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ES2538655T3 - 3-Amino-piridinas como agonistas de GPBAR1 - Google Patents

3-Amino-piridinas como agonistas de GPBAR1 Download PDF

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ES2538655T3
ES2538655T3 ES12706049.9T ES12706049T ES2538655T3 ES 2538655 T3 ES2538655 T3 ES 2538655T3 ES 12706049 T ES12706049 T ES 12706049T ES 2538655 T3 ES2538655 T3 ES 2538655T3
Authority
ES
Spain
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trifluoromethyl
pyridin
methyl
phenyl
benzamide
Prior art date
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Active
Application number
ES12706049.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Caterina Bissantz
Henrietta Dehmlow
Shawn David Erickson
Prabha Saba Karnachi
Kyungjin Kim
Rainer E. Martin
Patrizio Mattei
Ulrike Obst Sander
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Hans Richter
Christoph Ullmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Compuestos de la fórmula**Fórmula** en la que B1 es CR7 o N; B2 es CR8 o N; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, estando dicho fenilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1-7, ciano, ciano-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alcoxi C1-7, amino, alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7, fenil-alcoxi C1-7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-7, heteroarilo, estando dicho heteroarilo sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi C1-7, heterocicliloxi y heterociclil-alcoxi C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-7, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, y piperidinilo, estando dicho piperidinilo sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-7; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano, alcoxi C1-7, amino, alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-7, di-alquilaminocarbonilo C1-7, hidroxi-alquil C1-7-(alquilo C1-7)amino, alcoxi C1-7-alquil C1-7-(alquilo C1-7)amino, y heteroarilo; R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y halógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilcarbonil C1-7-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7, alquilaminocarbonil C1-7-alquilo C1-7, di-alquilaminocarbonil C1-7-alquilo C1-7-, alquil C1-7-sulfonil-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi y alquilo C1-7, heterociclil-alquilo C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7, heteroaril-alquilo C1-7, en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7 y fenil-alcoxicarbonilamino C1-7-alquilo C1-7; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7; R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, alquilsulfanilo C1-7, hidroxi-alquilsulfanilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, hidroxi-alquilsulfonilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfonilo C1-7, carboxil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquilsulfonilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfonilo C1-7, alcoxicarbonilamino C1-7- alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilsulfonilo C1-7.

Description

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reemplazado por un grupo carboxilo. Entre los grupos carboxil-alquilsulfanilo inferior de particular interés están -S-(CH2)3-COOH o -S-(CH2)4-COOH.
La expresión "alcoxicarbonilalquilsulfanilo inferior" o "alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfanilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo inferior está reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo inferior. Entre los grupos alcoxicarbonil-alquilsulfanilo inferior de particular interés está el -S-(CH2)2-COOCH3.
La expresión "alcoxicarbonilaminoalquilsulfanilo inferior" o "alcoxicarbonilamino C1-7-alquilsulfanilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo inferior está reemplazado por un grupo alcoxicarbonilamino inferior. Entre los grupos alcoxicarbonilamino-alquilsulfanilo inferior de particular interés está el grupo -S-(CH2)2-NH-COOC(CH3)3.
La expresión "carboxilalquil-aminocarbonil-alquilsulfanilo inferior" o "carboxil-alquilaminocarbonil C1-7-C1-7-alquilsulfanilo" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo inferior está reemplazado por un grupo carboxilalquil-aminocarbonilo inferior. Entre los grupos carboxilalquil-aminocarbonil-alquilsulfanilo inferior de particular interés está el grupo -S-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH.
El término "aminosulfanilo" se refiere al grupo -S-NH2.
La expresión "aminoalquilsulfanilo inferior" o "amino-alquilsulfanilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo inferior está reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalquilsulfanilo inferior de particular interés está -S-(CH2)2-NH2.
La expresión "alquilsulfonilamino-alquilsulfanilo inferior" o "alquil C1-7-sulfonilamino-alquilsulfanilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo inferior está reemplazado por un grupo alquilsulfonilamino inferior. Entre los grupos alquilsulfonilamino-alquilsulfanilo inferior de particular interés está el grupo -S-(CH2)2-NH-SO2-CH3.
La expresión "aminosulfonilamino-alquilsulfanilo inferior" o "aminosulfonilamino-alquilsulfanilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo inferior está reemplazado por un grupo aminosulfonilamino. Entre los grupos aminosulfonilamino-alquilsulfanilo inferior de particular interés está el grupo grupos -S-(CH2)2-NH-SO2-NH2.
La expresión "heterociclolalquilsulfanilo" o "heterociclil-alquilsulfanilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfanilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfanilo grupo está reemplazado por un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente. Entre los grupos heterociclilalquilsulfanilo inferior de particular interés está azetidinil-etisulfanilo.
La expresión "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo C1-7" se refiere al grupo -S(O)2-R, en el que R es un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente. Un grupo alquilsulfonilo inferior de particular interés es metilsulfonilo.
La expresión "alquilsulfonilalquilo inferior" o "alquilsulfonil C1-7-alquilo C1-7" se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por alquilsulfonilo C1-7. Un grupo preferido alquilsulfonilalquilo inferior es -(CH2)2-S(O)2-CH3.
La expresión "hidroxialquilsulfonilo inferior" o "hidroxi-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupo hidroxialquilsulfonilo inferior de particular interés están hidroxietilsulfonilo.
La expresión "alcoxialquilsulfonilo inferior" o "alcoxi C1-7-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo alcoxi. Entre los grupos de alcoxialquilsulfonilo inferior de particular interés está metoxietilsulfonilo.
La expresión "carboxilalquilsulfonilo" o "carboxil-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo carboxilo. Entre los grupos carboxil-alquilsulfonilo inferior de particular interés están -S(O)2-(CH2)3-COOH o -S(O)2-(CH2)4-COOH.
La expresión "alcoxicarbonilalquilsulfonilo inferior" o "alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del
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grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo inferior. Entre los grupos alcoxicarbonil-alquilsulfonilo inferior de particular interés está -S(O)2-(CH2)2-COOCH3.
La expresión "aminocarbonil-alquilsulfonilo inferior" o "aminocarbonil-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo aminocarbonilo. Entre los grupos aminocarbonil-alquilsulfonilo inferior de particular interés está el grupo -S(O)2-(CH2)4-CO-NH2.
La expresión "alquilsulfonilamino-alquilsulfonilo inferior" o "alquil C1-7-sulfonilamino-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo alquilsulfonilamino inferior. Entre los grupos alquilsulfonilamino-alquilsulfonilo inferior de particular interés está el grupo -SO2-(CH2)2-NH-SO2-CH3.
La expresión "aminosulfonilamino-alquilsulfonilo inferior" o "aminosulfonilamino-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo aminosulfonilamino. Entre los grupos aminosulfonilamino-alquilsulfonilo inferior de particular interés está el grupo -SO2-(CH2)2-NH-SO2-NH2.
La expresión "heterociclilalquilsulfonilo inferior" o "heterociclil-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente. Entre los grupos heterociclilalquilsulfonilo inferior de particular interés está azetidinil-etilsulfonilo.
La expresión "carboxilalquil-aminocarbonil-alquilsulfonilo inferior" o "carboxil-alquilaminocarbonil C1-7-C1-7-alquilsulfonilo" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo carboxilalquil-aminocarbonilo inferior. Entre los grupos carboxilalquil-aminocarbonil-alquilsulfonilo inferior de particular interés está el grupo -S(O)2-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH.
El término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2-NH2.
La expresión "alquilaminosulfonilo inferior" o "alquilaminosulfonilo C1-7" define el grupo -S(O)2-NH-R, en el que R es alquilo inferior y la expresión "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un ejemplo de un grupo alquilaminosulfonilo inferior es metilaminosulfonilo.
La expresión "di-alquilaminosulfonilo inferior" o "di-alquilaminosulfonilo C1-7" define el grupo -S(O)2-NRR’, en los que R y R’ son grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo di-alquilaminosulfonilo inferior es dimetilaminosulfonilo.
La expresión "aminoalquilsulfonilo" o "amino-alquilsulfonilo C1-7" se refiere a grupos alquilsulfonilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo inferior está reemplazado por un grupo amino. Entre los grupos aminoalquilsulfonilo inferior de particular interés está -S(O)2-(CH2)2-NH2.
"Amino" se refiere al grupo -NH2. La expresión "alquilamino C1-7" se refiere a un grupo -NHR, en el que R es alquilo inferior y la expresión "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. La expresión "di-alquilamino C1-7" se refiere a un grupo -NRR’, en los que R y R’ son grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente.
La expresión "alcoxi C1-7-alquil C1-7-alquilamino C1-7" se refiere a un grupo -NRR", en el que R es un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente y R" es un grupo alcoxialquilo inferior como se ha definido en el presente documento.
La expresión "hidroxialquil C1-7-alquilamino C1-7" se refiere a un grupo -NRR", en el que R es un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente y R" es un grupo hidroxialquilo inferior como se ha definido en el presente documento.
La expresión "alquilcarbonilo inferior" o "C1-7-alquilcarbonilo" define el grupo -CO-R, en el que R es alquilo inferior y la expresión "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un grupo alquilcarbonilo inferior de particular interés es acetilo.
La expresión "alquilcarbonilalquilo inferior" o "alquilcarbonil C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por un grupo alquilcarbonilo inferior.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -CO-NH2.
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La expresión "aminocarbonilalquilo inferior" o "aminocarbonil-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente, en los que uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por aminocarbonilo. Un grupo aminocarbonilalquilo inferior de particular interés es -CH2-CONH2.
La expresión "alquilaminocarbonilo inferior" o "alquil C1-7-aminocarbonilo" se refiere a un grupo -CONH-R14, en el que R14 es alquilo inferior como se ha definido anteriormente en el presente documento.
La expresión "alquilaminocarbonilalquilo inferior" o "alquil C1-7-aminocarbonil-alquilo C1-7" se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por alquilaminocarbonilo inferior. Un grupo alquilaminocarbonilalquilo inferior típico tiene por ejemplo la fórmula -CH2-CONHR, en la que R es alquilo inferior. La expresión "di-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilo C1-7" se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por un grupo di-alquil C1-7-aminocarbonilo de la fórmula-CO-NRR’, en la que R y R’ son grupos alquilo inferior.
La expresión "di-alquil C1-7-aminocarbonilo" se refiere a un grupo -CONR14R15, en el que R14 y R15 son alquilo inferior como se han definido anteriormente en el presente documento.
El término "feniloxi" se refiere al grupo -O-Ph, en el que Ph es fenilo.
La expresión "fenilalquilo inferior" o "fenil-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente, en los que uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo es bencilo.
La expresión "fenilalcoxi inferior" o "fenil-alcoxi C1-7" se refiere a un grupo alcoxi inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior está reemplazado por un grupo fenilu opcionalmente sustituido. Un ejemplo de un grupo "fenil-alcoxi C1-7" es benciloxi.
La expresión "fenilalcoxi-carbonilamino inferior" o "fenil-alcoxi C1-7-carbonilamino" se refiere a un grupo -NH-CO- ORV, en el que RV es un grupo fenilalquilo inferior como se ha definido anteriormente. La expresión "fenilalcoxi-carbonilaminoalquilo inferior" o "fenil-alcoxi C1-7-carbonilamino-alquilo C1-7" se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por el grupo -NH-CO-ORv.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado, de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, di-hidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo y 1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolinilo. El término "heterociclilo" se refiere adicionalmente a grupos bicíclicos que comprenden dos anillos de 3 a 7 miembros, en los que uno o ambos anillos pueden contener uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y uno de los átomos de carbono es un miembros de ambos anillos (un grupo "espiro"). Un ejemplo para un grupo heterociclilo bicíclico tal es 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo.
El término "heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-Het, en el que Het es un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente.
La expresión "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo C1-7" se refiere a grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente, en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente.
La expresión "heterociclilalcoxi inferior" o "heterociclil-alcoxi C1-7" se refiere a un grupo alcoxi inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior está reemplazado por un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente.
El término "heterociclilsulfanilo" se refiere al grupo -S-Het, en el que Het es un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente. Grupos heterociclilsulfanilo inferior de particular interés son oxetan-3-il-sulfanilo o azetidinil-sulfanilo.
El término "heterociclilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2-Het, en el que Het es un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente. Grupos heterociclilsulfonilo inferior de particular interés son oxetan-3-il-sulfonilo, azetidinil-sulfonilo o morfolinil-sulfonilo.
El término "heteroarilo" en general, se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroarilo" se refiere adicionalmente a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos de 5 o 6
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Además, son compuestos de fórmula I aquellos, en los que R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y halógeno. Más particularmente, R2a es hidrógeno o halógeno, y más particularmente, R2a es hidrógeno.
Además, son compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención aquellos, en los que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, alquilcarbonil C1-7-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7, alquilaminocarbonil C1-7-alquilo C1-7, di-alquilaminocarbonil C1-7-alquilo C1-7, alquilsulfonil C1-7-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi y alquilo C1-7, heterociclil-alquilo C1-7, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7, heteroaril-alquilo C1-7, en el que el heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7 y fenil-alcoxicarbonilamino C1-7-alquilo C1-7.
Más particularmente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7 y alquilsulfonil C1-7-alquilo C1-7. En particular, R3 es metilo e incluso más particularmente, R3 se selecciona entre halógeno-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7 y alquilsulfonil C1-7-alquilo C1-7.
La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula I, en los que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7. En particular, R4 es hidrógeno o halógeno y más particularmente, R4 es hidrógeno.
Además, son compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son además aquellos, en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilo C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, alcoxi C1-7-alcoxi C1-7, alquilsulfanilo C1-7, hidroxi-alquilsulfanilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, hidroxi-alquilsulfonilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfonilo C1-7, carboxil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquilsulfonilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alcoxicarbonil C1-7-alquilsulfonilo C1-7, alcoxicarbonilamino C1-7-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilsulfanilo C1-7, carboxil-alquil C1-7-aminocarbonil-alquilsulfonilo C1-7, heterociclilsulfanilo, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-7, oxo, alquilsulfonilo C1-7 o aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, en el que el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con alcoxicarbonilo C1-7, oxo, alquilsulfonilo C1-7 o aminosulfonilo, heterociclil-alquilsulfanilo C1-7, heterociclil-alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-7, di-(alquilo C1-7)-aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alquilsulfonilamino C1-7-alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilamino-alquilsulfanilo C1-7, amino-sulfonilamino-alquilsulfonilo C1-7, amino-alquilsulfanilo C1-7, amino-alquilsulfonilo C1-7, aminocarbonil-alquilo C1-7, aminocarbonil-alquilsulfonilo C1-7, amino, alquilamino C1-7, di-(alquilo C1-7)-amino, hidroxi-alquilamino C1-7, nitro, heterociclilo sin sustituir y heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-7 y alcoxicarbonilo C1-7.
En particular, R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-7, alquilsulfanilo C1-7, hidroxi-alquilsulfanilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfanilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, hidroxi-alquilsulfonilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilsulfonilo C1-7, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-7, di-(alquilo C1-7)-aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-7, di-(alquilo C1-7)-amino, nitro, heterociclilo sin sustituir o heterociclilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C1-7.
Más particularmente, R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, alcoxicarbonilo C1-7, alquilsulfonilo C1-7, di-(alquilo C1-7)-aminosulfonilo, amino, nitro, heterociclilo seleccionado entre morfolinilo o 2-oxo-pirrolidinilo, y heterociclilsulfonilo, en el que el heterociclilo es oxetanilo o morfolinilo. Incluso más particularmente, R5 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre el grupo que consiste en halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7.
Además, son compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención aquellos, en los que B1 es CR7 y B2 es CR8 y en los que R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
También son compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención aquellos, en los que B1 es N y B2 es CR8 y en los que R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
Además, también son compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención aquellos, en los que B1 es CR7 y B2 es N y en los que R7 es hidrógeno o halógeno y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 y alcoxi C1-7.
En particular, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halógeno, más particularmente R7 y R8 son hidrógeno.
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3-(2-azetidin-1-il-etanosulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster etílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenil)-propiónico, N-[4-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-azetidin-1-carboxílico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]sulfonil}-5-(trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-metanosulfonilamino-etanosulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-hidroxi-etilamino)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(azetidin-3-ilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-ciclobutoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-[3,4’]bipiridinil-3’-il]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(azetidin-3-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-carbamoil-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-sulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(5-metil-oxazol-2-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-difluoro-5-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,6-difluoro-3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-cianometil-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[®-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5-trifluorometil-benzamid a, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5-trifluorometil-benzami da, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(1-sulfamoil-azetidin-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(4-metil-oxazol-2-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[(S)-l-(tetrahidro-piran-3-il)metil]-5-trifluorometil-benzamid a, N-[4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-5-metanosulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-3-(morfolin-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptan-6-sulfonil)-5-trifluorometil-benzami da, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil-benzamida, N-cianometil-3-metanosulfonil-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-pentanóico, N-(2-cloro-[3,4’]bipiridinil-3’-il)-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-pentanoil amino-acético, ácido 5-(3-{[4-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-pentanói co, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-pentanoil amino]-acético, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-3-metanosulfonil-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida,
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éster terc-butílico del ácido 3-{3’-[(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-[3,4’]bipiridinil-2-iloxi}-azetidin-1-carboxílico, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2-(oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-piridm-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-fenil-piridin-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, y 3-metanosulfonil-N-metil-N-(4-fenil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, compuestos de fórmula I de la presente invención son los siguientes:
N-(6-cloro-4-o-tolil-piridm-3-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridm-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-metoxi-fenil)-piridm-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metoxi-[3,4’]bipiridinil-3’-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido 3-{3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil-benzoico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido {(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético, N-(6-metoxi-[2,4’]bipiridinil-3’-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metanosulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridm-3-il]-N-(2-metanosulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-metoxi-3,4’-bipiridin-3’-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, y N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[2-cloro-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanosulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-butírico, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-pentanóico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(morfolin-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-metanosulfonil-N-metil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, y 3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, compuestos de fórmula I de la presente invención son los siguientes:
N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida,
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ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-butírico,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I también constituyen individualmente compuestos ventajosos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros
10 ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
15 Se apreciará, que los compuestos de fórmula general I en esta invención pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto precursor in vivo. Derivados inestables fisiológica y metabólicamente aceptables, que son capaces de producir los compuestos precursores de fórmula general I en vivo están también dentro del alcance de esta invención.
20 Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la fabricación de compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente, cuto proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
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en la que G es -OH o -Cl, B1, B2 y R4 a R6 son como se han definido anteriormente, con una amina de la fórmula III
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en la que R1 a R3 son como se han definido anteriormente, en presencia de un reactivo de acoplamiento en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I
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35 en la que B1, B2 y R1 a R6 son como se han definido anteriormente, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, o, alternativamente,
40 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
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en la que B1, B2 y R2 a R6 son como se han definido anteriormente y X se selecciona entre el grupo que consiste en 5 halógeno, triflato y mesilato, con un ácido o éster borónico de la fórmula V
R1-B(OR’)2 V,
en la que R1 es como se ha definido anteriormente y R’ es hidrógeno o un pinacol o trimetilenglicol éster, en 10 presencia de un catalizador de paladio y una base para obtener un compuesto de la fórmula I
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en la que B1, B2 y R1 a R6 son como se han definido anteriormente, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, o, alternativamente,
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI
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en la que B1, B2, R1 y R3 a R6 son como se han definido anteriormente y X’ se refiere a un átomo de halógeno, con un ácido o éster borónico de la fórmula V
25 R2’-B(OR’)2 V,
en la que R2’ se selecciona entre alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7 y heteroarilo y R’ es hidrógeno
o un pinacol o trimetilenglicol éster, en presencia de un catalizador de paladio y una base para obtener un
compuesto de la fórmula I* 30
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en la que B1, B2, R1 y R3 a R6 son como se han definido anteriormente y R2’ se selecciona entre alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halógeno-alquilo C1-7 y heteroarilo, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
Son agentes de acoplamiento apropiados, por ejemplo, N,N’-carbonildiimidazol (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida-clorhidrato (EDCI), O-(benzotriazol-1-il)-tetrafluoroborato de N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, yoduro de 2-bromo-1-metilpiridinio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP). "En condiciones básicas" se refiere a la presencia de una base, tal como, diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina o 4-(dimetilamino)-piridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano o dioxano, a temperaturas entre 0 ºC y temperatura ambiente.
Un catalizador de paladio se refiere a un catalizador adecuado para una reacción de acoplamiento de Suzuki, tal como, aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina. El acoplamiento se realiza preferentemente en presencia de una base, tal como, carbonato sódico, hidrógenocarbonato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina en un disolvente apropiado (por ejemplo dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente.
La invención adicionalmente se refiere a compuestos de fórmula I como se ha definido anteriormente, obtenibles de acuerdo con un proceso como se ha definido anteriormente.
Con más detalle, compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por los métodos y procedimientos dados a continuación.
Si uno de los materiales de partida o compuestos de fórmula I contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reacción de una o más de las etapas de reacción, pueden introducirse grupos protectores apropiados (como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.) antes de la etapa crítica aplicando métodos bien conocidos en la técnica. Tales grupos de protección pueden retirarse en una etapa posterior de la síntesis usando métodos convencionales descritos en la bibliografía.
Un procedimiento típico para la preparación de compuestos de fórmula I se ilustra en Esquema 1.
Los compuestos de fórmula general IA (R2 = R2a = H), IB (R2 = Cl, R2a = H) e IC (R2 = H, R2a = Cl) pueden prepararse por ejemplo como se indica en el Esquema 1 haciendo reaccionar ésteres 1 (R2 = R2a = H, R2 = H, R2a = Cl, o R2 = Cl, R2a = H) terc-butílicos del ácido piridin-3-il-carbámico disponible en el mercado, con una base adecuada, tal como, terc-butillitio en un disolvente apropiado, tal como, tetrahidrofurano o éter dietílico, a temperaturas entre 0 ºC y -75 ºC y tratando las especies de litio generado con un agente de yodación, tal como, yodo para dar el intermedio 2 (etapa a). Alternativamente, los intermedios 2 en los que R2 es cloro y R2a es hidrógeno pueden prepararse por procedimientos bibliográficos (por ejemplo documento nº WO2008/127399 o J.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408). Los Intermedios 2 en los que R2 es hidrógeno y R2a es cloro están disponibles en el mercado. La alquilación de intermedios 2 con R3X, en los que X es un grupo saliente adecuado, tal como, cloro, bromo, yodo, OSO2alquilo (por ejemplo, mesilato (metanosulfonato), OSO2fluoroalquilo (por ejemplo, triflato (trifluorometanosulfonato) u OSO2arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluenosulfonato)), usando una base adecuada en un disolvente apropiado (por ejemplo, hidruro sódico en DMF) a temperaturas entre 0 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, produce intermedios 3 (etapa b).
La retirada del grupo protector Boc aplicando métodos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0 ºC y temperatura ambiente) y como se ha descrito por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), proporciona intermedios 4 (etapa c).
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Esquema 1
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5 La reacción de los intermedios 4 con ácido borónicos (sustituidos) R1-B(OH)2 o ésteres borónicos R1-B(OR’)2 (por ejemplo, pinacol o trimetilenglicol éster, tanto disponibles en el mercado o preparada usando procedimientosbibliográficos como los descritos en "Ácidos borónicos - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1ª Ed., 2005, John Wiley & Sons, Nueva York) usando un catalizador adecuado (por ejemplo, aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)paladio
10 (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato sódico, hidrógenocarbonato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente, produce intermedios 5 (etapa d). Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la bibliografía (por ejemplo, A. Suzuki, Pure Appl.
15 Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem.
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entre 0 ºC y temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por
T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y. (etapa k). Los intermedios 7 pueden sintetizarse por ejemplo a partir de intermedios 3 (etapa 1) por ejemplo por reacción con ácido borónicos (sustituidos) R1-B(OH)2 o ésteres borónicos R1-B(OR’)2 (por ejemplo, pinacol o trimetilenglicol éster, tanto disponibles en el mercado o preparados usando procedimientos bibliográficos como se describe por ejemplo en "Ácidos borónicos - Preparation and Applications in Organic Síntesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1ª Ed., 2005, John Wiley & Sons, Nueva York) usando un catalizador adecuado (por ejemplo, aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato sódico, hidrógenocarbonato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente. Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritas en la bibliografía (por ejemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991,63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidas por los expertos en la materia. Alternativamente, trifluoroboratos de aril- o heteroarilo R1BF3K pueden usarse en la reacción de acoplamiento cruzado aplicando un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) o aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) diclorometano en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato de cesio o fosfato de potasio en disolventes, tales como, tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente.
Los intermedios 7 también pueden sintetizarse haciendo reaccionar los intermedios 3 con reactivos de aril o heteroarilestaño (sustituidos) R1-SnR3 (R = por ejemplo, Me o n-Bu; tanto disponibles en el mercado o preparados de acuerdo con procedimientos bibliográficos) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bencilbis(trifenilfosfina)-paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano) en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMPA o mezclas de los mismos) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Síntesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por los expertos en la materia (etapa 1).
Alternativamente, intermedios 7 pueden sintetizarse de la reacción de los intermedios 3 con haluros de aril o heteroarilcinc R1-ZnX (sustituidos) (X = Cl, Br o I) (tanto disponibles en el mercado o sintetizados por los métodos descritos en la bibliografía) usando un níquel (por ejemplo, tetraquis(tri-fenilfosfina)níquel (0)) o un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)) en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre temperatura ambiente y punto de ebullición del disolvente. Los acoplamientos de Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48,9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343) y bien conocidos por los expertos en la materia (etapa 1).
Los intermedios 7 también pueden sintetizarse a partir de los intermedios 6 mediante alquilación usando compuestos del tipo R3X, en el que X es un grupo saliente adecuado, tal como, cloro, bromo, yodo, OSO2alquilo (por ejemplo, mesilato (metanosulfonato), OSO2fluoroalquilo (por ejemplo, triflato (trifluorometanosulfonato) u OSO2arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluenosulfonato)), usando una base adecuada en un disolvente apropiado (por ejemplo, hidruro sódico en DMF) a temperaturas entre 0 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente (etapa j).
Los intermedios 6, a su vez, pueden sintetizarse a partir de los intermedios 2 por ejemplo por reacción con ácidos borónicos R1-B(OH)2 o ésteres borónicos R1-B(OR’)2 (sustituidos) (por ejemplo, pinacol o trimetilenglicol éster, tanto disponibles en el mercado o preparados usando procedimientos bibliográficos como se describe por ejemplo en"Ácidos borónicos - Preparation and Applications in Organic Síntesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1ª Ed., 2005, John Wiley & Sons, Nueva York) usando un catalizador adecuado (por ejemplo, aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato sódico, hidrógenocarbonato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente (etapa i). Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991,63, 419-422;
A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidos por los expertos en la materia. Alternativamente, pueden usarse trifluoroboratos de aril o heteroarilo R1BF3K en la reacción de acoplamiento cruzado aplicando un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) o aducto de dicloro[1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-paladio (II) diclorometano en presencia de una base adecuada, tal
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(trifluorometanosulfonato) u OSO2arilo (por ejemplo, tosilato (p-toluenosulfonato)), usando una base adecuada en un disolvente apropiado (por ejemplo, hidruro sódico en DMF) a temperaturas entre 0 ºC y la temperatura de ebullición del disolvente, produjo los intermedios 19 (etapa e).
La reacción de los intermedios 19 con ácidos borónicos R1-B(OH)2 o ésteres borónicos R1-B(OR’)2 (sustituidos) (por ejemplo, pinacol o trimetilenglicol éster, tanto disponibles en el mercado o preparados usando procedimientosbibliográficos como se describe por ejemplo en "Ácidos borónicos - Preparation and Applications in Organic Síntesis and Medicine" por Dennis G. Hall (ed.) 1ª Ed., 2005, John Wiley & Sons, Nueva York) usando un catalizador adecuado (por ejemplo, aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano, tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) o acetato de paladio (II) con trifenilfosfina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dioxano, dimetoxietano, agua, tolueno, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato sódico, hidrógenocarbonato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio o trietilamina) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente produce los intermedios 20 (etapa f). Las reacciones de Suzuki de este tipo son ampliamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991,63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) y son bien conocidas por los expertos en la materia. Alternativamente, los trifluoroboratos de aril o heteroarilo R1BF3K pueden usarse en la reacción de acoplamiento cruzado aplicando un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), paladio(N) acetato o aducto de dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) diclorometano en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato de cesio o fosfato de potasio en disolventes, tales como, tolueno, THF, dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente.
Los intermedios 20 también pueden sintetizarse haciendo reaccionar los intermedios 19 con reactivos de aril o heteroarilestaño R1-SnR3 (sustituidos) (R = por ejemplo, Me o n-Bu; tanto disponibles en el mercado o preparados de acuerdo con procedimientos bibliográficos) en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bencilbis(trifenilfosfina)-paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano) en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, DMF o HMTP o mezclas de los mismos) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolvente, opcionalmente en presencia de cloruro de litio. Los acoplamientos de Stille de este tipo son ampliamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Síntesis 1992, 9, 803-815) y bien conocidos por los expertos en la materia.
Alternativamente, los intermedios 20 pueden sintetizarse de la reacción de los intermedios 19 con haluros de aril o heteroarilcinc R1-ZnX (sustituidos) (X = Cl, Br o I) (tanto disponibles en el mercado o sintetizados por métodos descritos en la bibliografía) usando un níquel (por ejemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)níquel(0)) o catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0)) en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, THF o DMA en un intervalo de temperatura entre temperatura ambiente y punto de ebullición del disolvente. Los acoplamientos de Negishi de este tipo son ampliamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) y bien conocidos por los expertos en la materia.
Los intermedios 20 también pueden prepararse convirtiendo los intermedios 18 en los intermedios 22 por reacciones de acoplamiento cruzado (etapa i) y alquilación de los intermedios 22 con compuestos del tipo R3X (etapa j) usando las condiciones que se describen anteriormente.
Después, los intermedios 20 se convierten en los intermedios 21 por retirada del grupo protector Boc aplicando métodos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0 ºC y temperatura ambiente) y como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y. (etapa g).
La acilación de los intermedios 21 con ácidos aril o heteroarilcarboxílicos II (tanto disponibles en el mercado o accesibles por métodos conocidos en la técnica) proporciona las estructuras diana ID (etapa h). Los acoplamientos de amida de este tipo son extensamente descritos en la bibliografía (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons , Nueva York, NY. 1999) y puede lograrse por el uso de reactivos de acoplamiento, tal como, por ejemplo, N,N’-carbonildiimidazol (CDI), N,N’-diciclohexil-carbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridini-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) o yoduro de 2-cloro- o 2-bromo-1-metilpiridinio (Reactivo de Mukaiyama) en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), diclorometano o dioxano, opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (Base de Huenig) o 4-(dimetilamino)piridina). Alternativamente, los ácidos aril o heteroarilcarboxílicos II pueden convertirse en sus cloruros
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Ejemplo
CE50 humano [μM] Ejemplo CE50 humano [μM]
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0,022 165 0,153
2
0,727 166 1,783
3
0,902 167 2,723
4
0,247 168 0,041
5
0,112 169 0,026
6
0,091 170 0,118
7
1,051 171 0,056
8
0,075 172 0,632
9
1,227 173 0,053
10
0,238 174 0,054
11
0,406 175 0,571
12
0,349 176 0,014
13
0,58 177 0,036
14
0,395 178 0,049
15
0,323 179 0,4
16
0,184 180 0,197
17
0,336 181 2,952
18
0,85 182 0,027
19
0,34 183 0,206
20
0,143 184 0,015
21
0,388 185 2,405
22
0,035 186 0,055
23
0,038 187 0,478
24
0,146 188 0,07
25
0,014 189 0,047
26
0,686 190 0,089
27
1,048 191 0,111
28
0,863 192 0,105
29
0,011 193 0,456
30
1,618 194 0,258
31
0,029 195 0,013
32
0,009 196 0,023
33
0,349 197 0,105
34
0,502 198 0,092
35
0,163 199 0,033
36
0,362 200 1,202
37
0,04 201 0,267
38
0,011 202 0,157
39
0,038 203 0,054
40
0,107 204 0,619
41
0,09 205 0,017
42
0,119 206 0,023
43
2,054 207 0,318
44
0,03 208 2,955
45
0,302 209 1,47
46
0,924 210 0,241
47
0,068 211 0,959
48
0,307 212 0,075
49
0,629 213 0,253
50
0,678 214 0,265
51
0,06 215 0,216
52
0,463 216 0,038
53
1,098 217 0,031
54
1,966 218 0,073
55
0,435 219 3,03
56
0,43 220 1,98
57
0,351 221 0,059
58
0,026 222 0,183
59
0,19 223 0,046
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0,114 224 0,046
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Ejemplo
CE50 humano [μM] Ejemplo CE50 humano [μM]
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0,072 225 0,241
62
0,337 226 0,958
63
0,023 227 0,093
64
0,014 228 0,057
65
0,102 229 0,027
66
0,008 230 0,073
67
0,056 231 3,5
68
0,801 232 0,335
69
0,377 233 0,054
70
0,485 234 0,405
71
1,535 235 0,085
72
0,593 236 0,886
73
1,834 237 0,34
74
0,034 238 0,023
75
0,452 239 0,508
76
1,964 240 1,148
77
0,715 241 0,105
78
0,021 242 0,011
79
1,381 243 0,61
80
0,299 244 1,15
81
0,228 245 0,933
82
0,234 246 0,168
83
0,376 247 0,413
84
2,017 248 0,323
85
0,2 249 0,019
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0,267 250 2,963
87
1,332 251 0,03
88
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90
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94
2,159 258 1,864
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105
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0,07 272 0,064
109
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110
0,152 274 0,034
111
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112
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113
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114
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115
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116
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117
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121
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59
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Claims (5)

  1. imagen1
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    N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metanosulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metanosulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida, 2-metanosulfonil-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-6-trifluorometil-isonicotinamida, 2-(N-(4-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato de metilo, 2-(N-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamido)acetato de metilo, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, 2-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-6-metoxi-N-metil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-oxetan-3-il-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-oxo-butil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2-oxo-butil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-metil-3,5-bis-trifluorometil-N-[4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-benzamida, N-[4-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-[4-(4-metil-2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[2-cloro-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]-acético, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-hidroxi-etilsulfanil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-etanosulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-(6-etil-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-metanosulfonil-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-amino-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- bencenosulfonil)-propiónico, éster metílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenilsulfanil)-propiónico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-hidroxi-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida, N-cianometil-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2-metoxi-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[®-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-5-trifluorometil- benzamida, éster terc-butílico del ácido [2-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- etil]-carbámico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-oxetan-3-il-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-5-ciclopropil-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-benzamida, ácido 4- (3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-butírico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-hidroxi-etoxi)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanosulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-pentanóico, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil- fenil)-azetidin-1-carboxílico, 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida, ácido 4- 3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-butírico, ácido 5- (3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-pentanóico, 3-(azetidin-1-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-5-trifluorometil-benzam ida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometoxi-benzamida, N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-carbamoil-butan-1-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(morfolin-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-metanosulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(2-benciloxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-azetidin-1-il-etilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-ciclopropil-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-metanosulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]sulfanil}-5-(trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-metanosulfonilamino-etilsulfanil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-[4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-azetidin-1-il-etanosulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster etílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometilfenil)-propiónico, N-[4-(2-benciloxi-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico del ácido 3-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil) -azetidin-1-carboxílico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il]-N-metil-3-{[2-(sulfamoilamino)etil]sulfonil}-5-(trifluorometil)benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(2-metanosulfonilamino-etanosulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamid a, 3-(2-hidroxi-etilamino)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(azetidin-3-ilsulfanil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-ciclobutoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-[3,4’]bipiridinil-3’-il]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(azetidin-3-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-carbamoil-etil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-(1-metanosulfonil-azetidin-3-sulfonil)-N-metil-5-trifluorometil-benzamida , N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(5-metil-oxazol-2-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,4-difluoro-5-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2,6-difluoro-3-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-cianometil-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[®-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-2-il)metil]-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(1-sulfamoil-azetidme-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(4-metil-oxazol-2-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-oxazol-2-ilmetil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-3-il)metil]-5-trifluorometil- benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-5-metanosulfonil-N-metil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-3-(morfolin-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-sulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridm-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptan-6-sulfonil)-5-trifluorometil- benzamida N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido [[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)- amino]-acético, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-ilsulfanil)-5-trifluorometil-benzamida, N-cianometil-3-metanosulfonil-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-pentanóico, N-(2-cloro-[3,4’]bipiridinil-3’-il)-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-fenilsulfanil)- pentanoilamino]-acético, ácido 5-(3-{[4-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)- pentanóico, ácido [5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)- pentanoilamino]-acético, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-3-metanosulfonil-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida, éster terc-butílico del ácido3-{3’-[(3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-[3,4’]bipiridinil-2-iloxi}- azetidin-1-carboxílico, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{6-metil-4-[2-(oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-fenil-piridm-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, y 3-metanosulfonil-N-metil-N-(4-fenil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-benzamida,
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 17. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo que consiste en N-(6-cloro-4-o-tolil-piridm-3-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridm-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-metoxi-fenil)-piridm-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-(2-metoxi-[3,4’]bipiridinil-3’-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 3-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, 4-bromo-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido 3-{3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-metil-amino]-piridin-4-il}-4-metil-benzoico, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, éster metílico del ácido {(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-amino}-acético, N-(6-metoxi-[2,4’]bipiridinil-3’-il)-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-fluoro-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metanosulfonil-etil)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-(2-metanosulfonil-etil)-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(4-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)piridin-3-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-N-(2-metoxi-3,4’-bipiridin-3’-il)-2,6-bis(trifluorometil)isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2,6-bis-trifluorometil-isonicotinamida, N-[4-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, y N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-2-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-isonicotinamida, N-[2-cloro-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, 3-(2-amino-etanosulfonil)-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-5-trifluorometil-benzamida, ácido 4-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-butírico, ácido 5-(3-{[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-metil-carbamoil}-5-trifluorometil-bencenosulfonil)-pentanóico, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(oxetan-3-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-3-(morfolin-4-sulfonil)-5-trifluorometil-benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-metanosulfonil-N-metil-benzamida, 3-metanosulfonil-N-metil-N-{4-[2-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-piridin-3-il}-5-trifluorometil-benzamida, N-carbamoilmetil-N-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-5-trifluorometil-benzamida,
    N-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-6-metil-piridin-3-il]-3-metanosulfonil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-trifluorometil-benzamida, y 3-metanosulfonil-N-(2-metanosulfonil-etil)-N-[4-(2-trifluorometoxi-fenil)-piridin-3-il]-5-trifluorometil-benzamida,
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5
  3. 18. Un proceso para la fabricación de compuestos de fórmula I como se definen en la reivindicación 1, cuyo proceso comprende
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II 10
    imagen6
    en la que G es -OH o -Cl, B1, B2 y R4 a R6 son como se definen en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula III
    imagen7
    en la que R1 a R3 son como se definen en la reivindicación 1, en presencia de un reactivo de acoplamiento en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I
    imagen8
    en la que B1, B2 y R1 a R6 son como se han definido en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, o, alternativamente, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
    imagen9
    imagen10
  4. 21. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso como sustancias activas terapéuticas para en tratamiento de diabetes, particularmente diabetes de tipo 2 o diabetes gestational, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, síndrome metabólico, isquemia, infarto de miocardio, retinopatía, restenosis vascular, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia o 5 hiperlipidemia, trastornos de los lípidos tales como el colesterol HDL bajo o colesterol LDL alto, presión arterial alta, angina de pecho, enfermedad de la arteria coronaria, aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastornos asociados con la nutrición parenteral especialmente durante el síndrome de tazón pequeño, de intestino irritable síndrome (IBS), enfermedades de alergia, en particular de trastornos asociados con el hígado y los riñones, por 10 ejemplo, incluyendo trastornos renales, trastornos renales, por ejemplo nefropatía diabética, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal aguda, fibrosis renal, trastornos del hígado, por ejemplo, hepatitis, insuficiencia hepática, hepatitis aguda/crónica, intersticial/glomerulonefritis aguda/crónica, enfermedades granulomatosas, hígado graso (por ejemplo, enfermedad de hígado graso no alcohólica, EHNA), la fibrosis hepática (por ejemplo, la esteatohepatitis no alcohólica, EHNA), colangitis esclerosante primaria (PSC), cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria (PBC), colestasis hepática,
    15 fibrosis renal, la anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y el deterioro de la cognición.
  5. 22. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso como
    sustancias activas terapéuticas para el tratamiento de diabetes, particularmente diabetes de tipo II o diabetes 20 gestational.
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