[go: up one dir, main page]

ES2640374T3 - Proceso para la preparación de fingolimod - Google Patents

Proceso para la preparación de fingolimod Download PDF

Info

Publication number
ES2640374T3
ES2640374T3 ES13740873.8T ES13740873T ES2640374T3 ES 2640374 T3 ES2640374 T3 ES 2640374T3 ES 13740873 T ES13740873 T ES 13740873T ES 2640374 T3 ES2640374 T3 ES 2640374T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
fingolimod
approximately
reaction mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13740873.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Milind Gharpure
Krishna NARAWADE
Prem Chand
Shekhar Bhaskar Bhirud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glenmark Generics Ltd
Original Assignee
Glenmark Generics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Generics Ltd filed Critical Glenmark Generics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2640374T3 publication Critical patent/ES2640374T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/78—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton from carbonyl compounds, e.g. from formaldehyde, and amines having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, with formation of methylene-diarylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un proceso para la preparación de fingolimod, un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, libre de la impureza regioisomérica, el compuesto de la Fórmula IA**Fórmula** que comprende: a. hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula II con haluro de octanoilo para obtener una mezcla de reacción que comprende un compuesto de la Fórmula III y su regioisómero correspondiente que es un compuesto de la Fórmula IIIA;**Fórmula** b. hidrolizar la mezcla de reacción resultante de la etapa 'a' para obtener una mezcla de reacción que comprende un compuesto de la Fórmula IV y su regioisómero correspondiente, un compuesto de la Fórmula IVA; y el aislamiento del compuesto de la Fórmula IV el cual se encuentra libre de su impureza regioisomérica, el compuesto de la Fórmula IVA;**Fórmula** c. convertir el compuesto de la Fórmula IV resultante de la etapa 'b' en un compuesto de la Fórmula III al someterlo a acetilación; d. convertir el compuesto de la Fórmula III en un compuesto de la Fórmula VI al someterlo a reducción y desacetilación;**Fórmula** e. convertir el compuesto de la Fórmula VI en un compuesto de la Fórmula IX; y**Fórmula** f. convertir el compuesto de la Fórmula IX en fingolimod, el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente 15 aceptable de este.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de fingolimod Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con un proceso nuevo para la preparacion de fingolimod y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Antecedentes de la invencion
El Fingolimod, tambien llamado FTY720, es un inmunosupresor, el cual se conoce qulmicamente como 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]propano-1,3-diol y se representa por la Formula I:
imagen1
El clorhidrato de fingolimod se encuentra disponible actualmente como GILENYA® el cual se indica para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes de esclerosis multiple.
La patente de Estados Unidos num. 5604229 (patente de Estados Unidos '229) describe el fingolimod y el proceso para su preparacion. El Ejemplo 28 describe un proceso para el fingolimod con el feniletilacetato, el compuesto de la Formula II, como material de partida.
imagen2
Formula II
La reaccion involucra la acilacion del compuesto de la Formula II con cloruro de octanoilo por acilacion de Friedel Crafts. La acilacion de Friedel-Crafts es uno de los metodos mas importantes para la fabricacion de derivados acilados de benceno. Tlpicamente, la reaccion utiliza un agente acilante y un catalizador electrofllico tal como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, o fluoruro de hidrogeno. Un benceno sustituido, por ejemplo feniletilacetato, el compuesto de la Formula II, como material de partida permitirla que la acilacion ocurriera potencialmente en diferentes posiciones del anillo benceno con relacion al grupo sustituyente. Por consiguiente, en estos casos, la reaccion puede dar lugar a una mezcla indeseable de productos isomericos que comprende el compuesto de la Formula III (el compuesto deseado) y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IIIA;
imagen3
Formula III
Formula IIIA
Esta coproduccion del regioisomero es desventajosa ya que es estructuralmente similar al compuesto deseado. El compuesto regioisomero de la Formula IIIA, cuando esta presente con el compuesto de la Formula III, se espera que experimente una reaccion similar al compuesto de la Formula III. Estas reacciones, en cambio, dan lugar a la formacion de la impureza regioisomerica en cada etapa posterior que experimenta el compuesto de la Formula III. Estas culminan en la formacion perjudicial del compuesto de la Formula IA de impureza regioisomerica, el cual es diflcil de separar del compuesto fingolimod deseado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen4
Formula IA
El proceso descrito en la Patente US '229 genera desventajosamente un conjunto de impurezas regioisomericas correspondientes. Las impurezas regioisomericas reducen el rendimiento del producto deseado y a menudo forman subproductos que aumentan sustancialmente la dificultad para aislar el producto deseado con alta pureza. Aqul, por el contrario, la presente invention proporciona un proceso nuevo para la preparation de fingolimod, el compuesto de la Formula I, que esta ventajosa y sustancialmente libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA, a traves del compuesto de la Formula IV.
El proceso de la presente invencion para la preparacion de fingolimod, el compuesto de la Formula I comprende la hidrolisis del compuesto de la Formula III, que contiene la impureza regioisomerica IIIA, y separar la mezcla de reaction resultante para obtener el compuesto de la Formula IV, que esta libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA.
imagen5
Formula IV
Formula IVA
El compuesto de la Formula IV que esta libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA se vuelve a cetilar despues para obtener el compuesto de la Formula III. El compuesto de la Formula III as! obtenido esta libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IIIA.
El proceso de la presente invencion para la preparacion de fingolimod, el compuesto de la Formula I proporciona fingolimod, el compuesto de la Formula I, que esta sustancialmente libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de fingolimod, un compuesto de la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de este, libre de impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA.
imagen6
Formula I
Formula IA
el proceso comprende:
a. hacer reaccionar el compuesto de la Formula II con haluro de octanoilo para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula III y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IIIA;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen7
Formula II
Formula III
Formula IIIA
a. hidrolizar la mezcla de reaccion resultante de la etapa 'a' para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula iVA; y aislar el compuesto de la Formula IV que esta libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA;
imagen8
b. convertir el compuesto de la Formula IV resultante de la etapa 'b' en un compuesto de la Formula III al someterlo a acetilacion;
c. convertir el compuesto de la Formula III a un compuesto de la Formula VI al someterlo a reduccion y desacetilacion;
imagen9
d. convertir el compuesto de la Formula VI a un compuesto de la Formula IX; y
imagen10
e. convertir el compuesto de la Formula IX en fingolimod, el compuesto de la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
La presente descripcion proporciona el uso del compuesto de la Formula IV libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA para la preparacion de fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
La presente descripcion proporciona fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA o una sal de este.
La presente descripcion proporciona un proceso para recristalizar el clorhidrato de fingolimod mediante un sistema solvente que comprende metanol y un solvente ester.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La presente invencion proporciona un compuesto aislado que tiene la estructura:
imagen11
La presente descripcion proporciona fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este en donde el compuesto de la Formula XII esta presente en una cantidad menor a 0.1% con relacion a la cantidad de fingolimod determinadoo por cromatografla llquida de alta resolucion.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: es un patron de difraccion de rayos X en polvo del compuesto de la Formula IX.
Figura 2: es un patron de difraccion de rayos X en polvo del compuesto de la Formula I de acuerdo con el ejemplo 10a.
Figura 3: es un patron de difraccion de rayos X en polvo de clorhidrato de fingolimod de acuerdo con el ejemplo 11a.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de fingolimod, un compuesto de la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de este, libre de impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA.
imagen12
1. Formula I
Formula IA
que comprende:
a. hacer reaccionar el compuesto de la Formula II con haluro de octanoilo para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula III y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IIIA;
imagen13
Formula II
Formula III
OAc
fT
0
Formula IIIA
b. hidrolizar la mezcla de reaccion resultante de la etapa 'a' para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IVA; y aislar del compuesto de la Formula IV que esta libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA;
imagen14
Formula IV
Formula IVA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
c. convertir el compuesto de la Formula IV resultante de la etapa 'b' en un compuesto de la Formula III al someterlo a acetilacion;
d. convertir el compuesto de la Formula III en un compuesto de la Formula VI al someterlo a reduction y desacetilacion;
imagen15
e. convertir el compuesto de la Formula VI en un compuesto de la Formula IX; y
imagen16
Formula IX
f. convertir el compuesto de la Formula IX en fingolimod, el compuesto de la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
El termino "libre de impureza regioisomerica" indica que la impureza regioisomerica se presenta en una cantidad menor a 0.5 %, preferentemente menor a 0.2 %.
En una modalidad, la presente invention proporciona la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA presente en una cantidad de 0.1 %.
En una modalidad, la presente invencion proporciona la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA presente en una cantidad menor a 0.1 %, preferentemente ausente.
En 'a' del proceso descrito directamente antes, un compuesto de la Formula II se hace reaccionar con haluro de octadilo en presencia de un acido de Lewis. El acido de Lewis usado se selecciona del grupo que consiste en trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro ferrico y bromuro de zinc.
El haluro de octanoilo puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de octanoilo, bromuro de octanoilo y yoduro de octanoilo. Preferentemente cloruro de octanoilo.
La reaction del compuesto de la Formula II con haluro de octanoilo puede llevarse a cabo en ausencia o presencia de un solvente. El solvente puede seleccionarse de solvente de hidrocarburo o de hidrocarburo halogenado.
En una modalidad, la presente invencion proporciona la reaccion del compuesto de la Formula II con haluro de octanoilo que se lleva a cabo en presencia de cloruro de aluminio y en ausencia de un solvente.
Despues de completada la reaccion, el producto se alsla por extraction en un solvente organico. El solvente organico puede seleccionarse de un solvente de hidrocarburo halogenado o un solvente acetato. El producto obtenido contiene el compuesto de la Formula III y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IIIA.
En 'b' del proceso anterior, el producto que es una mezcla del compuesto de la Formula III y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IIIA se somete a hidrolisis para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IVA.
La hidrolisis puede llevarse a cabo con reactivos acidos o basicos. Los reactivos acidos pueden seleccionarse de acidos inorganicos tales como acido clorhldrico y acido sulfurico, y acidos organicos tal como acido acetico. El reactivo basico para la hidrolisis puede seleccionarse de hidroxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinos terreos, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio.
La hidrolisis puede llevarse a cabo en presencia de un solvente organico miscible en agua, como por ejemplo alcoholes inferiores.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una modalidad de la presente invention la mezcla del compuesto de la Formula III y su regioisomero correspondiente se somete a hidrolisis basica mediante el uso de un hidroxido de metal alcalino en metanol para obtener una mezcla de reaction que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente un compuesto de la Formula IVA.
La mezcla de reaccion obtenida despues de la hidrolisis que contiene el compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente un compuesto de la Formula IVA se trata con un hidrocarburo halogenado como dicloruro de metileno o dicloruro de etileno; acetatos como acetato de etilo y acetato de propilo.
En una modalidad de la presente invencion, la mezcla obtenida despues de la hidrolisis que contiene el compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente un compuesto de la Formula IVA se trata con dicloruro de metileno.
El compuesto de la Formula IV, que esta libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA, se alsla al tratar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IVA con un solvente que se selecciona del grupo que consiste en un solvente de hidrocarburo alifatico, hidrocarburo aromatico, eter.
El solvente de hidrocarburo alifatico puede seleccionarse de pentano, hexano y heptano.
El solvente de hidrocarburo aromatico puede seleccionarse de benceno y tolueno.
El solvente de eter puede seleccionarse del grupo que consiste en dietil eter y diisopropil eter.
En una modalidad de la presente invencion la mezcla obtenida despues de la hidrolisis que contiene el compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente un compuesto de la Formula IVA se trata con hexano para obtener el compuesto de la Formula IV,que esta libre de impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA.
La agitation puede llevarse a cabo por un perlodo de aproximadamente 1-2 horas a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a 25 °C. El solido aislado a partir del hexano es un compuesto de la Formula IV libre de impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA.
Si se requiere, la agitacion en hexano puede repetirse para obtener el compuesto de la Formula IV, el cual se encuentra libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA. En hexano, el compuesto de la Formula IV se obtiene como un solido, el cual puede aislarse en forma pura; mientras que la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA, se presenta en la capa de hexano.
En una modalidad de la presente invencion el solido obtenido despues del tratamiento con hexano se trata con una mezcla de solvente hidrocarburo y un solvente de ester.
En una modalidad de la presente invencion el solido obtenido despues del tratamiento con hexano se trata con una mezcla de hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto de la Formula IV, el cual se encuentra libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA.
En una modalidad, la presente invencion proporciona el compuesto de la Formula IV, el cual se encuentra libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA.
En una modalidad, la presente invencion proporciona el uso del compuesto de la Formula IV, el cual se encuentra libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA para la preparation de fingolimod, el compuesto de la Formula I.
El termino "libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA" se usa para indicar la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA se presenta en una cantidad menor a 15 %, preferentemente menor a 10 %, determinado por cromatografla llquida de alta resolution (HPLC).
En una modalidad la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA se presenta en una cantidad menor al 5 %, segun se determino por cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC).
En 'c' del proceso para la preparacion de fingolimod, el compuesto de la Formula IV, el cual se encuentra libre de la impureza regioisomerica se somete a acetilacion para obtener un compuesto de la Formula III. La acetilacion puede llevarse a cabo con haluro de acetilo, acido acetico, anhldrido acetico en presencia de una base y un solvente organico.
El haluro de acetilo puede seleccionarse entre cloruro de acetilo y bromuro de acetilo.
La base puede seleccionarse entre una base inorganica o una base organica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La base inorganica puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de litio; carbonatos de metales como el carbonato de sodio, el carbonato de calcio, el carbonato de magnesio y carbonato de calcio; bicarbonatos de metal tales como bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; hidruros de metales tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio.
La base organica puede seleccionarse del grupo que consiste en aminos organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, tri-n-butilamina y N-metilmorfolina; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio, terc-butoxido de potasio, metoxido de litio, etoxido de litio, terc-butoxido de litio. Preferentemente, trietilamina.
El solvente puede seleccionarse entre un hidrocarburo halogenado como el dicloruro de metileno, el dicloruro de etileno e hidrocarburos o solventes hidrocarbonados como el tolueno y el xileno. Preferentemente, hidrocarburo halogenado.
En una modalidad en 'c' del proceso para la preparacion de fingolimod, el compuesto de la Formula IV que se encuentra libre de la impureza regioisomerica se somete a acetilacion con cloruro de acetilo y en presencia de trietilamina y dicloruro de metileno para obtener un compuesto de la Formula III.
En una modalidad en 'c' del proceso para la preparacion de fingolimod, el compuesto de la Formula IV que se encuentra libre de la impureza regioisomerica se somete a acetilacion con anhldrido acetico y en presencia de 4- dimetilaminopiridina y tolueno para obtener un compuesto de la Formula III.
En 'd' del proceso para la preparacion de fingolimod, el compuesto de la Formula III se convierte en un compuesto de la Formula VI al someter al compuesto de la Formula III a reduccion y desacetilacion;
imagen17
El compuesto de la Formula III puede someterse a reduccion para generar el compuesto de la Formula V.
imagen18
Formula V
La reduccion puede llevarse a cabo en presencia de agentes reductores que se seleccionan del grupo que consiste en NaBH4, LiAlH4, Ph/catalizador, formiato de amonio, trietilsilano en combinacion con acido trifluoroacetico. El catalizador puede seleccionarse entre paladio, platino, rutenio, rodio, o nlquel. Preferentemente, el agente reductor es paladio sobre carbono.
En una modalidad, la presente invencion proporciona el compuesto de la Formula III puede someterse a reduccion mediante el uso de paladio sobre carbono. El nivel de Pd-C usado para la hidrogenacion puede variar de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, preferentemente aproximadamente 10 % en peso, basado en carbon vegetal. El paladio sobre carbon usado en el proceso descrito anteriormente puede ser de cualquier grado disponible comercialmente.
La hidrogenacion se lleva a cabo mediante el uso de presion de hidrogeno de 6894.76 a 344737.86 Pa (aproximadamente 1 a 50 psi), preferentemente a 68947.57 Pa (aproximadamente 10 psi) a 275790.29 Pa (aproximadamente 40psi).
La hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de hidrogeno o reactivos de transferencia de hidrogeno que se seleccionan entre acido formico, sales de acido formico, acido fosfonico, hidracina, dihidrogeno ortofosfato monosodico, ciclohexeno o mezclas de estos, donde se prefiere el hidrogeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El pH de la reaccion puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, preferentemente a pH de aproximadamente 1.
La hidrogenacion puede llevarse a cabo en presencia de un acido. Los acidos acuosos que pueden usarse pueden seleccionarse del grupo que consiste en acido clorhldrico, acido acetico, acido ortofosforico, acido trifluoracetico, acido trifluorometanosulfonico, acido metanosulfonico, acido nltrico, acido sulfurico o sus mezclas o sus mezclas acuosas, donde se prefiere el acido acetico. El proceso de hidrogenacion puede llevarse a cabo sin usar ningun solvente organico adicional.
Las temperaturas para llevar a cabo la reaccion pueden variar de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 70 °C, preferentemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 50 °C y con mayor preferencia de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C.
En una modalidad, la presente invencion proporciona el compuesto de la Formula III puede someterse a reduccion mediante el uso de paladio sobre carbono y gas de hidrogeno a presion en presencia de acido acetico para generar el compuesto de la Formula V.
El compuesto de la Formula V que se genera puede someterse a desacetilacion para obtener el compuesto de la Formula VI.
La desacetilacion puede realizarse en presencia de reactivos acidos o basicos. Los reactivos acidos pueden seleccionarse a partir de acidos inorganicos como acido clorhldrico y acido sulfurico y acidos organicos como acido acetico. Los reactivos basicos para la desacetilacion pueden seleccionarse a partir de hidroxidos, carbonatos, bicarbonatos de metales alcalinos y alcalinoterreos, alcoxidos, por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato potasico, metoxido sodico y metoxido potasico.
La desacetilacion puede llevarse a cabo en presencia de un solvente organico miscible en agua como los alcoholes inferiores.
En una modalidad de la presente invencion, la desacetilacion se lleva a cabo mediante hidroxido de sodio y en metanol como solvente.
En una modalidad de la presente invencion el compuesto de la Formula III se convierte en un compuesto de la Formula VI al someter el compuesto de la Formula III a reduccion mediante el uso de paladio sobre carbono y gas de hidrogeno a presion en presencia de acido acetico para generar el compuesto de la Formula V y al desacetilar el compuesto de la Formula V con hidroxido de sodio en metanol.
Dado que el compuesto regioisomero de la Formula IVA se separa, el IV sustancialmente puro se usa en la reaccion subsiguiente para obtener el compuesto de la Formula VI en forma pura, libre de su regioisomero correspondiente VIA. El regioisomero VIA indeseado se presenta hasta una cantidad menor al 0,5%, segun se determino mediante cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC).
imagen19
Formula VIA
El compuesto de la Formula VI se convierte en un compuesto de la Formula IX via compuestos de la Formula VII y VIII
030;oia i
"trCa ' Hlfcs Ht7c„
Formula VII Formula VIII Formula IX
El compuesto de la Formula VI se convierte en un compuesto de la Formula VII mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, que incluye, por ejemplo, la reaccion con cloruro de metanosulfonilo y en presencia de una base.
imagen20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La base puede seleccionarse entre una base inorganica o una base organica.
La base inorganica puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de litio; carbonatos de metales como el carbonato de sodio, el carbonato de calcio, el carbonato de magnesio y carbonato de calcio; bicarbonatos de metal tales como bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; hidruros de metales tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio.
La base organica puede seleccionarse del grupo que consiste en aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabicicl [4.3.0]nona-5-eno, 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, tri-n-butilamina y N-metilmorfolina; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio, terc-butoxido de potasio, metoxido de litio etoxido de litio y terc-butoxido de litio. Preferentemente, trietilamina.
Si se requiere, puede usarse un catalizador adicional como la dimetilaminopiridina.
En una modalidad de la presente invencion el compuesto de la Formula VI se convierte en un compuesto de la Formula VII por reaccion con cloruro de metanosulfonilo y en presencia de trietilamina y un catalizador como la dimetilaminopiridina.
El compuesto de la Formula VII se convierte en un compuesto de la Formula VIII por cualquier metodo conocido en la tecnica, por ejemplo, mediante la reaccion con un yoduro de metal alcalino.
En una modalidad de la presente invencion, el compuesto de la Formula VII se convierte en un compuesto de la Formula VIII por tratamiento con yoduro de sodio.
El compuesto de la Formula VIII se convierte en un compuesto de la Formula IX al hacer reaccionar el compuesto de la Formula VIII con acetamidomalonato de dietilo.
La reaccion del compuesto de la Formula VIII con acetamidomalonato de dietilo puede llevarse a cabo en presencia de una base. La base puede seleccionarse entre una base inorganica o una base organica.
La base inorganica puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de litio; carbonatos de metales como el carbonato de sodio, el carbonato de calcio, el carbonato de magnesio y carbonato de calcio; bicarbonatos de metal tales como bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; hidruros de metales tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio.
La base organica puede seleccionarse del grupo que consiste en aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabicicl [4.3.0]nona-5-eno, 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, tri-n-butilamina y N-metilmorfolina; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio, terc-butoxido de potasio, metoxido de litio etoxido de litio y terc-butoxido de litio.
En una modalidad de la presente invencion, el compuesto de la Formula VIII se convierte en un compuesto de la Formula IX al hacer reaccionar el compuesto de la Formula VIII con acetamidomalonato de dietilo en presencia de hidruro de sodio.
La presente descripcion proporciona un proceso para la recristalizacion del compuesto de la Formula IX, el proceso que comprende el uso de un solvente hidrocarburo. El solvente hidrocarburo puede ser un hidrocarburo alifatico que se selecciona entre pentano, hexano, heptanos y ciclohexano o hidrocarburo aromatico que se selecciona entre tolueno y xileno.
La recristalizacion del compuesto de la Formula IX puede comprender el uso de hexano.
La presente descripcion proporciona un compuesto de la Formula IX que posee un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD), el cual se encuentra sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.
El compuesto de la Formula IX puede encontrase libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IXA.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen21
El compuesto de la Formula IX puede contener el compuesto de la Formula IXA hasta una cantidad menor al 0.5 %, segun se determino por cromatografia liquida de alta resolucion (HPLC).
El compuesto de la Formula IX puede contener el compuesto de la Formula IXA hasta una cantidad menor al 0.1 %, segun se determino por cromatografia liquida de alta resolucion (HPLC).
El compuesto de la Formula IX puede no contener el compuesto de la Formula IXA.
La presente descripcion proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Formula IX que se encuentra libre de su compuesto regioisomero de la Formula IXA
imagen22
el proceso comprende
a. hidrolizar el compuesto de la Formula III que contiene el regioisomero que es el compuesto de la Formula IIIA para obtener una mezcla de reaccion que contiene el compuesto de la Formula IV y su regioisomero que es el compuesto de la Formula IVA.
b. tratar la mezcla de reaccion del compuesto de la Formula IV y su regioisomero con un solvente hidrocarburo o eter; y
c. convertir el compuesto de la Formula IV en el compuesto de la Formula IX.
El compuesto de la Formula IV se convierte en un compuesto de la Formula IX a traves de los metodos descritos anteriormente.
El compuesto de la Formula IX que se obtiene al seguir el proceso de la presente invencion se convierte en fingolimod via un compuesto de la Formula X.
La presente descripcion proporciona el uso del compuesto de la Formula IX libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula iXa para la preparar fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
La presente descripcion proporciona la conversion del compuesto de la Formula IX en el de la Formula X, el proceso comprende
imagen23
Formula X
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(a) la reduccion del carboxilo mediante el uso de agentes reductores metalicos para obtener el compuesto de la Formula XI; y
imagen24
(b) acetilar el compuesto de la Formula XI para obtener el compuesto de Formula X.
El agente reductor metalico puede seleccionarse del grupo que consiste en borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de aluminio y de litio y diborano, dimetilamino borohidruro de litio, trietil borohidruro de litio, trietil borohidruro de potasio, trifenil borohidruro de potasio, borohidruro de benciltrifenilfosfonio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de tetraalquilamonio.
Preferentemente, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de sales metalicas que se seleccionan entre cloruro de calcio, cloruro de litio, cloruro de aluminio, cloruro de manganeso y cloruro de zinc, preferentemente cloruro de calcio.
La reduccion del carboxilo mediante el uso de agentes reductores metalicos puede llevarse a cabo en solventes alcoholicos que se seleccionan del grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol o mezclas de estos o solventes eter clclicos como tetrahidrofurano.
La reduccion del grupo carboxilo puede llevarse a cabo mediante el uso de borohidruro de sodio en presencia de cloruro de calcio y en isopropanol.
El compuesto de la Formula XI que se obtiene mediante el proceso de la presente invencion puede aislarse o puede adicionalmente acetilarse sin aislarse.
El compuesto de la Formula XI no puede aislarse y acetilarse para obtener el compuesto de la Formula X.
La acetilacion puede llevarse a cabo con haluro de acetilo, acido acetico, anhldrido acetico El haluro de acetilo puede seleccionarse entre cloruro de acetilo y bromuro de acetilo.
Si se requiere, puede anadirse una base mientras se lleva a cabo la acetilacion. La base puede seleccionarse entre una base inorganica o una base organica.
La base inorganica puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de litio; carbonatos de metales como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio; bicarbonatos de metal tales como bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; hidruros de metales tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio.
La base organica puede seleccionarse del grupo que consiste en aminos organicas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, tri-n-butilamina y N-metilmorfolina; alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio, terc-butoxido de potasio, metoxido de litio, etoxido de litio, terc-butoxido de litio. Preferentemente, trietilamina.
La acetilacion del compuesto de la Formula XI para obtener el compuesto de la Formula X puede llevarse a cabo en un solvente.
El solvente puede seleccionarse entre un hidrocarburo halogenado como el dicloruro de metileno, el dicloruro de etileno e hidrocarburos o solventes hidrocarbonados como el tolueno y el xileno. Preferentemente, hidrocarburo halogenado.
La acetilacion del compuesto de la Formula XI para obtener el compuesto de la Formula X puede llevarse a cabo por anhldrido acetico y mediante el uso de 4-dimetilaminopiridina en dicloruro de metileno.
El compuesto de la Formula X se convierte en fingolimod, el compuesto de la Formula I, mediante el uso de una base tal
como un hidroxido de metal alcalino como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio o hidroxido de
metal alcalinoterreo tal como hidroxido de calcio e hidroxido de magnesio.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La reaccion puede llevarse a cabo en medio acuoso o en una mezcla de solvente acuoso y organico.
El compuesto de la Formula X puede convertirse en fingolimod, el compuesto de Formula I, mediante el uso de hidroxido sodico en una mezcla de alcohol y agua.
El fingolimod, el compuesto de la Formula I puede tener un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD), el cual se encuentra sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
La presente invencion proporciona fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable libre de la impureza regioisomerica de la Formula IA o una sal de este.
El termino "libre de la impureza regioisomerica" significa que el compuesto de la Formula IA se encuentra presente en una cantidad menor al 0,15% segun se determino por cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC). Preferentemente el compuesto regioisomerico de la Formula IA se encuentra presente en una cantidad menor 0,05%, con mayor preferencia el compuesto regioisomerico de la Formula IA se encuentra presente en una cantidad menor al 0,01%.
La presente descripcion proporciona fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable con un contenido de la impureza regiosomerica que es el compuesto de la Formula IA o una sal de este por debajo del llmite de detection (BDL) segun se determino por cromatografla llquida de alta resolucion HPLC.
La presente descripcion proporciona fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable libre de la impureza regioisomerica de la Formula Ia o una sal de este, con datos de pureza de al menos 98,5% y con un contenido del regioisomero de menos del 0,15% segun se determino por cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC).
El fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable pueden encontrarse libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA, IIIA, IVA, IXA.
El fingolimod que se obtiene al seguir el proceso de la presente invencion puede convertirse en su sal farmaceuticamente aceptable.
La presente descripcion proporciona un proceso para preparar clorhidrato de fingolimod al hacer reaccionar fingolimod con acido clorhldrico.
La reaccion de fingolimod con acido clorhldrico puede llevarse a cabo en un solvente alcoholico.
El solvente alcoholico puede seleccionarse del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol o mezclas de estos.
El fingolimod puede convertirse en su sal clorhidrato por tratamiento con acido clorhldrico en etanol.
El fingolimod puede convertirse en su sal clorhidrato por tratamiento con acido clorhldrico en metanol.
La presente descripcion proporciona un proceso para la recristalizacion de clorhidrato de fingolimod, el proceso comprende la adicion de solvente-antisolvente.
El solvente puede seleccionarse entre un solvente alcoholico como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol o mezclas de estos.
El antisolvente puede seleccionarse entre un solvente ester tal como acetato de etilo y acetato de t-butilo. El antisolvente puede anadirse a la solution de fingolimod en un solvente alcoholico a temperatura ambiente o superior.
El clorhidrato de fingolimod en un solvente alcoholico puede calentarse en el intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C y a esa temperatura se anade un solvente ester. La mezcla de reaccion que se obtiene puede enfriarse para obtener clorhidrato de fingolimod cristalino.
El clorhidrato de fingolimod en etanol puede calentarse en el intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C y se le anade acetato de etilo. La mezcla de reaccion que se obtiene puede enfriarse para obtener clorhidrato de fingolimod cristalino.
La presente descripcion proporciona un proceso para la recristalizacion de clorhidrato de fingolimod, el proceso comprende el uso de un sistema solvente que comprende metanol y un solvente ester.
El clorhidrato de fingolimod en metanol puede calentarse en el intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C y se le anade acetato de etilo. La mezcla de reaccion que se obtiene puede enfriarse para obtener clorhidrato de fingolimod cristalino.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod cristalino, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD), el cual se encuentra sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod cristalino, con un contenido de agua inferior al 1 %. Preferentemente, el contenido de agua es inferior al 0.5 %.
Las sales cristalinas de clorhidrato de fingolimod e intermediarios de estas de la presente descripcion se caracterizan por difraccion de rayos X en polvo, que se realizaron en un difractometro Philips X'pert PRO mediante el uso de radiacion Cu Ka (Cu Ka1 = 1.54060A). La fuente de rayos X funciona a 45 kV y 40 mA. Los espectros se registran en el angulo inicial de 2° a 50° 20, con un tamano del paso de 0.0167° con un tiempo por paso de 1000 segundos.
El contenido de agua se midio mediante analisis de Karl Fischer.
La presente descripcion proporciona un clorhidrato de fingolimod amorfo.
La presente descripcion proporciona un proceso para la preparacion de clorhidrato de fingolimod amorfo en forma aislada, que comprende:
a) proporcionar una solucion de clorhidrato de fingolimod en un solvente,
b) aislar el clorhidrato de fingolimod amorfo de la solucion que se obtiene en (a).
La solucion puede filtrase de manera opcional para eliminar cualquier material no disuelto.
El clorhidrato de fingolimod en forma amorfa puede aislarse de la solucion al eliminar el solvente de la solucion a traves de destilacion del solvente, secado por pulverizacion, secado de lecho fluido, liofilizacion, secado por destilacion, liofilizacion, secado rapido, o secado en capa fina.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod amorfo, el cual se alsla de la solucion mediante secado por pulverizacion. La solucion de clorhidrato de fingolimod se introduce en un secador por pulverizacion. La velocidad de entrada y las temperaturas de entrada y salida pueden ajustarse para la salida que se desea. El clorhidrato de fingolimod amorfo que se recoge del secador por pulverizacion puede secarse adicionalmente de manera opcional bajo vaclo para reducir el contenido de solvente residual.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod amorfo, que se alsla de la solucion por evaporacion rapida que implica la destilacion del solvente a presion reducida. La solucion de clorhidrato de fingolimod se introduce en un rotavapor y se elimina el solvente.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod amorfo, que se alsla de una solucion de clorhidrato de fingolimod en un solvente al tratar la solucion de clorhidrato de fingolimod con un antisolvente.
La presente descripcion proporciona un metodo para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este que comprende la medicion cromatografica mediante el uso de cromatografla de gases (GC) o cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC); la determinacion comprende la medicion del area bajo un pico correspondiente al compuesto regioisomero de la Formula IA en un patron de referencia que comprende una cantidad conocida del compuesto regioisomero de la Formula IA; medir por HPLC o GC el area bajo un pico correspondiente al compuesto regioisomero de la Formula IA en una muestra que comprende un compuesto regioisomero de Formula IA y fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este; y determinar la cantidad del
compuesto regioisomero de la Formula IA en la muestra al comparar el area del patron de referencia con la de la
muestra de ensayo.
La presente descripcion proporciona un proceso para la determinacion analltica del contenido de un compuesto regioisomero de la Formula IA en fingolimod, el proceso comprende el uso del compuesto regioisomero de la Formula IA como patron de referencia para determinar la cantidad de compuesto regioisomero de la Formula IA en fingolimod, mediante el uso de un metodo cromatografico para medir el area bajo un pico correspondiente al compuesto regioisomero de la Formula IA en un patron de referencia, el patron de referencia comprende una cantidad conocida del compuesto regioisomero de la Formula IA; y determinar el nivel del compuesto regioisomero de la Formula IA en la muestra al comparar el area medida del pico con el area bajo un pico medido en una muestra que comprende fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este que se encuentra contaminada con el compuesto regioisomero de Formula IA.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod con una densidad en masa de 0,28g/ml.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod que tiene una densidad compactada de 0.34 g/ml.
La distribucion del tamano de la partlcula es necesaria en los productos farmaceuticos ya que estos se refieren a la
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compacidad y disolucion. Los valores D10, D50 y D90 son maneras utiles para indicar una distribucion del tamano de partlcula. D90 es un valor del tamano en el que al menos el 90 por ciento de las partlculas tienen un tamano menor que el valor que se indica. Del mismo modo D10 se refiere a que el 10 por ciento de las partlculas tienen un tamano menor que el valor que se indica. D50 se refiere a que al menos el 50 por ciento de las partlculas tienen un tamano menor que el valor que se indica. Los metodos para determinar D10, D50 y D90 incluyen los que utilizan la difraccion de luz laser con equipo que vende Malvern Instruments ltd.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod que tiene una distribution del tamano de partlcula en donde D (10) : 2.975 pm, D(50) : 11.126 pm; D(90) : 41.639 pm.
La presente invention proporciona un compuesto aislado de Formula XII que tiene la estructura o sal de este
imagen25
Formula XII
La presente descripcion proporciona un proceso para la fabrication de un compuesto de la Formula XII que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la Formula III con un agente reductor para formar el compuesto de la Formula XIII;
CMC OAc
HO
Formula XIII
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Formula XIII con un agente deshidratante para formar el compuesto de Formula XIV;
imagen26
(c) tratar el compuesto de la Formula XIV con una base para formar el compuesto de la Formula XV; y
imagen27
' "IT
u
Formula III
(d) convertir el compuesto de la Formula XV en el compuesto de la Formula XII.
El agente reductor puede ser como se describio anteriormente. El agente deshidratante puede ser acido p- toluenosulfonico.
La presente descripcion proporciona un compuesto de la Formula XV que se convierte en el compuesto de la Formula XII por mesilacion en presencia de una base tal como trietilamina seguido de halogenacion con un haluro metalico alcalino tal como yoduro sodico y al reaccionar el compuesto yodo con dietilacetilamino malonato para formar 215
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(acetilamino)-2[4-[2-hexiletenil]fenil]etil] acido propanodioico dietilester y luego se trata con un agente reductor y acetilacion, y tratamiento con una base.
La presente descripcion proporciona fingolimod o una sal farmaceuticamente aceptable de este en la que el compuesto de la Formula XII se encuentra presente en una cantidad menor al 0.1 % con respecto a la cantidad de fingolimod determinada por HPLC.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod libre de la impureza regioisomerica del compuesto de la Formula IA, IIIA, IVA, IXA y en la que el compuesto de la Formula XII se encuentra presente en una cantidad menor al 0.1 % con relacion a la cantidad de fingolimod segun se determino por HPLC.
La presente descripcion proporciona clorhidrato de fingolimod libre de la impureza regioisomerica del compuesto de la Formula IA, IIIA, IVA, IXA y en donde el compuesto de la Formula IX, X y XI se encuentran presentes en una cantidad menor al 0.1 % con relacion a la cantidad de fingolimod segun se determino por HPLC.
Metodologla de HPLC para fingolimod HCl
Reactivos, Solventes y Patrones: Agua (Milli Q o equivalente), acido trifluoroacetico (para slntesis), acetonitrilo (grado HPLC) Condiciones Cromatograficas: Aparato: Una Cromatografla De Alta resolucion (HPLC) equipado con bombas de gradiente cuaternario, detector de ondas UV variables acoplado a un registrador y un software integrador. Columna: Inertsil ODS 3V, 250 x 4.6mm, 5p temperatura de la Columna: 30 °C; Temperatura de enfriamiento de la muestra: 25 °C Fase Movil: Fase A = Tampon; Tampon : Ajustar el pH del agua a 2.50 con acido trifluoroacetico al 10 % en agua; Fase Movil B = Acetonitrilo
Tiempo (minutos)
% de Fase Movil A % de Fase Movil B
0.0
65 35
50
10 90
55
10 90
70
65 35
70
65 35
Diluyente: Acetonitrilo: Tampon (1:1, v/v); Velocidad de Flujo: 1.ml/minuto Deteccion: UV 210nm; Volumen de Inyeccion: 20pL Preparation de la solution Blanco: Mezclar 5ml de acetonitrilo con 5ml de tampon Preparation de la solution de Referencia (a): Pesar de manera precisa aproximadamente 5.0mg de cada compuesto de la Formula XI patron, X patron, IX patron y XII patron y transferirlos a un matraz volumetrico de 100ml. Anadir 50ml de acetonitrilo. Sonicar por 2-3 minutos y completar hasta la marca con tampon y mezclar. Preparacion de la solucion de Referencia (b): Pesar de manera precisa aproximadamente 50.0mg de clorhidrato de Fingolimod en el patron de referencia interno y transferirlo a un matraz volumetrico de 50ml. Anadir 25ml de acetonitrilo. Sonicar por 2-3 minutos y anadir 1.5ml de la solucion de referencia (a) en su interior. Completar hasta la marca con tampon y mezclar. Preparacion de la solucion de Referencia
(c): Pesar de manera precisa aproximadamente 25.0mg de Clorhidrato de Fingolimod en el patron de referencia interno y transferirlo a un matraz volumetrico de 25ml. Anadir 13 mL de acetonitrilo. Sonicar por 2-3 minutos y completar hasta la marca con tampon y mezclar. Preparacion de la solucion de Referencia (d): Pesar de manera precisa aproximadamente 10.0 mg del compuesto de la Formula XII patron y transferirlo a un matraz volumetrico de 10ml. Anadir 5 ml de acetonitrilo y sonicar por 2-3 minutos. Completar hasta la marca con el tampon y mezclar. Preparacion de las solucion de Referencia (e): transferir 5.0 ml de la solucion de referencia (c) y la solucion de referencia(d) a un matraz volumetrico de 50 ml. Anadir 25 ml de acetonitrilo, completar hasta la marca con tampon y mezclar bien. Adicionalmente transferir 1.0 ml de esta solucion a un matraz volumetrico de 100 ml. Anadir 50 ml de acetonitrilo, hasta la marca con el tampon y mezclar bien. Preparacion de la solucion de Prueba: Pesar de manera precisa aproximadamente 25.0 mg de la muestra y transferirla a un matraz volumetrico de 25 ml. Anadir aproximadamente 13 ml de acetonitrilo. Sonicar por 23 minutos, hasta la marca con el tampon y mezclar Procedimiento: Inyectar de manera separada el mismo volumen de la solucion blanco, de la solucion de referencia (b) y seis inyecciones de la solucion de referencia (e). Luego inyectar la solucion de prueba por duplicado y registrar el cromatograma para todas las inyecciones eliminando los picos debido al blanco. El tiempo de retention del pico principal, es decir, clorhidrato de Fingolimod es de aproximadamente 13.0 minutos bajo estas condiciones. El tiempo de retencion relativo para el compuesto de la Formula XI es aproximadamente 2.5, para el compuesto de la Formula X es aproximadamente 3.4, f para el compuesto de la Formula IX es aproximadamente 3.8, para el compuesto de la Formula XII es aproximadamente 0.94 y para el compuesto de la Formula 1A es 0.98 con respecto al pico principal es decir clorhidrato de Fingolimod. Factor de respuesta para el compuesto de la Formula XI es 1.03, el compuesto de la Formula X es 1.10, para el compuesto de la Formula IX es 1.09 con respecto al pico principal es decir clorhidrato de Fingolimod.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir que un experto en la tecnica practique la invencion y son meramente ilustrativos de la invencion. Los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion tal como se define en las caracterlsticas y ventajas.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion del compuesto de la Formula III
se cargaron 619 g de cloruro de octanoilo en un matraz de fondo redondo de 4 cuellos (NRBF) y de 3.0 litros. se anadieron 507 g de cloruro de aluminio a aproximadamente 25-30 °C. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 60 minutos y se enfrio a aproximadamente 5°C. Se anadieron lentamente 250 g de 2-Fenil acetato de etilo manteniendo la temperatura de reaccion a aproximadamente 5-15 °C. La masa de reaccion se agito a aproximadamente 15-20 °C durante aproximadamente 180 minutos. La masa de reaccion se inactivo en hielo y se agito durante aproximadamente 30 minutos. Se anadio acetato de etilo y se continuo la agitacion durante aproximadamente 10 minutos. La capa organica se separo. La capa acuosa se cargo en un 4 NRBF de 5.0 litros y se anadio acetato de etilo y se continuo la agitacion durante aproximadamente 10 minutos. La capa organica se separo. Se anadieron 1500 ml de agua DM a las capas organicas combinadas y la masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 15 °C. El pH se ajusto a aproximadamente 8 a 9 con solucion llquida de amoniaco (~300ml). La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 15 minutos. La capa organica se separo y se lavo con agua y salmuera. La capa organica que se obtuvo se destilo a vaclo y se desgasifico durante aproximadamente 120 minutos al vaclo para dar 470 g de producto.
Ejemplo 2: Preparacion del compuesto de la Formula IV
En un 4 NRBF de 5 litros, se cargaron 410g del producto que se obtiene como en el Ejemplo 1 y se anadieron 2050 ml de metanol. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos. Se preparo una solucion acuosa de hidroxido de sodio y se anadio lentamente a la masa de reaccion a aproximadamente 20-30 °C. La masa de reaccion se mantuvo a aproximadamente 20-30 °C durante aproximadamente 180 minutos. El solvente se destilo al vaclo a aproximadamente 45-50 °C hasta que se obtuvo una masa gruesa. La masa de reaccion se enfrio y se anadieron 4100 ml de agua desmineralizada. Se cargo cloruro de metileno y se agito durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20-30°C. La capa de cloruro de metileno se separo y se lavo con agua y despues se lavo con salmuera. La capa de cloruro de metileno resultante se destilo completamente al vaclo y se desgasifico. La masa de reaccion se enfrio y se cargaron 1000 ml de hexano a aproximadamente 25 °C. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 60 minutos y se enfrio a aproximadamente 0-5 °C y se continuo la agitacion durante aproximadamente 60 minutos. La masa en suspension se filtro a aproximadamente 0-5 °C y la masa humeda se lavo con 100 ml de hexano. El producto se seco bajo presion de succion durante aproximadamente 30 minutos. La masa humeda (~200gm) se cargo en 1000ml de hexano, y a lo cual se anadieron 20.5ml de acetato de etilo. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 120 minutos y se filtro. La masa humeda se lavo con 100 ml de hexano y se seco bajo presion de succion durante aproximadamente 30 minutos y despues se seco el material en un secador de bandejas al vaclo a aproximadamente 30-35 °C durante aproximadamente 6 horas para obtener 150 g del compuesto de la Formula IV.
Ejemplo 2a: Preparacion del compuesto de la Formula IV
Se cargaron 410g del compuesto de la Formula III como en el Ejemplo 1 se cargaron en un matraz 4 NRBF de 5 litros y se anadieron 1230 ml de metanol. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos. Se preparo una solucion acuosa de hidroxido de sodio y se anadio lentamente a la masa de reaccion a aproximadamente 10-30 °C. La masa de reaccion se mantuvo a aproximadamente 20-30 °C durante aproximadamente 90 minutos. El solvente se destilo al vaclo a aproximadamente 45-50 °C hasta que se obtuvo una masa gruesa. La masa de reaccion se enfrio y despues se cargo agua desmineralizada que se enfrio hasta aproximadamente 5 °C. Se anadieron 2050 ml de acetato de etilo a aproximadamente 5-15 °C y se agito durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10-20 °C. La capa de acetato de etilo se separo y se lavo con agua y despues se lavo con salmuera. La capa resultante de acetato de etilo se destilo completamente al vaclo y se desgasifico. La masa de reaccion se enfrio y se cargo hexano a aproximadamente 25 °C y se calento a aproximadamente 45-50 °C y se agito durante aproximadamente 30 minutos y se enfrio a aproximadamente 0-5 °C y se continuo la agitacion durante aproximadamente 60 minutos. La masa en suspension se filtro a aproximadamente 0-5 °C y la masa humeda se lavo con hexano. El producto se seco bajo presion de succion durante aproximadamente 30 minutos. La masa humeda se recristalizo con 1600 ml de hexano. El producto se seco bajo presion de succion durante aproximadamente 30 minutos. La masa humeda (~200gm) se cargo en 1000 ml de hexano y se le anadieron 20.5 ml de acetato de etilo. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 120 minutos y se filtro; luego se seco el material en un secador de bandejas al vaclo a aproximadamente 30-35 °C durante aproximadamente 6 horas para obtener 210 g del compuesto de la Formula IV. Porcentaje de pureza > 99.5 % por HPLC.
Ejemplo 3: Preparacion del compuesto de la Formula III a partir del compuesto de la Formula IV
En un matraz de fondo redondo, se cargaron 750 ml de cloruro de metileno y se anadieron 150 g del compuesto de la
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formula IV, que se obtuvo como en el Ejemplo 2a, bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron 91 g de trietilamina y la masa de reaccion se enfrio a aproximadamente -5 °C hasta aproximadamente 0° C. Se anadieron lentamente 47 g de cloruro de acetilo de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C y la masa de reaccion se agito de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C durante aproximadamente 180 minutos. Se cargaron 450 ml de agua desmineralizada de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C y se continuo la agitacion durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente la misma temperatura. La capa organica se separo y se destilo completamente al vaclo y se desgasifico para obtener 150g del compuesto de la Formula III.
Ejemplo 3a: Preparacion del compuesto de la Formula III a partir del compuesto de la Formula IV
En un matraz de fondo redondo se cargaron 750ml de tolueno. Se anadieron 150g del compuesto de la Formula IV, que se obtuvo en el Ejemplo 2a, y se anadieron 7.5 g de 4-dimetilamino piridina en atmosfera de nitrogeno. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 15 °C y se anadieron lentamente 74 g de anhldrido acetico y la masa de reaccion se agito a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 60 minutos. Se cargaron 750 ml de agua desmineralizada a aproximadamente 20-25 °C y se continuo la agitacion durante aproximadamente 15 minutos aproximadamente a la misma temperatura. La capa organica se separo y se destilo completamente al vaclo y se desgasifico para obtener 160 g del compuesto de la Formula III. Pureza del compuesto > 99.0 % por HPLC.
Ejemplo 4: Preparacion del compuesto de la Formula V
En un autoclave de 2.0 l limpio, se cargaron 1000 ml de acido acetico. Se anadio el compuesto de la Formula IV (100 g), que se obtuvo como en el Ejemplo 2a; despues se adicionaron 5,0 g Pd/C al 10 %. El autoclave se cerro y se purgo con gas nitrogeno. Se aplico presion de hidrogeno 1.33 kPa (10 kg mm/Hg) y la masa de reaccion se calento hasta aproximadamente 40 °C. La masa de reaccion se mantuvo durante aproximadamente 120 minutos a aproximadamente 40-45 °C bajo presion de hidrogeno 1.33 kPa (10 kg mm/Hg). El catalizador se filtro a traves de un lecho hyflo y el lecho hyflo se lavo con 100 ml de acido acetico. El acido acetico se destilo a aproximadamente 45-50 °C bajo vaclo y la masa de reaccion se desgasifico durante aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 45-50 °C y la masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 25-30 °C. Se anadieron 1000 ml de agua y despues se adicionaron 800 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separo y se lavo con solucion de bicarbonato al 5 % y despueso se lavo con salmuera. La capa de acetato de etilo se destilo al vaclo y se desgasifico para obtener 88 g de compuesto de la Formula V.
Ejemplo 5: Preparacion del compuesto de la Formula VI
En un matraz de fondo redondo, se anadieron 310 ml de metanol, a los que se anadieron 105 g del compuesto de la Formula V, que se obtuvo como en el Ejemplo 4. La masa de reaccion se enfrio hasta aproximadamente aproximadamente 20-30°C y se anadio hidroxido de sodio al 50% y la masa de reaccion se agito a aproximadamente 20-30 °C. La masa de reaccion se concentro al vaclo a aproximadamente 45-50 °C y el residuo se enfrio a aproximadamente 25-30 °C. Se anadio acetato de etilo al residuo anterior y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos. Se anadieron 200 ml de agua a la masa de reaccion y el pH de la masa de reaccion se ajusto a aproximadamente 7-8 al anadir una solucion de bicarbonato de sodio al 7 %. La capa organica se separo y se destilo completamente al vaclo y se desgasifico para obtener 117 g de compuesto de la Formula VI.
Ejemplo 6: Preparacion del compuesto de la Formula VII
En un matraz de fondo redondo, se cargaron 600 ml de cloruro de metileno y se anadieron 100 g del compuesto de la Formula V, que se obtuvo como en el Ejemplo 4, y 5.0g de DMAP y 110 g de trietilamina. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos y se enfrio a aproximadamente 0-5 °C. Se anadieron 75 g de cloruro de metanosulfonilo a aproximadamente 0-5 °C y se elevo la temperatura de la masa de reaccion a aproximadamente 25-30 °C. La masa de reaccion se agito a aproximadamente 25-30 °C durante aproximadamente 1 hora y se anadio agua (500ml) a la masa de reaccion. El pH se ajusto a aproximadamente 2-4 mediante el uso de HCl acuoso y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 20minutos. La capa organica se separo y se lavo con una solucion de bicarbonato al 7 % y despues se lavo con salmuera. La capa organica se trato con carbon vegetal y se destilo al vaclo y se desgasifico para obtener 110 g del compuesto de la Formula VI.
Ejemplo 7: Preparacion del compuesto de la Formula VIII
En un matraz de fondo redondo, se cargaron 1320 ml de metiletilcetona y 110g del compuesto de la Formula VI. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos. Se anadieron 58.04 g de yoduro de sodio a la masa de reaccion y se agito durante aproximadamente 10 minutos. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 80-85 °C durante aproximadamente 30 minutos y se enfrio a aproximadamente 25-30 °C. Se anadio lentamente agua a la masa de reaccion y se agito durante aproximadamente 20 minutos. La capa organica se separo y se lavo con 550 ml de solucion de metabisulfito de sodio al 5 %. La capa organica se separo y se anadieron 11 g de carbon activado a la masa de reaccion y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos. La masa de reaccion se filtro a traves de un lecho hyflo y el lecho hyflo se lavo con 110 ml de metiletilcetona. El solvente se destilo al vaclo y se desgasifico para obtener 112g del compuesto de la Formula VIII.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 8: Preparacion del compuesto de la Formula IX
En un matraz de fondo redondo, se cargaron 4000 ml de dimetilformamida (DMF) en atmosfera de nitrogeno. Se anadieron 105 g de hidruro de sodio y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 5-10 °C y se anadieron lentamente 1104 g de dietilacetoamidomalonato. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos y se calento a aproximadamente 40-45 °C. Se diluyeron 500 g del compuesto de la Formula VIII, que se obtuvo como en el Ejemplo 7, con 1000 ml de DMF y se anadio a la mezcla de reaccion anterior. La masa de reaccion se agito a aproximadamente 40-45 °C y se enfrio a aproximadamente 25-30 °C. A. Trabajo: Se anadieron 6000 ml de agua y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos y luego se adiciono eter diisopropllico. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 20 minutos y la capa organica se separo. La capa organica se destilo al vaclo y se desgasifico. La masa de reaccion se cargo con hexano y se agito. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con hexano para obtener 295 g del compuesto de la Formula IX. Pureza del compuesto: 98.87 %. B Trabajo alternativo: Se anadieron 6000 ml de agua y la masa de reaccion se agito durante 10 minutos y luego se adicionaron 2500 ml de tolueno. La masa de reaccion se agito durante 20 minutos y la capa organica se separo. La capa organica se lavo con solucion de bicarbonato sodico al 5% y agua DM. La capa organica se destilo al vaclo y se desgasifico. La masa de reaccion se cargo con hexano y se agito. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con hexano para obtener 295 g del compuesto de la Formula IX. Pureza del compuesto > 97.5 % por HPLC.
Ejemplo 9: Preparacion del compuesto de la Formula X
En un matraz de fondo redondo, se cargaron 800 ml de tetrahidrofurano (THF) en atmosfera de nitrogeno. Se anadieron 14.0 g de hidruro de litio y aluminio y la masa de reaccion se agito durante 10 minutos, se enfrio a aproximadamente 0-5 °C y se diluyeron 15 g del compuesto de la Formula IX con 200 ml de THF, el cual se anadio lentamente por encima de la masa de reaccion. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 120 minutos a aproximadamente 25- 30°C, se filtro, el filtrado se destilo bajo vaclo a 40-55°C, se anadieron 250 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 20 minutos y la capa organica se separo. La capa organica se destilo al vaclo y se al residuo anadieron 172 ml de piridina. Despues se anadieron 130 ml de anhldrido acetico en hielo y la mezcla se agito durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 25-30 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y el pH se ajusto a 2-3 con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con solucion saturada de bicarbonato sodico. El acetato de etilo se destilo al vaclo y se anadieron 200 ml de hexano al residuo y se agito. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con hexano para obtener 27 g del compuesto de la Formula X. Pureza: 94.12 % e impureza regioisomerica: 0.58 % por HPLC.
Ejemplo 9a: Preparacion del compuesto de la Formula X
En un matraz de fondo redondo se cargaron 1600 ml de isopropanol y 100 g del compuesto de la Formula IX, que se obtuvo como en el Ejemplo 8, y se enfriaron a aproximadamente 20-30 °C. Se anadio una solucion de 77 g de cloruro de calcio en agua y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos, despues se enfrio a aproximadamente 0-5 °C y se anadieron a la masa de reaccion anterior 61 g de borohidruro de sodio en
aproximadamente 60 minutos. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 240 minutos a
aproximadamente 0-5°C. Se anadieron 500 ml de solucion acuosa de cloruro de hidrogeno al 1% y se agito durante aproximadamente 20 minutos. La masa de reaccion se filtro y el filtrado se destilo al vaclo a aproximadamente 40-55°C. Se anadieron 1000 ml de agua y 750 ml de acetato de etilo al residuo. La masa de reaccion se agito durante
aproximadamente 20 minutos y la capa organica se separo. La capa organica se lavo con 500 ml de solucion salina al
10 %. La capa organica se destilo bajo vaclo y se anadieron 700 ml de dicloruro de metileno y 10.0 g de dimetilaminopiridina (DMAP). La capa de dicloruro de metileno se enfrio a aproximadamente 5-15 °C. Se cargaron lentamente 71 g de anhldrido acetico y la masa de reaccion se agito durante aproximadamente 120 minutos. Se anadieron 500 ml de agua a aproximadamente 0-30 °C y se agito durante aproximadamente 30 minutos. La capa organica se separo y se lavo con 500 ml de solucion de bicarbonato sodico al 7 % y agua DM. El solvente organico se destilo al vaclo y se anadieron 100:800 ml de acetato de etilo: ciclohexano al residuo y se calento a aproximadamente 60-65 °C, y se enfrio a aproximadamente 10 °C. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con ciclohexano para obtener 75 g del compuesto de la Formula X. Pureza del compuesto: Producto >99.0 %. En una variante de esta reaccion, se utilizo etanol como solvente en lugar de isopropanol.
Ejemplo 10: Preparacion de Fingolimod
Se disolvieron 19.1 g de hidroxido de litio en 231 ml de agua y se anadieron a 25 g del compuesto de la Formula X, que se obtuvo como en el ejemplo 9 o el ejemplo 9a, se disolvio en metanol y la mezcla se refluyo bajo calor durante 120 minutos. La masa de reaccion se enfrio y se anadieron 300 ml de agua y se agito. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con agua para obtener 17.5 g del compuesto de la Formula I. Pureza: 98.5 % y la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA: 0.13 % por hPlC.
Ejemplo 10a: Preparacion de Fingolimod
En un matraz de fondo redondo, se cargaron 55 g de hidroxido de sodio y 850 ml de agua a aproximadamente 25 °C. Se
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
anadieron a la mezcla anterior 100 g del compuesto de la Formula X, que se obtuvo como en el Ejemplo 9 o Ejemplo 9a, en 1200 ml de metanol y la mezcla se refluyo bajo calor durante 120 minutos. La masa de reaccion se enfrio, se anadieron 1000 ml de agua y se agito. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con agua para obtener 70 g del compuesto de la Formula I Pureza del compuesto: Producto >99.5 % e Impureza, compuesto de la Formula XII : <0.1 % por HPLC.
Tabla del XRD de fingolimod base.
Pos. [°2Th.]
espaciado d [A] Rel. Int. [%] Pos. [°2Th.] espaciado d [A] Rel. Int. [%] Pos. [°2Th.] espaciado d [A] Rel. Int. [%]
2.69
32.87 0.53 19.74 4.50 4.70 31.70 2.82 3.45
3.98
22.19 100.00 20.83 4.26 8.11 35.13 2.55 0.28
7.90
11.19 0.87 21.67 4.10 0.68 35.71 2.51 0.41
11.87
7.45 1.51 24.64 3.61 1.04 37.14 2.42 0.05
15.78
5.61 0.16 27.29 3.27 4.29 38.91 2.31 0.09
17.78
4.99 0.55 27.69 3.22 9.33 42.43 2.13 0.25
18.11
4.90 0.28 30.43 2.94 0.74 35.71 2.51 0.41
Ejemplo 11: Preparacion de clorhidrato de fingolimod
se disolvieron 17.0 g de fingolimod en soluciones (1:1) etanol 120ml: IPE.HCl 120ml. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente y luego se concentro al vaclo a aproximadamente 40-45 °C. Se anadieron 51 ml de etanol. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 50-55 °C y se anadieron 200 ml de acetato de etilo a la masa de reaccion. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 5-10 °C y se agito durante aproximadamente 30 minutos. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con acetato de etilo para obtener 14.6 g del compuesto de clorhidrato de Fingolimod. Pureza 99.75 % y la impureza regioisomerica que es el compuesto de Formula IA: 0.006 % por HPLC.
Ejemplo 11a: Preparacion de clorhidrato de fingolimod
Se disolvieron 100.0 g de fingolimod en soluciones de 500 ml de metanol y 49 ml de HCl concentrado. La masa de reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se concentro al vaclo a aproximadamente 4045 °C. Se anadieron 250 ml de metanol. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 65-70 °C y se anadieron 800 ml de acetato de etilo a la masa de reaccion. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 20-25 °C y se agito durante aproximadamente 30 minutos. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con acetato de etilo para obtener 85 g del compuesto de clorhidrato de Fingolimod. Pureza 99.75% Impureza que es el compuesto de la Formula XII: 0.06 % por HPLC. PSD: distribucion del tamano de partlcula D (10): 6 pm, D(50) : 24.2 pm; D(90) : 67.5 pm. Contenido de agua: 0.29 % por Karl Fischer.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla de XRD del clorhidrato de fingolimod
Pos. [°2Th.]
espaciado d [A] Rel. Int. [%] Pos. [°2Th.] espaciado d [A] Rel. Int. [%] Pos. [°2Th.] espaciado d [A] Rel. Int. [%]
2.19
40.29 0.20 20.20 4.40 2.29 30.88 2.89 0.36
3.59
24.60 100.00 20.50 4.33 11.13 31.74 2.81 0.44
7.15
12.36 5.99 20.68 4.30 3.10 32.085 2.78 0.56
10.72
8.26 18.55 21.49 4.14 20.48 32.52 2.75 0.31
12.51
7.07 0.80 21.97 4.05 1.82 33.28 2.69 0.58
13.57
6.52 0.25 23.33 3.81 2.24 33.65 2.66 0.26
14.30
6.19 0.20 24.05 3.69 0.46 34.76 2.58 0.25
15.41
5.75 6.54 25.11 3.55 5.31 35.63 2.51 0.19
17.34
5.11 0.22 26.65 3.35 4.94 36.41 2.46 0.09
17.88
4.96 3.09 27.77 3.21 0.19 37.92 2.37 0.14
18.36
4.83 0.53 28.77 3.10 2.09 39.91 2.25 0.25
19.45
4.56 0.46 29.30 3.04 1.08 41.05 2.19 0.22
19.75
4.49 0.48 30.32 2.94 0.18 41.52 2.17 0.24
Ejemplo 11 b: Preparacion de clorhidrato de fingolimod
se disolvieron 100.0 g de fingolimod en soluciones de 250 ml de etanol y 49 ml de HCl concentrado. La masa de reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente; despues se concentro al vaclo a aproximadamente 40-45 °C. Se anadieron 250 ml de etanol. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 65-70 °C y se anadieron 800 ml de acetato de etilo a la masa de reaccion. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 20-25 °C y se agito durante aproximadamente 30 minutos. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con acetato de etilo para obtener 85 g del compuesto de clorhidrato de Fingolimod. Pureza 99.75 % e Impureza, compuesto de la Formula XII: 0.06 % por HPLC.
Ejemplo 11c: Preparacion de clorhidrato de fingolimod
Se disolvieron 100.0 g de clorhidrato de Fingolimod en 500 ml de metanol a aproximadamente 20-30 °C. La masa de reaccion se filtro y el solvente se destilo al vaclo a aproximadamente 50-55 °C. La masa de reaccion se enfrio y se anadieron 150 ml de metanol y 1600 ml de acetato de etilo. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 60-65 °C. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 5-10 °C y se agito durante aproximadamente 60 minutos. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con acetato de etilo. El material se seco al vaclo a aproximadamente 20-30 °C para obtener 85 g del compuesto de clorhidrato de Fingolimod. Pureza 99.75 %; contenido de agua: 0.15% en peso. el compuesto de la Formula IA: ausente segun se determino por HPLC.
Ejemplo 11d: Preparacion de clorhidrato de fingolimod
Se disolvieron 100.0 g de clorhidrato de fingolimod en 500 ml de etanol a aproximadamente 20-30 °C. La masa de reaccion se filtro y el solvente se destilo al vaclo a aproximadamente 50-55°C. La masa de reaccion se enfrio y se anadieron 250 ml de etanol y 1600 ml de acetato de etilo. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 60-65°C. La masa de reaccion se enfrio a aproximadamente 5-10°C y se agito durante aproximadamente 60 minutos. El solido que se obtuvo se filtro y se lavo con acetato de etilo. El material se seco al vaclo a aproximadamente 20-30°C para obtener 85 g del compuesto de clorhidrato de Fingolimod. Pureza 99.75 % por HPLC.
Ejemplo 12 Preparacion del compuesto de la Formula XII.
Se anadieron 640 ml de etanol a un RBF de 2 litros y 4 cuellos. Se anadieron 40 g de dietil ester del acido 2- (acetilamino)-2[4-[2-hexiletenil] fenil] etiljpropanodioico bajo agitacion. Se anadio una solucion de cloruro de calcio (30.8 g en 160 ml de agua) a la masa de reaccion. La masa se enfrio y se anadieron 24.6 g de borohidruro de sodio y se agito a aproximadamente 5-10°C. La masa de reaccion se inactivo al anadir una solucion de HCl. La masa de reaccion se filtro y se lavo el solido con etanol. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se diluyo al anadir agua. La masa de reaccion se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se destilo al vaclo para obtener 28 g de residuo. Este residuo se disolvio en dicloruro de metileno y se cargo un RBF de 500 ml y 4 cuellos. Se cargaron 2.3 g de DMAP
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
bajo agitacion a la masa de reaccion que enfriada a aproximadamente 5-10°C. Se anadieron 20.2 g de anhldrido acetico a la masa de reaccion. Despues de la adicion completa, la masa de reaccion se agito a aproximadamente 5-10°C durante aproximadamente 30 minutos. La masa de reaccion inactivada por agua y la capa de dicloruro de metileno se separo y se destilo al vaclo para obtener 28 g de residuo. El residuo se purifico con ciclohexano y acetato de etilo para obtener 18.5 g. Se anadieron 180 ml de metanol a un RBF de 4 cuellos y de 500 ml que contenla 15 g de residuo. Se anadio una solucion de hidroxido de sodio a la masa de reaccion. La masa de reaccion se calento a aproximadamente 60-65 °C y durante aproximadamente 45 minutos. La masa de reaccion se enfrio y se agito durante aproximadamente 60 minutos. El solido se filtro y se lavo con agua y se seco. El solido se seco para obtener 9.8g del compuesto de la Formula XII. Se anadieron 25 ml de metanol en un RBF de 4 cuellos y de 250 ml que contenla 5 g del solido anterior. Se anadieron 5ml de acido clorhldrico al 15% en IPA a aproximadamente 25-30°C. La masa de reaccion se agito y se concentro al vaclo para obtener 5g de clorhidrato del compuesto de la Formula XII.
Ejemplo 13. Ejemplo 28 de la Patente de Estados Unidos No. 5604229 Datos comparativos de pureza y contenido de regioisomero del proceso de la presente invencion y del Ejemplo 28 de la Patente de Estados Unidos. 5604229.
S. N o.
Etapa Estructura del intermediario pureza HPLC; pureza HPLC;
Contenido de reg ioisomero/(I mpureza) del proceso de la presente invencion Contenido de regioisomero/ (impureza) por ejemplo el 28 de la Patente de Estados Unidos. '229
1
Formula III H3C-(CH2)6fA^ O pureza HPLC 95.40 %
97.086
2
Formula IV Oil H,( (CH2)6 6 pureza HPLC NA
98.61
3
Formula III H3C-(CH2)6<A^pI O pureza HPLC NA
82.00%
4
Formula V OAc "nt* pureza HPLC pureza HPLC
90.89 %
77.14 %
Impureza : BDL
Impureza :17.36 %
5
Formula VI OH »I7<> pureza HPLC pureza HPLC
98.80 %
67.43 %
Impureza : 0.03 %
Impureza :20.40 %
6
Formula VII OS02CHj pureza HPLC pureza HPLC
98.41 %
69.20 %
Impureza : 0.1%
Impureza :15.14 %
7
Formula VIII ...I 1 "1 ' pureza HPLC pureza HPLC
99.7%
77.60 %
Impureza : 0.12 %
Impureza :21.17 %
8
Formula IX Et0^ NHAe | "] ' C02Et Hi7C8 pureza HPLC pureza HPLC
98.87 %
88.49 %
Impureza : 0.26%
Impureza :8.48 %
BDL: Por debajo del nivel de deteccion; Impureza: la impureza regioisomerica correspondiente; NA- no disponible
Ejemplo comparativo mediante el uso del compuesto del ejemplo 28 de Estados Unidos 5604229 dado el compuesto de la Formula IX, en donde el compuesto regioisomero de la Formula IX A se encontro presente en una cantidad del 8.5 %. 5 El compuesto de la Formula IX que se obtuvo al seguir el proceso de Estados Unidos 5604229 presentaba impurezas y la reaccion posterior para obtener fingolimod no era viable.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un proceso para la preparation de fingolimod, un compuesto de la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de este, libre de la impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IA
    imagen1
    Formula I
    Formula IA
    que comprende:
    a. hacer reaccionar el compuesto de la Formula II con haluro de octanoilo para obtener una mezcla de reaction que comprende un compuesto de la Formula III y su regioisomero correspondiente que es un compuesto de la Formula IIIA;
    imagen2
    Formula II
    Formula III
    Formula IIIA
    b. hidrolizar la mezcla de reaccion resultante de la etapa 'a' para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente, un compuesto de la Formula IVA; y el aislamiento del compuesto de la Formula IV el cual se encuentra libre de su impureza regioisomerica, el compuesto de la Formula IVA;
    imagen3
    imagen4
    Formula IV Formula IVA
    c. convertir el compuesto de la Formula IV resultante de la etapa 'b' en un compuesto de la Formula III al someterlo a acetilacion;
    d. convertir el compuesto de la Formula III en un compuesto de la Formula VI al someterlo a reduction y desacetilacion;
    imagen5
    Formula VI
    e. convertir el compuesto de la Formula VI en un compuesto de la Formula IX; y
    10
    15
  2. 2.
    20
  3. 3.
    25
  4. 4.
    30
  5. 5.
    35
  6. 6.
    imagen6
    Formula IX
    f. convertir el compuesto de la Formula IX en fingolimod, el compuesto de la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
    Un proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, para aislar el compuesto de la Formula IV que se encuentra libre de su impureza regioisomerica que es el compuesto de la de Formula IVA, que comprende tratar la mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente que es un compuesto de Formula IVA, con un solvente que se selecciona del grupo que consiste en solvente hidrocarburo, solvente ester, solvente eter o mezclas de estos y aislar el compuesto de Formula IV que se encuentra libre de su compuesto regioisomero de la Formula IVA.
    Un proceso como se reivindico en la reivindicacion 2, que comprende tratar la mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula IV y su regioisomero correspondiente que es un compuesto de Formula IVA, con un solvente hidrocarburo y aislar el compuesto de la Formula IV que se encuentra libre de su compuesto regioisomero de la Formula IVA.
    Un proceso como se reivindico en la reivindicacion 2, que comprende tratar la mezcla de reaccion que comprende un compuesto de la Formula IV y su regioisomero correspondiente que es un compuesto de Formula IVA con una mezcla de solvente hidrocarburo y un solvente ester.
    Un proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde en la etapa 'd' el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, H2/catalizador, formiato de amonio trietilsilano en combinacion con acido trifluoroacetico.
    Un proceso como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la sal farmaceuticamente aceptable es el clorhidrato.
    40 7.
    45
    50
    Un compuesto aislado de la Formula XII, que tiene la estructura
    imagen7
    Formula XII
ES13740873.8T 2012-01-25 2013-01-17 Proceso para la preparación de fingolimod Active ES2640374T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN254MU2012 2012-01-25
IN254MU2012 2012-01-25
IN1972MU2012 2012-07-09
IN1972MU2012 2012-07-09
US201261702850P 2012-09-19 2012-09-19
US201261702850P 2012-09-19
PCT/IN2013/000034 WO2013111162A2 (en) 2012-01-25 2013-01-17 Process for preparation of fingolimod

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2640374T3 true ES2640374T3 (es) 2017-11-02

Family

ID=48874032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13740873.8T Active ES2640374T3 (es) 2012-01-25 2013-01-17 Proceso para la preparación de fingolimod

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9056813B2 (es)
EP (1) EP2807143B1 (es)
ES (1) ES2640374T3 (es)
WO (1) WO2013111162A2 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9643914B2 (en) 2013-11-25 2017-05-09 Emcure Pharmaceuticals Limited Fingolimod hydrochloride process
CN103724215A (zh) * 2013-11-28 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇的新型衍生物及其应用
KR102366421B1 (ko) * 2015-07-29 2022-02-23 엘지디스플레이 주식회사 폴더블 표시장치용 백플레이트 및 이를 포함하는 폴더블 표시장치
CN107304170B (zh) * 2016-04-18 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 一种二聚物的制备方法
US10865163B2 (en) 2017-12-20 2020-12-15 The University Of Toledo Carbon dioxide as a directing group for C—H functionalization reactions involving Lewis basic amines, alcohols, thiols, and phosphines for the synthesis of compounds
WO2020165672A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Shivalik Rasayan Limited Process for preparation of highly pure fingolimod hydrochloride

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627406B1 (en) * 1992-10-21 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
JP3331053B2 (ja) * 1994-07-28 2002-10-07 コニカ株式会社 感材処理装置
WO1999001420A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Process for the preparation of 2-aminomalonic acid derivatives and intermediates used in the process
JP4079505B2 (ja) * 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
CN1241903C (zh) * 2003-10-14 2006-02-15 马启明 制备2－对辛基苯乙基－2－氨基丙二醇的方法
CN1310869C (zh) * 2005-11-22 2007-04-18 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1,3－丙二醇的制备方法
CN100548968C (zh) * 2006-03-01 2009-10-14 徐州师范大学 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法
US9216943B2 (en) * 2011-04-29 2015-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of fingolimod and its salts

Also Published As

Publication number Publication date
EP2807143A2 (en) 2014-12-03
EP2807143A4 (en) 2015-09-16
EP2807143B1 (en) 2017-08-30
WO2013111162A2 (en) 2013-08-01
WO2013111162A3 (en) 2013-10-17
US9056813B2 (en) 2015-06-16
US20150018578A1 (en) 2015-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2640374T3 (es) Proceso para la preparación de fingolimod
ES2770050T3 (es) Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
EP2632889B1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod
ES2711804T3 (es) Proceso para preparación de canagliflozina
HUE027140T2 (hu) Eljárás bifenil-2-ilkarbaminsav elõállítására
EP2702034A2 (en) Preparation of fingolimod and its salts
CN103108861A (zh) 神经氨酸酶抑制剂
JPH03176495A (ja) ドーパミン及びドーパミン誘導体の４―０―リン酸エステルの製造方法
KR101308258B1 (ko) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
JP2021514008A (ja) ４−ボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2009522227A (ja) タミフルの合成におけるエポキシド中間体
WO2018187717A1 (en) Continuous flow synthesis of ibuprofen
JP2019023224A (ja) ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびその塩の製造のための方法
JPWO2007105711A1 (ja) アダマンチル（モノ又はポリ）酢酸の製造方法、及びこれを用いたアダマンチル（モノ又はポリ）エタノールの製造方法
KR101304640B1 (ko) 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법
CN105431409A (zh) 制备阿福特罗或其盐的方法
CN102206187B (zh) 6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶及其类似物的合成方法
US6815559B2 (en) Process for producing 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropionic acid or its derivative
JP2013508397A (ja) 高分子化合物の調製方法
CN1224013A (zh) 二环己基并18冠6的制备方法
CN101104601B (zh) 一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法
Zefirova et al. Synthetic Approaches to Physiologically Active Polycyclic Compounds: VI. Synthesis of 1-[(2 R, 3 S)-N-Benzoyl-phenylisoseryloxy]-4, 4-dimethyladamantane
JP4255296B2 (ja) 環状含フッ素アルコールの製造方法