener el compuesto de fórmula (XII):**Fórmula** e) conversión del compuesto de fórmula (XII) en el compuesto de fórmula (XIV) por medio de reacción con un reactivo organometálico**Fórmula** f) reacción del compuesto (XIV) con un anhídrido o un haluro de un ácido orgánico e hidrogenación para obtener, tras la hidrólisis, el compuesto de formula (X)**Fórmula** g) someter el compuesto (X) a una reacción de diazotación para obtener la sal de diazonio de fórmula (XI)**Fórmula** que se somete a condiciones de hidrólisis para obtener tapentadol

Description

5
10
15
20
25
30
DESCRIPCION
Nuevo procedimiento para la preparacion de tapentadol y sus intermedios Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la preparacion de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil- 2-metilpropil]fenol, conocido por el nombre de tapentadol, representado por medio de la formula (I) indicada a continuacion
imagen1
partiendo de un precursor de 1-(3-nitrofenil)propan-1-ona que tiene la formula (II) indicada a continuacion:
imagen2
Tecnica anterior
Tapentadol es un agonista de analgesico de accion central de receptores de opioide p e inhibidor de recaptacion de noradrenalina, usado para tratar dolor agudo de naturaleza moderada a grave. Los derivados con estructura similar a tapentadol se describen en la bibliograffa. El documento US7417170 se refiere a un procedimiento para sintetizar, con buen rendimiento, compuestos de 3-aril-butil-amina por medio de eliminacion de la funcion alcoholica terciaria a partir de compuestos de 4-amino-2-aril-butan-2-ol.
El documento EP693475 describe la smtesis de compuestos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano que tienen actividad farmacologica.
El documento US3888901 se refiere a la smtesis de compuestos de clase de 3-alquil-3-benzoil-sutituido)-propio nitrilo, partiendo de alquil fenil cetonas a traves de reaccion de Mannich
El documento WO2008012047 indica la smtesis de tapentadol, partiendo de 3-bromoanisol que, via organolitio, se convierte en 3-metoxi propiofenona. Sobre este intermedio se lleva a cabo una reaccion de Mannich que conduce al intermedio racemico de formula (III)
5
10
15
20
25
30
35
imagen3
Este intermedio (III) se somete a separacion enantiomerica a traves de reaccion con acido (2R,3R)-O,O'- dibenzoiltartarico quiral para obtener el enantiomero preferido de formula (IV):
imagen4
Sin embargo, este metodo de separacion resulta particularmente desventajoso ya que requiere tiempos extremadamente largos y permite la obtencion de la sal dibenzoiltartarica del isomero deseado con bajos rendimientos, es decir, aproximadamente un 75 %.
El enantiomero resuelto (IV) se alquila de este modo a traves de reaccion con bromuro de etilmagnesio y finalmente el producto de esta reaccion se hidrogena y posteriormente se somete a desmetilacion.
El documento US2006/0194988 describe la preparacion de compuestos de 3-aril-butil-amina por medio de deshidratacion de 1-amino-3-aril-butan-3-ol sustituido mediante la hidrogenacion de la 3-aril-but-3-enil-amina sustituida.
El documento US2008/0269524 describe un metodo para la preparacion de 1-amino-3-aril-butan-3-ol sustituido y opticamente puro y/o enantiomericamente enriquecido mediante cristalizacion de una sal de adicion con acido fosforico de la mezcla enantiomerica del mismo. El documento US3824271 describe y reivindica compuestos de la clase de propionitrilos 3-alquil-3-(benzoil sustituidos) usando como intermedios fenil 3-(dimetilamino)-2-metilpropan- 1-ona sustituida racemica.
Los documentos US2006/0194988, US2008/0269524 y US3824271 describen intermedios alternativos y/o etapas sinteticas alternativas para la smtesis de tapentadol y/o sus analogos. Ninguno de estos documentos muestra o sugiere el modo para mejorar la etapa de separacion estereoselectiva para la smtesis de tapentadol llevando a cabo la separacion quiral sobre diferentes intermedios, concretamente derivados de fenil 3-(dimetilamino)-2-metilpropan-1- ona sustituidos.
De este modo, todavfa es necesario un procedimiento para la produccion de tapentadol que permita obtener este compuesto con elevados rendimientos y elevada estereoselectividad.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva smtesis de tapentadol partiendo del compuesto 1-(3-nitrofenil)propan- 1-ona de formula (II):
5
10
15
20
25
30
imagen5
El compuesto (II), a traves de la reaccion de Mannich, se convierte en el intermedio (V),
imagen6
en forma de mezcla de estereoisomeros; que, en disolucion, se interconvierte de acuerdo con el equilibrio ceto-enol indicado en el esquema 1:
imagen7
Esquema 1
Sorprendentemente, se encontro que la mezcla racemica del compuesto (V) se puede resolver por medio de conversion cuantitativa para dar lugar al estereoisomero de interes (VII) usando un acido quiral (HX*), tal como acido (2R, 3R)-O-O'-dibenzoil tartarico, de acuerdo con el esquema 2 siguiente:
imagen8
Esquema 2
El isomero deseado (VII) se obtiene a traves de un tratamiento basico de la sal precipitada (VI) tras la reaccion con el acido quiral.
La reaccion de conversion para dar lugar al estereoisomero preferido tiene lugar de forma cuantitativa en unas pocas horas con una ventaja indiscutible en terminos de rendimiento y tiempos de produccion.
En particular, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion permite la obtencion del intermedio (VI) con rendimientos marcadamente mas elevados que los indicados en el documento WO2008/012047A1, es decir, con rendimientos de aproximadamente un 96 %.
El compuesto resuelto (VII) se convierte en tapentadol a traves de alquilacion de carbonilo mediante la reaccion con reactivos organometalicos, tales como reactivos de Grignard o dietilzinc. A continuacion, la reduccion del grupo nitro para dar lugar a un grupo amino y posterior transformacion del mismo en un grupo hidroxilo, mediante la formacion de la correspondiente sal de diazonio y su hidrolisis, donde dichas etapas se llevan a cabo de forma alternativa de 5 acuerdo con el esquema 3 o 4.
imagen9
VII
organometales
Wittiq
(VIM)
reduccion
1) Activacion OH
2) reduccion
1) formacion
de la sal de
diazonio
2) hidrolisis
Esquema 3
imagen10
reduccion
eta pa d)
XII
(VII)
via organometales
via Wittig
eta pa e)
eta pa e)
(XIII)
(XIV)
'eduction
etapa f)
etapa
1) Activacion OH
2) reduccion
etapa
formacion
diazomo
hidrolisis
Esquema 4
Descripcion detallada de la invencion
5 La presente invencion se refiere a una nueva smtesis de tapentadol partiendo del compuesto 1-(3-nitrofenil)propan- 1-ona de formula (II):
imagen11
10 El compuesto (II), se condensa, con dimetilamonio para formar el compuesto (V).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen12
Dicha reaccion, conocida como condensacion de Mannich se lleva a cabo en un disolvente organico apropiado (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 ed. p. 800-802). El ion de dimetilamonio se puede preparar previamente o directamente en la mezcla de reaccion. Se puede usar paraformaldehndo y dimetilamina o bis dimetilamino metano y un acido apropiado para formar el ion de dimetilamonio. Los alcoholes alifaticos o el anhndrido de un acido organico se pueden usar como disolvente. Cuando se usa el anhndrido de un acido organico como disolventes, no es necesario anadir otros acidos para permitir el transcurso de la reaccion. La temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 0 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente.
En una realizacion preferida, las condiciones de reaccion proporcionar el uso de anhndrido acetico, como disolvente, y/o una temperatura comprendida entre 50 y 80 °C.
Dicha reaccion se puede llevar a cabo como se indica en el documento US 3.824.271.
El producto (V), obtenido como mezcla de estereoisomeros, en disolucion se convierte de acuerdo con el equilibrio ceto-enol indicado en el Esquema 1 descrito con anterioridad.
Sorprendentemente, se encontro que este equilibrio se puede mover cuantitativamente hacia el enantiomero de interes por medio de precipitacion de dicho enantiomero de interes en forma de sal de acido quiral, como se ha indicado previamente en el Esquema 2, por medio de un disolvente polar apropiado o mediante una mezcla de disolventes polares. Esto permite la obtencion de la conversion cuantitativa de la mezcla en el enantiomero deseado. Se puede usar agua, cetonas alifaticas, alcoholes alifaticos o cualquier otro disolvente polar, por separado o mezclado con otros disolventes polares, para esta separacion como disolventes. Los alcoholes preferidos son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y la cetona preferida es acetona. Preferiblemente, se usa una mezcla de metanol y acetona. Se puede usar acido (D)(-) mandelico, acido D(-) 2-cloro mandelico, acido D(-) tartarico, acido (2R,3R)-O,O'-dibenzoil tartarico, preferiblemente acido (2R,3R)-O,O'-dibenzoil tartarico como acidos quirales. La sal del enantiomero resuelto se suspende posteriormente en una mezcla de agua y un disolvente organico apropiado. La adicion de una disolucion basica acuosa conduce a la liberacion del estereoisomero (VII) a partir de la sal (Vl), en forma de base libre. El compuesto (VII) se extrae posteriormente a partir del disolvente organico partiendo del cual se puede recuperar mediante evaporacion, al tiempo que la sal de acido quiral con la base permanece en agua y se puede recuperar. Las bases se seleccionan entre un hidroxido de un metal alcalino o alcalino-terreo, preferiblemente hidroxido de sodio o hidroxido de potasio. Preferiblemente se usa tolueno, eter terc-butilmetflico (MTBE), isobutil metil cetona (MiBK) como disolvente organico.
Dicha secuencia de reaccion, que, partiendo de la mezcla (V) conduce al estereoisomero (VIII), se puede llevar a cabo como se describe en el documento WO2008/012047A1.
En el documento WO2008/012047A1, dicha secuencia difiere de la de la presente invencion debido a la presencia del grupo metoxi en posicion 3 del anillo de benceno; en la presente invencion esta presente un grupo nitro en el anillo de benceno en posicion 3.
De este modo, un objetivo de la presente invencion es un nuevo procedimiento para la smtesis de tapentadol de formula (I) que comprende la etapa de una resolucion cuantitativa de la mezcla racemica (V) para obtener el estereoisomero (VII), comprendiendo dicha etapa las etapas de
a) hacer reaccionar la mezcla racemica del compuesto (V) con un acido quiral en un disolvente o mezcla de disolventes polares y posterior precipitacion de la sal cristalina (VI);
b) tratar la sal quiral (VI) con una disolucion basica acuosa para obtener el compuesto (VII);
c) extraccion posterior del compuesto (VII) obtenido de este modo con un disolvente organico.
El compuesto (VII) se trata posteriormente para reducir el grupo nitro a un grupo amino (etapa d) para obtener el compuesto (XII), de formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen13
Esta reduccion se puede llevar a cabo a traves de metodos conocidos en la tecnica. La reduccion con estano o la hidrogenacion catalttica son las preferidas entre estos.
La reduccion con estano se lleva a cabo suspendiendo raspaduras de estano en un disolvente organico apropiado en el que tambien se disuelve el compuesto (VII). Se deja caer acido clortndrico concentrado sobre esta suspension manteniendo la temperatura entre 0 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente. Si la reaccion se lleva a cabo en un disolvente miscible con agua, este disolvente se evapora y se sustituye por un disolvente inmiscible con agua y posteriormente transcurre como se muestra a continuacion.
El pH de la mezcla se lleva hasta valores mayores de 7, preferiblemente entre 10 y 13, usando una base inorganica, preferiblemente un hidroxido de un metal alcalino o alcalino-terreo e incluso mas preferiblemente hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y se separa una fase acuosa. La fase organica se puede usar tal y como se encuentra en la etapa posterior o se puede concentrar hasta el aislamiento del producto de hidrogenacion en forma de aceite. Los disolventes preferidos para esta etapa son alcoholes alifaticos para la reaccion, preferiblemente, etanol y MTBE o tolueno para el tratamiento. La temperatura de reaccion esta preferiblemente entre 35 y 50 °C.
Un metodo alternativo para la reduccion del grupo nitro para dar lugar a un grupo amino, con el fin de obtener el compuesto (XII), puede ser la hidrogenacion catalttica. En este caso el compuesto (VII) se disuelve en un disolvente organico al cual se anade un catalizador. La mezcla se hidrogena posteriormente a una temperatura comprendida entre -10 y 100 °C. Tras completar la hidrogenacion, se filtra el catalizador. El producto hidrogenado se puede usar en disolucion o se puede aislar por medio de evaporacion del disolvente.
Tolueno, tetrahidrofurano (THF) y metiltetrahidrofurano (MeTHF) son los disolventes preferidos. Platino o paladio sobre carbon vegetal son los catalizadores preferidos. La temperatura de reaccion esta entre 0 y 15 °C.
La secuencia de reaccion posterior que conduce, a partir del compuesto (XII), al compuesto (X) se puede llevar a cabo como se describe en el documento WO2008/012283A1, dicha secuencia difiere de la de la presente invencion debido a la presencia del grupo metoxi en posicion 3 del anillo de benceno; en la presente invencion un grupo amino esta presente en el anillo de benceno en posicion 3. La presencia del grupo metoxi en posicion 3 del anillo de benceno no permite la formacion de los compuestos intermedios A y B, descritos en la presente invencion.
El compuesto (XII) obtenido en la etapa previa se convierte en el compuesto (XIV) en la etapa e) por medio de reaccion con un compuesto organometalico. El compuesto organometalico se puede adquirir o preparar in situ haciendo reaccionar las raspaduras metalicas con haluro de etilo en un disolvente organico apropiado. El compuesto (XII) disuelto en un disolvente organico, que puede no necesariamente ser el mismo usado para la preparacion del reactivo organometalico, se deja caer en el interior de la disolucion de organometal obtenida. La temperatura de reaccion se mantiene entre 0 °C y la temperatura de ebullicion del disolvente. Los metales usados son preferiblemente zinc y magnesio. El haluro de etilo preferido es bromuro y la temperatura esta comprendida entre 10 y 30 °C. Preferiblemente, se usan de 1 a 5 equivalentes del reactivo organometalico con respecto al compuesto (XII).
Tras completar la reaccion la mezcla se inactiva vertiendola en el interior de una disolucion acuosa acida a partir de la cual se extrae el compuesto (XIV) con un disolvente organico. Preferiblemente, se usa hidrogeno sulfato de amonio para acidificar la fase acuosa. El compuesto (XIV) se puede usar como tal en la etapa posterior o se puede purificar por medio de metodos conocidos en la tecnica, preferiblemente cristalizacion. Preferiblemente, se usa una mezcla de tolueno y un hidrocarburo alifatico para cristalizar el producto (XIV).
El compuesto (XIV) se convierte en el compuesto (X) de la etapa f) por medio de activacion del hidroxilo del compuesto (XIV) y posterior reduccion e hidrolisis. Se anaden de 1 a 5 equivalentes de un anhfdrido o haluro de un acido organico con respecto al compuesto (XIV) a una disolucion del compuesto (XIV), obtenida directamente a partir de la etapa anterior, o mediante disolucion del producto cristalizado en un disolvente apropiado. El anhfdrido o haluro del acido organico es preferiblemente un anhfdrido o haluro de un acido organico alifatico o aromatico sustituido o no sustituido, preferiblemente un acido de alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno; un acido benzoico, o un acido fenilacetico, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, grupos alquilo y/o carboxflicos; acidos dicarboxflicos C1-C6 y esteres alifaticos C1-C4 de los mismos.
5
10
15
20
25
30
Preferiblemente, dicho anhidrido o haluro de acido organico son anhridridos o haluros de acido acetico, acido fenilacetico, acido cloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido clorobenzoico, acido ftalico, acido succinico, acido oxalico o monoesteres alifaticos C1-C4 del acido oxalico o anlmdridos mixtos del acido formico, incluso mas preferiblemente acido trifluoroacetico.
Se permite la reaccion hasta completar la esterificacion del hidroxilo bendlico y la conversion de anilina en amida, como se ilustra en el Esquema 5, (compuesto (XV) cuando R=CF3).
Alternativamente, esta conversion se puede llevar a cabo mediante adicion de un acido organico apropiado y un agente de deshidratacion.
Posteriormente se anade un catalizador, preferiblemente paladio sobre carbon vegetal, a la mezcla de reaccion y se lleva a cabo la hidrogenacion a una presion comprendida entre 1 y 100 bares y/o una temperatura comprendida entre 0 y 100 °C, como se indica en el Esquema 5 (compuesto (XVI) cuando R=CF3):
imagen14
,OCOR
,OCOR
1) Anhidrido 0 haluro de
un acido organico
XIV)
PM = 236,36
MF = C14H24N2U
(2S, 3R) 3-(3-amino-fenil)-l-dimetilamino
R=CF3 compuesto (XV)
2-metil-pentan-3-ol
COR
2) Pd/C anhidro 5 %, H2
R=CF3 compuesto (XVI)
R=CF3 compuesto (XV)
Esquema 5
En el Esquema 5 R significa:
- alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o con un grupo carboxilico, posiblemente esterificado con alcoholes alifaticos C1-C4, o,
- fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxilicos.
Preferiblemente, R es: H, CH3, CH2O, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 en la que R1 es H o alquilo C1-C4, fenilo, clorofenilo, radical o-carboxifenilo.
Tras completar la hidrogenacion se retira el catalizador por medio de filtracion, se concentra la disolucion y se anade una disolucion acuosa basica para hidrolizar la anilida. Tras completar al hidrolisis, se extrae el producto con un disolvente miscible con agua y se obtiene en forma de aceite por medio de concentracion, como se indica en el Esquema 6:
5
10
15
20
25
30
35
imagen15
Preferiblemente, los anhidridos de acido o haluros usados son acidos organicos alifaticos o aromaticos sustituidos o no sustituidos. Todos los agentes de condensacion comunmente usados en la quimica organica se pueden usar como agentes de condensacion. Se puede usar cualquier base inorganica como base para la hidrolisis de la amida. Alternativamente, el compuesto (XII) se puede convertir en el compuesto (X) haciendolo pasar a traves de la mezcla de los compuestos isomericos (XIII) (etapa e)'), obtenida a traves de reaccion de Wittig en el compuesto anteriormente mencionado (XII). De acuerdo con este procedimiento, se usan iluros de fosforo para la conversion del compuesto de cetona de formula (XII) en los compuestos isomericos olefinicos de formula (XIII). El compuesto (X) se obtiene posteriormente a partir de la mezcla de isomeros (XIII) mediante reduccion (etapa f)').
El compuesto (X) se convierte en tapentadol a traves de hidrolisis de la correspondiente sal de diazonio (XI) (etapa g)). El producto (X) se disuelve en una disolucion acuosa de un acido mineral para llevar a cabo esta etapa. Los acidos minerales preferidos para la reaccion son: acido sulfurico, acido clorhidrico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, en particular acido sulfurico.
Se anade una disolucion saturada de nitrito de sodio a esta disolucion mantenida a una temperatura entre -15 y 50 °C. Tras completar la reaccion, se dejar caer la disolucion de sal de diazonio obtenida en una disolucion de acido mineral mantenida a una temperatura entre 50 °C y la temperatura de ebullicion del acido. Tras completar la reaccion, se enfria la mezcla y se lleva hasta pH 10-11, con una base inorganica. Se extrae tapentadol usando un disolvente organico apropiado y se precipita en forma de clorhidrato por medio de la adicion de acido clorhidrico gaseoso.
Los disolventes organicos preferidos para la extraccion de tapentadol a partir de la mezcla de reaccion son hidrocarburos alifaticos o aromaticos, en particular acetato de etilo, tolueno, MiBK, prefiriendose MTBE y 3- pentanona.
Los compuestos de formula (A) se describen en la presente solicitud:
imagen16
en la que R significa: alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o con un grupo carboxflico, posiblemente esterificado con alcoholes alifaticos C1-C4; o fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxflicos.
R es preferiblemente H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 en la que R1 es H o alquilo C1-C4, fenilo, clorofenilo, radical o-carboxifenilo, e incluso mas preferiblemente R es CF3 (compuesto (XV), es decir, (2S,3R)-1- (dimetilamino)-2-metil-3-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)-fenil)pentan-3-il 2,2,2-trifluoroacetato):
5
10
15
20
25
imagen17
Estos compuestos se obtienen como intermedios en el procedimiento de smtesis de tapentadol objeto de la presente invencion.
Los compuestos de formula (B) se describen en la presente solicitud:
en la que R significa: alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, o
imagen18
con un grupo carboxflico, posiblemente esterificado con alcoholes alifaticos C1-C4; o fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, con grupos alquilo y/o carboxflicos.
R es preferiblemente H, CH3, CH2Cl, CF3, CH2CH2COOH, COOR1 donde R, es H o alquilo C1-C4, fenilo, clorofenilo, radical o-carboxifenilo, e incluso mas preferiblemente R es CF3 (compuesto (XVI), es decir, A/-(3-((2R,3S)-1- (dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida):
imagen19
Estos compuestos se obtienen como intermedios en el procedimiento de smtesis de tapentadol objeto de la presente invencion.
Otro aspecto de la presente invencion viene representado por el compuesto de formula (VII), es decir (S)-3- (dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona:
5
10
15
20
25
imagen20
como intermedio en el procedimiento de smtesis de tapentadol de acuerdo con la presente invencion.
Un aspecto adicional de la presente invencion viene representado por el compuesto de formula (XII), es decir (S)-1- (3-aminofenil)-3-(dimetilamino)-2-metilpropan-1-ona:
imagen21
como intermedio en el procedimiento de smtesis de tapentadol de acuerdo con la presente invencion.
El compuesto de formula (XI), es decir 3-((2R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)bencenodiazonio, se describe en la presente solicitud:
imagen22
como intermedio en el procedimiento de smtesis de tapentadol de acuerdo con la presente invencion.
Los usos como intermedios de los compuestos de formula (VII) y (XII) tambien son un objeto de la presente invencion.
Los siguientes ejemplos se consideran a modo de ejemplo no limitante de la invencion.
PARTE EXPERIMENTAL
Ejemplo 1
Preparacion de 3-(dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitro-fenil)-propan-1-ona (V)
imagen23
ch2o
NH(Me)2
Manmch
PM
236,27
PM = 179,18
MF = C12H16N203
l-(3-itrofenil)propan-l-ona
3-dimetilamino-2-metil
l-(3-nitro fenil)-propan
-1-ona
Se anaden N,N-dimetilamina HCl (80,0 g, 0,982 moles), paraformaldeddo (45 g, 1,499 moles), agua (30 g, 1,667 moles) y an^drido acetico (30 ml/32,4 g, 0,32 moles) en un matraz de cuatro bocas de 1 litro, provisto de un agitador 5 magnetico, termometro y embudo de adicion. La suspension se calienta lentamente hasta 50 °C y se agita durante 30 minutos. Posteriormente, se deja caer anddrido acetico (200 ml/216 g, 2,12 moles) lentamente y por partes. La mezcla de reaccion se agita a 50-70° C durante al menos 1 hora y posteriormente se anade una suspension de 1-(3- nitrofenil)propan-1-ona (150 g, 0,837 mol) y anhidrido acetico (200 ml/216 g, 2,12 mol). La mezcla de reaccion se agita a aproximadamente 70° C durante 16 horas, y posteriormente se controla la conversion usando HPLC. Cuando 10 la conversion es > 90 %, se destilan aproximadamente 200 ml de disolvente a vado y se anaden 600 ml de etanol. Se enfria la suspension obtenida a 20-25 °C y se permite la agitacion durante 3 horas. Posteriormente, se filtra y se lava con 300 ml de acetona. Se obtienen aproximadamente 210 g de un solido casi incoloro con pureza de HPLC > 99 %. Se suspende el producto humedo en agua (600 ml), eter t-butil metflico (600 ml) y se ajusta el pH a 10-12 con hidroxido de sodio al 28 %. Se agitan las dos fases durante aproximadamente 30 minutos y posteriormente se 15 separan. Se concentra la fase organica hasta obtener un residuo oleoso. Se obtienen aproximadamente 182 g de un aceite ligeramente amarillento (aproximadamente un 92 % de rendimiento) con pureza de HPLC > 99 %.
Preparacion de (S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona (VII)
imagen24
Se anaden acido (2R,3R)-O'O’-dibenzoil tartarico, H2O (159g, 0,423 moles) en acetona (500 ml) a un matraz de cuatro bocas de 1 litro, provisto de un agitador magnetico, termometro y embudo de adicion. Se agita la suspension a 35-40 °C hasta completar la disolucion, posteriormente se deja caer una disolucion de 3-(dimetilamino)-2-metil-1-
5
10
15
20
25
30
(3-nitrofenil)-propan-1-ona (100 g, 0,423 moles) en metanol (83ml). Se agita la suspension durante 1-4 horas a 35-40 °C y durante 24 horas a 20-25 °C, posteriormente se lleva a cabo la filtracion y se lava el solido con acetona. Se suspende el solido en 500ml de acetona, se calienta a 50 °C durante 2 horas y posteriormente se agita durante otras 2 horas a 25 °C. Posteriormente, se filtra la suspension y se lava con acetona. Se obtienen aproximadamente 320 g humedos de (2R, 3R)-O-O'-dibenzoiltartrato de (S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona en forma de solido incoloro con ee > 98,5 % que al secar proporcionan 242 g correspondientes a un rendimiento de 96,2 %, calculado con respecto al aceite inicial. Se suspende el producto en agua (900 ml), eter metil t-butflico (900 ml) y se ajusta el pH a 10-12 con hidroxido de sodio al 28 %. Se separan las dos fases y se concentra la fase organica hasta obtener un residuo oleoso. Se obtienen aproximadamente 95g de aceite ligeramente amarillento (S)-3- (dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitrofenil)-propan-1-ona (rendimiento de aproximadamente 95 %) con pureza de HPLC > 99 % y ee > 98,5 %.
Preparacion de (S)-3-(dimetilamino)-2-metiI-1-(3-aminofenil)-propan-1-ona (XII)
imagen25
PM = 236,27 MF = C12H16N203
(S) 3-dimetilamino-2-metil-l-(3-nitro -fenil)-propan-l-ona
(VII)
imagen26
(S) l-(3-amino-fenil)-3-
dimetilamino-
2-metil-propan-l-ona
(XII)
Se anade estano granular (84,4 g, 0,711 moles), etanol (210 ml), (S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitro-fenil)-propan- 1-ona (105g, 0,444 mol) a un matraz de cuatro bocas de 1 litro, provisto de un agitador magnetico, termometro y embudo de adicion. Se calienta la suspension a 35 °C y se anade acido clorhfdrico al 36 % (210 ml) por partes y manteniendo la temperatura entre 35-50 °C. Se agita la reaccion a 35 °C durante 3 horas y posteriormente se controla usando HPLC. Se anaden 700 ml de etanol tras completar la reaccion. Se enfna la mezcla a 0-4 °C, durante 16-24 horas. Despues, se filtra y se lavo con acetona. Se obtienen aproximadamente 150g de solido amarillento con una purezas de HPLC > 99 %. Se suspende el producto humedo en agua (200ml), eter metil t-butflico (300ml) y se ajusta el pH con hidroxido de sodio al 28 % hasta > 13,0. Se agitan las dos fases durante aproximadamente 30 minutos y posteriormente se separan. La fase organica se concentra hasta obtener un residuo oleoso. Se obtienen aproximadamente 62 g (rendimiento de aproximadamente 69 %) de aceite rojizo con una pureza de HPLC > 99 %.
Metodo alternativo:
imagen27
MeTHF
Pd/C
PM = 206,29
PM = 236,27
MF = C12H18N20
MF = C12H16N203
(S) l-(3-amino-fenil)-3
(S) 3-dimetilamino-2-metil-l-(3-nitro
dimetilamino
-fenil)-propan-l-ona
2-metil-propan-l-ona
Se anaden (S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitro-fenil)-propan-1-ona (100 g, 0,423 mol), metil-tetrahidrofurano (400 ml) y Pd/C al 5 %, anhidro (4,0 g) a un autoclave de 1 litro, a temperatura ambiente. La suspension se enfna a 0-4°
C, Posteriormente se hidrogena a 2 bares de gas de hidrogeno sin superar 8 °C. Se controla la conversion usando HPLC y se considera completa cuando el % de area de HPLC del producto inicial y los intermedios de reaccion es < 0,3. Se filtra posteriormente el catalizador y se puede usar la disolucion como tal en la etapa posterior o se puede concentrar a vado a 45-50 °C hasta obtener un residuo oleoso. Se obtienen aproximadamente 86 g de aceite rojo 5 oscuro (rendimiento de aproximadamente 98 %, ee > 97 %, pureza > 92 %).
Preparacion de (2S,3R)-3-(3-Amino-fenil)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-ol (XIV).
imagen28
10
Se anaden 726 ml de bromuro de etilmagnesio (1M en THF; 0,726 moles) bajo flujo de nitrogeno en un matraz de cuatro bocas de 2 litros, provisto de un agitador magnetico, termometro y embudo de adicion. Se deja caer una disolucion de (S)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-(3-nitro-fenil)-propan-1-ona (50 g, 0,242 moles) en 50ml de THF, manteniendo la temperatura entre 15-30 °C. Se agita la reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfna 15 hasta aproximadamente 10 °C y se anaden tolueno (200 ml) y lentamente una disolucion de hidrogeno sulfato de amonio de 20 % (200 ml). Se agita la mezcla durante 30 minutos y se separan la fases tras aproximadamente 15 minutos de reposo. Se concentra la fase organica a vado casi hasta obtener un residuo oleoso. Posteriormente, se anaden tolueno (200 ml), y disolucion de metabisulfito de sodio al 30 % (300 ml). Se agita la mezcla durante 30 minutos y se separan la fases tras aproximadamente 15 minutos de reposo. Se lava la fase acuosa 2 veces con 200 20 ml de tolueno. Se eliminan las fases organicas al tiempo que se anade eter metil t-butilico (200 ml) a la fase acuosa. Se lleva el pH de la mezcla hasta 11-12 con hidroxido de sodio al 28 %. Se agita la mezcla durante 30 minutos y se separan la fases tras aproximadamente 15 minutos de reposo. Se elimina la fase acuosa al tiempo que se concentra la fase organica a vado hasta obtener un residuo oleoso que solidifica tras enfriamiento. Se obtienen 35 g de un solido amarillento con una pureza de HPLC de 95 %.
25
Preparacion de (2R,3R)-dimetil-[2-metil-3-(3-nitro-fenil)-pentil]-amina (X).
imagen29
.OCOCF.
.OCOCF
COCF
1) (CF3C0)20, MeTHF
(XIV)
PM = 236,36
MF = C14H24N20
(XV)
(2S, 3R)-3-(3-amino-fenil)-l-dimetilamino
2-metil-pentan-3-o
COCF3
COCF
2) Pd/C anhidro 5 %, H2
(XVI)
(XV)
COCF
3) K2C03 MeOH, H20
PM = 220,36
MF = C14H24N2
(2S, 3R)-3-(3-dimetil
amino-l-etil-2-metil
(XVI)
propilj-fenilamina
Se anaden (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3 -(3-amino-fenil)-2-metil-3-pentanol (15 g, 0,0635 mol), Me-THF (60 ml) a un matraz de cuatro bocas de 250 ml, provisto de un agitador magnetico, termometro y embudo de adicion y se deja 5 caer anlddrido trifluoroacetico (30,7g, 0,146 moles) manteniendo la temperatura < 40 °C. Se agita la mezcla durante
2-3 horas a 40 °C, y despues se controla la conversion usando HPLC. Tras completar la esterificacion, se transfiere la mezcla de reaccion a un autoclave, y se introduce Pd/C anhidro (0,75 g). Se lleva a cabo la hidrogenacion a 6 bares con una temperatura de 35-40 °C durante 16-24 horas. Cuando se completa la hidrogenacion se filtra el catalizador y se concentra la disolucion a vado. Se anade carbonato de potasio al 10 % agua/metanol (1:1, v/v) (200 10 ml) al residuo. Se agita la mezcla durante 12-24 horas a 35 °C y posteriormente se controla la conversion usando HPLC. Se concentra la mezcla a vado a 40 °C hasta casi la mitad de volumen. Posteriormente, se anaden tolueno o TBME (100 ml). Se agita la mezcla durante 30 minutos y se separan la fases tras aproximadamente 15 minutos de reposo. Se concentra la fase organica a vado para obtener 12,6 g de residuo oleoso con una pureza de HPLC de 98 %.
Preparacion de clorhidrato de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) -fenol (I).
imagen30
NaNO
H2SCyH20
PM = 220,36
PM = 221,35 (sa base libre)
I
C14H24N2
MF
MF
C14H23NO
(1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-l
(2R, 3R)-3-(3-dimetilamino-l-etil)-2-metil
etil)-2-metil-propil)-fenol
-propil)-fenilamina
TAPENTADOL
Se anaden 50 ml de acido sulfurico al 30-35 % en un matraz de cuatro bocas de 250 ml, provisto de un agitador magnetico, termometro y embudo de adicion y se enfria a 4 °C. Se anade (2R,3R)-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)- 5 fenilamina (10 g, 0,045 moles) a la disolucion enfriada. Se deja caer una disolucion de NaNO2 (3,4 g, 0,05 moles) disuelto en 10 ml de agua sobre la mezcla enfriada. Se agita la reaction durante 1 hora a 4 °C. Posteriormente se controla la conversion usando HPLC. Se anaden 50ml de acido sulfurico al 10-15 % p/p en otro matraz de cuatro bocas de 250 ml provisto de agitador magnetico, termometro, embudo de adicion y condensador y se llevo hasta aproximadamente 110 °C. Se dejar caer lentamente la disolucion frfa de sal de diazonio sobre la disolucion diluida 10 de acido sulfurico para controlar la formation de espuma. Se mantiene la disolucion, tras completar el vertido, a 90100 °C durante aproximadamente 15 minutos y posteriormente se enfria a 10-15 °C y se lleva el pH hasta 10-11 con hidroxido de sodio al 28 %. Se extrae el producto con acetato de etilo (100ml). Se concentra la fase organica a vacio a 40-50 °C hasta obtener un residuo oleoso. Se disuelve el aceite en 3-pentanona (100 ml) y se absorbe el gas de acido clorhidrico (2,0 g, 0,05 moles) bajo agitation a 20-25 °C. Se obtiene una suspension que se deja tras agitation 15 durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se filtra el solido, se lava con acetona y a continuation se recristaliza a partir de isopropanol. Se obtienen 10 g de solido blando con una pureza de HPLC > 99 %.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la smtesis de tapentadol que comprende las etapas:
    a) reaccion de la mezcla racemica del compuesto (V)
    imagen1
    con un acido quiral en un disolvente polar o una mezcla de disolventes polares y posterior precipitacion de la sal quiral (VI)
    imagen2
    b) tratamiento de la sal quiral (VI) con una disolucion de base acuosa para obtener el compuesto (VII)
    imagen3
    d) extraer el compuesto (VII) con un disolvente organico;
    d) reduccion del grupo nitro del compuesto de formula (VII) hasta un grupo amino, para obtener el compuesto de formula (XII):
    imagen4
    e) conversion del compuesto de formula (XII) en el compuesto de formula (XIV) por medio de reaccion con un reactivo organometalico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen5
    f) reaccion del compuesto (XIV) con un anhndrido o un haluro de un acido organico e hidrogenacion para obtener, tras la hidrolisis, el compuesto de formula (X)
    imagen6
    g) someter el compuesto (X) a una reaccion de diazotacion para obtener la sal de diazonio de formula (XI)
    imagen7
    que se somete a condiciones de hidrolisis para obtener tapentadol.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho acido quiral se selecciona entre acido D(-)mandelico, acido D(-)2-cloro mandelico, acido D(-) tartarico, acido (2R,3R)-O-O'-dibenzoil tartarico, preferiblemente acido (2R,3R)-O,O'-dibenzoiltartarico.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho disolvente polar usado en la etapa a) se selecciona entre agua, cetonas alifaticas, preferiblemente acetona, alcoholes alifaticos, preferiblemente metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o sus mezclas, preferiblemente una mezcla de metanol y acetona.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la disolucion acuosa de base usada en la etapa b) es una disolucion acuosa de base de un hidroxido de metal alcalino o metal alcalinoterreo, preferiblemente hidroxido de sodio o hidroxido de potasio.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el disolvente organico usado en la etapa
    c) es tolueno, eter metil terc-butflico o iso-butil cetona, preferiblemente eter metil terc-butilico.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicha reduccion se lleva a cabo usando estano y acido clorhndrico, preferiblemente en alcoholes alifaticos, preferiblemente en etanol.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que dicha reduccion se lleva a cabo usando hidrogeno y un catalizador, preferiblemente en tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y/o tolueno.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que dicha reduccion se lleva a cabo a una temperatura entre -10 y 100 °C, preferiblemente entre 0 y 15 °C.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el reactivo organometalico procede de un haluro de etilo, preferiblemente bromuro, y un metal, preferiblemente zinc o magnesio y/o dicho procedimiento se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 30 °C y/o dicho reactivo organometalico se usa en una relacion molar de 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto (XII).
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el anhndrido o el haluro del acido organico son preferiblemente un anhfdrido o un haluro de un acido organico, sustituido o no sustituido, alifatico o aromatico, preferiblemente un acido de alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno; un acido benzoico, o un acido fenilacetico, opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de halogeno, grupos alquilo y/o carboxilo; acido dicarboxflicos C1-C6 y sus esteres alifaticos C1-C4.
  11. 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicho anhfdrido o haluro del acido organico son preferiblemente anhfdridos o haluros de acido acetico, acido fenilacetico, acido cloroacetico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido cloro benzoico, acido ftalico, acido succmico, acido oxalico o monoesteres C1-C4 de acido oxalico o anhfdrido mixto de acido formico, mas preferiblemente, acido trifluoroacetico.
  12. 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho anhfdrido de un acido organico se usa en una relacion molar de 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto (XIV).
  13. 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de paladio sobre carbon vegetal, preferiblemente a una presion entre 1 y 100 bares y/o una temperatura entre 0 y 100 °C.
  14. 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha reaccion de diazotacion se lleva a cabo en una disolucion acuosa de un acido mineral tal como acido sulfurico, acido clorhfdrico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido trifluoroacetico, preferiblemente acido sulfurico en presencia de nitrito de sodio.
  15. 15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que dicha reaccion de diazotacion se lleva a cabo a una temperatura entre -15 y 50 °C.
  16. 16. Compuesto de formula (VII)
  17. 17. Compuesto de formula (XII)
    imagen8
    imagen9
  18. 18. Uso de los compuestos de las reivindicaciones 16 a 17 como intermedios en la smtesis de tapentadol.
ES10805326.5T 2009-12-01 2010-11-30 Nuevo procedimiento para la preparación de tapentadol y sus intermedios Active ES2640313T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2009A002110A IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2009-12-01 Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
ITMI20092110 2009-12-01
PCT/IB2010/055499 WO2011067714A1 (en) 2009-12-01 2010-11-30 New process for the preparation of tapentadol and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2640313T3 true ES2640313T3 (es) 2017-11-02

Family

ID=42309693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10805326.5T Active ES2640313T3 (es) 2009-12-01 2010-11-30 Nuevo procedimiento para la preparación de tapentadol y sus intermedios

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8729308B2 (es)
EP (1) EP2507203B1 (es)
JP (1) JP5901534B2 (es)
KR (1) KR101766503B1 (es)
CN (1) CN102869644B (es)
BR (1) BR112012013302A2 (es)
CA (1) CA2780842C (es)
ES (1) ES2640313T3 (es)
IL (1) IL219913A (es)
IT (1) IT1397189B1 (es)
WO (1) WO2011067714A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
CN103254088B (zh) * 2013-05-24 2014-08-06 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型d及其制备方法和应用
IN2013MU03670A (es) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
GB2539442A (en) * 2015-06-16 2016-12-21 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthesis of tapentadol-HCI intermediates
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3824271A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 American Cyanamid Co 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US3888901A (en) 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE69126328T2 (de) 1990-07-25 1997-09-04 Mobil Oil Corp Löschvorgang im reaktor bei der katalytischen hydratisierung von olefinen zur darstellung von ethern
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
US7740573B2 (en) 2004-06-25 2010-06-22 Ranpak Corp. Dunnage conversion machine with floating guides
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
PL2046726T3 (pl) * 2006-07-24 2010-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Wytwarzanie (2R,3R)-3-metoksyfenylo)-N,N,2-trimetylopentanoaminy
TWI448447B (zh) * 2006-07-24 2014-08-11 Gruenenthal Chemie 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備

Also Published As

Publication number Publication date
IL219913A (en) 2015-04-30
ITMI20092110A1 (it) 2011-06-02
BR112012013302A2 (pt) 2016-03-01
KR20120101474A (ko) 2012-09-13
US8729308B2 (en) 2014-05-20
EP2507203A1 (en) 2012-10-10
CN102869644A (zh) 2013-01-09
IT1397189B1 (it) 2013-01-04
KR101766503B1 (ko) 2017-08-08
IL219913A0 (en) 2012-07-31
US20120232306A1 (en) 2012-09-13
JP5901534B2 (ja) 2016-04-13
WO2011067714A1 (en) 2011-06-09
JP2013512276A (ja) 2013-04-11
CA2780842A1 (en) 2011-06-09
CN102869644B (zh) 2015-02-25
EP2507203B1 (en) 2017-07-05
CA2780842C (en) 2018-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2640313T3 (es) Nuevo procedimiento para la preparación de tapentadol y sus intermedios
US7449603B2 (en) Process for the preparation of cinacalcet base
EP2588429B1 (en) New process for the synthesis of tapentadol and intermediates thereof
WO2019242192A1 (zh) 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法
JP5700578B2 (ja) ３，３−ジフェニルプロピルアミンを得る方法
EP2606030B1 (en) Process for the preparation of tapentadol
WO2008117305A2 (en) A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts
US8552219B2 (en) Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
EP2349976A1 (en) A process for producing (s)-3-ý(1-dimethylamino)ethyl¨phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates
EP2674414A1 (en) Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CA2511683C (en) An efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers
JP2016536367A (ja) タペンタドールの新規中間体
WO2007014973A2 (es) Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo
WO2012089181A1 (en) O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same
US20140357859A1 (en) Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof
ES2537378T3 (es) Un proceso para preparar Fesoterodina
CZ303116B6 (cs) Zpusob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových
EP3160937A1 (en) A novel method for synthesis of optically pure beta-amino alcohols