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ES2594704T3 - Compuestos con actividad anticancerosa - Google Patents

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ES2594704T3
ES2594704T3 ES08829410.3T ES08829410T ES2594704T3 ES 2594704 T3 ES2594704 T3 ES 2594704T3 ES 08829410 T ES08829410 T ES 08829410T ES 2594704 T3 ES2594704 T3 ES 2594704T3
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ES
Spain
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death
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cdcl3
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hours
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Takumi Kawabe
Machiyo Ishigaki
Takuji Sato
Sayaka Yamamoto
Yoko Hasegawa
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Canbas Co Ltd
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Canbas Co Ltd
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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula de:**Fórmula** en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre alquilo, alquilo sustituido, alcoxi opcionalmene sustituido, alquitio opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, o anitio opcionalmente sustituido, en la que cuando X no es O, R1 y R2 pueden asimismo ser parte de una cadena de alquileno ciclica que forma una estructura de anillo condensado; X es O, S, o NR3; cuando X es NR3, Ar no es fenilo; arilo o arilo sustituido en el ariloxi opcionalmente sustituido o aritio opcionalmente sustituido incluye arilo carbocíclico, arilo tererocíclico, arilo monocíclico, arilo policíclico, y arilo condensado con anillos no arílicos (no aromáticos): R3 es H. alquilo, alquilo sustituido, acilo opcionalmente sustituido, o como parte de una estructura de anillo que conecta el N al anillo de Ar; A es N o CH; B es CR8, y R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alquitio opcionalmente sustituido, alquisulfonilo opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbomoilo opcionalmente sustituido, en el que R6 y R7, o R7 y R8, o R8 y R9 pueden ser parte de un grupo alquileno cíclico que forma una estructura de anillo condensado; o una sal de mismo; en el que además el compuesto no presenta la estructura siguiente:**Fórmula**

Description

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las mismas se refieren al punto de control G2 que se presenta al final de la fase G2 del ciclo celular. Durante la fase de “intervalo” G2 entre la síntesis de ADN (fase S, replicación del ADN en preparación para la mitosis) y la mitosis (fase M, división celular para producir células hijas), la célula continúa creciendo y produce nuevas proteínas. El punto de control G2, al final de la fase G2, es un punto de comprobación de control en el que se verifica una serie de factores para garantizar que la célula está lista para entrar en la mitosis (fase M). Las funciones del punto de control G2 incluyen detectar daño del ADN. Si el punto de control G2 se pasa, entonces se inicia la entrada en la fase M. Si el punto de control G2 detecta daño del ADN, el punto de control G2 puede generar una señal que conduce a “detención del ciclo celular” o “detención del ciclo celular en G2” o “detención en G2”, que restringe el comienzo de la mitosis hasta que la replicación y reparación del ADN se terminan, evitando en consecuencia la transmisión del daño del ADN a las células hijas. Se sabe que, dado que el daño del ADN puede iniciar o activar el punto de control G2 y ciertas actividades celulares relacionadas con el punto de control G2, en ciertos contextos también pueden usarse la expresión “punto de control G2 inducido por daño del ADN”, y equivalentes gramaticales de la misma. Se sabe además que el punto de control G2 inducido por daño del ADN puede inducirse o iniciarse por agentes o tratamientos que dañan el ADN.
Las expresiones “anulan el punto de control G2” o “anulan el punto de control G2 del ciclo celular” o “anulación del punto de control G2” o “anulación de G2” o “anulación del punto de control G2” o “afectan el punto de control G2” o “inhiben el punto de control G2” o “suprimen el punto de control G2” o cualquier equivalente gramatical de las mismas están destinadas a referirse a la capacidad de los compuestos de la invención para anular, afectar, inhibir, reprimir, o suprimir el punto de control G2. Una célula en la que se anula el punto de control G2 puede tener ausencia completa de la actividad del punto de control G2 (detención en el punto de control G2, o anulación completa del punto de control G2). Una célula en la que se anula el punto de control G2 puede exhibir una disminución en la cantidad de tiempo en el que la célula está en el punto de control G2, por ejemplo un punto de control G2 que tiene una disminución en su duración de minutos, horas, días, semanas o más bajo condiciones apropiadas. Por ejemplo, una disminución en la duración de tiempo del punto de control G2 puede significar que una célula que normalmente está en G2 durante cierto tiempo, por ejemplo 4 horas, cuando se pone en contacto con un compuesto de la invención, está en G2 durante menos de 4 horas, por ejemplo 3,5, 3, 2,5, 2,1 o menos horas. De esta manera, “anulación del punto de control G2” se refiere a cualquier cantidad de anulación del punto de control G2. Se entiende que el resultado de la anulación del punto de control G2 es que la célula entrará en mitosis (fase M) sin reparación del ADN, lo cual debe tener poco o ningún efecto perjudicial sobre células sin daño (normales), y lo cual debe dar como resultado severos efectos adversos sobre células dañadas en su ADN, conduciendo a menudo a muerte celular debido a apoptosis, catástrofe mitótica, o necrosis.
“Detención del ciclo celular” o “detención del ciclo celular en G2” o “detención en G2” o “detención en G2-M del ciclo celular” o cualquier equivalente gramatical de las mismas se refieren a un estado en el que una célula no sale de G2 para entrar en la mitosis (fase M), de tal modo que la célula se considera como “detenida” en la fase G2. La detención del ciclo celular en G2 a menudo se observa en células dañadas en su ADN, tales como muchas células cancerosas. La detención del ciclo celular en G2 puede resultar de cualquiera de una serie de actividades celulares, incluyendo, pero sin limitarse a, ciertas actividades del punto de control G2. El daño del ADN encontrado en muchas células cancerosas puede iniciar la detención del ciclo celular en G2. La detención del ciclo celular en G2 puede inducirse o potenciarse al tratar una célula con agentes que dañan el ADN, tales como adriamicina, doxorrubicina, o bendamustina (un agente alquilante), o tratamientos que dañan el ADN, tal como irradiación con una dosis desencadenante de radiación X, gamma (), o UV (algunas veces referida como “detención en G2 inducida por radiación”).
“Adaptación” o “adaptación a la detención del ciclo celular” o “adaptación a la detención del ciclo celular en G2” o “adaptación a la detención en G2” se refieren a la cancelación o anulación de la detención del ciclo celular en G2, de tal modo que las células anteriormente detenidas reingresan al ciclo celular. La adaptación a la detención del ciclo celular en G2 se refiere asimismo al escape de la detención del ciclo celular en G2. Los compuestos de la presente invención pueden ocasionar adaptación a la detención del ciclo celular en G2 en células detenidas en G2. Según un aspecto de la invención, “adaptación” o “adaptación a la detención del ciclo celular” o “adaptación a la detención del ciclo celular en G2” o “adaptación a la detención en G2” pueden referirse al escape de una condición de detención del ciclo celular en G2 impuesta por la activación del punto de control G2, en particular, la detención del ciclo celular en G2 impuesta por la activación del punto de control G2 inducido por daño a ADN. Se entiende que la adaptación a la detención del ciclo celular en G2 da como resultado que las células anteriormente detenidas en G2 reingresan al ciclo celular sin reparar el daño del ADN que inició la detención en G2. La adaptación a la detención del ciclo celular en G2, en la que las células dañadas en su ADN reingresan al ciclo, a menudo da como resultado muerte celular debido a apoptosis, catástrofe mitótica, o necrosis. Dado que el mecanismo que promueve la detención del ciclo celular en G2 después del daño del ADN parece estar conservado entre las especies, desde levaduras hasta seres humanos, se entiende que los compuestos de la presente invención pueden ocasionar adaptación a la detención del ciclo celular en G2 en numerosas especies, en particular en todas las especies eucarióticas.
A la vez que la actividad de anulación del punto de control G2 de los compuestos de la invención puede relacionarse con la capacidad para ocasionar adaptación a la detención del ciclo celular en G2, también se entiende que los compuestos de la invención pueden ocasionar adaptación a la detención del ciclo celular en G2 por otros mecanismos no relacionados con la anulación del punto de control G2. De esta manera, dependiendo de las
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También se describen compuestos que tienen la Estructura (III):
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5 en la que
la Estructura (III) contiene un heterociclo de azolin diona;
R1, R2, y X se definen como antes;
10 Y es O, S o NR12;
R10 y R11 se escogen independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
15 alquiltio opcionalmente sustituido, alquilsufinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, etc; R10 y R11 también podrían ser un grupo alquileno que forma un anillo “condensado” con la estructura heterocíclica;
20 R12 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo, o grupos sulfonilo; o una sal de los mismos.
En ciertas formas de realización no limitativas de compuestos que tienen la Estructura (II), X es NR3, A es N, y B es CR8 y se proporcionan compuestos que tienen la Estructura (IV), en la que R1, R2, R3, R6, R7, R8, y R9 se definen anteriormente:
25
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En ciertas formas de realización no limitativas de compuestos que tienen la Estructura (II), X es NR3, A es N, B es CR8; R8 y R9 forman un anillo bencénico condensado y sustituido, proporcionando compuestos que tienen la 30 Estructura (V), en la que R1, R2, R3, R6 y R7 se definen anteriormente; R13, R14, R15, y R16 se definen como para R6-R9 anteriormente:
imagen15
35 También se describen compuestos que tienen la Estructura (II), en la que X es CR4R5, A es N o CH, y B es CR8,
proporcionando compuestos que tienen la Estructura (VI), en la que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 se definen anteriormente:
imagen16
5 También se describen compuestos que tienen la Estructura (III), X es NR3, e Y es S; R10 y R11 forman un anillo bencénico condensado sustituido, proporcionando compuestos que tienen la Estructura (VII), en la que R1, R2, y R3 se definen anteriormente; R17, R18, R19, y R20 se definen como para R6-R11 anteriormente:
10 En ciertas formas de realización no limitativas de compuestos que tienen la Estructura (II), X es NR3, A es N o CH, y B es CR8; R6 y R7 forman un anillo bencénico condensado y sustituido, proporcionando compuestos que tienen la Estructura (VIII), en la que R1, R2, R3, R8 y R9 se definen anteriormente; R21, R22, R23, y R24 se definen como para R6
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15 R9 anteriormente:
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En ciertas formas de realización no limitativas de compuestos que tienen la Estructura (II), X es NR3, A es N, y B es 20 CR8; R9 es un anillo bencénico sustituido, proporcionando compuestos que tienen la Estructura (IX), en la que R1, R2, R3, R6, R7 y R8 se definen anteriormente; R25, R26, R27, R28, y R29 se definen como para R6-R9 anteriormente:
imagen19
También se describen en la presente memoria compuestos que tienen la Estructura (III), X es NR3, e Y es S; R10 es un anillo bencénico sustituido, proporcionando compuestos que tienen la Estructura (X), en la que R1, R2, R3 y R11 se definen anteriormente; R30, R31, R32, R33, y R34 se definen como para R6-R11 anteriormente:
imagen20
También se describen en la presente memoria compuestos que tienen la Estructura (II), X es NR3, A es N o CH, y B 10 es N, proporcionando compuestos que tienen la Estructura (IV), en la que R1, R2, R3, R6, R7, y R9 se definen anteriormente:
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15 En las tablas 1, 2, y 3 en la presente memoria se muestran compuestos representativos. Se entiende en general que los compuestos dados a conocer en las tablas 1, 2, y 3 son proporcionados únicamente a título ilustrativo y no limitativo del alcance de la invención.
Esquemas de síntesis representativos
20 A continuación se presentan esquemas representativos para la síntesis de compuestos de la invención que tienen cualquiera de las Estructuras (I) a (XI). Los esquemas representativos presentados en la presente memoria no restringen el alcance de la invención de ninguna forma. Se entiende que un experto en la materia puede adaptar los métodos presentados en la presente memoria, y/o diferentes métodos conocidos en la técnica, para sintetizar
25 compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención, incluyendo análogos que tienen diferentes sustituciones o patrones de sustituciones. Se entiende además que, aunque se ha observado que ciertas sustituciones producen estructuras con mayor actividad que otras estructuras, la presente invención proporciona compuestos con todas las sustituciones que tienen todos los niveles de actividad.
30 En el Método 1 (Esquema 1), un anhídrido (1) se hace reaccionar con una hidrazina sustituida (2) o una bencilamina
(3) para formar los compuestos que tienen la estructura general mostrada como (4) a continuación:
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Las células en fase G1 se identificaron por tener doble contenido de ADN (2N).
El valor de IC50 para cada compuesto se calculó como la dosificación (concentración en M) que ocasionó un incremento medio máximo del porcentaje de células en fase G1 (el incremento G1) medido para ese compuesto de ensayo. La Tabla 1 a continuación presenta la estructura, masa, valores de RMN 1H, y valores de IC50 para los compuestos representativos.
Tabla 1. Compuestos representativos y valores de IC50
SCID
Estructura MS (m/e) RMN 1H IC50 (M)
1
S00069 imagen33 300,5 (M+1) (CDC13, 400 MHz) δ: 6,89 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) 5
2
S00073 imagen34 286,4 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,37 (s, 1H), 7,70-7,60 (dd, J= 1,8, 8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 6H) 2,5
3
S00084 imagen35 314,4 (M+1) (CDC13, 400 MHz) δ: 6,79 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) 5
4
S00200 imagen36 (CDC13, 300 MHz) δ: 8,37-8,39 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,61-6,64 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 2,41 (m, 4H), 1,80-1,84 (m, 4H) 5
5
S00109 imagen37 318,0 (M-1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,70 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,45 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 2,07 (s, 6H) 0,12
6
S00170 imagen38 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) 0,12
7
S00186 imagen39 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,70 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 4H), 1,901,75 (m, 4H) 0,63
8
S00257 imagen40 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H) 10
9
S00333 imagen41 304,2 (M-1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,85-8,75 (br, 1H), 7,95-7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,20-6,15 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), HPLC-MS (m/e): 304,2 (M-1), 15
10
S00108 imagen42 319,7 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,80-7,70 (dd, J=0,6, 7,8 Hz, 1H), 6,956,85 (dd, J =0,6, 7,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,07 (s, 6H), HPLC-MS (m/e): 318,0 (M-1, modo negativo) 20
11
S00451 imagen43 314,2 (M-1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,61(s, 3H), 2,05 (s, 6H), HPLC-MS (m/e): 314,2 (M-1) 60
12
S00145 imagen44 382,1 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,30 (d, J=16,6Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,507,30 (m, 3H), 6,80-6,60 (br, 1H), 6,60-6,45 (dd, J=8,0, 18,4Hz, 1H), 3,70 (d, J=5,6 Hz, 0,5H), 3,20-2,95 (t, J=18,4, 46,4 Hz, 1H), 2,95-2,90 (t, J=5,6, 7,6 Hz, 0,5H), 1,72 (s, 1,5H), 1,55-1,45 (d, J=7,2 Hz, 1,5H), HPLC-MS (m/e): 382,1 (M++1) 30
13
S00110 imagen45 (CDC13, 300 MHz) δ: 8,79 (s, 1H), 7,85-7,89 (dd, J=2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,33-7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,01 (s, 6H) 60
14
S00362 imagen46 268,2 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,347,29 (m, 1H), 6,79 (d, J=8,7 Hz, 1H), 2,08 (s, 6H) 5
15
S00622 imagen47 302,15 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,88 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 2,09 (s, 6H) 5
16
S00585 imagen48 302,13 (M+1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,90 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,64-7,66 (dd, J=0,8, 5,4 Hz, 1H), 7,53-7,56 (dd, J=0,8, 6,3 Hz, 1H), 7,197,23 (dd, J=5,7, 6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 6H) 0,45
17
S00295 imagen49 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,51 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,12 - 7,17 (m, 1H), 2,07(s, 6H) 5
18
S00454 imagen50 292,2 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,50 (dd, J= 4,8, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (td, J= 2,1, 9,0, 17,7 Hz, 1H), 2,02 (s, 6H) 4
19
S00590 imagen51 307,8 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,53 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,5 Hz, 1H), 2,07 (s, 6H) 5
20
S00756 imagen52 (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,02 (s, 6H), 7,07 (d, J=12 Hz, 1H),7,32 (d, J=6,9 Hz, 1H),7,46(d, J=6,9 Hz, 1H) 1,25
21
S00319 imagen53 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,05-6,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90-6,80 (dd, J=2,1, 7,8 Hz, 1H), 6,50-6,45 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) 10
22
S00512 imagen54 297,1 (M-1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) 5
23
S00623 imagen55 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,60 (dd, J=0,3, 6,3 Hz, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 6,75 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,08 (s, 6H) 10
24
S00649 imagen56 350,9 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,36 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85-6,82 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,06 (s, 6H), 1,20 (s, 9H) 10
25
S00305 imagen57 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,34 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (dd, J=2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 2,06 (s, 6H) 5
26
S00515 imagen58 292,9 (M+1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,52-7,37 (m, 6H), 7,39 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,83-6,80 (dd, J=2,1, 6,6 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 2,05 (s, 6H), HPLC-MS (m/e): 292,9 (M+1), 20
27
S00406 imagen59 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,30 (m, 1H), 7,26 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H) 80
28
S00294 imagen60 (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) 5
29
S00499 imagen61 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,60 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,59(s, 3H) 5
30
S00699 imagen62 (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,05 (s, 6H), 6,50 (s, 1H),6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,4, 1H), 7,59 (s, 1H) 10
31
S00624 imagen63 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,75 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,06 (s, 6H) 10
32
S00627 imagen64 271,1 (M-1) (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,16-7,11 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,84-6,82 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,27 (s, 9H) 2
33
S00452 imagen65 245,0 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,52-6,48 (dd, J=2,4, 7,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) 10
34
S00697 imagen66 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) 2,5
35
S00405 imagen67 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,33 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,05 (s, 6H) 2,5
36
S00516 imagen68 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,76-6,72 (dd, J=2,7, 8,4 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,05 (s, 6H) 1,25
37
S00479 imagen69 273 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,25 (s, 9H) 2,5
38
S00456 imagen70 (CDC13, 300 MHz) δ: 6,90 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 2,05 (s, 6H) 2,5
39
S00587 imagen71 296,9 (M-1) (CDC13, 300 MHz) δ: 6,86-6,85 (t, J=1,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J=1,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) 2,5
40
S00474 imagen72 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,42 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 2,08 (s, 6H) 2,5
41
S00475 imagen73 267,5 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,96-7,99 (t, J=4,5, 5,1 Hz, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), 7,46-,752 (m, 3H), 7,27-7,32 (t, J=7,8, 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,07 (s, 6H) 3,75
42
S00738 imagen74 (CDC13, 300 MHz) δ: 8,24-8,27 (dd, J=0,6, 8,1 Hz, 1H), 7,978,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,527,64 (m, 2H), 7,35-7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54-6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,07 (s, 6H) 0,63
43
S00651 imagen75 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,73 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 2H), 7,02-7,07 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 2,07 (s, 6H) 10
44
S00698 imagen76 326,9 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,63 (s, 4H), 1,201,24 (m, 12H) 5
45
S00663 imagen77 (CDC13, 300 MHz) δ: 9,96 (s, 1H), 6,84 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,33(d, J=8,1 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (s, 6H) 40
46
S00662 imagen78 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,42 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J=14,7 Hz, 2H), 6,56 (d, J=4,2 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) 60
47
S00412 imagen79 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,51-7,56 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,00 (s, 6H) 10
48
S00513 imagen80 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 1,98 (s, 6H) 5
49
S00201 imagen81 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,65 (s, 1H), 7,45 (d, J=3 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 1,97 (s, 6H) 10
50
S00088 imagen82 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,50 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 1,97 (s, 6H) 10
51
S00408 imagen83 (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,63 (s, 1H), 7,44-7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26-7,27 (d, J=6,2 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,01 (s, 6H) 10
52
S00543 imagen84 (CDC13, 300 MHz) δ: 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 1,92 (s, 6H), 1,77 (d, J=5,4 Hz, 3H) 60
53
S00628 imagen85 230,0 (M-1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J=9, 0Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), HPLC-MS (m/e): 230,0 (M1), 60
54
S00409 imagen86 324,1 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,60 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H) 20
55
S00410 imagen87 299,3 (M+1) (CDC13, 300 MHz) δ: 7,56 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) 10
Ejemplo 6: Capacidad de los compuestos representativos para ocasionar adaptación a la detención del ciclo celular en G2 e inducir células detenidas en G2 para que reingresen al ciclo celular
5 Los compuestos representativos se sintetizaron de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente memoria. La estructura y otras propiedades fisicoquímicas de cada compuesto se determinaron por espectroscopía de RMN 1H para cada compuesto sintetizado.
Células Jurkat pre-detenidas se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Brevemente, las células Jurkat se
10 sometieron a irradiación de rayos X a una dosis de 10 Gy, y se cultivaron durante 24 horas en 10% de suero fetal de ternera (FCS)/RPMI1640 a 37ºC con 5% de CO2/aire, después de cuyo tiempo las células se expusieron a diversas concentraciones de compuestos de ensayo, y se cultivaron bajo las condiciones descritas anteriormente durante 24 horas adicionales antes de recolectarlas. Las células recolectadas se tiñeron con amortiguador de Krishan (0,1% de citrato de sodio, 50 g/ml de yoduro de propidio, 20 g/ml de RNasa A, 0,5% de Nonidet P-40) y se analizaron por
15 citometría de flujo (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) para identificar la etapa celular de cada célula en la muestra. Las células en fase G1 se identificaron por tener doble contenido de ADN (2N).
El valor de IC50 para cada compuesto se calculó como la dosificación (concentración en M) que ocasionó un incremento medio máximo del porcentaje de células en fase G1 (el incremento G1) medido para ese compuesto de
20 ensayo. La Tabla 2 a continuación presenta estructuras, nombre IUPAC, fórmula molecular, número ID (“SCID”), masa, valores de RMN 1H, y valores de IC50 para los compuestos representativos. La Tabla 3 presenta estructuras, nombre IUPAC, fórmula molecular, número ID (“SCID”), masa, valores de RMN 1H, y valores de IC50 para compuestos representativos adicionales.
25 Tabla 2. Compuestos representativos y valores de IC50
Caracteres fisicoquímicos
SCID
Estructura Nombre IUPAC Masa (m/e) RMN 1H IC50 (M)
S01860
imagen88 3-(1-{[6-cloro-5(trifluorometil) (2piridil)]amino}-4-metil2,5-dioxoazolin-3il)propanoato de tercbutilo 432,2(M-1) (CDCl3 300MHz) δ: 7,79 (d ,J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,43(s, 9H), 0,03
S01861
imagen89 3-(1-{[6 (trifluoro piridil)]ami 2,5-diozo il)propano 6-cloro-5ometil)(2ino}-4-metiloazolin-3oato de etilo 404,1(M-1) (CDCl3 (d, J = (s, 1H) Hz, 1H Hz, 2H 4H), 2,1 J = 3, 300MHz) δ: 8,4 Hz, 1H), 6 ), 6,50 (d, J = H), 4,14 (q, J= H), 2,79-2,65 12 (s, 3H), 1,2 = 7,1Hz, 3H), 7,79 6,88 8,4 7,2 (m, 26 (t, 0,05
S01078
imagen90 3,4-dimet triclo quinolil))am 2,5til-1-[(4,7,8oro(2mino]azolin-diona 370,2(M+++1) (CDCl3, 7,84 ( 7,45-7 1H), 6,9 , 300MHz) δ: 7 (d, J=8,7Hz, 1 7,41(d, J=9,3H 94 (s, 1H), 2,1 6H) 7,88-H), Hz, 0 (s, 0,07 8
S01247
imagen91 1-[(8-brom quinolil))a dimetilazol mo-4-cloro(2amino]-3,4lin-2,5-diona 380,1(M+++1) (CDC 8,00-7, 1,2 Hz (dd, J 1H), 7, Hz, 1H 6,96 (s Cl3, 300MHz) δ ,96 (dd, J=8,4 z,1H), 7,92-7, J=7,8 Hz,1,2 H ,23-7,20 (d,J= H), 7,07 (br, 1 s, 1H), 2,08 (s δ : Hz, ,89 Hz, =7,8 H), ,6H) 0,07 8
S01589
imagen92 4-({2-[(3,4-dioxoazolin brom quinolil}meti boxilato de -dimetil-2,5nil)amino]-7mo-4il)piperazincar e terc-butilo r 544,3(M 1) (CDCl3, 7,83 (d 7,83 (s (dd, J 1H), 7, 6,85 (s, 3,41-3, 2,35 ( 6H) , 300MHz) δ: 7 d, J = 8,4Hz, 1 s, 1H), 7,40-7 J = 8,7Hz, 2,1H ,00-6,80 (br, 1 , 1H), 3,65 (s, ,38 (m, 4H), 2 (m, 4H), 2,09 ), 1,46 (s, 9H) 7,861H), ,37 Hz, 1H), 2H), ,40(s, ) 0,07 8
S01648
imagen93 3-(1-{[6 (trifluom piridil)]ami 2,5-diozo il)propano 6-cloro-5metil)(2ino}-4-metiloazolin-3oato de etilo 390(M-1 ) (CDCl3, (d,J = (s, 1H) Hz, 1H 4H) , 300MHz) δ: 8,8 Hz 1H), 7 ), 6,50 (d, J = H), 2,81-2,66 ), 2,11 (s, 3H) 7,78 7,11 8,5 (m, , 0,07 8
S01796
imagen94 3-(1-{[6 (trifluor piridil)]ami 2,5-dioxoaz meto metilpro 6-cloro-5rometil(2ino}-4-metilzolin-3-il)-Noxi-Npanamida 419,2(M-1) (CDCl3, (d,J = (s, 1H) Hz, 1 3,17 (s, 2 , 300MHz) δ: 8,4 Hz, 1H), 7 ), 6,51 (d, J = H), 3,67 (s, 3H , 3H), 2,81 (s, 2,11 (s, 3H), 7,76 7,27 8,5 H), 4H), 0,07 8
S01879
imagen95 1-{[7-brom metoxifenil)c azinil}m quinolil)]a dimetilazol mo-4-({4-[(2carbonil]piper metil)(2amino}-3,4lin-2,5-diona 578(M++11) (CDCl3, 7,83 (m (m, 2H 1H), 7 6,96-9, 3,72 (m (m, 2H 2H), 2 2 , 300MHz) δ: 7 m, 2H), 7,41-7 H), 7,25-7,22 ( ,01-6,98 (m, 1 ,87 (m, 2H), 3 m, 7H), 3,26-3 H), 2,63-2,52 ( ,42-2,31 (m, 2 2,10 (s, 6H) 7,897,31 (m, 1H), ,863,20 (m, 2H), 0,07 8
S01981
imagen96 1-{[3-brom (trifluoro piridil)]am dimetilazol mo-6-cloro-5ometil)(2mino}-3,4lin-2,5-diona 396(M-1 ) (CDC 7,97(s, 2 Cl3,300MHz) δ , 1H), 7,07(s, 2,07(s, 6H) δ: 1H), 0,07 8
S00109
imagen97 1-{[6-c (trifluoro piridil)]am dimetilazol cloro-3ometil)(2mino}-3,4lin-2,5-diona 318,0 (M--1) (CDCl3, 7,70(d 7,10 6,45( 2 , 300MHz) δ: 7 d, J=8,7Hz, 1H 0(s, 1H), 6,55 (d,J=8,7Hz, 1H 2,07(s, 6H) 7,80-H), -H), 0,12
S00170
imagen98 1-{[6-c (trifluoro piridil)]metil dimetilazol cloro-5ometil)(2lamino}1-3,4lin-2,5-diona / (CDCl3, (d,J= 8 (d, J=8 (s, 3H ,300 MHz) δ: 8,4 Hz, 1H), 6 8,7 Hz, 1H), 3 H), 2,08 (s, 6H 7,70 6,40 3,44 H) 0,12
S01007
imagen99 1-{[6-bromo-5(trifluorometil)(2piridil)]metilamino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 375,9(M -1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,707,67(d, J=8,7Hz, 1H), 6,48-6,45(d, J=8,7Hz, 1H), 3,44(s, 3H), 2,06(s, 6H) 0,12
S01554
imagen100 1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-3(3-metilbutil)azolin-2,5diona 374(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,817,77(d, J=8,7Hz, 1H), 6,73(s, 1H), 6,516,47(d,J=8,7Hz, 1H), 2,50-2,44(m, 2H), 2,07(s, 3H), 1,50-1,42(m, 3H), 0,97-0,94 (d,J=6,6Hz, 6H) 0,12
S01599
imagen101 1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3(metoximetil)-4metilazolin-2,5-diona 348(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,807,77(d, J=8,4Hz, 1H), 6,92(s, 1H), 6,536,50(d,J=8,7Hz, 1H), 4,38(s, 2H), 3,44(s, 3H), 2,20(s, 3H) 0,12
S01455
imagen102 1-{[7,8-dicloro-4(trifluorometil)(2quinolil)]amino)-3,4dimetilazolin-2,5-diona 404(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,787,72(m, 1H), 7,47-7,44 (d,J=9,4Hz, 1H), 7,35(br, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,12(s, 6H) 0,15 6
S01711
imagen103 3-(1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-2,5-dioxoazolin-3-il)-N,Ndietilpropanamida 431(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,77(d, 7=8,7Hz, 1H), 7,13(s,1H), 6,52 (d, J=8,4Hz 1H), 3,40-3,26 (m, 4H), 2,84-2,67(m, 4H), 2,13(s, 3H), 1,181,08 (m, 6H) 0,15 6
S01712
imagen104 2-[(1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}1-4-metil2,5-dioxoazolin-3il)metil]propano-1,3dioato de dietilo 476(M -1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,79(d,J = 8,6 Hz 1H), 6,94 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 4H), 3,86 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,11(s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 0,15 6
S01758
imagen105 N-(terc-butil)-3-(1-{[6cloro-5-(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil2,5-diozoazolin-3il)propanamida 431,3(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,79 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 0,15 6
S01925
imagen106 1-{[7-bromo-4-({4-[(3metoxifenil)carbonil]piper azinil}metilil)(2-quinolil)]amino}-3,4-dimetilazolin2,5-diona 576,3(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,877,83 (m,2H), 7,417,37(dd, J= 1,2Hz, 1,4Hz, 1H), 7,33-7,27(m, 1H), 6,96-6,93(m, 3H), 6,85(s, 1H), 3,90-3,60(br, 2H), 3,82(s, 3H), 3,69(s, 2H), 3,42(br, 2H), 2,54(br, 2H),2,41(br, 2H), 2,09(s, 6H) 0,15 6
S00994
imagen107 1-{[6-bromo-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 362,0(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,767,73(d, J =8,4Hz, 1H), 6,77(br, 1H), 6,536,50(d,J=8,7Hz, 1H), 2,08(s, 6H) 0,2
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,957,91(dd, J=8,4Hz, 1,5Hz,
1-[(4,8-dicloro(2
1H), 7,73-7,69(dd,
S01005
quinolil))amino]-3,4 336,4(M++1) J=7,8Hz, 1,5Hz, 1H), 0,2
dimetilazolin-2,5-diona
7,33-7,29(d,J=8,1Hz, 1H), 6,94(s, 1H), 2,11(s, 6H)
S01266
imagen108 3,4-dimetil-1-{[6-fenil-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}azolin-2,5diona 360,2(M --1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,86-7,82 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,45-7,35(m, 5H), 6,48-6,44(d,J=9,0Hz, 1H), 2,02(s, 6H) 0,2
S01470
imagen109 1-1{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3(hidroximetil)-4metilazolin-2,5-diona 336(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,937,90(d, J=8,5Hz, 1H), 7,69(s, 1H), 6,286,25(d,J=8,5Hz, 1H), 3,69(s, 2H), 2,90-2,70(br, 1H), 2,14(s, 3H) 0,2
S01473
imagen110 N-(3,4-dimetil-2,5dioxoazolinil)-N-[6-cloro5-(trifluorometil)(2piridil)]acetamida 360,0(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 8,288,25 (m, 1H), 7,997,97(d,J=6,6Hz, 1H), 2,28(s, 3H), 2,11(s, 6H) 0,2
S01878
imagen111 1-{[7-bromo-4-({4-[(2clorofenil)carbonil]pipera zinil}metil)(2quinolil)]amino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 582 (M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,877,83 (m, 2H, 7,41-7,26 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,372,34 (m, 1H), 2,10 (s, 6H) 0,23 4
S01883
imagen112 3-(1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-2,5-dioxoazolin-3-il)-Nmetilpropanamida 389,1(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,807,77 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,56-6,53 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,605,50 (br, 1H), 2,90-2,75 (m, 5H), 2,55-2,50(t, J=7,2Hz, 2H), 2,10(s, 3H) 0,23 4
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,927,89 (d, J=6,9Hz, 1H),
S00585
imagen113 1-[(8-cloro(2quinolil))amino]-3,4dimetilazolin-2,5-diona 302,1(M++1) 7,66-7,63 (dd, J=8,4Hz, 1,2Hz, 1H), 7,56-7,53 (dd, J=6,3Hz, 1,2Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,876,84 (d, J=6,6Hz, 1H), 2,10 (s, 6H) 0,3
S00832
imagen114 3,4-dimetil-1-[(3,4,5triclorofenil)amino]azolin2,5-diona No Mass (CDCl3, 300MHz) δ: 6,75 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 2,06 (s, 6H) 0,3
S00873
imagen115 3,4-dimetil-1-{[4(trifluorometil)(2quinolil)]amino}azolin2,5-diona 336,0(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,977,73 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,677,61 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,11 (s, 6H) 0,3
S01311
imagen116 1-[(7-bromo-4-cloro(2quinolil))amino]-3,4dimetilazolin-2,5-diona 380,2(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,897,84 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 2,11 (s, 6H) 0,3
S01313
imagen117 1-{[6-(3 fluorof (trifluoro piridil)]am dimetilazol 3-cloro-4fenil)-5ometil)(2mino}-3,4lin-2,5-diona 414,0 (M++1) (CDC 7,89-7 1H), J=7,5 7,40-7 7,12 1H) J=8,7 Cl3, 300MHz) 7,85 (d, J=8,4 , 7,51-7,47 (dd 5Hz, 2,1Hz, 1H ,35 (br, 1H), 7 (m, 1H), 6,82 ), 6,62-6,58 (d 7Hz, 1H), 2,05 6H) δ: Hz, d, H), 7,18(s, d, (s, 0,3
S01457
imagen118 3,4-dime metilp (trifluoro piridil)]amin dio til-1-{[6-(2ropil)-5ometil)(2no}azolin-2,5ona 340,3(M+++1) (CDC 7,70-7 1H), 6, 6,44 ( 2,61 ( 2,07 3H Cl3, 300MHz) 7,67 (d, J=6,3 ,65 (br, 1H), 6 (d,J=6,6Hz, 1 (d,J=5,4Hz, 2 (s, 6H), 0,85 H), 0,84 (s, 3H δ: Hz, 6,47-H), H), (s, ) 0,3
S01737
imagen119 1-{[6-c (trifluoro piridil)]am dimetilazol cloro-4ometil)(2mino}-3,4lin-2,5-diona 320(M++1) (CDCl3 (s, 1H 6,62 (s 3, 300MHz) δ: H), 6,93 (s, 1H s, 1H), 2,07 (s, 7,03 H), , 6H) 0,31 2
S01865
imagen120 3-(1-{[4butil)oxicarb il}metil)-7 quinolil)]am 2,5-dioxo il)propanoa -({4-[(tercbonil]piperazin 7-bromo(2mino}-4-metilxoazolin-3ato de metilo n 616 (M+++1) (CDCl3 7,79 ( (d*d,J1 1H), 6 (s,3H), 3,39 ( (t,2H), 2,4 (s,3 3,300MHz) δ: 7 (m,2H), 7,40-7 1=8,7Hz,J2=2, 6,85 (s,1H), 3 3,65 (s,2H), 3 (m,4H), 2,83-2 , 2,74-2,72 (t,2 40 (m,4H), 2,14 3H),1,46 (s,9H 7,867,37 1Hz, ,72 3,422,81 2H), 4 H) 0,31 2
S01880
imagen121 1-({4(dimetilamin nil}piperaz bromo(2-qui 3,4-dimeti dio -[(4-{[4no)fenil]carbo zinil)metil]-7inolil)}amino)ilazolin-2,5ona - 591 (M+++1) (CDC 7,89-7 7,33 (m (d*d,J1 2H), 3 (m,4H) (m,4 Cl3, 300MHz) 7,84 (m,2H), 7 m,3H), 6,88 (s 6,67-6,64 1=7,2Hz,J2=2, 3,74 (s,2H), 3 ), 2,99 (s,6H), 4H), 2,10 (s,6H δ: ,42,1H), 1Hz, ,63 2,50 H) 0,31 2
S01098
imagen122 1cloroisoqui 3,4-dimeti dio -[(3inolil)amino]ilazolin-2,5ona 302,2(M+++1) (CDC 7,78-7 7,47 (m (m, 1 2 Cl3, 300MHz) 7,74 (m, 2H), 7 m, 2H), 7,38-7 H), 7,04 (s, 1 2,10 (s, 6H) δ: 7,567,32 H), 0,45
S01553
imagen123 1-{[6-c (trifluoro piridil)]ami metilazolin cloro-5ometil)(2ino}-3-etil-4n-2,5-diona 332(M-11) (CDC 7,79-7 1H), 6 6,47 ( 2,54-2 (s, 3H Cl3, 300MHz) 7,76 (d, J=8,4 6,95 (s, 1H), 6 (d,J=8,4Hz, 1 2,46 (m, 2H), 2 H), 1,27-1,17 ( 3H) δ: Hz, ,50-H), 2,07 (m, 0,45
S01734
imagen124 1-{[4-cloro (trifluoro piridil)]am dimetilazol o-6-fenil-5ometil)(2mino}-3,4lin-2,5-diona 396,3(M+++1) (CDCl3 1H), 7 6,49 (s 3, 300MHz) δ: 7,37-7,33 (m, 5 s, 1H), 2,02 (s, (br, 5H), , 6H) 0,45
S01864
imagen125 N-[1-({2-[(3,4-dimetil-2,5dioxoazolinil)amino]-7bromo(4quinolil)}metil)pirrolidin-3il](tercbutoxi)carboxamida 542,2 (M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,82-7,70 (m, 3H), 7,407,35 (dd,J=9,0Hz, 2,1Hz, 1H), 6,86 (s,1H), 4,904,80 (br, 0,5H), 4,204,10 (br, 0,5H), 3,80 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,402,20 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) 0,46 8
S01877
imagen126 1-{[7-bromo-4-({4-[(4fluorofenil)carbonil]pipera zinil}metil)(2quinolil)]amino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 566 (M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,86-7,83 (m, 2H), 7,437,37 (m, 3H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,77-3,44 (m, 6H), 2,522,11 (m, 4H), 2,10 (s, 6H) 0,46 8
S01475
imagen127 6-[(3,4-dimetil-2,5dioxoazolinil)amino]-3(trifluorometil)piridin-2carbonitrilo 309,2(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,83-7,81 (d, J=6,6Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,866,84 (d,J=6,6Hz, 1H), 2,08 (s, 6H) 0,5
S00186
imagen128 2-1[6-cloro-5(trifluorometil)-2piridil]amino}-4,5,6,7tetrahidroisoindol-1,3diona (CDCl3, 300MHz) δ: 7,80-7,70 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,55-6,45 (d, J=8,7Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 4H) 0,62 5
S00516
imagen129 1-{[4-bromo-3(trifluorometil)fenil]amino} -3,4-dimetilazolin-2,5diona 360,9(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,54-7,50 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,07-7,05 (d, J=3,0Hz, 1H), 6,76-6,72 (dd, J=8,7Hz, 2,7Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,08 (s, 6H) 0,62 5
S00738
imagen130 1-[(4-cloronaftil)amino]3,4-dimetilazolin-2,5diona No Mass (CDCl3, 300MHz) δ: 8,27-8,23 (dd, J=8,7Hz, 1,5Hz, 1H), 8,01-7,97 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,38-7,35 (d, J=8,1Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57-6,53 (d,J=8,4Hz, 1H), 2,09 (s, 6H) 0,62 5
S00935
imagen131 1-[(4-cloro-6-metil(2quinolil))amino]-3,4dimetilazolin-2,5-diona 315,9(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,79 (s, 1H), 7,61-7,57 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,45-7,42 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) 0,62 5
S00942
imagen132 1-[(4-bromonaftil)amino]3,4-dimetilazolin-2,5diona 342,9(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 8,25-8,21 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,99-7,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,65-7,52 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,52-6,49 (d, J=8,4Hz, 1H), 2,08 (s, 6H) 0,62 5
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,85-7,84 (d, J=1,8Hz,
1-{[7-bromo-4
1H), 7,52-7,49 (d,
S01037
(hidroximetil)(2quinolil)]amino}-3,4 376,1(M++1) J=8,7Hz, 1H), 7,40-7,36 (dd, J=8,7Hz, 1,8Hz, 0,62 5
dimetilazolin-2,5-diona
1H), 6,99 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,11 (s, 1H), 2,10 (s, 6H)
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,86-7,85 (d, J=1,8Hz,
Acetato de {2-[(3,4
1H), 7,58-7,54 (d,
S01047
dimetil-2,5dioxoazolinil)amino]-7 418,0(M++1) J=8,7Hz, 1H), 7,45-7,41 (dd, J=9,0Hz, 2,1Hz, 0,62 5
bromo-4-quinolil}metilo
1H), 6,85 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 6H)
S01191
imagen133 1-{[8-cloro-4-(4metoxifenil)(2quinolil)]amino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 408,2(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,67-7,60 (m, 2H), 7,377,32 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,84 (br, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 2,10 (s, 6H) 0,62 5
(CDCl3, 300MHz) δ: 8,81-8,78 (d, J=8,7Hz,
S01207
imagen134 1-[(4clorobenzo[h]quinolin-2il)amino]-3,4dimetilazolin-2,5-diona 352,2(M++1) 1H), 7,99-7,96 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,87-7,83 (d, 9,0Hz, 1H), 7,73-7,69 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,677,55 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (br, 1H), 2,02 (s, 6H) 0,62 5
(CDCl3, 300MHz) δ:
1-[(7-bromo-4-{[4
7,88-7,82 (m, 2H), 7,40-
S01268
bencilpiperazinil]metil}(2quinolil))amino]-3,4 534,3(M++1) 7,25 (m, 6H), 6,89 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,51 0,62 5
dimetilazolin-2,5-diona
(s, 2H), 2,60-2,40 (m, 8H), 2,09 (s, 6H)
(CDCl3, 300MHz) δ:
1-{[6-(4-clorofenil)-5
7,85-7,81 (d, J=8,7Hz,
S01371
(trifluorometil)(2piridil)]amino)]-3,4 394,4(M--1) 1H), 7,57 (br, 1H), 7,387,31 (m, 4H), 6,47-6,44 0,62 5
dimetilazolin-2,5-diona
(d, J=8,4Hz, 1H), 2,04 (s, 6H)
S01393
imagen135 3,4-dimetil-1-{[6-(4metilfenil)-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}azolin-2,5diona 374,3 (M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,87-7,84 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,36-7,33 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,21-7,18 (d, J= 8,1Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,54-6,51 (d,J=8,7Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) 0,62 5
(CDCl3, 300MHz) δ:
1-{[6-(3-clorofenil)-5
7,87-7,84 (d, J=6,6Hz,
S01474
(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3,4 394(M--1) 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,21 (br, 1H), 6,56-6,54 0,62 5
dimetilazolin-2,5-diona
(d, J=6,6Hz, 1H), 2,04 (s, 6H)
S01600
imagen136 1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]metilamino}-3(metoximetil)-4metilazolin-2,5-diona 362(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,77-7,74 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,47-6,44 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 0,62 5
S01683
imagen137 4-({2-[(3,4-dimetil-2,5dioxoazolinil)amino]-7bromo-4quinolil}metil)piperazincar boxilato de fenilmetilo 578(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,84 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (br, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,09 (s,6H) 0,62 5
S01688
imagen138 1-{[6-cloro-2-fenil-3(trifluorometil)(4piridil)]amino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 394,3(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,39-7,35 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 6,55 (d, J=6,0Hz, 1H), 2,03 (s, 6H) 0,62 5
S01691
imagen139 3,4-dimetil-1-({6-[3(trifluorometil)fenil](2piridil)}amino)azolin-2,5diona 362,3(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 8,13 (br, 1H), 8,00-7,97 (d,J=7,8Hz, 1H), 7,657,58 (m, 2H), 7,52-7,47 (t, 1H), 7,33-7,31 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,65-6,63 (t, 2H), 2,07 (s, 6H) 0,62 5
S01699
imagen140 1-[(7-bromo-4-{[4(fenilcarbonil)piperazinil] metil}(2-quinolil))amino]3,4-dimetilazolin-2,5diona 548(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,88-7,84 (m, 2H), 7,417,38 (m, 6H), 6,86 (s, 1H), 3,79-3,73 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,09 (s, 6H) 0,62 5
S01759
imagen141 3-(1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-2,5-dioxoazolin-3-il)-Nmetil-N-fenilpropanamida 465,3(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H ), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,70 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H) 0,62 5
S01762
imagen142 3,4-dimetil-1-{[6-bencil-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}azolin-2,5diona 374,3(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,67-7,63 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,22-7,12 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,45-6,41 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,00 (s, 6H) 0,62 5
S01800
1-{[4-({4-[(2,4dimetilfenil)carbonil]piper azinil}metil)-7-bromo(2quinolil)]amino}-3,4 576 (M ++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,87-7,83 (m,2H), 7,417,37 (d*d,J1=8,7Hz,J2=2,1Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,72 (s, 2H),3,22 0,62 5
dimetilazolin-2,5-diona
(m, 2H), 2,58-2,55 (m, 2H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 6H)
S01801
imagen143 1-{[7-bromo-4-({4-[(4metoxifenil)carbonil]piper azinil}metil)(2quinolil)]amino}-3,4dimetilazolin-2,5-diona 578(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,90-7,82 (m, 2H), 7,417,36 (m, 3H), 6,92-6,88 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,10 (s, 6H) 0,62 5
S01820
imagen144 N-[6-cloro-5(trifluorometil)(2-piridil)]N-[4-(hidroximetil)-3metil-2,5dioxoazolinil]acetamida 376 (M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 8,27-8,26 (m, 1H), 8,027,99 (t, 1H), 4,69-4,67 (d, J=5,1Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 0,62 5
S01822
imagen145 1-[(7-bromo-4-{[4(fenilsulfonil)piperazinil]m etil}(2-quinolil))amino]3,4-dimetilazolin-2,5diona 584 (M ++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,80-7,71 (m, 4H), 7,627,52 (m, 3H), 7,34-7,31 (d*d,J1=8,7Hz, J2=2,1Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H), 2,07 (s, 6H) 0,62 5
S00871
imagen146 1-[(4-cloro-8-metil(2quinolil))amino]-3,4dimetilazolin-2,5-diona 316,0(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,91-7,88 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,47-7,44 (d, J=6,6Hz, 1H), 7,32-7,28 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (br, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,10 (s, 6H) 0,62 5
S01862
imagen147 4-[({2-[(3,4-dimetil-2,5dioxoazolinil)amino]-7bromo-4quinolil}metil)amino]piperi dincarboxilato de tercbutilo 556,2 (M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,81-7,80 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,60-7,55 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,40-7,35 (dd, J = 8,7Hz 2,1Hz, 1H), 6,85 (s,1H), 4,103,90 (m, 2H),3,76 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,401,30 (m, 2H) 0,93 7
S01928
imagen148 4-[4-({2-[(3,4-dimetil-2,5dioxoazolinil)amino]-7bromo-4quinolil)metil)piperazinil]p iperidincarboxilato de terc-butilo 627 (M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,88-7,83 (m, 2H), 7,407,36 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 8H), 2,36 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,44 (s, 9H),1,421,35 (m, 2H) 0,93 75
S01929
imagen149 1-[(4-{[4-(3,3dimetilbutanoil)piperazinil ]metil}-7-bromo(2quinolil))amino]-3,4dimetilazolin-2,5-diona 542 (M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,89-7,84 (m, 2H), 7,427,38 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,673,63 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 2H),2,10 (s, 6H), 1,05 (s, 9H) 0,93 75
Tabla 3. COMPUESTOS REPRESENTATIVOS Y VALORES DE IC50
SCID
Estructura Nombre IUPAC Masa (m/e) RMN 1H IC50 (M)
(CDCl3, 300MHz) δ: 0,90-0,95 (t,J=7,2Hz,3H), 1,35-1,43 (m,2H),
S03518
imagen150 3-(Butoximetil)-1-{[6cloro-5-(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4metilazolin-2,5-diona 390,2(M--1) 1,54-1,63 (m,2H), 2,20(s,3H), 3,50-3,55(t,J=6,6Hz,2H), 4,41 (s,2H), 6,496,52 0,02
(d,J=8,4Hz,1H), 6,88 (s,1H), 7,777,79 (d,J=8,4Hz, 1H)
S02225
imagen151 2-(1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil2,5-dioxoazolin-3il)acetato de terc-butilo 418,0(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,79-7,76 (d,J=8,4Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,516,48 (d, J = 8,7Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,25 (s, 9H) 0,03
S02264
imagen152 3-(1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil2,5-dioxoazolin-3il)propanoato de 4metilfenilo 433,9(M++1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,78-7,75 (d,J=8,7Hz,1H), 7,08 (s,1H), 6,506,47 (d,J=8,4Hz,1H), 4,85-4,83 1m, 1H), 2,79-2,66 (m,4H), 1,59-1,52 (m,2H), 1,21-1,18 (d,J=6,3Hz,3H), 0,90-0,86 (t,3H) 0,04
(CDCl3, 300MHz) δ: 1,23-1,28 (t,J=6,9Hz, 3H),
S02366
imagen153 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3(etoximetil)-4metilazolin-2,5-diona 364,0(M++1) 2,21 (t,J=1,2Hz,3H), 3,56-3,63 (q,J=6,9Hz,2H), 4,41 (q,J=1,2Hz,2H), 6,48-6,51 (d, d, J=8,7Hz, 1H), 7,0(s, 1H), 7,75-7,78 (d,J=8,4Hz, 1H) 0,04
S03405
imagen154 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-3[(3metilbutoxi)metil]azolin2,5-diona 404,2(M1--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 0,87-0,95 (m,6H), 1,47-1,54 (m,2H), 1,66-1,75 (m,1H), 2,19 (s,3H), 3,533,57 (t,J=7,2Hz,2H), 4,41 (s,2H), 6,496,52 (d,J=8,4Hz,1H), 6,90 (s,1H), 7,77-7,80(d,J=8,4Hz,1H) <0,019
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,78-7,74 (d,J=9,0Hz, 1H),
S03448
imagen155 3-butil-1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4metilazolin-2,5-diona 360,0(M++1) 7,05 (s, 1H), 6,506,46 (d, J = 8,7Hz, 1H), 2,51-2,45 (t,J = 7,5Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,42-1,34 (m, 2H), 0,97-0,92 (t,J = 7,2Hz, 3H) 0,156
(CDCl3, 300MHz) δ: 1,35 (s,3H), 1,982,03 (t,J = 7,2Hz,
1-{[6-Cloro-5
2H), 2,07 (s,3H),
(trifluorometil)(2
2,56-2,61(t, J =
S03456
piridil)]amino}-4-metil-3 418,2(M--1) 7,2Hz, 2H), 3,88 0,156
[2-(2-metil(1,3-dioxolan
4,00 (m, 4H), 6,47
2-il))etil]azolin-2,5-diona
6,50 (d,J = 8,7Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,76-7,79 (d, J = 8,7Hz, 1H)
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,77-7,74 (d,J=8,7Hz, 1H),
1-{[6-cloro-5
7,21 (br, 1H), 6,51
(trifluorometil)(2
6,48 (d,J=8,7Hz,
S03552
piridil)]amino}-4-(3 404,2(M--1) 1H), 3,61-3,59 (m, 0,06
hidroxihexil)-3
1H), 2,65-2,60 (t,
metilazolin-2,5-diona
2H), 2,09 (s, 3H), 1,77-1,62 (m, 3H), 1,47-1,=5 (m, 4H), 0,94-0,90 (m, 3H)
(CCDCl3, 300MHz)
δ: 7,77-7,74
S03742
imagen156 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3-[(2methoxietoxi)metil]-4metilazolin-2,5-diona 392,0(M--1) (d,J=8,4Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,526,49 (d,J=8,4Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,7=-3,69 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 0,12
3,39 (s, 3H), 2,20 (s,
3H)
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,76-7,73 (d,J=8,7Hz, 1H),
1-{[6-cloro-5
7,36 (br, 1H), 6,51
(trifluorometil)(2
6,48 (d,J=8,7Hz,
S03745
piridil)]amino}-4-(3 390,0(M--1) 1H), 3,52-3,51 (m, 0,06
hidroxipentil)-3
1H), 2,64-2,59 (t,
metilazolin-2,5-diona
2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,6= (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 3H)
(CDCl3, 300MHz) δ:
7,77-7,80
S03747
imagen157 3-[(3,3Dimetilbutoxi)metil]-1{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4metilazolin-2,5-diona 418,1(M--1) (d,J=8,7Hz,1H), 6,77 (s,1H), 6,496,52 (d,J=8,4Hz,1H), 4,40 (s,2H), 3,553,60 (t,J=7,5Hz,2H), 2,20 (s,3H), 1,53 <0,019
1,58 (t,J=6,9Hz,2H),
0,92-0,96 (s,9H),
(CDCl3, 300MHz)
4-[(terc-Butoxi)metil]-1
δ:7,80-7,77 (d,
{[6-cloro-5
J=8,4Hz, 1H), 6,85
S03873
(trifluorometil)(2 390,2(M--1) (br, 1H), 6,51-6,49 0,02
piridil)]amino}-3
(d,J=8,4Hz, 1H),
metilazolin-2,5-diona
4,37 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,28 (s, 9H)
S03955
imagen158 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-3[2-(2metilpropoxi)etil]azolin2,5-diona 401,1(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 0,86-0,88 (d,J=8,4Hz, 6H), 1,79-1,83 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,722,76(t,J=6,6Hz, 2H), 3,17-3,19 (d,J=6,6Hz, 2H), 3,60-3,64 (t,J=6,6Hz, 2H), 6,45-6,48 0,06
(d,J=8,7Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,757,78 (d,J=8,4Hz, 1H)
S03956
imagen159 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-3[2-(3metilbutoxi)etil]azolin2,5-diona 418,3M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 0,85-0,92 (d,J=6,6Hz, 6H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 1H), 2,09 (s, H), 2,722,76 (t,J=6,6Hz, 2H), 3,41-3,46 (d,J=6,6Hz, 2H), 3,60-3,64 (t,J=6,6Hz, 2H), 0,156
6,45-6,47 (d,J=8,4Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,737,76 (d,J=8,4Hz,lH)
(CDCl3, 300MHz) δ:
7,76-7,73
S03960
imagen160 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil))(2piridil)]amino}-3-(2etoxietil)-4-metilazolin2,5-diona 376,2(M--1) (d,J=8,4Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,486,45 (d,J=8,4Hz, 1H), 3,65-3,61 (t, 2H), 3,52-3,45 (q, 2H), 2,76-2,72 (t, 0,04
2H), 2,09(s, 3H),
1,19-1,14 (t, 3H)
(CDCl3, 300MHz) δ:
3-[(2,2
7,80-7,77
Dimetilpropoxi)metil]-1
(d,J=8,7Hz, 1H),
S03962
{[6-cloro-5(trifluorometil)(2 404,2(M--1) 6,83 (s, 1H), 6,536,50 (d,J=8,7Hz, <0,019
piridil)]amino}-4
1H), 4,43 (s, 2H),
metilazolin-2,5-diona
3,17 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,94 (s, 9H)
S03963
imagen161 1-{[6-Cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-4-metil-3[(2metilpropoxi)metil]azolin2,5-diona 390,2(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,78-7,75 (d,J=8,7Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,516,48 (d,J=8,4Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,30-3 =s (d,J=6,6Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,951,86 (m, 1H), 0,940,91 (d,J=6,6Hz ,6H) <0,019
(CDCl3, 300MHz) δ: 7,77-7,74 (d,J=8,4Hz, 1H),
S03964
imagen162 4-[(1,3Dimetilbutoxi)metil]-1{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3metilazolin-2,5-diona 418,1(M--1) 7,15 (br, 1H), 6,506,47 (d,J=8,4Hz, 1H), 4,51-4,30 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 3H), 0,92-0,88 (m, 6H) 0,04
S04034
imagen163 1-{[6-cloro-5(trifluorometil)(2piridil)]amino}-3-metil-4(2-propoxietil)azolin-2,5diona 390,3(M--1) (CDCl3, 300MHz) δ: 7,73 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 6,47-6,44 (d,J=8,7Hz, 1H), 3,64-3,60 (t, 2H), 3,39-3,50 (t, 2H), 2,76-2,72 (t, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,611,49 (m, 2H), 0,910,86 (t, 3H) 0,04
Ejemplo 7: Efectos de S00109 solo, y S00109 en combinación con tratamientos adicionales anticancerosos, sobre células normales y sobre células cancerosas
5 Los efectos de S00109 solo, y S00109 en combinación con tratamientos anticancerosos bien conocidos, se determinaron para fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF), y células endoteliales umbilicales humanas (HUVEC), y para células MIAPaCa2 (línea celular derivada de cáncer pancreático), células HCT116 (línea celular derivada de cáncer de colon), células IM9 (línea celular derivada de mieloma múltiple), células ARH-77 (línea celular derivada de mieloma múltiple), células RPMI-8226 (línea celular derivada de mieloma múltiple) y células NCI-H929
10 (línea celular derivada de mieloma múltiple).
Las células se trataron como se describe en las Tablas 4-11, luego se recolectaron, se tiñeron con yoduro de propidio para permitir la medida del contenido de ADN, y se analizaron por citometría de flujo para determinar la etapa del ciclo celular de cada célula presente en cada población después del tratamiento. De esta manera, un 15 “fenotipo” o “fenotipo predominante” o “patrón del ciclo celular” se determina en base al porcentaje de células en diversas etapas del ciclo celular (G1, S, G2, M, subG1 (muerta), etc.). Las Tablas 4-11 dan a conocer el patrón predominante del ciclo celular, o el cambio más relevante en el patrón del ciclo celular, que corresponde a cada combinación de tratamientos. Por ejemplo, el resultado para una combinación de tratamientos puede darse a conocer como un incremento en el número de células en fase G2 después de la exposición a cierta concentración de
20 S00109, en comparación con el fenotipo predominante que resulta de la exposición a una concentración inferior de S00109, para el mismo tratamiento anticanceroso. De manera similar, el resultado para un tratamiento anticanceroso, en ausencia de tratamiento con S00109, puede darse a conocer como un incremento en el número de células en fase S, en comparación con el control correspondiente (sin tratamiento anticanceroso, sin S00109, mismas condiciones de cultivo).
25 Células normales humanas y células cancerosas humanas se expusieron a S00109 (abreviado S109 en las Tablas 4-11) a diversas concentraciones desde nada de S00109 hasta 100 M de S00109, como se muestra en el encabezado para cada columna.
Células normales humanas y células cancerosas humanas se expusieron a una diversidad de tratamientos anticancerosos incluyendo radiación de rayos X, y los agentes anticancerosos (“fármacos anticancerosos”) metotrexato, CPT-11 (irinotecán, Camptosar®), 5-FU (5-fluorouracilo), CDDP (cisplatino), adriamicina, Gemzar® (gemcitabina), taxol, Velcade® (bortezomib), vincristina, dexametasona, y melfarano. Los tratamientos incluyeron
5 tratamiento simultáneo con el agente anticanceroso y la dosis indicada de S00109, así como combinaciones de tratamientos escalonados, en los que las células se trataron primero con un tratamiento anticanceroso y luego con la dosis indicada de S00109. En las Tablas 4-11 a continuación se presenta una clave para los tratamientos, como se describe en la leyenda para cada fila.
10 Los experimentos de control incluyeron experimentos en los que las células se trataron con S109 a la dosis indicada, y sin tratamiento adicional, indicado como “solo” en las Tablas 4-11, en las que “S109 a la dosis indicada” incluye nada de S00109 o S00109 a diversas concentraciones de hasta 100 M, como se indica en cada encabezado de columna. Los experimentos de control incluyeron experimentos diseñados para evaluar los efectos de tiempos de cultivo de 24 h y 48, así como los efectos de etapas adicionales tales como un cambio del medio de cultivo a 3
15 horas, o la adición de S00109 en una etapa posterior.
Clave para tratamientos en las Tablas 4-11
solo 24 h
Las células se cultivaron 24 h sin ningún tratamiento anticanceroso adicional, en medio de cultivo con la dosis indicada de S109, en el que “la dosis indicada de S109” incluye tratamientos de control “Sin S109”
Rayos X 10Gy 24 h estim. simul.
Las células se irradiaron con rayos X para una dosis total de 10Gy al comienzo del experimento (requiriendo alrededor de 5-10 min.), y se cultivaron en presencia de la dosis indicada de S109, durante 24 horas
Rayos X 10Gy pre-irrad.
Las células se irradiaron con rayos X para una dosis total de 10 Gy (alrededor de 5-10 min.) y se cultivaron en medio de cultivo solo durante 24 horas, después a 24 horas tras la irradiación, la dosis indicada de S109 se añadió al medio de cultivo y las células se cultivaron durante 24 horas adicionales
MTX 0.4 24 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 0,4 g/ml de metotrexato y la dosis indicada de S109 durante 24 horas
MTX 2 24 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 2 g/ml de metotrexato y la dosis indicada de S109 durante 24 horas
MTX 10 24 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 10 g/ml de metotrexato y la dosis indicada de S109 durante 24 horas
solo 3 h 24 h de cultivo
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía S109 a la dosis indicada, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin S109, y las células se cultivaron en el medio nuevo durante 24 horas adicionales
CPT-11 50
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenia 50 g/ml de CPT-11 (irinotecán, Camptosar®) y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin CPT-11 o S109, y las células se cultivaron en el medio nuevo durante 24 horas adicionales
5-FU 20
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 20 g/ml de 5-FU (5fluorouracilo) y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin 5-FU o S109, y las células se cultivaron en el medio nuevo durante 24 horas adicionales
solo 3 h 48 h cultivo
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin S109, y las células se cultivaron en el medio nuevo durante 48 h adicionales
CDDP3
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 3 g/ml de CDDP (cisplatino) y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin CDDP o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
CDDP 10
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 10 g/ml de CDDP y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin CDDP o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
ADR 1
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 1 g/ml de adriamicina y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin adriamicina o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Gemzar 0,016
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,016 g/ml de Gemzar® (Gemcitabina) y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Gemzar® o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Gemzar 0,08
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,08 g/ml de Gemzar® y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo con Gemzar® o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Gemzar 0,4
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0.04 g/ml de Gemzar® y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Gemzar® o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Gemzar 2
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,2 g/ml de Gemzar® y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Gemzar® o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Gemzar 10
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 10 g/ml de Gemzar® y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Gemzar® o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Gemzar 50
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 50 g/ml de Gemzar® y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Gemzar® o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Taxol 0,0032
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,0032 g/ml de Taxol y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Taxol o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Taxol 0,016
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,016 g/ml de Taxol y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Taxol o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Taxol 0,08
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,08 g/ml de Taxol y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Taxol o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Taxol 0,4
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 0,4 g/ml de Taxol y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Taxol o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Taxol 2
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 2 g/ml de Taxol y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Taxol o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
Taxol 10
Las células se cultivaron durante 3 horas en medio que contenía 10 g/ml de Taxol y la dosis indicada de S109, luego, a las 3 horas, el medio de cultivo se reemplazó por medio nuevo sin Taxol o S109, y las células se cultivaron durante 48 h adicionales
24 h
Las células se cultivaron durante 24 horas sin tratamiento anticanceroso adicional (igual que “solo, 24 h” anteriormente)
Velcade 3
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 3 g/ml de Velcade® (bortezomib) y S109 a la dosis indicada
Velcade 6
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 6 g/ml de Velcade® (bortezomib) y S109 a la dosis indicada
Vincristina 2
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 2 g/ml de Vincristina y S109 a la dosis indicada
Vincristina 20
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 20 g/ml de Vincristina y S109 a la dosis indicada
Dexametasona 2
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 2 g/ml de Dexametasona y S109 a la dosis indicada
Dexametasona 20
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 20 g/ml de Vincristina y S109 a la dosis indicada
Dexametasona 200
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 200 g/ml de Vincristina y S109 a la dosis indicada
Sim 24 h ADR 0,1
Las células se cultivaron durante 24 horas en presencia de 0,1 g/ml de adriamicina y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
Sim 24 h ADR 0,5
Las células se cultivaron durante 24 horas en presencia de 0,5 g/ml de adriamicina y la dosis indicada de S109 (es decir simultáneamente)
Sim 24 h Melf 1
Las células se cultivaron durante 24 horas en presencia de 1 g/ml de melfarano y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
Sim 24 h Melf 4
Las células se cultivaron durante 24 horas en presencia de 4 g/ml de melfarano y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
48 h
Las células se cultivaron durante 48 horas sin ningún tratamiento anticanceroso adicional y en presencia de la dosis indicada de S109
Sim 48 h ADR 0,1
Las células se cultivaron durante 48 h en presencia de 0,1 g/ml de adriamicina y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
Sim 48 h ADR 0,5
Las células se cultivaron durante 48 h en presencia de 0.5 g/ml de adriamicina y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
Sim 48 h Melf 1
Las células se cultivaron durante 48 h en presencia de 1 g/ml de melfarano y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
Sim 48 h Melf 4
Las células se cultivaron durante 48 h en presencia de 1 g/ml de melfarano y la dosis indicada de S109 (es decir, simultáneamente)
Adición a 24 h
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio solo, luego, a las 24 horas, la dosis indicada de S109 se añadió al medio de cultivo y las células se cultivaron durante 24 horas adicionales
Pre ADR 0,1 Adición 24 h
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 0,1 g/ml de adriamicina, luego, a las 24 horas, se añadió la dosis indicada de S109 al medio que contenía adriamicina y las células se cultivaron en presencia de adriamicina y S109 durante 24 horas adicionales
Pre ADR 0,5 Adición 24 h
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 0.5 g/ml de adriamicina, luego, a las 24 horas, se añadió la dosis indicada de S109 al medio que contenía adriamicina y las células se cultivaron en presencia de adriamicina y S109 durante 24 horas adicionales
Pre Mel 1 Adición 24 h
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 1 g/ml de melfarano, luego, a las 24 horas, se añadió la dosis indicada de S109 al medio que contenía melfarano y las células se cultivaron en presencia de melfarano y S109 durante 24 horas adicionales
Pre Mel 4 Adición 24 h
Las células se cultivaron durante 24 horas en medio que contenía 4 g/ml de melfarano, luego, a las 24 horas, se añadió la dosis indicada de S109 al medio que contenía melfarano y las células se cultivaron en presencia de melfarano y S109 durante 24 horas adicionales
Adición a 48 h
Las células se cultivaron en medio solo durante 48 horas, luego, a las 48 horas, se añadió la dosis Indicada de S109 y las células se cultivaron durante 24 horas adicionales
Pre ADR 0,1 Adición 48 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 0,1 g/ml de adriamicina durante 48 horas, luego, a las 48 horas, se añadió la dosis indicada de S109 y las células se cultivaron en presencia de adriamicina y S109 durante 24 horas adicionales
Pre ADR 0,5 Adición 48 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 0,5 g/ml de adriamicina durante 48 horas, luego, a las 48 horas, se añadió la dosis indicada de S109 y las células se cultivaron en presencia de adriamicina y S109 durante 24 horas adicionales
Pre Mel 1 Adición 48 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 1 g/ml de melfarano durante 48 horas, luego, a las 48 horas, se añadió la dosis indicada de S109 y las células se cultivaron en presencia de melfarano y S109 durante 24 horas adicionales
Pre Mel 4 Adición 48 h
Las células se cultivaron en medio que contenía 4 g/ml de melfarano durante 48 horas, luego, a las 48 horas, se añadió la dosis indicada de S109 y las células se cultivaron en presencia de melfarano y S109 durante 24 horas adicionales
En las Tablas 4-11, los resultados se dieron a conocer como sigue.
Clave para los resultados en las Tablas 4-11
flecha horizontal 
El patrón del ciclo celulare (fenotipo) observado después de este tratamiento es el mismo que el patrón observado para células de control (no tratadas) en las condiciones correspondientes, O el patrón para esta dosis de S00109 es el mismo que el patrón observado en la siguiente dosis inferior de S00109
ligeramente G2 o ligero G2
El porcentaje de células en la fase G2 (la población celular en G2) se incrementa ligeramente, en alrededor de 5-10%
ligeramente muertas o ligera muerte
El porcentaje de células en la población celular en subG1 (en el que subG1 es el fenotipo de una célula muerta) se incrementa ligeramente, es decir, alrededor de un 510% de incremento en la población en subG1
G2
El porcentaje de células en la población celular en G2 se incrementa (10%-20%)
G1 desafilado
Cuando los resultados de la clasificación celular por citometría de flujo se representan gráficamente, la forma del pico que representa la población celular en G1 se ha “desafilado” (más redondeado, más difusamente distribuido, usualmente con colas más prolongadas) en comparación con un pico “puntiagudo” observado en otras poblaciones celulares
retraso en S
El porcentaje de células en fase S (la población en fase S) se ha incrementado
G2Muerte
La población celular en G2 se incrementa en alrededor de 10%-20%, y la población en subG1 (es decir, células muertas) también se incrementa
Congelación o ¿Congelación?
El patrón del ciclo celular observado para esta combinación de tratamientos fue el mismo que el control no tratado (sin tratamiento anticanceroso y sin S00109, mismas condiciones de cultivo) aún cuando estas células se sometieron a la combinación especificada de tratamientos.
G1 desafilado G2
La forma del pico que representa la población celular en G1 se ha “desafilado” (véase anteriormente), y el porcentaje de células en fase G2 (la “población celular en G2”) disminuye
G2
La población celular en G2 disminuye
G2
La población celular en G2 se incrementa ligeramente
S/G2
El porcentaje de células en fase S/G2 (la “población celular en S/G2”) se incrementa ligeramente
S/G2
El porcentaje de células en fase S/G2 (la “población celular en S/G2”) se incrementa significativamente
Muerte
La población celular en subG1 (células muertas) se incrementa
SIN o Ciclo
El patrón del ciclo celular para esta población celular es el mismo que el patrón de las células de control sin tratar correspondientes, a pesar del hecho de que esta población celular se trató como se indica.
Desafilado
Cuando los resultados de la clasificación celular por citometría de flujo se representan gráficamente, las formas de todos los picos que corresponden a células en diferentes fases del ciclo celular están “desafiladas” (redondeadas, difusamente distribuidas, no “puntiagudas”)
Resultados
Los resultados muestran que S00109 tuvo efectos citotóxicos más graves sobre células cancerosas y poco o ningún
5 efecto cltotóxico sobre las células normales. Expresado alternativamente, los resultados muestran que la mayoría de las células cancerosas son más sensibles a S00109 que lo que lo son la mayoría de las células normales. Estos resultados coinciden con los resultados de los experimentos de transplante de tumor de xenoinjerto ARH-77 del Ejemplo 4, en los que el tratamiento de ratones que llevan tumores xenoinjertados con S00109, S01860, S03518, S03405 o S03747 dio como resultado incrementos drásticos en las tasas de supervivencia de los ratones que llevan
10 tumores, indicando que S00109, S01860, S03518, S03405 o S03747 han eliminado o suprimido específicamente las células ARH-77 (mieloma múltiple) en los tumores del xenoinjerto sin que tengan efectos citotóxicos sobre las células u órganos normales del ratón hospedante.
A. Fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF)
15 Fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) se trataron como se describe en la primera celda de cada fila de la Tabla 4, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2) o a S00109 a las concentraciones listadas en las Columnas 3-9. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
20 Tabla 4. Fenotipo de células de fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) tratadas con S00109 solo, o en combinación con tratamientos anticancerosos
Tratamiento de NHDF
Nada de S109 0,0064 M S109 0,032 M S109 0,16 M S109 0,8 M S109 4 M S109 20 M S109 100 M S109
solo 24h
→ → → ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ Ligeramente muertas
Rayos X 10Gy 24 h estim. simul.
G2↑ → → → → → → →
Rayos X 10Gy preirrad.
G2↑ → → → → → → →
MTX 0,4 24h
G1 desafilado → → → ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑
MTX 2 24h
G1 desafilado → → → ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑
MTX 10 24h
G1 desafilado → → → ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑ ligeramente G2↑
solo 3h 24h de cultivo
→ → → → → → Ligeramente muertas
CPT-11 50
Retraso en S → → → → → → →
5-FU 20
Ligera G2↑ → → → → → → →
solo 3h 48h de cultivo
→ → → → G2 ↑Muerte ↑ G2 ↑ Muerte T G2 ↑Muerte T
CDDP 3
Ligera G2↑ → → → G2↑ G2↑ G2 ↑Muerte T G2 ↑Muerte T
CDDP 10
G2↑ → → → G2↓ Congelación Congelación Congelación
ADR 1
G2↑ → → → → → → →
Gemzar 0,016
G1 desafilado G2↓ → → → → Congelación Congelación G2↑
Gemzar 0,08
G2↓ → → → → → → G2↑
Gemzar 0,4
S/G2 → → → → → → G2
Gemzar 2
S/G2↑ → → → → → → →
Gemzar 10
S/G2↑ → → → → → → →
Gemzar 50
S/G2↑ → → → → → → →
Taxol 0,0032
Muertas → → → → → M↑ M↑
Taxol 0,016
Muertas → → → → → M↑ M↑
Taxol 0,08
Muertas → → → → → M↑ M↑
Taxol 0,4
Muertas → → → → Congelación Congelación
Taxol 2
Muertas → → → → Congelación Congelación
Taxol 10
Muertas → → → → Congelación Congelación
B. Células endoteliales umbilicales humanas normales (HUVEC)
Células normales endoteliales umbilicales humanas (HUVEC) se trataron como se describe en la primera celda de
5 cada fila de la Tabla 5, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2) o S00109 a las concentraciones listadas en las Columnas 3-9. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
Tabla 5. Fenotipo de células normales endoteliales umbilicales humanas (HUVEC) tratadas con S00109 solo o en 10 combinación con tratamientos anticancerosos
Tratamie nto de HUVEC
Nada de S109 0,0064 µM 8109 0,032 µM S109 0,16 µM S109 0,8 µM S109 4 µM S109 20 µM S109 100 µM S109
solo 24h
→ → → Ligera-Mente G2↑ Ligera-Mente G2↑ Ligera-Mente G2↑ Ligeramente muertas
Rayos X 10Gy24h estim. simul.
G2↑ → → → → → → →
Rayos X 10Gy pre irrad.
G2↑ → → → → → → →
MTX 0,4 24h
S/G2↑ → → ¿Ciclo? ¿Ciclo? ¿Ciclo? ¿Ciclo? Ligeramente muertas
MTX 2 24h
S/G2↑ → → → ¿Ciclo? ¿Ciclo? ¿Ciclo? Ligeramente muertas
MTX 10 24h
S/G2↑ → → → → → → →
solo 3h 24h de cultivo
→ → → → → → →
CPT-11 50
Retraso en S → → → → → → →
5-FU 20
Ligera G2↑ → → → → → → →
solo 3h 48h de cultivo
→ → → → → → →
CDDP 3
Ligera G2↑ → → → → G2↑ G2↑ G2↑
CDDP 10
G2↑ → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
ADR 1
Muerte G2↑ → → → → → → Muerte
Gemzar 0,016
Muerte → → → → ¿Congelación? ¿Congelación? ¿Congelación?
Tratamie nto de HUVEC
Nada de S109 0,0064 µM S109 0,032 µM S109 0,16 µM S109 0,8 µM S109 4 µM S109 20 µM S109 100 µM S109
Gemzar 0,08
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Gemzar 0,4
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Gemzar 2
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Gemzar 10
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Gemzar 50
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Taxol 0,0032
Muerte → → → → → → →
Taxol 0,016
Muerte → → → → → → →
Taxol 0,08
Muerte → → → → → → ¿Congelación?
Taxol 0,4
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Taxol 2
Muerte → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
Taxol 10
Detención en M → → → → → ¿Congelación? ¿Congelación?
C. Línea celular derivada de cáncer pancreático humano MIAPaCa2
Células de la línea celular derivada de cáncer pancreático humano MIAPaCa2 se trataron como se describe en la
5 primera celda de cada fila de la Tabla 6, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2) o S00109 a las concentraciones presentadas en las Columnas 3-7. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
Tabla 6. Fenotipo de la línea celular de cáncer pancreático humano (MIAPaCa2) tratada con S00109 solo o en 10 combinación con tratamientos anticancerosos
Tratamiento de MIAPaCa2
Nada de S109 0,032 M S109 0,16 M S109 0,8 M S109 4 M S109 20 M S109
solo 24h
SIN SIN SIN SG2↓ SG2↓ SG2↓
Rayos X 2Gy 24h estim. simul.
SIN SIN SIN SG2↓ SG2↓ SG2↓
Rayos X 10Gy 24h estim. simul.
G2↑ → → → G1↑ G2↓ G1↑ G2↓
Rayos X 2Gy pre irrad.
G2↑ → SG2↓ SG2↓ SG2↓ SG2↓
Rayos X 10Gy pre irrad.
G2↑ → G1↑ G1↑ G2↓ G1↑ G2↓ G1↑ G2↓
MTX 0,12 24h
SG2↓ → → → → →
MTX 0,6 24h
SG2↓ → → → → →
MTX 3 24h
SG2↓ → → → → →
solo 3h 24h de cultivo
SIN SIN SIN SIN SIN SG2↓
CPT-11 50
G2↑ → → → → G1↑ G2↓
5-FU 20
SG2↓ → → → → →
solo 3h 48h de cultivo
SIN SIN SIN SIN SIN SIN
CDDP 3
Ligera G2↑ → → → → →
CDDP 10
G2↑ → → → → G2↓
ADR 1
SG2↑ → → → → G2↓Muerte↑
Gemzar 2
SG2↓ → → → → SG2↓
Tratamiento de MIAPaCa2
Nada de S109 0,032 M S109 0,16 M S109 0,8 M S109 4 M S109 20 M S109
Gemzar 10
G1↓ → → → → SG2↓
Gemzar 50
Desafilado → Muerte → → SG2↓
Taxol 0.4
Muerte → → → G2↑ G2↑
Taxol 2
Muerte → → → → G2↑
Taxol 10
Muerte → → G2↑ G2↑ G2↑
D. Línea celular derivada de cáncer de colon humano HCT116
Células de la línea celular derivada de cáncer de colon humano HCT116 se trataron como se describe en la primera
5 celda de cada fila de la Tabla 7, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2) o S00109 a las concentraciones listadas en las Columnas 3-8. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
Tabla 7. Fenotipo de la línea celular de cáncer de colon humano (HCT116) tratada con S00109 solo o en 10 combinación con tratamientos anticancerosos
Tratamiento de HCT116
Nada de S109 0,032 µM S109 0,16 µM S109 0,8 µM S109 4 µM S109 20 µM S109 100 µM S109
solo 24h
SIN SIN SIN S↓ G2↑ G2↑Muerte↑ ND
Rayos X 2Gy 24h estim. simul.
SIN SIN SIN S↓ G2↑↑ G2↑Muerte↑
Rayos X 10Gy 24h estim. simul.
G2↑ → → → → →
Rayos X 2Gy pre irrad.
SIN SIN SIN Muerte↑ G2↑Muerte↑ G2↑Muerte↑
Rayos X 10Gy pre irrad.
G2↑ → → → Muerte Muerte
MTX 0,12 24h
G2↓ → → → → →
MTX 0,6 24h
G2↓ → → → → →
MTX 3 24h
G2↓ → → → → →
solo 3h 24h de cultivo
SIN SIN SIN G2↑ G2↑ S↓
CPT-11 50
G2↑ → → → G1 G1↑
5-FU 20
SIN SIN SIN SIN SIN SIN
solo 3h 48h de cultivo
SIN SIN SIN SIN SIN SIN
CDDP 3
Ligera G2↑ → → → → →
CDDP 10
G2↑ → → → → Muerte
ADR 1
G2↑ Muerte↑ G2↓Muerte↑ G2 ↓Muerte↑
Gemzar 2
Muerte G2 ↓ → → → → Muerte
Gemzar 10
Muerte G2↓ → → → Muerte Muerte
Gemzar 50
Muerte G2↓ → → → Muerte Muerte
Taxol 0,4
Muerte Muerte↑ M↓Muerte↑ M↓Muerte↑
Taxol 2
Muerte M↓Muerte↑ M↓Muerte ↑ M↓Muerte ↑
Taxol 10
Muerte M↓Muerte↑ M↓Muerte ↑
E. Línea celular derivada de mieloma múltiple humano IM9
15 Células de la línea celular derivada de mieloma múltiple humano IM9 se trataron como se describe en la primera celda de cada fila de la Tabla 8, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2, Tabla 8A) o S00109 a las concentraciones listadas en las Columnas 3-7 de la Tabla 8A y Columnas 2-7 de la Tabla 8B. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
Tabla 8. Fenotipo de la línea celular de mieloma múltiple humano (IM9) tratada con S00109 solo o en combinación con tratamientos anticancerosos
Tabla 8A. Resultados para nada de S00109, y 0,02 a 0,3125 M de S00109
Tratamiento de IM9
Nada de S109 0,02 µM S109 0,039 µM S109 0,078 µM S109 0,156 µM S109 0,3125 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
G2↑Muerte → → → → →
24h
S/G2↓ S/G2↓ S/G2↓ S/G2↓Muerte↑
Velcade 3
→ → → → → G1↑S↓
Velcade 6
→ S/G2↓ S/G2↓ S/G2↓ S/G2↓ S/G2↓
Vincristina 2
→ → G1↑ G1↑S↓ G1↑S↓ G1↑S↓
Vincristina 20
Muerte S↓ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑
Dexametasona 2
→ → → → → S/G2↓Muerte↑
Dexametasona 20
→ → → G1↑ G1↑S↓ S↓Muerte ↑
Dexametasona 200
→ → → → G1↑S↓ S↓Muerte ↑
Sim24h ADR0,1
G2↑ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
Sim24h ADR0,5
G2↑Muerte G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
Sim24h Melph 1
S/G2↑ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
Sim24h Melph 4
S/G2↑ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
48h
→ → Muerte↑ Muerte↑
Sim48h ADR0,1
G2↑Muerte G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
Sim48h ADR0,5
G2↑Muerte G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
Sim48h Melph 1
→ G2↑ G2↑Muerte↑ G2↑Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
Sim48h Melph 4
G2↑Muerte S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑
Adición a 24 h
→ → G1↑ G1↑
Pre ADR0,1 Adición 24h
G2↑Muerte → → → →
Pre ADR0,5 Adición 24h
Muerte → G2↓ G2↓ →
Pre Mel 1 Adición 24h
→ → G2↑ G2↑ G2↑
Pre Mel 4 Adición 24h
G2↑Muerte → → → S/G2↓Muerte↑
Pre S109 Adición 24h ADR0,1
G2↑Muerte → → → →
Pre S109 Adición 24h ADR0,5
Muerte → → → →
Pre S109 Adición 24h Mel 1
→ → → → →
Pre S109 Adición 24h Mel 4
→ → → → →
Tabla 8B. Resultados para 0,625 a 20 M de S00109
Tratamiento de IM9
0,625 µM S109 1,25 µM S109 2,5 µM S109 5 µM S109 10 µM S109 20 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
→ → → → → →
24h
S/G2↓Muer-te ↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑
Velcade 3
G1↑S↓Muerte ↑ G1↑S↓Muerte↑ G1 ↑S↓Muer-te ↑ G1↑S↓Muerte↑ G1↑S↓Muerte ↑ G1↑S↓Muerte ↑
Velcade 6
S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑
Vincristina 2
S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑
Vincristina 20
Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑
Dexametasona 2
S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑
Dexametasona 20
S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte ↑ S↓Muerte↑
Dexametasona 200
S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑ S↓Muerte↑
Sim24h ADR0,1
S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2 ↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑
Sim24h ADR0,5
S/G2 ↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2 ↓Muer-te ↑ S/G2 ↓Muer-te↑
Sim24h Melph 1
S/G2 ↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2 ↓Muer-te ↑ S/G2 ↓Muer-te↑
Sim24h Melph 4
S/G2↓Muer-te T S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑
48h
Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑
Sim48h ADR0,1
S/G2↓Muer-te T S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↓
Sim48h ADR0,5
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muer-te↑
Sim48h Melph 1
S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑
Sim48h Melph 4
S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te↑ S/G2↓Muer-te ↑ S/G2↓Muer-te↑
Adición a 24h
G1↑ sin sin sin G1↓G2↑Muerte↑ G1↓G2↑Muerte↑
Pre ADR0,1 Adición 24h
→ → → → → G2↓
Pre ADR0,5 Adición 24h
→ → → Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑
Pre Mel 1 Adición 24h
G2↑Muerte↑ → → → → →
Pre Mel 4 Adición 24h
→ → → → → →
Pre S109 Adición 24h ADR0.1
→ → → → → →
Pre S109 Adición 24h ADR0.5
→ → → → → →
Pre S109 Adición 24h Mel 1
→ → → → → →
Pre S109 Adición 24h Mel 4
→ → → → → Muerte
F. Línea celular derivada de mieloma múltiple humano ARH-77
Células de la línea celular derivada de mieloma múltiple humano ARH-77 se trataron como se describe en la primera
5 celda de cada fila de la Tabla 9, y se expusieron a nada de S00109 (Tabla 9A, Columna 2) o S00109 a las concentraciones listadas en las Columnas 3-7 de la Tabla 9A y 2-7 de la Tabla 9B. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
Tabla 9. Fenotipo de la línea celular de mieloma múltiple humano (ARH-77) tratada con S00109 solo o en 10 combinación con tratamientos anticancerosos.
Tabla 9A. Resultados para nada de S00109, y 0,02 a 0,3125 M de S00109
Tratamiento de ARH-77
Nada de S109 0,02 µM S109 0,039 µM S109 0,078 µM S109 0,156 µM S109 0,3125 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
G2↑Muerte → → → → →
24h
G1↑G2↓ G1↑G2↓ G1↑G2↓ Muerte↑G2↓
Velcade 3
→ → → G1↑G2↓ G1↑G2↓ S/G2↓Muerte ↑
Velcade 6
Muerte → → → → Muerte↑G2↓
Vincristina 2
Muerte G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑
Vincristina 20
Muerte M↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ Muerte↑
Dexametasona 2
Muerte → → → Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Dexametasona 20
Muerte → Muerte↑G2↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Dexametasona 200
Muerte → Muerte↑G2↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Sim24h ADR0,1
G2↑ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim24h ADR0,5
G2↑Muerte G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim24h Melph 1
S/G2↑ → G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim24h Melph 4
S/G2↑ → G1↑S/G2↓ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
48h
→ → S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h ADR0,1
G2↑ → S/G2↓Muerte S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h ADR0,5
G2↑Muerte G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
Sim48h Melph 1
→ → S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h Melph 4
G2↑Muerte S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Adición a 24 h
→ → → → →
Pre ADR0,1 Adición 24h
G2↑Muerte → → → →
Pre ADR0,5 Adición 24h
G2↑Muerte → → G2↓ →
Pre Mel 1 Adición 24h
→ → G2↑ G2↑ G2↑Muerte↑
Pre Mel 4 Adición 24h
G2↑Muerte G2↑Muerte↑ → → →
Adición a 48 h
→ → → → →
Pre ADR0,1 Adición 48h
G2↑Muerte → → → →
Pre ADR0,5 Adición 48h
G2↑Muerte → → → →
Pre Mel 1 Adición 48h
→ → → → →
Pre Mel 4 Adición 48h
G2↑Muerte → → → →
Tabla 9B. Resultados para 0,625 a 20 M de S00109
Tratamiento de ARH-77
0,625 µM S109 1,25 µM S109 2,5 µM S109 5 µM S109 10 µM S109 20 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
→ → → → Muerte Muerte
24h
Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Velcade 3
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Velcade 6
Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Vincristina 2
G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑
Vincristina 20
Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑ Muerte↑
Dexametasona 2
Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Dexametasona 20
Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Dexametasona 200
Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Sim24h ADR0,1
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim24h ADR0,5
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim24h Melph 1
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim24h Melph 4
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
48h
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h ADR0,1
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h ADR0,5
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2 ↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2 ↓ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h Melph 1
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h Melph 4
S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Tratamiento de ARH-77
0,625 µM S109 1,25 µM S109 2,5 µM S109 5 µM S109 10 µM S109 20 µM S109
Adición a 24 h
→ → G2↑Muerte↑ G2↑Muerte↑ G2↑Muerte ↑ G2↑Muerte↑
Pre ADR0,1 Adición 24h
→ G1↓Muerte ↑ → → → →
Pre ADR0,5 Adición 24h
→ → → → → →
Pre Mel 1 Adición 24h
→ → → → → →
Pre Mel 4 Adición 24h
→ → → → → →
Adición a 48h
→ → → → → →
Pre ADR0,1 Adición 48h
→ → → → → →
Pre ADR0,5 Adición 48h
→ → → → → →
Pre Mel 1 Adición 48h
→ → → → Muerte↑ Muerte↑
Pre Mel 4 Adición 48h
→ → Muerte↑ → → →
G. Línea celular derivada de mieloma múltiple humano RPMI-8226
Células de la línea celular derivada de mieloma múltiple humano RPMI-8226 se trataron como se describe en la
5 primera celda de cada fila de la Tabla 10, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2, Tabla 10A) o S00109 a las concentraciones presentadas en las Columnas 3-7 de la Columna 10A y Columnas 2-7 de la Columna 10B. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
Tabla 10. Fenotipo de la línea celular de mieloma múltiple humano (RPMI-8226) tratada con S00109 solo o en 10 combinación con tratamientos anticancerosos
Tabla 10A. Resultados para nada de S00109, y 0,02 a 0,3125 M de S00109 Tabla 10B. Resultados para 0,625 a 20 M de S00109
Tratamiento de RPMI-8226
Nada de S109 0,02 µM S109 0,039 µM S109 0,078 µM S109 0,156 µM S109 0,3125 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
G2↑Muerte → → → → →
24h
→ G2↓ G1↑G2↓ G1↑G2↓
Sim24h ADR0,1
→ → → G2↓ G2↓
Sim24h Melph 1
S arrest → → → G1↑S/G2↓
Sim24h Melph 4
S arrest → → → G1↑
48h
→ G1↑S/G2↓ MuerteG1↑ S/G2↓ S/G2↓Muerte ↑
Velcade 3
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Velcade 6
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Vincristina 2
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Vincristina 20
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Dexametasona 2
Muerte↑ Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Dexametasona 20
S/G2↓ Muerte↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑
Dexametasona 200
Muerte S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h ADR0,1
G2↑ → → → G1↑S/G2↓
Sim48h Melph 1
→ → → → →
Sim48h Melph 4
G2↑ → → G1↑S/G2 ↓ G1↑S/G2↓
Adición a 48 h
→ → → →
Pre ADR0,1 Adición 48h
G2↑ → → → →
Pre Mel 1 Adición 48h
→ → → → →
Pre Mel 4 Add
G2↑ → → → →
48h
Tratamiento de RPMI-8226
0,625 µM S109 1,25 µM S109 2,5 µM S109 5 µM S109 10 µM S109 20 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
→ → → → → →
24h
G1↑G2↓ G1↑G2↓ G1↑G2↓ G1↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Sim24h ADR0,1
G2↓ G2↓ G2↓ G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Sim24h Melph 1
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
Sim24h Melph 4
G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑ G1↑
48h
S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Velcade 3
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Velcade 6
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Vincristina 2
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Vincristina 20
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Dexametasona 2
S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Dexametasona 20
G1↑ G1↑ G1↑Muerte↑ G1↑Muerte ↑ G1↑Muerte ↑ G1↑Muerte↑
Dexametasona 200
S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte↑ S/G2↓Muerte ↑
Sim48h ADR0,1
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
Sim48h Melph 1
→ → Muerte Muerte Muerte Muerte
Sim48h Melph 4
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2 ↓
Adición a 48 h
→ → → → → →
Pre ADR0,1 Adición 48h
→ → → → → →
Pre Mel 1 Adición 48h
→ → → → → →
Pre Mel 4 Adición 48h
→ → → → → →
H. Línea celular derivada de mieloma humano NCI-H929
5 Células de la línea celular derivada de mieloma humano NCI-H929 se trataron como se describe en la primera celda de cada fila de la Tabla 11, y se expusieron a nada de S00109 (Columna 2, Tabla 11A) o S00109 a las concentraciones listadas en las Columnas 3-7 de la Tabla 11A y Columnas 2-7 de la Tabla 11B. El fenotipo predominante para cada combinación de tratamientos se describe en la celda correspondiente.
10 Tabla 11. Fenotipo de la línea celular de mieloma múltiple humano (NCI-H929) tratada con S00109 solo o en combinación con tratamientos anticancerosos.
Tabla 11A. Resultados para nada de S00109, y 0,02 a 0,3125 M de S00109 15 Tabla 11B. Resultados para 0,625 a 20 M de S00109
Tratamiento de NCI-H929
Nada de S109 0,02 µM S109 0,039 µM S109 0,078 µM S109 0,156 µM S109 0,3125 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
Ligera G2↑Muerte → → → → →
24h
→ → → →
Sim24h ADR0,1
G2↑ → → G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
Sim24h ADR0,5
SG2↑ → → → →
Sim24h Melph 0,25
→ → → → →
Sim24h Melph 1
→ → → → →
Sim24h Melph 4
SG2↑ → G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
48h
→ → Muerte Muerte
Sim48h ADR0,1
G2↑ → → → S/G2↓
Tratamiento de NCI-H929
Nada de S109 0,02 µM S109 0,039 µM S109 0,078 µM S109 0,156 µM S109 0,3125 µM S109
Sim48h ADR0,5
Muerte → → → →
Sim48h Melph 0,25
→ → → → Muerte
Sim48h Melph 1
→ → → → Muerte
Sim48h Melph 4
G2↑ → → → Muerte
Adición a 48h
→ → → →
Pre ADR0,1 Adición 48h
Muerte G2↑ → → → S/G2↓Muerte ↑
Pre ADR0,5 Adición 48h
Muerte → → → →
Pre Me10,25 Adición 48h
→ → → → →
Pre Mel 1 Adición 48h
→ → → → →
Pre Mel 4 Adición 48h
SG2↑ → → → →
Tratamiento de NCI-H929
0,625 µM S109 1,25 µM S109 2,5 µM S109 5 µM S109 10 µM S109 20 µM S109
Rayos X 10Gy pre irrad.
Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
24h
→ → → Muerte Muerte Muerte
Sim24h ADR0,1
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓
Sim24h ADR0,5
→ → → → → →
Sim24h Melph 0,25
→ → Muerte Muerte Muerte Muerte
Sim24h Melph 1
→ → → → Muerte Muerte
Sim24h Melph 4
G1↑S/G2↓ G1↑S/G2↓ Muerte Muerte Muerte Muerte
48h
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Sim48h ADR0,1
S/G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2 ↓ Muerte↑G2↓
Sim48h ADR0,5
→ → → → → →
Sim48h Melph 0,25
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Sim48h Melph 1
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Sim48h Melph 4
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Adición a 48h
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Pre ADR0,1 Adición 48h
→ → → → → →
Pre ADR0,5 Adición 48h
→ → → → → Muerte
Pre Mel0,25 Adición 48h
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Pre Mel 1 Adición 48h
Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte Muerte
Pre Mel 4 Adición 48h
→ → → → Muerte Muerte
Ejemplo 8: Síntesis de compuestos representativos
Debe apreciarse que los siguientes ejemplos sirven como ilustraciones, y todos los compuestos de esta invención podrían sintetizarse usando métodos similares a los descritos en estos ejemplos.
imagen164
imagen165
Síntesis de S00170
imagen166
5 Se suspendieron Compuesto S00109 (40 mg, 0,125 mmoles) y NaH (60% en aceite mineral, 7 mg, 0,188 mmoles) en 2 ml de THF anhidro, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió lentamente yoduro de metilo (21 mg, 0,150 mmoles) a la disolución a la misma temperatura, y después la mezcla se calentó hasta 2530ºC y se agitódurante toda la noche. El disolvente se evaporó, y se añadió ácido acético para llevar la disolución a pH = 4. Ésta se extrajo con cloroformo tres veces, y la fase orgánica combinada se lavó con HCl 1N, y después con NaHCO3 acuoso
10 saturado. Después se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo/éter dietílico 4:1) para proporcionar el compuesto S00170 (4,2 mg).
Síntesis de S00585
imagen167
El Compuesto 21 se convirtió en el Compuesto 22 usando un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo
1. El Compuesto 22 se convirtió en el Compuesto S00585 usando un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo 2.
Procedimiento general para la síntesis de fenilhidrazinas sustituidas
imagen168
25 El procedimiento general para la síntesis de fenilhidrazinas sustituidas se representa en la presente memoria en la síntesis de 3-(trifluorometil)-4-bromofenilhidrazina (24). Se añadió la bencilamina 23 correspondiente (0,08 moles) a HCl conc. (40 ml). La mezcla se enfrió hasta -5ºC mediante hielo y sal con agitación. Después se añadió nitrito de sodio (5,52 g, 0,08 moles) disuelto en agua (20 ml). La agitación se continuó durante 1 h, y se añadió lentamente durante un período de dos horas cloruro estannoso (30g) en HCl conc. (30 ml), mientras se mantiene la temperatura
30 por debajo de 0ºC. La mezcla se agitó durante otra hora tras la adición y se filtró. El sólido filtrado se trató con hidróxido de sodio acuoso diluido y después se extrajo con éter. La capa etérea se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó, y el residuo se cristalizó en hexano para proporcionar el Compuesto 24.
Síntesis de S00516 35
imagen169
El Compuesto S00516 se sintetizó a partir de la hidrazina 24 correspondiente usando un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo 2.
imagen170
imagen171
imagen172
imagen173
imagen174
mezcla se filtró y se lavó con EtOH enfriado, y se secó a vacío para obtener 5,25 g un polvo gris pálido (rendimiento = 95%)
Producto intermedio 14
5 Una mezcla de compuesto 13 y POCl3 (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., después se puso a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se paralizó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado y con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se recogieron 4,68 g un sólido marrón poco consistente.
Producto intermedio 15
A una disolución de THF y MeOH, se le añadieron compuesto 14 (4,68 g, 14,9 mmoles) y LiCl con un baño de hielosal, se le añadió NaBH4 en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
15 ambiente, se comprobó mediante TLC, se concentró a vacío, y se añadió lentamente HCl diluido al residuo sobre un baño de hielo hasta que la mezcla alcanzó pH 7. Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, NH4Cl, disoluciones de NaCl (en secuencia), se secó sobre MgSO4, se concentró, y se recogieron 4,15 g de un sólido marrón poco consistente.
Producto intermedio 16
El compuesto 15 (4,15 g) se disolvió en SOCl2 y se puso a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó, se añadió agua al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, el disolvente se evaporó, y se recogieron 4,0 g de compuesto 16.
25 Producto intermedio 17
El compuesto 16 (200 mg, 0,69 mmoles) se disolvió en dioxano, y se añadió piperazina anhidra (177 mg, 2,05 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a vacío, y se recogieron 250 mg de producto bruto.
Producto intermedio 18
Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,246 g, 1,13 mmoles) en MeOH se añadió gota a gota al compuesto
35 17 (0,35 g, 1,03 mmoles) en MeOH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se extrajo de la manera habitual como se describió anteriormente, y el extracto se purificó mediante cromatografía en columna (EA:PE=1:10). El producto se obtuvo como un sólido blanco.
Compuesto S01589
El procedimiento sintético del producto intermedio 18 al compuesto S01589 fue similar al procedimiento general descrito en la presente memoria.
45 Compuestos S01037 y S01047
imagen175
Compuesto S01037 El procedimiento sintético del producto intermedio 15 al compuesto S01037 es similar al procedimiento general. Compuesto S01047 El material de partida 0,145 g, 0,54 mmoles) se disolvió en 5 ml de ácido acético, y la mezcla se calentó con reflujo
durante 1 h, después se evaporó y se purificó mediante TLC prep. (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el producto.
Compuesto S01879
imagen176
5 Producto intermedio 20
El material de partida (50 mg, 0,09 mmoles) se disolvió en 5 ml de CH2Cl2, y se añadió TFA (5 ml) gota a gota a la mezcla agitada sobre un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se
10 comprobó mediante TLC. El disolvente se evaporó para proporcionar el producto como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional (40 mg).
Compuesto S01879
15 El compuesto 20 se disolvió en MeCN, y se añadió K2CO3 (3 eq.), después de lo cual, la mezcla se agitó durante alrededor de 30 min., y se añadió ácido benzoico (1 eq.) y EDCI (2 eq.), y la mezcla se agitó toda la noche, después se concentró y se trató de la manera habitual descrita anteriormente. La preparación final se purificó mediante TLC de placa prep., y el producto se obtuvo como un sólido amarillo poco consistente.
20 Compuestos S01925, S01878, S01877, S01699, S01800, S01801, S01822, S01880, S01683, S01928, S01929
La ruta sintética de los compuestos S01925, S01878, S01877, S01699, S01800, S01801, S01822, S01880, S01683, S01928, S01929 fue similar a la de S01879 (el producto intermedio 20 se acopló con químicas diferentes).
25 Compuesto S01981
imagen177
30 El material de partida (100 mg, 0,314 mmoles) se disolvió en CCl4, se añadieron NBS (112 mg, 0,629 mmoles) y BPO (1,5 mg, 0,0062 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante alrededor de 4 h. La mezcla de reacción se paralizó con agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío, después se purificó mediante placa prep. para obtener el producto.
35 Compuesto S00170
imagen178
40 Se añadió NaH (8 mg, 0,12 mmoles) gota a gota a una disolución de hidrazina (35 mg, 0,117 mmoles) en THF (6 ml), a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min., después se añadió MeI (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se vertió en el NH4Cl ac. sat.; se extrajo con CHCl3. La capa orgánica
imagen179
imagen180
Se añadió Pd(PPh3)4 (16 mg) a una mezcla de material de partida 50 mg, 0,14 mmoles), ácido bencenoborónico (19 mg, 0,15 mmoles), carbonato de potasio (59 mg, 0,43 mmoles) en 10 ml de tolueno en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 h, después de lo cual el disolvente se evaporó, y el residuo se
10 purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 4 mg de producto.
Compuestos S01313, S01457, S01691, S01371, S01393, S01474
La ruta sintética de los compuestos S01313, S01457, S01691, S01371, S01393, S01474 fue similar a la de S01266. 15 Compuesto S01737
Esquema 15
imagen181
Producto intermedio 22
La piridina (500 mg, 3,4 mmoles) se disolvió en CH2Cl2, y se añadió UHP (700 mg, 7,4 mmoles), que se enfrió hasta
25 0ºC, después se añadió lentamente TFAA (1,43g, 6,8 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de que la TLC indicó que material de partida se había consumido, se trató de la manera habitual para producir 420 mg de compuesto diana.
Producto intermedio 23
30 El compuesto 22 (420 mg, 2,57 mmoles) se disolvió en POCl3 (3 ml), después se calentó a 90ºC toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con agua cuidadosamente, se extrajo mediante CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2:PE=1:3), después se obtuvieron 300 mg de compuesto diana.
35 Producto intermedio 24
La reacción y el procedimiento de tratamiento fueron los mismos que para el producto intermedio 22, y se obtuvieron 170 mg de compuesto diana.
40 Producto intermedio 25 La reacción y el procedimiento de tratamiento fueron los mismos que para el producto intermedio 23, y se obtuvieron 120 mg de compuesto diana.
5 Compuesto S01737 El procedimiento sintético del producto intermedio 25 al compuesto diana fue similar al del procedimiento general. 10 Compuesto S01865
Esquema 16
imagen182
15 Producto intermedio 27
Se disolvieron dos materiales de partida en CHCl3 y se pusieron a reflujo toda la noche, después se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (EA:PE = 1:1). El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro.
20 Compuesto S01865
El compuesto 27 se disolvió en MeOH anhidro, se añadió EDCI, después se agitó toda la noche. Se concentró a vacío, se trató de la manera habitual y se purificó mediante TLC prep. para obtener el producto final como un sólido
25 amarillo claro.
imagen183
imagen184
imagen185
Compuesto S01820
imagen186
5 Una disolución de S01470 en 3 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente, y se añadió Et3N. Después se añadió Ac2O en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se paralizó después y se trató de la manera habitual como se describió anteriormente. El residuo se purificó mediante TLC prep. (PE:EA = 3:1) para proporcionar el compuesto S01820 puro.
10 Compuesto S00935
Esquema 22
imagen187
Producto intermedio 40
Se añadió material de partida (9,08 g, 84,4 mmoles) a 19,2 ml de malonato de dietilo, la mezcla se calentó hasta
20 150ºC (temperatura del baño de aceite) durante 6 h, se evaporó, se filtró y se lavó con acetato de etilo para proporcionar 3,7 g de sólido blanco; éste era el producto intermedio 41 (se comprobó mediante LC-MS), el filtrado se evaporó, el residuo se enfrió para producir un segundo lote sólido, se lavó con una disolución de éter de petróleo:acetato de etilo igual a 5:1, se comprobó mediante LC-MS; éste era el producto intermedio 40 (5,42 g).
25 Producto intermedio 42
A una disolución agitada de producto intermedio 40 (5,42 g, 24,5 mmoles) en THF, se le añadieron 60 ml de LiOH 2N, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó, el residuo se lavó con acetato de etilo, se filtró, y la torta se añadió a 10 ml de HCl concentrado y se agitó durante 30 min., después la
30 torta se filtró y se secó para proporcionar 3,1 g de producto.
Producto intermedio 43
El producto intermedio 42 (3,1g, 16 mmoles) se añadió a 20 ml de PPA, y la mezcla se calentó hasta 150ºC durante
35 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo con agitación, después se filtró, y la torta se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,92 g de producto.
Producto intermedio 44 El producto intermedio 43 (0,47 g, 2,7 mmoles) se añadió a 10 ml de POCl3, y la mezcla se calentó con reflujo durante 5 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo, después se
5 extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, y se evaporó para proporcionar el producto bruto (0,45 g) que se usó sin purificación adicional. Compuesto S00935
10 A partir del producto intermedio 43 al compuesto S00935, el procedimiento sintético fue similar al del procedimiento general. Compuestos S00871, S01005, S01078, S01247, y S01311 15 La ruta sintética de los compuestos S00871, S01005, S01078, S01247, y S01311 es similar a la del compuesto S00935. Compuesto S00516
imagen188
Producto intermedio 45
25 Se añadió material de partida (0,08 moles) a HCl conc. (40 ml). La mezcla se enfrió hasta -5ºC mediante hielo y sal con agitación. Después se añadió nitrito de sodio (5,52 g, 0,08 moles) disuelto en agua (20 ml). La agitación se continuó durante 1 h, y se añadió lentamente cloruro estannoso (30 g) en HCl conc. (30 ml) durante un período de dos horas, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se agitó durante otra hora tras la adición y se filtró. El sólido filtrado se trató con hidróxido de sodio acuoso diluido y después se extrajo con éter. La
30 capa etérea se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó, y el residuo se cristalizó en hexano para proporcionar el Compuesto 45.
Compuesto S00516
35 El procedimiento sintético es similar al procedimiento general.
imagen189
Compuestos S00738, S00832, S00942
Los materiales de partida están comercialmente disponibles, de manera que la ruta sintética de los compuestos S00738, S00832, S00942 fue similar a la de S00516.
imagen190
Esquema 25
imagen191
5 Producto intermedio 50
Una disolución de 2-(dimetoxifosforil)butanonato de etilo (1,0 g, 4,0 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio en 1,2-dimetoxietano (10 ml). Cuando cesó la evolución de hidrógeno, se añadió a la disolución piruvato de etilo (480 mg, 4,1 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (5 ml). La mezcla se agitó a
10 50ºC toda la noche. Después la disolución se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el producto. El rendimiento fue 710 mg (87,2%)
Producto intermedio 51
15 Una disolución de 2-etil-3-metilmaleato de dietilo (75 mg, 0,35 mmoles) en etanol (0,8 ml) se añadió gota a gota a NaOH acuoso (2M, 0,4 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., después se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con éter (5 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl ac. al 5%, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a
20 vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel sílice. El rendimiento fue 41 mg (83,7%)
Compuesto S01553
25 El procedimiento sintético del producto intermedio 51 al compuesto S01553 fue similar al del procedimiento general.
Compuesto S01554
Esquema 26 30
imagen192
Producto intermedio 52
35 Una mezcla de citraconimida (200 mg, 1,0 mmol) y PPh3 (320 mg, 1,2 mmoles) en AcOH glacial (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió isovaleraldehído (160 l, 1,5 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo con agitación durante 24 horas. El HOAc se separó mediante destilación a vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (30 ml), y la capa orgánica se lavó con H2O, con salmuera, y se secó sobre NaSO4 anhidro. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel sílice. Rendimiento: (90
40 mg, 35,0%)
Producto intermedio 53
A una disolución agitada de 52 (90 mg) en THF (2 ml) se le añadió Et3N (0,4 ml). La mezcla de reacción se puso a
imagen193

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
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