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ES2598235T3 - Formulaciones de retardo sólidas basadas en dispersiones sólidas - Google Patents

Formulaciones de retardo sólidas basadas en dispersiones sólidas Download PDF

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ES2598235T3
ES2598235T3 ES11808863.2T ES11808863T ES2598235T3 ES 2598235 T3 ES2598235 T3 ES 2598235T3 ES 11808863 T ES11808863 T ES 11808863T ES 2598235 T3 ES2598235 T3 ES 2598235T3
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ES
Spain
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solid
extruder
product
solid dispersion
granules
Prior art date
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Active
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ES11808863.2T
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English (en)
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Gunther Berndl
Juergen Weis
Dietrich GRANZOW
Bernd Liepold
Ute Lander
Ulrich Westedt
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AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
Original Assignee
AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
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Abstract

Una formulación que comprende un producto de dispersión sólida procesado en masa fundida, que comprende, con respecto al peso total del producto: (a) uno o más agentes activos; (b) de un 10 a un 90 % (p/p) de al menos un polímero termoplástico de N-vinil-lactamas farmacéuticamente aceptable; y (c) de un 5 a un 60 % (p/p) de al menos un copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico) - polialquilen glicol, farmacéuticamente aceptable.

Description

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Las etapas (a) a (c) se pueden efectuar en uno o más aparatos adecuados para este propósito, tales como un extrusor o un extrusor amasador. Preferiblemente la mezcla se somete a una acción de mezcla en una sección de mezcla del extrusor.
5 Los extrusores son conocido de por sí. Un extrusor comprende un alojamiento o recipiente dividido en varias secciones en una dirección longitudinal. En el lado aguas arriba del extrusor se proporciona una abertura para alimentar el(los) agente(s) activo(s), el(los) polímero(s) termoplástico(s) de N-vinil-lactama farmacéuticamente aceptable(s), eI(los) copolímero(s) de injerto de poli(alcohol vinílico) -polialquilenglicol farmacéuticamente aceptable, y cualesquiera componentes adicionales, tal como plastificante(s) y/o aditivos descritos en la presente memoria.
10 Normalmente, se coloca una tolva sobre esta abertura de tal manera que los ingredientes, normalmente en forma de polvos, puedan alimentarse fácilmente al recipiente del extrusor. El recipiente termina, en la dirección de transporte, en una boquilla, a través de la cual se expulsa la dispersión.
El extrusor comprende al menos un eje rotatorio. Alternativamente, puede comprender dos o hasta seis ejes
15 rotatorios. Los ejes pueden ser co-rotatorios o contra-rotatorios. Los elementos de procesado dispuestos sobre ejes adyacentes se engranan estrechamente entre sí.
Cada eje lleva una pluralidad de elementos de procesado dispuestos axialmente uno detrás de otro. Los elementos de procesado definen una sección de alimentación y transporte, al menos una sección de mezcla, y una sección de
20 descarga. La sección de alimentación y transporte está colocada aguas arriba en la posición más lejana, cerca de la tolva del extrusor; al menos la sección de mezcla está colocada aguas abajo de la sección de alimentación y transporte; y la sección de descarga está colocada aguas abajo en la posición más lejana, cerca de la abertura de descarga del extrusor. La expresión “aguas abajo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a la dirección donde se transporta el material en el extrusor, es decir, la dirección de transporte.
25 Los elementos de proceso de la sección de alimentación y transporte, y también de la sección de descarga, están formados por elementos de tipo husillo. Preferentemente, estos elementos de tipo husillo forman un husillo sinfín que tiene la dirección de alimentación y un vuelo de paso uniforme. De esta manera, en la sección de alimentación y transporte el polvo se alimenta en el extrusor y es transportado en dirección aguas abajo, por ejemplo a una
30 velocidad de alimentación de 0,5 a 1,5 h o de 0,5 a 1,0 kg/h.
En la(s) sección(es) de mezcla, el material por procesar se homogeneiza por medio de mezcla o amasado. Convencionalmente se utilizan medios de paletas o bloques de amasado para amasar y plastificar las mezclas farmacéuticas. Estos bloques de amasado consisten en discos de leva mutuamente desplazados un ángulo en una 35 dirección periférica. Los discos de leva tienen caras colindantes que son perpendiculares a la dirección de transporte general en el extrusor. Alternativamente, la(s) sección(es) de mezcla está(n) definida(s) por elemento(s) de proceso que comprende(n) un elemento de mezcla que deriva de un elemento de tipo husillo. Se pretende que un elemento de mezcla “derivado de un elemento de tipo husillo” signifique un elemento cuya forma básica es la de un elemento de husillo, pero que ha sido modificado de modo que ejerza un efecto de combinación o mezcla además de un 40 efecto de transporte. El elemento de tipo husillo subyacente puede tener un elemento de husillo de vuelo positivo (alimentación positiva, “de mano derecha”), puede tener un elemento de husillo de vuelo inverso (alimentación negativa, de “mano izquierda”), o una combinación de los mismos. Un elemento de mezcla preferido tiene una pluralidad de partes de anillo concéntricas formadas por ranuras transformadas en un elemento de tipo husillo. Por lo tanto, el elemento de mezcla tiene un vuelo de husillo continuo, que está interrumpido solo por las ranuras
45 transformadas con las porciones de anillo. Ventajosamente, el elemento de mezcla comprende partes del husillo entre las partes de anillo, que primero causan una acumulación de presión que fuerza la sustancia a través del espacio anular entre el alojamiento del extrusor, y las partes de anillo con acción cortante y estiramiento; luego se reduce de nuevo la presión.
50 El eje del extrusor puede comprender adicionalmente una o más sección(es) de vuelo inverso, preferiblemente dispuestas después de la (última) sección de mezcla, y definidas por elementos de vuelo inverso. Un elemento de vuelo inverso tiene un husillo con un vuelo inverso con respecto a los elementos de tipo husillo que se pueden disponer en la sección de alimentación y transporte que definen la dirección de transporte general del extrusor. De este modo, el elemento de vuelo inverso transporta el material en una dirección opuesta con respecto a la dirección
55 de transporte general del extrusor, y sirve para crear suficiente contrapresión para permitir un grado deseado de mezcla y/o homogeneización. El elemento de vuelo inverso está diseñado para prensar el material transportado en el extrusor. Por lo tanto, también se puede denominar un elemento de contrapresión.
Las sustancias que se alimentan al extrusor se funden para homogeneizar la masa fundida y para dispersar, o 60 preferiblemente disolver, eficazmente el agente activo en la matriz. “Fusión” significa la transición a un estado líquido
o gomoso donde es posible que un componente se intercale homogéneamente en el otro. Normalmente la fusión implica calentar por encima del punto de reblandecimiento del polímero. Normalmente, la temperatura máxima de fusión está dentro del intervalo de 70 a 200 ºC, por ejemplo de 110 a 190 ºC, preferiblemente no más de 160 ºC, por ejemplo no más de 140 ºC.
65
El alojamiento del extrusor se calienta para formar una masa fundida a partir de las sustancias alimentadas en el extrusor. Se apreciará que las temperaturas de trabajo también se determinan por medio del tipo de extrusor o el tipo de configuración usada dentro del extrusor. Una parte de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por elementos de calentamiento, mientras que la fricción y
5 corte del material en el extrusor también pueden proporcionar a la mezcla una cantidad sustancial de energía y contribuir a la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.
Para obtener una distribución homogénea y un grado suficiente de dispersión del agente activo, la masa fundida se mantiene en el recipiente caliente del extrusor de la masa fundida durante un tiempo suficiente.
El producto extruido que sale del extrusor varía de pastoso a viscoso. Antes de dejar que se solidifique el producto extruido, éste se conforma directamente, prácticamente con cualquier forma deseada. La conformación del producto extruido se puede efectuar convenientemente por medio de una calandria con dos rodillos contra-rotatorios con depresiones mutuamente coincidentes sobre su superficie. Usando rodillos con diferentes formas de depresiones se
15 puede obtener una amplia gama de forma de comprimidos. Si los rodillos no tienen depresiones sobre su superficie se pueden obtener películas. Alternativamente, el producto extruido se moldea con la forma deseada por medio de moldeo por inyección. Alternativamente, el producto extruido se somete a extrusión de perfil y se corta en piezas, ya sea antes (corte en caliente) o después de la solidificación (corte en frío).
Opcionalmente, el producto de dispersión sólida que resulta de dicho proceso de extrusión de masa fundida se muele o tritura para formar gránulos. Después, los gránulos se pueden compactar. La compactación significa un procedimiento por medio del cual una masa en forma polvo que comprende los gránulos se condensa bajo presión elevada para obtener un producto compacto con porosidad baja, por ejemplo, un comprimido. La compresión de la masa de polvo normalmente se hace en una prensa para comprimidos, más específicamente en un troquel de acero
25 entre dos punzones movibles.
Para la administración oral de las formulaciones de la invención se pueden usar una diversidad de formas farmacéuticas que comprenden formas líquidas o semisólidas tales como emulsiones, microemulsiones y suspensiones, y formas sólidas como gránulos, cápsulas, microgránulos, polvos o comprimidos.
Las emulsiones y microemulsiones pueden ser del tipo aceite en agua o agua en aceite, y contienen las formulaciones de la invención como fase dispersa o dispersante. Estas emulsiones o microemulsiones se pueden estabilizar con la presencia de emulsionantes conocidos usados para este propósito.
35 Los gránulos consisten en granos sólidos de las formulaciones de la invención, representando cada grano un conglomerado de partículas de polvo. Preferentemente, se usa un lubricante para compactar los gránulos. Los lubricantes adecuados están seleccionados entre polietilen glicol (por ejemplo, que tiene un Mw de 1.000 a 6.000), estearatos de magnesio y calcio, estearil fumarato de sodio y similares. Al usuario se le pueden ofrecer preparaciones de una sola dosis, por ejemplo gránulos envasados en una bolsa pequeña (bolsita), una bolsa de papel o un frasco pequeño, o preparados de multidosis que requieren las dimensiones apropiadas. Sin embargo, en muchos casos dichos gránulos no representan la forma de fármaco real, sino que son intermedios en la fabricación de formas farmacéuticas particulares, por ejemplo gránulos de comprimido que se deben someter a compresión para dar lugar a comprimidos, gránulos de cápsula para envasado en cápsulas de gelatina duras, o gránulos instantáneos
o gránulos para suspensión oral para disolución en agua antes de su ingestión.
45 Como cápsulas, las formulaciones de la invención normalmente se envasan en una cubierta dura formada por dos piezas acopladas entre sí o una cubierta blanda cerrada de una pieza, que pueden variar en forma y tamaño. Asimismo es posible encerrar o envolver o intercalar las formulaciones de la invención en una matriz polimérica adecuada, es decir, microcápsulas y microesférulas. Las cápsulas duras y blandas consisten principalmente en gelatina, aunque las blandas tienen un contenido adecuado de sustancias plastificantes tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura se usan para albergar formulaciones de la invención que tienen una consistencia sólida, por ejemplo gránulos, polvos o microgránulos. Las cápsulas de gelatina blandas son particularmente adecuadas para formulaciones con consistencia semisólida y, si se requiere, también consistencia líquida viscosa.
55 Los microgránulos son gránulos de las formulaciones de la invención, en el intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 0,5 a 2 mm de diámetro. Se prefieren con una distribución estrecha del tamaño de partícula, preferiblemente de 0,8 a 1,2 mm, y con forma esencialmente redonda.
Los comprimidos son preparaciones sólidas, en particular para uso oral. El significado de “administración oral”, dentro del marco de la presente invención es, en particular, el mismo que la expresión “administración peroral” o “ingestión”; así, los comprimidos son para absorción o acción del agente activo en el tracto gastrointestinal. Realizaciones particulares son comprimidos recubiertos, comprimidos de multicapa, comprimidos laminados, comprimidos con liberación modificada del agente activo, comprimidos de matriz, comprimidos efervescentes,
65 comprimidos o píldoras masticables. Las formulaciones de la invención normalmente comprenden al menos una parte de los excipientes de comprimido necesarios, tales como aglutinantes, cargas, sustancias de deslizamiento y
lubricantes y desintegrantes. Los comprimidos de las formulaciones de la invención, si fuera necesario, también pueden comprender otros excipientes adecuados, por ejemplo excipientes que ayudan a la formación del comprimido, tales como lubricantes y sustancias de deslizamiento, por ejemplo, estearatos de magnesio, aluminio y calcio, talco y siliconas, grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y las que son sólidas a
5 temperatura ambiente. Los comprimidos recubierto comprenden adicionalmente materiales de revestimiento adecuados, por ejemplo agentes de revestimiento de película con coadyuvantes de revestimiento, especialmente los que se mencionan a continuación. Los comprimidos revestidos incluyen, en particular, comprimidos revestidos con azúcar y comprimidos revestidos con película.
10 Los polvos son sólidos finamente dispersados de las formulaciones de la invención, normalmente con tamaños de partícula menores de 1 mm. Las afirmaciones anteriores acerca de los gránulos se aplican de forma correspondiente.
El producto de dispersión sólida descrito en la presente memoria muestra la liberación retardada del(de los)
15 agente(s) activo(s) presente(s) en medios acuosos ambientales, en comparación con las dispersiones sólidas que no comprenden copolímero(s) de injerto de poli(alcohol vinílico) – polialquilen glicol sino más bien una cantidad igual del polímero(s) de N-vinil-lactama. La liberación de los agentes activos a partir de los productos de dispersión sólida se puede determinar de acuerdo con el capítulo <711> Disolución de Farmacopea de los Estados Unidos (USP 33, 2010), usando el aparato 2 USP (paletas) y 500 ml de medio de disolución, a una temperatura de 37 ºC y velocidad
20 de agitación de 50 rpm. El(los) agente(s) activo(s) disuelto(s) se puede(n) detectar por medio de HPLC y fotometría de UV/Vis.
La liberación de un 80 % del(de los) agente(s) activo(s) de una dispersión sólida como la que se describe en la presente memoria, que comprende un 20 % (p/p) de copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico) – polialquilenglicol,
25 por ejemplo un copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico) – polietilenglicol, tal como Kollicoat IR, puede tardar al menos un 10 %, por ejemplo al menos un 20 %, al menos un 40 %, al menos un 100 % y hasta un 200 % más tiempo que una dispersión sólida que no comprenda el(los) copolímero(s) de injerto de poli(alcohol vinílico) – polialquilen glicol, sino una cantidad igual del polímero(s) de N-vinil-lactama. La liberación de un 80 % del(de los) agente(s) activo(s) de una dispersión sólida como la que se describe en la presente memoria, que comprende un
30 40 % (p/p) de copolímero(s) de injerto de poli(alcohol vinílico) – polialquilenglicol, por ejemplo un copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico) – polietilen glicol, tal como Kollicoat IR, puede tardar al menos un 50 %, por ejemplo al menos un 100 %, al menos un 150 %, al menos un 200 %, al menos un 300 % y hasta un 1000 % más tiempo que una dispersión sólida que no comprenda el(los) copolímero(s) de injerto de poli(alcohol vinílico) – polialquilenglicol, sino una cantidad igual del(de los) polímero(s) de N-vinil-lactama.
35 El uso de una mezcla del(de los) polímero(s) termoplástico(s) de N-vinil-lactamas con el(los) copolímero(s) de injerto de poli(alcohol vinílico) – polialquilenglicol, permite lograr una viscosidad que se puede ajustar.
Ejemplos
40 Ejemplo 1: Preparación de productos de dispersión sólida
Se prepararon productos de dispersión sólida que tenían las composiciones indicadas en las Tablas 1-3, de la siguiente manera:
45 Se produjeron mezclas del compuesto farmacéutico, el(los) polímero(s) y excipiente(s) mezclando en seco los ingredientes indicados en la TABLA 1, usando un mezclador de rotor de laboratorio GT95 (Rotor Lips AG, Uetendorf, Suiza). Después, los ingredientes se fundieron y se procesaron usando un extrusor de doble husillo de laboratorio (Haake PTW 16 mm, Thermo Scientific, Karlsruhe, Alemania), equipado con una boquilla de varilla
50 (7 mm x 13 mm) a una temperatura de extrusión de aproximadamente 130 ºC. La varilla fundida se conformó directamente en dosis unitarias individuales (lentejas) de peso aproximado de 225 mg, usando una calandria de laboratorio.
TABLA 1: Composición de productos de dispersión sólida de ibuprofeno
Producto No.
Ibuprofeno 38 [% (p/p)] Kollidon VA 64* [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
I-V-0
5 85 10 0
I-V-20
5 65 10 20
I-V-40
5 45 10 40
Producto No.
Ibuprofeno 38 [% (p/p)] Kollidon K17* [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
I-K-0
5 85 10 0
I-K-20
5 65 10 20
I-K-40
5 45 10 40
* disponible en BASF
TABLA 2: Composición de productos de dispersión sólida de fenofibrato
Producto No.
Fenofibrato [% (p/p)] Kollidon VA 64* [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
F-V-0
5 85 10 0
F-V-20
5 65 10 20
F-V-40
5 45 10 40
Producto No.
Fenofibrato [% (p/p)] Kollidon K17* [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
F-K-0
5 85 10 0
F-K-20
5 65 10 20
F-K-40
5 45 10 40
* disponible en BASF
TABLA 3: Composición de productos de dispersión sólida de paracetamol
Producto No.
Paracetamol [% (p/p)] Kollidon VA 64* [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
P-V-0
5 85 10 0
P-V-20
5 65 10 20
P-V-40
5 45 10 40
Producto No.
Paracetamol [% (p/p)] Kollidon K17* [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
P-K-0
5 85 10 0
P-K-20
5 65 10 20
P-K-40
5 45 10 40
* disponible de BASF
Además, se preparó un producto de dispersión sólida de referencia de los ingredientes indicados en la TABLA 4. El producto de dispersión sólida de referencia se preparó como se describe arriba, no obstante, la temperatura de extrusión se tuvo que elevar a aproximadamente 180 ºC para obtener una masa fundida homogénea.
TABLA 4: Composición de referencia de producto de dispersión sólida
Producto No.
Fenofibrato [% (p/p)] PEG 1500 [% (p/p)] Kollicoat IR* [% (p/p)]
F-85
5 10 85
10 EJEMPLO 2: Análisis de características de liberación de fármaco de productos de dispersión sólida
Las lentejas de los productos de dispersión sólida preparados en el ejemplo 1 se analizaron para determinar la liberación del fármaco de acuerdo con el capítulo <711> Disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (2ª 15 edición, 2008-2009). Para ello, se mezclaron 0,7 g de producto de dispersión sólida con 500 ml de medio de disolución (HCl 0,01 M para productos de dispersión sólida que comprenden paracetamol; tampón de fosfato pH 7,2, para productos de dispersión sólida que comprenden ibuprofeno; SDS 0,05 M en H2O para productos de dispersión sólida que comprenden fenofibrato), usando el aparato USP 2 (paletas) a una temperatura de 37 ºC y una velocidad de agitación de 50 rpm. Se tomaron muestras de 5 ml a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 min después de
20 comenzar la mezcla. La cantidad de fármaco disuelto en el medio de disolución se determinó por HPLC y fotometría UV/Vis usando un patrón. Debido a la toma de muestras múltiple se aplicó corrección de volumen.
Como se ilustra en las Figuras 1 a 6, la liberación de los fármacos ibuprofeno, fenofibrato o paracetamol de los productos de dispersión sólida, en donde la cantidad del Kollidon es igual a un 20% (p/p) del peso total del producto
25 se reemplazó con Kollicoat IR, fue significativamente más baja que en las dispersiones sólidas que no comprendían Kollicoat IR. La velocidad de liberación de fármaco fue incluso más baja en los productos de dispersión sólida, donde una cantidad del Kollidon que es igual a un 40 % (p/p) del peso total del producto se sustituyó por Kollicoat IR.
EJEMPLO 3: Análisis de los productos de dispersión sólida por espectroscopía de Raman
30 Usando un microscopio de Raman (tipo Aramis de Horiba), se analizó la cristalinidad del fármaco residual en muestras de los productos de dispersión sólida preparados en el ejemplo 1. Para ello, se trituró una lenteja extruida del producto de dispersión sólida objeto de análisis para proporcionar una superficie plana que se examinó por
espectroscopía de Raman. El conjunto de espectros de Raman resultantes (uno para cada componente del producto de dispersión sólida) se suavizó, se normalizó y se corrigió con respecto a la línea base, y se usó para establecer un modelo de evaluación de la homogeneidad y distribución de los componentes individuales. Los resultados se muestran en la TABLA 5.
TABLA 5: Homogeneidad y cristalinidad de los productos de dispersión sólida
Producto No.
Cristalinidad del fármaco residual
I-V-40
ninguna
I-K-40
ninguna
F-V-40
ninguna
F-K-40
baja
F-85
alta

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