ES2525454T3

ES2525454T3 - Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos

Info

Publication number: ES2525454T3
Application number: ES08743531.9T
Authority: ES
Inventors: Manoj C. Desai; Allen Y. Hong; Hon C. Hui; Hongtao Liu; Radall W. Vivian; Lianhong Xu
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2007-02-23
Filing date: 2008-02-22
Publication date: 2014-12-23
Anticipated expiration: 2028-02-22
Also published as: JP2011231132A; HUE029866T2; JP6147282B2; KR20150056665A; JP6192776B2; FR17C1002I1; PL2487161T3; PL2487162T3; LT2487161T; ES2602784T3; HRP20161476T4; PT2487163T; CA2678907C; EA019893B1; JP2021001236A; JP2016121193A; LTPA2016040I1; JP2017171695A; CA2678907A1; NO2017002I1

Abstract

Un compuesto seleccionado entre**Fórmula** o una sal, un estereoisómero y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Description

Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos

5 Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/903.228, titulada "Modulators of Pharmacokinetic Properties of Therapeutics", presentada el 23 de febrero de 2007, y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/958.716, titulada "Modulators of

10 Pharmacokinetic Properties of Therapeutics", presentada el 6 de julio de 2007. Los contenidos de estas solicitudes provisionales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines.

Campo de la invención

15 Esta solicitud se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, por ejemplo, mejoran, la farmacocinética de un fármaco administrado simultáneamente, y los métodos de modificar, por ejemplo, mejorar, la farmacocinética de un fármaco mediante la administración simultánea de los compuestos con el fármaco.

Antecedente de la invención

20 El metabolismo oxidativo por enzimas del citocromo P450 es uno de los mecanismos principales del metabolismo de fármacos. Puede ser difícil mantener niveles en plasma sanguíneo terapéuticamente eficaces de fármacos que se metabolizan rápidamente por enzimas del citocromo P450. Por consiguiente, los niveles en plasma sanguíneo de fármacos que son susceptibles a la degradación de enzimas del citocromo P450 se pueden mantener o potenciar

25 mediante la administración simultánea de inhibidores del citocromo P450, mejorando por lo cual la farmacocinética del fármaco.

Aunque se sabe que determinados fármacos inhiben las enzimas del citocromo P450, son deseables más inhibidores y/o inhibidores mejorados de la citocromo P450 monooxigenasa. En concreto, sería deseable tener inhibidores de la 30 citocromo P450 monooxigenasa que no tengan actividad biológica apreciable diferente de la de la inhibición del citocromo P450. Dichos inhibidores pueden ser útiles para minimizar la actividad biológica indeseable, por ejemplo, los efectos secundarios. Además, sería deseable tener inhibidores de la P450 monooxigenasa que carecen de forma significativa o tienen un nivel reducido de actividad del inhibidor de la proteasa. Dichos inhibidores podrían ser útiles para potenciar la eficacia de fármacos antiretrovíricos, minimizando a la vez la posibilidad de estimular la resistencia

35 vírica, especialmente frente a los inhibidores de la proteasa.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente solicitud se dirige a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, por ejemplo, 40 mejoran, la farmacocinética de un fármaco administrado simultáneamente, por ejemplo, inhibiendo la citocromo P450 monooxigenasa.

En una realización, la presente solicitud proporciona compuestos seleccionados a partir de:

o una sal, un estereoisómero y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, La presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 5 la invención y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, La presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, al menos un agente terapéutico adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10 En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

15 En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa.

20 En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para tratar una infección vírica, por ejemplo, VIH, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa, y son adecuados para tratar

25 una infección vírica, por ejemplo, VIH,

En otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal y/o un solvato

30 del mismo farmacéuticamente aceptables, y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente activo adicional que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa.

Descripción detallada

35 Ahora se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.

Definiciones

40 A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases que se usan en el presente documento tengan los siguientes significados:

Cuando se usan nombre comerciales en el presente documento, los solicitantes entienden que se incluye

45 independientemente el producto con el nombre comercial y el(los) principio(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto con el nombre comercial.

Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" significa un compuesto de las fórmulas que se muestran anteriormente o una sal, un solvato o un tautómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

50 Análogamente, con respecto a intermedios aislables, la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto de esta fórmula y las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales del mismo farmacéuticamente aceptables.

"Ac" significa acetil (-C(O)CH3).

55 "Ac2O" significa anhídrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2Cl2). "DIBAL" significa hidruro de diisobutilaluminio.

"DMAP" significa dimetlaminopiridina. "EDC" significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etlcarbodiimida. "Et" significa etilo. "EtOAc" significa acetato de etilo.

5 "HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. "Me" significa metil (-CH3). "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa acetonitrilo. "Pr" significa propilo. "i-Pr" means isopropil (-CH(CH3)2). "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano.

15 El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de

25 fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Pueden separarse mezclas de diastereómeros en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.

Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos de los compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz

35 polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activos, Los prefijos D y L o R y S usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se llama normalmente una mezcla enantioméricas. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica.

45 Grupos protectores

En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen restos de profármacos y grupos protectores químicos.

Los grupos protectores están disponibles, y se usan habitualmente de forma conocida , y se usan opcionalmente para evitar reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayoría, la decisión sobre que grupos hay que proteger, para hacer esto, y la naturaleza del grupo protector químico "PG" será dependiente de la química de la reacción que se va a

55 proteger frente a (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidantes, reductoras, u otras condiciones) y la dirección prevista de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y generalmente no son, iguales si el compuesto se sustituye con múltiples PG. En general, PG se usará para proteger grupos funcionales tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tio,

o amino y evitar de esta manera reacciones secundarias o facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para dar como resultado grupos desprotegidos libres, es dependiente de la dirección prevista de la síntesis y de las condiciones de reacción que se van a encontrar, y se pueden producir en cualquier orden tal como determina en técnico experto

Diversos grupos funcionales de los compuestos de la invención pueden estar protegidos. Por ejemplo, grupos protectores de grupos -OH (tanto hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, como otras funciones) incluyen "éteres o

65 grupos formadores de ésteres". Los éteres o grupos formadores de ésteres son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos que se muestran en el presente documento. Sin embargo, algunos

grupos hidroxilo y protectores de tio no son ni éteres ni grupos formadores de ésteres como apreciarán los expertos en la materia, y se incluyen con las amidas, descritas a continuación.

Un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y de grupos formadores de amida y las reacciones de

5 escisión química correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En particular el Capítulo 1 Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores de ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores de ácidos véase Greene, que se muestra a continuación. Dichos grupos incluyen a modo de ejemplo y no de limitación, ésteres, amidas, hidrazidas, y similares.

15 Éteres y grupos formadores de ésteres

Los grupos formadores de ésteres incluyen: (1) grupos formadores de ésteres de fosfonato, tales como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de ésteres de carboxilo, y (3) grupos formadores de ésteres de azufre, tales como sulfonato, sulfato, y sulfinato.

Metabolitos de los compuestos de la invención

Comprendidos también en el alcance de la presente invención están los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden producirse, por ejemplo, como resultado 25 de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, debido principalmente a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico de los mismos. Dichos productos se identifican normalmente preparando un compuesto radiomarcado (por ejemplo, C14 o H3), administrarlo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o a un hombre, permitir tiempo suficiente para que se metabolice (de forma típica, de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan con facilidad ya que estar marcado (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos que se pueden unir a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de forma convencional,

35 por ejemplo, mediante análisis de MS o de RNM. En general, el análisis de metabolitos se lleva a cabo del mismo modo que los estudios convencionales del metabolismo de fármacos bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra forma in vivo, son útiles en los ensayos diagnósticos para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención incluso si no poseen actividad antiinfectiva por sí mismos.

En otra realización más adicional, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de inhibición frente a P450 a un nivel igual o mejor que la actividad de inhibición de un compuesto tal como se representa por CI50 de menos de aproximadamente 2000 nM, menos de aproximadamente 1500 nM, menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 900 nM, menos de aproximadamente 800 nM, menos de aproximadamente 700 nM, menos de

45 aproximadamente 650 nM, menos de aproximadamente 600 nM, menos de aproximadamente 550 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 400 nM, menos de aproximadamente 350 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 250 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, o menos de aproximadamente 50 nM,

En otra realización más adicional, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de inhibición frente a una isozima de P450, por ejemplo, 3A en un intervalo representado por una CI50 entre aproximadamente 2000 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 1000 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 900 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 300 nM, de aproximadamente 700 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 500 nM

55 a aproximadamente 200 nM, de aproximadamente 700 nM a aproximadamente 300 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 300 nM, de aproximadamente 700 nM a aproximadamente 400 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 400 nM, de aproximadamente 400 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 300 nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 600 nM a aproximadamente 150 nM

En otra realización más adicional, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de inhibición frente a P450 a un nivel igual o mejor que la actividad de inhibición de un compuesto tal como se representa por CI50 de menos de aproximadamente 2000 nM, menos de aproximadamente 1500 nM, menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 900 nM, menos de aproximadamente 800 nM, menos de aproximadamente 700 nM, menos de aproximadamente 650 nM, menos de aproximadamente 600 nM, menos de aproximadamente 550 nM, menos de 65 aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 400 nM, menos de aproximadamente 350 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 250 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de

aproximadamente 100 nM, o menos de aproximadamente 50 nM, con la condición de que dicho compuesto no presente sustancialmente actividades biológicas diferentes de su actividad de inhibición frente a P450. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede tener una actividad reducida o no significativa de inhibición de la proteasa, que incluye sin ninguna limitación un nivel de inhibición de la proteasa tal como se ha representado por la CE50 de VIH

5 de más de aproximadamente 1000 nM, más de aproximadamente 900 nM, más de aproximadamente 800 nM, más de aproximadamente 700 nM, más de aproximadamente 600 nM, más de aproximadamente 500 nM, más de aproximadamente 400 nM, más de aproximadamente 300 nM, más de aproximadamente 200 nM, más de aproximadamente 100 nM, más de aproximadamente 50 nM, más de aproximadamente 40 nM, más de aproximadamente 30 nM, más de aproximadamente 20 nM, más de aproximadamente 10 nM, más de aproximadamente 5 nM, o más de aproximadamente 1 nM.

En otra realización adicional, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de inhibición específicamente frente a una o más isozimas de P450 incluyendo sin limitación 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, y 3A4, 5, 7, etc.

15 En otra realización adicional, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de inhibición específicamente frente a una isozima de P450 que está implicada en la metabolización de fármacos antivíricos, por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, etc.

En otra realización más adicional, el compuesto de la presente invención tiene una actividad de inhibición específicamente frente a una o más isozimas de P450, pero no frente a otra(s) Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede tener una actividad de inhibición específicamente frente a P450 3A, pero una actividad de inhibición reducida, insustancial, o mínima frente a otras isozimas de P450, por ejemplo, P450 2C9.

Formulaciones farmacéuticas

25 Los compuestos de la presente invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionaran de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, abrillantadores, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones se preparan en forma estéril, y cuando se prevén para la administración mediante otra forma diferente que la de la administración oral, generalmente son isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los que se muestran en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad. Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como el EDTA; hidratos de carbono tales como dextrina, hidoxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía desde aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero es ordinariamente de aproximadamente 7 a 10.

35 Aunque es posible administrar los principios activos solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, para uso veterinario y para uso humano, comprenden al menos un principio activo, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, junto con uno o más vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El vehículo o vehículos pueden ser "aceptables" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser demasiado perjudiciales desde el punto de vista fisiológico para el receptor de los mismos.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para las rutas de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los

45 métodos bien conocidos en farmacopea. Se encuentran generalmente técnicas y formulaciones en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima los principios activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración por vía oral se pueden presentar en unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido

55 acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se prepara mediante compresión o moldeo de manera opcional con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos fabricados por compresión del principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos en una máquina adecuada, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden revestirse o marcarse y se formulan opcionalmente de tal manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo.

65 Para la administración al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican

preferiblemente como pomada o crema tópica que incluyen el principio o principios activos en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20 % en p/p (incluyendo el(los) principio(s) activo(s) en un intervalo entre 0,1 % y 20 % en incrementos de 0,1 % en p/p tal como 0,6 % en p/p, 0,7 % en p/p, etc.), preferentemente 0,2 a 15 % en p/p y lo más preferente 0,5 a10 % en p/p. Cuando se formulan en una pomada, el principio activo se puede emplear con una base

5 de pomada parafínica o una base de pomada miscible con agua. Como alternativa, los principios activos se pueden formular en una crema con una crema base de aceite en agua.

Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que potencie la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración cutánea incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

15 La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender únicamente un emulsionante (conocido también como emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o aceite o con tanto una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante(s) constituyen lo que se denomina una cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y la grasa constituyen lo que se denomina una pomada base emulsionante que constituye la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema.

Los emulgentes y los estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen

25 Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol mirístico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.

La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar el derrame de tubos u otros contenedores. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono o dibásicos como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato isopropílico, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se usan

35 lípidos de elevado punto de fusión como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Se pueden preparar las composiciones previstas para uso oral de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con

45 el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Los comprimidos que incluyen el principio activo en premezcla con el excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuados para la fabricación de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por tanto una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material con retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo o con una cera,

55 Se pueden presentar también formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tales como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva,

Las suspensiones acuosas de las formulaciones farmacéuticas contienen los materiales activos en premezcla con los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos que 65 se producen naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol

alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilnoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol anhidro (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes endulzantes, tales

5 como sacarosa o sacarina.

Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como una cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los que se muestran en el presente documento, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa, Se pueden preservar estas composiciones mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa

15 mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en premezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores se ilustran mediante los ya descritos anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva y aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas que se producen naturalmente, tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos que se producen naturalmente, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato

25 de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes endulzantes, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, un aromatizante o un agente colorante.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril , tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes de dispersión y humectación y los agentes de suspensión adecuados que se han citado anteriormente en el presente documento. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como

35 una disolución en 1,3-butanodiol o prepararse como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar igualmente ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.

La cantidad de principio activo que se puede combinar con el material vehículo para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración concreto. Por ejemplo, la formulación de liberación temporal prevista para la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material

45 vehículo que puede variar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso) La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para administración. Por ejemplo, una disolución acuosa prevista para la infusión intravenosa puede contener entre aproximadamente 3 a 500 µg del principio activo por mililitro de disolución a fin de que se pueda producir la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.

Las formulaciones adecuadas para administración al ojo también incluyen colirios donde el principio activo esta disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en especial un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo está preferiblemente presente en dichas formulaciones en una concentración de aproximadamente 0,5 a 20 %, ventajosamente 0,5 a 10%, particularmente aproximadamente 1,5% en p/p.

55 Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden al principio activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.

Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en

65 el intervalo de 0,1 a 500 µm (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 µm en incrementos de micrómetros tales como 0,5 µm, 1 µm, 30 µm, 35 µm, etc.), que se administra por inhalación rápida por el conducto

nasal o mediante inhalación por la boca, de forma que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones incluyen disoluciones acuosas u oleosas del principio activo,. Las formulaciones adecuadas para administración en forma de aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y se pueden administrar con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos utilizados hasta el momento para el tratamiento de las afecciones que

5 se describen en el presente documento

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen además del principio activo los vehículos conocidos en la técnica que sean adecuados.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden comprender antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que convierten la formulación en isotónicas con respecto a la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes.

15 Las formulaciones se presentan en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales precintados, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) requiriendo únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones improvisadas para inyección se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones en dosis unitaria son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria, tal como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fracción adecuada, del principio activo.

Debe entenderse que además de los ingredientes proporcionados por la presente invención, las formulaciones de la presente invención puede incluir otros agentes convencionales en la materia que tienen con respecto al tipo de

25 formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo, por ejemplo, un compuesto de la presente invención junto con un vehículo veterinario.

Los vehículos veterinarios son materiales útiles a fines de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otra forma inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por vía oral, parenteral o mediante cualquier otra ruta deseada.

35 Se pueden formular también los compuestos de la invención para proporcionar la liberación controlada del principio activo para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del principio activo. Por consiguiente, La invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formulados para la liberación sostenida o controlada,

La dosis eficaz de un principio activo depende al menos de la naturaleza de la dolencia que se está tratando, la toxicidad, tanto si el compuesto se está usando profilácticamente (dosis bajas) como frente a una enfermedad o dolencia activa, el método de administración, y la formulación farmacéutica, las determinará el médico utilizando estudios de escalado de dosis convencionales. Se puede esperar que la dosis eficaz esté entre aproximadamente

45 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día De forma más típica, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día De forma más típica, o aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis diaria candidata para un adulto humano de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará desde 1 mg a 1000 mg, o entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis simples o múltiples.

En otra realización adicional, La presente solicitud también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

55 En otra realización adicional, La presente solicitud también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tiene un agente terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que sea accesible al metabolismo oxidativo por las enzimas del

65 citocromo P450, especialmente la citocromo P450 monooxigenasa, por ejemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4, 5, 7, etc.

En otro ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente antivírico, por ejemplo, anti-VIH, anti-VHC etc., un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un inmunomodulador, por ejemplo, inmunosupresores, un agente antineoplásico, un agentes quimioterapéutico, agentes

5 útiles para tratar dolencias cardiovasculares, dolencias neurológicas, etc.

En otro ejemplo más, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier inhibidor de la bomba de protones, antiepilépticos, AINE, agente hipoglucémico oral, angiotensina II, sulfonilureas, betabloqueantes, antidepresivos, antipsicóticos, o anestésicos, o una de sus combinaciones.

En otro ejemplo más, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier 1) antibiótico macrólido, por ejemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por ejemplo, quinidina=>3-OH, 3) benzodiacepinas, por ejemplo, alprazolam, diazepam=>3OH, midazolam, triazolam, 4) inmunomoduladores, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivíricos contra VIH por ejemplo, indinavir,

15 nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por ejemplo, cisaprida, (7) antihistamínicos por ejemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, 9) inhibidores de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, o 10) esteroide 6beta-OH, por ejemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.

En otro ejemplo más adicional, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquiera de alfetanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, cocaina, N-desmetilación de la codeína, dapsona, dextrometorfano docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaina, metadona, nateglinida, ondansetrón, pimozida,

25 propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafilo, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, o zolpidem o de una de sus combinaciones.

En una realización, La presente solicitud también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de VHC, inhibidores de CCR5, y combinaciones de las mismas, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

35 En otra realización, La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355-BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina

45 tidoxilo, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), fumarato de tenofovir disoproxilo, adefovir dipivoxilo, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir; BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, inmunitina, derivados de bencimidazol, benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, y maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG 1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N

55 dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1 -(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 y U-103017 y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables en combinación con dos o tres agentes terapéuticos adicionales, Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. se combina con dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre las clases de inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, e inhibidores de la integrasa de VIH, Los dos o tres agentes terapéuticos adicionales 65 pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados entre la misma clase de agentes terapéuticos, o se pueden seleccionar de diferentes clases de agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención en las

mencionadas combinaciones ternarias o cuaternarias pueden incluir cualquiera de los compuestos de la invención.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado que comprende:

5 a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, y sus combinaciones.

15 Vías de Administración

Uno o más compuestos de la invención (denominados en el presente documento ingredientes activos) se administran mediante cualquier ruta adecuada a la dolencia que se va a tratar. Las rutas adecuadas incluyen la vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con por ejemplo la dolencia del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que están oralmente biodisponibles y se pueden dosificar por vía oral.

Terapias combinadas

25 En una realización, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos, por ejemplo, para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa. En otra realización, los compuestos de la presente invención se utilizan en combinación con otros principios o agentes terapéuticos activos. Preferentemente, los otros ingredientes o agentes terapéuticos activos se metabolizan o son accesibles al metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450, por ejemplo, enzimas monooxigenasa tales como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.

Las combinaciones de los compuestos de la presente invención se seleccionan normalmente basándose en la dolencia que se va a tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las propiedades farmacológicas de la combinación. Por ejemplo, cuando tratan una infección (por ejemplo, VIH o VHC), las composiciones de la invención

35 se combinan con agentes antiinfecciosos (tales como los descritos en el presente documento).

En una realización, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más agentes antivíricos, por ejemplo, anti-VIH, anti-VHC etc., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, inmunomoduladores, por ejemplo, inmunosupresores, agentes antineoplásicos, agentes quimioterapéuticos, agentes útiles para tratar dolencias cardiovasculares, dolencias neurológicas, etc.

En otra realización, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más inhibidores de la bomba de protones, antiepilépticos, AINE agentes hipoglucémicos orales, angiotensina II, sulfonilureas, beta-bloqueantes, antidepresivos, antipsicóticos, o

45 anestésicos, o una de sus combinaciones.

En otra realización adicional, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más 1) antibióticos macrólidos, por ejemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por ejemplo, quinidina=>3-OH, 3) benzodiacepinas, por ejemplo, alprazolam, diazepam=>3OH, midazolam, triazolam, 4) inmunomoduladores, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivíricos contra VIH por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por ejemplo, cisaprida, (7) antihistamínicos por ejemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, 9) inhibidores de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, o 10)

55 esteroide 6beta-OH, por ejemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.

En otra realización más adicional, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína=>TMU, cilostazol, cocaina, N-desmetilación de la codeína, dapsona, dextrometorfano docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaina, metadona, nateglinida, odanestron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafilo, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, y zolpidem o de una de sus combinaciones.

65 En otra realización más adicional, los ejemplos no limitantes de las combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más compuestos inhibidores de la proteasa VIH,

inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, y otros fármacos para tratar el VIH, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 hepatoprotectores,

5 inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de VHC, inhibidores no nucleósidos de VHC, y otros fármacos para tratar el VHC,

Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados entre el grupos que consiste en 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, y AG 1859. 2) inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355-BS, VRX 840773, UK-453061, y RDEA806, 3) inhibidores 15 nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461, y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), 4) inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, por ejemplo, fumarato de tenofovir disoproxilo y adefovir dipivoxilo, 5) inhibidores de la integrasa de VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011,6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144, 7) 25 un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de la entrada, por ejemplo, SP01A, 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 o BlockAide/ CR, 10) un inhibidor de G6PD y un inhibidor de la NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina, 11) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), y CCR5mAb004,12) otros fármacos para tratar el VIH, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 de VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040), 13) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado rIFN-alfa 2a pegilado rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado 14) un análogo de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, viramidina

35 (taribavirina), 15) un inhibidor de la polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433, 16) Un inhibidor de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191, 17) un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ, 19) un inhibidor no nucleósido del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, GS-9190, y A-689; y 20) otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

45 Se contempla también que los compuestos de la presente invención se pueden usar con cualquier otro agente o principio terapéutico activo que se metabolice de forma apreciable por las enzimas citocromo P450 monooxigenasas, por ejemplo, la citocromo P450 monooxigenasa 3A, reduciendo por tanto la cantidad o la velocidad a la cual el otro agente o principio terapéutico activo se metaboliza en el que la farmacocinética del otro agente o principio terapéutico activo se mejora. Dichas mejoras pueden incluir elevar los niveles en plasma sanguíneo del otro agente o principio terapéutico o mantener un nivel en plasma sanguíneo más terapéuticamente eficaz del otro agente o principio terapéutico activo -en comparación con los niveles en plasma sanguíneo del otro agente o principio terapéutico administrado sin el compuesto de la presente invención.

55 Es también posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos diferentes en una forma farmacéutica unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. El tratamiento combinado se puede administrar como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.

La administración simultánea de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos diferentes se refiere generalmente a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos activos, de tal manera que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes activos estén presentes en el cuerpo del paciente.

65 La administración simultánea de dosificaciones unitarias de los compuestos de la invención antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes, por ejemplo, la

administración de los compuestos de la invención en segundos, minutos, u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos activos. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto de la invención se puede administrar en primer lugar, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes. Como alternativa, una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos se puede

5 administrar en primer lugar, seguida por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención en segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invención en primer lugar, seguido, tras un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos diferentes en primer lugar, seguido, tras un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas) por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.

El tratamiento combinado puede proporcionar "sinergia" y "efecto sinérgico", es decir, el efecto conseguido cuando los principios activos se utilizan juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Se puede conseguir un efecto sinérgico cuando los principios activos se: (1) formulan y administran

15 simultáneamente o se administran simultáneamente en una formulación combinada; (2) administran de forma alternativa o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se administra en tratamiento alternado, se puede conseguir un efecto sinérgico cuando los compuestos se administrar o liberan secuencialmente, por ejemplo, en comprimidos separados, píldoras o cápsulas, o mediante inyecciones diferentes en jeringuillas separadas. En general, durante el tratamiento alternativo, una dosificación eficaz de cada principio activo se administra secuencialmente, es decir, en serie, mientras que en un tratamiento combinado, las dosificaciones eficaces de dos o más principios activos se administran juntas.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que

25 comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende dicho fármaco y un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método

35 para mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa 3A, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para aumentar los niveles en plasma sanguíneo de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

45 para aumentar los niveles en plasma sanguíneo de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende dicho fármaco y un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para aumentar los niveles en plasma sanguíneo de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa 3A, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

55 En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para aumentar los niveles en plasma sanguíneo de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables y donde la cantidad del compuesto de la presente invención administrado es eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo

65 necesita una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o sus solvatos o sus ésteres farmacéuticamente aceptables; eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo

5 farmacéuticamente aceptables eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa que comprende poner en contacto la citocromo P450 monooxigenasa con una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo

10 farmacéuticamente aceptables eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A que comprende poner en contacto la citocromo P450 monooxigenasa 3A con una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo

15 farmacéuticamente aceptables eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa 3A.

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para tratar una infección por VIH que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables en

20 combinación con al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5,

25 En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para tratar una infección por VIH que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir,

30 saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355-BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210,

35 racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), fumarato de tenofovir disoproxilo, adefovir dipivoxilo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina,

40 S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, y BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144, AMD-070, un inhibidor de la entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, un inhibidor de G6PD y de la NADH-oxidasa, inmunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247,

45 AMZ 0026, CYT 99007A-221 de VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, y PA-1050040 (PA-040).

En otra realización adicional, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para uso en un método para tratar una infección por VHC que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad 50 terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, Interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, 55 PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de bencimidazol, benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon

60 (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

En otra realización más adicional, La presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o de una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento

65 para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa en un paciente.

En otra realización más adicional, La presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una infección por VIH.

5 En otra realización más adicional, La presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención,

o una, un solvato y/o un éster sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para aumentar los niveles en plasma sanguíneo del fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa.

10 En otra realización más adicional, La presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención,

o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa.

Ejemplos (ejemplos A a CW, EC y EE a EH son ejemplos de referencia) 15 Preparación del Ejemplo A

Esquema 1

Compuesto 2

A una disolución del Compuesto 1 (ritonavir) (1,8 g, 2,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se añadió 1,1’tiocarbonildiimidazol (890 mg, 5,0 mmol). La mezcla se calentó a 75 ºC durante 6 horas y se enfrió a 25 ºC. La evaporación a presión reducida proporcionó un sólido de color blanco. La purificación mediante cromatografía 5 instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: EtOAc) proporcionó el Compuesto 2 (1,6 g). m/z: 831,1 (M+H)+.

Ejemplo A

A la disolución de hidruro de tributil estaño mantenida a reflujo (0,78 ml, 2,9 mmol) en tolueno (130 ml) se añadió una

10 disolución de Compuesto 2 (1,6 g, 1,9 mmol) y 2,2’-azobisisobutironitrilo (31 mg, 0,19 mmol) en tolueno (30 ml) durante 30 minutos. La mezcla se calentó a 115 ºC durante 6 horas y se enfrió a 25 ºC. Se eliminó el tolueno a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc = 1/10) proporcionó el Ejemplo A (560 mg). m/z: 705,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,79 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,26-7,05 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,28 (1 H, m), 6,03 (1 H, m), 5,27 (1 H, m), 5,23 (2 H, s), 4,45-4,22 (2 H, m), 4,17 (1 H, m), 3,98

15 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 2,67 (4 H, m), 2,36 (1 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m), 0,85 (6 H, m).

Preparación del Ejemplo B

Ejemplo B

A una disolución del Compuesto 1 (ritonavir) (98 mg, 0,136 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió periodinano Dess-Martin (61 mg, 0,143 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se repartió entre

25 diclorometano y salmuera, Se separó la capa de diclorometano, se secó y se evaporó hasta sequedad. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente 40-80 % de EtOAc/Hexano) proporcionó el Ejemplo B como un sólido de color blanco. El Ejemplo B se purificó adicionalmente mediante trituración con MeOH/hexano para dar 83 mg de un sólido de color blanco. m/z: 719 (M+H)+.

30 Preparación del Ejemplo C

Esquema 3

Compuesto 3

5 El compuesto 3 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41.602, incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines.

Compuesto 4

10 Se cargó un matraz con ciclopropilamina (8,2 ml, 117,8 mmol) a temperatura ambiente. Una disolución del Compuesto 3 (1 g, 4,71 mmol) en MeCN (8,5 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. para producir una disolución de color amarillo transparente que se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente, 0 a 50 % de EtOAc/hexano) para dar como resultado 0,65 g (70 %) de 4 como un líquido de color amarillo (LC/MS m/z 197

15 (M+H)+; 218 (M+Na)+).

Esquema 4

Compuesto 5,

20 El Compuesto 5 se adquirió de Aldrich o se preparó de manera alternativa de acuerdo con los procedimientos de J. Org. Chem. 1994, 59, 1937, incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines.

Compuesto 6

25 A una disolución del Compuesto 4 en DCM (3 ml) a temperatura ambiente se añadió 5 (0,1 ml, 0,695 mmol). La disolución transparente resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo resultante se cromatografió directamente utilizando cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente, 0 a 50 % de EtOAc/hexano) para producir 0,218 g (89 %) de 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+)

30 como un vidrio incoloro.

Compuesto 7

El Compuesto 6 se capturó en THF (5 ml) a temperatura ambiente, y se añadió LiOH (1 M en H2O). A continuación, la

35 mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M HCl a un pH de 3 (vigilado utilizando tiras de ensayo de pH). A continuación se extrajo la mezcla de reacción acidificada varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, y se concentraron a vacío para producir 0,20 g (rendimiento cuantitativo) de 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)+) como una película incolora. Este material se usó sin purificación adicional.

Esquema 5

Ejemplo C

Los Compuestos 7 (0,034 g, 0,100 mmol) y 8, (0,034 g, 0,083 mmol) se diluyeron en THF (2 ml) a temperatura

5 ambiente. A la disolución resultante se añadieron W,W-diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,125 mmol), EDC (0,018 ml, 0,099 mmol) y HOBt (0,013 g, 0,099 mmol). A continuación la disolución se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se capturó en MeCN (0,5 ml) y paso a través de filtro Acrodisc LC13 PVDF (0,45 µM) antes de la purificación mediante HPLC preparatoria para dar como resultado 0,043 g (71 %) del Ejemplo C como un sólido de color blanco esponjoso. (RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H); 7,82 (s,

10 1H); 7,27-7,02 (m, 10 H); 6,81 (s, 1H); 5,97 (br d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,76 (br d, J = 7,2 Hz, 1H); 5,21 (dt, J = 7,5 Hz, 12,6 Hz, 2H); 5,02, br d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,16 (m, 1H); 3,99 (br t, J = 6,6 Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,27 (pent, J = 6,6 Hz, 1H); 2,85-2,50 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 1,82 (s a, 2H); 1,60-1,22 (m, 4H); 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,90-0,7 (m, 4H); 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)).

15 Preparación de los Ejemplos D-I

Esquema 6

20 Compuesto 9 El compuesto 9 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41.602. Compuesto 10

Las estructuras del Compuesto 10 se preparan de acuerdo con los procedimientos de J. Med. Chem. 1998, 41.602.

Compuesto 11

Las estructuras del Compuesto 11 se adquirieron de Aldrich o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de J. Org. Chem. 1994, 59, 1937. 5 Compuesto 12

Método 1: A una disolución del Compuesto 9 (0,8 mmol) en THF (2 ml) se añadió un carbamato del Compuesto 10 (0,6 mmol), seguido por DMAP (16 mg y trietilamina (0,25 ml). La mezcla resultante se calentó a 70 ºC durante 2 horas y se

10 diluyó con EtOAc. Se separó la fase orgánica, y se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera, a continuación se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, gradiente 1/1 -1/3 de hexanos/EtOAc) proporcionó compuestos de Estructura 12.

15 Método 2: A una disolución del Compuesto 9 (2,4 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió un isocianato del Compuesto 11 (2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 1/1 -1/3) proporcionó las estructuras del Compuesto 12.

20 Compuesto 13

A una disolución de estructuras del Compuesto 12 (1,8 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (8 ml) se añadió hidróxido de sodio (3,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora y se acidificó con HCl en dioxano (3,6 mmol). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro. La concentración

25 de la fase orgánica seca proporcionó las estructuras del Compuesto 13.

Esquema 7

30 Compuesto 16

A una disolución del Compuesto 15 (obtenida comercialmente de Molekula) (17 mmol) en DCM (40 ml) se añadió el Compuesto 14 (19 mmol), seguido de trietilamina (26 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 horas y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con

35 disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera El disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 1/1) proporcionó el Compuesto 16 (4,7 g).

Esquema 8

Compuesto 17

5 El Compuesto 17 se preparó de acuerdo con los procedimientos de Tetrahedron 1997, 53, 4769, incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines.

Compuesto 18

10 El Compuesto 18 se preparó de acuerdo con los procedimientos de J. Org. Chem. 1987, 52, 3759, incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines.

Compuesto 19

15 Una suspensión del Compuesto 18 (7,4 mmol) en THF (200 ml) se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una disolución transparente. La disolución se enfrió a -78 ºC y se añadió n-butillitio (14,8 mmol) gota a gota para proporcionar una disolución del dianión de sulfona 18.

A una disolución de DIBAL-H (7,8 mmol) a 0 ºC se añadió una disolución de MeOH (7,8 mmol) en THF (5 ml). La

20 mezcla se agitó durante 5 minutos y se enfrió a -78ºC. A una disolución del Compuesto 17 (6,6 mmol) en THF (5 ml) se añadió a la disolución de DIBAL-H/MeOH, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante otros 5 minutos. La disolución resultante de los complejos de aldehído se transfirió a una disolución del dianión de la sulfona 18. Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 30 minutos, se inactivó rápidamente con una disolución acuosa de NH4Cl, y se calentó a 25 ºC. A continuación se extrajo la mezcla con EtOAc, y se concentró para dar el Compuesto 19 como una

mezcla de diastereómeros. (m/z 737,3 (M+Na)+.

Ejemplo 20

5 A una disolución del Compuesto 19 en DCM (20 ml) se añadió Ac2O (1,5 ml), seguido por THF (3 ml, La mezcla resultante se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en MeOH (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió NaH2PO4 (4.9 g) a la disolución, seguido por Na-Hg recientemente (6 %, 6 g). La mezcla resultante se calentó a 25ºC y se agitó durante 12 horas. A continuación se añadió agua (50 ml), y la mezcla se filtró y se concentró. El concentrado se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Se concentró la fase orgánica. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 10/1) proporcionó el Compuesto 20 (1,4 g).

Compuesto 21

15 A amoníaco líquido (25 ml) a -33 ºC se añadió una disolución del Compuesto 20 (1,4 g) en THF (2,5 ml). Se añadió sodio lentamente hasta que el color azul de la disolución persistió. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, A continuación se añadió lentamente el NH4Cl sólido (6 g), la mezcla se enfrió hasta 25ºC, y se evaporó el amoníaco. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 5/1) proporcionó el Compuesto 21 (1,15 g).

Compuesto 22

Una mezcla del Compuesto 21 (1,15 g) y Pd/C al 10 % (160 mg) en MeOH (20 ml) se hidrogenó durante 12 horas. Se

25 añadió CELITE y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. A continuación la mezcla se filtró y se concentró para dar un intermedio (1 g). El intermedio (700 mg) se disolvió en DCM (20 ml) y TFA (4 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas, a continuación se concentró a presión reducida. La mezcla concentrada se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera la concentración de la mezcla de EtOAc lavada proporcionó el Compuesto 22 (420 mg).

Compuesto 8

A una disolución del Compuesto 22 (1,57 mmol) en CH3CN (16 ml) se añadió el Compuesto16 (1,57 mmol), seguido por diisopropiletilamina (3,14 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas, A continuación se diluyó la

35 mezcla con EtOAc, y se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua y salmuera. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 25 % --100 % de CH3CN en agua) proporcionó el Compuesto 8 (460 mg).

Ejemplo D

A la disolución del Compuesto 13a (R= H; 0,08 mmol) y del Compuesto 8 (0,06 mmol) en THF (1 ml) se añadieron HOBt (15 mg), EDC (26 mg), y diisopropiletilamina (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas y se concentró. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 25 % -100 % de CH3CN en agua) proporcionó el Ejemplo D (27 mg). m/z 663,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,79 (1 H, s), 7,83 (1 H, s),

45 7,25-7,04 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,25 (1 H, m), 5,25 (3 H, m), 4,40 (2 H, s), 4,12 (1 H, m), 3,8 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz).

Ejemplo E

Se preparó el Ejemplo E siguiendo el procedimiento del Ejemplo D (30 mg), excepto que se usó el Compuesto 13b en vez del Compuesto 13a. m/z 677,1 (M+H)+.

Ejemplo F

55 Se preparó el Ejemplo F siguiendo el procedimiento del Ejemplo D (40 mg), excepto que se usó el Compuesto 13c en vez del Compuesto 13a. m/z 691,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,80 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7,06 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,35 (1 H, m), 6,23 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,12 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz),

Ejemplo G

Se preparó el Ejemplo G siguiendo el procedimiento del Ejemplo D (84 mg), excepto que se usó el Compuesto 13d en vez del Compuesto 13a. m/z 783,2 (M+H)+.

65 Ejemplo H

Se preparó el Ejemplo H siguiendo el procedimiento del Ejemplo D (90 mg), excepto que se usó el Compuesto 13e en vez del Compuesto 13a. m/z 763,2 (M+H)+.

Ejemplo I

5 Se disolvió el Ejemplo H (24 mg) en TFA (2 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas, después se concentró. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: 25 % -100 % de CH3CN en agua) proporcionó el Ejemplo I (14 mg). m/z 707,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,26-7,04 (10 H, m), 7,0 (1 H, s), 5,25 (2 H, s), 4,86 (1 H, m), 4,56 (1 H, m), 4,37 (2 H, m), 4,13 (1 H, m), 4,06 (1 H, m),

10 3,86 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (4 H, m), 1,37 (6 H, m), 1,15 (3 H, m).

Preparación del Ejemplo J

Ejemplo J

El Compuesto 23 se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 13, con la excepción que se usó 3isocianatopropionato de metilo en vez del Compuesto 11.

20 Se preparó el Ejemplo J siguiendo el procedimiento del Ejemplo D (37 mg), excepto que se usó el Compuesto 23 en vez del Compuesto 13a. m/z 677,2 (M+H)+.

Preparación del Ejemplo K 25

Esquema 10

Ejemplo K 5 Compuesto 3a

El Compuesto 5 se preparó siguiendo el procedimiento de la bibliografía de la Síntesis 823, 1976, incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines. 10 Compuesto 3b

A la disolución del Compuesto 3a (700 mg, 3,9 mmol) en THF (2,8 ml) se añadió agua (69 µl, 3,9 mmol), seguido por trifenilfosfina (1,06 g, 4,0 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Los disolventes se eliminaron y la mezcla se 15 secó para dar el Compuesto 3b, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 3c

A una disolución de trifosgeno (110 mg, 0,37 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 ºC se añadió una disolución del Compuesto

20 3b (1 mmol) e iPrNEt2 (0,38 ml, 2,2 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una disolución de la sal de HCl del éster metílico de la amino N-metil leucina (182 mg, 1 mmol) e iPrNEt2 (0,34 ml, 2,2 mmol) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se diluyó con EtOAc, La disolución se lavó con disolución saturada acuosa de Na2CO3 (2x), agua (2x), y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y la purificación con una columna instantánea en gel de sílice proporcionaron el Compuesto 5c (300 mg)

25 Compuesto 3d

El Compuesto 3d se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 13, con la excepción que se usó el Compuesto 3c en vez del Compuesto 12. 30 Ejemplo K

Se preparó el Ejemplo J siguiendo el procedimiento del Ejemplo D (7 mg), excepto que se usó el Compuesto 3d en vez del Compuesto 13a. m/z 705,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,8 (1 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,26-6,8 (11 H, m), 6,10 (1 H, m), 35 5,5-5,10 (4 H, m), 4,46 (2 H, m), 4,2-3,75 (3 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,82-2,4 (3H, 2,8-2,5 (4 H, m), 2,17 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,8 (6 H, m).

Preparación del Ejemplo L

Esquema 11

5 Ejemplo L

A una disolución del Compuesto 22 (1,57 mmol) en CH3CN (16 ml) se añadió el Compuesto16 (3,14 mmol), seguido de trietilamina (4,71 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas, La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y

10 se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera El disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, eluyente: hexanos/EtOAc = 1/1) proporcionó el Ejemplo L (460 mg). m/z 551.2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,81 (2 H, s), 7,85 (2 H, s), 7,26-7,0 (10 H, m), 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H, m), 3,87 (2 H, m), 2,73 (4 H, m), 1,4-1,2 (4 H, m).

15 Preparación Alternativa del Compuesto 22

Esquema 12

20 Compuesto 25

El Compuesto 25 se preparó siguiendo el procedimiento de la bibliografía descrito en J. Org. Chem. 1996, 61, 444 (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad), excepto que se preparó el isómero L en vez del isómero D.

25 Compuesto 26

Una mezcla del Compuesto 25 (7,4 g) y 1,1’-tiocarbonildiimidaxol (4,5 g) en THF (260 ml) se calentó a 65 ºC durante 54 horas. Se eliminó el disolvente de la mezcla a presión reducida, La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 1/1) proporcionó el Compuesto 26 (7,33 g).

5 Compuesto 27

La mezcla del Compuesto 26 (7,3 g) y trietilfosfito (100 ml) se calentó a 160 ºC durante 4 horas. Se eliminó el exceso de reactivos a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 3/1) proporcionó el Compuesto 27 (5 g).

10 Compuesto 22

Una mezcla del Compuesto 27 (250 mg) en i-PrOH/EtOAc (5ml/5ml) se hidrogenó durante 14 horas en presencia de Pd/C al 10 %(75 mg). Se añadió CELITE a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La filtración y la

15 evaporación de los disolventes proporciono el Compuesto 22 (116 mg).

El médico experto a cargo del paciente reconocerá que el procedimiento reseñado en el Esquema 12 se puede usar para preparar una variedad de análogos de 1,4-diaminas 1,4 sustituidas del Compuesto 22. Por ejemplo, se puede preparar un análogo de 2,3-dihidroxi-1,4-diamina protegido con amina del Compuesto 25:

donde L3, A, Ar, y P son como se ha definido en el presente documento y el grupo protector "P" es cualquier grupo protector de amina descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John

25 Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9), que se ha incorporado por referencia en su totalidad al presente documento para todos los fines. A continuación se pueden transformar los análogos del Compuesto 25, de acuerdo con los métodos reseñados en el Esquema 12, para formar análogos del Compuesto 26:

Análogos del compuesto 26

30

análogos del Compuesto 27:

Análogos del compuesto 26; y

35 análogos del Compuesto 22:

Análogos del compuesto 22

Preparación de los Ejemplos M y N

Esquema 13

Compuesto 29

10 Se preparó el Compuesto 28 usando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Compuesto 6 (descrito en el Esquema 4) excepto que el Compuesto 9 se usó en vez del Compuesto 4.

A una disolución del Compuesto 28 (0,757 g, 2,31 mmol) en THF (9 ml) a temperatura ambiente se añadió LiOH 1M se

15 preparó de manera reciente (4,6 ml, 4,6 mmol). Después de 1,5 h, se añadió HCl 1 M (7 ml, 7 mmol) y la mezcla de reacción se extrajo vigorosamente con EtOAc (5 X 15ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y los compuestos volátiles se eliminaron a vacío a vacío para dar como resultado 0,677 g (93 %) del Compuesto 29 como un sólido vítreo incoloro (LC/MS m/z 314.0 (M+H)+) que se usó en los siguientes procedimiento sin purificación adicional.

Esquema 14

Compuesto 30

Se adquirió el Compuesto 30 de Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación adicional.

5 Compuesto 31

A una disolución del Compuesto 30 (8,25 g, 80 mmol) en MeOH (50 ml), se añadió benzaldehído (8,1 ml, 80 mmol) y la disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió NaBH4 (3,33 g, 88 mmol) en porciones. Tras dejar que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió ácido acético glacial (2 ml). La disolución viscosa resultante se concentró a vacío. Se añadieron EtOAc y H2O (50 ml cada uno) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaHCO3, salmuera, y se concentraron a vacío. El material resultante se capturó en THF (25 ml) y H2O (25 ml) a temperatura ambiente y se añadió Boc2O (15,1 g, 69,2 mmol) para producir una suspensión opaca que se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. Se eliminó el THF a vacío, y la

15 capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre SiO2 (3/1 Hex/EtOAC) dio como resultado 18,5 g (79 %) del Compuesto 31 como un aceite incoloro (LC/MS m/z 293,9 (M+H)+.

Compuesto 32

Se disolvió el Compuesto 31 (5,95 g, 20,3 mmol) y Et3N (9,9 ml, 71 mmol) se diluyeron en DMSO (65 ml) y se dejaron envejecer a temperatura ambiente durante 30 min antes del enfriamiento a 0 ºC. Se añadió Piridina^SO3 en una porción y la mezcla de reacción se mantuvo a 5 ºC para evitar la congelación. Después de 45 min, La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una

25 disolución saturada de NaHCO3, H2O, y se secaron con MgSO4 anhidro antes de la concentración a vacío (temperatura del baño 25 ºC) para producir 4,39 g (74 %) del Compuesto 32 como un aceite transparente, coloreado de amarillo que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ (rotámero principal) 9,36 (br s, 1H); 5,01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (Rotámero minoritario) 9,46 (br s, 1H); 4,71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3H)

Compuesto 34

Una suspensión del Compuesto 33 (6,23 g, 16,6 mmol) en THF (500 ml) se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una

35 disolución homogénea. La disolución se enfrió a -78 ºC y se introdujeron 1,6 M de n-BuLi (19,7 ml, 31,5 mmol) se introdujo para producir una disolución de color amarillo transparente. Mientras, se preparó DIBAL-OMe mediante dilución de DIBAL-H (1M en hexanos, 18,1 ml, 18,1 mmol) en THF (8 ml) y enfriamiento a 0 ºC antes de la adición de MeOH (0,73 ml, 18,1 mmol). Esta disolución se dejó envejecer a la vez que el Compuesto 32 (4,39 g, 15,1 mmol) se diluyó en THF (15 ml) y se enfrió hasta -78ºC. La disolución de DIBAL-OMe se canuló en la disolución del Compuesto 32 y se dejó envejecer durante 5 min antes de la canulación en la disolución del dianión de azufre. La disolución de color amarillo resultante se dejó envejecer a -78ºC durante 1h. La reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de una disolución saturada de NH4Cl (100 ml) a -78 ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua hasta que los sólidos precipitados se disolvieron y se separaron las capas. Se concentró la capa de THF a vacío a la vez que se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas recombinadas se lavaron con salmuera, y la

45 emulsión resultante se trató con NaOH sólido hasta que dieron como resultado bicapas homogéneas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro. La concentración a vacío produjo 9,57 g (95 %) del Compuesto 34 como un sólido de color blanco amorfo (LC/MS m/z: 689,3 (M+Na)+) que se usó en los siguientes procedimientos sin purificación adicional.

Compuesto 35

El compuesto bruto 34 se suspendió en CH2Cl2 (65 ml) seguido por la adición de piridina (6,7 ml, 83 mmol) y anhídrido acético (3,5 ml, 36,5 mmol). La disolución resultante se dejó envejecer a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (6 ml) y después de 10 min, la reacción se vertió en salmuera, La adición de agua produjo una bicapa

55 que se separó y la fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío para producir 8,95 g (88 %) de un sólido de color blanco que se capturó inmediatamente en MeOH (100 ml). Na2HPO4 (11,4 g, 80,3 mmol) se añadió y la suspensión resultante se enfrió a 0 ºC antes de la adición de Na-Hg (6 %, 14,5 g, 37,8 mmol) en porciones. Tras envejecer a temperatura ambiente durante la noche, se añadió H2O (30 ml) y la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. Se eliminó el MeOH a vacío y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó en MgSO4 anhidro y se concentró a vacío hasta un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en SiO2 (0-15 % de EtOAc/hexanos) para dar como resultado 2,14 g (34 %) del Compuesto 35 como un aceite incoloro (LC/MS m/z: 531,2 (M+Na+).

65 Compuesto 36

Se disolvió el Compuesto 35 (1,73 g, 3,4 mmol) en MeOH (7,5 ml) y se añadió Pd/C al 10 % (0,36 g, 0,34 mmol). Se sustituyó la atmósfera con un globo de H2 y se dejó envejecer la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, el filtrado se lavó varias veces con MeOH, y las capas orgánicas se concentraron a vacío para dar como resultado a vacío para dar como resultado 1,45 g (83 %)

5 del Compuesto 36 como un aceite incoloro (LC/MS m/z: 533,2 (M+Na)+) que se usó en los siguientes procedimientos sin purificación adicional.

Compuesto 37

10 Se disolvió el Compuesto 36 (0,528 g, 1,03 mmol) en THF (3 ml) y se añadió amoníaco licuado (aprox. 20 ml) a -35ºC. Se añadieron pequeñas piezas de Na hasta que persistió un color azul. Después de 1,5 h, se añadió NH4Cl sólido en porciones hasta que se destruyó el Na restante y el amoníaco se dejó escapar a temperatura a temperatura ambiente. Se añadieron agua y EtOAc (20 ml cada uno), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar como resultado

15 0,395 g (91 %) del Compuesto 37 como un sólido de color blanco amorfo que se usó sin purificación adicional en los siguientes procedimientos (LC/MS m/z: 421,1 (M+H)+; 443,2 (M+Na)+).

Compuesto 38

20 Se disolvió el Compuesto 37 (0,362 g, 0,861 mmol) se suspendió en CH2Cl2 (3,2 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,8 ml) y se dejó envejecer la disolución transparente durante la noche. Tras la concentración a vacío, se sometió a destilación azeótropa con tolueno varias veces para eliminar el TFA residual. 0,382 g (99 %) de la sal del bis-trifluoroacetato del Compuesto 38 se recogieron como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional (LC/MS m/z: 221,1 (M+H+).

Esquema 15

Compuestos 39 y 40

30 Se disolvió el Compuesto 38 (0,382 g, 0,852 mmol) se diluyeron en MeCN (10 ml) y se añadió W,W-diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,41 mmol), seguido por una disolución del Compuesto 16 en MeCN (1,5 ml). La disolución de color amarillo transparente, se dejó envejecer a temperatura ambiente durante 4 h y los compuestos volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se capturó en 3/1 de CHCl3/IPA (v/v, 13 ml) y se trató con disolución saturada de Na2CO3 (3 ml). La

35 suspensión resultante se diluyó con H2O (3 ml), y la fase acuosa se extrajo vigorosamente con 3/1 de CHCl3/IPA. Las capas orgánicas combinadas se secaron con una mezcla 3/2 (w/w) de Na2SO4anhidro/Na2CO3 anhidro y se concentraron a vacío. La cromatografía sobre SiO2 (0-20 % de Me-OH/CH2Cl2) dio como resultado 0,043 g (14 %) del Compuesto 39 como una película incolora (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+) y 0,105 g (34 %) del Compuesto 40 como una película incolora (LC/MS m/z: 362,1 (M+H+).

40 Ejemplo M

Se cargó un matraz con el Compuesto 39 (0,048 g, 0,133 mmol) y se añadió el Compuesto 29 como una disolución 0,2 M en THF (0,8 ml, 0,160 mmol). Se añadió THF (1 ml), seguido por DIPEA (0,026 ml, 0,145 mmol), HOBt (0,022 g,

45 0.160 mmol) y finalmente EDC (0,028 ml, 0,160 mmol). La disolución transparente, incolora, se dejó envejecer durante

la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se cromatografió sobre SiO2 (0-20 % de MeOH/CH2Cl2). Las fracciones que contenía el compuesto deseado se concentraron a vacío y se sometieron a purificación LC/MS preparatoria para dar como resultado 0,018 g (20 %) del Ejemplo M como una película incolora LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1H); 7,88 (s a, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H);

5 6,60-6,20 (m, 2H); 5,22 (m, 2H); 5,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 4,50 (m, 2H); 4,01 (s a, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,10-2,94 (m, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,64-1,15 (m, 8H); 1,40 (d, J= 6,9 Hz, 6H); 0,96 (m, 6H); 0,83 (t, J= 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo N

10 El Ejemplo N se preparó usando procedimientos similares a los usados para preparar el Ejemplo M utilizando los siguientes reactivos: Se disolvió el Compuesto 40 (0,055 g, 0,152 mmol); Compuesto 29 (0,92 ml de una disolución de THF 0,2 M, 0,183 mmol); THF (1 ml), DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol); HOBt (0,025 g, 0,182 mmol); EDC (0,032 ml, 0,182 mmol). 0,087 g (87 %) del Ejemplo N se aislaron como una película incolora (LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; RMN 1H

15 CDCl3, 300 MHz) δ 8,84 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,28 (s a, 1H); 6,12 (s a, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,62-4,32 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,01 (s a, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 3H); 2,72 (d, J= 6,0 Hz, 2H); 2,29 (m, 1H); 1,65-1,18 (m, 8H); 1,39 (d, J= 6,9 Hz, 6H); 1,00-0,78 (m, 9H).

Preparación de los Ejemplos O y P 20

Esquema 16

Compuesto 41

25 Se preparó el Compuesto 41 siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1996, 61.444-450.

Compuesto 42

30 Una mezcla del Compuesto 41 (1,73 g, 3 mmol) y 1,1’-tiocarbonildiimidazol (1,14 g, 6,1 mmol) en THF (60 ml) se calentó a 65 ºC durante 72 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó sucesivamente con HCl 1N agua, y salmuera, y se secó con MgSO4, La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc = 1/1) proporcionó el Compuesto 42 (980 mg). m/z: 611,1 (M+H)+.

35 Compuesto 43

La mezcla del Compuesto 42 (980 mg) y trietilfosfito (10 ml) se calentó a 160 ºC durante 14 horas. Se eliminaron los excesos de reactivos a presión reducida. La recristalización de una mezcla de hexanos (11 ml) y EtOAc (3,6 ml)

40 proporcionó el Compuestos 57 (580 mg). m/z: 557,3 [M+Na]+.

Compuesto 44

Una mezcla del Compuesto 43 (580 mg) en i-PrOH/EtOAc (12 ml/12 ml) se hidrogenó a alta presión (100 psi (689,5

45 kPa)) durante 24 horas en presencia de Pd/C 10 % (200 mg). Se añadió celite y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. La filtración y la evaporación proporcionaron el Compuesto 44 (285 mg). m/z: 269,1 (M+H)+.

El médico experto a cargo del paciente reconocerá que el procedimiento reseñado en el Esquema 16 se puede usar para preparar una variedad de análogos de 1,4-diaminas 1,4 sustituidas del Compuesto 44. Por ejemplo, se puede preparar un análogo de 2,3-dihidroxi-1,4-diamina protegido con amina del Compuesto 41:

Análogos del compuesto 41

donde L3, A, Ar, y P son como se ha definido en el presente documento, y el grupo protector "P" es cualquier grupo protector de amina descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John 10 Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). A continuación se pueden transformar los análogos del Compuesto 41, de acuerdo con los métodos reseñados en el Esquema 16, para formar análogos del Compuesto 42:

Análogos del compuesto 42

15 análogos del Compuesto 43:

Análogos del compuesto 43; y

análogos del Compuesto 44:

Análogos del compuesto 44

Se reconocerá también que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las que se muestran (es decir, enantiómeros o diastereómeros) se pueden preparar mediante la selección de análogos del Compuesto 41 25 que tienen la configuración estereoquímica adecuada en los centros quirales.

Esquema 17

5 Compuesto 46

A la disolución del Compuesto 45 (950 mg, 3,5 mmol) en CH3CN (36 ml) a 0 ºC se añadió el Compuesto 16 (892 mg, 3,2 mmol), seguido por diisopropiletilamina (1,2 ml, 7 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a 25ºC. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó sucesivamente con una disolución saturada de Na2CO3, agua, y salmuera La purificación

10 mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 100 % de EtOAc a CH2Cl2/MeOH = 4/1) proporcionó el Compuesto 46 (770 mg). m/z: 410,1 (M+H)+.

El médico experto a cargo del paciente reconocerá que el procedimiento reseñado en el Esquema 17 se puede usar para preparar una variedad de compuestos análogos del Compuesto 46. Por ejemplo, se pueden preparar 15 1,4-diaminas análogas al Compuesto 44 tal como se ha descrito anteriormente:

Análogos del Compuesto 44 Los análogos del Compuesto 44 se pueden hacer reaccionar con análogos del Compuesto 16:

Análogos del compuesto 16 (donde Z2, X, y R9 son tal como se ha definido en el presente documento) para formar análogos del Compuesto 46:

25 Se reconocerá también que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las que se muestran (es decir, enantiómeros o diastereómeros) se pueden preparar mediante la selección de análogos del Compuesto 44 que tienen la configuración estereoquímica adecuada en los centros quirales.

30 Esquema 18

Compuesto 47

5 El compuesto 47 está comercialmente disponible de TCI. Compuesto 48 A una disolución del Compuesto 9 (500 mg, 3 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió el Compuesto 47 (500 mg, 2,5 mmol).

10 La mezcla se agitó durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/EtOAc = 1/1,5) proporcionó el Compuesto 48 (242 mg). m/z: 372,1 (M+H)+. Compuesto 49

15 A una disolución del Compuesto 48 (240 mg, 0,65 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (4 ml) se añadió hidróxido de sodio (40 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se acidificó con HCl 4 N en dioxano (0,25 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó con MgSO4. La concentración proporcionó el Compuesto 49 (200 mg). m/z: 356,2 [M-H]+.

20 Ejemplo O: A una disolución de ácido 49 correspondiente (30 mg, 0,08 mmol) y del Compuesto 46 (22 mg, 0,05 mmol) en THF (1 ml) se añadieron HOBt (15 mg, 0,11 mmol), EDC (20 µl, 0,11 mmol), y diisopropiletilamina (0,2 ml). La mezcla se agitó

durante 12 horas y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/EtOAc = 1/5 a 0/100) proporcionó el Ejemplo O (17 mg). m/z: 749,3 (M+H)+.

Ejemplo P

5 Al Ejemplo O (17 mg) se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró. La mezcla se diluyó con THF (2 ml) y se añadió una disolución 1,0 N de NaOH hasta un pH de 11. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se extrajo con EtOAc, La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc) proporcionó el Ejemplo P (12 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s),

10 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, amplio), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+.

Preparación de los Ejemplos Q R, y S,

Esquema 19

Compuesto 50

El Compuesto 50 está comercialmente disponible de Chem Impex International, y se usó sin purificación adicional. Compuesto 51

5 Se disolvió el Compuesto 50 (7,0 g, 26,0 mmol) en CH2Cl2 (330 ml) y 1,1-carbonildiimidazol (4,22 g, 26,0 mmol), seguido por i-Pr2NEt (19 ml, 104 mmol). La disolución se agitó a 25ºC durante 12 horas. Se disolvió el Compuesto 9 (4,44 g, 26,0 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 y se añadió a la mezcla de reacción. La disolución se agitó a 25ºC durante 7 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se

10 secaron las capas orgánicas (Na2SO4), se filtró, y se evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 66-100 % de un gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó el Compuesto 51 (7,34 g). m/z: 429,0 (M+H)+.

Compuesto 52

15 Se disolvió el Compuesto 51 (7,34 g, 17,13 mmol) en THF (90 ml) y se añadió una disolución acuosa de LiOH 1M (35 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 0,5 horas. La reacción se inactivó rápidamente con HCl 1M HCl (51 ml) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y se evaporaron para proporcionar el Compuesto 52 (7,00 g). El Compuesto 52 recuperado se usó en la siguiente

20 etapa sin purificación adicional. m/z: 415,0 (M+H)+.

El médico experto a cargo del paciente reconocerá que el procedimiento reseñado en el Esquema 19 se puede usar para preparar una variedad de compuestos análogos a los Compuestos 51 y 52. Por ejemplo, se pueden hacer reaccionar las aminas análogas al Compuesto 9 con el aminoéster adecuado análogo al Compuesto 50:

Compuesto 52:

30 donde R1, R2, R7, R8 e Y son tal como se ha definido en el presente documento.

Se reconocerá también que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las que se muestran (es decir, enantiómeros o diastereómeros) mediante la selección de análogos del Compuesto 50 que tienen la configuración estereoquímica adecuada en el centro quiral.

35 Ejemplo O:

Se disolvió el Compuesto 52 (2,57 g, 6,21 mmol) en THF (67 ml). Se disolvió el Compuesto 8 (2,10 g, 5,13 mmol), seguido por HOBt (1,04 g, 7,70 mmol), i-Pr2NEt (3.67 ml, 20,52 mmol), y EDC (1,82 ml, 10,26 mmol). La mezcla se

40 agitó a 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 5 % de iPrOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo Q (3,02 g). m/z: 806,2 (M+H)+.

45 Ejemplo R

Se suspendió el Ejemplo Q (3,02 g, 3,74 mmol) en una disolución 4,0 N de HCl/dioxano (30 ml) y se agitó a 25 ºC durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se vertió el Et2O en la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1,5 horas, Se dejó sedimentar el sólido y se decantó la capa de éter. El lavado del precipitado con Et2O se repitió dos veces más. El producto se secó a vacío para dar como resultado un

5 sólido de color blanco (3,18 g rendimiento cuantitativo). Se añadió disolución acuosa saturada de Na2CO3 al anterior sólido (3.18 g) con agitación hasta que desapareció el sólido. Se extrajo la disolución acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y se evaporaron para dar como resultado el Ejemplo R como una espuma de color amarillo (2,44g, 81 %). El Ejemplo R recuperado se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. m/z: 706,1 (M+H)+.

10 Ejemplo S

Método I:

15 Ejemplo R (1,00 g, 1,42 mmol) se disolvieron en DMF (20 ml) y éter de bromoetilo (196 µl, 1,56 mmol) se añadió gota a gota, seguido por NaHCO3 (0,239 g, 2,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas. La disolución se calentó a 65ºC y se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4 filtrado. y se evaporó. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente:

20 5-95 % de CH3CN/agua) proporcionó el Compuesto 70 (580 mg, 53 %). RMN 1H (CDCl3) δ 8,98 (s 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (s a, 1H); 5,58 (m, 1H); 5,28, 5,19 (dAB, J = 14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (s a, 1H); 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,28 (s a, 1H); 1,91 (s a, 1H); 1,60-1,30 (m, 10H). m/z: 776,2 (M+H)+.

25 Método II:

Esquema 20

30 Compuesto 54

Se preparó el Compuesto 54 siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines).

35 A una disolución del Compuesto 53 (0,550 g, 5,28 mmol) (Sigma-Aldrich) en H2O (8,8 ml) a 0 ºC se añadió NaIO4 (1,016 g, 4,75 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a 25ºC y se agitó durante 12 horas. Se añadió NaHCO3 sólido a la mezcla de reacción hasta pH 7. se añadió CHCl3 (16 ml) y se dejó agitar la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se lavó el sólido con CHCl3 (6 ml). la disolución de H2O/CHCl3 se usó directamente en la siguiente

40 etapa sin purificación adicional.

Esquema 21

5 Ejemplo S

A una disolución del Ejemplo R (70 mg, 0,1 mmol) en CH3CN (5 ml) se añadió cianoborohidruro de sodio (50 mg) en agua (5 ml). A la mezcla anterior se añadió una disolución de dialdehído del Compuesto 54 (0,6 mmol) en CHCl3/H2O) (4 ml / 1 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas, y se basificó con disolución saturada de Na2CO3 La mezcla se

10 extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2SO4. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS proporcionó el Ejemplo S (57 mg).

Método III

Esquema 22

5 Compuesto 55

Se disolvió el Compuesto 51 (0,28 g, 0,66 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) y se añadió TFA (1 ml) gota a gota. La reacción se dejó agitar a 25ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar como resultado el compuesto del título (0.39 g) como un sólido de color blanco. 329,0 (M+H)+.

10 Compuesto 56

A una disolución del Compuesto 55 (0,39 g, 0,89 mmol) en CH3CN (45 ml) se añadió NaBH3CN (0,45 g, 7,12 mmol) y H2O (45 ml). Se añadió una disolución del Compuesto 54 (0,55 g, 5,34 mmol) en CHCl3/H2O (40 ml). La mezcla se

15 agitó a 25ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se hizo básica con disolución saturada acuosa de Na2CO3 y se extrajo secuencialmente con acetato de etilo y diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente de 0-10 % de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Compuesto 56 (0,17 g). m/z: 399,1 (M+H)+.

20 Compuesto 57

Se disolvió el Compuesto 56 (377 mg, 0,95 mmol) en THF (4 ml) y se añadió una disolución acuosa 1M de LiOH (35 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 hora. La reacción se neutralizó con HCl 1M. Se eliminó el THF a presión

25 reducida y la disolución acuosa se liofilizó para dar como resultado el Compuesto 57 (365 mg). El material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 385,1 (M+H)+.

Ejemplo S

30 Ejemplo S (185 mg, 57 %) se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo Q, excepto que se usó el Compuesto 57 (160 mg, 0,42 mmol) en vez del Compuesto 52. masa m/z: 776,2 (M+H)+.

El médico experto a cargo del paciente reconocerá que el procedimiento reseñado en el Esquema 22 se puede usar para preparar una variedad de compuestos análogos a los Compuestos 55 y -57.

donde R7, R8 e Y son tal como se ha definido en el presente documento. Se reconocerá también que se pueden preparar configuraciones estereoquímicas diferentes de las que se muestran

5 (es decir, enantiómeros o diastereómeros) mediante la selección de análogos del Compuesto 51 que tienen la configuración estereoquímica adecuada en el centro quiral. Método IV

10 Esquema 23

Compuesto 59

15 A una disolución del Compuesto 122 (33 g, 112 mmol) (véase el Esquema 69) en etanol (366 ml) a 0 ºC se añadió una disolución de hidróxido de sodio (4,7 g, 117 mmol) en agua (62 ml), La mezcla se agitó durante 1 hora a 25ºC. y los disolventes se eliminaron a presión reducida. la mezcla se evaporó simultáneamente con etanol (3x400 ml), y se secó

a 60 ºC durante dos horas a vacío elevado para dar un sólido de color blanco. A una disolución del sólido anterior en DMF (180 ml) se añadió bromuro de bencilo (16,2 ml), 136 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas en la oscuridad, y se inactivó rápidamente con agua (300 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5x) y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto 59 (48 g), que se

5 utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 60

Una mezcla del Compuesto 59 (33 g, 74 mmol) en DMSO (225 ml) y Et3N (36 ml) se agitó durante 30 minutos. La

10 mezcla se enfrió a 0-10ºC, se añadió SO3-piridina (45 g), y se continuó la agitación durante 60 minutos. se añadió hielo (300 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. se añadió EtOAc (300 ml) y se añadió una disolución saturada de Na2CO3 hasta un pH de 9-10. La fase orgánica se separó de la fase acuosa. y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de Na2CO3 (2x), agua (3x), y salmuera La mezcla se secó con Na2SO4 y se concentró para dar el Compuesto 60 (32 g), que se utilizó directamente

15 en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 61

A una disolución del Compuesto 60 (32 g) en CH3CN (325 ml) se añadió morfolina (12,9 ml, 148 mmol), con un baño de

20 agua alrededor del recipiente de reacción, seguido por HOAc (8,9 ml, 148 mmol), y NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. se eliminó el CH3CN a presión reducida, y la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml). Se añadió disolución saturada de Na2CO3 hasta que el pH de 9-10. La fase orgánica se separó de la fase acuosa. y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de Na2CO3 (2x), agua (1x), y salmuera (1x). La mezcla se secó con Na2SO4, El residuo resultante se concentró y se

25 purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc a DCM/iPrOH =10/1) para dar el Compuesto 61 (30 g).

Compuesto 57

30 A una disolución del Compuesto 61 (26,5 g, 56 mmol) en etanol (160 ml) a 0 ºC se añadió una disolución de hidróxido de sodio (2,5 g, 62 mmol) en agua (30 ml), La mezcla se agitó durante 1 hora a 25ºC. y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La mezcla se diluyó con agua (200 ml), y se lavó con CH2Cl2 (6x100 ml). la fase acuosa se acidificó con HCl 12 N (5,2 ml), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto 57 (22 g).

35 Ejemplo S

El Compuesto 57 se convirtió en el Ejemplo S utilizando el procedimiento descrito en el Método III, anteriormente.

Preparación de los Compuestos T y U 40

Esquema 24

5 Método I

Se suspendió la sal de clorhidrato del Ejemplo R (100 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y se disolvió mediante la adición de iPr2NEt (69 µl). Se añadió cloruro de acetilo (11 µl) gota a gota y se dejó agitar la mezcla a 25ºC durante 4

10 horas. El disolvente se eliminó a vacío, La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna (fase estacionaria: gel de sílice, eluyente: 8 % de iPrOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo T (39 mg, 40 %). m/z: 748,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,85 (s 1H); 7,87 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 13H); 6,45 (s a, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,32, 5,22 (dAB, J = 13 Hz, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,78 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,20-2,50 (m, 8H); 1,95 (s, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H).

15 Método II

Se añadió disolución saturada acuosa de Na2CO3 a la sal de clorhidrato del Ejemplo R (3,18 g, 3,46 mmol) agitando la vez hasta que desapareció el sólido. Se extrajo la disolución acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se

20 secaron con Na2SO4, se filtró, y se evaporaron para dar como resultado el Ejemplo R como una espuma de color amarillo (2,44g, 81 %). Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. m/z: 706,1 (M+H)+.

Ejemplo R (300 mg, 0,43 mmol) se disolvió en THF (5,5 ml). Ácido acético (37 µl, 0,64 mmol), seguido por HOBt (85 mg, 0,64 mmol), iPr2NEt (304 µl, 1,70 mmol), y EDC (151 µl, 0,85 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 25ºC

25 durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 10 % de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo T (249 mg, 77 %). m/z: 748,2 (M+H)+.

30 Ejemplo U

Se suspendió el Ejemplo R (100 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y se disolvió mediante la adición de iPr2NEt (69 µl). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12 µl) gota a gota y se dejó agitar la mezcla a 25ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío, La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea en columna (fase

35 estacionaria: gel de sílice, eluyente: 8 % iPrOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo U (55 mg, 54 %). m/z: 784,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,90 (s 1H); 7,88 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 12H); 6,54 (s a, 1H); 6,19 (s a, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,90 (m, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H).

40 Preparación de los Ejemplos V, W, X e Y,

Esquema 25

5 Ejemplo V

Se preparó el Ejemplo V (692 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo Q, excepto que se usó el Compuesto 46 en vez del Compuesto 8. m/z: 806,2 (M+H)+. 10 Ejemplo W

Se preparó el Ejemplo W (770 mg, rendimiento cuantitativo) siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo R excepto que se usó el Ejemplo V en vez del Ejemplo Q. m/z: 706,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 9,86 (s, 1H); 8,23 (s, 15 1H); 7,66 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,29, 5,17 (dAB, J = 13 Hz, 2H); 4,80-4,60 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,67 (s a, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,03 (m, 3H); 2,90-2,60 (m, 8H); 2,53 (s, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30 (m, 10H).

Ejemplo X

20 Método I

Se preparó el Ejemplo X (107 mg, 55%) siguiendo el procedimiento del Método I para el Ejemplo T excepto que se usó el Ejemplo W en vez del Ejemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38-7,00 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,30 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 5,30, 5,23 (dAB, J = 13 Hz, 2H); 4,54, 4,46 (dAB, J=8 Hz,

25 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,74 (s a, 1H); 3,46 (s a, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,83 (m, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,05-1,20 (m, 15H).

Método II

Se preparó el Ejemplo X (205 mg, 65 %) siguiendo el procedimiento del Método II para el Ejemplo T excepto que se usó el Ejemplo W en vez del Ejemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+.

5 Ejemplo Y

Se preparó el Ejemplo Y (106 mg, 50 %) siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo U, excepto que se usó el Compuesto W en vez del Compuesto R. m/z: 784,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,81 (s 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40-7,05 (m, 10H), 6,98 (s, 1H); 6,22 (s a, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,25 (m, 4H); 4,29 (m, 2H); 4,33 (s a, 1H); 4,12 (s a, 1H); 3,77 (s a, 1H);

10 3,10 (s a, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00-1,20 (m, 12H).

Preparación de los Ejemplos Z-AD

Esquema 26

Compuesto 62

20 El 2-aminoethylcarbamato de terc-butilo (62) está comercialmente disponible de Aldrich, y se usó sin purificación adicional.

Compuesto 63

25 A una disolución del Compuesto 62 (2,0 mmol) en CH3CN (16 ml) se añadió el Compuesto15 (1,82 mmol), seguido por la adición de W,W-diisopropiletilamina (0,61 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación con

30 CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 25-100 % de un gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó el Compuesto 63 (7,34 g). m/z: 301,9 (M+H)+.

Compuesto 64

A una disolución del Compuesto 63 (1.05 mmol) en EtOAc (3 ml) se añadió una disolución de HCl/dioxano 4N (1,1 ml). La mezcla se dejó agitar a 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el Compuesto 64 se 5 obtuvo como un polvo de color blanco. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 216,0 (M+H)+.

Ejemplo Z.

10 Se disolvió el Compuesto 64 (70 mg, 0,29 mmol) se disolvió en THF (2,2 ml). Se disolvió el Compuesto 29 (91 mg, 0.29 mmol) al matraz de reacción como una disolución 1,0 M en THF, seguido por HOBt (59 mg, 0,44 mmol), W,W-diisopropiletilamina (207 µl, 1,16 mmol), y EDC (103 µl, 0,58 mmol). La reacción se dejó agitar durante 12 horas a 25ºC y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La

15 purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente de 0-10 % de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo Z (54 mg, 38 %). m/z: 497,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,78 (s 1H); 7,83 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,80 (s a, 1H); 6,22 (s a, 1H); 5,87 (s a, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,34 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,22 (m, 2H); 1,38 (d, J=I Hz, 6H); 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H).

20 Ejemplo AA

Se preparó el Ejemplo AA siguiendo los procedimientos para las etapas I-III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción que se usó este 3-aminopropilcarbamato de terc-butilo en vez del 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 62). tras la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 38 mg (34 %) del Ejemplo AA. m/z: 511,1 (M+H)+.

25 RMN 1H (CDCl3) δ 8,78 (s 1H); 7,84 (s, 1H); 6,96 (s, 2H); 6,17 (s a, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,26 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,40-3,10 (m, 5H); 2,97 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,36 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,96 (d, J = 7 Hz, 6H).

Ejemplo AB

30 Se preparó el Ejemplo AB siguiendo los procedimientos para las etapas I-III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción de que se usó este 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo en vez del 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 62). tras la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 64 mg (45 %) del Ejemplo AB. m/z: 523,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,82 (s 1H); 7,89 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,93 (s a, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,80-3,40 (m, 8H); 3,34 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,97 (m, 1H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,96, 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H).

35 Ejemplo AC

Se preparó el Ejemplo AC siguiendo los procedimientos para las etapas I-III (Esquema 20) para el Ejemplo Z, con la excepción de que se usó este 4-piperazinacarboxilato de terc-butilo en vez del 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo

40 (Compuesto 62). tras la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 60 mg (44 %) del Ejemplo AC. m/z: 537,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,82 (s 1H); 7,87 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 5,82 (s a, 1H); 5,30 (m, 3H); 4,80-4,40 (m, 5H); 4,03 (m, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 4H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97, 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H).

45 Ejemplo AD

Se preparó el Ejemplo AD siguiendo los procedimientos para las etapas I-III para el Ejemplo Z, con la excepción de que se usó este 4-piperazinacarboxilato de terc-butilo en vez del 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 62). tras la purificación con Combiflash®, se obtuvieron 49 mg (36 %) del Ejemplo AD. m/z: 537,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ

50 8,82 (s 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,33 (s a, 1H); 6,11 (s a, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,20-3,80 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,10-2,80 (m, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H).

Preparación de los Ejemplos AE-AG

Esquema 27

Compuesto 65 10 El Compuesto 65 está comercialmente disponible de Chem Impex International, y se usó sin purificación adicional.

Compuesto 66

Se disolvió el Compuesto 65 (956 mg, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (45 ml) y se añadió 1,1-carbonildiimidazol (648 mg, 4,0 mmol), seguido por i-Pr2NEt (2,8 ml, 16 mmol). La disolución se agitó a 25ºC durante 12 horas. Se disolvió el

5 Compuesto 9 (679 mg, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó agitar durante 5 horas. Después, El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. A continuación, la disolución se concentró a vacío, La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: EtOAc) proporcionó el Compuesto 66 (841 mg). m/z: 400,0 (M+H)+.

10 Compuesto 67

Se disolvió el Compuesto 66 (841 mg, 2,11 mmol) en THF (90 ml) y se añadió una disolución acuosa de LiOH 1M (35 ml). La disolución se agitó a 25ºC durante 2 horas. El filtrado se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con

15 acetato de etilo, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. El compuesto 67 (772 mg) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 386,0 (M+H)+.

Ejemplo AE

20 Se disolvió el Compuesto 67 (569 mg, 1,48 mmol) se disolvió en THF (17 ml). Se disolvió el Compuesto 8 (970 mg, 2,37 mmol), seguido por HOBt (300 mg, 2,22 mmol), i-Pr2NEt (1,06 ml, 5,92 mmol), y EDC (0,52 ml, 2,96 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 36 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase

25 estacionaria: gel de sílice; eluyente: 8 % de iPrOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)+.

Ejemplo AF

Se disolvió el Ejemplo AE (100 mg, 0.13 mmol) en TFA neto (3 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 horas. El

30 disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: gradiente de 5-95 % CH3CN/H2O) proporcionó el Ejemplo AF (20 mg, 21 %). m/z: 721,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,92 (s 1H); 7,91 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H); 6,41 (s a, 1H); 6,12 (s a, 1H); 5,40-5,00 (m, 3H); 4,70-4,50 (m, 3H); 4,05 (s a, 1H); 3,81 (s a, 1H); 3,51 (s a, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 1,41 (d, J=7 Hz, 10H).

35 Ejemplo AG

Se disolvió el Ejemplo AF (70 mg, 0,10 mmol) en dioxano (0,5 ml). se añadieron DMF (83 µl), piridina (25 µl, 0,29 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (27 mg, 0,13 mmol), y bicarbonato de amonio (15 mg, 0,19 mmol). La mezcla se 40 agitó a 25ºC durante 48 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante HPLC en fase inversa (columna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluyente: gradiente de 5-95 % CH3CN/H2O) proporcionó el Ejemplo AG (35 mg, 50 %). RMN 1H (CDCl3) δ 8,80 (s 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 7,08 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,60-4,40 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,45 (m,

45 1H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación de los Compuestos 68 y 69

Compuesto 15

El compuesto 15 está comercialmente disponible de Molekula, y se usó sin purificación adicional.

Compuesto 68

5 Se disolvió el Compuesto 15 (6,81 g, 59,1 mmol) se CH3CN (340 ml) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,03 ml, 65,1 mmol), seguido por trietilamina (9,03 ml, 65,1 mmol). Después se agitó la mezcla durante 20 min, se añadió 40 % en peso de metilamina/agua(516 ml) a la mezcla de reacción. La disolución se agitó durante 12 horas a 25ºC. se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre disolución satuarada acuosa de Na2CO3 y CH2Cl2. Se separó la fase orgánica, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. La purificación mediante

10 cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente de 0-10 % de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Compuesto 68 (5,07 g). m/z: 128,9 (M+H)+.

Compuesto 69

15 Se disolvió el Compuesto 15 (10,0 g, 80 mmol) en CH3CN (340 ml) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,0 ml, 88 mmol), seguido por trietilamina (12,3 ml, 88 mmol). Después se agitó la mezcla durante 2 h, ciclopropilamina (140 ml, 2000 mmol) en CH3CN (500 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La disolución se agitó durante 36 horas a 25ºC. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió la suspensión entre una disolución saturada acuosa de Na2CO3 y

3:1 de CH2Cl2:i-PrOH. Se separó la fase orgánica, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. El compuesto 69 (12,81 20 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 155,0 (M+H)+.

Preparación de los Ejemplos AH y AI

Esquema 29

5 Compuesto 70

Se disolvió el Compuesto 68 (1,00 g, 7,80 mmol) se disolvió en THF (25 ml) y se añadió el Compuesto 10e (2,51 g, 7,09 mmol), seguido por W,W-dimetaminopiridina (200 mg, 1,63 mmol), y trietilamina (4,34 ml 31,2 mmol). La mezcla se

10 dejó agitar a 60ºC durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, H2O, y salmuera La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante Combiflash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 20-100 % de un gradiente de EtOAc/Hexano) para dar el Compuesto 70 (2,14 g). m/z: 343,9 (M+H)+.

15 Compuesto 71

Se disolvió el Compuesto 70 (2,14 g, 6,23 mmol) en THF (25 ml) y se añadió una disolución acuosa 1M de LiOH (12,5 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 horas. La reacción se inactivó rápidamente con HCl 1M HCl (51 ml) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se

20 filtró, y se evaporaron para proporcionar el Compuesto 71 (1,96 g). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 330,0 (M+H)+.

Ejemplo AH

25 Se disolvió el Compuesto 71 (43 mg, 0,13 mmol) en THF (1,5 ml). Se disolvió el Compuesto 8 (50 mg, 0,12 mmol), seguido por HOBt (24 mg, 0,18 mmol), iPr2NEt (86 µl, 0,48 mmol), y EDC (42 µl, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se

lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente de 1-10 % de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo AH (66 mg). m/z: 721,2 (M+H)+.

5 Compuestos AI

Se disolvió el Ejemplo AH (66 mg, 0,09 mmol) se disolvió en TFA y se dejó agitar 25 ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con THF (3 ml) y se añadió una disolución acuosa de NaOH 2N hasta pH 12. La mezcla se dejó agitar durante 20 min y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó 10 secuencialmente con agua y salmuera, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente de 0-20 % de i-PrOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo Al (71 mg, 97 %). m/z: 665,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,84 (s 1H); 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,69 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (m, 2H); 4,73, 4,59 (dAB, J = 16 Hz, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,86 (s a, 1H); 2,88 (s, 3H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,01 (s, 1H); 1,58 (s, 2H); 1,44 (s, 2H); 1,09 (d,

15 J= 6 Hz, 3H). Preparación de los Ejemplos Aj y AK

Esquema 30

Compuesto 47 El compuesto 47 está comercialmente disponible de TCI America, y se usó sin purificación adicional. 5 Compuesto 72 El Compuesto 72 se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 48 (Método II) excepto que se usó el Compuesto 68 en vez del Compuesto 9. 10 Compuesto 73 El Compuesto 73 se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 49, excepto que se usó el Compuesto 72 en vez del Compuesto 48. 15 Ejemplo AT Se preparó el Ejemplo AJ (70 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción que se usó el Compuesto73 (41 mg, 0,13 mmol) en vez del Compuesto 71. m/z: 707,2 (M+H)+. 20 Ejemplo AK Se preparó el Ejemplo AK(43 mg, 67 %) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción que se usó el Compuesto AJ (70 mg, 0,10 mmol) en vez del Compuesto AH. m/z: 651,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,83 (s 2H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,65 (s a, 1H); 5,47 (s a, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,90 (m, 25 1H); 4,82-4,50 (m, 2H); 4,30-4,00 (m, 3H); 3,84 (s a, 1H); 3,49 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,75 (s a, 5H); 1,60-1,20 (m, 4H). Preparación de los Ejemplos AL y AM

Esquema 31

Compuesto 74

5 Se disolvió el Compuesto 69 (1,56 g, 10,1 mmol) se suspendió en CH2Cl2 (10 ml). Se disolvió el Compuesto 47 (1,7 g, 8,5 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). seguido por i-Pr2NEt (3,02 ml, 16,9 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel

10 de sílice; eluyente: 50-100 % de un gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó el Compuesto 74 (2,92 g). m/z: 356,0 (M+H)+.

Compuesto 75

15 Se capturó el compuesto 74 (0,97 mmol) en THF (3 ml) y se trató con LiOH 1M preparado recientemente (2 mmol) y se agitó vigorosamente durante 1 h. La reacción se inactivó rápidamente con HCl 1M HCl (2,5 mmol) y se extrajo con EtOAc (3 X 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para producir 0,331 g (cuanto) del Compuesto 75 como una película incolora (m/z 342,0 (M+H)+).

20 Ejemplo AL

Se preparó el Ejemplo AL (2,20 g) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción que se usó el Compuesto75 (2,00 g, 4,88 mmol) en vez del Compuesto 71. m/z: 733,2 (M+H)+.

25 Ejemplo AM

Se preparó el Ejemplo AM (1,88 g, 92 %) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo Al con la excepción que se usó el Ejemplo AL (2,20 g, 3,01 mmol) en vez del Compuesto AH. m/z: 677,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,79 (s 1H); 8,72 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,59 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,72, 4,60 (dAB, J = 15 Hz, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,84 (s a, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,37 (s a, 2H); 1,58 (s, 2H); 1,41 (s, 2H); 0,93 (m, 2H); 0,76 (m, 2H).

Compuesto 76

Se preparó el Compuesto 76 (m/z 117,0 (M+H)+ de diamina) utilizando un procedimiento similar al usado para

10 preparar el Compuesto 22 (descrito en el Esquema 12) excepto que se usó CBZ-L-alininol en vez de CBZ-L-fenilalininol y se llevó a cabo la Etapa Ill con HCl 1 M añadido.

Compuesto 77

15 Se preparó el Compuesto 77 (m/z 145,0 (M+H)+ de diamina) utilizando un procedimiento similar al usado para preparar el Compuesto 76 excepto que se usó (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol en vez de CBZ-L-alininol.

Compuesto 78

20 Se añadió el Compuesto 76 (7,93 mmol) a una disolución de NaOH (16,7 mmol) en H2O (5 ml) que se enfrió a 0 ºC y se diluyó con MeCN (40 ml). Se añadió DIPEA (2,1 ml, 11,9 mmol). Se capturó el Compuesto 16 (7,9 mmol) en MeCN (40 ml) y se añadió a la disolución de reacción gota a gota mediante un embudo de adición durante 1 h. Se dejó calentar la disolución resultante a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se capturó en 3/1 de CHCl3/IPA (50 ml). La disolución resultante se lavó con disolución saturada de Na2CO3 (50 ml) y se añadió

25 agua hasta que la capa acuosa es homogénea. La capa acuosa se extrajo con 3/1 de CHCl3/IPA (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución saturada de Na2CO3 (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron con Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (100 % de EtOAc, a continuación 0 a 20 % de MeOH/DCM) para producir 0,63 g (31 %) de78 como un sólido blanquecino. (m/z 258,0 (M+H)+).

30 Compuesto 79

Se preparó el Compuesto 79 (m/z 286.1 (M+H)+) siguiendo el procedimiento para el Compuesto 78 excepto que se usó el Compuesto 77 en vez del compuesto 76.

Esquema 33

5 Ejemplo AN

Se preparó el Ejemplo AN (68 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción que se usó el Compuesto 49 (68 mg, 0,19 mmol) en vez del Compuesto 71. y se usó el Compuesto 79 (50 mg, 0,18 mmol) en vez del Compuesto 8. m/z: 625,2 (M+H)+.

10 Ejemplo AO

Se preparó el Ejemplo AO (66 mg, 76 %) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción que se usó el Compuesto AN (43 mg, 0,13 mmol) en vez del Compuesto AH. m/z: 569,2 (M+H)+. RMN 1H

15 (CDCl3) δ 8,85 (s 1H); 7,89 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,63, 4,48 (dAB, J = 16 Hz, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m, 6H).

Preparación de los Ejemplos AP y AQ

Esquema 34

5 Compuesto 13e

Se preparó el Compuesto 13e (1,39 g) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 71, con la excepción que se usó el Compuesto12e (1,53 g, 3,97 mmol) en vez del Compuesto 70. m/z: 372,0 (M+H)+.

10 Ejemplo AP

Se preparó el Ejemplo AP (87 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo AH, con la excepción que se usó el Compuesto13e (71 mg, 0,19 mmol) en vez del Compuesto 71. y se usó el Compuesto 79 (50 mg, 0,18 mmol) en vez del Compuesto 8. m/z: 639,2 (M+H)+.

15 Compuestos AQ

Se preparó el Ejemplo AQ (61 mg, 76 %) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo Al, con la excepción que se usó el Compuesto AP (87 mg, 0,14 mmol) en vez del Compuesto AH. m/z: 583,2 (M+H)+. RMN 1H

20 (CDCl3) δ 8,81 (s 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,59, 4.43 (d^B, J = 16 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,17 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,52 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 3,01 (m, 3H); 2,07 (s a, 1H); 1,60-1,10 (m, 17H); 1,00-0,70 (m, 6H).

Preparación del Ejemplo AR

Esquema 35

Compuesto 80

El Compuesto 80 está comercialmente disponible de Chem Impex International, y se usó sin purificación adicional.

10 Compuesto 81

Se disolvió el Compuesto 80 (2,0 g, 11,0 mmol) en CH2Cl2 (170 ml) y 1,1-carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol), seguido por i-Pr2NEt (7,83 ml, 43,8 mmol). La disolución se dejó agitar a 25ºC durante 12 horas. Se disolvió el Compuesto 9 (1,86 g, 11,0 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 y se añadió a la mezcla de reacción. La disolución se agitó a

15 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 66-100 % de un gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó el Compuesto 81 (0,252 mg). m/z: 343,0 (M+H)+.

20 Compuesto 82

Se disolvió el Compuesto 82 (0,252 g, 0.74 mmol) en THF (4 ml) y se añadió una disolución acuosa de LiOH 1M (1,48 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas. La reacción se inactivó rápidamente con HCl 1M HCl (2 ml) y la mezcla se ajustó a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y se

25 evaporaron para dar como resultado el Compuesto 82 (0,18 g). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 329,1 (M+H)+.

Ejemplo AR

30 Se disolvió el Compuesto 82 (182 mg, 0,55 mmol) en THF (7,15 ml). Se disolvió el Compuesto 46 (225 mg, 0,55 mmol), seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 µl, 2,20 mmol), y EDC (194 µl, 1,10 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: gradiente de 5-10 % de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo AR (208 mg, 53 %). m/z: 720,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,80 (s 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,97 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (s a, 1H); 5,99 (m, 1H);

5 5,40-5,10 (m, 4H); 4,52 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,50-2,40 (br s, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo AS

10 Esquema 36

Compuesto 85 a

15 El Compuesto 85a se preparó siguiendo el mismo procedimiento del Compuesto 4, excepto que se usó 4-clorometiltiazol (adquirido de TCI America) en vez del Compuesto 3, y se usó metilamina en vez de isopropilamina.

Compuesto 83

20 Al compuesto 85a (0,40 g), 3.12 mmol) en CH2Cl2 (9 ml) se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,04 ml, 5,85 mmol), seguido por el Compuesto 5 (280 µl, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a 25ºC. El disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación con CombiFlash® (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente: 90-100 % de un gradiente de EtOAc/Hexano) proporcionó el Compuesto 83 (0,51 g). m/z: 286,0 (M+H)+.

25 Compuesto 84

Se disolvió el Compuesto 83 (0,51 g, 1,77 mmol) en THF (10 ml) y se añadió una disolución acuosa de LiOH 1M (3,54 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 horas. La reacción se inactivó rápidamente con HCl 1M HCl (2 ml) y la mezcla se ajustó a pH 4,8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtró, y

30 se evaporaron para dar como resultado el Compuesto 84 (0,430 g). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z: 272,0 (M+H)+.

Ejemplo AS

Se disolvió el Compuesto 84 (150 mg, 0,55 mmol) en THF (7,15 ml). Se disolvió el Compuesto 8 (225 mg, 0,55 mmol),

seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 µl, 2,20 mmol), y EDC (198 µl, 1,11 mmol). La mezcla se agitó a

5 25ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó

secuencialmente con disolución saturada acuosa de Na2CO3, agua, y salmuera La fase orgánica se secó con Na2SO4,

se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (fase estacionaria: gel de sílice; eluyente:

7 % de iPrOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo AS (219 mg, 60 %). m/z: 663,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,87 (s 1H);

8,76 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,22 (s a, 1H); 5,73 (s a, 1H); 5,22 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 4,16 (s a, 1H); 10 4,05 (s a, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80

(m, 6H).

Preparación del Ejemplo AT

15 Esquema 37

Compuesto 87

20 Se preparó el Compuesto 87 (386 mg) a partir del Compuesto 86 siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 7 a partir del Compuesto 6, excepto que se usó el Compuesto 68 en vez del Compuesto 4. m/z 286,0 (M+H)+.

Preparación del Ejemplo AU

Esquema 38

Compuesto 85b

Se preparó el Compuesto 85a siguiendo el mismo procedimiento que el Compuesto 4, excepto que se usó 10 4-clorometiltiazol (adquirido de TCI America) en vez del Compuesto 3,

Compuesto 88

Se preparó el Compuesto 88 (341 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 83, con 15 la excepción que se usó el Compuesto 85b (300 mg, 1.95 mmol) en vez del Compuesto 85a. m/z: 312,0 (M+H)+.

Compuesto 89

Se preparó el Compuesto 89 (341 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para 84, con la excepción que se 20 usó el Compuesto 88 (293 mg, 0,99 mmol) en vez del Compuesto 83. m/z: 298,0 (M+H)+.

Ejemplo AU

Se preparó el Ejemplo AU (226 mg, 64 %) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo AS,

25 con la excepción que se usó el Compuesto 89 (150 mg, 0,51 mmol) en vez del Compuesto 84. m/z: 689,1 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,87 (s 1H); 8,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,21 (m, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 4,88 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,51 (s a, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo AV

Esquema 39

Compuesto 90

10 Se preparó el Compuesto 90 (190 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 4, excepto que se usó el 4-(clorometil)-2-metiltiazol en vez del Compuesto 3. m/z 141,1 (M-H) Compuesto 91

15 Se preparó el Compuesto 91 (400 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 6 excepto que se usó el Compuesto 90 en vez del Compuesto 4. m/z 300,0 (M+H)+ Compuesto 92 20 Se preparó el Compuesto 92 (188 mg) siguiendo el mismo procedimiento que el Compuesto 7 excepto que se usó el Compuesto 91 en vez del Compuesto 6. m/z 284,0 (M+H)-Ejemplo AV

25 Se preparó el Ejemplo AV (107 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 92 en vez del Compuesto 7. RMN 1H (CDCl3) δ 8,76 (s 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 5,19 (m, 2H), 4,37-4,32 (m, 2H) 4,06 (m, 1H), 3,81 (s a, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,65 (s a, 7H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677,2 (M+H)+

Preparación del Ejemplo AW

Esquema 40

Compuesto 93

El compuesto 93 está comercialmente disponible de TCI. y se usó sin purificación adicional. 10 Compuesto 94

A una disolución del Compuesto 93 (500 mg, 3,76 mmol) en metanol (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml, 6,6 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a -60ºC durante 20 minutos, y se concentró a vacío para dar el Compuesto 94 15 Compuesto 95

A una disolución agitada del Compuesto 94 (3,7 mmol) y diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,3 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió CDI (609 mg, 3,7 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió el Compuesto 9, y la mezcla se 20 agitó durante 12 horas. La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna (0-100% EtOAc/hexano) proporcionó el Compuesto 95 (100 mg). m/z 344,3 (M+H)+

Compuesto 96

25 Se preparó el Compuesto 96 (39 mg) siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Compuesto 7 excepto que se usó el Compuesto 95 en vez del Compuesto 6. m/z 328,3 (M+H)-

Ejemplo AW

30 Se preparó el Ejemplo AW (107 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 96 en vez del Compuesto 7. RMN 1H (CDCl3) δ 8,79 (s 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,45 (m, 2 H), 4,35-4,0 (m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,95 (s, 3 H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m,4H): m/z 721,3 (M+H)+

Preparación de los Ejemplos AX y AY

Esquema 41

Ejemplo AX

A una disolución del Ejemplo I (650 mg, 1.00 mmol) en DMSO (3,5 ml) se añadió trietilamina (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió piridina SO3 a la mezcla a 5 ºC y se agitó a continuación durante 60 minutos. La

10 mezcla se vertió en agua con hielo, a continuación se agitó durante 30 minutos, La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. disolución saturada de NaHCO3, y salmuera La concentración proporcionó el Ejemplo AX. m/z 705.2 (M+H)+

Ejemplo AY

15 A una disolución agitada del Ejemplo AX (70 mg, 0,099 mmol) y metilamina (1,5 ml, 2M) en MeOH (1.5 ml) se añadió AcOH (119 mg, 1,99 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas. se añadió NaBH(OAc)3 (94 mg, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La concentración y la purificación mediante HPLC prep proporcionó el Ejemplo AY (30 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 8,79 (s 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 2 H), 4,45 (m,

20 1 H), 4,35-4,0 (m, 4 H), 3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,93 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4H): m/z 720,3 (M+H)+

Preparación del Ejemplo AZ

Esquema 42

5 Compuesto AZ

Se preparó el Compuesto AZ (61 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 87 en vez del Compuesto 7 y el Compuesto 79 en vez del Compuesto 8 RMN 1H (CDCl3) δ 8,77 (s 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 4,08-4,03 (m,

10 1H), 3,78 (s a, 1H), 3,51 (s a, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (s a, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H): m/z 539,2 (M+H)+

Preparación de los Ejemplos BA y BB

Esquema 43

5 Compuesto 97

El compuesto 97 está comercialmente disponible de TCI. y se usó como se recibió.

Compuesto 98

10 A una solución agitada del Compuesto 97 (1 g, 2,2 mmol) y diisopropiletilamina (1,6 ml, 8,9 mmol) en diclorometano (26 ml) se añadió CDI (362 mg, 2,2 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas. La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna (0-8 % MeOH/DCM) proporcionó el Compuesto 98 (1,2 g). m/z 608,1 (M+H)+

15 Compuesto 99

Se preparó el Compuesto 99 (1,2 g) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 67, con la excepción que se usó el Compuesto 98 en vez del Compuesto 66. m/z 592.2 (M-H)20 Ejemplo BA

Se preparó el Ejemplo BA (111 mg) siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 99 en vez del Compuesto 7. m/z 986.1 (M+H)+ 25 Ejemplo BB:

A una disolución agitada del Ejemplo BA (111 mg, 0,113 mmol) y TFA (1,4 ml) se añadió Et3SiH (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 60 minutos, a continuación se concentró y se repartió con EtOAc y disolución saturada de NaHCO3, 30 seguido por extracción con EtOAc (2X) y secado sobre Na2SO4. La concentración y la purificación mediante cromatografía en columna (0-15 % MeOH/DCM) proporcionó el Ejemplo BB (50 mg).

RMN 1H (CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (s a, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1H), 3.74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H,

Preparación del Ejemplo BC

Esquema 44

10 Ejemplo BC

Se preparó el Ejemplo BC (95 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 29 en vez del Compuesto 7. y se usó el Compuesto 78 en vez del Compuesto 8. RMN 1H (CDCl3) δ 8,75 (s 1H), 7,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 3H), 4,47-4,30 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H),

15 3,91 (s a, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (M+H)+

Preparación de los Ejemplos BD y BE

Esquema 45

Ejemplo BD

5 Se preparó el Ejemplo BD (148 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 13e en vez del Compuesto 7. y se usó el Compuesto 78 en vez de la amina 8. m/z 611,1 (M+H)+.

Ejemplo BE

10 Se disolvió el Ejemplo BD (148 mg, 0,242 mmol) se disolvió en TFA (3 ml) y se dejó agitar 25 ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con THF (3 ml) y se añadió una disolución acuosa de NaOH 2N hasta pH 10. La mezcla se dejó agitar durante 20 min y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó con Na2SO4. se filtró, y se evaporó. La purificación mediante

15 cromatografía instantánea (0-10 % MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo BE (109 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 8,75 (s 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97-6,94 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,32 (s a, 1H), 5,26-5,22 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,25-4,22 (m, 2 H), 3,87 (s a, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,94 (s, 3 H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1,13-1,00 (m, 9 H): m/z: 555,1 (M+H)+.

Preparación del Ejemplo BF

Esquema 46

Compuesto 100

Se preparó el Compuesto 100 (341 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 122, 10 excepto que se sustituyó el Compuesto 9 con el Compuesto 68 (véase el Esquema 70).

Compuesto 101

Se disolvió el Compuesto 100 (108 mg, 0,423 mmol) se disolvieron en THF (2 ml), a continuación se añadieron 847 µl 15 de LiOH/H2O 1 M. Después de agitar durante la noche, se añadieron 843 µl de HCl 1 N. La concentración proporcionó el Compuesto 101

Ejemplo BF

20 Se preparó el Ejemplo BF (24 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 101 en vez del Compuesto 7. RMN 1H (CDCl3) δ 8,77 (s 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,21-5,19 (m, 3 H), 4,77-4,53 (m, 2H), 4,39 (s a, 1H), 4,11-3,99 (m, 2 H), 3,81 (s a, 1H), 3,58 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z 665,2 (M+H)+

Preparación del Ejemplo BG

Esquema 47

Ejemplo BG

Se disolvió el Ejemplo R (102 mg, 0,137 mmol) se disolvieron en THF (2 ml), a continuación se añadieron 2 ml de trifluoroacetato de etilo. A continuación se añadieron 1,3 eq of Mel Cs2CO3 en exceso Tras agitar durante 1 día,, La

10 mezcla se repartió con EtOAc y una disolución saturada de Na2CO3, se extrajo con EtOAc (2X), y se secó con Na2SO4. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-20 % MeOH/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo BG (6,5 mg). RMN 1H (CD3OD) δ 9,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 5,29, 5,17 (d, 2H), 4,72 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (s a, 1H), 3,83 (s a, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 10H). m/z: 720,2 (M+H)+.

Preparación del Ejemplo BH

Esquema 48

5 Ejemplo BH

Se preparó el Ejemplo BH (78 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 87 en vez del Compuesto 7. y se usó el Compuesto 46 en vez del Compuesto 8. RMN 1H (CDCl3) δ 8,73 (s 1H), 8,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H),

10 4,71-4,65 (d, 1H), 4,46-4,40 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,81 (s a, 1H), 3,14 (s a, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,76-2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 6 H): m/z 663,2 (M+H)+

Preparación de los Ejemplos BI y BJ

15 Esquema 46

Ejemplo BI

Se preparó el Ejemplo BI (1,78 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 99 en vez del Compuesto 7. y se usó el Compuesto 46 en vez del Compuesto 8. m/z 986,1 (M+H)+. 5 Ejemplo BJ

Se preparó el Ejemplo BJ (728 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo BB, excepto que se usó el Ejemplo BI en vez del Ejemplo BA. RMN 1H (CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 9H),

10 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (s a, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1H), 3.74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H,

Preparación de los Compuestos 104-115 15

Esquema 50

20 Compuesto 102

El Compuesto 102 está comercialmente disponible de Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación adicional.

Compuesto 103

25 Se suspendió el Compuesto 102 (5,5 mmol) en MeCN (55 ml) y se añadió DIPEA (8,25 mmol). Se diluyó Carbonil diimidazol (5,5 mmol) en MeCN (20 ml) y la disolución se añadió lentamente a la mezcla de reacción durante 45 min. La mezcla resultante se dejó envejecer durante la noche. El Compuesto 9 (5,5 mmol) se diluyó en MeCN (10 ml) y se trató con DIPEA (8,25 mmol) antes de añadirse a la mezcla de reacción, que a continuación, se dejó envejecer durante

30 la noche. los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se capturó en EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1M (50 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de Na2CO3 hasta que el pH de los lavados fue de ~ pH 8. Un lavado de salmuera (30 ml) fue seguido por secado con MgSO4 anhidro. Tras la concentración a vacío, el residuo se purificó en SiO2 (0-65 % de EtOAc/hex) para proporcionar 0,340 g (20 %) del Compuesto 103 como un sólido de color blanco amorfo (m/z 314,

35 0 (M+H)+).

Compuesto 104

El Compuesto 103 (1,1 mmol) se diluyó en THF (5 ml) y se trató con LiOH 1M preparado de forma reciente (2,2 mmol).

40 La reacción bifásica se agitó vigorosamente durante 2 h antes de inactivarse rápidamente con HCl 1M (3 mmol). la reacción se extrajo en EtOAc (5 x 15 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera. se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron para proporcionar 0,282 g (86 %) del Compuesto 104 como un polvo de color blanco amorfo que se usó sin purificación adicional RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 7,06 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,28 (p, J = 6,9 Hz, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,62 (s, 6H); 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Esquema 51

Compuesto 105

El Compuesto 105 está comercialmente disponible de Aldrich Chemical Co., y se usó sin purificación adicional.

Compuesto 106

El compuesto racémico 105 (12,2 mmol) se diluyó en MeOH (100 ml). Se añadió disolución de HCl/dioxano (4M, 25 mmol) y la disolución se mantuvo a reflujo durante la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío para producir 2,60 g (97 %) del Compuesto 106 como una mezcla racémica. el sólido de color blanco espumoso se usó sin purificación adicional (m/z 147.0 (M+H)+).

Compuesto 107

El Compuesto 106 (5 mmol) se diluyó en MeCN (65 ml) y se trató con DIPEA (25 mmol). Se añadió lentamente la disolución resultante mediante un embudo de adición a una disolución de CDI (5 mmol) en MeCN (30 ml) y se dejó envejecer durante la noche. Se añadieron el Compuesto 9 (5 mmol) y DIPEA (3 mmol) a la disolución de reacción, que se dejó envejecer durante la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se capturó en EtOAc (50 ml) y disolución saturada de Na2CO3 (30 ml cada uno). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 X 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron con MgSO4 anhidro. Tras la concentración a vacío, la purificación mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-10 % de MeOH/DCM) proporcionó 0,36 g (21 %) de Compuesto racémico 107 como un aceite de color amarillo (m/z 343,1 (M+H)+).

Compuesto 108

El Compuesto 107 (1,05 mmol) se capturó en THF (5 ml) y se trató con una disolución de LiOH 1M preparada de forma reciente (2,1 mmol). La disolución se agitó vigorosamente durante 2 h y se inactivó rápidamente con HCl 1M (2,1 mmol). Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío, y el aceite resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno hasta que se produjo el rendimiento cuantitativo del Compuesto racémico 108 como un sólido de color blanco amorfo que se usó sin purificación adicional (m/z 329.1 (M+H)+).

Esquema 52

Compuesto 109

El compuesto 109 está comercialmente disponible de Bachem. y se usó como se recibió.

Compuesto 110

El Compuesto 109 (4,1 mmol) se diluyó en DCM (5 ml) y se trató con N-metilmorfolina (8,2 mmol). Esta disolución se añadió lentamente a una disolución de DCM (5 ml) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (4,1 mmol) a 0ºC. A continuación, se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se capturó en EtOAc (50 ml) y disolución saturada de Na2CO3. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 X 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron con MgSO2 anhidro. Tras la concentración a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-25 % EtOAc/Hex) to produce 0.75 g (51 %) of Compuesto 110 como un sólido amorfo de color blanco (m/z 354.8 (M+H)+).

Compuesto 111

El compuesto 110 (1,1 mmol) se diluyó en THF (3,5 ml). El compuesto 9 (1,4 mmol) se diluyó en THF (3 ml), se trató con Et3N (2,8 mmol) y se transfirió a la disolución de reacción. Se añadió DMAP (0,11 mmol) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 2 h. tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (10 ml) y una disolución saturada de Na2CO3. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 X 10 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con una disolución saturada de Na2CO3, H2O, y salmuera (15 ml cada uno). Tras secar con MgSO4 anhidro, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-50 % de EA/hex) para producir 0,346 g (82 %) del compuesto 111 (m/z 386,0 (M+H)+).

Compuesto 112

Se capturó el Compuesto 111 (0,88 mmol) en THF (4 ml) y se trató con LiOH 1M preparado de forma reciente (1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1,5 h y se inactivó rápidamente con HCl 1M (2,5 mmol). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4 anhidro. La concentración a vacío produjo 0,300 g (92 %) del Compuesto 112 como una película incolora que se usó sin purificación adicional (m/z 372,0 (M+H)+).

Esquema 53

5 Compuesto 113

El compuesto 113 está comercialmente disponible de Chem-Impex, y se usó sin purificación adicional.

Compuesto 114

10 El compuesto 113 (3,2 mmol) se diluyó en THF (3 ml), se añadió lentamente TMSCHN2 (3,2 mmol), seguido por MeOH (5 ml, la disolución se volvió rápidamente incolora, y se observó una evolución pesada del gas. Tras el envejecimiento durante la noche, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-50 % de EA/hex) para producir 0,805 g (52 %) del compuesto 114 (m/z 505,2 (M+H)+).

15 Compuesto 115

Se diluyó el Compuesto 114 (1,7 mmol) en DMF (4 ml) y se añadió piperidina (1 ml). Después de 30 min, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-5 % de 20 MeOH/DCM) para proporcionar 0,414 g (94 %) del compuesto 115 (m/z 261,0 (M+H)+).

Preparación del Ejemplo BK

Esquema 54

Compuesto BK

Se combinaron el Compuesto 79 (0,70 mmol) y el Compuesto 29 (0,91 mmol) en THF (7 ml). HOBt (0,91 mmol), se añadieron DIPEA (1,05 mmol) y EDC (0,91 mmol) consecutivamente a temperatura ambiente y se dejó envejecer la 5 reacción a temperatura ambiente. se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se capturó en 3/1 de CHCl3/IPA y disolución saturada de Na2CO3 (15 m cada uno). se extrajo la capa acuosa con 3/1 de CHCl3/IPA (3 X 10 ml) y los extractos combinados se lavaron con disolución saturada de Na2CO3, agua, y salmuera (15 ml cada uno). tras secar con MgSO4 anhidro, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-10 % de MeOH/DCM) para producir 8,5 mg (2 %) del compuesto BK m/z

10 581,2 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,91 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,52-6,0 (m a, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,18 (br d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,06 (s a, 1H); 3,79 (s a, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,09 (s, 3H, rotámero minoritario); 3,01 (s, 3H, rotámero mayoritario); 2,34 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 8H); 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 0,86 (m, 6H).

15 Preparación del Ejemplo BL

Esquema 55

20 Ejemplo BL

Se preparó el Ejemplo BL de una manera similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 104 (0,26 mmol) y el Compuesto 8 (0,29 mmol) para producir 0,087 g (64 %) del Ejemplo BL como un sólido de color blanco amorfo m/z

691.3 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,10 (m, 11H); 7,06 (s, 1H); 6,54 (d, J = 9,6

25 Hz, 1H); 5,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,07 (m, 1H); 4.45 (AB d, J = 16,5 Hz, 1H); 4.37 (AB d, J = 15,6 Hz, 1H); 4,07 (m, 1 H); 3,68 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,06 (s, 3H, rotámero minoritario); 2,89 (s, 3H, rotámero mayoritario); 2,90-2,54 (m, 4H); 1,60-1,25 (m, 16H).

Preparación del Ejemplo BMa y BMb

Esquema 56

Ejemplos BMa y BMb

Se prepararon los Ejemplos BMa y BMb de una manera similar al Compuesto BK utilizando el Compuesto racémico 108 (0,36 mmol) y el Compuesto 8 (0,28 mmol). Los productos enantioméricos se separaron mediante HPLC 10 preparatoria (Chiralcel OD-H (250 X 4,6 mm, 70:30 Heptano/IPA, 30 min) para producir 0,008 g (4 %) del enantiómero BMa (HPLC RT = 11.71 min) m/z 720.3 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,73 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,41 (s a, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,94 (s, 1H); 5,40 (s a, 1H); 5,18 (s a, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,39 (s a, 1H); 4,05 (s a, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,25 (s, 3H, rotámero minoritario); 3,23 (m, 1H); 2,98 (s, 3H, rotámero mayoritario); 2,82-2,30 (m, 10H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H) y 0,010 g (5 %) del enantiómero BMb (HPLC

15 RT = 15,41 min). (m/z 720,3 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7,30-7,7.05 (m, 11H); 7,02 (s, 1H); 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,85-4,62 (m, 2H); 4,44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,99 (s a, 1H); 3,78 (s a, 1H); 3,37 (s a, 3H, rotámero minoritario); 3,26 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, rotámero mayoritario); 2,77 (s, 6H); 2,86-2,60 (m, 4H); 1,6-1,3 (m, 6H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H).

Preparación de los Ejemplos BN y BO

Esquema 57

Ejemplo BN

Se preparó el Ejemplo BL de una manera similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 112 (0,78 mmol) y el Compuesto 8 (0,60 mmol) para producir 0,227 g (50 %) del Compuesto BN como una película incolora. (m/z 763,3

10 (M+H)+).

Ejemplo BO

Se preparó el Ejemplo BO de una manera similar al Ejemplo AM utilizando el Ejemplo BN (0,29 mmol) para producir

15 0,149 g (72 %) del ejemplo BO como un sólido de color blanco amorfo. (m/z 707,3 (M+H)+; RMN 1H CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,26-7,03 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 6,69 (d, J = 9,6, 1H); 6,42 (s a, 1H); 5,47 (br d, J = 8,7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,72 (s a, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,84-2,60 (m, 3H); 2,54-2,42 (m, 1H); 1,64-1,12 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H).

Preparación de los Ejemplos BP-BR

Esquema 58

Ejemplo BP

Se preparó el Ejemplo BP de una manera similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 52 (0,22 mmol) y el Compuesto 10 78 (0,20 mmol) para producir 0,091 g (71 %) del Ejemplo BP como una película incolora (m/z 654,2 (M+H)+).

Ejemplo BQ

Se trató el Ejemplo BP (0,14 mmol) con HCl 4M en dioxano (2 ml) para producir un precipitado de color blanco en 5

15 min. Se eliminaron los disolventes, y se capturó el sólido en MeOH. la concentración a vacío dio como resultado 0,083 g (99 %) de la sal de HCl del Ejemplo BQ como una película incolora (m/z 554,1 (M+H)+; RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 5,48 (s, 2H, rotámero minoritario); 5,35 (s, 2H, rotámero mayoritario); 4,74 (s, 2H); 4,34 (s a, 1H); 3,90 (s a, 1H); 3,78-3,54 (m, 2H); 3,20-2,98 (m, 5H); 2,20 (s a, 1H); 2,07 (s a, 1H); 1,60-1,4 (m, 10H); 1,12 (m, 6H).

20 Ejemplo BR

Se capturó el Ejemplo BQ (0,11 mmol) en MeOH (1,5 ml). Se añadió formaldehido (37 % en H2O, 13,4 mmol) y se envejeció 10 min. Se añadió NaHB(OAc)3 (0,324 mmol), y se dejó envejecer la mezcla de reacción a temperatura 25 ambiente durante la noche. Se añadieron más formaldehído (13,4 mmol) y NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) y se dejaron envejecer 6 h más a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío y se aisló el producto mediante HPLC preparatoria para producir 0,058 g (77 %) de la sal de TFA del Ejemplo BR como un sólido amorfo. m/z 582,3 (M+H)+; RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 9,07 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 5,47 (s, 2H, rotámero minoritario); 5,28 (s, 2H, rotámero mayoritario); 4.59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 9,2, 5 Hz, 1H); 3,88 (m,

30 1H); 3,59 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,89 (s a, 6H); 2,23 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,44 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,10 (m, 6H).

Preparación de los Ejemplos BS y BT

Esquema 59

5 Compuesto 116

Se preparó el Compuesto 116 de una manera similar al Compuesto 75 utilizando el Compuesto 4 (0,76 mmol) y el Compuesto 47 (0,64 mmol) para producir 0,218 g (90 %) del Compuesto 116 como un sólido de color blanco

10 espumoso (m/z 384.1 (M+H)+).

Ejemplo BS

Se preparó el Ejemplo BS de una manera similar al Ejemplo BK usando el Compuesto 116 (0,28 mmol) y el

15 Compuesto 8 (0,25 mmol) para producir 0,139 g (72 %) del Ejemplo BS como una película incolora (m/z 775,3 (M+H)+).

Ejemplo BT

20 Se preparó el Ejemplo BT de una manera similar al Ejemplo AM utilizando el Ejemplo BS (0,18 mmol) para producir 0,080 g (62 %) del ejemplo BT como un sólido de color blanco amorfo. m/z 719.3 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,27-7,0 (m, 10H); 6,98-6,82 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,44 (s a, 1H); 5,30 (s, 2H, rotámero minoritario); 5,22 (s, 2H, rotámero mayoritario); 5,04 (s a, 1H); 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,27 (s a, 1H); 4,11 (s a, 1H); 3,97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3,82, br s, 1H); 3,57 (s a, 1H); 3,40-3,10 (m, 2H); 2,80-2,60 (m,

25 4H); 2,55 (m, 1H); 1,54 (m, 2H); 1,46-1,30 (m, 2H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,94-0,72 (m, 4H).

Preparación de los Ejemplos BU y BV

Esquema 60

Compuesto 117

10 Se preparó el Compuesto 117 de una manera similar al Compuesto 13d excepto que se usó el Compuesto 4 (1,5 mmol) y el enantiómero L del Compuesto 10d (1,15 mmol) para producir en última instancia 0,328 g (88 %) del Compuesto 190 como un sólido de color blanco espumoso (m/z 398,1 (M+H)+).

Ejemplo BU

15 Se preparó el Ejemplo BU de una manera similar al Ejemplo AL usando el Compuesto 117 (0,33 mmol) y el Compuesto 8 (0,30 mmol) para producir 0,196 g (84 %) del Ejemplo BU como un sólido de color blanco amorfo (m/z 789,3 (M+H)+).

20 Ejemplo BV

Se preparó el Ejemplo BV de una manera similar al Ejemplo AM utilizando el Ejemplo BU (0,29 mmol) para producir 0,140 g (77 %) del ejemplo BV como un sólido de color blanco amorfo. m/z 733.3 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H);

25 4,81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 4,34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,16 (s a, 1H); 4,07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3,86 (s a, 1H); 3,38 (s a, 1H); 2,69 (m, 6H); 1,62-1,50 (m, 2H); 1,50-1,34 (m, 2H); 1,38 (m, 6H); 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0,98-0,76 (m, 4H).

Preparación de los Ejemplos BW y BX

Esquema 61

Se preparó el Ejemplo BW de una manera similar al Ejemplo BK utilizando el Compuesto 75 (0,27 mmol) y el Compuesto 46 (0.24 mmol) para proporcionar 0,154 g (86 %) del Ejemplo BW como un sólido de color blanco amorfo

10 (m/z 733,3 (M+H)+).

Ejemplo BX

Se preparó el Ejemplo BX de una manera similar al Ejemplo AM utilizando el Ejemplo BW (0,21 mmol) para

15 proporcionar 0,091 g (98 %) de la sal de TFA del ejemplo BX como un sólido de color blanco. m/z 677.5 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,83 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,27-7,00 (m, 10H); 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3,96-3,78 (m, 2H); 3,51 (dd, J = 11,4.5 Hz, 1H); 3,38 (s a, 1H); 2,82-2,58 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 1,70-1,24 (m, 4H); 1,20-0,88 (m, 2H); 0,88-0,54 (m, 2H).

Preparación de los Ejemplos BY y BZ

Esquema 62

Compuesto 118

Se preparó el Compuesto 118 de una manera similar al Compuesto 104 excepto que se usó el Compuesto 115 (0,40 10 mmol) en vez del Compuesto 102, que se hizo reaccionar con el Compuesto 9 (0,48 mmol) para proporcionar en última instancia 0,075 g (89 %) del Compuesto 118 como un sólido de color blanco espumoso (m/z 443,4 (M+H)+).

Ejemplo BY

15 Se preparó el ejemplo BY de una manera similar al Ejemplo BM utilizando el compuesto 118 (0,17 mmol) y el Compuesto 8 (0,15 mmol) para producir 0,079 g (62 %) del Ejemplo BY como un sólido de color blanco amorfo (m/z

834.3 (M+H)+).

Ejemplo BZ

20 Se preparó el Ejemplo BZ de una manera similar al Ejemplo BQ utilizando el Ejemplo BY (0,095 mmol) para proporcionar 0,082 g (99 %) de la sal de HCl del ejemplo BZ como un sólido de color blanco amorfo m/z 734.2 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-dg, 300 MHz): 8,08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,25-7,00 (m, 11H); 6,32 (s a, 1H); 5,16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,63 (m,

25 1H); 3,22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,76-2,56 (m, 4H); 1,58-1,15 (m, 10H); 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H).

Preparación del Ejemplo CA

Esquema 63

Ejemplo CA

10 Se diluyó el Ejemplo R (0,11 mmol) en DCM (1 ml) y se trató con cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,13 mmol) y DIPEA (0,16 mmol). Después de 2 h, se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre SiO2 (0-20 % de MeOH/DCM) para dar como resultado 0,068 g (76 %) del Ejemplo CA como un sólido de color blanco amorfo m/z 819.1 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (s a, 1H); 5,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz,

15 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,98 (s a, 1H) 3,76 (br. s, 1H); 3,68 (s a, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2,73, (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).

Preparación del Compuesto CB

Esquema 64

Ejemplo CB

El Ejemplo AF (0,15 mmol) se diluyó en THF (5 ml) y se trató con morfolina (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) y finalmente

EDC (0,18 mmol). Se dejó envejecer la mezcla de reacción durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se 10 diluyó en EtOAc y disolución saturada de Na2CO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas

combinadas se lavaron con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo resultante se

purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 0,024 g (20 %) del Ejemplo CB como un sólido de color blanco

amorfo. m/z 790.4 (M+H)+; RMN 1H (CDCb, 300 MHz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 6,78

(d, J = 8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (s, 1H); 15 4,51 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,80-3,30 (m, 10H); 2,98 (s, 3H); 2,90-2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,32

(m, 2H).

Preparación del Compuesto CC

Esquema 65

Ejemplo CC

Se preparó el Ejemplo CC de una manera similar al Ejemplo CB excepto que se hizo reaccionar N-metilpiperazina

10 (0,16 mmol) con el Compuesto AF (0,10 mmol) en vez de morfolina y se añadió DIPEA (0,19 mmol) para producir 0,009 g (11 %) del Ejemplo CC como un sólido de color blanco amorfo m/z 803.4 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 4H); 3,27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3,10-2,90 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,30 (m, 11H); 1,60-1,25 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).

Preparación del Ejemplo CD

Esquema 66

Ejemplo CD

A una disolución del Ejemplo R (30,5 mg, 0,043 mmol) en metanol (20 ml) se añadió formaldehído (1 ml, Se añadió

10 formaldehido (37 % en H2O). Tras agitar durante 10 minutos, se añadió NaBH(OAc)3 (49 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 h. La reacción se vigiló con LC/MS. Cuando LC/MS indicó la ausencia del material de partida del Ejemplo R, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y se filtró a través de un tapón de algodón. A continuación se purificó el producto bruto a través de un CombiFlash (10 % de MeOH/CH2Cl2) para dar 29,7 mg del ejemplo CD RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,12-7,22 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J = 8,5

15 Hz), 5,23 (dAB, 2H, J = 13,1 Hz); 4,49 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H, J1 = 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz, 2,72 (m, 2H); 2,66 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,3 Hz, 2,47 (s a, 1H), 2,36 (s a, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,40 (d, 6H, J = 6,8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+;

Preparación del Ejemplo CE 20

Esquema 67

Compuesto 119

El compuesto 119 está comercialmente disponible de Aldrich, y se usó como se recibió.

5 Compuesto 120

Una mezcla del Compuesto 119 (200 mg, 0,91 mmol), Se disolvió el Compuesto 8 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1,19 mmol) e iPr2NEt (794,7 µl, 4,56 mmol) en THF se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. A continuación se evaporó la mezcla hasta un volumen pequeño y se purificó mediante

10 CombiFlash (eluyó con 1 a 10 % de MeOH/CH2Cl2). Las fracciones que contenían los compuestos diana se recogieron y se volvieron a purificar mediante CombiFlash (40-100 % de EtOAc/hexanos) para dar 449 mg del Compuesto 120 como un aceite. (m/z 611,0 (M+H)+).

Ejemplo CE

15 Se disolvió el Compuesto 120 (449 mg, 0,74 mmol) se combinó con HCl/-dioxano (3 ml). La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad y se liofilizó para proporcionar 373,6 mg de un sólido de color blanco.

A una disolución del compuesto de color blanco anterior (52,5 mg, 0,096 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió el

20 Compuesto 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg, 0.096 mmol) seguido por iPr2NEt (33.4 µl, 0,192 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h antes de que se evaporara hasta sequedad. A la mezcla se añadió CH2Cl2, a continuación se filtró a través de un tapón de algodón. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó con CombiFlash. Las fracciones con el Ejemplo CE se recogieron y se volvieron a purificar en la TLC para dar 15,1 mg del Ejemplo CE. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,09-7,27 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H);

25 5,17 (s a, 1H); 4,43 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,13 (m, 1H), 3,76 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (d, 5H, = 6,9 Hz. m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.

Preparación del Ejemplo CF

30 Esquema 68

Ejemplo CF

35 Se preparó el Ejemplo CF utilizando el mismo método que el Ejemplo CE, excepto que se usó el Compuesto 9 en vez del Compuesto 68. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 8,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,64 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz); 4,28 (m, 1H); 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). (m/z 665,2 (M+H)+; 687.3 (M+Na)+.

Preparación del Compuesto CG

Esquema 69

Compuesto 121

10 El compuesto 121 está comercialmente disponible de Aldrich, y se usó como se recibió.

Compuesto 122

A una suspensión del Compuesto 121 (2,05 g, 11,3 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se añadió iPr2NEt (5,87 ml, 33,9 mmol )

15 seguido de TFA (1,86 g, 11,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, a continuación se añadió el Compuesto 9 (2,33g, 11,3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante otras 10 h antes de que se evaporara hasta sequedad. La mezcla se volvió a disolver en CH2Cl2 y se eliminó el sólido mediante filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante CombiFlash (eluido con 20-80 % de EtOAc/hexanos) para dar 3,2 g del Compuesto 207 como un aceite de color amarillo pálido. m/z 298,0 (M+H)+.

20 Compuesto 123

A una disolución del Compuesto 122 (3,2 g, 10,8 mmol) en THF (100 ml) se añadió LiOH 1M preparado de forma reciente (10,8 mmol). La reacción bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h antes de

25 inactivarse rápidamente con HCl 1M. El pH de la mezcla se ajustó a 2,5-3, y a continuación se evaporó hasta un volumen pequeño. La mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera (50 ml), La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 3,37 g del Compuesto 123 como un aceite de color amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. m/z 316,0 (M+H)+; 338 (M+Na)+;

30 Ejemplo CG

Se preparó el Ejemplo CG siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo C excepto que se usó el Compuesto 123 en vez del Compuesto 7. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 10H), 6,96 (s, 1H);

35 7,12-7,27 (m, 10H); 6,52 (s a, 1H), 6,40 (s a, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,44 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (sep, 1H, J = 7,0 Hz); 2,94 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H, J1 = 6,1 Hz, J2 = 13,4 Hz, 2,71 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (d, 6H, J = 7,0 Hz) 1,37 (m, 1H). (: )+; m/z 707,3 (M+H)+), 729,2 (M+Na)+.

Preparación del Compuesto 100

Esquema 70

Se preparó el Compuesto 100 (341 mg) siguiendo el mismo procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 122, excepto que se usó el Compuesto 9 en vez del Compuesto 68.

Preparación del Ejemplo CH

Esquema 71

Compuestos 124 y 125

A una disolución del Compuesto 29 (135 mg, 0,43 mmol) y del Compuesto 22 (116 mg, 0,43 mmol) en THF (1 ml) se añadieron HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94 µl, 0,52 mmol), y diisopropiletilamina (150 µL, 0,83 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas y se concentró. La purificación mediante HPLC inversa proporcionó el Compuesto 124 (70 mg)

5 y el Compuesto 125 (120 mg). Compuesto 124: RMN 1H (CDCl3) δ 7,2-7,1 (10 H, m), 7,0 (2 H, s), 6,45 (2 H, m), 6,15 (2 H, m), 4,45 (4 H, s), 4,1 (2 H, m), 3,96 (2 H, m), 3,3 (2 H, m), 2,98 (6 H, s), 2,7 (4 H, m), 2,1 (2 H, m), 1,6-1,3 (16 H, m), 0,90 (12 H, m). m/z 859,3 (M+H)+; Compuesto 125: m/z 564,3 (M+H)+

Compuesto 126

10 A una disolución del Compuesto 125 (120 mg, 0.21 mmol) en CH3CN (1 m) se añadió una disolución de formaldehído al 37 % (17 µl, 0,23 mmol), seguido por HOAc (24 µl, 0,42 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, y NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,63 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas más) y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de Na2CO3, agua, y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto

15 126, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z 578,3 (M+H)+

Ejemplo CH

Se preparó el Ejemplo CH (26 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo L, excepto que se usó

20 el Compuesto 126 en vez del Compuesto 22. RMN 1H (CDCl3) δ 8,91 (1 H, m), 7,82 (1 H, m), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,23-5,05 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,44 (1 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2,5 (7 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,88 (6 H, m). m/z 719,3 (M+H)+

Preparación del Ejemplo CI 25

Esquema 72

30 Compuesto 127

Se preparó el Compuesto 127 (110 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 126, excepto que se usó el Compuesto 8 en vez del Compuesto 125. m/z 424,4 (M+H)+

35 Ejemplo CI

Se preparó el Ejemplo CI (7 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron el Compuesto 127 y 29 en vez de los Compuestos 8 y 7, RMN 1H (CDCl3) δ 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 7,4-7,0 (11 H, m), 5,25 (2 H, m), 4,6-4,0 (5 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,1-2,6 (10 H, m), 1,9 (1 H, m), 1,8 (10 H, m), 0,9 (6 H, m); m/z

40 719,2 (M+H,

Preparación del Compuesto CI

Esquema 73

5 Compuesto 128

A una disolución del Compuesto 21 (100 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió TFA (1 ml, La mezcla se agitó durante 3 horas, y se evaporaron los reactivos en exceso. El aceite se diluyó con EtOAc, La fase orgánica se lavó con una

10 disolución saturada de Na2CO3, (2x), agua (2x), y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto 128 (46 mg). m/z 267,1 (M+H)+

Compuesto 129

15 El Compuesto 129d se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 8, excepto que se usó el Compuesto 128 en vez del Compuesto 22. m/z 408,10 (M+H)+

Ejemplo CJ

20 Se preparó el Ejemplo CJ (55 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para el Ejemplo C, excepto que se usaron el Compuesto 129 y 29 en vez de los Compuestos 8 y 7, RMN 1H (CDCl3) δ 8,81 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 5,44 (2 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,85 (1 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,4 (3 H, m), 4,06 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,78 (4 H, m), 2,21 (1 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z 703,2 (M+H,

Preparación de los Compuestos CK y CL

Esquema 74

Ejemplo CK

Se preparó el Ejemplo CK (88 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usó 10 el Compuesto 49 en vez del Compuesto 7. m/z 749,2 (M+H)+

Ejemplo CL

Una mezcla del Compuesto CK (85 mg) y TFA (5 ml) se agitó durante 3 horas. Se evaporó el TFA en exceso y la

15 mezcla se secó a vacío elevado. La mezcla se disolvió en THF (5 ml), y se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1,0 N hasta que el pH fue 11. La disolución se agitó durante 10 minutos, y se extrajo con EtOAc, La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y purificación mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc) proporcionó el Ejemplo CL (66 mg). RMN 1H (CDCl3) δ 8,81 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,30-6,96 (11 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,35-4,0 (4 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 2,95 (3 H,

20 s), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,0-1,4 (4 H, m), 1,25 (6H, m). m/z 693,2 (M+H)+

Preparación del Ejemplo CM

Esquema 75

Compuesto 130

El compuesto 130 está comercialmente disponible de (TCI), y se usó como se recibió. 10 Compuesto 131

A la disolución del Compuesto 130 (510 mg, 3 mmol) en metanol (12 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml, 6,6 mmol), gota a gota, La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a continuación se llevó a reflujo durante 3 horas. La 15 concentración proporcionó el Compuesto 131 como un sólido de color blanco.

Compuesto 132

A una disolución agitada del Compuesto 131 (3 mmol) y diisopropiletilamina (2 ml, 12 mmol) en diclorometano (35 ml)

20 se añadió CDI (486 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió el Compuesto 9, y la mezcla se agitó durante 12 horas. La concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea en columna (CH2Cl2/iPrOH =10/1) proporcionó el Compuesto 132 (414 mg). m/z 380,0 (M+H)+

Compuesto 133

25 El Compuesto 133 se preparó siguiendo el procedimiento del Compuesto 67, excepto que se usó el Compuesto 132 en vez del Compuesto 66. m/z 364,0 (M+H)+ Ejemplo CM

Se preparó el Ejemplo CM (600 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para el Ejemplo C, excepto que se usó el Compuesto 133 en vez del Compuesto 7. RMN 1H (CDCl3) δ 9,18 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,6 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 5,22 (2 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,50 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,80 (2 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,45 (10 H, m); m/z 757,3 (M+H, Preparación de los Ejemplos O, P, CN, y CO

Ejemplo O:

Se preparó el Ejemplo O (17 mg) siguiendo el procedimiento para el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 46 y 49 en vez de los Compuestos 8 y 7, m/z 749,3 (M+H)+

15 Ejemplo CN

Se preparó el Ejemplo CN (22 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 46 y 49 en vez de los Compuestos 8 y 7, m/z 763,2 (M+H)+

20 Ejemplo P

Se preparó el Ejemplo P (12 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo CL, excepto que se usó el Ejemplo O en vez del Ejemplo CK. RMN 1H (CDCl3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H,

25 amplio), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+.

Compuesto CO

30 Se preparó el Ejemplo CO (13 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo CL, excepto que se usó el Ejemplo CN en vez del Ejemplo CK. RMN 1H (CDCl3) b 8,85 (1H, m), 7,88 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,55 (1 H, m), 6,24 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 5,23 (2 H, m), 4,6 (2 H, m), 4,2 (1 H, m), 4,0 (2 H, m), 3,7 (1 H, m), 3,5 (1 H, m), 3,02 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,6-1,0 (13 H, m); m/z: 707,3 (M+H)+.

Preparación de los Ejemplos CP-CS

Esquema 77

Compuesto 134 El Compuesto 134 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto 76, excepto que se usó el

10 CBZ-D-alaninol en vez de CBZ-L-alaninol.

Compuesto 135

Se preparó el Compuesto 135 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 8, excepto que se usó

15 el Compuesto 134 en vez del Compuesto 22.

Ejemplo CP

Se preparó el Ejemplo CP (12 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se

20 usaron los Compuestos 135 y 49 en vez de los Compuestos 8 y 7, m/z 597,2 (M+H)+

Ejemplo CO

Se preparó el Ejemplo CQ (11 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se

25 usaron los Compuestos 135 y 13d en vez de los Compuestos 8 y 7, m/z 611,2 (M+H)+

Ejemplo CR

Se preparó el Ejemplo CR (7 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo P, excepto que se usó 30 el Ejemplo CP en vez del Ejemplo O. RMN 1H (CDCl3) b 8,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,92 (1 H, m), 5,28 (2

H, s), 5,10 (1 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,15 (2 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,8-3,5 (2 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,0 (3 H, s), 1,5-1,0 (16 H,

m); m/z: 541,1 (M+H)+.

Ejemplo CS

Se preparó el Ejemplo CS (8 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo CO, excepto que se usó el Ejemplo CQ en vez del Ejemplo CN. RMN 1H (CDCl3) δ 8,83 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 6,81 (1 H, m), 5 6,58 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,18 (1 H, m), 4,4-4,3 (2 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,3 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 1,5-0,98 (19 H, m); m/z: 555,2 (M+H)+.

Preparación de los Ejemplos CT-CV

10 Esquema 78

Compuesto 136

15 Los compuestos I36a-c están comercialmente disponibles (Sigma-Aldrich).

Compuesto 137

A una disolución del Compuesto 136 (20 mmol) en metanol (25 ml) se añadió benzaldehído (40 mmol) gota a gota. La

20 mezcla se agitó durante 2 horas y se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (44 mmol) en porciones. la mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 2 horas. Se añadió ácido acético (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se eliminó el metanol y la mezcla se repartió entre EtOAc y una disolución de NaOH 3 N. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto 137

25 Compuesto 138

Se preparó el Compuesto 138 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 8, excepto que se usó el Compuesto 137 en vez del Compuesto 22.

30 Ejemplo CT

Se preparó el Ejemplo CT (70 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 29 y 138a en vez de los Compuestos 7 y 8, RMN 1H (CDCl3) δ 8,79 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m), 6,15 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,20 (1 H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,25 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,24 (1 H, m), 1,8-1,45 (4 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m); m/z: 525,2 (M+H)+.

5 Ejemplo CU

Se preparó el Ejemplo CU (140 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se usaron los Compuestos 29 y 138b en vez de los Compuestos 7 y 8. RMN 1H (CDCl3) δ 8,78 (1 H, s), 7,85 (1 H, m), 7,4-7,05 (10 H, m), 6,93 (1 H, s), 5,90 (1 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,9-4,6 (2 H, m), 4,6-4,4 (4 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,4-3,05 (5

10 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,0 (1 H, m), 1,8-1,3 (10 H, m), 0,90 (6 H, m); m/z: 705,2 (M+H)+.

Ejemplo CV

Se preparó el Ejemplo CV (145 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo C, excepto que se

15 usaron los Compuestos 29 y 138c en vez de los Compuestos 7 y 8. RMN 1H (CDCl3) δ 8,76 (1 H, m), 7,86 (1 H, m), 7,4-7,02 (10 H, m), 6,97 (1 H, m), 5,75 (1 H, m), 5,38 (2 H, m), 4,95-4,3 (6 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,4-3,0 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3 H, m), 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2 (M+H)+.

Preparación del Ejemplo CW 20

Podría prepararse el Ejemplo CW, haciendo reaccionar, por ejemplo, el Compuesto 8 con un compuesto que tiene la

siguiente estructura:

en el que "LG" es un grupo saliente tal como halógeno. Dichos compuestos podrían prepararse por una degradación de un carbono del correspondiente ácido o éster carboxílico (por ejemplo, los compuestos 28 o 29) mediante métodos conocidos tales como la reacción de Hunsdieker o la reacción de Kochi o métodos similares.

Preparación del Ejemplo CX

Esquema 79

Se sintetizó el Ejemplo R (sal de clorhidrato) siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO 2008/010921 A2 (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines) o como se ha descrito

10 anteriormente.

Ejemplo CX

A una suspensión del Ejemplo R (sal de clorhidrato) (150 mg, 0.2 mmol) en THF (2 ml) se añadió diisopropil-etilamina

15 (70 • 1, 0,4 mmol). la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una disolución transparente. A esta disolución se añadió isocianato de trimetilsililo (30 • 1, 0,22 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 12 horas. se eliminó el disolvente y la mezcla se evaporó simultáneamente dos veces con 5 ml de MeOH. La purificación con cromatografía en capa fina preparativa (TLC preparativa) proporcionó el Ejemplo CX (86 mg). m/z: 749,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,19 (s, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,28

20 (m, 1H); 3,30-2,90 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,38 (d, 6H, J=7 Hz,

Preparación del Ejemplo CY

Esquema 80

Ejemplo CY

A una disolución del Ejemplo R (sal de clorhidrato) (269 mg, 0,36 mmol) en piridina (35 ml) se añadió CDI diformilhidrazina (95 mg, 1,1 mmol), seguido por clorotrimetilsilano (2,7 ml) y trietilamina (0,34 ml). La mezcla se

10 calentó a 100ºC durante 14 horas, y se eliminaron los disolventes, La mezcla se inactivó rápidamente con agua, y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de color blanco. La purificación mediante HPLC y TLC preparativa (5 % de MeOH en diclorometano) proporcionó el Ejemplo CY (5 mg). m/z: 758,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,54 (m, 2H); 4,11 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,69 (m, 4H); 2,04 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo CZ

Esquema 81

Ejemplo CZ

A una suspensión del Ejemplo R (sal de clorhidrato) (200 mg, 0,27 mmol) y bicarbonato de sodio (92 mg, 1,1 mmol) en

10 DMF (2 ml) se añadió una disolución de 4-bromobutirato de metilo (74 ^1, 0,54 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se calentó a 65 ºC durante 20 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se inactivó rápidamente con agua, y se extrajo con EtOAc, La capa orgánica se lavó tres veces con agua, dos veces con una disolución de carbonato de sodio, y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. la concentración seguida por purificación usando HPLC proporcionó el Ejemplo CZ como un sólido de color blanco (23 mg). m/z: 774,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,99

15 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,55 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,90-3,60 (m, 1H); 3,55-3,10 (m, 5H); 2,98 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 2,37 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo DA

Esquema 82

Ejemplo DA

A una suspensión del Ejemplo R (sal de clorhidrato) (250 mg, 0,34 mmol) en ácido acético (0,73 ml) se añadió acetato

de sodio (153 mg 1,9 mmol), seguido por 2,5-dimetoxi THF (44 ^1, 0,34 mmol). La mezcla se calentó a 125 ºC durante 10 90 minutos, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se inactivo rápidamente con una disolución

saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución

saturada de NaHCO3, agua, y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y la purificación mediante HPLC

proporcionaron un sólido de color blanco, que se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa para dar el

Ejemplo DA (25 mg). m/z: 756,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,96 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,62 (s, 15 2H); 6,02 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,95 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,93 (s, 3H);

2,70 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo DB

Esquema 83

Ejemplo DB

Se añadió el Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en propanol (1,9 ml) se añadió una disolución acuosa de amoníaco (39

mg, 0,34 mmol, 28-30 %). La mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla anterior se añadió una disolución de 10 glioxal (53 mg, 0,37 mmol, 40% en peso) y formaldehído (30 mg, 0,37 mmol, 37 % en peso) en propanol (3,7 ml) gota

a gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó

con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración

de la capa orgánica y la purificación mediante HPLC proporcionó el Ejemplo DB como un polvo de color blanco (101

mg). m/z: 757,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 12H); 6,96 (s, 1H); 15 5,20 (s, 2H); 4,53 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,02 (m, 2H);

1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo DC

Esquema 84

Ejemplo DC

10 A una disolución del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió anhídrido succínico (41 mg, 0,41 mmol). La mezcla se calentó a 45ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó y un sólido de color blanco se secó a vacío elevado. a esta disolución se añadió acetato de sodio (10 mg, 0,12 mmol), seguido por anhídrido acético (1,5 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 hora, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con agua, disolución saturada de NaHCO3, agua, y salmuera, y se secó con

15 Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto DC (190 mg). m/z: 788,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,67 (m, 8H); 2,00 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo DD

Esquema 85

Ejemplo DD

A una disolución del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en DMF (3 ml) se añadió de carbonato sódico (100 mg), seguido por triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (112 ^1, 0,68 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días y el disolvente 10 se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, La capa orgánica se lavó dos veces con una disolución saturada de carbonato, una vez con agua, y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y purificación mediante cromatografía instantánea en columna (9% de MeOH en diclorometano) proporcionó el Ejemplo DD. m/z: 788,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=9 Hz); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,85 (d, 1H, J=9 Hz); 5,20 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,12 (c, 2H, J=10 Hz);

15 2,95 (m, 3H); 3,80-2,50 (m, 6H); 1,77 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H). RMN 19F (CD3OD) -73,28 (t, 1H, J = 10 Hz).

Preparación del Ejemplo DE

Esquema 86

Ejemplo DE A una disolución transparente de N-cianoditiioiminocarbonato de dimetilo (50 mg, 0,34 mmol) en etanol (0,5 ml) se añadió lentamente una disolución del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en etanol (2, 5 ml). La mezcla se agitó durante

10 12 horas. A la mezcla anterior se añadió una disolución de metilamina en EtOH (1,6 ml, 33% en peso). La mezcla se agitó durante 6 horas, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó el Ejemplo DE (92 mg). m/z: 787,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,715 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65-1,20 (m, 10H).

Preparación de los Ejemplos DF-DG

Esquema 87

Ejemplo DF

A una disolución del Ejemplo R (220 mg, 0,34 mmol) en DMF (1 ml) se añadió de carbonato sódico (72 mg, 0,68 mmol), 10 seguido por una disolución de 2-bromoetanol (24 ^1, 0,34 mmol) en DMF (0,4 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 12 horas. La concentración a vacío elevado proporcionó el Ejemplos DF. m/z: 750,2

Ejemplo DG

15 A una suspensión del Ejemplo DF (0,34 mmol) en THF (3.4 ml) se añadió carbonildiimidazol (CDI) (83 mg, 0,51 mmol), seguido por DMAP (4 mg, La mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. y se eliminó el disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y con salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y la purificación con TLC preparativa proporcionaron el Ejemplo DG (83 mg). m/z: 776,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,87 (m, 1H); 6,49 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,34 (t, 2H, J=8 Hz); 4,18

20 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,60 (t, 2H, J=8 Hz); 3,24 (m, 3H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,86 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación del Ejemplo DH

Esquema 88

Ejemplo W

El Ejemplo W se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, y como se ha 10 descrito anteriormente en el Esquema 25.

Ejemplo DH

Se preparó el Ejemplo DH (100 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo CY, excepto que se

15 usó el Ejemplo W en vez del Ejemplo R. RMN 1H (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 758,2, (M-H)-755,9.

Preparación del Ejemplo DI

Esquema 89

5 Ejemplo DI

Se preparó el Ejemplo DI (28 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo CZ, excepto que se usó el compuesto W (160 mg) en vez del Ejemplo R. m/z: 774,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s),

10 7,24-7,02 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,54 (2 H, m), 4,18 (1 H, m), 4,0 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,20 (4 H, m), 3,01 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,38 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 1,62-1,40 (6 H, m), 1,31 (6 H, m).

Preparación del Ejemplo DJ

15 Esquema 90

Ejemplo DJ

Se preparó el Ejemplo DJ (44 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DB, excepto que se usó el Ejemplo W (160 mg) en vez del Ejemplo R. m/z: 757,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 5 7,50 (1 H, s), 7,25-7,04 (11 H, m), 6,99-6,96 (2 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,52 (2 H, m), 4,20 (1 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,78 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,9-2,4 (4 H, m), 1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,31 (6 H, m).

Preparación de los Ejemplos DK-DL

10 Esquema 91

Ejemplo DK

15 Se preparó el Ejemplo DK siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DF, excepto que se usó el Ejemplo W (160 mg) en vez del Ejemplo R.

Ejemplo DL

20 Se preparó el Ejemplo DL (28 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DG, excepto que se usó el Ejemplo DK en vez del Ejemplo DF. m/z: 776,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,55 (2 H, m), 4,31 (2 H, m), 4,2-4,0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,3-3,0 (3 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2,4 (4 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m). Preparación de los Ejemplos DM(a-c)

Esquema 92

Compuesto 8

El Ejemplo 8 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, y como se ha descrito anteriormente.

Compuestos 138a/138b/138c Compuestos 138a 138b, y 138c se obtuvieron de Aldrich. 15 Compuesto 139 a A una disolución de ácido 138a (266 mg, 1,0 mmol) y amina 8 (409 mg, 1,0 mmol) en THF (1 ml) se añadieron HOBt

(203 mg, 1,5 mmol), EDC (294 ^1, 2,0 mmol), y diisopropiletilamina (0,835 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas y se eliminaron los disolventes. El residuo se diluyó con EtOAc, La fase orgánica se lavó tres veces con una disolución saturada de Na2CO3, dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y purificación mediante cromatografía instantánea en columna (0 %-10% de MeOH en diclorometano) proporcionó el compuesto 139a (509 mg). m/z: 658,1 (M+H)+.

Compuesto 139b

Se preparó el Compuesto 139b (543 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 138b en vez del Compuesto 138a. m/z: 658,1 (M+H)+.

Compuesto 139c

Se preparó el Compuesto 139c (587 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 138c en vez del Compuesto 138a. m/z: 658,2 (M+H)+.

Compuesto 140 a

Al Compuesto 139a (500 mg) se añadió 10 ml de una disolución de HCl/dioxano (4N, 40 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, y se eliminaron los disolventes. El residuo se diluyó con de dietil éter, y se agitó durante 1 hora. Se decantó la capa de dietil éter. El sólido se lavó con dietil éter (2x) y se secó a vacío. EL Compuesto 140a resultante era un polvo de color marrón (520 mg). m/z: 558,3 (M+H)+.

Compuesto 140b

Se preparó el Compuesto 140b (476 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 139b en vez del Compuesto 139a. m/z: 558,2 (M+H)+.

Compuesto 140c

Se preparó el Compuesto 140c (536 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 139c en vez del Compuesto 139a. m/z: 558,3 (M+H)+.

Compuesto 9

El Compuesto 9 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2,

Ejemplo DM(a)

A la disolución agitada del Compuesto 140a (520 mg, 0,75 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió CDI (122 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió a la mezcla una disolución del Compuesto 9 (128 mg, 0,75 mmol) en diclorometano (2 ml). y la mezcla se agitó durante 5 horas. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y la purificación mediante HPLC proporcionaron el Ejemplo DM (270 mg). m/z: 754,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 8,41 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,56 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15-2,90 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).

Ejemplo DM(b)

Se preparó el Ejemplo DM(b) (36 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 140b en vez del Compuesto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 8,38 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,45 (m, 3H); 4,01 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).

Ejemplo DM(c)

Se preparó el Ejemplo DM(c) (283 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 140c en vez del Compuesto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 8,39 (d, 2H, J=6 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,27 (d, 2H, J=6 Hz); 7,30-7,00 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, OH).

Preparación del Ejemplo DN

Esquema 93

Compuesto 141

Se obtuvo el compuesto 141 de TCI.

Compuesto 142

A una disolución del Compuesto 141 (1,0 g, 6,4 mmol) en metanol (20 ml) a 0ºC se añadió cloruro de tionilo (1,0 ml, 14,2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a continuación se llevó a reflujo durante 3 horas. La concentración proporcionó el Compuesto 142 como un sólido de color blanco.

Compuesto 143

Se preparó el Compuesto 143 (1,68 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 142 en vez del Compuesto 140a. m/z: 366,0 (M+H)+.

Compuesto 144

A una disolución del Compuesto 143 (1,68 g, 4,8 mmol) en MeOH/H2O (20 ml/20 ml) a 0 ºC se añadió hidróxido de sodio (229 mg, 5,74 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (1,5 ml, 4 N, 6 mmol), y la mezcla se evaporó y se secó a vacío elevado. Se obtuvo el Compuesto 144 se obtuvo como un sólido de color blanco (1,8 g).

Ejemplo DN

Se preparó el Ejemplo DN (260 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 144 en vez del Compuesto 138a. m/z: 743,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,95 (2 H, m), 6,7 (1 H, br), 6,2 (1 H, m), 5,3 (1 H, m), 5,2 (2 H, m), 4,5-4,2 (5 H, m), 4,1 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,96 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 1,5-1,2 (10 H, m).

Preparación del Ejemplo DO

Esquema 94

Compuesto 46

El Compuesto 46 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, 10 Ejemplo DO

Se preparó el Ejemplo DO (215 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 144 y 46 en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 743,2 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 15 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 13H); 6,19 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,60-4,40 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,50 (m, 5H); 1,70-1,20 (m, 10H).

Preparación de los Ejemplos DP-DT

Esquema 95

Ejemplo AF

Se sintetizó el Ejemplo AF siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, y como se ha descrito anteriormente en el Esquema 27. 10 Ejemplo DP

Se preparó el Ejemplo DP (23 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los el Ejemplo AF y la 2-aminopiridina en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797,2 (M+H)+. RMN 1H

15 (DMSO-d6) δ 10,45 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,31 (1 H, m), 8,04 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,55 (1 H, m); 7,2-7,0 (13 H, m), 6,54 (1 H, m), 5,12 (2 H, s), 4,52 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,17 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,36 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).

Ejemplo DO

20 Se preparó el Ejemplo DQ (32 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los el Ejemplo AF y la 3-aminopiridina en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797,2 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,39 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,36 (1 H, m), 8,18 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,54 (2 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,60 (1 H, m), 5,14 (2 H, s), 4,55 (1 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,0-3,5 (2 H, m), 3,19 (1 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,8-2,4

25 (6 H, m), 1,37 (4 H, m), 1,26 (6 H, m).

Ejemplo DR

Se preparó el Ejemplo DR (30 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que 30 se usaron los el Ejemplo AF y la 4-aminopiridina en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 797,3 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,24 (1H, s), 9,05 (1 H, s), 8,61 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,58 (1 H, m),

7,2-7,0 (12 H, m), 6,65 (1 H, m), 5,14 (2 H, s), 4,6 (1 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,9 (1 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m), 1,37 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).

Ejemplo DS

5 Se preparó el Ejemplo DS (50 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron el Ejemplo AF y la 1-aminopirrolidina en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 789,2 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, s), 8,63 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,55 (1 H, m), 7,35 (1 H, m), 7,2-7,0 (10 H, m); 6,40 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,55-4,30 (3 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,4-3,1 (5 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,66 (4 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).

10 Ejemplo DT

Se preparó el Ejemplo DT (50 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron el Ejemplo AF y la metanosulfonamida en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 798,2 (M+H)+. RMN 1H

15 (DMSO-d6) δ 11,65 (1H, s), 9,10 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,50 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,6 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,5-4,4 (3 H, m), 4,0-3,4 (2 H, m), 3,20 (1 H, m), 3,15 (3 H, s), 2,85 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).

Preparación de los Ejemplos DU(a-c)

20 Esquema 96

25 Compuesto 122

El Ejemplo 122 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, y como se ha descrito anteriormente en el Esquema 69.

Compuesto 145

A una disolución del Compuesto 122 (1,0 g, 4 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió alcohol etílico (1,5 ml, 25,6 mmol), seguido por yodotrimetilsilano (2 ml, 14,3 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas y la mezcla se usó directamente para la siguiente etapa. m/z: 453,9 (M+H)+.

Compuesto 146 a

A una disolución del Compuesto 145 (1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió una disolución de (R)-3-hidroxipirrolidina (435 mg, 5 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (0-20 % de MeOH en diclorometano) proporcionó el compuesto 146a (230 mg). m/z: 413,1 (M+H)+.

Compuesto 146b

Se preparó el Compuesto 146b (200 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 146a, excepto que se usó la (S)-3-hidroxipirrolidina en vez del compuesto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z: 413,1 (M+H)+.

Compuesto 146c

Se preparó el Compuesto 146c (380 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 146a, excepto que se usó el compuesto 4-hidroxipiperidina en vez del compuesto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z: 427,1 (M+H)+.

Compuesto 147 a

Se preparó el Compuesto 147a (250 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 146a en vez del Compuesto 143.

Compuesto 147b

Se preparó el Compuesto 147b (210 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 146b en vez del Compuesto 143.

Compuesto 147c

Se preparó el Compuesto 147c (400 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 146c en vez del Compuesto 143.

Ejemplo DU(a)

Se preparó el Ejemplo DU(a) (250 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 147a en vez del Compuesto 138a. m/z: 776,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,19 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,8-2,7 (6 H, m), 2,5-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,37 (6 H, m).

Ejemplo DU(b)

Se preparó el Ejemplo DU(b) (253 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 147b en vez del Compuesto 138a. m/z: 776,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,22-7,05 11H, m), 5,18 (2H, m), 4,5 (2H), 4,25 (1H, m), 4,2-4,1 (2H, m), 3,38 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,8-2,6 (6H, m), 2,6-2,3 (4H, m), 2,1-1,8 (2H, m), 1,8-1,4 (6H,m), 1,37 (6H, m).

Ejemplo DU(b)

Se preparó el Ejemplo DU(c) (450 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 147c en vez del Compuesto 138a. m/z:790,3 M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11H, m), 5,20 (2H, m), 4,54 (2H, m), 4,2-4,0 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,8-2,6 (6H, m), 2,25 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,9-1,6 (4H, m), 1,6-1,4 (6H, m), 1,38 (6H, m).

Preparación del Ejemplo DV

Esquema 97

Ejemplo DV

Una mezcla del Ejemplo DU(c) (230 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (0,14 ml) en DMSO (1 ml) se agitó a 25 ºC durante

10 30 minutos, y a continuación se enfrió a 5-10ºC. Se añadió el complejo de azufre trióxido de piridina (0,17 g) a la anterior reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora a 5-10 ºC. La mezcla se vertió sobre agua con hielo, y se agitó durante 20 minutos, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, dos veces con disolución saturada de NaHCO3, dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y purificación mediante cromatografía instantánea en columna (0-20 % de MeOH en diclorometano) proporcionó el

15 Ejemplo DV (67 mg) m/z: 788,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,1 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,5 (1 H, br), 5,35 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,4-4,0 (4 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,8-2,5 (8 H, m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,0-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m).

Preparación del Ejemplo DW

Esquema 98

Ejemplo DW

Se preparó el Ejemplo DW (78 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DV, excepto que se

10 usó el Ejemplo DU(a) en vez del Ejemplo DU(c). m/z: 774,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) δ 8,78 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,55 (1 H, br), 5,40 (1 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,5-4,2 (3 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,1-2,9 (4 H, m), 2,9 (3 H, s), 2,8-2,5 (6 H, m), 2,40 (2 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,38 (8 H, m).

Preparación de los Ejemplos DX(a-f)

Esquema 99

Compuesto 60

10 El Ejemplo 60 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, y como se ha descrito anteriormente en el Esquema 23.

Compuesto 48 a

15 A una disolución del Compuesto 60 (800 mg, 2 mmol) en CH3CN (8 ml) se añadió una disolución de la 1-acetilpiperazina (512 mg, 4 mmol) en CH3CN (1 ml), seguido por HOAc (240 ul, 4 mmol) y NaBH(OAc)3 (1,33 g, 6 mmol). Se agitó la mezcla durante 12 horas y se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de Na2CO3, agua, y salmuera, y se secó con Na2SO4. la concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea en columna (0-12 % de iPrOH en diclorometano) proporcionó el Compuesto 148a (250 mg).

20 m/z: 516,1 (M+H)+.

Compuesto 148b

Se preparó el Compuesto 148b (530 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, 25 excepto que se usó la 1-etilsulfonilpiperazina en vez de la 1-acetilpiperazina. m/z: 566,1 (M+H)+.

Compuesto 148c

Se preparó el Compuesto 148c (384 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usó la 4-trifluorometilpiperidina en vez de la 1-acetilpiperazina. m/z: 541,2 (M+H)+. Compuesto 148d Se preparó el Compuesto 148d (342 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a,

excepto que se usó la 4, 4-difluoropiperidina en vez de la 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)+. Compuesto 148e Se preparó el Compuesto 148e (320 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a,

excepto que se usó la 4-fluoropiperidina en vez de la 1-acetilpiperazina. m/z: 491,1 (M+H)+. Compuesto 148f Se preparó el Compuesto 148f (389 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a,

excepto que se usó la 3,3-difluoropiperidina en vez de la 1-acetilpiperazina. m/z:509,1 (M+H)+. Ejemplo 149 a A una disolución del Compuesto 148a (250 mg, 0,48 mmol) en alcohol etílico (3 ml) se añadió una disolución de

hidróxido de sodio 1,0 N (0,53 ml, 0,53 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y los disolventes se eliminaron a presión reducida. se añadió ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (0,13 ml, 0,52 mmol), y se evaporó la mezcla. La evaporación simultánea con DMF (2x100 ml) proporcionó el Compuesto 149a, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Ejemplo 149b

Se preparó el Compuesto 149b siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se usó el Compuesto 148b en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149c Se preparó el Compuesto 149c siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se

usó el Compuesto 148c en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149d Se preparó el Compuesto 149d siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se

usó el Compuesto 148d en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149e Se preparó el Compuesto 149e siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se

usó el Compuesto 148e en vez del Compuesto 148a. Ejemplo 149f Se preparó el Compuesto 149f siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se

usó el Compuesto 148f en vez del Compuesto 148a. Ejemplo DX(a) Se preparó el Ejemplo DX(a) (90 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto

que se usó el Compuesto 149a en vez del Compuesto 138a. m/z: 817,3 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,40 (1 H, m), 5,40 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,5-3,2 (5 H, m), 2,92 (3 H, s), 2,9-2,6 (4 H, m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,07 (3 H, s), 1,9 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).

Ejemplo DX(b) Se preparó el Ejemplo DX(b) (150 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149b en vez del Compuesto 138a. m/z: 867,3 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,78 (1 H, s), 7,81

(1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,92 (1 H, s), 6,4 (1 H, br), 5,35 (1 H, br), 5,2 (2 H, s), 4,6-4,0 (4 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,3-3,1 (5 H, m), 2,92 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,6-1,3 (13 H, m).

Ejemplo DX(c) Se preparó el Ejemplo DX(c) (427 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149c en vez del Compuesto 138a. m/z: 842,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,88 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,7-4,3 (2 H, m), 4,18 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,05-2,8 (4 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,0-1,65 (6 H, m), 1,6-1,2 (14 H, m).

Ejemplo DX(d)

Se preparó el Ejemplo DX(d) (390 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149d en vez del Compuesto 138a. m/z: 810,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,4-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,40 (1 H, br), 5,22 (2 H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,22 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 3,0-2,6 (7 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 2,0-1,7 (6 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).

Ejemplo DX(e)

Se preparó el Ejemplo DX(e) (160 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149e en vez del Compuesto 138a. m/z: 792,3 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,77 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,87 (1 H, s), 6,45 (1 H, br), 5,55 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,9-4,3 (3 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 3,1-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,6-2,1 (6 H, m), 2,0-1,4 (8 H, m), 1,37 (6 H, m).

Ejemplo DX(f)

Se preparó el Ejemplo DX(f) (480 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 149f en vez del Compuesto 138a. m/z: 810,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,93 (1 H, br), 6,84 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,5-4,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 3,05-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 2,0-1,75 (4 H, m), 1,7-1,37 (10 H, m).

Preparación del Ejemplo DY

Esquema 100

Compuesto 150 Se obtuvo el Compuesto 150 de Aldrich. Compuesto 151 A una suspensión del Compuesto 150 (25 g, 137 mmol) en THF (400 ml) se añadió trietilamina (21 ml). 151 mmol),

seguido por Boc2O (31,5 g, 144 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas, y se eliminaron los disolventes. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con disolución saturada de carbonato de sodio, una vez con agua, y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto 151 (25 g),

Compuesto 152 A una disolución del Compuesto 151 (2,0 g, 10 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 ºC se añadió una disolución de metóxido de sodio 4,4 N en metanol (0,46 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos, y se inactivó rápidamente con una disolución saturada de NH4Cl. Se evaporó el disolvente, y el residuo se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con

disolución saturada de NH4Cl, agua, y salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto 152 (2,6 g), Compuesto 153 Se preparó el Compuesto 153 (1,9 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DV, excepto que se

usó el Compuesto 152 en vez del Compuesto DU(c). Compuesto 154 Se preparó el Compuesto 154f (1,65 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, excepto

que se usaron el Compuesto 153 y 4-tiomorfolina en vez de los Compuestos 60 y 1-acetilpiperazina, Compuesto 155 A una disolución del Compuesto 154 (1,55 g, 4.86 mmol) en acetona/agua (270 ml/70 ml) se añadió N-óxido de 4-metil

morfolina (1,25 g, 10 mmol), seguido por una disolución de OsO4/tBuOH (6,8 ml, 2,5 %). La mezcla se agitó durante 12 horas y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (60-100 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto 155 (1,44 g).

Compuesto 156

Se preparó el Compuesto 156 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 155 en vez del Compuesto 139a. Compuesto 157 Se preparó el Compuesto 157 (660 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto

que se usó el Compuesto 156 en vez del Compuesto 140a. m/z: 447,0 (M+H)+. Compuesto 158 Se preparó el Compuesto 158 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se

usó el Compuesto 157 en vez del Compuesto 143. m/z: 433,1 (M+H)+. Ejemplo DY Se preparó el Ejemplo DY (350 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto

que se usó el Compuesto 158 en vez del Compuesto 138a. m/z: 824,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,80 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,2-7,0 (10 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,71 (1 H, br), 6,4 (1 H, br), 5,21 (2 H, m), 5,15 (1 H, br), 4,5-4,1 (4 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 3,0-2,8 (11 H, m), 2,8-2,2 (4 H, m), 2,47 (2 H, m), 2,0-1,7 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).

Preparación de los Ejemplos DZ-EA

Esquema 101

Compuestos 159/160

10 A una disolución del Compuesto 60 (1,6 mmol) en EtOH/H2O (1,6 ml/1,6 ml) se añadió carbonato de amonio (600 mg, 6,4 mmol), seguido por cianuro de sodio (158 mg, La mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 horas y se enfrió a 25 ºC. Se añadió ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 3-4. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La mezcla se secó con Na2SO4 y se concentró para dar los Compuestos 159 y 160, que se utilizaron sin purificación adicional en la siguiente etapa.

15 Ejemplos DZ/EA

Se prepararon los Ejemplos DZ (80 mg) y EA (60 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 159 y 160 en vez del Compuesto 138a. Ejemplo DZ: m/z: 732,3 (M+H)+.

5 RMN 1H (CDCl3) • 8,75 (1 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,95 (1 H, m), 6,8 (1 H, br), 6,40 (1 H, br), 5,8 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 4,2-3,8 (3 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,95 (3 H, m), 2,8-2,3 (6 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). Ejemplo EA: m/z: 775,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,81 (1 H, s), 8,02 (1 H, br), 7,9 (1 H, s), 7,85 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,3 (1 H, br), 5,4-5,1 (3 H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,2-3,8 (2 H, m), 3,8-3,4 (1 H, m), 3,3 (1 H, m), 3,1-2,9 (3 H, m), 2,8-2,4 (4 H, m), 2,15 (2 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m).

10 Preparación del Ejemplo EB

Esquema 102

Compuesto 161

20 Se preparó el Compuesto 161f (11 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usaron los Compuestos 153 y morfolina en vez de los Compuestos 60 y 1-acetilpiperazina. m/z: 303,0 (M+H)+. Compuesto 162

25 Se preparó el Compuesto 162f (10,4 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 140a, excepto que se usó el Compuesto 161 en vez del Compuesto 139a. m/z: 203,1 (M+H)+. Ejemplo 3b:

30 El Compuesto 3b se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, y como se ha descrito anteriormente en el Esquema 10.

Ejemplo 163

5 Se preparó el Compuesto 163 (540 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usaron los Compuestos 162 y 36 en vez de los Compuestos 140a y 9. m/z: 385,1 (M+H)+. Ejemplo 164

10 Se preparó el Compuesto 164 (780 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 163 en vez del Compuesto 143. m/z: 371,0 (M+H)+. Ejemplo EB

15 Se preparó el Ejemplo EB (210 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 164 en vez del Compuesto 138a. m/z: 762,2 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-d6) • 9,06 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,7 (1 H, br), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,55 (1 H, br), 6,20 (1 H, br), 5,18 (2 H, s), 4,23 (2 H, m), 4,15-3,8 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,55 (4 H, m), 3,2 (1 H, m), 2,7-2,4 (6 H, m), 2,3-2,0 (6 H, m), 1,5-1,2 (10 H, m).

20 Preparación del Compuesto 166

Esquema 103

25 Compuesto 3

El Compuesto 3 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2,

30 Compuesto 165

A una suspensión del Compuesto 3 (2,65 g, 12,5 mmol) en agua (10 ml) se añadió hidróxido de sodio (1,5 g, 38 mmol). La mezcla se calentó a 90 ºC durante 12 horas y se enfrió a 25 ºC. La mezcla se extrajo con EtOAc, La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4, La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (50 % de

35 EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto 165 (810 mg).

Compuesto 166

A una disolución del Compuesto 165 (810 mg, 5,2 mmol) en DCM (12 ml) se añadió bis(4-nitrofenill) carbonato (1,73 g,

40 5,7 mmol), seguido por trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, y se eliminaron los disolventes. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con disolución saturada de carbonato de sodio, seguido por agua, y a continuación salmuera, y se secó con Na2SO4. La concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea en columna (20 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto 166 (1,4 g).

Preparación del Ejemplo EC

Esquema 104

5 Compuesto 167 10 Se preparó el Compuesto 167 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 161 en vez del Compuesto 143.

Compuesto 168

Se preparó el Compuesto 168f (1,2 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usó el Compuesto 167 en vez del Compuesto 138a. m/z: 680,3 (M+H)+.

5 Compuesto 169 A una disolución del Compuesto 168 (1,2 g, 1,8 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió ácido clorhídrico 4 N (4,4 ml, 17,6 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas, y se eliminaron los disolventes. El residuo se basificó con una disolución de hidróxido de sodio 2 N (pH = 11), y se extrajo con EtOAc, La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con

10 Na2SO4, La concentración proporcionó el Compuesto 169 (1,0 g),

Ejemplo EC

A una disolución del Compuesto 169 (116 mg, 0,2 mmol) en CH3CN (2 ml) se añadió el Compuesto 166 (71 mg, 0,22

15 mmol), seguido por trietilamina (71 dl, 0,4 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de carbonato de sodio, agua, y salmuera, y se secó con Na2SO4. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (0-15 % de iPrOH en DCM) proporcionó el compuesto 1073 (130 mg). m/z: 763,3 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 8,75 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,67 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,22 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,16 (2 H, s), 5,10 (1 H, br), 4,28-4,10 (2 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (4 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,9-2,6

20 (4 H, m), 2,4-2,1 (6 H, m), 1,8 (2 H, m), 1,6 (2 H, m), 1,4 (8 H, m).

Preparación del Compuesto 173

Esquema 105

Compuesto 170

30 Se obtuvo el Compuesto 170 de Aldrich.

Compuesto 171

Se pasó sulfuro de hidrógeno gas a través de una disolución del Compuesto 170 (1,8 ml, 20 mmol) en piridina (100 ml)

35 y trietilamina (4,4 ml) durante 5 horas. La disolución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, y se eliminaron los disolventes. El residuo se evaporó simultáneamente tres veces con 10 ml de alcohol etílico. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (10 % de iPrOH en DCM) proporcionó el Compuesto 171 (2,0 g).

Compuesto 172

40 A una disolución del Compuesto 171 (2 g, 17 mmol) en acetona (30 ml) se añadió 1,3-dicloroacetona (2,1 g, 17 mmol), seguido por MgSO4 (2,0 g, 17 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas y se enfrió a 25ºC. Se filtró la mezcla. La concentración proporcionó el Compuesto 172. m/z: 191,9 (M+H)+.

45 Compuesto 173

A una disolución de 40 % de metilamina en agua (36 ml) se añadió una disolución del Compuesto 172 (17 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (10 % de MeOH en DCM) proporcionó el Compuesto 173. m/z: 187,0 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 177

Esquema 106

Compuesto 174

A una disolución del Compuesto 151 (10,5 g, 50 mmol) en alcohol etílico (160 ml) se añadió una disolución de hidróxido

10 de sodio (2,1 g, 52,5 mmol, 30 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se evaporó simultáneamente tres veces con 200 ml de alcohol etílico. El sólido blanco se secó a 60ºC durante 2 horas a vacío elevado. A este sólido se añadió DMF (80 ml), seguido por bromuro de bencilo (7,3 ml, 61 mmol). Se agitó la mezcla durante 12 horas en oscuridad y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó cinco veces con agua seguido una vez con salmuera, y a continuación se secó con Na2SO4. La concentración proporcionó el Compuesto 174

15 (15 g).

Compuesto 175

Se preparó el Compuesto 175 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DV, excepto que se usó el 20 Compuesto 174 en vez del Compuesto DU(c).

Compuesto 176

25 Se preparó el Compuesto 176 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usaron el Compuesto 175 y morfolina en vez del Compuesto 60 y 1-acetilpiperazina. m/z:

Compuesto 177

30 Se preparó el Compuesto 177 (3,4 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo 140a, excepto que se usó el Compuesto 176 en vez del Compuesto 139a. m/z: 279,1 (M+H)+.

Preparación del Ejemplo ED

Esquema 107

Compuesto 178

Se preparó el Compuesto 178 (300 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto 10 que se usaron los Compuestos 173 y 177 en vez de los Compuestos 140a y 9. m/z: 491,3 (M+H)+.

Compuesto 179

Se preparó el Compuesto 179 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se 15 usó el Compuesto 178 en vez del Compuesto 148a.

Ejemplo ED

Se preparó el Ejemplo ED (370 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto

20 que se usó el Compuesto 179 en vez del Compuesto 138a. m/z: 792,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) • 8,98 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,20-7,08 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,55 (2 H, m), 4,3-4,0 (4 H, m), 3,75 (3 H, m), 3,4 (2 H, m), 3,2-3,0 (4 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (10 H, m).

Preparación del Ejemplo EE

Esquema 108

Compuesto 180

Se obtuvo el Compuesto 180 de Aldrich. 10 Compuesto 181

Se preparó el Compuesto 181f (1,6 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto que se usaron los Compuestos 180 y 9 en vez de los Compuestos 8 y 138a. m/z: 327,9 (M+H)+. 15 Compuesto 182

A una suspensión de hidruro de sodio (52 mg, 60 %, 1,3 mmol) en DMF (4 ml) se añadió a una disolución del Compuesto 181 (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 90 minutos, y una disolución de bromuro

20 de 2-morfolinoetilo (212 mg, 1,1 mmol) en DMF (1 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 12 horas, y se inactivó rápidamente con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron cinco veces con agua y una vez con salmuera, y se secaron con Na2SO4. Las fases orgánicas secas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para dar el Compuesto 182 (267 mg). m/z: 441,1 (M+H)+.

25 Compuesto 183

Se preparó el Compuesto 183 (175 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 169, excepto que se usó el Compuesto 182 en vez del Compuesto 168. m/z: 341,2 (M+H)+. 30 Ejemplo EE:

A una disolución de trifosgeno (56 mg, 0,19 mmol) en DCM (1 ml) a 0 ºC se añadió una disolución del Compuesto 8 (210 mg, 0,51 mmol) y DIPEA (194 •!) en DCM (1,8 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una 35 disolución del Compuesto 183 (175 mg, 0,51 mmol) y DIPEA (194 dl) en DCM (1 ml). la mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con disolución saturada de carbonato de sodio, una vez con agua, y una vez con salmuera, y se secó con Na2SO4. Las fases orgánicas secas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna (15 % de iPrOH en DCM) para dar el Compuesto EE (150 mg). m/z: 776,3 (M+H)+. RMN 1H (CD3OD) • 8,97 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,6 (2 40 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,75 (1 H, s), 3,47 (4 H, m), 3,3 (5 H, m), 3,06/2,94 (3H, s), 2,7 (4 H, m), 2,30 (4

H, m), 1,6-1,2 (10 H, m). Preparación de los Ejemplos EF-EH

Esquema 109

10 Compuesto 184

Se obtuvo el Compuesto 184 de Aldrich.

Compuesto 185

15 Se preparó el Compuesto185 (291 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usaron el Compuesto 184 y metilamina en vez de los Compuestos 140a y 9. m/z: 289,9 (M+H)+.

Compuesto 186

Se preparó el Compuesto 186 siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 144, excepto que se usó el Compuesto 185 en vez del Compuesto 143. m/z: 275,9 (M+H)+. Ejemplo EF Se preparó el Ejemplo EF (102 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 139a, excepto

que se usó el Compuesto 186 en vez del Compuesto 138a. m/z: 667,1 (M+H)+. Ejemplo EG Se preparó el Ejemplo EG (144 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 169, excepto que

se usó el Ejemplo EF en vez del Compuesto 168. m/z: 567,2 (M+H)+. Compuesto 54 El Compuesto 54 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2, Ejemplo EH Se preparó el Ejemplo EH (25 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, excepto que

se usaron el Ejemplo EG y el Compuesto 54 en vez del Compuesto 60 y 1-acetilpiperazina. m/z: 637,3 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) • 9,00 (br s, 1H); 7,94 (s a, 1H); 7,72 (s a, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,49 (m, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,02 (s a, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,76 (m, 9H); 2,25-1,70 (m, 4H); 1,70-1,40 (m, 6H).

Preparación del Ejemplo ET

Esquema 110

Compuesto 187

Se obtuvo el Compuesto 187 de Aldrich. 10 Compuesto 188

Se preparó el Compuesto 188 (897 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM(a), excepto que se usó el Compuesto 187 en vez del Compuesto 140a. m/z: 298,0 (M+H)+. 15 Compuesto 189

Se preparó el Compuesto 189 (1,24 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 174, excepto que se usó el Compuesto 188 en vez del Compuesto 151. m/z: 406,1 (M+H)+. 20 Compuesto 190

Se preparó el Compuesto 190 (712 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DV, excepto que se usó el Compuesto 189 en vez del Ejemplo DU(c). m/z: 40, 4,0 (M+H)+. Compuesto 191

5 Se preparó el Compuesto 191f (384 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 148a, excepto que se usaron los Compuestos 190 y morfolina en vez de los Compuestos 60 y 1-acetilpiperazina. m/z: 475,1 (M+H)+.

10 Compuesto 192

Se preparó el Compuesto 192f (900 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 149a, excepto que se usó el Compuesto 191 en vez del Compuesto 148a. m/z: 385,0 (M+H)+.

15 Ejemplo EJ

Se purificó el EI con HPLC (columna chiralcel OD-H de Chiral Technologies Inc, heptano/iPrOH = 70/30) para dar el Ejemplo EJ. m/z: 776,2 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3) δ 8,98 (s 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 15H), 6,55 (s a, 1H); 5,92 (s a, 1H); 7,75 (d, 1H); 5,28, 5,19 (dAB, J = 14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (s a, 1H);

20 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90-2,60 (m, 7H); 2,28 (s a, 2H); 1,91 (s a, 2H); 1,6-1,3 (m, 12H).

Preparación del Ejemplo EK

Esquema 111

Compuesto 193

30 Se sintetizó el Compuesto 193 siguiendo el procedimiento de J. Med. Chem., 41(4), 1998, 602-617 (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines).

Compuesto 194

Se disolvió el Compuesto 193 (1,4 g, 7 mmol) THF anhidro (7 ml) y se añadió gota a gota durante 1 hora en una disolución de LiAlH4 en THF agitando a 0 ºC con gas nitrógeno. A continuación se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. en cuyo momento el HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió metanol lentamente. A continuación se añadió una disolución acuosa de tartrato sódico potásico. La disolución orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto 194 (1 g, 91 %), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Compuesto 195

Se disolvió el Compuesto 194 (1 g, 6,37 mmol) en tolueno anhidro (6 ml). A la disolución resultante se añadió PCl5 (1,3 g, 6,37 mmol). Después que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se completó la reacción. Se añadió bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, que se diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, seguido por disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La disolución orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el Compuesto 195 (0,91 g, 81 %).

Compuesto 196

Se disolvió el Compuesto 195 (0,91 g, 5,2 mmol) se disolvió en metilamina 2 M en metanol (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas, a continuación se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en una disolución acuosa diluida de HCl para dar una disolución con un pH de 2. La disolución se lavó a continuación con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto 196 (0,6 g, 56 %).

Ejemplo EK

Se preparó el Ejemplo EK (14 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM, excepto que se usaron los Compuestos 169 y 196 en vez de los Compuestos 140a y 9, RMN 1H (CD3OD): • 8,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,23-2,40 (m, 6H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 776,3, (M-H)-773,9

Preparación del Ejemplo EL

Esquema 112

Ejemplo EL

Se disolvió el Ejemplo W (71 mg, 0,1 mmol) y 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (17 mg, 0,1 mmol) en DMF anhidro (2 ml).

10 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, seguido por 16 horas a 40ºC, Se añadió una cantidad adicional de un 10 % de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetleno y se agitó la mezcla a 60 ºC durante 8 horas. Se añadió una disolución de metilamina 2 M en metanol (1,2 ml, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se

15 concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (3-10 % de MeOH en DCM). La purificación final con HPLC prep en fase inversa C18 HPLC proporcionó el Ejemplo EL (55 mg, 68 %). RMN 1H (CD3OD): • 8,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,66 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 9H), 2,63 (m, 3H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 806,3, (M-H)-804,1.

Preparación de los Ejemplos EM-EN

Esquema 113

Compuesto 197

Se disolvió el Compuesto 122 (460 mg, 1,5 mmol) se disolvió en DCM anhidro. A la disolución resultante se añadió

10 EtOH (540 ÉL, 9,28 mmol), seguido por TMS-I (663 ÉL, 4,6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió TMS-I (200 ÉL) y la mezcla se agitó 1 hora más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en otra porción de EtOH. El aceite resultante se disolvió en DMF anhidro (5 ml). Se añadió KCN, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente

15 con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (EtOAc). Se disolvió el producto (260 mg, 0,74 mmol) en EtOH y se agitó en un baño de hielo. Se disolvió el NaOH (33 mg, 0,82 mmol) en agua y se añadió a la disolución de EtOH en porciones. La mezcla de reacción se acidificó con ácido cítrico al 10 % a un pH de 2-3 y se extrajo con EtOAc. La capa

20 orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se usó el Compuesto 197 resultante (228 mg, 47 %) en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo EM

25 Se disolvió el Compuesto 197 (228 mg, 0,7 mmol) en THF anhidro (5 ml). EDC (202 mg, 1,05 mmol) y HOBt (162 mg, 1,05 mmol) a la disolución y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. Se disolvió el Compuesto 8 (214 mg, 0,7 mmol) a la mezcla de reacción junto con DMF anhidro (3 ml) y TEA (294 él, 2,11 mmol). La mezcla se agitó durante 90 minutos, a continuación se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM). La purificación final con HPLC prep en fase inversa C18 proporcionó el Ejemplo EM (291mg, 58 %). RMN 1H (CD3OD): • 8,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,17 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 716,2, (M-H)-713,9.

Ejemplo EN

Se disolvió el Ejemplo EM (120 mg, 0,168 mmol) MeOH anhidro (5 ml) y se concentró a presión reducida. Este procedimiento se repitió dos veces con porciones recientes de MeOH. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se agitó en un baño de hielo con nitrógeno gas. se burbujeó HCl gas en la disolución de MeOH durante 5-10 minutos hasta saturar la disolución. El recipiente de reacción se precintó y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 8 horas. A continuación se concentró la mezcla de reacción a presión reducida a temperatura ambiente, El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con una disolución acuosa de carbonato de sodio al 10%, seguido por disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2-metoxi etanol (5 ml), Se añadió sulfamida (161 mg, 1,68 mmol) a la disolución, que se agitó a 80ºC durante 8 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución saturada acuosa de carbonato de sodio, seguido por disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM). La purificación final con HPLC prep en fase inversa C18 proporcionó el Ejemplo EN (16 mg, 12 %). RMN 1H (CD3OD): • 8,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 812,1, (M-H)-810,0.

Preparación del Ejemplo EQ

Esquema 114

Compuesto 68

El Compuesto 68 se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO2008/010921 A2,

5 Ejemplo EO

Se preparó el Ejemplo EO (39 mg) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM, excepto que se usaron los Compuestos 68 y 169 en vez de los Compuestos 140a y 9, RMN 1H (CD3OD): • 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 2,93 (s,

10 3H), 2,74 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 6H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 734,3, (M-H)731,9 Preparación del Ejemplo EP-EQ

Esquema 115

Compuesto 198 Se obtuvo el Compuesto 198 de Aldrich.

Compuesto 199

Se disolvió el Compuesto 198 (205 mg, 1 mmol) se mezcló con el Compuesto 46 (446 mg, 1 mmol) y HOBt (230 mg, 1,5 mmol) en DMF anhidro (5 ml), EDC (230 mg, 1,2 mmol) se agregó a continuación. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, se añadió DIPEA (348 #L, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (0-100 % de EtOAc en DCM) para dar el Compuesto 199 (345 mg, 58 %).

Compuesto 200

Se disolvió el Compuesto 199 (345 mg, 0,58 mmol) en una pequeña cantidad de MeOH. Se añadió una disolución de HCl 4 N en dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM anhidro (10 ml). Se añadieron piridina (163 #L, 2 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (166 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas. Se añadieron más piridina (163 #L) y TBS-Cl (60 mg). La mezcla resultante se agitó durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (0-5 % de MeOH en DCM) para dar el Compuesto 200 (248 mg, 69 %).

Ejemplo EP

Se preparó el Ejemplo EP siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo DM, excepto que se usaron los Compuestos 200 y 68 en vez de los Compuestos 140a y 9,

Ejemplo EQ

Se añadió al Ejemplo EP HCl 4 N en dioxano (4 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con disolución saturada de carbonato de sodio, agua, y salmuera La capa orgánica se secó con Na2SO4, después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (10 % de iPrOH en DCM) para dar el Ejemplo EQ (35 mg). RMN 1H (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,19 (m, 10H), 6,92 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 651,2, (M-H)-648,8.

Determinaciones de la CI50 para el citocromo P450 de hígado humano

Materiales y métodos generales

Se obtuvo la fracción microsómica hepática humana combinada (n > 15 donantes) de BD-Gentest (Woburn, MA) que suministró también la hidroxi-terfenadina, el 4’-hidroxidiclofenaco y el sistema de regeneración del NADPH. Se preparó ritonavir a partir de una disolución oral comercial de Norvir® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Otros reactivos fueron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluyeron terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaco y ácido mefenámico.

Se llevaron a cabo incubaciones por duplicado en tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 7,4 con el sistema de regeneración del NADPH utilizado tal como se ha descrito por el fabricante. Las concentraciones finales de proteínas microsómicas se habían determinado previamente que se encontraban comprendidas en un intervalo lineal de actividad y dieron como resultado un consumo menor del 20% de sustrato durante el curso de la incubación. Las concentraciones finales de sustrato usadas fueron iguales a los valores de Km aparentes para las actividades determinadas en las mismas condiciones. Se disolvieron los inhibidores en DMSO, y la concentración final de DMSO, para el sustrato y los vehículos inhibidores, fue de un 1% (v/v). Se llevaron a cabo las incubaciones a 37ºC con agitación y se iniciaron mediante la adición de sustrato. A continuación se retiraron alícuotas a 0, 7 y 15 minutos. Las muestras se inactivaron rápidamente mediante tratamiento con una mezcla de acetonitrilo, ácido fórmico, agua (94,8 %/0,2 %/5 %, v/v/v) que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se eliminó mediante centrifugación a 3000 rpm durante 10 min y alícuotas del sobrenadante se sometieron a continuación al análisis de LC-MS.

El sistema de LC-MS consistió en un Waters Acquity UPLC, con un gestor de disolvente binario y un organizador de muestras refrigerado (8ºC) y un gestor de muestras, intercalado con un espectrómetro de masas en tándem Micromass Quattro Premier funcionando en un modo de ionización mediante electropulverización. La columna fue una Waters Acquity UPLC BEH C18 de 2,1 x 50 mm, un tamaño de poros de 1,7 µm. Las fases móviles consistieron en mezclas de acetonitrilo, ácido fórmico y agua, siendo la composición de la fase móvil de A 1 %/0,2 %/98,8 % (v/v/v) y siendo para la fase móvil de B 94,8 %/0,2 %/5 % (v/v/v). Los volúmenes de inyección fueron de 5 µl y el caudal fue de 0,8 ml/min. Se determinaron las concentraciones de metabolitos por referencia a las curvas patrón generadas con analitos auténticos en las mismas condiciones que las incubaciones.

Se calcularon los valores de la CI50 (la concentración de la actividad de CYP3A reductora del inhibidor en un 50 %) mediante una regresión no lineal utilizando el software GraphPad Prism 4.0 y un modelo sigmoidal.

Ensayo de inhibición de CYP3A

Se evaluaron las potencias de los compuestos como inhibidores de los citocromos hepáticos humanos de la subfamilia CYP3A (particularmente CYP3A4) utilizando terfenadina oxidasa, una actividad selectiva de CYP3A bien caracterizada descrita en Ling, K.-H.J., et al Drug Metab. Dispos. 23, 631-636, (1995) y Jurima-Romet, et al Drug Metab. Dispos. 22, 849-857, (1994). Las concentraciones finales de proteína microsómica y de sustrato de terfenadina fueron de 0,25 mg/ml y de 3 µM, respectivamente. se terminaron las reacciones metabólicas mediante tratamiento con siete volúmenes de disolución de inactivación que contenía 0,1 µM de BRL 15572 como patrón interno. Se añadieron 8 volúmenes más de agua antes de la centrifugación y se retiraron alícuotas del sobrenadante para el análisis

Para el análisis de LC-MS se consiguió la elución cromatográfica mediante una serie de gradientes lineales que se iniciaban a 20% de B y se mantenían durante 0,1 minutos, aumentando a continuación 80% de B durante 1,5 minutos, manteniendo durante 0,4 minutos y volviendo a continuación a las condiciones de partida durante 0,05 min. El sistema se dejó reequilibrar durante al menos 0,25 minutos antes de la siguiente inyección. Se hizo funcionar el espectrómetro de masas en modo de ion positivo y se vigilaron las siguientes parejas de iones precursores de ([M+H]+)/producto y se cuantificaron utilizando el software MassLynx 4.0 (SP4, 525) : hidroxi-terfenadina 488.7/452.4, fexofenadina 502.7/466.4 y BRL 15572 407.5/209.1. Se determinó la actividad de la terfenadina oxidasa a partir de la suma de metabolitos de hidroxi-terfenadina y carboxi-terfenadina (fexofenadina).

Ensayo de inhibición de CYP2C9

Se evaluaron las potencias de los compuestos como inhibidores de CYP2C9 hepáticos humanos utilizando la diclofenaco 4’-hidroxilasa, una actividad específica de esta enzima, tal como se ha descrito en Leeman, T., et al Life Sci. 52, 29-34, (1992). Las concentraciones finales de proteína microsómica y de sustrato de diclofenaco fueron de 0,08 mg/ml y de 4 µM, respectivamente. Se terminaron las reacciones metabólicas mediante tratamiento con tres volúmenes de disolución de inactivación que contenía 1 µM de ácido mefenámico como patrón interno. Tras la centrifugación se añadieron 4 volúmenes adicionales de agua. A continuación se sometieron alícuotas del sobrenadante al análisis de LC-MS.

Para el análisis de LC-MS se consiguió la elución cromatográfica mediante una serie de gradientes lineales que se iniciaban a 20% de B y se mantenían durante 0,3 minutos, aumentando a continuación 99 % de B durante 1,2 minutos, manteniendo durante 0,5 minutos y volviendo a continuación a las condiciones de partida durante 0,25 min. El sistema se dejó reequilibrar durante al menos 0,25 minutos antes de la siguiente inyección. Se hizo funcionar el espectrómetro de masas en modo de ion negativo y se vigilaron las siguientes parejas de iones precursores de ([M+H]+)/producto y se cuantificaron: 4’-hidroxi-diclofenaco 312.4/294.2 y ácido mefenámico 242.4/224.2.

Ensayos biológicos utilizados para la caracterización de inhibidores de la proteasa de VIH

Ensayo de la enzima proteasa de VIH-1 (Ki)

El ensayo se basa en la detección fluorimétrica de la escisión del sustrato del hexapéptido sintético mediante la proteasa de VIH-1 en un tampón de reacción definido tal como se ha descrito inicialmente por M.V. Toth y G.R.Marshall, Int. T. Peptide Protein Res. 36, 544(1990) (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines).

El ensayo empleó (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato y proteasa recombinante de VIH-1-1 expresada en E.Coli como enzima. Ambos reactivos fueron suministrados por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; nº de Cat. H-2992). El tampón para esta reacción fue acetato de amonio 100 mM, pH 5,3, cloruro de sodio 1 M, ácido etilendiaminotetraacético 1 mM, ditiotreitol 1 mM, y dimetilsulfóxido al 10 %.

Para determinar la constante de inhibición Ki, se prepararon una serie de disoluciones que contenían una cantidad idéntica de la enzima (1 a 2,5 nM) y el inhibidor que se va a ensayar a diferentes concentraciones en el tampón de reacción. Las disoluciones se transfirieron posteriormente a una placa de color blanco de 96 pocillos (190 µl cada una) y se preincubaron durante 15 min a 37 ºC el sustrato se solubilizó en un 100 % de dimetilsulfóxido a una concentración de 800 µM y se añadieron 10 µl de sustrato 800 µM en cada pocillo hasta alcanzar una concentración final de sustrato de 40 µM. Se midió la cinética de reacción en tiempo real a 37 ºC utilizando un fluorímetro de placas de 96 pocillos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) atX(Ex) = 330 nm y X(Em) = 420 nm. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor y se calculó el valor Ki (en unidades de concentración picomolares) utilizando un programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) de acuerdo con un algoritmo para la inhibición competitiva de unión estrecha descrito por Ermolieff J., Lin X., y Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997).

Ensayo de la enzima proteasa de VIH-1 (CI50)

Como para el ensayo de Ki, anterior, El ensayo se basa en la detección fluorimétrica de la escisión del sustrato del hexapéptido sintético mediante la proteasa de VIH-1 en un tampón de reacción definido tal como se ha descrito inicialmente por M.V. Toth y G.R.Marshall, Int. T. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).

El ensayo empleó (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato y proteasa recombinante de VIH-1-1 expresada en E.Coli como enzima. Ambos reactivos fueron suministrados por Bachem California, Inc. (Torrance, CA; nos de Cat. H-2992 y H-9040, respectivamente). El tampón para esta reacción fue acetato de amonio 100 mM, pH 5,5, cloruro de sodio 1 M, ácido etilendiaminotetraacético 1 mM, y ditiotreitol 1 mM, y dimetilsulfóxido al 10 %.

Para determinar el valor de la CI50, 170 µl of de tampón de reacción se transfirieron en los pocillos de una placa de microvaloración blanca de 96 pocillos. Una serie de 3 diluciones en DMSO del inhibidor que se va a preparar, y 0 µl de las disoluciones resultantes se transfirieron en los pocillos de la placa de microvaloración. 10 µl de una disolución madre de enzimas 20-50 nM en tampón de reacción buffer se añadieron a cada pocillo de la placa de 96 pocillos para proporcionar una concentración final de la enzima de 1-2,5 nM. Las placas se preincubaron a continuación durante 10 minutos a 37ºC. El sustrato se solubilizó en dimetilsulfóxido al 100 % a una concentración de 400 µM y se añadieron 10 µl del sustrato 400 µM en cada pocillo hasta alcanzar una concentración final del sustrato de 20 µM. Se midió la cinética de reacción en tiempo real utilizando un fluorímetro de placas de 96 pocillos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a A(Ex) = 330 nm y X(Em) = 420 nm. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones de inhibidor y se calculó el valor de la CI50(en unidades de concentración nanomolares) utilizando el software GraphPad Prism™ para ajustar curvas de regresión no lineales.

Ensayo de cultivo de células anti VIH-1 (CE50)

El ensayo se basa en la cuantificación del efecto citopático asociado a VIH-1 por una detección colorimétrica de la viabilidad de las células infectadas por el virus en presencia o ausencia de los inhibidores ensayados. Se determinó la muerte celular inducida por VIH-1 utilizando un sustrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XTT) que se convierte solo por células intactas en un producto con unas características de absorción específicas tal como se describe por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81.577(1989) (incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines).

Se infectaron células MT2 (programa reactivo NIH SIDA, nº Cat 237) mantenidas en medio RPMI-1640 suplementado con suero de feto bovino al 5 % y antibióticos con la cepa IIIB de VIH-1 natural (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) durante 3 horas a 37 ºC utilizando el inóculo de virus correspondiente a una multiplicidad de infección igual a 0,01. Las células infectadas en el medio de cultivo se distribuyeron en una placa de 96 pocillos (20.000 células en 100 µl/pocillo), y se incubaron en presencia de un conjunto de disoluciones que contenían 5 diluciones en serie del inhibidor ensayado (100 µl/pocillo) durante 5 días a 37 ºC. Las muestras con células infectadas no tratadas y células del control simuladas no tratadas se distribuyeron también en la placa de 96 pocillos y se incubaron en las mismas condiciones.

Para determinar la actividad antivírica de los inhibidores ensayados, una disolución XTT sustrato (6 ml por placa de ensayo) a una concentración de 2 mg/ml en una solución salina tamponada con fosfato pH 7.4 se calentaron en un baño de agua durante 5 min a 55 ºC antes de 50 µl de metasulfato de N-metilfenazonio (5 µg/ml) se añadió por 6 ml de la disolución XTT. tras retirar 100 µl de medio de cada pocillo en la placa de ensayo, 100 µl de la disolución del sustrato XTT se añadieron a cada pocillo. Las células y la disolución XTT se incubaron a 37 ºC durante 45 a 60 min en una incubadora con CO2. Para inactivar el virus, se añadieron 20 µl de Triton X-100 al 2 % a cada pocillo. Se cuantificó la viabilidad, tal como se determinó por la cantidad de metabolitos XTT producidos, se cuantificó espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm (con la sustracción de la absorbancia de fondo a 650 nm). Los datos derivados del ensayo se expresaron como el porcentaje de absorbancia con respecto al control no tratado y se calculó la concentración eficaz del cincuenta por ciento (CE50) como la concentración del compuesto que tuvo como efecto un aumento en el porcentaje de producción del metabolito XTT en las células infectadas, tratadas con el compuesto al 50% del producido por las células sin infectar, exentas de compuesto.

Ensayo de cultivo de células (CE50) anti VIH-1en presencia de proteínas de suero humano al 40% o proteínas de suero humano

Este ensayo es casi idéntico al Ensayo de cultivo de células anti VIH-1 descrito anteriormente, excepto que la infección se realizó en presencia o ausencia de proteínas de suero humano al 40% (Tipo AB Male Cambrex 14-498E) o proteínas de suero humano (Glicoproteína α-ácida humana, Sigma G-9885; albúmina de suero humano, Sigma A1653, 96-99 %) a concentración fisiológica. Se determinó la muerte celular inducida por VIH-1 tal como se ha descrito anteriormente, excepto que las células infectadas distribuidas en la placa de 96 pocillo se incubaron en suero humano al 80% (concentración 2X) o en 2 mg/ml de Glicoproteína α-acida + 70 mg/ml de HSA (concentración 2X) más bien que en un medio de cultivo.

Ensayo de citotoxicidad del cultivo celular (CC50)

El ensayo se basa en la evaluación del efecto citotóxico de los compuestos ensayados utilizando un sustrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XTT) tal como se describe en Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH y Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989). Este ensayo es casi idéntico al ensayo previo descrito (Ensayo de cultivo celular anti VIH-1), excepto que no se infectaron las células, Se determinó la muerte celular inducida por el compuesto (o la reducción del crecimiento) tal como se ha descrito anteriormente.

Las células MT-2 mantenidas en medio RPMI-1640 suplementado con suero de feto bovino al 5% y antibióticos se distribuyeron en una placa de 96 pocillos (20.000 células en 100 µl/pocillo) y se incubaron en presencia o ausencia de 5 diluciones en serie del inhibidor ensayado (100 µl/pocillo) durante 5 días a 37ºC. Los controles incluyeron células infectadas no tratadas y células infectadas protegidas por 1 µM de P4405 (Podofolotoxina, Nº de Cat. de Sigma P4405).

Para determinar la citotoxicidad, una disolución XTT sustrato (6 ml por placa de ensayo) a una concentración de 2 mg/ml en una solución salina tamponada con fosfato pH 7.4 se calentó en un baño de agua en oscuridad durante 5 min a 55 ºC antes de que se añadieran 50 µl de metasulfato de N-metilfenazonio (5 µg/ml) por 6 ml de la disolución XTT. tras retirar 100 µl de medio de cada pocillo en la placa de ensayo, se añadieron 100 µl de la disolución del sustrato XTT se añadieron a cada pocillo. Las células y la disolución XTT se incubaron a 37ºC durante 45 a 60 min en una incubadora con CO2. Para inactivar el virus, se añadieron 20 µl de Triton X-100 al 2 % a cada pocillo. Se cuantificó la viabilidad, tal como se determinó por la cantidad de metabolitos XTT producidos, se cuantificó espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm (con la sustracción de la absorbancia de fondo a 650 nm). Los datos procedentes del ensayo se expresan como el porcentaje de absorbancia con respecto al control no tratado, y se calculó la concentración de citotoxicidad del cincuenta por ciento (CE50) como la concentración de compuesto que tuvo como efecto un efecto en el porcentaje del crecimiento celular en células tratadas con el compuesto al 50% del crecimiento celular proporcionado por células no infectadas, exentas de compuesto.

Los datos experimentales basados en los Ejemplos A-EQ representativos demuestran que los compuestos de la presente invención pueden tener una activación de la inhibición de CYP450 3A4 en un intervalo representado por una CI50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 4700 nM, y una actividad de la inhibición de CYP450 2C9 en un intervalo representado por una CI50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10.000 nM.

Los datos experimentales basados en los Ejemplos A-EQ representativos demuestran que los compuestos de la presente invención pueden tener una activación de la inhibición de la proteasa en un intervalo representado por una CE50 de VIH de aproximadamente 140 nM a más de 30000 nM,

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado entre:

o una sal, un estereoisómero y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.
3.

La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
4.

La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho al menos un agente terapéutico adicional es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, una o más isozimas de P450, en particular la citocromo P450 monooxigenasa 3A4.
5.

La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en donde el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápsida, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC, otros fármacos para tratar el VHC, y sus combinaciones.
6.

La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que:

(1)

dichos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859;

(2)

dichos inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355-BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806,

(3)

dichos inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003),

(4)

dichos inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en tenofovir y adefovir;

(5)

dichos inhibidores de la integrasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 y BA 011;

(6)

dicho inhibidor de gp41 se selecciona entre el grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M y TRI-1144;

(7)

dicho inhibidor de CXCR4 es AMD-070;

(8)

dicho inhibidor de la entrada es SP01A;

(9)

dicho inhibidor de gp120 es BMS-488043 o BlockAide/ CR;

(10)

dicho inhibidor de G6PD y de la NADH-oxidasa es inmunitina;

(11)

dichos inhibidores de CCR5 se seleccionan entre el grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004;

(12)

dichos otros fármacos para tratar el VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 de VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040);

(13)

dichos interferones se seleccionan entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(14)

dichos análogos de ribavirina se seleccionan entre el grupo que consiste en rebetol, copegus y viramidina (taribavirina);

(15)

dichos inhibidores de la NS5b polimerasa se seleccionan entre el grupo que consiste en NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 y GSK625433;

(16)

dicho inhibidor de la proteasa NS3 se selecciona entre el grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191;

(17)

dichos inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 se seleccionan entre el grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;

(18)

dichos hepatoprotectores se seleccionan entre el grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y

MitoQ;

(19)

dichos inhibidores no nucleósidos del VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831 y A-689; y

(20)

dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
7.

Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 o una sal, un estereoisómero y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en terapia.
8.

Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 para uso en la mejora de la mejora de la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, para aumentar los niveles en plasma sanguíneo del fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, inhibir la citocromo P450 monooxigenasa, tratar una infección por VIH o tratar una infección por VHC en un paciente.
9.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la citocromo P450 monooxigenasa es la citocromo P450 monooxigenasa 3A.
10.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que dicho fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa se selecciona entre los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y de la NADH-oxidasa, inhibidores de CCR5, otros fármacos para tratar el VIH, un interferón, un análogo de ribavirina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un inhibidor no nucleósido de VHC y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.
11.

Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:

(1)

dichos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859;

(2)

dichos inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355-BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806,

(3)

dichos inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003), ;

(4)

dichos inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en tenofovir y adefovir;

(5)

dichos inhibidores de la integrasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 y BA 011;

(6)

dicho inhibidor de gp41 se selecciona entre el grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M y TRI-1144;

(7)

dicho inhibidor de CXCR4 es AMD-070;

(8)

dicho inhibidor de la entrada es SP01A;

(9)

dicho inhibidor de gp120 es BMS-488043 o BlockAide/ CR;

(10)

dicho inhibidor de G6PD y de la NADH-oxidasa es inmunitina;

(11)

dichos inhibidores de CCR5 se seleccionan entre el grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004;

(12)

dichos otros fármacos para tratar el VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 de VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040);

(13)

dichos interferones se seleccionan entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(14)

dichos análogos de ribavirina se seleccionan entre el grupo que consiste en rebetol copegus, y viramidina (taribavirina);

(15)

dichos inhibidores de la NS5b polimerasa se seleccionan entre el grupo que consiste en NM-283,

valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), 5 VCH-759, PF-868554 y GSK625433;

(16)

dicho inhibidor de la proteasa NS3 se seleccionan entre el grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191;

(17)

dichos inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 se seleccionan entre el grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;

10 (18) dichos hepatoprotectores se seleccionan entre el grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y MitoQ;

(19)

dichos inhibidores no nucleósidos del VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831 y A-689; y

(20)

dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida

15 (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib).