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ES2524119T3 - Furazanobencimidazoles como profármacos para tratar enfermedades neoplásicas o autoinmunes - Google Patents

Furazanobencimidazoles como profármacos para tratar enfermedades neoplásicas o autoinmunes Download PDF

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ES2524119T3
ES2524119T3 ES10740196.0T ES10740196T ES2524119T3 ES 2524119 T3 ES2524119 T3 ES 2524119T3 ES 10740196 T ES10740196 T ES 10740196T ES 2524119 T3 ES2524119 T3 ES 2524119T3
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alkyl
hydroxy
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Jens Pohlmann
Felix Bachmann
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Basilea Pharmaceutica AG
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Basilea Pharmaceutica AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (II)**Fórmula** en donde,**Fórmula** representa un residuo de benceno, divalente, el cual se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales, seleccionados, de una forma independiente, de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonil-amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, mono(alquilo inferior)amino, di(allquilo infeior)amino, mono(alquenilo inferior)amino, di(alquenilo inferior)amino, alcoxi carbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino sustituido, en donde, los dos sustituyentes sobre el nitrógeno, forman, conjuntamente, el nitrógeno, heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno y nitro; o en donde, dos sustituyentes contiguos, pueden ser metilendioxi, ó un residuo de piridina divalente (Z >= N), el cual se encuentra insustituido o sustituido adicionalmente con alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ó halógeno; R1, representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ó ciano-alquilo inferior; y R2, representa un grupo seleccionado de entre:**Fórmula** o sales de éste, farmacéuticamente aceptables, en donde, el prefijo "inferior", denota un radical lineal o ramificado, el cual tiene de 1 a 7 átomos de carbono.

Description

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En un matraz de 50 ml de capacidad, equipado con un agitador magnético, se disuelven 1,3 g de éster bencílico del ácido S-{5-benciloxicarbonilamino-5-[4-(2-bromoacetil)-fenilcarbamoil]-pentil}-carbámico (2,13 mmol, 1,0 eq) y 569 mg de 3-[4-(1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamino]-propionitrilo (2,24 mmol, 1,05 eq), en 20 ml de N,Ndimetilformamida y, a continuación, se añaden, al matraz, 441 mg de carbonato potásico (3,19 mmol, 1,5 eq), a la
20 temperatura ambiente. La mezcla se agita, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. A continuación, ésta se diluye con 20 ml de una solución acuosa, saturada, de NH4Cl. El precipitado resultante, se filtra y se lava, minuciosamente, a fondo, con agua y metanol, para proporcionar 1,3 g del producto deseado, como un sólido de color amarillo claro.
25 Los compuestos que siguen a continuación, se preparan de una forma análoga a la de los procedimientos anteriormente descritos, arriba, bien ya sea como una base libre, o bien ya sea como una sal de clorhidrato.
Estructura
NMR MS (ESI+)
´-
Ejemplo 2 Alanina Invención 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 8,11 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,92 -7,84 (m, 4H), 7,48 -7,38 (m, 3H), 6,35 (s, 2 H), 3,69 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,49 (q, 1H, J = 7 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 7 Hz). 459,2 [M + H]
´-
Ejemplo 3 Glicina, como sal de HCl Invención 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,14 (s, 1H), 8,25 (s, 3H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,92-7,84 (m, 4 H), 7,48 -7,40 (m, 3H), 6,37 (s, 2H), 3,92 -3,87 (m, 2 H), 3,68 (q, 2 H J = 6,5 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz). 445,3 [M + H]
-´-
Ejemplo 4 Triptófano, como sal de HCl Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,26 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,15 (d, 2 H, J = 8,5 Hz) 7,92 -7,84 (m, 4H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz) 7,48 -7,34 (m, 4H), 7,28 (s, 1 H), 7,10 (t, 1 H, J = 7,6), 6,99 (t, 1 H, J = 7,5), 6,36 (s, 2 H), 4,35 -4,27 (m, 1 H), 3,72 -3,67 (m, 2H), 3,50 -3,30 (m, 2H), 2,96 (t, 2 H, J = 6,5 Hz). 574,4 [M + H]
24
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Continuación tabla
Estructura
NMR MS (ESI+)
-
´- Ejemplo 5 Fenilalanina, como sal de HCl t Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,28 (s, 1H), 8,48 (s, amplia, 3 H), 8,14 (d, 2 H, J = 8,8 Hz) 7,92 -7,82 (m, 4 H), 7,48 -7,38 (m, 3 H), 7,34 (s, 3H), 7,34 -7,26 (m, 2H), 6,35 (s, 2H), 4,36 (s amplia, 1 H), 3,67 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,28 -3,13 (m, 2H), 2,95 (t, 2 H, J = 6,5 Hz). 535,4 [M + H]
imagen24
´- Ejemplo 6 Histidina, como sal de HCl Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,66 (s, 1H), 9,07 (s, 1 H), 8,70 (s ancha, 3 H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,96 -7,85 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,48 -7,40 (m, 3H), 6,36 (s, 2H), 4,60 -4,57 (m 1H), 3,69 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,48 -3,32 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz). 525,4 [M + H]
-
´- Ejemplo 7 Asparagina, como sal de HCl Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,07 (s, 1H), 8,34 (s amplia, 3 H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,92 -7,85 (m, 4 H), 7,75 (s, 1H), 7,48 -7,40 (m, 3 H), 7,31 (s, 1H), 6,36 (s, 2 H), 4,35 -4,29 (m, 1H), 3,69 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,92-2,73 (m, 2H). 502,4 [M + H]
-
´- Ejemplo 8 Glutamina, como sal de HCl Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,28 (s, 1H), 8,45 (s amplia, 3 H), 8,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,92-7,85 (m, 4 H), 7,51 -7,40 (m, 4H), 6,37 (s, 2H), 4,16 -4,09 (m, 1H), 3,69 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,34 -2,28 (m, 2H), 2,13 -2,07 (m, 2H). 516,4 [M + H]
-
´- Ejemplo 9 Arginina, como sal de HCl Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,56 (s, 1H), 8,49 (s ancha, 3 H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,97 -7,81 (m, 5H), 7,47 -7,38 (m, 4H), 6,36 (s, 2H), 4,25 -4,19 (m, 1 H), 3,68 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,25 -3,15 (m, 2 H), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,94 -1,85 (m, 2H), 1,64 -1,55 (m, 2 H). 544,3 [M+H]
25
E10740196
17-11-2014
Continuación tabla
Estructura
NMR MS (ESI+)
-´-
Ejemplo 10 Serina, como sal de HCl Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm : 11,18 (s, 1H), 8,35 (s ancha, 2 – 3 H), 8,14 (d, 2H, J= 8,5 Hz) 7,91-7,84 (m, 4H), 7,47 -7,39 (m, 3 H), 6,36 (s, 2 H), 4,15 -4,11 (m, 1H), 3,97 -3,87 (m, 2 H), 3,68 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,95 (t, 2H, J= 6,3 Hz). 475,4 [M + H]
-
´- Ejemplo 11 Leucina Comparación 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 8,11 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,92 -7,84 (m, 4 H), 7,46 -7,39 (m, 3 H), 6,35 (s, 2 H), 3,69 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 3,40 (m, 1 H) 2,95 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 1,79 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,37 (m, 1 H), 0,92 (m, 6 H). 501,2 [M+H]
5 Ejemplo 12
A) Éster tert.-butílico del ácido [(4-{2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetil}-fenilcarbamoil)metil]-carbámico
10
15
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20 A una solución agitada de 0,06 g de N-BOC-glicina (CAS 4530-20-5) (0,34 mmol; 1,2 eq.) in 1 ml de N,N’dimetilformamida, se le añaden 0,16 g de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,43 mmol; 1,5 eq.) y 0,1 ml de trietilamina (0,71 mmol; 2,5 eq.) a la temperatura ambiente. Después de haber procedido a agitar, durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas, a la temperatura ambiente, se añade una solución de 0,1 g de 2-[2-(4-amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-1-(4-amino-fenil)-etanona (CAS 798577 – 83 -0) (0,28
25 mmol;1eq.)en1mlde N,N’-dimetilformamida. La solución en reacción, se agita, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. A continuación, se procede a añadir una solución de 0,03 g de N-BOC-glicina (0,17 mmol; 0,6 eq.) la cual contiene 0,08 g de hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio HATU) (0,22 mmol; 0,75 eq.) y 0,05 ml de trietilamina (0,35 mmol; 1,25 eq.) en 0,5 ml de N,N’dimetilformamida, a la solución en reacción, efectuándose, dicha adición, a la ambiente temperatura. Se procede a
30 añadir la misma mezcla, otra vez, después de uno transcurso de tiempo adicional de 24 h y de un transcurso de tiempo adicional de 8 horas. A continuación, La mezcla de reacción, se agita adicionalmente, durante un transcurso de tiempo de 64 horas (tiempo de reacción total de 120 horas). La mezcla de reacción, se diluye con acetato de etilo (10 ml) y, después, ésta se lava con agua (10 ml), una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (10 ml), y salmuera (2 x 5 ml), se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra hasta secado, para proporcionar el producto crudo.
35 El producto crudo, se somete a cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / ciclohexano = 1/1a4/1).
El material obtenido, se recristaliza en diclorometano, para proporcionar 0,085 g del producto deseado, como una 40 material en polvo de color blanco. MS (ESI+): 492,4 [M + H]. 26
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Claims (1)

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ES10740196.0T 2009-07-27 2010-07-26 Furazanobencimidazoles como profármacos para tratar enfermedades neoplásicas o autoinmunes Active ES2524119T3 (es)

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EP09166469 2009-07-27
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