[go: up one dir, main page]

ES2531996T3 - Anticuerpos humanizados contra IL-22RA humano - Google Patents

Anticuerpos humanizados contra IL-22RA humano Download PDF

Info

Publication number
ES2531996T3
ES2531996T3 ES10779768.0T ES10779768T ES2531996T3 ES 2531996 T3 ES2531996 T3 ES 2531996T3 ES 10779768 T ES10779768 T ES 10779768T ES 2531996 T3 ES2531996 T3 ES 2531996T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
humanized
antibody
human
amino acid
mouse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10779768.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Beckmann
Caroline Johnson-Leger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Serono SA
Original Assignee
Merck Serono SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41565648&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2531996(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Serono SA filed Critical Merck Serono SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2531996T3 publication Critical patent/ES2531996T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Un anticuerpo humanizado que se une a IL-22RA humano, que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada que comprende H-CDR1, H-CDR2, y H-CDR3 que consiste en secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 1, 2 y 3, respectivamente; y b) un dominio variable de cadena ligera que comprende L-CDR1, L-CDR2, y L-CDR3 que consiste en secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 4, 5 y 6, respectivamente, o que consiste en las secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 4, 5 y 7, respectivamente.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10779768
04-03-2015
La presente invención también proporciona anticuerpos contra IL-22RA humanizados que se unen a fragmentos de polipéptidos o péptidos que comprenden una porción portadora de epítopo de un polipéptido IL-22RA o un epítopo inmunogénico o epítopo antigénico. La unión de los anticuerpos a estos epítopos da como resultado la inhibición, bloqueo, neutralización, y/o reducción en la transducción de la señal de IL-22RA.
La actividad de los anticuerpos descritos en la presente memoria se puede medir por su capacidad para inhibir o reducir la proliferación utilizando una variedad de análisis que miden la proliferación de y/o la unión a células que expresan el receptor IL-22RA. Tienen particular interés los cambios en las células dependientes de IL-22. Las líneas celulares adecuadas que se van a diseñar para que sean dependientes de IL-22 incluyen la línea celular BaF3. La actividad de los anticuerpos anti-IL-22RA humanizados también se puede medir en el análisis de proliferación de BaF3, el análisis de fosforilación de STAT3 en células de hepatoma HepG2 humano o en células de hepatoma Hepa1-6 de ratón, el análisis Biacore, o el análisis de queratinocitos humanos normales descrito más adelante.
En una realización, el anticuerpo humanizado de la invención comprende a) un dominio variable de cadena pesada que comprende H-CDR1, H-CDR2, y H-CDR3 que consisten en las secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 1, 2 y 3, respectivamente y b) un dominio variable de cadena ligera que comprende L-CDR1, L-CDR2, y L-CDR3 que consisten en las secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 4, 5 y 6, respectivamente, o que consisten en las secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 4, 5 y 7, respectivamente.
En otra realización, la invención proporciona un anticuerpo descrito en la presente memoria, en donde a) dicho dominio variable de cadena pesada comprende las regiones marco H-FR1, H-FR2, H-FR3 y H-FR4 que consisten en las secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 8, 9, 10 y 11, respectivamente, y b) dicho dominio variable de cadena ligera comprende las regiones marco L-FR1, L-FR2, L-FR3 y L-FR4 que consisten en las secuencias de aminoácidos de los SEQ ID NO: 12, 13, 14 y 15, respectivamente.
En otra realización, la invención proporciona un anticuerpo descrito en la presente memoria, en donde a) dicho dominio variable de cadena pesada consiste en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 16 y b) dicho dominio variable de cadena ligera consiste en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 17.
En otra realización, la invención proporciona un anticuerpo descrito en la presente memoria, en donde a) dicho dominio variable de cadena pesada se fusiona a una región constante de cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en la región constante de una IgA, IgG, IgM, IgD, IgE o cualquier subclase humanas, preferiblemente una IgG1 y b) dicho dominio variable de cadena ligera se fusiona a un dominio constante de una cadena ligera de inmunoglobulina humana k o λ, preferiblemente k.
En otra realización, dicha región constante de cadena pesada comprende algunas mutaciones de aminoácidos que modulan, reducen o inhiben la función efectora del anticuerpo (p. ej., toxicidad celular dependiente anticuerpo (CCDA) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC)).
En otra realización, la invención proporciona un anticuerpo descrito en la presente memoria, en donde dicho anticuerpo comprende a) una región constante de cadena pesada que consiste en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 18 y b) un dominio constante de cadena ligera que consiste en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 19.
En otra realización, la invención proporciona un anticuerpo humanizado que se une a IL-22RA humano, que comprende una cadena pesada que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 20 y una cadena ligera que comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 21.
Los métodos para preparar los polinucleótidos que codifican los anticuerpos descritos en la presente memoria (incluyendo ADN y ARN) son bien conocidos en la técnica. El ARN total se puede preparar utilizando la extracción con isotiocianato de guanidinio seguido de aislamiento mediante centrifugación en un gradiente de CsCl (Chirgwin JM et al. 1979). El ARN poli (A)+ se prepara a partir del ARN total utilizando el método de Aviv y Leder (Aviv H et al. 1972). El ADN complementario (ADNc) se prepara a partir de ARN poli (A)+ utilizando métodos conocidos. Como alternativa, se puede aislar el ADN genómico. Los polinucleótidos que codifican los anticuerpos IL-22RA son identificados y aislados a continuación, por ejemplo, mediante hibridación o PCR.
Los anticuerpos descritos en la presente memoria pueden producirse mediante cualquier mecanismo conocido en la técnica, tal como mediante tecnologías recombinantes, síntesis química, clonación, ligaciones, o combinaciones de las mismas. En una realización, los anticuerpos de la presente invención se producen mediante tecnologías recombinantes, p. ej., mediante expresión de un ácido nucleico correspondiente en una célula anfitriona adecuada. El polipéptido producido puede estar glicosilado o no, o puede contener otras modificaciones post-traduccionales, dependiendo del tipo de célula anfitriona utilizada. Muchos libros y revistas proporcionan enseñanzas sobre cómo clonar y producir proteínas recombinantes utilizando vectores y células anfitrionas procariotas o eucariotas.
Por lo tanto, una realización adicional de la presente invención es una molécula de ácido nucleico aislada que codifica cualquiera de los anticuerpos o porciones de los mismos descritos anteriormente o posteriormente, o una hebra complementaria o una secuencia degenerada de la misma. En este sentido, el término "molécula de ácido nucleico" abarca todos los diferentes tipos de ácidos nucleicos, incluyendo sin limitación ácidos desoxirribonucleicos
5
15
25
35
45
55
E10779768
04-03-2015
(p. ej., ADN, ADNc, ADNg, ADN sintético, etc.), ácidos ribonucleicos (p. ej., ARN) y ácidos peptidonucleicos (PNA). En una realización preferida, la molécula de ácido nucleico es una molécula de ADN, tal como una molécula de ADN de doble hebra o una molécula de ADNc. El término "aislado" significa moléculas de ácido nucleico que se han identificadas y separadas de al menos una molécula de ácido nucleico contaminante con la que está asociada normalmente en la fuente natural. Una molécula de ácido nucleico aislada está en una forma o configuración diferente de la que se encuentra en la naturaleza. Por lo tanto, las moléculas de ácido nucleico aisladas se distinguen de la molécula de ácido nucleico específica, tal como existe en las células naturales. Una secuencia degenerada designa cualquier secuencia de nucleótidos que codifica la misma secuencia de aminoácidos como una secuencia de nucleótidos de referencia, pero que comprende una secuencia de nucleótidos distinta como resultado de la degeneración del código genético.
En otra realización, una molécula de ácido nucleico, también denominada polinucleótido, codifica la cadena pesada del anticuerpo humanizado de la invención y otro polinucleótido codifica la cadena ligera del anticuerpo humanizado de la invención.
En una realización preferida, el polinucleótido que codifica la cadena pesada del anticuerpo humanizado de la invención comprende o consiste en el SEQ ID NO: 22.
En una realización preferida, el polinucleótido que codifica la cadena ligera del anticuerpo humanizado de la invención comprende o consiste en el SEQ ID NO: 23.
En una realización preferida, un polinucleótido único codifica la cadena tanto pesada como ligera del anticuerpo humanizado de la invención.
Una realización adicional de esta invención es un vector que comprende ADN que codifica cualquiera de los anticuerpos o porciones de los mismos descritos anterior o posteriormente. El vector puede ser cualquier vector de clonación o expresión, integrativo o de replicación autónoma, funcional en cualquier célula procariota o eucariota. En particular, el vector puede ser un plásmido, cósmido, virus, fago, episoma, cromosoma artificial, y similares. El vector puede comprender las secuencias que codifican tanto la cadena pesada y ligera, o cualquiera de las secuencias codificantes de la cadena ligera o pesada. Si el vector comprende secuencias codificantes para las cadenas tanto pesada como ligera, las cadenas pesada y ligera pueden estar cada una conectadas operablemente a un promotor. El promotor puede ser el mismo o diferente para las cadenas pesada y ligera. Las cadenas pesada y ligera también pueden estar conectadas operablemente a un único promotor, en este caso las secuencias codificantes para las cadenas pesada y ligera pueden estar separadas preferiblemente por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). Los promotores adecuados para la expresión de genes eucariotas son, por ejemplo, promotores derivados de genes virales tales como el citomegalovirus murino o humano (CMV), el promotor de CMV bi-direccional de ratón o el promotor del virus del sarcoma de Rous (RSV), que son bien conocidos por el experto en la técnica. El vector puede comprender elementos reguladores, tales como un promotor, terminador, potenciador, marcador de selección, origen de replicación, aislador etc. La secuencia de ácido nucleico apropiada puede insertarse en el vector mediante una variedad de procedimientos. En general, el ADN se inserta en uno o varios sitios para endonucleasas de restricción apropiadas utilizando mecanismos conocidos en la técnica. La construcción de vectores adecuados que contienen uno o más de estos componentes emplea mecanismos de ligación convencionales que son conocidos por el experto en la técnica.
Una realización adicional de la presente invención es una célula anfitriona recombinante, en donde dicha célula comprende una molécula de ácido nucleico/polinucleótido o un vector como se ha definido anteriormente. La célula anfitriona puede ser una célula procariota o eucariota. Los ejemplos de las células procariotas incluyen bacterias, tales como E.coli. Los ejemplos de las células eucariotas son células de levadura, células vegetales, células de mamíferos y células de insectos incluyendo cualquier cultivo celular primario o una línea celular establecida (p. ej., 3T3, Vera, HEK293, TN5, etc.). Las células anfitrionas adecuadas para la expresión de proteínas glicosiladas derivan de organismos multicelulares. Los ejemplos de líneas celulares anfitrionas de mamífero útiles incluyen células de ovario de hámster chino (CHO) y COS. Las células de mamífero particulamente preferidas de la presente invención son las células CHO.
Según se ha descrito aquí anteriormente, los anticuerpos de la presente invención se pueden producir mediante cualquier mecanismo conocido en la técnica, tal como mediante tecnologías recombinantes, síntesis química, clonación, ligaciones, o combinaciones de las mismas.
Por lo tanto, otra realización de esta invención es un método de producción de un anticuerpo de la presente invención, comprendiendo el método cultivar una célula anfitriona recombinante de la invención bajo condiciones que permitan la expresión de la molécula de ácido nucleico, y recuperar/aislar el polipéptido producido. El polipéptido producido pueden estar glicosilado o no, o puede contener otras modificaciones post-traduccionales, dependiendo del tipo de célula anfitriona utilizado. El método de producción de un anticuerpo de la presente invención puede comprender adicionalmente la etapa de formulación del anticuerpo en una composición farmacéutica.
Por lo tanto, una realización adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo humanizado de acuerdo con la invención. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica puede
imagen7
5
15
25
35
45
55
E10779768
04-03-2015
alternativas que pueden ser preferidas de acuerdo con el método de uso y/o producción deseado. También se pueden generar productos conjugados o complejos útiles para mejorar los agentes en términos de eficacia de liberación del fármacos. Para este fin, los anticuerpos descritos en la presente memoria pueden estar en la forma de productos conjugados activos o complejos con moléculas tales como polietilenglicol y otros polímeros naturales o sintéticos (Harris JM et al., 2003). Con respecto a esto, la presente invención contempla anticuerpos modificados químicamente, en los que el anticuerpo está conectado a un polímero. Típicamente, el polímero es soluble en agua, de manera que el producto conjugado no precipita en un entorno acuoso, tal como un entorno fisiológico. Por otra parte, se puede utilizar una mezcla de polímeros para producir los productos conjugados. Los productos conjugados utilizados para la terapia pueden comprender radicales políméricos solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), monometoxi-PEG, ariloxi-PEG, bissuccinimidilcarbonato de PEG, homopolímeros de propilenglicol, un copolímero de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados (p. ej., glicerol), poli(alcohol vinílico), dextrano, celulosa, u otros polímeros basados en carbohidratos. El PEG adecuado puede tener un peso molecular de aproximadamente 600 a aproximadamente 60.000, incluyendo, por ejemplo, 5.000, 12.000, 20.000 y 25.000. Un producto conjugado también puede comprender una mezcla de tales polímeros solubles en agua. Los ejemplos de los productos conjugados comprenden cualquiera de los anticuerpos descritos aquí anteriormente y un radical de óxido de polialquilo unido al extremo N. El PEG es un óxido de polialquilo adecuado. Como ilustración, cualquiera de los anticuerpos descritos en la presente memoria se puede modificar con PEG, un proceso conocido como "PEGilación". La PEGilación se puede llevar a cabo mediante cualquiera de las reacciones de pegilación conocidas en la técnica (Francis GE et al. 1998). Por ejemplo, la PEGilación se puede llevar a cabo mediante una reacción de acilación o mediante una reacción de alquilación con una molécula de polietilenglicol reactiva. Preferiblemente, todas estas modificaciones no afectan significativamente a la capacidad del anticuerpo para unirse a IL-22RA humano.
También se incluyen anticuerpos humanizados modificados que proporcionan una estabilidad y/o una eficacia terapéutica mejoradas. Los ejemplos de los anticuerpos modificados incluyen aquellos con sustituciones conservativas de residuos de aminoácidos, y una o más deleciones o adiciones de aminoácidos que no alteran perjudicialmente de manera significativa la utilidad de unión al antígeno. Las sustituciones pueden variar de cambiar
o modificar uno o más residuos de aminoácidos al rediseño completo de una región, siempre y cuando se mantenga la utilidad terapéutica. Los anticuerpos humanizados de la presente invención se pueden modificar posttraduccionalmente (p. ej., acetilación, y fosforilación) o se pueden modificar sintéticamente (p. ej., anclaje de un grupo marcador). Se entiende que los anticuerpos humanizados diseñados mediante el presente método pueden tener sustituciones de aminoácidos conservativas adicionales que no tengan sustancialmente ningún efecto sobre la unión al antígeno u otras funciones de la inmunoglobulina.
Los anticuerpos humanizados pueden incluir derivados que están modificados, por ejemplo, pero no a modo de limitación, los derivados incluyen anticuerpos humanizados, que han sido modificados, p. ej., mediante glicosilación, acetilación, pegilación, fosfilación, amidación, derivatización por medio de grupos protectores/bloqueadores conocidos, escisión proteolítica, unión a un ligando celular u otra proteína, etc. Adicionalmente, el derivado puede contener uno o más aminoácidos no clásicos y/o no naturales. La vidas medias in vivo de los anticuerpos humanizados de la presente invención se puede aumentar mediante la modificación (p. ej., sustitución, deleción o adición) de residuos de aminoácidos identificados como implicados en la interacción entre la región Fc y el receptor FcRn.
Ejemplos
Ejemplo 1: Selección del anticuerpo de partida para el procedimiento de humanización
Los anticuerpos monoclonales de ratón anti-IL-22RA humano expresadas por los cinco hibridomas descritos en el Ejemplo 18 de la solicitud de patente PCT WO 2006/047249 presentada el 21 de Octubre de 2005 se compararon con el fin de seleccionar el que se iba a utilizar como punto de partida del proceso de humanización. Los criterios más importantes para la selección fueron: alta afinidad por IL-22RA humano, reactividad cruzada con IL-22RA murino, sin reactividad cruzada con IL-22BP y sin actividad agonística para IL-22RA humano. Solo un anticuerpo cumplió todos los criterios anteriores (datos no mostrados), es decir, el anticuerpo expresado por el hibridoma denominado 280.46.3.4 (Denominación de Depósito de Patentes ATCC PTA-6284) que es un anticuerpo IgG1/kappa de ratón.
La secuencia de aminoácidos específica del dominio variable de las cadenas pesada y ligera (VH y VL, respectivamente) de este anticuerpo monoclonal de ratón anti-IL-22RA humano (denominado en lo sucesivo "280.46.3.4 de ratón") se citan en los SEQ ID NO: 25 y 26, respectivamente.
Ejemplo 2: Diseño de dominios variables de 280.46.3.4 humanizado reordenado
A. Selección de la línea germinal humana homóloga para la secuencia marco
Utilizando la base de datos IMGT-GENE (Giudicelli V. et al. 2005) los dominios variables de cadena ligera kappa de la línea germinal humana cuyas secuencias globales (marcos y CDR) mostraron un elevado porcentaje de identidad con las de VL 280.46.3.4 de ratón se identificaron por comparación de las secuencias de aminoácidos. La VL
imagen8
E10779768
04-03-2015 E10779768
Numeración de Kabat
Numeración de Chothia VH 280.46.3.4 de ratón IGHV3-66 280.VH3-66-46 humanizado
10
10
E G G
11
11
L L L
12
12
V V V
13
13
R Q Q
14
14
P P P
15
15
G G G
16
16
T G G
17
17
S S S
18
18
V L L
19
19
K R R
20
20
I L L
21
21
S S S
22
22
C C C
23
23
K A A
24
24
A A A
25
25
S S S
26
(H-CDR1) 26 G G G
27
27
Y F Y
28
28
S T S
29
29
L V I
(H-FR1) 30
30 T S T
(H-CDR1) 31
31 A S A
32
(H-CDR1) 32 D N E
33
33
Y Y Y
34
34
M M M
(H-CDR1) 35
35 N S N
(H-FR2) 36
36 W W W
37
37
V V V
38
38
K R R
39
39
Q Q Q
40
40
S A A
41
41
P P P
04-03-2015 E10779768
Numeración de Kabat
Numeración de Chothia VH 280.46.3.4 de ratón IGHV3-66 280.VH3-66-46 humanizado
42
42
E G G
43
43
E K K
44
44
S G G
45
45
L L L
46
46
E E E
47
47
W W W
48
48
I V I
(H-FR2) 49
49 G S G
(H-CDR2) 50
50 E V E
51
51
I I I
52
(H-CDR2) 52 N Y N
52A
52A
P - P
53
53
S S S
54
54
T G T
55
55
G G G
56
(H-CDR2) 56 T S T
57
57
T T T
58
58
T Y T
59
59
Y Y Y
60
60
N A N
61
61
Q D Q
62
62
K S K
63
63
F V F
64
64
E K K
(H-CDR2) 65
65 A G G
(H-FR3) 66
66 K R R
67
67
A F F
68
68
T T T
69
69
L I I
70
70
T S S
71
71
V R V
72
72
D D D
04-03-2015
Numeración de Kabat
Numeración de Chothia VH 280.46.3.4 de ratón IGHV3-66 280.VH3-66-46 humanizado
73
73
Q N Q
74
74
S S S
75
75
S K K
76
76
N N N
77
77
T T T
78
78
A L A
79
79
Y Y Y
80
80
L L L
81
81
Q Q Q
82
82
L M M
82A
82A
T N N
82B
82B
S S S
82C
82C
L L L
83
83
T R R
84
84
S A A
85
85
E E E
86
86
D D D
87
87
S T T
88
88
A A A
89
89
V V V
90
90
Y Y Y
91
91
Y Y Y
92
92
C C C
93
93
A A A
(H-FR3) 94
94 R R R
(H-CDR3) 95
(H-CDR3) 95
F imagen9 F
96
96
D imagen10 D
97
97
A imagen11 A
98
98
Y imagen12 Y
99
99
imagen13 imagen14 F
100
100
F F -
101
101
D D D
5
10
15
20
25
30
E10779768
04-03-2015
Numeración de Kabat
Numeración de Chothia VH 280.46.3.4 de ratón IGHV3-66 280.VH3-66-46 humanizado
(H-CDR3) 102
(H-CDR3) 102
Y Y Y
(H-FR4) 103
103 W W W
104
104
G G G
105
105
Q Q Q
106
106
G G G
107
107
T T T
108
108
T L L
109
109
V V V
110
110
T T T
111
111
V V V
112
112
S S S
(H-FR4) 113
113 S S S
En la posición 27, 28, 29 y 30 en H-FR1, los aminoácidos presentes en IGHV3-66 de la línea germinal humana se cambiaron a los aminoácidos encontrados en esas posiciones en VH de 280.46.3.4 de ratón. Aunque estas posiciones se designan por estar dentro de H-FR1 (numeración de Kabat; Tabla 1), las posiciones 26 a 30 son parte del bucle estructural que forma el bucle H-CDR1 de la VH. Es probable por lo tanto que los aminoácidos de estas posiciones estén implicados directamente en la unión al antígeno. De hecho, las posiciones 27 a 30 son parte de la estructura canónica para H-CDR1 tal como define Chothia (Tabla 1).
En las posiciones 48 y 49 en H-FR2, los aminoácidos presentes en IGHV3-66 de la línea germinal humana (valina y serina, respectivamente) se cambiaron a los aminoácidos encontrados en esas posiciones en VH de 280.46.3.4 de ratón (isoleucina y glicina, respectivamente; Tabla 1). Estos dos residuos están muy cerca de la H-CDR2 e influyen en la estructura fina del bucle de CDR.
En las posiciones 67, 69, 70, 73 y 78 en H-FR3, los aminoácidos presentes en IGHV3.66 de la línea germinal humana (fenilalanina, isoleucina, serina, asparragina y leucina, respectivamente) se cambiaron a los aminoácidos encontrados en esas posiciones en la VH de 280.46.3.4 de ratón (alanina, leucina, treonina, glutamina y alanina, respectivamente; Tabla 1). Estos 5 residuos son importantes en el empaquetamiento de los dominios VL y VH y muy probablemente influyen en la estabilidad global del anticuerpo.
En la posición 71 en H-FR3, la arginina presente en IGHV3-66 de la línea germinal humana se cambió a una valina encontrada en esa posición en la VH de 280.46.3.4 de ratón. La posición 71 es parte de la estructura canónica para H-CDR2 tal como define Chothia (Tabla 1). La sustitución de una arginina por una valina en esta posición perturbaría muy probablemente la colocación del bucle de H-CDR2.
Ejemplo 3: Extracción de cisteína libre en la CDR1 de la cadena ligera
Existe una cisteína no emparejada en el CDR1 de la cadena ligera (L-CDR1) en la posición 32 de Kabat (véase la numeración en la Tabla 2) que se ha asociado con un alto nivel de formación de agregados covalentes durante la expresión y la purificación del anticuerpo 280.46.3.4 humanizado que comprende 280.VH3-66-1 emparejado con 280.VK4-1-C (datos no mostrados).
Tabla 2. Alineamiento de las secuencias de aminoácidos que conduce al diseño de VL de 280.46.3.4 humanizado. La primera columna (numeración de Kabat y Chothia) proporciona el número de residuo de acuerdo con Kabat (Kabat et al. 1991) y Chothia (Al-Lazikani et al. 1997). FR y CDR identifican las regiones marco (L-FR1, L-FR2, L-FR3, y L-FR4) y las regiones determinantes de complementariedad (L-CDR1, L-CDR2, y L-CDR3) del dominio variable de cadena ligera, separando las tres CDR las cuatro FR. La segunda columna (VL de 280.46.3.4 de ratón) proporciona la secuencia de aminoácidos del dominio variable de cadena ligera de 280.46.3.4 de ratón. La tercera columna (IGKV4-1) proporciona la secuencia de aminoácidos del gen 4-1 del dominio variable kappa de la línea germinal de inmunoglobulina humana (número de acceso IMGT Z00023) utilizada como marco aceptor humano para
E10779768
04-03-2015
el injerto de CDR. La cuarta columna (280.VK4-1-TSY Humanizado) proporciona la secuencia de aminoácidos de la versión humanizada optimizada final de VL de 280.46.3.4 de ratón; los residuos subrayados indican los aminoácidos que difieren de IGKV4-1 la línea germinal humana.
Numeración de Kabat y Chothia
VL de 280.46.3.4 de ratón IGKV4-1 280.VK4-1-TSY Humanizado
(L-FR1) 1
D D D
2
I I I
3
V V V
4
M M M
5
T T T
6
Q Q Q
7
S S S
8
P P P
9
S D D
10
S S S
11
L L L
12
A A A
13
V V V
14
S S S
15
V L L
16
G G G
17
E E E
18
K R R
19
V A A
20
T T T
21
M I I
22
S N N
(L-FR1) 23
C C C
(L-CDR1) 24
K K K
25
S S S
26
S S S
27
Q Q Q
27A
S S S
27B
L V L
27C
L L L
E10779768
04-03-2015 E10779768
Numeración de Kabat y Chothia
VL de 280.46.3.4 de ratón IGKV4-1 280.VK4-1-TSY Humanizado
27D
Y Y Y
27E
S S S
27F
S S S
28
N N N
29
Q N Q
30
K K K
31
N N N
32
C Y T
33
L L L
(L-CDR1) 34
A A A
(L-FR2) 35
W W W
36
Y Y Y
37
Q Q Q
38
Q Q Q
39
K K K
40
P P P
41
G G G
42
Q Q Q
43
S P P
44
P P P
45
K K K
46
L L L
47
L L L
48
I I I
(L-FR2) 49
Y Y Y
(L-CDR2) 50
W W W
51
A A A
52
S S S
53
S T S
54
R R R
55
E E E
(L-CDR2) 56
S S S
04-03-2015 E10779768
Numeración de Kabat y Chothia
VL de 280.46.3.4 de ratón IGKV4-1 280.VK4-1-TSY Humanizado
(L-FR3) 57
G G G
58
V V V
59
P P P
60
D D D
61
R R R
62
F F F
63
T S S
64
G G G
65
S S S
66
G G G
67
S S S
68
G G G
69
T T T
70
D D D
71
F F F
72
T T T
73
L L L
74
T T T
75
I I I
76
S S S
77
S S S
78
V L L
79
K Q Q
80
T A A
81
E E E
82
D D D
83
L V V
84
A A A
85
V V V
86
Y Y Y
87
Y Y Y
(L-FR3) 88
C C C
04-03-2015
Numeración de Kabat y Chothia
VL de 280.46.3.4 de ratón IGKV4-1 280.VK4-1-TSY Humanizado
(L-CDR3) 89
Q Q Q
90
Q Q Q
91
Y Y Y
92
F Y Y
93
S S S
94
Y T Y
95
P P P
96
F imagen15 F
(L-CDR3) 97
T imagen16 T
(L-FR4) 98
F imagen17 F
99
G imagen18 G
100
S imagen19 Q
101
G imagen20 G
102
T imagen21 T
103
K imagen22 K
104
L imagen23 V
105
E imagen24 E
106
I imagen25 I
(L-FR4) 107
K imagen26 K
Con el fin de eliminar la cisteína libre, se diseñó y construyó una segunda versión de la cadena ligera humanizada, 280.VK4-1-S, enumerada en el SEQ ID NO: 31, donde la cisteína se mutó a una serina que es el cambio más conservativo posible en términos de tamaño y carácter hidrófilo. Después de la purificación con proteína A, el perfil 5 del anticuerpo sin la cisteína (es decir, un anticuerpo 280.46.3.4. humanizado que comprende 280.VH3-66-1 emparejado con 280.VK4-1-S), en un gel SDS (Figura 5) parecía mejor que el del anticuerpo que contenía la cisteína (es decir, un anticuerpo 280.46.3.4 humanizado que comprende 280.VH3-66-1 emparejado con 280.VK4-1-C). Por mejor perfil se quiere significar que la cadena pesada y ligera se asocian más correctamente que los productos secundarios en el anticuerpo sin la cisteína no emparejada (280.VK4-1-S; "Después" en la Figura 5), en
10 comparación con el anticuerpo que contiene la cisteína libre (280.VK4-1-C; "Antes" en la Figura 5).
La potencia del anticuerpo humanizado expresado como una IgG1/Kappa humana, que comprende 280.VH3-66-1 emparejado con 280.VK4-1-S, se evaluó en tres análisis celulares distintos:
1) Análisis de fosforilación de STAT3 en células de hepatoma HepG2 humano. La línea celular de hepatoma HepG2 humano se obtuvo de la ATCC (Colección de Cultivos Tipo Americana) y se estimuló con IL-22 humana 15 recombinante en placas de 24 pocillos. Se mezclaron diluciones seriadas de anticuerpos neutralizadores con IL-22 a CE80 y se añadieron a las células durante 20 min. Los productos lisados de HepG2 se sometieron a ensayo en un Kit ELISA Sándwich PathScan Phospho-STAT3 de Cell Signaling para determinar los valores de CI50 de los anticuerpos sometidos a ensayo. En este análisis de HepG2, se encontró que el anticuerpo humanizado era 1,4 veces más potente que el anticuerpo parental de ratón, que contiene la cisteína libre, purificado a partir del hibridoma 280.46.3.4
20 (Denominación de Depósito de Patentes de la ATCC PTA-6284), con valores de CI50 de 257,5 pM y 370,5 pM, respectivamente (Figura 6).
2) Análisis de proliferación en células BaF3. La línea celular BaF3 se transfectó con ambas cadenas del receptor de IL-22 humano (IL-22RA e IL-10RB) y se cultivó con IL-22 humana recombinante en placas de 96 pocillos. Las
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
E10779768
04-03-2015
SEQ ID NO:
Descripción de la Secuencia
imagen31
L-CDR2 (WASSRES)
6
L-CDR3 (QQYYSYPFT)
7
L-CDR3 alternativa (QQYFSYPFT)
8
H-FR1 (EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSIT)
9
H-FR2 (WVRQAPGKGLEWIG)
imagen32
H-FR3 (RFTISVDQSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR)
11
H-FR4 (WGQGTLVTVSS)
12
L-FR1 (DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC)
13
L-FR2 (WYQQKPGQPPKLLIY)
14
L-FR3 (GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC)
imagen33
L-FR4 (FGQGTKVEIKR)
16
VH humanizada final (280.VH3-66-46)
17
VL humanizada final (280.VK4-1-TSY)
18
Región constante de cadena pesada de un 280.346.TSY concreto
19
Dominio constante de cadena ligera de un 280.346.TSY concreto
imagen34
Cadena pesada de un 280.346.TSY concreto
21
Cadena ligera de un 280.346.TSY concreto
22
ADNc que codifica la cadena pesada de un 280,346.TSY concreto
23
ADNc que codifica la cadena ligera de un 280,346.TSY concreto
24
Secuencia de aminoácidos de IL-22RA humano
imagen35
Dominio variable de cadena pesada de 280.46.3.4 de ratón
26
Dominio variable de cadena ligera de 280.46.3.4 de ratón
27
Inmunoglobulina kappa variable 4-1 (IGKV4-1)
28
Inmunoglobulina pesada variable 3-66 (IGHV3-66)
29
Primera versión de VL de 280.46.3.4 humanizado (280.VK4-1-C)
imagen36
Primera versión de humanizada VH de 280.46.3.4 (280.VH3-66.1)
31
Segunda versión de VL de 280.46.3.4 humanizado (280.VK4-1-S)
32
Tercera versión de VL de 280.46.3.4 humanizado (280.VK4-1-T)
33
Versión 4 de la VH de 280.46.3.4 humanizado (280.VH3-66-4)
34
Versión 18 de la VH de 280.46.3.4 humanizado (280.VH3-66-18)
imagen37
imagen38

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES10779768.0T 2009-11-19 2010-11-12 Anticuerpos humanizados contra IL-22RA humano Active ES2531996T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09176525 2009-11-19
EP09176525 2009-11-19
US26299809P 2009-11-20 2009-11-20
US262998P 2009-11-20
PCT/EP2010/067332 WO2011061119A1 (en) 2009-11-19 2010-11-12 Humanized antibodies against human il-22ra

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2531996T3 true ES2531996T3 (es) 2015-03-23

Family

ID=41565648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10779768.0T Active ES2531996T3 (es) 2009-11-19 2010-11-12 Anticuerpos humanizados contra IL-22RA humano

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8545844B2 (es)
EP (1) EP2512511B1 (es)
JP (1) JP5818804B2 (es)
KR (1) KR20120098783A (es)
CN (1) CN102665759B (es)
AU (1) AU2010321047B2 (es)
BR (1) BR112012012003A2 (es)
CA (1) CA2778864C (es)
EA (1) EA021356B1 (es)
EC (1) ECSP12011980A (es)
ES (1) ES2531996T3 (es)
IL (1) IL219740A0 (es)
IN (1) IN2012DN03362A (es)
MX (1) MX2012005791A (es)
NZ (1) NZ599438A (es)
PE (1) PE20121560A1 (es)
PH (1) PH12012500924A1 (es)
UA (1) UA105405C2 (es)
WO (1) WO2011061119A1 (es)
ZA (1) ZA201202793B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7537761B2 (en) * 2004-10-22 2009-05-26 Zymogenetics, Inc. Anti-IL-22RA antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
CA2828753C (en) 2011-03-16 2022-07-26 arGEN-X BV Antibodies to cd70
CR20160132A (es) 2013-08-12 2016-08-25 Genentech Inc Composiciones y método para tratar condiciones asociadas con el complemento
SG11201608868PA (en) * 2014-05-01 2016-11-29 Genentech Inc Anti-factor d antibody variants and uses thereof
US10391168B1 (en) 2014-08-22 2019-08-27 University Of Bern Anti-CD70 combination therapy
EP3368074A2 (en) 2015-10-30 2018-09-05 Hoffmann-La Roche AG Anti-factor d antibodies and conjugates
EP3368090A1 (en) * 2015-10-30 2018-09-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-factor d antibody variant conjugates and uses thereof
WO2017157325A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 神经生长因子融合蛋白、制备方法及其用途
GB201612337D0 (en) 2016-07-15 2016-08-31 Argen-X N V Ant-il-22r antibodies
CA3064443A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Development Center For Biotechnology Humanized antibodies against globo h and uses thereof in cancer treatments
RU2019142330A (ru) 2017-06-30 2021-07-30 Займворкс, Инк. Стабилизированные химерные fab
GB201800649D0 (en) 2018-01-16 2018-02-28 Argenx Bvba CD70 Combination Therapy
WO2023232789A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Leo Pharma A/S Liquid formulation of il-22r antibody
WO2024184333A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 Leo Pharma A/S Il-22r antibody for use in treating atopic dermatitis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965704A (en) 1997-08-05 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Class two cytokine receptor-11
US7537761B2 (en) 2004-10-22 2009-05-26 Zymogenetics, Inc. Anti-IL-22RA antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
BRPI0608468A2 (pt) * 2005-03-25 2010-01-05 Glycart Biotechnology Ag moléculas de ligação a antìgeno direcionadas a mcsp e tendo afinidade de ligação a receptor de fc e função efetora aumentadas
EP1954719A2 (en) 2005-12-02 2008-08-13 Genentech Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r

Also Published As

Publication number Publication date
IL219740A0 (en) 2012-07-31
US20120230990A1 (en) 2012-09-13
US8545844B2 (en) 2013-10-01
MX2012005791A (es) 2012-07-03
BR112012012003A2 (pt) 2016-11-29
PE20121560A1 (es) 2012-12-05
IN2012DN03362A (es) 2015-10-23
CN102665759A (zh) 2012-09-12
AU2010321047B2 (en) 2016-06-09
ZA201202793B (en) 2013-06-26
EA201290360A1 (ru) 2012-11-30
EP2512511A1 (en) 2012-10-24
EA021356B1 (ru) 2015-05-29
JP5818804B2 (ja) 2015-11-18
KR20120098783A (ko) 2012-09-05
JP2013511267A (ja) 2013-04-04
WO2011061119A1 (en) 2011-05-26
CA2778864C (en) 2017-06-27
CA2778864A1 (en) 2011-05-26
CN102665759B (zh) 2015-09-30
PH12012500924A1 (en) 2012-11-26
NZ599438A (en) 2013-12-20
ECSP12011980A (es) 2012-07-31
UA105405C2 (ru) 2014-05-12
AU2010321047A1 (en) 2012-05-24
EP2512511B1 (en) 2015-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2531996T3 (es) Anticuerpos humanizados contra IL-22RA humano
ES2444012T3 (es) Composiciones y metodos relacionados con anticuerpos de receptores de glucagón
ES2860988T3 (es) Anticuerpos anti-TFR y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios
TWI511742B (zh) 治療性ｄｌｌ４結合蛋白
ES2537163T3 (es) Anticuerpos de IP-10 y sus usos
ES2362667T3 (es) ANTICUERPOS FRENTE A MAdCAM.
ES2641787T3 (es) Procedimientos de tratamiento de dolor por osteoartritis administrando un antagonista del factor de crecimiento nervioso y composiciones que contienen el mismo
JP6400480B2 (ja) ペプチドグリカン認識タンパク質１に結合する抗体
US11858986B2 (en) Interferon beta antibodies and uses thereof
PT2403528E (pt) Anticorpos contra um ligando indutor da proliferação (april)
KR20120089659A (ko) 치료용 ｄｌｌ4 결합 단백질
JP2006517179A (ja) 治療用ヒト抗ｉ−ｉｌ−１ｒ１モノクローナル抗体
BR112019018996A2 (pt) formulações compreendendo proteínas de ligação de pd-1 e métodos para produzir as mesmas
ES2802176T3 (es) Nuevos anticuerpos dirigidos contra el receptor IIB de Fc gamma y el receptor de Fc épsilon
JP2017502924A (ja) Ｉｌ−１７ａ結合剤およびその用途
BR112019025048A2 (pt) anticorpo anti-cd40, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, e uso médico dos mesmos
ES2984636T3 (es) Anticuerpos anti-IL-5
BR112019022702A2 (pt) gama de anticorpos anti-interferon e utilizações dos mesmos.
TW201134489A (en) Basigin binding proteins
JP2022550420A (ja) 抗ｐｄ－ｌ１抗原結合タンパク質及びその応用
JP2025503772A (ja) 抗ｂ７－ｈ７抗体もしくはその抗原結合断片及び製造方法と応用
US20210269532A1 (en) Anti-AXL Antibodies and Compositions
KR20220092859A (ko) 항-cxcr2 항체 및 이의 용도
US20240141069A1 (en) Anti-masp-2 antibody and use thereof
ES2750209T3 (es) Anticuerpos que se unen a y bloquean al receptor desencadenante expresado en células mieloides-1 (TREM-1)