ES2506665T3

ES2506665T3 - Polipéptidos homólogos IL-17 e IL-17R y usos terapéuticos de los mismos

Info

Publication number: ES2506665T3
Application number: ES09009972.2T
Authority: ES
Inventors: Jian Chen; Ellen Filvaroff; Sherman Fong; Audrey Goddard; Paul J. Godowski; Christopher J. Grimaldi; Austin L. Gurney; Hanzhong Li; Kenneth J. Hillan; Daniel Tumas; Menno Van Lookeren; Richard L. Vandlen; Colin K. Watanabe; P. Mickey Williams; William I. Wood; Daniel G. Yansura
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2014-10-13
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: JP2015077137A; ATE541931T1; JP2010266454A; EP1240325A2; JP2014239685A; PT1897947E; HK1150856A1; ATE541930T1; JP2012115275A; ES2333772T3; HK1114634A1; ATE444361T1; JP2009278996A; PT1897944E; WO2001046420A2; AU2590901A; JP5070117B2; ES2388748T3; WO2001046420A3; PT1897945E

Abstract

Anticuerpo antagonista aislado que se une a un polipéptido IL-17E (PRO10272) (a) que consiste en los aminoácidos 1 a 177 o los aminoácidos 33 a 177 de la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 6, o (b) está codificado por la secuencia codificante de longitud completa del ADNc (DNA 147531-2821) depositado bajo el número de acceso ATCC PTA-1185, y que: (i) bloquea la unión de dicho polipéptido IL-17E al polipéptido IL-17RH1 (PRO5801) de la figura 12; y/o (ii) inhibe la actividad de IL-17E para estimular la producción de IL-8 en células TK-10; y/o (iii) inhibe la actividad de IL-17E para activar NF-kB en células 293 y/o células TK-10.

Description

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Residuos originales: Sustituciones Ejemplares Sustituciones preferentes

Ala (A): val, leu, ile val

Arg (R): lys; gln; asn lys

Asn (N): gln, su; lys; arg gln

Asp (D): glu glu

Cys (C): ser ser

Gln (Q): asn asn

Glu (E): asp asp

Gly (G): pro; ala ala

Su (H): asn, gln, lys; arg arg

Ile (I): leu; val; met; ala; phe; imagen35

imagen36: norleucina leu

Leu (L): norleucina; ile; val; met; ala; phe ile

Lys (K): arg; gln; asn arg

Met (M): leu; phe; ile leu

Phe (F): leu, val, ile; ala; tyr leu

Pro (P): ala ala

Ser (S): thr thr

Thr (T): ser ser

Trp (W): tyr; phe tyr

Tyr (Y): prt; phe; thr; ser phe

Val (V): ile; leu; met; phe; ala; norleucina leu

Las modificaciones sustanciales en la función inmunológica o la identidad del polipéptido PRO se llevan a cabo mediante la selección de sustituciones que difieren considerablemente en su efecto sobre el mantenimiento de (a) la estructura del esqueleto del polipéptido en el ámbito de la sustitución, por ejemplo, como una conformación en hoja o

5 helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio de destino, o (c) la mayor parte de la cadena lateral. Los residuos que se producen naturalmente se dividen en grupos basados en la propiedades comunes de la cadena lateral:

(1) hidrofóbico: norleucina, met, ala, val, leu, ile;

(2) hidrofílico neutral: cys, ser, thr; 10 (3) ácido: ASP, glu;

(4): de base: asn, gln, su, lys, arg;

(5): residuos que influyen en la orientación de la cadena: gly, pro, y

(6): aromáticos: trp, tyr, phe.

15 Las sustituciones no conservadores implicarán el intercambio de un elemento de una de estas clases por otra clase. Estos residuos sustituidos también pueden introducirse en los sitios de sustitución conservadora o, más preferiblemente, en los restantes sitios (no conservados).

Las variaciones se pueden realizar utilizando los procedimientos conocidos en el arte como mutagénesis mediada por

20 oligonucleótidos (sitio-dirigida), escaneo de alanina, y mutagénesis de PCR. Mutagénesis dirigida [Carter et al., Nucl. Acids Res., 13:4331 (1986); Zoller et al., Nucl. Acids Res., 10:6487 (1987)], mutagénesis cassette (Wells et al., Gene,

34:315 [1985]), mutagénesis de selección de restricción (Wells et al., Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317:415 [1986]) u otras técnicas conocidas pueden realizarse en el ADN clonado para producir el ADN variante PRO.

25 El análisis de escaneo de aminoácidos también puede ser empleado para identificar uno o más aminoácidos a lo largo de una secuencia contigua. Entre los aminoácidos de exploración preferidos están aminoácidos relativamente pequeños, neutrales. Estos aminoácidos son la alanina, glicina, serina y cisteína. La alanina es típicamente un aminoácido de exploración preferido en este grupo, ya que elimina la cadena lateral más allá del beta-carbono y tiene menos posibilidades de alterar la conformación de la cadena principal de la variante (Cunningham y Wells, Science,

30 244: 1081-1085 [1989]). La alanina es también típicamente preferida porque es el aminoácido más común. Además, se encuentra frecuentemente tanto en posiciones escondidas como expuestas (Creighton, The Proteins, (W. H. Freeman &

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Molécula de ADN: Tejidos con expresión significativa Tejidos sin expresión significativa

DNA1738942974: altamente expresada en el músculo, la columna vertebral y el cerebro no se expresa en la glándula del intestino, mama, la médula, el útero, la tráquea, de colon, las glándulas salivales, pulmón, páncreas, hígado, próstata, las glándulas suprarrenales, los riñones, el timo, la placenta, el corazón, el estómago y el bazo

DNA1475312821: expresada en bajos niveles en el cerebro, riñón, pulmón, próstata, testículos, la médula espinal, la glándula suprarrenal y en la tráquea sin expresión en el corazón, hígado, colon, la médula, el músculo del intestino, bazo, estómago, útero, la placenta, timo, el músculo, el útero, la placenta, el páncreas, las glándulas salivales y la glándula mamaria

DNA166819: altamente expresada en los testículos, el timo del riñón y estómago no se expresa en la glándula del intestino, mama, la médula, el útero, la tráquea, de colon, las glándulas salivales, pulmón, músculo, páncreas, hígado, próstata, glándulas suprarrenales, la placenta del corazón, la columna vertebral, el cerebro y el bazo

DNA1152912681: altamente expresada en el riñón; expresión significativa en el hígado y los órganos periféricos como el colon, el intestino delgado, próstata, testículos, páncreas y útero no se expresa en el corazón, la médula ósea, el bazo y la placenta

DNA1646252890: altamente expresado en la próstata; expresado en los riñones, la espina dorsal, la placenta, hígado, pulmón, colon, bazo, útero, dendrocite y el hipocampo, el intestino, glándula mamaria, la médula ósea, testículos, músculos, el estómago y el timo débilmente expresado en el corazón, el cartílago, tumores de colon, la sustancia negra y los macrófagos, no se expresa en linfoblastos

DNA1195022789: fuertemente expresado en la glándula mamaria, la placenta y de próstata; expresado en el intestino, colon, pulmón, riñón, timo, el estómago, el bazo y la columna vertebral no se expresa en el músculo, hígado y corazón; débilmente expresado en la médula, el útero, testículos y el cerebro

DNA1540952998: expresa con fuerza en el cerebro fetal; expresión significativa en el útero y los testículos, expresado en la próstata, esófago y los tumores esofagiales, estómago normal y el tumor de estómago, riñón, pero se expresó más alto en el tumor de riñón, el tumor de pulmón y tumor rectal la expresión insignificante en la glándula mamaria, no de la médula ósea, la tráquea, colon, pulmón, músculo, páncreas, hígado, glándula suprarrenal, timo, la placenta, el corazón, el cerebro y el bazo, recto, expresado en el tumor de hígado

5 Ejemplo 20

Identificación de las interacciones receptor/ligando – Descripción del ensayo de cribado de polipéptidos PRO para la identificación de las interacciones receptor/ligando

10 En este ensayo, se prueban varios polipéptidos PRO para su capacidad para unirse a un grupo de receptores potenciales o moléculas de ligando con el fin de identificar las interacciones receptor/ligando. La identificación de un ligando para un receptor conocido, un receptor para un ligando conocido o un nuevo par receptor/ligando es útil para una variedad de indicaciones que incluyen, por ejemplo, las moléculas bioactivas diana (vinculadas al ligando o al

15 receptor) a una célula conocida que expresa el receptor o ligando, el uso del receptor o ligando como reactivo para detectar la presencia del ligando o receptor en una composición sospechosa de contener las mismas, en la que la composición puede incluir células sospechosas que expresan el ligando o receptor, la modulación del crecimiento de otra actividad biológica o inmunológica de una célula conocida que expresar el receptor o ligando, la modulación de la respuesta inmunitaria de las células o hacia las células que expresan el receptor o ligando, permitiendo la preparación

20 de los agonistas, antagonistas y/o anticuerpos dirigidos contra el receptor o ligando que modulan el crecimiento de una actividad biológica o inmunológica de una célula que exprese el receptor o ligando, y varias otras indicaciones que serán evidente para el experto en la materia.

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