ES2537708T3 - Formas cristalinas de inhibidores de quinasas - Google Patents

Abstract

El compuesto N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7,20, 8,37, 11,38, 16,75, 16,95, 19,60, 22,04, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ.

Description

Formas cristalinas de inhibidores de quinasas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas cristalinas de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, a procesos para preparar las formas cristalinas, a formulaciones farmacéuticas de las mismas y a procedimientos de tratar el cáncer.

Antecedentes de la invención

La mitosis es un proceso por el cual el aparato de los haces de microtúbulos segregan un genoma duplicado en dos células hija. Se ha descubierto que las aurora quinasas, reguladores principales de la mitosis para la estabilidad del genoma, están sobreexpresadas en los tumores humanos. Por tanto, en las técnicas terapéuticas existe la necesidad de compuestos que inhiba las aurora quinasas, composiciones que comprendan los inhibidores y procedimientos de tratamiento de enfermedades durante los cuales las aurora quinasas están reguladas por aumento o están sobreexpresadas.

La fosforilación reversible de las proteínas es uno de los principales mecanismos bioquímicos que median la señalización celular eucariota. Esta reacción está catalizada por proteínas quinasas que transfieren el grupo gfosfato del ATP a los grupos hidroxilo en las proteínas diana. Existen 518 de estas enzimas en el genoma humano, de las cuales ~ 90 catalizan de forma selectiva la fosforilación de los grupos hidroxilo de la tirosina. Las tirosina quinasas citosólicas residen en el interior de las células, mientras que las tirosina quinasas receptoras (RTK) poseen dominios tanto extracelulares como intracelulares y funcionan como receptores de superficie celular que atraviesan la membrana. Como tales, las RTK participan en las respuestas celulares a señales ambientales y facilitan una amplia gama de procesos celulares, incluyendo la proliferación, la migración y la supervivencia.

Normalmente, las vías de señalización de las RTK están muy reguladas, sin embargo, se ha demostrado que su sobreactivación estimula el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas. La alteración de la regulación de la señalización de las RTK se produce a través de sobreexpresión o mutación y se ha correlacionado con la progresión de diversos cánceres humanos.

La familia de receptores del VEGF (VEGFR) consiste en tres RTK, KDR (receptores que contienen el dominio de inserción de la quinasa; VEGFR2), FLT1 (tirosina quinasa de tipo Fms; VEGFR1) y FLT4 (VEGFR3). Estos receptores participan en la función biológica de los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, -B, -C, -D, -E y el factor de crecimiento de la placenta (P1GF)), una familia de glicoproteínas homodiméricas que se unen a los receptores del VEGF con diferentes afinidades.

El KDR es el principal mediador de los efectos mitogénicos, angiogénicos y de potenciación de la permeabilidad del VEGF-A, al que en lo sucesivo se hace referencia como VEGF. Muchos tipos diferentes de células son capaces de producir VEGF, sin embargo, su actividad biológica está limitada predominantemente a la vasculatura a través de la expresión selectiva de KDR en las células endoteliales. No es sorprendente que el eje VEGF / KDR sea un mediador primario de la angiogénesis, los medios por los cuales se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes.

FLT1 se une a VEGF, VEGF-B y al factor de crecimiento placentario. FLT1 se expresa sobre la superficie de las células de músculo liso, los monocitos y las células madre hematopoyéticas, además de en las células endoteliales. La activación de la señalización de FLT1 tiene como resultado la movilización de las células progenitoras endoteliales derivadas de la médula que son reclutadas para los tumores en los que contribuyen a la formación de nuevos vasos sanguíneos.

FLT4 participa en la señalización de VEGF-C y VEGF-D, que median en la formación de vasos linfáticos asociados a tumores (linfangiogénesis). Los vasos linfáticos son una de las rutas por las que las células cancerosas se diseminan desde los tumores sólidos durante la metástasis. La familia de receptores del PDGF (PDGFR) consiste en cinco RTK, PDGFR-a y -b, CSF1R, KIT y FLT3.

El CSF-1R está codificado por el homólogo celular del oncogén retroviral v-fms y es un importante regulador del desarrollo de los macrófagos. Los macrófagos son componentes frecuentes del estroma tumoral y se ha demostrado que modifican la matriz extracelular de una manera beneficiosa para el crecimiento del tumor y la metástasis.

KIT se expresa en las células progenitoras hematopoyéticas, los mastocitos, las células germinales y por las células marcapasos del intestino (células intersticiales de Cajal). Contribuye a la progresión del tumor a través de dos mecanismos generales, a saber estimulación autocrina por su ligando, el factor de células madre (SCF), y mediante mutaciones que tienen como resultado la actividad de la quinasa independiente del ligando. FLT3 se expresa normalmente en las células madre hematopoyéticas, en las que su interacción con el ligando de FLT3 (FL) estimula

la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular. Además de sobreexpresarse en varias células de leucemia, FLT3 con frecuencia está mutado en las neoplasias hematológicas con aproximadamente un tercio de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que alberga mutaciones activantes.

Por tanto, es deseable la identificación de pequeños compuestos eficaces que inhiban específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de las tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación o el metabolismo celular anormales o inadecuados. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los procesos angiogénicos o para la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema, ascitis, derrame, exudados, y extravasación macromolecular y deposición de la matriz, así como trastornos.

Los compuestos que inhiben las proteínas quinasas tales como las aurora-quinasas y las familias de VEGFR y PDGFR de quinasas se han identificado, incluidos N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea. Estos compuestos, y métodos para elaborarlos se describen en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 12/632183 (en adelante "la solicitud '183"), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

En la actualidad se ha descubierto que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)N'-(3-fluorofenil)urea se puede convertir en formas cristalinas que se pueden usar de forma ventajosa como principio farmacéutico activo en la terapia contra el cáncer. Para ese propósito, estas formas cristalinas se convierten en formulaciones farmacéuticas.

Una forma cristalina es la forma en la que la posición de las moléculas respecto una de otra está organizada según una estructura de red tridimensional. Los polimorfos son diferentes formas cristalinas del mismo compuesto que tienen como resultado una disposición diferente de las moléculas en el estado sólido. Los polimorfos difieren entre sí en sus propiedades físicas, pero no en su composición química.

El polimorfismo es de particular interés en el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas adecuadas. Ciertas formas polimórficas pueden exhibir mejor estabilidad y capacidad de almacenamiento, lo que tiene como resultado una mayor vida útil del producto farmacéutico. Además, ciertas formas polimórficas se fabrican más fácilmente en alta pureza en grandes cantidades. Críticamente, los polimorfos de un ingrediente farmacéutico activo pueden tener diferentes índices de solubilidad y disolución acuosas, que pueden tener consecuencias terapéuticas debido a las diferencias potenciales en la biodisponibilidad entre polimorfos del mismo compuesto.

La presente invención proporciona formas cristalinas de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea que tienen propiedades beneficiosas en una o más de las características siguientes: la capacidad de formularse en una forma de dosificación farmacéutica, una vida útil adecuada en una forma de dosificación farmacéutica, y / o la capacidad de administrarse de manera efectiva en una forma de dosificación farmacéutica.

Sumario de la invención

En una realización, la invención proporciona formas cristalinas de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida.

En una realización adicional, la invención proporciona un polimorfo cristalino de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea caracterizada en el presente documento y designada como la Forma de base libre I. En otra realización, la invención proporciona formas hidratadas de la Forma de base libre I, incluida la forma de monohidrato.

En una realización adicional, la invención proporciona un polimorfo cristalino de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea caracterizado en el presente documento y designado como la Forma de base libre II. Se proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende la forma de base libre I o II de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se proporciona además procedimiento para preparar la Forma de base libre I de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1Hpirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea que comprende proporcionar una mezcla que comprende N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, agua, y tetrahidrofurano, en el que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea está completamente disuelta en el co-disolvente, y hace que la Forma de base libre I de N-(4-{4amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea I exista en la mezcla.

Se proporciona además un procedimiento para preparar la Forma de base libre de II de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea que comprende deshidratar la Forma I monohidrato.

En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero, en el que dicho compuesto es N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I o II de base libre, o (b) en el que dicha composición farmacéutica comprende N-(4-{4-amino7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I o II de base libre, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales cánceres incluyen síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de ovarios.

Todavía más se proporciona una solución para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que comprende disolver la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I o II de base libre, en un disolvente o mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables.

Todavía más se proporciona una dispersión sólida para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que comprende dispersar la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I o II de base libre, en un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable.

Realizaciones adicionales de la invención, incluidos los aspectos más particulares de los proporcionados anteriormente, se pueden encontrar en, o serán evidentes a partir de, la descripción detallada siguiente.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 es un barrido PXRD de la Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea. La Fig. 2 es un barrido PXRD de la Forma II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea.

Descripción detallada

La invención abarca las formas cristalinas de formas cristalinas de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea. La base libre de la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea se prepara, de manera ilustrativa, tal como se describe en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente de EE.UU.. 12/632183 citada anteriormente.

La expresión "base libre" se utiliza por conveniencia en el presente documento para referirse al compuesto parental de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea como distinto de cualquier sal del mismo.

Los expertos en la técnica también entenderán que el término "monohidrato" cuando se refiere N-(4-{4-amino-7-[1(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea significa que hay una molécula de agua por cada molécula de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea.

En una realización, la invención abarca una forma cristalina de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1Hpirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7,20, 8,37, 11,38, 16,75, 16,95, 19,60, 22,04, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ, definida en el presente documento como Forma I.

Otro aspecto de la invención abarca una forma cristalina de la Forma I de base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de las siguientes posiciones: 7,20, 8,37, 11,38, 16,75, 16,95, 19,60, 22,04, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ.

Otro aspecto de la invención abarca una forma cristalina de la Forma I de base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de las siguientes posiciones: 4,36, 7,20, 8,37, 11,38, 14,40, 14,86, 15,02, 16,75, 16,95, 19,60, 21,66, 22,04, 22,31, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ.

En otra realización, la invención abarca la Forma I de base libre en la forma del monohidrato.

En una realización, la invención abarca el compuesto N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea enana forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7,30, 8,81, 11,32, 15,08, 16,79, 19,46, 22,22, 22,70, 23,37, 24,29, 24,61, 25,07° 2θ, ± 0,2° 2θ.

Otro aspecto de la invención abarca una forma cristalina de la Forma I de base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de las siguientes posiciones: 7,30, 8,81, 11,32, 15,08, 16,79, 19,46, 22,22, 22,70, 23,37, 24,29, 24,61, 25,07° 2θ, ± 0,2° 2θ.

Otro aspecto de la invención abarca una forma cristalina de la Forma I de base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de las siguientes posiciones: 4,51, 7,30, 8,39, 8,81, 11,32, 14,63, 15,08, 15,82, 16,79, 19,46, 22,22, 22,70, 23,37, 24,29, 24,61, 25,07° 2θ, ± 0,2° 2θ.

En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma de base libre I de N-(4-{4amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre. El procedimiento comprende a) proporcionar una mezcla que comprende (i) N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea, agua, y tetrahidrofurano, en el que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea está completamente disuelta en el co-disolvente, b) hacer que la Forma I cristalina de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea exista en la mezcla.

El procedimiento puede comprender además aislar N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de base libre. En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma II de base libre, que comprende la deshidratación de la Forma I.

La invención comprende adicionalmente una composición farmacéutica que comprende la forma de base libre I de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La invención comprende adicionalmente una composición farmacéutica que comprende la forma de base libre II de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma cristalina de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, por ejemplo la Forma I o II, puede ser útil como API para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para cualquier vía de administración, incluyendo la vía oral, a un sujeto en necesidad de las mismas. Otras vías de administración incluyen, sin limitaciones, las vías parenteral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intradérmica, ocular, ótica, rectal, vaginal, intragástrica, intracraneal, intrasinovial e intra-articular.

Cuando se desee proporcionar N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea en forma de solución, por ejemplo en una formulación líquida para administración oral o parenteral, la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea no estará, por supuesto, presente en dicha formulación en forma cristalina. No obstante, la base libre de N-(4-{4-amino7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea cristalina de la presente invención todavía puede ser útil como API en un procedimiento para la preparación de una formulación de este tipo.

Incluso cuando la formulación deseada sea una que contenga la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1Hpirazol-4-il]tieno[3-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma amorfa, por ejemplo una formulación de dispersión sólida, la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea cristalina todavía puede ser útil como API en un procedimiento para la preparación de dicha formulación.

Como API, la forma cristalina de la base libre de II de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea tal como la Forma I o II tiene ventajas sobre la forma amorfa. Por ejemplo, la purificación del API hasta el grado de pureza elevado requerido por la mayoría de las autoridades reguladoras es más eficiente y, por lo tanto, cuesta menos que cuando el API es cristalino a diferencia de la forma amorfa. La estabilidad física y química y, por lo tanto, la vida útil del API sólido, es también típicamente mejor para la forma cristalina que las formas amorfas. La facilidad de manipulación mejora sobre la forma amorfa, que tiende a ser grasa

o pegajosa. El secado es más sencillo y más fácil de controlar en el caso del material cristalino, que tiene una temperatura de secado o desolvatación bien definida, que en el caso del material amorfo, que tiene mayor afinidad por disolventes orgánicos y temperatura de secado no bien definidas. El procesamiento aguas abajo usando cristalinas API cristalinos permite mejorar control del procedimiento. Estas ventajas son ilustrativas no limitantes.

La N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea está presente en una composición farmacéutica de la invención en una cantidad que puede ser terapéuticamente eficaz cuando la composición se administra a un sujeto que la necesite de acuerdo con un régimen apropiado. Normalmente, una

dosis unitaria (la cantidad administrada en una sola vez), que se puede administrar con una frecuencia apropiada, por ejemplo, de dos veces al día a una vez a la semana, es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, dependiendo del compuesto en cuestión. Cuando la frecuencia de administración es una vez al día (CD), la dosis unitaria y la dosis diaria son iguales. De forma ilustrativa, la dosis unitaria es típicamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg.

Los excipientes incluyen, entre otros, por ejemplo, materiales encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, vehículos, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, expansores, cargas, agentes aromatizantes, deslizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos y similares.

Los excipientes para la preparación de formulaciones que comprenden o están hechas con la Forma I o II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea para administrar por vía oral incluyen agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1, 3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, copovidona, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etil celulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil celulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato potásico, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, dióxido de silicio, carboximetil celulosa sódica, sales de fosfato sódico, Iauril sulfato sódico, sorbitol sódico, estearilfumarato sódico, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, goma de tragacanto, tetrahidrofurfuril alcohol, triglicéridos, vitamina E y derivados de la misma, agua, mezclas de los mismos y similares.

Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden o están hechas con la forma I o II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea a administrar oftálmicamente o por vía oral en formas de dosificación líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua, mezclas de los mismos y similares.

Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden o están hechas con la forma de base libre I o II de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea a administrar osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares.

Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden o están hechas con la forma I o II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea a administrar por vía parenteral en incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución de cloruro sódico isotónico o USP, agua, mezclas de los mismos y similares.

Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden o están hechas con la forma de base libre I o II de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea a administrar por vía rectal o vaginal incluyen, entre otros, manteca de cacao, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos y similares.

La composición normalmente se administra en una cantidad que proporciona una dosis diaria terapéuticamente eficaz. La expresión "dosis diaria" en el presente documento significa la cantidad de fármaco administrado al día, independientemente de la frecuencia de administración. Por ejemplo, si el sujeto recibe una dosis unitaria de 150 mg dos veces al día, la dosis diaria es 300 mg. Se entenderá que el uso de la expresión "dosis diaria" no implica que la cantidad de dosificación especificada se administre necesariamente una vez al día.. Sin embargo, en una realización particular, la frecuencia de dosificación es una vez al día (CD) y la dosis diaria y la dosis unitaria en esta realización son la misma cosa.

Lo que constituye una dosis terapéuticamente eficaz depende del compuesto particular, el sujeto (incluyendo las especies y el peso corporal del sujeto), la enfermedad (por ejemplo, el tipo particular de cáncer) a tratar, la etapa y /

o la gravedad de la enfermedad, la tolerancia del sujeto individual del compuesto, si el compuesto se administra en monoterapia o en combinación con uno o más de otros fármacos, por ejemplo, otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer, y otros factores. Por tanto, la dosis diaria puede variar dentro de amplios márgenes, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg. Dosis diarias mayores o menores pueden ser adecuadas en situaciones específicas. Se entenderá que la mención en el presente documento de una dosis

"terapéuticamente eficaz" en el presente documento no requiere necesariamente que el fármaco sea terapéuticamente eficaz si se administra solo una única dosis; típicamente eficacia terapéutica depende de la composición que se administre repetidamente según un régimen que implica la frecuencia y la duración de la administración adecuada. Se prefiere fuertemente que, aunque la dosis diaria seleccionada es suficiente para proporcionar un beneficio en términos de tratar el cáncer, no debería ser suficiente para provocar un efecto secundario adverso a un grado inaceptable o intolerable. El médico experto puede seleccionar una dosis terapéuticamente eficaz adecuada sin experimentación indebida sobre la base de la divulgación en el presente documento y de la técnica citada en el presente documento, teniendo en cuenta factores tales como los mencionados anteriormente. El médico puede, por ejemplo, iniciar un ciclo de terapia de un paciente con cáncer con una dosis diaria relativamente baja y valorar el aumento de la dosis durante un período de días o semanas, para reducir el riesgo de efectos secundarios adversos.

A modo ilustrativo, dosis adecuadas de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)N'-(3-fluorofenil)urea son generalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg / día, más típicamente aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg / día o aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg / día, por ejemplo aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450 o aproximadamente 500 mg / día, administradas en un intervalo de dosificación media de 3 a 10 días, o de aproximadamente 4 a 8 días, o de aproximadamente 7 días.

Una composición que comprende la forma I o II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea cristalina (o preparada usando como API) de la invención es adecuada para uso en monoterapia o en terapia de combinación, por ejemplo, con otros agentes quimioterapéuticos

o con radiación ionizante.

Una composición que comprende la Forma I o II de N-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea cristalina (o preparada utilizando como API) se puede administrar en terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros estimulantes de la apoptosis (por ejemplo, inhibidores de Bcl-XL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la vía del receptor de muerte, inhibidores de la Bcr-Abl quinasa, anticuerpos BITE (acoplador biespecífico de células T), conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina(CDK), inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), proteínas de unión al dominio variables duales (DVD), inhibidores del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (ErbB2 o / 2neu), inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de las proteínas del shock térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, productos inmunológicos, inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de quinasa, inhibidores de kinesina, inhibidores de JAK2, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), microARN, inhibidores de la quinasa regulada o la señal extracelular activada por mitógenos (MEK), proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la ribosa polimerasa poli-ADP (adenosín difosfato) (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de la quinasa de tipo polo (PLK), inhibidores de la fosfoinosítido-3 quinasa (PI3K), inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de la tirosina quinasa del receptor, retinoides, deltoides, alcaloides de plantas, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNsi), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubiquitina ligasa, y similares

Los anticuerpos BITE son anticuerpos biespecíficos que dirigen a las células T para que ataquen a las células cancerosas mediante la unión simultáneamente de las dos células. A continuación, la célula T ataca la célula de cáncer objetivo. Ejemplos de anticuerpos BITE incluyen, pero no se limitan a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teoría, uno de los mecanismos por los cuales las células T provocan la apoptosis de la célula cancerosa objetivo es por exocitosis de los componentes de los gránulos citolíticos, que incluyen perforina y granzima B. En este sentido, se ha demostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis tanto por la perforina como por la granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos citotóxicos inducidos por las células T cuando están dirigidas a las células cancerosas (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).

Los ARNsi son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino más bien imparten mayor estabilidad y / o aumento de la potencia celular. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil-ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. El ARNsi puede tener diferentes longitudes (por ejemplo, 10 a 200 pb) y estructuras (por ejemplo, horquillas, cadenas dobles/sencillas, protuberancias, muescas / brechas, desacoplamientos) y son procesados en las células para proporcionar silenciamiento activo de genes. Un ARNsi de doble hebra (ARNds) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la hebra sentido y / antisentido, así como presentes en los extremos 5 'y / o 3' de una cadena dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARNsi dirigidos a Mcl-1 potencian la actividad de ABT-263 o ABT-737 en varias líneas de células tumorales (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421

3428, y las referencias citadas en los mismos).

Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Las proteínas de unión multivalentes están modificadas por ingeniería para que tengan tres o más sitios de unión al antígeno y generalmente no son anticuerpos de origen natural. La expresión "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión al dominio variable dual (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno)

o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera se denominan Ig DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la unión al antígeno por sitio de unión a antígeno.

Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucilo, Cloretazine™ (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, mostaza de nitrógeno N-óxido, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, trofosfamida y similares.

Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de la tirosina quinasa receptora específica del endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor 2 del factor de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de la matriz metaloproteinasa 2 (MMP-2), inhibidores de la matriz metaloproteinasa 9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.

Los antimetabolitos incluyen Alimta™ (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, Xeloda™ (capecitabina), carmofur, LEUSTATIN™ (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazol-4carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, Gemzar™ (gemcitabina), hidroxiurea, Alkeran™ (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S-1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT y similares.

Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.

Los inhibidores de la aurora quinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de quinasa específicos de la aurora A, inhibidores de la quinasa específicos de aurora B, inhibidores de la quinasa pan-aurora y similares.

Los inhibidores de la familia de la proteína Bcl-2 distintos de ABT-263 o compuestos de Fórmula I en el presente documento incluyen AT-101 ((-)gosipol), Genasense™ oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2 (G3139 u oblimersen), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4 -((4 '-cloro (1,1'-bifenil) -2-il) metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), GX-070 (obatoclax) y similares.

Los inhibidores de la quinasa Bcr-Abl incluyen dasatinib (BMS-354825), Gleevec™ (imatinib) y similares.

Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, IMC-1040, BMS-387032, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202 o R-roscovitina), ZK-304709 y similares.

Los inhibidores de la COX-2 incluyen ABT-963, Arcoxia™ (etoricoxib), Bextra™ (valdecoxib), BMS-347070, Celebrex™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, Deramaxx™ (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil) -1-(4-sulfamoilfenil) -1H-pirrol, MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD -8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™ (rofecoxib) y similares.

Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, Erbitux™ (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, Iressa™ (gefitinib), Tarceva™ (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, Tykerb™ (lapatinib) y similares.

Los ejemplos de inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724714-714, CI-1033, (canertinib), Herceptin™ (trastuzumab), Tykerb™ (lapatinib), Omitarg™ (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (Ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC8024 (vacuna HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, AcMo AR-209, AcMo 2B-1 y similares.

Los inhibidores de la histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares. Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, Mycograb™ (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683. 664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 y similares.

Los inhibidores de las proteínas de la apoptosis incluyen HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, BPN-242 y similares.

Los conjugados anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 y similares.

Los activadores de la vía del receptor de muerte incluyen TRAIL y anticuerpos u otros agentes dirigidos a los receptores TRAIL o muerte diana (por ejemplo, DR4 y DR5) tales como apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, trastuzumab y similares.

Los inhibidores de kinesina incluyen inhibidores de Eg5, tales como AZD-4877 y ARRY-520, inhibidores de CENPE tales como GSK-923295A, y similares.

Los inhibidores de JAK2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019, JIFE-018424 y similares.

Los vividores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438 162, EP-325 901, EP-98059 y similares.

Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, ICC-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores competitivos de ATP TORC1 / TORC2, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torina 1, y similares.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen Amigesic™ (salsalato), Dolobid™ (diflunisal), Motrin™ (ibuprofeno), Orudis™ (ketoprofeno), Relafen™ (nabumetona), Feldene™ (piroxicam), crema de ibuprofeno, Aleve™ y Naprosyn™ (naproxeno), Voltaren™ (diclofenaco), Indocin™ (indometacina), Clinoril™ (sulindac), Tolectin™ (tolmetina), Lodine™ (etodolaco), Toradol™ (ketorolaco), Daypro™ (oxaprozina) y similares. Los inhibidores de PDGFR incluyen CP-673,451, CP-868,596 y similares.

Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, Eloxatin™ (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Paraplatin™ (carboplatino), picoplatino, satraplatino y similares.

Los inhibidores de la quinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.

Los inhibidores de la fosfoinosítido-3 quinasa incluyen wortmannina, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, ZAE127, POT-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.

Los análogos tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares. Los inhibidores de VEGFR incluyen Avastin™ (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) y Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD -2171, CP-547,632, IM-862, Macugen™ (pegaptanib), Nexavar™ (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787

o ZK-222584), Sutent™ (sunitinib o SU-11248), trampa de VEGF, Zactima™ (vandetanib o ZD-6474) y similares.

Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes tales como aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina™ (doxorrubicina), Blenoxane™ (bleomicina), daunorrubicina, Caelyx™ y Myocet™ (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirubicina, glarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, Valstar™ (valrubicina), zinostatina y similares.

Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecán, BN-80915, Camptosar™ (hidrocloruro de irinotecán), camptotecina, Cardioxane™ (dexrazoxano), diflomotecán, edotecarina, Ellence™ y Pharmorubicin™ (epirubicina), etopósido, exatecán, 10hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecán y similares.

Los anticuerpos incluyen Avastin™ (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1 / B, denosumab, Erbitux™ (cetuximab), Humax-CD4™ (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, Panorex™ (edrecolomab), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticuerpos de CD20 tipos I y II y similares. Las terapias hormonales incluyen Arimidex™ (anastrozol), Aromasin™ (exemestano), arzoxifeno, Casodex™ (bicalutamida), Cetrotide™ (cetrorelix), degarelix, deslorelina, Desopan™ (trilostano), dexametasona, Drogenil™ (flutamida), Evista™ (raloxifeno), Afema™ (fadrozol), Fareston™ (toremifeno), Faslodex™ (fulvestrant), Femara™ (letrozol), formestano, glucocorticoides, Hectorol™ (doxercalciferol), Renagel™ (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, Megace™ (megestrol), Mifeprex™ (mifepristona), Nilandron™ (nilutamida), tamoxifeno incluyendo Nolvadex™ (citrato de tamoxifeno), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia™

(finasterida), rilostano, Suprefact™ (buserelina), hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), incluyendo Trelstar™ (triptorelina), histrelina incluida Vantas™ (implante de histrelina), Modrastane™ (trilostano), Zoladex™ (goserelina) y similares. Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089 o CB1093), lexacalcitol (KH1060), fenretinida, Panretin™ (alitretinoína), tretinoína, incluido Atragen™ (tretinoína liposomal), Targretin™ (bexaroteno), LGD-1550 y similares.

Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO1001, ONO-2231 y similares.

Los alcaloides vegetales incluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares. Los inhibidores del proteasoma incluyen Velcade™ (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.

Ejemplos de sustancias inmunológicas incluyen interferones y otros agentes potenciadores del sistema inmunológico. Interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, Actimmune (interferón gamma-1 b) o interferón gamma-n1 y combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen Alfaferone (IFN-α), BAM-002 (glutatión oxidado), Beromun™ (tasonermina), Bexxar™ (tositumomab), Campath™ (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocitos citotóxicos 4), dacarbazina, diftitox, epratuzumab, Granocyte™ (lenograstim), lentinan, interferón leucocitario alfa, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), lvacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicina), Neupogen™ (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex™ (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge™ (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofiran, teceleukin, THERACYS™ (BCG o bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, Virulizin™ (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama o SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido o TCDO), Proleukin™ (aldesleukina), Zadaxin™ (timalfasina), Zenapax™ (daclizumab), Zevalin™ (ibritumomab tiuxetan-90Y) y similares.

los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o las respuestas biológicas tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejidos para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral e incluyen krestin, lentinán, sizofirán, picibanilo, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.

Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (arabinósido de citosina, arabinósido C o ara C), doxifluridina, Fludara™ (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, Gemzar™ (gemcitabina), Tomudex™ (raltitrexed), triacetiluridina, Troxatyl™ (troxacitabina) y similares.

Los análogos de purina incluyen Lanvis™ (tioguanina), Purinethol™ (mercaptopurina) y similares.

Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2 -((4-hidroxifenil) amino) piridin-3-il) -4metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS-247550), paclitaxel, Taxotere™ (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR-109881 o XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares. Los inhibidores de la ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2 como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924, y similares.

Una composición que comprende que comprende la Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea (o preparada usando como API) también se puede utilizar como radiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente sellada, radioterapia de fuente no sellada y similares.

Adicionalmente o como alternativa, una composición que comprende la Forma I de la base libre de N-{4-amino-7-[1(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea cristalina (o preparada utilizando como API) se puede administrar en terapia de combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos o antitumorales seleccionado de Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), Advexin™ (Ad5CMV-p53 vacuna o Ladenovec Contusugene), Altocor™ o Mevacor™ (lovastatina), Ampligen™ (poli (I) -poli (C12U), un ARN sintético), Aptosyn™ (exisulind), Aredia™ (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17diona-androsta-1,4-dieno), Avage™ (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxin™ (vacuna contra el melanoma), CeaVac™ (vacuna contra el cáncer), Celeuk™ (celmoleukina), histamina incluyendo Ceplene™ (diclorhidrato de histamina), Cervarix™ (vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) adsorbido en adyuvante AS04), CHOP (Cytoxan™ (ciclofosfamida) + adriamicina™ (doxorubicina) + Oncovin™ (vincristina) + prednisona), A4P combretastatina, Cypat™ (ciproterona), DAB (389) EGF (dominios catalíticos y de translocación de la toxina diftérica fusionado a través de un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, Dimericine™ (T4N5 loción de liposoma), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecán), eniluracilo (etiniluracilo), escualamina incluyendo Evizon™ (lactato escualamina), enzastaurina, EPO-906 (epotilona B), Gardasil™ (vacuna tetravalente recombinante del virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (oblimersen), (vacuna conjugada de gangliósido Apartments Sevilla), GVAX™ (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histrelina, hidroxicarbamida, ácido

ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekina besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-α, interferón-γ, Junovan™ y Mepact™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (glucuronato trimetrexato), Nipent™ (pentostatina), onconasa™ (ranpirnase, una enzima ribonucleasa), Oncophage™ (vitespen, tratamiento de vacuna contra el melanoma), Oncovax™ (vacuna IL-2), Orathecin™ (rubitecán), Osidem™ (fármaco celular basado en anticuerpos), OvaRex™ MAb (anticuerpo monoclonal murino), nanopartícula estabilizada con albúmina paclitaxel, Pandimex™ (saponinas aglicona de ginseng que comprende 20 (S) -protopanaxadiol (APPD) y 20 (S) -protopanaxatriol (TPTa)), panitumumab, PANVAC™ -vf (vacuna contra el cáncer en fase de investigación), pegaspargasa, peginterferón alfa (PEG interferón A), fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, Removab™ (catumaxomab), Revlimid™ (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), Somatuline™ (lanreótida), Soriatane™ (acitretina), estaurosporina (estaurosporas de estreptomices), talabostat (PT100), Targretin™ (bexaroteno), Taxoprexin™ (ácido docosahexaenoico (DHA) + paclitaxel), Telcyta™ (canfosfamida, TLK-286), Temodar™ (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrina, talidomida, Theratope™ (vacuna STN-KLH), Thymitaq™ (dihidrocloruro de nolatrexed), TNFerade™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen del factor de necrosis tumoral-α), Tracleer™ o Zavesca™ (bosentano), TransMID-107R™ (KSB-311, toxinas de la difteria), tretinoína (Retina-A), Trisenox™ (trióxido de arsénico), Ukrain™ (derivado de los alcaloides de la planta celidonia mayor), Virulizin™, Vitaxin™ (anticuerpo anti-αvβ3), Xcytrin™ (motexafin gadolinio), Xinlay™ (atrasentan), Xyotax™ (poliglumex paclitaxel), Yondelis™ (trabectedina), ZD-6126 (N-acetilcolquinol-Ofosfato), Zinecard™ (dexrazoxano), ácido zoledrónico, zorubicina y similares.

En una realización, una composición que comprende la Forma I o II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea (o preparada usando como API) se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar el cáncer.

Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de células T aguda, carcinoma de células basales, carcinoma del el conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para el del receptor de estrógeno, trombocitopenia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinales, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (Hodgkin y no Hodgkin), tumores malignos y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, útero, piel y tumores malignos linfoides de origen de células T o de células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, tiroides cáncer, macroglobulinemia de Waldenström, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms en un mamífero.

En una realización más particular, una composición que comprende la Forma I o II de la base libre de N-(4-{4-amino7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea (o preparada usando como API) se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite para tratar el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide aguda, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de ovario.

En otras realizaciones más de la invención se proporciona una solución para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que comprende disolver la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I o II de base libre, en un disolvente o mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables.

En todavía otras realizaciones de la invención se proporciona una dispersión sólida para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que comprende dispersar la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I o II de base libre, en un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan esta divulgación de ningún modo.

Los datos de PXRD se recogieron usando un difractómetro G3000 (Inel Corp., Artenay, Francia) equipado con un detector sensible a la posición curvada y óptica de haz paralelo. El difractómetro se hizo funcionar con un tubo de ánodo de cobre (1,5 kW de enfoque fino) a 40 kV y 30 mA. Un monocrómetro de haz incidente de germanio proporcionó radiación monocromática. El difractómetro se calibró usando el haz directo atenuado a intervalos de un

5 grado. La calibración se comprobó utilizando un patrón referencia de posición línea de polvo de silicio (640c NIST). El instrumento se controló mediante el software Symphonix (Inel Corp., Artenay, Francia) y los datos se analizaron utilizando el software de Jade (versión 6,5, Materials Data, Inc., Livermore, CA). La muestra se cargó en un soporte de muestras de aluminio y se equilibró con un portaobjetos de vidrio.

10 Preparación de la Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea.

Sólidos de la base libre de la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea (100 mg) se suspendieron en mezcla de THF / agua (80/20 v / v, 500 l). Los sólidos se recogieron

15 después de tres días de equilibrado en condiciones ambientales mediante filtración en centrífuga.

Tabla 1. Listado de los picos de PXRD: Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea

Posición del pico (º2)

4,363

7,197

8,369

11,380

14,398

14,857

15,019

16,748

16,950

19,598

21,663

22,039

22,307

22,861

20 Preparación de la Forma II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea.

Sólidos de la Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)25 N'-(3-fluorofenil)urea monohidrato (10 mg) se deshidrataron a 130 °C. Se observó un nuevo polimorfo de la base libre anhidra después de la deshidratación.

Tabla 2. Listado de los picos de PXRD: Forma II de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea

Posición del pico (º2)

4,510

7,293

8,390

8,807

11,318

14,626

15,084

15,817

16,793

19,457

22,220

22,702

23,367

24,290

24,610

25,073

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   El compuesto N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7,20, 8,37, 11,38, 16,75, 16,95, 19,60, 22,04, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ.

2. 2.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones.

3. 3.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones: 4,36, 7,20, 8,37, 11,38, 14,40, 14,86, 15,02, 16,75, 16,95, 19,60, 21,66, 22,04, 22,31, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ.

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es un monohidrato.

5. 5.

   El compuesto N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7,30, 8,81, 11,32, 15,08, 16,79, 19,46, 22,22, 22,70, 23,37, 24,29, 24,61, 25,07° 2θ, ± 0,2° 2θ.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 5, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 5, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones: 4,51, 7,30, 8,39, 8,81, 11,32, 14,63, 15,08, 15,82, 16,79, 19,46, 22,22, 22,70, 23,37, 24,29, 24,61, 25,07° 2θ, ± 0,2° 2θ.

8. 8.

   Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. 9.

   Un procedimiento para preparar N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende:

   a) proporcionar una mezcla que comprende (i) N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea, agua y tetrahidrofurano, en el que la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea está completamente disuelta en el codisolvente; b) hacer que la Forma I de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea cristalina exista en la mezcla; c) opcionalmente además comprender aislar la N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de base libre.

10. 10.

    Un procedimiento para preparar N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre de cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que comprende:

    a) proporcionar la Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea monohidrato; y b) deshidratar la Forma I de la base libre de N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea monohidrato.

11. 11.

    Un compuesto o composición farmacéutica para su uso para trata cáncer en un mamífero que tiene la enfermedad, en el que dicho compuesto es N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de base libre d Ela reivindicación 5, y dicha composición farmacéutica comprende N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de la base libre, de la reivindicación 5 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. 12.

    El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero, en el que dicho compuesto o composición farmacéutica se administra por una vía oral, parenteral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intradérmica, ocular, ótica, rectal, vaginal, intragástrica, intracraneal, intrasinovial o intraarticular.

13. 13.

    El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en un procedimiento para tratar el

    cáncer en un mamífero, en el que el cáncer es síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, o cáncer de ovarios.
14. 14. Una solución para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que tiene la enfermedad, en

    5 el que la solución se obtiene mediante un procedimiento que comprende disolver la N-(4-{4-amino-7-[1-(2hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de la base libre de la reivindicación 5 en un disolvente o mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables.

    10 15. Una dispersión sólida para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que tiene la enfermedad, en el que dicha dispersión sólida se obtiene mediante un procedimiento que comprende dispersar la N(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de la base libre de la reivindicación 5 en un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable.