ES2531955T3

ES2531955T3 - Soluciones estériles de ácido hialurónico

Info

Publication number: ES2531955T3
Application number: ES11702563.5T
Authority: ES
Inventors: Xiaojun Michael Liu; David Joseph Heiler; Thomas Menzel; Abbie BRONGO; Susan E. Burke; Karl Cummins
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2010-02-09
Filing date: 2011-01-27
Publication date: 2015-03-23
Anticipated expiration: 2031-01-27
Also published as: US20110195925A1; US20120295869A1; TWI405595B; BR112012019008A2; BR112012019008B8; WO2011100114A1; JP2013518926A; PL2400993T3; US8530641B2; EP2400993A1; JP5789271B2; EP2865395A1; TW201200171A; US8283463B2; BR112012019008B1; EP2400993B1

Abstract

Un procedimiento para esterilizar una solución, consistiendo dicho procedimiento en: proporcionar una solución acuosa de ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio ponderal de 0,6 MDa a 3,6 MDa y una concentración de ácido hialurónico del 0,04% al 0,8% en peso, donde la solución acuosa tiene una fuerza iónica equivalente a una concentración acuosa de cloruro de sodio del 3% al 30% en peso, para obtener una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino; mantener la solución acuosa de ácido hialurónico de alto contenido salino a una temperatura de 40°C a 80°C durante al menos 1 hora y no más de seis días; y filtrar la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino calentada a través de un medio de esterilización por filtración, donde el medio de filtración tiene un tamaño medio de poro de 0,25 μm o menos, para obtener una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada.

Description

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Tabla 5. Ej. 7C, datos a 60°C

Tiempo (h): Mp 103 Viscosidad cP

0: 1389 16,0

1: 1326 14,8

2: 1327 13,9

3: 1305 13,0

4: 1328 12,2

18: 1174 9,7

Ejemplos 8A a 8C. Se repitió el Ejemplo 7, con la excepción de utilizar un segundo lote de ácido hialurónico y de que las temperaturas de mantenimiento eran de aproximadamente 50°C (8A), 55°C (8B) y 60°C (8C). En la Tabla 6 se muestran las determinaciones del peso molecular.

Tabla 6

Tiempo (h): Mp 103 8A Mp 103 8B Mp 103 8C

0: 1666 1537 1173

1: 1654 1513 1094

2: 1605 1515 1024

3: 1619 1472 1020

4: 1607 1467 918

19: 1546 1373 805

Ejemplo 9. Se preparó una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino que contenía un 0,26% en peso de ácido hialurónico y un 13% en peso de NaCl. Se añadió lentamente una mezcla mezclada en seco de 5,2 g de HA y 260 g de NaCl a lo largo de 5 min. a 1.734,8 g de agua destilada por calor mantenida a aproximadamente 66°C en un recipiente inoxidable con agitación. El HA aparecía totalmente disuelto después de aproximadamente 107 min., siendo la temperatura en ese momento de aproximadamente 70°C. Se enfrió la solución hasta aproximadamente 50°C en aproximadamente 5 min. y se mantuvo a aproximadamente 50°C. Se preenjuagó un filtro de disco de Vmáx de 47 mm (STW 0,2 Everlux™ 0,45/0,22 micras) con agua a 50°C durante 5 min. Se filtró la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino tratada con calor a través del filtro a 27 psi. Usando un programa de conversión Millipore, la filtración a través del disco necesitaría aproximadamente 2,7 cartuchos de filtro de 10 pulgadas para un volumen de solución de 777 l.

Ejemplo 10. Un experimento similar al Ejemplo 9, con la excepción de que se redujeron las concentraciones de HA y NaCl en un 25%. Se preparó una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino que contenía un 0,195% en peso de ácido hialurónico y un 9,75% en peso de NaCl. Se añadió lentamente una mezcla mezclada en seco de 3,9 g de HA y 195 g de NaCl a lo largo de 5 min. a 1.801,1 g de agua destilada por calor mantenida a aproximadamente 69°C en un recipiente inoxidable con agitación. El HA aparecía totalmente disuelto después de aproximadamente 100 min., siendo la temperatura en ese momento de aproximadamente 69°C. Se enfrió la solución hasta aproximadamente 51°C en aproximadamente 7 min. y se mantuvo a aproximadamente 51°C. Se preenjuagó un filtro de disco de Vmáx de 47 mm (STW 0,2 Everlux™ 0,45/0,22 micras) con agua a 50°C durante 5 min. Se filtró la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino tratada con calor a través del filtro a 27 psi. Usando un programa de conversión Millipore, la filtración a través del disco necesitaría aproximadamente 2,6 cartuchos de filtro de 10 pulgadas para un volumen de solución de 777 l.

Ejemplo 11. Un experimento similar al Ejemplo 9, con la excepción de que se redujeron las concentraciones de HA y NaCl en un 50%. Se preparó una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino que contenía un 0,13% en peso de ácido hialurónico y un 6,5% en peso de NaCl. Se añadió lentamente una mezcla mezclada en seco de 2,6 g de HA y 130 g de NaCl a lo largo de 5 min. a 1.867,4 g de agua destilada por calor mantenida a aproximadamente 68°C en un recipiente inoxidable con agitación. El HA aparecía totalmente disuelto después de aproximadamente 97 min., siendo la temperatura en ese momento de aproximadamente 69°C. Se enfrió la solución hasta aproximadamente 49°C en aproximadamente 8 min. y se mantuvo a aproximadamente 49°C. Se preenjuagó un filtro de disco de Vmáx de 47 mm (STW 0,2 Everlux™ 0,45/0,22 micras) con agua a 50°C durante 5 min. Se filtró la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino tratada con calor a través del filtro a 27 psi. Usando un programa de conversión Millipore, la filtración a través del disco necesitaría aproximadamente 3,0 cartuchos de filtro de 10 pulgadas para un volumen de solución de 777 l.

En una realización, se describe un procedimiento para esterilizar una solución acuosa de ácido hialurónico con un medio de filtro apropiado. El procedimiento comprende disponer de una solución acuosa de ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio ponderal de 0,6 MDa a 3,6 MDa. La concentración del ácido hialurónico en la solución es del 0,04% al 0,8% en peso. Además, para facilitar la eficacia de filtración, la solución acuosa tiene una fuerza iónica equivalente a una concentración acuosa de cloruro de sodio del 3% al 30% en peso. La presencia de la sal reduce la viscosidad de solución de la solución de ácido hialurónico. Los solicitantes creen que el ácido

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hialurónico se enrolla más estrechamente en una solución de fuerza iónica relativamente alta, lo que da como resultado un reducido radio de giro del biopolímero. La solución de ácido hialurónico de alto contenido salino es sometida a un tratamiento térmico, que reduce aún más la viscosidad de la solución. En consecuencia, se mantiene la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino a una temperatura de 40°C a 80°C durante al menos 1 hora y no más de seis días. Se filtra entonces la solución tratada con calor a través de un medio de esterilización por filtración. El medio de filtración tiene un tamaño medio de poro de 0,25 m o menos, v.g., un tamaño de poro de 0,22 m, para proporcionar una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada. Para facilitar la disolución del ácido hialurónico tras su adición al agua (típicamente, el ácido hialurónico está comercializado como un polvo seco fino), el ácido hialurónico es preferiblemente mezclado en seco con la sal, v.g., NaCl. Se añade luego lentamente la mezcla de sal/ácido hialurónico mezclada en seco a una cantidad apropiada de agua purificada con agitación.

En una realización, el tratamiento térmico de la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino conlleva el mantenimiento de la solución a una temperatura de 40°C a 70°C, aunque generalmente se mantiene la solución a una temperatura de 50°C a 70°C durante 1 hora a 12 horas. De nuevo, con una temperatura de mantenimiento más alta se necesitan tiempos de mantenimiento más cortos. Por ejemplo, si se mantiene la solución acuosa de ácido hialurónico de alto contenido salino a una temperatura de 55°C a 65°C, se recomienda un tiempo de mantenimiento de al menos 1 hora y no mayor de 12 horas bajo dicho tratamiento térmico.

La solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada tiene preferiblemente una concentración de ácido hialurónico del 0,15% al 0,6% en peso y una fuerza iónica preferida equivalente a una concentración acuosa de cloruro de sodio del 4% al 16% en peso.

Como se ha indicado, el pH puede desempeñar un papel en la velocidad de hidrólisis del polímero de ácido hialurónico, que se piensa está catalizada en presencia de ácido o de base. En consecuencia, la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino es mejor preparada a un pH de 6,4 a 7,2 para limitar la escisión hidrolítica del biopolímero, reduciéndose así el peso molecular medio ponderal del ácido hialurónico con el tiempo.

En algunas realizaciones, se usa la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada a través de filtro y tratada con calor para preparar formulaciones farmacéuticas, incluyendo las usadas en aplicaciones oftálmicas, así como en el tratamiento de la osteoartritis. En consecuencia, se puede mezclar la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada por filtración con una solución acuosa preesterilizada que comprende otros componentes de formulaciones farmacéuticas, incluyendo componentes tampón, v.g., ácido bórico y borato de sodio. En el caso de una formulación oftálmica, se ajusta el pH a un valor de 6,4 a 7,2. Dividiendo la formulación acuosa en al menos dos partes o fases separadas de procesamiento comercial, se reduce significativamente el volumen de la formulación que requiere esterilización a través de filtro. En muchos casos, se puede diluir la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada por un factor de al menos 10 para obtener la concentración deseada de ácido hialurónico en la formulación farmacéutica; de este modo, menos de una décima parte de la formulación requeriría esterilización a través de filtro. En otro caso, se puede diluir la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada por un factor de al menos 5. Dependiendo del resto de los componentes en la formulación farmacéutica, se puede esterilizar por calor, v.g., autoclavar, la porción de volumen mayoritaria de la formulación, o también se puede esterilizar esta porción a través de filtro (suponiendo, por supuesto, que el volumen mayoritario de la formulación pueda ser filtrado con alta eficacia).

Tradicionalmente, un medio de esterilización por filtración es uno que, cuando se le desafía con el organismo de ensayo Brevundimonas diminuta (B. diminuta) a una concentración mínima de 107 unidades formadoras de colonias (UFC)/cm2, produce un efluente estéril. El medio de filtración ciertamente desempeña un papel en la velocidad de flujo de filtración (litros/min.) para una solución de ácido hialurónico de alto contenido salino dada. Se dispone de una serie de medios de filtración para uso en filtros esterilizantes. Éstos incluyen fluoruro de polivinilideno (PVDF), politetrafluoroetileno (PTFE) y poliéter sulfona (PES). Se monta entonces la membrana de filtro en un cartucho. Por ejemplo, los cartuchos de membrana hidrofóbica Durapore® son filtros de grado esterilizante que proporcionan garantía de esterilidad, altas velocidades de flujo y alto rendimiento con mínima presión diferencial. Se usan para la filtración de líquidos en sistemas de pequeño y gran volumen. La membrana de fluoruro de polivinilideno (PVDF) hidrofóbica de 0,22 m Durapore® elimina de manera fiable contaminantes y microorganismos en aplicaciones de esterilización. El material de construcción para la estructura de filtro de soporte (v.g., caja, núcleo, tapones terminales y adaptadores) es normalmente polipropileno o una polisulfona.

En otra realización, un procedimiento para esterilizar una solución que contiene ácido hialurónico incluye la preparación de una solución acuosa de ácido hialurónico de alto contenido salino. El ácido hialurónico tendría un peso molecular medio ponderal de 0,6 MDa a 2,2 MDa y una concentración de ácido hialurónico del 0,08% al 0,5% en peso. La solución de ácido hialurónico tendrá una fuerza iónica equivalente a una concentración acuosa de cloruro de sodio del 4% al 18%. Se consigue la relativamente alta fuerza iónica de la solución gracias a la adición de una o más sales iónicas, v.g., cloruro de sodio o borato de sodio. Se somete la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino a un tratamiento térmico a una temperatura de 50°C a 75°C durante al menos 1 hora y no más de 18 horas. Se filtra entonces la solución tratada con calor a través de un medio de esterilización por filtración como se ha descrito anteriormente. De nuevo, para facilitar la disolución del ácido hialurónico en el agua, el ácido hialurónico

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es preferiblemente mezclado en seco con la sal, v.g., NaCl. Se añade luego lentamente la mezcla de sal/ácido hialurónico mezclada en seco al agua con agitación.

En otra realización, el tratamiento con calor de la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino comprende de un 0,1% a un 0,4% en peso de ácido hialurónico y de un 8% a un 16% en peso de cloruro de sodio. Se somete entonces la solución a un tratamiento térmico como se ha descrito. De nuevo, con una mayor temperatura de mantenimiento se necesitan tiempos de mantenimiento más cortos. Por ejemplo, si se mantiene la solución acuosa de ácido hialurónico de alto contenido salino a una temperatura de 55°C a 65°C, se recomienda un tiempo de mantenimiento de al menos 2 horas y no más de 8 horas.

Los procedimientos de esterilización a través de filtro descritos para soluciones acuosas que contienen ácido hialurónico pueden ser usados para preparar una solución acuosa esterilizada que comprende: de un 0,04% a un 0,8% en peso de ácido hialurónico con un peso molecular medio ponderal de 0,6 MDa a 3,6 MDa. La solución acuosa tendrá una fuerza iónica equivalente a una concentración acuosa de cloruro de sodio del 4% al 18% en peso de cloruro de sodio, y se esteriliza la solución a través de filtro.

En una realización, la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada a través de filtro tendrá una fuerza iónica equivalente a aproximadamente 25 g a 60 g de cloruro de sodio por cada gramo de ácido hialurónico en un litro de solución. Por ejemplo, una solución al 0,1% en peso de ácido hialurónico incluirá una fuerza iónica equivalente a aproximadamente 25 g a 60 g de cloruro de sodio. De igual modo, una solución al 0,2% en peso de ácido hialurónico incluirá una fuerza iónica equivalente a aproximadamente 50 g a 120 g de cloruro de sodio. Una solución al 0,3% en peso de ácido hialurónico incluirá una fuerza iónica equivalente a aproximadamente 75 g a 180 g de cloruro de sodio.

En otra realización, se puede usar el procedimiento de esterilización por filtración descrito para preparar cantidades de lotes de producción a escala comercial de una solución para el cuidado de las lentes de contacto. El procedimiento sería similar al descrito anteriormente, a excepción de que la formulación final también incluiría componentes adecuados para una solución para el cuidado de las lentes de contacto. Algunos de estos componentes, tales como el ácido hialurónico, pueden ser más adecuados para una esterilización por filtración, mientras que otros pueden ser probablemente esterilizados por calor. Se pueden preparar lotes de producción con un volumen de solución total final de 5.000 l a 40.000 l.

De nuevo, se puede comenzar preparando una solución acuosa de ácido hialurónico de alto contenido salino. El ácido hialurónico tendría un peso molecular medio ponderal de 0,6 MDa a 3,6 MDa y una concentración de ácido hialurónico del 0,04% al 0,8% en peso. La solución de ácido hialurónico tendrá una fuerza iónica equivalente a una concentración acuosa de cloruro de sodio del 3% al 30%. La relativamente alta fuerza iónica de la solución es conseguida mediante la adición de una o más sales iónicas, v.g., cloruro de sodio o borato de sodio. Se somete la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino a un tratamiento térmico a una temperatura de 55°C a 75°C durante al menos 1 hora y no más de 12 horas. Se filtra entonces la solución tratada con calor a través de un medio de esterilización por filtración como se ha descrito anteriormente.

Se combina luego la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada con una segunda solución acuosa que podría contener la mayor parte o todos del resto de los componentes de la solución para el cuidado de lentes de contacto, v.g., componentes tampón, uno o más surfactantes, uno o más agentes quelantes y uno o más componentes antimicrobianos. De nuevo, combinando las dos soluciones acuosas se diluye la solución de ácido hialurónico de alto contenido salino esterilizada por un factor de al menos 5, o en algunos casos por un factor de al menos 10.

Como se ha indicado, las soluciones para el cuidado de lentes también incluirán uno o más componentes antimicrobianos seleccionados entre compuestos de amonio cuaternario (incluyendo pequeñas moléculas) y polímeros y biguanidas de bajo y alto peso molecular. Por ejemplo, las biguanidas incluyen las bases libres o las sales de alexidina, clorhexidina, hexametilenbiguanidas y sus polímeros y sus combinaciones. En una realización preferida, las soluciones para el cuidado de lentes incluirán una biguanida polimérica conocida como poli(hexametilenbiguanida) (PHMB o PAPB), comercializada por Zeneca, Wilmington, DE, bajo la denominación de marca Cosmocil™ CQ. La PHMB está presente en las soluciones para el cuidado de lentes en una cantidad de 0,2 ppm a5 ppm o de0,5ppm a 2 ppm.

Uno de los compuestos de amonio cuaternario más comunes es -[cloruro de 4-tris(2-hidroxietil)amonio-2butenil]poli[cloruro de 1-dimetilamonio-2-butenil]--cloruro de tris(2-hidroxietil)amonio, al que también se hace referencia en la técnica como policuaternio-1. En general, se hace referencia en la técnica a los compuestos de amonio cuaternario como desinfectantes de "policuaternio" y se les identifica por un número particular después de la denominación, tal como policuaternio-1, policuaternio-10 o policuaternio-42. El policuaternio-1 está presente en las soluciones para el cuidado de lentes en una cantidad de 0,5 ppm a 3 ppm. Es interesante el hecho de que los intentos por aumentar la concentración de policuaternio-1 más allá de 3 ppm en las soluciones dan lugar a la formación de un precipitado. Se cree que el precipitado es el producto de la acomplejación del ácido hialurónico y del policuaternio-1.

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del lote de agua fría (menos de 40°C) más las cantidades de lote de poli(hexametilenbiguanida) y policuaternio-1 para preparar una solución al 0,03% -1,00%. Se mezcla la solución durante un mínimo de diez minutos. Se filtra asépticamente la solución de PHMB/PQ-1 en la solución de la Fase I a través de un filtro Millipore de 0,22 m estéril.

Ejemplo 13. Se prepara una formulación de colirio para rehumedecimiento de lentes de contacto como sigue. Se prepara una solución acuosa de hialuronato de alto contenido salino que contiene un 3,0% en peso de ácido bórico NF, un 2,1% en peso de NaCl USP, un 0,7% en peso de KCl USP y un 0,5% en peso de ácido hialurónico (peso molecular medio de aproximadamente 0,8 MDa). Se añade lentamente una mezcla mezclada en seco del HA y el NaCl a lo largo de 5 min. a agua destilada por calor mantenida a aproximadamente 68°C en un recipiente inoxidable con agitación. El HA aparece totalmente disuelto después de aproximadamente 100 min. Se enfría la solución hasta aproximadamente 55°C en aproximadamente 8 min. y se mantiene a aproximadamente 55°C durante no menos de 3 horas. Se añaden el KCl y el ácido bórico a la solución de HA tratada con calor y enfriada y se agita la solución durante 10 min. Se esteriliza la solución por filtración pasando la solución a través de un medio de filtración de 0,22 m PVDF a una temperatura de 55°C. Se prepara por separado una segunda solución acuosa esterilizada que contiene un 1,75% en peso de borato de sodio decahidrato, un 0,03% en peso de cloruro de calcio deshidrato USP, un 0,03% en peso de cloruro de magnesio hexahidrato y un 0,025% en peso de complejo oxicloruro estabilizado (purita). Se puede esterilizar esta segunda solución de sal usando un procedimiento de esterilización por calor convencional. De manera alternativa, se puede esterilizar por filtración esta solución usando el mismo filtro usado en la preparación de la solución de HA. Después de la esterilización de la segunda solución de sal, se combina la segunda solución con la solución de hialuronato de alto contenido salino tratada con calor en una razón de volúmenes de 4:1, respectivamente. En la Tabla 7 se da la formulación oftálmica final, que puede ser usada como una formulación de colirio para rehumedecimiento de lentes de contacto.

Tabla 7. Colirio para rehumedecimiento de lentes de contacto

Componente

% en peso Hialuronato de sodio 0,1 Cloruro de sodio 0,42 Cloruro de potasio0,14Ácido bórico 0,6 Borato de sodio 0,035 Cloruro de calcio 0,006 Cloruro de magnesio 0,006 Oxicloruro estabilizado (purita) 0,005

Claims

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