ES2525670T3 - Tratamiento de tumores metastatizados - Google Patents

Abstract

Compuesto de estructura I, tautómero del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos,**Fórmula** en la que, A es un grupo de la siguiente estructura: en la que, R1 se selecciona de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer metastatizado en un sujeto, en el que dicho sujeto padece cáncer de próstata y en el que se inhibe el crecimiento del tumor en el sujeto tras la administración del compuesto de estructura I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o la mezcla de los mismos al sujeto.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

imagen13

imagen14

imagen15

imagen16

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

E10186757

09-12-2014

de tratamiento usando la prueba de Student-Newman Keul (SigmaStat, San Rafael, CA). Para los estudios de supervivencia, se usó la prueba de rangos logarítmicos para determinar la significación entre las curvas de supervivencia de los diversos grupos tratamiento frente a vehículo (Prism, San Diego, CA). Los ratones sacrificados con estados de salud normales a la terminación del estudio se consideraron supervivientes a largo plazo y se

5 censuraron en este análisis. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas a p < 0,05.

RESULTADOS

El compuesto 1 demuestra potente inhibición de la actividad cinasa de FLT3

Se sometió a prueba la especificidad del compuesto 1 frente a diversos paneles de RTK usando ensayos de unión competitiva de ATP con enzimas purificadas tal como se describió anteriormente. Se encontró que el compuesto 1

10 es altamente potente frente a FLT3 (1 nM) con actividad nanomolar frente a c-KIT (2 nM), VEGFR1/2/3 (10 nM); FGFR1/3 (8 nM); PDGFRβ (27 nM) y CSF-1R (36 nM) (véase la siguiente tabla). Para confirmar la selectividad frente a RTK de clase III, IV y V, se sometió a prueba el compuesto 1 frente a otras cinasas en las rutas de PI3K/Akt y MAPK(K) y se encontró que tiene actividad insignificante (CI50 > 10 µM) (véase la siguiente tabla).

Tabla. Actividad de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona frente a 15 diversas RTK

RTK

CI50 (µM)

FLT3

0,001

c-KIT

0,002

CSF-1R

0,036

FGFR1

0,008

FGFR3

0,009

VEGFR1/Flt1

0,01

VEGFR2/Flk1

0,013

VEGFR3/Flt4

0,008

PDGFRβ

0,027

PDGFRα

0,21

EGFR1

2

c-MET

>3

EphA2

4

TIE2

4

IGFR1, HER2, PI-3K. Akt1/3, Raf, ERK-1/2, MEK, p38-α,β,γ

>10

Los ensayos de RTK in vitro usados para preparar la tabla anterior se realizaron con diversas diluciones del compuesto 1 en presencia de enzimas purificadas y ATP tal como se describió anteriormente. Se incubaron los sustratos peptídicos fosforilados (1 µM) con anticuerpos anti-fosfoespecíficos marcados con europio y se detecto el

29

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

E10186757

09-12-2014

Tabla X. Resumen de la inhibición del crecimiento tumoral primario de 4T1 mediante el compuesto 1

Dosis del compuesto 1

Volumen tumoral medio (mm3) día 18 DE Tratado/Control día 18 % de inhibición máx. (día de estudio) Valor de p frente al vehículo

vehículo (n=9)

2248 780

10 mg/kg (n=8)

1798 513 0,80 32 (d 11) 0,187

30 mg/kg (n=10)

1246 318 0,55 45 (d 18) 0,002

60 mg/kg (n=10)

1248 295 0,56 50 (d 11) 0,002

100 mg/kg (n=10)

624 184 0,28 74 (d 14) <0,001

150 mg/kg (n=9)

402 95 0,18 82 (d 18) <0,001

Tabla Y. Eficacia del compuesto 1 sobre la metástasis de pulmón e hígado espontáneo 4T1 tras 17 días de dosificación

a) Metástasis de hígado

b) Metástasis de pulmón

Dosis del compuesto 1

Incidencia N.º de Metástasis Media ± DE % de inhibición frente al vehículo Valores de p frente al vehículo Incidencia N.º de Metástasis Media ± DE % de inhibición frente al vehículo Valores de p frente al vehículo

Vehículo (agua) (n=9)

8/9 18 ± 15 n/a n/d 9/9 27 ± 14 n/d n/d

10 mg/kg (n=8)

7/8 22 ± 32 0 0,810 8/8 36 ± 32 0 0,926

30 mg/kg (n=10)

6/10 3 ± 4 83 0,014 10/10 26 ± 26 0 0,926

60 mg/kg (n=10)

5/10 1 ± 1 94 0,002 10/10 24 ± 11 11 0,606

100 mg/kg (n=10)

1/10 4 ± 13 77 0,010 10/10 24 ± 30 13 0,756

150 mg/kg (n=9)

0/9 0 ± 0 100 0,002 5/10 2 ± 3 91 <0,001

5

En resumen, se confirmó la eficacia de la dosificación oral diaria del compuesto en el modelo de tumor de mama 4T1 murino en este experimento. Se observó la inhibición del crecimiento tumoral primario significativa tras 4 días de tratamiento. Las dosis del compuesto 1 de 30, 60, 100 y 150 mg/kg inhibió el crecimiento tumoral primario en un 45%, 50%, 74% y 82%, respectivamente. El tratamiento con el compuesto 1 dio como resultado la inhibición 10 significativa de las metástasis espontáneas de pulmón e hígado. Se inhibió completamente el número de metástasis de hígado mediante el nivel de dosis de 150 mg/kg y se redujo significativamente a las dosis de 30, 60 y 100 mg/kg. Se redujeron las metástasis de pulmón con significación estadística (91% de inhibición) al nivel de dosis de 150

35

imagen33

imagen34

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2