ES2535742T3 - Anticuerpos que se unen a CA 125/0722P asociado a células y métodos de uso de los mismos - Google Patents
Anticuerpos que se unen a CA 125/0722P asociado a células y métodos de uso de los mismos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2535742T3 ES2535742T3 ES10178547.5T ES10178547T ES2535742T3 ES 2535742 T3 ES2535742 T3 ES 2535742T3 ES 10178547 T ES10178547 T ES 10178547T ES 2535742 T3 ES2535742 T3 ES 2535742T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- antigen
- antibodies
- hybridoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Anticuerpo aislado, o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, que preferentemente se une a CA 125/0772P asociado a células, en donde un anticuerpo, o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, preferentemente se une a CA 125/0772P asociado a células si el anticuerpo, o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, en un Ensayo de Competición por Citometría por Flujo, presenta una IC50, según se mide por porcentaje de células positivas, de por lo menos 0,05±0,005 mg/ml de CA 125/0772P desprendidos, esto es, si el anticuerpo, o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, requiere al menos 0,05±0,005 mg/ml de CA 125/0772P desprendidos para reducir el porcentaje de células positivas en el Ensayo de Competición por Citometría por Flujo a la mitad, y en donde el anticuerpo, o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos se une a la región repetitiva representada por los aminoácidos 14-452 dentro del ID SEC N.º:1.
Description
positivo en un Ensayo de Especificidad por Citometría de Flujo. Un péptido o polipéptido que se une a un antígeno se puede unir a otros péptidos o polipéptidos con menor afinidad según se determina mediante, por ejemplo, inmunoensayos, análisis BIAcore, Scatchard u otros ensayos conocidos en la técnica. Los anticuerpos o fragmentos que se unen específicamente a un antígeno pueden presentar reactividad cruzada con antígenos relacionados. Preferentemente, los anticuerpos o fragmentos que se unen a un antígeno no presentan reactividad cruzada con otros antígenos. Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology Segunda Edición, Paul, ed., Raven Press (1989), en las páginas 332 a 336, para obtener una argumentación referente a la especificidad de los anticuerpos. Preferentemente, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión de antígenos de la invención es aquel que se une al péptido de la Figura 1 con una Kd menor que aproximadamente 100 nM, y más preferentemente se une al péptido de la Figura 1 con una Kd menor que aproximadamente 5 nM, todo ello medido con el Ensayo de Afinidad BIAcore, que se describe en la Sección 6.4. Se observa que un anticuerpo que se une preferentemente al CA 125/0772P asociado a células también puede representar sin embargo un anticuerpo que se une específicamente al CA 125/0772P, incluyendo CA 125/0772P desprendido, con respecto a otros antígenos que sean CA 125/0772P. Finalmente, se observa que los términos “específicamente” e “inmunoespecíficamente”, tal como se usan en el presente documento, a no ser que se indique lo contrario, se usan de manera intercambiable.
Ensayo de Especificidad ELISA: este ensayo, tal como se usa en el presente documento, se refiere al ensayo ELISA descrito posteriormente en la Sección 6.2. Un anticuerpo (o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos) se considera positivo en este ensayo (es decir, es específico para el CA 125/0772P) si presenta una absorbancia de entre por lo menos 5 y más de 30 OD/microgramo de anticuerpo.
Ensayo de Especificidad por Citometría de Flujo: este ensayo, tal como se usa en el presente documento, se refiere al ensayo de citometría de flujo descrito posteriormente en la Sección 6.2. Los anticuerpos (o fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos) se consideran positivos (es decir, son específicos para el CA 125/0772P) si presentan un resultado del Ensayo de Especificidad por Citometría de Flujo dentro de los siguientes intervalos de células positivas: menos que el 5 % de células NIH/3T3 positivas, y por lo menos el 60 % de células NIH/3T3 positivas que producen un polipéptido de ID SEC N.º:2; y/o menos que el 25 % de células SK-OV3 positivas y por lo menos el 80 % de células OVCAR-3 positivas.
Las expresiones “compite por unirse”, y “compite con” tal como se usan en el presente documento en el contexto de dos especies de anticuerpos o especies de fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos (o combinaciones de las mismas) se usan de manera intercambiable. Se considera que un primer anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos compite con un segundo anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos si el primer anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos compite con el segundo en un Ensayo de Competición Cruzada ELISA y/o un Ensayo de Competición Cruzada FACS.
Ensayo de Competición Cruzada ELISA: este ensayo, tal como se usa en el presente documento, se refiere al ensayo ELISA descrito posteriormente en la Sección 7.0. Se considera que un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos compite por unirse en este ensayo si la IC50 para el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos competidor es una concentración no mayor que aproximadamente 100 veces por encima de la concentración del anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos.
Ensayo de Competición Cruzada FACS: este ensayo, tal como se usa en el presente documento, se refiere al ensayo FACS descrito posteriormente en la Sección 7.0. Se considera que un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos compite por unirse en este ensayo si la IC50 para el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos competidor es una concentración no mayor que aproximadamente 100 veces por encima de la concentración del anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos.
La expresión “CA 125/0772P” o “polipéptido CA 125/0772P”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al polipéptido transmembrana CA 125/0772P pre-desprendido que, una vez desprendido, produce el polipéptido CA 125/0772P desprendido y el polipéptido CA 125/0772P asociado a células. Se ha evidenciado recientemente que la secuencia de aminoácidos publicada en la bibliografía como la secuencia de longitud completa del polipéptido CA 125/0772P no representa de hecho la secuencia de CA 125/0772P de longitud completa. En particular, véanse, por ejemplo, los documentos WO 02/06317 (PCT/US01/22635) y US 2003/0124140, que dan a conocer un polipéptido al que se hace referencia como “0772P”. La secuencia de aminoácidos del 0772P incluye una extensión de la cual se pensaba previamente que era el CA 125 y longitud completa. Debido a que al polipéptido se le hace referencia en la técnica como CA 125 ó como 0772P, al mismo se le hace referencia en el presente documento como “CA 125/0772P”.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “trastorno relacionado con el CA 125/0772P” se refiere a un trastorno que implica o está caracterizado por la presencia de un nivel diferencial de CA 125/0772P asociado a células con respecto a un estado normal correspondiente y/o una sobreabundancia de CA 125/0722P desprendido con respecto a un estado normal correspondiente. Por ejemplo, en el caso del cáncer de ovario, se observa un nivel superior de CA 125/0772P asociado a células o desprendido con respecto al nivel observado en un estado normal (por ejemplo, no canceroso). El nivel diferencial de CA 125/0772P asociado a células y/o desprendido puede ser o bien causante o bien indicativo del trastorno.
10
(1988); Zheng et al., J. Immunol. 154(0):5590-5600 (1995) y Vie et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89(23):1133711341 (1992).
Entre los anticuerpos, fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos, y polipéptidos de fusión se incluyen también análogos de anticuerpos, de fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos, y de polipéptidos de fusión que se unen preferentemente al CA 125/0772P asociado a células, con respecto a CA 125/0772P desprendido, según se define en las reivindicaciones. Por ejemplo, entre los análogos dados a conocer se encuentran análogos del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma 4E7 (n.º de Accesión ATCC® PTA-5109), el hibridoma 7A11 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5110), el hibridoma 7C6 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5111), el hibridoma 7F10 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5112), el hibridoma 7G10 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5245), el hibridoma 7H1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5114), el hibridoma 8A1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5115), el hibridoma 8B5 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5116), el hibridoma 8C3 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5246), el hibridoma 8E3 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5118), el hibridoma 8G9 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5119), el hibridoma 15C9 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5106), el hibridoma 16C7 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5107), el hibridoma 16H9 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5108), el hibridoma 117.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-4567), el hibridoma 325.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5120), el hibridoma 368.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-4568), el hibridoma 446.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5549), el hibridoma 501.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-4569), el hibridoma 621.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5121), el hibridoma 633.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5122), el hibridoma 654.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5247), el hibridoma 725.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5124), el hibridoma 776.1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-4570), o análogos de fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos de los mismos.
Un análogo de este tipo posee por lo menos una de las siguientes características estructurales: (a) una secuencia de aminoácidos que es preferentemente por lo menos aproximadamente un 30 %, por lo menos aproximadamente un 35 %, por lo menos aproximadamente un 40 %, por lo menos aproximadamente un 45 %, por lo menos aproximadamente un 50 %, por lo menos aproximadamente un 55 %, por lo menos aproximadamente un 60 %, por lo menos aproximadamente un 65 %, por lo menos aproximadamente un 70 %, por lo menos aproximadamente un 75 %, por lo menos aproximadamente un 80 %, por lo menos aproximadamente un 85 %, por lo menos aproximadamente un 90 %, por lo menos aproximadamente un 95 % ó por lo menos aproximadamente un 99 % idéntica a la secuencia de aminoácidos del anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, o polipéptido de fusión pre-modificado; (b) está codificado por una secuencia nucleotídica que hibrida bajo condiciones estrictas al complemento de una secuencia nucleotídica que codifica por lo menos 5 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 10 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 15 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 20 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 25 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 40 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 50 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 60 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 70 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 80 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 90 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 100 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos aproximadamente 110 residuos de aminoácidos contiguos, o por lo menos aproximadamente 120 residuos de aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, o polipéptido de fusión pre-modificado; o (c) está codificado por una secuencia nucleotídica que es por lo menos aproximadamente un 30 %, por lo menos aproximadamente un 35 %, por lo menos aproximadamente un 40 %, por lo menos aproximadamente un 45 %, por lo menos aproximadamente un 50 %, por lo menos aproximadamente un 55 %, por lo menos aproximadamente un 60 %, por lo menos aproximadamente un 65 %, por lo menos aproximadamente un 70 %, por lo menos aproximadamente un 75 %, por lo menos aproximadamente un 80 %, por lo menos aproximadamente un 85 %, por lo menos aproximadamente un 90 %, por lo menos aproximadamente un 95 % o por lo menos aproximadamente un 99 % idéntica a la secuencia nucleotídica que codifica el anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, o polipéptido de fusión premodificado.
En una realización específica, un análogo de un anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, o polipéptido de fusión que se une preferentemente a CA 125/0772P asociado a células, comprende una secuencia de aminoácidos que es preferentemente por lo menos aproximadamente un 35 %, por lo menos aproximadamente un 40 %, por lo menos aproximadamente un 45 %, por lo menos aproximadamente un 50 %, por lo menos aproximadamente un 55 %, por lo menos aproximadamente un 60 %, por lo menos aproximadamente un 65 %, por lo menos aproximadamente un 70 %, por lo menos aproximadamente un 75 %, por lo menos aproximadamente un 80 %, por lo menos aproximadamente un 85 %, por lo menos aproximadamente un 90 %, por lo menos aproximadamente un 95 %, o por lo menos aproximadamente un 99 % idéntica a la secuencia de aminoácidos del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma 4E7 (n.º de Accesión ATCC® PTA-5109), el hibridoma 7A11 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5110), el hibridoma 7C6 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5111), el hibridoma 7F10 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5112), el hibridoma 7G10 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5245), el hibridoma 7H1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5114), el hibridoma 8A1 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5115), el hibridoma 8B5 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5116), el hibridoma 8C3 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5246), el hibridoma 8E3 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5118), el hibridoma 8G9 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5119), el hibridoma 15C9 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5106), el hibridoma 16C7 (N.º de Accesión ATCC® PTA-5107), el hibridoma 16H9 (N.º de
25
En una realización específica, puede resultar deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente en el área que necesite tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y sin ningún sentido limitativo, mediante infusión local, mediante inyección o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic o fibras. Preferentemente, cuando se administran composiciones farmacéuticas, se debe tener cuidado de usar materiales en los cuales no se adsorban los anticuerpos, fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptidos de fusión o análogos de la composición o composiciones farmacéuticas.
En otra realización, la composición farmacéutica puede estar presente y se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase, por ejemplo, Science 249(4976):1527-1533 (1990), Langer; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berest et al., eds., Liss 1989), en las páginas 353 a 365; Lopez-Berestein et al., ibid., en las páginas 317 a 327; Lopez-Berestein et al., ibid., en general; y las patentes U.S. n.º RE35.338, 5.662.93, 5.759.519, 5.879.713, 6.027.726, 6.099.857, 6.132.764, 6.245.427, 6.284.375, 6.350.466, y 6.417.326).
Todavía en otra realización, la composición puede estar presente y se puede administrar en un sistema de liberación controlada o de liberación sostenida. En una realización, se puede usar una bomba para lograr una liberación controlada o sostenida (véanse, por ejemplo, Science 249(4976):1527-1533 (1990), Langer; Sefton, Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201-40 (1987); Buchwald et al., Surgery. 88(4):507-516 (1980); Saudec et al., N. Engl. J. Med. 321(9):574-579 (1989); y las patentes U.S. n.º 5.720.720 y 6.352.683). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos para lograr una liberación controlada sostenida de los anticuerpos, fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptidos de fusión o análogos de la descripción o fragmentos de los mismos (véanse, por ejemplo, Medical Applications of Control Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974) Medical Applications of Control Release, Langer et al., eds., CRC Press (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen et al., eds., Wiley (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228(4696):190-192 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25(4):351-356 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71(1):105-112 (1989); patentes U.S. n.º 5.128.326, 5.679.377, 5.863.985, 5.912.015, 5.916.597, 5.989.463, 5.994.492, 6.011.011, 6.020.004, 6.066.325, 6.180.608, 6.190.702, 6.214.966, 6.221.958, 6.221.977, 6.267.981, 6.362.276, 6.365.173, 6.375.985, 6.394.997, y 6.399.103; y la publicación PCT n.º WO 99/20253). Entre los ejemplos de polímeros usados en formulaciones de liberación sostenida se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo), poli(ácido acrílico), poli(etileno-co-acetato de vinilo), poli(ácido metacrílico), poliglicólidos (PLG), polianhídridos, poli(N-vinil pirrolidona), poli(alcohol vinílico), poliacrilamida, poli(etilenglicol), polilactidas (PLA), poli(lactida-co-glicólidos) (PLGA), y poliortoésteres.
Una composición farmacéutica se formula de manera que sea compatible con su vía deseada de administración. Entre los ejemplos de vías de administración se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, por ejemplo, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intradérmica, intramuscular, subcutánea), oral, intranasal, inhalación, transdérmica (tópica), transmucosal, y administración rectal. En una realización específica, la composición se formula de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica para seres humanos. En una realización preferida, una composición farmacéutica se formula de acuerdo con procedimientos rutinarios para su administración subcutánea a seres humanos. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local para aliviar el dolor en el sitio de la inyección.
Si las composiciones farmacéuticas se van a administrar tópicamente, las composiciones se pueden formular en forma de, por ejemplo, una pomada, crema, parche transdérmico, loción, gel, champú, pulverización, aerosol, solución, emulsión, u otra forma bien conocida para los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Gennaro, ed., Lippincott (2000). Para formas de dosificación tópicas no pulverizables, se utilizan típicamente formas de viscosas a semi-sólidas o sólidas que comprenden un vehículo o uno o más excipientes compatibles con la aplicación tópica y que tienen una viscosidad dinámica preferentemente mayor que el agua. Las formulaciones adecuadas incluyen, sin limitaciones, soluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, polvos, linimentos, ungüentos, y similares, que, si se desea, se pueden esterilizar o mezclar con agentes auxiliares (por ejemplo, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, tampones, o sales) para influir en diversas propiedades, tales como, por ejemplo, la presión osmótica. Otras formas de dosificación tópicas adecuadas incluyen preparaciones en aerosol pulverizables, en donde el ingrediente activo, preferentemente en combinación con un vehículo inerte sólido o líquido, se envasa en una mezcla con un volátil presurizado (por ejemplo, un propulsor gaseoso, tal como freón), o en una botella comprimible. Si se desea, a las composiciones farmacéutica y las formas de dosificación se les puede adicionar también cremas hidratantes o humectantes. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en la materia.
Si las composiciones farmacéuticas se van a administrar por vía intranasal, las composiciones se pueden formular en forma de aerosol, en pulverización, nebulización o en forma de gotas. En particular, agentes para ser usados según la presente invención se pueden entregar de manera adecuada en forma de una presentación de pulverizador de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro más adecuado. En el
29
caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para entregar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Si las composiciones farmacéuticas se van a administrar oralmente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular oralmente en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, sellos, gelcaps, soluciones, suspensiones y similares. Se pueden preparar comprimidos o cápsulas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); sustancias de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según se crea apropiado. Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para liberación lenta, liberación controlada o liberación sostenida de un agente(s) profiláctico o terapéutico.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multi-dosis, con un conservante adicionado. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo se puede presentar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, las composiciones también se pueden formular como una preparación depot. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
En general, los ingredientes de composiciones farmacéuticas se suministran o bien por separado o bien mezclados juntos en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado exento de agua en un envase sellado herméticamente tal como una ampolla o un sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando la composición farmacéutica se vaya a administrar por infusión, la misma se puede dispensar con una botella de infusión que contenga solución salina o agua de calidad farmacéutica estéril. Cuando la composición farmacéutica se administre por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de manera que los ingredientes se pueden mezclar antes de la administración.
Para anticuerpos, fragmentos de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptidos de fusión, y análogos de la invención, la dosificación administrada a un sujeto está generalmente entre aproximadamente 5 μg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 20 μg/kg y aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal del sujeto, de la forma más preferente entre aproximadamente 100 μg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. La dosificación se puede administrar hasta aproximadamente 6 tratamientos durante un periodo de semanas a meses, según determine el médico a cargo de la administración. En general, los anticuerpos humanos tienen una semivida más larga dentro del cuerpo humano que los anticuerpos de otras especies debido a la respuesta inmune a los polipéptidos extraños. De este modo, frecuentemente son posibles dosificaciones menores y una administración menos frecuente de anticuerpos humanos. Además, la dosificación y frecuencia de administración de anticuerpos de la invención o fragmentos de los mismos se puede reducir potenciando la captación y la penetración en el tejido de los anticuerpos, mediante modificaciones tales como, por ejemplo, lipidación.
La dosis precisa a utilizar en la formulación dependerá también de la vía de administración, y de la gravedad de la condición, y debería decidirse de acuerdo con el criterio del profesional y las circunstancias de cada paciente teniendo en cuenta los estudios clínicos publicados. Se pueden extrapolar dosis eficaces a partir de curvas de dosisrespuesta obtenidas a partir de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales.
30
como cáncer y puede incluir, por ejemplo, cáncer de ovario, cervical, cáncer de útero, cáncer de mama o cáncer de pulmón. Dicha realización se lleva a la práctica preferentemente en los casos en los que el anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptido de fusión o análogo de la descripción se conjuga a un agente citotóxico útil en el tratamiento de la enfermedad proliferativa celular, tal como aquellos agentes mencionados en la Sección
5.2. En una realización particular, el agente citotóxico es un radioisótopo. En una realización particular adicional, el radioisótopo se puede seleccionar del grupo consistente en 125I, 131I, 111In, 99mTc y 90Y. Tal realización se puede llevar a la práctica como parte de una terapia combinada contra el cáncer, por ejemplo, administrando adicionalmente al sujeto un agente quimioterapéutico, tal como paclitaxel o cisplatino, o un tratamiento de radiación.
Se proporciona también un método para evitar un trastorno relacionado con el CA 125/0772P o un síntoma de un trastorno relacionado con el CA 125/0772P, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicha prevención, un anticuerpo, fragmento de un anticuerpo de unión a antígenos, polipéptido de fusión o análogo dados a conocer, en una cantidad suficiente para prevenir el trastorno relacionado con el CA 125/0772P, o un síntoma del mismo. El trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser, por ejemplo, un trastorno proliferativo celular tal como cáncer y puede incluir, por ejemplo, cáncer de ovario, cervical, cáncer de útero, cáncer de mama o cáncer de pulmón.
En realizaciones adicionales, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer óseo, por ejemplo, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, u otro sarcoma de tejidos blandos. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un tumor cerebral, por ejemplo, oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma, o meduloblastoma. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser cáncer de mama, por ejemplo, carcinoma ductal in situ de la mama. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer del sistema endocrino, por ejemplo, cánceres pancreático, de paratiroides, de pituitaria, o de tiroides. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P es un cáncer gastrointestinal, por ejemplo, cáncer anal, colorrectal, esofágico, de vesícula, gástrico, de hígado, pancreático, o de intestino delgado. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer ginecológico, por ejemplo, cáncer cervical, endometrial, de útero, de trompas de falopio, enfermedad trofoblástica gestacional, coriocarcinoma, de ovario, vaginal, o vulvar. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer de cabeza y cuello, por ejemplo, cáncer de laringe, orofaríngeo, de paratiroides o de tiroides. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer leucémico, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células peludas, o un trastorno mieloproliferativo. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P es un cáncer de pulmón, por ejemplo, un mesotelioma, un cáncer de pulmón de células no pequeñas, o un cáncer de pulmón de células pequeñas. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un linfoma, por ejemplo, linfoma relacionado con SIDA, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin, o enfermedad no Hodgkin. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser cáncer metastásico. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P es un mieloma, por ejemplo, un mieloma múltiple. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser cáncer pediátrico, por ejemplo, un tumor cerebral, sarcoma de Ewing, leucemia (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda o leucemia mielógena aguda), cáncer de hígado, un linfoma (por ejemplo, linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin), neutroblastoma, retinoblastoma, un sarcoma (por ejemplo, osteosarcoma, rabdomiosarcoma u otros sarcomas de tejidos blandos), o Tumor de Wilms. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser cáncer de pene. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser cáncer de próstata. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer de piel, por ejemplo, linfoma cutáneo de células T, micosis fungoide, sarcoma de Kaposi, o melanoma. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P es cáncer testicular. En otra realización el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer de tiroides, por ejemplo, carcinoma papilar, folicular, medular, anaplásico, o de tiroides indiferenciado. En otra realización , el trastorno relacionado con el CA 125/0772P puede ser un cáncer del tracto urinario, por ejemplo, cáncer de vejiga, de riñón, o de uretra. En otra realización, el trastorno relacionado con el CA 125/0772P o afección relacionada con el cáncer, puede ser ataxiatelangiectasia, carcinoma de origen primario desconocido, síndrome de Lee-Fraumeni, o timoma.
En una realización de dichos métodos de la descripción, se administra un anticuerpo o fragmento de unión a antígenos. En otra realización, se administra un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo monoclonal de unión a antígenos. Típicamente, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos se puede administrar con una concentración de dosificación de entre aproximadamente 5 μg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 20 μg/kg y aproximadamente 5 mg/kg, y de la forma más preferente entre aproximadamente 100 μg/kg y aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal del sujeto.
En general, los métodos descritos en el presente documento se pueden utilizar a través de la administración de una composición farmacéutica según se da a conocer. La toxicidad y/o eficacia de las composiciones administradas según los protocolos particulares puestos en práctica se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población. La relación de dosis entre los efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren composiciones que presentan índices terapéuticos elevados. Aunque se pueden usar composiciones que presentan efectos secundarios tóxicos, es preferible utilizar un sistema de aplicación que dirija dichas
34
secuencias para identificar residuos estructurales no habituales, en posiciones particulares. Véanse, por ejemplo, las patentes U.S. n.º 5.585.089, 5.770.196, y 5.869.619; y Nature., de Riechmann et al., 332(6162):323-327 (1988).
Los anticuerpos completa o totalmente humanos son deseables para el tratamiento terapéutico de sujetos humanos. Se pueden realizar anticuerpos humanos mediante una variedad de métodos conocidos en la materia, que incluyen los métodos de presentación en fagos descritos anteriormente usando bibliotecas de anticuerpos obtenidas a partir de secuencias de inmunoglobulina humana. Véanse también las patentes U.S. n.º 4.444.887, 4.716.111, 5.916.771, 5.939.598, 6.075.181, 6.114.598, 6.150.584, 6.162.963, 6.235.883; la publicación PCT WO 98/46645; y el documento EP 463.151.
También se pueden producir anticuerpos humanos usando ratones transgénicos que son incapaces de expresar inmunoglobulinas endógenas funcionales, pero que pueden expresar genes de inmunoglobulina humana. Por ejemplo, los complejos génicos de inmunoglobulina humana de cadena pesada y ligera se pueden introducir aleatoriamente o mediante recombinación homóloga en células madre embrionarias de ratón. Alternativamente, la región variable humana, la región constante, y la región de diversidad se pueden introducir en células madre embrionarias de ratón además de los genes humanos de cadena pesada y ligera. Los genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera de ratón se pueden hacer no funcionales por separado o simultáneamente con la introducción de loci de inmunoglobulina humana mediante recombinación homóloga. En particular, la supresión homozigótica de la región JH evita la producción de anticuerpos endógena. Las células madre embrionarias modificadas se expanden y se microinyectan en blastocistos para producir ratones quiméricos. A continuación, los ratones quiméricos se crían para producir progenie homocigótica que expresa anticuerpos humanos. Los ratones transgénicos se inmunizan según la manera normal con un antígeno seleccionado, por ejemplo, la totalidad o una parte de un polipéptido CA 125/0772P, tal como un polipéptido CA 125/0772P asociado a células. Se pueden obtener anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno a partir de los ratones transgénicos, inmunizados, usando una tecnología de hibridomas convencional. Los transgenes de inmunoglobulina humana hospedados por los ratones transgénicos se reordenan durante la diferenciación de las células B, y posteriormente experimentan un cambio de clase y una mutación somática. De este modo, usando dicha técnica, es posible producir anticuerpos IgG, IgA, IgM e IgB terapéuticamente útiles. Para obtener una visión general de esta tecnología con el fin de producir anticuerpos humanos, véase Int. Rev. Immunol., de Lonberg et al., 13(1):65-93 (1995). Para una descripción detallada de esta tecnología con el fin de producir anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos y protocolos para producir dichos anticuerpos, véanse, por ejemplo, las patentes U.S. n.º 5.413.923, 5.625.126, 5.633.425, 5.569.825, 5.661.016, 5.545.806, 5.814.318, 5.939.598, 6.075.181, 6.091.001, 6.114.598, 6.150.584, y
6.162.963. Adicionalmente, se puede contactar con empresas tales como Abgenix, Inc. (Fremont, CA) y Genpharm (San Jose, CA) para proporcionar anticuerpos humanos dirigidos contra un antígeno seleccionado usando una tecnología similar a la descrita anteriormente.
Se pueden generar anticuerpos completamente humanos que reconocen un epítopo seleccionado usando una técnica a la que se hace referencia como “selección guiada”. En este planteamiento, se usa un anticuerpo monoclonal no humano, seleccionado, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, para guiar la selección de un anticuerpo completamente humano que reconoce el mismo epítopo. Véase, por ejemplo, Bio/Technology, de Jespers et al., 12(4):899-903 (1994).
Además, los anticuerpos que se unen específicamente a un antígeno se pueden utilizar, a su vez, para generar anticuerpos anti-idiotipo que “imitan” un antígeno usando técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la materia, y a partir de los mismos se pueden preparar anticuerpos anti-anti-idiotipo que se unen al antígeno. Véanse, por ejemplo, FASBB. J. de Greenspan et al., 7(5):437-444 (1993); y J. Immunol. de Nisonoff 147(8):2429-2438 (1991).
La expresión recombinante de un anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptido de fusión o análogo que se une preferentemente a CA 125/0772P asociado a células se puede lograr usando un vector de expresión que comprende un polinucleótido que codifica el anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptido de fusión o análogo dados a conocer en el presente documento. Una vez que se ha obtenido un polinucleótido que codifica un anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptido de fusión o análogo, se puede producir el vector para la producción del anticuerpo, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos, polipéptido de fusión o análogo mediante tecnología de ADN recombinante usando técnicas bien conocidas en la materia. Véanse, por ejemplo, las patentes U.S. n.º 4.816.567, 5.545.405, y 6.331.415.
Se pueden usar métodos que son bien conocidos para aquellos expertos en la materia con el fin de construir vectores de expresión que contienen secuencias codificantes de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos de unión a antígenos, polipéptidos de fusión o análogos, y señales apropiadas de control transcripcional y traduccional. Estos métodos incluyen, por ejemplo, técnicas de ADN recombinante in vitro, técnicas sintéticas, y recombinación genética in vivo. Por lo tanto, la exposición proporciona vectores replicables que comprenden una secuencia nucleotídica que codifica un anticuerpo dado a conocer en el presente documento, fragmento de anticuerpo de unión a antígenos dado a conocer, polipéptido de fusión o análogo dados a conocer, una cadena pesada o ligera de un anticuerpo, un dominio variable de cadena pesada o ligera de un anticuerpo o una parte del mismo, o una CDR de cadena pesada
39
TABLA 11
- anticuerpo
- absorbancia SD absorbancia con competidor CA 125/0772P desprendido (exceso de 25 veces peso/peso) SD porcentaje de inhibición de unión absorbancia con competidor de 3 repeticiones de 0772P (exceso de 10x peso/peso) SD porcentaje de inhibición de unión
- OC 125
- 0,73 0,003 0,074 0,001 95 0,047 0,002 99
- 117.7
- 0,619 0,033 0,554 0,007 11 0,071 0.001 94
- 368.1
- 1,293 0,004 1,333 0,009 0 0,915 0,016 30
- 501.1
- 0,856 0,005 0,735 0,008 15 0,065 0,002 96
- 776.1
- 1,178 0,043 0,977 0,01 17 0.077 0,001 96
Los resultados presentados en la Tabla 12 a continuación presentan datos de competidor de CA 125/0772P para veinte cuerpos adicionales generados a través de las técnicas antes descritas, que demuestran que estos cuerpos también representan anticuerpos que se unen preferentemente a CA 125/0772P asociado a células.
TABLA 12
- Nombre de Ac
- % inh. unión con competidor de CA 125/0772P desprendido (exceso 25 veces)
- 325.1
- 2
- 446.1
- 7
- 621.1
- 2
- 633.1
- 7
- 654.1
- 9
- 725.1
- 7
- 8G9
- 7
- 7F10
- 6
- 8A1
- 8
- 8C3
- 5
- 15C9
- 5
- 8E3
- 4
- 8B5
- 6
- 7G10
- 3
- 16C7
- 3
- 7C6
- 2
- 7H1
- 4
- 16H9
- 0
- 7A11
- 5
- 4E7
- 7
Ensayo de competición por citometría de flujo:
Método:
10 Se extrajeron NIH:OVCAR-3 (n.º de Accesión ATCC HTB-161) de placas de cultivo por digestión con tripsina (0,25 %). A continuación se contaron las células y se valoró la viabilidad mediante exclusión con azul tripán (0,2 %). A continuación las células se centrifugaron (500xg, 5 minutos) y se resuspendieron en tampón de FACS (1XDPBS que
48
contenía BSA 1 % y azida sódica 0,1 %) a una concentración entre 5 y 10 x107 células/ml. A continuación las células se distribuyeron (100 μl/pocillo) en placas de fondo redondo de 96 pocillos y se centrifugaron 500xg durante 3 minutos. Los sobrenadantes se extrajeron por aspiración. Sobrenadantes de hibridomas se diluyeron a 0,2 μg/ml de anticuerpo en tampón de FACS. CA 125 (Fizgerald Industries International, Concord, MA) se diluyó a 1.000 μg/ml, 5 500μg/ml, 200 μg/ml, 60 μg/ml, 20 μg/ml, 6 μg/ml ó 2μg/ml en tampón de FACS. Treinta μl de solución de anticuerpo se incubaron con 30 μl de CA 125 diluido o tampón solo durante 30 minutos a 4 ºC. A cada pocillo que contenía células se le adicionaron 50 μl de la mezcla. IgGI kappa murina (Sigma, St. Louis, MO) y M11 (DAKO Corp., Carpinteria, CA) se incluyeron respectivamente como controles negativo y positivo. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 4 ºC con balanceo. Posteriormente, las células se lavaron 2 veces con tampón de FACS (200 10 μl/pocillo), siguiendo a cada lavado una centrifugación y aspiración de tampón. Biotina-IgG de cabra anti-ratón (Fc) (Sigma, St. Louis, MO) se diluyó 1:1.000 en tampón de FACS y a cada pocillo que contenía células se le adicionaron 50 μl. Las placas se incubaron 30 minutos a 4 ºC con balanceo. A continuación las células se lavaron con tampón de FACS tal como anteriormente. Estreptavidina-Alexa-Flúor 488 (Molecular Probes, Eugene, OR) se diluyó 1:1.000 en tampón de FACS y a cada pocillo que contenía células se le adicionaron 50 μl. A continuación las placas se 15 incubaron 30 minutos a 4 ºC con un lavado. Las células se lavaron entonces con tampón de FACS, tal como anteriormente. A continuación, las células se resuspendieron en 1 ml de tampón de FACS y se transfirieron a tubos Falcon 2052 y se analizaron en un citómetro de flujo FACSCalibur de Becton-Dickinson Immunocytometry Systems (San Jose, CA). Se representó el porcentaje de células positivas en función de la concentración de CA 125/0772P usando un software de representación GraphPad. Usando un análisis de regresión lineal se realizaron
20 determinaciones de IC50, expresada como la concentración de CA 125/0772P desprendido a la que se observa el 50 % de inhibición de la unión.
Resultados:
La FIG. 3 muestra una representación representativa de la concentración de CA 125/0772P desprendido con respecto al porcentaje de células positivas para, en este caso, anticuerpo 117.1 y control de anticuerpo M11
25 (cuadrados).
La Tabla 13 a continuación presenta un resumen de resultados del Ensayo de Competición por Citometría de Flujo. Un anticuerpo (o fragmento de anticuerpo de unión a antígenos) se considera positivo (es decir, se considera que se une preferentemente a CA 125/0772P asociado a células) si presenta una IC50, según se mide mediante porcentaje de células positivas, de por lo menos aproximadamente 0,05 mg/ml de CA 125/0772P desprendido.
30 Los resultados mostrados en la Tabla 13 a continuación demuestran que cada uno de los anticuerpos 117.1, 501.1, 776.1, 8C3, 16H9, 325.1, 633.1 y 725.1 se une preferentemente a CA 125/0772P asociado a células. Se observa que los resultados de la Tabla 13 demuestran también que los anticuerpos OC125 y M11 no se unen preferentemente a CA 125/0772P asociado a células.
TABLA 13
- anticuerpo
- IC50 (mg/ml CA 125) función del % células positivas
- OC 125
- 0,005
- M11
- 0,01
- 117.1
- >1,0
- 368.1
- nd
- 501.1
- 0,13
- 776.1
- 0,19
- 8C3
- >0,5
- 16H9
- >0,5
- 325.1
- 0,36
- 621.1
- >0,5
- 633.1
- 0,18
- 725.1
- 0,42
- 446.1
- nd
- 654.1
- nd
- 8G9
- nd
- 7F10
- nd
- 8A1
- nd
- 15C9
- nd
49
OC 125 y M11 sí reconocieron esta especie de alto peso molecular, mientras que la totalidad de los anticuerpos sometidos a prueba se une fuertemente al polipéptido 0772P recombinante que contenía 3 repeticiones de control. De este modo, estos datos proporcionan una confirmación adicional de que los anticuerpos 368.1 y 776.1 se unen preferentemente al polipéptido CA 125/0772P asociado a células.
Métodos:
Los medios (RPMI complementado con suero bovino fetal al 10 %) de células OVCAR-3 cultivadas se extrajeron y se sustituyeron por medios complementados nuevos. Se extrajeron alícuotas de medios condicionados a 1 hora, 6 horas, 24 horas, 48 horas y 72 horas. Como instante 0 de tiempo se usaron medios complementados.
Un gel Bis-Tris (Invitrogen) del 4 al 12 % se cargó con 10 μl de medios condicionados de cada instante de tiempo y el mismo se separó por electrofóresis durante 45 minutos a 200 voltios. Polipéptido de 3 repeticiones de 0772P purificado se cargó como positivo control a 100 ng, 10 ng y 1,0 ng.
Se transfirieron proteínas a una membrana de nitrocelulosa durante 1 hora al 30 voltios y a continuación se bloquearon durante la noche en leche desnatada a 4 ºC. Anticuerpos primarios se llevaron hasta 400 μg/ml en PBS y a continuación se diluyeron 1:1.000 en leche desnatada (OC125 Dako n.ºM3519, M11 Dako n.ºM3520). Las transferencias se lavaron en PBS/Tween tres veces durante 10 minutos. El anticuerpo secundarioa (IgG anti-ratón, específico para Fc, Sigma n.ºB-7410) se diluyó 1:1.000 en leche desnatada y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se realizaron lavados tal como anteriormente. NeutraAvidin-HRP (Molecular Probes n.ºA2664) se diluyó 1:1.000 en PBS/Tween y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las transferencias se lavaron en un volumen grande de PBS/Tween y se visualizaron por quimioluminiscencia (exposición de 30 segundos).
Resultados:
Para determinar si el cuerpo 368.1 ó 776.1 se une al polipéptido CA 125/0772P desprendido, se realizó un análisis western blot sobre el sobrenadante de células OVCAR-3 cultivadas, de las que se sabe que desprenden CA 125/0772P de su superficie. Dicho análisis somete a prueba la capacidad de los anticuerpos de unirse a CA 125/0772P desprendido directamente.
Tal como se muestra en la FIG. 11, los resultados del análisis western demuestran que ni el anticuerpo 368.1 ni el
776.1 reconocen la especie de alto peso molecular que se corresponde con el CA 12570772P desprendido. Por el contrario, los anticuerpos M11 y OC 125, es decir, anticuerpos que no se unen preferentemente a CA 125/0772P asociado a células, sí que reconocieron esta especie de alto peso molecular. La totalidad de los cuatro anticuerpos sometidos a prueba se unen fuertemente al polipéptido 0772P recombinante que contiene 3 repeticiones de control, 3 repeticiones de 0772P, el cual contiene secuencias de dominio extracelular que son inmediatamente adyacentes al dominio transmembrana del CA 125/0772P. De este modo, estos datos proporcionan una confirmación adicional de que los anticuerpos 368.1 y 776.1 se unen preferentemente al polipéptido CA 125/0772P asociado a células.
Los resultados presentados en este documento demuestran que el anticuerpo 776.1 radiomarcado ralentiza stisfactoriamente el crecimiento tumoral en un modelo animal para el cáncer de ovario humano.
Métodos:
Para todos los estudios se usaron ratones hembra NCr nu/nu (“desnudos”) (Taconic Farms, Germantown, N.Y.) de entre 6 y 7 semanas. A todos los animales se les proporcionó alimento y agua ad libitum.
Implantación de células tumorales
Para estudios de eficacia, se usó la línea celular de carcinoma de ovario humano OVCAR-3 para el modelo de cáncer de ovario de humano. La línea OVCAR-3 (Hamilton, et al., Cancer Res. 43:5379-5389 (1983)) se obtuvo a partir de un adenocarcinoma de ovario de origen humano y se compró en ATCC (Catálogo n.º HTB-161). Células OVCAR-3 se mantuvieron en RPMI-1640 complementado con FBS al 10 % a 37 ºC en CO2 al 5 %. El OVCAR-3 expresa el CA 125/0772P asociado a tumor sobre la superficie celular. Se implantaron subcutáneamente semiinjertos de OVCAR-3 y los mismos se dejaron crecer como tumores ectópicos en ratones desnudos NCr inmunodeficientes. El criterio principal para el crecimiento tumoral de OVCAR-3 subcutáneo fue lograr tumores de entre 150 y 250 mm3 antes de dos semanas tras la implantación, momento en el cual comenzaría la terapia experimental.
Para facilitar la formación subcutánea del tumor, la línea OVCAR-3 se propagó en serie in vivo dentro de las cavidades peritoneales de ratones nu/nu NCr (Burbridge et al., Int. J. Oncol. 15: 1155-1162 (1999); Guichard et al., Clin. Cancer Res. 7:3222-3228 (2001)). Antes de la implantación subcutánea, se inyectaron i.p. en ratones nu/nu NCr (pase 1) 10 x 106 células OVCAR-3 cultivadas in vitro (pase 32) en solución salina al 0,9 %. Siete semanas más
53
tarde, se recolectaron células tumorales por lavado peritoneal, y se inyectaron 5 x 106 células en un conjunto nuevo de receptores (pase 2). Cuatro semanas más tarde, las células se recolectaron por lavado peritoneal y se sometieron a un pase más, y 5 x 106 células se inyectaron en un conjunto nuevo de receptores (pase 3). Después de tres semanas, se recolectaron células del pase 3 y las mismas se sometieron a ensayo en relación con la viabilidad y la expresión del CA 125/0772P.
Para los estudios radioinmonoterapéuticos, se implantaron células del pase 3 para crecimiento subcutáneo del tumor. Las células del pase 3 eran de manera rutinaria >95 % viables y conservaban niveles altos de expresión de CA 125/0772P según se confirmó por citometría de flujo. Para el crecimiento de tumor sólido, ectópico, se resuspendieron células a una concentración final de 15 x 106 células/ml en una mezcla de Matrigel (Matrigel, BD Bioscences: Lote n.º005002, 14,6 mg/mL) y solución salina al 0,9 %, siendo la concentración final de Matrigel de 7,3 mg/mL. Se inyectaron ratones con 0,2 ml de volumen de la suspensión celular para una dosis final de 3 x 106 células. Las suspensiones celulares se inyectaron subcutáneamente en el lado ventral del área abdominal usando una aguja de calibre 23. El sitio de inyección se dejó aséptico limpiándolo con gasa estéril en etanol al 70 %. Aproximadamente 10 días después de la implantación, se midieron tumores palpables con calibradores electrónicos (Fowler Instruments) a través de dos dimensiones perpendiculares. Los ratones se clasificaron en grupos de 10 basándose en el volumen del tumor. Para todos los grupos dentro de un estudio, no existieron diferencias significativas entre los volúmenes medios de los tumores. Dos veces por semana se registraron mediciones y observación de los tumores. El volumen de los tumores se calculó usando la fórmula convencional (Longitud x Anchura2) x 0,5.
Acoplamiento del 776.1 a 131Yodo
776.1 de IgG1 murino se yodó en Perkin-Elmer con el método IODO-GEN modificado (Visser et al., J. Nucl. Med. 42: 509-519 (2001)) que constituye unos medios eficaces de acoplar dosis elevadas de 131I a un anticuerpo monoclonal al mismo tiempo que minimizando los daños tanto químicos como los inducidos por radiación. A 10 mCi de 131I se le adicionaron diez microlitros de una solución 1,41 mg/ml de ácido ascórbico pH 5.0, y la mezcla se incubó durante un minuto. A esto le siguió la adición de 100 μl de fosfato 0,5 M, pH 7.4. A continuación, se adicionaron 0,5 mg de anticuerpo monoclonal 776.1 (calculado usando la concentración de anticuerpo para establecer el volumen requerido). A esto le siguió la adición de 35 μl de una solución 1 mg/ml de IODO-GEN en acetonitrilo. Después de una incubación de 3 minutos, se adicionaron 100 μl de una solución de ácido ascórbico (25 mg/ml, pH 5.0). Después de otros 5 minutos, se adicionaron 100 μl de seroalbúmina bovina (MSA) 0,1 % en PBS 50 mM. Después de otra incubación de 4 minutos, se analizó la incorporación de 131I mediante cromatografía en capa fina instantánea (ITLC) en solución salina normal. El yodo no incorporado se eliminó por separación usando cromatografía con Sephadex G25 con columnas NAP-10 pre-llenadas (Amersham-Pharmacia) con PBS que contenía MSA 0,1 % como tampón. Todos los procedimientos se realizaron a temperatura ambiente. Se analizó el anticuerpo monoclonal purificado en relación con el contenido de yodo libre nuevamente por ITLC, y el mismo se consideró adecuado si el yodo libre era <5 % del yodo total presente.
Inmunoreactividad del 776.1 radiomarcado, por ELISA
Se determinó mediante el ensayo ELISA la inmunoreactividad del 776.1 radiomarcado. Placas de 96 pocillos Immunlon 4 (Dynatech) se recubrieron con 100 μl por pocillo de 3 repeticiones de 0772P con una etiqueta (purificada por afinidad) de hemaglutinina (HA) a 1 μg/ml en DPBS durante la noche a 4 ºC. Al día siguiente, las placas se bloquearon con 200 μl por pocillo de tampón de bloqueo (1 x PBS con BSA al 1 %) durante 1 hora a temperatura ambiente. 776.1 no marcado y radiomarcado se diluyó a 3 μg/ml en tampón de bloqueo y se adicionó a la primera fila de la placa bloqueada por triplicado a 150 μl por pocillo; a los pocillos restantes se les adicionó 100 μl de tampón de bloqueo. A continuación, los anticuerpos se diluyeron de forma seriada tres veces para un total de 7 diluciones. La placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente seguido por tres lavados con DPBS que contenía Tween20 (PBST; 200 μl por pocillo) al 0,05 %. Para la detección de señales, a cada pocillo se adicionaron 100 μl de IgG anti-ratón de cabra, conjugada con HRP (Amersham-Biosciences Piscataway, NJ), diluida 1:2.000, y los mismos se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con PBST, y el conjugado de HRP se detectó adicionando una mezcla de sustrato de TMB (KPL) y H2O2 (relación 1:1; 100 μl/pocillo). Las placas se incubaron durante 10 minutos, y se midió la absorbancia a 650 nm usando un lector de placas (Molecular Devices). Se determinó la inmunoreactividad comparando las concentraciones de anticuerpo radiomarcado y no marcado en las que se logró el 50 % de saturación.
Radioinmunoterapia monodosis (RIT) con [131I]776.1
A ratones portadores de tumores OVCAR-3 establecidos (comprendidos idealmente en volumen entre 150 mm3 y 250 mm3) se les administró una única inyección i.v. de [131I]776.1 (IgG1 de ratón) en 0,2 ml de cloruro sódico al 0,9 %. Para todos los estudios, grupos de 10 ratones recibieron o bien 100 ó bien 300 μCi de [131I]776.1 en cloruro sódio al 0,9 %. Los grupos de control consistieron en ratones inyectados con cloruro sódico al 0,9 %s solo o 776.1 no marcado en una dosis equivalente a la dosis de proteína proporcionada en el grupo de 776.1 radiomarcado con alta dosis. Los tumores se midieron dos veces por semana. Los ratones se sacrificaron cuando el volumen del tumor fue mayor que el 10 % de su peso corporal.
54
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41882802P | 2002-10-16 | 2002-10-16 | |
| US418828P | 2002-10-16 | ||
| US48598603P | 2003-07-10 | 2003-07-10 | |
| US485986P | 2003-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2535742T3 true ES2535742T3 (es) | 2015-05-14 |
Family
ID=32110191
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03789713T Expired - Lifetime ES2363221T3 (es) | 2002-10-16 | 2003-10-15 | Anticuerpos que se unen a ca 125/0722p asociado a células y métodos de uso de los mismos. |
| ES15155786.5T Expired - Lifetime ES2641525T3 (es) | 2002-10-16 | 2003-10-15 | Anticuerpos que se unen a CA 125/0722P asociado a células y métodos de uso de los mismos |
| ES10178547.5T Expired - Lifetime ES2535742T3 (es) | 2002-10-16 | 2003-10-15 | Anticuerpos que se unen a CA 125/0722P asociado a células y métodos de uso de los mismos |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03789713T Expired - Lifetime ES2363221T3 (es) | 2002-10-16 | 2003-10-15 | Anticuerpos que se unen a ca 125/0722p asociado a células y métodos de uso de los mismos. |
| ES15155786.5T Expired - Lifetime ES2641525T3 (es) | 2002-10-16 | 2003-10-15 | Anticuerpos que se unen a CA 125/0722P asociado a células y métodos de uso de los mismos |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US7429382B2 (es) |
| EP (5) | EP1551876B1 (es) |
| JP (3) | JP4988201B2 (es) |
| KR (2) | KR20050083774A (es) |
| CN (1) | CN101812134A (es) |
| AR (2) | AR041650A1 (es) |
| AT (1) | ATE502051T1 (es) |
| AU (1) | AU2003294232A1 (es) |
| BR (1) | BR0315270A (es) |
| CA (1) | CA2502367C (es) |
| CL (1) | CL2010001209A1 (es) |
| CY (2) | CY1111966T1 (es) |
| DE (1) | DE60336406D1 (es) |
| DK (3) | DK1551876T3 (es) |
| EA (1) | EA011504B1 (es) |
| ES (3) | ES2363221T3 (es) |
| HK (1) | HK1253243A1 (es) |
| HU (1) | HUE034378T2 (es) |
| IL (1) | IL168058A (es) |
| LT (1) | LT2891666T (es) |
| MX (1) | MXPA05003884A (es) |
| MY (1) | MY139767A (es) |
| NO (1) | NO20052395L (es) |
| NZ (1) | NZ563328A (es) |
| PT (3) | PT1551876E (es) |
| RS (1) | RS20050300A (es) |
| SI (3) | SI2301965T1 (es) |
| UY (1) | UY28028A1 (es) |
| WO (1) | WO2004035537A2 (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| EP1536814A4 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-15 | Immunogen Inc | ANTIBODIES AGAINST MUC1 AND MUC16 NOT RELEASED AND USES THEREOF |
| SI2301965T1 (sl) | 2002-10-16 | 2015-07-31 | Purdue Pharma L.P. | Protitelesa, ki vežejo celično- povezan CA 125 / O722P in metode uporabe le-teh |
| WO2006099175A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Euro-Celtique S.A. | Compositions comprising an anti-ca125 antibody and a cytotoxic compound and their use for the treatment of cancer |
| ZA200710321B (en) * | 2005-06-20 | 2009-08-26 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| AU2006262603B2 (en) * | 2005-06-20 | 2011-01-06 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| USRE47223E1 (en) | 2005-06-20 | 2019-02-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
| PT1912675E (pt) | 2005-07-25 | 2014-05-09 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
| US7420041B2 (en) * | 2006-02-24 | 2008-09-02 | Arius Research Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2 |
| MX380352B (es) | 2006-06-12 | 2025-03-12 | Aptevo Res & Development Llc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
| BRPI0720219A2 (pt) | 2006-12-08 | 2013-12-24 | Univ Iowa State Res Found Inc | Genes de planta envolvidos em absorção e metabolismo de nitrato |
| AU2008251608B2 (en) | 2007-05-08 | 2014-03-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered anti-MUC16 antibodies and antibody drug conjugates |
| RS51975B (sr) | 2008-04-11 | 2012-02-29 | Emergent Product Development Seattle Llc. | Cd37 imunoterapeutski proizvod i njegova kombinacija sa bifunkcionalnim hemoterapeutskim sredstvom |
| WO2010062960A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Cedars-Sinai Medical Center | METHODS OF DETERMINING RESPONSIVENESS TO ANTI-TNFα THERAPY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE |
| WO2010118522A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Proscan Rx Pharma Inc. | Antibodies against prostate specific membrane antigen |
| EP2478110B1 (en) | 2009-09-16 | 2016-01-06 | Immunomedics, Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
| WO2013040358A2 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Assays and compositions for detection of agr2 |
| CN104662044B (zh) | 2012-08-24 | 2018-10-30 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于治疗ror1癌症并抑制转移的抗体和疫苗 |
| TR201908761T4 (tr) * | 2013-02-22 | 2019-07-22 | Abbvie Stemcentrx Llc | Antidll3-antikor-pbd konjugatları ve kullanımları. |
| US10633449B2 (en) | 2013-03-27 | 2020-04-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Treatment and reversal of fibrosis and inflammation by inhibition of the TL1A-DR3 signaling pathway |
| EP3022295A4 (en) | 2013-07-19 | 2017-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Signature of tl1a (tnfsf15) signaling pathway |
| MX377339B (es) | 2013-08-28 | 2025-03-06 | Abbvie Stemcentrx Llc | Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones. |
| EP3107576A4 (en) | 2014-02-21 | 2017-09-06 | Abbvie Stemcentrx LLC | Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma |
| JO3664B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة لـ tigit |
| AU2016243128A1 (en) * | 2015-03-27 | 2017-11-02 | University Of Southern California | HLA-G as a novel target for CAR T-cell immunotherapy |
| ES2904573T3 (es) | 2015-03-27 | 2022-04-05 | Univ Southern California | Terapia con células T dirigida a LHR para el tratamiento de tumores sólidos |
| CN115925931A (zh) | 2015-08-14 | 2023-04-07 | 默沙东公司 | 抗tigit抗体 |
| BR112018005573A2 (pt) | 2015-09-21 | 2019-01-22 | Aptevo Research And Development Llc | ?polipeptídeos de ligação a cd3? |
| WO2017161342A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing inflammatory bowel disease through rnaset2 |
| KR20240113990A (ko) | 2016-06-27 | 2024-07-23 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 암 치료 조합 |
| EP4273172A3 (en) | 2016-09-23 | 2024-02-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bi specific anti-muc16-cd3 antibodies and anti-muc16 drug conjugates |
| JP7194104B2 (ja) | 2016-10-26 | 2022-12-21 | シーダーズ―シナイ メディカル センター | 抗ｔｌ１ａモノクローナル抗体の中和 |
| WO2018156180A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-il31 antibodies for veterinary use |
| EP3773718A4 (en) | 2018-04-06 | 2022-01-19 | aTyr Pharma, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS WITH ANTI-NRP2 ANTIBODIES |
| KR102763158B1 (ko) | 2018-04-25 | 2025-02-04 | 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. | 최적화된 항tl1a 항체 |
| EP4037711A4 (en) * | 2019-10-03 | 2024-02-14 | Atyr Pharma, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS USING ANTI-NRP2 ANTIBODIES |
| KR20220103721A (ko) | 2019-10-24 | 2022-07-22 | 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. | Tnf 유사 리간드 1a(tl1a)에 대한 인간화 항체 및 그의 용도 |
| CN112500488B (zh) * | 2021-02-03 | 2021-05-04 | 盛誉乔 | 一种癌症检测试剂盒 |
| EP4464722A1 (en) | 2022-01-10 | 2024-11-20 | Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. | Antibody and use thereof |
| CN117567634B (zh) * | 2024-01-12 | 2024-03-26 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种犬胰脂肪酶单克隆抗体在检测试剂中的应用 |
| CN118707101B (zh) * | 2024-07-02 | 2024-12-17 | 安徽德合功生物科技有限公司 | 检测ca125的elisa试剂盒及其应用 |
Family Cites Families (228)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2003A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in horizontal windivhlls | ||
| US2002A (en) * | 1841-03-12 | Tor and planter for plowing | ||
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
| US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
| GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
| US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
| DE3668186D1 (de) | 1985-04-01 | 1990-02-15 | Celltech Ltd | Transformierte myeloma-zell-linie und dieselbe verwendendes verfahren zur expression eines gens, das ein eukaryontisches polypeptid kodiert. |
| US5776093A (en) | 1985-07-05 | 1998-07-07 | Immunomedics, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
| US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
| US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
| GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US6225050B1 (en) | 1986-04-18 | 2001-05-01 | Carnegie Mellon University | Cyanine dyes as labeling reagents for detection of biological and other materials by luminescence methods |
| ATE76311T1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
| US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
| US5059680A (en) | 1986-11-24 | 1991-10-22 | Centocor, Inc. | Method of isolating ca 125 antigen |
| EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
| US4921790A (en) | 1987-04-24 | 1990-05-01 | Research Corporation | Tumor specific assay for CA125 ovarian cancer antigen |
| GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
| WO1989001629A1 (en) | 1987-08-19 | 1989-02-23 | Centocor, Inc. | Human ovarian tumor-associated antigen specific for monoclonal antibody ov-tl3 |
| US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
| US6013531A (en) | 1987-10-26 | 2000-01-11 | Dade International Inc. | Method to use fluorescent magnetic polymer particles as markers in an immunoassay |
| US5688657A (en) | 1988-03-31 | 1997-11-18 | International Bio-Immune Systems, Inc. | Monoclonal antibodies against human colon carcinoma-associated antigens and uses therefor |
| US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
| US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| KR900005995A (ko) | 1988-10-31 | 1990-05-07 | 우메모또 요시마사 | 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법 |
| US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| EP0394827A1 (en) | 1989-04-26 | 1990-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chimaeric CD4-immunoglobulin polypeptides |
| US6156731A (en) | 1989-05-10 | 2000-12-05 | G. D. Searle & Co. | Polypeptide composition for oral administration |
| US5897861A (en) | 1989-06-29 | 1999-04-27 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for AIDS therapy |
| US5112946A (en) | 1989-07-06 | 1992-05-12 | Repligen Corporation | Modified pf4 compositions and methods of use |
| US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
| AU6031090A (en) | 1989-07-31 | 1991-03-11 | University Of British Columbia, The | Monoclonal antibodies against a tumor-associated antigen |
| WO1991006570A1 (en) | 1989-10-25 | 1991-05-16 | The University Of Melbourne | HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES |
| EP0550436A1 (en) | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
| AU7247191A (en) | 1990-01-11 | 1991-08-05 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
| US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5314995A (en) | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
| US5532135A (en) | 1990-02-02 | 1996-07-02 | Cancer Research Fund Of Contra Costa | Solid-phase competitive assay utilizing a fusion protein |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| US5349053A (en) | 1990-06-01 | 1994-09-20 | Protein Design Labs, Inc. | Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| US6197299B1 (en) | 1990-07-20 | 2001-03-06 | Pharmacia & Upjohn Ab | Antibody conjugates |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| JP2938569B2 (ja) | 1990-08-29 | 1999-08-23 | ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド | 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス |
| US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
| US6248332B1 (en) | 1990-10-05 | 2001-06-19 | Medarex, Inc. | Targeted immunostimulation with bispecific reagents |
| GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
| ATE160379T1 (de) | 1990-10-29 | 1997-12-15 | Chiron Corp | Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
| WO1992009690A2 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
| US6099842A (en) | 1990-12-03 | 2000-08-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant immunotoxin composed of a single chain antibody reacting with the human transferrin receptor and diptheria toxin |
| WO1992010591A1 (en) | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
| EP1471142B1 (en) | 1991-04-10 | 2008-11-19 | The Scripps Research Institute | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
| DK0511011T3 (da) | 1991-04-26 | 1997-03-10 | Surface Active Ltd | Nye antistoffer og fremgangsmåde til anvendelse heraf |
| USRE37525E1 (en) | 1991-05-01 | 2002-01-22 | Henry M. Jackson Foundation | Method for treating infectious respiratory diseases |
| ATE221379T1 (de) | 1991-05-01 | 2002-08-15 | Jackson H M Found Military Med | Verfahren zur behandlung infektiöser respiratorischer erkrankungen |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
| ES2109362T3 (es) | 1991-06-21 | 1998-01-16 | Univ Cincinnati | Unas proteinas administrables oralmente y metodo para hacerlas. |
| US5844095A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | CTLA4 Ig fusion proteins |
| US5366866A (en) | 1991-07-25 | 1994-11-22 | Duke University | Method of diagnosing ovarian and endometrial cancer with monoclonal antibodies OXA and OXB |
| US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| DE69227519T2 (de) | 1991-09-06 | 1999-06-02 | Research Development Foundation, Carson City, Nev. | Dna-sequenzen kodierend für das polypeptid gelonin |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
| WO1993011794A1 (en) | 1991-12-13 | 1993-06-24 | Xoma Corporation | Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof |
| US5869619A (en) | 1991-12-13 | 1999-02-09 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
| US5976818A (en) | 1991-12-16 | 1999-11-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Monoclonal antibodies which identify the glycoprotein carrying the CA 125 epitope |
| US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
| US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
| AU3737893A (en) | 1992-03-05 | 1993-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells |
| US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
| ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
| CA2141602A1 (en) | 1992-08-26 | 1994-03-03 | Philip Leder | Use of the cytokine ip-10 as an anti-tumor agent |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| ATE156361T1 (de) | 1992-09-21 | 1997-08-15 | Upjohn Co | Proteinhaftige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe |
| US6277410B1 (en) | 1992-10-08 | 2001-08-21 | Supratek Pharma Inc. | Copolymer compositions for oral delivery |
| US5441050A (en) | 1992-12-18 | 1995-08-15 | Neoprobe Corporation | Radiation responsive surgical instrument |
| US5863985A (en) | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US6221958B1 (en) | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
| US5648218A (en) | 1993-02-12 | 1997-07-15 | Sealite Sciences, Inc. | Preparation of photoprotein conjugates and methods of use thereof |
| MX9401351A (es) | 1993-02-22 | 1994-08-31 | Alza Corp | Composiciones para suministro oral para agentes activos. |
| JPH06247842A (ja) | 1993-02-23 | 1994-09-06 | Green Cross Corp:The | リポソーム組成物の製造方法 |
| US5556623A (en) | 1993-03-30 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Antibody-drug conjugates |
| US5428156A (en) | 1993-04-02 | 1995-06-27 | Associated Universities, Inc. | Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging |
| US5744119A (en) | 1993-05-11 | 1998-04-28 | Sterling Winthrop | Preparation of a radioconjugate formulation |
| WO1994027637A1 (en) | 1993-05-27 | 1994-12-08 | Uwe Wagner | Monoclonal anti-idiotypic anti-ca125 antibodies and pharmaceutical compositions containing them |
| UA40577C2 (uk) | 1993-08-02 | 2001-08-15 | Мерк Патент Гмбх | Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин |
| WO1995005864A1 (en) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Convection-enhanced drug delivery |
| SE9304060D0 (sv) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Bioinvent Int Ab | Sätt att selektera specifika bakteriofager |
| AU696293B2 (en) | 1993-12-08 | 1998-09-03 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
| DK0744958T3 (da) | 1994-01-31 | 2003-10-20 | Univ Boston | Polyklonale antistofbiblioteker |
| CA2182498A1 (en) | 1994-02-01 | 1995-08-10 | William J. Larochelle | Fusion proteins that include antibody and nonantibody portions |
| US6335160B1 (en) | 1995-02-17 | 2002-01-01 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for polypeptide engineering |
| US5596081A (en) | 1994-03-11 | 1997-01-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Nucleotide or nucleoside photoaffinity compound modified antibodies, methods for their manufacture and use thereof as diagnostics and therapeutics |
| CA2187779A1 (en) | 1994-04-14 | 1995-10-26 | Jan Adrianus Verschoor | A method for detecting the presence of a mycobacterium species and a kit and antibodies for use therein |
| WO1995031183A1 (en) | 1994-05-16 | 1995-11-23 | Washington University | Cell membrane fusion composition and method |
| US6077714A (en) | 1994-05-17 | 2000-06-20 | Spallholz; Julian E. | Method for the preparation of free radical pharmaceuticals diagnostics and devices using selenium conjugates |
| US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
| US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
| GB9415379D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-09-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6132764A (en) | 1994-08-05 | 2000-10-17 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
| DE69534530T2 (de) | 1994-08-12 | 2006-07-06 | Immunomedics, Inc. | Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper |
| ATE208633T1 (de) | 1994-09-16 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
| WO1996010585A1 (en) | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation |
| US6376170B1 (en) | 1994-10-03 | 2002-04-23 | The Scripps Research Institute | Ligand capture-directed selection of antibody |
| WO1996011671A1 (en) | 1994-10-12 | 1996-04-25 | Focal, Inc. | Targeted delivery via biodegradable polymers |
| US5690935A (en) | 1995-01-13 | 1997-11-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80 |
| US6086875A (en) | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
| US6030613A (en) | 1995-01-17 | 2000-02-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
| DE19581906T1 (de) | 1995-01-19 | 1998-01-08 | Cate Folkert Jan Ten | Lokale Abgabe bzw. Zuführung und Überwachung von Arzneimitteln |
| US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
| GB9506946D0 (en) | 1995-04-04 | 1995-05-24 | Univ Strathclyde | Microgels |
| SE9501302D0 (sv) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | Bioinvent Internatioal Ab | Antibodies for use in cancertherapy and diagnosis |
| US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| ES2237767T3 (es) | 1995-04-14 | 2005-08-01 | Nektar Therapeutics | Composiciones farmaceuticas en polvo que tienen una dispersabilidad mejorada. |
| US5817624A (en) | 1995-06-05 | 1998-10-06 | Alza Corporation | Permeation enhancer compositions for increased absorption of therapeutic proteins through the colonic membrane |
| US5817789A (en) | 1995-06-06 | 1998-10-06 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells |
| US5759519A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-02 | Gen-Probe Incorporated | Method for the intracellular delivery of biomolecules using thiocationic lipids |
| US5879712A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
| US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
| WO1997001331A2 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| WO1997002479A2 (en) | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Yale University | Human monoclonal anti-tumor antibodies |
| US5871941A (en) | 1995-07-28 | 1999-02-16 | Univ British Columbia | Method of testing expression of CA125 antigen in cultured ovarian surface epithelial cells to identify and monitor individuals having a predisposition to develop ovarian cancer |
| WO1997007788A2 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
| GB9601081D0 (en) | 1995-10-06 | 1996-03-20 | Cambridge Antibody Tech | Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods |
| US5980895A (en) | 1995-10-13 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Immunotoxin containing a disulfide-stabilized antibody fragment joined to a Pseudomonas exotoxin that does not require proteolytic activation |
| US5723125A (en) | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Tanox Biosystems, Inc. | Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide |
| US6194177B1 (en) | 1996-02-20 | 2001-02-27 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | DNA encoding a hybrid heterodimeric protein |
| DK0885002T3 (da) | 1996-03-04 | 2011-08-22 | Penn State Res Found | Materialer og fremgangsmåder til forøgelse af cellulær internalisering |
| AU5711196A (en) | 1996-03-14 | 1997-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule i |
| KR100497017B1 (ko) | 1996-03-22 | 2005-11-29 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 고사유도분자ii |
| US6190702B1 (en) | 1996-03-28 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-released material prepared by dispersing a lyophilized polypeptide in an oil phase |
| ATE273320T1 (de) | 1996-04-11 | 2004-08-15 | Univ British Columbia | Fusogene liposomen |
| EP1297846A1 (en) | 1996-05-15 | 2003-04-02 | Altarex Corporation | Method and composition for reconforming multi-epitopic antigens to initiate an immune response |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5800421A (en) | 1996-06-12 | 1998-09-01 | Lemelson; Jerome H. | Medical devices using electrosensitive gels |
| US6110750A (en) | 1996-06-28 | 2000-08-29 | Sugden; Edward A. | Rapid detection method of Mycobacterium bovis by fluorescence polarization |
| US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
| US6420140B1 (en) | 1996-10-11 | 2002-07-16 | Abgenix, Inc. | Production of multimeric protein by cell fusion method |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| US6284375B1 (en) | 1996-10-18 | 2001-09-04 | Tuo Jin | Lipid vesicle system |
| WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| WO1998027980A2 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing a sustained-release preparation |
| JPH10212246A (ja) | 1997-01-30 | 1998-08-11 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用製剤 |
| US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
| CN100387621C (zh) | 1997-04-14 | 2008-05-14 | 麦可麦脱股份公司 | 抗人抗原受体的新的生产方法及其用途 |
| US6020004A (en) | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| JP2002510968A (ja) | 1997-05-07 | 2002-04-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 組換え抗体−酵素融合タンパク質 |
| JP3779798B2 (ja) | 1997-06-26 | 2006-05-31 | シスメックス株式会社 | Ｃａ１２５の測定方法 |
| US6207805B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Prostate cell surface antigen-specific antibodies |
| US6238667B1 (en) | 1997-09-19 | 2001-05-29 | Heinz Kohler | Method of affinity cross-linking biologically active immunogenic peptides to antibodies |
| US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
| US6008002A (en) | 1997-09-29 | 1999-12-28 | Bodey; Bela | Immunomagnetic detection and isolation of cancer cells |
| SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| CA2309541C (en) | 1997-11-03 | 2011-01-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Vegi, an inhibitor of angiogenesis and tumor growth |
| US6197523B1 (en) | 1997-11-24 | 2001-03-06 | Robert A. Levine | Method for the detection, identification, enumeration and confirmation of circulating cancer and/or hematologic progenitor cells in whole blood |
| ES2211033T3 (es) | 1998-01-07 | 2004-07-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos. |
| US6074689A (en) | 1998-03-10 | 2000-06-13 | Immucell Corporation | Colonic delivery of protein or peptide compositions |
| AU747231B2 (en) | 1998-06-24 | 2002-05-09 | Alkermes, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
| US6245427B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-06-12 | DüZGüNES NEJAT | Non-ligand polypeptide and liposome complexes as intracellular delivery vehicles |
| US20030091580A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-05-15 | Mitcham Jennifer L. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6468546B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-10-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6699664B1 (en) | 1998-12-17 | 2004-03-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6488931B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-12-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6528253B1 (en) | 1998-12-17 | 2003-03-04 | Corixa Corporation | Compositions and methods for diagnosis of ovarian cancer |
| US6962980B2 (en) | 1999-09-24 | 2005-11-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6858710B2 (en) | 1998-12-17 | 2005-02-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US6670463B1 (en) | 1998-12-17 | 2003-12-30 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy of ovarian cancer |
| KR100288103B1 (ko) | 1998-12-26 | 2001-05-02 | 윤덕용 | 폴리에테르가 그라프트된 생분해성 지방족 폴리에스테르 및 그의 제조방법 |
| US6365173B1 (en) | 1999-01-14 | 2002-04-02 | Efrat Biopolymers Ltd. | Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery |
| US6362317B1 (en) | 1999-07-12 | 2002-03-26 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-γ-H2A antibody, fusion proteins thereof and method and kit for determining DNA double-stranded breaks |
| US6376654B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-04-23 | Molecular Discoveries, Llc | Myeloma cell and ovarian cancer cell surface glycoproteins, antibodies thereto, and uses thereof |
| EP1248800A2 (en) | 1999-11-30 | 2002-10-16 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer |
| US20020081609A1 (en) | 1999-11-30 | 2002-06-27 | Dillon Davin C. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer |
| AU3483001A (en) | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Corixa Corp | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| US20030008299A1 (en) | 2000-02-04 | 2003-01-09 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
| AU2001241541A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Millennium Predictive Medicine, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of human prostate cancer |
| JP2003527851A (ja) | 2000-03-17 | 2003-09-24 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ７つのヒト卵巣および卵巣癌関連タンパク質 |
| WO2001070979A2 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Genes, compositions, kits, and method for identification, assessment, prevention and therapy of ovarian cancer |
| US7279294B2 (en) | 2000-04-03 | 2007-10-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services, Nih | Tumor markers in ovarian cancer |
| WO2001085203A2 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Altarex Corp. | Therapeutic method and composition utilizing antigen-antibody complexation and presentation by dendritic cells |
| AU2001266787A1 (en) | 2000-06-07 | 2002-01-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
| US20020048550A1 (en) | 2000-07-20 | 2002-04-25 | Vallera Daniel A. | Radiolabeled immunotoxins |
| US20030087250A1 (en) | 2001-03-14 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
| EP1368475A4 (en) | 2001-03-15 | 2004-10-20 | Nuvelo Inc | NEW NUCLEIC ACIDS AND NEW POLYPEPTIDES |
| US20050031619A1 (en) | 2001-03-21 | 2005-02-10 | Nicodemus Christopher F. | Therapeutic compositions that alter the immune response |
| US7309760B2 (en) | 2001-04-17 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Repeat sequences of the CA125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions |
| AU2002254615A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions |
| EP1256354A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-13 | Schering Corporation | Methods for treating cancer |
| WO2002092836A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof |
| US7205142B2 (en) | 2001-05-11 | 2007-04-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, CA125, and uses thereof |
| US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
| DE10210239A1 (de) | 2002-03-08 | 2003-09-25 | Cellcontrol Biomedical Lab Ag | Spezifische Ab1'-Antikörper gegen das Tumor-assoziierte Antigen CA125 |
| CA2420494A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Universite De Sherbrooke | Ca 125 tumor antigen function and therapeutic uses thereof |
| EP1536814A4 (en) | 2002-07-03 | 2006-02-15 | Immunogen Inc | ANTIBODIES AGAINST MUC1 AND MUC16 NOT RELEASED AND USES THEREOF |
| SI2301965T1 (sl) * | 2002-10-16 | 2015-07-31 | Purdue Pharma L.P. | Protitelesa, ki vežejo celično- povezan CA 125 / O722P in metode uporabe le-teh |
| MXPA05005237A (es) | 2002-11-15 | 2005-08-16 | Univ Arkansas | Gen ca125 y su uso para diagnostico e intervenciones terapeuticas. |
| EP1673156A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-06-28 | Cleveland Gas Systems Llc | Spinning impingement multiphase contacting device |
-
2003
- 2003-10-15 SI SI200332423T patent/SI2301965T1/sl unknown
- 2003-10-15 CN CN200910263750A patent/CN101812134A/zh active Pending
- 2003-10-15 PT PT03789713T patent/PT1551876E/pt unknown
- 2003-10-15 DK DK03789713.9T patent/DK1551876T3/da active
- 2003-10-15 EA EA200500647A patent/EA011504B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 EP EP03789713A patent/EP1551876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 EP EP15155786.5A patent/EP2891666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 EP EP17177795.6A patent/EP3301114A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-15 NZ NZ563328A patent/NZ563328A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 SI SI200332549T patent/SI2891666T1/sl unknown
- 2003-10-15 BR BR0315270-7A patent/BR0315270A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-10-15 HU HUE15155786A patent/HUE034378T2/en unknown
- 2003-10-15 DK DK15155786.5T patent/DK2891666T3/en active
- 2003-10-15 PT PT151557865T patent/PT2891666T/pt unknown
- 2003-10-15 EP EP20100178547 patent/EP2301965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 CA CA2502367A patent/CA2502367C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 PT PT101785475T patent/PT2301965E/pt unknown
- 2003-10-15 US US10/687,035 patent/US7429382B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 ES ES03789713T patent/ES2363221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 RS YUP-2005/0300A patent/RS20050300A/sr unknown
- 2003-10-15 MX MXPA05003884A patent/MXPA05003884A/es unknown
- 2003-10-15 JP JP2005501455A patent/JP4988201B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 KR KR1020057006647A patent/KR20050083774A/ko not_active Ceased
- 2003-10-15 WO PCT/US2003/032945 patent/WO2004035537A2/en not_active Ceased
- 2003-10-15 EP EP20100160744 patent/EP2298806A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-15 KR KR1020127008716A patent/KR101388611B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 AU AU2003294232A patent/AU2003294232A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-15 DK DK10178547T patent/DK2301965T3/en active
- 2003-10-15 SI SI200332005T patent/SI1551876T1/sl unknown
- 2003-10-15 AT AT03789713T patent/ATE502051T1/de active
- 2003-10-15 ES ES15155786.5T patent/ES2641525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 DE DE60336406T patent/DE60336406D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-15 LT LTEP15155786.5T patent/LT2891666T/lt unknown
- 2003-10-15 ES ES10178547.5T patent/ES2535742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-16 MY MYPI20033939 patent/MY139767A/en unknown
- 2003-10-16 UY UY28028A patent/UY28028A1/es unknown
- 2003-10-17 AR ARP030103784 patent/AR041650A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168058A patent/IL168058A/en active IP Right Review Request
- 2005-05-18 NO NO20052395A patent/NO20052395L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-31 US US12/183,719 patent/US8124086B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-01 JP JP2010044495A patent/JP5109031B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-08 CL CL2010001209A patent/CL2010001209A1/es unknown
-
2011
- 2011-05-27 CY CY20111100517T patent/CY1111966T1/el unknown
- 2011-08-15 JP JP2011177484A patent/JP5480212B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-20 US US13/354,952 patent/US8299230B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-04 AR ARP120101197 patent/AR085874A2/es unknown
- 2012-10-10 US US13/648,889 patent/US20130281673A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-12-03 US US14/559,589 patent/US9676866B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-26 US US15/606,730 patent/US20180105601A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-14 CY CY20171100972T patent/CY1119551T1/el unknown
-
2018
- 2018-09-28 HK HK18112529.5A patent/HK1253243A1/en unknown
- 2018-12-13 US US16/219,408 patent/US20190106508A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2535742T3 (es) | Anticuerpos que se unen a CA 125/0722P asociado a células y métodos de uso de los mismos | |
| ES2910407T3 (es) | Anticuerpos anti-CD71 activables y procedimientos de uso de los mismos | |
| ES2289174T3 (es) | Anticuerpos contra el antigeno muc-18. | |
| ES2307824T3 (es) | Uso de anticuerpos contra el antigeno muc18. | |
| US20240041972A1 (en) | Conjugates for immunotherapy | |
| ES2785081T3 (es) | Anticuerpos biespecíficos similares a receptores de células T específicos para un péptido de WT1 presentado por HLA-A2 | |
| EP0616812B1 (en) | Combination with anti-hormonal compounds and binding molecules for the treatment of cancer | |
| CN111201240B (zh) | 特异性地结合muc1的抗体及其用途 | |
| ES2919879T3 (es) | Sustratos escindibles con metaloproteasa de matriz y con serina proteasa y procedimientos de uso de los mismos | |
| ES2350687T3 (es) | Composiciones de inmunopotenciación. | |
| ES2557769T3 (es) | Anticuerpos contra el antígeno del dominio de inmunoglobulina de células T y el dominio 1 de mucina (TIM-1) y usos de los mismos | |
| US8293243B2 (en) | Treatment of hyperproliferative disease with superantigens in combination with another anticancer agent | |
| ES2757473T3 (es) | Péptidos terapéuticos que comprenden anticuerpos que se unen a la secuencia A relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICA) | |
| ES2352180T3 (es) | Anticuerpo monoclonal de anti-tenascina humana. | |
| ES2610225T3 (es) | Péptidos y epítopos anti P2X7 | |
| JP2000511421A (ja) | ガン細胞を特異的に検出する抗原結合フラグメント、このフラグメントをコードするヌクレオチド、ならびにガンの予防および検出のためのその使用 | |
| JP2005516965A (ja) | 抗ｍｕｃ１８抗体を使用する方法 | |
| JP2012524030A (ja) | Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２アナログにコンジュゲート化した抗癌剤を用いた卵巣癌の治療 | |
| JP2023505708A (ja) | 抗クローディン抗体薬物複合体及びその医薬用途 | |
| CN106456728A (zh) | 恢复对抗癌症的nkg2d通路功能的疫苗组合物和方法 | |
| JP2018515457A (ja) | カリケアマイシン構築物および使用方法 | |
| JP5191036B2 (ja) | 抗ヒトテネイシンモノクローナル抗体 | |
| ES2747836T3 (es) | Métodos y productos para prevenir y/o tratar el cáncer metastásico | |
| WO2024227426A1 (zh) | hROR1的抗原结合蛋白及其用途 | |
| RU2833323C1 (ru) | Конъюгат антитела против cea и аналога эксатекана и его фармацевтическое применение |