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ES2535365T3 - Tratamiento de trastornos relacionados con TNF alfa - Google Patents

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ES2535365T3
ES2535365T3 ES07150442.7T ES07150442T ES2535365T3 ES 2535365 T3 ES2535365 T3 ES 2535365T3 ES 07150442 T ES07150442 T ES 07150442T ES 2535365 T3 ES2535365 T3 ES 2535365T3
Authority
ES
Spain
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tnf
antibody
pain
disease
arthritis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES07150442.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Subhashis Banerjee
Lori K. Taylor
Clive E. Spiegler
Daniel Edward Tracey
Eliot Keith Chartash
Rebecca S. Hoffman
William T. Barchuk
Philip Yan
Anwar Murtaza
Jochen G. Salfeld
Steven Fischkoff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Biotechnology Ltd
Original Assignee
Abbott Biotech Ltd Bermuda
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30773676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2535365(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Biotech Ltd Bermuda filed Critical Abbott Biotech Ltd Bermuda
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Abstract

Un anticuerpo anti TNFα humano aislado de alta afinidad, neutralizador, para usar en el tratamiento de psoriasis crónica en placas de moderada a grave en un sujeto administrando el anticuerpo por vía subcutánea al sujeto a una dosis 5 de 40 mg cada dos semanas, de modo que se trate dicha psoriasis crónica en placas de moderada a grave, donde el anticuerpo anti TNFα humano es adalimumab.

Description

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anticuerpos de la invención se describen en más detalle en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.090.382; 6.258.562; y 6.509.015, y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 09/801185, a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2007-0249813 A1 y 10/302356, a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2006-0024293 A1.
5 La expresión “parte de unión a antígeno” de un anticuerpo (o simplemente “parte de anticuerpo”), tal como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente con un antígeno (por ejemplo, hTNF). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados dentro de la expresión “parte de unión a antígeno” de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) un fragmento F(ab’)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un enlace disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de una única rama de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546), que consiste en un dominio
15 VH, y (vi) una región determinante de complementariedad aislada (CDR). Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH se codifican por genes separados, se pueden unir usando métodos recombinantes, mediante un enlazador sintético que permite que se preparen como una única cadena proteica en la que las regiones VL y VH se emparejan para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv monocatenario (scFv); véase por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883). También se pretende que dichos anticuerpos monocatenarios estén abarcados dentro de la expresión “parte de unión a antígeno” de un anticuerpo. También están abarcadas otras formas de anticuerpos monocatenarios, tales como diacuerpos. Los diacuerpos son anticuerpos bivalentes, biespecíficos en los que se expresan dominios VH y VL en una única cadena polipeptídica, pero usando un enlazador que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma cadena, obligando de este modo a los dominios a emparejarse con dominios
25 complementarios de otra cadena y creando dos sitios de unión a antígeno (véase por ejemplo, Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2: 1121-1123). Las partes de anticuerpo se describen en más detalle en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.090.382, 6.258.562, 6.509.015 y en las Solicitudes de Patentes de Estados Unidos Nº 09/801185, a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2007-0249813 A1 y 10/302356, a la que puede accederse a través del archivo del documento US 2006-0024293 A1.
Se producen fragmentos de unión por técnicas de ADN recombinante o por escisión enzimática o química de inmunoglobulinas intactas. Los fragmentos de unión incluyen Fab, Fab’, F(ab’)2, Fabc, Fv, cadenas sencillas y anticuerpos monocatenarios. Aparte de las inmunoglobulinas o anticuerpos “biespecíficos” o “bifuncionales”, se
35 entiende que una inmunoglobulina o anticuerpo tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos. Un “anticuerpo biespecífico” o “bifuncional” es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadenas pesada/ligera diferentes y dos sitios de unión diferentes. Pueden producirse anticuerpos biespecíficos mediante una diversidad de métodos incluyendo fusión de hibridomas o enlace de fragmentos Fab’. Véase, por ejemplo, Songsivilai y Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992).
Una “sustitución conservativa de aminoácidos”, tal como se usa en el presente documento, es una en la que un resto de aminoácido se reemplaza con otro resto de aminoácido que tiene una cadena lateral similar. Se han definido en la técnica familias de restos de aminoácidos que tienen cadenas laterales similares, incluyendo cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina), cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido
45 glutámico), cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína), cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano), cadenas laterales ramificadas beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina).
La expresión “anticuerpo humano”, tal como se usa en el presente documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos pueden incluir restos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y en particular CDR3. Sin embargo, no se pretende que la
55 expresión “anticuerpo humano”, tal como se usa en el presente documento, incluya anticuerpos en los que se han injertado secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, en secuencias marco conservadas humanas.
La expresión “anticuerpo humano recombinante”, tal como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula hospedadora (descrita en más detalle más adelante), anticuerpos aislados de una biblioteca de anticuerpos humana combinatoria recombinante, (descrita en más detalle más adelante), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor, L. D. et al. (1992) Nucl. Acids 65 Res. 20: 6287) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana en otras secuencias de ADN. Dichos
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El término “kit”, tal como se usa en el presente documento se refiere a un producto envasado que comprende componentes con los que administrar el anticuerpo de TNF de la invención para tratamiento de un trastorno relacionado con TNF. El kit preferentemente comprende una caja o recipiente que contiene los componentes del kit. Se fija a la caja o recipiente una etiqueta o un protocolo aprobado por la Administración de Alimentos y
5 Medicamentos. La caja o recipiente contiene componentes de la invención que están contenidos preferentemente dentro de envases de plástico, polietileno, polipropileno, etileno o propileno. Los envases pueden ser tubos con tapones o frascos. El kit puede incluir también instrucciones para administrar el anticuerpo de TNF de la invención.
En el presente documento se describen en más detalle varios aspectos de la invención.
I. Inhibidores de TNF de la invención
La presente invención proporciona un anticuerpo neutralizante anti TNF humano aislado de alta afinidad para su uso en el tratamiento de psoriasis crónica en placas de moderada a grave en un sujeto administrando el anticuerpo
15 por vía subcutánea al sujeto a una dosis de 40 mg cada dos semanas, de modo que se trate dicha psoriasis crónica en placas de moderada a grave, donde el anticuerpo anti TNF humano es adalimumab.
También se describe en el presente documento un método para tratar un trastorno relacionado con TNF en el que la administración de un inhibidor de TNF es beneficiosa. Estos métodos incluyen la administración de anticuerpos humanos aislados, o partes de unión a antígenos de los mismos, que se unen a TNF humano con alta afinidad y una velocidad de disociación baja, y tienen una alta capacidad de neutralización. Los anticuerpos humanos son anticuerpos neutralizantes anti hTNF humanos recombinantes. El anticuerpo neutralizante recombinante para su uso de acuerdo con la invención se denomina en el presente documento D2E7, también denominado HUMIRA® y adalimumab (la secuencia de aminoácidos de la región VL de D2E7 se muestra en SEC ID Nº: 1; la secuencia de
25 aminoácidos de la región VH de D2E7 se muestra en SEC ID Nº: 2). Las propiedades de D2E7 (HUMIRA®) se han descrito en Salfeld et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.090.382.
El tratamiento descrito en el presente documento incluye la administración de anticuerpos D2E7 y partes de anticuerpo, anticuerpos relacionados con D2E7 y partes de anticuerpo, y otros anticuerpos humanos y partes de anticuerpo con propiedades equivalentes a D2E7, tales como unión de alta afinidad a hTNF con baja cinética de disociación y alta capacidad de neutralización. También se describe en el presente documento el tratamiento con un anticuerpo humano aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que se disocia de TNF humano con una Kd de 1 x 10-8 M o menos y una constante de velocidad Koff de 1 x 10-3 s-1 o menos, ambas determinadas mediante resonancia de plasmón superficial, y neutraliza la citotoxicidad de TNF humano en un ensayo de L929 in vitro
35 convencional con una CI50 de 1 x 10-7 M o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o parte de unión a antígeno del mismo, se disocia de TNF humano con una Koff de 5 x 10-4 s -1 o menos, o aún más preferentemente, con una Koff de 1 x 10-4 s-1 o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o parte de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNF humano en un ensayo de L929 in vitro convencional con una CI50 de 1 x 10-8 M o menos, aún más preferentemente con una CI50 de 1 x 10-9 M o menos y aún más preferentemente con una CI50 de 1 x 10-10 M o menos. En una realización preferida, el anticuerpo es un anticuerpo recombinante humano aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo.
Se sabe bien en la técnica que los dominios CDR3 de cadena pesada y ligera de anticuerpo juegan un papel importante en la afinidad/especificidad de unión de un anticuerpo a un antígeno. En consecuencia, se describen en 45 el presente documento métodos para tratar un trastorno relacionado con TNF en el que la actividad de TNF es perjudicial administrado a anticuerpos humanos que tienen cinética de disociación lenta para la asociación con hTNF y que tienen dominios CDR3 de cadena ligera y pesada que son estructuralmente idénticos a o relacionados con los de D2E7. La posición 9 de la CDR3 de VL de D2E7 puede estar ocupada por Ala o Thr sin afectar sustancialmente a la Koff. En consecuencia, un motivo consenso para la CDR3 de VL de D2E7 comprende la secuencia de aminoácidos: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (SEC ID Nº: 3). Adicionalmente, la posición 12 de la CDR3 de VH de D2E7 puede estar ocupada por Tyr o Asn, sin afectar sustancialmente a la Koff. En consecuencia, un motivo consenso para la CDR3 de VH de D2E7 comprende la secuencia de aminoácidos: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEC ID Nº: 4). Además, como se demuestra en el Ejemplo 2 de la Patente de Estados Unidos Nº 6.090.382, el dominio CDR3 de las cadenas pesada y ligera de D2E7 es susceptible de sustitución con un único resto de alanina 55 (en la posición 1, 4, 5, 7 u 8 dentro de la CDR3 de VL o en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 11 dentro de la CDR3 de VH) sin afectar sustancialmente a la Koff. Además, el experto en la material apreciará que, dada la susceptibilidad de los dominios CDR3 de VL y VH de D2E7 a sustituciones por alanina, podría ser posible la sustitución de otros aminoácidos dentro de los dominios CDR3 conservando al mismo tiempo la constante de velocidad de disociación baja del anticuerpo, en particular sustituciones conservativas con aminoácidos. Preferentemente, se realizan no más de una a cinco sustituciones conservativas de aminoácidos dentro de los dominios CDR3 de VL y/o VH de D2E7. Más preferentemente, no se realizan más de una a tres sustituciones conservativas de aminoácidos dentro de los dominios CDR3 de VL y/o VH de D2E7. Adicionalmente, no deberían realizarse sustituciones conservativas de aminoácidos en posiciones de aminoácidos críticas para la unión con hTNF. Las posiciones 2 y 5 de la CDR3 de VL de D2E7 y las posiciones 1 y 7 de la CDR3 de VH de D2E7 parecen ser críticas para la interacción con hTNF y 65 por lo tanto, preferentemente no se realizan sustituciones conservativas de aminoácidos en estas posiciones
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En otra realización, el inhibidor de TNF descrito en el presente documento es etanercept (descrito en los documentos WO 91/03553 y WO 09/406476), infliximab (descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.656.272), CDP571 (un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado anti TNF alfa), CDP 870 (un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado anti TNF alfa), D2E7 (un mAb humano anti TNF), receptor de TNF soluble Tipo I, o un
5 receptor de TNF soluble pegilado Tipo I (PEG TNF-R1).
El anticuerpo de TNF descrito en el presente documento puede modificarse. En algunas realizaciones, el anticuerpo de TNF o fragmentos de unión a antígeno del mismo, se modifica químicamente para proporcionar un efecto deseado. Por ejemplo, puede llevarse a cabo pegilación de anticuerpos y fragmentos de anticuerpo por 10 cualquiera de las reacciones de pegilación conocidas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: Focus on Growth Factors 3: 4-10 (1992); documento EP 0 154 316; y documento EP 0 401 384. Preferentemente, la pegilación se lleva a cabo mediante una reacción de acilación o una reacción de alquilación con una molécula de polietilenglicol reactiva (o un polímero soluble en agua reactivo análogo). Un polímero soluble en agua preferido para pegilación de los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo descritos en el presente documento es
15 polietilenglicol (PEG). Tal como se usa en el presente documento, se entiende que “polietilenglicol” abarca cualquiera de las formas de PEG que se han usado para derivatizar otras proteínas, tales como mono (Cl-ClO) alcoxi o ariloxi-polietilenglicol.
Los métodos para preparar anticuerpos pegilados y fragmentos de anticuerpo descritos en el presente documento
20 generalmente comprenderán las etapas de (a) hacer reaccionar el anticuerpo o fragmento de anticuerpo con polietilenglicol, tal como un derivado de éster o aldehído reactivo de PEG, en condiciones por las que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se una con uno o más grupos de PEG, y (b) obtener los productos de reacción. Resultará evidente para un experto habitual en la materia la selección de las condiciones de reacción óptimas o las reacciones de acilación basándose en parámetros conocidos y en el resultado deseado.
25 Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo pegilados pueden usarse en general para tratar trastornos relacionados con TNF mediante la administración de anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de TNF descritos en el presente documento. En general, los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo pegilados tienen una semivida aumentada, en comparación con los anticuerpos y fragmentos de anticuerpo no pegilados. Los anticuerpos y fragmentos de
30 anticuerpo pegilados pueden emplearse solos, juntos o en combinación con otras composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con la presente divulgación, los anticuerpos de TNF o fragmentos de los mismos pueden alterarse donde la región constante del anticuerpo se modifica para reducir al menos una función efectora biológica mediada por región constante en relación con un anticuerpo no modificado. Para modificar un anticuerpo de la presente 35 divulgación de modo que muestre unión reducida con el receptor de Fc, el segmento de región constante de inmunoglobulina del anticuerpo puede mutarse en regiones particulares necesarias para interacciones con el receptor de Fc (FcR) (véase por ejemplo, Canfield, S. M. y S. L. Morrison (1991) J. Exp. Med. 173: 1483-1491; y Lund, J. et al. (1991) J. of Immunol. 147: 2657-2662). La reducción de la capacidad de unión con FcR del anticuerpo puede también reducir otras funciones efectoras que se basan en interacciones con FcR, tales como la opsonización
40 y fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de antígeno.
Un anticuerpo o parte de anticuerpo descrito en el presente documento puede derivatizarse o unirse con otra molécula funcional (por ejemplo, otro péptido o proteína). En consecuencia, se pretende que los anticuerpos y partes de anticuerpo incluyan formas derivatizadas y de otro modo modificadas de los anticuerpos anti hTNF humanos 45 descritos en el presente documento, incluyendo moléculas de inmunoadhesión. Por ejemplo, un anticuerpo o parte de anticuerpo descrito en el presente documento puede unirse funcionalmente (por acoplamiento químico, fusión genética, asociación no covalente o de otro modo) con una o más entidades moleculares adicionales, tales como otro anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo biespecífico o un diacuerpo), un agente detectable, un agente citotóxico, un agente farmacéutico y/o una proteína o un péptido que puede mediar la asociación del anticuerpo o parte de
50 anticuerpo con otra molécula (tal como una región de núcleo de estreptavidina o un marcador de polihistidina).
Un tipo de anticuerpo derivatizado se produce entrecruzando dos o más anticuerpos (del mismo tipo o de tipos diferentes, por ejemplo, para crear anticuerpos biespecíficos). Los agentes de entrecruzamiento adecuados incluyen los que son heterobifuncionales, que tienen dos grupos reactivos distintos separados por un espaciador apropiado
55 (por ejemplo, éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida) u homobifuncionales (por ejemplo, suberato de disuccinimidilo). Dichos enlazadores están disponibles a través de Pierce Chemical Company, Rockford, IL.
Los agentes detectables útiles con los que puede derivatizarse un anticuerpo o parte de anticuerpo o parte de anticuerpo descrito en el presente documento incluyen compuestos fluorescentes. Los agentes detectables 60 fluorescentes ejemplares incluyen fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, cloruro de 5-dimetilamina-1naftalenosulfonilo, ficoeritrina y similares. Un anticuerpo también puede derivatizarse con enzimas detectables, tales como fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano rusticano, oxidasa de glucosa y similares. Cuando se derivatiza un anticuerpo con una enzima detectable, esta se detecta añadiendo reactivos adicionales que la enzima usa para producir un producto de reacción detectable. Por ejemplo, cuando el agente detectable peroxidasa de rábano 65 rusticano está presente, la adición de peróxido de hidrógeno y diaminobencidina conduce a un producto de reacción
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coloreado, que es detectable. Un anticuerpo también puede derivatizarse con biotina, y detectarse mediante la medición indirecta de la unión con avidina o estreptavidina.
Un anticuerpo, o parte de anticuerpo, tal como se describe en el presente documento puede prepararse mediante
5 expresión recombinante de genes de cadena ligera y pesada de inmunoglobulina en una célula hospedadora. Para expresar un anticuerpo de forma recombinante, se transfecta una célula hospedadora con uno o más vectores de expresión recombinantes que portan fragmentos de ADN que codifican las cadenas ligera y pesada de inmunoglobulina del anticuerpo de modo que las cadenas ligera y pesada se expresan en la célula hospedadora y, preferentemente, se secretan al medio en el que se cultivan las células hospedadoras, pudiendo recuperarse los anticuerpos de dicho medio. Se usan metodologías de ADN recombinante convencionales para obtener genes de cadena pesada y ligera de anticuerpo, incorporar estos genes en vectores de expresión recombinante e introducir los vectores en células hospedadoras tales como las descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Segunda Edición, Cold Spring Harbor, N. Y., (1989), Ausubel, F. M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) y en la Patente de Estados Unidos Nº
15 4.816.397 de Boss et al.
Para expresar D2E7 o un anticuerpo relacionado con D2E7, se obtienen en primer lugar fragmentos de ADN que codifican las regiones variables de cadena pesada y ligera. Estos ADN pueden obtenerse mediante amplificación y modificación de secuencias variables de cadena ligera y pesada de línea germinal usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se conocen en la técnica secuencias de ADN de línea germinal para genes de regiones variables de cadena pesada y ligera humana (véase por ejemplo, la base de datos de secuencias de línea germinal humana “Vbase”; véase también Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest. Quinta Edición, Departamento de Servicios de Salud y Humanos de Estados Unidos, Publicación de NIH Nº 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) “The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH 25 Segments with Different Hypervariable Loops” J. Mol. Biol. 227: 776-798; y Cox, J.P.L. et al. (1994) “A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage” Eur. J Immunol. 24: 827-836; cuyos contenidos se incorporan expresamente al presente documento por referencia). Para obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de cadena pesada de D2E7, o un anticuerpo relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia de VH3 de genes VH de línea germinal humana por PCR convencional. Más preferentemente, se amplifica la secuencia de línea germinal de VH DP-31. Para obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de cadena ligera de D2E7, o un anticuerpo relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia VI de genes VL de línea germinal humana mediante PCR convencional. Más preferentemente, se amplifica la secuencia de línea germinal de VL A20. Los cebadores de PCR adecuados para su uso en la amplificación de las secuencias VH de líneas germinal DP-31 y VL de línea germinal A20 pueden diseñarse basándose en las
35 secuencias de nucleótidos desveladas en las referencias citadas anteriormente, usando métodos convencionales.
Una vez que se han obtenido fragmentos VH y VL de línea germinal, estas secuencias pueden mutarse para codificar las secuencias de aminoácidos de D2E7 o relacionadas con D2E7 desveladas en el presente documento. Las secuencias de aminoácidos codificadas por las secuencias de ADN de VH y VL de línea germinal se comparan en primer lugar con las secuencias de aminoácidos de VH y VL de D2E7 o relacionadas con D2E7 para identificar restos de aminoácidos en la secuencia de D2E7 o relacionada con D2E7 que difieren de la línea germinal. Después, los nucleótidos apropiados de las secuencias de ADN de línea germinal se mutan de modo que la secuencia de línea germinal mutada codifique la secuencia de aminoácidos de D2E7 o relacionada con D2E7, usando el código genético para determinar qué cambios de nucleótidos deberían realizarse. Se lleva a cabo mutagénesis de las
45 secuencias de línea germinal por métodos convencionales, tal como mutagénesis mediada por PCR (en la que se incorporan los nucleótidos mutados en los cebadores de PCR de modo que el producto de PCR contenga las mutaciones) o mutagénesis dirigida.
Una vez que se han obtenido fragmentos de ADN que codifican segmentos VH y VL de D2E7 o relacionados con D2E7 (mediante amplificación y mutagénesis de genes VH y VL de línea germinal, tal como se ha descrito anteriormente), estos fragmentos de ADN pueden manipularse adicionalmente por técnicas de ADN recombinante convencionales, por ejemplo para convertir los genes de región variable en genes de cadena de anticuerpo de longitud completa, en genes de fragmento Fab o en un gen de scFv. En estas manipulaciones, un fragmento de ADN que codifica VL o VH se une operativamente con otro fragmento de ADN que codifica otra proteína, tal como una
55 región constante de anticuerpo o un enlazador flexible. Se entiende que en la expresión “unido operativamente”, tal como se usa en este contexto, significa que los dos fragmentos de ADN se unen de modo que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN permanezcan en fase.
El ADN aislado que codifica la región VH puede convertirse en un gen de cadena pesada de longitud completa uniendo operativamente el ADN que codifica VH con otra molécula de ADN que codifica regiones constantes de cadena pesada (CH1, CH2 y CH3). Las secuencias de genes de región constante de cadena pesada humanos se conocen en la técnica (véase por ejemplo, Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Publicación de NIH Nº 91-3242) y pueden obtenerse fragmentos de ADN que abarcan estas regiones mediante amplificación por PCR 65 convencional. La región constante de cadena pesada puede ser una región constante IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM o IgD, pero más preferentemente es una región constante IgG1 o IgG4. Para un gen de cadena pesada de
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artritis psoriásica (PsA) y/o enfermedad inflamatoria del intestino (EII), incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Las manifestaciones tempranas de EA pueden determinarse por ensayos radiográficos, incluyendo exploraciones de
5 CT y exploraciones de IRM. Las manifestaciones tempranas de EA incluyen con frecuencia escroilitis y cambios en las articulaciones sacroiliacas como se demuestra por la desaparición de los márgenes corticales del hueso subcondral, seguido de erosiones y esclerosis. También se ha observado fatiga como un síntoma habitual de EA (Duffy et al. (2002) ACR 66ª Annual Scientific Meeting Abstract). En consecuencia, el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar la EA. En una realización, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se usa para tratar la espondiloartropatía asociada con EII, incluyendo EA.
La EA se trata con frecuencia con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como aspirina o indometacina. En consecuencia, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento también puede
15 administrarse en combinación con agentes usados habitualmente para reducir la inflamación y el dolor asociados habitualmente con la espondilitis anquilosante.
2. Artritis psoriásica
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la artritis psoriásica (Partsch et al. (1998) Ann Rheum Dis. 57: 691; Ritchlin et al. (1998) J Rheumatol. 25: 1544). Como se indica en el presente documento, la artritis psoriásica (PsA) o psoriasis asociada con la piel, se refiere a artritis inflamatoria crónica que se asocia con psoriasis. La psoriasis es una afección cutánea crónica habitual que provoca manchas rojas en el cuerpo. Aproximadamente 1 de cada 20 individuos con psoriasis desarrollarán artritis junto con la afección cutánea, y en
25 aproximadamente el 75 % de los casos, la psoriasis precede a la artritis. La PsA muestra en sí misma una diversidad de modos, que varían de artritis leve a grave, donde la artritis habitualmente afecta a los dedos y a la columna vertebral. Cuando la columna vertebral se ve afectada, los síntomas son similares a los de la espondilitis anquilosante, como se ha descrito anteriormente. El anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar la PsA.
La PsA se asocia en ocasiones con la artritis mutilante. La artritis mutilante se refiere a un trastorno que se caracteriza por la erosión excesiva del hueso que da como resultado una deformidad gruesa, erosionante que mutila la articulación. En una realización, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar artritis mutilante.
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3. Artritis reactivas/síndrome de Reiter
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la artritis reactiva, que también se denomina síndrome de Reiter (Braun et al. (1999) Arthritis Rheum. 42(10): 2039). La artritis reactiva (ReA) se refiere a artritis que complica una infección en otra parte del cuerpo, con frecuencia después de infecciones entéricas o urogenitales. La ReA se caracteriza con frecuencia por ciertos síntomas clínicos, incluyendo inflamación de las articulaciones (artritis), uretritis, conjuntivitis y lesiones de la piel y membranas mucosas. Además, la ReA puede producirse después de infección con una enfermedad de transmisión sexual o infección disentérica, incluyendo clamidia, Campilobacter, Salmonella o Yersinia. En consecuencia, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno
45 del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar ReA.
4. Espondiloartropatías indiferenciadas
En una realización, los anticuerpos de TNF descritos en el presente documento se usan para tratar sujetos que padecen espondiloartropatías indiferenciadas (véase Zeidler et al. (1992) Rheum Dis Clin North Am. 18: 187). Otros términos usados para describir espondiloartropatías indiferenciadas incluyen oligoartritis sero negativa y oligoartritis indiferenciada. Las espondiloartropatías indiferenciadas, como se usa en el presente documento, se refieren a un trastorno en el que el sujeto demuestra solamente algunos de los síntomas asociados con una espondiloartropatía. Esta afección se observa habitualmente en jóvenes adultos que no tienen EII, psoriasis o los síntomas clásicos de
55 EA o síndrome de Reiter. En algunos casos, las espondiloartropatías indiferenciadas pueden ser un inicio temprano de EA. En una realización, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito en el preste documento puede usarse para tratar espondiloartropatías indiferenciadas.
B. Trastornos pulmonares
El TNF se ha implicado en la patofisiología de una amplia diversidad de trastornos pulmonares, incluyendo trastornos pulmonares tales como enfermedad pulmonar intersticial idiopática y trastornos obstructivos crónicos de las vías respiratorias (véase por ejemplo, Piquet PF et al. (1989) J Exp Med. 170: 655-63; Whyte M, et al. (2000) Am J Respir Crit Care Med. 162: 755-8; Anticevich SZ, et al. (1995) Eur J Pharmacol. 284: 221-5). Se describen en el 65 presente documento métodos para la actividad de TNF en un sujeto que padece dicho trastorno pulmonar,
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comprendiendo dicho método administrar al sujeto un anticuerpo, parte de anticuerpo u otro inhibidor de TNF de modo que se inhiba la actividad de TNF en un sujeto que padece enfermedad pulmonar o intersticial idiopática o un trastorno de las vías respiratorias obstructivo crónico. Se analizan adicionalmente posteriormente ejemplos de enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas y trastornos obstructivos crónicos de las vías respiratorias en los
5 que la actividad de TNF es perjudicial.
1. Enfermedad pulmonar intersticial idiopática
En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se usa para tratar sujetos que tienen
10 una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. Las enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas afectan a los pulmones de tres maneras: en primer lugar, el tejido pulmonar se daña de una manera conocida o desconocida; en segundo lugar, las paredes de los sacos aéreos en el pulmón se inflaman; y finalmente, comienza la cicatrización (o fibrosis) en el intersticio (o tejido entre los sacos aéreos), y el pulmón se hace rígido. Se describen posteriormente ejemplos de enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas.
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a. Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) (véase Piquet PF, et al. (1989) J Exp Med. 170: 655-63; Whyte M, et al. (2000) Am J Respir Crit Care Med 162: 755-8;
20 Corbett EL, et al. (2002) Am J Respir Crit Care Med. 165: 690-3). Por ejemplo, se ha descubierto que los pacientes con FPI tienen niveles aumentados de expresión de TNF en macrófagos y en células epiteliales de tipo II (Piquet et al. (1993) Am J Pathol 143: 651; Nash et al. (1993) Histopathology 22: 343; Zhang et al. (1993) J Immunol 150: 4188). Ciertos polimorfismos genéticos también se asocian con aumento de la expresión de TNF, y están implicados en el desempeño de un papel en FPI y silicosis (Whyte et al., mencionado anteriormente; Corbett EL, et al.,
25 mencionado anteriormente).
La expresión “fibrosis pulmonar idiopática” o “FPI” se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por inflamación y con el tiempo cicatrización de los tejidos pulmonares profundos, lo que conduce a apnea. La cicatrización de los alvéolos (sacos aéreos) y sus estructuras de soporte (el intersticio) en la FPI conduce con el tiempo a una pérdida
30 de las unidades alveolares funcionales y una reducción de la transferencia de oxígeno del aire a la sangre. La FPI también se denomina enfermedad pulmonar parenquimal difusa, alveolitis; alveolitis fibrosante criptogénica (AFC); neumonitis pulmonar idiopática (NPI); y neumonitis intersticial común (NIC). La FPI se usa con frecuencia de forma sinónima con NIC (“FPI/NIC”) debido a que la NIC es el patrón celular más común visto en el diagnóstico patológico de FPI.
35 Los pacientes con FPI muestran con frecuencia ciertos síntomas, incluyendo una tos seca, dolor en el pecho y/o apnea. La prednisona y el citoxano son fármacos habitualmente usados para el tratamiento de FPI, aunque solamente una fracción de los pacientes mejoran con el uso continuado de estos fármacos (American Thoracic Society (2000) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161: 646). La administración de oxígeno y el trasplante del pulmón son
40 otras opciones de tratamiento. En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se administra a un sujeto en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo oxígeno, para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
2. Trastornos obstructivos crónicos de las vías respiratorias
45 En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se usa para tratar a un sujeto que tiene un trastorno obstructivo crónico de las vías respiratorias. En estas enfermedades, la obstrucción de las vías respiratorias puede ser crónica y persistente o episódica y recurrente. La obstrucción de las vías respiratorias se determina habitualmente por espirometría espiratoria forzada, que es el registro del volumen exhalado frente al
50 tiempo durante una espiración máxima. En un sujeto que no tiene una vía respiratoria obstruida, una aspiración forzada completa habitualmente tarda entre 3 y 4 segundos. En un paciente con trastorno obstructivo crónico de las vías respiratorias, en el que la vía respiratoria está obstruida, habitualmente tarda hasta 15 a 20 segundos, y puede limitarse por el tiempo de contención de la respiración. El volumen espiratorio forzado normal en el primer segundo de espiración (FEV1) se mide fácilmente y se predice con precisión basándose en la edad, sexo y altura. La relación
55 de FEV1 con la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) normalmente es mayor de 0,75. También es útil registrar el flujo de aire frente al volumen durante la espiración forzada y una inspiración forzada posterior, el bucle de flujo-volumen, también es útil, principalmente para distinguir el estrechamiento de las vías respiratorias superiores de las inferiores. Se describen posteriormente ejemplos de trastornos obstructivos crónicos de las vías respiratorias.
60 a. Asma
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología del asma (Anticevich SZ, et al. (1995) Eur J Pharmacol. 284: 221-5; Thomas PS, et al. 1995. Am J Respir Crit Care Med. 152: 76-80; Thomas PS, Heywood G. (2002) Thorax. 57: 774-8). Por ejemplo, se ha descubierto que los ataques de asma agudos están asociados con
65 neutrofilia pulmonar y niveles de BAL TNF elevados (Ordonez CL. et al. (2000) Am J Respir Crit Care Med 161:
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La “estenosis”, tal como se usa en el presente documento se refiere a un estrechamiento de una arteria como se ve en trastorno oclusivo o en restenosis. La estenosis puede acompañarse de los síntomas que reflejan una enfermedad en el flujo sanguíneo más allá del segmento arterial estrechado, en cuyo caso el trastorno que da lugar a la estenosis se denomina una enfermedad (es decir, enfermedad oclusiva o enfermedad de restenosis). La
5 estenosis puede existir de forma sintomática en un vaso, detectable solamente por una intervención de diagnóstico tal como una angiografía o un estudio vascular de laboratorio.
El anticuerpo descrito en el presente documento puede usarse para tratar a un sujeto que padece o está en riesgo de desarrollar restenosis. Un sujeto en riesgo de desarrollar restenosis incluye un sujeto que se ha sometido a PTCA. Puede haberse insertado también en el sujeto un estent para evitar la restenosis. El anticuerpo de TNF puede usarse solo o en combinación con un estent para evitar la reaparición de estenosis en un sujeto que padece enfermedad cardiovascular.
2. Insuficiencia cardíaca congestiva
15 El TNF se ha implicado en la patofisiología de la insuficiencia cardíaca congestiva (véase Zhou et al. (2002) Atherosclerosis 161: 153). Los niveles en suero de TNF están elevados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de una manera que es directamente proporcional a la gravedad de la enfermedad (Levine et al. (1990) N Engl J Med 323: 236; Torre-Amione et al. (1996) J Am Coll Cardiol 27: 1201). Además, se ha mostrado que los inhibidores de TNF mejoran los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (Chung et al. (2003) Circulation 107: 3133).
Como se usa en el presente documento, la expresión “insuficiencia cardíaca congestiva” incluye una afección caracterizada por una capacidad reducida del corazón para cumplir con las necesidades de oxígeno del cuerpo. Los
25 síntomas y señales de insuficiencia cardíaca congestiva incluyen flujo sanguíneo reducido a los diversos tejidos del cuerpo, acumulación de sangre en exceso en los diversos órganos, por ejemplo, cuando el corazón es incapaz de bombear la sangre de vuelta a él por las venas grandes, disnea por esfuerzo, fatiga y/o edema periférico, por ejemplo, edema periférico resultante de disfunción ventricular izquierda. La insuficiencia cardíaca congestiva puede ser aguda o crónica. La manifestación de la insuficiencia cardíaca congestiva habitualmente se produce de forma secundaria a una diversidad de trastornos cardíacos o sistémicos que comparten una pérdida temporal o permanente de la función cardíaca. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad valvular y cardiomiopatías, por ejemplo, cardiomiopatías hipertróficas, dilatativas o restrictivas.
35 Un “sujeto que tiene o padece insuficiencia cardíaca congestiva” es un sujeto que tiene un trastorno que implica un síndrome clínico de diversas etiologías ligado por el denominador común de bombeo cardíaco alterado en el que el corazón no puede bombear sangre de forma proporcionada a los requisitos de los tejidos metabolizantes, o puede hacerlo solamente desde una presión de llenado elevada. Un “sujeto en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva” es un sujeto que tiene una propensión a desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva debido a ciertos factores que afectan al sistema cardiovascular del sujeto. Es deseable reducir el riesgo de o prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva en estos sujetos. La frase “con insuficiencia cardíaca congestiva” incluye pacientes que están en riesgo de padecer esta afección en relación con la proporción general, incluso aunque pueden no haberla padecido aún, en virtud de que muestren factores de riesgo. Por ejemplo, un paciente con hipertensión no tratada puede no haber padecido insuficiencia cardíaca congestiva, pero está en riesgo debido a su afección
45 hipertensiva. El anticuerpo D2E7 puede usarse para tratar a un sujeto que está en riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva.
3. Síndromes coronarios agudos
El TNF se ha implicado en la patofisiología de síndromes coronarios agudos (véase Libby (1995) Circulation 91: 2844). Los síndromes coronarios agudos incluyen los trastornos en los que el sujeto experimenta dolor debido a una restricción del flujo sanguíneo que da como resultado que no llegue suficiente oxígeno al corazón. Los estudios han descubierto que el TNF desempeña un papel en síndromes coronarios agudos. Por ejemplo, en un nuevo modelo de ligamiento coronario-trasplante cardíaco heterotrópico de rata capaz de inducir infarto de miocardio en ausencia
55 de efectos hemodinámicas corriente abajo, la administración del receptor de TNF soluble quimérico (sTNFR) anuló la remodelación y disfunción de LV transitoria (Nakamura, et al. (2003) J. Cardiol. 41: 41). También se ha descubierto que la inyección directa de un plásmido de expresión de sTNFR en el miocardio, daba como resultado una reducción del tamaño del infarto en ratas experimentales con infarto de miocardio agudo (IMA) (Sugano et al. (2002) FASEB J 16: 1421).
En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se usa para tratar o prevenir un síndrome coronario agudo en un sujeto, donde el síndrome coronario agudo es un infarto de miocardio o angina.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “infarto de miocardio” o “IM” se refiere a un ataque 65 cardíaco. Un infarto de miocardio implica la necrosis o daño permanente de una región del corazón debido a un
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aporte de oxígeno inadecuado a esa área. Esta necrosis típicamente está provocada por una obstrucción en una arteria coronaria por ateroesclerosis o una embolia. Los IM que se tratan por el anticuerpo del TNF descrito en el presente documento incluyen infarto de miocardio tanto de onda Q como no de onda Q. La mayoría de los ataques cardíacos están provocados por un coágulo que bloquea una de las arterias coronarias (los vasos sanguíneos que
5 llevan sangre y oxígeno al músculo cardíaco). Por ejemplo, un coágulo en la arteria coronaria interrumpe el flujo de sangre y oxígeno al músculo cardíaco, lo que conduce a la muerte de células cardíacas en esa área. El músculo cardíaco dañado pierde permanentemente su capacidad para contraerse, y es necesario que el músculo cardíaco restante lo compense. Un IM también puede estar provocado por tensión abrumadora en el individuo.
El término “angina” se refiere a dolor espasmódico, asfixiante o sofocante, y especialmente indicando angina de pecho que es un dolor torácico paroxístico debido, más frecuentemente, a anoxia del miocardio. La angina incluye tanto angina variante como agina por esfuerzo. Un sujeto que tiene angina tiene enfermedad cardíaca isquémica que se manifiesta por un dolor subesternal de presión, repentino, grave que con frecuencia irradia al hombro izquierdo y a lo largo del brazo izquierdo. El TNF se ha implicado en la angina, ya que los niveles de TNF están
15 regulados positivamente en pacientes tanto con IM como con angina estable (Balbay et al. (2001) Angiology 52109).
4. Ateroesclerosis
La “ateroesclerosis”, tal como se usa en el presente documento se refiere a una afección en la que se deposita material graso a lo largo de las paredes de las arterias. Este material graso se expresa, se endurece y con el tiempo puede bloquear las arterias. La ateroesclerosis también se denomina arterioesclerosis, endurecimiento de las arterias, y acumulación de placa arterial. Se ha mostrado que los anticuerpos policlonales dirigidos contra TNF son eficaces en la neutralización de la actividad de TNF que da como resultado la inflamación y restenosis del modelo ateroesclerótico de conejo (Zhou et al., mencionado anteriormente). En consecuencia, el anticuerpo de TNF
25 descrito en el presente documento puede usarse para tratar o prevenir la ateroesclerosis en sujetos aquejados con o en riesgo de tenerla.
5. Cardiomiopatía
El término “cardiomiopatía”, tal como se usa en el presente documento se usa para definir enfermedades del miocardio donde el músculo cardíaco o miocárdico está debilitado, dando como resultado habitualmente un bombeo cardíaco inadecuado. La cardiomiopatía puede estar provocada por infecciones virales, ataques cardíacos, alcoholismo, hipertensión grave, a largo plazo (alta presión sanguínea) o por causas autoinmunes.
35 En aproximadamente el 75-80 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca la enfermedad arterial coronaria es la causa subyacente de la cardiomiopatía y se designa “cardiomiopatía isquémica”. La cardiomiopatía isquémica está provocada por ataques cardíacos, que dejan cicatrices en el músculo cardíaco o miocardio. El miocardio afectado es entonces incapaz de contribuir a la función de bombeo cardíaco. Cuanto mayores sean las cicatrices o más numerosos los ataques cardíacos, mayor será la probabilidad de que se desarrolle cardiomiopatía isquémica.
Las cardiomiopatías que no se atribuyen a enfermedad subyacente de las arterias coronarias se designan “cardiomiopatías no isquémicas”. Las cardiomiopatías no isquémicas incluyen, pero sin limitación cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía periparto y cardiomiopatía restrictiva.
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D. Trastornos metabólicos
El TNF se ha implicado en la patofisiología de una amplia diversidad de trastornos, incluyendo trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad (Spiegelman y Hotamisligil (1993) Cell 73: 625; Chu et al. (2000) Int J Obes Relat Metab Disord. 24: 1085; Ishii et al. (2000) Metabolism. 49: 1616). Se describen en el presente documento métodos para la actividad de TNF en un sujeto que padece dichos trastornos metabólicos, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un anticuerpo, parte de anticuerpo u otro inhibidor de TNF de modo que la actividad de TNF en el sujeto que padece un trastorno metabólico se inhiba. El anticuerpo de TNF también puede usarse para tratar sujetos que están en riesgo de desarrollar un trastorno metabólico. Los trastornos
55 metabólicos se asocian con frecuencia con la artritis, incluyendo artritis reumatoide. En una realización, el anticuerpo descrito en el presente documento se usa para tratar a un sujeto que padece un trastorno metabólico asociado con artritis reumatoide. En otra realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se usa para tratar trastornos asociados con diabetes u obesidad.
Los trastornos metabólicos afectan a cómo el cuerpo procesa sustancias necesarias para llevar a cabo las funciones fisiológicas. Varios trastornos metabólicos comparten ciertas características, es decir se asocian con la resistencia a insulina, falta de capacidad para regular el azúcar en sangre, aumento de peso y aumento del índice de masa corporal. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen diabetes y obesidad. Los ejemplos de diabetes incluyen diabetes melitus de tipo 1, diabetes melitus de tipo 2, neuropatía diabética, neuropatía periférica, retinopatía 65 diabética, ulceraciones diabéticas, ulceraciones por retinopatía, macrovasculopatía diabética, y obesidad. Los
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ejemplos de trastornos metabólicos que pueden tratarse con el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se describen en más detalle a continuación:
1. Diabetes
5 El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la diabetes (véase por ejemplo Navarro J. F., Mora C, Maca, Am J Kidney Dis. julio de 2003; 42(1): 53-61; Daimon M et al., Diabetes Care. julio de 2003; 26(7): 2015-20; Zhang M et al., J Tongji Med Univ. 1999; 19(3): 203-5, Barbieri M et al., Am J Hypertens. julio de 2003; 16(7): 537-43). Por ejemplo, el TNF está implicado en la patofisiología para la resistencia a insulina. Se ha descubierto que los niveles de TNF en suero en pacientes con cáncer gastrointestinal se correlacionan con la resistencia a insulina (véase por ejemplo, McCall, J. et al. Br. J. Surg. 1992; 79: 1361-3).
La diabetes incluye los dos tipos más habituales del trastorno, concretamente diabetes de tipo I y diabetes de tipo II, resultando ambas de la incapacidad del cuerpo para regular la insulina. La insulina es una hormona liberada por el
15 páncreas en respuesta a niveles aumentados de azúcar (glucosa) en la sangre.
La expresión “diabetes de tipo 1”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas produce demasiada poca insulina para regular los niveles de azúcar en sangre de forma apropiada. La diabetes de tipo 1 también se denomina diabetes melitus insulinodependiente, DMID, diabetes de aparición juvenil y diabetes de tipo I. La diabetes de tipo 1 representa el resultado de una destrucción autoinmunitaria progresiva de las células  pancreáticas con deficiencia de insulina posterior.
La expresión “diabetes de tipo 2” se refiere a una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no produce suficiente insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre normales, con frecuencia debido a que el cuerpo
25 no responde bien a la insulina. La diabetes de tipo 2 también se denomina diabetes melitus no insulinodependiente, DMND, y diabetes tipo II.
La diabetes puede diagnosticarse mediante la administración de un ensayo de tolerancia a la glucosa. Clínicamente, la diabetes se divide con frecuencia en varias categorías básicas. Los ejemplos principales de estas categorías incluyen diabetes melitus autoinmunitaria, diabetes melitus no insulinodependiente (DMND tipo 1), diabetes melitus insulinodependiente (DMID tipo 2), diabetes melitus no autoinmunitaria, diabetes melitus no insulinodependiente (DMNID tipo 2), y diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes (MODY). Una categoría adicional, con frecuencia denominada secundaria, se refiere a diabetes producida por alguna afección identificable que provoca o permite que se desarrolle un síndrome diabético. Los ejemplos de categorías secundarias incluyen diabetes
35 provocada por enfermedad pancreática, anomalías hormonales, diabetes inducida por fármaco o producto químico, diabetes provocada por anomalías del receptor de insulina, diabetes asociada con síndromes genéticos y diabetes de otras causas (véase por ejemplo, Harrison’s (1996) 14ª ed., Nueva York, McGraw-Hill).
La diabetes se manifiesta en las categorías anteriores y puede provocar varias complicaciones que se analizan en las secciones posteriores. En consecuencia, el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar la diabetes. En una realización, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento se usa para tratar la diabetes asociada con las categorías anteriormente identificadas.
45 La diabetes se trata con frecuencia con dieta, dosificaciones de insulina y diversas medicaciones descritas en el presente documento. En consecuencia, el anticuerpo de TNF también puede administrarse en combinación con agentes habitualmente usados para tratar trastornos metabólicos y dolor asociados habitualmente con la diabetes.
En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento también puede usarse para tratar trastornos asociados con la diabetes. La diabetes se manifiesta en muchas complicaciones y afecciones asociadas con la diabetes, incluyendo las siguientes categorías:
a. Neuropatía diabética y neuropatía periférica
55 El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la neuropatía diabética y neuropatía periférica. (Véase Benjafield et al. (2001) Diabetes Care. 24: 753; Qiang, X. et al. (1998) Diabetologia.41: 1321-6; Pfeiffer et al. (1997) Horm Metab Res. 29: 111).
El término “neuropatía”, también denominado daño nervioso diabético, como se usa en el presente documento, se refiere a una complicación habitual de la diabetes en la que se dañan nervios como resultado de la hiperglucemia (altos niveles del azúcar en sangre). Se reconoce una diversidad de neuropatías diabéticas, tales como polineuropatía sensora y motora distal, neuropatía motora focal y neuropatía autónoma.
La expresión “neuropatía periférica”, también conocida como neuritis periférica y neuropatía diabética, tal como se 65 usa en el presente documento, se refiere a la incapacidad de los nervios para transportar información a y desde el
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cerebro y la médula espinal. La neuropatía periférica produce síntomas tales como dolor, pérdida de sensación y la capacidad de controlar los músculos. En algunos casos, la incapacidad de los nervios para controlar los vasos sanguíneos, la función intestinal y otros órganos da como resultado presión sanguínea anómala, digestión y pérdida de otros procesos involuntarios básicos. La neuropatía periférica puede implicar el daño a un único nervio o grupo de
5 nervios (mononeuropatía) o puede afectar a múltiples nervios (polineuropatía).
Las neuropatías que afectan a fibras mielinizadas y desmilienizadas pequeñas de los nervios simpáticos y parasimpáticos se conocen como “neuropatías periféricas”. Además, el trastorno relacionado de la neuropatía periférica, también conocido como neuritis periférica y neuropatía diabética, se refiere a la incapacidad de los nervios para transportar información a y desde el cerebro y la médula espinal. Esto produce síntomas tales como dolor, pérdida de sensación y en la incapacidad para controlar los músculos. En algunos casos, la incapacidad de los nervios para controlar los vasos sanguíneos, la función intestinal y otros órganos da como resultado presión sanguínea, digestión anómala y pérdida de otros procesos involuntarios básicos. La neuropatía periférica puede implicar el daño a un único nervio o grupo de nervios (mononeuropatía) o puede afectar a múltiples nervios
15 (polineuropatía).
La expresión “neuropatía diabética” se refiere a una complicación habitual de la diabetes en la que los nervios se dañan como resultado de la hiperglucemia (altos niveles de azúcar en sangre). La neuropatía diabética también se denomina neuropatía y daño nervioso diabético. Se reconoce una diversidad de neuropatías diabéticas tales como polineuropatía sensora y motora distal, neuropatía motora focal y neuropatía autónoma.
b. Retinopatía diabética
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la retinopatía diabética (Scholz et al. (2003)
25 Trends Microbiol. 11: 171). La expresión “retinopatía diabética”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a daño progresivo a la retina del ojo provocado por diabetes a largo plazo. La retinopatía diabética incluye retinopatía proliferativa. La neuropatía proliferativa a su vez incluye neovascularización, hemorragia de retina y desprendimiento de la retina.
En la retinopatía avanzada, proliferan vasos sanguíneos en la superficie de la retina. Estos vasos sanguíneos son frágiles, tienden a sangrar y pueden provocar hemorragias prerretinianas. La hemorragia puede oscurecer la visión, y a medida que se reabsorbe la hemorragia se forma tejido fibroso que predispone a desprendimientos de la retina y pérdida de visión. Además, la retinopatía diabética incluye retinopatía proliferativa que incluye neovascularización, hemorragia prerretinal y desprendimiento de la retina. La retinopatía diabética también incluye “retinopatía de fondo”
35 que implica cambios que se producen en las capas de la retina
c. Ulceraciones diabéticas y ulceraciones de retinopatía
El factor de necrosis tumoral está implicado en la patofisiología de ulceraciones diabéticas (véase Lee et al. (2003) Hum Immunol. 64: 614; Navarro et al. (2003) Am J Kidney Dis. 42: 53; Daimon et al (2003) Diabetes Care. 26: 2015; Zhang et al. (1999) J Tongji Med Univ. 19: 203; Barbieri et al. (2003) Am JHypertens. 16: 537; Venn et al. (1993) Arthritis Rheum. 36: 819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21: 1710).
La expresión “ulceraciones diabéticas”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una úlcera que da
45 como resultado una complicación de la diabetes. Una úlcera es una lesión de tipo cráter en la piel o membrana mucosa provocada por una afección inflamatoria, infecciosa, maligna o un trastorno metabólico. Típicamente las úlceras diabéticas pueden encontrarse en miembros y extremidades, más típicamente en los pies. Estas úlceras, provocadas por afecciones diabéticas, tales como neuropatía y una insuficiencia vascular, pueden conducir a isquemia y mala curación de heridas. Ulceraciones más extensivas pueden progresar a osteomielitis. Una vez que se desarrolla osteomielitis, puede ser difícil erradicar con antibióticos solamente y puede ser necesaria la amputación.
La expresión “ulceraciones de retinopatía”, tal como se usa en el presente documento se refiere a una úlcera que provoca o da como resultado daños en el ojo y la retina del ojo. Las ulceraciones de retinopatía pueden incluir
55 afecciones tales como hemorragias retinopáticas.
d. Macrovasculopatía diabética
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la macrovasculopatía diabética (Devaraj et al. (2000) Circulation. 102: 191; Hattori Y et al. (2000) Cardiovasc Res. 46: 188; Clausell N et al. (1999) Cardiovasc Pathol.8: 145). La expresión “macrovasculopatía diabética”, también denominada “enfermedad macrovascular”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una enfermedad de los vasos sanguíneos que resulta de la diabetes. Se produce complicación de macrovasculopatía diabética cuando, por ejemplo, se acumulan coágulos de sangre y grasa en los vasos sanguíneos grandes y se pegan a las paredes vasculares. Las macrovasculopatías
65 diabéticas incluyen enfermedades tales como enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica, hiperglucemia y enfermedad cardiovascular, e ictus.
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2. Obesidad
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la obesidad (véase por ejemplo, Pihlajamaki J et al. (2003) Obes Res.11: 912; Barbieri et al. (2003) Am J Hypertens. 16: 537; Tsuda et al. (2003) J Nutr. 133: 2125).
5 La obesidad aumenta el riesgo de enfermedad y muerte de una persona debido a diabetes, ictus, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, colesterol alto y trastornos del riñón y la vesícula biliar. La obesidad también puede aumentar el riesgo de algunos tipos de cáncer, y puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de osteoartritis y apnea del sueño. La obesidad puede tratarse con el anticuerpo descrito en el presente documento solo o en combinación con otros trastornos metabólicos, incluyendo diabetes.
E. Anemia
El TNF se ha implicado en la patofisiología de una amplia diversidad de anemias (véase por ejemplo, Jongen-Lavrencic M., et al. (1997) J. Rheumatol. 24(8): 1504-9; Demeter J., et al. (2002) Ann Hematol. 81(10): 566-9; DiCato
15 M., (2003) The Oncologist 8 (supl 1): 19-21). Se describen en el presente documento métodos para inhibir la actividad de TNF en un sujeto que padece dicho trastorno, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un anticuerpo, parte de anticuerpo, u otro inhibidor de TNF de modo que la actividad de TNF en un sujeto que padece anemia se inhiba. En una realización, la anemia se asocia con artritis reumatoide.
El término “anemia”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un número anormalmente bajo de glóbulos rojos en circulación o a una concentración reducida de hemoglobina en sangre. Los ejemplos de anemia relacionada con artritis reumatoide incluyen, por ejemplo, anemia de enfermedad crónica, anemia de deficiencia de hierro y anemia hemolítica autoinmunitaria. En una realización, se describe un método para tratar anemias relacionadas con, por ejemplo, artritis reumatoide, anemias de infección y enfermedades inflamatorias crónicas,
25 anemia de deficiencia de hierro, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia mieloptísica, anemia aplásica, anemia hipoplásica, aplasia de glóbulos rojos pura y anemia asociada con insuficiencia renal o trastornos endocrinos, anemias megaloblásticas, defectos en la síntesis de hemo o globina, anemia provocada por un defecto estructural en glóbulos rojos, por ejemplo, anemia falciforme y anemias de orígenes desconocidos tales como anemia sideroblástica, anemia asociada con infecciones crónicas tales como malaria, tripanosomiasis, VIH, virus de la hepatitis u otros virus, y anemias mieloptísicas provocadas por deficiencias de la médula ósea.
F. Dolor
El TNF se ha implicado en la patofisiología de una amplia diversidad de síndromes de dolor (véase por ejemplo,
35 Sorkin, LS. et al., (1997) Neuroscience. 81(1): 255-62; Huygen FJ., et al. (2002) Mediators Inflamm. 11(1): 47-51; Parada CA., et al. (2003) EurJ Neurosci. 17(9): 1847-52). Se describen en el presente documento métodos para inhibir la actividad de TNF en un sujeto que padece dicho trastorno del dolor, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un anticuerpo, parte de anticuerpo, u otro inhibidor de TNF de modo que se inhiba la actividad de TNF en un sujeto que padece dolor. El dolor se ha definido de diversas maneras, incluyendo dolor nociceptivo y dolor neuropático. La forma más habitualmente experimentada del dolor puede definirse como un efecto de un estímulo en las terminaciones nerviosas, que da como resultado la transmisión de impulsos al cerebro. El dolor también se asocia habitualmente con trastornos inflamatorios, incluyendo, por ejemplo, artritis reumatoide. En una realización, el anticuerpo descrito en el presente documento se usa para tratar a un sujeto que padece dolor asociado con artritis reumatoide. Los ejemplos de trastornos del dolor en los que la actividad de TNF es perjudicial
45 se analiza adicionalmente a continuación.
1. Dolor neuropático
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología del dolor neuropático (véase Sommer C., (1999) Schmerz. 13(5): 315-23; Empl M et al., (2001) Neurology. 56(10): 1371-7; Schafers M et al., (2003) J Neurosci. 23(7): 3028-38). Como se usa en el presente documento la expresión “dolor neuropático” se refiere a dolor que da como resultado de lesión a un nervio, la médula espinal, o el cerebro y con frecuencia implica supersensibilidad neural. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen dolor lumbar crónico, dolor asociado con artritis, dolor asociado con cáncer, neuralgia herpética, dolor de miembro fantasma, dolor central, dolor neuropático o resistente a opioides,
55 dolor de lesión ósea y dolor durante la dilatación y el parto. Otros ejemplos de dolor neuropático incluyen dolor postoperatorio, cefaleas en racimo, dolor dental, dolor quirúrgico, dolor resultante de quemaduras graves, por ejemplo de tercer grado, dolor postparto, dolor por angina, dolor relacionado con el tracto genitourinario e incluyendo cistitis.
El dolor neuropático se distingue del dolor nociceptivo. El dolor que implica un mecanismo nociceptivo habitualmente tiene una duración limitada al periodo de reparación tisular y generalmente se alivia por agentes analgésicos disponibles u opioides (Myers, Regional Anesthesia 20: 173-184 (1995)). El dolor neuropático típicamente es de larga duración o crónico y con frecuencia se desarrolla días o meses después de una lesión tisular aguda inicial. El dolor neuropático puede implicar dolor persistente, espontáneo así como alodinia, que es una respuesta dolorosa a 65 un estímulo que normalmente no es doloroso. El dolor neuropático también puede caracterizarse por hiperalgesia,
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en la que hay una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que habitualmente es trivial, tal como un pinchazo de aguja. A diferencia del dolor nociceptivo, el dolor neuropático generalmente es resistente a la terapia con opioides (Myers, mencionado anteriormente, 1995). En consecuencia, el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar el dolor neuropático.
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2. Dolor nociceptivo
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “dolor nociceptivo” se refiere a dolor que se transmite a través de rutas neuronales intactas, es decir, dolor provocado por lesión del cuerpo. El dolor nociceptivo incluye sensación somática y función normal del dolor, e informa al sujeto de un daño tisular inminente. El dolor nociceptivo existe para la protección del sujeto, por ejemplo, el dolor experimentado en respuesta a una quemadura. El dolor nociceptivo incluye dolor óseo, dolor visceral y dolor asociado con el tejido blando.
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología del dolor visceral (véase Coelho A., et al. (2000) Am
15 J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 279: G781-G790; Coelho A, et al. (2000) Brain Res Bull. 52(3): 223-8). El dolor visceral se usa para hacer referencia a dolor nociceptivo que está mediado por receptores en fibras nerviosas Adelta y C. Las fibras nerviosas A-delta y C se localizan en la piel, hueso, tejido conectivo, músculo y vísceras. El dolor visceral puede ser de distribución vaga, de naturaleza espasmódica y habitualmente se describe como profundo, agudo, opresivo y de naturaleza cólica. Los ejemplos de dolor visceral incluyen dolor asociado con un ataque cardíaco, donde el dolor visceral puede sentirse en el brazo, cuello y/o espalada, y dolor de la cápsula hepática, donde el dolor visceral puede sentirse en la espalda y/o el hombro derecho. En consecuencia, el anticuerpo de TNF, o fragmentos de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar el dolor visceral.
25 G. Trastornos hepáticos
El TNF se ha implicado en la patofisiología de una amplia diversidad de trastornos hepáticos (véase por ejemplo, Colletti LM., et al. (1990) J Clin Invest. 85(6): 1936-43; Tiegs G. (1997) Acta Gastroenterol Belg. 60(2): 176-9; Fernandez ED., et al. (2000) J Endotoxin Res. 6(4): 321-8). Se describen en el presente documento métodos para la actividad de TNF en un sujeto que padece dicho trastorno hepático, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un anticuerpo, parte de anticuerpo u otro inhibidor de TNF descrito en el presente documento de modo que se inhiba la actividad de TNF en un sujeto que padece un trastorno hepático.
Como se usa en el presente documento, se entiende que la expresión “un trastorno hepático en el que la actividad
35 de TNF es perjudicial” incluye enfermedades y otros trastornos del hígado en el que se ha mostrado que la presencia de TNF en un sujeto que padece trastorno es o se sospecha que es responsable de la patofisiología del trastorno o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno. En consecuencia, un trastorno hepático en el que la actividad de TNF es perjudicial es un trastorno en el que se espera que la inhibición de la actividad de TNF alivie los síntomas y/o la progresión de un trastorno hepático.
Los trastornos hepáticos incluyen muchas enfermedades y trastornos en los que el hígado funciona de forma inadecuada o deja de funcionar. Las lesiones hepatocelulares pueden incluir cirrosis alcohólica, deficiencia antitripsina 1, cirrosis autoinmunitaria, cirrosis criptogénica, hepatitis fulminante, hepatitis B y C, y esteatohepatitis. Los ejemplos de trastornos del tracto biliar incluyen fibrosis quística, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante y
45 obstrucción biliar (Wiesner, R. H, Current Indications, Contra Indications and Timing for Liver Transplantation (1996), en Transplantation of the Liver, Saunders (publ.); Busuttil, R. W. y Klintmalm, G. B. (eds.) Capítulo 6, por ejemplo, Tablas 6-3 y 6-5 así como FIGS. 6-11; Klein, A. W., (1998) Partial Hypertension: The Role of Liver Transplantation, Musby (publ.) en Current Surgical Therapy 6ª Ed. Cameron, J. (ed).
El término “hepatitis” se refiere a inflamación del hígado. La hepatitis puede estar provocada por infecciones por diversos organismos, incluyendo bacterias, virus (Hepatitis A, B, C, etc.) o parásitos. Las toxinas químicas tales como alcohol, fármacos u hongos venenosos también pueden dañar al hígado y provocar que se inflame. Una causa poco habitual pero extremadamente peligrosa de la hepatitis resulta de la sobredosis de acetaminofeno (Tylenol), que puede ser letal. Además, las células inmunitarias en el cuerpo pueden atacar al hígado y provocar hepatitis
55 autoinmunitaria. La hepatitis puede resolverse rápidamente (hepatitis aguda), o provocar enfermedad a largo plazo (hepatitis crónica). En algunos casos, puede dar como resultado daño hepático progresivo o insuficiencia hepática. La incidencia y gravedad de la hepatitis varía dependiendo de muchos factores, incluyendo la causa del daño hepático y cualquier enfermedad subyacente en un paciente.
En una realización, se describe en el presente documento un método para tratar un trastorno hepático en el que la actividad de TNF es perjudicial, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de TNF, de modo que se trate dicho trastorno. En una realización, el trastorno hepático se selecciona del grupo que consiste en virus de la hepatitis C, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de hígado graso, virus de la hepatitis B, hepatotoxicidad y hepatitis no alcohólica, incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Se describe
65 posteriormente ejemplos de trastornos hepáticos.
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1. Virus de la hepatitis C (VHC)
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología del virus de la hepatitis C (véase Gonzalez-Amaro. (1994) J Exp Med. 179: 841-8; Nelson DR, et al. (1997) Dig Dis Sci 42: 2487-94; Kallinowski B, et al. (1998) Clin Exp 5 Immunol. 111: 269-77). La expresión “virus de la hepatitis C” o “VHC” se usa para describir el virus de la hepatitis que es el agente causante de la hepatitis no A, no B. El virus de la hepatitis C provoca una inflamación del hígado. La infección por VHC provoca hepatitis C. La hepatitis C en el estado agudo es, en general, más leve que la hepatitis B, pero una mayor proporción de dichas infecciones se hace crónica. El VHC es una causa importante de hepatitis aguda y enfermedad hepática crónica, incluyendo cirrosis y cáncer de hígado. El VHC es uno de los virus (A, B, C, D y E), que juntos representan la amplia mayoría de casos de hepatitis viral. Es un virus de ARN con envoltura de la familia flaviviridae que parece tener una gama de hospedadores estrecha. Una característica importante del virus es la relativa mutabilidad de su genoma, lo que a su vez está probablemente relacionado con la alta propensión (80 %) de inducción de infección crónica. El VHC se agrupa en varios genotipos distintos que pueden ser importantes para determinar la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En una realización, el anticuerpo de TNF, o
15 fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar el VHC.
En una realización, los sujetos que están infectados con VHC se tratan con el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento. Los síntomas de la infección por VHC (hepatitis C) incluyen al menos uno de los siguientes: ictericia, dolor abdominal (especialmente en el abdomen superior derecho), fatiga, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, fiebre baja, heces pálidas o de color arcilloso, orina oscura y prurito generalizado. Sin embargo, debería observarse que muchas personas que están infectadas con la hepatitis C no tiene síntomas, ya que la hepatitis C se detecta con frecuencia durante análisis de sangre para un procedimiento físico rutinario u otro procedimiento médico.
25 2. Hepatitis autoinmunitaria (HAI)
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la hepatitis autoinmunitaria (véase Cookson S. et al., (1999) Hepatology 30(4): 851-6; Jazrawi S. et al., (2003) Liver Transpl. 9(4): 377-82). Tal como se usa en el presente documento, la “hepatitis autoinmunitaria” se refiere a un trastorno hepático caracterizado por inflamación del hígado provocada por células inmunitarias anómalas que confunden las células normales del hígado con un tejido o patógeno ajeno (agente causante de enfermedad). La hepatitis autoinmunitaria es con frecuencia responsable de una destrucción progresiva del parénquima hepático con una alta mortalidad si se deja sin tratar (Johnson P. J. et al., (1993) Hepatology, 18: 998-1005). Una de las características de la hepatitis autoinmunitaria es la presencia de autoanticuerpos en circulación en casi el 90 % de los sueros de los pacientes. Dichos anticuerpos
35 pueden usarse para identificar sujetos que tienen hepatitis autoinmunitaria.
Las diferencias clínicas y serológicas entre pacientes ha conducido a la clasificación de HAI en dos tipos. El tipo 1 se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti músculo liso (SMA) y/o antinucleares (ANA) en los sueros de los pacientes, mientras que los sueros de pacientes de Tipo II muestran anticuerpos microsómicos de riñón anti hígado de tipo 1 (LKM1) (Homberg J. C. et al., (1987) Hepatology, 7: 1333-1339; Maggiore G. et al., (1993) J. Pediatr. Gastroenterol Nutr., 17: 376-381). Se ha identificado un marcador serológico, el anticuerpo anti citosol hepático de tipo I (LC1), en el 30 % de los pacientes con una HAI de tipo II. Además, LC1 demostró ser el único marcador serológico en el 10 % de los pacientes ensayados (Martini E. et al., (1988) Hepatology, 8: 1662-1666). En una realización, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento
45 se usa para tratar HAI.
3. Enfermedad de hígado graso
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la enfermedad de hígado graso (véase Valenti L. et al., (2002) Gastroenerology 122(2): 274-80; Li Z. et al., (2003) Hepatology 37(2): 343-50). La enfermedad de hígado graso se refiere a una enfermedad en la que la grasa (hepatocitos) se acumula en exceso en el hígado. Se cree que la enfermedad del hígado graso está provocada por una supernutrición, hiperingestión de alcohol, diabetes y efectos secundarios debidos a la administración de productos farmacéuticos. La enfermedad del hígado graso puede provocar enfermedades graves tales como hepatitis crónica y cirrosis hepática. En pacientes con enfermedad
55 de hígado graso, los lípidos, particularmente grasa neutra, se acumulan en hepatocitos en la medida en que la cantidad excede el intervalo permisible fisiológicamente. Desde un punto de vista bioquímico, un patrón para valorar el hígado graso es que el peso de la grasa neutra sea de aproximadamente el 10 % (100 mg/g de peso húmedo) o más del peso húmedo del tejido hepático. En una realización, el anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar la enfermedad del hígado graso.
4. Virus de la hepatitis B (VHB)
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología del virus de la hepatitis B (véase Kasahara S. et al., (2003) J Virol. 77(4): 2469-76; Wang F. S., (2003) World J Gastroenterol. 9(4): 641-4; Biermer M. et al., (2003) J 65 Virol. 77(7): 4033-42). La expresión “virus de la hepatitis B” (VHB) se usa para describir al virus (virus de la hepatitis en suero) que produce hepatitis viral de tipo B en seres humanos. Esta es una enfermedad viral con un largo periodo
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H. Trastornos cutáneos y de las uñas
En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se usa para tratar trastornos cutáneos y de las uñas. Como se usa en el presente documento, se entiende que la expresión “trastorno cutáneo y de las 5 uñas en el que la actividad de TNF es perjudicial” incluye trastornos cutáneos y/o de las uñas y otros trastornos en los que se ha mostrado que la presencia de TNF en un sujeto que padece el trastorno es o se sospecha que es responsable de la patofisiología del trastorno o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno, por ejemplo, psoriasis. En consecuencia, los trastornos cutáneos y de las uñas en los que la actividad de TNF es perjudicial son trastornos en los se espera que la inhibición de la actividad de TNF alivie los síntomas y/o la 10 progresión del trastorno. El uso de los anticuerpos, partes de anticuerpo y otros inhibidores de TNF descritos en el presente documento en el tratamiento de trastornos cutáneos y de las uñas específicos se analiza adicionalmente posteriormente. En ciertas realizaciones, el anticuerpo, parte de anticuerpo, u otro inhibidor de TNF descrito en el presente documento se administra al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, como se describe posteriormente en la Sección III. En una realización, el anticuerpo de TNF de la invención se administra al sujeto en
15 combinación con otro agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis y para el tratamiento de psoriasis asociada con artritis.
1. Psoriasis
20 El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la psoriasis (Takematsu et al. (1989) Arch Dermatol Res. 281: 398; Victor and Gottlieb (2002) J Drugs Dermatol. 1(3): 264). La psoriasis se describe como una inflamación cutánea (irritación y rojez) caracterizada por episodios frecuentes de rojez, prurito y escamas gruesas, secas, plateadas en la piel. En particular, se forman lesiones que implican alteraciones primarias y secundarias en la proliferación epidérmica, respuestas inflamatorias de la piel y una expresión de moléculas reguladoras tales como
25 linfocinas y factores inflamatorios. La piel psoriásica se caracteriza morfológicamente por una renovación aumentada de células epidérmicas, epidermis engrosada, queratinización anómala, infiltrados celulares inflamatorios en la epidermis e infiltración de leucocitos y linfocitos polimorfonucleares en la capa epidérmica dando como resultado un aumento del ciclo celular basal. La psoriasis implica con frecuencia a las uñas, que frecuentemente muestran fisuras, separación de la uña, engrosamiento y decoloración. La psoriasis se asocia con frecuencia con otros
30 trastornos inflamatorios, por ejemplo artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), y enfermedad de Crohn.
Se ven más habitualmente evidencias de psoriasis en el tronco, codos, rodillas, cuero cabelludo, pliegues cutáneos
o uñas de los dedos de las manos, pero puede afectar a todas y cada una de las partes de la piel. Normalmente, las
35 células cutáneas nuevas tardan aproximadamente un mes en subir desde las capas inferiores hasta la superficie. En la psoriasis, este proceso tarda solamente unos días, dando como resultado una acumulación de células de piel muerta y formación de escamas gruesas. Los síntomas de la psoriasis incluyen: manchas cutáneas, que son secas
o rojas, cubiertas con escamas plateadas, manchas de piel elevadas, acompañadas de bordes rojos, que pueden agrietarse y resultar dolorosos, y que se localizan habitualmente en los codos, rodillas, tronco, cuero cabelludo y
40 manos, lesiones cutáneas, incluyendo pústulas, agrietamiento de la piel y rojez cutánea; dolor de las articulaciones que puede asociarse con el de artritis, por ejemplo, artritis psoriásica.
El tratamiento para la psoriasis con frecuencia incluye un corticoesteroide tópico, análogos de vitamina D y retinoides tópicos u orales, o combinaciones de los mismos. En una realización, el inhibidor de TNF de la invención
45 se administra en combinación con o en presencia de uno de estos tratamientos habituales. Los agentes terapéuticos adicionales que también pueden combinarse con el inhibidor de TNF de la invención para tratamiento de la psoriasis se describen en más detalle en la Sección III.B.
El diagnóstico de la psoriasis se basa habitualmente en la apariencia de la piel. Adicionalmente puede ser necesaria
50 una biopsia cutánea, o raspado y cultivo de manchas cutáneas para descartar otros trastornos cutáneos. Pueden usarse rayos X para comprobar con respecto a artritis psoriásica si está presente y es persistente el dolor de las articulaciones.
Puede usarse un inhibidor de TNF para tratar la psoriasis, incluyendo psoriasis crónica en placas, psoriasis guttata,
55 psoriasis inversa, psoriasis pustular, pénfigo vulgar, psoriasis eritrodérmica, psoriasis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino (EII), y psoriasis asociada con artritis reumatoide (AR). Se describen tipos específicos de psoriasis en detalle posteriormente:
a. Psoriasis crónica en placas
60 El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la psoriasis crónica en placas (Asadullah et al. (1999) Br J Dermatol.141: 94). La psoriasis crónica en placas (también denominada psoriasis vulgar) es la forma más habitual de psoriasis. La psoriasis crónica en placas se caracteriza por manchas elevadas enrojecidas de la piel, que varían desde el tamaño de una moneda a mucho mayores. En la psoriasis crónica en placas, las placas
65 pueden ser individuales o múltiples, pueden variar de tamaño de unos pocos milímetros a varios centímetros. Las
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12. Otros trastornos cutáneos y de las uñas
El anticuerpo de TNF descrito en el presente documento puede usarse para tratar otros trastornos cutáneos y de las uñas, tales como dermatitis actínica crónica, penfigoide bulloso y alopecia areata. La dermatitis actínica crónica
5 (DAC) también se denomina dermatitis por fotosensibilidad/síndrome reticuloide actínico (DF/RA). La DAC es una afección en la que la piel se inflama, particularmente en áreas que se han expuesto a la luz solar o luz artificial. Habitualmente, los pacientes con DAC tienen alergias a ciertas sustancias que entran en contacto con su piel, particularmente diversas flores, maderas, perfumes, protectores solares y compuestos de goma. El penfigoide bulloso se refiere a un trastorno cutáneo caracterizado por la formación de ampollas grandes en el tronco y las extremidades. La alopecia areata se refiere a pérdida de cabello caracterizada por áreas circulares de calvicie completa en el cuero cabelludo o la barba.
I. Vasculitis
15 El TNF se ha implicado en la patofisiología de una diversidad de vasculitis (véase por ejemplo, Deguchi et al. (1989) Lancet. 2: 745). En una realización, se describe en el presente documento un método para inhibir la actividad de TNF en un sujeto que padece una vasculitis en la que la actividad de TNF es perjudicial.
Tal como se usa en el presente documento, se entiende que la expresión “una vasculitis en la que la actividad de TNF es perjudicial” incluye vasculitis en la que se ha mostrado que la presencia de TNF en un sujeto que padece el trastorno es o se sospecha que es responsable de la patofisiología del trastorno o es un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno. Dichos trastornos pueden demostrarse, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNF en un fluido biológico de un sujeto que aparece en el trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNF en suero, plasma, líquido sinovial, etc. del sujeto, que puede detectarse, por ejemplo,
25 usando una anticuerpo anti TNF como se ha descrito anteriormente.
Existen numerosos ejemplos de vasculitis en los que la actividad de TNF es perjudicial, incluyendo enfermedad de Behcet. El uso de los anticuerpos, partes de anticuerpo, y otros inhibidores de TNF descritos en el presente documento en el tratamiento de vasculitis específicas se analizan adicionalmente posteriormente. En ciertas realizaciones, el anticuerpo, parte de anticuerpo, u otro inhibidor de TNF descrito en el presente documento se administra a un sujeto en combinación con otro agente terapéutico, como se describe posteriormente.
El anticuerpo descrito en el presente documento puede usarse para tratar vasculitis en la que la actividad de TNF es perjudicial, donde se espera que la inhibición de la actividad de TNF alivie los síntomas y/o la progresión de la
35 vasculitis o evite la vasculitis. Los sujetos que padecen o están en riesgo de desarrollar vasculitis pueden identificarse mediante síntomas clínicos y ensayos. Por ejemplo, los sujetos con vasculitis desarrollan con frecuencia anticuerpos para ciertas proteínas en el citoplasma de neutrófilos, anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Por lo tanto, en algunos casos, las vasculitis pueden demostrarse por ensayos (por ejemplo, ELISA), que mide la presencia de ANCA.
La vasculitis y sus consecuencias puede ser la única manifestación de enfermedad o puede ser un componente secundario de otra enfermedad primaria. La vasculitis puede restringirse a un único órgano o puede afectar simultáneamente a varios órganos, y dependiendo del síndrome, pueden verse afectadas arterias y venas de todos los tamaños. Las vasculitis pueden afectar a cualquier órgano en el cuerpo.
45 En la vasculitis, el lumen del vaso habitualmente está comprometido, lo que se asocia con la isquemia de los tejidos proporcionados por el vaso implicado. La amplia variedad de trastornos que pueden resultar de este proceso se debe al hecho de que puede estar implicado cualquier tipo, tamaño y localización de vaso (por ejemplo, arteria, vena, arteriola, vénula, capilar). Las vasculitis se clasifican en general de acuerdo con el tamaño de los vasos afectados, como se describe posteriormente. Debería observarse que algunas vasculitis de vasos grandes y pequeños pueden implicar arterias de tamaño medio; pero las vasculitis de vasos de tamaño grande y mediano no implican vasos menores que las arterias. La enfermedad de vasos grandes incluye, pero sin limitación, artritis de células gigantes, también conocida como artritis temporal o artritis craneal, polimialgia reumática y enfermedad o artritis de Takayasu, que también se conoce como síndrome de arco aórtico, artritis femenina joven y enfermedad
55 sin pulso. La enfermedad de vasos medianos incluye, pero sin limitación, poliarteritis nodosa clásica y enfermedad de Kawasaki, también conocida como síndrome de ganglios linfáticos mucocutáneos. Son ejemplos no limitantes de enfermedad de vasos pequeños el Síndrome de Behcet, la granulomatosis de Wegner, poliangitis microscópica, vasculitis hipersensible, también conocida como vasculitis cutánea, vasculitis de vasos pequeños, púrpura de Henoch-Schonlein, granulomatosis alérgica y vasculitis, también conocida como síndrome de Churg Strauss. Otras vasculitis incluyen, pero sin limitación, vasculitis del sistema nervioso central aislado y tromboangitis obliterante, también conocida como enfermedad de Buerger. La poliarteritis nodosa clásica (PAN), PAN microscópica y granulomatosis alérgica se agrupan también con frecuencia entre sí y se denominan las vasculitis necrotizantes sistémicas. Se describe a continuación una descripción adicional de la vasculitis:
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La uveítis también se denomina habitualmente iritis, pars planitis, coroiditis, coriorretinitis, uveítis anterior y uveítis posterior. La forma más habitual de uveítis es la uveítis anterior, que implica la inflamación en la parte frontal del ojo, que se aísla habitualmente al iris. Esta afección se denomina con frecuencia iritis. En una realización, el término uveítis se refiere a una inflamación de la úvea que excluye la inflamación asociada con una enfermedad
5 autoinmunitaria, es decir, excluye uveítis autoinmunitaria.
10. Degeneración macular húmeda
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la degeneración macular húmeda. En una realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se usa para tratar la degeneración macular húmeda. La expresión “degeneración macular húmeda” como se usa en el presente documento se refiere a un trastorno que afecta a la mácula (la parte central de la retina del ojo) y provoca una disminución de la agudeza visual y posible pérdida de visión central. Los pacientes con degeneración macular húmeda desarrollan nuevos vasos sanguíneos bajo la retina, lo que provoca hemorragia, hinchazón y tejido cicatricial.
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11. Osteoporosis
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la osteoporosis, (Tsutsumimoto et al. (1999) J Bone Miner Res. 14: 1751). La osteoporosis se usa para hacer referencia a un trastorno caracterizado por la pérdida progresiva de densidad del hueso y adelgazamiento del tejido óseo. Se produce osteoporosis cuando el cuerpo no consigue formar suficiente hueso nuevo, o cuando se reabsorbe demasiado hueso viejo por el cuerpo, o ambas. El anticuerpo de TNF, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar la osteoporosis.
25 12. Osteoartritis
El factor de necrosis tumoral se ha implicado en la patofisiología de la osteoartritis (Venn et al. (1993) Arthritis Rheum. 36: 819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21: 1710). La osteoartritis (OA) también se denomina osteoartritis hipertrófica, osteoartrosis y enfermedad degenerativa de las articulaciones. La OA es una enfermedad degenerativa crónica de las articulaciones esqueléticas, que afecta a articulaciones específicas, habitualmente rodillas, caderas, articulaciones de las manos y columna vertebral, en adultos de todas las edades. La OA se caracteriza por varias de las siguientes manifestaciones incluyendo degeneración y adelgazamiento del cartílago articular con desarrollo asociado de “úlceras” o cráteres, formación de osteofitos, hipertrofia del hueso en los márgenes, y cambios en la membrana sinovial y agrandamiento de las articulaciones afectadas. Además, la
35 osteoartritis está acompañada de dolor y rigidez, particularmente después de actividad prolongada. El anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, descrito en el presente documento puede usarse para tratar la osteoartritis. Los elementos radiográficos característicos de la osteoartritis incluyen estrechamiento del espacio de la articulación, esclerosis subcondral, osteofitosis, formación de quistes subcondrales, cuerpo óseo suelto (o “ratón de la articulación”).
Los medicamentos usados para tratar la osteoartritis incluyen una diversidad de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Además, también se usan inhibidores de COX2, incluyendo Celebrex, Vioxx y Bextra, y Etoricoxib, para tratar la OA. También pueden usarse esteroides, que se inyectan directamente en la articulación, para reducir la inflamación y el dolor. Los anticuerpos de TNF descritos en el presente documento pueden
45 administrarse en combinación con un AINE, un inhibidor de COX2 y/o esteroides.
13. Otros
Los anticuerpos, y partes de anticuerpo, descritos en el presente documento, también pueden usarse para tratar diversos otros trastornos en los que la actividad de TNF es perjudicial. Los ejemplos de otras enfermedades y trastornos en los que la actividad de TNF se ha implicado en la patofisiología, y por tanto que pueden tratarse usando un anticuerpo, o parte de anticuerpo, descrito en el presente documento, incluyen caquexia relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, lesión cerebral inflamatoria, cáncer, cáncer y caquexia, síndrome de fatiga crónica, dermatomiositis, reacciones farmacológicas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y 55 reacción de Jarisch-Herxheimer, edema en y/o en torno a la médula espinal, fiebres periódicas familiares, síndrome de Felty, fibrosis, glomerulonefritis (por ejemplo glomerulonefritis postestreptocócica o nefropatía de IgA), desprendimiento de prótesis, poliangiitis microscópica, trastorno del tejido conectivo mixto, mieloma múltiple, cáncer y caquexia, trastorno orgánico múltiple, síndrome mielodisplásico, orquitis, osteolisis, pancreatitis, incluyendo aguda, crónica y absceso pancreático, enfermedad periodontal, polimiositis, fallo renal progresivo, pseudogota, pioderma gangrenosa, policondritis recidivante, enfermedad cardíaca reumática, sarcoidosis, colangitis esclerosante, ictus, reparación de aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA), síndrome periódico asociado con el receptor de TNF (TRAPS), síntomas relacionados con la vacunación de la Fiebre Amarilla, enfermedades inflamatorias asociadas con el oído, inflamación crónica del oído, otitis crónica media con o sin colesteatoma, inflamación pediátrica del oído, miotosis, cáncer ovárico, cáncer colorrectal, trastornos asociados con el trasplante, terapia asociada con síndrome 65 inflamatorio inducido (por ejemplo síndromes después de la administración de IL-2), y un trastorno asociado con una
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lesión por reperfusión.
Se entiende que todos los trastornos relacionados con TNF anteriormente mencionados incluyen las formas tanto adulta como juvenil de la enfermedad cuando sea apropiado. También se entiende que todos los trastornos
5 anteriormente mencionados incluyen las formas tanto crónicas como agudas de la enfermedad. Además, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento puede usarse para tratar cada uno de los trastornos relacionados con TNF anteriormente mencionados solos o en combinación entre sí, por ejemplo, un sujeto que padece uveítis y lupus.
III.
Composiciones farmacéuticas y administración farmacéutica
A.
Composiciones y administración
El anticuerpo de la invención puede incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para su
15 administración a un sujeto. Típicamente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la absorción e isotónicos, y similares que sean fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro sódico en la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias adyuvantes tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que potencian el periodo de validez o eficacia del
25 anticuerpo, parte de anticuerpo u otro inhibidor de TNF.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden estar en una diversidad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones (por ejemplo, soluciones inyectables o infundibles), dispersiones o suspensiones líquidas, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo pretendido de administración y aplicación terapéutica. Las composiciones preferidas típicas están en forma de soluciones inyectables o infundibles, tales como composiciones similares a las usadas para inmunización pasivas de seres humanos con otros anticuerpos u otros inhibidores de TNF. El modo preferido de administración es parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular). En una realización preferida, el anticuerpo u otro inhibidor de TNF se administra por infusión o
35 inyección intravenosa. En otra realización preferida, el anticuerpo u otro inhibidor de TNF se administra por inyección intramuscular o subcutánea.
Las composiciones terapéuticas típicamente deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, dispersión, liposoma u otra estructura ordenada adecuada para alta concentración farmacológica. Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo (es decir, anticuerpo, parte de anticuerpo, u otro inhibidor de TNF) en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtrado. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros
45 ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y liofilización que produce un polvo del principio activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente esterilizada por filtración del mismo. La fluidez apropiada de una solución puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede obtenerse absorción prolongada de composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.
También pueden incorporarse compuestos activos complementarios en las composiciones. En ciertas realizaciones,
55 el anticuerpo de la invención se coformula con y/o se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el anticuerpo anti hTNF de la invención puede coformularse y/o coadministrarse con uno o más DMARD o uno o más AINE o uno o más anticuerpos adicionales que se unen con otras dianas (por ejemplo, anticuerpos que se unen con otras citocinas o que se unen con moléculas de la superficie celular), una o más citocinas, receptor de TNF soluble (véase por ejemplo, Publicación de PCT Nº WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o actividad de hTNF (tales como derivados de ciclohexano-ilideno como se describe en la Publicación de PCT Nº WO 93/19751) o cualquier combinación de los mismos. Además, pueden usarse uno o más anticuerpos de la invención en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Dichas terapias de combinación pueden utilizar provechosamente dosificaciones menores de los agentes terapéuticos administrados, evitando de este modo posibles efectos secundarios, complicaciones o bajo nivel de
65 respuesta por el paciente asociado con las diversas monoterapias.
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También pueden incorporarse compuestos activos complementarios a las composiciones. En ciertas realizaciones, un anticuerpo o parte de anticuerpo descrito en el presente documento se coformula y/o se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son útiles para tratar trastornos relacionados con TNF en los que la actividad de TNF es perjudicial. Por ejemplo, un anticuerpo anti-hTNF, parte de anticuerpo, u otro inhibidor de 5 TNF descrito en el presente documento puede coformularse y/o coadministrarse con uno o más anticuerpos adicionales que se unen con otras dianas (por ejemplo, anticuerpos que se unen con otras citocinas o que se unen con moléculas de superficie celular), una o más citocinas, receptor de TNF soluble (véase por ejemplo, Publicación de PCT Nº WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o actividad de hTNF (tal como derivados de ciclohexano-ilideno como se describe en la Publicación de PCT Nº WO 93/19751). Además, uno 10 o más anticuerpos u otros inhibidores de TNF descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Dichas terapias de combinación pueden utilizar provechosamente dosificaciones menores de los agentes terapéuticos administrados, evitando de este modo posibles toxicidades o complicaciones asociadas con las diversas monoterapias. El agente o los agentes terapéuticos específicos se seleccionan en general basándose en el trastorno relacionado con TNF particular que
15 se trate, como se analiza posteriormente.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos con los que puede combinarse un anticuerpo, parte de anticuerpo u otro inhibidor de TNF descrito en el presente documento incluyen los siguientes: fármaco o fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE); fármaco o fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (AISC); CDP20 571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNF humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo anti-TNF Quimérico; Centocor); TNFR de 75 kd-IgG/etanercept (proteína de fusión de receptor del TNF de 75 kD-IgG; Immunex; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); TNF de55 kd IgG (proteína de fusión de receptor de TNF de 55 kD-IgG; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado sin agotamiento; IDEC/SmithKline; véase por ejemplo, Arthritis & 25 Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión de IL-2; Seragen; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (anti-IL-2R humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-4; agonistas de IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión a TNF soluble; véase por 30 ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. -Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282); MK-966 (inhibidor de COX-2; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S81); Iloprost (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S82); metotrexato; talidomida (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) 35 Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282) y fármacos relacionados con la talidomida (por ejemplo, Celgen); leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de citocinas; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107); ácido tranexámico (inhibidor de la activación de plasminógeno; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S284); T614 (inhibidor de citocinas; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282); 40 prostaglandina E1 (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S282); Tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroideo; véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S280); Naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo; véase por ejemplo, Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); Meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Diclofenaco (fármaco antiinflamatorio no esteroideo);
45 Indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); Sulfasalazina (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S281); Azatioprina (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S281); inhibidor de ICE (inhibidor de la enzima conversora de interleucina 1); inhibidor de zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o lck); inhibidor de VEGF y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidor del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares o receptor del factor de crecimiento de células endoteliales
50 vasculares; inhibidores de angiogénesis); fármacos antiinflamatorios corticosteroideos (por ejemplo, SB203580); inhibidor de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; interleucina-11 (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S296); interleucina-13 (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S308); inhibidores de interleucina-17 (véase por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, Nº 9 (suplemento), S120); oro; penicilamina; cloroquina; hidroxicloroquina; clorambucilo;
55 ciclofosfamida; ciclosporina; irradiación linfoide total; globulina anti-timocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas de CD5; péptidos y colágeno administrados por vía oral; lobenzarit disódico; Agentes Reguladores de Citocinas (ARC) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); fosforotioato oligodesoxinucleótidos antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor del complemento soluble 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polisulfato de glucosaminoglucano; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de
60 pescado y semillas vegetales; véase por ejemplo, DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21: 759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2clorodesoxiadenosina); azaribina; metotrexato; antivirales; y agentes moduladores inmunitarios. Puede administrarse cualquiera de los agentes anteriormente mencionados en combinación con el anticuerpo de TNF descrito en el
65 presente documento para tratar un trastorno relacionado con TNF.
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formoterol, vacuna del virus de la gripe, metilprednisolona, trihidrato, flunisolida, inyección alérgica, cromolina sódica, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo asistente inhalador, guaifenesina, fosfato de dexametasona sod; moxifloxacina hcl; hiclato; guaifenesina/d-metorfano; pefedrina/cod/clorfenir; gatifloxacina; clorhidrato de cetirizina; furoato de mometasona; xinafoato de salmeterol;
5 benzonatato; cefalexina; pe/hidrocodona/clorfenir; cetirizina hcl/pseudoefed; fenilefrina/cod/prometazina; codeína/prometazina; cefprozilo; dexametasona; guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromilo sódico, sulfato de terbutalina, epinefrina y metilprednisolona, sulfato de metaproterenol.
En otra realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar EPOC. Los ejemplos de agentes que pueden usarse para reducir o inhibir los síntomas de EPOC incluyen sulfato de albuterol/ipratropio; bromuro de ipratropio; salmeterol/fluticasona; albuterol; salmeterol; xinafoato; propionato de fluticasona; prednisona; teofilina anhídrida; metilprednisolona sod succ; montelukast sódico; budesonida; fumarato de formoterol; acetonida de triamcinolona; levofloxacina; guaifenesina; azitromicina; beclometasona; dipropionato; levalbuterol hcl; flunisolida; sodio; trihidrato; gatifloxacina;
15 zafirlukast; amoxicilina/clavulanato; flunisolida/mentol; clorfeniramina/hidrocodona; sulfato de metaproterenol; metilprednisolona; furoato; efedrina/cod/clorfenir; acetato de pirbuterol; efedrina/loratadina; sulfato de terbutalina; bromuro de tiotropio; (R,R)-formoterol; TgAAT; Cilomilast y Roflumilast.
En otra realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar FPI. Los ejemplos de agentes que pueden usarse para reducir o inhibir los síntomas de FPI incluyen prednisona; azatioprina; albuterol; colchicinas; sulfato; digoxina; interferón gamma; metilprednisolona sod succ; furosemida; lisinoprilo; nitroglicerina; espironolactona; ciclofosfamida; bromuro de ipratropio; actinomicina d; alteplasa; propionato de fluticasona; levofloxacina; sulfato de metaproterenol; sulfato de morfina; oxicodona hcl; cloruro potásico; acetonida de triamcinolona; tacrolimus anhídrido; calcio; interferón-alfa;
25 metotrexato; mofetil micofenolato.
Un anticuerpo de TNF descrito en el presente documento puede administrarse en combinación con un agente que se usa habitualmente para tratar las espondiloartropatías. Los ejemplos de dichos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de COX 2, incluyendo Celebrex®, Vioxx®, y Bextra® y etoricoxib. También se usa habitualmente fisioterapia para tratar las espondiloartropatías, habitualmente junto con fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
En otra realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar la espondilitis anquilosante. Los ejemplos de agentes que pueden usarse
35 para reducir o inhibir los síntomas de espondilitis anquilosante incluyen ibuprofeno, diclofenaco y misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, prednisona, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, etanercept y infliximab.
En otra realización, el anticuerpo de TNF descrito en el presente documento se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para tratar la artritis psoriásica. Los ejemplos de agentes que pueden usarse para reducir o inhibir los síntomas de artritis psoriásica incluyen metotrexato; etanercept; rofecoxib; celecoxib; ácido fólico; sulfasalazina; naproxeno; leflunomida; acetato de metilprednisolona; indometacina; sulfato de hidroxicloroquina; sulindac; prednisona; betametasona diprop aumentada; infliximab; metotrexato; folato; acetonida de triamcinolona; diclofenaco; dimetilsulfóxido; piroxicam; diclofenaco sódico; ketoprofeno; meloxicam; prednisona; metilprednisolona;
45 nabumetona; tolmetina sódica; calcipotrieno; ciclosporina; diclofenaco; sodio/misoprostol; fluocinonida; sulfato de glucosamina; tiomalato sódico de oro; hidrocodona; bitartrato/apap; ibuprofeno; risedronato sódico; sulfadiazina; tioguanina; valdecoxib; alefacept; y efalizumab.
El inhibidor de TNF puede administrarse después de un procedimiento inicial para tratar la enfermedad cardiaca coronaria. Los ejemplos de dichos procedimientos incluyen, pero sin limitación, injerto de derivación de arterias coronarias (CABG) y angioplastia de globo coronaria transluminal Percutánea (PTCA) o angioplastia. En una realización, el inhibidor de TNF se administra para prevenir la reaparición de estenosis. El inhibidor de TNF puede administrarse para prevenir o tratar la reestenosis. También se describe en el presente documento un método de tratamiento, donde el inhibidor de TNF se administra antes de, junto con, o después de la inserción de un estent en
55 la arteria de un sujeto que recibe un procedimiento para tratar la enfermedad cardiaca coronaria. En una realización el estent se administra después de CABG o PTCA.
Pueden utilizarse una amplia diversidad de injertos de estents dentro del contexto de la presente divulgación, dependiendo del sitio y la naturaleza del tratamiento deseado. Los injertos de estents pueden ser, por ejemplo, injertos bifurcados o en tubo, cilíndricos o ahusados, autoexpandibles o expandibles por globo, unicorporales o modulares. Además, el injerto de estent puede adaptarse para liberar el fármaco solamente en los extremos distales,
o a lo largo del cuerpo completo del injerto de estent. El inhibidor de TNF descrito en el presente documento también puede administrarse en un estent. El anticuerpo de TNF, incluyendo, por ejemplo, D2E7/HUMIRA puede administrarse por un estent eluyente de fármaco.
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Se muestran marcas cutáneas para ayudar en el examen en Moll, mencionado anteriormente;
(b)
Un historial de dolor o presencia de dolor en la articulación dorsolumbar o en la columna lumbar; y
(c)
Limitación de la expansión del pecho a 2,5 cm o menos medidos al nivel del cuarto espacio intercostal.
Índice de puntuación para los criterios de Nueva York
Cambios radiográficos en la articulación o las articulaciones sacroiliacas
Grado
normal
0
sospechoso
1
sacroiliitis mínima
2
sacroiliitis moderada
3
anquilosis
4
La evolución clínica de la EA se mide usando cualquier variedad de instrumentos para evaluar diversos síntomas de EA. Algunas de las escalas usadas habitualmente incluyen la evaluación en Espondilitis Anquilosante (ASAS), el Índice de Actividad de Enfermedad de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) (Garrett et al. (1994) J Rheumatol 10 21: 2286), Índice de Metrología de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASMI) (Jenkinson et al. (1994) J Rheumatol
21: 1694), y el Índice Funcional de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASFI) (Calin et al. (1994) J Rheumatol 21: 2281). Estos índices pueden usarse para controlar a un paciente a lo largo del tiempo y para determinar su mejora. Cada una de estas escalas se describe adicionalmente a continuación:
15 Criterios para medir la evolución clínica de la EA
1. La Evaluación en Espondilitis Anquilosante (ASAS20) es el criterio de valoración primaria en los estudios de EA de Fase 3 fundamentales. A 20 % de mejora y mejora absoluta de 10 unidades (escala de 0-100) en 3 de 4 dominios: Evaluación Global del Sujeto, Dolor, Función e Inflamación. Debe haber una ausencia de deterioro
20 en el dominio restante potencial (el deterioro se define como un cambio a peor de 20 % y un empeoramiento neto de 10 unidades (escala de 0-100).
2. El Índice de Actividad de Enfermedad de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) puede usarse para evaluar el nivel de actividad de enfermedad en un paciente con EA. BASDAI se centra en señales y síntomas de 25 los aspectos inflamatorios de EA, dolor de espalda nocturno y total, la evaluación global del paciente y medidas físicas reales de la movilidad de la columna vertebral tales como el ensayo de Schober, puntuación de expansión del pecho y medición de occipucio a la pared. El BASDAI mide la actividad de enfermedad basándose en seis cuestiones relacionadas con la fatiga, el dolor de la columna, artritis periférica, entesitis (inflamación en los puntos en los que los tendones/ligamentos/cápsula de la articulación entran en el hueso), y rigidez matutina.
30 Estas cuestiones se responden en una escala analógica visual horizontal de 10 cm que mide la gravedad de la fatiga, el dolor de la columna vertebral y las articulaciones periféricas, dolor localizado y rigidez matutina (tanto cualitativa como cuantitativa). La puntuación de BASDAI final tiene un intervalo de 0 a 10.
3. El Índice Funcional de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASFI) mide el deterioro de la función física
35 provocado por EA, y es un instrumento de autoevaluación que consiste en 8 cuestiones específicas con respecto a la función en EA y 2 cuestiones que refleja la capacidad del paciente para hacer frente a la vida diaria. Cada cuestión se responde en una escala analógica visual horizontal de 10 cm, cuya media proporciona la puntuación BASFI (0-10).
40 4. El Índice de Metrología de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASMI) consiste en 5 mediciones químicas sencillas que proporcionan un índice compuesto y definen el estado de enfermedad en EA. El análisis de metrología (20 mediciones) identificó que estas 5 mediciones reflejaban con más precisión el estado axial: rotación cervical, distancia del tragus a la pared, flexión lateral, ensayo de Schober modificado y distancia intermaleolar. El BASMI es rápido (7 minutos), reproducible y sensible al cambio en el espectro completo de la enfermedad. El índice
45 BASMI comprende 5 mediciones de la movilidad de la cadera y la columna vertebral en EA. Las cinco mediciones de BASMI, graduadas de 0 (leve) a 10 (grave), incluyen distancia del tragus a la pared, rotación cervical, flexión lumbar, flexión lateral lumbar y distancia intermoleolar.
Se usan combinaciones de los criterios anteriormente mencionados para evaluar a los pacientes. Además, se
50 pueden usar marcadores radiográficos, de IRM, y de degradación de hueso y cartílago para determinar la actividad de la enfermedad en pacientes con EA.
Estudios clínicos que examinan D2E7 en sujetos humanos con EA activa
55 Se administra a los pacientes una dosis de D2E7 s.c. en un ensayo clínico controlado por placebo durante un periodo de semanas, y se vuelven a examinar cada 2-6 semanas durante el siguiente año para determinar si los síntomas de EA se reducen o se tratan. Se usa en el estudio una dosis de 40 mg cada dos semanas, que es eficaz y segura en el tratamiento de artritis reumatoide. Solamente se eligen para el estudio pacientes que tengan un diagnóstico confirmado de EA activa, como se define por tener 2 de los siguientes 3 criterios: índice BASDAI, una
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escala analógica visual (VAS) para el dolor y presencia de rigidez matutina. El índice BASDAI se ha descrito en más detalle anteriormente. Para ser admitidos en este estudio, los pacientes deben tener un dolor significativo en la exploración y en la línea basal, una puntuación de dolor de >4 en una VAS de 10 cm y una puntuación de BASDAI de 4.
5 Se permiten en el estudio fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME) u otros agentes inmunosupresores. Se admite a los pacientes si están tomando una dosis equivalente de < 10 mg de prednisona al día.
Se realizan exámenes de exploración antes de la admisión en el estudio para documentar el historial médico de cada paciente y los hallazgos actuales. Se obtiene la siguiente información de cada paciente: rigidez matutina (duración y gravedad), aparición de uveítis anterior (número de episodios y duración), y el número de articulaciones inflamadas periféricas. Para cada paciente, se obtienen radiografías de la columna vertebral y de las articulaciones sacroiliacas. También pueden usarse imágenes por resonancia magnética para documentar la columna vertebral de
15 los pacientes admitidos.
Los pacientes se dividen aleatoriamente en grupos experimentales y de placebo, y se les administra D2E7 o el placebo una vez cada dos semanas a ciegas hasta la semana 12 o semana 24. Se ha administrado D2E7 a dosis de 20 a 80 mg que se han usado eficazmente para tratar la artritis reumatoide; se determinó que una dosis de 40 mg era eficaz. Una dosis mayor podría ser necesaria para tratar la inflamación de la columna vertebral, de modo que se usa en el estudio una dosis mayor (40 mg a la semana en los pacientes que no responden o que no están tomando metotrexato). Se calcula el porcentaje de pacientes que consiguen una ASAS20.
Ejemplo Comparativo 3: Inhibidor de TNF en estudio clínico para artritis psoriásica
25
D2E7 en sujetos humanos con artritis psoriásica
Se seleccionan para el estudio pacientes con artritis psoriásica de moderada a grave de cualquier subtipo (artritis de las articulaciones interfalángicas distales, artritis mutilante, poliartritis simétrica, oligoartritis asimétrica y/o espondiloartropatía). Los pacientes han fracasado o han mostrado intolerancia a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Se proporciona terapia sola y/o en combinación con AINE o ARME.
Los intervalos de dosificación que se evalúan incluyen 40 mg cada dos semanas, que es la dosis de D2E7 que se ha
35 descubierto que es más eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes. También se estudia una dosis mayor (40 mg cada semana). Los estudios son una comparación con placebo durante 12 a 24 semanas seguido de terapia abierta para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo.
Se examinan los pacientes de forma clínica en la exploración, línea basal y frecuentemente durante el tratamiento. Se mide la eficacia primaria para señales y síntomas mediante los criterios preliminares del Colegio Americano de Reumatología para mejora (ACR20) a las 12 semanas. Un criterio de valoración primaria adicional incluye la evaluación de cambios radiológicos durante 6 a 12 meses para evaluar cambios en el daño estructural. Se realizan múltiples otras evaluaciones durante el tratamiento incluyendo Criterios de Respuesta a Artritis Psoriásica (PsARC), medidas de calidad de vida y evaluaciones cutáneas para determinar la eficacia en lesiones psoriásicas (índice de
45 gravedad de área de psoriasis (PASI) y evaluaciones de lesión diana).
Ejemplo comparativo 4: inhibidor del TNF en el modelo de ratón para el asma
Estudio de anticuerpo de TNF usando ratones con asma alérgica inducida por ovoalbúmina (OVA)
El modelo de OVA de ratón del asma alérgica (Hessel, E.M., et al. (1995) Eur. J. Pharmacol. 293: 401; Daphne, T., et al. (2001) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 751), se usa en el siguiente estudio para tratar el asma alérgica.
Todos los ratones se sensibilizan a OVA (albúmina de huevo de pollo, grado en bruto V; Sigma, St. Louis, MO). Se
55 realiza sensibilización activa sin un adyuvante proporcionando siete inyecciones intraperitoneales de 10 g de OVA en 0,5 ml de solución salina sin pirógenos en días alternos (una inyección al día). Tres semanas después de la última sensibilización, los ratones se exponen a 16 presentaciones de OVA (2 mg/ml de solución salina sin pirógenos) o 16 presentaciones de aerosol de solución salina durante 5 min en días consecutivos (un aerosol por día). Un grupo adicional de ratones recibe en primer lugar ocho aerosoles de OVA, seguido de ocho aerosoles de solución salina (OVA/solución salina, grupo de resolución espontánea).
Para el experimento en el modelo continuado más grave de asma alérgica, todos los ratones se sensibilizan a OVA mediante sensibilización activa con dos inyecciones intraperitoneales (a 7 d de distancia) de 0,1 ml de antígeno precipitado con alumbre, que comprende 10 g de OVA adsorbida en 2,25 mg de alumbre (AlumImject; Pierce, 65 Rockford, IL). Dos semanas después de la segunda sensibilización, los ratones se exponen a seis presentaciones de OVA (10 mg/ml en solución salina sin pirógenos) o seis presentaciones de aerosol de solución salina durante 20
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min cada tres días (un aerosol cada tres días). Un grupo adicional de ratones recibe en primer lugar tres aerosoles de OVA, seguido de tres aerosoles de solución salina (OVA/solución salina, grupo de resolución espontánea).
El tratamiento con aerosol se realiza en una cámara de exposición de plexiglás (5 litros) acoplada a un nuevo
5 nebulizador Pari LC Star (PARI Respiratory Equipment, Richmond, VA; tamaño de partícula 2,5-3,1 m) conducido por área comprimida a un caudal de 6 litros/min. Se proporciona aerosol en grupos compuestos de no más de ocho animales.
Se administra un anticuerpo monoclonal anti-TNF que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de ratón, por ejemplo, anticuerpo TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen) a los ratones sensibilizados con OVA en una serie de dosis después de la segunda sensibilización de acuerdo con protocolos convencionales conocidos en la técnica. También se administran controles de placebo apropiados.
15 Se mide la sensibilidad de las vías respiratorias en ratones conscientes, sin restricciones usando pletismografía barométrica de cuerpo completo registrando las curvas de presión respiratorias en respuesta a metacolina inhalada (cloruro de acetil--metilcolina; Sigma). Brevemente, se colocan ratones en una cámara de cuerpo completo, y se obtienen lecturas basales y se promedian durante 3 min. Se nebuliza solución salina aerosolizada, seguido de concentraciones duplicadas de metacolina (que varían de 1,6 a 50 mg/ml de solución salina), durante 3 min, y se toman lecturas y se promedia durante 3 min después de cada nebulización. Las curvas de respuesta a dosis (DRC) para metacolina se analizan estadísticamente por un modelo lineal general de mediciones repetidas seguido de comparación post-hoc entre grupos. Los datos se transforman logarítmicamente antes de su análisis para igualar varianzas en todos los grupos.
25 Después de la medición de la sensibilidad de las vías respiratorias in vivo, los ratones se sacrifican por inyección intraperitoneal de 1 ml de uretano al 10 % en solución salina sin pirógenos (Sigma). Posteriormente, se toman muestras sanguíneas de los ratones por punción cardiaca, y se mide la IgE específica de OVA por ELISA. Brevemente, se recubren placas de microtitulación (Nunc A/S, Roskilde, Dinamarca) durante una noche a 4 ºC con IgE de rata anti-ratón 2 g/ml (clon EM95) diluido en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Al día siguiente, se realiza el ELISA a temperatura ambiente. Después de bloquear con tampón de ELISA (PBS que contenía albúmina del suero bovino al 0,5 % [Sigma], EDTA 2 mM, NaCl 136,9 mM, Tris 50 mM, Tween-20 al 0,05 % [Merck, Whitehouse Station, NJ] pH 7,2) durante 1 h, se añaden muestras de suero y una curva patrón duplicada (que comienza a 1:10), diluidas en tampón de ELISA, durante 2 h. Se obtiene un patrón de referencia de IgE específico de OVA por inmunización intraperitoneal con OVA y se le asigna arbitrariamente un valor de 10.000 unidades
35 experimentales/ml (UE/ml). Después de incubación, se añade 1 g/ml de OVA acoplada con digoxigenina (DIG), que se prepara a partir de un tinte que contiene DIG-3-o-metilcarbonil--ácido aminocaproico-N-hidroxi-succinimida-éster (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) en tampón de ELISA, durante 1,5 h, seguido de incubación con fragmentos Fab anti-DIG acoplados con peroxidasa de rábano rusticano (Roche Diagnostics) diluido 1:500 en tampón de ELISA durante 1 hora. Se realiza revelado del color con sustrato de o-fenilendiamin-dicloruro (0,4 mg/ml, Sigma) y H2O2 4 mM en PBS y se detiene añadiendo H2SO4 4 M. La densidad óptica se lee a 492 nm, usando un lector de microplacas Benchmark (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). El límite de detección de ELISA es de 0,5 UE/ml de IgE.
Se realiza un lavado alveolar bronquial (BAL) inmediatamente después de la toma de muestra sanguínea de los
45 ratones. Brevemente, las vías respiratorias se lavan cinco veces a través de una cánula traqueal con alícuotas de 1 ml de solución salina sin pirógenos calentada a 37 ºC. El fluido del lavado recuperado se agrupa, y las células se sedimentan (32  g, 4 ºC, 5 min) y se resuspenden en 150 l de PBS frío. El número total de células en el BALF se determina usando una cámara de recuento Bürker-Türck (Karl Hecht Assistent KG, Sondheim/Röhm, Alemania). Para recuentos de células de BALF diferenciales, se realizan preparaciones de cytospin y se tiñen con Diff-Quick (Dade AG, Düdingen, Suiza). Por cada cystopin, se cuenta 400 células y se diferencian en células mononucleares (monocitos, macrófagos y linfocitos), eosinófilos y neutrófilos por morfología convencional. Se realiza un análisis estadístico usando el ensayo de U de Mann-Whitney no paramétrico.
La producción de citocinas por linfocitos T reestimulados por antígenos en tejido pulmonar se determina como se ha
55 descrito previamente (Hofstra, C.L., et al. (1999) Inflamm. Res. 48: 602). Brevemente, los pulmones se lavan como se ha descrito anteriormente y se perfunden a través del ventrículo derecho con 4 ml de solución salina que contiene heparina 100 U/ml para retirar cualquier sangre y leucocitos intravasculares. Se retira el tejido pulmonar completo y se transfiere a PBS estéril frío. Después se trituran los pulmones y se digieren en 3 ml de RPMI 1640 que contiene colagenasa A 2,4 mg/ml y DNasa I (grado II) (ambos de RocheDiagnostics) durante 30min a 37 ºC. La actividad colagenasa se detiene añadiendo suero de ternero fetal (FCS). El producto de digestión tisular pulmonar se filtra a través de un tamiz celular de nylon de 70 m (Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ) con 10 ml de RPMI 1640 para obtener una suspensión celular individual. La suspensión de células pulmonares se lava, se resuspende en medio de cultivo (RPMI 1640 que contiene FCS 10 %, glutamax I 1 %, y gentamicina [todas de Life Technologies, Gaithersburg, MD]) y -mercaptoetanol 50 mM (Sigma), y el número total de células pulmonares se determina
65 usando una cámara de recuento Bürker-Türk. Se cultivan células pulmonares (8  105 células pulmonares/pocillo) en
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placas de 96 pocillos de fondo redondo (Greiner Bio-One GmbH, Kremsmuenster, Austria) en presencia de OVA (10 g/ml) o medio solamente. Como control positivo, se cultivan células en presencia de CD3 de rata anti-ratón unido a placa (clon 17A2, 50 g/ml, recubierto durante una noche a 4 ºC). Se realiza cada estimulación in vitro por triplicado. Después de 5 días de cultivo a 37 ºC, el sobrenadante se recoge, se agrupa por cada estimulación, y se almacena a
5 -20 ºC hasta que se determinen los niveles de citocinas por ELISA.
Los ELISA de IFN-, IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 se realizan de acuerdo con las instrucciones del fabricante (PharMingen, San Diego, CA). Los límites de detección de los ELISA son 160 pg/ml para IFN-, 16 pg/ml para IL-4, 32 pg/ml para IL-5, y 100 pg/ml para IL-10 e IL-13.
10 En todos los experimentos, se mide la sensibilidad de las vías respiratorias a metacolina, los niveles de IgE específicos de OVA en suero, la infiltración celular en el BALF y las respuestas de linfocitos T en el tejido pulmonar 24 horas después de la última exposición en cada ratón.
15 Las mejoras en el asma en los ratones experimentales se caracterizan por una reducción del número de células mononucleares (incluyendo monocitos, macrófagos y linfocitos), eosinófilos y neutrófilos en el BALF, una reducción de la hipersensibilidad de las vías respiratorias, y una reducción en la producción de citocinas por linfocitos T reestimulados con antígenos en el tejido pulmonar.
20 Ejemplo Comparativo 5: Inhibidor de TNF en modelo de ratón de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Estudio que examina el tratamiento para el agrandamiento y la inflamación alveolar
25 El siguiente estudio se realiza usando un modelo de ratón con EPOC inducida por humo de cigarrillos (Keast, D. et al. (1981) J. Pathol. 135: 249; Hautmaki, R.D., et al. (1997) Science 277: 2002). En respuesta al humo de cigarrillos, se ha observado reclutamiento de células inflamatorias a los pulmones seguido de cambios patológicos característicos del enfisema. Estudios previos han mostrado que el reclutamiento de células inflamatorias progresivas comienza durante el primer mes de fumar seguido de agrandamiento del espacio aéreo después de 3 a
30 4 meses de exposición a cigarrillos (Hautmaki et al. (1997) Science 277: 2002).
Los ratones se exponen a humo de dos cigarrillos sin filtro por día, 6 días por semana, durante 6 meses, mediante el uso de un aparato de generación de humo con la cámara adaptada para ratones. Se usan animales de la misma edad, que no se han expuesto a humo, como controles. Después de 6 meses de exposición al humo como se ha 35 descrito anteriormente, se administra un anticuerpo anti-TNF monoclonal que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de ratón, por ejemplo, anticuerpo TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen) en una serie de dosis de acuerdo con protocolos convencionales conocidos en la técnica. También se administra un control de placebo apropiado. Se administra a los ratones el tratamiento de anticuerpo durante un periodo de 21 días. Los ratones se sacrifican,
40 seguido del examen del volumen y la distensibilidad pulmonar, medición de citocinas, medición del índice mucoso histológico, agrandamiento del conducto alveolar, medición del espacio aéreo, recuentos de macrófagos alveolares e intersticiales y tamaño alveolar, como se describe posteriormente.
Después del tratamiento con anticuerpos, se realiza un lavabo bronquiolar en animales sacrificados; la tráquea se
45 aísla por disección roma, y se inserta un tubo de calibre pequeño y se fija en la vía respiratoria. Se instilan dos volúmenes de 1,0 ml de PBS con BSA al 0,1 %, se aspiran suavemente y se agrupan. Cada muestra de fluido de BAL se centrifuga, y los sobrenadantes se almacenan a -70 ºC hasta su uso. Las mediciones de citocinas son como se describe en el Ejemplo 5.
50 Para determinar el volumen y la distensibilidad pulmonar, se anestesia a los animales, se coloca una cánula en la tráquea, y los pulmones se ventilan con 100 % de O2 con una unión de pieza en “T”. La tráquea se pinza después y el oxígeno se absorbe frente a perfusión pulmonar continua. Al final de esta desgasificación, los pulmones y corazón se retiran en bloque y se inflan con PBS a presiones gradualmente crecientes de 0 a 30 cm. El tamaño del pulmón a cada intervalo de 5 cm se evalúa mediante desplazamiento de volumen. Un aumento en el volumen pulmonar de
55 animales tratados en comparación con animales de control tratados con placebo indica una mejora de la EPOC.
Para análisis histológico, los animales se sacrifican y se realiza una esternotonomía mediana, y se realiza perfusión cardiaca derecha con PBS sin calcio y magnesio para aclarar el espacio intravascular pulmonar. Los pulmones se fijan después a presión (25 cm) con formalina 10 % tamponada neutra, se fijan durante una noche en formalina al 10
60 %, se incluyen en parafina, se seccionan a 5 m y se tiñen con Hematoxilina y eosina (H&E) y ácido periódico-Schiff con diastasa (D-PAS).
El índice mucoso histológico (HMI) proporciona una medición del porcentaje de células epiteliales que son D-PAS+ por unidad de membrana basal de las vías respiratorias. Se calcula a partir de las secciones teñidas con D-PAS 65 (Cohn, L., et al. (1997) J. Exp. Med. 186: 1737). Una reducción del HMI de animales tratados en comparación con
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pulmonar se define como un aumento del 10 % o más en el valor predicho de FVC o TLC, o un aumento del 3 % o más en la saturación de oxígeno con la misma fracción de aire expirado, en reposo o con esfuerzo. Una reducción de manera similar para cada medida se considera un deterioro. Los pacientes que no demuestran mejora o deterioro se consideran estables.
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Ejemplo comparativo 10: Inhibidor de TNFα en la reducción de la inflamación y la reestenosis
Estudio de reestenosis usando el modelo de arteria carótida de ratón
10 El siguiente estudio de reestenosis se realiza usando el modelo de arteria carótida de ratón (Kumar y Lindner (1997) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17:2238; de Waard et al. (2002) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:1978). Se anestesian ratones, que varían de dos a cuatro meses de edad, por inyección intraperitoneal (i.p.) de una solución de xilazina. La arteria carótida común izquierda se disecciona y se liga cerca de la bifurcación carótida. Después se permite que los ratones se recuperen.
15 Se administra al grupo experimental un anticuerpo monoclonal anti-TNFα que se sabe que se une con y neutraliza el TNFα de ratón, por ejemplo, anticuerpo TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 03:27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen). Los ratones reciben inyecciones subcutáneas diarias por semana del anticuerpo anti-TNF o un placebo. A las 2,5 o 4 semanas después del
20 ligamiento de la arteria carótida, los ratones se sacrifican y posteriormente se fijan por perfusión con paraformaldehído al 4 % en PBS. Las arterias carótidas se escinden, se sumergen en etanol al 70 % (v/v) y se incluyen en parafina. La arteria carótida derecha no ligada actúa como un control interno para los ratones a los que se ha inyectado tanto D2E7 como placebo. Se cortan secciones en serie para el análisis morfométrico, como se describe en de Waard et al., mencionado anteriormente.
25 El análisis morfométrico proporciona una medición del área vascular total para las carótidas ligadas tratadas y no tratadas a ciertas distancias establecidas de un punto de referencia físico común. Se ha mostrado previamente que el ligamiento da como resultado el estrechamiento de las arterias (remodelación constructiva) (Kumar y Lindner, mencionado anteriormente; Kumar et al (1997) Circulation 96:4333). Se montan secciones transversales de las
30 carótidas en portaobjetos microscópicos y se tiñen con hematoxilina y eosina. Se obtienen imágenes de las arterias carótidas usando fotografía digital microscópica y se miden las áreas de sección transversal de la íntima y la media con respecto a una reducción en el estrechamiento arterial (es decir, diámetro vascular mayor) en comparación con ratones a los que se ha inyectado placebo.
35 Ejemplo comparativo 11: Inhibidor de TNFα en modelo de mono de aterosclerosis
Efecto de D2E7 en el modelo de mono de aterosclerosis.
El siguiente estudio se realiza usando un modelo de mono de aterosclerosis inducida por dieta (Lentz SR et al. 40 (2002) Circulation 106(7):842-6; Sundell CL et al. (2003)305(3):1116-23).
Se alimenta a monos cynomolgus adultos (Macaca fascicularis) con una dieta aterógena que contiene colesterol al 0,7 % y calorías totales como grasa al 43 %. Después de 44 ± 1 mes con la dieta aterógena, se seda a los animales con clorhidrato de ketamina (IM 20 mg/kg) y se les anestesia con pentobarbital sódico (IV 20 mg/kg). Se inserta un
45 catéter no obstructivo en una arteria axilar para toma de muestras de sangre, y la vena axilar se canula para administración de D2E7 o placebo y anestesia complementaria (pentobarbital sódico 5 mg/kg por hora). Se ha mostrado que el D2E7 inhibe eficazmente la actividad de TNFα en una diversidad de especies, incluyendo los monos cynomolgus (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.258.562).
50 Antes de la infusión de D2E7 o placebo, se recoge sangre del catéter de la arteria axilar directamente a un volumen 1/10 de citrato sódico 3,8 % para ensayos hemostáticos. Después de la recogida, las muestras de sangre se colocan inmediatamente en hielo, y se aísla el plasma por centrifugación a 2500 g durante 30 minutos a 4 °C. Se recogen muestras sanguíneas adicionales en tubos separadores de suero para la determinación del colesterol o en tubos separadores de suero preparados con EDTA 3,4 mmol/l para la determinación de homocisteína en plasma total
55 (tHCY).
Se infunde D2E7 o placebo en 10 ml de solución salina durante 10 minutos a través del catéter de la vena axilar. Después de la infusión, se recogen regularmente muestras sanguíneas.
60 El grado en que los animales padecen aterosclerosis después del tratamiento se evalúa de diversas maneras. Se toman regularmente muestras de suero de los monos y se ensayan con respecto al colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, tHCY y triglicéridos. Los monos tratados se examinan para determinar si el colesterol total, y colesterol LDL, y los niveles de tHCY son menores en comparación con monos tratados con placebo, y si los niveles de HDL son mayores.
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recuento de RBC y el volumen), el volumen celular medio (MCV) (basándose en la distribución del volumen), la hemoglobina celular media (MCH) (hemoglobina dividida por hematocrito), y la anchura de distribución de glóbulos rojos (RDW). Los índices de glóbulos rojos y RDW se usan junto con una inspección directa del frotis de sangre teñido con Wright para evaluar la morfología de los glóbulos rojos.
5 Como en el ensayo de CBC, una medida precisa del recuento de reticulocitos es clave para la clasificación inicial de cualquier anemia. Los reticulocitos son glóbulos rojos recién nacidos que contienen suficiente ARN residual para poder teñirse con un colorante supravital y se recuentan como un porcentaje de la población de glóbulos rojos en circulación. En el estado basal, el recuento de reticulocitos normal varía del 1 al 2 por ciento según el método de recuento. Esto se correlaciona con el reemplazo diario normal de aproximadamente el 1 por ciento de la población de glóbulos rojos en circulación. Los aumentos del recuento de reticulocitos proporcionan una medida fiable de la respuesta de producción de glóbulos rojos a la anemia.
Para usar el recuento de reticulocitos como una medida de la producción, en primer lugar debe corregirse con
15 respecto a cambios en el hematocrito del paciente y con respecto al efecto de la eritropoyetina en la liberación temprana de reticulocitos de médula ósea a la circulación. La corrección del hematocrito (HCT) convierte el porcentaje de reticulocitos en un número absoluto:
% de reticulocitos X
= % de reticulocitos absoluto
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La corrección de los reticulocitos de médula ósea ("desplazamiento") implica dividir el porcentaje absoluto por un factor de 1,5 a 2,5 siempre que haya policromasia prominente en el frotis sanguíneo periférico. La corrección de desplazamiento debería aplicarse siempre a cualquier paciente con anemia y un recuento muy alto de reticulocitos para proporcionar un verdadero índice de producción de glóbulos rojos efectiva. Un paciente normal responderá a un
25 hematocrito menor del 30 por ciento con un aumento de doble a triple en el índice de producción de reticulocitos. Esta medida sola, por lo tanto, confirmará el hecho de que el paciente tiene una respuesta de eritropoyetina apropiada, una médula ósea eritroide normal y suficiente aporte de hierro para afrontar el reto. Cuando el índice de reticulocitos cae por debajo de 2, debe estar presente un defecto en la proliferación de la médula ósea o maduración de precursores.
Las medidas convencionales de aporte de hierro incluyen el hierro en suero, la capacidad de unión a hierro en transferencia (TIBC) y el nivel de ferritina en suero. El hierro en suero normal varía 9 a 27 µmol/l (50 a 150 µg/dl), mientras que la TIBC normal es de 54 a 64 µmol/l (300 a 360 µg/dl). Por lo tanto, en el estado basal, solamente del 30 al 50 por ciento de la transferrina en circulación está saturada con hierro. Se proporciona información importante
35 por cada medición así como el porcentaje de saturación calculado. Se usa la ferritina en suero para evaluar los almacenes de hierro corporales. Los hombres adultos tienen niveles de ferritina en suero de entre 50 y 150 mg/l, correspondientes a almacenes de hierro de 600 a 1000 mg. Las mujeres adultas tienen niveles de ferritina en suero menores (15 a 50 mg/l) y almacenes de hierro menores (de 0 a 300 mg). Se observan niveles de ferritina en suero menores a medida que se agotan los almacenes de hierro; los niveles por debajo de 15 mg/l indican agotamiento del almacén y deficiencia de hierro.
Se obtiene fácilmente una muestra de médula ósea por aspirado con aguja o biopsia. Es de mayor valor en pacientes que tienen una anemia hipoproliferativa o un trastorno de maduración de glóbulos rojos, proporcionando información valiosa con respecto a la estructura de la médula ósea y la celularidad, así como proliferación y
45 maduración de precursores. La relación de precursores eritroides y granulocíticos (relación E/G) se usa para evaluar la capacidad proliferativa de los precursores eritroides. Un paciente con anemia hipoproliferativa y un índice de reticulocitos < 2 demostrará una relación E/G ≤ 1:3 o 1:2. Por el contrario, el paciente con anemia hemolítica con un índice de producción ≥ 3 a 5 tendrá una relación E/G > 1:1. Los defectos de maduración de precursores de glóbulos rojos se identifican a partir del desapareamiento entre la relación E/G y el índice de producción de reticulocitos. Estos individuos demuestran una relación E/G mayor de 1:1 junto con un índice de reticulocitos bajo, típica de la eritropoyesis ineficaz de un trastorno de maduración.
Después de las mediciones de la línea basal, los pacientes comienzan a recibir el tratamiento. Se seleccionan aleatoriamente y se tratan con D2E7 o placebo a ciegas. Se controla el recuento de sangre completa (CBC), el
55 recuento de reticulocitos y las mediciones del aporte de hierro de los pacientes al menos cada dos semanas.
Ejemplo comparativo 21: inhibidor de TNF en el modelo animal de dolor neuropático
Anticuerpo de TNF en el modelo de ligamiento del nervio ciático de rata
El siguiente estudio se realiza usando el modelo de ligamiento del nervio ciático de rata para dolor neuropático (Bennett y Zie (1988) Pain 33: 87). Se realizan mediciones conductuales de línea basal (respuesta a alodinia mecánica e hiperalgesia por calor, los protocolos se describen posteriormente) antes de la cirugía. La hiperalgesia por calor se refiere al umbral de dolor por calor de la rata, y la alodinia mecánica se refiere al umbral de respuesta a 65 estímulos táctiles ligeros. Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho, que pesan entre 120 y 150 gramos, y se
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realiza un procedimiento de ligamiento del nervio ciático en cada una. El procedimiento de ligamiento del nervio ciático implica exponer el nervio ciático común, que después se ata ligeramente con 4 ligaduras con una separación de aproximadamente 1 mm. Se permite que las ratas se recuperen y se les administran dosis de un placebo o un anticuerpo anti TNF monoclonal que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de rata, por ejemplo, anticuerpo
5 TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen). Los grupos experimentales reciben inyecciones subcutáneas diarias por semana de anticuerpo de TNF o un placebo.
Después de la cirugía, se realizan alodinia mecánica e hiperalgesia por calor semanalmente durante 10 semanas. El ensayo de analgesia examina respuestas a calor nocivo y se determina colocando las ratas en una cámara con un suelo de vidrio transparente y dirigiendo una fuente de calor radiante desde debajo del suelo a la superficie plantar del pie afectado. Se registra el tiempo de espera hasta la retirada y su duración. El aumento del tiempo de espera hasta la retirada de la pata trasera después del tratamiento es demostrativo de la actividad analgésica.
15 Se determinan las respuestas a estímulos mecánicos normalmente inocuos (medición de alodinia mecánica) colocando las ratas en una cámara con un suelo de rejilla y estimulando la superficie plantar de la pata trasera con pelos de von Frey graduados que se calibran por los gramos de fuerza requeridos para doblarlos. Las ratas con ligamiento del nervio ciático responden a gramos menores de estimulación mecánica por retirada reflexiva del pie en las ratas no operadas. Esta respuesta a estímulos que son normalmente inocuos se denomina alodinia. Los aumentos en los gramos de fuerza mecánica requeridos para producir retirada del pie después del tratamiento son demostrativos de la actividad anti alodínica y una reducción del dolor neuropático.
Ejemplo comparativo 22: inhibidor de TNF en el modelo animal de dolor neuropático
25 Estudio del anticuerpo de TNF en modelo de ligamiento del nervio espinal segmental de rata
El siguiente estudio se realiza usando el modelo de ligamiento del nervio espinal segmental de rata para dolor neuropático (Kim y Chung, Pain 50 (1992) 355-363.). Se anestesian ratas macho Sprague-Dawley, que pesan 120150 gramos, y se colocan en una posición prona. Los músculos paraespinales izquierdos se separan de los procesos espinosos a los niveles L4 -S2. Las raíces nerviosas izquierdas L5 y L6 se exponen y se ligan estrechamente con sutura de seda quirúrgica 6-0 distante al ganglio de la raíz dorsal. Se permite que las ratas se recuperen y se les administran dosis de un placebo o un anticuerpo anti TNF monoclonal que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de rata, por ejemplo, anticuerpo TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen). Los grupos experimentales
35 reciben inyecciones subcutáneas diarias por semana de anticuerpo de TNF o un placebo. Antes de la cirugía se realizan mediciones conductuales de línea basal (respuesta a alodinia mecánica y ensayos de hiperalgesia por calor, como se ha descrito anteriormente). Después de la cirugía, se realizan ensayos de alodinia mecánica y analgesia con respecto a dolor neuropático semanalmente durante 10 semanas.
Ejemplo comparativo 23: inhibidor de TNF en el tratamiento del dolor neuropático
Estudio que examina D2E7 en sujetos humanos con dolor neuropático
Se seleccionan para el estudio pacientes a los que se ha diagnosticado dolor neuropático. El dolor neuropático
45 clínico se determina basándose en motivos clínicos, incluyendo historial, examen físico e investigación apropiada de síntomas y señales expresadas por el paciente. Las definiciones de los criterios de diagnóstico definidos en la Clasificación del Dolor Crónico de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) se usan para apoyar el diagnóstico clínico del dolor neuropático. Los pacientes se excluyen basándose en criterios incluyendo, pero sin limitación, otro problema de dolor de mayor o igual gravedad que podría alterar la evaluación del dolor neuropático; trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos no relacionados con causas del dolor neuropático que podrían alterar la evaluación del dolor neuropático; abuso de drogas o alcohol actual; y enfermedad hepática, renal o pulmonar clínicamente significativa.
Se realizan evaluaciones de dolor neuropático del paciente usando herramientas de evaluación del dolor
55 convencionales tales como el Cuestionario del Dolor McGill-Forma Corta (SF-MPQ); una Escala Analógica Visual vertical en 100 mm (VAS) (0 = sin dolor, 100 = dolor intolerable); y la Impresión de Cambio Global Clínica (CGIC). Los pacientes también pueden usar un diario para puntuar su dolor neuropático. Cada tarde, los pacientes clasifican la intensidad promedio de su dolor durante las 24 horas anteriores.
Después de una semana de mediciones de línea basal, los pacientes comienzan a recibir el tratamiento. Se clasifican aleatoriamente y se tratan con D2E7 o placebo a ciegas. Los pacientes se controlan cada dos semanas, y se examinan con respecto a la reducción de la evaluación del dolor neuropático del paciente y la intensidad promedio del dolor, como se clasifica en sus diarios.
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Ejemplo comparativo 24: inhibidor de TNF en un modelo animal para infección de hepatitis C
Estudio de D2E7 en modelo de chimpancé de VHC
El siguiente estudio se realiza usando el modelo del virus de hepatitis C en chimpancé (VHC) (Shimizu et al. (1990) Proc. Natl. Acad Sci. USA 87: 6441).
Se inocula a chimpancés por vía intravenosa (i.v.) con 0,5 ml de plasma no diluido obtenido de un paciente con hepatitis no A, no B aguda después de transfusión. El inóculo contiene, por ejemplo, 106,5 dosis infecciosas al 50 % de chimpancé por ml (DIC50/ml) de VHC. Se toman muestras de suero y muestras de ensayo de biopsia del hígado antes de la inoculación y semanalmente después del tratamiento. Después de la inoculación, se administra a los chimpancés dosis de D2E7 o un placebo. D2E7 es eficaz en la unión con TNF en una manera de alta afinidad entre especies, véase Patente de Estados Unidos Nº 6.258.562.
Se controlan los niveles de VHC después de la inoculación de varias maneras. Se toman regularmente muestras de suero de los chimpancés y se ensayan con respecto a alanina aminotransferasa (ALT). El ensayo de ALT es uno de un grupo de ensayos conocido como ensayos de la función hepática (o LFT), y se usa para controlar el daño al hígado. Se detecta anticuerpo en circulación para VHC (anticuerpo anti C100-3) por el sistema de ensayo de ELISA de anticuerpos de BCV. Además, el VHC se detecta en las muestras de suero, se realizan ensayos de ADNc/PCR como se describe en Weiner et al, (1990) Lancet 335; 1. También se ensayan muestras de ensayo de biopsia de hígado congeladas con respecto al antígeno citoplasmático por tinción inmunofluorescente con el anticuerpo monoclonal 48-1 de acuerdo con el método descrito en Shimizu et al (1985) Proc. Natl. Acad Sci. USA 82; 2138. Se examina a los chimpancés tratados para determinar si los niveles de ALT y niveles en suero de VHC son menores en comparación con chimpancés tratados con placebo.
Ejemplo comparativo 25: inhibidor de TNF en infección por VHC humano
Estudio de D2E7 en el tratamiento de VHC en seres humanos
Se seleccionan hombres y mujeres de 18 a 70 años de edad con infección por VHC crónica compensada. Para reunir los requisitos para el estudio, los pacientes deben dar resultado positivo para anti VHC (inmunoensayo enzimático de segunda generación) y ARN de VHC por reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR). Los pacientes también tienen una biopsia hepática en un periodo de un año desde la entrada en el estudio que muestra hepatitis crónica, y tienen los niveles de alanina transaminasa (ALT) en suero elevados durante al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento. Los recuentos de leucocitos de entrada deberían ser de al menos 2.500/l; los recuentos de plaquetas deberían ser mayores de 70.000/l. Los criterios de exclusión incluyen pero sin limitación cualquier otra causa de enfermedad hepática u otros trastornos relevantes, incluyendo inmunodeficiencia humana o coinfección con virus de la hepatitis B; anomalías cardiacas o cardiovasculares clínicamente significativas, injertos orgánicos, infección bacteriana o fúngica sistémica; trastornos de hemorragia clínicamente significativa; abuso de alcohol o drogas durante el año anterior.
El ARN de VHC en suero pretratamiento y postratamiento se cuantifica por un ensayo de RT-PCR normalizado. Se realiza detección cualitativa de ARN de VHC por RT-PCR en muestras de suero obtenidas después del tratamiento. Se realiza genotipación del VHC por ensayo de hibridación inversa. Se miden los estados emocionales y psicológicos usando escalas de calidad de vida relacionadas con la salud adecuadas.
Después de las mediciones de línea basal, los pacientes comienzan a recibir tratamiento. Se seleccionan aleatoriamente y se tratan con D2E7 o placebo a ciegas. Se administran a los pacientes 40 mg de D2E7 en un régimen de dosificación bisemanal, aunque esta dosis y la frecuencia en la dosis pueden ajustarse por un experto habitual en la materia con conocimientos sobre tratamientos del VHC. Los pacientes se controlan al menos cada 4 semanas, con ensayos repetidos como los que se realizaron antes del inicio del tratamiento de D2E7. Una reducción en los niveles del VHC en relación con los que recibieron solamente placebo se demuestra por una señal de RT-PCR más débil.
Ejemplo 26: inhibidor de TNF en el modelo de ratón para psoriasis
Estudio de anticuerpo de TNF en el modelo de psoriasis de ratón SCID
Se seleccionan ratones Inmunodeficientes Combinados Graves (SCID) que se han sometido a trasplante de placas de psoriasis humana como un modelo animal para estudiar la psoriasis debido a que estos ratones conservan las características clínicas e histológicas típicas de la psoriasis durante un periodo prolongado (Nickoloff et al. (1995) Am J Pathol 146: 580-8).
Se obtienen ratones SCID C-B17 exogámicos hembra de 2-3 meses de edad de una instalación de cría de animales sin patógenos. Se toman muestras de ensayo cutáneas humanas de pacientes masculinos blancos con psoriasis crónica en placas. Las muestras de ensayo cutáneas ahusadas de 1 x 3 cm de tamaño que comprenden piel con
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formalina y se incluyen en parafina para análisis seccionales. Las secciones de lesión se tiñen con hematoxilina y eosina y se examinan con respecto a la aparición de células inflamatorias. Como control, se inocula a 30 ratones en el mismo sitio con un medio de cultivo. Cuatro semanas después, se realiza una segunda inoculación usando el mismo método, seguido de 16 semanas de observación.
Los ratones se examinan con respecto a recrecimiento del pelo y una reducción en las ulceraciones en los ratones tratados en comparación con ratones tratados con placebo. Las mejoras en lesiones en ratones tratados, como se determina mediante inspección visual y análisis histológico, que indican una reducción de la inflamación en el sitio de la ulceración y una reducción en el número de células inflamatorias, por ejemplo, linfocitos T, en el sitio de la ulceración también son indicaciones adicionales de mejoras.
Ejemplo comparativo 29. Inhibidor de TNF en el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki
Efecto del anticuerpo de TNF en la enfermedad de Kawasaki usando el modelo de ratón de L. casei
Usando el modelo de ratón de L. casei de la enfermedad de Kawasaki (Lehman, T. J., et al. (1985) Arthritis Rheum
28: 652; Duong, T. T. (2002) Int Immunol 15: 79; Brahn, E., et al. (1999) Clin Immunol 90: 147), se realiza el siguiente estudio. Se induce artritis coronaria en ratones que expresan TNF humano (véase anteriormente) con una única inyección intraperitoneal (ip) de fragmentos celulares de Lactobacillus casei. Se ha mostrado que las secciones histológicas de los corazones de ratones tratados con L. casei se asemejan a la vasculitis y aneurismas observados en las arterias coronarias de tamaño mediano de niños con enfermedad de Kawasaki (Lehman et al. (1985) Arthritis Rheum 28: 652; Duong (2002) Int Immunol 15: 79; Brahn et al. (1999) Clin Immunol 90: 147).
Se administra a ratones a los que se ha inyectado L. casei un placebo de control o un anticuerpo anti TNF monoclonal que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de ratón, por ejemplo, anticuerpo (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen) por vía intraperitoneal mediante protocolos convencionales. Se recogen corazones de ratones inyectados el día 14 (enfermedad temprana) o al final del estudio (enfermedad establecida). Las secciones histológicas se puntúan a ciegas con respecto a vasculitis.
Se evalúa una reducción de la artritis coronaria determinando una reducción de las lesiones inflamatorias de la pared de los vasos coronarios de los ratones tratados con anticuerpo de TNF en comparación con animales tratados con placebo. Se evaluó una reducción en la arteritis coronaria como una reducción en el infiltrado de células mononucleares inflamatorias de la pared de los vasos coronarios acompañada de una reducción en la proliferación de la íntima y menor estrechamiento del lumen del vaso en comparación con animales tratados con placebo.
Ejemplo comparativo 30. Inhibidor de TNF en el modelo animal para enfermedad de Kawasaki
Anticuerpo de TNF en enfermedad de Kawasaki usando el modelo de ratón ANCA
El siguiente estudio se realiza usando el modelo de anticuerpos anti células endoteliales (ANCA) de ratón de la Enfermedad de Kawasaki (Grunebaum et al. (2002) Clin. Exp. Immunol. 130: 233; Blank et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 102: 120; Tomer et al. (1995) Arthritis Rheum. 38: 1375; Damianovich et al. (1996) J Immunol. 156: 4946). Los animales se inmunizan con anticuerpos anti células endoteliales (ANCA) que contienen anticuerpos específicos de proteinasa 3 derivados del plasma de un paciente con granulomatosis de Wegener. Se inmuniza a los ratones con ANCA purificados y se inyecta a los ratones de control IgG normal. Se administra a los ratones dosis semanales de un placebo o un anticuerpo anti TNF monoclonal que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de ratón, por ejemplo, anticuerpo TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen) durante hasta cuatro meses. Tres meses después de la inmunización con el ANCA humano, los ratones desarrollan anticuerpos endógenos para ANCA. Los ratones se sacrifican, y se examinan histológicamente los pulmones, riñones y corazón con respecto a infiltración de células linfoides que rodean las arteriolas y vénulas, así como deposición de Ig en la parte externa de paredes de los vasos sanguíneos como la observada en pacientes con Enfermedad de Kawasaki (Grunebaum et al. (2002) Clin. Exp. Immunol. 130: 233; Blank et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 102: 120; Tomer et al. (1995) Arthritis Rheum. 38: 1375; Damianovich et al. (1996) J. Immunol. 156: 4946). Una reducción en la infiltración de células linfoides y deposición de IgG en paredes vasculares y una reducción en el título de anticuerpos de ANCA son indicativos de una mejora en la enfermedad de Kawasaki.
Ejemplo comparativo 31. Inhibidor de TNF en el tratamiento de enfermedad de Kawasaki
Estudio clínico de D2E7 en sujetos humanos con enfermedad de Kawasaki
Se admiten en el estudio pacientes que padezcan Enfermedad de Kawasaki (KD); todos los pacientes tienen fiebre y al menos 4 de los 5 criterios clínicos publicados para KD (Barron, K. S., et al. (1999) J. Rheumatol. 26: 170). También se identifican controles de casos. El diámetro de las arterias coronarias se mide por ecocardiografía y se corrige con respecto al área superficial corporal. Se exploran electrocardiogramas con respecto a cambios típicos que pueden estar presentes en KD incluyendo intervalo de PR o QT prolongado, ondas Q anómalas, cambios de ondas ST y T, bajos voltajes o arritmias. Se administra a pacientes con KD bien D2E7 en dosis bisemanales y semanales de 40 mg o un placebo. Las dosificaciones pueden ajustarse por un experto habitual en la materia con conocimientos sobre KD. Se controla a los pacientes con respecto a reducción de la fiebre. Se administra terapia adyuvante, por ejemplo corticosteroides, según sea necesario. Se controla a los pacientes y se usa ecocardiografía de seguimiento para determinar si se ha producido daño a las arterias coronarias o si se ha producido una mejora en las lesiones de las arterias coronarias, demostrado mediante resultados de ecocardiograma mejorados.
Ejemplo comparativo 32. Inhibidor de TNF en el tratamiento de enfermedad de Behcet
Estudio clínico de D2E7 en sujetos humanos con enfermedad de Behcet
Se seleccionan pacientes para el estudio debido a que cumplen los criterios del Grupo de Estudio Internacional, que requieren la presencia de ulceración oral más dos cualesquiera de ulceración genital, lesiones oculares definidas típicas, lesiones cutáneas definidas típicas o un ensayo de patergia positiva (Lancet. (1990) 335: 1078; Kaklamani,
V. G. et al. (2001) Semin. Arthritis Rheum. 30: 299) durante una media de 6 años. Se administra a los pacientes con Behcet bien D2E7 en dosis bisemanales y semanales de 40 mg o un placebo. Las dosificaciones pueden ajustarse por un experto habitual en la técnica con conocimientos sobre enfermedad de Behcet. Se proporciona a pacientes tratados y con placebo un examen sistémico y evaluación oftalmológica detallada, incluyendo agudeza visual, medición de la presión intraocular, biomicroscopía de lámpara de ranura y oftalmoscopia indirecta del segmento posterior seguido de fotografía de fondo, tanto antes como después del régimen de tratamiento. Los pacientes se examinan con respecto a una mejora en los síntomas documentados asociados con enfermedad de Behcet, por ejemplo, reducción de la inflamación ocular y reducción del número o gravedad de úlceras bucales.
Ejemplo comparativo 33: inhibidor de TNF en el modelo animal para lupus
Estudio de anticuerpo de TNF en el modelo de lupus de ratón
El modelo de ratón MRL/lpr se elige para estudiar lupus (Reilly y Gilkeson (2002) Immunologic Research. 25(2): 143153; Mishra et al. (2003) J Clin Invest. 111(4): 539-552). Los ratones MRL/lpr muestran la aparición de un síndrome autoinmunitario acelerado con activación de linfocitos B policlonales y comienzo de hipergammaglobulinemia a aproximadamente 8 semanas de edad. En ratones MRL/lpr, hay pruebas serológicas de una serie de autoanticuerpos, incluyendo autoanticuerpos anti ADN bicatenario (anti ADNbc) e hipoclomplementemia a las 12-16 semanas de edad. Los ratones MRL/lpr muestran señales clínicas de artritis, linfadenopatía masiva, esplenomegalia, vasculitis y glomerulonefritis (GN) a la edad de 16-24 semanas. Aproximadamente el 50 % de ratones MRL/lpr mueren a las 24 semanas de edad, principalmente por insuficiencia renal.
Se usan ratones MRL/lpr hembra de ocho semanas de edad en este estudio. A las catorce semanas, se inyecta a los ratones MRL/lpr por vía intraperitoneal (i.p.) bien concentraciones variantes de un placebo o se permite a las ratas recuperarse y se les administran dosis de bien un placebo o bien un anticuerpo anti TNF monoclonal que se sabe que se une con y neutraliza el TNF de ratón, anticuerpo TN3 (TN3-19.12) (véase Marzi et al. (1995) Shock 3: 27; Williams et al. (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89: 9784; BD Biosciences Pharmingen). Los grupos experimentales reciben inyecciones subcutáneas diarias por semana de anticuerpo de TNF o un placebo.
Algunos pacientes con lupus desarrollan nefritis lúpica que se define por inflamación persistente (irritación e hinchazón en el riñón). Estos pacientes pueden desarrollar con el tiempo insuficiencia renal y requieren diálisis o trasplante de riñón. Para examinar a progresión de la enfermedad renal, se sitúan ratones MRL/lpr en jaulas metabólicas para recogidas de orina durante 24 horas después de la inyección de D2E7. Se determina la excreción de albúmina urinaria antes y después del tratamiento con D2E7 por ELISA usando una curva patrón de concentraciones conocidas de albúmina de ratón (Cappel Research products, Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, como se describe en Weinberg et al. (1994) J Exp Med. 179: 651). Las mejoras en las manifestaciones de enfermedad temprana y progresión de proteinuria se demuestran por una reducción de la excreción de albúmina media después de tratamiento.
Los ratones se sacrifican durante la semana 19 por dislocación cervical después de anestesia con isoflurano y se retiran los riñones. Se fija un riñón con formalina tamponada, se incluye en parafina, se secciona y se tiñe con H y E. Se examina la patología renal y se clasifica por métodos convencionales con respecto a inflamación glomerular, proliferación, formación semilunar y necrosis. También se observan cambios intersticiales y vasculitis. Se asignan puntuaciones de 0 a 3 para cada una de las características, y después se suman para producir una puntuación renal final, como se describe en Watson et al. (1992) J Exp Med. 176: 1645-1656. Las puntuaciones para necrosis y formación semilunar se duplican antes de sumar. Por ejemplo, la inflamación glomerular se clasifica de la siguiente manera: 0, normal; 1, pocas células inflamatorias; 2, inflamación moderada; y 3, inflamación grave, las mejoras se demuestran por señales mínimas de inflamación o proliferación celular (un índice de patología renal menor) en la sección de riñón del ratón tratado con D2E7 en comparación con el ratón tratado con placebo.
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durante 5 minutos usando la técnica de esputo de acuerdo con métodos establecidos, y las muestras se pesan en una balanza analítica para determinar el volumen de saliva obtenido (1 g=1 ml) (Navazesh (1993) Ann NY Acad Sci
694: 72-7). También se realiza una evaluación de ojos secos (puntuado en una escala de 0-2, donde 0= sin síntomas, 1= síntomas de leves a moderados aliviados por lágrimas artificiales (LA), y 2= síntomas graves no aliviados por LA), y se determina la frecuencia de uso de las LA.
También se proporciona a los pacientes una evaluación de la fatiga (escala analógica visual de 0-100 mm (VAS)) y responden a un cuestionario sobre fatiga 0= sin fatiga, 1= fatiga leve que no interfiere con las actividades diarias, 2= fatiga moderada que interfiere con las actividades diarias y 3= fatiga con actividades gravemente reducidas). La evaluación clínica también puede incluir un recuento de articulaciones dolorosas (máximo 64), recuento de puntos de dolor (máximo 18) y evaluación de dolor del paciente (VAS de 0-100 mm). Se realizaron evaluaciones globales del paciente y el médico usando una VAS de 0-100 mm.
Todas las evaluaciones oftalmológicas se realizan por el mismo médico e incluyen un ensayo de tiempo de rotura de película de lágrima de fluoresceína (TBUT), el ensayo de Schirmer I, y una evaluación corneana realizada por tinción con verde de lisamina (puntuación de van Bijsterveld de 0-9). Se miden los parámetros biológicos durante todo el estudio e incluyen la ESR, el nivel de proteínas C reactivas (CRP), recuento celular de sangre completa, ensayos de las funciones renal y hepática, los niveles de creatina fosfoquinasa, los niveles en suero de IgA, IgM, IgG, anticuerpos antinucleares (ANA) y factor reumatoide (RF), y tipificación de los linfocitos (números de células CD4= y CD8=). La disminución de los síntomas asociados con síntomas del síndrome de Sjögren incluye la reducción en los puntos de dolor y dolor en las articulaciones periféricas.
Ejemplo comparativo 36: inhibidor de TNF en artritis reumatoide juvenil
Estudio que examina D2E7 en niños con artritis reumatoide juvenil
Se seleccionan para el estudio pacientes con artritis reumatoide juvenil (ARJ). Los pacientes reciben D2E7 durante 16 semanas y después se dividen aleatoriamente en grupos experimental y de placebo. Se administra después a los pacientes D2E7 o el placebo. Se administra a los pacientes un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 20 mg/m2/ASC (área de superficie corporal) hasta un máximo de 40 mg cada dos semanas. Se proporciona a los pacientes inyecciones subcutáneas de D2E7 o placebo cada dos semanas durante la duración del tratamiento. Se vuelve a examinar a los pacientes cada dos semanas para determinar si los síntomas de ARJ se han reducido o tratado. Las mejoras en ARJ se determinan por una reducción de los síntomas clínicos de la enfermedad. La mejora en ARJ se determina usando criterios definidos por Giannini (Giannini et al. (1997) Arthritis & Rheumatism 40: 1202). Usando estos criterios, la definición de la mejora es al menos una mejora del 30 % desde la línea basal en 3 de 6 variables cualesquiera en el conjunto principal, no empeorando más de una de las variables restantes en > 30 %. Las variables en el conjunto central consisten en evaluación global por el médico de la actividad de enfermedad, evaluación parental/por el paciente del bienestar general (cada una puntuada en una Escala Analógica Visual de 10 cm), capacidad funcional, número de articulaciones con artritis activa, número de articulaciones con rango de movimiento limitado y velocidad de sedimentación de eritrocitos.
Ejemplo 37: cristalización del fragmento F(ab)’2 de D2E7
Generación y purificación del fragmento F(ab)’2 de D2E7
Se generó un fragmento F(ab)’2 de D2E7 y se purificó de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se dializaron dos ml de IgG de D2E7 (aproximadamente 63 mg/ml) frente a 1 litro de Tampón A (NaOAc 20 mM, pH 4) durante una noche. Después de la diálisis, la proteína se diluyó a una concentración de 20 mg/ml. Se mezcló pepsina inmovilizada (Pierce; 6,7 ml de suspensión) con 27 ml de Tampón A, se mezcló y se centrifugó (centrífuga de suelo Beckman, 5000 rpm, 10 min). El sobrenadante se retiró, y este procedimiento de lavado se repitió dos veces más. La pepsina inmovilizada lavada se resuspendió en 13,3 ml de Tampón A. Se mezcló D2E7 (7,275 ml, 20 mg/ml, 145,5 mg) con 7,725 ml de Tampón A y 7,5 ml de la suspensión de pepsina inmovilizada lavada. La mezcla de D2E7/pepsina se incubó a 37 ºC durante 4,5 h con agitación (300 rpm). La pepsina inmovilizada se separó después por centrifugación. El análisis del sobrenadante por SDS-PAGE indicó que la digestión de D2E7 era esencialmente completa (banda de 115 kDa no reducida, bandas de 30 y 32 kDa reducidas).
El fragmento F(ab)’2 de D2E7 se separó de D2E7 intacto y fragmento Fc usando cromatografía de proteína A. La mitad del sobrenadante de reacción anterior (10 ml) se diluyó con 10 ml de Tampón B (Na fosfato 20 mM, pH 7), se filtró a través de un filtro Acrodisk de 0,45 m, y se cargó en una columna de Sepharose de Proteína A (Pharmacia Hi-Trap; previamente lavada con 50 ml de Tampón B). Se recogieron las fracciones. Después de cargarse la mezcla de proteínas, la columna se lavó con Tampón B hasta que la absorbancia a 280 nm reestableció una línea basal. Las proteínas unidas se eluyeron con 5 ml de Tampón C (ácido cítrico 100 mM, pH 3); estas fracciones se neutralizaron añadiendo 0,2 ml de Tris-HCl 2 M, pH 8,9. Las fracciones se analizaron por SDS-PAGE; las que contenían el fragmento F(ab)’2 de D2E7 se agruparon (42 ml). Las concentraciones de proteínas se determinaron por absorbancia a 280 nM en guanidina•HCl 6 M, pH 7 (coeficientes de extinción calculados: D2E7, 1,39 (UAml)/mg; F(ab)’2, 1,36 (UA-ml)/mg). El grupo de flujo continuo contenía 38,2 mg de proteína (concentración 0,91 mg/ml), que representa un rendimiento del 79 % de F(ab)’2 (el rendimiento teórico es 2/3 del material de partida, dividido por dos [solo la mitad purificado], es decir 48,5 mg).
5 El fragmento F(ab)’2 de D2E7 se purificó adicionalmente por cromatografía de exclusión por tamaño. El flujo continuo de Proteína A agrupado se concentró de 42 a 20 ml, y después se cromatografió una parte (5 ml, 7,5 mg) en una columna Superdex 200 (26/60, Pharmacia) previamente equilibrada (y eluida) con Tampón D (HEPES 20 mM, pH 7, NaCl 150 mM, EDTA 0,1 mM). Se observaron dos picos por absorbancia a 280 nm: el Pico 1 que eluye a 172200 ml, consistía en F(ab)’2 (análisis por SDS-PAGE; banda de 115 kDa no reducida, bandas de 30 y 32 kDa
10 reducidas); el Pico 2, que eluye a 236-248 ml, consistía en un fragmento o fragmentos de bajo peso molecular (15 kDa, reducido o no reducido). El pico 1 se concentró a 5,3 mg/ml para ensayos de cristalización.
Cristalización del fragmento F(ab)’2 de D2E7
15 El fragmento F(ab)’2 de D2E7 (5,3 mg/ml en HEPES 20 mM, pH 7, NaCl 150 mM, EDTA 0,1 mM) se cristalizó usando el método de difusión de vapor de gota en reposo mezclando volúmenes iguales de F(ab)’2 y tampón de cristalización (aproximadamente 1 l da cada uno) y permitiendo que la mezcla se equilibrara frente al tampón de cristalización B a 4 o 18 ºC. Los tampones de cristalización usados consistieron en Filtros de Cristales Hampton Research I (soluciones 1-48) y II (soluciones 1-48), Filtros Emerald Biostructures Wizard I y II (cada uno en
20 soluciones 1-48) y los filtros Jena Biosciences 1-10 (cada uno en soluciones 1-24). Los cristales se obtuvieron en muchas condiciones diferentes, como se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Sumario de las condiciones de cristalización para el fragmento F(ab)’2 de D2E7.
Filtro
Solución Temp ºC Condición Resultado
Hampton 1
32 4 (NH4)2SO4 2,0 M grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
46 4 Ca(Oac)2 0,2 M, Na cacodilato 0,1 M pH 6,5, PEG 8K 18 % grupos de agujas de tamaño mediano
Hampton 1
48 4 Tris HCl 0,1 M, pH 8,5, NH4H2PO4 2,0 M grupos de microagujas
Hampton 2
2 4 bromuro de hexadeciltrimetilamonio 0,01 M, NaCl 0,5 M, MgCl2 0,01 M cristales en fragmentos pequeños
Hampton 2
13 4 (NH4)2SO4 0,2 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6, PEG MME 2000 30 % grupos de agujas pequeñas
Hampton 2
15 4 (NH4)2SO4 0,5 M, NaOAc 0,1 M pH 5,6, Li2SO4 1,0 M grupos de agujas grandes
Hampton 2
16 4 NaCl 0,5 M, NaOAc 0,1 M pH 5,6, polímero de etilenimina 4 % cristal irregular grande
Hampton 1
34 18 NaOAc 0,1 pH 4,6, Na Formato 2,0 M grupos de agujas
Hampton 1
35 18 Hepes 0,1 M pH 7,5, dihidrógeno fosfato monosódico 0,8 M, dihidrógeno fosfato monopotásico 0,8 M grupos de agujas
Hampton 2
9 18 NaOAc 0,1 M pH 4,6, NaCl 2,0 M grupos de agujas densas
Hampton 2
12 18 CdCl2 0,1 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6, PEG 400 30 % agujas y cristales amorfos
Hampton 2
15 18 (NH4)2SO4 0,5 M, NaOAc 0,1 M pH 5,6, Li2SO4 1,0 M grupos de agujas minúsculas
Wizard I
27 4 NaH2PO4 1,2 M, K2HPO4 0,8 M, CAPS 0,1 M pH 10,5, Li2SO4 0,2 M grupos de agujas medianas grandes
Filtro
Solución Temp ºC Condición Resultado
Wizard I
30 4 (NH4)2SO4 1,26 M, NaOAc 0,1 M pH 4,5, NaCl 0,2 M grupos de agujas pequeñas
Wizard II
8 4 PEG 8K 10 %, Na/K fosfato 0,1 M pH 6,2, NaCl 0,2 M Cristales en placas grandes que han crecido en grupos
Wizard II
43 4 PEK 8K 10 %, Tris 0,1 M pH 7,0, MgCl2 0,2 M grupos de microagujas
Wizard I
4 18 MPD 35 %, Imidazol 0,1 M pH 8,0, MgCl2 0,2 M cristal en forma de varilla
Wizard I
27 18 NaH2PO4 1,2 M, K2HPO4 0,8 M, CAPS 0,1 M pH 10,5, Li2SO4 0,2 M Grupos de agujas
Wizard II
7 18 PEG 3K 30 %, Tris 0,1 M pH 8,5, NaCl 0,2 M grupos de agujas minúsculas
Wizard II
11 18 2-propanol 10 %, cacodilato 0,1 M pH 6,5, Zn(Oac)2 0,2 M cristales hexagonales o romboédricos minúsculos
Wizard II
46 18 AP 1,0 M, Imidazol 0,1 M pH 8,0, NaCl 0,2 M 1 cristal irregular
JB 1
D6 4 PEG 3K 30 %, Tris HCl 0,1 M pH 8,5, Li2SO4 0,2 M agujas minúsculas en precipitado
JB 2
B6 4 PEG 4K 20 %, Tris HCl 0,1 M pH 8,5, Na Cacodilato 0,2 M bolas de grupos de agujas minúsculas
JB 3
A1 4 PEG 4K 8 %, LiCl 0,8 M, Tris HCl 0,1 M pH 8,5 Cristales de tipo escarcha grandes
JB 3
B1 4 PEG 4K 15 %, (NH4)2SO4 0,2 M grupos de agujas minúsculas
JB 3
D5 4 PEG 4K 30 %, Na Citrato 0,1 M pH 5,6, NH4OAc 0,2 M agujas minúsculas en precipitado.
JB 4
B1 4 PEG 6K 15 %, KCI 0,05 M, MgCl2 0,01 M bolas de grupos de agujas
JB 3
A6 18 PEG 4K 12 %, NaOAc 0,1 M pH 4,6, NH4OAc 0,2 M grupos de agujas
JB 3
B1 18 PEG 4K 15 %, (NH4)2SO4 0,2 M grupos de agujas en precipitado
JB 3
C6 18 PEG 4K 25 %, Na Citrato 0,1 M pH 5,6, NH4OAc 0,2 M agujas largas, finas
JB 4
C5 18 PEG 8K 8 %, LiCl 0,2 M, MgSO4 0,05 M cristales de tipo escarcha
JB 5
A3 4 PEG 8K 15 %, (NH4)2SO4 0,2 M agujas largas individuales en separación de fases
JB 5
A4 4 PEG 8K 15 %, Li2SO4 0,5 M grupos de agujas minúsculas
JB 5
A5 4 PEG 8K 15 %, Na MES 0,1 M pH 6,5, Ca(OAc)2 0,2 M bolas de grupos de agujas
JB 6
B2 4 (NH4)2SO4 1,6 M, LiCl 0,5 bolas de grupos de agujas minúsculas
JB 6
C2 4 (NH4)2SO4 2,0 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6 grupos de microagujas
JB 10
D3 18 Na Formato 2,0 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6 grupos de agujas
Las siguientes condiciones (como se ha descrito en la Tabla 1) produjeron cristales que pueden usarse para cristales de calidad de difracción: Wizard II, 11, 18, 2-propanol 10 %, cacodilato 0,1 M pH 6,5, Zn(Oac)2 0,2 M, cristales hexagonales o romboidales minúsculos; Wizard II, PEG 8K 10 %, Na/K fosfato 0,1 M pH 6,2, NaCl 0,2 M, cristales en placas grandes que han crecido en grupos; JB 3, C6, 18, PEG 4K 25 %, Na Citrato 0,1 M pH 5,6, Acetato de Amonio 0,2 M, agujas largas, finas; Hampton 2, 15,18, AS 0,5 M, Na Acetato trihidrato 0,1 M pH 5,6, Li Sulfato monohidrato 1,0 M, grupos de agujas minúsculas.
Ejemplo 38: Cristalización del fragmento Fab de D2E7
Generación y purificación del fragmento Fab de D2E7
5 Se generó un fragmento Fab de D2E7 y se purificó de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se diluyeron cuatro ml de IgG D2E7 (diluido a aproximadamente 20 mg/ml) con 4 ml de Tampón E (Na fosfato 20 mM, cisteína•HCl 5 mM, EDTA 10 mM, pH 7) y se mezcló con 6,5 ml de una suspensión de papaína inmovilizada (Pierce, 1 %; previamente lavado dos veces con 26 ml de Tampón E). La mezcla de D2E7/papaína se incubó a 37 ºC durante una noche con agitación (300 rpm). La papaína inmovilizada y la proteína precipitada se separaron por centrifugación; el
10 análisis del sobrenadante por SDS-PAGE indicó que la digestión de D2E7 era parcialmente completa (bandas de 55, 50, 34 y 30 kDa no reducidas, con algún D2E7 intacto y parcialmente digerido a 115 y 150 kDa; bandas de 30 y 32 kDa reducidas, así como una banda de 50 kDa). No obstante, la digestión se detuvo y se sometió a purificación.
15 El fragmento Fab de D2E7 se purificó por cromatografía de Proteína A y cromatografía de exclusión por tamaño de Superdex 200 esencialmente como se ha descrito anteriormente para el fragmento F(ab)’2. El grupo de flujo continuo de columna de Proteína A (21 ml) contenía 9,2 mg (0,44 mg/ml), mientras que el eluato de Proteína A (4 ml) contenía 19,5 mg (4,9 mg/ml). El análisis por SDS-PAGE indicó que el flujo continuo era esencialmente fragmento Fab puro (banda ancha de 48 y 30 kDa, no reducida, a 30 kDa reducida), mientras que eluato era D2E7 intacto y
20 parcialmente digerido. El fragmento Fab se purificó adicionalmente en una columna Superdex 200, eluyendo 216232 ml, es decir, como se esperaba, después del fragmento F(ab)’2 pero antes de los fragmento Fc pequeños. El fragmento Fab de D2E7 se concentró a 12,7 mg/ml para ensayos de cristalización, como se describe posteriormente.
25 Cristalización del fragmento Fab de D2E7
El fragmento Fab de D2E7 (12,7 mg/ml en HEPES 20 mM, pH 7, NaCl 150 mM, EDTA 0,1 mM) se cristalizó usando el método de difusión de vapor de gota en reposo esencialmente como se ha descrito anteriormente para el fragmento F(ab)’2. Los cristales se obtuvieron en muchas condiciones diferentes, como se resume en la Tabla 2.
30 Tabla 2. Sumario de las condiciones de cristalización para el fragmento Fab de D2E7.
Filtro
Solución Temperatura ºC Condición Resultado
Hampton 1
4 4 Tris 0,1 M pH 8,5, (NH4)2SO4 2 M agujas finas
Hampton 1
10 4 NH4OAc 0,2 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6, PEG 4K 30 % grupos de agujas finas
Hampton 1
18 4 Mg(OAc)2 0,2 M, Na Cacodilato 0,1 M pH 6,5, PEG 8K 20 % grupos de agujas
Hampton 1
20 4 (NH4)2SO4 0,2 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6, PEG 4K 25 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
32 4 (NH4)2SO4 2M agujas largas, finas
Hampton 1
33 4 Na Formato 4 M grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
38 4 Hepes 0,1 M pH 7,5 grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
43 4 PEG 1500 30 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
46 4 Ca(OAc)2 0,2 M, Na Cacodilato 0,1 M pH 6,5, PEG 8K 18 % grupos de placas grandes
Hampton 1
47 4 NaOAc 0,1 M pH 4,6, (NH4)2SO4 2 M agujas largas, finas
Hampton 2
1 4 NaCl 2 M, PEG 6K 10 % grupos de placas pequeñas
Filtro
Solución Temperatura ºC Condición Resultado
Hampton 2
2 4 Bromuro de hexadeciltrimetilamonio 0,01 M, NaCl 0,5 M, MgCl2 0,01 placas redondas e irregulares
Hampton 2
5 4 (NH4)2SO4 2M, isopropanol 5% cuerdas de fibras largas
Hampton 2
13 4 (NH4)2SO4 0,2 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6, PEG MME 2K 25 % grupos de agujas minúsculas, finas
Hampton 2
14 4 K/Na Tatrato 0,2 M, Na Citrato 0,1 M pH 5,6, (NH4)2SO4 2 M grupos de agujas minúsculas
Hampton 2
27 4 ZnSO4 0,01 M, MES 0,1 pH 6,5, PEG MME 550 25 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 2
28 4 MPD 30 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
4 18 Tris 0,1 M pH 8,5, (NH4)2SO4 2 M grupos de agujas
Hampton 1
9 18 NH4OAc 0,2 M, Na Citrato 0,1 M pH 5,6, PEG 4K 30 % grupos de agujas
Hampton 1
17 18 Li2SO4 0,2 M, Tris 0,1 M pH 8,5, PEG 4K 30 % agujas largas, finas
Hampton 1
32 18 (NH4)2SO4 2 M grupos de agujas
Hampton 1
33 18 Na Formato 4 M grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
38 18 Hepes 0,1 M pH 7,5 haces de fibras
Hampton 1
43 18 PEG 1500 30 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 1
47 18 NaOAc 0,1 M pH 4,6, (NH4)2SO4 2 M grupos de agujas minúsculas
Hampton 2
1 18 NaCl 2 M, PEG 6K 10 % grupos de agujas largas, finas
Hampton 2
5 18 (Nl4)2SO4 2 M, 2-propanol 5 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 2
9 18 NaOAc 0,1 M pH 4,6, NaCl 2 M agujas largas, finas
Hampton 2
13 18 (NH4)2SO4 0,2 M, NaOAc 0,1 M pH 4,6, PEG MME 2K 25 % grupos de agujas minúsculas
Hampton 2
14 18 Na Tartrato/K 0,2 M, Na Citrato 0,1 M pH 5,6, (NH4)2SO4 2 M agujas largas finas
Hampton 2
27 18 ZnSO4 0,01 M, MES 0,1 pH 6,5, PEG MME 550 25 % grupos de agujas minúsculas
Wizard I
20 4 NaH2PO4 0,4 M/K2HPO4 1,6 M, Imidazol 0,1 M pH 8, NaCl 0,2M grupos de agujas minúsculas
Wizard I
28 4 PEG 3K 20 %, Hepes 0,1 M pH 7,5, NaCl 0,2M grupos de placas ortorrómbicas grandes

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