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ES2535706T3 - Derivados de pirazina como bloqueadores del ENaC - Google Patents

Derivados de pirazina como bloqueadores del ENaC Download PDF

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ES2535706T3
ES2535706T3 ES11757864.1T ES11757864T ES2535706T3 ES 2535706 T3 ES2535706 T3 ES 2535706T3 ES 11757864 T ES11757864 T ES 11757864T ES 2535706 T3 ES2535706 T3 ES 2535706T3
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ES
Spain
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carbon atoms
alkyl
optionally substituted
groups
alkoxy
Prior art date
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Active
Application number
ES11757864.1T
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English (en)
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Gurdip Bhalay
Lee Edwards
Catherine Howsham
Peter Hunt
Nichola Smith
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R10 está representado por la fórmula 2: -(alquileno de 0 a 3 átomos de carbono)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OR13, en donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Z; B es ariIo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; X se selecciona a partir de un enlace, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, - NR15C(O)O-, -NR15 -, C(O)O, OC(O), C(O), O y S; R11a, R11b, R11c, R12a, R12b y R12c se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11a y R12a junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; o R11b y R12b junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; o R11c y R12c junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; R13 se selecciona a partir de (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)NR22R23; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)OR23; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-NR23C(O)R22 R15 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona independientemente a partir de -OH, ariIo, -O-arilo, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, - NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, -C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, - NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, oxo, CN, NO2, y halógeno, en donde los grupos alquilo, alcoxilo, aralquilo y arilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18, R20 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R19, R21 y R23 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-O grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -C(O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazina como bloqueadores del ENaC.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, obstructivas o alérgicas, en particular de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o para la hidratación de las mucosas.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula Ia:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R10 está representado por la fórmula 2: -(alquileno de 0 a 3 átomos de carbono)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OR13, en donde los grupos
alquileno están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Z; B es ariIo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; X se selecciona a partir de un enlace, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -
NR15C(O)O-, -NR15-, C(O)O, OC(O), C(O), O y S;
R11a, R11b, R11c, R12a, R12b y R12c se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11a y R12a junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; o R11b y R12b junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; o R11c y R12c junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; R13 se selecciona a partir de (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)NR22R23; y (alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono)-C(O)OR23; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-NR23C(O)R22 R15 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, y un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; Z se selecciona independientemente a partir de -OH, ariIo, -O-arilo, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O
aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR19(SO2)R21 , -(SO2)NR19R21 , -(SO2)R20 , -NR19C(O)R20 , -C(O)NR19R20 , -NR19C(O)NR20R18 , -NR19C(O)OR20 , -NR19R21, C(O)OR19 , -C(O)R19, SR19 , -OR19, oxo, CN, NO2, y halógeno, en donde los grupos alquilo, alcoxilo, aralquilo y arilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R18, R20 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R19, R21 y R23 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de
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ordinariamente capacitado en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21).
Como un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula Ia, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula Ia, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, el cual comprende la etapa de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:
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en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en cualquier parte más arriba, con un compuesto de Ia fórmula III:
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en donde R10 es como se define en cualquier parte más arriba, bajo las condiciones de reacción convencionales para el acoplamiento de ácido-amina; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV:
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con un compuesto R13L de Ia fórmula V, bajo las condiciones de reacción convencionales,
en donde R13 es como se define en cualquier parte más arriba; R10a es -(alquileno de 0 a 3 átomos de carbono)-B-X(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11c R12c)p-C(O)OH, en donde B, x, R11a, R11b, R11c, R12a, R12b, R12c , m, n, y p son como se definen en cualquier parte más arriba; y L es un grupo saliente.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermedio que puede ser obtenido en cualquier etapa de los mismos como material de partida, y se llevan a cabo las etapas restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los compuestos intermedios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por los expertos en este campo.
Los agentes de la invención actúan para bloquear el canal de sodio epitelial (ENaC). Con relación al bloqueo del canal de sodio epitelial (ENaC), los compuestos de la fórmula Ia, en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable, denominados de ahora en adelante en forma alternativa como los “agentes de la invención”, son útiles en el tratamiento de las condiciones que responden al bloqueo del canal de sodio epitelial, en particular, de las condiciones que se benefician de Ia hidratación de las mucosas.
Las enfermedades mediadas por el bloqueo del canal de sodio epitelial, incluyen las enfermedades asociadas con la regulación de los volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen del líquido de Ia superficie de las vías respiratorias, es un regulador clave del despeje mucociliar y del mantenimiento de la salud pulmonar. El bloqueo del canal de sodio epitelial promoverá la acumulación de fluido sobre el lado mucoso del epitelio de las vías respiratorias, promoviendo así el despeje del moco y previniendo la acumulación de moco y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo las vías respiratorias pulmonares). Estas enfermedades incluyen las
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Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente invención, en términos generales tienen valores de IC50 por debajo de 10 µM, típicamente por debajo de 1 µM. Por ejemplo, los siguientes ejemplos tienen los valores IC50 indicados.
Ejemplo
HBEC-ENaC l IC50 [µmol /-1]
1.0
0,017
1.1
0,419
1.2
0,010
1.3
0,003
1.4
0,302
2.0
0,032
2.1
0,030
2.2
0,012
2.3
0,089
2.4
0,110
3.0
0,011
4.0
0,101
4.1
0,132
4.2
0,45
5.0
0,012
5.1
0,031
5.2
0,019
5 Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; en forma parenteral, por ejemplo en forma intravenosa; en forma tópica a la piel; en forma intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; o, de preferencia, mediante inhalación, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. En particular, los agentes de la invención se pueden suministrar como una formulación inhalable para el tratamiento de una EPOC,
10 fibrosis quística o asma.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente 15 invención se pueden elaborar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores,
20 etc.
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bloqueo del canal de sodio epitelial, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula Ia.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula Ia para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el bloqueo del canal de sodio epitelial, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, en el lapso de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el bloqueo del canal de sodio epitelial, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, en el lapso de 24 horas) con un compuesto de la fórmula Ia.
En una forma de realización, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de sustancias farmacológicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, descongestionantes, y antitusivas, en particular en el tratamiento de la fibrosis quística o de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquellas mencionadas anteriormente en la presente invención, por ejemplo, como potenciadores de Ia actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos.
Por lo tanto, la invención incluye como un aspecto adicional, una combinación de un bloqueador del canal de sodio epitelial de la presente invención con agentes osmóticos (solución salina hipertónica, dextrano, manitol, xilitol), modificadores de la función del CFTR, tanto de tipo silvestre como mutantes (correctores y potenciadores), por ejemplo, aquéllos descritos en las publicaciones internacionales Nos. WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497, y en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2005/0176761, una sustancia farmacológica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, antitusiva, antibiótica, o de ADNasa, estando el bloqueador del canal de sodio epitelial y la sustancia farmacológica en la misma o en diferente composición farmacéutica.
Los modificadores adecuados de la función del CFTR incluyen los potenciadores de la CFTR, en particular el compuesto VX-77O de Ia fórmula:
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Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos de macrólidos, por ejemplo, tobramicina (TOBIMR).
Las sustancias farmacológicas de ADNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (PulmozymeMR), una solución altamente purificada de desoxirribonucleasa humana recombinante I (ADNasahr), la cual disocia selectivamente el ADN. La dornasa alfa se utiliza para tratar la fibrosis quística.
Otras combinaciones útiles de los bloqueadores del canal de sodio epitelial con fármacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas SC-351125, SCH-55700 y SCH-D DE Schering-Plough; los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metiI-feniI)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carboniI]-amino]-feniI]metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770); y los antagonistas de CCR-5 descritos en Ia patente de los Estados Unidos No. 6.166.037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la publicación internacional No. WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la publicación internacional No. WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las publicaciones internacionales Nos. WO 04/018425 y WO 04/026873.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las publicaciones internacionales Nos. WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquellos descritos en la patente alemana No. DE 10261874, en las publicaciones internacionales Nos. WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248;
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Columna: Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 µm. Temperatura de la columna: 50°C. Eluyentes: A: H2O, B: metanol, ambos conteniendo ácido 0,1% de TFA. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min.
5 Gradiente: 0,20 min con el 5% de B; del 5% al 95% de B en 7,80 min, 1,00 min con el 95% de B. Método 10minLC_v003 Columna: Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 µm. Temperatura de la columna: 50°C. 10 Eluyentes: A: H2O, B: acetonitrilo, ambos conteniendo 0,1% de TFA. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min. Gradiente: 0,20 min con el 5% de B; del 5% al 95% de B en 7,80 min, 1,00 min con el 95% de B. Método (i) 15 Columna: Agilent Zorbax SB-C18 (Resolución rápida) 30 x 2,1 mm, 3.5 µm. Temperatura de la columna: 30°C. Eluyentes: B: H2O, C: acetonitrilo, ambos conteniendo 0,1% de ácido fórmico. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min. Gradiente: 1 min con el 5% de C; del 5% al 95% de C en 5 min, 3,00 min con el 95% de C. 20 Método (ii) Columna: SB-C18 50 x 4,6 mm, 1,8 µm. Temperatura de la columna: 30°C. Eluyentes: A: H2O, B: acetonitrilo, ambos conteniendo 0,1% de ácido fórmico. Velocidad de flujo: 1 mL/min. 25 Gradiente: 1 min con el 2% de B; del 2% al 70% de B en 4 min, del 70% al 90% de B en 0,1 min, 4,9 min con el 95% de B. Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen: Preparación de los compuestos finales
Ejemplo 1.0
30 Sal succinato del dipropil-carbamoilmetil éster del ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboniIimino]1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propiónico
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(continuación)
Ej.
Nombre [M+H]+/ RMN
1.3
Ciclohexiloxi carbonilmetil éster del ácido 3-(3-{2[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}bencenosulfonilamino)-propiónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (NH, b s), 8.35 (NH, b s), 7.88 (2H, dt), 7.77 (1 H, s), 7.72 -7.66 (2H, m), 6.71 (NH2, b s), 4.73 -4.67 (1H, m), 4.59 (2H, s), 3.79 (1H, b s), 3.61 (1H, b s), 3.43 (3H, b s), 3.02 (2H, t), 2.55 (2H, t), 1.82 -1.57 (8H, m), 1.47 -1.17 (6H, m). LC-MS Rt 3,99 min; 720.5 [M+H]+, Método 10minLC_v003.
1.4
Dimetilcarbamoilmetil éster del ácido [4-(3-{2[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)fenoxi]-acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (2H, b s), 7.16 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.77 (NH2, b s), 4.80 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.71 -3.62 (1H, m), 3.61 -3.52 (1H, m), 3.45 -3.35 (4H, m), 2.917 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.68 -1.54 (4H, m). LC-MS Rt 3.07 min; 616.4 / 618.4 [M+H]+, Método 10minLC_v002.
Tabla 1.1
Ej.
Estructura
1.1
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1.2
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1.3
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31
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se filtró y se lavó con éter dietílico. Se suspendió el sólido en éter dietílico fresco (500 mL), y se sometió a sonicación durante 30 min. Se recolectó el sólido resultante mediante filtración y se secó al vacío, para proporcionar el producto del título como un monoclorhidrato, solvato de di-dioxano; LC-MS Rt 0,79 min; 531,3 y 533,3 [M+H]+, Método 2minLC_v003.
Etapa 2: Dipropilcarbamoilmetil éster del ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro-[4.5]-dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético:
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Se trató una solución del ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-dec8-iI}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético (etapa 1) (811 mg, 1,53 mmol) en DMF (30 mL) con 2-cloro-N,N-dipropiI-acetamida 10 (813 mg, 4,59 mmol), y carbonato ácido de sodio (808 mg, 8,92 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 7 días. Se dejó enfriar la reacción a TA, y se diluyó con agua (100 mL). Se formo un precipitado blanco, el cual se extrajo en EtOAc (75 mL, 2 veces), y DCM (75 mL, 2 veces). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, para producir un aceite color marrón. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 -20% de EtOH/DCM, produjo un sólido oleoso amarillo, 15 el cual se disolvió en DCM (~ 5 mL), y se filtró a través de un filtro de jeringa de 2 µM. La solución se concentró al vacío hasta 1 mL, y se agregó éter dietílico (10 mL). El precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración, y se secó al vacío a 50°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 -7.94 (1H br), 8.43 (1H br s), 8.36 (1H, br s), 7.15 (2H, d), 6.96 -6.45 (1H, br s), 6.86 (2H, d), 6.72 (2H, br s),
4.88 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.62 -3.37 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.19 -3.14 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.67 -1.54 20 (4H, m), 1.54 -1.45 (4H, m), 0.85 (3H, t), 0.80 (3H, t). LC-MS Rt 4,45 min; 672,5 [M+H]+, Método 10minLC_v003.
Ejemplo 2.1
Ter-butoxicarbonilmetil éster del ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]-dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético
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25 El compuesto del título se preparó de una manera análoga al dipropilcarbamoilmetil éster del ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-dec-8-iI}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético (Ejemplo 2.0), mediante el reemplazo de Ia 2-cloro-N,N-dipropiI-acetamida con el bromoacetato de ter-butilo; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, br), 8.37 (1H, br), 7.16 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.8 -6.6 (2H, br), 4.83 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.61 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.38 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.60 (4H, m), 1.42 (9H, s).
30 LC-MS Rt 4,27 min; 645,3 [M+H]+, Método 10minLC_v002.
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 2) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 2.0 a partir del ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]dec-8-iI}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético, y el compuesto intermedio apropiado (los cuales se encuentran comercialmente disponibles).

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Tabla 2
Ej.
Nombre [M+H]+/RMN
2.2
Benciloxicarbonilmetil éster del ácido [4-(3-{2-[(E)3,5-diamino-6-cloropirazin-2-carbonilimino]-1,3,8triaza-espiro [4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (2H, b s), 7.38 7.31 (5H, m), 7.14 (2H, d), 6.84 (2H, d), 5.19 (2H, s), 4.87 (4H, s), 3.75 -3.40 (4 H, m), 3.43 (2H, s), 2.75 (2H, t), 2.60 (2H, t), 1.63 (4H, m). LC-MS Rt 1,29 min; 679.4 [M+H]+ , Método 2minLC_v002
2.3
Dietilcarbamoilmetil éster del ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-tri aza-espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (2H, b s), 7.16 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.88 (2H, s), 4.82 (2H, s), 3.75 3.55 (2H, m), 3.46 (2H, br s), 3.30 -3.18 (4H, m, oculto por el pico de D2O), 2.76 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.64 (4H, br s), 1.12 (3H, t), 1.03 (3H, t). LC-MS Rt 1,13 min; 644,5 [M+H]+ , Método 2minLC_v002.
2.4
2-Oxo-2-piperidin-1-il-etil éster del ácido [4-(3-{2-[(E)3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (2H, br s), 7.16 (2H, d), 7.20 -7.00 (2H, br s), 6.87 (2H, d), 4.91 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.69 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.41 (2H, t), 3.40 -3.00 (4H, oculto por el pico de D2O), 2.75 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.63 -1.43 (10H, m). LC-MS Rt 1.16 min; 656.5 [M+H]+, Método 2minLC_v002.
Tabla 2.2
Ej.
Estructura
2.2
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2.3
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sílice, eluyendo con 5 -8% de MeOH en isohexano, produjo el compuesto del título; LC-MS Rt 1,03 min; 676,4 [M+H]+, Método 2minLC_v003.
Etapa 2: Ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-decano-8-carboniI}bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico
5 Una suspensión del ter-butil éster del ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro-[4.5]-decano-8-carboniI}-bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico (etapa 1) (730 mg, 1,080 mmol) en HCI 4 N en dioxano (10 mL, 40,0 mmol), se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, y se ajustó el pH de la porción acuosa se ajustó en 14 mediante la adición de NaOH 2 N. Se lavó la solución básica acuosa con EtOAc y se la concentró al vacío. Se suspendió el residuo seco en agua, y se ajustó el
10 pH en 6 mediante la adición gota a gota de HCI 2 N. Se filtró el sólido resultante y se lavó con agua (20 mL), éter dietílico (20 mL), y se secó al vacío a 50°C para producir el producto del título; LC-MS Rt 2,29 min; 620,3 [M+H]+, Método 10minLC_v003.
Etapa 3: Dipropilcarbamoilmetil éster del ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro-[4.5]-decano-8-carboniI}-bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico
15 Se agitó una solución del ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico (etapa 2) (350 mg, 0,564 mmol) en DMF (10 mL) a 50°C con tamices moleculares previamente activados durante 30 min. Se agregaron 2-cIoro-N,N-dipropilacetamida (100 mg, 0,564 mmol), bicarbonato de sodio (142 mg, 1,693 mmol), y NaI (8,46 mg, 0,056 mmol), y se continuó Ia agitación a 50°C. Después de 3,5 horas, Ia mezcla se dejó enfriar a TA, y se removieron los tamices
20 moleculares. La mezcla se vertió en agua, y se filtró la suspensión blanca resultante, se lavó con agua, y se secó al vacío. El sólido se disolvió en DCM, y se agregó éter dietílico, para producir un precipitado blanco, que se recolectó mediante filtración, y se secó al vacío durante Ia noche, para producir el producto del título; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 -7.74 (4H, hombro br), 7.88 (1H, d), 7.79 (1H, br s), 7.69 (1H, dd), 7.66 (1H, m), 7.11 -6.67 (1H, hombro br), 6.84 -6.61 (2H, br s), 4.76 (2H, s), 3.82 -3.29 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.18 -3.14 (4H, m), 3.15 (2H, br s),
25 2.31 -1.95 (4H, m), 1.81 (2H, m), 1.83 -1.65 (4H, m), 1.54 -1.45 (4H, m), 0.86 (3H, t), 0.80 (3H, t); LC-MS Rt 3,62 min; 761,7 [M+H]+, Método 10minLC_v003.
Ejemplo 5.1
Dipropilcarbamoilmetil éster del ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]-decano-8-carbonil}-fenil)-ureido]-propiónico
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Etapa 1: Etil éster del ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureido]-propiónico
EI compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[3-(2-etoxicarboniI-etil)-ureido]-benzoico (Compuesto intermedio F), y clorhidrato de [1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-dec-(2E)-iliden]-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin
35 2-carboxílico, empleando un método análogo a aquel del Ejemplo 1; LC-MS Rt 0,81 min; 587,4 y 589,3 [M+H]+, Método 2minLC_v003.
Etapa 2: Ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro-[4.5]-decano-8carboniI}-fenil)-ureido]-propiónico
Se trató una solución del etil éster del ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza
40 espiro-[4.5]-decano-8-carboniI}-fenil)-ureido]-propiónico (etapa 1) (2,17 g, 3,70 mmol) en THF (20 mL) con LiOH (0,167 g, 4,07 mmol), y se agitó Ia mezcla de reacción a TA durante 1 hora. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, y se acidificó la porción acuosa hasta un pH neutro, y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua (100 mL), y se filtró la suspensión resultante, se lavó con agua fría (100 mL), y se secó para producir el producto del título; LC-MS Rt 0,73 min; 559,3 [M+H]+, Método 2minLC_v003.
45 Etapa 3: Dipropilcarbamoilmetil éster del ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8triaza-espiro-[4.5]-decano-8-carboniI}-fenil)-ureido]-propiónico
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Una solución de benciI éster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (13,36 g, 52,1 mmol) en MeCN (100 mL) se enfrió a 0°C. Se agregó ácido tricloroisocianúrico (4,00 g, 17,2 mmol), y se dejó calentar la suspensión blanca resultante gradualmente hasta TA, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL), y se extrajo el producto en EtOAc (250 mL), y se secó (MgSO4). La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0 -20% de EtOAc en isohexano, produjo el producto del título; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (1H, s), 7.32 (3H, m), 7.29 (2H, d), 7.18 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 5.07 (2H, s), 2.76 (2H, t), 2.64 (2H, t). LC-MS Rt 1,46 min; 313,2 [M+H]+, Método 2minLC_v002.
Etapa 2: BenciI éster del ácido 3-(4-ter-butoxicarbonilmetoxi-3-cloro-feniI)-propiónico
Se trató benciI éster del ácido 3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-propiónico (etapa 1) (5,9 g, 20,3 mmol) en DMF (60 mL) con carbonato de potasio (5,61 g, 40,6 mmol), seguido por ter-butil bromoacetato (4,49 mL, 30,4 mmol), y se calentó la mezcla a 60°C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (500 mL), y se extrajo el producto en EtOAc (450 mL). Se lavó la porción orgánica con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre MgSO4 y se removió el solvente al vacío, para producir un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0 -20% de EtOAc en isohexano, produjo el producto del título; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (6H, m), 7.11 (1H, d), 6.89 (1H, d), 5.07 (2H, s), 4.74 (2H, s), 2.81 (2H, t), 2.68 (2H, t), 1.42 (9H,s). LC-MS Rt 1.64 min; 427.3 [M+Na]+, Método 2minLC_v002.
Etapa 3: Ácido 3-(4-ter-butoxicarbonilmetoxi-3-cloro-feniI)-propiónico
Se añadió una solución del bencil éster del ácido 3-(4-terbutoxicarbonilmetoxi-3-cloro-fenil)-propiónico (etapa 2) (6,35 g, 15,7 mmol) en THF (60 mL), a una suspensión de paladio sobre carbón activado (10% en peso, 0,84 g, 0,78 mmol) en THF (35 mL), bajo una atmósfera inerte. La mezcla resultante se puso bajo una atmósfera de hidrógeno (0,35 bar) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó a través suyo de Ia misma con THF (100 mL). EI filtrado se concentró al vacío, para producir el compuesto del título como un aceite color amarillo; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 4.74 (2H, s), 2.75 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.38 (9H, s).
Compuesto intermedio CA
Ácido 3-(4-{[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metoxicarbonilmetoxi}-fenil)-propiónico
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Etapa 1: BenciI éster del ácido 3-(4-ter-butoxicarbonilmetoxi-feniI)-propiónico
Este compuesto se preparó de manera análoga al bencil éster ácido 3-(4-tert-butoxicarbonilmetoxi-3-clorofenil) propiónico (Compuesto intermedio B etapa 2), reemplazando el bencil éster del ácido 3-(3-cloro-4-hidroxifenil) propiónico con bencil éster del ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiónico (comercialmente disponible).
Etapa 2: Bencil éster del ácido 3-(4-carboximetoxi-fenil)-propiónico
Se trató bencil éster del ácido 3-(4-tert-butoxicarbonilmetoxi-fenil) propiónico (etapa 1) (10 g, 27 mmol) en DCM (100 ml) con TFA (20 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en DCM y se concentró al vacío otras cuatro veces hasta que se obtuvo un aceite viscoso del compuesto del título.
Etapa 3: Bencil éster del ácido 3-(4-{[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metoxicarbonilmetoxi}-fenil)-propiónico
Se agitó una mezcla que comprende bencil éster del ácido 3-(4-carboximetoxi-fenil)-propiónico (Etapa 2) (0,65 g, 1,93 mmol) y 2-cloro-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-acetamida (0,35 g, 2,31 mmol) en DMF (10 ml) y carbonato hidrógeno de sodio (2,5 equivalentes) a TA durante 2 días y se concentró a vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 0-5% de MeOH en DCM para producir el producto del título como un aceite viscoso.
Etapa 4: Ácido 3-(4-{[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metoxicarbonilmetoxi}-fenil)-propiónico
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E11757864
27-04-2015
Dipropilcarbamoilmetil éster del ácido 1-[((3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro [4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico;
Dipropilcarbamoilmetil éster del ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro [4.5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureido]-propiónico; y
2-Oxo-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-etil éster del ácido 1-[((3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanocarboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos. Forma de realización 6. El compuesto o la sal de acuerdo con la Forma de realización 1, con la estructura
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10 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Forma de realización 7: El compuesto o la sal de acuerdo con la Forma de realización 6, en donde el compuesto es una sal succinato. Forma de realización 8: El compuesto o la sal de acuerdo con la Forma de realización 1, con la estructura
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15 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Forma de realización 9: El compuesto o la sal de acuerdo con la Forma de realización 1, con la estructura
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, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Forma de realización 10: El compuesto o la sal de acuerdo con la Forma de realización 1, con la estructura
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