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ES2538301T3 - Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores HIF - Google Patents

Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores HIF Download PDF

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ES2538301T3
ES2538301T3 ES09744351.9T ES09744351T ES2538301T3 ES 2538301 T3 ES2538301 T3 ES 2538301T3 ES 09744351 T ES09744351 T ES 09744351T ES 2538301 T3 ES2538301 T3 ES 2538301T3
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ES
Spain
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ring
alkyl
series
fluorine
cycloalkyl
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Active
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ES09744351.9T
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English (en)
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Michael Härter
Hartmut Beck
Peter Ellinghaus
Kerstin Berhoerster
Susanne Greschat
Karl-Heinz Thierauch
Frank SÜSSMEIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Abstract

Compuesto de la fórmula (1)**Fórmula** en la que el anillo A representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, el anillo B con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula**Fórmula** en las que designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y designa el punto de unión con el anillo D el anillo D representa un anillo de heteroarilo de la fórmula**Fórmula**

Description

Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores HIF
La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos, a procedimientos para su preparación, a su uso para tratamiento y/o prevención de enfermedades y a su uso para la preparación de medicamentos para tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para tratamiento y/o prevención de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas y para aquellas enfermedades que surgen de la adaptación metabólica a estados hipóxicos. Tales tratamientos se pueden llevar a cabo como monoterapia o también en combinación con otros medicamentos o medidas terapéuticas adicionales.
Las enfermedades cancerosas son la consecuencia de crecimiento celular incontrolado del tejido más diverso. En muchos casos las células nuevas penetran en el tejido existente (crecimiento invasivo), o metastatizan en órganos lejanos. Las enfermedades cancerosas tienen lugar en los órganos más diversos y a menudo tienen cursos de la enfermedad específicos del tejido. El término cáncer como término genérico describe por lo tanto un gran grupo de enfermedades definidas de diversos órganos, tejidos y tipos celulares.
En el año 2002 se diagnosticaron a 4,4 millones de personas en todo el mundo enfermedades tumorales de la mama, el intestino, los ovarios, el pulmón o la próstata. En el mismo año, se asume que aproximadamente 2,5 millones de muertes fueron consecuencia de estas enfermedades (Globocan 2002 Report). Solo en los EE.UU., durante el año 2005, se predijeron más de 1,25 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes por enfermedades cancerosas. La mayoría de estos nuevos casos se refieren a enfermedades cancerosas del intestino (~100.000), del pulmón (~170.000), de la mama (~210.000) y de la próstata (~230.000). Se supone un mayor incremento en enfermedades cancerosas de aproximadamente el 15% en los próximos 10 años (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
Los tumores en fases tempranas pueden eliminarse posiblemente mediante medidas quirúrgicas y de radioterapia. Los tumores que sufren metástasis en casos normales sólo pueden tratarse de forma paliativa con quimioterapéuticos. El objetivo aquí es lograr la combinación óptima de una mejora en la calidad de vida y la prolongación de la vida.
Las quimioterapias están frecuentemente compuestas de combinaciones de medicamentos citotóxicos. La mayoría de estas sustancias tienen como su mecanismo de acción la unión a tubulina, o hay compuestos que interaccionan con la formación y procesamiento de ácidos nucleicos. Más recientemente éstos incluyen también inhibidores enzimáticos, que interfieren con modificación de ADN epigenética o con progresión de ciclo celular (por ejemplo inhibidores de deacetilasa de histonas, inhibidores de quinasa de aurora). Dado que tales terapias son tóxicas, más recientemente el foco se ha incrementado en terapias dirigidas, en las que los procedimientos específicos en la célula se bloquean sin que haya una carga tóxica alta. Estos incluyen en particular inhibidores de quinasas que inhiben la fosforilación de receptores y las moléculas de transmisión de señales. Un ejemplo de éstos es el imatinib, que se emplea muy exitosamente para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y tumores estromales gastrointestinales (GIST). Ejemplos adicionales son sustancias que bloquean la quinasa de EGFR y HER2, tales como erlotinib, e inhibidores de la quinasa de VEGFR, tales como sorafenib y sunitinib, que se emplean en carcinomas de células renales, carcinomas de hígado y fases avanzadas de GIST.
La expectativa de vida de los pacientes de carcinoma colorrectal se ha prolongado sucesivamente con un anticuerpo dirigido contra VEGF. El bevacizumab inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos, que obstruye la expansión rápida de tumores dado que esta requiere conexión al sistema de vasos sanguíneos para un suministro y una eliminación que funcionen continuamente.
Un estímulo de la angiogénesis es la hipoxia, que se produce una y otra vez con tumores sólidos dado que el aporte sanguíneo es inadecuado debido al crecimiento no regulado. Si hay una falta de oxígeno, las células cambian su metabolismo de fosforilación oxidativa a glucolisis, de tal forma que el nivel de ATP en la célula se estabiliza. Este procedimiento está controlado por un factor de transcripción, que está regulado hacia niveles superiores dependiendo del contenido de oxígeno de la célula. Este factor de transcripción, llamado "factor inducido por hipoxia" (HIF) se elimina normalmente después de la traducción por degradación rápida y se evita el transporte dentro del núcleo de las células. Esto se lleva a cabo por hidroxilación de dos unidades de prolina en el dominio degradable de oxígeno (ODD) y una unidad de asparragina en la vecindad del extremo C terminal por las enzimas prolildeshidrogenasa y FIH ("factor que inhibe HIF"). Después de la modificación de las unidades de prolina, HIF puede degradarse con mediación por la proteína Hippel-Lindau (parte de un complejo ubiquitina-E3ligasa) por medio del aparato proteasoma (Maxwell, Wiesener y col., 1999). En el evento de deficiencia de oxígeno no tiene lugar la degradación, la proteína está regulada hacia niveles superiores y conduce a la transcripción o bien al bloqueo de la transcripción de numerosas (más de 100) otras proteínas (Semenza y Wang, 1992; Wang y Semenza, 1995).
El factor de transcripción HIF está formado por la subunidad α regulada y por una subunidad β constitutivamente 2
presente (ARNT, translocador nuclear de receptor de hidrocarburos de arilo). Hay tres especies diferentes de la subunidad α, 1α, 2α y 3α, estando la última bastante asumida como un supresor (Makino, Cao y col., 2001). Las subunidades de HIF son proteínas de bHLH (hélice de bucle de hélice básica), que se dimerizan por medio de sus HLH y dominio PAS (Per-Arnt-Sim), que inician su actividad de transactivación (Jiang, Rue y col., 1996).
En las entidades tumorales más importantes, la sobreexpresión de la proteína HIF1α está relacionada con densidad creciente de vasos sanguíneos y con expresión de VEGF potenciada (Hirota y Semenza, 2006). Al mismo tiempo el metabolismo de glucosa se cambia a glucolisis, y el ciclo de Krebs se reduce en favor de la producción de unidades celulares. Esto también implica un cambio en el metabolismo de grasas. Tales cambios parecen garantizar la supervivencia de los tumores. Por otro lado, si la actividad de HIF se inhibe ahora, el desarrollo de tumores se podría suprimir consecuentemente. Esto ya se ha observado en diversos modelos experimentales (Chen, Zhao y col., 2003; Stoeltzing, McCarty y col., 2004; Li, Lin y col., 2005; Mizukami, Jo y col., 2005; Li, Shi y col., 2006). Los inhibidores específicos del metabolismo controlado por HIF serían por lo tanto adecuados como agentes terapéuticos para tumores.
El objetivo de la presente invención fue por lo tanto proporcionar nuevos compuestos que actuaran como inhibidores de la acción de transactivación del factor de transcripción HIF y pudieran emplearse como tales para tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas y angiogénicas, tales como enfermedades cancerosas.
Se describen compuestos heteroarílicos multicíclicos sustituidos con estructuras parciales de pirrol, pirazol y/o oxadiazol y se describe el uso de estos compuestos para el tratamiento de diversas enfermedades en numerosas formas en la literatura de patentes, así entre otros en los documentos EP 0 908 456-A1, WO 97/36881-A1, WO 01/12627-A1, WO 01/85723-A1, WO 02/100826-A2, WO 2004/014370-A2, WO 2004/014881-A2, WO 2004/014902-A2, WO 2004/035566-A1, WO 2004/058176-A2, WO 2004/089303-A2, WO 2004/089308-A2, WO 2005/070925-A1, WO 2006/114313-A1, WO 2007/002559-A1, WO 2007/034279-A2, WO 2008/004096-A1, WO 2008/024390-A2 y WO 2008/114157-A1. En los documentos WO 2005/030121-A2 y WO 2007/065010-A2 se reivindica el uso de ciertos derivados de pirazol para inhibición de la expresión de HIF y de genes regulados por HIF en células tumorales. En el documento WO 2008/141731-A2 se describen N-bencilpirazoles sustituidos con heteroarilo como inhibidores de la ruta de regulación de HIF para el tratamiento de enfermedades cancerosas. En el documento US 2008/0255211-A1 se divulgan 5-(1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazoles sustituidos con heteroarilo como moduladores de receptor de cannabinoides para tratamiento de diversas enfermedades. En el documento WO 2009/029632-A1 se describen derivados de isoxazol sustituidos por diarilo y derivados de 1,2,4-oxadiazol como inhibidores de monoamina oxidasa B para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas.
Objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula general (I)
(R1)R4
en la que el anillo
representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
N
#
## #
## ## #
N NN N N
,
, ,
R3R3 R3
#
## #
##
N
o
N
R3 R3
en la que
# designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y
## designa el punto de unión con el anillo
el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
y 5 ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
representa un anillo fenilo o un anillo piridilo, 10 el anillo
representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener uno o dos miembros de anillo hetero adicionales de la serie N, O, S y/o S(O)2,
15 X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -N(R6)-(CH2)q-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-N(R6)• o -N(R6)-C(=O)-, en los que
• designa el punto de unión con el anillo
y 20 • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0, 1 o 2
y
R6
significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), en los que el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3
25
C6) pueden estar sustituidos con hidroxilo o alcoxi (C1-C4),
R1
representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo , seleccionado de la serie flúor,
ciano, alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C6), dialquilamino (C1-
C6) y cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con
flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo,
30
alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y el cicloalquilo (C3-C6), a su vez,
puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la
serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-
C4),
m
representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en la que en el caso de que el sustituyente R1 aparezca varias veces,
35
sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
5
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
, seleccionado de la serie alquilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6), en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C6), el alquilcarbonilo (C1-C6), el alcoxicarbonilo (C1-C6) y el alquilsulfonilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un
5 modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
10 n representa el número 0 o 1 o también, si el aza-heterociclo contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2, en la que en el caso de que el sustituyente R2 aparezca dos veces, sus
significados pueden ser idénticos o diferentes,
R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
R4 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo
15 (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, -S(=O)(=NH)-R7, S(=O)(=NCH3)-R7, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8,
20 N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
y en la que
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi
25 (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilamino (C1-C4), alcoxicarbonilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4)
y
los grupos heteroarilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1
30 C4) y trifluorometoxi, en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquilcarboniloxi (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) o dialquilaminocarbonilo (C1-C4) o hasta tres veces con flúor,
y en la que
R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo
35 (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
y
40 los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilamino (C1-C4), alcoxicarbonilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4),
o
45 R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie constituida por N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, por un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo
50 (C1-C4),
R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e hidroxilo y p representa el número 0, 1 o 2 en la que en el caso de que el sustituyente R5 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o
5 diferentes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Una realización alternativa dentro del objeto de la invención descrito anteriormente comprende compuestos de la
fórmula (I) en la que
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N 10 seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C6), dialquilamino (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4)
15 y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en la que en el caso de que el sustituyente R1 aparezca varias veces, 20 sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y
R4 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
25 en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
y en la que
30 los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilamino (C1-C4), alcoxicarbonilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4)
y
35 los grupos heteroarilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi
y en la que R7 y R8 tienen los significados dados anteriormente
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
40 Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos incluidos en la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas más adelante y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, y los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados más adelante como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en el caso de que los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados más adelante no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoméricas (enantiómeros, diastereómeros), dependiendo de su estructura. La invención, por lo tanto, incluye los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas particulares. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes pueden ser aislados de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida; para ello se usan preferentemente procedimientos cromatográficos, en particular cromatografía HPLC en una fase aquiral o quiral.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención puedan estar presentes en formas tautómeras, la presente invención incluye todas las formas tautómeras.
Las sales preferentes en el contexto de la presente invención son las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales que no son adecuadas por sí mismas para usos farmacéuticos pero se pueden usar, por ejemplo, para aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención están también incluidas.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales, de carboxílicos y de ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico y ácido 4-sulfamoilbenzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales de los compuestos de la invención tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y de magnesio), y sales de amonio derivadas de amonio o de aminas orgánicas que tienen 1 a 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina y N-metilpiperidina.
Los solvatos, en el contexto de la invención, se designan como aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en el estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los hidratos son solvatos preferentes en el contexto de la presente invención.
Los N-óxidos de anillos de piridilo y los agrupamientos de amina cíclica terciaria incluidos en compuestos de acuerdo con la invención están incluidos de forma similar en la presente invención.
Además, la presente invención incluye también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" designa aquí compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos pero se convierten (por ejemplo metabólicamente o hidrolíticamente) en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.
En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario:
Alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4) representa en el contexto de la invención un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 o, respectivamente, de 1 a 4 átomos de carbono. Es preferente un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo.
Alquilcarbonilo (C1-C6) y alquilcarbonilo (C1-C4) representan en el contexto de la invención un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 o, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono que está unido por medio de un grupo carbonilo [-C(=O)-]. Es preferente un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: acetilo, propionilo, n-butirilo, iso-butirilo, n-pentanoílo, pivaloílo, n-hexanoílo y n-heptanoílo.
Alquilsulfonilo (C1-C6) y alquilsulfonilo (C1-C4) representan en el contexto de la invención un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 o, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono que está unido por medio de un grupo sulfonilo [-S(=O)2-]. Es preferente un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo y nhexilsulfonilo.
Tri-alquilsililo (C1-C4) representa en el contexto de la invención un grupo sililo que tiene tres sustituyentes alquilo de
cadena lineal o ramificados idénticos o diferentes, cada uno de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: trimetilsililo, terc-butil-dimetilsililo y triisopropilsililo.
Alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C4) representan, en el contexto de la invención, un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 o, respectivamente, de 1 a 4 átomos de carbono. Es preferente un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, 2pentoxi, 3-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi y 3-hexoxi.
Alcoxicarbonilo (C1-C6) y alcoxicarbonilo (C1-C4) representan en el contexto de la invención un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 o, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono que está unido por medio de un grupo carbonilo [-C(=O)-]. Es preferente un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alcoxi. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, npentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Monoalquilamino (C1-C6) y monoalquilamino (C1-C4) representan, en el contexto de la invención, un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 o, respectivamente, de 1 a 4 átomos de carbono. Es preferente un radical monoalquilamino de cadena lineal o ramificado que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino, n-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino.
Dialquilamino (C1-C6) y dialquilamino (C1-C4) representan, en el contexto de la invención, un grupo amino con dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados que contienen de 1 a 6 o, respectivamente, de 1 a 4 átomos de carbono. Son preferentes los radicales dialquilamino de cadena lineal o ramificados que tengan en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: N,N-dimetilamino, N,Ndietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-metil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-Nmetilamino.
Mono-o dialquilaminocarbonilo (C1-C4), en el contexto de la invención, representa un grupo amino que está unido por medio de un grupo carbonilo [-C(=O)-] y que tiene un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado o, respectivamente, dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados idénticos o diferentes, que tienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar:
Metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N
metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-metilaminocarbonilo, N,N-diisopropilaminocarbonilo, N-n-butil-N
metilaminocarbonilo y N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo.
Alquilcarbonilamino (C1-C4),
en el contexto de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente
alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo y está unido al átomo de N por medio del grupo carbonilo. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: acetilamino, propionilamino, n-butirilamino, iso-butirilamino, n-pentanoilamino y pivaloilamino.
Alquilcarboniloxi (C1-C4), en el contexto de la invención, representa un radical oxi con un sustituyente alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo y está unido al átomo de O por medio del grupo carbonilo. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi, iso-butiroxi, n-pentanoiloxi y pivaloiloxi.
Alcoxicarbonilamino (C1-C4), en el contexto de la invención, representa un grupo amino con un sustituyente alcoxiarbonilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en el radical alcoxi y está unido al átomo de N por medio del grupo carbonilo. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino.
Cicloalquilo (C3-C6) y cicloalquilo (C3-C5) representan, en el contexto de la invención, un grupo cicloalquilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 o, respectivamente, de 3 a 5 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente, se pueden mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Heterocicliclo de 4 a 6 miembros y heterociclilo de 4 o 5 miembros, en el contexto de la invención, representa un heterociclo monocíclico, saturado con 4 a 6 o, respectivamente, 4 o 5 átomos de anillo en total, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, O, S y/o S(O)2 y está unido por medio de un átomo de carbono de anillo u dado el caso por medio de un átomo de nitrógeno de anillo. Es preferente un heterociclilo de 4 o 5-miembros con un heteroátomo de anillo de la serie N, O o S y un heterociclilo de 6 miembros con uno o dos heteroátomos de
anillo de la serie N, O y/o S. Pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferentemente: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, 1,1-dioxidotiolanilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y 1,1-dioxidotiomorfolinilo. Azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo son preferentes.
Un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros, en el contexto de la invención, representa un heterociclo saturado, monou dado el caso bicíclico, con 4 a 10 átomos de anillo en total, que contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo y además puede contener uno o dos heteroátomos de anillo adicionales de la serie N, O, S y/o S(O)2 y está unido por medio de un átomo de carbono de anillo u dado el caso por medio de un átomo de nitrógeno de anillo. Es preferente un aza-heterociclo de 4 a 10-miembros que contenga al menos un átomo de nitrógeno de anillo y además pueda contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2. A modo de ejemplo y preferentemente, pueden mencionarse: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, hexahidroazepinilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, octahidroazocinilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidroisoindolilo, octahidropirrolo[3,2-b]piridilo, octahidropirrolo[3,4-b]piridilo, octahidropirrolo[3,4-c]piridilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidropirido[1,2-a]pirazinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo.
Heteroarilo de 5 o 6-miembros, en el contexto de la invención, representa un radical heterociclilo aromático (heteroaromático) que tiene 5 o, respectivamente, 6 átomos de anillo en total que contiene hasta tres heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie N, O y/o S y está unido por medio de un átomo de carbono de anillo u dado el caso por medio de un átomo de nitrógeno de anillo. A modo de ejemplo y preferentemente, pueden mencionarse: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son preferentes los radicales heteroarilo de 5 o 6-miembros que tienen hasta dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, tales como, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.
Halógeno, en el contexto de la invención, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferentes cloro, flúor o bromo, particularmente preferentes flúor o cloro.
Un sustituyente oxo en el contexto de la invención representa un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono por medio de un enlace doble.
Si los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales pueden estar mono
o polisustituidos, a menos que se especifique lo contrario. En el contexto de la presente invención, para todos los radicales que aparezcan varias veces, el significado de los mismos es independiente entre sí. Es preferente la sustitución por uno o por dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Es particularmente preferente la sustitución por uno o por dos sustituyentes idénticos o diferentes.
Objeto de la presente invención son en particular aquellos compuestos de la fórmula general (I) en los que
el anillo
A
representa un anillo de fenilo o de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo
A
en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
y
el anillo
E
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que *** designa el punto de unión con el anillo
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que son preferentes en el contexto de la presente invención son aquellos en los que el anillo
10 representa un anillo de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro, y el anillo
15 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que *** designa el punto de unión con el anillo
20 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos preferentes de la fórmula (I) son también aquellos en los que el anillo
representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación 25 de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
#
### #
##
## #
##
N
N oNN N
N
, ,
R3 R3R3 R3
en la que
# designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y
## designa el punto de unión con el anillo
y 10 el anillo
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que 15 *** designa el punto de unión con el anillo
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de la fórmula (I) que también son preferentes son aquellos en los que el anillo
20 representa un anillo fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo fenilo en una relación de 1,3
o de 1,4 el uno con respecto al otro, el anillo
R3 en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y 5 ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
***
10 en la que *** designa el punto de unión con el anillo
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C6), oxo y cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un
20 modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
, seleccionado de la serie alquilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6),
en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C6), el alquilcarbonilo (C1-C6), el alcoxicarbonilo (C1-C6) y el
25 alquilsulfonilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, 30 con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino,
monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y
5 n representa el número 0 o 1 o además, si el aza-heterociclo
N
contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2, en la que en el caso en el que el sustituyente R2 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
10 en laque la suma de m y n no es igual al número 0, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en
los que R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N 15 seleccionado de la serie alquilo (C1-C6), oxo y cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y
20 el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes y
25 n representa el número 0 o 1 o además, si el aza-heterociclo
N
contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2, en la que en el caso en el que sustituyente R2 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
30 en los que la suma de m y n no es igual al número 0, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferentes en el contexto de la presente invención son
aquellos en los que el anillo
A
35 representa un anillo de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
N
#
## #
##
## #
N NN N N
,
,,
R3R3 R3
#
## #
##
N
o
N R3 R3
en la que 5 # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
10 representa un anillo heteroarílico de la fórmula
en la que
*
designa el punto de unión con el anillo
15
y
**
designa el punto de unión con el anillo
el anillo
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que 5 *** designa el punto de unión con el anillo
el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como
10 miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-o -N(R6)-C(=O)-,
en los que
• designa el punto de unión con el anillo
15 y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0, 1 o 2 20 y R6 designa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
y 16
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m
representa el número 0, 1 o 2,
5
en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
R2
representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
N
10
seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
y
15
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
n
representa el número 0 o 1,
R3
representa metilo, etilo o trifluorometilo,
20
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7 , -NR7R8 , -SR7 , -S(=O)-R7 , -S(=O)2-R7 , -S(=O)(=NH)-R7 , -S(=O)(=NCH3)-R7 , cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
25
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8 , -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y
en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
y
30
el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi
35
en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,
y en la que
R7 y R8
independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,
40
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
y
45
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
o R7 y R8 en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical 5 seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4), R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y p representa el número 0 o 1, 10 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N
15 seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
20 y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1 o 2, en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus 25 significados pueden ser idénticos o diferentes,
y
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
30 en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
y en la que
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de 35 un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
y
el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), 40 trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi
y en la que R7 y R8 tienen los significados dados en esta realización últimamente descrita, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que también son particularmente preferentes son aquellos en los que el anillo
representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro.
el anillo
5 con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
#
### #
##
## #
##
N
N oNN N
N
,,
R3 R3R3 R3
en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 10 y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo 15 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
20 y ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
5 10
*** X en la que designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2, representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-o -N(R6)-C(=O)-, en los que • designa el punto de unión con el anillo
15 y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0, 1 o 2 y
R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), 20 R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1 o 2, en la que en el caso de que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
N
5 seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo
10 de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
15 n representa el número 0 o 1,
R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
20 en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
y en la que
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
25 un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
y
el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi
30 (C1-C4) y trifluorometoxi
en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,
y en la que
35 R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
40 y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
o
R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y
p representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N
seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor y el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1 o 2, en la que en el caso de que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
y en la que
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) y
el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi
y en la que R7 y R8 tienen los significados dados en esta realización últimamente descrita,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que también son particularmente preferentes son aquellos en los que el anillo
A
representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro.
el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
R3 en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 5y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
10 representa un anillo heteroarílico de la fórmula
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
15 20
** y designa el punto de unión con el anillo el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que
23
*** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
5 representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
• designa el punto de unión con el anillo
10 y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0 o 1 o 2 y
R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6),
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4), oxo y cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C4), a su
vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino,
20
monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente,
con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino,
monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
25
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo , seleccionado de la serie
constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y
cicloalquilo (C3-C6),
en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el
alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo,
30
alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo
de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente,
con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino,
35
monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m
representa el número 0, 1 o 2, en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus
significados pueden ser idénticos o diferentes,
24
n representa el número 0 o 1,
en la que la suma de m y n es igual al número 1, 2 o 3,
R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6),
5 trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
10 y en laque
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
y
15 el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi
en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o
20 dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,
y en la que
R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,
25 de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo,
30 hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
o
R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con
35 un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y
p representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
40 Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N
puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
y
el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, 5 con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
m representa el número 0, 1 o 2,
en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
10 n representa el número 0 o 1,
en la que la suma de m y n es igual al número 1, 2 o 3,
y
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 15 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
y en la que
20 los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) y el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y
25 trifluorometoxi
y en la que R7 y R8 tienen los significados dados en esta realización últimamente descrita,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que son muy particularmente preferentes en el contexto de la presente invención son aquellos en los que el anillo
A 30
representa un anillo de piridilo de la fórmula
§
§§ §
§§ o N
N
en la que § designa el punto de unión con el grupo X adyacente 35 y §§ designa el punto de unión con el grupo adyacente el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
##
#
## #
## #
N
N
oN
,
R3R3 R3
en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 5y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
10 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
N
**
**
*
*
o
ON NO
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
15 y ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
20 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que
*** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
5 representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
• designa el punto de unión con el anillo
10 y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0, 1 o 2 y
R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
20 en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
m representa el número 0 o 1,
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
25 seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, 30 alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor n representa el número 0 o 1, R3 representa metilo, R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo,
OR7 , -SR7 , -S(=O)-R7 , -S(=O)2-R7 , -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6
miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
5
y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo,
alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo
en la que el sustituyente alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o
10
etoxi,
y en la que
R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o
cicloalquilo (C3-C6),
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie
15
hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor
y
los grupos cicloalquilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo
idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo,
alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,
20
o
R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6
miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la
serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con
un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y
25
alquilcarbonilo (C1-C4),
R5
representa flúor, y
p
representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en 30 la que R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N
seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
35 en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
m representa el número 0 o 1, y R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, 40 OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo
y en la que R7 y R8 tienen los significados dados en esta realización últimamente descrita,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que también son muy particularmente preferentes son aquellos en los que el anillo
representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación 10 de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro, el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
##
#
## #
N
o
N
R3 R3
en la que 15 # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
20 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
N
**
**
*
*
o
ON NO
en la que 25 * designa el punto de unión con el anillo
y
**
designa el punto de unión con el anillo
el anillo
5
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que
***
designa el punto de unión con el anillo
10
el anillo
representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como
miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o
S(O)2,
15
X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
•
designa el punto de unión con el anillo
y • designa el punto de unión con el anillo
20 q significa el número 0, 1 o 2 y R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor m representa el número 0 o 1, R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
N
5 seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, 10 alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo
de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor n representa el número 0 o 1, R3 representa metilo, R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, 15 OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6
miembros, en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
y 20 los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi,
trifluorometoxi o etoxi, 25 y en la que
R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie
hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor 30 y los grupos cicloalquilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo
idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o
35 R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
40 R5 representa flúor,
y p representa el número 0 o 1, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
5 seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-
C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
10 m representa el número 0 o 1, y
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -
NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor 15 y los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo y en la que R7 y R8 tienen los significados dados en esta realización últimamente descrita,
20 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de la fórmula (I) que también son muy particularmente preferentes son aquellos en los que el anillo
representa un anillo fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 25 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
R3 30 en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
N
**
** * *
o
ON NO
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
y 10 ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
***
15 en la que *** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
20 representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2, X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que 25 • designa el punto de unión con el anillo
y • designa el punto de unión con el anillo
A
5 q significa el número 0, 1 o 2 y R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N
10 seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4), oxo, ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
N
15 seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4),
alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo
20 de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor m representa el número 0 o 1, n representa el número 0 o 1, en las que la suma de m y n equivale al número 1 o 2, R3 representa metilo,
25 R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
30 y los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo
en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, 35 trifluorometoxi o etoxi, y en la que R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o
cicloalquilo (C3-C6),
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y
5 los grupos cicloalquilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,
o R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros 10 junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4), R5 representa flúor,
15 y p representa el número 0 o 1, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Una realización alternativa dentro de la realización descrita comprende por último compuestos de la fórmula (I) en
la que 20 R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
N
seleccionado de la serie alquilo (C1-C4), oxo, ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con
25 flúor m representa el número 0 o 1, n representa el número 0 o 1, en la que la suma de m y n es igual al número 1 o 2, y R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo,
30 OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
35 un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo y en la que R7 y R8 tienen los significados dados en esta realización últimamente descrita, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Una realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que, en la 40 definición del grupo X, q representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que son preferentes en particular en el contexto de la presente invención son aquellos en los que el anillo
representa un anillo de piridilo de la fórmula
§
§§
§
§§
o
N
N
en la que § designa el punto de unión con el grupo X adyacente y §§ designa el punto de unión con el grupo adyacente
10 el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
## #
## ### #
N
N
o
N
,
R3R3 R3
en la que 15 # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
20 representa un anillo heteroarílico de la fórmula N
N
**
**
*
*
o ON NO
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
y ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
5 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que *** designa el punto de unión con el anillo
10 el anillo
representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o 15 S(O)2,
X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
• designa el punto de unión con el anillo
y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0 o 1
y
R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, 25 R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en la quvez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
(C1-C4), alcoxi (Ce el alquil oxo, 1-C4), o (C1-C amino, amino, 4), a su
m representa el número 0 o 1, 5
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
N
seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
10 en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor
n representa el número 0 o 1,
15 R3 representa metilo,
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, 20 NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo
25 en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que
R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6),
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie 30 hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor
y
los grupos cicloalquilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,
35 o
R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo
40 (C1-C4),
R5 representa flúor,
y
p representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 39
Los compuestos de la fórmula (I) que se prefieren también en particular son aquellos en los que el anillo
representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
##
#
## #
N
o
N
R3 R3
en la que 10 # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
15 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
N
**
**
*
*
o
ON NO en la que
* designa el punto de unión con el anillo
20 y ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
5 10
*** X en la que designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicionales de la serie N, O, S o S(O)2, representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que • designa el punto de unión con el anillo
15 y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0 o 1 y
R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, 20 R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado
de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino,
monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie
25
hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con
flúor
m
representa el número 0 o 1,
R2
representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,
en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el
5 alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor
n representa el número 0 o 1,
R3 representa metilo,
10 R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
15 y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi,
20 y en laque
R7 y R8, independientemente entre sí, designan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en las que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor
25 y
los grupos cicloalquilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,
o
30 R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
35 R5 representa flúor,
y
p representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la fórmula (I) que son también preferentes en particular son aquellos en los que el anillo
A 40 representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro.
el anillo
con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
R3
5 en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
el anillo
10 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
N
**
**
*
*
o ON NO
en la que
* designa el punto de unión con el anillo
15 y ** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
20 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
en la que *** designa el punto de unión con el anillo
el anillo
representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como un miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S
o S(O)2,
X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que 10 • designa el punto de unión con el anillo
y • designa el punto de unión con el anillo
q significa el número 0 o 1 y
R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4), oxo, ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4),
25 alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor
30 m representa el número 0 o 1, n representa el número 0 o 1, en la que la suma de m y n equivale al número 1 o 2, R3 representa metilo,
R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, 5 NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
y
los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo,
10 en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que
R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces
15 con flúor
y
los grupos cicloalquilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi,
20 o
R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros junto con este átomo de nitrógeno, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo
25 (C1-C4),
y
p representa el número 0 o 1,
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de radicales dadas en detalle en las combinaciones particulares o en las combinaciones
30 preferentes de radicales se reemplazan también según se desee por definiciones de radicales de otras combinaciones, independientemente de las combinaciones particulares de radicales dadas.
Son muy particularmente preferentes las combinaciones de dos o más de los intervalos preferentes mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de varias maneras. En particular, en el presente
35 documento, se usaron los procedimientos principales, que se denominan en adelante procedimientos A, B, C y D y se pueden llevar a cabo con diversas variantes.
Para todos los procedimientos y variantes de procedimientos descritos en adelante, si el radical R2 unido a un átomo de nitrógeno del anillo N representa hidrógeno (es decir, n = 0), en vez de este átomo de hidrógeno se emplea un grupo amino-protector, dependiendo del tipo de reacción, y se separa otra vez cuando la reacción se ha 40 llevado a cabo o al final de la secuencia de reacción con el fin de obtener los compuestos objetivo de la fórmula (I).Éste es siempre el caso si un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno no es compatible con las condiciones de reacción usadas. Este procedimiento, que incluye el conocimiento de si las condiciones de reacción correspondientes no son compatibles y de los grupos amino-protector conveniente para esto, incluido los procedimientos para su introducción y separación, son conocidos por sí mismos y son familiares para el experto en 45 la técnica. Ejemplos de tales grupos de protección-amino son terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Las descripciones detalladas de tales operaciones de grupo protector se encuentran en las instrucciones de experimentos para la preparación de los materiales de partida e intermedios y en los ejemplos de realizaciones en la parte experimental. Para una comprensión más sencilla, los grupos protectores y las operaciones de grupo protector de este tipo no se tratan adicionalmente en la siguiente descripción de los procedimientos de preparación
50 para dar los compuestos de acuerdo con la invención.
El procedimiento A (con variantes A.1, A.2 y A.3; véanse los esquemas 1-3) está caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (V), en la que B, D, E, R3, R4, R5 y p tienen los significados descritos anteriormente y en la que el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo B, con un compuesto de la fórmula (II), (III) o (IV), en la que A, N, X, R1, R2,m y n tienen los significados descritos
5 anteriormente y en la que Y representa bastante generalmente un átomo o un agrupamiento, con cuya ayuda puede constituirse el grupo conector X y el anillo N (incluyendo sus sustituyentes R1 y R2) puede unirse, y en la que Z representa un grupo saliente. Los ejemplos de Y son cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, formilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; ejemplos de Z son cloro, bromo, yodo, metanosulfonato (mesilato), trifluorometanosulfonato (triflato) y 4-metilbencenosulfonato (tosilato).
10 Esquema 1: Procedimiento A.1
R4(R1)m X
CH2Z +H
(R5)p R3
(R2)n (II) (V)
(R1) R4
Esquema 2: Procedimiento A.2
R4
(R1) R4
Esquema 3: Procedimiento A.3
R4
YX
CH2Z+ H
(R5)p R3
(IV)
(V)
(R1) R4
La reacción de los compuestos de la fórmula (II), (III) o (IV) con los compuestos de la fórmula (V) se llevó a cabo en presencia de una base fuerte, tal como, por ejemplo y preferentemente, terc-butilato de potasio, en un
5 disolvente adecuado, tal como, por ejemplo y preferentemente, tetrahidrofurano, en un intervalo de temperaturas de entre -10 ºC y +50 ºC, preferentemente entre 0 ºC y temperatura ambiente. La reacción subsiguiente de los intermedios de las fórmulas (VI) y (VIII) para dar los productos de la fórmula (I) varía, y depende en particular de la naturaleza del grupo X y del anillo A. Estas reacciones posteriores se describirán más adelante.
En el procedimiento B se constituye el anillo D, representando el anillo D, en este caso, un 1,2,4-oxadiazol. El 10 procedimiento B se usa también con diversas modificaciones. Las variantes del procedimiento B (variantes B.1,
B.2 y B.3) son similares a las diversas variantes del procedimiento A con respecto a los productos de partida usados y a las reacciones parciales que siguen al cierre del anillo para el oxadiazol. Por lo tanto, sólo se describe a continuación en detalle la variante B.1 (esquema 4). Los compuestos de la fórmula (VIII), en la que A, B, N, X, R1, R2, R3, m y n tienen los significados dados anteriormente se hacen reaccionar aquí con hidroxiamidinas de la
15 fórmula (IX), en la que E, R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, dando los productos de la fórmula (I-A).
Esquema 4: Procedimiento B.1
(R1)m
R4
HO N X
CH2
COOH
+ (R2)n
R3 H2N (R5)p
(VIII) (IX) R4(R1)m
N X
CH2 (I-A) (R2)n
O N (R5)p R3
La reacción de los compuestos de la fórmula (VIII) con los compuestos de la fórmula (IX) se lleva a cabo en presencia de reactivos de acoplamiento, tales como, por ejemplo, 1H-benzotriazol-1-ol y clorhidrato de N-[3(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida, en presencia de bases de amina terciarias, tales como, por ejemplo, trietilamina, en disolventes adecuados, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Los asociados de reacción 5 se hacen reaccionar primero el uno con el otro a temperatura ambiente durante algún tiempo, antes de que la mezcla se caliente después a temperaturas en el intervalo de +80 ºC a +140 ºC. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VIII) pueden convertirse primero en los cloruros de ácidos carboxílicos correspondientes. Para esto, se usan agentes de cloración, tales como, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a
10 temperatura ambiente y en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se hace reaccionar después con los compuestos de la fórmula (IX). El producto de esta reacción se calienta después a temperaturas en el intervalo de +80 ºC a +140 ºC en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida.
En las restantes variantes del procedimiento B, se usan en vez de compuestos de la fórmula (VIII), ácidos
15 carboxílicos de la fórmula (X) (procedimiento B.2) o (XI) (procedimiento B.3), en los que A, B, X, Y y R3 tienen, en cada caso, los significados descritos anteriormente.
Y
CH2 B COOH YX
CH2
COOH
R3 R3
(X) (XI)
El procedimiento D describe la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la que el anillo D representa un 1,2,4-oxadiazol que, a diferencia de los derivados de oxadiazol descritos en el procedimiento B, está unido a los 20 grupos adyacentes de una manera en la que los lados están cambiados. Análogamente a los procedimientos A, B y C, el procedimiento D se puede llevar a cabo en las diversas variantes D.1, D.2 y D.3; como en el caso de los procedimientos B y C, sólo se explica en más detalle a continuación la variante D.1 (esquema 6). Los ácidos carboxílicos de la fórmula (VIII) se convierten aquí primero en las amidas primarias de la fórmula (XV), a partir de las cuales se preparan después los nitrilos de la fórmula (XVI). Mediante una reacción con hidroxilamina, éstos se
25 convierten en las hidroxiamidinas de la fórmula (XVII), a partir de las cuales se obtienen los productos de la fórmula (I-C) por acoplamiento con los cloruros ácidos de la fórmula (XVIII) y por medio de la ciclación subsiguiente. A, B, E, N, X, R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p tienen, en cada caso, los significados descritos anteriormente.
Esquema 6: Procedimiento D.1
(R1)O
(VIII)
(XV)
(XVI)
(XVII)
(R1)m R4
(I-C)
(R5)p R3
(R2)
La reacción de los ácidos carboxílicos de la fórmula (VIII) para dar las amidas de la fórmula (XV) se lleva a cabo en dos etapas: Primeramente, mediante reacción con reactivos de cloración, tales como, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo y, a 5 continuación, mediante reacción de los cloruros de ácidos carboxílicos obtenidos de este modo con soluciones de amoniaco en metanol o agua en un codisolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La deshidratación de las amidas primarias de la fórmula (XV) para dar los nitrilos de la fórmula (XVI) se lleva a cabo mediante reacción con anhídridos o cloruros de ácidos fuertes, tales como, por ejemplo y preferentemente, de ácido trifluorometanosulfónico o de ácido trifluoroacético, en presencia de un exceso de una base, tal como, por 10 ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo preferentemente en el intervalo de temperatura de entre 0 ºC y temperatura ambiente. La reacción subsiguiente con hidroxilamina se lleva a cabo preferentemente en disolventes alcohólicos, tales como, por ejemplo, etanol, en el punto de ebullición del disolvente. Las hidroxiamidinas de la fórmula (XVII) obtenidas de esta forma se hacen reaccionar con los cloruros de ácidos de la fórmula (XVIII) en presencia de 15 bases, tales como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o acetato de etilo, a temperaturas de entre -10 ºC y temperatura ambiente. Los
productos intermedios obtenidos de este modo se ciclan dando los productos de la fórmula (I-C) en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida, a temperaturas de entre +80 ºC y +160 ºC.
Las reacciones que conducen desde los intermedios de la fórmula (VI) (procedimientos A.2, esquema 2) a los productos de la fórmula (I), dependiendo del grupo X y la naturaleza del anillo A, se describen a continuación. Estas reacciones se usan también correspondientemente en los procedimientos B.2 y D.2.
a) Si X representa -(CH2)q-NR6-, O o S, en la que R6, q, • y • tienen los significados dados anteriormente y el anillo A representa un anillo de piridina y el grupo Y está unido a un átomo de carbono de este anillo de piridina que es directamente adyacente al átomo de nitrógeno de la piridina, e Y representa halógeno o sulfonato, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (VI) con los compuestos correspondientes de la fórmula (XIX) de acuerdo con el esquema 7. La reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso del compuesto de la fórmula (XIX), y si X representa O o S, adicionalmente en presencia de una base, como, por ejemplo, hidruro de sodio. La reacción tiene lugar en un disolvente, como dietilenglicol dimetil éter o N-metilpirrolidinona, o, si X representa -(CH2)q-NR6-, en bases de aminas terciarias, como N,N-diisopropiletilamina, o los compuestos de la fórmula (XIX) mismos sirven como disolventes. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, preferentemente en un intervalo de temperatura de entre +80 ºC y +200 ºC. Las reacciones en la región superior del intervalo de temperatura mencionadas se llevan a cabo preferentemente en recipientes a presión cerrados en un aparato de microondas.
Esquema 7: Etapa de la segunda parte del procedimiento A.2
[X = -(CH2)q-NR6-, O o S; Y = cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato]
R4(R1)m
CH2XH+ Y
(R5)p R3
(R2)n (XIX) (VI)
(R1)m R4
(I)
(R5)p R3
(R2)
b) Si X representa -(CH2)q-NR6-, O o S y el grupo Y representa halógeno o un sulfonato y está unido a un átomo de carbono de un anillo de piridina A que está en cualquier posición deseada con relación al átomo de nitrógeno de la piridina, o el anillo A es un anillo de fenilo, los compuestos de la fórmula (VI) y los compuestos de la fórmula (XIX) se hacen reaccionar entre sí de acuerdo con el esquema 7 en presencia de catalizadores de paladio. Las fuentes de paladio adecuadas son, por ejemplo, acetato de paladio(II) o tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0). Los ligandos que pueden usarse son, por ejemplo, 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1-[2-(diciclohexilfosfino)-ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina o bis(difenilfosfino)ferroceno. Las reacciones se llevaron a cabo en presencia de bases, como, por ejemplo, trietilamina o terc-butilato de sodio. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, tolueno, Nmetilpirrolidinona o 1,2-dimetoxietano. Las reacciones se llevan a cabo usualmente en el intervalo de temperaturas de entre +60 ºC y el punto de ebullición particular del disolvente.
c) Si X representa -NR6-C(=O)-, en la que R6, • y • tienen los significados descritos anteriormente, los compuestos de la fórmula (VI) en la que Y representa un grupo alcoxicarbonilo o ciano se convierten primero en los ácidos carboxílicos correspondientes mediante tratamiento con base acuosa, y estos se hacen reaccionar después con compuestos de la fórmula (XX) dando los productos de la fórmula (I) (véase el esquema 8). Esta reacción se lleva a cabo bien directamente a partir del ácido carboxílico en presencia de reactivos de acoplamiento, como, por ejemplo, 1H-benzotriazol-1-ol y clorhidrato de N-[3(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida, o convirtiendo el ácido carboxílico en el cloruro de ácido
correspondiente, por ejemplo con la ayuda de cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y después se hace reaccionar con el componente de amina (XX).
Esquema 8: Etapa de la segunda parte del procedimiento A.2 [X = -NR6-C(=O)-; Y = alcoxicarbonilo, ciano, carboxilo o clorocarbonilo]
La hidrólisis de los ésteres (VI) [Y = alcoxicarbonilo] se lleva a cabo preferentemente con soluciones acuosas de hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido de potasio en presencia de disolventes inertes miscibles en agua, tales como, por ejemplo, metanol, etanol o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo, en general, en el intervalo de temperatura de entre temperatura ambiente y +60 ºC, preferentemente a temperatura ambiente. La hidrólisis de los nitrilos (VI) [Y = ciano] se lleva cabo asimismo con base acuosa, preferentemente con hidróxido de potasio acuoso, en etanol, en el punto de ebullición de disolvente. La conversión subsiguiente de los ácidos carboxílicos obtenidos de esta manera en los cloruros de ácidos correspondientes se lleva a cabo con reactivos de cloración, tales como, por ejemplo y preferentemente, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en disolventes inertes, como, por ejemplo, cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente a temperatura ambiente. La reacción final de las aminas de la fórmula
(XX) con los cloruros de ácidos de la fórmula (VI) [Y = clorocarbonilo] se lleva a cabo en presencia de bases, tales como, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o carbonato de potasio, en disolventes inertes, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno o acetato de etilo. La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de desde 0 ºC hasta temperatura ambiente. La reacción de las aminas de la fórmula (XX) con los ácidos carboxílicos de la fórmula (VI) [Y = carboxilo] se lleva a cabo usando reactivos de acoplamiento convencionales, como, por ejemplo, 1H-benzotriazol-1-ol y clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'etilcarbodiimida, en disolventes adecuados, tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, y en presencia de bases aminas terciarias, como, por ejemplo, trietilamina. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente.
d) Si X representa -C(=O)-y el anillo N está unido a X por medio de un átomo de nitrógeno, los compuestos de la fórmula (VI), en los que Y representa carboxilo o clorocarbonilo (véase el esquema 8), se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula (XXI), en los que el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo N, dando los productos de la fórmula (I).
(R1)m
H
(R2)n
(XXI)
Para esto, las condiciones de reacción son completamente análogas a las descritas en la sección c).
e) Si X representa -C(=O)-NH-, en la que • y • tienen los significados anteriormente descritos, los
compuestos de la fórmula (VI), en los que Y representa un grupo nitro, se reducen primero a las aminas correspondientes [Y = NH2] y éstas se hacen reaccionar después con compuestos de la fórmula (XXII) o
(XXIII) dando los productos de la fórmula (I) (véase el esquema 9). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de reactivos de acoplamiento convencionales, como, por ejemplo, 1H-benzotriazol-1-ol y clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida, en el caso de los ácidos carboxílicos (XXII), y en el caso de los cloruros de ácidos (XXIII) directamente en presencia de bases de aminas terciarias, tales como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Esquema 9: Etapa de la segunda parte del procedimiento A.2 [X = -C(=O)-NH-; Y = nitro o amino]
R4
Y = NO2 Y
CH2 Y = NH2 R3 (R5)p
(VI)
n n
(XXII) (XXIII)
(R1)m R4 (I)X CH2 (R5)p
R3 10
(R2)n
La reducción del grupo nitro se logra, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica usando catalizadores de metal noble, como, por ejemplo, paladio en carbón activo, en disolventes inertes, como, por ejemplo, etanol, en presencia de hidrógeno a una presión de 100 a 5.000 kPa, preferentemente de 100 a 500 kPa. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura ambiente. La reacción subsiguiente con los ácidos carboxílicos (XXII) o con los
15 cloruros de ácidos (XXIII) se lleva a cabo bien con la ayuda de reactivos de acoplamiento o bien directamente en presencia de bases de amina terciarias, como ya se ha descrito anteriormente.
f) Si X representa oxígeno, los compuestos de la fórmula (XXIV), en los que Z representa un grupo saliente, como, por ejemplo, cloro, bromo o metanosulfonato, y compuestos de la fórmula (VI), en la que Y representa hidroxilo, también pueden hacerse reaccionar alternativamente unos con otros. Esto último
20 puede obtenerse, por ejemplo, por medio de éteres de sililo correspondientes (véase el esquema 10).
Esquema 10: Etapa de la segunda parte del procedimiento A.2 [X = O; Y = hidroxilo]
R4
Y = OSiR3 Y
CH2 Y = OH
R3 (R5)p
(VI)
(R1)m
Z (XXIV)
(R2)n
(R1)m R4 (I)X CH2
(R5)p R3
(R2)n
La reacción de los compuestos de la fórmula (VI), en la que Y representa un éter de sililo para dar los compuestos de hidroxilo libres de la fórmula (VI) [Y = OH], se lleva a cabo, por ejemplo, por tratamiento con una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio, en disolventes, tales como tetrahidrofurano, a temperaturas preferentemente de entre 0 ºC y temperatura ambiente. La reacción subsiguiente con los compuestos de la fórmula
(XXIV) se lleva a cabo en disolventes inertes, como, por ejemplo y preferentemente, N,N-dimetilformamida, en presencia de bases, como, por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de cesio, a temperaturas de entre temperatura ambiente y +140 ºC.
g) Se puede usar un procedimiento similar al descrito en f) si X representa NH. Los compuestos de la fórmula (VI) mostrados en el esquema 9, en la que Y representa NH2, se convierten primero en los carbamatos correspondientes, por ejemplo con dicarbonato di-terc-butílico o con cloruro de benciloxicarbonilo, que se hacen reaccionar después con compuestos de la fórmula (XXIV) (véase el esquema 10), en la que Z representa un grupo saliente, como cloro, bromo o metanosulfonato. En la reacción final, los grupos protectores de carbamato se retiran de nuevo con el fin de obtener de esta manera los productos de la fórmula (I), en los que X representa NH. Los procedimientos para la introducción y la retirada de los grupos protectores de carbamato se describen en la literatura química y son conocidos por el experto en la técnica. La reacción de los compuestos de la fórmula (XXIV) con los carbamatos derivados de los compuestos de la fórmula (VI) [Y = NH2] se lleva a cabo en condiciones de reacción similares a las descritas en f).
h) Si X representa un enlace, el anillo N está unido al anillo A por medio de un átomo de nitrógeno anular, el anillo A representa un anillo de piridina y el grupo Y está unido a un átomo de carbono de este anillo de piridina que es directamente adyacente al átomo de nitrógeno de la piridina, e Y representa halógeno o un sulfonato, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (VI) con compuestos de la fórmula (XXI) en la que el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo N (véase el esquema 11). La reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso del compuesto de la fórmula (XXI) y dado el caso en presencia de una base de amina terciaria, como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina. La reacción tiene lugar en disolventes, como dietilenglicol dimetil éter o N-metilpirrolidinona, o la base de amina terciaria o los compuestos de la fórmula (XXI) sirven por sí mismos como disolventes. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, preferentemente en un intervalo de temperatura de entre +80 ºC y +200 ºC. Las reacciones en la región superior del intervalo de temperatura mencionado se llevan a cabo preferentemente en recipientes a presión cerrados en un aparato de microondas.
Esquema 11: Etapa de la segunda parte del procedimiento A.2 [X = enlace; Y = cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato; el anillo N está unido por medio de un átomo de nitrógeno]
R4
Y
CH2
(VI) (R5)
p R3
(R1)
m
H (XXI) (R2)
n
R4(R1)
m
(I)X
CH2
R3 (R5)p(R2)
n
i) Si X representa un enlace, el anillo N está unido al anillo A por medio de un átomo de nitrógeno de anillo y el grupo Y representa halógeno o un sulfonato y está unido a un átomo de carbono de un anillo de piridina A, que está en cualquier posición deseada con relación al átomo de nitrógeno de piridina, o el anillo A es un 5 anillo de fenilo, los compuestos de la fórmula (VI) y los compuestos de la fórmula (XXI) se hacen reaccionar unos con otros de acuerdo con el esquema 11 en presencia de catalizadores de paladio. Las fuentes de paladio adecuadas son, por ejemplo, acetato de paladio(II) o tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0). Los ligandos que pueden usarse son, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina o bis(difenilfosfino)ferroceno. Las reacciones se llevan a cabo en presencia
10 de bases, como, por ejemplo, trietilamina o terc-butilato de sodio. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, tolueno, N-metilpirrolidinona o 1,2-dimetoxietano. Las reacciones se llevan a cabo usualmente en el intervalo de temperaturas de entre +60 ºC y el punto de ebullición particular del disolvente.
Las reacciones que conducen desde los intermedios de la fórmula (VII) (procedimientos A.3, esquema 3) a los productos de la fórmula (I), dependiendo de la naturaleza de los grupos Y y Z, se describen a continuación. Estas
15 reacciones se usan también correspondientemente en procedimientos B.3 y D.3.
(j) Los compuestos de la fórmula (XXV), en la que Y representa hidroxilo, se convierten primero en compuestos de la fórmula (XXVI), en la que Z representa un grupo saliente, como, por ejemplo, cloro, bromo o metanosulfonato, y éstos se hacen reaccionar después con aminas de la fórmula (XX) dando los productos de la fórmula (I), en los que X representa el grupo --NR6-CH2-• (véase el esquema 12).
20 Esquema 12: Etapa de la última parte del procedimiento A.3 [X = -NR6-CH2-; Y = hidroxilo; Z = grupo saliente]
R4
Y CH2
CH2
(XXV)
R3 (R5)p
R4
CH2
(XXVI)
Z CH2
(R5)p
R3
(R1)m H N (XX) (R2)n R6
(R1)m R4
(I)
X
CH2
(R5)p R3
(R2)n
Los compuestos de la fórmula (XXV), en la que Y representa hidroxilo, se convierten en compuestos de la fórmula (XXVI), haciéndolos reaccionar, por ejemplo, con bromo en presencia de trifenilfosfina, en disolventes adecuados, como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, dando los bromuros correspondientes (XXVI) [Z = 5 Br]. La conversión se puede llevar a cabo también, por ejemplo y preferentemente, usando anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico o de anhídrido de ácido metanosulfónico en presencia de bases, como, por ejemplo, trietilamina o 2,6-dimetilpiridina. Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente en cloruro de metileno o tetrahidrofurano a temperaturas bajas de aproximadamente -78 ºC. De este modo, se obtienen los compuestos de la fórmula (XXVI), en la que Z representa trifluorometanesulfonato (triflato) o metanosulfonato (mesilato). Los 10 compuestos de la fórmula (XXVI) se hacen reaccionar después con aminas de la fórmula (XX) para dar los productos de la fórmula (I), haciendo reaccionar los reactantes, por ejemplo, en cloruro de metileno o tetrahidrofurano en presencia de bases aminas terciarias, como, por ejemplo, trietilamina o 2,6-dimetilpiridina, a temperaturas de entre -78 ºC y temperatura ambiente. Si Z representa trifluorometanosulfonato o metanosulfonato, la secuencia de reacción se puede llevar a cabo como un procedimiento en un recipiente empezando a partir de
15 compuestos de la fórmula (XXV) [Y = OH].
Los compuestos de partida de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) y (XXIV) bien son obtenibles comercialmente o bien se describen como tales en la literatura, o se pueden preparar por vías evidentes para el experto en la técnica análogamente a procedimientos publicados en la literatura. Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (V), en la que el anillo D representa un 1,2,4-oxadiazol o
20 un 1,3-oxazol, se pueden preparar análogamente a como se procede en los procedimientos B, C y D descritos anteriormente, y los compuestos de las fórmulas (II), (VIII), (X) y (XI) se pueden obtener análogamente a como se procede en las variantes A.1, A.2 y A.3 con las etapas de partes descritas en los esquemas 7-12.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I-D) de acuerdo con la invención
(R1) R4
R3
en la que los anillos A y E y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p tienen cada uno los significados dados anteriormente, y el anillo N* representa un anillo N que está unido al anillo A por medio de un átomo de nitrógeno de anillo y es
5 como se ha descrito anteriormente, se preparan mediante un procedimiento en el que una N'-hidroxiamidina de la fórmula (IX)
R4H2N
(IX) HO N (R5)p
en la que el anillo E y R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, primero pueden 10 [A] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolocarboxílico de la fórmula (XXVII) O
(XXVII)OH
R3
en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente dando un derivado de 1,2,4-oxadiazol de la fórmula (XXVIII)
R4
R3
15 en la que el anillo E y R3, R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, y éste se alquila después en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)
CH2 Z (III),
en la que el anillo A tiene el significado dado anteriormente, Y representa cloro, bromo o yodo 20 y Z representa cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato,
dando un compuesto de la fórmula (XXIX)
R4
R3
en la que los anillos A y E y R3, R4, R5, p e Y tienen los significados dados anteriormente, o 5 [B] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolocarboxílico de la fórmula (XXX)
R3
en la que el anillo A y R3 tienen los significados dados anteriormente, e Y representa cloro, bromo o yodo
10 dando el compuesto de la fórmula (XXIX)
R4
R3
en la que los anillos A y E y R3, R4, R5, p e Y tienen los significados indicados anteriormente,
y el compuesto de la fórmula (XXIX) obtenido de esta forma se hace reaccionar después, dado el caso en presencia de un catalizador de paladio y/o una base, con un compuesto de la fórmula (XXXI)
(R1)m
H (XXXI)
(R2)n 15
en la que el anillo N* y R1, R2, m y n tienen los significados dados anteriormente y el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo N*
(en este contexto, véanse, el procedimiento A.2 descrito anteriormente, en combinación con la variante de la etapa de la segunda parte mostrada en el esquema 11, y los procedimientos B.1 y B.2 con los parámetros de reacción 20 particulares descritos allí).
Se pueden encontrar también numerosas instrucciones detalladas e información de la literatura para la preparación de materiales de partida en la parte experimental en la sección para la preparación de los compuestos de partida y de los compuestos intermedios.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden usar para la 25 prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores muy potentes de la ruta de regulación de HIF y tienen una buena biodisponibilidad tras administración por vía oral.
Sobre la base de su perfil de acción particular, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados, generalmente, en particular, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en humanos y en mamíferos. Los compuestos pueden inhibir, bloquear, reducir o disminuir la proliferación celular y la división celular y, por otra parte, incrementar la apoptosis.
Las enfermedades hiperproliferativas para cuyo tratamiento se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otras, psoriasis, queloides, formación de cicatrices y otras enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades benignas, como hipertrofia de próstata benigna (BPH), y en particular el grupo de enfermedades tumorales. En el contexto de la presente invención, se entiende que éstas quieren decir, en particular, las enfermedades siguientes, pero sin estar limitadas a las mismas: carcinomas mamarios y tumores mamarios (formas ductal y lobular, también in situ), tumores del tracto respiratorio (carcinoma parvicelular y no parvicelular, carcinoma bronquial), tumores cerebrales (por ejemplo del tallo cerebral y del hipotálamo, astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma y tumores neuro-ectodermales y tumores pineales), tumores de los órganos digestivos (esófago, estómago, vesícula biliar, intestino delgado, intestino grueso, recto), tumores del hígado (entre otros carcinoma hepatocelular, carcinoma colangiocelular y carcinoma colangiocelular y hepatocelular mixto), tumores de la región de cabeza y cuello (laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, labios y cavidad oral), tumores de la piel (carcinoma epitelial escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanomatoso) tumores de tejidos blandos (entre otros sarcomas de tejidos blandos, osteosarcomas, histiocitomas fibrosos malignos, linfosarcomas y rabdomiosarcomas), tumores de los ojos (entre otros melanoma intraocular y retinoblastoma), tumores de las glándulas endocrinas y exocrinas (por ejemplo de glándulas tiroides y paratiroides, de páncreas y de glándula salivar), tumores del tracto urinario (tumores de la vejiga, pene, riñón, pelvis renal y uréter) y tumores de los órganos reproductivos (carcinomas del endometrio, cuello del útero, ovario, vagina, vulva y útero en mujeres y carcinomas de la próstata y de testículos en hombres). Éstas también incluyen enfermedades de la sangre proliferativas en forma sólida y como células sanguíneas circulantes, tales como linfomas, leucemias y enfermedades mieloproliferativas, por ejemplo leucemia mileloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogénica crónica y leucemia vellosa, y linfomas correlacionados con el SIDA, linfomas de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, linfomas cutáneos de linfocitos T, linfomas de Burkitt y linfomas en el sistema nervioso central.
Estas enfermedades bien descritas en seres humanos pueden tener lugar también con una etiología comparable en otros mamíferos y se pueden tratar en ellos con los compuestos de la presente invención.
En el contexto de la presente invención el término "tratamiento" o "tratar" se usa en el sentido convencional y quiere decir atender a, cuidar de y asistir a un paciente con el objetivo de combatir, reducir, atenuar o aliviar una enfermedad o anormalidad de la salud y mejorar las condiciones de vida deterioradas por esta enfermedad, como, por ejemplo, con una enfermedad cancerosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención actúan como moduladores de la vía de regulación de HIF y son por lo tanto adecuados para el tratamiento de enfermedades asociadas con una expresión dañina del factor de transcripción HIF. Esto se aplica en particular a los factores de transcripción HIF-1α y HIF-2α. El término "expresión dañina de HIF" significa, en el presente documento, una presencia fisiológica no normal de proteína HIF. Esto se puede deber a síntesis excesiva de la proteína (relacionada con el ARNm o con la traducción), degradación reducida o contrarregulación inadecuada en el funcionamiento del factor de transcripción.
HIF-1α y HIF-2α regulan más de 100 genes. Esto se aplica a proteínas que cumplen un papel en angiogénesis y son por lo tanto directamente relevantes para tumores, y además a aquellas que influyen en el metabolismo de glucosa, aminoácidos y lípidos así como en la migración celular, metástasis y reparación del ADN, o mejoran la supervivencia de células tumorales suprimiendo la apoptosis. Otras actúan más indirectamente por medio de la inhibición de la reacción inmunitaria y de regulación al alza de factores angiogénicos en células de inflamación. Los HIF también cumplen un papel importante en células madre, y aquí en particular en células madre tumorales, que se informa que tienen niveles de HIF aumentados. Mediante la inhibición de la ruta de regulación de HIF por los compuestos de la presente invención, las células madre tumorales, que no tienen una velocidad de proliferación alta y, por lo tanto, están afectadas sólo inadecuadamente por sustancias citotóxicas, están por lo tanto influenciadas terapéuticamente (véase Semenza, 2007; Weidemann y Johnson, 2008).
Los cambios en metabolismo celular por HIF no son exclusivos de tumores, sino que también ocurren con otros procedimientos patofisiológicos hipóxicos, bien crónicos o bien transitorios. Los inhibidores de HIF, como los compuestos de la presente invención, son terapéuticamente útiles en aquellas conexiones en las que, por ejemplo, el daño adicional surge de la adaptación de células a situaciones hipóxicas, dado que las células dañadas pueden causar un daño adicional si no funcionan como se desea. Un ejemplo de esto es la formación de focos epilépticos en tejidos destruidos parcialmente tras ictuss. Una situación similar se encuentra con enfermedades
cardiovasculares si los procedimientos isquémicos ocurren en el corazón o en el cerebro como una consecuencia de eventos tromboembólicos, inflamaciones, heridas, intoxicaciones u otras causas. Esto puede conducir a un daño tal como un potencial de acción retardado localmente, que en cambio puede dar lugar a arrítmias o a fallo cardiaco crónico. En una forma transitoria, por ejemplo debido a apnea, en ciertas circunstancias puede tener lugar una hipertensión esencial, que puede dar lugar a enfermedades secundarias conocidas, como, por ejemplo, ictus e infarto cardiaco.
La inhibición de la ruta de regulación de HIF, tal como se logra con los compuestos de acuerdo con la invención, puede por lo tanto ser también útil para enfermedades tales como insuficiencia cardiaca, arritmia, infarto cardiaco, hipertensión inducida por apnea, hipertensión pulmonar, isquemia por trasplante, daño por reperfusión, ictus y degeneración macular, así como para recuperación de función nerviosa después de daño traumático o de corte.
Dado que el HIF es uno de los factores que controlan la transición a partir de un tipo celular epitelial a un tipo celular mesenquimal, que es de importancia específicamente para el pulmón y el riñón, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse también para prevenir o combatir fibrosis del pulmón y del riñón asociadas con HIF.
Otras enfermedades, para cuyo tratamiento se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención, son enfermedades articulares inflamatorias, tales como formas diversas de artritis, y enfermedades intestinales inflamatorias, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn.
La policitemia de Chugwash está mediada por la actividad de HIF-2α durante la eritropoyesis, entre otros, en el bazo. Los compuestos de acuerdo con la invención, como inhibidores de la ruta de regulación de HIF, también son por lo tanto adecuados aquí para suprimir la formación excesiva de eritrocitos y, por lo tanto, para aliviar los efectos de esta enfermedad.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse además para el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis excesiva o anormal. Éstas incluyen, entre otras, retinopatía diabética, oclusión venosa retinal isquémica y retinopatía en niños prematuros (véase Aiello y col., 1994; Peer y col., 1995), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase López y col., 1996), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasia retrolental, angiofibroma, inflamación, artritis reumática (RA), reestenosis, reestenosis en endoprótesis vascular tras implantación de recipiente.
Un suministro de sangre incrementado está relacionado además con tejido neoplásico, canceroso y da lugar, en este caso, a un crecimiento acelerado del tumor. El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos favorece también la formación de metástasis y, por lo tanto, la dispersión de tumor. Los nuevos vasos linfáticos y sanguíneos son también dañinos para los trasplantes en tejidos inmunoprivilegiados, como el ojo, que, por ejemplo, incrementa la susceptibilidad a reacciones de rechazo. Los compuestos de la presente invención pueden usarse, por lo tanto, para la terapia de una de las enfermedades anteriormente mencionadas, por ejemplo mediante una inhibición del crecimiento o una reducción en el número de vasos sanguíneos. Esto puede lograrse por medio de la inhibición de proliferación de células endoteliales o por medio de otros mecanismos para prevenir
o disminuir la formación de vasos y por medio de una reducción de células neoplásicas por apoptosis.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular las enfermedades anteriormente mencionadas.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular las enfermedades anteriormente mencionadas.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular las enfermedades anteriormente mencionadas.
Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento de tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades anteriormente mencionadas, usando una cantidad activa de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar por sí mismos o, si se requiere, en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas, siempre que esta combinación no provoque efectos indeseables e inaceptables. Otro objeto de la presente invención, por lo tanto, son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden estar combinados con sustancias
antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas conocidas para el tratamiento de enfermedades cancerosas. La combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otras sustancias habituales para terapia del cáncer o también con radioterapia está, por lo tanto, particularmente indicada, dado que las regiones hipóxicas de un tumor responden sólo semanalmente a las terapias convencionales mencionadas, mientras que los compuestos de la presente invención muestran su actividad allí en particular.
Principios activos adecuados en la combinación que se pueden mencionar a modo de ejemplo son:
aldesleucina, ácido alendrónico, alafaferona, alitrenoína, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5azacitidina, azatioprina, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de beta-metasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfán, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunoxoma, decadrón, fosfato de decadrón, delestrogen, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina-alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sódido de estramustina, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, fadrozol, farstone, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluoruracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, imatinib, gliadel, goserelina, clorhidrato de granisetrón, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eriytro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetán, idarrubicina, ifosfamida, interferón-alfa, interferón-alfa-2, interferón-alfa-2α, interferón-alfa-2β, interferón-alfa-n1, interferón-alfa-n3, interferón-beta, interferón-gamma-1α, interleucina-2, intrón A, iressa, irinotecán, granisetrón, sulfato de lentinán, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio del ácido levofólico, levotroid, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, Metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, miocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, clorhidrato de ondansetrón, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, pegasys, pentostatina, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferón-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, Synthroid, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxoter, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifén, tositumomab, tastuzumab, teosulfán, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zinostatina-estimalámero, zofrán; ABI-007, acolbifeno, actinmune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentán, avastina, BAY 43-9006 (sorafenib), CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasteride, edotecarina, eflornitina, exatecán, fenretinida, diclorhidrato de histamina, implante de hidrogel histrelina, holmiom-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón-gamma, intrón-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa de California, L-651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, liposomal-MTP-PE, MX-6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onko-TCS, osidem, paclitaxel poliglutamato, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnas, ácido 13-cis-retico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosin-alfa-1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, transMID107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfin, vinflunina, Z-100, ácido zolendrónico y combinaciones de los mismos.
En una realización preferente, los compuestos de la presente invención pueden estar combinados con agentes antihiperproliferativos, que pueden ser, a modo de ejemplo, sin que esta lista sea concluyente:
aminoglutetimida, L-asparraginasa, azatioprina, 5-azacitidina, bleomicina, busulfán, camptotecina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona y sus derivados, eritro-hidroxinoniladenina, etinilestradiol, etopósido, fosfato de fludarabina, 5fluorodeoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, hexametilmelamina, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, ifosfamida, interferón, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, 6mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, paclitaxel, pentostatina, L-aspartato de N-fosfonoacetilo (PALA), plicamicina, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, semustina, estreptozocina, tamoxifeno, tenipósido, propionato de testosterona, tioguanina, tiotepa, topotecán, trimetilmelamina, uridina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden combinarse de una manera muy prometedora con
productos terapéuticos biológicos, como anticuerpos (por ejemplo avastina, rituxano, erbitux, herceptina) y proteínas recombinantes, que de forma aditiva o de forma sinérgica intensifican los efectos de inhibición de la transmisión de la ruta de señales de HIF.
Los inhibidores de la ruta de regulación de HIF, tales como los compuestos de acuerdo con la invención, pueden también lograr efectos positivos en combinación con otras terapias dirigidas contra angiogénesis, como, por ejemplo, con avastina, axitinib, DAST, Recentin, sorafenib o sunitinib. Son particularmente adecuadas combinaciones con inhibidores del proteasoma y de mTOR y antihormonas e inhibidores de enzimas metabólicas esteroideas debido a sus perfiles favorables de efectos secundarios.
Generalmente, se pueden perseguir los siguientes objetivos con la combinación de compuestos de la presente invención con otros agentes que tienen una acción citostática o citotóxica:
 una actividad mejorada en ralentizar el crecimiento de un tumor, en reducir su tamaño o incluso en su eliminación completa comparada con el tratamiento con un principio activo individual;
 la posibilidad de emplear los productos quimioterapéuticos usados en una dosis menor que en monoterapia;
 la posibilidad de una terapia más tolerable con pocos efectos secundarios comparada con la administración individual;
 la posibilidad de un tratamiento de un espectro más amplio de enfermedades tumorales;
 lograr una velocidad más alta de respuesta a la terapia;
 un tiempo de supervivencia del paciente más largo comparado con la terapia estándar de la actualidad
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden además también usarse en combinación con radioterapia y/o intervención quirúrgica.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, convencionalmente junto con una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuadas, inertes, no tóxicas, y el uso de los mismos para los propósitos anteriormente mencionados.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Se pueden administrar en una manera adecuada para este propósito, tal como por ejemplo oralmente, parenteralmente, pulmonarmente, nasalmente, sublingualmente, lingualmente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, transdérmicamente, conjuntivamente, óticamente o como un implante o endoprótesis vascular.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas para estas vías de administración.
Las formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior, liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o de forma modificada y contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta son adecuadas para administración oral, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo recubrimientos flexibles que son resistentes a los jugos gástricos o se disuelven de una forma retardada o son insolubles y controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos o películas/obleas, películas/liofilizados o cápsulas que se disgregan rápidamente en la cavidad oral (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), comprimidos cubiertos de azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral se puede llevar a cabo con derivación de una etapa de absorción (por ejemplo intravenosamente, intraarterialmente, intracardiacamente, intraespinalmente o intralumbarmente) o con inclusión de una absorción (por ejemplo intramuscularmente, subcutáneamente, intracutáneamente, percutáneamente o intraperitonealmente). Las formas de administración que son adecuadas para administración parenteral son, entre otras, formulaciones de inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas de inhalación de medicamentos (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizaciones, comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oreja u ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas en agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprótesis vasculares.
Es preferente la administración oral y parenteral, en particular la administración oral y la administración
intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Esto puede efectuarse de una manera conocida por sí misma, mezclando con sustancias auxiliares, inertes, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Estas sustancias auxiliares incluyen, entre otras, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenoglicoles líquidos), agentes emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del aroma y/o olor.
En general, ha mostrado ser ventajoso, en el caso de administración parenteral, la administración de cantidades de desde aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para lograr resultados eficaces. En el caso de la administración oral, la dosificación oral es aproximadamente de 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 20 mg/kg y muy particularmente preferente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, y en particular, en función del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual hacia el principio activo, la naturaleza de la formulación y el momento en o intervalo con el que tiene lugar la administración. Así en algunos casos puede ser suficiente administrar menos de la cantidad mínima anteriormente mencionada, mientras que en otros casos el límite superior mencionado debe excederse. En el caso en el que se administran cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable distribuir estas en varias dosis individuales durante el día.
Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. Las invenciones no se limitan a los ejemplos.
Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos de que se indique lo contrario, las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido, en cada caso, se refieren al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acrónimos:
abs.
absoluto
ac.
acuoso
Boc
terc-butoxicarbonilo
Ej.
Ejemplo
Bu
butilo
aprox.
aproximadamente
IQ
ionización química (en EM)
d
doblete (n RMN)
d
día(s)
TLC
cromatografía de capa fina
IQD
ionización química directa (en EM)
dd
doblete de dobletes (en RMN)
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetil sulfóxido
dt
doblete de tripletes (en RMN)
del teor. del teórico (rendimiento químico) EDC clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida ee exceso enantiomérico IE ionización por impacto electrónico (en EM) eq. equivalente(s) IEP ionización por electropulverización (en EM) Et etilo CG cromatografía de gases h hora(s) HOBt 1-hidroxi-1H-benzotriazol, hidrato HPLC cromatografía de líquidos de alta presión, alta resolución iPr isopropilo CL-EM espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos m multiplete (en RMN) min minuto(s) MPLC cromatografía de líquidos de media presión (sobre gel de sílice; también
denominada "cromatografía ultrarrápida")
EM espectrometría de masas
NMP N-metil-2-pirrolidona
RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear
Pd/C paladio sobre carbón activo
PEG polietilenglicol
Pr propilo
cuad cuadruplete (en RMN)
quint quintuplete (en RMN)
Rf índice de retención (en TLC)
TA temperatura ambiente
TR tiempo de retención (en HPLC)
s singlete (en RMN)
sept septuplete (en RMN)
t triplete (n RMN)
tBu terc-butilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UV espectrometría de ultravioleta
v/v
relación volumen a volumen (de una solución) jun. junto
Procedimientos HPLC: Procedimiento A
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (70 % de concentración) / l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B  0,5 min 2 % de B  4,5 min 90 % de B  6,5 min 90 % de B  6,7 min 2 % de B  7,5 min 2 % B; caudal: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento B
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de ácido perclórico (70 % de concentración) / l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B  0,5 min 2 % de B  4,5 min 90 % de B  9 min 90 % de B  9,2 min 2 % de B  10 min 2 % B; caudal: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimientos de CL/EM: Procedimiento C
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ, 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 90% de A  2,5 min 30% de A  3,0 min 5% de A  4,5 min 5 % A; caudal: 0,0 min 1 ml/min  2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 ºC detección UV: 210 nm.
Procedimiento D
Tipo de aparato de EM: Waters Micromass Quattro Micro; tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100 Series; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 100% de A  3,0 min 10% de A  4,0 min 10% de A  4,01 min 100% de A  5,00 min 100 % A; horno: 50 ºC; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento E
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 90% de A  0,1 min 90% de A  3,0 min 5% de A  4,0 min 5% de A  4,01 min 90 % A; caudal: 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento F
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9µ, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 90% de A  0,1 min 90% de A  1,5 min 10% de A  2,2 min 10 % A; caudal: 0,33 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento G
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 100% de A  0,2 min 100% de A  2,9 min 30% de A  3,1 min 10% de A  5,5 min 10 % A; horno: 50 ºC; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento H
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Phenomenex Synergi 2,5µ MAX-RP
100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente
B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 90% de A  0,1 min 90% de A  3,0 min 5% de A  4,0 min 5% de A  4,1 min 90 % A; caudal: 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 208 -400 nm.
Procedimiento I
Instrumento: Sistema Waters Acquity SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99% de concentración; gradiente: 0,0 min 90% de A  1,2 min 5% de A  2,0 min 5 % A; caudal: 0,40 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 -400 nm.
Procedimiento J
Instrumento de EM: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, circuito de dos columnas; automuestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µm; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: 0,0 min 100% de A  0,2 min 95% de A  1,8 min 25% de A  1,9 min 10% de A  2,0 min 5% de A  3,2 min 5% de A  3,21 min 100% de A  3,35 min 100 % A; horno: 40 ºC; caudal: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento K
Instrumento de EM: Waters SQD; Instrumento de HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 µm; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,025%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,025%; gradiente: 0,0 min 98% de A  0,9 min 25% de A  1,0 min 5% de A  1,4 min 5% de A  1,41 min 98% de A  1,5 min 98 % A; horno: 40 ºC; caudal: 0,60 ml/min; detección UV: DAD, 210 nm.
Procedimientos de CG/EM: Procedimiento L
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; caudal constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 ºC; entrada: 250 ºC; gradiente: 70 ºC, 30 ºC/min  310 ºC (mantenido durante 3 min).
Procedimiento M
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; caudal constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 ºC; entrada: 250 ºC; gradiente: 70 ºC, 30 ºC/min  310 ºC (mantenido durante 12 min).
Procedimientos de HPLC preparativa: Procedimiento N
Columna: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil y programa de gradiente: acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% 10:90 (0–3 min), acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% 10:90  95:5 (3–27 min), acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% 95:5 (27-34 min), acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1% 10:90 (34-38 min); caudal: 50 ml/min; temperatura: 22º; detección UV: 254 nm.
Procedimiento O
Columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil y programa de gradiente: acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% 10:90 (0-2 min), acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% 10:90  90:10 (2-23 min), acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% 90:10 (23-28 min), acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% 10:90 (28-30 min); caudal: 50 ml/min; temperatura: 22ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento P
Columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil y programa de gradiente: acetonitrilo/amoníaco acuoso al 0,1% 20:80 (0-3 min), acetonitrilo/amoníaco acuoso al 0,1% 20:80  98:2 (3-35 min), acetonitrilo/amoníaco acuoso al 0,1% 98:2 (35-40 min); caudal: 50 ml/min; temperatura: 22ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento de CL/EM: Procedimiento Q
Tipo de aparato de EM: Waters ZQ; tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50% de concentración; gradiente: 0,0 min 100% de A  3,0 min 10% de A  4,0 min 10% de A  4,1 min 100% de A (caudal 2,5 ml/min); horno: 55 ºC; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Para todos los reactantes o reactivos para los cuales no se describe la preparación de forma explícita a continuación, éstos se obtuvieron de forma comercial a partir de suministradores generalmente accesibles. Para todos los demás reactantes o reactivos para los cuales igualmente no se describe la preparación a continuación y que no estuvieron disponibles de forma comercial o se obtuvieron de suministradores que no estaban generalmente accesibles, se hace referencia a la literatura publicada en la que se describe su preparación.
Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo 1A
Amida de N'-hidroxi-4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)bencenocarboximida
HO N
H3C CH3
Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
Una suspensión de dicloro(dimetil)titanio en una mezcla de heptano/cloruro de metileno se preparó primero como sigue: se enfriaron hasta -30ºC 100 ml (100 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en cloruro de metileno, se añadieron gota a gota 100 ml (100 mmol) de una solución 1 M de dimetil cinc en heptano y la mezcla se agitó seguidamente a -30 ºC durante 30 min. Esta suspensión se enfrió entonces hasta -40 ºC y se añadió una solución de 10 g (39,5 mmol) de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó seguidamente a -40 ºC durante 5 min, la temperatura se dejó alcanzar entonces hasta TA y la mezcla se agitó a TA durante otras 2 h. Se añadieron lentamente gota a gota 50 ml de agua, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se diluyó entonces con otros 300 ml de agua. Esta se extrajo dos veces con cloruro de metileno, las fases reunidas de cloruro de metileno se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 85:15). Se obtuvieron 10,5 g (100 % del teórico) del compuesto del epígrafe que, de acuerdo con RMN de 1H, todavía contenía restos de disolvente.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,52 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 1,76 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 2,27 min, m/z = 268 [M+H]+.
Etapa 2: Metanosulfonato de 2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo
Br O O S CH3
O
H3C F
FF
Se introdujeron inicialmente 3,12 g (78,05 mmol, 60 % de concentración en aceite mineral) de hidruro sódico en 45 ml de THF bajo argon y se añadió gota a gota a TA una solución de 10,5 g (39,03 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 1A / etapa 1 en 20 ml de THF. Después de que la mezcla se hubiera agitado a TA durante 1 h y a 40 ºC durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 8,94 g (78,05 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 45 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante otros 60 min. Se añadieron entonces lentamente gota a gota a 50 ml de agua la mezcla y la mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó en hexano y el sólido obtenido se separó por filtración y se secó a vacío. Se obtuvieron 12,4 g (92 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,32 min, m/z = 364 [M+NH4]+.
Etapa 3: 1-Bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benceno
H3C CH3
Se introdujeron inicialmente 12,4 g (35,72 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 1A / etapa 2 en 250 ml de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió hasta 0 ºC. Se añadieron entonces lentamente y gota a gota a 0ºC 35,7 ml (71,44 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio, mientras se agitaba, y la mezcla se dejó alcanzar entonces hasta TA y se agitó seguidamente a TA durante otras 1,5 h. se añadieron lentamente y gota a gota a la mezcla 120 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido por 40 ml de una solución saturada de cloruro sódico. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y la tierra de diatomeas se aclaró dos veces con cloruro de metileno. Las fases reunidas de cloruro de metileno se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 8,69 g (87 % del teórico) del compuesto del epígrafe con una pureza del 95 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,49 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 1,55 (s, 6H).
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 2,54 min, sin ionización.
CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 3,48 min, m/z = 266 [M]+.
Etapa 4: 4-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)bencenocarbonitrilo
H3C CH3
Se introdujeron inicialmente 3,34 g (12,50 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 1A / etapa 3 en 2,5 ml de DMF desgasificado bajo argon, se añadieron 881 mg (7,50 mmol) de cianuro de cinc y 867 mg (0,75 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y los constituyentes sólidos se separaron por filtración. El filtrado se lavó dos veces con solución acuosa 2 N de amoníaco y una vez con solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 85:15). Se obtuvieron 2,08 g (78 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 1,60 (s, 6H). CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 3,83 min, m/z = 213 [M]+. Etapa 5: Amida de N'-Hidroxi-4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)bencenocarboximida
HO N
H3C CH3
Una mezcla de 2,40 g (11,26 mmol) del compuesto del ejemplo 1A / etapa 4, 1,72 g (24,77 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 3,45 ml (24,77 mmol) de trietilamina en 60 ml de etanol se agitó bajo reflujo durante 1 h. Después
10 de enfriar hasta TA, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se añadió al residuo acetato de etilo y el sólido presente se separó por filtración. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el aceite obtenido se trituró con éter de petróleo. Después de que se filtrara el sólido resultante con succión bajo un alto vacío, se obtuvieron 2,65 g (96 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,0 (s, ancho, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,88 (s, ancho, 2H), 1,60 (s, 6H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,34 min, m/z = 247 [M+H]+.
Ejemplo 2A
Amida de 4-(2-fluoropropan-2-il)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N CH3
20 H3C Etapa 1: 4-(2-Fluoropropan-2-il)bencenocarbonitrilo
H3C CH3
Se añadieron 1,20 g (7,44 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) a una solución de 1,00 g (6,20 mmol) de 4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenocarbonitrilo [obtenido a partir de 4-(propan-2-il)bencenocarbonitrilo de acuerdo
25 con J.L. Tucker y col., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155] en 20 ml de cloruro de metileno a una temperatura de 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y luego se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Después de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio, el residuo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 95:5). Se obtuvieron 675 mg (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,12 min, m/z = 163 [M+H]+. Etapa 2: Amida de 4-(2-fluoropropan-2-il)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO
N
H3C CH3
5 Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 756 mg (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 675 mg (4,14 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A / etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,62 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,89 (s, ancho, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,04 min, m/z = 197 [M+H]+.
Ejemplo 3A
10 Amida de N'-Hidroxi-4-[(trifluorometil)sulfonil]bencenocarboximida
HO N
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 5,08 g (97 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 4,60 g (19,56 mmol) de 4-[(trifluorometil)sulfonil]bencenocarbonitrilo [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958].
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10,26 (s, 1H), 8,13 (dd, 4H), 6,12 (s, 2H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,57 min, m/z = 269 [M+H]+.
Ejemplo 4A
Amida de N'-Hidroxi-4-(3-metiloxetan-3-il)bencenocarboximida HO
N
H2N
CH3
20 Etapa 1: Ácido [4-(Dibencilamino)fenil]borónico 5
Una solución de 60 g (17,03 mmol) de N,N-dibencil-4-bromoanilina [T. Saitoh y col., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697] se introdujo inicialmente en una mezcla de 75 ml de éter dietílico anhidro y 75 ml de THF anhidro en condiciones inertes. Se añadieron gota a gota a esta solución a -78 ºC 13,9 ml (22,14 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano. Cuando hubo terminado la adición, la mezcla se agitó a -78 ºC durante 60 min, antes de añadir 6,3 ml (27,25 mmol) de éster triisopropílico de ácido bórico gota a gota a la misma temperatura. Después de otros 15 min a -78 ºC, se dejó que la mezcla de reacción llegara hasta TA. Después de agitar a TA durante 3 h, se añadieron 18 ml de ácido clorhídrico 2 M y la mezcla resultante se agitó intensamente a TA durante 20 min. Después de diluir con aproximadamente 200 ml de agua, la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo oleoso obtenido se trituró con una mezcla de 50 ml de éter terc-butil metílico y 50 ml de pentano. Después de que el sólido resultante se hubo separado por filtración con succión y secado a alto vacío, se obtuvieron 3,91 g (72 % del teórico, pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe, siendo empleado este en la etapa siguiente sin purificación posterior.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,32-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 6H), 6,66 (d, 2H), 4,70 (s, 4H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,35 min.
EM (IEPpos): m/z = 318 [M+H]+.
Etapa 2: {3-[4-(Dibencilamino)fenil]oxetan-3-il}acetato de etilo
Se añadieron 10,7 ml (16,0 mmol) de una solución 1,5 M de hidróxido potásico a una solución de 304 mg (0,616 mmol) de dímero de cloruro de (1,5-ciclooctadieno)rodio(I) en 30 ml de 1,4-dioxano. Se añadieron entonces sucesivamente soluciones de 1,75 g (12,31 mmol) de oxetan-3-ilidenacetato de etilo [G. Wuitschik y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] en 1 ml de 1,4-dioxano y 3,91 g (12,31 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A / etapa 1 en 60 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. Esta se diluyó entonces con aproximadamente 200 ml de agua y se extrajo tres veces con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1,  5:1). Se obtuvieron 3,51 g (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,33-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 6H), 6,97 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,94 (d, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,62 (s, 4H), 4,00 (cuadruplete, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,11 (t, 3H).
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 2,57 min, m/z = 416 [M+H]+. Etapa 3: 2-{3-[4-(Dibencilamino)fenil]oxetan-3-il}etanol
Se añadieron 4,9 ml (4,88 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF gota a gota a una
5 solución de 2,90 g (6,98 mmol) del compuesto del ejemplo 4A / etapa 2 en 145 ml de THF anhidro en condiciones inertes y a una temperatura de 0 ºC. Cuando había finalizado la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1,5 h. Se añadieron entonces cuidadosamente 2 g de tierra de diatomeas y 2 ml de agua. La mezcla heterogénea se filtró con succión sobre un papel de filtro. El filtrado se diluyó con aproximadamente 250 ml de agua y se extrajo tres veces con aproximadamente 250 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos
10 reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtuvieron 2,34 g (87 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,36-7,31 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 6H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,93 (d, 15 2H), 4,71 (d, 2H), 4,63 (s, 4H), 3,55 (cuadruplete, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,12 (t, 1H).
HPLC (procedimiento B): TR = 3,98 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 374 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 2,15 min, m/z = 374 [M+H]+.
Etapa 4: {3-[4-(Dibencilamino)fenil]oxetan-3-il}acetaldehído
O
Se añadieron gota a gota 807 μl de DMSO anhidro a una solución de 496 μl (5,68 mmol) de cloruro de oxalilo en 5 ml de cloruro de metileno anhidro a -78 ºC en condiciones inertes. Después de 20 min, se añadió gota a gota lentamente a la misma temperatura una solución de 1,93 g (5,17 mmol) del compuesto del ejemplo 4A / etapa 3 en 5 ml de cloruro de metileno anhidro. Después de agitar a -78 ºC durante 60 min, se añadieron gota a gota 3,7 ml 25 (26,87 mmol) de trietilamina anhidra. Después de otros 10 minutos a esta temperatura, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA. La mezcla se introdujo entonces en un filtro de succión lleno con gel de sílice y se llevó a cabo una elución primero con ciclohexano y luego con ciclohexano/acetato de etilo 7:1  1:1. Las fracciones de producto se reunieron y se evaporaron hasta sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo. El lavado se llevó a cabo sucesivamente con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y solución saturada de cloruro 30 sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un
evaporador rotatorio. Se obtuvieron 1,81 g (92 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9,69 (t, 1H), 7,34-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 6H), 6,97 (d, 2H), 6,70 (d,
2H), 5,00 (d, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,63 (s, 4H), 3,18 (d, 2H).
HPLC (procedimiento B): TR = 4,61 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,43 min, m/z = 372 [M+H]+.
Etapa 5: N,N-Dibencil-4-(3-metiloxetan-3-il)anilina
Una solución de 1,81 g (4,87 mmol) del compuesto del ejemplo 4A / etapa 4 y 13,57 g (14,62 mmol) de cloruro de
10 tris(trifenilfosfina)rodio(I) en 240 ml de tolueno se calentó a reflujo en condiciones inertes durante una hora. Después de enfriar hasta TA, se separaron por filtración los constituyentes insolubles. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 20:1  5:1). Se obtuvieron 1,36 g (73 % del teórico, pureza de aproximadamente 90 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,35-7,31 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,90 (d, 15 2H), 4,64 (s, 4H), 4,55 (d, 2H), 1,96 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,55 min, m/z = 344 [M+H]+.
Etapa 6: 4-(3-Metiloxetan-3-il)anilina
Una solución de 1,35 g (3,93 mmol) del compuesto del ejemplo 4A / etapa 5 en 135 ml de etanol se sometió a
20 hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo a través (“Cubo H” de ThalesNano, Budapest, Hungría) (condiciones: catalizador de Pd al 10%/C, modo de “todo hidrógeno”, 1 ml/min, 50 ºC). Después de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio, el producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 4:1  2:1). Se obtuvieron 386 mg (60 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,03 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,63 (s, ancho, 2H), 25 1,69 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,77 min, m/z = 164 [M+H]+.
Etapa 7: 4-(3-Metiloxetan-3-il)bencenocarbonitrilo
Primero, se añadieron 1,7 ml (20,7 mmol) de ácido clorhídrico concentrado y luego, gota a gota, una solución de
159 mg (2,30 mmol) de nitrito sódico en 5 ml de agua a una solución de 375 mg (2,30 mmol) del compuesto del
Ejemplo 4A / etapa 6 en 17 ml de agua a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, antes de añadir 1,1 g
5 (10,3 mmol) de carbonato sódico sólido en porciones. La solución obtenida de este modo se añadió gota a gota a
una solución de 257 mg (2,87 mmol) de cianuro de cobre (I) y 464 mg (7,12 mmol) de cianuro potásico en 16 ml
de tolueno/agua (2:1) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se dejó entonces calentar la
mezcla hasta TA. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro
sódico. Después de que el disolvente se hubiera separado en un evaporador rotatorio, el producto bruto se purificó 10 por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 10:1  2:1). Se obtuvieron 390 mg (83 % del
teórico, pureza de aproximadamente 84 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,66 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,92 (d, 2H), 4,68 (d, 2H), 1,73 (s, 3H).
CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 5,45 min, m/z = 173 (M)+.
Etapa 8: Amida de N'-hidroxi-4-(3-metiloxetan-3-il)bencenocarboximida
HO N
H2N CH3
15 Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 297 mg (74 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 375 mg (1,83 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A / etapa 7. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,59 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,79 (s, ancho, 2H), 4,80 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 1,62 (s, 3H). 20 HPLC (procedimiento A): TR = 2,74 min. EM (IQD, NH3): m/z = 207 [M+H]+.
Ejemplo 5A
Amida de 4-(3-fluoro-oxetan-3-il)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
H2N
F
25 Etapa 1: 4-(3-Hidroxioxetan-3-il)bencenocarbonitrilo
Se añadieron 11 ml (21,8 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en éter dietílico gota a gota a una solución de 5,0 g (21,8 mmol) de 4-yodobenzonitrilo en 100 ml de THF anhidro a -40 ºC en condiciones inertes. Después de que la mezcla se hubiera agitado a la misma temperatura durante 1,5 h, ésta se enfrió hasta 78 ºC y se añadió lentamente a una solución, igualmente enfriada hasta -78 ºC, de 2,95 g (32,7 mmol, 80 % en cloruro de metileno) de 3-oxooxetano [G. Wuitschik y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] en 100 ml de THF anhidro con la ayuda de una cánula. Cuando hubo terminado la adición, la mezcla de reacción se agitó primero a -78 ºC durante 10 min, luego a 0 ºC durante 2 h y finalmente a TA durante 30 min. Se añadieron entonces unos pocos ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico. El disolvente se eliminó en su mayor parte en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo tres veces con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por cristalización en ciclohexano/acetato de etilo 10:1. Se obtuvieron 2,42 g (63 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,88 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,65 (d, 2H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,09 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 193 [M+NH4]+.
Etapa 2: 4-(3-Fluoro-oxetan-3-il)bencenocarbonitrilo
O
Una solución de 662 mg (4,11 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en 5 ml de cloruro de metileno se añadió gota a gota a una suspensión de 600 mg (3,43 mmol) del compuesto del ejemplo 5A / etapa 1 en 55 ml de cloruro de metileno a -78 ºC en condiciones inertes. Después de 30 min a -78 ºC, la mezcla de reacción se calentó muy rápidamente hasta -20 ºC con ayuda de un baño de hielo/agua. Después de aproximadamente 30 segundos, se añadieron 20 ml de solución de hidróxido sódico 1 M y se dejó calentar la mezcla hasta TA. Después de dilución con 150 ml de agua, la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 8:1). Se obtuvieron 495 mg (82 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,76 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,81 (dd, 2H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,59 min, m/z = 178 [M+H]+.
Etapa 3: Amida de 4-(3-fluoro-oxetan-3-il)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO
N
H2N
F
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, 470 mg (86 % del teórico) del compuesto del epígrafe se obtuvieron a partir de 450 mg (2,54 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A / etapa 2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,71 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 5,87 (s ancho, 2H), 4,97 (dd, 5 2H), 4,91 (dd, 2H). HPLC (procedimiento A): TR = 2,64 min. EM (IQD, NH3): m/z = 211 [M+H]+. CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,80 min, m/z = 211 [M+H]+.
Ejemplo 6A
10 Amida de N'-hidroxi-4-(3-metoxioxetan-3-il)bencenocarboximida
HO
N
H2N
Etapa 1: 4-(3-Metoxioxetan-3-il)bencenocarbonitrilo NC
CH3 O
CH3 O
O
Se añadieron 151 mg (3,77 mmol) de una dispersión al 60% de concentración de hidruro sódico en aceite mineral
15 a una solución de 600 mg (3,43 mmol) del compuesto del ejemplo 5A / etapa 1 en 12,5 ml de DMF anhidro a 5 ºC. La mezcla se agitó a 5 ºC durante 1 h, antes de añadir 256 μl (4,11 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se dejó alcanzar entonces TA. Después de agitar durante 15 h, se añadieron 150 ml de agua y la mezcla se extrajo dos veces con aproximadamente 150 ml de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración y eliminación del disolvente en un evaporador
20 rotatorio, el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 20:1  4:1). Se obtuvieron 566 mg (87 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,92 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 4,81 (d, 2H), 4,74 (d, 2H), 3,07 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,63 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 207 [M+NH4]+.
25 CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,50 min, m/z = 190 [M+H]+.
Etapa 2: Amida de N'-hidroxi-4-(3-metoxioxetan-3-il)bencenocarboximida
HO
N
CH3 O
H2N
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 520 mg (89 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 500 mg (2,64 mmol) del compuesto del Ejemplo 6A / etapa 1. 5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,67 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 5,83 (s ancho, 2H), 4,77 (m, 4H), 3,03 (s, 3H). HPLC (procedimiento A): TR = 2,54 min. EM (IQD, NH3): m/z = 223 [M+H]+.
Ejemplo 7A
10 Amida de 4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
Etapa 1: 4-(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarbonitrilo
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 5A / etapa 1, se hicieron reaccionar 25,0 g (109 mmol) de 415 yodobenzonitrilo con 16,4 g (164 mmol) de tetrahidro-4H-piran-4-ona dando 7,56 g (34 % del teórico) del
compuesto del epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,80 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,81-3,70 (m, 4H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 2H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,35 min. 20 EM (IQD, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4]+. Etapa 2: 4-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarbonitrilo
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 5A / etapa 2, se hicieron reaccionar 6,5 g (31,98 mmol) del compuesto
del Ejemplo 7A / etapa 1 dando 3,73 g (57 % del teórico) del compuesto del epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 3,98-3,83 (m, 4H), 2,23-2,05 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,04 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+.
Etapa 3: Amida de 4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
10 Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 3,57 mg (88 % del teórico) del compuesto
del epígrafe a partir de 3,5 g (17,05 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A / etapa 2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,64 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 2,23-2,06 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,06 min. 15 EM (IQD, NH3): m/z = 239 [M+H]+. CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,40 min, m/z = 239 [M+H]+.
Ejemplo 8A
Amida de N'-hidroxi-4-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
HO N
20 Etapa 1: 4-(4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarbonitrilo
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 6A / etapa 1, se obtuvieron 238 mg (74 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 300 mg (1,48 mmol) del compuesto del ejemplo 7A / etapa 1 y 111 μl (1,77 mmol) de yoduro de metilo.
5 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 3,89-3,82 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H). HPLC (procedimiento A): TR = 3,99 min. EM (IQD, NH3): m/z = 235 [M+NH4]+. CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 6,57 min, m/z = 217 (M)+. 10 Etapa 2: Amida de N'-Hidroxi-4-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
HO N
Por el procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 229 mg (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,921 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A / etapa 1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,63 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,71-3,67 (m, 4H), 15 2,88 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 4H).
HPLC (procedimiento B): TR = 2,95 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 251 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,93 min, m/z = 251 [M+H]+.
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se prepararon las amidas de N'
20 hidroxibencenocarboximida listadas en la tabla siguiente a partir de los benzonitrilos correspondientes obtenidos de forma comercial. Los benzonitrilos que no se pudieron obtener de forma comercial se prepararon de acuerdo con las siguientes instrucciones en la literatura: 4-ciclohexilbencenocarbonitrilo [E. Riguet y col., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379], 4-(piperidin-1-il)bencenocarbonitrilo [A.-H. Kuthier y col., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713], 4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)bencenocarbonitrilo [P.J. Crowley y col., Chimia 2004, 58 (3), 138-142].
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
9A
N HO H2N 1,24 219 H
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,51 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,72 (s, ancho, 2H), 2,52-2,48 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 4H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 4H), 1,28-1,19 (m, 1H).
10A
N HO H2N N 1,11 220 D
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,50 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,80 (s, ancho, 2H), 3,23-3,20 (m, 4H), 1,71-1,65 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 2H).
11A
N HO H2N S F F F F F 1,49 263 D
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,99 (s, 1H), 7,94-7,85 (m, 4H), 6,00 (s, 2H).
12A
N HO H2N I 1,98 263 G
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,71 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 5,84 (s, ancho, 2H).
13A
N HO H2N OH 0,24 167 D
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,55 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 5,78 (s, 2H), 5,20 (t, 1H), 4,50 (d, 2H).
14A
N HO H2N S CH3 O O 0,21 215 F
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,98 (s, 1H), 7,92 (s, 4H), 6,00 (s, ancho, 2H), 3,23 (s, 3H).
15A
N HO H2N S F F F 1,42 237 D
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 5,94 (s, 2H).
16A
N HO H2N O CH3 CH3 0,65 219 F
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,2 (muy ancho, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,82 (ancho, 2H), 1,43 (s, 6H).
17A
N H2N HO Si CH3 H3C CH3 0,75 209 I
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,95 (s, ancho, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 4,86 (s, ancho, 2H), 0,27 (s, 9H).
18A
N H2N HO O 3,69 221 A
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,43 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,70 (s, ancho, 2H), 4,84-4,81 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 2H).
19A
N H2N HO OH H3C CH3 0,78 195 D
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,53 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 5,74 (s, ancho, 2H), 5,02 (s, 1H), 1,41 (s, 6H).
20A
O N H2N HO OH 0,39 209 D
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,61 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,79 (s, ancho, 2H), 4,76 (d, 2H), 4,68 (d, 2H).
21A
O N H2N HO OH x HCOOH 0,72 237 D
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,71 (ancho, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (ancho, 1H), 5,78 (s, ancho, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,78 (dd, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 1,97 (dt, 2H), 1,52 (d, 2H).
22A
N H2N HO O F F F 0,51 235 I
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,51 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 5,77 (s, ancho, 2H), 4,79 (cuadruplete, 2H).
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
23A
N H2N HO N 0,54 216 I
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,76 (ancho, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,20 (dd, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,84 (s, ancho, 2H).
Ejemplo 24A
Amida de N'-hidroxi-4-(1-hidroxiciclobutil)bencenocarboximida HO
N
Etapa 1: 4-(1-Hidroxiciclobutil)bencenocarbonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A / etapa 1, se obtuvieron 9,47 g (83 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 15,0 g (65,5 mmol) de 4-yodobenzonitrilo, 34,4 ml (68,8 mmol) de solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en éter dietílico) y 7,4 ml (98,2 mmol) de ciclobutanona. La purificación del
10 producto se llevó a cabo por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1,  4:1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,67 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,23-2,04 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,47 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+.
15 Etapa 2: Amida de N'-hidroxi-4-(1-hidroxiciclobutil)bencenocarboximida
HO
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 1,1 g del compuesto del epígrafe (92 % del teórico) a partir de 1,0 g (5,77 mmol) del compuesto del ejemplo 24A / etapa 1. Al contrario de lo que se describe en el ejemplo 1A / etapa 5, sin embargo, después de eliminar el disolvente se añadieron 5 aproximadamente 50 ml de agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol
50:1  10:1).
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,57 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 5,79 (s, ancho, 2H), 5,50 (s, 1H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1,97-1,60 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 1H). HPLC (procedimiento A): TR = 2,26 min. EM (IEpos): m/z = 207 [M+H]+. CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,25 min, m/z = 207 [M+H]+.
15 Ejemplo 25A Amida de N'-hidroxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencenocarboximida HO N
Etapa 1: 4-(1-Metoxiciclobutil)bencenocarbonitrilo
20 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6A / etapa 1, se obtuvieron 1,27 g (59 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 2,0 g (11,5 mmol) del compuesto del ejemplo 24A / etapa 1, 508 mg (12,7 mmol) de una dispersión al 60% de concentración de hidruro sódico en aceite mineral y 863 μl (13,9 mmol) de yoduro de metilo. La purificación del producto se llevó a cabo por medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1,  4:1).
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,68 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46-2,32 (m, 4H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 1H).
EM (IQD, NH3): m/z = 205 [M+NH4]+.
Etapa 2: Amida de N'-hidroxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencenocarboximida HO
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 1,28 g del compuesto del epígrafe (98 % del teórico) a partir de 1,1 g (5,87 mmol) del compuesto del ejemplo 25A / etapa 1. 5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,62 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,80 (s, ancho, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 1H). HPLC (procedimiento A): TR = 3,02 min. EM (IQD, NH3): m/z = 221 [M+H]+.
Ejemplo 26A
10 Amida de 4-(1-fluorociclobutil)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
Etapa 1: 4-(1-Fluorociclobutil)bencenocarbonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5A / etapa 2, se obtuvieron 1,39 g (69 % del teórico) del
15 compuesto del epígrafe a partir de 2,0 g (11,5 mmol) del compuesto del ejemplo 24A / etapa 1 y 1,8 ml (13,9 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). La purificación del producto se llevó a cabo por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1,  5:1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,69 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 1H).
20 CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 4,71 min, m/z = 155 [M–HF]+.
Etapa 2: Amida de 4-(1-fluorociclobutil)-N'-hidroxibencenocarboximida
HO
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 1,16 g del compuesto del epígrafe (78 % del teórico) a partir de 1,25 g (7,13 mmol) del compuesto del ejemplo 26A / etapa 1.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,67 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,87 (s, ancho, 2H), 2,72-2,52 (m, 5H), 2,16-2,05 5 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,17 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 209 [M+H]+.
Ejemplo 27A
2-Amino-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etanol
Se añadieron sucesivamente 834 mg (38,3 mmol) de borohidruro de litio y 1 ml (19,1 mmol) de ácido sulfúrico concentrado, disuelto en 1 ml de THF, a una solución de 3,0 g (12,8 mmol) de 4-(trifluorometoxi)fenilglicina racémica en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. Se añadieron entonces 15 ml de metanol y la mezcla se agitó hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron entonces 20 ml de
15 solución de hidróxido sódico 4 M gota a gota a esta solución. Se formó un precipitado y se separó por filtración con succión y se desechó. El filtrado se libró de los disolventes orgánicos en un evaporador rotatorio. El residuo se extrajo tres veces con aproximadamente 20 ml de tolueno cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se concentraron en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,25 g (80 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,48 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,63 y 5,51 (cada uno ancho, juntos 2H), 4,91 20 (ancho, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H).
EM (IQD, NH3): m/z = 222 [M+H]+.
Ejemplo 28A
5-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
ON
25 Se añadieron sucesivamente 23,3 g (0,121 mol) de EDC, 16,4 g (0,121 mol) de HOBt y 26,7 g (0,121 mol) de amida de N'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencenocarboximida a una solución de 15,3 g (0,121 mol) de ácido 5-metil1H-pirazol-3-carboxílico en 600 ml de DMF anhidro a TA. La mezcla se agitó primero a TA durante 2 h y luego a 140 ºC durante 5 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con 2 litros de agua y se extrajo tres veces con 1 litro de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución
30 saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente
se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por medio de filtración con succión sobre un filtro de succión lleno de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1  1:1). Las fracciones de producto se reunieron y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio hasta un grado tal que el producto comenzó a precipitar. La precipitación se llevó hasta su finalización a TA. Filtrando y luego concentrando las aguas
5 madres, se obtuvieron dos fracciones de sólido, que se reunieron y se secaron a alto vacío. Se obtuvieron 19,7 g (52 % del teórico) del compuesto del epígrafe en total de este modo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,75 (ancho, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,72 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 311 [M+H]+.
10 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,27 min, m/z = 311 [M+H]+.
Los compuestos listados en la tabla siguiente se prepararon por el procedimiento descrito en el ejemplo 28A a partir de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, ácido 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico, ácido 5-nitro-1Hpirazol-3-carboxílico o ácido 2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico hidratado y las correspondientes amidas de N'hidroxibencenocarboximida. El tiempo de reacción durante el cual se llevó a cabo la agitación a TA fue de 0,5 a 4 15 horas, dependiendo del tamaño del lote. La mezcla se calentó seguidamente a 140 ºC durante 1 a 15 h. Dependiendo de la polaridad del producto obtenido, este ya precipitaba al añadir agua después de finalizar la reacción, y este se lavó a continuación y se secó bajo alto vacío. De forma alternativa, como se ha descrito antes, la mezcla se trató por extracción y se purificó a continuación el producto por cromatografía sobre gel de sílice; para la cromatografía se usaron diversas fases móviles. En algunos casos, fue posible omitir la cromatografía y
20 purificar el producto directamente por extracción agitando en cloruro de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo o éter terc-butil metílico. El compuesto del Ejemplo 41A se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
29A
N HN N NO H3C F F F H3C CH3 1,34 337 F
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,80 (s, ancho, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,63 (s, 6H).
30A
N HN N NO H3C F CH3H3C 2,19 287 D
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,54 (s, ancho, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H).
31A
N HN N NO H3C S F F F OO 1,25 359 F
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,62 (s, ancho, 1H), 8,49 (d, 2H), 8,38 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
32A
O N HN N NO H3C CH3 1,98 297 C
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,17 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,00 (d, 2H), 4,68 (d, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
33A
O N HN N NO H3C O CH3 0,99 313 F
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,54 (s, ancho, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,82 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
34A
O N HN N NO H3C F 4,24 329 C
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,73 (ancho, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,00-3,88 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,30-2,11 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H).
35A
N NO N HN Si CH3 H3C CH3 H3C 2,39 299 E
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,3 (s, ancho, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 0,31 (s, 9H).
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
36A
N NO N HN H3C F F F 1,11 295 I
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,52 (ancho, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
37A
N NO N HN H3C O F F 1,02 293 I
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,85 (ancho, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (t, 1H), 2,46 (s, 3H).
38A
N HN N NO O F F F F FF 2,41 365 E
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,73 (ancho, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,37 (s, 1H).
39A
N HN N NO O F F F O2N 2,18 342 E
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,20 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,34 (s, 1H).
40A
O N HN N NO H3C F F F 1,08 311 F
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,23 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo
Estructura HPLC: TR [min] EM: m/z [M+H]+ Procedimiento CL/EM
41A
N N HN N NO H3C 0,97 310 F
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9,61 (ancho, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 3,31-3,27 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,73-1,61 (m, 6H).
Ejemplo 42A
3-{3-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-5-amina ON
5 Una solución de 342 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 39A en 43 ml de acetato de etilo se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo a través (“Cubo H” de ThalesNano, Budapest, Hungría) (condiciones: catalizador de Pd al 10%/C, 1 x 105 Pa de H2, 25 ºC, 1 ml/min). Después de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio, el producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Se obtuvieron 322 mg (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,49 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,44 (s, 2H).
EM (IQD, NH3): m/z = 312 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 1,76 min, m/z = 312 [M+H]+.
Ejemplo 43A
2-Cloro-4-(clorometil)piridina Cl
Se disolvió 1,00 g (6,97 mmol) de (2-cloropiridin-4-il)metanol en 40 ml de cloruro de metileno, se añadieron 10 ml de cloruro de tionilo a TA y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró entonces en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó en una mezcla de cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró
20 y se concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 1,10 g (97 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,49 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,52 (s, 2H).
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 1,43 min, m/z = 162 [M+H]+.
Ejemplo 44A
2-(Clorometil)-5-yodopiridina
Etapa 1: 2-(Hidroximetil)-5-yodopiridina
Se añadieron 5,7 ml (9,07 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano gota a gota a una solución de 2,50 g (7,56 mmol) de 2,5-diyodopiridina en 90 ml de tolueno en condiciones inertes y a una temperatura de -78 ºC. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2,5 h y se añadieron entonces 756 μl de DMF anhidro a la misma temperatura. Después de otros 60 min a -78 ºC, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -10 ºC, se añadieron 572 mg (15,11 mmol) de borohidruro sódico sólido y continuó la agitación a 0 ºC durante 30 min. Se añadieron entonces 25 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se calentó hasta TA. La fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 890 mg (50 % del teórico) del compuesto del epígrafe (véanse a continuación los datos analíticos) y 243 mg (14 % del teórico) de la 5-(hidroximetil)-2-yodopiridina isomérica [condiciones de la HPLC preparativa: columna: Sunfire C18 OBD 5 µm, 19 mm x 150 mm; temperatura: 40 ºC; fase móvil: agua/acetonitrilo/TFA acuoso al 1 % de concentración 76:5:19; caudal: 25 ml/min; se disolvieron 1,3 g de producto bruto en una mezcla de 8 ml de TFA acuoso al 1% de concentración y 4 ml de acetonitrilo; volumen de inyección: 1 ml].
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,43 (ancho, 1H), 4,85 (s, 2H).
HPLC (procedimiento A): TR = 0,87 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 236 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 0,85 min, m/z = 236 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(Clorometil)-5-yodopiridina
Se añadieron 357 μl (4,88 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota a una solución de 765 mg (3,26 mmol) del compuesto del ejemplo 44A / etapa 1 en 12 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 15 h. Se añadieron entonces aproximadamente 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de cloruro de metileno cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 541 mg (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,79 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,61 (s, 2H).
EM (IEPpos): m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,87 min, m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
Ejemplo 45A
clorhidrato de 5-(clorometil)piridin-2-carbonitrilo
Se añadieron 272 μl (3,73 mmol) de cloruro de tionilo a una solución de 250 mg (1,86 mmol) de 5(hidroximetil)piridin-2-carbonitrilo [A. Ashimori y col., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458] en 5 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 6 h. Todos los
5 constituyentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 263 mg (75 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,73 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,63 (s, 2H).
EM (IEPpos): m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,75 min, m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
10 Ejemplo 46A
Metanosulfonato de (6-cianopiridin-3-il)metilo
O
O S CH3
O
Se añadieron 3,51 ml (27,14 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,87 ml (25,05 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico sucesivamente a una solución de 2,8 g (20,87 mmol) de 5-(hidroximetil)piridin-2-carbonitrilo [A. 15 Ashimori y col., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458] en 50 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 1 h. Se añadieron entonces 10 ml de agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con aproximadamente 10 ml de cloruro de metileno cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se despojaron del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se
20 separó en sus componentes por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Se obtuvieron 2,12 g (48 % del teórico) del compuesto del epígrafe (véanse a continuación los datos analíticos) y 1,51 g (47 % del teórico) del compuesto descrito en el Ejemplo 45A.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,76 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH4]+.
25 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,57 min, m/z = 213 [M+H]+.
Ejemplo 47A
[3-(Bromometil)fenoxi](tripropan-2-il)silano
Etapa 1: 3-[(Tripropan-2-ilsilil)oxi]bencenocarboxilato de etilo 5
H 3C CH3 OH3C
Si O O CH3H3C
H3C CH3
Se añadieron 5,98 g (30,99 mmol) de cloruro de triisopropilsililo gota a gota a una solución de 5,0 g (30,09 mmol) de éster etílico del ácido 3-hidroxibenzoico y 2,41 g (35,35 mmol) de imidazol en 20 ml de DMF anhidro. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 15 h, se añadieron aproximadamente 100 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por filtración con succión sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 10:1  1:1 como la fase móvil. Se obtuvieron 9,70 g (100 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,62 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 4,37 (cuadruplete, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,28 (sept, 3H), 1,10 (d, 18H).
CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 6,62 min, m/z = 322 (M)+, 279 (M–C3H7)+.
Etapa 2: {3-[(Tripropan-2-ilsilil)oxi]fenil}metanol
En condiciones inertes, se diluyeron 50 ml (49,61 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF con 50 ml de éter dietílico anhidro, y se añadió entonces una solución de 8,0 g (24,80 mmol) del compuesto del ejemplo 47A / etapa 1 en 50 ml de éter dietílico anhidro gota a gota a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron entonces primero unos pocos ml de metanol con el fin de solvolizar el hidruro en exceso y luego aproximadamente 150 ml de ácido clorhídrico 0,1 M. La fase orgánica se separó rápidamente y la fase acuosa se extrajo dos veces con aproximadamente 50 ml de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y posterior filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por filtración con succión sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1  1:1 como la fase móvil. Se obtuvieron 6,69 g (96 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,20 (dd, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 1,61 (t, 3H), 1,26 (sept, 3H), 1,09 (d, 18H).
CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 6,38 min, m/z = 280 (M)+, 237 (M–C3H7)+.
Etapa 3: [3-(Bromometil)fenoxi](tripropan-2-il)silano
Se disolvió 1,0 g (3,57 mmol) del compuesto del ejemplo 47A / etapa 2 en 20 ml de THF anhidro y se añadieron 1,12 g (4,28 mmol) de trifenilfosfina. Después de que esto se había disuelto, se añadieron 1,42 g (4,28 mmol) de tetrabromometano. La mezcla se agitó entonces a TA durante 20 h. El precipitado que había precipitado se separó por filtración y se eliminó el disolvente del precipitado en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 50:1). Se obtuvieron 1,10 g (90 % del teórico, pureza de
aproximadamente 90 %) del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación posterior.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,18 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,43 (s, 2H), 1,25 (sept, 3H), 1,10 (d, 18H).
HPLC (procedimiento B): TR = 6,17 min.
5 CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 6,56 min, m/z = 342/344 (79Br/81Br) (M)+.
Ejemplo 48A
(4-{[(Metilsulfonil)oxi]metil}fenil)acetato de metilo
O
O S CH3
O H3C
O
Una solución de 1,1 g (5,66 mmol) de éster etílico del ácido [4-(hidroximetil)fenil]acético [G. Biagi y col., Farmaco
10 Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597-612] y 1,03 ml (7,36 mmol) de trietilamina en 10 ml de THF anhidro se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió entonces gota a gota una solución de 526 μl (6,80 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico en 5 ml de THF anhidro. Después de 15 min a 0 ºC, la mezcla se calentó hasta TA. Después de otra hora se añadieron aproximadamente 60 ml de agua y la mezcla se extrajo dos veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico. Después de secar
15 sobre sulfato de magnesio anhidro y filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Se obtuvieron 1,19 g (56 % del teórico, pureza de aproximadamente 73 %) del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación posterior.
EM (IQD, NH3): m/z = 290 [M+NH4]+.
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 1,96 min, m/z = 177 (M–CH3SO2O)+.
20 Ejemplo 49A
Ácido 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
O
Etapa 1: 1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
25 Se añadieron 9,46 g (84,3 mmol) de terc-butilato potásico a una solución de 10,0 g (64,9 mmol) de 3-metil-1Hpirazol-5-carboxilato de etilo y 13,66 g (84,3 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina en 162 ml de THF anhidro a 0 ºC. Se dejó que la mezcla llegara hasta TA y se agitó a TA durante otras 18 h. Esta se diluyó entonces con 200 ml de acetato de etilo y 350 ml de agua, se mezclaron las fases intensamente y la fase acuosa, que se separó, se extrajo dos veces más con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
30 sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1  2:1). Después de secar a vacío, se obtuvieron 12,4 g (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe con una pureza del 95 %.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,30 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,24 (cuadruplete, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 1,88 min, m/z = 280 [M+H]+.
Etapa 2: Ácido 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
O
Se añadieron 3,39 g (84,7 mmol) de hidróxido sódico, disuelto en 100 ml de agua, a una solución de 11,85 g (42,36 mmol) del compuesto del ejemplo 49A / etapa 1 en 100 ml de THF y la mezcla se agitó a TA durante 5 h. La mezcla se diluyó entonces con 150 ml de agua y se lavó una vez con 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó hasta un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo tres veces con 150 ml de acetato
10 de etilo cada vez. Las anteriores fases de acetato de etilo se reunieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de haber secado el residuo a vacío, se obtuvieron 9,72 g (91 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,60 (s, ancho, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
15 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,75 min, m/z = 252 [M+H]+.
Ejemplo 50A
Ácido 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
O
Etapa 1: 2-(Hidroximetiliden)-4-oxopentanoato de metilo
H3C
Se eliminó el aceite de 7,63 g (190,7 mmol) de una suspensión al 60 % de concentración de hidruro sódico en
aceite mineral con pentano en condiciones inertes. Se añadieron entonces 150 ml de éter dietílico anhidro y, a 0
ºC, 138 μl (3,4 mmol) de metanol. Después de agitar a TA durante 10 min, la mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 ºC
y se añadió lentamente una mezcla de 12,6 ml (204,3 mmol) de éster metílico del ácido fórmico y 30,0 g 25 (170,2 mmol) de 4,4-dimetoxipentanoato de metilo [C. Meister y col., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921]. La
mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Se añadieron entonces aproximadamente 60 ml de hielo-agua y la
mezcla se extrajo con 100 ml de éter dietílico. Se descartó el extracto orgánico y la fase acuosa se llevó hasta un
pH de 2-3 con ácido clorhídrico 3 M. Esta se extrajo cuatro veces con aproximadamente 50 ml de éter terc-butil
metílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se 30 despojaron del disolvente en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 4,2 g (13 % del teórico, pureza de 85 %) del
compuesto del epígrafe, empleándose este sin purificación posterior.
CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 3,33 min, m/z = 158 (M)+, 140 (M–H2O)+.
Etapa 2: 1-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo O
Una mezcla de 4,20 g (22,73 mmol, pureza de 85 %) del compuesto del ejemplo 50A /etapa 1 y 3,24 g (22,73 mmol) de 5-(aminometil)-2-cloropiridina en 42 ml de metanol se agitó a TA durante tres días. El disolvente se 5 eliminó entonces en un evaporador rotatorio y el producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtuvieron 3,37 g (56 % del teórico) del compuesto del epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,19 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,38 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,10 min. 10 EM (IQD, NH3): m/z = 265 [M+H]+. Etapa 3: Ácido 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico O
Se añadieron 14,5 ml (14,5 mmol) de solución de hidróxido sódico 1 M gota a gota a una solución de 1,93 g (7,29 mmol) del compuesto del ejemplo 50A / etapa 2 en 38 ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo
15 durante 15 h. Después de enfriar hasta TA, se eliminó la mayor parte del metanol en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó primero con 100 ml de agua y luego se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado formado se separó por filtración, se aclaró con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 1,41 g (76 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,18 (d, 1H), 5,19 20 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,59 min.
EM (IEPpos): m/z = 251 [M+H]+.
Ejemplo 51A
2-Cloro-5-[(2-metil-4-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirrol-1-il)metil]piridina ON
Se añadieron 418 μl (4,79 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 400 mg (1,60 mmol) del compuesto del Ejemplo 50A en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC en condiciones inertes. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron entonces todos los constituyentes volátiles en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido de este modo se secó a alto vacío durante 20 min. El residuo se disolvió de nuevo seguidamente en 4 ml 30 de cloruro de metileno y esta solución se añadió gota a gota a una solución de 527 mg (2,39 mmol) de amida de 4(trifluorometoxi)-N'-hidroxibencenocaboximida y 445 μl (3,19 mmol) de trietilamina en 16 ml de cloruro de metileno
a 0 ºC. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 16 h, se eliminaron de nuevo todos los constituyentes volátiles en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se disolvió en 30 ml de DMSO. Esta solución se calentó entonces a 140 ºC en un horno de microondas durante 30 min (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W). Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se purificó por medio de HPLC
5 preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 196 mg (28 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,24 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 3,01 min, m/z = 435 [M+H]+.
Ejemplo 52A
10 2-Cloro-5-[(3-{3-[4-(2-fluoropropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piridina ON
H3C CH3
Se añadieron 508 mg (2,65 mmol) de EDC y 358 mg (2,65 mmol) de HOBt a una solución de 667 mg (2,65 mmol) del compuesto del ejemplo 49A en 10 ml de DMF anhidro a TA. Después de 30 min, se añadieron 520 mg (2,65 mmol) del compuesto del ejemplo 2A, disueltos en 5 ml de DMF. La mezcla se agitó primero a TA durante 1 h y 15 luego a 140 ºC durante 1 h. Después de enfriar, se eliminó la mayor parte del disolvente en un evaporador rotatorio. Se añadieron 50 ml de cada uno de agua y acetato de etilo. Después de separar las fases, la fase orgánica se lavó sucesivamente con 50 ml de cada uno de ácido cítrico acuoso concentrado al 10 %, solución saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se
20 purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtuvieron 418 mg (36 % del teórico, pureza de 93 %) del compuesto del epígrafe, empleándose este sin purificación posterior.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,39 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,43 min, m/z = 412 [M+H]+.
25 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los precursores correspondientes de forma análoga a uno de los procedimientos descritos en el Ejemplo 51A y 52A. La preparación de la mayoría de las amidas de N'hidroxicarboximida (hidroxiamidinas) empleadas se ha descrito antes; muy pocas estaban disponibles de forma comercial o se describe su preparación en la literatura.
Ejemplo 75A
2-Bromo-6-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON
Se añadieron 0,73 g (6,49 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 1,83 g (5,90 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A y 2,04 g (7,67 mmol) de metanosulfonato de (6-bromopiridin-2-il)metilo [T. Kawano y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709-720] en 50 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó alcanzar seguidamente la TA. Después de 1,5 h, se añadieron aproximadamente 100 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y, después de filtrar, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se agitó con 30 ml de cloruro de metileno. Después de filtración y secado del residuo en el filtro, se obtuvo una primera cantidad de 1,21 g (43 % del teórico) del compuesto del epígrafe. Las aguas madres se despojaron del disolvente en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 4:1  1:1). De esta forma se obtuvieron otros 0,42 g (16 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,20 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,53 min, m/z = 480/482 (79Br/81Br) [M+H]+.
Ejemplo 76A
5-Yodo-2-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON
Se añadieron 219 mg (1,95 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 504 mg (1,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A y 535 mg (2,11 mmol) del compuesto del Ejemplo 44A en 20 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó a continuación llegar hasta TA. Después de 15 h, se añadieron aproximadamente 100 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El compuesto del epígrafe se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 657 mg (77 % del teórico).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,79 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,97 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
HPLC (procedimiento B): TR = 5,25 min.
EM (IEPpos): m/z = 528 [M+H]+.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los productos de partida correspondientes de forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 75A y 76A. Dependiendo de la polaridad de los compuestos, estos se aislaron bien por extracción agitando en cloruro de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo o éter dietílico, por medio de HPLC preparativa o por medio de MPLC sobre gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como la fase móvil. Los cloruros, bromuros o metanosulfonatos de arilmetilo usados como productos de partida bien estuvieron disponibles de forma comercial, o se prepararon como se ha descrito antes, o se describe su preparación en la literatura: metanosulfonato de (6-cloropiridin-3-il)metilo [K.C. Lee y col., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581].
Ejemplo 91A
5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-carbaldehído ON
Se añadieron 3,5 ml (3,5 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en heptano a una
5 solución de 980 mg (2,30 mmol) del compuesto del ejemplo 77A en 30 ml de THF anhidro en condiciones inertes y a -78 ºC. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a -78 ºC durante 3 h, se añadieron 22 ml de ácido clorhídrico 1 M. Se dejó calentar la mezcla hasta TA, mientras se agitaba. Luego se extrajo esta con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un
10 evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Se obtuvieron 300 mg (30 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,07 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 430 [M+H]+.
15 CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 2,66 min, m/z = 430 [M+H]+.
Ejemplo 92A
Ácido 5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-carboxílico
ON
Se añadieron 5 ml de una solución de hidróxido potásico al 30 % de concentración en agua a una solución de 500
20 mg (1,17 mmol) del compuesto del ejemplo 77A en 5 ml de etanol y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron aproximadamente 20 ml de agua y el producto se precipitó con ácido clorhídrico concentrado. Este se separó por filtración, se lavó neutro con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 448 mg (86 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,52 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,88 (s, 25 1H), 5,57 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 446 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,22 min, m/z = 446 [M+H]+.
Ejemplo 93A
Ácido 3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]bencenocarboxílico
O
ON N HO
N N
FF
O
FH3C
Se añadieron 89 ml (88,7 mmol) de una solución de hidróxido sódico 1 M a una suspensión de 8,13 g (17,7 mmol) del compuesto del ejemplo 82A en 120 ml de metanol y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h. El metanol se eliminó en su mayoría en un evaporador rotatorio. La solución acuosa que quedó se acidificó con 100 ml de ácido
5 clorhídrico 1 M, mientras se agitaba. El producto precipitó de este modo y se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 7,51 g (95 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,07 (s, ancho, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 2,68 min, m/z = 445 [M+H]+.
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 93A, se obtuvo el compuesto de la tabla siguiente por hidrólisis del éster correspondiente:
Ejemplo 95A
3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-fenol
ON
Se añadieron 199 mg (1,77 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 500 mg (1,61 mmol) del
5 compuesto del Ejemplo 28A y 719 mg (2,10 mmol) del compuesto del Ejemplo 47A en 10 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó a continuación llegar hasta TA. Después de 15 h, se añadieron aproximadamente 100 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El
10 residuo obtenido de este modo se disolvió de nuevo en 20 ml de THF, y se añadieron 3,2 ml (3,2 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF a 0 ºC. Después de que la mezcla se hubiera agitado a TA durante 1 h, se diluyó el lote con unos pocos ml de metanol y se separó en sus componentes directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 218 mg (32 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,11 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,81 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 417 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 2,34 min, m/z = 417 [M+H]+.
20 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 95A, se obtuvo el compuesto de la tabla siguiente a partir de los productos de partida correspondientes:
Ejemplo 97A
4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-anilina
ON
Una solución de 400 mg (0,898 mmol) del compuesto del ejemplo 85A en una mezcla de 25 ml de etanol y 25 ml
5 de acetato de etilo se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo a través (“Cubo H” de ThalesNano, Budapest, Hungría) (condiciones: catalizador de Pd al 10%/C, modo de “todo hidrógeno”, 1 ml/min, 25 ºC). Después de eliminar el disolvente, el residuo se recogió en unos pocos ml de etanol y el material no disuelto se separó por filtración. Este material no disuelto era el material producto de partida, que se sometió a hidrogenación seguidamente una vez más como se ha descrito antes. El producto bruto obtenido a partir de las
10 dos hidogenaciones se combinó y se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 229 mg (62 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,69 (ancho, 2H), 2,27 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 2,57 min, m/z = 416 [M+H]+.
15 El compuesto de la tabla siguiente se preparó a partir del compuesto nitrogenado correspondiente por hidrogenación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 97A:
Ejemplo 99A
{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenilo}carbamato de terc-butilo ON
N N
H3C CH3 O N
FF H3C
O N
O
FH H3C
Se añadieron 134 μl (0,963 mmol) de trietilamina y 3 mg (0,024 mmol) de DMAP a una solución de 200 mg (0,481 mmol) del compuesto del ejemplo 97A en 10 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadieron 132 mg (0,602 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y luego a TA durante otras 16 h. A continuación, esta se diluyó con 5 ml de metanol y el producto se aisló en dos porciones por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 74 mg (30 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 7,33 (2 d, juntos 4H), 7,12 (d, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,49 (s, ancho, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 2,74 min, m/z = 516 [M+H]+.
Ejemplo 100A
2-Bromo-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON
Se calentó a 120ºC una mezcla de 1,95 g (4,47 mmol) del compuesto del Ejemplo 79A y 1,37 g (8,95 mmol) de bromo(trimetil)silano en 0,5 ml de propionitrilo en un aparato de microondas durante 70 min, mientras se agitaba (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W). Durante esta operación se observó en los 10 primeros minutos un aumento relativamente acentuado en la presión y temperatura. Después de enfriar hasta TA, se añadieron otros 350 mg (2,29 mmol) de bromo(trimetil)silano y la mezcla se calentó a 120 ºC en el horno de microondas durante otros 60 min. Durante esta operación se observó de nuevo en los 10 primeros minutos un aumento relativamente acentuado en la presión y temperatura. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica reunida se lavó una vez con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 3:2). Se obtuvieron 1,45 g (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe con una pureza de 86 % de acuerdo a la CL-EM. Se obtuvo aproximadamente 10 % del producto de partida (compuesto del Ejemplo 79A) como una impureza.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento E, IEPpos): TR = 2,54 min, m/z = 480 [M+H]+.
Ejemplo 101A
2-Yodo-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON
Se añadieron 103 mg (0,688 mmol) de yoduro sódico y 27 mg (0,252 mmol) de cloro(trimetil)silano a una solución de 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 79A en 0,5 ml de propionitrilo en un recipiente de reacción de microondas a TA, después de lo cual la mezcla de reacción asumió rápidamente una consistencia sólida. Esta mezcla se calentó entonces a 120 ºC en un aparato de microondas durante 1 h (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W). Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con 2 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua. Se formaron dos fases líquidas, que se separaron entre sí. La fase orgánica se purificó directamente, sin purificación posterior, por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Se obtuvieron 61 mg (50 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,29 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,52 min, m/z = 528 [M+H]+.
Ejemplo 102A
4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-carbonitrilo
ON
Se introdujeron 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A inicialmente en 3,4 ml de dimetilacetamida, se añadieron sucesivamente a TA 31 mg (0,266 mmol) de cianuro de cinc, 6,7 mg (0,020 mmol) de trifluoroacetato de paladio(II), 16 mg (0,040 mmol) de 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico y 6 mg (0,092 mmol) de polvo de cinc (97,5 %, 325 de malla) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se añadieron otros 6,7 g (0,020 mmol) de trifluoroacetato de paladio(II) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante otras 24
h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron de nuevo 6,7 mg (0,020 mmol) trifluoroacetato de paladio(II), 16 mg (0,040 mmol) de 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico y 6 mg (0,092 mmol) de polvo de cinc (97,5 %, 325 de malla) y la mezcla se agitó de nuevo a 90 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se separaron por filtración los constituyentes sólidos y la mezcla que quedó se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones que contenían producto combinado se concentraron en un evaporador rotatorio hasta un pequeño volumen de residuo y luego se añadió bicarbonato sódico, después de lo cual precipitó un sólido. Este se separó por filtración y se secó a vacío. Se obtuvieron de este modo 21 mg (11 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,71 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,52 min, m/z = 427 [M+H]+.
Ejemplo 103A
Diclorhidrato de 1-(2-fluoroetil)piperazina
x 2 HCl
Etapa 1: 4-(2-fluoroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 1,00 g (5,37 mmol) de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, 937 μl (8,05 mmol) de 1-bromo-2fluoroetano y 1,86 g (13,4 mmol) de carbonato potásico en 15 ml de acetonitrilo se calentó a 60 ºC durante 16 h. Después de enfriar hasta TA, el material sin disolver se separó por filtración y se eliminó el disolvente del filtrado
5 en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:2). Se obtuvieron 1,12 g (89 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4,58 (td, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,71 (td, 2H), 2,48 (t, 4H), 1,46 (s, 9H).
CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 4,74 min, m/z = 232 [M]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de 1-(2-fluoroetil)piperazina
x 2 HCl
Se añadieron 30 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano a 1,10 g (4,72 mmol) del compuesto del Ejemplo 103A / etapa 1 y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Todos los constituyentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se agitó con éter dietílico, se separó por filtración con succión y se aclaró con éter dietílico. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 938 mg (97 % del
15 teórico) del compuesto del epígrafe.
EM (IQD, NH3): m/z = 133 [M+H]+.
Ejemplo 104A
Diclorhidrato de 1-(2,2-difluoroetil)piperazina
x 2 HCl
20 Etapa 1: 4-(2,2-Difluoroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 1,35 ml (9,66 mmol) de trietilamina anhidra y 1,27 ml (7,52 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico a una solución de 408 μl (6,44 mmol) de 2,2-difluoroetanol en 10 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 30 min, se añadió una solución de 1,0 g (5,37 mmol) de
25 piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA. Después de 16 h, se añadieron aproximadamente 20 ml de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:2). Se obtuvieron 538 mg (45 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
30 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 5,88 (tt, 1H), 3,43 (t, 4H), 2,75 (dt, 2H), 2,53 (t, 4H), 1,45 (s, 9H).
CG/EM (procedimiento L, IE): TR = 4,41 min, m/z = 250 [M]+.
Etapa 2: Diclorhidrato de 1-(2,2-difluoroetil)piperazina
x 2 HCl
5 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 103A / etapa 2, se obtuvieron 257 mg (92 % del teórico) del compuesto del epígrafe partiendo de 314 mg (1,26 mmol) del compuesto del ejemplo 104A / etapa 1.
EM (IQD, NH3): m/z = 151 [M+H]+.
Ejemplo 105A
Ácido 5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carboxílico
10 H3C Etapa 1: 1-[3-(terc-Butoxicarbonil)bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
H3C
Se añadieron 1,90 g (17,0 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 2,38 g (15,4 mmol) de 5-metil1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 4,60 g (17,0 mmol) de 3-(bromometil)bencenocarboxilato de terc-butilo en 50 ml 15 de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Se añadieron entonces aproximadamente 250 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 150 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil:
20 ciclohexano/acetato de etilo 10:1  2:1). Se obtuvieron 4,45 g (84 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,90 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,42 (cuadruplete, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,40 (t, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 345 [M+H]+.
Etapa 2: Ácido 3-{[3-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}bencenocarboxílico
25 H3C
Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a una solución de 4,47 g (13,0 mmol) del compuesto del ejemplo 105A / etapa 1 en 50 ml de cloruro de metileno. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 6 h, todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se agitó con éter dietílico y se filtró con succión. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 3,19 g (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,05 (s, ancho, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,25 (cuadruplete, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,71 min.
EM (IEPpos): m/z = 289 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,94 min, m/z = 289 [M+H]+.
Etapa 3: 5-Metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
H3C
En condiciones inertes, se disolvieron 3,15 g (10,9 mmol) del compuesto del ejemplo 105A / etapa 2 en 100 ml de cloruro de metileno anhidro, y se añadieron 4,8 ml (54,6 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Después de que la mezcla se hubiera agitado a TA durante aproximadamente 2,5 h, esta se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se secó bajo alto vacío durante aproximadamente 1 h y luego se disolvió en 40 ml de THF anhidro. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de 2,19 g (21,9 mmol) de 1metilpiperazina y 5,7 ml (32,8 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 60 ml de THF anhidro. Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con aproximadamente 400 ml de agua y se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 4,04 g (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,36 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,40 (cuadruplete, 2H), 3,77 (ancho, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 2,46 (ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (ancho, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,61 min, m/z = 371 [M+H]+.
Etapa 4: Ácido 5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carboxílico
H3C
Se añadieron 21,6 ml (21,6 mmol) de solución de hidróxido sódico 1 M gota a gota a una solución de 4,0 g (10,8 mmol) del compuesto del ejemplo 105A / etapa 3 en 70 ml de etanol y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 2 h. El etanol se eliminó a continuación en su mayoría en un evaporador rotatorio. Se añadió ácido clorhídrico 3 M a la solución acuosa que siguió a 0 ºC, mientras se agitaba, hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 4. De este modo precipitó un sólido, y se eliminó por filtración con succión. El filtrado se evaporó hasta sequedad en un evaporador rotatorio y el residuo sólido se agitó entonces con cloruro de metileno durante la noche. Después de filtración, se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,35 g (63 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,43 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,57 (ancho, 2H), 3,24 (ancho, 2H), 2,34 (ancho, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (ancho, 2H), 2,18 (s,
3H). CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,33 min, m/z = 343 [M+H]+.
Ejemplo 106A
Ácido 5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirrol-3-carboxílico
5 H3C
Etapa 1: 3-[(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]bencenocarbonitrilo
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de ácido 3-cianobenzoico en 100 ml de cloruro de metileno a una solución de 4,57 g (45,6 mmol) de 1-metilpiperazina y 8,5 ml (60,8 mmol) de trietilamina en 100 ml de cloruro de
10 metileno a 0 ºC. La mezcla se agitó entonces a TA durante 6 h. Se añadieron entonces 200 ml de agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 6,9 g (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,72 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 3,80 (ancho, 2H), 3,40 15 (ancho, 2H), 2,50 (ancho, 2H), 2,37 (ancho, 2H), 2,34 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,21 min, m/z = 230 [M+H]+.
CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 7,36 min, m/z = 229 [M]+.
Etapa 2: [3-(Aminometil)fenil](4-metilpiperazin-1-il)metanona
O
20 Una solución de 1,0 g (4,36 mmol) del compuesto del ejemplo 106A / etapa 1 en 100 ml de etanol se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo a través (“Cubo H” de ThalesNano, Budapest, Hungría; Catalizador de níquel Raney, modo de “todo hidrógeno”, 0,5 ml/min, 50 ºC). Después de que el disolvente se hubo evaporado, se obtuvieron 1,0 g (99 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,19 min, m/z = 234 [M+H]+.
25 Etapa 3: 5-Metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
O O
H3C
Se disolvió 1,0 g (4,41 mmol) del compuesto del ejemplo 106A / etapa 2 en 10 ml de metanol, y se añadieron 698 mg (4,41 mmol) del compuesto del ejemplo 50A / etapa 1. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 1 h, el disolvente se eliminó de nuevo en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por
5 medio de MPLC (gel de sílice; fase móvil: cloruro de metileno/metanol 10:1). Se obtuvieron 1,07 g (68 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,37 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (ancho, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 2,48 (ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (ancho, 2H).
10 CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,63 min, m/z = 356 [M+H]+.
Etapa 4: Ácido 5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirrol-3-carboxílico
H3C
Se disolvieron 0,90 g (2,53 mmol) del compuesto del ejemplo 106A / etapa 3 en 17,5 ml de metanol y se añadieron 5 ml (5,0 mmol) de solución de hidróxido sódico 1 M. La mezcla se hizo reaccionar en porciones en un horno de
15 microondas a 80ºC durante 30 minutos en cada caso (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W). La mezcla de reacción se ajustó seguidamente hasta un pH de aproximadamente 4-5 mediante adición de ácido clorhídrico 6 M y luego se purificó en porciones por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 344 mg (39 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,53 min, m/z = 342 [M+H]+.
20 Ejemplo 107A
Amida de N'-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
Etapa 1: 4-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)benzonitrilo
25 Se añadieron 186 mg (0,594 mmol) de yoduro de níquel(II), 90 mg (0,594 mmol) de clorhidrato de trans-2aminociclohexanol y 3,63 g (19,8 mmol) de hexametildisilazida de sodio a una solución de 2,91 g (19,8 mmol) de ácido 4-cianofenilborónico [M. Nishimura y col., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788] en 20 ml de isopropanol. La suspensión obtenida de este modo se agitó a TA bajo una atmósfera de argon durante 5 min. Se añadieron entonces 2,1 g (9,90 mmol) de 4-yodotetrahidropirano [Heuberger y col., J. Chem. Soc. 1952, 910]. Después de
30 que la mezcla de reacción se hubiera agitado a una temperatura de 75 ºC durante 15 h, esta se enfrió hasta TA y se eliminaron la mayoría de sales inorgánicas con cloruro de metileno por filtración a través de aproximadamente
50 g de gel de sílice. El producto bruto se purificó por MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno). Se
obtuvieron de este modo 986 mg (53 % del teórico) del compuesto del epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,60 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 4H).
CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 5,97 min, m/z = 187 [M]+. Etapa 2: Amida de N'-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se hicieron reaccionar 480 mg (2,56 mmol) del compuesto del ejemplo 107A / etapa 1 dando 525 mg (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,79 (ancho, 1H), 4,82 (s, ancho, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,92 min, m/z = 221 [M+H]+.
Ejemplo 108A
Amida de N'-hidroxi-3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
HO N
H2N
15 Etapa 1: 3-Metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 107 A, etapa 1, se obtuvieron 481 ml (18 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 4,17 g (25,9 mmol) de ácido 4-ciano-2-metilfenilborónico [D. Stones y col.,
20 Chem. Eur. J. 2004, 10 (1), 92-100] y 2,75 g (13,0 mmol) de 4-yodotetrahidropirano [Heuberger y col., J. Chem. Soc. 1952, 910].
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,49 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H).
CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 6,31 min, m/z = 201 [M]+.
25 Etapa 2: Amida de N'-hidroxi-3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
HO
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 492 mg (84 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 500 mg (2,48 mmol) del compuesto del Ejemplo 108A / etapa 1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,49 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,69 (s, ancho, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,72-1,57 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,49 min, m/z = 235 [M+H]+.
Ejemplo 109A
1-[4-(N'-Hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutanocarboxilato de etilo
HO N
10 Etapa 1: 1-(4-Bromofenil)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadieron 45 ml (45,2 mmol) de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en THF a una solución de 10,0 g (41,1 mmol) de éster etílico del ácido 4-bromofenilacético en 250 ml de THF anhidro a 0 ºC. Después de 15 min, 15 se añadieron 5,4 ml (53,5 mmol) de 1,3-dibromopropano. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA y se agitó seguidamente a esta temperatura durante 1 hora. Esta se enfrió de nuevo hasta 0 ºC y se añadieron otros 45 ml (45,2 mmol) de solución de hexametildisilazida de litio (1 M en THF). A continuación, se calentó de nuevo la mezcla hasta TA. Después de 1 hora, la reacción se finalizó mediante adición de aproximadamente 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se eliminó la mayor parte del THF en un evaporador rotatorio. El 20 residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido de este modo se purificó ligeramente por medio de filtración con succión sobre aproximadamente 300 g de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 3:1 como la fase móvil. Se obtuvieron 7,1 g (44 % del teórico, pureza de 73 %) del
25 compuesto del epígrafe, haciéndose reaccionar seguidamente en esta forma.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,44 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,10 (cuadruplete, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,492,41 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+. 125
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,70 min, m/z = 283/285 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-Cianofenil)ciclobutanocarboxilato de etilo
Se calentó a 120ºC en condiciones exentas de oxígeno durante una hora una mezcla de 160 mg (0,565 mmol) del
5 compuesto del ejemplo 109A / etapa 1, 76 mg (0,644 mmol) de cianuro de cinc, 26 mg (0,028 mmol) de tris(dibencilideno-acetona)dipaladio y 23 mg (0,057 mmol) de diciclohexil-(2',6'-dimetoxibifen-2-il)fosfano en 6 ml de DMF/agua (99:1). Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con aproximadamente 30 ml de agua y se extrajo tres veces con aproximadamente 20 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
10 filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se prepurificó primero por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). El producto se aisló entonces en una forma pura por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 110 mg (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,62 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,10 (cuadruplete, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,5215 2,44 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,32 min, m/z = 230 [M+H]+.
Etapa 3: 1-[4-(N'-Hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutanocarboxilato de etilo
HO N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 122 mg (91 % del teórico, 20 pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe a partir de 105 mg (0,458 mmol) del compuesto del Ejemplo 109A /
etapa 2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,59 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,84 (ancho, 2H), 4,10 (cuadruplete, 2H), 2,882,80 (m, 2H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,67 min, m/z = 263 [M+H]+. 25 Ejemplo 110A Amida de N'-hidroxi-4-[1-(metoximetil)ciclobutil]bencenocarboximida HO N
Etapa 1: [1-(4-Bromofenil)ciclobutil]metanol
Se disolvieron 7,20 g (25,4 mmol) del compuesto del ejemplo 109A / etapa 1 en 150 ml de THF anhidro, y se añadieron gota a gota a 0ºC 25 ml (25 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF. Cuando
5 hubo terminado la adición, se retiró el baño de hielo/agua y se continuó agitando a TA. Después de 1 h, se finalizó la reacción mediante adición -inicialmente con cuidado-de aproximadamente 450 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo. Después de secar los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio anhidro y posterior filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 6,04 g (88 % del teórico, pureza de aproximadamente 90 %) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,43 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 2,33-2,20 (m, 4H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H).
EM (IQD, NH3): m/z = 258/260 [M+NH4]+.
CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 5,77 min, m/z = 240/242 [M]+.
Etapa 2: 1-Bromo-4-[1-(metoximetil)ciclobutil]benceno
Br
Se añadieron 1,28 g (31,9 mmol) de una suspensión l 60% de concentración de hidruro sódico en aceite mineral a una solución de 7,0 g (29,0 mmol) del compuesto del ejemplo 110A / etapa 1 en 120 ml de DMF anhidro a aproximadamente 5 ºC. Después de que la mezcla se hubiera agitado a esta temperatura durante 1 h, se añadieron 2,2 ml (34,8 mmol) de yoduro de metilo. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA y se continuó 20 agitando durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta un volumen de aproximadamente 20 ml en un evaporador rotatorio. Se añadieron aproximadamente 500 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 200 ml de éter dietílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración y eliminación del disolvente en un evaporador rotatorio, el producto bruto obtenido se purificó por medio de filtración con succión
25 sobre aproximadamente 200 g de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 50:1 como la fase móvil. Se obtuvieron 4,92 g (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,41 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 4H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H).
EM (IQD, NH3): m/z = 272/274 [M+NH4]+.
30 CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 5,25 min, m/z = 254/256 [M]+.
Etapa 3: 4-[1-(Metoximetil)ciclobutil]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 109A / etapa 2, se obtuvieron 1,82 g (48 % del teórico)
del compuesto del epígrafe a partir de 4,80 g (18,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 110A / etapa 2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,58 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,22 min, m/z = 202 [M+H]+. Etapa 4: Amida de N'-hidroxi-4-[1-(metoximetil)ciclobutil]bencenocarboximida HO N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 2,04 g (96 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 1,82 g (9,04 mmol) del compuesto del Ejemplo 110A / etapa 3.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,55 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 (ancho, 1H), 4,83 (ancho, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,36-2,25 (m, 4H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,61 min, m/z = 235 [M+H]+.
Ejemplo 111A
Amida de N'-hidroxi-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)bencenocarboximida (racemato)
HO N
FF
15 Etapa 1: 4-(1,1,1-Trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (racemato)
Se disolvieron 5,0 g (21,8 mmol) de 4-yodobenzonitrilo en 100 ml de THF anhidro y la solución se enfrió hasta -40 ºC. Se añadieron 11,5 ml (22,9 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en éter dietílico gota a 20 gota tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo en el intervalo entre -30 ºC y -40 ºC. Cuando hubo terminado la adición, la mezcla se agitó se nuevo en este intervalo de temperatura durante otras 15 h, antes de que se enfriara hasta -78 ºC. Se añadieron entonces gota a gota 11,2 g (100 mmol) de 1,1,1-trifluoroacetona. Se dejó que la mezcla llegara hasta TA en el curso de varias horas y se agitó a TA durante aproximadamente otras 5 h. Se añadieron entonces con cuidado aproximadamente 5 ml de agua. Se eliminó la mayor parte del disolvente 25 entonces en un evaporador rotatorio, hasta que quedaba un volumen residual de aproximadamente 50 ml. Se
añadieron a este residuo aproximadamente 100 ml de ácido clorhídrico 0,5 M y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de MPLC
5 (aproximadamente 200 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1  5:1). Se obtuvieron 3,63 g (73 % del teórico, pureza de aproximadamente 95 %) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento I, IEPneg): TR = 0,89 min, m/z = 214 [M–H], 260 [M–H+HCO2H] . Etapa 2: 4-(1,1,1-Trifluoro-2-metoxipropan-2-il)benzonitrilo (racemato)
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110A / etapa 2, se obtuvieron 1,01 g (59 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 1,6 g (7,44 mmol) del compuesto del Ejemplo 111A / etapa 1 y 555 μl (8,92 mmol) de yoduro de metilo. La purificación por cromatografía se llevó a cabo con ciclohexano/acetato de etilo
100:0  20:1 como fase móvil. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,71 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
15 HPLC (procedimiento A): TR = 4,01 min. CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 4,13 min, m/z = 214 [M–CH3]+, 160 [M–CF3]+. Etapa 3: Amida de N'-hidroxi-4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)bencenocarboximida (racemato)
HO N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 1,07 g (89 % del teórico, 20 pureza de 94 %) del compuesto del epígrafe a partir de 990 mg (4,32 mmol) del compuesto del Ejemplo 111A / etapa 2.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,23 min, m/z = 263 [M+H]+.
Ejemplo 112A
Amida de 3-fluoro-N'-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
HO
N
Etapa 1: Ácido (4-ciano-2-fluorofenil)borónico
OH
Se añadieron 24,3 ml (48,6 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en éter dietílico gota a
5 gota a una solución de 10,0 g (40,5 mmol) de 3-fluoro-4-yodobenzonitrilo en una mezcla de 120 ml de THF anhidro y 120 ml de éter dietílico anhidro a -78 ºC. Cuando hubo terminado la adición, la mezcla se agitó de nuevo a -78 ºC durante otros 75 min. Se añadieron entonces 15 ml (64,8 mmol) de borato de triisopropilo gota a gota. La mezcla se agitó entonces a -78 ºC durante otros 15 min, antes de retirar el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA. Después de 3 h a TA, se añadieron 80 ml de ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se
10 agitó intensamente a TA durante 20 min. A continuación, se diluyó esta con aproximadamente 400 ml de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con aproximadamente 150 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 3,68 g (55 % del teórico) del compuesto del epígrafe, que se emplearon
15 para posteriores reacciones sin purificación posterior.
CL/EM (procedimiento F, IEPneg): TR = 0,53 min, m/z = 164 [M–H] .
Etapa 2: 4-Bromo-3,6-dihidro-2H-pirano
Se añadieron 4,79 g (30,0 mmol) de bromo gota a gota a una solución de 8,52 g (27,5 mmol) de fosfito de trifenilo
20 en 78 ml de cloruro de metileno anhidro a -60 ºC. Después de adición de 4,5 ml (32,5 mmol) de trietilamina, se añadió gota a gota una solución de 2,5 g (25,0 mmol) de tetrahidro-4H-piran-4-ona en 2 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente (durante aproximadamente 5 h) hasta TA y se continuó agitando a TA durante aproximadamente otras 10 h. Todos los constituyentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se sometió a cromatografía gruesa por filtración con succión sobre
25 aproximadamente 100 g de gel de sílice con cloruro de metileno como la fase móvil. Después de una nueva evaporación del disolvente, el producto se aisló por medio de destilación en columna de bolas (presión: 800 Pa; temperatura: hasta 120 ºC). Se obtuvieron 2,51 g (62 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6,07 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H).
CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 2,32 min, m/z = 162/164 [M]+.
30 Etapa 3: 4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorobenzonitrilo
Una mezcla de 300 mg (1,84 mmol) del compuesto del ejemplo 112A / etapa 2, 334 mg (2,02 mmol) del compuesto del ejemplo 112A / etapa 1, 8 mg (0,037 mmol) de acetato de paladio(II), 1,17 g (5,52 mmol) de fosfato potásico y 44 mg (0,092 mmol) de 2-diciclohexilfosfina-2',2',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) en 4 ml de THF anhidro
5 se desgasificó y se agitó a 80 ºC bajo argon en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto se aisló del residuo por medio de MPLC (aproximadamente 50 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/cloruro de metileno 100:0,  5:50  5:95). Se obtuvieron 160 mg (43 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,92 (t, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H).
CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 5,79 min, m/z = 203 [M]+.
Etapa 4: 3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzonitrilo
15 Se disolvieron 330 mg (1,62 mmol) del compuesto del ejemplo 112A / etapa 3 en una mezcla de 22 ml de acetato de etilo y 22 ml de etanol. La hidrogenación se llevó a cabo en un aparato de hidrogenación de flujo a través (“Cubo H” de Thales Nano, Budapest, Hungría; condiciones: cartucho con paladio al 5 % sobre carbón, presión de hidrógeno de 10 x 105 Pa, temperatura 20 ºC, caudal 1 ml/min). La solución se hizo pasar a través del aparato cuatro veces en total, hasta que se completó la reacción. El disolvente se eliminó entonces en un evaporador
20 rotatorio. Se obtuvieron 211 mg (63 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 1H), 1,88-1,72 (m, 4H).
CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 5,59 min, m/z = 205 [M]+.
Etapa 5: Amida de 3-fluoro-N'-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenocarboximida
HO N
H2N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 172 mg (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 175 mg (0,853 mmol) del compuesto del ejemplo 112A / etapa 4.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,40-7,24 (m, 3H), 7,08 (ancho, 1H), 4,81 (ancho, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 1H), 1,89-1,71 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,46 min, m/z = 239 [M+H]+.
Ejemplo 113A
Amida de 4-[1-(2-fluoroetil)ciclobutil]-N'-hidroxibencenocarboximida HO
N
Etapa 1: {1-[4-(Dibencilamino)fenil]ciclobutil}acetato de etilo
Se introdujeron inicialmente 440 mg (0,892 mmol) de bis[cloruro de (1,5-ciclooctadieno)rodio(I)] inicialmente en 20 ml de 1,4-dioxano y se añadieron 15,5 ml (23,2 mmol) de solución 1,5 M de hidróxido potásico. Se añadió entonces una solución de 2,5 g (17,8 mmol) de éster etílico del ácido ciclobutiliden-acético [M. Afzal y col., J. 10 Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1999 (5), 937-946] en 1 ml de 1,4-dioxano. Se añadió entonces una solución de 5,66 g (17,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A / etapa 1 en 100 ml de 1,4-dioxano. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 16 h, esta se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se disolvió en un poco de cloruro de metileno y se prepurificó por medio de filtración con succión sobre aproximadamente 100 g de gel de sílice con cloruro de metileno como la fase móvil. El producto se aisló en
15 una forma pura por medio de MPLC (aproximadamente 300 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/cloruro de metileno 100:0,  50:50). Se obtuvieron 4,02 g (54 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,32-7,30 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 6H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,61 (s, 4H), 3,93 (cuadruplete, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,43-2,28 (m, 4H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,74 min.
20 EM (IQD, NH3): m/z = 414 [M+H]+.
Etapa 2: 2-{1-[4-(Dibencilamino)fenil]ciclobutil}etanol
Se añadieron 36,3 ml (36,3 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF gota a gota a una solución de 15,0 g (36,3 mmol) del compuesto del ejemplo 113A / etapa 1 en 500 ml de THF anhidro a 0 ºC. Cuando hubo terminado la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA y se continuó agitando durante 5 2 h. Se dejó finalizar la reacción con cuidado a 0 ºC mediante la adición de 20 g de tierra de diatomeas y 20 ml de agua. La mezcla se filtró con succión sobre un papel de filtro y el residuo se aclaró con éter terc-butil metílico. Se eliminó la mayor parte del disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en aproximadamente 400 ml de acetato de etilo y la mezcla se lavó en cada caso una vez con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el disolvente
10 se evaporó de nuevo a vacío. El producto bruto se purificó por filtración con succión sobre aproximadamente 250 g de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 10:1  3:1 como la fase móvil. Se obtuvieron 11,6 g (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,33-7,30 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 4,61 (s, 4H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 5H), 1,85-1,78 (m, 1H).
15 HPLC (procedimiento A): TR = 4,81 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
Etapa 3: N,N-Dibencil-4-[1-(2-fluoroetil)ciclobutil]anilina
Se añadieron gota a gota 1,3 ml (9,69 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) a una solución de 3,0 g
20 (8,07 mmol) del compuesto del ejemplo 113A / etapa 2 en 150 ml de cloruro de metileno anhidro a una temperatura de -78 ºC. Después de 30 min a -78 ºC, la mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente -20 ºC durante aproximadamente 30 segundos y el recipiente de reacción se sumergió de nuevo en el baño de enfriamiento a -78 ºC. Después de adición de 20 ml de solución de hidróxido sódico 1 M, la mezcla se calentó hasta TA. Esta se diluyó con 75 ml de agua y se extrajo tres veces con aproximadamente 75 ml de cloruro de
25 metileno cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto se aisló por medio de MPLC (aproximadamente 300 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 100:0,  20:1). Se obtuvieron 1,48 g (49 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,41-7,37 (m, 4H), 7,34-7,30 (m, 6H), 7,00 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,69 (s, 30 4H), 4,30 (td, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,26-2,07 (m, 5H), 1,93-1,84 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 5,31 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 374 [M+H]+. Etapa 4: 4-[1-(2-Fluoroetil)ciclobutil]anilina
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A / etapa 6, se obtuvieron 460 mg (62 % del teórico) del
5 compuesto del epígrafe a partir de 1,43 g (3,83 mmol) del compuesto del ejemplo 113A / etapa 3. En este caso, se usó como disolvente 180 ml de una mezcla de etanol y acetato de etilo (3:1). El producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se empleó en la siguiente reacción sin purificación posterior por cromatografía.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6,93 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 4,23 (td, 2H), 3,60 (ancho, 2H), 2,38-2,31 (m, 2H), 2,20-2,01 (m, 5H), 1,88-1,78 (m, 1H).
10 CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,77 min, m/z = 194 [M+H]+.
Etapa 5: 4-[1-(2-Fluoroetil)ciclobutil]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A / etapa 7, se obtuvieron 259 mg (56 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 440 mg (2,28 mmol) del compuesto del ejemplo 113A / etapa 4. 15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,61 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,23 (td, 2H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,31-2,10 (m, 5H), 1,91-1,82 (m, 1H). CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 5,63 min, m/z = 203 [M]+. Etapa 6: Amida de 4-[1-(2-fluoroetil)ciclobutil]-N'-hidroxibencenocarboximida HO N
20 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 102 mg (35 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 250 mg (1,23 mmol) del compuesto del ejemplo 113A / etapa 5. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,37 min, m/z = 237 [M+H]+.
Ejemplo 114A
25 Amida de N'-hidroxi-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencenocarboximida (racemato)
HO
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se hizo reaccionar 1,0 g (4,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 111A / etapa 1 dando 1,12 g (83 % del teórico, pureza de 85 %) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,36 min, m/z = 249 [M+H]+.
Ejemplo 115A
Acetato de {1-[4-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutil}metilo
HO N
Etapa 1: Acetato de [1-(4-bromofenil)ciclobutil]metilo Br
Se añadieron 236 μl (2,50 mmol) de anhídrido acético a una solución de 402 mg (1,67 mmol) del compuesto del ejemplo 110A / etapa 1 en 6 ml de piridina a 0 ºC. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 16 h, todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto se aisló del residuo obtenido por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron
15 450 mg (91 % del teórico, pureza de aproximadamente 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,42 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,93-1,83 (m, 1H).
EM (IQD, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+.
Etapa 2: Acetato de [1-(4-cianofenil)ciclobutil]metilo
NC
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 109A / etapa 2, se hicieron reaccionar 440 mg (1,55 mmol) del compuesto del ejemplo 115A / etapa 1 dando 314 mg (84 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe. La purificación del producto bruto se llevó a cabo directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,60 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,42-2,26 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,98-1,87 (m, 1H).
EM (IQD, NH3): m/z = 247 [M+NH4]+.
Etapa 3: Acetato de {1-[4-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutil}metilo
HO N
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se hicieron reaccionar 260 mg (1,13 mmol) del compuesto del Ejemplo 115A / etapa 2 dando 312 mg (94 % del teórico, pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,57 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,84 (ancho, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,94-1,86 (m, 1H).
15 EM (IQD, NH3): m/z = 263 [M+NH4]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,74 min, m/z = 263 [M+H]+.
Ejemplo 116A
Amida de N'-Hidroxi-4-[1-(2-hidroxietil)ciclobutil]bencenocarboximida
HO N
20 Etapa 1: 2-{1-[4-(Dibencilamino)fenil]ciclobuti}acetato de etilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 115A / etapa 1, se obtuvieron 3,64 g (87 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 3,50 g (9,42 mmol) del compuesto del Ejemplo 113A / etapa 2. La filtración final con succión sobre gel de sílice se llevó a cabo con ciclohexano/acetato de etilo 20:1 como la fase móvil.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,35-7,30 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 6H), 6,91 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,62 (s, 4H), 3,86-3,82 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 5H), 1,94 (s, 3H), 1,86-1,77 (m, 1H). HPLC (procedimiento A): TR = 5,22 min. EM (IQD, NH3): m/z = 414 [M+H]+. CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,51 min, m/z = 414 [M+H]+. Etapa 2: 2-[1-(4-Aminofenil)ciclobutil]acetato de etilo
H2N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A / etapa 6, se obtuvieron 1,79 g (85 % del teórico, pureza de 94 %) del compuesto del epígrafe a partir de 3,50 g (8,46 mmol) del compuesto del ejemplo 116A / etapa 1. En este caso, se usaron 300 ml de una mezcla de etanol y acetato de etilo (3:1) como disolvente. El producto bruto obtenido después de evaporar el disolvente se empleó en la siguiente reacción sin purificación
15 posterior por cromatografía.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,46 min, m/z = 467 [2M+H]+, 234 [M+H]+.
Etapa 3: 2-[1-(4-Cianofenil)ciclobutil]acetato de etilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A / etapa 7, se prepararon 152 mg (29 % del teórico)
20 del compuesto del epígrafe a partir de 500 mg (2,14 mmol) del compuesto del ejemplo 116A / etapa 2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,89 (s, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 461 [M+NH4]+. Etapa 4: Amida de N'-hidroxi-4-[1-(2-hidroxietil)ciclobutil]bencenocarboximida HO N
H2N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 164 mg de una mezcla del compuesto del epígrafe con el acetato correspondiente (2-{1-[4-(N'-hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutil}acetato de etilo) a partir de 150 mg (0,617 mmol) del compuesto del ejemplo 116A / etapa 3. Esta mezcla no se separó, sino
que se empleó como tal en las posteriores reacciones.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): compuesto del epígrafe: TR = 0,52 min, m/z = 234 [M+H]+; acetato correspondiente: TR = 0,70 min, m/z = 277 [M+H]+.
Ejemplo 117A
2-{1-[4-(N'-Hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutil}-N,N-dimetilacetamida HO
N CH3 N
H2N
CH3
Etapa 1: Ácido {1-[4-(dibencilamino)fenil]ciclobutil}acético
Se añadieron 43,5 ml (43,5 mmol) de solución de hidróxido sódico 1 M a una solución de 6,0 g (14,5 mmol) del
10 compuesto del ejemplo 113A / etapa 1 en 90 ml de etanol y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se eliminó la mayor parte del etanol en un evaporador rotatorio. La solución acuosa obtenida se extrajo tres veces con aproximadamente 100 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó someramente por medio
15 de filtración con succión sobre aproximadamente 200 g de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 4:1 como la fase móvil. Se obtuvieron de este modo 5,35 g (86 % del teórico, pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,97 (muy ancho, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 6H), 6,99 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,60 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,43-2,27 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,76 min.
20 EM (IQD, NH3): m/z = 386 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,35 min, m/z = 386 [M+H]+.
Etapa 2: 2-{1-[4-(Dibencilamino)fenil]ciclobutil}-N,N-dimetilacetamida
En condiciones inertes, se disolvieron 2,65 g (6,87 mmol) del compuesto del ejemplo 117A / etapa 1 en 70 ml de cloruro de metileno anhidro, y se añadieron 3 ml (34,4 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Después de que la mezcla se hubiera agitado a TA durante 2 h, esta se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. 5 El residuo obtenido se secó bajo alto vacío durante aproximadamente 1 h y luego se disolvió en 30 ml de THF anhidro. Esta solución se añadió gota a gota a una mezcla de 10,3 ml (20,6 mmol) de una solución 2 M de dimetilamina en THF, que se había diluido previamente con 30 ml de THF, y se añadieron gota a gota 3,6 ml (20,6 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla de reacción se despojó de todos los constituyentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se recogió en 300 ml de acetato
10 de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con aproximadamente 100 ml de cada uno de solución saturada de bicarbonato sódico, agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 1,93 g (68 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,33-7,29 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,61 (s, 15 4H), 2,69 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,47-2,31 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,53 min, m/z = 413 [M+H]+.
Etapa 3: 2-[1-(4-Aminofenil)ciclobutil]-N,N-dimetilacetamida
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4A / etapa 6, se obtuvieron 1,1 g (99 % del teórico,
20 pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe a partir de 1,93 g (4,68 mmol) del compuesto del ejemplo 117A / etapa 2. En este caso, se usaron 250 ml de una mezcla de etanol y acetato de etilo (3:1) como disolvente. El producto obtenido después de evaporar el disolvente se empleó en la siguiente reacción sin purificación posterior por cromatografía.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6,96 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 3,58 (ancho, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,5025 2,43 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,55 min, m/z = 233 [M+H]+.
Etapa 4: 2-[1-(4-Cianofenil)ciclobutil]-N,N-dimetilacetamida
compuesto del epígrafe a partir de 1,0 g (4,30 mmol) del compuesto del ejemplo 117A / etapa 3. El producto bruto
se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,57 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,51-2,39 (m, 4H), 2,19-2,07 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H).
EM (IQD, NH3): m/z = 260 [M+NH4]+, 243 [M+H]+.
CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 7,39 min, m/z = 242 [M]+.
Etapa 5: 2-{1-[4-(N'-Hidroxicarbamimidoil)fenil]ciclobutil}-N,N-dimetilacetamida
HO N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 669 mg (73 % del teórico, 10 pureza de 91 %) del compuesto del epígrafe a partir de 730 mg (3,01 mmol) del compuesto del ejemplo 117A / etapa 4. La agitación final del producto se llevó a cabo aquí, no en éter de petróleo sino en etanol.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,53 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 5,73 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,41-2,23 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 3,27 min.
15 EM (IQD, NH3): m/z = 551 [2M+H]+, 276 [M+H]+.
Ejemplo 118A
Amida de 4-[(diisopropilamino)metil]-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
CH3
Etapa 1: 4-[(Diisopropilamino)metil]benzonitrilo
CH3
20 Una mezcla de 4,0 g (20,4 mmol) de 4-(bromometil)benzonitrilo y 6,19 g (61,2 mmol) de diisopropilamina en 40 ml de tolueno se calentó en dos porciones a 150 ºC en un aparato de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) en cada caso durante 3 h. Después de enfriar hasta TA, el sólido formado se separó por filtración y el filtrado se concentró obteniendo 4,52 g (92 % del teórico, pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe
25 de este modo.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,30 min, m/z = 217 [M+H]+.
Etapa 2: Amida de 4-[(diisopropilamino)metil]-N'-hidroxibencenocarboximida HO
N CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 4,93 g (70 % del teórico) del 5 compuesto del epígrafe a partir de 6,80 g (28,3 mmol, pureza de 90 %) del compuesto del ejemplo 118A / etapa 1.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,52 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,84 (s, ancho, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 1,01 (d, 12H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,18 min, m/z = 250 [M+H]+.
Ejemplo 119A
10 Amida de N'-hidroxi-4-[N-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]bencenocarboximida (racemato)
HO N
O N CH3
Etapa 1: 4-[S-(Trifluorometil)sulfonimidoil]benzonitrilo (racemato)
Se disolvieron en 20 ml de DMSO 150 mg (0,66 mmol) de 1-fluoro-4-[S-(trifluorometil)sulfonimidoil]benceno [N.V.
15 Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716-1721; ibid. 1984, 20 (10), 2250-2252] y se añadieron 115 mg (0,83 mmol) de carbonato potásico, 140 mg (0,84 mmol) de yoduro potásico y 130 mg (2,0 mmol) de cianuro potásico. La mezcla se calentó a 110 ºC durante la noche, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, se añadieron a la mezcla aproximadamente 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de concentrar la fase orgánica, el residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
20 Se obtuvieron 50 mg (33 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
Etapa 2: 4-[N-Metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]benzonitrilo (racemato)
O N CH3
Se disolvieron 400 mg (1,60 mmol) del compuesto del ejemplo 119A / etapa 1 en 8 ml de THF bajo argon y se añadieron 224 mg (2,0 mmol) de terc-butilato de potasio. La mezcla se agitó primero a TA durante 1 h, se añadieron entonces 283 mg (2,0 mmol) de yodometano y la mezcla se agitó de nuevo a TA durante la noche. Se añadió entonces agua al lote y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Se obtuvieron 298 mg (70 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,22 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 3,10 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,17 min, m/z = 249 [M+H]+.
Etapa 3: Amida de N'-hidroxi-4-[N-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]bencenocarboximida (racemato)
HO N
O N CH3
Se introdujo inicialmente en 20 ml de etanol 1,00 g (4,03 mmol) del compuesto del ejemplo 119A / etapa 2. Se añadieron 616 mg (8,86 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 1,2 ml (8,86 mmol) de trietilamina y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h. Esta se concentró entonces y el residuo se recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Las fracciones de producto reunidas se concentraron y el residuo se agitó con pentano. El sólido resultante se separó por filtración y se secó a vacío. Se obtuvieron 775 mg (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,12 (d, 2H), 8,04 (s, ancho, 1H), 7,87 (d, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,76 min, m/z = 282 [M+H]+.
Ejemplo 120A
Amida de 3-cloro-N'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencenocarboximida
HO N
H2N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 842 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 1,00 g (4,51 mmol) de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,77 (d, 1H), 7,58-7,55 (dd, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,82 (s, ancho, 1H). CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,64 min, m/z = 255/257 [M+H]+.
Ejemplo 121A
Amida de N'-hidroxi-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]bencenocarboximida
HO
N
Etapa 1: 1-Bromo-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benceno
Se preparó primero bromuro de cinc activado sobre montmorillonita como sigue: se introdujeron inicialmente 1,40 g (6,22 mmol) de bromuro de cinc en 56 ml de metanol, se añadieron 5,64 g de montmorillonita K10 y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de eliminar el metanol, se calentó el polvo que quedó en un baño de arena a una temperatura de baño de 200 ºC durante 1 hora y luego se dejó enfriar bajo argon.
El compuesto del epígrafe se preparó entonces como sigue: se introdujeron inicialmente 10,0 g (53,7 mmol) de 1fenil-1-(trifluorometil)ciclopropano en 50 ml de pentano. Se añadieron 6,1 g (5,37 mmol) de bromuro de cinc activado sobre montmorillonita obtenido antes y se añadieron gota a gota en la oscuridad 27,7 ml (537 mmol) de bromo, mientras se agitaba. La mezcla se agitó entonces de nuevo a TA en la oscuridad durante la noche. Se añadieron a continuación lentamente y gota a gota 150 ml de un solución acuosa saturada de sulfito sódico, mientras se enfriaba en hielo, y la mezcla se agitó a TA durante otras aproximadamente 30 min hasta que esta se decoloró. El sólido se separó por filtración y se aclaró dos veces con pentano. Después de separar las fases de filtrado, la fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de pentano cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en condiciones suaves (volatilidad significativa del compuesto objetivo). Se obtuvieron de esta manera 17,1 g (> 100 % del teórico) del compuesto del epígrafe, que de acuerdo con la RMN de 1H todavía contenía pentano.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,47 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,04-0,95 (m, 2H).
CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 3,45 min, m/z = 264/266 [M+H]+.
Etapa 2: 4-[1-(Trifluorometil)ciclopropil]benzonitrilo
Se introdujeron 6,00 g (22,6 mmol) del compuesto del ejemplo 121 A / etapa 1 inicialmente en 30 ml de DMF bajo argon, se añadieron 1,86 g (15,8 mmol) de cianuro de cinc y 1,57 g (1,36 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se añadieron otros 4,0 g (34,1 mmol) de cianuro de cinc y 3,0 g (2,56 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó de nuevo a 120 ºC durante 5 h, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, el sólido presente se separó por filtración y se lavó una vez con DMF. El filtrado, combinado con la solución de lavado, se concentró. El residuo se recogió en 200 ml de acetato de etilo y la solución obtenida se lavó dos veces con solución acuosa 2 M de amoníaco y una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar, el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 40:1). Después de un breve secado a vacío, Se obtuvieron 3,46 g (72 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,09-1,03 (m, 2H).
CG/EM (procedimiento L, IEPpos): TR = 3,81 min, m/z = 212 [M+H]+. 143
Etapa 3: Amida de N'-hidroxi-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]bencenocarboximida HO
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 3,82 g del compuesto del epígrafe (98 % del teórico) a partir de 3,40 g (16,1 mmol) del compuesto del ejemplo 121A / etapa 2.
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,88 (s, ancho, 2H), 1,42-1,36 (m, 2H), 1,06-1,00 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,81 min, m/z = 245 [M+H]+.
Ejemplo 122A
Amida de 3-fluoro-N'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencenocarboximida
HO N
H2N
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1A / etapa 5, se obtuvieron 5,7 g (99 % del teórico, pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe a partir de 5,0 g (23,9 mmol, pureza de 98 %) de 3-fluoro-4(trifluorometoxi)benzonitrilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,53-7,49 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,37-7,31 (t, 1H), 4,87 (s, ancho, 2H). 15 CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,74 min, m/z = 239 [M+H]+.
Ejemplo 123A
Amida de 4-[4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
Etapa 1: 4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
Se disolvieron 6,0 g (24,7 mmol) de 4-bromofenilacetato de etilo en 120 ml de DMF abs. bajo argon, se añadieron 1,48 g (37,0 mmol, 60 % de concentración) de hidruro sódico, mientras se enfriaba en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadieron entonces 5,72 g (24,7 mmol) de éter bis(2-bromoetílico), mientras 5 se enfriaba constantemente en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a aproximadamente 0 ºC durante 1 h. Después de una nueva adición de 1,48 g de hidruro sódico al 60 % de concentración, la mezcla se agitó de nuevo durante 1 h, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadió entonces cloruro amónico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se
10 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 2,62 g (33 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,47 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,93 (dt, 2H), 3,56 (td, 2H), 2,59 (dd, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
EM (IQD, NH3): m/z = 329 [M+NH4]+.
15 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,33 min, sin ionización.
Etapa 2: [4-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metanol
Se disolvieron 1,14 g (3,64 mmol) del compuesto del ejemplo 123A / etapa 1 en 18 ml de THF, se añadieron a 0ºC 3,64 ml (3,64 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF y la mezcla se agitó durante 1 h,
20 mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadió seguidamente y gota a gota solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución de hidróxido sódico 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. Después de haber secado el residuo a vacío, Se obtuvieron 780 mg (79 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,51 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,09 (d, 2H), 1,91 (m, 2H).
CG/EM (procedimiento L): TR = 7,09 min, m/z = 252 [M-H2O]+.
Etapa 3: 4-(4-Bromofenil)-4-(fluorometil)tetrahidro-2H-pirano
30 Se añadieron 0,63 ml de una solución al 50 % de concentración de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre en
THF gota a gota a una solución de 400 mg (1,47 mmol) del compuesto del ejemplo 123A / etapa 2 en 4,0 ml de cloruro de metileno a -78 ºC y la mezcla se agitó entonces a TA durante la noche. Se añadió entonces al lote solución 1 N de hidróxido sódico y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el
5 disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 131 mg (33 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,50 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,49 (td, 2H), 2,92 (d, 2H), 1,791,62 (m, 2H), 1,54 (t, 2H).
CG/EM (procedimiento L): TR = 6,03 min, m/z = 272 [M]+.
10 Etapa 4: 4-[4-(Fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il]benzonitrilo
Se introdujeron 360 mg (1,32 mmol) del compuesto obtenido en el eemplo 123A / etapa 3 inicialmente en 2,1 ml de DMF desgasificado bajo argon, 93 mg (0,79 mmol) de cianuro de cinc y se añadieron 91 mg (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se agitó a 110 ºC en un horno de microondas durante 1 h. Después
15 de enfriar hasta TA, el sólido se separó por filtración y el filtrado se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 195 mg (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,78 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,48 (td, 2H), 3,05 (d, 2H), 1,811,65 (m, 2H), 1,54 (t, 2H).
CG/EM (procedimiento L): TR = 6,32 min, m/z = 199 [M-HF]+.
20 Etapa 5: Amida de 4-[4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-N'-hidroxibencenocarboximida
HO N
Una mezcla de 410 mg (1,84 mmol) del compuesto del ejemplo 123A / etapa 4, 286 mg (4,11 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 0,57 ml (4,11 mmol) de trietilamina en 9,1 ml de etanol se agitó a 80 ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, el disolvente se eliminó de forma prácticamente total en un evaporador rotatorio. El residuo se
25 suspendió con un poco de agua bajo irradiación por ultrasonidos. El sólido blanco se separó por filtración, se lavó con un poco de agua fría y luego se agitó con pentano. El sólido se separó de nuevo por filtración y se secó a vacío. Se obtuvieron de este modo 320 mg (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento I): TR = 0,47 min, m/z = 253 [M+H]+.
Ejemplo 124A
30 5-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol
ON
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, a partir de 469 mg (3,72 mmol) de ácido 5-metil1H-pirazol-3-carboxílico y 820 mg (3,72 mmol) del compuesto del Ejemplo 107A, se obtuvieron 450 mg del compuesto del epígrafe después de extracción del producto bruto por agitación en acetonitrilo, y se obtuvieron
5 otros 97 mg del compuesto del epígrafe después de purificar las aguas madres por HPLC preparativa (procedimiento N) (rendimiento del 47 % del teórico en total).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,52 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,77-1,65 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,98 min, m/z = 311 [M+H]+.
10 Ejemplo 125A
3-(4-terc-Butilfenil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol
ON
H3C CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 2,50 g (19,8 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 4,19 g (21,8 mmol) de amida de 4-terc-butil-N'-hidroxibencenocarboximida dando 15 2,60 g (46 % del teórico) del compuesto del epígrafe. La mezcla de reacción se agitó aquí, primero a TA durante 1
h y luego a 140 ºC durante 30 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,08 (ancho, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,21 min, m/z = 283 [M+H]+, 565 [2M+H]+. 20 Ejemplo 126A 3-{4-[1-(Metoximetil)ciclobutil]fenil}-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol ON
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 1,08 g (8,52 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 2,0 g (8,52 mmol) del compuesto del Ejemplo 110A dando 1,87 g (46 % del 25 teórico) del compuesto del epígrafe. La mezcla de reacción se agitó, primero aquí a TA durante 1 h y luego a 140 ºC durante 30 min.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,57 (ancho, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,29
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41-2,28 (m, 4H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,28 min, m/z = 325 [M+H]+.
Ejemplo 127A
5-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-3-[3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 180 mg (1,43 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 335 mg (1,43 mmol) del compuesto del ejemplo 108A dando 189 mg (39 % del teórico) del compuesto del epígrafe. La mezcla de reacción se agitó, primero aquí a TA durante 16 h y luego a 140 ºC durante 30 min. La purificación del producto se llevó a cabo por medio de HPLC preparativa (procedimiento
10 N).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,63 (ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,02 min, m/z = 325 [M+H]+.
15 Ejemplo 128A
3-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol
ON
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 631 mg (5,00 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 1,27 g (5,00 mmol) del compuesto del ejemplo 120A dando 1,08 g (60 %
20 del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe. La mezcla de reacción se agitó, primero aquí a TA durante aproximadamente 30 min y luego a 150 ºC durante aproximadamente 1 h. El producto se obtuvo por un procedimiento en el que, después de que terminara la reacción, el sólido que se precipitó después de la adición de agua se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,20 min, m/z = 345/347 [M+H]+.
25 Ejemplo 129A
5-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1,2,4-oxadiazol
ON
5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 2,30 g (9,42 mmol) del compuesto del ejemplo 121A dando 1,05 g (62 % del teórico) del compuesto del epígrafe. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,0-10,5 (s, ancho, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 1,43-1,39 5 (m, 2H), 1,12-1,08 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I): TR = 1,17 min, m/z = 335 [M+H]+.
Ejemplo 130A
5-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-3-{4-[N-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]fenil}-1,2,4-oxadiazol (racemato)
ON N HN
N
FF
S
F
H3C O N CH3
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 89 mg (0,709 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 206 mg (0,709 mmol, pureza de 97 %) del compuesto del ejemplo 119A dando 103 mg (39 % del teórico) del compuesto del epígrafe. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10,59 (s, ancho, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,12 (d, 3H), 15 2,47 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,10 min, m/z = 372 [M+H]+.
Ejemplo 131A
3-[3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol ON
20 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 2,0 g (15,9 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 3,78 g (15,9 mmol) del compuesto del ejemplo 122A dando 3,15 g (56 % del teórico, pureza de 92 %) del compuesto del epígrafe. En este caso el producto se obtuvo no por purificación cromatográfica, sino lavando el producto bruto con agua y pentano y secando luego a vacío.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12,0-9,5 (s, ancho, 1H), 8,10-7,97 (m, 2H), 7,46-7,41 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 25 2,47 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,16 min, m/z = 329 [M+H]+.
Ejemplo 132A
N-Isopropil-N-{4-[5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}propan-2-amina
ON
CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 28A, se hicieron reaccionar 2,00 g (15,9 mmol) de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico y 3,95 g (15,9 mmol) del compuesto del ejemplo 118A dando 1,49 g (26 % del teórico, pureza de 93 %) del compuesto del epígrafe.
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11,50 (s, ancho, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,02 (d, 12H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,73 min, m/z = 340 [M+H]+.
Ejemplo 133A
2-Bromo-4-(bromometil)piridina Br
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 47A / etapa 3, se prepararon 1,83 mg (95 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 1,50 g (7,66 mmol) de 2-bromo-4-(hidroximetil)piridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,36 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,32 (s, 2H). HPLC (procedimiento A): TR = 3,47 min. 15 EM (IQD, NH3): m/z = 250/252/254 [M+H]+.
Ejemplo 134A
Cloruro de 3-(bromometil)bencenosulfonilo
Se añadieron 5,13 g (28,8 mmol) de N-bromosuccinimida y 43 mg (0,26 mmol) de 2,2'-azobis-2-metilpropanonitrilo
20 a una solución de 5,0 g (26,2 mmol) de cloruro de ácido m-toluenosulfónico en 50 ml de acetonitrilo y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se concentró entonces el lote en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó directamente por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 4,58 g (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
CG/EM (procedimiento L): TR = 6,14 min, m/z = 189 [M-Br]+.
25 Ejemplo 135A
1-[4-(Clorometil)piridin-2-il]-4-ciclopropilpiperazina
Etapa 1: [2-(Piperazin-1-il)piridin-4-il]metanol
Se añadieron 120 g (1,39 mol) de piperazina a 10,0 g (69,6 mmol) de (2-cloropiridin-4-il)metanol bajo argon. La
5 mezcla se calentó a 150 ºC durante la noche, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, parte de la piperazina en exceso que se había depositado en la parte superior del recipiente de reacción se eliminó, y los contenidos resinosos del matraz se recogieron en 700 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. El sólido presente se separó por filtración y se aclaró con cloruro de metileno, se desechó el sólido y el filtrado se concentró. El residuo se secó a vacío. Se obtuvieron 13,3 g (aproximadamente 99 % del teórico) del
10 compuesto del epígrafe que, de acuerdo con la RMN de 1H todavía contenían piperazina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,14 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 4H), 3,01-2,94 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,19 min, m/z = 194 [M+H]+.
Etapa 2: [2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il]metanol
Se disolvieron 13,1 g (67,9 mmol) del compuesto del ejemplo 135A / etapa 1 en una mezcla de 535 ml de metanol y 39 ml (679 mmol) de ácido acético. Se añadieron 9,2 g de tamices moleculares (3 Å) y 82 ml (407 mmol) de [(1etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano. Después de agitar a TA durante 10 min, se añadieron 12,8 g (203 mmol) de cianoborohidruro sódico y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h, mientras se agitaba. Después de enfriar 20 hasta TA, el sólido presente se separó por filtración y se aclaró dos veces con 20 ml de metanol cada vez. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en 550 ml de cloruro de metileno. La mezcla se lavó dos veces con 500 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, cada vez y una vez con 500 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secarón sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 95:5). Después de
25 secar a vacío, se obtuvieron 9,59 g (61 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,58-3,46 (m, 4H), 2,77-2,66 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,55-0,41 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,17 min, m/z = 234 [M+H]+.
Etapa 3: 1-[4-(Clorometil)piridin-2-il]-4-ciclopropilpiperazina
Se introdujeron 9,59 g (41,1 mmol) del compuesto del ejemplo 135A / etapa 2 inicialmente en 60 ml de cloruro de metileno. Se añadieron lentamente 15 ml (205 mmol) de cloruro de tionilo a TA y la mezcla se agitó, primero a TA durante 10 min, luego bajo reflujo durante 4,5 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 40 ml de agua a la
5 mezcla y la mezcla se basificó con 460 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con 500 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases reunidas de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Después de secar a vacío, se obtuvieron 5,47 g (53 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,16 (d, 1H), 6,68-6,56 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,61-3,45 (m, 4H), 2,79-2,67 (m, 4H), 1,69-1,62 (m, 1H), 0,58-0,35 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,43 min, m/z = 252/254 [M+H]+.
Ejemplo 136A
1-{[3-(Bromometil)fenil]sulfonil}-4-hidroxipiperidina
Se introdujeron inicialmente 50 mg (0,5 mmol) de 4-hidroxipiperidina en 2 ml de THF, y se añadieron 133 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo 134A y luego 69 μl (0,5 mmol) de trietilamina, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de agitar a TA durante dos horas, se diluyó el lote con 5 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente en un
20 evaporador rotatorio. El residuo obtenido (pureza de aproximadamente 70 % de acuerdo con la HPLC) se empleó en posteriores reacciones sin purificación posterior.
Ejemplo 137A
1-{[3-(Bromometil)fenil]sulfonil}-4-metilpiperazina
25 Se introdujeron 0,11 ml (1,0 mmol) de 1-metilpiperazina introdujeron inicialmente en 2 ml de THF, y 269 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 134A y luego se añadieron 139 μl (1,0 mmol) de trietilamina, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de agitar a TA durante 30 minutos, el precipitado se separó por filtración y el filtrado se hizo reaccionar seguidamente directamente como una solución del compuesto del epígrafe en THF.
Ejemplo 138A
30 Diclorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina
x 2 HCl
Etapa 1: 4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 104A / etapa 1, se obtuvieron 805 mg (56 % del teórico)
5 del compuesto del epígrafe a partir de 1,0 g (5,37 mmol) de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, 391 μl (5,37 mmol) de 2,2,2-trifluoroetanol, 1 ml (6,44 mmol) de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico y 1,2 ml (8,05 mmol) de trietilamina.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3,44 (dd, 4H), 2,98 (cuadruplete, 2H), 2,61 (dd, 4H), 1,47 (s, 9H). EM (IQD, NH3): m/z = 269 [M+H]+.
10 CG/EM (procedimiento L, IEpos): TR = 3,87 min, m/z = 212 [M-C4H9+H]+. Etapa 2: Diclorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina
x 2 HCl
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 103A / etapa 2, se obtuvieron 241 mg (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe partiendo de 790 mg (2,94 mmol) del compuesto del ejemplo 138A / etapa 1.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,14 (ancho, 2H), 3,30 (cuadruplete, 2H), 3,08-3,03 (m, 4H), 2,87-2,83 (m, 4H).
EM (IQD, NH3): m/z = 169 [M+H]+.
Ejemplo 139A
2-Bromo-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-6-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina ON
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 1,05 g (4,19 mmol) del compuesto del ejemplo 133A con 1,0 g (3,22 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A dando 0,71 g (45 % del teórico) del compuesto del epígrafe. El producto se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,35 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,32 min, m/z = 480/482 [M+H]+.
Ejemplo 140A
2-Cloro-4-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina ON
Se añadieron 119 mg (1,06 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 204 mg (1,26 mmol) del
5 compuesto del ejemplo 43A y 300 mg (0,967 mmol) del compuesto del ejemplo 124A en 10 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces, primero a TA durante 15 h y luego a la temperatura de ebullición del disolvente durante 4,5 h. Después de enfriar hasta TA, se añadió aproximadamente 1 ml de agua y metanol en una cantidad tal que se formó una solución transparente. Esta se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Después de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio, se
10 obtuvieron 220 mg (52 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de las fracciones de producto reunidas.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,16 min, m/z = 436 [M+H]+.
Ejemplo 141A
15 4-({3-[3-(4-terc-Butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)-2-cloropiridina
ON
H3C CH3
Se añadieron 596 mg (5,31 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 1,15 g (7,08 mmol) del compuesto del ejemplo 43A y 1,00 g (3,54 mmol) del compuesto del ejemplo 125A en 30 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces, primero a TA durante 15 h y luego a la temperatura de ebullición del
20 disolvente durante 4 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron aproximadamente 120 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 60 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración y evaporación, el producto bruto obtenido se purificó por MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1  1:2). Se obtuvieron 578 mg (40 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,55 min, m/z = 408/410 [M+H]+.
Ejemplo 142A
2-Cloro-4-{[3-(3-{4-[1-(metoximetil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}piridina
ON
Se añadieron 519 mg (4,62 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 749 mg (4,62 mmol) del compuesto del ejemplo 43A y 750 mg (2,31 mmol) del compuesto del ejemplo 126A en 22,5 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a la temperatura de ebullición del disolvente durante 5 h. Después de
5 enfriar hasta TA, se añadieron aproximadamente 3 gotas de agua y todos los constituyentes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purificó por medio de MPLC (aproximadamente 100 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Para una posterior purificación, se agitaron entonces las fracciones de producto reunidas con 1 ml de etanol y el sólido se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 447 mg (43 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,41-2,28 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,34 min, m/z = 450/452 [M+H]+.
Ejemplo 143A
2-Cloro-4-[(5-metil-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON
Se añadieron 71 mg (0,634 mmol) de terc-butilato potásico sólido a una solución de 187 mg (0,576 mmol) del compuesto del ejemplo 127A y 121 mg (0,749 mmol) del compuesto del ejemplo 43A en 6 ml de THF anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 16 h. Puesto que la conversión no fue completa, la mezcla se calentó de nuevo bajo reflujo durante otras 8 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 1 ml de agua
20 y metanol en una cantidad tal que se formó una solución transparente. Esta solución se separó entonces directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 150 mg (58 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (dd,
25 1H), 6,88 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,34 min, m/z = 448 [M+H]+.
Ejemplo 144A
2-Cloro-4-[(3-{3-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 75A, se hicieron reaccionar 500 mg (1,38 mmol, pureza de 95 %) del compuesto del ejemplo 128A y 290 mg (1,79 mmol) del compuesto del ejemplo 43A dando 386 mg (57 % del teórico, pureza de 96 %) del compuesto del epígrafe, siendo agitados en este caso los componentes de reacción juntos bajo reflujo durante 14 h.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,40-8,37 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,36 min, m/z = 469 [M+H]+.
Ejemplo 145A
2-Cloro-4-{[5-metil-3-(3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]metil}piridina ON
Una mezcla de 450 mg (1,35 mmol) del compuesto del ejemplo 129A, 284 mg (1,75 mmol) de 2-cloro-4(clorometil)piridina y 166 mg (1,48 mmol) de terc-butilato potásico en 12 ml de THF se calentó a reflujo durante la noche, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, se añadieron a la mezcla acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se lavaron una vez con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Después de secar a vacío, se obtuvieron 352 mg (57 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,48-1,33 (m, 2H), 1,09 (s, ancho, 2H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,48 min, m/z = 460/462 [M+H]+.
Ejemplo 146A
4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-3',6'-dihidro-2,4'-bipiridin-1'(2'H)carboxilato de terc-butilo
Se añadieron a una solución de 480 mg (1,00 mmol) del compuesto del ejemplo 139A en 7,5 ml de DME 464 mg (1,50 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo [P.R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (19), 3705-3708], 70 mg (0,10 mmol) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y 1,5 ml (3,0 mmol) de solución acuosa 2 M de carbonato sódico. Después de que la mezcla de reacción se calentara bajo reflujo durante 13 h, esta se dejó enfriar hasta TA y se diluyó con aproximadamente 50 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 20 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de filtración con succión sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno/acetato de etilo 100:1  1:1). Se obtuvieron 318 mg (54 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,52 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,88 min, m/z = 583 [M+H]+.
Ejemplo 147A
Ácido 3-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]benzoico O
ON N HO
N N
H3C
Etapa 1: 3-[(5-Metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]benzoato de metilo
O
ON N
H3C O
N
N
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76A, se hicieron reaccionar 168 mg (0,733 mmol) de éster metílico del ácido 3-(bromometil)benzoico y 175 mg (0,564 mmol) del compuesto del Ejemplo 124A dando 208 mg (80 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,15 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (d,
15 1H), 6,82 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (dt, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,921,77 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,24 min, m/z = 459 [M+H]+.
Etapa 2: Ácido 3-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]benzoico
O
ON N HO
N N
H3C
20 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 93A, se obtuvieron 85 mg (87 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,218 mmol) del compuesto del Ejemplo 147A / etapa 1.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,07 (ancho, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,47 (dt, 2H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,77-1,66 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,22 min, m/z = 445 [M+H]+.
Ejemplo 148A
Amida de N'-hidroxi-5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carboximida
OH ON
H3C
Etapa 1: 5-Metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carboxamida
5 H3C
Se añadieron lentamente y gota a gota 34,4 ml (0,394 mol) de cloruro de oxalilo a una mezcla de 27,0 g (78,9 mmol) del compuesto del ejemplo 105A y unas pocas gotas de DMF en 100 ml de cloruro de metileno a TA y la mezcla se agitó a TA durante 1 h y luego se concentró. El residuo se introdujo en porciones en 300 ml de una solución acuosa de amoníaco al 33 % de concentración enfriada hasta 0 ºC. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y 10 el sólido formado se separó por filtración obteniendo, después de lavar con agua y secar a vacío, un primer lote del compuesto del epígrafe. Las aguas madres se concentraron hasta sequedad, se añadió tolueno al el residuo y la mezcla se concentró de nuevo hasta sequedad. Después de haber repetido este procedimiento dos veces, el residuo se agitó con metanol y el sólido se separó por filtración, se lavó con metanol y se secó a vacío. El segundo lote del compuesto del epígrafe obtenido de este modo se combinó con el primero. Se obtuvieron 33,0 g (94 % del
15 teórico, pureza de 77 %) en total del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 0,88 y 0,93 min, en cada caso m/z = 342 [M+H]+.
Etapa 2: 5-Metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo
O
H3C
Se añadieron 10,9 ml (76,9 mmol) de anhídrido del ácido trifluoroacético a 21,0 g (30,7 mmol, pureza de 50 %) del
20 compuesto del ejemplo 148A / etapa 1 y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió entonces solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 95:5). Después de concentración y secado de las fracciones de producto, se obtuvieron 2,50 g (25 % del teórico) del compuesto del
25 epígrafe.
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,07 min, m/z = 324 [M+H]+.
Etapa 3: Amida de N'-hidroxi-5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-carboximida
OH ON
H3C
Se disolvieron 8,00 g (24,7 mmol) del compuesto del ejemplo 148A / etapa 2 en 320 ml de etanol, se añadieron 3,78 g (54,4 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 7,6 ml (54,4 mmol) de trietilamina y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se concentró. El residuo se agitó con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (8:1) y el sólido formado se separó por filtración con succión. Después de secar, se obtuvo de este modo un primer lote del compuesto del epígrafe. Se concentraron las aguas madres y el residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 8:2). Después de concentrar y secar las fracciones de producto, se obtuvo un segundo lote del compuesto del epígrafe. En conjunto, se obtuvieron 6,70 g (68 % del teórico, pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,81 min, m/z = 357 [M+H]+.
Ejemplos de realización:
Ejemplo 1
(4-Metilpiperazin-1-il){5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}metanona
ON N
H3C
N
N N
FF
N N
F
O
H3C O
En condiciones inertes, se disolvieron 85 mg (0,191 mmol) del compuesto del ejemplo 92A en 3 ml de cloruro de metileno anhidro, y se añadieron 83 μl (0,954 mmol) de cloruro de oxalilo y una gotita de DMF. Después de que la mezcla se hubiera agitado a TA durante 1 h, esta se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se secó bajo alto vacío durante aproximadamente 1 h y luego se disolvió en 2 ml de THF anhidro. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de 29 mg (0,286 mmol) de 1-metilpiperazina y 66 μl (0,382 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1 ml de THF anhidro. Después de agitar a TA durante 16 h, se añadieron 3 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se volvió a disolver en unos pocos ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol). Después de una nueva evaporación del disolvente, se obtuvieron de este modo 93 mg (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,45 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,60 (dd, 2H), 2,51 (dd, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
HPLC (procedimiento B): TR = 4,32 min.
EM (IEPpos): m/z = 528 [M+H]+.
Ejemplo 2
1-Metil-4-[({5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}amino)metil]piperidin-4-ol
ON N N
N
FF
HO N N
F
OH H3C
N
CH3
Una mezcla de 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 79A y 249 mg (1,15 mmol) de 4-(aminometil)-1metilpiperidin-4-ol se calentó a 180 ºC en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, se separó el líquido presente del sólido por decantación. El sólido se disolvió entonces en una mezcla de 2 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua y se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones que contenían producto reunidas se concentraron en un evaporador rotatorio hasta un volumen residual, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el sólido formado se filtró. Después de secar a vacío, Se obtuvieron 15 mg (12 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,36 (s, ancho, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,84 (t, 1H), 3,40 (d, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,751,58 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,01 min, m/z = 544 [M+H]+.
Ejemplo 3
(3R)-1-{5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}pirrolidin-3amina
ON N N
N
FF H2N
N N
O
FH3C
Una mezcla de 150 mg (0,344 mmol) del compuesto del ejemplo 79A y 641 mg (3,44 mmol) de carbamato de tercbutil-(3R)-pirrolidin-3-ilo en 1 ml de éter dimetílico de etilenglicol se calentó a 180 ºC en un aparato de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con 3 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua y luego se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones que contenían producto se reunieron, se estableció un pH básico con bicarbonato sódico y se eliminó parte del volumen de líquido en un evaporador rotatorio. Se llevó a cabo extracción tres veces con 30 ml de acetato de etilo cada vez, las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó de nuevo por medio de HPLC preparativa (modificación del procedimiento O: en lugar de TFA acuoso al 0,1 % TFA, se usó una solución acuosa de amoníaco al 0,1 %). Se obtuvieron 49 mg (29 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,20 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,56-3,42 (m, 3H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,811,65 (m, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,69 min, m/z = 486 [M+H]+.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 79A y el componente amina correspondiente de forma análoga a uno de los procedimientos descritos en el ejemplo 2 y 3:
Ejemplo 15
1-Metil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
H3C
N
ON N
N N
N
FF N O
FH3C
Una mezcla de 150 mg (0,344 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 690 mg (6,88 mmol) de 1-metilpiperazina
5 en 1 ml de éter dimetílico de etilenglicol se calentó a 180 ºC en un aparato de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones que contenían producto reunidas se concentraron en un evaporador rotatorio hasta un pequeño volumen residual, se ajustaron a un pH ligeramente básico con bicarbonato sódico y luego se extrajeron tres veces con 30 ml de cloruro de metileno cada vez. Las
10 fases reunidas de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Después de cristalización en hexano, se obtuvieron 114 mg (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,27 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,36-6,32 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 4H), 2,55-2,45 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
15 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,97 min, m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo 16
N,N-Dimetil-1-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2
il}piperidin-4-amina
CH3
N H3C
ON N
N N
N
FF N O
F
H3C
20 Se añadieron 294 mg (2,29 mmol) de N,N-dimetilpiperidin-4-amina a 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del Ejemplo 81A a TA bajo argon. La mezcla se agitó entonces a una temperatura de baño de 150 ºC durante la noche. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se recogió en acetonitrilo y se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones que contenían producto reunidas se basificaron con solución saturada de bicarbonato sódico y se concentraron en un evaporador rotatorio hasta un pequeño volumen residual
25 de disolvente. El sólido así formado se separó por filtración, se lavó dos veces con agua y dos veces con pentano y se secó a vacío. Se obtuvieron 137 mg (57 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,51 (t, 4H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,62 (t, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,08 (d, 6H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,12 min, m/z = 528 [M+H]+.
30 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 81A y el componente amina correspondiente de forma análoga a uno de los procedimientos descritos en el ejemplo 15 y 16:
Ejemplo 32
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1
il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N
N
FF N H3C
F
O
H3C
5 En condiciones inertes, se disolvieron 80 mg (0,180 mmol) del compuesto del ejemplo 93A en 2 ml de cloruro de metileno anhidro, y se añadieron 79 μl (0,90 mmol) de cloruro de oxalilo y una gotita de DMF. Después de que la mezcla se hubiera agitado a TA durante 1 h, esta se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se secó bajo alto vacío durante aproximadamente 1 h y luego se disolvió en 1 ml de THF anhidro. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de 36 mg (0,360 mmol) de 1-metilpiperazina y 94 μl (0,540
10 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1 ml de THF anhidro. Después de agitar a TA durante 16 h, se añadieron a la mezcla de reacción 3 ml de agua y la mezcla se separó en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se volvió a disolver en unos pocos ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol). Después de la nueva
15 evaporación del disolvente, se obtuvieron 78 mg (82 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,44 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,26 (s, 3H).
HPLC (procedimiento B): TR = 4,45 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
20 CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 1,71 min, m/z = 527 [M+H]+.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 93A y la amina correspondiente de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32. Estas aminas bien estaban disponibles comercialmente, o su preparación se ha descrito antes o en la literatura: 1-ciclopropilpiperazina [F. Zaragoza y col., J. Med. Chem. 2004, 47 (11), 2833-2838], 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina [H.-L. Wang y col., J.
25 Med. Chem. 2007, 50 (15), 3528-3539]. Si las aminas se emplearon en forma de sus sales clorhidrato, la cantidad de base usada (N,N-diisopropiletilamina) se aumentó en cada caso por un equivalente correspondiente.
Ejemplo 38
{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(piperazin-1-il)metanona
O
ON N N
N
N
FF HN H3C
O F
Etapa 1: 4-({3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
O
ON N N
N
N
FF H3C
O
N H3C O
F H3C CH3 O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 110 mg (96 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 80 mg (0,180 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 67 mg (0,360 mmol) de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. A diferencia de las instrucciones citadas en el ejemplo 32, la filtración a través de un cartucho de bicarbonato sódico (después de la purificación por HPLC) se omitió.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (2 d, juntos 3H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,70 (ancho, 2H), 3,49 (ancho, 2H), 3,35 (ancho, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).
HPLC (procedimiento B): TR = 5,22 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 613 [M+H]+.
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 2,98 min, m/z = 613 [M+H]+.
Etapa 2: {3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(piperazin-1il)metanona
O
ON N N
N
N
FF HN H3C
O
F
Se añadieron 5 ml de una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano a 70 mg (0,114 mmol) del compuesto del ejemplo 38 / etapa 1 a TA y la mezcla se agitó a TA durante 15 h. La precipitación del producto se llevó hasta finalización mediante la adición de 10 ml de éter dietílico. El sólido se separó por filtración con succión, se lavó con un poco de éter dietílico frío y se secó a alto vacío. El sólido se disolvió entonces en unos pocos ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) para liberar la base. Después de una nueva evaporación del disolvente y secado a alto vacío, se obtuvieron 40 mg (68 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,24 (d, 2H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,73 (ancho, 2H), 3,33 (ancho, 2H), 2,92 (ancho, 2H), 2,77 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H).
HPLC (procedimiento B): TR = 4,40 min.
CL/EM (procedimiento C, IEPpos): TR = 1,68 min, m/z = 513 [M+H]+.
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 93A y los componentes de diamina protegida con mono-terc-butoxicarbonilo correspondientes de forma análoga al procedimiento de dos etapas descrito en el ejemplo 38:
Ejemplo 41
4-Metilpiperazin-1-il)(3-{[5-metil-3-(3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1
il]metil}fenil)metanona
O
ON N N
N
N
FF N H3C
F
S
H3C OO
5 Se añadieron 76 μl (0,876 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 105A en 3 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC en condiciones inertes. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Todos los constituyentes volátiles se eliminaron entonces en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido de este modo se secó a alto vacío durante 20 min. El residuo se disolvió de nuevo seguidamente en 2 ml de cloruro de metileno anhidro y esta solución se añadió gota a gota a una solución de 94 mg (0,350 mmol) del
10 compuesto del Ejemplo 3A y 81 μl (0,584 mmol) de trietilamina en 1 ml de cloruro de metileno a 0 ºC. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 16 h, todos los constituyentes volátiles se eliminaron de nuevo en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en 4 ml de DMSO. Esta solución se calentó entonces a 120 ºC en un horno de microondas durante 30 min (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W). Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento
15 N). La fracción de producto se evaporó hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol). Después de una nueva evaporación del disolvente, se obtuvieron de este modo 47 mg (28 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,52 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,18 (s,
20 1H), 6,85 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,45 (ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,27 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,28 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 575 [M+H]+.
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon
25 a partir del compuesto del ejemplo 105A o el compuesto del ejemplo 106A y las correspondientes aminas de N'hidroxicarboximida (hidroxiamidinas):
Ejemplo 53
1-Ciclopropil-4-{5-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridin-2-il}piperazina
ON N N
N
FF N N
F
H3C N
H3C CH3
Una dispersión de 431 mg (2,17 mmol) de diclorhidrato de 1-ciclopropilpiperazina y 729 mg (8,68 mmol) de bicarbonato sódico en aproximadamente 50 ml de metanol se agitó intensamente a TA durante 2 h. El material sin disolver se separó entonces por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la mitad de la 1ciclopropilpiperazina obtenida de este modo en 0,5 ml de éter dimetílico de etilenglicol, y la otra mitad se disolvió en 0,5 ml de N,N-dimetilacetamida. Se añadieron 50 mg (0,108 mmol) del compuesto del Ejemplo 78A a cada una de dos soluciones y las mezclas se calentaron por separado a 150 ºC durante 36 h. Después de este tiempo, la conversión fue aproximadamente la misma para los dos lotes (control por CL/EM). Las mezclas de reacción se reunieron por tanto, se diluyeron con aproximadamente 2 ml de acetonitrilo y se separaron directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 31 mg (26 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,19 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 5H), 2,71-2,68 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 0,49-0,44 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,22 min, m/z = 552 [M+H]+.
Ejemplo 54
1-{5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
ON N N
N
CH3N N
Si
H3C HN
H3C CH3
Una mezcla de 200 mg (0,472 mmol) del compuesto del ejemplo 87A y 813 mg (9,43 mmol) de piperazina se agitó a una temperatura de 150 ºC bajo argon durante 16 h. Después de enfriar, se añadieron aproximadamente 50 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 133 mg (59 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,17 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 4H), 2,99-2,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 0,32 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,23 min, m/z = 474 [M+H]+.
Ejemplo 55
1-Ciclopropil-4-{5-[(5-metil-3-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
ON
N
N
N
CH3
N N
Si
H3C
N
H3C CH3
Se añadieron 121 μl (2,11 mmol) de ácido acético glacial, 30 mg de tamices moleculares en polvo secados (3 Å y 255 μl (1,27 mmol) de 1-etoxi-1-(trimetilsilil)oxiciclopropano sucesivamente a una solución de 100 mg (0,211 mmol) del compuesto del Ejemplo 54 en 2 ml de metanol. Después de agitar a TA durante 10 min, se añadieron 40 5 mg (0,633 mmol) de cianoborohidruro sódico sólido y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, el sólido se separó primero por filtración con succión y se aclaró con metanol y todos los constituyentes volátiles se eliminaron del filtrado en un evaporador rotatorio. Se añadieron aproximadamente 50 ml de solución semisaturada de bicarbonato sódico al residuo obtenido y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente
10 con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El producto se aisló por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:1  1:3). Se obtuvieron 57 mg (53 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,17 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,60 (d,
15 1H), 5,30 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 4H), 2,71-2,68 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,66-1,61 (m, 1H), 0,49-0,43 (m, 4H), 0,30 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,08 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 56
5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-2-(pirrolidin-1-il)piridina
ON N N
N
FF N N
F
OH3C
Una mezcla de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 79A y 2 ml (23,9 mmol) de pirrolidina se agitó a 160 ºC en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h. Se eliminó entonces el exceso de pirrolidina en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido de este modo se purificó por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 100:0  2:1). Se obtuvieron 53 mg
25 (24 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,45-3,40 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,00 min, m/z = 471 [M+H]+.
Ejemplo 57
30 1-Ciclopropil-4-{5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
ON
N
N
N
FF
N N
F
O
H3C
N
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 53, la base libre se preparó a partir de 457 mg (2,29 mmol) de diclorhidrato de 1-ciclopropilpiperazina, y se calentó entonces a 150 ºC junto con 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 79A durante 4 días. Después de enfriar hasta TA, la mezcla funda solidificada se 5 disolvió en aproximadamente 4 ml de acetonitrilo y se separó en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se concentraron hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El producto obtenido se disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Se obtuvieron de este modo 42 mg
10 (35 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 4H), 2,71-2,68 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,66-1,60 (m, 1H), 0,49-0,44 (m, 4H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,12 min.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,03 min, m/z = 526 [M+H]+.
15 Ejemplo 58
1-{5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
ON N N
N
F
N N
H3C HN
FF
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 54, se obtuvieron a 149 mg (67 % del teórico) del compuesto del epígrafe partir de 200 mg (0,476 mmol) del compuesto del ejemplo 88A y 821 mg (9,53 mmol) de
20 piperazina. El producto se aisló por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 20:1  5:1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,33 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,53-3,49 (m, 4H), 2,99-2,96 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,09 min, m/z = 470 [M+H]+.
25 Ejemplo 59
1-Ciclopropil-4-{5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2
il}piperazina
ON
N
N
N
F
N N
H3C
N
FF
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 55, se obtuvieron 43 mg (39 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,213 mmol) del compuesto del ejemplo 58 y 257 μl (1,28 mmol) de 1etoxi-1-(trimetilsilil)oxiciclopropano.
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,33 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 4H), 2,72-2,68 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,49-0,43 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,96 min, m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 60
5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-2-(piperidin-1-il)piridina
ON N N
N
FF N N
F
O
H3C
10 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 154 mg (69 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 79A y 2,3 ml (22,9 mmol) de piperidina. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, 15 1H), 5,30 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,64-1,60 (m, 6H). HPLC (procedimiento A): TR = 4,39 min. EM (IQD, NH3): m/z = 485 [M+H]+. CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,33 min, m/z = 485 [M+H]+.
Ejemplo 61
20 2-(Azetidin-1-il)-5-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina ON
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 16, se hicieron reaccionar 200 mg (0,495 mmol) del compuesto del ejemplo 79A y 310 μl (4,59 mmol) de azetidina dando 81 mg (39 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,41-7,29 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,03 (t, 4H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,00 min, m/z = 457 [M+H]+.
Ejemplo 62
4-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperidina-1
carboxilato de terc-butilo
H3C CH3 O
OH3C
ON N
N
FF
F 5
O
Una solución de 301 mg (0,517 mmol) del compuesto del ejemplo 146A en 30 ml de metanol se sometió a hidrogenación en un aparato de hidrogenación de flujo a través [“Cubo H” de Thales Nano, Budapest, Hungría; condiciones: cartucho de Pd (10 % sobre carbón), 10 x 105 Pa de H2, 25 ºC, caudal 1 ml/min]. Puesto que la reacción no se completó en el primer paso, la mezcla de reacción se hizo pasar una segunda vez sobre el
10 cartucho. Después de evaporación del disolvente en un evaporador rotatorio, el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 165 mg (53 % del teórico, pureza de 97 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,50 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,87-6,83 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,28-4,17 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
15 CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,34 min, m/z = 585 [M+H]+.
Ejemplo 63
Clorhidrato de 4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-2-(piperidin-4il)piridina
HN
ON N N
N
FF N
x HCl
F
OH3C
20 Se añadieron 641 μl (2,57 mmol) de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano a una solución de 150 mg (0,257 mmol) del compuesto del ejemplo 62 en 1 ml de dioxano. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 2 h, esta se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se trituró con aproximadamente 5 ml de pentano/dioxano (10:1). Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 143 mg (97 % del teórico, pureza de 91 %) del compuesto del epígrafe.
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,96 (s, ancho, 1H), 8,70 (s, ancho, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,03-1,86 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,06 min, m/z = 485 [M+H]+.
Ejemplo 64
30 1-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
HN
ON N
N N
N
FF N O
FH3C
Se calentaron a 150 ºC durante 16 horas 91,5 g (0,210 mol) del compuesto del ejemplo 81A y 362 g (4,20 mol) de piperazina sin adición de disolvente. Después de enfriar la mezcla fundida hasta TA, se añadieron 6 l de agua y 4 l de acetato de etilo y la mezcla se agitó intensamente. Después de que la fase orgánica se hubiera separado, esta se lavó sucesivamente en cada caso con aproximadamente 2,5 l de agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre aproximadamente 3 kg de gel de sílice (0,04-0,06 mm) (fase móvil: cloruro de metileno/metanol 9:1, 12 l  8:2, 12 l  7:3, 16 l  6:1, 8 l). Las fracciones de producto se reunieron y concentraron en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 67,1 g (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 2,97-2,94 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,89 min, m/z = 486 [M+H]+.
Ejemplo 65
1-Ciclopropil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
Se añadieron 66 ml (1,15 mmol) de ácido acético glacial, 13,9 g de tamices moleculares en polvo secados (3 Å) y 139 ml (0,692) de 1-etoxi-1-(trimetilsilil)oxiciclopropano sucesivamente a una solución de 56,0 g (0,115 mol) del compuesto del ejemplo 64 en 1,13 l de metanol. Después de agitar a TA durante 10 min, se añadieron 21,7 g (0,346 mol) de cianoborohidruro sódico sólido. La mezcla se calentó entonces bajo reflujo durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, el material no disuelto se separó por filtración con succión y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se recogió en 1 l de acetato de etilo y la mezcla se lavó dos veces con aproximadamente 750 ml de solución saturada de bicarbonato sódico cada vez y luego con aproximadamente 750 ml de solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El residuo (53 g) se recristalizó en una mezcla en ebullición de 293 ml de etanol y 59 ml de agua. Cuando se completó la cristalización (después de aproximadamente 20 h a TA), la mezcla se filtró con succión. El sólido se lavó con 36 ml de etanol/agua (5:1) y luego se secó a alto vacío. Se obtuvieron 26,4 g del compuesto del epígrafe como primer lote de este modo. Se concentraron las aguas madres de la cristalización en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron otros 20,3 g del producto en forma de la sal formiato por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Para liberar la base, se lavó sucesivamente una suspensión de este formiato en 1 l de acetato de etilo con aproximadamente 200 ml de cada uno de solución saturada de bicarbonato sódico, agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El residuo (13 g) se recristalizó en una mezcla en ebullición de 80 ml de etanol y 16 ml de agua. Cuando se completó la cristalización (después de aproximadamente 4 h a TA), la mezcla se filtró con succión y el sólido se secó a alto vacío. Se obtuvieron de este modo otros 11,2 g del compuesto del epígrafe (rendimiento total 37,6 g, 62 % del teórico).
Punto de fusión: 140 ºC
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,47 (dd, 4H), 2,69 (dd, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,65-1,60 (m, 1H), 0,48-0,42 (m, 4H). CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,91 min, m/z = 526 [M+H]+.
Ejemplo 66
Clorhidrato de 1-ciclopropil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridin-2-il}piperazina
N
ON N
N N
N
FF N
x HCl O
F
H3C
10 Se añadieron 690 μl de ácido clorhídrico 1 M a una solución de 362 mg (0,690 mmol) del compuesto del ejemplo 65 en 50 ml de THF a TA y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró entonces totalmente hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se recristalizó en una mezcla en ebullición de 11,5 ml de isopropanol y 5 ml de etanol. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 330 mg (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe, estando presente este como solvato con un equivalente de isopropanol en el cristal.
15 Punto de fusión: 206-210 ºC
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10,40 (ancho, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,41-4,31 (m, 2H), 3,77 (sept, 1H), 3,60-3,53 (ancho, 2H), 3,30-3,20 (ancho, 4H), 2,90 (ancho, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,12-1,08 (ancho, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,84-0,79 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,97 min, m/z = 526 [M+H]+.
20 Ejemplo 67
Metanosulfonato de 1-ciclopropil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridin-2-il}piperazina
N
ON N
N N
N
FF N x CH3SO3H
F
O
H3C
Se añadieron 91,5 mg (0,952 mmol) de ácido metanosulfónico a una solución de 500 mg (0,952 mmol) del
25 compuesto del ejemplo 65 en 30 ml de THF a TA y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Esta se concentró entonces totalmente hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Después de haber secado el residuo a alto vacío, se obtuvieron 500 mg (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,12 (ancho, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,44-4,36 (m, 2H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H),
30 2,96 (ancho, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,00-0,97 (ancho, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H).
Ejemplo 68
4-Sulfamoilbenzoato de 1-ciclopropil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridin-2-il}piperazina
N
ON
N
N
N
N
FF
N
F
O
H3C
O
Se añadieron 206 mg (0,994 mmol) de ácido 4-sulfamoilbenzoico a una solución de 522 mg (0,994 mmol) del
5 compuesto del ejemplo 65 en 20 ml de THF a TA y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró entonces totalmente hasta sequedad en un evaporador rotatorio. Después de haber secado el residuo a alto vacío, se obtuvieron 632 mg (88 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13,37 (ancho, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,53 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,44-3,40 (m, 4H), 2,62-2,58 (m, 10 4H), 2,33 (s, 3H), 1,67-1,61 (m, 1H), 0,47-0,41 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H).
Ejemplo 69
1-(2,2-Difluoroetil)-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
F N
ON F
N
N N
N
FF N O
F
H3C
15 Se agitaron 65 mg (0,149 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 166 mg (0,746 mmol) del compuesto del ejemplo 104A junto con 260 μl (1,49 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 160 ºC en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con aproximadamente 3 ml de metanol y la mezcla de reacción se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un
20 evaporador rotatorio. El residuo se disolvió de nuevo en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Se obtuvieron 65 mg (78 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,31 (s, 25 1H), 5,90 (tt, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,50 (dd, 4H), 2,77 (dt, 2H), 2,66 (dd, 4H), 2,29 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,19 min, m/z = 550 [M+H]+.
Ejemplo 70
HN ON
NN N N
N x HCO2H H3C
Una mezcla de 220 mg (0,505 mmol) del compuesto del ejemplo 140A y 869 mg (10,1 mmol) de piperazina se agitó a 160 ºC durante 16 h sin adición de disolvente. Después de que la mezcla fundida se hubiera enfriado hasta TA, se añadieron aproximadamente 50 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 20 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 178 mg (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,33 (s, 1H), 8,15 (2d, 2H+1H), 7,35 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 4H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,83 min, m/z = 486 [M+H]+.
Ejemplo 71
1-Ciclopropil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
Se añadieron sucesivamente 206 μl (3,60 mmol) de ácido acético glacial, 51 mg de tamices moleculares en polvo secados (3 Å) y 435 μl (2,17 mmol) de 1-etoxi-1-(trimetilsilil)oxiciclopropano a una solución de 175 mg (0,360 mmol) del compuesto del ejemplo 70 en 5 ml de metanol. Después de agitar a TA durante 10 min, se añadieron 68 mg (1,08 mmol) de cianoborohidruro sódico sólido. La mezcla se calentó entonces bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, el material no disuelto se separó por filtración con succión y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El producto se aisló del residuo por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 30:1). Mediante trituración con pentano, se convirtió el aceite viscoso obtenido en un sólido que se agitó con acetonitrilo/metanol (10:1). Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 30 mg (15 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,15 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 4H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 4H), 1,67-1,58 (m, 1H), 0,49-0,42 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,83 min, m/z = 526 [M+H]+.
Ejemplo 72
1-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}-4-(2,2,2trifluoroetil)piperazina
F N
ON FF
N N
N N
FF N O
FH3C
Se agitaron 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 277 mg (1,15 mmol) del compuesto del ejemplo 138A junto con 400 μl (2,30 mmol) de N,N-diisopropiletilamina a 160 ºC en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con aproximadamente 3 ml de metanol y la mezcla de reacción se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió de nuevo en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Se obtuvieron 64 mg (49 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,24 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,51 (dd, 4H), 3,00 (cuadruplete, 2H), 2,73 (dd, 4H), 2,29 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,31 min, m/z = 568 [M+H]+.
Ejemplo 73
1-Ciclobutil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
Se disolvieron 200 mg (0,412 mmol) del compuesto del ejemplo 64 y 37 μl (0,494 mmol) de ciclobutanona en 5 ml de etanol anhidro y la solución se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron entonces 47 mg (1,24 mmol) de borohidruro sódico sólido gota a gota. Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado a TA durante 16 h, se añadieron 25 ml de agua y la mezcla se extrajo dos veces con aproximadamente 20 ml de cloruro de metileno cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). El producto obtenido se disolvió de nuevo en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Se obtuvieron 74 mg (31 % del teórico, pureza de aproximadamente 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,50 (dd, 4H), 2,73 (quint, 1H), 2,39 (dd, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,93 min, m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 74
1-[4-({3-[3-(4-terc-Butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)piridin-2-il]piperazina
H3C CH3
Una solución de 400 mg (0,981 mmol) del compuesto del Ejemplo 141A y 1,69 g (10,6 mmol) de piperazina en 12 ml de etanol se controló automáticamente a 140 ºC en un aparato de microondas (Biotage Initiator 2,5) y luego se calentó manualmente hasta 190 ºC en el curso de 3 min. Después de 1 h a 190 ºC, la mezcla de reacción se dejó
5 enfriar hasta TA. Se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración y evaporación, se obtuvo un producto bruto, que se purificó por MPLC (aproximadamente 30 g de gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 10:1). Se obtuvieron 339 mg (76 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,12 (2d, 2H+1H), 7,51 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,50-3,47 (m, 4H), 2,98-2,95 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,96 min, m/z = 458 [M+H]+.
Ejemplo 75
1-[4-({3-[3-(4-terc-Butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)piridin-2-il]-4-ciclopropilpiperazina
CH3
15 H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 55, se hicieron reaccionar 135 mg (0,295 mmol) del compuesto del ejemplo 74 dando 60 mg (40 % del teórico, pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 2,70-2,67 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,48-0,43 (m,
20 4H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,04 min, m/z = 498 [M+H]+.
Ejemplo 76
Formiato de 1-(4-{[3-(3-{4-[1-(metoximetil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}piridin-2il)piperazina
HN
ON
N
N
N
N
N
CH3
O
H3C
x HCOOH
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 74, se hicieron reaccionar 766 mg (8,89 mmol) de piperazina y 200 mg (0,444 mmol) del compuesto del ejemplo 142A dando 198 mg (82 % del teórico) del compuesto del epígrafe. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,39 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,71-3,69 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 4H), 2,42-2,29 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,86 min, m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo 77
10 1-Ciclopropil-4-(4-{[3-(3-{4-[1-(metoximetil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}piridin2-il)piperazina
N
ON
N
N
N
N
N
CH3
O
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 55, se hicieron reaccionar 100 mg (0,183 mmol) del compuesto del ejemplo 76 dando 65 mg (65 % del teórico, pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe.
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,70-2,67 (m, 4H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 0,49-0,43 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,15 min, m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 78
20 1-[4-({3-[3-(4-terc-Butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)piridin-2-il]-4-(2,2,2trifluoroetil)piperazina
F N
ON FF
N N
N
N N
CH3H3C H3C CH3
Se añadieron primero 76 μl (0,546 mmol) de trietilamina y 74 μl (0,437 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico a una solución de 32 μl (0,437 mmol) de 2,2,2-trifluoroetanol en 2 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 2 h, se añadió una solución de 100 mg (0,219 mmol) del compuesto del Ejemplo 74 en 1 ml de cloruro de metileno. Se continuó agitando a TA. Después de 15 h, se añadieron aproximadamente 20 ml de agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron 34 mg (28 % del teórico, pureza de aproximadamente 98 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (2d, 2H+1H), 7,52 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,00 (cuadruplete, 2H), 2,76-2,73 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento Q, IEPpos): TR = 2,70 min, m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 79
1-{4-[(5-Metil-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
HN
ON N
N
CH3N
N N
H3C
O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 54, se obtuvieron 160 mg (95 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe a partir de 145 mg (0,322 mmol) del compuesto del Ejemplo 143A y 555 mg (6,45 mmol) de piperazina. En este caso el producto bruto se purificó no por medio de HPLC preparativa sino por trituración con pentano.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,12 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,67-3,54 (m, 4H), 3,64 (dd, 4H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,94 (dd, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,91-1,81 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,72 min, m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo 80
1-{4-[(3-{3-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
HN
ON N
N
ClN N
FF N H3C O
F
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 16, se hicieron reaccionar 340 mg (0,723 mmol) del compuesto del ejemplo 144A y 1,24 g (14,5 mmol) de piperazina dando 114 mg (30 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,04 (d, 1H), 8,01-7,93 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,10 (s, ancho, 1H), 3,35-3,25 (t, 4H), 2,80-2,70 (t, 4H), 2,32 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,27 min, m/z = 520/522 [M+H]+.
Ejemplo 81
1-Ciclopropil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridin-2-il}piperazina
N
ON N
N
CH3
N
N N
H3C
O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 71, se obtuvieron 23 mg (13 % del teórico, pureza de
5 93 %) del compuesto del epígrafe a partir de 150 mg (0,30 mmol) del compuesto del Ejemplo 79 y 362 μl (1,80 mmol) de 1-etoxi-1-(trimetilsilil)oxiciclopropano. La purificación del producto bruto se llevó a cabo por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,12 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 4H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,70
10 2,67 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 1H), 0,50-0,42 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,93 min, m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 82
N-{4-[5-(1-{[2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-4-il]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-N15 isopropilpropan-2-amina
N
ON N
N
H3C CH3N
N N
N CH3H3C CH3
Se introdujeron inicialmente 365 mg (1,00 mmol, pureza de 93 %) del compuesto del ejemplo 132A con 277 mg (1,10 mmol) del compuesto del ejemplo 135A en 10 ml de THF. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, se añadieron 146 mg (1,30 mmol) de terc-butilato potásico y la mezcla se agitó primero a TA durante 1 h y luego bajo reflujo durante 20 24 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y la fase acuosa se extrajo once con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto reunidas se concentraron hasta un volumen residual de agua, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se
25 extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se secó finalmente a vacío. Se obtuvieron 259 mg (47 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13-8,10 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,36-6,30 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,45 (s, ancho, 4H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,69 (s, ancho, 4H), 3,30 (s, 3H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,05
30 (d, 12H), 0,50-0,45 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,19 min, m/z = 555 [M+H]+.
Ejemplo 83
4-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}morfolina
O
ON N
N N
N
FF N O
F
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 156 mg (69 % del teórico, pureza de 5 98 %) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 2,1 ml (23,9
mmol) de morfolina. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,78 (dd, 4H), 3,46 (dd, 4H), 2,30 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,25 min, m/z = 587 [M+H]+. 10 Ejemplo 84 1-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperidin-4-ol
HO ON N
N N
N
FF N O
F
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 33 mg (14 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 464 mg (4,59 mmol) de
15 4-hidroxipiperidina. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,591,51 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,25 min, m/z = 501 [M+H]+. 20 Ejemplo 85 1-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperidina-4carbonitrilo
NC ON N
N N
N
FF N O
F
H3C
Una mezcla de 120 mg (0,275 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 606 mg (5,51 mmol) de 4-cianopiperidina
25 se agitó a 160 ºC en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 3 h. Se añadieron entonces aproximadamente 4 ml de metanol y la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un
evaporador rotatorio. El residuo se trituró con aproximadamente 5 ml de ciclohexano/acetato de etilo (20:1). Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 103 mg (73 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,921,83 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,28 min, m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 86
1-Metil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazin-2ona O H3C
N
ON N
N N
N
FF N O
FH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 154 mg (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 524 mg (4,59 mmol) de 1-metilpiperazin-2-ona [H. R. Buerki y col., Eur. J. Med. Chem. 1978 (13), 479-485]. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,90 (dd, 2H), 3,43 (dd, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,24 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 87
1-(4-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazin-1il)etanona
O
Se añadieron 128 μl (0,927 mmol) de trietilamina y 44 μl (0,618 mmol) de cloruro de acetilo a una solución de 300 mg (0,618 mmol) del compuesto del ejemplo 64 en 50 ml de cloruro de metileno anhidro a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a TA durante 16 h. Se añadieron entonces 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de extracción por agitación, la fase orgánica que se había separado se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). El producto obtenido se agitó con 3 ml de etanol. Después de filtración y secado a alto vacío, se obtuvieron 234 mg (72 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,73-3,70 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento Q, IEPpos): TR = 2,14 min, m/z = 528 [M+H]+.
Ejemplo 88
2-(4-Metilpiperidin-1-il)-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
H3C ON N
N N
N
FF N O
FH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 136 mg (59 % del teórico) del 5 compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 2,8 ml (23,9 mmol) de 4-metilpiperidina. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,22-4,15 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,221,13 (m, 2H), 0,95 (d, 3H).
10 CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,27 min, m/z = 499 [M+H]+.
Ejemplo 89
1-(Ciclopropilmetil)-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
N
ON N
N N
N
FF N O
F
H3C
15 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 73, se obtuvieron 52 mg (23 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,412 mmol) del compuesto del ejemplo 64 y 37 μl (0,494 mmol) de ciclopropanocarbaldehído.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,52 (dd, 4H), 2,60 (dd, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (d, 2H), 0,93-0,83 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 2H), 20 0,13-0,10 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,99 min, m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 90
1-(4-{[5-Metil-3-(3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]metil}piridin-2il)piperazina
HN
ON N
N N
N
FF N F
H3C
Una mezcla de 175 mg (0,381 mmol) del compuesto del ejemplo 145A y 656 mg (7,61 mmol) de piperazina se
agitó a una temperatura de baño de 150 ºC bajo argon durante la noche. Después de enfriar hasta TA, se añadieron acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases reunidas de acetato de etilo se concentraron y el residuo se secó a vacío obteniendo de este modo 195 mg (98 % del teórico, pureza de 97 %) del compuesto del epígrafe.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,10 min, m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 91
1-Ciclopropil-4-(4-{[5-metil-3-(3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1il]metil}piridin-2-il)piperazina
Se introdujeron 195 mg (0,371 mmol, pureza de 97 %) del compuesto del ejemplo 90 inicialmente en una mezcla de 55 ml de metanol y 213 μl (3,71 mmol) de ácido acético a TA bajo argon y 50 mg de tamices moleculares (3 Å) y se añadieron 448 μl (2,23 mmol) de [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano. Después de agitar a TA durante 10 min, se añadieron 70 mg (1,11 mmol) de cianoborohidruro sódico y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta TA, el sólido presente se separó por filtración y se aclaró una vez con metanol y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto reunidas se concentraron hasta un volumen residual de fase acuosa. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en éter dietílico. Después de secar a vacío, se obtuvieron 86 mg (42 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,18 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,50-3,42 (m, 4H), 2,72-2,66 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 2H), 1,09 (s, 2H), 0,50-0,40 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,17 min, m/z = 550 [M+H]+.
Ejemplo 92
1-Ciclopropil-4-(4-{[5-metil-3-(3-{4-[N-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1il]metil}piridin-2-il)piperazina
N
ON N
N N
FF N S
N
F
H3C O N CH3
Se introdujeron inicialmente 80 mg (0,215 mmol) del compuesto del ejemplo 130A con 54 mg (0,215 mmol) del compuesto del ejemplo 135A en 1 ml de THF. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, se añadieron 31 mg (0,280 mmol) de terc-butilato potásico y la mezcla se agitó, primero a TA durante 1 h y luego bajo reflujo durante 24 h. A continuación se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (procedimiento O) dos veces. Las fracciones de producto reunidas se concentraron hasta un volumen residual de agua y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido formado se separó por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó a
vacío. Se obtuvieron de este modo 28 mg (22 % del teórico) del compuesto del epígrafe Se obtuvieron.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,44 (s, ancho, 2H), 8,30-8,00 (m, 3H), 6,86 (s, ancho, 1H), 6,34 (s, ancho, 2H), 5,36 (s, ancho, 2H), 3,50 (s, ancho, 4H), 3,12 (s, ancho, 3H), 2,70 (s, ancho, 4H), 2,30 (s, ancho, 3H), 1,60 (s, ancho, 1H), 0,50 (s, ancho, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,97 min, m/z = 587 [M+H]+.
Ejemplo 93
1-Ciclopropil-4-{4-[(3-{3-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2il}piperazina
Se añadieron 146 mg (1,30 mmol) de terc-butilato potásico a una mezcla de 357 mg (1,0 mmol, pureza de 92 %) del compuesto del ejemplo 131A y 277 mg (1,10 mmol) del compuesto del ejemplo 135A en 10 ml de THF y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto reunidas se concentraron hasta un volumen residual de fase acuosa, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de haber secado el residuo a vacío, se obtuvieron 269 mg (49 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,11 (d, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 7,46-7,41 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,49-3,44 (m, 4H), 2,71-2,66 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,68-1,60 (m, 1H), 0,50-0,40 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,97 min, m/z = 544 [M+H]+.
Ejemplo 94
4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-2-(pirrolidin-1-il)piridina
ON N
N N
N
FF N O
FH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 63 mg (28 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 770 μl (9,18 mmol) de pirrolidina. Para el tratamiento, cuando la reacción había terminado, la mezcla de reacción se concentró primero hasta sequedad en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó entonces con acetonitrilo. El sólido así obtenido se separó por filtración. El producto se aisló del filtrado por HPLC preparativa (procedimiento N).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,99 min, m/z = 471 [M+H]+.
Ejemplo 95
2-(Azetidin-1-il)-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
ON N
N N
N
FF N O
FH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 16, se hicieron reaccionar 150 mg (0,344 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 232 μl (3,44 mmol) de azetidina dando 66 mg (42 % del teórico) del compuesto del 5 epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,03-3,98 (m, 4H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,96 min, m/z = 457 [M+H]+.
Ejemplo 96
10 4-[(5-Metil-3-{3-[4-(pirrolidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]-2-(pirrolidin-1-il)piridina
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 89 mg (40 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 200 mg (0,459 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 770 μl (9,18 mmol) de pirrolidina. Para el tratamiento, cuando la reacción había terminado, la mezcla de reacción se concentró primero
15 hasta sequedad en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó entonces con acetonitrilo. El producto se dejó entonces en forma no disuelta y se separó y se secó a alto vacío.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,40-3,34 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 4H), 1,99-1,95 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,99 min, m/z = 456 [M+H]+.
20 Ejemplo 97
2-(4-terc-Butilpiperidin-1-il)-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1
il)metil]piridina
H3C CH3
H3C
ON N N
N
FF
F
O
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 56, se obtuvieron 99 mg (65 % del teórico, pureza de
25 98 %) del compuesto del epígrafe a partir de 120 mg (0,275 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 778 mg (5,51 mmol) de 4-terc-butilpiperidina. El producto se aisló por medio de HPLC preparativa (procedimiento N) y finalmente se agitó con pentano/éter dietílico (20:1).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,31-4,26 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,31-1,14 (m, 3H), 0,86 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,33 min, m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 98
1-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}-4-(2,2,2trifluoroetil)-1,4-diazepan
F F F
N O N
N
N N
N
FF N O
FH3C
Se calentaron a 160 ºC 100 mg (0,23 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 209 mg (1,15 mmol) de 1-(2,2,2trifluoroetil)-1,4-diazepan en un horno de microondas durante 3 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (procedimiento P). Las fracciones de producto reunidas se concentraron en un evaporador rotatorio. Después de haber secado el residuo a vacío, se obtuvieron 92 mg (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,20 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,26 min, m/z = 581 [M+H]+.
Ejemplo 99
2-(1-Ciclopropilpiperidin-4-il)-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridina
Se disolvieron 130 mg (0,250 mmol) del compuesto del ejemplo 63 en aproximadamente 10 ml de metanol y se convirtieron en la base libre por filtración a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol). Después de que el disolvente se hubo evaporado, el residuo se recogió de nuevo en 3,5 ml de metanol, y se añadieron 143 μl (2,49 mmol) de ácido acético glacial, 301 μl (1,50 mmol) de 1-etoxi-1-(trimetilsililoxi)ciclopropano y 40 mg de tamices moleculares en polvo secados (3 Å). Después de agitar a TA durante 10 min, se añadieron 47 mg (0,749 mmol) de cianoborohidruro sódico sólido. La mezcla de reacción se calentó entonces bajo reflujo durante 4 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con aproximadamente 10 ml de cloruro de metileno y el material no disuelto se separó por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió entonces de nuevo en aproximadamente 4 ml de metanol. Se llevó a cabo una purificación previa del producto por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente. El residuo obtenido se despojó del ácido fórmico que se originó de la HPLC preparativa por filtración a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol). Se llevó a cabo una purificación fina final por medio de cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1  1:1). Se obtuvieron de este modo 74 mg (54 % del teórico, pureza de 96 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,48 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,741,63 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 1H), 0,48-0,39 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,97 min, m/z = 525 [M+H]+.
Ejemplo 100
{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(1,2-oxazolidin-2il)metanona
O
ON N N
N N
FF O O
FH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 68 mg (60 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 49 mg (0,450 mmol) de clorhidrato de 1,2-oxazolidina. A diferencia de las instrucciones citadas, se empleó un equivalente adicional de N,N-diisopropiletilamina como base aquí. Se omitió aquí la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 2,33 (quint, 2H), 2,29 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,58 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 500 [M+H]+, 517 [M+NH4]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,39 min, m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo 101
(4-Hidroxipiperidin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N
N
FF HO
F
OH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 117 mg (98 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 46 mg (0,450 mmol) de 4-hidroxipiperidina. Se omitió aquí la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (2d, 2H+1H), 7,20 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,15 (ancho, 1H), 3,95 (ancho, 1H), 3,59 (ancho, 1H), 3,37 (ancho, 1H), 3,14 (ancho, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (ancho, 1H), 1,79 (ancho, 1H), 1,59 (ancho, 2H), 1,45 (ancho, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,41 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 528 [M+H]+, 545 [M+NH4]+.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,12 min, m/z = 528 [M+H]+.
Ejemplo 102
{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(morfolin-4-il)metanona
O
ON N N
N
N
FF O O
F
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 76 mg (66 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 40 μl (0,450 mmol) de morfolina. La purificación por HPLC preparativa y la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato se
5 omitieron en este caso; el producto precipitó al añadir agua a la mezcla de reacción y se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,24 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (2d, 2H+1H), 7,21 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,74 (ancho, 4H), 3,60 (ancho, 2H), 3,39 (ancho, 2H), 2,31 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,54 min.
10 EM (IQD, NH3): m/z = 514 [M+H]+, 531 [M+NH4]+.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,19 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 103
{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(pirrolidin-1-il)metanona O
ON N N
N
N
FF
F
O
H3C
15 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 72 mg (64 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 38 μl (0,450 mmol) de pirrolidina. Se omitió aquí la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (quint, 2H), 1,85 (quint, 2H). 20 HPLC (procedimiento A): TR = 4,68 min. EM (IEPpos): m/z = 498 [M+H]+, 995 [2M+H]+. CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,43 min, m/z = 498 [M+H]+.
Ejemplo 104
Azetidin-1-il{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}metanona O
ON N N
N
N
FF
F 25 H3C
O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 84 mg (78 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 79 μl (0,450 mmol) de azetidina. Se omitió aquí la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 4H), 2,32 (quint, 2H), 2,29 (s, 3H). HPLC (procedimiento A): TR = 4,62 min. EM (IQD, NH3): m/z = 484 [M+H]+, 501 [M+NH4]+. CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,39 min, m/z = 484 [M+H]+.
Ejemplo 105
(3-Fluoroazetidin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N N
FF F
F
OH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 95 mg (84 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 50 mg (0,450 mmol) de clorhidrato de 3-fluoroazetidina [B. Hulin y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (21), 4770-4773]. A diferencia de las instrucciones citadas, se empleó como base aquí un equivalente adicional de N,N-diisopropiletilamina. Se omitió la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,24 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,41-5,22 (m, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 4,38-4,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,59 min.
EM (IEPpos): m/z = 502 [M+H]+, 1003 [2M+H]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,40 min, m/z = 502 [M+H]+.
Ejemplo 106
(3-Metoxiazetidin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N
N
FF H3C O
F
OH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 72 mg (60 % del teórico, pureza de 96 %) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 56 mg (0,450 mmol) de clorhidrato de 3-metoxiazetidina [L. Provins y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 30773080]. A diferencia de las instrucciones citadas, se empleó aquí como base un equivalente adicional de N,Ndiisopropiletilamina. Se omitió la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,37-4,29 (m, 2H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,58 min.
EM (IEPpos): m/z = 514 [M+H]+, 1027 [2M+H]+.
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,38 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 107
(3-Metilazetidin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N N
FF
F
OH3C H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 72 mg (60 % del teórico, pureza de 96 %) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,225 mmol) del compuesto del ejemplo 93A y 48 mg (0,450 mmol) de clorhidrato de 3-metilazetidina [L. Provins y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 30773080]. A diferencia de las instrucciones citadas, se empleó aquí como la base un equivalente adicional de N,Ndiisopropiletilamina . Se omitió la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,23 (d, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,45 min, m/z = 498 [M+H]+.
Ejemplo 108
1-{4-[5-(5-Metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il]fenil}ciclobutanocarboxilato de etilo
O
ON N N
N
N N H3C
O
CH3H3C
Se añadieron 86 mg (0,450 mmol) de EDC y 69 mg (0,450 mmol) de HOBt a una solución de 155 mg (0,409 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A en 2 ml de DMF anhidro y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió entonces una solución de 118 mg (0,450 mmol) del compuesto del ejemplo 109A en 2 ml de DMF anhidro y se continuó agitando a TA durante 15 h. Después de este tiempo, se sumergió el lote de reacción en un baño de aceite precalentado hasta 140 ºC y se dejó en este durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se concentraron hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Después de concentrar y secar, se obtuvieron 58 mg (24 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,15 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,12 (cuadruplete, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,582,50 (m, 2H), 2,43 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (ancho, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,13 min, m/z = 569 [M+H]+.
Ejemplo 109
(4-Metilpiperazin-1-il)(3-{[5-metil-3-(3-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1il]metil}fenil)metanona
O
ON N N
N
N
FF N H3C
S
FH3C
Se añadieron 89 mg (0,465 mmol) de EDC, 71 mg (0,465 mmol) de HOBt y 59 μl (0,422 mmol) de trietilamina a una solución de 160 mg (0,422 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A en 2 ml de DMF anhidro y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió entonces una solución de 120 mg (0,507 mmol) del compuesto del ejemplo 15A en 2 ml de DMF anhidro y se continuó agitando a TA durante 1 h. Después de este tiempo, se sumergió el lote de reacción en un baño de aceite precalentado hasta 140 ºC y se dejó en este durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y concentraron en un evaporador rotatorio hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Se fijó entonces un pH de aproximadamente 8-9 mediante la adición de bicarbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 20 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrar, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 48 mg (21 % del teórico, pureza de aproximadamente 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,21 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,55 (ancho, 2H), 3,24 (ancho, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (ancho, 2H), 2,18 (ancho, 2H), 2,11 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 2,00 min, m/z = 543 [M+H]+.
Ejemplo 110
(3-{[3-(3-{4-[1-(Metoximetil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4-metilpiperazin1-il)metanona
O
ON N N
N
N N
CH3H3C
OH3C
Se añadieron 100 mg (0,523 mmol) de EDC y 80 mg (0,523 mmol) de HOBt a una solución de 180 mg (0,475 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A en 3 ml de DMF anhidro y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió entonces una solución de 122 mg (0,523 mmol) del compuesto del ejemplo 110A en 2 ml de DMF anhidro y continuó la agitación a TA durante 15 h. Después de este tiempo, el lote de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado hasta 140 ºC y se dejó en este durante 30 min. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y concentraron hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Después de concentrar y secar, se obtuvieron 67 mg (25 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,75 (ancho, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,50-2,25 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,01 min, m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 111
{3-[(3-{3-[4-(1-Fluorociclobutil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(4-metilpiperazin-1il)metanona
O
ON N N
N
N N
FH3C
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se obtuvieron 57 mg (38 % del teórico) del 5 compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 105A y 73 mg (0,350 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,23 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 2,77-2,55 (m, 4H), 2,44 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (ancho, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19-2,07 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 1H).
10 HPLC (procedimiento A): TR = 4,24 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 515 [M+H]+.
Ejemplo 112
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona (racemato)
O
ON N N
N
CH3 N
N OH3C
H3C H3C F FF
15 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se hicieron reaccionar 500 mg (1,32 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 381 mg (1,45 mmol) del compuesto del ejemplo 111A dando 190 mg (24 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,23 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (s,
20 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,75 (ancho, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,44 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,95 min, m/z = 569 [M+H]+.
Ejemplo 113
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-125 il)metil]fenil}metanona (enantiómero 1)
O
ON N N
N
CH3 N N
O*
H3C
H3C H3C F FF
Se disolvieron 160 mg (0,281 mmol) del compuesto racémico del ejemplo 112 en una mezcla de 4 ml de isopropanol y 11 ml de isohexano y se separaron en los enantiómeros por cromatografía en una fase quiral [material de la columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,3 ml; caudal: 15
5 ml/min; temperatura: 40ºC; detección UV: 220 nm; fase móvil: 50 % de isohexano, 49,8 % de isopropanol, 0,2 % de dietilamina]. Se obtuvieron 72 mg (90 % del teórico, ee > 98,5 %) del compuesto del epígrafe (enantiómero 1) y 76 mg (95 % del teórico, ee > 99,0 %) del otro enantiómero (Ejemplo 114).
HPLC analítica [Daicel Chiracel AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: 40 % de isohexano, 59,8 % de isopropanol, 0,2 % de dietilamina; caudal: 1 ml/min; temperatura: 40ºC]: TR = 5,27 min.
10 Ejemplo 114
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona (enantiómero 2)
O
ON N N
N
CH3 N
N O*H3C
H3C H3C F FF
15 Se disolvieron 160 mg (0,281 mmol) del compuesto racémico del ejemplo 112 en una mezcla de 4 ml de isopropanol y 11 ml de isohexano y se separaron en los enantiómeros por cromatografía en una fase quiral [material de la columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,3 ml; caudal: 15 ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm; fase móvil: 50 % de isohexano, 49,8 % de isopropanol, 0,2 % de dietilamina]. Se obtuvieron 76 mg (95 % del teórico, ee > 99,0 %) del compuesto del epígrafe (enantiómero 2) y
20 72 mg (90 % del teórico, ee > 98,5 %) del otro enantiómero (ejemplo 113).
HPLC analítica [Daicel Chiracel AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: 40 % de isohexano, 59,8 % isopropanol, 0,2 % de dietilamina; caudal: 1 ml/min; temperatura: 40 ºC]: TR = 5,68 min.
Ejemplo 115
{3-[(3-{3-[3-Fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(425 metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N
FN
N
N N H3C
H3C
O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se hicieron reaccionar 230 mg (0,607 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 159 mg (0,668 mmol) del compuesto del ejemplo 112A dando 43 mg (13 % del teórico, pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe.
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,96 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,43 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (ancho, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,93-1,76 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,89 min, m/z = 545 [M+H]+.
Ejemplo 116
10 [3-({3-[3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)fenil](4-metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N N
N
N N H3C
Cl
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 109, se prepararon 40 mg (20 % del teórico, pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe a partir de 160 mg (0,422 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 86 mg (0,507 mmol) de 4-cloro-N-hidroxibenzamidina. Después de purificar por HPLC preparativa, el producto se
15 disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,07 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,56 (ancho, 2H), 3,23 (ancho, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (ancho, 2H), 2,18 (ancho,
20 2H), 2,11 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,82 min, m/z = 477 [M+H]+.
Ejemplo 117
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1
il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N
N N H3C
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se obtuvieron 27 mg (15 % del teórico, pureza de 96 %) del compuesto del epígrafe a partir de 125 mg (0,330 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 80 mg (0,363 mmol) del compuesto del ejemplo 113A.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,04 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,75 (ancho, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,43 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (ancho, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,91-1,77 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 0,97 min, m/z = 527 [M+H]+.
Ejemplo 118
(3-{[3-(3-{4-[1-(2-Fluoroetil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4-metilpiperazin-1il)metanona
O
ON N N
N
N N
FH3C H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se obtuvieron 36 mg (17 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe a partir de 140 mg (0,370 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 96 mg (0,406 mmol) del compuesto del ejemplo 113A.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,14 (d, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,31 (td, 2H), 3,75 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,33-2,09 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,01 min, m/z = 543 [M+H]+.
Ejemplo 119
Clorhidrato de (4-metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona
O
ON N
O
FN N
N N
FFH3C
H3C x HCl
Se añadieron sucesivamente 89 mg (0,465 mmol) de EDC, 71 mg (0,465 mmol) de HOBt y 59 μl (0,422 mmol) de trietilamina a una solución de 160 mg (0,422 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A en 2 ml de DMF anhidro. Después de agitar a TA durante 30 min, se añadió una solución de 112 mg (0,507 mmol) de 3trifluorometoxi-N-hidroxibenzamidina en 2 ml de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agitó, primero a TA durante 1 h y luego a 140 ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo obtenido se disolvió en aproximadamente 3 ml de metanol y se eliminó de la solución el ácido fórmico adherido por filtración a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol). El producto se purificó entonces de nuevo mediante una filtración con succión (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 20:1). Después de evaporación de la fracción de producto, el residuo se disolvió en aproximadamente 2 ml de cloruro de metileno y se añadieron aproximadamente 5 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se disolvió en cloruro de metileno de nuevo y se añadió de nuevo una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de una nueva evaporación y secado a alto vacío, se obtuvieron 61 mg (26 % del teórico, pureza de 90 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10,38 (ancho, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,73-3,64 (m, 4H), 3,50-3,44 (m, 2H), 3,41-3,28
(m, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,92 min, m/z = 527 [M+H]+.
Ejemplo 120
{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(morfolin-4il)metanona
O
ON N N
N
N O H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32, se obtuvieron 81 mg (88 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 80 mg (0,180 mmol) del compuesto del ejemplo 147A y 31 μl (0,360 mmol) de morfolina. Se omitió aquí la filtración final a través de un cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,14 (d, 2H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,80-3,70 (ancho, 4H), 3,61 (ancho, 2H), 3,54 (dt, 2H), 3,40 (ancho, 2H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 4H).
CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,20 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 121
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona (racemato)
O
ON N N
N
N N
OH H3C H3C
H3C F FF De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se hicieron reaccionar 500 mg (1,32 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 360 mg (1,45 mmol) del compuesto del ejemplo 114A dando 72 mg (10 % del teórico, pureza de 97 %) del compuesto del epígrafe. A diferencia de las instrucciones citadas, la mezcla de reacción se trató como sigue: El disolvente DMF se eliminó en primer lugar en su mayor parte en un evaporador rotatorio. Se añadieron aproximadamente 50 ml de agua al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración y evaporación del disolvente, el producto bruto se prepurificó por medio de MPLC (aproximadamente 100 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente, y luego se purificaron seguidamente por medio de HPLC preparativa, como se ha descrito.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,23 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,78 (ancho, 1H), 2,43 (ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,85 min, m/z = 555 [M+H]+.
Ejemplo 122
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona (enantiómero 1)
O
ON N N
N
N N
OH *
H3C
H3C H3C F FF
Se disolvieron 62 mg (0,108 mmol) del compuesto racémico del Ejemplo 121 en 1 ml de etanol y se separaron en
5 los enantiómeros por cromatografía en una fase quiral [material de la columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,5 ml; caudal: 15 ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm; fase móvil: 50 % de isohexano, 49,8 % de etanol, 0,2 % de dietilamina]. Se obtuvieron 24 mg (80 % del teórico, ee > 99,5 %) del compuesto del epígrafe (enantiómero 1) y 27 mg (90 % del teórico, ee > 99,5 %) del otro enantiómero (ejemplo 123).
10 HPLC analítica [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: 40 % de isohexano, 59,8 % de etanol, 0,2 % de dietilamina; caudal: 1 ml/min; temperatura: 40 ºC]: TR = 7,20 min.
Ejemplo 123
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]fenil}metanona (enantiómero 2)
O
ON N N
N
N N
OH
*H3C
H3C H3C F FF
15 Se disolvieron 62 mg (0,108 mmol) del compuesto racémico del ejemplo 121 en 1 ml de etanol y se separaron en los enantiómeros por cromatografía en una fase quiral [material de la columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,5 ml; caudal: 15 ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm; fase móvil: 50 % de isohexano, 49,8 % de etanol, 0,2 % de dietilamina]. Se obtuvieron 27 mg (90 % del teórico, ee >
20 99,5 %) del compuesto del epígrafe (enantiómero 2) y 24 mg (80 % del teórico, ee > 99,5 %) del otro enantiómero (Ejemplo 122).
HPLC analítica [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvil: 40 % de isohexano, 59,8 % de etanol, 0,2 % de dietilamina; caudal: 1 ml/min; temperatura: 40 ºC]: TR = 9,26 min.
Ejemplo 124
25 {3-[(3-{3-[4-(1-Metoxiciclobutil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(4-metilpiperazin-1il)metanona
O
ON
N
N
N
N
N
O
H3C
CH3
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se obtuvieron 66 mg (43 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 105A y 77 mg (0,350 mmol) del compuesto del ejemplo 25A.
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,21 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (ancho, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,14 min.
EM (IQD, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
10 Ejemplo 125
[3-({5-Metil-3-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1H-pirazol-1-il}metil)fenil](4-metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N N
N
N N H3C
CH3
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 119, se obtuvieron 48 mg (25 % del teórico, pureza de 97 %) del compuesto del epígrafe a partir de 160 mg (0,422 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A
15 y 76 mg (0,507 mmol) de 4-metil-N-hidroxibenzamidina. A diferencia de las instrucciones citadas, después de filtrar a través de un cartucho de bicarbonato se omitieron aquí la posterior cromatografía sobre gel de sílice y conversión al clorhidrato correspondiente.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,96 (d, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,56 (ancho, 2H), 3,23 (ancho, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (ancho, 2H),
20 2,18 (ancho, 2H), 2,11 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,87 min, m/z = 457 [M+H]+.
Ejemplo 126
[3-({3-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)fenil](4-metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N N
N
N N H3C
F
H3C
25 De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 119, se obtuvieron 45 mg (23 % del teórico, pureza de 98 %) del compuesto del epígrafe a partir de 160 mg (0,422 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 78 mg (0,507 mmol) de 4-fluoro-N-hidroxibenzamidina. A diferencia de las instrucciones citadas, después de filtrar a través de un cartucho de bicarbonato se omitieron aquí la posterior cromatografía sobre gel de sílice y conversión al clorhidrato correspondiente.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,12 (dd, 2H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,55 (ancho, 2H), 3,26 (ancho, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,21 (ancho, 2H), 2,12 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,85 min, m/z = 461 [M+H]+.
Ejemplo 127
Acetato de formiato de (1-{4-[5-(5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol3-il]fenil}ciclobutil)metilo
O
ON N N
N
O
N H3C
N
O
CH3H3C
x HCO2H
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se obtuvieron 131 mg (26 % del teórico, pureza de 95 %) del compuesto del epígrafe a partir de 300 mg (0,792 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 287 mg (0,871 mmol) del compuesto del Ejemplo 115A. En este caso no se llevó a cabo la filtración final sobre cartucho de bicarbonato.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,86 (ancho, 2H), 3,51 (ancho, 2H), 2,69 (ancho, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,97-1,88 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,90 min, m/z = 569 [M+H]+.
Ejemplo 128
(3-{[3-(3-{4-[1-(2-Hidroxietil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4-metilpiperazin1-il)metanona
O
ON N N
N
N N
OH H3C H3C
Se añadieron 111 mg (0,581 mmol) de EDC, 89 mg (0,581 mmol) de HOBt y 110 μl (0,792 mmol) de trietilamina a una solución de 200 mg (0,528 mmol) del clorhidrato del compuesto del Ejemplo 105A en 5 ml de DMF anhidro y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió entonces una solución de 160 mg (0,581 mmol) del compuesto del Ejemplo 116A en 2 ml de DMF anhidro y continuó la agitación a TA durante 1 h. Después de este tiempo, el lote de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado hasta 140 ºC y se dejó en este durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, el disolvente se eliminó en su mayoría por destilación en un evaporador rotatorio. Se añadieron 50 ml de agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se separó en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Se obtuvieron fracciones ligeramente contaminadas del compuesto del epígrafe (13 mg) y del acetato correspondiente (27 mg). La última fracción mencionada se disolvió en 1 ml de etanol y se añadieron 100 μl de solución de hidróxido sódico 1 M. Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla se neutralizó por adición de 90 μl de ácido clorhídrico 1 M y se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se combinó con los 13 mg de la fracción de producto obtenida antes y la mezcla se purificó entonces de nuevo por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1  1:1). Se obtuvieron de este modo 26 mg (9 % del teórico, pureza de
93 %) del compuesto del epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (s,
1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,75 (ancho, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 2,47-2,39 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (ancho, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (ancho, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,14 (t, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H). CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,86 min, m/z = 541 [M+H]+. Ejemplo 129 (3-{[3-(3-{4-[1-(Hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4-metilpiperazin
1-il)metanona O
ON N N
N
N N H3C
OH H3C
Se añadieron 0,5 ml de solución de hidróxido sódico 1 M a una solución de 125 mg (0,203 mmol) del compuesto del ejemplo 127 en 5 ml de etanol y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se separó entonces directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y concentraron hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Después de concentrar y secar, se obtuvieron 93 mg (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,16 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,77 (ancho, 2H), 3,35 (ancho, 2H), 2,49-2,33 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (ancho, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,06 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,29 (t, 1H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,84 min, m/z = 527 [M+H]+.
Ejemplo 130
{3-[(5-Metil-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(4metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N
CH3N
N
N N H3C
H3C O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 110, se hicieron reaccionar 220 mg (0,581 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 150 mg (0,639 mmol) del compuesto del ejemplo 108A dando 57 mg (17 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,02-8,00 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,77 (ancho, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,45 (ancho, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,89 min, m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 131
N,N-Dimetil-2-(1-{4-[5-(5-metil-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3
il]fenil}ciclobutil)acetamida
O
ON N N
N
CH3 N
N
NH3C
CH3H3C
O De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 121, se hicieron reaccionar 300 mg (0,792 mmol) del
5 clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A y 300 mg (0,871 mmol) del compuesto del ejemplo 117A dando 68 mg (15 % del teórico) del compuesto del epígrafe. Después de filtración a través de un cartucho de bicarbonato para eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC, el producto se purificó finalmente agitando con etanol.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,11 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (s,
10 1H), 6,82 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,36 (ancho, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,51-2,40 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (ancho, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,85 min, m/z = 582 [M+H]+.
Ejemplo 132
(3-{[3-(3-{4-[(Diisopropilamino)metil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4-metilpiperazin-115 il)metanona
O
ON N
H3C CH3
N
N
N N
N CH3H3C H3C CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se hicieron reaccionar 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 105A y 73 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 118A dando 45 mg (28 % del teórico) del compuesto del epígrafe. Antes de purificar la mezcla de reacción por HPLC preparativa (procedimiento
20 O), se eliminó por liofilización el DMSO contenido en la mezcla.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,03 (d, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,75-3,60 (m, ancho, 4H), 3,35-3,25 (m, ancho, 2H), 3,06-2,93 (m, ancho, 2H), 2,42-2,30 (m, ancho, 2H), 2,30-2,18 (m, ancho, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,08-0,89 (m, 12H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,62 min, m/z = 556 [M+H]+.
25 Ejemplo 133
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1
il)metil]fenil}metanona
O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se hicieron reaccionar 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 105A y 60 mg (0,292 mmol) de amida de N'-hidroxi-4-(trifluorometil)-bencenocarboxamida dando 56 mg (38 % del teórico) del compuesto del epígrafe. Antes de purificar la mezcla de reacción por HPLC preparativa (procedimiento O), se eliminó por liofilización el DMSO contenido en la mezcla.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,32 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,77 (s, ancho, 2H), 3,37 (s, ancho, 2H), 2,43 (s, ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,93 min, m/z = 511 [M+H]+.
Ejemplo 134
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(5-metil-3-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}metanona
O
ON N N
N
N N
CH3H3C
Si
H3C H3C CH3
Se introdujeron inicialmente 100 mg (0,292 mmol) del compuesto del ejemplo 105A en 3 ml de cloruro de metileno a 0 ºC, se añadió una gota de DMF y se añadieron entonces gota a gota 76 μl (0,876 mmol) de cloruro de oxalilo. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y seguidamente se concentró y el residuo se secó a vacío. El residuo se disolvió entonces de nuevo en 2 ml de cloruro de metileno y la solución se añadió a una mezcla de 68 mg (0,292 mmol, pureza de 90 %) del compuesto del Ejemplo 17A y 81 μl (0,584 mmol) de trietilamina en 1 ml de cloruro de metileno a 0 ºC. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se concentró de nuevo y el residuo se secó a vacío. El residuo se disolvió entonces en 3 ml de DMSO y la solución se calentó a 120 ºC en un aparato de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 30 min. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto se reunieron y concentraron hasta un volumen residual de agua. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de haber secado el residuo a vacío, se obtuvieron 76 mg (50 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,18 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,78 (s, ancho, 2H), 3,38 (s, ancho, 2H), 2,45 (s, ancho, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 0,31 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,03 min, m/z = 515 [M+H]+.
Ejemplo 135
(3-{[5-Metil-3-(3-{4-[N-metil-S-(trifluorometil)sulfonimidoil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4metilpiperazin-1-il)metanona (racemato)
O
ON N N
N
FF
N H3C
N
F
S
H3C O N CH3
Se introdujeron inicialmente 162 mg (0,427 mmol) del compuesto del ejemplo 105A en 4 ml de cloruro de metileno, se añadieron 0,74 ml (8,53 mmol) de cloruro de oxalilo y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró seguidamente y el residuo se secó a vacío. El residuo se disolvió entonces en 2 ml de cloruro de 5 metileno, se añadió una solución de 120 mg (0,427 mmol) del compuesto del Ejemplo 119A y 0,18 ml (1,28 mmol) de trietilamina en 1 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró entonces y el residuo se secó a vacío. El residuo se disolvió entonces en 3 ml de DMSO y la solución se calentó a 120 ºC durante 1,5 h, mientras se agitaba. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto reunidas se
10 concentraron hasta un pequeño volumen residual de fase acuosa, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Después de secar el residuo, se obtuvieron 48 mg (19 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,44 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,85 (s,
15 1H), 5,48 (s, 2H), 3,76 (s, ancho, 2H), 3,37 (s, ancho, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,50-2,36 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,94 min, m/z = 588 [M+H]+.
Ejemplo 136
{3-[(3-{3-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}(4-metilpiperazin-120 il)metanona
O
ON N
ClN
N
FF
N H3C
N
FO
H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 41, se hicieron reaccionar 200 mg (0,528 mmol) del compuesto del Ejemplo 105A y 134 mg (0,528 mmol) del compuesto del Ejemplo 120A dando 11,2 mg (4 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,37 (d, 1H), 8,19-8,05 (m, 1H), 7,49-7,30 (m, 3H), 7,23-7,11 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,80 (s, ancho, 2H), 3,42 (s, ancho, 2H), 2,60-2,30 (m, ancho, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,01 min, m/z = 561/563 [M+H]+.
Ejemplo 137
(4-Metilpiperazin-1-il)(3-{[5-metil-3-(3-{4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-pirazol-130 il]metil}fenil)metanona
O
ON N N
N
N
FF N H3C
F
H3C
Se introdujeron inicialmente 450 mg (1,19 mmol) del compuesto del ejemplo 105A en 12 ml de cloruro de metileno a 0 ºC, se añadió una gota de DMF y se añadieron luego gota a gota 311 μl (3,56 mmol) de cloruro de oxalilo. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y a continuación se concentró y el residuo se secó a vacío. El residuo se recogió en 8 ml de cloruro de metileno y esta solución se añadió a una mezcla de 290 mg (1,19 mmol) del compuesto del Ejemplo 121A y 331 μl (2,38 mmol) de trietilamina en 4 ml de cloruro de metileno a 0 ºC. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y luego se concentró y el residuo se secó a vacío. El residuo se disolvió entonces en 12 ml de DMSO y la mezcla se calentó a 120 ºC en un aparato de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto reunidas se concentraron hasta un volumen residual de fase acuosa. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de haber secado el residuo a vacío, se obtuvieron 109 mg (17 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,10 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38-7,23 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,70 (s, ancho, 2H), 3,30 (s, ancho, 2H), 2,49-2,07 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,34 (s, ancho, 2H), 1,02 (s, ancho, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,97 min, m/z = 551 [M+H]+.
Ejemplo 138
[3-({3-[5-(4-Ciclopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}metil)fenil](4-metilpiperazin-1-il)metanona
O
NO N N
N
N N H3C
H3C
Se introdujeron inicialmente 68 mg (0,421 mmol) de ácido 4-ciclopropilbenzoico en 2 ml de cloruro de metileno, se añadió una gota de DMF y la mezcla se enfrió hasta 0 ºC. Se añadieron entonces 160 mg (1,26 mmol) de cloruro de oxalilo a esta temperatura y la mezcla se agitó seguidamente a 40 ºC durante 20 min. Se añadieron entonces 5 ml de cloruro de metileno, la mezcla se concentró y el residuo se secó a vacío. El residuo se recogió en 3 ml de cloruro de metileno y la mezcla se añadió a una mezcla de 150 mg (0,421 mmol) del compuesto del Ejemplo 148A y 140 μl de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno a TA. La mezcla se agitó a TA durante 3 h y se concentró de nuevo y el residuo se secó a vacío. El residuo se disolvió entonces en 2 ml de DMSO seco y la solución se calentó a 140 ºC en un aparato de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron 60 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con 30 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases reunidas de acetato de etilo se lavaron una vez con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en acetonitrilo y se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento O). Las fracciones de producto reunidas se concentraron hasta un volumen residual de fase acuosa, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 30 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases reunidas de cloruro de metileno se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después de haber secado el residuo a vacío, se obtuvieron 65 mg (32 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,13 (d, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,82-3,58 (m, 4H), 3,45-3,28 (s, ancho, 2H), 2,54-2,34 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,041,90 (m, 1H), 1,14-1,01 (m, 2H), 0,85-0,74 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,91 min, m/z = 483 [M+H]+.
Ejemplo 139
(3-{[3-(3-{4-[4-(Fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il]fenil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)(4metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N N
N
N
N H3C
F
H3C
O
Se añadieron sucesivamente 74 μl (0,53 mmol) de trietilamina, 51 mg (0,26 mmol) de EDC y 40 mg (0,26 mmol) de HOBt a 100 mg (0,26 mmol) del clorhidrato del compuesto del ejemplo 105A en 2,6 ml de DMF. Después de agitar a TA durante 10 minutos, se añadieron 66 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 123A y la mezcla se
5 agitó, primero a TA durante otros 10 min y luego se calentó a 140 ºC durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 7,0 mg (5 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,01 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,32 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,72 (d, ancho, 2H), 3,62-3,45 (m, ancho, 4H), 3,24 (m, ancho, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,37-2,12
10 (m, ancho, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,59 (t, 2H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,75 min, m/z = 559 [M+H]+.
Ejemplo 140
1-({3-[(5-Metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1
il)metil]fenil}sulfonil)piperidin-4-ol
O O ON
N N
S
N
N
FF HO
F
H3C H3C CH3
15 Una solución de 162 mg (0,34 mmol) del compuesto del ejemplo 136A en 1 ml de THF se añadió a una solución de 95 mg (0,28 mmol) del compuesto del ejemplo 29A y 35 mg (0,31 mmol) de terc-butilato potásico en 3 ml de THF, mientras se enfriaba en un baño de hielo, y la mezcla se agitó entonces a TA durante la noche. Esta se diluyó entonces con acetato de etilo, y se añadió sulfato de magnesio. Después de filtración, se eliminó el disolvente del
20 filtrado en un evaporador rotatorio y el residuo obtenido se purificó por medio de HPLC preparativa (procedimiento P). Se obtuvieron 77 mg (38 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,09 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,65 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,40 (m, 2H).
25 CL/EM (procedimiento I): TR = 1,24 min, m/z = 590 [M+H]+.
Ejemplo 141
1-Metil-4-({3-[(5-metil-3-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1
il)metil]fenil}sulfonil)piperazina
O O ON S
N N
N
N
FF N H3C
F
H3C H3C CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 140, se obtuvieron 126 mg (43 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 140 mg (0,42 mmol) del compuesto del ejemplo 29A y 1,0 ml (aproximadamente 0,5 mmol) de la solución de intermedio en THF obtenida en el ejemplo 137A.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,09 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
CL/EM (procedimiento I): TR = 1,02 min, m/z = 589 [M+H]+.
Ejemplo 142
1-Metil-4-({3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenil}sulfonil)piperazina
O O ON
N N
S
N
N
FF N H3C
O
F
10 H3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 140, se obtuvieron 75 mg (27 % del teórico) del compuesto del epígrafe a partir de 129 mg (0,42 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A y 1,0 ml (aproximadamente 0,5 mmol) de la solución de intermedio en THF obtenida en el ejemplo 137A.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,20 (d, 2H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 15 6,96 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 4H), 2,07 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I): TR = 0,98 min, m/z = 563 [M+H]+.
Ejemplo 143
[3-({4-[3-(4-terc-Butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-metil-1H-pirrol-1-il}metil)fenil](4-metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N
N
N N
CH3H3C
H3C H3C CH3
20 Se añadieron 100 mg (0,309 mmol) de una solución al 21 % de concentración de etanolato sódico en etanol mineral a una suspensión de 100 mg (0,281 mmol) del compuesto del ejemplo 106A / etapa 3 y 60 mg (0,309 mmol) de 4-terc-butil-N'-hidroxibenzamidina en 3 ml de etanol. La mezcla se calentó a 160 ºC en un horno de microondas (CEM Discover, potencia de irradiación inicial 250 W) durante 30 min. Después de enfriar hasta TA, se separó directamente el lote de reacción en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N).
25 Las fracciones de producto se reunieron y concentraron hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se disolvió en aproximadamente 5 ml de metanol y la solución se hizo pasar a través de un cartucho de bicarbonato (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, capacidad 0,9 mmol) con el fin de eliminar el ácido fórmico adherido de la purificación por HPLC. Después de concentrar y secar, se obtuvieron 6,4 mg (5 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,03 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,44 (ancho, 2H), 2,28 (ancho, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,06 min, m/z = 498 [M+H]+. 5 Ejemplo 144 (4-Metilpiperazin-1-il){3-[(2-metil-4-{3-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirrol-1il)metil]fenil}metanona O
ON N
N
N
FF N H3C
F
H3C H3C CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se hicieron reaccionar 100 mg (0,293 mmol) del
10 compuesto del ejemplo 106A y 79 mg (0,322 mmol) del compuesto del ejemplo 1A dando 21 mg (13 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,10 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,77 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,44 (ancho, 2H), 2,28 (ancho, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).
15 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,21 min, m/z = 552 [M+H]+.
Ejemplo 145
(4-Metilpiperazin-1-il){3-[(2-metil-4-{3-[4-(trimetilsilil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirrol-1-il)metil]fenil}metanona O
ON N
N
N N
CH3H3C
Si
H3C H3C CH3
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se hicieron reaccionar 100 mg (0,293 mmol) del
20 compuesto del ejemplo 106A y 67 mg (0,322 mmol) del compuesto del ejemplo 17A dando 11 mg (7,4 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,08 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,43 (ancho, 2H), 2,29 (ancho, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 0,30 (s, 9H).
25 CL/EM (procedimiento F, IEPpos): TR = 1,27 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 146
{3-[(4-{3-[4-(4-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-1H-pirrol-1-il)metil]fenil}(4
metilpiperazin-1-il)metanona
O
ON N
N
N N
FH3C
H3C
O
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se hicieron reaccionar 120 mg (0,351 mmol) del compuesto del ejemplo 106A y 92 mg (0,387 mmol) del compuesto del ejemplo 7A dando 20 mg (10 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,14 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,99-3,86 (m, 4H), 3,76 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,44 (ancho, 2H), 2,29 (ancho, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,97-1,91 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,90 min, m/z = 544 [M+H]+.
Ejemplo 147
10 (4-Metilpiperazin-1-il){3-[(2-metil-4-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirrol-1-il)metil]fenil}metanona
O
ON N
N
N N
FH3C
H3C FF
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41, se hicieron reaccionar 120 mg (0,351 mmol) del compuesto del ejemplo 106A y 79 mg (0,387 mmol) de 4-trifluorometil-N'-hidroxibenzamidina dando 15 mg (8,4 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
15 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,77 (ancho, 2H), 3,37 (ancho, 2H), 2,43 (ancho, 2H), 2,29 (ancho, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,99 min, m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 148
20 1-Metil-4-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]fenoxi}piperidina
ON O
N N
N
FF N H3C
F
O
H3C
Primero, se añadieron 30 mg (0,264 mmol) de 4-hidroxi-1-metilpiperidina y, después de 5 min, 100 mg (0,240 mmol) del compuesto del ejemplo 95A a una solución de 69 mg (0,264 mmol) de trifenilfosfina y 52 μl (0,264 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) en 3 ml de THF anhidro. Después de que la mezcla de 25 reacción se hubiera agitado a TA durante 16 h, se añadió de nuevo la misma cantidad de DIAD. Después de otros 5 días a TA, se añadieron otros 30 mg (0,264 mmol) de 4-hidroxi-1-metilpiperidina. Después de 16 h de nuevo a TA, se añadieron a la mezcla de reacción 1 ml de agua y aproximadamente 3 ml de DMF. Esta solución se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto
se reunieron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El producto obtenido de este modo se purificó seguidamente de nuevo por medio de MPLC (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno/metanol 10:1). Se obtuvieron 32 mg (26 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 2,69 (ancho, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (ancho, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (ancho, 2H), 1,81 (ancho, 2H).
HPLC (procedimiento A): TR = 4,41 min.
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 0,99 min, m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 149
2-[4-(Metoximetil)piperidin-1-il]-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1il)metil]piridina
H3C
O
ON N
N N
N
FF N O
F
H3C
Se calentaron 445 mg (3,44 mmol) de 4-(metoximetil)piridina y 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 81A a 160 ºC en un horno de microondas (Biotage Initiator 2.5, control automático de la potencia de irradiación) durante 3 horas sin adición de disolvente. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se recogió en aproximadamente 2 ml de metanol. Esta solución se separó directamente en sus componentes por medio de HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente y el residuo se agitó con pentano. Se obtuvieron 77 mg (60 % del teórico, pureza de aproximadamente 94 %) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,23 (d, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,88-1,77 (m, 3H), 1,29-1,18 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,09 min, m/z = 529 [M+H]+.
Ejemplo 150
2-(4-Metoxipiperidin-1-il)-4-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridina
O H3C
ON N
N N
N
FF N O
FH3C
Se calentaron 1,06 g (9,18 mmol) de 4-metoxipiridina y 200 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 81A a 160 ºC en un horno de microondas (Biotage Initiator 2.5, control automático de la potencia de irradiación) durante 3 horas sin adición de disolvente. Después de enfriar hasta TA, se añadieron aproximadamente 50 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo tres veces con aproximadamente 50 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la mezcla se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por medio de MPLC (aproximadamente 50 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 3:1  1:1). Se obtuvieron 167 mg (70 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,26 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,31 (d,
1H), 5,33 (s, 2H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,10 min, m/z = 515 [M+H]+.
Ejemplo 151
6-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}-2-oxa-6azaespiro[3,3]heptano
O ON N
N N
N
FF N O
FH3C
Se disolvieron 662 mg (2,30 mmol) de hemioxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano [M. Roger-Evans y col., Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 2008, 47 (24), 4512-4515], 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 81A y 0,8 ml (4,59 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2,5 ml de metanol y la solución se controló, primero automáticamente hasta 140 ºC en un horno de microondas (Biotage Initiator 2.5, control automático de la potencia de irradiación). Cuando se alcanzó esta temperatura, se aumentó la temperatura hasta 160 ºC por control manual. Después de 15 h a 160 ºC, la mezcla se dejó que enfriara hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con otros aproximadamente 3 ml de metanol y se separó directamente en sus componentes por HPLC preparativa (procedimiento N). Las fracciones de producto se reunieron y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se sometió entonces a cromatografía a través de un cartucho Chromabond para otra purificación (1,5 g de gel de sílice, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:1  1:5). Se obtuvieron de este modo 22 mg (19 % del teórico) del compuesto del epígrafe.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,81 (s, 4H), 4,13 (s, 4H), 2,28 (s, 3H).
CL/EM (procedimiento D, IEPpos): TR = 1,89 min, m/z = 499 [M+H]+.
Ejemplo 152
2-(1-{4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperidin-4il)propan-2-ol
H3C CH3 HO
ON N N
N
FF
O
FH3C
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 149, se hicieron reaccionar 493 mg (3,44 mmol) de 2(piperidin-4-il)propan-2-ol y 100 mg (0,229 mmol) del compuesto del ejemplo 81A dando 40 mg (32 % del teórico) del compuesto del epígrafe. El producto obtenido después de purificación por HPLC preparativa se agitó finalmente con etanol (en lugar de pentano).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8,25 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,36-4,30 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,381,28 (m, 2H), 1,23 (s, ancho, 1H), 1,18 (s, 6H).
CL/EM (procedimiento I, IEPpos): TR = 1,03 min, m/z = 543 [M+H]+.
B. Evaluación de la actividad farmacológica
La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención puede demostrarse mediante estudios in vitro e in vivo, tal como sabe un experto en la técnica. La utilidad de las sustancias de acuerdo con la invención puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante experimentos de células (tumorales) in vitro y modelos tumorales in
5 vivo, tal como se describen más adelante. La conexión entre una inhibición de la actividad de transcripción del HIF y la inhibición del crecimiento tumoral se demuestra por numerosos estudios descritos en la literatura (véase, por ejemplo Warburg, 1956; Semenza, 2007).
B-1. Ensayo de la HIF-luciferasa
Se transfectaron las células HCT 116 de una manera estable con un plásmido que contenía un comunicador de
10 luciferasa bajo el control de una secuencia de respuesta a HIF. Estas células se sembraron en placas de microvaloración [20.000 células/cavidad en medio RPMI 1640 con suero de ternera fetal al 10 % (FCS) y 100 μg/ml de higromicina]. La incubación se realizó durante la noche en condiciones estándar (5 % de CO2, 21 % de O2, 37 ºC, humedecida). La mañana siguiente las células se incubaron con diversas concentraciones de las sustancias de ensayo (0-10 μmol/l) en una cámara de hipoxia (O2 al 1 %). Después de 24 h, se añadió el reactivo
15 Bright Glo (Promega, Wisconsin, EE.UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante, y después de 5 minutos se midió la luminiscencia. Las células que se incubaron en normoxia sirvieron como controles de fondo.
Los valores de CI50 de este ensayo para ejemplos de realización representativos se enumeran en la siguiente tabla:
Número de ejemplo
CI50 [nmol/l]
16
4
18
5
21
10
35
2
41
6
45
10
52
3
65
0,6
71
1
72
1
75
1
77
1
78
0,5
85
2
86
4
91
0,6
93
0,8
100
2,5
119
20
137
3
140
4
Número de ejemplo
CI50 [nmol/l]
150
3
B-2. Supresión de los genes objetivo de HIF in vitro:
Se incubaron células de carcinoma bronquial humano (H460 y A549) durante 16 h con concentraciones variables de las sustancias de ensayo (1 nM a 10 μM) en condiciones normóxicas y a una presión parcial de oxígeno del 1 % (véase ensayo de HIF-luciferasa). El ARN total se aisló de las células y se transcribió en ADNc y se analizó la expresión del ARNm de genes objetivo de HIF mediante PCR a tiempo real. Las sustancias de ensayo activas ya disminuyen la expresión de ARNm de los genes objetivo de HIF en comparación con células no tratadas en condiciones normóxicas, pero sobre todo en condiciones hipóxicas.
B-3. Modelos de xenotransplante humano y de tumores singénicos:
Se usaron modelos de xenotransplante tumorales en ratones inmunodeficientes y modelos de ratón tumorales sintéticos para la evaluación de las sustancias. Para ello, se cultivaron células tumorales in vitro y se implantaron subcutáneamente, o se trasplantaron subcutáneamente adicionalmente partes tumorales de xenotransplante. Los animales se trataron por terapia oral, subcutánea o intraperitoneal después de que el tumor fuera confirmado. La actividad de las sustancias de ensayo se analizó en monoterapia y en terapia de combinación con otra sustancia activa farmacológica. Además, se caracterizó la potencia inhibitoria tumoral de la sustancia de ensayo sobre tumores de tamaño avanzado (aprox. 100 mm2). El estado de salud de los animales se comprobó diariamente, y los tratamientos se llevaron a cabo de acuerdo con las regulaciones de protección animal. El área tumoral se midió con calibres de portaobjetos (longitud L, anchura A = dimensión más corta). El volumen de tumor se calculó a partir de la fórmula (L x A2)/2. La inhibición de crecimiento tumoral se determinó al final del estudio como la relación T/C entre las áreas tumorales y los pesos tumorales y como el valor de TGI (inhibición de crecimiento tumoral, calculado a partir de la fórmula [1-(T/C)] x 100) (T = tamaño tumoral en el grupo tratado; C = tamaño tumoral en el grupo control no tratado).
La influencia de las sustancias de prueba en la arquitectura de vasos del tumor y el flujo sanguíneo dentro del tumor se identificó con la ayuda de microtomografía computerizada y microestudios de ultrasonidos en ratones que tienen tumores tratados o no tratados.
B-4. Determinación de parámetros farmacocinéticos tras administración intravenosa y oral:
La sustancia que se iba a investigar se administró a animales (por ejemplo ratones o ratas) intravenosamente como solución (por ejemplo en plasma correspondiente con una adición pequeña de DMSO o en una mezcla de PEG/etanol/agua), y la administración oral tuvo lugar como solución (por ejemplo en una mezcla de Solutol/etanol/agua o de PEG/etanol/agua) o como suspensión (por ejemplo en tilosa), en cada caso por medio de un tubo estomacal. Después de la administración de la sustancia, se tomó sangre de los animales en puntos temporales específicos. Ésta se heparinizó, y el plasma se obtuvo después a partir de la misma mediante centrifugación. La sustancia se cuantificó analíticamente en el plasma por CL-EM/EM. Las curvas concentración de plasma/tiempo determinadas de este modo se usan para calcular los parámetros farmacocinéticos tales como AUC (área bajo la curva), concentración/tiempo, Cmax (concentración en plasma máxima/tiempo), T1/2 (semivida) y Vss (volumen de distribución), CL (depuración) y la biodisponibilidad absoluta y la relativa (comparación de administración i.v/oral o comparación entre suspensión y solución después de la administración oral) usando un patrón estándar interno y un programa informático validado.
C. Ejemplos de realizaciones para composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en formulaciones farmacéuticas como sigue.
Comprimido:
Composición:
100 mg del compuesto acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación:
La mezcla del compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución de fuerza del 5 % (p/p) del PVP en agua. Después de secar, los gránulos se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos convencionales (para formato de comprimido véase anteriormente). Se usó una fuerza de compresión de 15 kN como valor recomendado para la compresión.
Suspensión para administración oral: Composición:
1.000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1.000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
10 ml de suspensión oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol y se añade a la suspensión el compuesto de acuerdo con la invención. El agua se añade con agitación. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 h hasta que el Rhodigel se ha terminado de hinchar.
Solución para administración oral: Composición:
500 mg del compuesto de la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de solución oral que corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de la invención.
Preparación:
El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en la mezcla de polietilenoglicol y polisorbato con agitación. La operación de agitación se mantiene hasta que se completa la solución del compuesto de acuerdo con la invención.
Solución i.v.:
El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve en una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo solución salina isotónica, 5 % de solución de glucosa y/o 30 % de solución de PEG 400). La solución se somete a filtración esterilizante y se transfiere a contenedores de inyección estériles y exentos de pirógenos.
D. Datos de la literatura
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Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la fórmula (1)
    (R1)m R4 X
    CH2
    (I), (R2)n
    (R5)p R3
    en la que el anillo
    representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, el anillo
    10 con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    N
    #
    ## #
    ##
    ## #
    N NN N N
    ,
    ,,
    R3R3 R3
    #
    ## #
    ##
    N
    o
    N R3 R3
    en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y 15 ## designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    representa un anillo de heteroarilo de la fórmula 20
    en las que  designa el punto de unión con el anillo
    5y ** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    10 representa un anillo de fenilo o un anillo de piridilo, el anillo
    representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener uno o dos miembros de anillo hetero adicionales de la serie N, O, S y/o S(O)2,
    X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -N(R6)-(CH2)q-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-N(R6)-• o -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    20 y • designa el punto de unión con el anillo
    q significa el número 0, 1 o 2 y
    R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), pudiendo estar el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C6) sustituidos con hidroxilo o alcoxi (C1-C4),
    R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    , seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C6), dialquilamino (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6),
    en donde el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,
    de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4)
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en la que en el caso en el que el sustituyente R1 aparezca varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    N , seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6), en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C6), el alquilcarbonilo (C1-C6), el alcoxicarbonilo (C1-C6) y el alquilsulfonilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    n representa el número 0 o 1 o también, si el aza-heterociclo
    contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2,
    en donde en el caso en el que el sustituyente R2 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
    R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
    R4 representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie constituida por halógeno, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5
    o 6 miembros,
    en donde el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
    y en donde
    los grupos cicloalquilo y herociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluormetoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilamino (C1-C4), alcoxicarbonilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4)
    así como
    los grupos heteroarilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi
    en donde los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden estar sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquilcarboniloxi (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) o dialquilaminocarbonilo (C1-C4) o hasta tres veces con flúor,
    y en donde
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,
    en donde el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,
    de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi
    (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-
    C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
    5
    y
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
    un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4),
    trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4),
    dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo (C1-C4),
    10
    o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de
    nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la
    serie constituida por N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o
    diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1
    15
    C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y alcoxicarbonilo
    (C1-C4),
    R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e hidroxilo
    y
    p representa el número 0, 1 o 2, en donde en el caso en el que el sustituyente R5 aparezca dos veces, sus
    20
    significados pueden ser idénticos o diferentes,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2.
    Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anillo
    representa un anillo de fenilo o de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono 25 de anillo
    en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro, y el anillo
    con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que *** designa el punto de unión con el anillo
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anillo
    representa un anillo de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro, y el anillo
    con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que *** designa el punto de unión con el anillo
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anillo
    representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
    el anillo
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    #
    ## #
    ## #
    ##
    N
    N NN
    N
    ,,
    R3 R3R3
    #
    o
    R3
    en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
    5y el anillo
    con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    10 en la que *** designa el punto de unión con el anillo
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    15 5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anillo
    representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
    el anillo
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    R3
    en la que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 25 y
    ## designa el punto de unión con el anillo
    el anillo 5 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que *** designa el punto de unión con el anillo
    R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C6), oxo y cicloalquilo (C3-C6),
    en donde el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, 15 de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4)
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, 20 monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6),
    25 en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C6), el alquilcarbonilo (C1-C6), el alcoxicarbonilo (C1-C6) y el alquilsulfonilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
    y
    30 el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    m representa el número 0, 1, 2, 3 o 4, en donde en el caso en que el sustituyente R1 aparezca varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y n representa el número 0 o 1 o también, si el aza-heterociclo
    5 contiene átomos de N adicionales como miembros de anillo, el número 2, en donde en el caso en que el sustituyente R2 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, en las que la suma de m y n no es igual al número 0, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    10 6. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que el anillo
    representa un anillo de piridilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a átomos de carbono de anillo de este anillo de piridilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
    el anillo
    15 con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    N
    #
    ## #
    ## ## #
    N NN N N
    , ,,
    R3R3 R3
    #
    ## # ##
    N o
    N R3 R3
    en las que # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 20 y ## designa el punto de unión con el anillo
    el anillo 25 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    en las que
    * designa el punto de unión con el anillo
    5y ** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo 10 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que *** designa el punto de unión con el anillo
    15 el anillo representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como
    miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o
    S(O)2,
    20 X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-or -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    y • designa el punto de unión con el anillo
    q significa el número 0, 1 o 2 y R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo N seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
    en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    m representa el número 0, 1 o 2, en donde en el caso en que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    N seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
    en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    n representa el número 0 o 1,
    R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
    R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
    en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y en la que
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
    y el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico
    o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4),
    alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez,
    pueden estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo,
    metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor, y en la que
    5
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4),
    cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar
    sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical
    seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y
    heterociclilo de 4 a 6 miembros
    10
    y
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo
    idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo,
    alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de
    15
    nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la
    serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con
    un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y
    alquilcarbonilo (C1-C4),
    R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo
    20
    y
    p representa el número 0 o 1,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  5. 7.
    Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 4, en la que el anillo
    representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro,
    el anillo
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    #
    ## #
    ## #
    ##
    N
    N NN
    N
    ,,
    R3 R3R3
    #
    o
    R3
    en las que
    # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    en las que
    * designa el punto de unión con el anillo
    10 y ** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    15 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que *** designa el punto de unión con el anillo
    20 el anillo
    representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
    X representa un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-or -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    N
    y
    • designa el punto de unión con el anillo
    A
    q significa el número 0, 1 o 2
    y
    R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    N seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
    en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    m representa el número 0, 1 o 2, en la que en el caso en que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes,
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    N seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
    en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    n representa el número 0 o 1, 238
    R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
    R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7 , -NR7R8 , -SR7 , -S(=O)-R7 , -S(=O)2-R7 , -S(=O)(=NH)-R7 , -S(=O)(=NCH3)-R7 ,
    cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
    5
    en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7 , -NR7R8 , -N(R7)-C(=O)-R8 , -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros y en la
    que los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces,
    de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo (C1
    10
    C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
    así como
    el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o
    diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi
    (C1-C4) y trifluorometoxi, en la que los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden
    15
    estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o
    dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,
    y en la que
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4),
    cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros,
    20
    en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces,
    de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-
    C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros
    y
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de
    25
    un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo,
    hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de
    nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la
    serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un
    30
    radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y
    alquilcarbonilo (C1-C4),
    R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y
    p representa el número 0 o 1,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    35
    8. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 5, en la que
    el anillo
    A
    representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una
    relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro.
    40
    el anillo
    B
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    R3 en la que
    # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo el anillo representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    en las que
    * designa el punto de unión con el anillo
    y 15 ** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    ***
    20 en la que
    *** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    5 representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
    Xrepresenta un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-or -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    10 y • designa el punto de unión con el anillo
    q significa el número 0, 1 o 2 15 y R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4), oxo y cicloalquilo (C3-C6), en donde el alquilo (C1-C4), a su 20 vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, 25 monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6),
    en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
    y
    el cicloalquilo (C3-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente,
    con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino,
    monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4),
    m representa el número 0, 1 o 2, en donde en el caso en que el sustituyente R1 aparezca dos veces, sus
    5
    significados pueden ser idénticos o diferentes,
    n representa el número 0 o 1,
    en donde la suma de m y n es igual al número 1, 2 o 3,
    R3 representa metilo, etilo o trifluorometilo,
    10
    R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trialquilsililo (C1-C4), -OR7 , -NR7R8 , -SR7 , -S(=O)-R7 , -S(=O)2-R7 , -S(=O)(=NH)-R7 , -S(=O)(=NCH3)-R7 ,
    cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
    en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie -OR7 , -NR7R8 , -N(R7)-C(=O)-R8 , -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros
    15
    y en la que los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos
    veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, alquilo
    (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4)
    y
    el grupo heteroarilo mencionado, a su vez, puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o
    20
    diferente, con un radical seleccionado de la serie constituida por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi
    (C1-C4) y trifluorometoxi, en donde los sustituyentes alquilo (C1-C4) mencionados aquí, a su vez, pueden
    estar sustituidos con hidroxilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, acetoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o
    dimetilaminocarbonilo o hasta tres veces con flúor,
    y en la que
    25
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4),
    cicloalquilo (C3-C6) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar
    sustituido hasta tres veces con flúor y hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical
    seleccionado de la serie constituida por hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C6) y
    heterociclilo de 4 a 6 miembros
    30
    y
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo
    idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo,
    alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, oxo y alquilcarbonilo (C1-C4) o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de
    35
    nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la
    serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un
    radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y
    alquilcarbonilo (C1-C4),
    R5 representa un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro y metilo y
    40
    p representa el número 0 o 1,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  6. 9.
    Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 6, en la que el anillo
    A
    representa un anillo de piridilo de la fórmula
    §
    §§
    §
    §§ o
    N
    N
    en la que
    § designa el punto de unión con el grupo X adyacente y §§ designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente el anillo
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
    ## #
    ## #
    ## #
    N N
    o
    N
    ,
    R3R3 R3
    en las que
    # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 15 y
    ## designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    20 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
    N
    **
    **
    *
    *
    o ON NO
    en las que
    * designa el punto de unión con el anillo
    y ** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    5 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que
    10 *** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como 15 miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
    Xrepresenta un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    20 y • designa el punto de unión con el anillo
    q significa el número 0 o 1
    y
    R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
    R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
    m representa el número 0 o 1,
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    N
    seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor
    n representa el número 0 o 1,
    R3 representa metilo,
    R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros,
    en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
    y
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo
    en la que el sustituyente alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi,
    y en la que
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), pudiendo el alquilo (C1-C4), a su vez, estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
    R5 representa flúor, y
    p representa el número 0 o 1,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  7. 10. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 4 o 7, en la que el anillo
    A
    representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro.
    el anillo
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    ##
    #
    ## #
    N
    o
    N
    R3 R3
    en las que
    # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente y ## designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
    N
    **
    **
    *
    *
    o
    ON NO
    en la que
    * designa el punto de unión con el anillo
    20 y ** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo 25 con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que
    *** designa el punto de unión con el anillo
    5 el anillo
    representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o 10 S(O)2,
    Xrepresenta un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    y • designa el punto de unión con el anillo
    q significa el número 0 o 1
    y
    R6 denota hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
    R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    seleccionado de la serie flúor, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo, amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
    m representa el número 0 o 1,
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en donde el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor
    n representa el número 0 o 1,
    R3 representa metilo,
    R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en los que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo, en donde el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en la que
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman un junto con este átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
    R5 representa flúor, y
    p representa el número 0 o 1,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  8. 11. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 5 u 8, en la que el anillo
    representa un anillo de fenilo y los grupos adyacentes X y CH2 están unidos a este anillo de fenilo en una relación de 1,3 o de 1,4 el uno con respecto al otro.
    el anillo
    con el sustituyente R3 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula
    R3
    en la que
    # designa el punto de unión con el grupo CH2 adyacente 248
    y ## designa el punto de unión con el anillo
    el anillo
    5 representa un anillo de heteroarilo de la fórmula N
    N
    **
    **
    *
    *
    o
    ON NO en las que
    10 * designa el punto de unión con el anillo
    y ** designa el punto de unión con el anillo
    15 el anillo
    con los sustituyentes R4 y R5 representa un anillo de fenilo de la fórmula
    en la que 20 *** designa el punto de unión con el anillo
    el anillo 5
    representa un aza-heterociclo de 4 a 10 miembros saturado, que contiene al menos un átomo de N como miembro de anillo y además puede contener un miembro de anillo hetero adicional de la serie N, O, S o S(O)2,
    Xrepresenta un enlace o -(CH2)q-N(R6)-, -C(=O)-o -N(R6)-C(=O)-, en los que
    • designa el punto de unión con el anillo
    N
    y • designa el punto de unión con el anillo
    A
    q significa el número 0 o 1 y R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, R1 representa un sustituyente unido a un átomo de carbono del anillo
    N
    seleccionado de la serie ciano, alquilo (C1-C4), oxo, ciclopropilo y ciclobutilo,
    en la que el alquilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) y hasta tres veces con flúor
    R2 representa un sustituyente unido a un átomo de nitrógeno del anillo
    N
    seleccionado de la serie constituida por alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4),
    alquilsulfonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, en la que el grupo alquilo del alquilo (C1-C4), el alquilcarbonilo (C1-C4), el alcoxicarbonilo (C1-C4) y el alquilsulfonilo (C1-C4), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) y heterociclilo de 4 a 5 miembros y hasta tres veces con flúor
    m representa el número 0 o 1, n representa el número 0 o 1,
    en donde la suma de m y n es igual al número 1 o 2, R3 representa metilo, R4 representa un sustituyente seleccionado de la serie cloro, pentafluorotio, alquilo (C1-C6), trimetilsililo, -
    OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en la que el alquilo (C1-C6), a su vez, puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie -OR7, 250
    NR7R8, -C(=O)-NR7R8, cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo de 4 a 6 miembros y hasta tres veces con flúor
    y
    los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados, a su vez, pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y oxo
    en la que el sustituyente alquilo (C1-C4) mencionado, a su vez, puede estar sustituido con metoxi, trifluorometoxi o etoxi, y en donde
    R7 y R8, independientemente entre sí, significan en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6),
    en la que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un radical seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor
    y
    los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar sustituidos hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o
    R7 y R8, en el caso de que ambos estén unidos a un átomo de nitrógeno, forman junto con este átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O, S o S(O)2 y que puede estar sustituido hasta dos veces, de un modo idéntico o diferente, con un radical seleccionado de la serie flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), oxo y alquilcarbonilo (C1-C4),
    R5 representa flúor, y
    p representa el número 0 o 1,
    y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  9. 12.
    Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
  10. 13.
    Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o enfermedades tumorales.
  11. 14.
    Compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwash.
  12. 15.
    Uso de un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o de enfermedades tumorales.
  13. 16.
    Uso de un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumatoide y policitemia de Chugwash.
  14. 17.
    Medicamento que contiene un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con una o más sustancias auxiliares inertes, no tóxicas, farmacéuticamente adecuadas.
  15. 18.
    Medicamento que contiene un compuesto según se define en una de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con uno o varios principios activos adicionales.
  16. 19.
    Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cancerosas o de enfermedades tumorales.
  17. 20.
    Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares isquémicas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, arritmia, ictus, hipertensión pulmonar, enfermedades fibróticas del riñón y del pulmón, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, artritis reumática y policitemia de Chugwash.
  18. 21. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I-D)
    (R1) R4
    R3
    en la que los anillos A y E y R1, R2, R3, R4, R5, m, n y p tienen cada uno los significados dados en las reivindicaciones 1 a 11,
    5y el anillo N* representa un anillo N que está unido al anillo A por medio de un átomo de nitrógeno anular y es según se define en las reivindicaciones 1 a 11,
    caracterizado por que una N'-hidroxiamidina de la fórmula (IX)
    R4H2N
    (IX) HO N (R5)p
    10 en la que el anillo E y R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, primeramente, puede
    [A] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolocarboxílico de la fórmula (XXVII) O
    (XXVII)OH
    R3
    en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente 15 dando un derivado de 1,2,4-oxadiazol de la fórmula (XXVIII)
    R4
    R3
    en la que el anillo E y R3, R4, R5 y p tienen los significados dados anteriormente, y éste, a continuación, se alquila en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)
    CH2 Z (III),
    20 en la que el anillo A tiene el significado dado anteriormente, Y representa cloro, bromo o yodo y 252
    Z representa cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, dando un compuesto de la fórmula (XXIX)
    R4
    R3
    en la que los anillos A y E y R3, R4, R5, p e Y tienen los significados dados anteriormente, 5o
    [B] someterse a una reacción de condensación con un ácido pirazolocarboxílico de la fórmula (XXX)
    R3
    en la que el anillo A y R3 tienen los significados dados anteriormente, y Y representa cloro, bromo o yodo 10 dando el compuesto de la fórmula (XXIX)
    R4
    R3
    en la que los anillos A y E y R3, R4, R5, p e Y tienen los significados dados anteriormente,
    y el compuesto de la fórmula (XXIX) obtenido de este modo se hace reaccionar después, dado el caso en presencia de un catalizador de paladio y/o de una base, con un compuesto de la fórmula (XXXI)
    (R1)m H (XXXI) (R2)n 15 en la que el anillo N* y R1, R2, m y n tienen los significados dados anteriormente y el átomo de hidrógeno mostrado está unido a un átomo de nitrógeno del anillo N*.
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